JPS61200993A - 新規なアベルメクチンアグリコンの置換された又は置換されていない１３‐（アルコキシ）メトキシ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗寄生虫剤として有用な新規の置換されたま
たは置換されていない１３−（アルコキシ）メトキシア
ベルメクチンアグリコノ誘導体及び前記誘導体を製造す
る方法において有用な新規の中間体に関する。本発明は
、また、前記誘導体の組成物及び前記組成物を投与する
方法にも関する。

用語アベルメクチン（以前Ｃ−０７６として表わした。

）はストレプトマイセス・アベルミチリス（Ｓｔｒｅｐ
ｔｏｍｙｃｅｇ　ａｖｅｒｍｉｔｉｌｉｓ　）のアベル
メクチン生産株及びその誘導体の醗酵液から単離される
一連の化合物を記載するのに用いられる。培養の生態的
特徴は米国特許第４．３１０．５１９号に完全に記載さ
れている。アベルメクチン化合物は一連のマクロライド
であり、その各々は、１３位において４′　−（α−Ｌ
−オレアンドロシル〕−α−Ｌ−オレアンドロース基に
よって置換されている。本発明の７ベルメクチン化合物
及びその誘導体は極めて高度の駆虫及び抗寄生虫活性を
持つ。

本発明の誘導体が得られるアベルミチリスの化合物は次
の構造式 に３ 〔式中、Ｒは式 の４′−（α−１−オレアンドロシル）−α−１−オレ
アンドロシル基であり、破線は単結合または二重結合を
表わし；ＲＩは水酸基で前記破線が単結合を表わす場合
のみ存在し；Ｒ２はイソプロピル基または第ニブチル基
であり；またＲ１はメトキシ基または水酸基である。〕
を持つ。

八個の相異なる主要な天然の７ベルメクチン化合物があ
り、個々の化合物の構造に基づいてＡｌａＳＡｌｂ、　
Ａ２ａＸＡ２ｂ、　　Ｂｌａ、　　Ｂｉｂ。

８２ｍ及びＢ２ｂの冬休が与えられている。

前記構造式において、個々のアベルメクチン化合物は下
記に示す通りである。（Ｒ基は４′−（α−Ｌ−オレア
ンドロシルクーα−Ｌ−オレアンドロシルである。〕 Ｒ，Ｒ，Ｒ３ Ａｌａ　　　二重結合　　第ニブチル　　　−０ＣＲ１
Ａｌｂ　　　二重結合　　イソプロピル　　−０ＣＲ８
Ａ２ａ　　　−ＯＨ第ニブチル　　　−０ＣＨ３Ａ２ｂ
　　　−ＯＨ４ソプロピル−ＯＣＨ３Ｂ１ｍ　　　二重
結合　　第ニブチル　　　−０ＨＢｉｂ　　　二重結合
　　イソプロピル　　−０ＨＢ２ａ　　　−ＯＨ第ニブ
チル　　　−０ＨＢ２ｂ　　　−ＯＨイソプロピル　　
−ＯＨ一般に７ベルメクチン化合物は相応するａ及びｂ
成分の混合物として単離される。そのような化合物は、
Ｒ１置換基の性質のみが異なり、僅かな構造的差異はそ
のような化合物の単離工程、化学反応性及び生物学的活
性において極めて僅かな影響しか持たないことが見出さ
れた。

本製造法の出発物質となる、アベルメクチン化合物の発
酵液からの単離の際、種々なアベルメクチン化合物が不
均等な量で得られることが認められたことがわかる。特
に１ａｌ系化合物は、相当する１ｂ＃系化合物よりも高
い比率で製造される。％、Ｉ系及び１ｂ′系の間の差異
はアベルメクチン化合物を通じて一定であり、２５位に
おけるそれぞれ第ニブチル基及びイソプロピル基から成
る。もちろん、この差異は本反応を妨害するものではな
い。特に１ｂ′化合物を１ａ′化合物から分離する必要
はない。これらの密接に関連する化合物の分離は、％ｂ
１化合物がしばしば小量のみ存在すること、そして構造
的差異が反応工程及び生物学的活性における影響は無視
できることよりしばしば実施されない。

特に本発明の化合物のための出発物質は、好便に約８０
〜９５％のアベルメクチンＢｌａまたはＡ　ｌａ　　及
び２０％以下のアベルメクチンＢ　ｌｂまたＡ　ｌｂの
比率で製造されることが分った。それ故、本発明の好ま
しい組成は、８０−以上の１ａ′成分と２０％以下の％
ｂＩ成分を含むものである。

ミルベマイシン化合物は、１６員環が存在する点で上記
のアベルメクチン化合物と同様である。しかしながら、
そのような化合物は１３位が置換されておらず、また２
５位にメチルまたはエチル基を持つ（Ｒ，基の位置が上
記構造において見出される。〕。そのようなミルベマイ
シン化合物は１３位が置換され、また置換されていない
（アルコキシ）メトキシ誘導体に変換し得る限りにおい
て、それらは本発明の範囲に入ると解釈される。そのよ
うなミルベマイシン化合物及びそれらの創造に用いられ
た発酵条件は米国特許第３，９５０，３６０号に記述さ
れている。その上、１３−デオキシ−アベルメクチンア
グリコンはアベルメクチン天然生産物から合成により製
造され、米国特許第４．１７１．１３４号及び第４，１
７式５７１号に開示されている。そのような化合物は、
幾つかめミルベマイシンと２５位にメチルまたはエチル
基というよりむしろイソプロピル基または第ニブチル基
を持つ点で異なるミルベマイシンと極めて類似する。

本発明は新規な置換されたまたは置換されていないアベ
ルメクチンアグリコンの１３−（アルコキシ）メトキシ
誘導体及びその製造法に関する。アベルメクチンの糖部
分は置換されたまたは置換されていない（アルコキシ）
メトキシ基により置換され、それはアベルメクチン・ジ
サッカライドを模倣しているように見える。糖部分を含
まないミルベマイシンの場合は、置換されたまたは置換
されていないアルコキシメトキシ基が１３位に付加され
る。

従って、抗寄生虫剤として有用な、新規な置換されたま
たは置換されていないアベルメクチン・アグリコンの１
３−（アルコキシ）メトキシ誘導体を提供することが本
発明の目的である。

本発明の別の目的は、該新規な化合物の調造方法を提供
することである。

本発明の更に別の目的は、前記の新規化合物を投与する
ための医薬組成物を提供することである。

本発明の更に別の目的は、農業害虫に対する殺虫剤及び
害虫駆除剤として有用な化合物を提供することである。

本発明の更に別の目的は、寄生虫疾患に悩む動物の治療
方法を提供することである。

本発明のこれらの及び他の目的及び利益は以下の記述に
より明らかになる・であろう。

本発明の化合物は、次の構造式 〔式中、破線は単結合または二重結合を示し：Ｒ１は、
Ｒ，がＯＨの場合、破線は単結合を示すことを条件とし
てＨ２ＯＨであり；Ｒ９は、メチル基、エチル基、イソ
プロピル基または第ニブチル基であり； Ｒ１は、ＯＨ、０ＣＨ５，０８ｉ（ＣＨｓ　）ｔ　Ｃ（
ＣＨｓ）ａ　　であり； Ｒ４は、Ｘ（ＣＨｔ）ｎ−ＯＣＨｔＯ−Ｃ式中、ｎは１
〜６の整数であり、Ｘは水素である。）メチル基、エチ
ル基、イソプロピル基などのようなアルキルＣｔ−ａ　
　：メトキシ基、プロポキシ基、インブトキシ基などの
ようなアルコキシＣ，−Ｓ：メトキシメトキシ基、２−
メトキシエトキシ基、（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ基、（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ〕メト
キシ基などのようなポリアルコキシ基、Ｈ（（ＣＨｔ）
、０）。−、（ｍ及びｐは、独立に１〜６の整数である
。）：フェニル基；ベンジルオキシ基、２−フェニルエ
トキシ基などのようなフェニル（アルコキシＣｌ−４）
；ホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキ
シ基などのようなアシルオキシＣｌ−４：水酸基；ベン
ジルオキシメトキシ基、（２−ベシジルオキシエトキシ
）メトキシ基などのようなフェニルポリ（アルコキシ）
基、 −Ｉ：（Ｃ）Ｉｔ）、Ｏ）ｍ（ｐ及びｍは、上で定義し
た違・であ−。）；塩素、臭素などのようなハロゲン；
アミノ基：メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソブチ
ルアミノ基などのよりなアルキルアミノＣ＋−ｓ　　；
ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基などのような
ジアルキルアミノＣ，−ａ：または必要により付加的な
酸素、硫黄または窒素のへテロ原子を含み、環窒素がフ
ルコキシ基に結合している、アジリジノ基、ピロリジノ
基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、４−メチルピペ
ラジノ基などのような３〜６員の含窒素複素環である。

〕を持っている。

当該技術分野で熟練している者によって認識されるよう
に、前記構造式は、光学的に活性な化合物を作ることが
できる幾つかの不斉中心によって囲まれている。すべて
のそのような光学的に活性の異性体、特に１３位におけ
るそれは、ラセミ体混合物または個々のエナンチオマー
として単離されたか製造されたかにか＼わらず、本発明
の範囲に含まれる。

最も好ましい化合物の代表例は下記の通りである。

１３−エビー〇−ベンジルオキシメチル−２２，２３−
ジヒドロアベルメクチシ Ｂｌａ／Ｂ１ｂ７グ’Ｊ：ｌ）、 １３−Ｏ−（２−クロロエトキシ）メチル−２２，２３
−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂアグリコン、 １３−Ｏ−（２−ジメチルアミノエトキシ）メチル−２
２，２３−ジヒドロ７ベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂアグ
リコン、 １３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシコメチ
ル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチシＢｌａ／Ｂｉ
ｂアグリコン、１３−Ｏ−（２−メトキシエトキシ）メ
チルアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂアグリコン、１３−
Ｏ−（２−メトキシエトキシ）メチル−２２，２３−ジ
ヒドロ７ベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂアグリコン、 １３−Ｏ−（２−メトキシエトキシコメチルアベルメク
チンＢ　２ａ　／　Ｂ　２ｂアグリコン、１３−エビ−
〇−（２−メトキシエトキシ）メチル−２２，２３−ジ
ヒドロアベルメクチン８１ａ／Ｂｉｂアグリコン、 １３−（２−メトキシエトキシ）メトキシミルベマイシ
ンα１１ １３−（２−メトキシエトキシ〕メトキシミルベマイシ
ンα８． １３−Ｏ−（２−（２−メトキシエトキシ）メトキシエ
トキシコメチル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチン
１ｌｌａ／Ｂｌｂアグリコン、 １３−０−メトキシメチル−２２，２３−ジヒドロアベ
ルメクチνＢ　ｌａ　／　Ｂ　ｌｂアグリコン、 １３−Ｏ−（２−（メトキシメトキシ）エトキシコメチ
ル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ　ｌａ　／
　Ｂ　ｌｂアグリコン、１３−［２−（メトキシメトキ
シ〕エトキシ］メトキシミルベマイシンα１． １３−［２−（メトキシメトキシ）エトキシ〕メトキシ
ミルベマイシンα１． １３−Ｏ−（２−（モルホリン−１−イル）エトキシコ
メチル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／
Ｂｉｂアグリコン。

好ましい化合物の他の例は下記の通りである。

１３−Ｏ−（２−７セトキシエトキシ）メチル−２２，
２３−ジヒドロ７ベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂアグリコ
ン、 １３−Ｏ−（２−メチルアミノエトキシ）メチル−２２
，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ　ｌａ　／　Ｂ　ｌ
ｂアグリコン、１３−Ｏ−（２−アミノエトキシ）メチ
ル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチン Ｂｌａ／Ｂｉｂアグリコン。

本発明の化合物の究極の出発物質は、上で定義したアベ
ルメクチン及びミルベマイシン発酵生産物である。それ
故、多くの本化合物の出発物質を製造するために１追加
の反応が必要なことは明らかである。特に反応は、５゜
１３．２２及び２３位で実施される。一般に基質に対し
て１３位の基、Ｒ４を導入する反応を行う前に、これら
の位置に要求される置換基を製造することが好ましい。

そのような方法は、一般に、望ましくない副反応を回避
する。この技術は、しかしながら、必要なことではなく
、所望なら、他の順序を用いることができる。その上、
上記試薬との反応が望まれないある種の反応性の水酸基
を保護することがしばしば必要となる。適当な位置を保
護して、上記反応を分子の残りの部分に影響を与えるこ
とな〈実施することができる。いずれかの上記反応の後
に１保護基を除去し、保護されていない生産物を単離す
ることができる。使用する保護基は、容易に合成するこ
とができ、ハロメチルエーテル試薬との反応に影響され
ることがなく、分子の他の官能基に影響を与えることな
く容易に除去できるものが理想的である。今回の保護さ
れた化合物は新規であり、相当抗寄生虫活性を持つこと
が注目される、それらは本発明の範囲内に含まれる。ア
ベルメクチン及びミルベマイシン型の分子の保護基の好
ましい型はトリー置換シリル基、好ましくはトリアルキ
ルシリル基である。特に好ましい例はｔ−ブチルジメチ
ルシリル基である。保護された化合物を製造する反応は
ヒドロキシ化合物を適当に置換されたハロゲン化シリル
、好ましくは塩化シリルとジメチルホルムアミドのよう
な非プロトン性極性溶媒中で反応させることにより実施
される。イミダゾールを触媒として添加する。

反応は０〜２５℃で１〜２４時間で完了する。

５位の水酸基については、０℃〜室温で１７２〜３時間
で完了する。この反応は上記条件下で５位に選択的であ
り、他の水酸基置換位置でのシリル化はあっても極めて
僅かである。

２３−水酸基の保護が望まれるときは、１３゜５．２３
−トリ（フェノキシアセチル）誘導体を製造することが
できる。塩基性加氷分解は高度忙妨害された２３−〇−
置換基を残して５−及び１３−０−フェノキシアセチル
基を加水分解し、それらを反応忙供することを可能にす
る。５位は、上に記載したようにｔ−ブチルジメチルシ
リル基で選択的に保護することができ、１３−水酸基を
反応させることができる。

シリル基は、他の予期される反応を実施した後除去する
ことができる。一つまたは複数のシリル基は、メタノー
ル中のシリル化合物を触媒的量の酸、好ましくはｐ−ト
ルエンスルホン酸のようなスルホン酸によって接触され
ながら攪拌することにより除去される。反応は、０６〜
５０℃で約１〜１２時間で完了する。

前記反応工程に使用される他の出発物質は、Ａ１及びＢ
１化合物の２２．２３二重結合が単結合に還元された化
合物である。アベルメクチン出発物質の構造の解析から
容易に分るように、１一系列の化合物には５個の不飽和
結合（ｕｎｓａｔｕｒａｔｉｏｎｇ　）がある。それ故
、ｖｋ１７Ｆ系列の化合物においては、２２２．２３ジ
ヒドロアベルメクチンを選択的に製造するｋめに、分子
の他の４個の不飽和結合または他の官能基に影響を与え
ることなく、２２．２３二重結合を還元することが必要
である。一連の不飽和結合の内、最も妨害されることの
少ないそれを選択的に水素添加するような、水素添加の
ための特異的触媒を選択することが必要である。そのよ
うな選択的水素添加工程用の好ましい触媒は式 ％式％］ Ｃ式中、Ｐｈはフェニル基、２はハロゲンである。）の
化合物である。還元工程はチャパラ（Ｃｈａｂａｒａ　
）らに対する米国特許第４，１９９，５６９号に完全に
記載されている。

本発明の化合物のためのすべてのアベルメクチン出発物
質は両方のα−Ｌ−オレアンドロシル部分を除去するこ
とを要する（ムロジク（Ｍｒｏｚｉｋ　）　　らに対す
る米国特許第４．２０６．２０５号に記載されている。

）。感受性のある水酸基の選択的アシル化はムロジクら
に対する米国特許第４，２０１，８６１号に記載されて
いる。

一般にアグリコンの製造に適用可能な反応条件は、アベ
ルメクチン化合物または水素添加されたアベルメクチン
化合物を、水性酸性非求核性の水と混和する有機溶媒、
好ましくはジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタン、ジメチルホルムアミド、ビス−２−メトキシ
エチルエーテルなどで、水・の濃度が０．１〜２０容量
係であるものに溶解することを含む。濃酸を水性有機溶
媒に１〜１０容量係の範囲まで添加する。反応混液は一
般に、約２０〜４０℃、好ましくは室温で、６〜２４時
間攪拌する。生産物を単離し、混合物はカラム−１薄層
−１分取用−及び高圧液体−クロマトグラフ、及び他の
公知の技術によシ分離される。

上の方法において使用される酸は、硫酸、ハロゲン化水
素酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタン
スルホン酸などのような鉱酸及び有機酸を含む。ハロゲ
ン化水素酸は、好ましくは塩酸または臭化水素酸である
。上の方法の好ましい酸は硫酸である。

アベルメクチン化合物または水素添加され九アベルメク
チン化合物のアグリコンの製造のためのその他の方法は
異なる溶媒系を利用する。そのアグリコンの製造のため
には、前記反応条件下でメタノール中、容量で１係の酸
が適当であることが判明した。

２２゛、２３−二重結合を含む出発物質に関しこの方法
を使用するときは、酸で接触される二重結合に対する溶
媒の付加が起る可能性がある。そのようなことが起った
場合、後の反応を考慮するために、クロマトグラフ精製
により副産物を除去する。

上に挙げた酸はこの方法に適しており、再び硫酸が好ま
しい酸である。

アシル化された化合物がアシル化技術によシ製造きれる
がこの場合アシル化される水酸基の反応性によって反応
条件は変動する。アシル化される水酸基が一つ以上ある
ときは、混合物の生成を最小限に抑えるために異なる反
応条件が使用される。

アシル化条件はムロジクらに対する米国特許第４，２０
１，８６１号に完全に記載されている。

使用されるアシル化試薬は、一般に、低級アルカノイル
基のハロゲン化物、好ましくは塩化物である。即ち、ハ
ロゲン化低級アルカノイル試薬が一般に使用される。

その上アシル化試薬は、無水物またはハロホルマートの
形とすることもできる。ハロゲン化物試薬で行う反応の
場合、反応の過程で遊離されるハロゲン化水素と反応し
中和することのできる塩基性化合物を反応混合物に含ま
せることがしばしば適当である。トリエチルアミン、ピ
リジン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチ
ルアミンなどのような第三アミンが好ましい。塩基性化
合物は遊離されるハロゲン化水素のモル数と等モル量が
要求されるが、過剰な酸は、塩基性化合物を溶媒として
使用する場合でも有害ではない。

多くの他のアシル化方法が当該技術分野で公知であり、
上に記載したアシル化されたアベルメクチン及びミルベ
マイシン化合物を製造するのに使用できる。

Ａ２化合物は二つの利用可能な水酸基を１３位及び２３
位に持つ。１３位が反応されるべき場合、２３−水酸基
は選択的アシル化によシ保護されねばならない。これは
ジアシル化合物の選択的加水分解によシ、より容易に達
成される。

１３−モノアシル化合物は、ＡＩ化合物について上で記
載した反応条件を用いて製造される。２３−水酸基は１
３位より反応性が乏しく、温和な反応条件（０℃）では
、大部分は望ましくない生産物である１３−モノアシル
化合物が得られる。反応混合物を室温〜ＩＱＯ℃で１〜
２４時間加熱すると１３゜２３−ジアシル化合物が生産
される。２３−モノアシル化合物が望まれるので、ジア
シル化合物を水酸化ナトリウムのような水性塩基と、室
温で１〜２４時間処理する。１３アシル基が加水分解さ
れて２３モモ が残る。

Ｂ１及び２２．２３−ジヒドロＢ１化合物は二つの利用
可能な水酸基を１３位及び５位に持っている。しかしな
がら、その二つの水酸基は異なる反応性を持つ。５−水
酸基は、ムロジクらによりテトラヘドロン・レタース（
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）、２４巻
、５３３３〜５３３６ページ、１９８３年に記載された
方法によ？）　５．−０−　ｔａｒｔ−ブチルジメチル
シリルまたは他のトリー置換シリル誘導体の製造によシ
、特異的に保護することができる。

Ｂ２化合物は、１３．５及び２３装の置換に利用できる
三つの水酸基を持つ。１３−水酸基の選択的反応のため
に要求される保護された出発物質を製造するために、Ｂ
２化合物は最初に選択的に相当する５　−０−ｔｅｒｔ
　−ブチルジメチルシリル誘導体に変換され、次いで更
に未反応の５−メトキシ基を含むＡ２化合物について上
に記載したように処理する。

１３−水酸基を持たない１３−置換及び置換されていな
いアルコキシメトキシミルベマイシン誘導体の製造に必
要な出発原料は最初に米国特許第４，１３４，９７３号
に記載されているように、分子内に前記水酸基を導入す
ることにより得られる。次いで１３−ヒドロキシミルベ
マイシンはアベルメクチンアグリコンについてここで記
載したように反応を受ける。

本発明の誘導体は、１３位の置換基か水酸基である適当
に保護されたアベルメクチンアグリコン及びミルベマイ
シンを、乾燥した非プロトン性溶媒中、立体的に妨害さ
れている第三７ミンのような非反応性酸受容体の存在下
でハロメチルエーテル試薬と反応させることによシ製造
される。その方法は次の一般的反応工程図１において概
説するが、ここでは分り易くするために、１０，１１，
１２゜１３．１４及び１５環原子のみを含む部分構造式
を示す： 〔式中、Ｘ及びｎは前に定義した通シである〕。

ハロメチルエーテル試薬は、反能速度を増加し、良好な
変換を保証するため、過剰量、約１１当量使用する（１
．１）。しかしながら、１．１〜１１轟量の少ない過剰
もまた生産物を与えることが期待される。好ましい酸受
容体はＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであるが、
他の妨害された非求核性トリアルキルアミンも受容し得
るものである。トリエチルアミンもま九ハロメチルエー
テルと又応性ではあるが、この反応に用いて満足し得る
ものである。アミンはハロメチルエーテルの１０〜ｔｓ
−’ｊ＊に渡る過剰量を使用するが好ましくは、Ｎ、Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミンの１３当量である。最も
反応性のハロメチルエーテルにとっての好ましい溶媒は
、マクロライドｌ当シ約４−の濃度の塩化メチレンであ
る。

クロロホルム、テトラヒドラフラン及びアセトニトリル
のような他の非プロトン性溶媒は満足し得るものである
。１０〜６０℃−好ましくは２０〜４０℃の温度が用い
られる。反応は一般に１２〜２４時間で完了する。より
反応性の乏しいへロメチルエーテルのためには、ジメチ
ルホルムアミド及びＮ−メチルピロリジノンのような高
沸点の非プロトン性溶媒を使用することにより、反応温
度を２５〜１２０℃、好ましくは４０〜１００℃に上げ
ることができる。妥当な速度で反応を進行させる最低の
温度が分解を防ぐために用いられる（１．１）。

下に示すエッチ・ダブリュー・ルシエン（Ｈ，Ｗ、　Ｌ
ｕｃｉｅｎ　）　　及びシー・ティー・メーソン（Ｃ，
Ｔ、Ｍａｓｏｎ　）によりジャーナル、イブ。アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエテイ−（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅ
ｍ、　Ｓａｃ、　）、７１巻、２５８ページ、１９４９
年に記載されたヘンリー（Ｈｅｎｒｙ　）合成の変法に
より、多種類のへロメチルエーテルがメタノール、イン
ブタノール、２−メトキシエタノール、２−メトキシエ
トキシエタノール、２−ベンジルオキシエタノールなど
のような選択されたアルコールを、Ｈα、　ＨＢｒなど
のようなハロゲン化水素の存在下で、パラホルムアルデ
ヒド Ｃ（ＣＨＩＯ）ｎ’　）と反応させることにより、容易
に入手可能である： Ｘ　−（ＣＨｔ）ｎ−０−ＣＨｔα 〔式中、Ｘ％ｎ及びｎ　／は前に定義した通りである〕
。

必要に応じて、幾つかの１３−置換（アルコキシ）メト
キシアベルメクチンアグリコン及びミルベマイシンは、
工程図■に示したようにマクロライド上に１３位側鎖を
組立てることにより製造することができる。１３位が水
酸基であるアベルメクチンアグリコンとミルベマイシン
のエム・リュー・ロビンスＣＭ、　Ｊ、　Ｒｏｂｉｏｓ
　）　　及びピー・ダブリュー・ハツトフィールドＣＰ
、　Ｗ、　Ｈａｔｆｉｅｌｄ　）　、カナディアン・ジ
ャーナル・オブ・ケミストリー　（Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｃ
ｈｅｍ、　）、６０巻、５４７ページ、１９８２年の記
載によ＃）製造した（２−アセトキシエトキシ）メチル
プロミドとの反応は、１３−（２−７セトキシエトキシ
）メトキシアベルメクチンアグリコン及びミルベマイシ
ン誘導体を与える（２．１）。そのアセチル基はメタノ
ール性アンモニアによシ除去されて相当する１３−（２
−ヒドロキシエトキシ）メトキシ（ＨＥＭ）誘導体（２
，２）を与え、この化合物はまた多方面の中間体として
役立つ。この中間体とアルコキシ及びポリアルコキシク
ロロメチルエーテルとの反応は、アベルメクチンアグリ
コン及びミルベマイシンの伸長したポリアルコキシメト
キシ誘導体を与える（　２．３　＞。アベルメクチン７
グリコンまたはミルベマイシンの１３−（２−アシルオ
キシエトキシ）メトキシ誘導体は、１３−ＨＦＪＭ中間
体を適当なアシル化剤、Ｉ ＲＣ−αで処理することにより製造される（　２．４　
）。１３−ＨＥＭ中間体と塩化ｐ−二トロベンゼンスル
ホニルクロライドとの縮合は、他の有用な中間体である
アベルメクチンアグリコン及びミルベマイシンの１３−
（２−（ｐ−二トロベンゼンスルホニルオキシ）工、ト
キシ〕メトキシ誘導体を与える（２．５）。

ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ（ＮＢＳ）基は容
易に置き換えられて、種々の７ベルメクチンアグリコン
及びミルベマイシンの１３７置換工トキシメトキシ誘導
体を与える。

１３−１２−ハロゲンエトキシ）メトキシ誘導体はハロ
ゲンイオンでの置換により得られる（　２．６　）。Ｎ
ＢＳ基のアンモニア及びアミン（Ｒが水素、アルキル基
または複素環基から選ばれるＲＲＮＨ）での置換は、ア
ベルメクチンアグリコン及びミルベマイシンの１３−（
２−アミノエトキシ）メト土シー、１３−（２−フルキ
ルアミノエトキシ）メトキシ−１１３−（２−ジアルキ
ルアミノエトキシ）メトキシ−１及び１３−（２−へテ
ロサイクリックアミノエトキシ）メトキシ誘導体を与え
る（２．７）。最終工程として、保護された誘導体は脱
保護される。例えば、５−０−１−ブチルメチルシリル
保護基は、メタノール中０．５％〜１．０％ｐ−トルエ
ンスルホン酸・−水和物と反応させることによシ容易に
除去される。

アベルメクチンアグリコンの１３−エピマーは下の工程
図■に示すようにして製造される。

１３位置換基が水酸基であるノーマルに保護されたアベ
ルメクチンアグリコンを、Ｎ。

Ｎ−ジインプロピルアミン、トリエチルアミンなどのよ
うな塩基及びヨー化テトラブチルアンモニウム（３，２
）の存在下で塩化０−二トロベンゼンスルホニル（３，
１）で処理することにより１３−エピ−ヨード−１３−
デオキシアベルメクチンアグリコン及び１３−エピ−ヨ
ード−ミルベマイシンを与える。ヨード中間体を２，６
−ルチジン及び水の中で１００℃に加熱すると１３−エ
ビ−７ベルメクチンアグリコン（３，３）が得られる。

これらの１３−エピマーは、上に記載した方法によシ誘
導体化され、下に示すように１３−（アルコキシ）メト
キシ及び１３−置換（アルコキシ）メトキシアベルメク
チンアグリコン誘導体の同一の型を与える。

本発明の新規化合物は、ヒト及び動物の健康及び農業に
おける抗寄生虫剤、殺外部寄生体剤、殺虫剤及び殺ダニ
剤として重要な駆虫活性を持つ。

一般に寄生虫症として記述される疾患または疾患群ｔｉ
ａｔ虫として知られる寄生虫が動物宿主に感染すること
に起因する。寄生虫症はブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤ
ギ、イヌ、ネネコ及び原端のような家畜における優勢且
つ重大な経済問題である。駆虫の中で線虫として記述さ
れる虫の群は種々な動物の種類において広範囲且つしば
しば重大な感染を引き起こす。上に示した動物に感染す
る線虫の最も一般的な属は、ヘモンクス（Ｈａｅｍｏｎ
ｅｈｕｓ　）、（Ｃｈａｂｓｒｔｉａ　）　、　　トリ
クリス（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ　）、（Ｄｉｃｔｙｏｃａ
ｕｌｕｓ　）、カピラリア（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ）、
ヘテラキス（Ｈｅｔｅｒａｋｉｍ　）、トキソカラ（Ｔ
ｏｘｏｃａｒａ　）　、アスカリジア（Ａｓｃａｒｉｄ
ｉａ）、トキサスカリス（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｇ　）及
びパラスカリス（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ　）である。こ
れらの内のし、一方他の属、例えばヘモンクス及びオス
テルタギアは胃の中でよシ優勢であり、更に他のジクチ
オカウラスのような族は肺に見出される。更に他の寄生
虫は、心臓、及び血管、皮下及びリンパ組織などの体の
他の組織や器管に寄生することができる。寄生虫症とし
て知られる寄生虫感染は貧血、栄養不良、衰弱、体重減
少、消化管壁及び他の組織及び器管の重大な損傷に導か
れ、若し治療せずに放置すると感染宿主の死に至ること
がある。本発明ノ置換されたアベルメクチン化合物は、
これらの寄生虫に対して予期しない高い活性を持ダニ、
ウジ、シラミ、ノミ、アオバエ、のような動物及び鳥類
の節足動物外部寄生虫、ヒ（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ　ｌｊ
ｐ、　）のような移動性双翅類のに対しても活性を持つ
。

本発明の化合物はまた、ヒトに感染する寄生虫に対して
も有用である。人間の胃腸管寄（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍ
ａ　）　ｓネカトール（Ｎｅｃａｔｏｒ　）、アスカリ
ス（Ａｓｃａｒｉｓ　）　、ストロンジロイデ（Ｔｒｉ
ｃｈｉｎｅｌｌａ　）　ｓカピラリア（Ｃａｐｉｌｌａ
ｒｉａ）、トリクリス（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ　）　、及
びエンテロビウス（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ　）である。

血液または胃腸管の外側の他の組織または器管に見出さ
れる他の医学的に重要な寄生虫の属は、ウケレリドラカ
ンクラス（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ　）のような糸状虫
及び腸管外（ｅｘｔｒａ　１ｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｓｔ
ａｇｅｓ）の腸管寄生虫であるストロンジロイデス及び
トリキネラである。化合物はまた、ヒトに寄生する節足
動物、刺贅昆虫及び他のヒトを悩ませる双翅類害虫に対
して価置かある。

また、化合物はゴキブリ、ブラテラ・エスピー（Ｂｌａ
ｔｅｌｌａ　ａｐｅ　）　、イガ（ｃｌｏｔｈ８ｍｏｔ
ｈ）、（Ａｔｔａｇｅｎｕｓ　！Ｉｐ＊　）　ｓ及びイ
１バトマスカ。

ドメスチ力（Ｍｕｓｃａ　ｄｏｍａｓｔｉｃａ　）のよ
うな家庭害虫に対しても活性を持つ。

化合物１ｔ−ｔた、トリポリウム・エスピー（Ｔｒｉｂ
ｏｌｉｕｍ　！ｌｐ＊　）　、テネブリオ・エスピー（
Ｔｅｎ５ｂｒｉｏ　ａｐｅ　）のような貯蔵穀物に対す
るｓｐ、　）のような農業植物の害虫、バッタのような
移動性双翅類及び植物組織に住む昆虫の幼虫に対しても
有用である。化合物はまた、農業上重要であシ得る土壌
線虫及びメロイドジン・エスピーピー（Ｍｅｌｏｉｄｏ
ｇｙｎｅ　！Ｉｐｐ自）のような植物寄生虫の制御のた
めの殺線虫剤としても有用である。化合物は南マ亥 （５ｏｕｔｈｅｒｎ　ａｒｍｙ　ｗｏｒｍ　）及びメキ
シコ豆虫の幼虫（Ｍｅｘｉｃａｎ　ｂｅａｎ　ｂｅｅｔ
ｌｅ　１ａｒｖａｅ　）のような他の植物害虫に対して
活性を持つ。

これらの化合物は、カプセル、丸薬または錠剤のような
単位投与形態で経口的にまたは哺乳動物の駆虫剤として
使用するときは水薬として投与することができる。水薬
は一般にベントナイトのような懸濁剤及び湿潤剤などの
ような賦形剤と共に通常水における活性成分の溶液、懸
濁液または分散物である。一般に、水薬はまた消泡済を
含む。一般に、水薬の処方は活性成分を約０．００１〜
０．５重量係合む。好ましい水薬の処方は０．０１〜０
．１重量係合むことができる。カプセル及び丸薬は殿粉
、滑石、ステアリン酸マグネシウムまたはリン酸二カル
シウムのような担体賦形剤と混合した活性成分を含む。

アベルメクチン誘導体を乾燥した固形物の単位投与形態
で投与することを望むときは活性成分の所望の量を含む
カプセル丸薬または錠剤が通常用いられる。これらの投
与形態は適当な微細に分割した希釈剤、充填剤、崩壊剤
及び／または殿粉、乳糖、滑石、ステアリン酸マグネシ
ウム、植物ガムなどのような結会剤と活性成分を緊密且
つ均一に混合することにより製造される。そのような単
位投与処方は、治療される宿主動物の種類、重篤度及び
感染の種類及び宿主の体重のような要因に依存して、そ
の全重量及び抗寄生虫剤の含有量の点で広範囲に変動さ
せることができる。

活性成分が動物飼料全経由して投与されるときは、それ
らは飼料中に均一に分散するかまたは、トップドレッシ
ングまたはペレットの形を使用しそれらは完成した飼料
に添加するかまたは必要に応じて別に与えることができ
る。代わりの方法として、本発明の抗寄生虫化合物は非
経口的、例えば、ルーメン内（ｉｎｔｒａｒｕｍｉｎａ
ｌ　）　、筋肉内、気管内（ｉｎｔｒａｃｈｅａｌ）、
または皮下注射によシ、その際活性成分は液体担体ビヒ
クルの中に溶解または分散して動物に投与することがで
きる。非経口投与のためには、活性物質は授容し得る賦
形剤、好ましくは落花生油、綿実油などのような種々な
植物油と適当に混合される。ツルケタール、グリセロー
ルホルマールを使用する有機調製物のような他の非経口
賦形剤、及び水性非経口処方もまた用いられる。活性な
一つまたは複数の７ベルメクチン化合物は、投与のため
に非経口処方中に溶解または懸濁される。そのような処
方は一般に、０．００５〜５重量％の活性化合物を含む
。

本発明の駆虫剤は寄生虫症の治療及び／または予防にそ
の主な用途を見出すが、それらはまた他の寄生虫、例え
ば、家畜及び家禽におけるダニ、シラミ、ノミ、ウジ及
び他の刺咬昆虫のような節足動物の寄生虫によシ引き起
される疾患の予防及び治療にも有用である。

それらはまた、ヒトを含む他の動物に起る寄生虫疾患の
治療にも効果がある。良い結果を得るために用いられる
適量は、勿論使用される個別の化合物、治療を受ける動
物の種類及び寄生虫感染またはイ１ンフエステーション
の種類及び重篤度により異なる。一般に良い結果は、我
々の新規な化合物について、動物の体重ｋｇ当たシ約０
．００１〜１０ＩＲｇの経口投与を、そのような全投与
量を１〜５日の比較的短い期間に、−回または分割投与
で行うことによシ得られる。本発明の好ましい化合物に
ついて、そのような寄生虫の優れた制御が動物において
体重ゆ当たシ約０．０２５〜０．５ダを一回投与で投与
することにより得られる。反復する治療が再感染との争
いに要求される所に従って成され、それは寄生虫及び用
いる農業技術に依存する。これらの物質を動物に投与す
る技術は獣医分野で熟練している者にとってよく知られ
ている。

ここに記載した化合物を動物飼料の成分として、または
飲水に溶解または懸濁して投与される場合、一つまたは
複数の活性成分を不活性の担体または希釈剤に緊密に分
散した組成物が用意される。不活性担体とは、駆虫剤と
反応しないもの及び動物に安全に投与できるものを意味
する。好ましくは、飼料投与の担体は動物食料の成分で
あるか成り得るものである。

適当な組成物は、活性取分が比較的多量に存在し、また
動物に対する直接給餌または直接若しくは中間の希釈ま
たは混合工程の後での飼料への添加のために適した飼料
プレミックスまたは添加剤を含む。そのような組成物の
適当な典型的な担体または希釈剤は、例えばデイステイ
ラース・ドライド・グレーンス（１）ｉｓｔｉｌｌｅｒ
ｓ　＠ｄｒｉｅｄ　−ｇｒａｉｎｓ　）　ａコーンミー
ル・シトラスミール′・発酵残渣・粉砕カキ殻・小麦ふ
すま（ｗｈｅａｔ　５ｈｏｒｔｓ　）　、モラセス−’
／ＩＪＩＬブＪＬ　ス（ｍｏｌａｓｓｅｓ　５ｏｌｕｂ
ｌｅｓ　）−：ｌ−：／−：ｌブ・ミー／Ｌ　（Ｃ０ｒ
ｎｃｏｂ　ｍｅａｌ　）　。

エディプル・ビーン・ミル・フィード（ｅｄｉｂｌｅｂ
ｅａｎ　ｍｅａｌ　ｆｅｅｄ　）　、０　キ割す大豆、
粉砕石灰石などを含む。活性の水素添加されたアベルメ
クチン化合物は摩砕、攪拌、粉砕または混会のような方
法で担体中に緊密に分散される。活性化合物を約０．０
０５〜２．０重畳％含む組成物は、特に飼料プレミック
スとして適当である。

そのような添加剤は、寄生虫疾患の治療及び抑制のため
に望まれる活性化合物の濃度を最終飼料に与える量で動
物飼料に添加する。

活性化合物の望まれる濃度は、使用される特別の７ベル
メクチン誘導体と同様に前に述べた要因によシ変動する
が、本発明の化合物は通常所望の駆虫結果を達成するた
めには、飼料中０．００００１〜０．００２％の濃度で
与えられる。

本発明の７ベルメクチン化合物はまた、生長または貯蔵
中に作物に損害を与える農業害虫と争わせるのに有用で
ある。化合物はスプレー、粉末、乳化液などのような公
知の技術を用いて、生長または貯蔵中の作物に使用し、
そのような農業害虫からの保護を果す。

本発明の化合物を使用して、個別の置換されたアベルメ
クチン成分ヲ会成することができ、その形で使用できる
。代シに、親の７ベルメクチン化合物、他のアベルメク
チン化合物または他の７ベルメクチンと関係のない活性
化合物との混合物と同様に、個々のアベルメクチン成分
の二つまたはそれ以上の混合物を本発明の化合物と使用
することもできる。

次の実施例は本発明をよシ充分に理解するためのもので
あシ、本発明を限定しようとするものではない。

実施例 次の実施例で製造した置換されたアベルメクチン誘導体
は、通常無定形固形物として単離されるが結晶性固形物
としてではない。従って、それらは質量スペクトル分析
、核磁気共鳴などのような技術を使用して分析的に特徴
付けられる。無定形であると、化合物は明瞭な融点で特
徴付けられないが、使用したクロマトグラフ及び分析方
法は化合物が純粋であることを示している。

反応の完了と生産物の純度は薄層クロマトグラフ（ＴＬ
Ｃ）及び高速液体クロマトグラフ（ＨＰ　ＬＣ）で決定
した。ＴＬ（Ｊｔアナルテツク（Ａｎａｌｔｅｃｋ　）
シリカゲルＧＦ板を用いて行い、塩化メチレン中低パー
セントのメタノールで展開した。ＨＰＬＣｉｊクワット
ン・パーティシｎ　（Ｗｈａｔｍａｕ　ｐａｒｔｉｓｉ
ｌ　）　ＰＸＳ　１０　／　２５０ＤＳ−３逆相Ｃ１ａ
カラムとメタノール中低パーセントの水の含む溶液を用
いて行い、２４４ｎｍで紫外線検出を行った。

次の実施例において、種々の出発物質はアベルメクチン
またはミルベマイシン化合物の誘導体である。アベルメ
クチン化合物及びその発酵液からの製造と単離は、１９
８２年１月１２日発行の米国特許第４．３１０．５１９
号に記載されている。アベルメクチン化合物の選択的に
水素添加した２　２．２３−ジヒドロ誘導体は、１９８
０年４月２２日に発行された、米国特許第４．１９９．
５６９号に記載されている。アベルメクチン化合物のア
グリコン誘導体は１９８０年１月３日に発行された米国
特許第４、２０６．２０５号に記載されておシ、１３−
ヒドロキシミルベマイシン誘導体は米国特許第４、１３
４．９７３号に記載された方法によシ製造した。それら
を参考として指摘しておく。

実施例１ 塩化ｔ−ブチルジメチルシリル４．４１１−１２３−の
乾燥したジメチルホルムアミド中７．６４ｆの２２．２
３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂｌｂアグリコン
及び４．１４Ｍ’のイミダゾールを含む攪拌している溶
液に室温２２℃で速やかに添加した。３時間後、反応混
合物１ｚ２００ｍ／の水に注入し、次いでエーテルで抽
出した。エーテル溶液を水で抽出し、無水硫化ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発すると１０．３Ｐの固形残渣が残っ
た。この生産物をシリカゲルと塩化メチレンを用いて精
製し、８．６ｆの５−Ｑ−１−ブチルジメチルシリル−
２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ　１　ａ／Ｂｉ
ｂアグリコンを無定形固形物として得た。

核磁気共鳴、質量スペクトル分析、紫外吸収及び元素分
析により構造を確認した。

周辺温度（２３℃）で、８００μｔの乾燥した塩化メチ
レン中２００１ｎ９（２８５ミリモル）の５−ｏ−ｔ−
ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベルメ
クチンＢｌａ／Ｂｉｂアグリコン及び６４４μｌ　（３
，７１ミリモル）のＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ンを含む攪拌している溶液に、窒素気流下でクロロメチ
ルメチルエーテル２３８μ／、（３，１４ミリモル）ヲ
、滴下添加した。ＴＬＣで確認して反応の完了する２０
時間まで攪拌を継続した。反応溶液を塩化メチしンで希
釈し、重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。減圧下で塩化メチレン溶液を蒸発し
てガラス状残留粗生産物が得られた。塩化メチレン−メ
タノール（９９：１）を使用する５１のシリカゲル上の
カラムクロマトグラフによシ精製を完了し、次いで塩化
メチレン−メタノール（９９，５：０．５）を用いる２
枚の１０００μ２０×２０ｃｒｒＬのシリカゲル板上で
の分取用ＴＬＣによｊり、９０．４ｍｇの１３−〇−メ
トキシメチルー５−ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２
２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ　１　ａ／Ｂ　１
　ｂアグリコンを無定形固形物として得た。純度はＨＰ
ＬＣによシ９１％でちった。核磁気共鳴及び質量スペク
トル分析によシ構造を決定し次。

上の方法に従って適当なα−クロロメチルエーテルを第
■表に示したアベルメクチンアグリコンと反応させるこ
とにより、種々の１３−Ｏ−アルコキシメチル−５−０
−ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベル
メクチンＢ　１　ａ／Ｂ　１　ｂアグリコンが得られる
。

第■表 １実施例１０参照 ２Ａ）核磁気共鳴Ｂ）質量スペクトル分析Ｃ）元素分析
　ｐ）紫外線分析 Ｅ）高圧液体クロマトグラフ Ｆ）薄層クロマトグラフ Ｇ）高分解質量スペクトル分析 実施例３ メタノールに添加した０、５％ｐ−トルエンスルホン酸
・−水和物５．０１１Ｌｔのメタノール中、８１１Ｉｖ
の実施例２から得られた１３−Ｏ−メトキシメチル−５
−０−１−プチルジメチルシＩＪルー　２２．２３−ジ
ヒドロアベルメクチνＢｌａ／Ｂｉｔ）アグリコンを室
温（２３℃）でＴＬＣによる確認で反応が完了するまで
攪拌した。５０分後、反応溶液を塩化メチレンで希釈し
、希薄な重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。塩化メチ
レン溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸
発した。残留物を塩化メチレン−メタノール（９５：５
）を使用する二枚の５００μ２０×２０ｃＩｒＬシリカ
ゲルＧＦ板上でクロマトグラフを行い、５７．６９の１
３−０−メトキシメチル−２２，２３−ジヒドロアベル
メクチンＢ　１　ａ／Ｂ　１　ｂアグリコンを無定形固
形物として得、ＨＰＬＣによる純度であった。核磁気共
鳴、質量スペクトル分析、紫外線分析及び元素分析によ
シ構造を確認した。

実施例４ 実施例１の方法に従い、０．６７ｆの塩化ｔ−ブチルジ
メチルシリル’ｉ　３．５　ｍｌの乾燥したジメチルホ
ルムアミド中０．６４ｆのイミダゾールを含む溶液に添
加した１、１７　ｆの７ベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂア
グリコンと反応させる。

粗生産物を塩化メチレンを使用するシリカゲルで精製し
、５−０−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ
ｌａ／Ｂｉｂアグリコンを得る。

実施例５ チンＢ１ａ　　ｎ１ｂアグリコン 実施例２の方法に従い、３５９μｔの（２−メトキシエ
トキシ）メチルクロリドを６４４μｔ（３，７１ミリモ
ル）のＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含む８０
０μｔの乾燥した塩化メチレン中１９９■の実施例４で
得られ７’ｃ５−０−ｔ−ブチルジメチルシリルアベル
メクチンＢｌａ／Ｂｉｂアグリコンと反応させる。

工程を進め、塩化メチレン−メタノール溶液を使用する
シリカゲル上のクロマトグラフによシ精製し、１３−Ｏ
−（２−メトキシエトキシ）メチル−５−０−１−ブチ
ルジメチルシリルアベルメクチンＢ　１　ａ／３３　ｌ
　ｂアグリコンが得られる。

実施例６ 実施例３の方法に従い、実施例５で得られた８０ＩＩＩ
ｇの１３−０−（２−メトキシエトキシ）メチル−５−
０−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢｌａ／
Ｂｉｂアグリコンヲ５．０ｄのメタノール性０．５％ｐ
−トルエンスルホン酸・−水和物中で反応させ、１３−
０−（２−メトキシエトキシ）メチルアベルメクチンＢ
１ａ／Ｂｌｔ）アグリコンを得る。

実施例７ 塩化ｔ−ブチルジメチルシリル２９２＃ｌｐ’ｉ、室温
、２２℃で、２．４１１１７の乾燥したジメチルホルム
アミド中２００１ｒ１ｇの７ベルメクチンＢ　２　ａ／
Ｂ２　ｂアグリコン及び２６６ＩＩ９のイミダゾールを
含む攪拌している溶液に添加する。

２４時間後、反応混合物を水に注入し、エーテルで抽出
する。エーテル溶液を水で抽出し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、蒸発して残留物が残る。残留物を塩化メチ
レン−エタノール溶液を使用してシリカゲル上でクロマ
トグラフを行い、精製した５、２３−ビス−（Ｏ−１−
ブチルジメチルシリル）アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ
アグリコンを得る。

実施例８ ニー 実施例２の方法に従い、３５９μｔの（２−メトキシエ
トキシ）メチルクロリドを６４４μｔのＮ、Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミンを含む８００μｔの乾燥した塩化
メチレン中２３７■の実施例７で得られる５、２３−ビ
スーＱ−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ　
２　ａ／Ｂ　２　ｂアグリコンと反応させる。工程を進
め、塩化メチレン−メタノール溶液を使用するシリカゲ
ル上のクロマトグラフによシ精製し、１３−Ｏ−（２−
メトキシエトキシ）メチル−５，２３−ビス−（０−１
−ブチルジメチルシリル）アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２
ｂアグリコンが得られる。

実施例９ ベルメクチンＢ　２　ａ　／　Ｂ　２　ｂアグリコンメ
タノール中の１．０％ｐ−トルエンスルホン酸・−水和
物の３．０ｒＩＬｌ溶液に添加した３０ダの実施例８か
ら得られる１３−Ｏ−（２−メトキシエトキシ）メチル
−５，２３−ビス−（Ｑ−ｔ−ブチルジメチルシリル〕
アベルメクチンＢ　２　ａ／Ｂ　２　ｂアグリコンを室
温、２２℃で２〜一時間攪拌する。反応溶液を塩化メチ
１ンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で抽出する。塩化
メチレン溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発す
る。得られる残留物音、塩化メチレン−エタノール溶液
を使用するシリカゲル板上のクロマトグラフを行い、１
３−Ｏ−（２−メトキシエトキシ）メチルアベルメクチ
ンＢ　２　ａ／１３２　ｂアグリコンを得る。

ルクロリド ２４Ｐ（２００ミリモル）の（２−メトキシエトキシ）
エタノール、６．０ｆ（２００ミリモル）のバラホルム
アルデヒド及び２２ｆ（２００ミリモル）の粉末塩化カ
ルシウムを含む混液を攪拌し一５℃に冷却する中で塩化
水素ガスをバブリングした。ＨＣｌ２−４時間継続し、
温度を８℃まで徐々に上昇させた。セライトを添加し、
反応液を濾過し次。ｐｉｔ蒸発すると２９．８９の濁つ
九油状物が残った。

油状物を塩化メチレンに溶解し、分子ふるい上で乾燥し
た。蒸発して１９．３　ｆの〔２−（２−メトキシエト
キシ）エトキシコメチルクロリドを油状物として得、核
磁気共鳴によシ特徴付けられ友。

実施例１１ （２−ベンジルオキシエトキシ）メチルクロリド 実施例３の方法に従い、ベンジルオキシエタノールをパ
ラホルムアルデヒド及び塩化水素ガスと反応させて（２
−ベンジルオキシエトキシ）メチルクロリドを得る。

実施例１２ １３−０−（２−ベンジルオキシエトキシ）メ実施例２
の方法に従い、実施例１１で得られる（２−ベンジルオ
キシエトキシ）メチルクロリド６ｓ−ｏ−ｔ−ブチルジ
メチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ
ｌａ／Ｂ　１　ｂアグリコンと反応させ、クロマトグラ
フによる精製の後１３−Ｏ−（２−ベンジルオキシエト
キシコメチル−５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２
２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂ１ｂ７グ
リコンを得る。

実施例１３ 実施例３の方法に従い、実施例５で得られる生産物を脱
保護して１３−Ｏ−（２−ベンジルオキシエトキシ）メ
チル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／ｎ
１ｂ７グリコンを得る。

フン １５ｍの塩化メチレン中１．０５　ｆ　（４，７ミリモ
ル）の０−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを含む溶
液を約３０分間に渡って、攪拌しながら２０１１７の塩
化メチレン中１．００　ｆ（１，４３ミリモル）の５−
Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル２２，２３−ジヒドロア
ベルメクチンＢ１ａ／Ｂｉｔ）アグリコン、１−１　’
　（ｓ−ａミリモル）のＮ、Ｎ−ジインプロピルエチル
アミン、７７０ｍｇ（６，３ミリモル）の４−ジメチル
アミノピリジン及び２・Ｏｆ　（５，４ミリモル）のヨ
ウ化テトラブチルアンモニウム？含む溶液に室温（２３
℃）で滴下添加した。攪拌を３．５時間継続した。反応
混液を氷水に注入し、エーテルで希釈した。エーテル層
を分離し、水層をエーテルで抽出した。エーテル溶液を
合併し、水及び食塩水で抽出し、硫酸マグネシウム上で
乾燥した。溶媒を蒸発して１．５ｙの残留物が残シ、こ
の物を塩化メチレンを使用してシリカゲル上でクロマト
グラフを行った。１３−エビ−ヨード−１３−デオキシ
−５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジ
ヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂｉｔ）アグリコン’１
５４０ｒＩＩ９の黄色泡状固形物として得た。

構造を核磁気共鳴及び質量スペクトル分析により確認し
た。

実施例　１５ ５．３−の２，６−ルチジン及び１３５μｔの水中、９
０２■の実施例１４で得られる１３−ニピーヨード−１
３−デオキシ−５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２
２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ　ｌａ／Ｂ　ｉｂ
アグリコンを含む溶液を窒素ガスの下で密封し、ＴＬＣ
で確認して出発物質がもはや残存しなくなるまで、１０
０℃で１４．５時間加熱した。溶液を真空下で蒸発した
。残留物をトルエンに溶解し、真空下で蒸発した。この
工程を数回繰返し、残存するルチジンを除去した。固形
残留物をエチルエーテルで抽出した。不溶物を棄却し、
Ｐ液を真空下で蒸発し、１．１ｆの固形物が残った。こ
の固形物を塩化メチレン−メタノール（９８：２）を使
用して、２．５αＩＤＸ１７ｃｒｎのシリカゲルカラム
でクロマトグラフを行い、二つの主要なバンドを分離し
た。

遅く移動するバンド、３７０１Ｎｉを、塩化メチレン−
メタノール（９９：　１　）を使用するより小さいシリ
カゲルカラムでクロマトグラフを行い、２４５■の１３
−エビ−５−０−を−ブチルジメチルシリル−２２，２
３−ジヒドロアベルメクチンＢ　ｌａ／Ｂ　ｌｂアグリ
コンを無定形粉末として得、ＨＰＬＣによる純度は９７
チであった。構造は、核磁気共鳴及び質量スペクトル分
析により決定した。

（２−メトキシエトキシ）メチルクロリド１１７μｔ（
９４６マイクロモル）を、２４０μｔ　の乾燥した塩化
メチレン中６０■（８４マイクロモル）の実施例１５か
ら得られる１３−エビ−５−０−ｔ−ブチルジメチルシ
リル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチン１３１ａ／
Ｂ　ｌｂアグリコン及び１９５　ａＬ　（１，１２ミリ
モル）のＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含む溶
液に、窒素がスの下で添加した。溶液を撹拌し、４０℃
で１６時間加温した。実施例２におけるように仕上げ、
次いで塩化メチレン−メタノール（９８，５：１．５）
を使用し、二枚の５００μ２０Ｘ２０のシリカゲルカラ
ム上で精製した。主要なバンドをエチルエーテル−石油
エーテル（２０：８０）を用いるＴＬＣによるクロマト
グラフをもう一度行い、３０．５■の１３−エビ−〇−
（２−メトキシエトキシ）メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチル
ジメチルシリルアベルメクチンＢ　ｌａ／Ｂｉｂ　　ア
グリコンを得、ＨＰＬＣによる純度は９０チであった。

構造を核磁気共鳴及び質量スペクトル分析で確認した。

三と 実施例９の方法に従い、４００μｔの乾燥した二塩化メ
チレン中１００η（１４３マイクロモル）の実施例８で
得られる１３−エビ−ヒドロキシアグリコン、２１８μ
ｔ（１，５７ミリモル）の塩化ベンジルオキシメチル、
２４１μｔ　（１，８６ミリモル）のＮ、Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミンを用いて３日間室温、２３℃に保ち
、２０．９■の１３−エビー〇−ベンジルオキシメチル
−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジ
ヒドロアベルメクチンＢ　ｌａ／Ｂ　ｌｂアグリコンを
無定形固形物として得、Ｔ（ＰＬＯによる純度９４チで
らった。構造は核磁気共鳴で確認した。

（２−アセトキシエトキシ）メチルプロミド、９、Ｏｍ
ｔ（５２ミリモル）を、１１−の塩化メチレン中２．８
　ｔ　（４０ミリモル）の５−〇−１−ブチルジメチル
シリルー２２　、２３−ジヒドロアベルメクチンＢ　ｌ
ａ／Ｂ　ｌｂアグリコン及び５．５ｍＡ（４４ミリモル
）のＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含む溶液に
滴下添加した。発熱を冷却により制御し、反応温度を３
０〜４０℃に保った。メタノール−水９５：５を使用し
、１．５ｄ／分、７４気圧でのｆ（ＰＬＯ測定に工す反
応が完了するまで溶液を４０℃で撹拌した。２８時間の
加熱後、反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液と共に約３０分間撹拌した。

塩化メチレン層を分離し、重炭酸ナトリウム水溶液で抽
出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発し
て、３．８６Ｆの粘重な残留物が残った。残留物をメタ
ノール濃度を０．２チから０．６チに増加させる塩化メ
チレン−メタノールを用いて２６０ｆのシリカゲルカラ
ム上でクロマトグラフを行い、１．５７ｆの１３−Ｏ−
（２−７セトキシエトキシ）メチル−５−０−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチ
ンＢｌａ／Ｂ　ｌｂ　　アグリコンを無定形固形物とし
て得た。

構造は核磁気共鳴及び質量スペクトル分析により確認し
た。

５０−の冷たい（Ｏ℃〜５℃）飽和メタノール性アンモ
ニアを１．７　Ｏｆの実施例１８で得られる、１３−Ｏ
−（２−７セトキシエトキシ）メチル−５−Ｏ−ｔ−ブ
チルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベルメク
チンＢ　ｌａ／Ｂ　ｌｂアグリコンを含むフラスコに添
加した。反応糸を密封し、メタノール−水（９５：５）
、ｔ、ｓ−／分、７４気圧を使用する上記ＨＰＬＣによ
る測定で反応がはソ完了するまで溶液を室温（２３℃）
で撹拌した。

反応は、Ｃ，Ｈでエピマー化が起る前に停止しなければ
ならない。３一時間後、反応溶液を真空下で濃縮し、１
．７１ｆの粗生産物が泡状固形物として残った。この固
形物を、塩化メチレン−メタノール（９９，４：　０．
６　：０．０６）を溶離剤として使用して、３００ｆの
シリカゲルカラム上でクロマトグラフを行い、１．１１
２の１３−Ｏ−（２−ヒドロキシエトキシ）メチル−５
−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒド
ロアベルメクチンＢｌａ／Ｂ　ｌｂアグリコンを無定形
固形物として得、及び質量スペクトル分析で確認した。

シリル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ　ｌａ
／Ｂ　Ｉｂアグリコン １００μｔ（１，３２ミリモル）のクロロメチルエーテ
ルを、０．３６７！の乾燥した塩化メチレン中９０＋＋
ｖ（０，１２ミリモル）の実施例１９で得られる１３−
Ｏ−（２−ヒドロキシエトキシ）メチル−５−０−ｔ−
ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベルメ
クチンＢ　ｌａ／Ｂ　Ｉｂアグリコンを含む撹拌し、水
浴で冷却している溶液に、滴下添加した。水浴を除き、
室温（２３℃）で撹拌を継続し、メタノール−水（９５
：５）を用い１．５ｄ／分、７６気圧のＨＰＬＣによる
測定により、１８時間で反応は完了した。反応溶液を塩
化メチレンで希釈し重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発して、１
０７ｑの粗生産物残留物が残った。この残留物を、塩化
メチレン−酢酸エチル（９７：３）を使用する二枚の３
００〜１７００、ｃ＋２０Ｘ２０ｃｒＩｔシリカゲルＣ
Ｆ板上クロマトグラフを行った。主要バンドを溶離して
６５．８岬の１３−Ｏ−（２−（メトキシメトキシ）エ
トキシコメチル−ｔ−ブチルジメチルシリル−２２，２
３−ジヒドロアベルメクチンＢ　ｌａ／Ｂ　Ｉｂアグリ
コンを無定膨面形造は核磁気共鳴、質量スペクトル分析
及び元素分析で確認した。

この方法で製造した生産物のある物は、アルミナＧＦ及
び／またはシリカゲルＧＦ板及び塩化メチレン−酢酸エ
チルまたは塩化メチレン−メタノール溶離剤を用いる多
段分取用ＴＬＣを要した。

上の方法を追試し、適当なアルコキシクロロメチルエー
テルを下の第■表に示す１３−〇−（２−ヒドロキシエ
トキシ）メチルアベルメクチンアグリコンと反応させる
ことにょゆ、種々な１３−ｏ−ポリアルコキシメチル−
５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２２゜２３−ジヒ
ドロアベルメクチンＢ　ｌａ／Ｂ　Ｉｂアグリコンを得
た。

第　　■　表 ＣＨ３０ＣＨｔＣＨ２０ＣＨｔＣ１１３０（２（２−メ
ト　　Ａ、Ｂ、Ｃキシエトキシ）メトキシエト　Ｄ、Ｅ
、Ｆキシコメチル ＣＨ３０（（ＴｂＣｔ（ｔｏ）ｔｃｆ（ｔｃｌ　　１３
　０　　（２（２（２Ａ　、　Ｂ　。

−メトキシエトキシ）エトキ　Ｅ、Ｆ シ〕メトキシエトキシ）メチ ル Ｃ５ＨｓＣＨ２０ＣＨｚＣ１１３０［：２　　（ベンジ
ル　Ａ、Ｂ。

オキシメトキシ）エトキシ）　　　Ｃ，Ｆメチル １　実施例１０参照 ２第■表の脚註参照 ｔ−ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベ
ルメクチンＢ　ｌａ／Ｂ　Ｉｂアグリコン実施例２０の
方法に従って、実施例１１で得られる（２−ベンジルオ
キシエトキシ）メチルクロリドを、実施例１９で得られ
る１３−Ｏ−（２−ヒドロキシエトキシ）メトキシ−５
−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２２゜２３−ジヒド
ロアベルメクチンＢ　ｌａ／Ｂ　Ｉｂアグリコンと反応
させ、クロマトグラフ精製の後、１３−Ｏ−（２−（２
−ベンジルオキシエトキシ）メトキシエトキシコメチル
−５−〇−１−ブチルジメチルシリル−２２、２３−ジ
ヒドロアベルメクチンＢ　ｌａ／Ｂ　Ｉｂアグリコンを
得る。

フン 実施例３の方法に従って、実施例２１の生産物を脱保護
して１３−０−［：　２−（２−ベシリルオキシエトキ
シ）メトキシエトキシコメチル−２２，２３−ジヒドロ
アベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂアグリコンを得る。

塩化プロピオニル、９．６μｔ（１１０？イクロモル）
を、室温（２２℃）で７７．５■（１００マイクロモル
）の実施例１９で得られる１３−Ｏ−（２−ヒドロキシ
エトキシ）メチル−５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル
アベルメクチンＢ　ｌａ／Ｂ　ｌｂアグリコン、２７ｒ
Ｉ！ｇ（２２０マイクロモル）の４−ジメチルアミノピ
リジン及び７７μｔ（４４０マイクロモル）のＮ、Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミンの溶液に添加する。２２℃
で撹拌し、ＴＬｃまたはＩ（ＰＬＯで測定して反応が完
了するまで継続する。反応混液を塩化メチレンで希釈し
、重炭酸ナトリウム水溶液、５％リン酸−カリウム水溶
液、もう−変型炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、次いで
無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を真空下で蒸発
して、粗生産物が残る。塩化メチレン−メタノールを用
いてシリカゲル上で精製し、１３−Ｏ−（２−プロピオ
ニルオキシエトキシ）メチル−５−０−ｔ−ブチルジメ
チルシリル−２２゜２３−ジヒドロアベルメクチンＢ　
ｌａ／Ｂ　ｌｂアグリコンを無定形固形物として得る。

実施例３の方法に従い、実施例２３で得られる生産物を
脱保護して、１３−Ｏ−（２−プロピオニルオキシエト
キシ）メチル−２２゜２３−ジヒドロアベルメクチンＢ
　ｌａ／Ｂ　ｌｂアグリコンを得る。

１３−Ｏ−（２−クロロエトキシ）メチル−グリコン ７３１Ｎｉ（０，３３ミリモル）のｐ−ニトロベンゼン
スルホニルクロリドを１．０−の乾燥したジメチルホル
ムアミドキロ　２Ｗ（８０マイクロモル）の実施例１９
で得られる１３−Ｏ−（２−ヒドロキシエトキシ）メチ
ル−５−〇−１−ブチルジメチルシリルアベルメクチン
Ｂ　１ａ／Ｂ　ｌｂアグリコン、３３ｐｔ（０，３４ミ
リモル）のＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び４
２■（０，３４ミリモル）の４−ジメチルアミノピリジ
ンの溶液に、撹拌しながら室温（２２℃）で添加した。

２２℃での撹拌を９時間継続した。反応混合物を塩化メ
チレンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液、５チリン酸
−カリウム水溶液、再び重炭酸ナトリウム水溶液で抽出
し、無水重炭酸ナトリウム上で乾燥した。真空下で溶媒
を蒸発して６２〜のオレンジ色泡状物が残った。この組
物質を塩化メチレン−メタノール−水（９９，６：０．
４：０．０４）を用いて二枚の５００μ２０Ｘ２０ｔＭ
１シリカゲルＣＦ’板上で精製し、４３■の１３−Ｏ−
（２−クロロエトキシ）メチル−５−０−ｔ−ブチルジ
メチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ
ｌａ／Ｂ　ｔｂアグリコンを無定形固形物として得、Ｈ
ＰＬＣによる純度は９５チであった。構造を核磁気共鳴
及び質量スペクトル分析で確認した。

３．５−の乾燥したジメチルホルムアミド中１２７■（
５７４ミリモル）のｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロ
リドを１０．５−の乾燥した塩化メチレン中１０５■（
１３５マイクロモル）の実施例１９で得られ・る１３−
Ｏ−（２−ヒドロキシエトキシ）メチル−５−０−ｔ−
ブチルジメチルシリル２２．２３−ジヒドロアベルメク
チンＢ　ｌａ／Ｂ　ｌｂアグリコン、１３４μ／、（７
７０マイクロモル）のＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン及び９４．１　”ＩＦ（７７０マイクロモル）の４
−ジメチルアミノピリジンの水浴で冷却している溶液に
、０℃で滴下添加した。ＨＰＬＣによる測定で反応が完
了するまで、撹拌を０℃で１時間継続した。冷たい反応
溶液を塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナトリウム、５％
リン酸−カリウム水溶液、再び重炭酸ナトリウム水溶液
で抽出し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。真
空下で溶媒を蒸発して１１８■の１３−Ｏ−Ｃ２−（ｐ
−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）エトキシコメチル
−５−０−を一ブチルジメチルシリルー２２．２３−ジ
ヒドロアベルメクチンＢ　ｌａ／Ｂ　ｌｂアグリコンが
無定形オレンジ色固形物として残りＨＰＬＣによる純度
は７５チであった。この生産物を直接置換反応に用いた
。塩化メチレン−メタノール−水（９９，６１０，４１
０，０４＞を用いてシリカゲル上で精製し９９チの純度
（Ｉ（ＰＬＯにＬる）の生産物を得た。構造を核磁気共
鳴及び質量スペクトル分析で確認した。

過剰のジメチルアミンガスを３０１ｎｔの乾燥した塩化
メチレン中１１４■の実施例２６で得られる１　３−０
−（２−（ｐ−二トロベンゼンスルホニルオキシ）エト
キシコメチル−５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２
２゜２３−ジヒドロアベルメクチンＢ　ｌａ／Ｂ　ｌｂ
アグリコンの溶液中に室温（２１℃）でバブリングした
。溶液をＨＰＬＣ及びＴＬＣによる測定により反応が完
了するまで２１℃で３時間撹拌した。反応溶液を窒素に
より蒸発した。

残留物を塩化メチレン中にとり、重炭酸ナトリウム水溶
液で抽出した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
真空下で蒸発して、９１．８■の粗生産物残留物が残っ
た。生産物を塩化メチレン−メタノールを使用するシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフにより精製し、４３■
の１３−Ｏ−（２−ジメチルアミノエトキシ）メチル−
５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒ
ドロアベルメクチンＢ　ｌａ／Ｂ　ｉｂアグリコンを無
定形固形物として得、Ｉ（ＰＬＯによる純度は９３チで
あった。構造を核磁気共鳴及び質量スペクトル分析で確
認した。

実施例２７の方法に従い、過剰のメチルアミンガスを３
０−の乾燥した塩化メチレン中１１４■の１３−Ｏ−（
２−（ｐ−二トロベンゼンスルホニルオキシ）エトキシ
コメチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２２゜
２３−ジヒドロアベルメクチンＢ　ｌａ／Ｂ　ｌｂアグ
リコンと反応させる。工程を進め、クロマトグラフによ
る精製により、１３−Ｏ−（２−メチルアミノエトキシ
）メチル−５−〇−ｔ−ブチルジメチルシリルー２２．
２３−ジヒドロアベルメクチン１３１ａ／Ｂ　ｌｂアグ
リコンを得る。

実施例９の方法に従い、３０■の実施例２８で得られる
生産物をメタノール中３０１ｎｔの１、　Ｏ％　ｐ−ト
ルエンスルホン酸・−水和物と反応が完了するまで処理
し、次いでクロマトグラフによる精製により１３−Ｏ−
（２−メチルアミノエトキシ）メチル−２２，２３−ジ
ヒドロアベルメクチンＢ　ｌａ／Ｂ　Ｉｂアグリコンを
得る。

グリコン 実施例２７の方法に従い、過剰のアンモニアガスを、密
封糸の中の３０−の乾燥した塩化メチレン中１１４■の
１３−０−［：２−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオ
キシ）エトキシコメチル−５−０−ｔ−ブチルジメチル
シリル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ　ｌａ
／Ｂ　Ｉｂアグリコンと反応させる。反応が進行するま
で温度を上げる。ＴＬＣ及びＨＰＬＣによる測定により
反応完了後ミ反応混合物を仕上げ、クロマトグラフの精
製により、１３−Ｏ−（２−アミノエトキシ）メチル−
５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒ
ドロアベルメクチンＢ　ｌａ／Ｂ　ｌｂ　　アグリコン
を得る。

実施例９の方法に従い、３０■の実施例３０で得られる
生産物を、メタノール３．　Ｏｍｔ中の１．０％ｐ−ト
ルエンスルホン酸・−水和物で処理し、次いで塩化メチ
レン−メタノール溶液を用いてシリカゲル上のクロマト
グラフによる精製により、１３−Ｏ−（２−アミノエト
キシ）メチル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ
　ｌａ／Ｂ　Ｉｂアグリコンを得る。

モルホリン５００μｔ（５，７ミリモル）を撹拌しなが
ら、５．０−の乾燥した塩化メチレン中１３０■（０，
１４ミリモル）の１３−Ｏ−（２−（Ｒ−ニトロベンゼ
ンスルホニルオキシ）エトキシコメチル−５−０−ｔ−
ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベルメ
クチンＢ　ｌａ／Ｂ　Ｉｂアグリコンの溶液に室温（２
３℃）で添加した。ＨＰＬＣ及びＴＬＣによる測定によ
り３６時間で反応が完了するまで、２３℃で撹拌を継続
した。溶液を塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナトリウム
水溶液で抽出し、無水重炭酸ナトリウム上で乾燥した。

真空下で溶媒を蒸発して１１４■の粗生産物を泡状物と
して得た。生産物を塩化メチレン−メタノール−水を使
用してシリカゲル上でクロマトグラフを行い、６５■の
１３−Ｏ−（２−（モルホリン−１−イル）エトキシコ
メチル−５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２２，２
３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂアグリコン
を得、ＨＰＬＣによる純度は９６％であった。構造を核
磁気共鳴及び質量スペクトル分析で確認した。

実施例　３３ 実施例３の方法に従い、下の第１ＶＩＬ、　ｂ及び０表
に示すように、相当する１３−０−置換アルコキシメチ
ル、また１３−０−ポリアルコキシメチル及び１３−０
−アルコキシメチル−２２，２３−ジヒドロアベルメク
チン１３１ａ／Ｂ　Ｉｂアグリコンを得る。

第１Ｖａ表 実施例３の方法に従い、相当する５−０−を−ブチルジ
メチルシリル誘導体の脱保護により得られる１３−０−
アルコキシ−２２、２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１
ａ／Ｂｉｂアグリコン 第１Ｖｂ表 実施例３の方法に従い、相当する５−０−を−ブチルジ
メチルシリル誘導体の脱保護により得られる１３−０−
ポリアルコキシメチル２２．２３−ジヒドロアベルメク
チンＢ　ｌａ／Ｂ　ｌｂアグリコン 第１　Ｖ　ｃ表 実施例３の方法に従い、相当する５−０−を−ブチルジ
メチルシリル誘導体の脱保護により得られる１３−〇−
置換アルコキシメチルー２２．２３−ジヒドロアベルメ
クチンＢｌａ／Ｂ１ｂアグリコン 実施例　３４ イシンα。

実施例１６の方法に従い、６０■の１３−ヒドロキシ−
５−０−ｔ−ブチルジメチルシリルミルベマイシンα、
〔１３−ヒドロキシミルベマイシンα、は米国特許第４
　、１３４．９７３号に記載の方法によって得られ、５
−ＯＨはムロジク他、テトラヘドロン・レタース（Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）　２４巻、５
３３３〜５３３６ページ、１９８３年に記載のようＫし
てｔ−ブチルジメチルシリル基で保護する。〕を、１９
５μｔのＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び２４
０μｔの乾燥した塩化メチレンを含む溶液中で１１７μ
ｔの（２−メトキシエトキシ）メチルクロリドで処理す
る。

１３−（２−メトキシエトキシ）メトキシ−５−Ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリルミルベマイシンα１　が得られ
る。

実施例　３５ 実施例３の方法に従い、８０■の１３−（２−メトキシ
エトキシ）メトキシ−５−０−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルミルベマイシンα、を、５．０−のメタノール中０．
５％ｐ−トルエンスルホン酸・−水和物を含む溶液中で
反応させて、１３−（２−メトキシエトキシ）メトキシ
ミルベマイシンα、を得る。

マイシンα３ 実施例１８の方法に従い、ＺＳｔの１３−ヒドロキシ−
５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルミルベマイシンα、
〔１３−ヒドロキシミルベマイシンα、は米国特許第４
，１３４，９７３号に記載の方法によって得られ、５−
ＯＨはムロジク他、テトラヘドロン・レタース、２４巻
、５３３３〜５３３６ページ・１９８３年に記載のよう
にして、ｔ−ブチルジメチルシリルで保護される。〕を
、１１−の塩化メチレン中５．５−のＮ、Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミンを含む溶液中で９．０−の（２−ア
セトキシエトキシ）メチルプロミドと処理して、１３−
（２−アセトキシエトキシ）メトキシ−５−０−ｔ−ブ
チルジメチルシリルミルベマイシンα３　を得る。

実施例　３７ マイシンα。

実施例１９の方法に従い、１．７Ｏｆの１３−（２−７
セトキシ）メトキシ−５−０−を−ブチルジメチルシリ
ルミルベマイシンα。

を、５０−の冷たい（０℃〜５℃）飽和メタノール−ア
ンモニアと反応させて、１３−（２−ヒドロキシエトキ
シ）メトキシ−５−〇−１−ブチルジメチルシリルミル
ベマイシンα３　を得る。

実施例２０の方法に従い、９０ｍｇの１３−（２−ヒド
ロキシエトキシ）メトキシ−５−〇−１−ブチルジメチ
ルシリルミルベマイシンα３　を、２７１μｔのＮ、Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン及び０．３６　ｍＪの塩
化メチレンを含む溶液中で１００μｔのクロロメチルエ
ーテルと反応させて、１３−（２−（メトキシメトキシ
）エトキシ〕メトキシー５−０−ｔ−ブチルジメチルシ
リルミルベマイシンα３を得る。

実施例３の方法に従い、８０１Ｎｉの１３−（２−メト
キシメトキシエトキシ）メトキシ−５−０−ｔ−ブチル
ジメチルシリルミルベマイシンα３　を、５−のメタノ
ール性０．５％ｐ−トルエンスルホン酸・−水和物中で
脱保護して１３−（２−（メトキシメトキシ）エトキシ
〕メトキシミルベマイシンα３　を得る。

出　願　人　　メルク　エンド　カムパニーインコーポ
レーテツド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、破線は単または二重結合を表し； Ｒ＿１は、Ｒ＿１がＯＨのときは破線は単結合を表すこ
   とを条件としてＨ、ＯＨであり； Ｒ＿２はメチル基、エチル基、イソプロピル基または第
   二ブチル基であり； Ｒ＿３はＯＨ、ＯＣＨ＿３、ＯＳｉ（ＣＨ＿３）＿２Ｃ
   （ＣＨ＿３）＿３であり； Ｒ＿４はＸ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｏ−ＣＨ＿２Ｏ−（式
   中、ｎは１〜６の整数であり、Ｘは水素である。）；ア
   ルキルＣ＿１＿〜＿６；アルコキシＣ＿１＿〜＿６；ポ
   リアルコキシ、Ｈ−〔（ＣＨ＿２）＿ｐＯ〕＿ｍ−（式
   中、ｍ及びｐは独立に１〜６の整数 である。）；フェニル基、フェニル（ アルコキシＣ＿１＿〜＿４）、アシルオキシＣ＿１＿−
   ＿４；水酸基；ポリ（アルコキシ）、 −〔（ＣＨ＿２）＿ｐＯ）＿ｍ−（ｍ及びｐは上で定義
   した通りである。）；ハロゲン； アミノ基；アルキルアミノＣ＿１＿〜＿５；ジアルキル
   アミノＣ＿２＿〜＿３；または 必要により付加的に酸素、硫黄または窒 素ヘテロ原子を含み、環窒素はアルコキ シ基と結合している３〜６員の含窒素複 素環である。〕の化合物。 ２、ｎは１〜３であり；Ｘは水素、アルコキシＣ＿１＿
   〜＿４、ポリアルコキシＨ−〔（ＣＨ＿２）＿ｐＯ〕＿
   ｍ−（式中、ｐ及びｍは１〜３である。）、フ ェニル基、フェニルアルコキシＣ＿１＿〜＿４、アシル
   オキシＣ＿１＿〜＿４、ハロゲン、アミノ基、アルキル
   アミノＣ＿１＿〜＿４、ジアルキルアミノＣ＿２＿〜＿
   ６、アジリジノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基、チオ
   モルホリノ基及び４−メ チルピペラジノ基から成る群より選ばれる 特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、ｎが２であり、Ｘがメトキシ基である特許請求の範
   囲第二項に記載の化合物。 ４、Ｒ＿４が、Ｘ−（ＣＨ＿２）ｎ−Ｏ−ＣＨ＿２Ｏ−
   である特許請求の範囲第１項に記載の化合物を製造す る方法に於いて、Ｒ＿４が水酸基である化合物を、塩基
   の存在下で試薬Ｘ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＯＣＨ＿２−Ｃ
   ｌと反応させることから成る方法。 ５、Ｒ＿４が、ヒドロキシアルコキシメトキシ基である
   特許請求の範囲第１項に記載の化 合物を製造する方法に於いて、Ｒ＿４がアシルオキシア
   ルコキシメトキシ基である化合 物を塩基試薬と反応させることから成る方 法。 ６、Ｒ＿４がＸ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＯＣＨ＿２Ｏ−で
   ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物を製造する方 法に於いて、Ｒ＿４がヒドロキシアルコキシメトキシ基
   である化合物を塩基の存在下で 置換されたクロロメチルエーテル試薬と反 応させることから成る方法。 ７、Ｒ＿４がＸ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＯＣＨ＿２Ｏ−で
   あり、Ｘがアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルア ミノ基又は複素環アミノ基から成る群より 選ばれる特許請求の範囲第１項に記載の化 合物を製造する方法に於いて、Ｒ＿４がｐ−ニトロベン
   ゼンスルホニルオキシアルコキ シメトキシ基である化合物をアンモニア、 アルキルアミン、ジアルキルアミン又は複 素環アミンと反応させることから成る方法。 ８、Ｒ＿４がエピ水酸基である特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物を製造する方法に於 いて、Ｒ＿４がｎ−水酸基である化合物を塩基及びヨー
   化テトラアルキルアンモニウム の存在下で塩化θ−ニトロベンゼルスルホ ニルと処理し、次いで２，６−ルチジン中 水と加熱することから成る方法。 ９、特許請求の範囲第１項記載の化合物の治療的有効量
   及び医薬的に受容し得る担体と から成る寄生虫に感染した動物を治療する ための医薬組成物。 １０、特許請求の範囲第１項に記載の化合物の治療的有
   効量を投与することから成る寄生 虫疾患に悩む動物を治療する方法。