JPS6185390A - ミルベマイシン誘導体，その製造方法，及び有害生物防除剤としての用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次式！＝ （式中属は水素原子、シリル基まだはアシル基を表わし
、 鳥はメチル基、エチル基、イソプロピル基または第ニブ
チル基を表わし Ｒは弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子、または
ヒドロキシ基を表わす） で表わされるミルベマイシン誘導体、該化合物の製造方
法及びこれら化合物の外部及び内部寄生有害生物防除の
為の使用法に関する。

上記式Ｉ中馬が第二ブチル基全表わす化合物は、アメリ
カ合衆国特許第４，１７３，５７１号によシアベルメク
チン誘導体から誘導されるものであって従来の分類では
厳密にはミルベマイシン誘導体に入れるものではないが
、この明細書においては、以下ミルベマイシン誘導体に
属するものと考える。

本発明の範囲内においては、式■の化合物中、Ｒ１が水
素原子を表わす化合物が好ましい。アシル基及びシリル
基はＦＬｌの置換基として実質的には保護基を意味する
がこれらの存在は瓜が水素原子である基本化合物の生物
学的効果を低下させるものではない。

アシル基瓜として適するものは４−ｃｏ−及び掲−８Ｏ
！−基で式中島は好ましくは非置換またはハロゲン化炭
素原子数１ないし６の脂肪族基または非置換または炭素
原子数１ないし４のアルキル基もしくはハロゲン原子に
より置換されたフェニル基全表わし、そして島は炭素原
子数１ないし４のアルキル基または非置換またはメチル
基、塩素原子またはニトロ基により置換されたフェニル
基を表わす。

式■で表わされる化合物で好ましいものは、Ｒｘ力水２
　原子Ｒｓ　ＣＯ−基’ｉ　ｆｃ　ｌ’ｉ　Ｌ　８０２
−ｖｉ（式中亀は炭素原子ａ１ないし４のアルキル基、
または非置換またはメチル基または塩素原子で置換され
たフェニル基を表わし、瓜はメチル基、エチル基、フェ
ニル基、Ｐ−トリル基、０−二）　ロフェニル基ｓ　ｉ
　タハｐ−クロロフェニル基を表わす）を表わし、そし
て馬がメチル基、エチル基、イソプロピル基または第ニ
ブチル基を表わす化合物である。

これらに限定されるものではないが、置換基鳥の典型的
な例はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、第三ブチル基、フェニル基、ｐ−クロロフェニル基
及びＰ　−トＩＪル基である。

適するシリル基は次式： （式中曳は炭素原子数１ないし４の脂肪族、ｆまたはベ
ンジル基を表わし、鳥及び馬は互いに独立に炭素原子数
１ないし４の脂肪族基、ベンジル基またはフェニル基を
表わす） で表わされる基である。

式■で表わされる好ましい化合物の別の群としては式中
Ｉｔ、が水素原子または上記で定義したシリル基を表わ
し亀がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基または第三ブチル基を表わし、Ｒ６及び馬が互いに独
立にメチル基、エチル基、イソグロビル基、第三ブチル
基、フェニル基またはベンジル基を表わし、そして鳥が
メチル基、エチル基、イソプロピル基または第ニブチル
基を表わす化合物である。

シリル基の例は、トリメチルシリル基、トリス（第三ブ
チル）シリル基、ジフェニル−第三ブチルシリル基、ビ
ス（イソプロピル）メチルシリル基、特に第三ブチルジ
メチルシリル基である。

天然に存在するミルベマイシン（Ｒｔ＝Ｈ；１に＝　Ｃ
Ｈｓ　、ＣｘＨｓまたはｉｓｏ　−（４Ｈｒ　）　　で
は、１３位の置換基孔は常に水素である。然し乍ら、ア
ベルメクチンでは、マクロライド分子のα−立体配置に
おける酸素原子により結合しているａ−Ｌ−オレアンド
ロシル−ｆｆ　−ＴＪ−オレアンドロシル基は１３位で
ある。しかもアベルメクチン類は、２５−ＯＨ基、また
はへ４′”二重結合の存在によって、また通常は置換基
への第ニブチル基の存在によってミルベマイシンとは構
造的に異る。

アベルメクチンの糖残基を加水分解することによってア
リル性１３α−ヒドロキシ基を有する、対応するアベル
メクチンアグリコンを容易に得る。［テトラヘドロンレ
タース（Ｔｅｔｒａｈｅ−ｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　
）第２４巻、　４４８．５５３５〜５３３６頁（ｆ？８
３）には５−Ｑ−シリル−１３ｐ−クロロー１３−デオ
キシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチン−Ｂｌａ−
アグリコン（Ｒ。

＝第三ブチル）の製法が記載されており、この方法では
５位でシリル化された２２．２５−ジヒドロアベルメク
チン−Ｂｌａ−アグリコン（鳥＝第ニブチル）を２−二
トロベンゼンスルホニルクロリドを用いて１３β−位で
塩素化している。

アベルメクチンの１３位におけるハロゲン化反応はこの
外には公表されていない。

ミルベマイシン系列ではアリル性１３位の直接ハロゲン
化は不可能である。

本発明はミルベマイシン誘導体及び１！Ｉ−デオキシ−
２２，２５−ジヒドロアベルメクチンアグリコン銹導体
の１５位に選択的に各々・−ロゲン原子、即ち弗素原子
、塩素原子、臭素原子及び沃素原子、並びＫ　０）−Ｉ
基　を導入することを可能にする方法及びそれにより更
に誘導体の生成の為に使用することもできる式■で表わ
される非常に有効な新規な殺虫剤及び殺寄生虫剤を得る
ことを可能にする方法に関するものである。

式■で表わされるＺ、１３．１４　１５−ヒドロギシミ
ルベマイシンの使用が下記の反応のすべてについて反応
体として共通のものである。

従って本発明は、次式■： （式中鳥及びＲ２は前記式■で与えられた意味を表わす
）で表わされる化合物ｆ、１７１３　ｐ−位に７１０ゲ
ン原子を導入する為に適するハロゲン化剤によって１３
β−ハロゲン化を行うことによりβ−位における几が弗
素原子、塩素原子、臭素原子、または沃素原子である式
Ｉで表わされる化合物の製法を提供するものである。こ
の反応においては多分１５−０１■基の最初のハロゲン
化反応の後に鳶くべきことに、生成した１５−ハロ基が
その位置を１５−位にアリル転位によって変位し、その
二重結合の１４．１５−位への移動を伴うものと考えら
れる。

上記の４異的な反応ＶこはＯＨ基を含有しない無水溶媒
を使用する。

もし式Ｉに５？いて鳥＝Ｈである化合物を望む場合には
式■の化合物の非常に反応性である５−ＯＨ基を保護し
て・・ロゲン化反応を実施しなければならない。

適当な保護基は馬の定義で与えられたシリル基及びアシ
ル基で例えばベンジルエーテル、メトキシエトキシメチ
ルエーテルまたはジヒドロフランまだはジヒドロピラン
の基である。これらの保護基は式■の化合物に導入する
かまたは反応の早期に導入して反応完了時に通常の方法
で離脱させてもよい。

前記の如く、“テトラヘドロンレタース１第２４巻眉４
８から知れる２２．２３−ジヒドロアベルメクチンアグ
リコンのノ・ロゲン化反応は１５α−位のアリル性ＯＨ
基の１３−一塩素原子による求核置換反応のみに関する
ものであるから、本発明の、形式的に転化したアリルア
ルコール（△１３１１４−１５−オール）の選択的／・
ロゲン化反応は全く異ったタイプの反応であって、ここ
では立体特異性のアリル転位によってノ・ロゲンは１３
β−位に導入される。

式■で表わされる化合物の１３β−弗素化反応に適する
弗素化剤として四弗化硫黄ＳＦ４’１−４０℃またはそ
れ以下の低温で用いるか、四弗化セレン５ｅＦ４や０°
Ｃないし１０５°Ｃ好ましくは５゛Ｃないし４０℃で用
いるかまたはこれらと類似の誘導体を用いる。このよう
な誘導体は、例えばビス〔ジエチルアミノ〕硫黄ジノル
オライド（＝（Ｅｔ２Ｎ）２８Ｆ２　）、ジエチルアミ
ノ−ジメチルアミノ硫黄ジフルオライド（＝ＭｅｚＮ−
８Ｆｚ−ＮＥ　ｔｔ）、ピペリジノ硫黄トリフルオライ
ド（＝Ｎ−８Ｆ３−Ｐｉｐ）、ピペリジノセレントリフ
ルオライド（＝Ｎ−８ｅＦ、　−Ｐｉｐ　）　　及び特
ニジメチルアミノ硫黄トリノルオライド（＝Ｍｅ２Ｎ−
８Ｐｓ　）　　及びジエチルアミン硫黄トリフルオライ
ド（：　ＤＡＳＴ　＝Ｅｔ、Ｎ−８Ｆ３）　　であυ最
後にのべた２化合物は０°Ｃないし一１００’Ｑ、　　
好ましくは一１０℃ないし一８５℃の温度で使用する。

適当な不活性溶媒は炭化水素、例えばペンタン及びジク
ロロメタンのような塩素化炭化水素でありこのような温
度範囲で液体であるものである。同様の粂件下で弐夏の
１３ぼ−ヒドロキクミルベマイシンを使用すると式■の
１３α−フルオロミルベマイシンと１３β−フルオロミ
ルベマイシン誘導体の混合物を得る。

式■の化合物の１３−一塩素化または１３β−臭素化反
応の為に適するー・ロゲ／化剤は、例えば塩化チオニル
（ＳＯＣｚｚ）、三塩化溝（ＰＣ／ｓ　）または臭化チ
オニル（５ＯＢｒｚ　）　　及び三臭化燐（ＰＢｒ３）
　　またはトリフェニルホスフィン及びトリエチルアミ
ンの組み合わせである。反応温要は一４０″Ｃないし＋
１０’Ｑ、好ましくは−２５’（：ないし０°Ｃの範囲
である。

適する溶媒は先にβ−弗素化反応でのべた炭化水素及び
塩素化炭化水素である。１５−一塩素化または１３ｐ−
臭素化反応は例えばトリエチルアミン、トリエチレンジ
アミン、ピリジンなどの塩基の存在下で行うのが好まし
い。

式■の化合物の１５β−沃素化反応の為の適する沃素化
剤は、沃素、トリフェニルホスフィン（＝　ＰＰｈ、　
）及びイミダゾールの組み合わせまたはトリフェニルホ
スフィンと２．４．５−）リョードイミダゾールとの組
み合わせで、これら混合剤は過剰量で使用するのが好都
合である。

この反応は、炭化水素、例えばヘキサンまたはトルエン
中で、またはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタ
ン、クロロホルムまたはクロロベンゼン中で、−１０°
Ｃないし＋６０℃好ましくは＋１０℃ないし＋４０℃の
温度範囲で実施する。

本発明の更に別の目的は５式■においてＲが水酸基を表
わす化合物の製法を提供することである。この方法は式
■の化合物をクロム酸イオン、ハロクロム酸イオンまた
は重クロム酸イオンと特にピリジニウムジクロメートイ
オン（＝　（Ｐｙｒ　）ｚ　Ｃｒ２Ｏ７）またはピリジ
ニウムクロロクロメートイオンＣ＝　（Ｐｙｒ　）　ｃ
ｔｃｒｏ３）と反応させることからなる。不活性、無水
で好ましくけ極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド（
−ＤＭＦ　）　　を使用する。反応は−１０”Ｑないし
＋６０’Ｑ、好ましくは＋１０”Ｑないし＋４０℃の温
度範囲で行う。

この反応においては、所望の１３７１−ヒドロキシミル
ベマイシンの外に同じ基本構造をもっ１３−オキソミル
ベマイシン（式１’／）が生成スるがα−ヒドロキンミ
ルベマイシンは生成しない。そのようにして得られた２
種の反応生成物は慣用の分離方法、例えば分別結晶また
はクロマトグラフィーによって分離することができる。

クロマトグラフィーとはカラム、厚層または薄層クロマ
トグラフィーでシリカゲルのような無機担体または有機
イオン交換樹脂によるものを意味すると理解される。

次式■： （式中Ｉｔ１及び馬は式■で与えられた意味を表わす） で表わされる１３−オキソ化合物は式■において鳥＝　
ＣＨａ　、Ｃ２Ｈ５及び　ｉ　ｓｏ　−Ｃ３Ｔ−Ｔ７　
を表わす１３、−ヒドロキシミルベマイシン誘導体を得
る為の重要な中間体である。従って式■で表わされる化
合物は本発明の別の目的を構成する。

その後の反応段階で式■で表わされる化合物と金属水素
化物、例えばＮａＢＨ４との１３−位における選択的水
素化反応によって１５α−ヒドロキクミルベマイシンと
１５１１−ヒドロキシミルベマイシン誘導体が平行して
形成され、これら誘導体は上記した慣用の物理化学的分
離方法によって分離することができる。驚くべきことに
、式■で表わされる１Ｓａ−ハロミルベマイシン誘４体
を弐Ｉの１５ａ−ヒドロキシミルベマイシン誘導体から
前記の１５ｐ−ハロゲン化剤によって得ることができる
。

また、驚くべきことに、式Ｉの１５−一ヒドロキシミル
ベマイシンとジアルキルスルフィドまたはジアルキルス
ルホキシド、特罠その活性形での反応によって弐■の１
５−オキソ化合物が選択的に生成され、この反応は塩基
の存在下で行うことが好ましい。特に好ましいものはジ
メチルスルフィド（ＤＭＳ　）　及びジメチルスルホキ
シド（ＤＭ８０）　　である。本明細書を通じて、ジア
ルキルスルフィドまたはジアルキルスルホキシドと活性
化剤との組み合わせは活性化された形として働くことを
意味する。適する活性化剤は例えばジシクロへキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）、三酸化硫黄ピリジン（ピリジ
ン。

５ｏ３）、　　Ｎ−ハロスクシンイミド、例えばＮ−ク
ロロスクシンイミド（ＮＣ８）　、無水カルボン酸例え
ば無水酢酸及びトリクロロ無水酢酸、塩化チオニル（Ｓ
ＯＣ／２　）、　　塩化スルフリル（Ｓｏ、Ｃ／、）並
びにオキサリルクロライドである。

ある場合にはＣＦ３ＣＯＯＨの添加が有利である。

適する塩基は、例えば第三アミンのような有機塩基、特
にトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン及びピ
リジンである。適する溶媒は、ジアルキルスルフィド及
びジアルキルスルホキシドそれ自身及び芳香族炭化水素
、例えばベンゼン、トルエン、キシレン及び塩素化炭化
水素例えばメチレンクロライドである。この反応は一１
００°Ｃないし＋６０℃、好ましくけ一８０°Ｃないし
＋４０℃の温度範囲で行う。下記の表中に活性化ＤＭＳ
Ｏ及びＤＭＳ　　及び好ましい反応条件の概略を記載す
る。

式■の化合物の接近容易性とその驚くべき反応機構によ
って、ミルベマイシン類の化合物の１３ａ−位及び１３
β−位に各々のハロゲン原子即ちＦ、　Ｃ／％Ｂｒ及び
工及び０ＪＩ−基を選択的に導入する実際的な方法が見
出されたのである。

本発明はまた式■において 鳥が水素原子、シリル基またはアシル基を表わし、 ：ａ＞　　ｎ４がメチル基またはエチル基倉表わす時几
はα−ヒドロキシ基、弗素原子、塩素原子または沃素原
子を表わすか、または ｂ）　　Ｒ２がイングロビル基または第ニブチル基を表
わす時、几はβ−ヒドロキシ基、ａ−塩素原子、弗素原
子、臭素原子または沃素原子を表わすか、または Ｃ）　　＆がイングロビル基金表わす時几はβ−塩素原
子２表わす新規な１６−置侠化合物にも関する。

これらの化合物は、式Ｉ７で表わされる化合物とする。

式Ｉ“で表わされる化合物の中、好ましいものけ、式中
Ｒ１が水素原子を表わし、そしてａ’）　　Ｒｔがエチ
ル基を表わす時几がａ−弗素原子、−一弗素原子、α−
塩素原子、−一塩素原子、ａ−沃素原子またけβ−沃素
原子を表わすかｂ’）　　Ｉｔ、＋がイソプロピル基金
表わす時、■がβ−ヒドロキ７基、α−塩素原子、β−
一塩素原子σ−弗素原子、β−弗素原子、ａ−臭素原子
、β−臭素原子、ａ−沃素原子またはβ−沃素原子を表
わす化合物である。

本発明はまた慣用の担体及び／または分散剤と共に式Ｉ
で表わされる化合物を少くとも一種有効成分として含有
する、外部寄生、内部寄生有害生物及び有害な昆虫を防
除する為の有害生物防除剤にも関するものである。

式■で表わされる化合物は、次式■ （式中凡ｌ及び几２は前記式■で与えられた意味を表わ
す）で表わされる１４，１５−エボキ７ミセベマイシン
と一体指某ＣＮＨ３）、１１／Ａ／　（エチル）３〕。

（式中ｍ及びｎは互に独立に１または２、あるいは１と
２との間の価を表わす）と不活性乾燥溶媒中で一５０°
Ｃないし＋１０゛Ｃ好ましくは一２０°Ｃないし一５℃
の温度範囲で反応させることによって得られる。

好ましい不活性溶媒は脂肪族及び芳香族炭化水ｉ、例え
ばベンゼン、トルエン、キシレン。

及び石油エーテル；ジエチルエーテル、第三ブチルメチ
ルエーテル、テトラヒドロ７ラン、ジオキサン、アニソ
ールなどのエーテル類である。

反応は窒素またはアルゴンのような不活性ガス中で行う
のが好都合である。

アジ化水素ｅ　（ＨＮ３　）も、ナトリウムアジドを指
定の転線溶媒または溶媒混合物中に懸濁し、強酸例えば
Ｈ２Ｓ　０４　（絶対乾燥の反応条件全確実にする為に
発煙硫酸（ｏ／ｅｕｍ）が好ましい）を加えて溶液中に
ＨＮｓ＝ｉ発生させることにより発生期の状態で錯体（
ＨｕＩｌｎ／（Ａｚ（Ｅｔ）ｘ）、　　に変換すること
ができる。Ａｚ（Ｅｔ）３　　はその溶液中にすでに存
在させておくか、またはすぐ後で加えなければならない
。エポキシ化合物も溶液中にすでに存在させるかまたは
適当な時に加えることができる。

式■で表わされる、式■の化合物の製造に使用する出発
化合物は、アメリカ合衆国特許第４９５Ｇ、３６０号明
細書によって公知であり当初は“抗生物質Ｂ−４１−Ａ
”と呼ばれ、後に“ミルベマイシン人“と命名された化
合物、及びアメリカ合衆国特許第４，３４６，１７１号
明細書により公知となり“Ｂ−４１−Ｄ”または“ミル
ベマイシンＤ″と呼ばれる化合物からのエポキシ化によ
り、また、アメリカ合衆国特許第４．１７３，５７１号
明細書から公知の次式：（式中鳥＝　ＣＨ３ミルベマイ
シンＡ１゜鳥＝Ｃ２Ｈ５ミルベマイシン＾。

Ｒ２＝　１ｓｏＣ３Ｈ７ミルベマイシンＤＲ，＝ｓｅｃ
　−Ｃ４Ｈｇ　　　１５−デオキシ−２２゜２３−ジヒ
ドロ−〇− ０７６−Ｂｌａ−アグリコ ン） で表わされる１５−デオキシ−２２，２３−ジヒトロア
ベルメクチン（鳥＝第ニブチル）からのエポキシ化によ
り容易に製造できる。

とのエポキシ化反応は溶媒層中で一１０℃ないし＋２０
℃、好ましくは一５°Ｃないし＋５°Ｃの温度範囲で行
う。

エポキシ化には過酸類、例えば過酢酸、トリフルオロ過
酢酸、過安息香酸、クロロ過安息香酸などが適する。

５−ＯＨ基の、相当する酸・・ロゲン化物または酸無水
物による慣用のアシル化反応、または５−ＯＨ基と、次
式 （式中馬、Ｉ（４及び馬は前記式■で与えられた意味を
表わす） で表わされる適当な置換シラン誘導体との反応によって
先にのべた式工ないし式■で表わされ、几１が水素原子
以外の置換基を表わすすべての化合物が得られる。ここ
で酸ハロゲン化物とけ酸塩化物または酸臭化物を意味し
、Ｘはシリル脱離基を意味する。シリル脱離基は、例え
ばブロマイド、クロライド、シアナイド、アジド、アセ
トアミド、トリフルオロアセテート及びトリフルオロメ
タンスルホネートを含む。これらは本発明を限定するも
のでなく、他のシリル脱離基も当業者に公知である。

５−０−アシル化及び５−０−シリル化反応は無水媒体
、好ましくは不活性溶媒、そして最も好ましくけ中性溶
媒中で実施する。反応は０°Ｃないし８０℃、好ましく
は１０℃ないし４０°Ｃの温度範囲で容易に起る。有機
塩基を加えるのが好ましい。適当な塩基の例は第三アミ
ン、例えばトリエチルアミン、トリエチレンジアミン、
トリアゾール及び好ましくはピリジン、イミダゾール戒
たは１，８−ジアザビシクロ〔５゜４．０〕−ウンデセ
−７−エニ／（ＤＢＵ）である。

５−位のＲ１のこれらシリル基及びアシル基の除去は、
アルコール溶液中で例えばアリールスルホン酸とおだや
かな選択的加水分解（→几−Ｉ−１　）によって、また
は当業者に公知の別の方法に従って行うことができる。

式■で表わされる化合物は動物の外部寄生生物を含む植
物及び動物の有害生物を防除する為に最も適している。

外部寄生有害生物とは、ダニ目の生物、特にマダニ科（
Ｉｘｏｄｉｄａｅ　）　、　　ワクモ科（Ｄｅｒｍａｎ
ｙｓｓｉｄａｅ　）、ヒゼンダニ科（Ｓａｒｃｏ−ｐｔ
ｉｄａｅ　）、ブソロプチド科（Ｐｓｏｒｏｐｔｉｄａ
ｅ　）に属する有害生物：マロファガ（Ｍａｌｌｏｐｈ
ａｇａ　）、シフ、ｔナプテラ（５ｉｐｈｏｎａｐｔｅ
ｒａ　）　、　　アノプルラ（Ａｎｏｐｌｕｒａ　）目
（例えばヘマトビニド科（）Ｉａｅ−ｍａｔｏｐｉｎｉ
ｄａｅ　）のもの）及び双翅目（Ｄｉｐｔｅｒａ　）　
。

特にイエバエ科（Ｍｕｓｃｉｄａｅ　）、クロバエ科（
Ｃａ１ｌｉｐｈｏｒｉｄａｅ　）　、ヒツジバエ科（０
ｅｓｔｅｒｒｉｄａｅ）。

アブ科（Ｔａｂａｎｉｄａｅ　）　、　　シラミバエ科
（ｌｌｉｐｐｏ−ｂｏｓｃｉｄａｅ　）及びウマバエ科
（Ｇａ５ｔｒｏｐｈ目ｊｄａｅ　）に屈する有害生物を
包含する。

式■で表わされる化合物は衛生害虫、特に双翅目にクバ
エ科（Ｓａｒｃｏｐｈａｇｉｄａｅ　）　、アノフィリ
ダエ科（Ａｎｏｐｈｉｌｉｄａｃ　）及びクリシダ工科
（Ｃｕ１ｉｃｉｄａｅ　）　　に属するもの）の害虫、
直翅目（０ｒｔｈｏｐｔｅｒａ　）　、網翅目（Ｄｉｃ
ｔｙｏｐｔｅｒａ　）　　（例えばゴキブリ科（Ｂｌａ
ｔｔｉｄａｅ　）のもの）及び膜翅目（Ｈｙｍｅｎｏｐ
ｔｅｒａ　）　（例えばアリ科（Ｆ’ｏｒｍｉｃｉ　−
ｄａｅ　）のもの）の害虫に対しても使用することがで
きる。

式■の化合物はまた植物に寄生するダニ及び昆虫に対し
永続する効力をもっている。ダニ目のハダニ類を防除す
る為に使用すると、ノ・ダニ科〔テトラエン、Ｘ　（Ｔ
ｅｔｒａｎｉｃｈｕｓ　ｓｐｐ　）類及びバノニクス（
Ｐａｎｏｎｙｃｈｕｓ　ｓｐｐ。）類の卵、さなぎ及び
成虫に対して有効である。これら化合物は同翅目（Ｈｏ
ｍｏｐｔｅｒａ　）　　の吸液昆虫、特にアブラムシ科
（Ａｐｈｉｄｉｄａｅ　）、　ウンカ科（Ｄｅｌｐｈａ
ｃｉｄａｅ　）、ヒメＥ　ニア　／（イ科（Ｃ１ｃａｄ
ｅｌｌｉｄａｅ　）、キジラミ科（Ｐｓｙｌｌｉｄａｅ
　）、　ロシダエ（Ｌｏｃｃｉｄａｅ　）、７Ａ／カイ
ガラムシ科（Ｄｉａｓｐｉｄｉｄａｅ　）　　及びエリ
オフイダｘ　（Ｅｒ１ｏｐｈｙｉｄａｅ　）　　（例え
ばレモン果実上のサビマイト）の有害生物に対し、また
半翅目（Ｈｅｍ１ｐｔｅｒａ　）、異邦亜目（Ｈｅｔｅ
ｒｏｐｔｅｒａ　）　　及びアザミウマ目（Ｔｈｙｓａ
ｎｏｐｔｅｒａ　）の有害生物に対しても良好な効果を
示し鱗翅目（Ｌｅｐｉｄｐｔｅｒａ　）、鞘翅目（Ｃｏ
１ｅｏｐｔｅｒａ　）、双翅目（Ｄｉｐｔｅｒａ　）及
び直翅目（０ｒｔｈｏｐｔｅｒａ　）　　の植物食害昆
虫に対しても良好な効果を有する。

式■で表わされる化合物はまた土中の有害生物に対して
使用する為にも適している。

従って式■の化合物は、穀物、棉、稲、とうもろこし、
大豆、じゃがいも、野菜、果物、タバコ、ホップ、ミカ
ン類、アボガド及びその他のような作物中の吸液害虫及
び食害昆虫のすべての発達段階に対して有効である。

式■の化合物はまた植物線虫類、メロイドギネ科（Ｍｅ
ｌｏｉｄｏｇｙｎｅ　）、　ヘテロデラ科（Ｈｅｔｅｒ
ｏ−ｄｅｒａ　）　、プラチレンクス科（Ｐｒａｔｙｌ
ｅｎｃｈｕｓ　）、ジチレンクス科（Ｄｉｔｙｌｅｎｃ
ｈｕｓ　）　、　　ラドルファス科（Ｒａｄｏｌｐｈｕ
ｓ　）、　リゾグリファス科（Ｐｈｉ−ｚｏｇｌｙｐｈ
ｕｓ　）　　及びその他の科に属する種の線虫に対して
も有効である。

更にまた弐Ｉの化合物は、寄生虫、特に哺乳動物及び鳥
、例えばヒツジ、豚、山羊、ウシ、ウマ、ロバ、犬、猫
、モルモット、飼育小鳥などの病気金起す原因となりう
る内部寄生の虫に対して作用（ｉ−有する。このような
線虫の代表的なものを上げると、ヘモノクス（１−１ａ
ｅｍｏ１−１ａｅ　）、トリコストロンギルス（’ｆ’
ｒｉｃｈｏｓｔｒＯｎｇｙｌｕｓ　）　、オスタルクギ
ア（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ　）、ネマトデイルス（Ｎａ
ｍａｔｏｄｉｒｕｓ　）、コーペリア（Ｃｏｏｐｅｒｉ
ａ　）、アスカリス（Ａｓｃａｒｉｓ　）、　ブノスト
マム（Ｉ３ｕｎｏ−ｓｔｏｃｎｕｍ　）　ｓエスファゴ
ストマム（Ｏｅｓｐｈａｇｏｓｔｏ−ｍｕｎ　）、チャ
ペルティア（Ｃｈａｂｅｒｔｉａ　）、　！・リフリス
（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ　）、ストロ７ギルス（Ｓｔｒ−
ｏｎｇｙｌｕｓ　）、　トリコネア（Ｔｒｉｃｈｏｎｅ
ｍａ　）、ジクチオカウＡ／ス（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌ
ｕｓ　）　、　　カビシリア（Ｃａｐｐｉｌｌａｒｉａ
　）、　ヘテラキス（ｌ１ｅｉｅｒａｋｉｓ　）、トク
ソカラ（Ｔｏｘｏｃａｒａ　）、　アスカリゾイア（Ａ
ｓｃａｒｉｄｉａ　）、　オキシラリス（０ｘｙｕｒｉ
ｓ　）、アンノロストマ（Ａｎｃｙｌｏｓｔαｎａ　）
、　ランシナリア（ＬＪｎｃｉｎａｒｉａ　）　、　ト
キサスカリス（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ　）及びバラスカ
リス（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ　）である。

式Ｉの化合物の特に有利な点け、ベンズイミダゾール系
殺寄生虫剤に対して耐性である寄生虫に対ｌ−でも有効
であることである。

式■の化合物はそのままの形態で、或いは好ましくは製
剤技術で慣用の補助剤と共に組成物として使用され、公
知の方法により乳剤原液、直接噴霧可能なまたは希釈可
能な溶液、希釈乳剤、水和剤、水溶剤、粉剤、粒剤、お
よび例えばポリマー物質によるカプセル化剤に製剤化さ
れる。組成物の性質と同様、噴霧、散布、散水または注
水のような適用法は、目的とする対象および使用環境に
依存して選ばれる。

式■の化合物は温血動物に対し体重１即当りα０１ない
し５０■の割合で投与し、閉鎖された作付地域、囲い、
家畜小屋または他の建物に対し１ヘクタール当り１０Ｉ
ないし１０００１の割合で施用する。

製剤、即ち式■の化合物および適当な場合には固体また
は液体の補助剤を含む組成物は、公知の方法により、例
えば有効成分を溶媒、固体担体および適当な場合には表
面活性化合物（界面活性剤）のような増量剤と均一に混
合および／または摩砕することにより、製造される。

適当な溶媒は次のものである：芳香族炭化水素、好まし
くは炭素原子数８ないし１２の部分、例えばキシレン混
合物または置換す７タレン；ジプチルフタレートまだは
ジオクチルフタレートのようなフタレート；シクロヘキ
サンまたはパラフィンのような脂肪族炭化水素；エタノ
ール、エチレングリコールモノメチルまたはモノエチル
エーテルのようなアルコールおよびグリコール並びにそ
れらのエーテルおよびエステル；シクロヘキサノンのよ
うなケトン：Ｎ−メチル−２ニピロリドン、ジメチルス
ルホキシドまたはジメチルホルムアミドのような強極性
溶媒；並びにエポキシ化ココナツツ油または大豆油のよ
うなエポキシ化植物油；または水。

例えば粉剤および分散性粉末に使用できる固体担体は通
常、方解石、タルク、カオリン、モンモリロナイトまだ
はアタパルジャイトのような天然鉱物充填剤である。物
性を改良するために、高分散ケイ酸または高分散吸収性
ポリマーを加えることも可能である。適当な粒状化吸収
性担体は多孔性型のもので、例えば軽石、破砕レンガ、
セビオライトまたはベントナイトであり；そして適当な
非吸収性担体は方解石または砂のような物質である。更
に非常に多くの予備粒状化した無機質および有機質の物
質、特にドロマイトまたは粉状化植物残骸、が使用し得
る。

製剤化すべき有効成分の性質によるが、適当な表面活性
化合物は良好な乳化性、分散性および湿潤性を有する非
イオン性、カチオン性および／またはアニオン性界面活
性剤である。

“界面活性剤“の用語は界面活性剤の混合物をも含むも
のと理解されたい。

適当なアニオン性界面活性剤は、水溶性石ケンおよび水
溶性合成表面活性化合物の両者であシ得る。

適当な石鹸は高級脂肪酸（Ｃｘｏ　−０２２）のアルカ
リ金属塩、アルカリ土類金属塩、または非置換または置
換のアンモニウム塩、例えばオレイン酸またはステアリ
ン酸、或いは例えばココナツツ油または獣脂から得られ
る天然脂肪酸混合物のナトリウムまたはカリウム塩であ
る。脂肪酸メチルタウリン塩もまた用い得る。

しかしながら、いわゆる合成界面活性剤、特に脂肪族ス
ルホネート、脂肪族サルフェート、スルホン化ベンズイ
ミダゾール誘導体またはアルキルアリールスルホネート
、が更に頻繁に使用される。

脂肪族スルホネートまたはサルフェートは通常アルカリ
金属塩、アルカリ土類金属塩或いは非置換まだは置換の
アンモニウム塩の形態にあり、そしてアシル基のアルキ
ル部分をも含む炭素原子数８ないし２２のアルキル基を
含み、例えｄ　ＩＪグツスルホン酸、ドブフルザルフェ
ートまたは天然脂肪酸から得られる肛ｆ肚族アルコール
サルフェートの混合物のナトリウム捷だはカルシウム塩
である。これらの化合物には硫酸エステルの塩および脂
肪族アルコール／エチレンオキシド付加物のスルホン酸
の塩も含まれる。

スルホン化ベンズイミダゾール誘導体は、好ましくは二
つのスルホン酸基と８ないし２２個のＩＡ素原子を含む
一つの脂肪酸基とｔ含む。アルキルアリールスルホネー
トの例は、ナフタレンスルホン酸／ホルムアルデヒド縮
合生成物のナトリウム、カルシウムまだはトリエタノー
ルアミン塩である。対応するホスフェート、例えば４な
いし１４モルのエチレン　オキシド　を含むｐ−ノニル
フェノール付加物のリン酸エステルの塩、もまた適当で
ある。

製剤業界で慣用の界面活性剤は例えば下記の刊行物に記
載されている：“マクカツチャンズデタージエンツ　ア
ンド　エマルジファイアーズ　アニュアル（Ｍｅ　Ｃｕ
ｔｃｈｅｏｎ　ｓ　Ｄｃｔｅｒｇｅｎｔｓａｎｄ　Ｅｍ
ｕｌｓｉｆｉｅｒｓ　Ａｎｎｕａｌ　）″′、マツク出
版社、リングウッド、ニューシャーシー州、１９　ａ　
２　年。

殺虫剤組成物は通常、式Ｉの化合＄（Ｌ（Ｍないし９５
チ、好才しくはα１ないし８０チ、固体または液体補助
剤５ないし９９９チ、　および界面活性剤口ないし２５
チ、好ましくはα１ないし２５チを含む。

商業製品は濃厚物として製剤化されるのが好ましいが、
最終使用者は通常１ないし１０，０００ｐｐｍの濃度の
希釈剤として使用する。

組成物は更に例えば安定剤、消泡剤、粘度調節剤、結合
剤、増粘剤、肥料または特別の効果を得る為の他の有効
成分を含有しても良い。

式■の化合物はまた更に他のミルベマイシン誘導体を得
る為の活性な反応性化合物でもある。

製造実施例 出発物質及び中間体の製造 １、　無水アジド酸ＨＮ３の製造 １．１．　　ベンゼン中二 この製造けＨ，Ｗｏｌｆ著「有機反応（Ｏｒｇ。

Ｒｅａｃ　ｔ　１ｏｎｓ）　Ｊ第３巻、第３０７頁（１
９ｔ６）に記載された方法に従って行う。このようにし
て得たＨＮ３ベンゼン溶液を無水硫酸ナトリウム上で２
回乾燥（６０分間焔上で加熱し、乾燥器中で冷却）し、
０℃ないし５℃でコツトンウールを通して濾過する。こ
の溶液を冷蔵庫中に４℃で保存する◇ １．２．　　エーテル中： 反応温度を硫酸添加の間−２０℃ないし一１０℃にする
以外は１．１．に記載したのと同じようにして製造する
。硫酸の添加が完了した時反応混合物ｆ−５℃まで温め
る。

２、　１４．１５−エポキシミルベマイシンＤ（式■の
化合物）の製造 ミルベマイシンＤ５５０〜を５−のジクロロメタンに溶
かした溶液に氷冷し乍らクロロ過安息香酸１７０ツを５
祠のジクロロメタンに溶かした溶液を添加する。Ｏ’Ｃ
ないし５℃で１時間攪拌した後、更に１７０〜の酸化剤
を加え３０分間攪拌を続ける０反応完了後１反応溶液を
ナトリウムスルフイツトの氷冷した溶液中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出する。合わせた抽出液を水で２回洗い乾燥
し、真空中で蒸発濃縮する。粗生成物をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィー罠よりオ青製する（ｎ−ヘキサ
ン／酢酸エチル２０：１５混合物にて溶出）と、４５０
■の無定形白色の１４．１５−エポキシミルベマイシン
Ｄ４５０ｍＶを得る。

＆　１５−ヒドロキシ−Δ１３．＋４−ミルベマイシン
Ｄ（式■の化合物）の製造 ジエチルエーテル中１．．９６％のＨＮ３溶液ａ４　　
ｍｌ　　（０，４１？：９５５　　　ミ　　リ　モ　ル
　）　　　を　−２０℃でａ５−の無水ジエチルエーテ
ル中にトリエチルアルミニウム２．１ｄ（１，７５り；
１５１ミリモル）をとかした溶液中に加える。反応混合
物を１４．ｊ５−エポキシミルベマイシンＤ（実質的に
）１．ＥＨ’（五１５ミリモル）に−１０℃で加える。

続いて起る反応は強い発熱反応である。室温で１時間放
置した後、無水エーテル４−を加え、ゲル状の反応混合
物を激しく攪拌する０４時間後、反応混合物を例２に記
載したように処理する。シリカゲル７０？を用いてクロ
マトグラフィーを行い（ＣＨ２Ｃｔ２とアセトン１０：
１の混合物で溶出）２００＋＋ｖ（１０チ）の１４−ア
ジド−１５−ヒドロキシミルベマイシンＤと８２（Ｉｙ
（４５％）の１５−ヒドロキシ−Δ１３．１４−ミルベ
マイシンＤ（メタノールから再結晶後の融点１５１〜１
５３℃）を得る。

４．５−０−第三プチルジメチルシリル−１４゜１５−
エポキシミルベマイシンＤ（式１ｎの化合物）の製造 ｊ　４　、．１５−エポキシミルベマイシンＤ２．２１
？（３，８６ミリモル）、第三ブチルジメチルクロロシ
ラン７５７ｍｑ（５，０２ミリモル）、及びイミダゾー
ル３４２〜（５，０２ミリモル）を４−のジメチルホル
ムアミドにとかした溶液を室温で９０分間攪拌する０ジ
エチルエーテル８０−を加えて混合物を２０２のシリカ
ゲルを通して濾過し、炉液を濃縮すると５−〇−第三ブ
チルジメチルシリルー１４．１５−エポキシ−ミルベマ
イシンＤを２．６４１１（１００係）得る。ＮＭｌ’Ｌ
分析結果は下記の通りである。

’　Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、溶媒ＣＤＣｔ３　、　
Ｓ＋　（ＣＨ３）４＝ＴＭＳによるδ−価 ０　１２　　ｐｐｍ（ｓ）（ＣＨ３）２８　ｉ　−０−
：（１９２ｐｐｍ（ｓ）　（ｔ　Ｃ４Ｈｇ）Ｓ　ｉ　　
Ｏ−：１、２５　ｐｐｍ（広いｓ　）　（Ｃ＋４ＣＨ３
，即ち１４−位のＣ１−１，基の／ブチル） ２．５６　ｐｐｍ（ｄ；Ｊ＝９　）　（ＣＩＪ−１，即
ち１５−位のプロトンのシグナル） 同様の操作により対応する５　−０−トＩＪメチルシリ
ルー１４．１５−エボキ／ミルベマイシンＤ（融点９２
〜９７℃）をトリメチルシリルトリフルオロメタンスル
ホネートとの反応により製造することができる。

Ｓ、　　５−Ｏ−第三プチルジメチルシリル−１５−ヒ
ドロキシ−Δ１３・１４−ミルベマイシンＤ　（弐Ｈの
化合物）の製造 ７　ｍ７！の無水テトラヒドロフラン中トリエチルアル
ミニウム４．９７１Ｒ１の溶液とＨＮ３の無水ジエチル
エーテル中２．３９モル溶液９１５−（２１，９ミリモ
ル）とから製造したＨＮ３／Ｅ　ｔ３Ａ　を錯体指薬溶
液をアルゴン中で約２０−の無水テトラヒドロフラン中
に５−〇−第三ブチルジメチルシリルー１４．１５−エ
ポキシミルベマイシンＤ　５．　Ｏｒ　（７，２９ミリ
モル）をとかした溶液中に加え、混合物を還流下で１６
時間加熱する。続いて２５０艷のエーテル、２−のメタ
ノール及び最後にＮａ２ＳＯ４，１０Ｈ２Ｏ１０ｙとセ
ライト１０２の混合物を室温で加える０この混合物を濾
過し、ｐ液を濃縮し、シリカゲル１６０ｖのクロマトグ
ラフィー（ヘキサン中０〜５０チの酢酸エチルで溶出）
により粗生成物を精製すると５−〇−第三ブチルジエチ
ルシリルー１５−ヒドロキシ−Δ１３．１４−ミルベマ
イシンＤ２．３７ｙ（４７係）を得る。ＮＭＩも分析値
は下記の通りである。

１Ｂ−ＮＭＲ（３００Ｍ■（Ｚ　、　ＣＤＣｔ３Ｊ　：
１、５９　（ｄ　；Ｊ＝１　）　（Ｃ，４０Ｈ３）　；
４、０６　（ｄｄ；Ｊ、＝１１　；Ｊ２＝４　）　（Ｃ
，５１月；５、１５　（ｄ　：Ｊ＝８）　（Ｃ，３ｌ−
１）　。

これに加えて１６β−アジド−５−０−第三ブチルジメ
チルシリルミルベマイシンＤ１０９ＨＪ（２俤）を得る
。

６、１４．１５−エポキシミルベマイシンＡ４（式■に
おいて馬＝Ｃ２Ｉ−Ｉ５の化合物）の製造ジクロロメタ
ン７〇−中ｍ−クロロ過安息香酸Ｚ４３ｆ（１４，０８
ミＩＪモル）の溶液を室温で１４０　ｔｎｌのジクｏｏ
エタンとＮａＨＣＯ３０，５モル溶液１２０ｍ／にとか
した５、７ｆ（１０，５ミリモル）のミルベマイシンＡ
４の溶液中に加える。

混合物を室温で１時間激しく攪拌し、次に６００−のジ
クロロメタンで希釈する。有機層をＮａＩ■ＣＯ３水溶
液で洗浄しＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮するとエポキ
シド粗生成物５７２を得る。

Ｚ　５−〇−第三プチルジメチルシリルー１４゜１５−
エポキシミルベマイシンＡ４　（式１■）化合物）の製
造 １４．１５−エポキシ−ミルベマイシンん５．７ｆｉ１
０−の乾燥ジメチルホルムアミドに溶解する。イミダゾ
ール０．６３Ｆ（９，１６ミリモル）と第三ブチルジメ
チルクロロシラン１．４ｆ（９，３４ミＩＪモル）を室
温で加える０この混合物を室温で１時間攪拌し１５０２
のシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサンとエー
テル４：１の混合物で溶出）により、シリル化エポキシ
誘導体２，８４２（ミルベマイシンＡ基準として理論量
の４０チ）を得る。

ａ　　５−０−第三プチルジメチルシリル−１５−ヒド
ロキシ−Δ１３　、１４−ミルベマイシンＡｔ（式Ｉ［
の化合物）の製造 ＨＮ３／Ａｔ（エチル）３錯体指導を下記のようにして
製造する０４ゴの無水テトラヒドロフラン中にＡｔ（Ｃ
ｚＨｓｈ　ｋ　２−８＋ｎ／（１２，２ミリモル）　’
ｆとかした溶液にアルゴン巾約−２０℃にて無水ジエチ
ルエーテル中ＨＮ３１ｏ　５６溶液を５，２８１１！／
（２α４ミリモル）ゆっくりと加える。この溶液にアル
ゴン中で上記例７にて得た化合物２−８１’（４，２５
ミＩＪモル）を加え得られた混合物を還流下に４時間加
熱する。次にジエチルエーテル５００−を加えＮａ２Ｓ
Ｏ４−１０Ｈ□０１０２とセライト１０２とを室温で加
える。混合物を濾過しＦ液を濃縮する０粗生成物を１０
０２のシリカゲル上にてクロマトグラフィー（ヘキサン
とジエチルエーテル７：２の混合物によう溶出）によシ
表記化合物１．７２Ｆ（理論量の６０チ）を得る。下記
の分析結果を得た。

ＩＨ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ２）　：１
．５９（広いＳ）　（Ｃ１４ＣＨ３）　；４．０５（広
いｓ　）　（Ｃ＋ｓＨ）　；５．１５　（ｄ；Ｊ＝６）
　Ｃｘ３Ｉ（）　。

これに加えて１５β−アジド−５−〇−第三ブチルジメ
チルシリルミルベマイシンＡ４α１２を得た。

９１５−ヒドロキシ−Δ１３．１４−ミルベマイシンＡ
４　（式■の化合物）の製造 前記例８で得た化合物５岬をｐ−）ルエンスルホン酸の
１チメタノール溶液１ｄで加水分解し、ジエチルエーテ
ル中重炭酸ナトリウム５チ溶液で処理して表記化合物を
得る。

１α　１４，１５−エポキシミルベマイシンＡ３（弐１
１１においてＲ，、＝ＣＨ３の化合物）の製造前記例２
に記載した方法に従ってミルベマイシンＡ３２２０■の
ジクロロメタン５１ｎ７！中溶液と過安息香酸３２０Ｉ
ｌｖのジクロロメタン５−中溶液とを一２℃ないし＋５
℃で１．５時間反応させ、シリカゲルカラム上で精製す
ると１９（］＋ｙの１４．１５−エポキシミルベマイシ
ンＡ３を得る。

１ｔ５−０−メチルジフェニルシリル−１４゜１５−エ
ポキシミルベマイシンＡ３（式ＩＩＩの化合物）の製造 前記例４の操作に従って１４．１５−エポキシミルベマ
イシンＡ３　ｉ　ｑ　ＯＷ　（！ニジフェニルメチルク
ロロシラン１２０■をイミダゾールの存在下で反応させ
ると表記化合物２１７＋＋ｖを得る。

１２．５−Ｑ−メチルジフェニルシリル−１５−ヒドロ
キシ−Δ１３，１４−ミルベマイシンＡ３　（式ＩＩの
化合物）の製造 前記例５に記載したエポキシ開裂反応の操作に従って５
−０−メチルジフェニルシリル−１４，１５−エポキシ
ミルベマイシンＡ３２１゜？から無水ジエチルエーテル
中、アルゴン下にてＨＮ３／Ｅｔ３Ａｔ錯作指薬を用い
て反応し、続いて精製することにより表記化合物２０５
２を得る。下記の分析結果を得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ　、　ＣＤＣ６３）　：
１．５８（広いｓ）　（Ｃ１４ＣＨ３）　；４．０５（
広いｓ）　（Ｃ＋ｓＨ）　：ｓ、１５　（ｄ；Ｊ＝６）
　（ＣＩ３Ｈ）　。

１五　１５−ヒドロキシ−Δ１３，１４−ミルベマイシ
ンＡ３（式■の化合物）の製造 前記例２に記載した操作に従ってＨＮａ／Ａｚ（Ｃ２■
−Ｉｓ　）　３指薬を新しく製造し、−１０℃にて無水
ジエチルエーテル７　ｍｌ　中＋７）１４　、１５−エ
ポキシミルベマイシンＡ３８３０■（３，０５ミリモル
）の溶液中に滴下する。処理後、１５−ヒドロキシ−Δ
１３．＋４−ミルベマイシンＡ３５８５■と１４−アジ
）’−１５−ヒドロキシミルベマイシンＡ３９２〜とを
得る＠ １４．１３−デオキシ−１４，１５−エポキシ−２２，
２３−ジヒドロアベルメクチン−Ｂｌａ　−アグリコン
（式１］］において鳥＝第ニブチルの化合物）の製造 前記例乙に記載した操作に従って、１３−デオキシ−２
２，２３−ジヒドロアベルメクチン−Ｂｌａ−アグリコ
ン〔テトラヒドロンレターズ第２４巻扁４８．第５３３
３−５５５６頁（１９８５）参照〕５２０〜と「ｎ−ク
ロロ過安息香酸２１０■をジクロロメタン２〇−中で反
応させて表記化合物５１０■を得る。

１５．５−０−第三ブチルジメチルシリル−１３−デオ
キシ−１４，１５−エポキシ−２２，２３−ジヒドロア
ベルメクチン−Ｂｌａ−アグリコン（弐■の化合物）の
製造 前記例７に記載した操作に従って、例１４で得た化合物
２２０■と第三ブチルジメチルジクロロシラン５５岬と
を無水ジメチルホルムアミド５−中イミダゾール２５ツ
の存在下で反応させることにより表記化合物１０８■を
得る。

１＆　１３−デオキシ−１５−ヒドロキシ−Δ１３−４
−２２．２３−ジヒドロアベルメクチン−Ｂｌａ−アグ
リコン（式■の化合物）の製造 前記例３に記載した手順に従って、前記１５で得た化合
物２２０ｍ９を、Ａｔ（Ｃ２Ｈ，）３３２０　？及びＨ
Ｎ３＆　９６チ溶液１１０■の全量１６−の無水ジエチ
ルエーテル溶液からなる錯体指薬と反応させることによ
り表記化合物１１２〜を得る。それに加えて６１■の１
５−デオキシ−１４−アジド−１５−ヒドロキシ−２２
゜２３−ジヒドロアベルメクチン−Ｂｌａ−アグリコン
を得る。

１Ｚ　１３−オキソミルベマイシン１）（式■の化合物
）の製造 ｐ−）ルエンスルホン酸（Ｄ　２　％　メｌ　／　−ル
溶液１ｖｌｆ１ｍｌメタノール中の５−〇−第三ブチル
ジメチルシリルー１３−オキソミルベマイシンＤ　５３
　ｖｑ　（α０７７ミリモル）溶液に加える。室温で１
時間攪拌した後、反応混合物を５２のシリカゲルを通し
て濾過し、Ｐ液を濃縮し、得られた粗生成物を１ｏｆの
シリカゲル上でクロマトグラフィー（酢酸エチルとへキ
サン１：１混合物により溶出）により１３−オキソミル
ベマイシンＤ３１η（７０％）を得る。下記の分析結果
を得た。

’　ＨＮＭＲ（２５０ＭＩ（ｚ　、　ＣＤＣｌ３　）　
：五０４　（ｂ　ｔ　、　Ｊ＝８　）　（Ｃ２５Ｈ）４
．５０　（ｄｔ、Ｊｄ＝１　、Ｊ（＝７）（Ｃ５Ｈ）４
．６７　（ｄｄ、Ｊ、　＝１５．、Ｔ２＝２１　（Ｃ２
７旦Ｈ）４．７４　（ｄｄ、Ｊ、　＝１５．Ｊ２＝２）
　（Ｃ２，ＨＨ）５．８６（ｄｔ、Ｊｄ＝１２．Ｊ１＝
２．５）（ＣｇＨ）６、ｏｓ　（ｄｄ、Ｊ、＝１２．Ｊ
２＝１５＞（Ｃ，ｏＨ）＆２４　（ｔ　、Ｊ＝９）　（
Ｃ，５Ｈ）１ａｓ−０−第三プチルジメチルシリル−１
６−オキソミルベマイシンＤ（式■の化合物）ノ製造 塩化メチレン５ｒｎｌ中２８０μ１−（５２６ミリモル
）のオキサリルクロライド溶液中に一６０℃でＤＭＳＯ
４６０μｚ（ｔ４ａミリモル）を加える０５分後に塩化
メチレン５ゴ中５−〇−第三ブチルジメチルシリルー１
５β−ヒドロキシミルベマイシンＤｔ１１９　（１，６
２ミリモル）溶液を滴下する。−６０℃ないし一４０℃
にて３０分間後トリエチルアミン２．３ｄ（１６，５ミ
リモル）を加える。反応混合物を２０℃まで温めシリカ
ゲル５１を通して濾過し溶液を濃縮する。

シリカゲル５０２を通して粗生成物をクロマトグラフィ
ー（エーテルとへキサン１：１混合物にて溶出）により
精製すると５−〇−第三ブチルジメチルシリルー１３−
オキソミルベマイシンＤαｑｑｙ（９ｏ％）ｆ得る。下
記の分析結果を得た。

”Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ　；ＣＤＣ６３）　：五ｏ
　４　（ｂｄ、Ｊ＝８）　（Ｃ２５Ｈ）４、４３　（ｂ
ｄ　、　Ｊ＝６　）　（Ｃ５Ｈ）４．６０　（ｄｄ、Ｊ
、　＝１５　、Ｊ２＝５）　（Ｃ２７１−１）Ｉ）４．
７２　（ｄｄ、Ｊ、　＝１ｓ、Ｊ２＝２）　（０２７Ｈ
Ｈ）５．８２　（ｂｄ　、Ｊ＝１２）　（Ｃ，Ｈ）６．
０４（ｄｄ、占＝ｉｓ、Ｊ２　＝１２）　（Ｃ＋。Ｈ）
＆２５　（ｔ　、Ｊ＝９１　（Ｃ，５ＨＪ１９．５−０
−第三ブチルジメチルシリル−１３−オキソミルベマイ
シンＡ４（式■の化合物）の製造 前記例１８に記載の手ＩＩに従って、５−０−第三ブチ
ルジメチルノリル−１３β−ヒドロキシミルベマイシｙ
　Ａ４４７０　ｍｇ　（０，６９ミリモル）と、オキサ
リルクロライド１１８μｚ（１，３７ミリモル）、ＤＭ
ＳＯ１９５μｔ（２，７５ミリモル）及びトリエチルア
ミン０．９６　ｍ／　（６，８８ミリモル）とから４１
２η（８８条）の５−０−第三ブチルジメチルシリル−
１３−オキソミルベマイシンＡ４を得る０下記の分析結
果を得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＪ（ｚ　：　ＣＤＣ１５）　
：１０５　（ｄｔ＋Ｊｄ＝ＬＪｔ＝９）　（０２５Ｈ）
４．４　５　　（ｂｄ、Ｊ、、、、６）　　（Ｃ５Ｈン
４．６１　（ｄｄ、Ｊ、　、−１５，Ｊ２＝３）　（Ｃ
２７旦Ｈ）４．７５　（ｄｄ、Ｊ、　＝１ｓ、Ｊ２＝３
）　（Ｃ２７ＨＩ（）５、Ｂ５　（ｂｄ、Ｊ＝１２）　
（Ｃ，Ｈ）６．０２　（ｄｄ、Ｊ、　＝１５．Ｊ２＝１
２）　（Ｃ，。Ｈ）ａ２ｚ（ｔ、Ｊ冨９）　（Ｃ＋５Ｈ
） ２０．１３−オキソミルベマイシンＡ４（式■の化合物
）の製造 ５−オキンー第三ブチルジメチルシリル−１３−オキソ
ミルベマイシンＡ４５４〜（α０８１ミリモル）を１−
のＨＦ４ｏ％溶液中にとかした溶液とアセトニトリル（
５：９５）を室温で１時間攪拌し、シリカゲルを通して
濾過しｐ液を濃縮する。シリカゲル１０２を通して酢酸
エチルとへキサン１：１混合物にて浴出するクロマトグ
ラフィーにより１５−オキソミルベマイシンＡ４３５〜
（７８％）を得る。下記の分析結果を得た。

’　Ｊ−１−ＮＡｉＲ（２５０Ｍ夏−１ｚ　、　ＣＤＣ
ｌ３　）　：１０５　（ｄｔ、Ｊｄ＝３．Ｊ１＝１０）
　（Ｃ２５１（）４．５１　（ｄｔ　、Ｊｄ＝２．Ｊ１
＝７）　（Ｃ５Ｉ−１）４．６８　（ｄｄ　、Ｊ、　＝
１５　、Ｊ２＝２）　（０２声Ｈ）４．７４　（ｄｄ　
、Ｊ、　＝１５　、Ｊ２＝２）　（Ｃ２７１−１壮）５
．８５　（ｄ　ｔ　、Ｊｄ＝１２　、Ｊ１＝２）　（Ｃ
ｇＨ）ａｏｓ　（ｄｄ、Ｊ、　＝’５１Ｊ２＝１２）　
（ＣＩ。Ｉ−ｆ　）６．２１　（ｔ　、　Ｊ＝９　）　
（Ｃ＋５ｌ−１）２１．５−０−第三プチルジメチルシ
リル−１３−オキソミルベマイシンＤ（弐■の化合物）
の製造 Ｉ）Ｍ　Ｐ　１　ｍｅ中５−０−第三ブチルジメテルシ
ＩＪルー１５−ヒドロキシ−Δ１３．　＋４−ミルベマ
イシンＤ１５Ｂ＋ｎ？（０，２３ミリモル）及びＰＤＣ
５００〜（１，５３ミｌＪモル）の溶液を室温で４０分
間攪拌する。混合物をジクロロメタン２０−で希釈しシ
リカゲル５２全通して濾過し、Ｆ液を濃縮する。粗生成
物を２０２のシリカゲル上酢酸エチルとヘキサン１：４
の混合物にて溶出するクロマトグラフィーによりｈＶＤ
３して５−〇−第三プチルジメチルシリルー１３−オキ
ソミルベマイシンＤ６７■を得る。例１８に示したＮＭ
Ｒスペクトルを示した。

式Ｉで表わされる化合物の製造 実施例１．５−０−第三ブチルジメチルシリル−１６α
−ヒドロキシミルベマイシン Ａ４（式Ｉの化合物）の製造 エタノール中水素化硼素ナトリウムのα２モル溶液α５
５ｉ（０，１１ミリモル）を５−〇−第三プチルジメチ
ルシリルー１３−オキソミルベマイシンＡ４７０■（０
，１０４ミリモル）を１−のエタノール中にとかした溶
液中に加える。室温で３０分間攪拌した後ＮＩ−Ｔ、Ｃ
１の飽和溶液１−を加える。得られた溶液をシリカゲル
を通して濾過し、Ｆ液を濃縮する。粗生成物をシリカゲ
ル上酢酸エチルとヘキサン１：６の混合物で溶出するク
ロマトグラフィーによシ精製すると５−　（’）　−第
三ブチルジメチルシリル−１３α−ヒドロキシミルベマ
イシンＡ４ｆ５５■（７８％）得る。下記の分析結果を
示した。

１１１−１−Ｎ几（２５０Ｍ［−１ｚ　、ＣＤＣ４３）
：３、ＯＯ（ｄ　ｔ　、　Ｊｄ＝２　、　ＪＩ＝９）　
（Ｃ２５Ｈ）３．８９　（ｂ　ｓ　）　（Ｃ１３１４）
４．３２　（ｂｄ、Ｊ＝５）　（ｃ、Ｈ）４．４５　（
ｄｄ、Ｊ、＝１５．Ｊ２＝２）　（Ｃ辿Ｈ）４．５７　
（ｄｄ、Ｊ、＝１５．Ｊ２＝２）　（Ｃ２，ｆＪ旦）実
Ｍ例２　１３α−ヒドロキシミルベマイシンＡ４（式Ｉ
の化合物）の製造 ５−〇−第三プチルジメチルシリルー１３α−ヒドロキ
シミルベマイシン％　２０　〃り（α０３０ミ！Ｊモル
）をＨＰの４０係溶液１−中にとかした溶液とアセトニ
トリル（５：９５）を室温で１時間攪拌する。混合物を
シリカゲルを通して沖過しろ液を濃縮する。粗生成物を
５２のシリカゲル上酢酸エチルとヘキサン１：１の混合
物で溶出するクロマトグラフィーにより精製して１３α
−ヒドロキシミルベマイシンＡ４’　４ｍｆ（８ｔ％）
’に得る。下記の分析結果を示した。

’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｃＤｃｚ３）：３．０９
　（ｄｔ　、Ｊｄ＝２．Ｊ１＝９）　（Ｃ２５ＬＩ）４
、０２　（ｂ　ｓ　）　（Ｃ１３Ｈ）４．３１　（ｂｔ
　、Ｊ＝７．５）　（Ｃ５Ｈ）４．６６　　（ｄｄ　、
Ｊ、　＝１５　、Ｊ２＝２）　（Ｃ，、すＩ−旬４．７
４　（ｄｄ、Ｊ、　＝１ｓ　、Ｊ２＝２）　（Ｃ２７Ｈ
ＬＬ）実施例５５−〇−第三ブチルジメチルシリルー１
３β−フルオロミルベマイシンＤ 及び１３β−フルオロミルベマイシ ンＤ（式Ｉの化合物）の製造 アルゴン雰囲気下で、無水ジクロロメタンＱ、１５−中
のジエチルアミンサルファトリフルオライ）”　（ＤＡ
ＳＴ）１ａ３μｔ（２４ｑ：０．１５　　ミｌＪモル）
ノ溶液を一６０℃で１．５−のジクロロメタン中に５−
〇−第三ブチルジメチルシリルー１５−ヒドロキシ−Δ
１３．１４−ミルベマイシンＤ１０６■（α１５ミリモ
ル）をとかした溶液中に滴下する。

１０分後、反応混合物を５　％　ＮａＨＣＯ３水溶液及
びジエチルエーテルで処理する０有機層をＭｇ５ＯＪ上
で乾燥し濃縮すると５−０−第三ブチルジメチルシリル
−１３β−フルオロミルベマイシンＤ１００■を得、こ
れをｐ−トルエンスルホン酸の１係メタノール溶液と室
温で１時間攪拌する。

反応混合物をＮａ１−ＩＣ０３５％水溶液で処理しジエ
チルエーテル２　ｍｌずつで２回抽出する。粗生成物ｆ
２０ｙのシリカゲル上アセトンとジクロロメタン１：１
２混合物で溶出するクロマトグラフィーにより精製して
１３β−フルオロミルベマイシンＤ５８〜（理論量の６
７係）を得る。

下記の分析結果を示した。

’Ｉ−ｌ−１−Ｎ　（３００ＭＨｚ　；ＣＤＣｌ３　；
’Ｉ”ＭＳ　）　：１、６１　ｐｐｍ　（ｂ　ｒ　、　
ｓ　）　（Ｃ１４ＣＨ３）２．５−２．７ｐｐｍ（ｍ）
　（Ｃ，□Ｈ）４．４０　ｐｐｍ（ｄｄ　；、ｒ、　＝
４８　：Ｊ２　＝１０　）　（０１３Ｈ）　。

質量分析ｒｒＶｅ　：　５７４　（Ｍ”　、　６ｑｌｉ
ｏ　ｆ　Ｃ３３Ｈ４７ＰＯ７）　。

４４６．３７４，３３２，４２８，１５１゜実施例４５
−〇−第三ブチルジメチルシリルー１３β−フルオロミ
ルベマイシンん 及び１３β−フルオロミルベマイシ ンＡ４（式Ｉの化合物）の製造 実施例６に記載した手順に従って、５−〇−第三プチル
ジメチルシリルー１５−ヒドロキシ−Δ１３．１４−ミ
ルベマイシンＡ４２０２■とＤＡＳ’［”　３６．２μ
ｔから５−〇−第三プチルジメチルシリルー１６β−フ
ルオロミルベマイシン１８３ｔ＋＊＋ｓる。

続いてメタノール性ｐ−）ルエンスルホン酸テ脱シリル
化すると１３β−フルオロミルベマイシンＡ４１１４η
を得る。下記の分析結果を示したＯ ＩＨ−ＮＭＲ（３００Ｍｌ−１ｚ　；　ＣＤＣｌ３　；
　’Ｉ”ＭＳ　）　：１、６１　（ｓ　）　（Ｃ１，Ｃ
Ｈ３）４．４２（ｄｄ；占＝４７；Ｊ２＝１ｏ）　（Ｃ
，３Ｈ）　。

実施例５５−Ｏ−メチルジフェニルシリル−１３β−フ
ルオロミルベマイシンＡ３ 及び１３β−フルオロミルベマイシ ンＡ３　（式Ｉの化合物）の製造 実施例５に記載した操作に従って５−０−メチルジフェ
ニルシリル−１５−ヒドロキシ−１１３＋”−ミβ／　
ヘマイシ：／　Ａ３１０８１’ｑ　（！：　ＤＡ、Ｓ’
Ｉ”　１９．０μｔとから５−〇−メチルジフェニルシ
リルー１３β−フルオロミルベマイシンＡ３８１〜ｋｉ
る。続いてｐ−トルエンスルホン酸メタノール溶液で５
−位の脱シリル化を行うと１６β−フルオロミルベマイ
シンＡ３６８Ｗを得る。

実施例６５−〇−第三プチルジメチルシリルー１３β−
クロロミルベマイシンＤ及 び１３β−クロロミルベマイシンＤ （式Ｉの化合物）の製造 アルゴン雰囲気下で、氷とメタノールで冷却し乍ら（約
−１０℃）塩化チオニルａ５μｔ（１５９η；α１１６
ミリモル）を１．５−の乾燥ジクロロメタン中の５−〇
−第三プチルジメチルシリルー１５−ヒドロキシ−Δ１
３マ１４−ミルベマイ／ｙＤ５０＋＋ｙ（０，０７３ミ
リモル）溶液に滴下する。

トリエチルアミン２当世（０，１４６ミリモル）を存在
させることにより反応が促進される。５分後混合物を５
係Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液で、続いてジエチルエーテル
で抽出する。有機Ｎを硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮
する。粗生成物をシリカゲル２０ｒ上酢酸エチルとヘキ
サンミニ２ｏ混合物にて溶出するクロマトグラフィーに
より精製して５−〇−第三ブチルジメチルシリルー１６
β−クロロミルベマイシンＤＩ７■（理論量の５０チ）
を得る。下記の分析結果を示した。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　：ＣＤＣｌ３：ＴＭＳ）
　：α９３　（ｓ　）　（Ｃ５−Ｏ８ｉ　Ｃ（ＣＨ３）
３−　）α１５　（ｓ　）　（Ｃ５−Ｏ８ｉ　（ＣＨ３
）２−　）２．４５−２．６５　（ｍ）　（Ｃ１２Ｈ）
４．０８　（ｄ　；Ｊ＝１１　）　（Ｃ，３Ｈ）　。

このシリル化合物ｋ　ｐ　−）ルエンスルホン酸の１チ
メタノール溶液と１時間反応させ、５％Ｎ　ａ　ＨＯＯ
３水溶液で処理した後ジエチルエーテルで抽出し、シリ
カゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチルとヘキサン
２：６混合物により溶出）によって精製すると１３β−
クロロミルベマイシンＤを定量的収量で得る。下記の分
析結果を示した。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　：　ＣＤＣ６３；　ＴＭ
Ｓ　）　：１、６７　（ｓ　）　（Ｃ，４ＣＨ３）　；
５．２４　（ｄ　；Ｊ＝１１　）　（ＣＩ３αＨ）。

実施例７５−〇−第三プチルジメチルシリルー１６β−
ブロモミルベマイシンＤ及 び１６β−ブロモミルベマイシン１） （式Ｉの化合物）の製造 アルゴン雰囲気下−１０℃で攪拌し乍らＰＢｒ３α０１
３＋＋＋ｔ（３６ＩＩｖ０．１３３ミリモル）を５ゴの
乾保ジクロロメタン中５−０−第三プチルジメチルシリ
ル−１５−ヒドロキシ−Δ１３−４−ミルベマイシンＤ
１８２＋＋ｖ（α２６５ミリモル）の溶液に滴下する。

５分後、メタノール０．１ｒｄ’（ｚ加え混合物をエー
テルで希釈し有機層を５係ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し
、　ＭｇＳＯ４上で乾燥した後シリカゲルを通して濾過
する。粗生成物をシリカゲル２０２上酢酸エチルとヘキ
サン１：４の混合物１００ｍ１続いて酢酸エチルとヘキ
サン２：３の混合物２５０　ｍｌで溶出するクロマトグ
ラフィーにより精製すると５−〇−第三プチルジメチル
シリルー１６β−ブロモミルベマイシンＤ９８■（理論
量の４９係）及び１３β−ブロモマイシンＩ）５０■（
理論量の３０係）を得る。第三ブチルジメチルシリルエ
ーテル誘導体ｋｐ−）ルエンスルホン酸１チメタノール
溶液２−と￥温テ１時間処ｆＵ　Ｌ、ジエチルエーテル
中５　％　Ｎ　ａ　１−１ＣＯ３水溶液で後処理した後
、シリカゲル上酢酸エチルとヘキサン２：３の混合物で
溶出するクロマトグラフィーにより精製すると１３β−
ブロモミルベマイシンを定童的収址で得る０下記の分析
結果を示した。

ｌＨ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　；ＣＤＣ６３；ＴＭＳ　
）　：１、６８　（ｓ　）　（Ｃ，４０Ｈ３）　；１、
８７　（ｓ　）　（Ｃ４ＣＨ３）　；４．３０　（ｄ；
Ｊ＝１０．７）　（ＣＨ３１−１）　。

質量分析ｍ／ｅ　：　６５６　、６５４　（Ｍ＋；Ｃ３
３Ｈ４７１３ｒ０７）　。

５０８．５０６，４２７，２０９，１４９゜４１　。

１５β−ブロモミルベマイシンＡ４の質量分析結果は同
様にしてｍｌｅ：６２２，６２０であった０実施例８５
−〇−第三ブチルジメチルシリルー１３β−ヨードミル
ベマイシンＤ及 び１３β−ヨードミルベマイシンＤ （式■の化合物）の製造 アルゴン雰囲気下５−〇−第三プチルジメチルシリル−
１５−ヒドロキシ−Δ１３．１４−ミルベマイシンＤ５
２６ｍｇ（０，７７６ミリモル）、トリフェニルホスフ
ィン４３９　ｔｑ　（１，８８４ミリモル）、イミダゾ
ール１２８■（１，８８４ミリモル）及び沃素２９２■
（１，１４９ミリモル）を乾燥ジクロロメタン１０ｔｎ
ｌにとかした溶液を室温で２０分間撹拌する。混合物を
ジエチルエーテルで希釈し５チＮａＨＣＯ３水溶液で洗
浄し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥する。粗生成物をシ
リカゲル７５２上のクロマトグラフィー（酢酸エチルと
ヘキサン１：１２混合物５００−で溶出）により精製す
ると５−０−第三ブチルジメチルシリルー１３β−ヨー
ドミルベマイシンＤ　５９０ｍｇ（６４％）を得る。

このシリル化合物１５９■（０，２０ｍ／）をｐ−トル
エンスルホン酸の１ヂメタノール溶［２ｍｅ　ｆ室温で
１時間攪拌し、混合物をＮａＨＣＯ３５％水溶液で、次
にジエチルエーテルで処理する。シリカゲル２０２０カ
ラムクロマトグラフイー（酢酸エチルとヘキサン２：３
混合物により溶出）によシ精製すると１０３■（理論量
の７６係）の１３β−ヨードミルベマイシンＤ　ｔ　ｍ
る。

分析結果は下記の通シであった。

ＩＨ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　：ＣＤＣｌ３；ＴＭＳ）
：１、６４　（ｓ　）　（Ｃ，４ＣＨ３）　；１、８２
　（ｓ　）　（Ｃ４ＣＨ３） ４．５２　（ｄ：、Ｔ＝１１．０）　（Ｃ，３Ｈ）　。

実施例９５−〇−第三ブチルジメチルシリルー１３β−
クロロミルベマイシンＡ４及び１３β−クロロミルベマ
イシンん （式Ｉの化合物）の製造 アルゴン雰囲気下−１０℃にて攪拌し乍ら塩化チオニル
１０２６ｄ（４２岬：α３５４ミリモル）を５１ｎｌの
乾燥ジクロロメタン中の５−０−第三プチルジメチルシ
リル−１５−ヒドロキシ−ΔＩ４１４−ミルベマイシン
Ａ４１９８１１ＩＰ（［１２９５ミリモル）とトリエチ
ルアミン５−の溶液中に滴下する。

５分径α１−のメタノールを加える。混合物を５　％　
ＮａＨＣＯ３溶液、続いてジエチルエーテルで処理する
。シリカゲル２０９」二酢酸エチルとへキサン１：１９
の混合物で溶出するクロマトグラフィーにより精製する
と５−〇−第三プチルジメチルシリルー１６β−クロロ
ミルベマイシンＡ４９６　ｑ　（４７％　）　ｋ得る。

この生成物’ｅｐ−）ルエンスルホン酸１係メタノール
溶液２−中室塩で１時間攪拌する。混合物をｓ　％　Ｎ
ａＨＣＯ３水溶液で処理する。シリカゲル２０２上でク
ロマトグラフィー（酢酸エチルとヘキサン２：６の混合
物で溶出）によシ精製スると１６β−クロロミルベマイ
シンＡ４６６■（理論量の８２係）を得る。下記の分析
結果を示した。

ＩＩ−ｌｌ−１−Ｎ、　（２５０Ｍ１４ｚ　：ＣＤＣｌ
３；ＴＭＳ　）　：１、６７　（ｓ　）　（Ｃ，４Ｃ１
−１３）五１０　（ｔ　）　（Ｊ＝ｃａ　、　７ｌ−（
ｚ）　（Ｃ２５Ｈ）５．２４　（ｄ）　（Ｊ＝ｃａ　、
　１１Ｈｚ）　（Ｃ１３Ｈ）　。

質量分析ｒｎ／ｅ　：　５７６　（Ｍ＋、　Ｃ３２１（
４５０７Ｃ６）４４８．４４２，３４８，２７９，１９
５，１６７．１５１゜実施例１ｏ５−０−メチルジフェ
ニルシリル−１３β−クロロミルベマイシンン及 び１３β−クロロミルベマイシンＡ３ （式１の化合物）の製造 実施例９に記載した手順に従って５−０−メチルジフェ
ニルシリル−１５−ヒドロキシ−，１＋３．＋Ｌミルへ
ｗイシ７Ａ３１９４８！と５ＯＣｔ２０．０２５ｍから
５−０−メチルジフェニルシリル−１６β−クロロミル
ベマイシンＡ３１２２Ｉｌｖヲ得る。続いてシリル基を
除去すると１３β−クロロミルベマイシンＡ３８３■を
得る。下記の分析結果を示した。

用−ＮＭＲ（２５０ＭＪ１ｚ　；ＣＤＣｚ３；ＴＭＳ　
）　：１、６５　（ｓ　）　（Ｃ，４ＣＨ３）ｔ　８７
　（ｓ　）　（Ｃ４ＣＨ３） ４．０８　（ｄ　）　（Ｊ＝１１ｌ−１ｚ　）　（Ｃ，
３１（）　。

実施例１１　５−０−納三プチルジメチルシリル−１３
α−クロロ−２２，２５−ジヒドロアベルメクチン−Ｂ
ａａ−アグリコ ン及び１５−α−クロロ−２２，２３−ジヒドロアベル
メクチン−Ｂｌａ−ア グリコン（式■の化合物）の製造 アルゴン雰囲気下−１０℃にて攪拌し乍ら５ＯＣｔ２０
．０４１Ｆ＋／（６ｙ〜；０．５６１　ミリモル）を１
０ｍ１の乾燥ジクロロメタン中５−〇−第三ブチルジメ
チルシリル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチｙ−Ｂ
ｌａ　−７グリ：Ｉ　ン５２７ｍｇ（ｒＪ、４ロアミリ
モル）とトリエチルアミン０．１３０　ｍｌ　（９５ｍ
ｌ；０．９５４ミリモル）の溶液中に滴下する。５分径
０、１　ｍｌのメタノールを加える。混合物を５％Ｎａ
ＨＣＯ３水溶液及びエーテルで処理する。粗生成物をシ
リカゲル２０２上クロマトグラフイー（酢酸エチルとへ
キサン１：９混合物にて溶出）により精製して５−〇−
第三ブチルジメチルシリルー１３α−クロロ−２２，２
３−ジヒドロアベルメクチン−Ｂｌａ−アグリコン１１
７〜（理論１達の５０係）を得る。

この生成物をｐ−トルエンスルホン酸１チメタノール溶
液を室温で１時間処理して脱シリル化する。混合物をＮ
ａＨＣＯ３５％水溶液とエーテルで処理し、シリカゲル
２０９上でクロマトグラフィー（酢酸エチルとヘキサン
２：６混合物で溶出）により精製すると１５α−クロロ
−２２゜２６−シヒドロアベルメクチンーＢｌａ−アグ
リコン６８　ｒａｇ　（理論量の６９チ）を得る。下記
の分析値を示した。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　：ＣＤＣｌ３：ＴＭＳ）
　：１、６３　（ｓ　）　（Ｃ１４ＣＨ３）１．８７　
（ｓ　）　（Ｃ４ＣＨ３） ４、３９　（ｓ　）　（％７２　＝６Ｈｚ　）　（Ｃ１
３Ｈ）　。

質量分析ｍ／ｅ　：　６０４　（Ｍ”　、　Ｃ３４Ｈ４
，Ｏ，Ｃｚ’）　。

４７６．５４８，２２３，１９５，１５１゜実施例１２
ａ、　　５−０−第三ブチルジメチルシリル−１３β−
ヒドロキシミルベマイ シンＤ及び１３β−ヒドロキシミ ルベマイシンＤ（式■の化合物） の製造 ５−〇−第三ブチルジメチルシリルー１５−ヒドロキシ
−Δ１３．１４−ミルベマイシンＤ２８６〜（α４１ミ
リモル）及び重クロム酸ピリジニウム塩（ＰＤＣ）２０
９ｍｙ（０，５６ミリモβ／　）　（７）　５　ｍｌ　
シメチルホルムアミド（ＤＭＩ”）溶液を室温で６０分
間攪拌する。続いてインプロパツール１ｍ１．’ｉ加え
混合物を５分間攪拌し次にエーテル５〇−で希釈する。

１０分後に混合物をシリカゲルを通して濾過しＦ液を濃
縮する。粗生成物を２０２のシリカゲル上酢酸エチルと
へキサン１：２の混合物で溶出するクロマトグラフィー
により精製して５−〇−第三プチルジメチルシリルー１
６β−ヒドロキシミルベマイシンＤＩ６５ｑ（５７％）
を得る。下記の分析結果を示した。

ＩＩ−ＮＭｌｌ、　（３００ＭＨｚ　；　ｃＤｃｚ３：
　ＴＭＳ　）　：１、５９　（ｂ　ｒ　、　ｓ　）　（
Ｃ１４ＣＨ３）ｓ　７０　（ｄ　：Ｊ＝１　ｏ　）　（
Ｃ，３ｌ−１）　。

上記で得た生成物１０５■（ｃＬ１５３ミリモル）を室
温でｐ−）ルエンスルホン酸１係メタノール溶液１　ｍ
ｌと１時間攪拌する。混合物をエーテル２０ｍ／で希釈
し、シリカゲル上で濾過し、Ｆ液を濃縮する。残有をシ
リカゲル１０ｒ上、アセトンとジクロロメタン１：４の
混合物により溶出するクロマトグラフィーにより精製し
て１６β−ヒドロキシミルベマイシン■）７３■（８３
％）を得る。下記の分析結果を示した０’Ｈ−ＮＭＲ（
３００ＭＨｚ　　；ＣＤＣｚ３；ＴへＩＳ）　：１．５
８　（ｂｒ、ｓ）　Ｃ１４ＣＨ５）ｓ７１（ｄ；Ｊ＝１
０）　（ＣＩ３Ｈ）　−’！［例１２ｂ、５−０−第三
プチルジメチルシリル−１３β−ヒドロキシミルベマイ シンＡ４及び１３β−ヒドロキシミ ルベマイシンＡ４　（式Ｉの化合物） の製造 ５−０−第三プチルジメチルシリル−１′５β−ヒドロ
キシミルベマイシンＡ４　（質ｔ７　分析ｍ　／　ｅ　
：６７２）を前記実施例１２ａに記載した方法に従って
得る。次に第三ブチルジメチルシリル基を実施例１２ａ
に記載の方法によってこの生成物から除去すると１５β
−ヒドロキシミルペマイシ７　Ａ４　（質量分析ｍ／ｅ
：５５８）ｉ得る。

実施例１３５−０−第三ブチルジメチルシリル−１３α
−ヒドロキシミルベマイシン Ｄ及び１３α−ヒドロキシミルベマ イシンＤ（式Ｉの化合物）の製造 前記例２１に従って得た５−〇−第三プチルジメチルシ
リルー１３−オキソミルベマイシンＤのＮａＢＨ，によ
る選択的１５−位水素化により５−〇−第三プチルジメ
チルシリルー１３β−ヒドロキシミルベマイシンＤの外
に５−０−第三プチルジメチルシリル−１３α−ヒドロ
キシミルベマイシンＤが得られこのものから前記実施例
のいずれかに記載した方法に従って脱７リル化を行うこ
とにより１３α−ヒドロキシミルベマイシンＤが得られ
る０１３α−ヒドロキシミルベマイシンＡ３及び１６α
−ヒドロキシミルベマイシンＡ４も同様にして生成され
る。約５係の１６β−ヒドロキシミルベマイシンも生成
する。

実施例１４５−０−第三プチルジメチルシリル−１５α
−フルオロミルベマイシン及 び１３α−フルオロミルベマイシン （式Ｉ中Ｒ，２＝ＣＨ３，Ｃ２１−１５またけｉ　−Ｃ
３Ｈ。

の化合物）の製造 実施例乙に記載した操作に従って５−〇−第三ブチルジ
メチルシリルー１６α−ヒドロキシミルベマイシンとＤ
ＡＳＴとの反応により５−０−第三ブチルジメチルシリ
ル−１６α−フルオロミルベマイシンを得る０シリル基
を穏やかな条件で除去することにより１３α−フルオロ
ミルベマイシンを得る。

実施例１５５−０−第三プチルジメチルシリル−１３α
−クロロミルベマイシン及ヒ １３α−クロロミルベマイシン（式 １式％ 化合物）の製造 実施例乙に記載の手順に従って、５−〇−第三プチルジ
メチルシリルー１６α−ヒドロキシミルベマイシンと塩
化チオニルとの反応によって５−〇−第三ブチルジメチ
ルシリルー１３α−クロロミルベマイシンが得られる。

続いてシリル基を除去すると１６α−クロロミルベマイ
シンが得られる◇このうち１３α−クロロミルベマイシ
ンＡ４（Ｔ’に＝エチル）はその高い内部寄生虫に対す
る活性の為に特に言及し々ければならない。

実施例１６５−０−第三ブチルジメチルシリル−１３α
−フルオロ−２２，２３−ジヒトｌ−１７ベルメクチン
アグリコン（式１中Ｒ２−第二ブチル）及び５−Ｏ− 第三ブチルジメチルシリル−１６β− フルオロ−２２，２３−ジヒドロアベ ルメクチンアグリコン（式Ｉ中実＝ ｓｅｃ　−Ｃ４Ｈｇ　）及び１ｓａ−フルオｏ−２２，
２５−ジヒドロアベルメクチン アグリコン及び１３β−フルオロ− ２２、２３−ジヒドロアベルメクチン アグリコン（式Ｉの化合物）の製造 乾燥ジクロロメタン０４ゴ中ＤＡＳＴα０４４ｉ（５８
〜；０．３６３ミリモル）の溶液を撹拌下−７８℃にて
乾燥ジクロロメタン２　ｍｌ中５−〇−第三ブチルジメ
チルシリルー１３−デツキシー２２．２３−ジヒドロア
ベルメクチンアグリコン１２７〜（０，１８１ミｌＪモ
ル）の溶液に滴下する０１５分後、エーテル３ｍｌ中エ
タノール０．５ｒｎｅをとかし７こ溶液を加える０反応
混合物をエーテルで希釈し、有機層を５％Ｎａ１−ＩＣ
Ｏ３溶液で洗浄し。

ＭｇＳＯ４上で乾燥して濃縮する。粗生成物をシリカゲ
ル２０り上酢酸エチルとへキサン１：９の混合物にて溶
出するクロマトグラフィーにより精製して５−０−第三
ブチルジメチルシリル−１３β−フルオロ−２２，２３
−ジヒドロアベルメクチンアグリコン２４ｍｇ（１９係
）及び５−〇−第三ブチルジメチルシリルー１３α−フ
ルオロ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンアグリコ
ン５５１ｎＬｉ（４３％）を得る。

１３α−フルオロ化合物５５＃ｖをｐ−）ルエンスルホ
ン酸１チメタノール溶液１−を室温で１時間攪拌する。

混合物をエーテル２０ゴで布釈しシリカゲルを通して濾
過する。シリカゲル１０ｆ上酢酸エチルとへキサン２：
６の混合物により溶出するクロマトグラフィーにより精
製すると１６α−フルオロ−２２，２３−ジヒドロアベ
ルメクチンアグリコン３３”ｊ’　（７４％　）　′（
ｉｌ−得る０このものは特に重要な殺線虫剤である。下
記の分析結果を示した。

’ＩＩ−ＮＭＲ（３００Ｍｌ−１ｚ　；　ＣＤＣ４３；
　’［’ＭＳ　）　：４、４０　（ｄ　ｘｄ　：Ｊ１＝
４７．７１１ｚ；Ｊ２　＝　１０．０１−１ｚ　）　（
Ｃ＋ａＨ）１．６１　（ｒｎ　、Ｗ＋／２＝４．５ＮＺ
　）　（Ｃ１４０Ｈ３）　。

１３β−フルオロ化合物２４ηｋｐ−トルエンスルホン
ｒ’ｉ！２１　％メタノール溶液で処理すると１３β−
フルオロ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンアグリ
コン６ＴｎＩｉを得るＱ下記の分析結果を示す０ ’Ｉ−１−ＮＭｌ−１−Ｎ　００ＭＨｚ　；　ＣＤＣ６
３；　’ｌ’Ｍｓ　）　：４．７　１　　　（ｄ　　；
Ｊ＝４　７．６１＃Ｚ　：Ｗ、７２＝６．５Ｈ１）　　
（Ｃ，３ｆ旬１．４　９　　（ｍ　；％７２＝ｊｌ−１
ｚ　　、）　　（Ｃ１４Ｃ１（３）　　。

実施例１７５−第三ブチルジメチルシリル−１３α−ヒ
ドロキシミルベマイシン Ｄ（式Ｉの化合物）の製造 エタノール０．１　ｍｌ中水素化硼素ナトリウム（１■
：０．０２６４ミリモル）の懸濁液をエタノール１−中
５−第三プチルジメチルシリル−１５−オキソミルベマ
イシンＤ８１η（０，０１１７ミリモル）の溶液に攪拌
し乍ら滴下する。１０分後、　ＮｆＩ４Ｃｔの飽和水溶
液００５ゴを加える。混合物をエーテルで希釈し、　Ｍ
ｇＳＯ４上で乾燥してシリカゲルを通して濾過する。粗
生成物をンリカゲル２０２上、酢酸エチルとヘキサノ１
：４の混合物１００−で溶出するクロマトグラフィーに
より精製して５−第三プチルジメチルシリル−１３α−
ヒドロキシミルベマイシンＤ４■（５（１％）を得る。

下記の分析結果を示す。

用−ＮＭＲ（３０ｏＭｌ−１ｚ　、　ＣＤＣｔ３　）　
：１．５３ｐｐｍ（ｓ、ＣＨ３−Ｃ（１４））；１．７
９ｐｐｍ（２，ＣＨ３−Ｃ（４））：４．００　ｐｐｍ
（ｓ、Ｗ１７２＝５１−１ｚ、Ｈ−Ｃ（１３））　。

実施例１以下に記載した方法に従って式１で表わされる
下記の化合物を製造できる。これら化合物の５−ＯＨ位
はシリル化、アシル化またはベンジル化により保護する
ことができる。化合物を第１表に示す。表中ｓｒｚは一
８ｉ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）３甘たはＳ　’　（ＣＨ
３）　（Ｃｓｌ−１ｓｈを表わす。

第１表 第１表（続き） 実施例３以下に、そして上に記載したように、式Ｉで表
わされ、５−　ＯＨ基が保膜されたミルベマイシン訪導
体のＡ３系統（Ｒ２＝ＣＨ３）及び、従って２２．２５
−ジヒドロアベルメクチン（Ｒ２−第二ブチル）が得ら
れる。相当する５−ヒドロキシミルベマイシン（Ｒ，、
＝Ｈ）は上記化合物から保蝕基を除去すると得られる。

下記第２表に得られた化合物を示す。

式■で表わされ、Ｒ１が水素原子である重要な中間体は
、実施例２に記載した方法に従って得ることができる。

式Ｉで表わされる化合物に対する製剤例（パーセントは
重量基準である。） 水利剤 ａ）　　ｂ）　　ｃ） 式■の化合物　　　　　　２５％５０チア５％リグノス
ルホン酸ナトリウム　　　　５％　　　５ａｌ）−ラウ
リル硫酸ナトリウム　　　　　　３％−５４キシド７〜
８モル）　　　　　　　　−Ｚラ　−高分散ケイ散　　
　　　　　５％１０係１０係カオリン　　　　　　　　
６２係２７係　−有効成分を助剤とともに十分に混合し
た後、該混合物を適当なミルで良く磨砕すると、水で希
釈して所望の濃度の懸濁液を得ることのできる水和剤が
得られる。

乳剤原液 式Ｉの化合物　　　　　　　　　　　１０％ドデシルベ
ンゼンスルホン酸カルシウム　　　　　　３チツクロへ
キサノン　　　　　　　　　６０係キシレン混合物　　
　　　　　　　　５０％この乳剤原液を水で希釈するこ
とによシ。

所望の濃度のエマルジョンを得ることができるＯ 粉　　剤 ａ）　ｂ） 弐■の化合物　　　　　　　　　　５係　８チタルク　
　　　　　　　　　　　　９５係　−カオリン　　　　
　　　　　　　　　−　９２％有効成分を担体とともに
混合し、適当なミル中でこの混合物を磨砕することによ
シ、その−ｉｔ使用することのできる粉末を得る。

押出し粒剤 式Ｉの化合物　　　　　　　　　１０％リグノスルホン
酸ナトリウム　　　２係カルボキンメチルセルロース　
　　１％カオリン　　　　　　　　　　　　８７係有効
成分を助剤とともに混合・磨砕し、続いてこの混合物を
水で湿めらす。混合物を押出し、空気流中で乾燥させる
〇 式■の化合物、またはそれを含有する組成物を飼育動物
及び生産性家畜、例えば畜牛、ヒツジ、山羊、猫及び犬
などの内部寄生線虫を防除する為に使用するならば、こ
れらは動物に対して一回またはくシかえし投与すること
ができる〇動物の種類によって各回の投与量は体重１　
ｋｇに対し０．１ないし１０ＩＩｖの範囲内の量が好ま
しい。

長期間の投与によってより良好な効果が得られることが
多いが、より少い総投与量でも充分である。この化合物
捷たはそれを含有する組成物は飼料または飲物に添加す
ることもできる。調製された飼料にα００５ないしα１
重量係の濃度で有効成分を含有するのが好ましい。組成
物は溶液、乳剤、懸濁液、粉剤、錠剤、丸薬、またはカ
プセル剤の形で動物に経口投与することができる。

もし溶液または乳剤の物理的及び薬理学的性質が注射を
許容するならば１式１の化合物またはそれを含有する組
成物を動物に、例えば皮下注射することもできるしまた
は動物の体内に注入方法によって施用することもできる
。なめる塩捷たは糖蜜ブロックの方法で投与することも
可能である。

生物学的実施例 実施例Ｂ１．　　スボドプテラ　リトラリス（Ｓｐｏｄ
ｏ−ｐｔｅｒａ　ｌ１ｔｔｏｒａｌｉｓｌに対する両前
殺虫作用 鉢植えの綿植物が第５葉期の時に試験化合物を１２．５
ｐｐｍ含有するアセトン／水溶液を噴【ｔする。塗膜が
乾燥した後、スボドプテラ’Ｊ　）ラリスの幼虫（Ｌ＋
段階）約３０匹をこの植物に移す。各試験化合物及び試
験種について２本の植物を使用する。試験は約２４℃、
相対湿度６０憾で実施する０死にかけの昆虫、幼虫の成
長及び食事阻害などの評価及び中間評価は２４時間、４
８時間及び７２時間後に行う。

式■の化合物、例えば化合物１．６　、４．１　、４．
２及び４．３によって２４時間後に完全に殺虫された。

実施例Ｂ２．植物損傷ダニ：ＯＰ−感受性ナミハダニ（
Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓ　ｕｒｔｉｃａｅ　）　Ｉｃ対
する作用 試験開始１６時間前にマメ植物（Ｐｈａｓｅｏｌｕｓｖ
ｕｌｇａｒｉｓ　）の第１葉にナミハダニヲ大せに発生
させた葉片によって感染させる。この葉片をとり除き、
あらゆる成長段階のナミハダニが蔓延している植物に試
験化合物を１．６　ｐｐｍ含有する溶液を滴が落ちる点
呼で噴霧する。温室内の湛度は約２５℃である。

移動状態（成虫及び踊）及び卵のパーセンテージを７日
後に立体顕微鏡下で評価する。表中の化合物はこの濃度
で少くとも９８係の殺虫率を示した。

実施例Ｂ３　　ルシリア　セリカータ（Ｌｕｃｉｌｉａ
ｓｅｒｉｃａｔａ　）のＬ１段階幼虫に対する作用 試験化合物の水性懸濁液１−を特別の幼虫培養液３−と
約５０℃で混合して有効成分２５０ｐｐｍまたは１２５
　ｐｐｍ含有する均一な組成物を得る。約３０匹のルシ
リア　セリカータ幼虫（］、Ｉ）を各有効成分含有試験
管に入れる。４日後に死去率をしらべる。式ｌの化合物
、例えば化合物１．６．１．７．１．８．１．９　、１
．１０，２．７．２．２０．ｉ２゜４．１，４．２及び
４．３は２５０　ｐｐｍの濃度で完全に殺虫し、１２５
　ｐｐｍで少くとも９０係殺虫する。

実施例Ｂ４　　ポーフィルス　ミクロプルス（Ｂｏｏ−
ｐｈｉｌｕｓ　ｍ１ｃｒｏｐｌｕｓ　；Ｂｉａｒｒａ　
５ｔｒａｉｎ　）に対する殺ダニ作用 ＰｖＣ板に接着剤テープを垂直に張り付は充分圧飽食し
たメスのボーフィルス　ミクロプルスダニ（Ｂｉａｒｒ
ａ種）１０匹をその背信で板−ヒに一列に次々と固定す
る。試験化合物をダニ１匹当り１１α１また＃′ｉ０．
０１μ２の景で溶解したポリエチレングリコールとアセ
トンの１：１混合物を含有する液体１μｔを注射針から
各々のダニに注射する。対照ダニには試験化合物を含有
しない液体を注射する。この処置の後、ダニに支持台か
ら放し約２８℃で相対湿度８０係の昆虫飼育箱の中で産
卵する壕で、そして対照ダニの卵から幼虫が評化するま
で保持する。試験化合物の活性はＩ”９０　＋即ち１０
匹のメスダニの中９匹（９０％）が３０日後でも幼虫が
詳化しイ０ない卵を産むのに有効な投与量について測定
する〇式Ｉのすべての化合物は１μ？で完全な効果（幼
虫が詳化し得る卵がない）を示した。化合物１．Ｓ　、
　１．７　、１．８　、４．１及び４．２は０．１μ２
で１丁？９１．を達成した。

実施例Ｂ５　　線虫に感染した羊についての試験〔ヘモ
ンクス　コンコルトラス （Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ　ｃｏｎｃｏｒｔｕｓ　）及び
トリコストロンギルス　コルプリホルミ ス（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ　ｃｏｌｕｂｒ
ｉｆｏｒｍｉｓ））人工的にヘモンクス　コンコルトラ
ス及ヒトリコストロンギルスに感染させた羊に懸濁液の
形で胃ゾンデまたは第１胃内注射によって試験化合物を
投与する。各投与について６匹の羊を使用する。各年は
体重１　ｋｇ当５０．２ｍ９の単独投与ｔで１回だけ処
置する。７日後に、***物中に***された線虫の卵の数
を処置前と処置後について比較することによって評価す
る。

対照として、同時に、同じ方法で感染させた未処置の羊
を使用する。未処置で感染させた羊の群と比較して、式
Ｉの化合物、１．６，１．７，１．８゜ｔ９．ｔ１６，
１．１７，２．６，２．７，２．１６，２．１７，１１
−５．４及び４．２のうちの１種によって処置した羊に
は線虫の蔓延は起らない（即ち***物中の線虫卵は完全
に減少した）０

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 I ＾＊ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＾＊） （式中、Ｒ＿１は水素原子、シリル基またはアシル基を
   表わし、 ａ）Ｒ＿２がメチル基またはエチル基を表わす時Ｒはα
   −ヒドロキシ基、弗素原子、塩素原 子または沃素原子を表わすか、または ｂ）Ｒ＿２がイソプロピル基または第二ブチル基を表わ
   す時、Ｒはβ−ヒドロキシ基、α− 塩素原子、弗素原子、臭素原子または沃素 原子を表わすか、または ｃ）Ｒ＿２がイソプロピル基を表わす時Ｒはβ−塩素原
   子を表わす） で表わされることを特徴とする１３−置換ミルベマイシ
   ン誘導体。
2. （２）前記式 I において、Ｒ＿１が水素原子を表わし
   、そして ａ′）Ｒ＿２がエチル基を表わす時、Ｒがα−弗素原子
   、β−弗素原子、α−塩素原子、β− 塩素原子、α−沃素原子、またはβ−沃素 原子を表わすか、または ｂ′）Ｒ＿２がイソプロピル基を表わす時、Ｒがβ−ヒ
   ドロキシ基、α−塩素原子、β−塩素 原子、α−弗素原子、β−弗素原子、α− 臭素原子、β−臭素原子、α−沃素原子ま たはβ−沃素原子を表わす特許請求の範囲 第１項記載の化合物。
3. （３）１３β−クロロ−ミルベマイシンＤである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。
4. （４）１３β−クロロ−ミルベマイシンＡ＿４である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。
5. （５）１３β−フルオロ−ミルベマイシンＤである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。
6. （６）１３β−フルオロ−ミルベマイシンＡ＿４である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。
7. （７）１３β−ヒドロキシ−ミルベマイシンＤである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。
8. （８）１３β−ヒドロキシ−ミルベマイシンＡ＿４であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。
9. （９）１３α−フルオロ−２２，２３−ジヒドロ−アベ
   ルメクチン−アグリコンである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。
10. （１０）１３α−フルオロ−ミルベマイシンＤである特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。
11. （１１）一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿１は５−ＯＨの保護基を表わし、Ｒ＿２はメ
    チル基、エチル基、イソプロピル基、または第二ブチル
    基を表わす） で表わされる化合物の１３−β位をハロゲン化する事に
    よつてハロゲン原子を適当なハロゲン化剤を用いて１３
    β−位に導入し、所望により５位の保護基を除去するこ
    とよりなることを特徴とする次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１は水素原子、シリル基またはアシル基を表
    わし、Ｒ＿２は前記式IIで与えられた意味を表わし、Ｒ
    は１３β位に存在する弗素原子、塩素原子、臭素原子ま
    たは沃素原子を表わす）で表わされる化合物の製造方法
    。
12. （１２）一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１は５−ＯＨの保護基を表わし、Ｒ＿２は
    メチル基、エチル基、イソプロピル基、または第二ブチ
    ル基を表わす） で表わされる化合物をクロム酸イオン、ハロクロム酸イ
    オン、または重クロム酸イオンと−１０℃ないし＋６０
    ℃、好ましくは＋１０℃ないし＋４０℃で反応させ、次
    式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＿１及びＲ＿２は前記の意味を表わす）で表わ
    される１３−オキソ化合物を分離することからなること
    を特徴とする式IVで表わされる化合物及び次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒはβ−ヒドロキシ基を表わし、Ｒ＿１は水素原
    子、シリル基またはアシル基を表わし、Ｒ＿２は前記式
    IIで与えられた意味を表わす）で表わされる化合物の製
    造方法。
13. （１３）次式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＿１は５−ＯＨ保護基を表わし、Ｒ＿２はメチ
    ル基、エチル基、イソプロピル基、または第二ブチル基
    を表わす） で表わされる化合物を金属水素化物を用いて１３−位で
    選択的に還元し、所望により１３α−ヒドロキシ異性体
    を１３β−ヒドロキシ異性体から分離することからなる
    ことを特徴とする次式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒはα−ヒドロキシ基を表わし、Ｒ＿１は水素原
    子、シリル基またはアシル基を表わし、ルは前記式IVで
    与えられた意味を表わす） で表わされる化合物の製造方法。
14. （１４）次式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる１３α−ヒドロキシ基を表わし、Ｒ＿１は
    水素原子、シリル基またはアシル基を表わし、Ｒ＿２は
    メチル基、エチル基、イソプロピル基または第二ブチル
    基を表わす） で表わされる化合物を四弗化硫黄ＳＦ＿４、四弗化セレ
    ンＳｅＦ＿４またはそれらの同族誘導体、好ましくはジ
    エチルアミノ硫黄トリフルオライド（ＤＡＳＴ）と反応
    させることからなることを特徴とする式 I で表わされ
    、Ｒが弗素原子を表わす１３α−フルオロ−及び１３β
    −フルオロ−ミルベマイシン誘導体を同時に製造する方
    法。
15. （１５）次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒは１３α−ヒドロキシ基を表わし、Ｒ＿１は水
    素原子、シリル基、またはアシル基を表わし、Ｒ＿２は
    メチル基、エチル基、イソプロピル基または第二ブチル
    基を表わす） で表わされる化合物をチオニルクロリド、または三臭化
    燐または沃素／トリフェニルホスフィン／イミダゾール
    混合物のうちのいずれかと反応させることを特徴とする
    式 I 中Ｒがα−塩素、α−臭素、またはα−沃素を表
    わす、１３α−クロロ−、１３α−ブロモ−または１３
    α−ヨード−ミルベマイシン誘導体の製法。
16. （１６）慣用の担体及びまたは分散剤と共に、有効成分
    として少くとも１種の次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１は水素原子、シリル基またはアシル基を表
    わし、 Ｒ＿２はメチル基、エチル基、イソプロピル基または第
    二ブチル基を表わし、 Ｒは弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素 原子またはヒドロキシ基を表わす） で表わされる化合物を含有することを特徴とする外部及
    び内部寄生有害生物防除剤。
17. （１７）有効成分として次式 I ＾＊： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＾＊） （式中、Ｒ＿１は水素原子、シリル基またはアシル基を
    表わし、 Ｒは、ａ）Ｒ＿２がメチル基またはエチル基を表わす時
    α−ヒドロキシ基、弗素原子、塩素原子または沃素原子
    を表わすか、または ｂ）Ｒ＿２がイソプロピル基または第二ブチル基を表わ
    す時、β−ヒドロキシ基、α−塩素 原子、弗素原子、臭素原子または沃素原子 を表わすか、または ｃ）Ｒ＿２がイソプロピル基を表わす時β−塩素原子を
    表わす） で表わされる化合物を含有する特許請求の範囲第１６項
    記載の有害生物防除剤。
18. （１８）有効成分として、前記式 I においてＲ＿１が
    水素原子を表わし、そして ａ′）Ｒ＿２がエチル基を表わす時、Ｒがα−弗素原子
    、β−弗素原子、α−塩素原子、β− 塩素原子、α−沃素原子、またはβ−沃素 原子を表わすか、または ｂ′）Ｒ＿２がイソプロピル基を表わす時、Ｒがβ−ヒ
    ドロキシ基、α−塩素原子、β−塩素 原子、α−弗素原子、β−弗素原子、α− 臭素原子、β−臭素原子、α−沃素原子ま たはβ−沃素原子を表わす化合物を含有す る特許請求の範囲第１７項記載の有害生物 防除剤。
19. （１９）植物及び動物に対する外部及び内部寄生虫を防
    除する為の特許請求の範囲第１７項記載の有害生物防除
    剤。
20. （２０）温血動物の内部寄生虫を防除する為の特許請求
    の範囲第１７項記載の有害生物防除剤。
21. （２１）内部寄生線虫を防除する為の特許請求の範囲第
    １７項記載の有害生物防除剤。
22. （２２）動物または植物の有害生物を防除する為に動物
    または植物体上に、または体内に施用する特許請求の範
    囲第１７項記載の有害生物防除剤。
23. （２３）一般式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＿１は水素原子、シリル基またはアシル基を表
    わしＲ＿２はメチル基、エチル基、イソプロピル基、ま
    たは第二ブチル基を表わす） で表わされることを特徴とする１３−オキソ−ミルベマ
    イシン誘導体。
24. （２４）次式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１は水素原子、シリル基またはアシル基を表
    わし、Ｒ＿２はメチル基、エチル基、イソプロピル基ま
    たは第二ブチル基を表わす） で表わされる１３β−ヒドロキシ−ミルベマイシン誘導
    体を活性化ジメチルスルフィドまたはジメチルスルホキ
    シドと−１００℃ないし＋６０℃の温度で酸化すること
    からなることを特徴とする次式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ｒ＿１及びＲ＿２は上記の意味を表わす）で表わ
    される１３−オキソ−化合物の製造方法。