JP3135918B2 - 活性抗寄生虫剤としてのアルキルチオアルキルアベルメクチン - Google Patents
活性抗寄生虫剤としてのアルキルチオアルキルアベルメクチンInfo
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Description
トを含む動物における高活性抗寄生虫剤として多年来知
られている。Albers−Schonbergらの米国特許第4310519
号は発酵ブロスからのアベルメクチン化合物の単離につ
いて記載している。アベルメクチン化合物の多数の誘導
体が製造され、文献中に記載されている。誘導体の1種
として特に22,23−ジヒドロ誘導体が製造され、動物の
内部及び外部寄生虫に対する抗寄生虫剤として商業的に
多大な成果を収めている。該誘導体はイベルメクチンと
して知られており、Chabalaらの米国特許第4199569号に
開示されている。Linnらの米国特許第4587247号には13
−ポリアルコキシアベルメクチン化合物のような他の誘
導体も記載されている。
ルチオアルキル基で置換したアベルメクチン化合物に関
する。好適基はメチルチオメチル基であり、化合物は有
益動物の外部寄生虫に対して特に鋭敏な活性を有する強
力な内外抗寄生虫剤である。
O、=NOCH3又はハロゲンであり; R2はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアル
キル、C4-8シクロアルケニル、フェニル、フリル又はチ
エニルであり; R3はOH又は=NOHであり; Bは単結合又は二重結合であり; R5はBが単結合である場合にのみ存在し、H、OH、又
はハロゲンであり; R4は であり; R6は水素又はC1-3アルキルである)で実現される。
語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素のハロゲン類を含む
ものとする。
り、Aが単結合であり、R1がH又はOHであり、R2がC1-6
アルキル又はC3-8シクロアルキルであり、R3がOHであ
り、Bが二重結合であり、R4が上記と同義であり、R6が
水素又はメチルであるときに実現される。
単結合であり、R1がH又はOHであり、R2がC3-4アルキル
又はC5-6シクロアルキルであり、R3がOHであり、Bが二
重結合であり、R4が上記と同義であり、R6が水素である
ときに実現される。
クチンB1アグリコン; 13−エピ−O−メチルチオメチル−22,23−ジヒドロア
ベルメクチンB1アグリコン; 4′−O−メチルチオメチル−22,23−ジヒドロアベル
メクチンB1単糖; 4′−O−メチルチオメチルアベルメクチンB1単糖; 13−O−メチルチオメチルアベルメクチンB1アグリコ
ン; 4″−O−メチルチオメチル−22,23−ジヒドロアベル
メクチンB1; 4″−O−メチルチオメチルアベルメクチンB1; 13−O−メチルチオメチル−10,11,22,23−テトラヒド
ロアベルメクチンB1アグリコン; 13−O−メチルチオメチル−10−ヒドロキシ−10,11,2
2,23−テトラヒドロアベルメクチンB1アグリコン; 13−O−メチルチオメチル−10−フメオロ−10,11,22,2
3−テトラヒドロアベルメクチンB1アグリコン。
に、アベルメクチン化合物、単通又はアグリコンの
4″、4又は13−ヒドロキシ基(ヒドロキシ基のような
他の反応性基は例えばシリル化により適切に保護されて
いる)を夫々ジアルキルスルホキシドと反応させること
により製造される。
edron Lett.,1976,35,3067;Aust.J.Chem.,31,1031(19
78)の方法により、アルカン酸無水物及びアルカン酸の
存在下で、4″、4又は13位かヒドロキシ基である適当
に保護されたアベルメクチン、アベルメクチン単糖及び
アベルメクチンアグリコン又はそれらの対応する13−エ
ピマーをジアルキルスルホキシドと反応させることによ
り製造される。
コキシアルキル置換化合物と比べてのアルキルチオアル
キル置換基の顕著な利点の1つは、規制された発癌物質
であって特殊な毒性化学物質設備でしか使用することが
できない塩化メトキシエチルのような揮発性で高発癌性
のアルキル化剤の代わりに、ジアルキルスルホキシド、
アルカン酸無水物及びアルカン酸試薬混合物を使用する
だけで容易に製造されるという点にある。
ルアベルメクチンとして5−O−第三ブチルジメチルシ
リルアベルメクチン単糖類及び5−O−第三ブチルジメ
チルシリルアベルメクチンアグリコン又はそれらの対応
する13−エピマーは、溶剤として乾燥ジメチルホルムア
ミド中でビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセト
アミドを使用して60℃で約2〜3時間過シリル化するこ
とにより更に保護され、対応する4″,7−ビス−O−ト
リメチルシリル−5−O−第三ブチルジメチルシリルア
ベルメクチン、4′,7−ビス−O−トリメチルシリル−
5−O−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチン単糖
及び7,13−ビス−O−トリメチルシリル−5−O−第三
ブチルジメチルシリルアベルメクチンアグリコン中間体
を夫々生成する。トリメチルシリル基は室温でテトラヒ
ドロフラン中酢酸水溶液で中間体を約20時間処理するこ
とにより4″、4′又は13位で除去され、対応する7−
O−トリメチルシリル−5−O−第三ブチルジメチルシ
リルアベルメクチン、7−O−トリメチルシリル−5−
O−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチン単糖又は
7−O−トリメチルシリル−5−O−第三ブチルジメチ
ルシリルアベルメクチンアグリコン中間体を夫々得る。
物及びアルカン酸を使用して、これらの保護中間体の
4″、4′又は13位をアルキルチオアルキル基でアルキ
ル化することができる。例えば、保護された出発物質を
約20〜40℃、好ましくは室温で数日間氷酢酸の存在下で
酢酸無水物及びジメチルホスルホキシドと反応させると
好ましい。好ましくは約35〜45時間でO−メチルチオメ
チル−4′,4″又は13保護アベルメクチン中間体が得ら
れる。全装置及び試薬は乾燥させ、好ましくは室温で乾
燥窒素雰囲気下に反応を行う。溶剤としても試薬として
もジメチルスルホキシドを使用し、通常はアベルメクチ
ンg当たり約10〜20mlの比で使用する。ジメチルスルホ
キシド対氷酢酸対酢酸無水物のモル当量の割合は約1:6:
1:1〜4、好ましくは約4:1:2である。氷酢酸の濃度は重
要である。酸濃度が上記割合よりも低下するとメチルチ
オメトキシ生成物の収率は低下し、4″、4′又は13−
オキソ副成物の量が増加する。反応速度を増すために反
応温度を約40℃以上にすると、同様にメチルチオメトキ
シ生成物の収率は低下し、オキソ副成物の量が増加す
る。反応時間は1〜6日間、好ましくは約2日間であ
る。13、4′及び4″アルキルチオアルキル保護アベル
メクチン中間体は当業者に公知の技術を使用して単離さ
れる。
リル化アベルメクチン中間体は希酸性条件下で容易に脱
シリル化される。例えば、室温23℃で0.5%メタノール
性パラトルエンスルホン酸・1水和物で30分間処理する
ことにより、13−O−メチルチオメチル−7−O−トリ
メチルシリル−5−O−第三ブチルジメチルシリル−2
2,23−ジヒドロアベルメクチンB1アグリコン中間体のシ
リル基を除去し、13−O−メチルチオメチル−22,23−
ジヒドロアベルメクチンB1アグリコンを得る。Linnらの
米国特許第4587247号参照。
ルキルアベルメクチン、アベルメクチン単糖及びアベル
メクチンアグリコン又はそれらの対応する13−エピマー
が製造される。
メチルチオメチル(及び他のアルキルチオアルキル)ア
ベルメクチン、アベルメクチン単糖及びアベルメクチン
アグリコン又はそれらの対応する13−エピマーの10位を
T.L.Shih,H.Mrozik,J.Ruiz−Sanchez,J.Org.Chem.,54,1
459頁(1989)の方法により置換する。アルキルチオア
ルキルアベルメクチンを約10〜40℃、好ましくは室温で
10%水:アセトン溶液中N−ブロモアセトアミドと3〜
5時間暗所で反応させると、不安定な11−ブロモ−10−
ヒドロキシ−10,11−ジヒドロ中間体が得られ、これを5
0〜100℃、好ましくは約85℃で1〜4時間、好ましくは
約4時間乾燥トルエン中水素化トリブチル錫ですぐに処
理すると、アルキルチオアルキル−10−ヒドロキシ−1
0,11−ジヒドロアベルメクチンが得られる。乾燥ジメチ
ルホルムアミド中で第三ブチルジメチルシリルクロリド
及びイミダゾールを使用してシリル化することにより5
−ヒドロキシルを保護すると、対応するアルキルチオア
ルキル−10−ヒドロキシ−5−O−第三ブチルジメチル
シリル−10,11−ジヒドロアベルメクチン化合物が得ら
れる。−65℃で乾燥塩化メチレン中でこの中間体を三弗
化ジエチルアミノ硫黄で処理すると、対応する10−フル
オロ−5−O−第三ブチルジメチルシリル中間体が得ら
れ、テトラヒドロフラン中弗化水素−ピリジンを使用し
て室温で16時間脱シリル化すると、アルキルチオアルキ
ル−10−フルオロ−10,11−ジヒドロアベルメクチンが
得られる。
ルアベルメクチン、アベルメクチン単糖及びアベルメク
チンアグリコン又はそれらの対応する13−エピマーの10
−ヒドロキシ−10,11−ジヒドロ及び10−フルオロ−10,
11−ジヒドロ誘導体が製造される。
アルキルチオアルキルアベルメクチン、アベルメクチン
単糖及びアベルメクチンアグリコン又はそれらの対応す
る13−エピマーの10,11位を脱水素化し、10,11−ジヒド
ロ誘導体を得る。出発物質のアベルメクチンが完全に反
応するまで10〜40℃、好ましくは室温で活性炭上の5%
パラジウムを使用してバルーンに含まれる水素にアルキ
ルチオアルキルアベルメクチンを暴露する。それ以上の
水素化が起こらぬよう、残りの水素をすぐに放出する。
アルキルチオアルキル−10,11−ジヒドロ化合物が得ら
れる。
ルキルアベルメクチン、アベルメクチン単糖及びアベル
メクチンアグリコン又はそれらの対応する13−エピマー
の10,11−ジヒドロ誘導体が製造される。
らの他の誘導体の製造も可能である。例えば種々のアル
キル化アベルメクチンの製造に関するEskolaの米国特許
第4906619号、種々のアシル化アベルメクチンの製造に
関するMrozikらの米国特許第4201861号、種々の5−ア
ルキル化した化合物の製造に関するFisherらの米国特許
第4200981号、23−ケト化合物の製造に関するMrozikら
の米国特許第4289760号、25−アルケニル化合物の製造
に関する英国特許第2166436号、種々の25置換化合物の
製造に関する欧州特許第214731号及びアベルメクチン化
合物の種々の保護手順を論じた米国特許第4895837号を
参照されたい。
虫、特に蠕虫、外部寄生虫、昆虫、及びダニに対する強
力な内外抗寄生虫剤であり、従って家庭及び商用目的の
ヒト及び動物の健康、農事並びに害虫駆除に有用であ
る。
して知られる寄生虫による動物宿主の感染に起因する。
蠕虫病は家畜(例えばブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤ
ギ、イヌ、ネコ、魚、スイギュウ、ラクダ、ラマ、トナ
カイ)、実験動物、毛皮用動物、動物園用動物及び外国
種並びに家禽に多発し、深刻な経済的問題である。蠕虫
のうちで線虫と呼称される群は種々の動物種に広く頻発
し、深刻な感染をもたらす。上記動物に感染する最も一
般的な線虫属は、Haemonchus、Trichostrongylus、Oste
rtagia、Nematodirus、Cooperia、Ascaris、Bunostomu
m、Oesophagostomum、Chabertia、Trichuris、Strongyl
us、Trichonema、Dictyocaulus、Capillaria、Habronem
a、Druschia、Heterakis、Toxocara、Ascaridia、Oxyur
is、Ancylostoma、Uncinaria、Toxascaris及びParascar
isである。これらのうちでNematodirus、Cooperia及びO
esophagostomum等は主に腸管を攻撃し、Haemonchus及び
Ostertagia等は胃の感染率が高く、更にDictyocaulus等
は肺に見いだされる。心臓血管、皮下及びリンパ組織等
のような身体の他の組織器官には更に別の寄生虫が棲息
する場合もある。蠕虫病として知られる寄生虫感染は貧
血、栄養不良、虚弱、体重低下、腸管及び他の組織器官
の壁の重度損傷を招き、処置しないでおくと感染宿主の
死に至る場合がある。本発明の化合物はこれらの寄生虫
に対して予想外の高活性を有しており、更にイヌ及びネ
コにおけるDirofilaria、齧歯動物におけるNematospiro
ides、Syphacia、Aspiculuris、ヒツジ等の動物及び鳥
類の節足動物外部寄生虫(例えばマダニ、ダニ、シラ
ミ、ノミ、クロバエ)、ウシにおけるLucilia種、刺す
昆虫及び移動性双翅目幼虫(例えばHypoderma種)、ウ
マにおけるGastrophilus、齧歯動物におけるCuterebra
種、更には有害ハエ(血液運搬ハエ及び不潔ハエを含
む)に対しても活性である。
ても有用である。ヒトの胃腸管の最も一般的な寄生虫属
はAncylostoma、Necator、Ascaris、Strongyloides、Tr
ichinella、Capillaria、Trichuris及びEnterobiusであ
る。血液又は他の組織及び胃腸管以外の器官に見いださ
れる医療上重要な他の寄生虫属は、糸状虫類(例えばWu
chereria、Brugia、Onchocerca及びLoa)、Dracunuculu
sや別の腸段階の腸内寄生虫Strongyloides及びTrichine
llaである。本発明の化合物はヒトに規制する節足動
物、刺す昆虫及びヒトに迷惑な他の双翅目害虫に対して
も有用である。
a種、ヒメマルカツオブシムシAttagenus種、イエバエMu
sca domesticaのような家庭害虫や、ノミ、イエホコリ
ダニ、シロアリ及びアリに対しても活性である。
olium種、Tenebrio種)、農業用植物の昆虫害虫(例え
ばアブラムシAcyrthiosiphon種)、移動性直翅目(例え
ばイナゴ)や、動物上で棲息する未成熟段階の昆虫に対
しても有用である。該化合物は農業において重要であり
得る土壌線虫及び植物寄生虫(例えばMeloidogyne種)
の駆除用殺線虫剤として有用である。該化合物は更に、
火災や巣の被害を受けた土地の処置にも極めて有用であ
る。本発明の化合物は巣に戻される低レベルの餌調合物
として被災区域の上から散布される。ハリアリ類に対す
る直接ではあるが遅延性の毒性効果以外に、該化合物は
女王を断種して巣を有効に破壊することにより、巣に対
して長期的な効果を有する。
分と混和し、任意に1種以上の付加的な活性成分を含有
する組成物として投与することができる。該化合物はヒ
ト及び動物への投与、植物施用並びに居住又は商用環境
において家庭害虫を駆除するための構内及び区域施用に
関して当業者に公知の任意組成物で使用され得る。内部
及び外部寄生虫を駆除するためにヒト及び動物に投与す
るには、固体もしくは液体の経口組成物又は非経口液体
のインプラントもしくはデポー注射剤形態を使用するこ
とができる。局所投与には、浸液、スプレー、散剤、粉
剤、注入液、スポットオン剤、噴射流体、シャンプー、
首輪、タッグ又は革帯を使用することができる。農業用
構内又は区域施用には、液体スプレー、散剤、粉剤又は
餌形態を使用することができる。更に、動物***物虫で
増長又は繁殖する有害ハエを駆除するためには「フィー
ドスルー」形態を使用する。カプセル封入により化合物
を製剤化し、動物***物中に活性物質の残渣を供給し、
不潔ハエ又は他の節足動物害虫を駆除する。
合にはカプセル、丸塊もしくはタブレットのような単位
用量形態又は液体飲薬として経口投与する。飲薬は一般
に、通常は懸濁剤(例えばベントナイト)及び湿潤剤又
は同様の賦形剤と共に水中に活性成分を含有する溶液、
懸濁液又は分散液である。一般に、飲薬は更に消泡剤を
含有する。飲薬製剤は一般に約0.001〜0.5重量%の活性
化合物を含有する。好適飲薬製剤は0.01〜0.1重量%の
活性化合物を含有する。カプセル及び丸塊は、澱粉、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム又はリン酸二カルシウ
ムのようなキャリヤーベヒクルと混合した活性成分を含
有する。
ることが望ましい場合には、通常は所望量の活性化合物
を含有するカプセル、丸塊又はタブレットを使用する。
これらの用量形態は活性成分を適切な微粉砕希釈剤、充
填剤、崩壊剤及び/又は結合剤(例えば澱粉、ラクトー
ス、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物ガム等)
と均質に混和することにより製造される。このような単
位用量製剤は、治療すべき宿主動物の種類、感染重度及
び種類並びに宿主の体重のような因子に依存して抗寄生
虫剤の合計重量及び含有率を考慮して広い範囲をとり得
る。
は、該化合物を飼料に均一に分散してもよいし、肥料又
はペレットもしくは液体形態として最終飼料に添加して
もよいし、場合によっては別々に供給してもよい。ある
いは、かみ砕くことが可能な嗜好品のような飼料ベース
の独立用量形態を使用してもよい。あるいは、例えば活
性成分を液体キャリヤーベヒクルに溶解又は分散した腔
内、筋肉内、血管内、気管内又は皮下注射により本発明
の抗寄生虫化合物を動物に非経口投与してもよい。非経
口投与では、活性物質を好ましくはピーナツ油、綿実油
等のような植物油種の許容可能なベヒクルと混合すると
適切である。ゾルケタール、グリセロールホルマール、
プロピレングリコール及び水性非経口組成物を使用した
有機調製物のような、他の非経口ベヒクルも使用され
る。活性化合物を投与用非経口製剤に溶解又は懸濁し、
このような製剤は一般に0.0005〜5重量%の活性化合物
を含有する。
又は予防に適用されるが、家畜及び家禽における他の寄
生虫(例えば節足動物寄生虫、例えばマダニ、シラミ、
ノミ、ダニ及び他に刺す節足動物)に起因する疾患の予
防及び治療にも有用である。該抗寄生虫剤は更に、ヒト
を含む他の動物に発生する寄生虫病の治療にも有効であ
る。最良結果を得るために最適な使用量は当然のことな
がら使用する特定化合物、処置すべき動物種並びに寄生
虫感染又は侵入の種類及び重度に依存する、一般に、本
発明の新規化合物約0.001〜10mg/kg動物体重を1〜5日
間といった比較的短期間に一度に又は数回に分けて経口
投与することにより良好な結果が得られる。本発明の好
適化合物を使用すると、約0.025〜0.5mg/kg体重を一度
に投与することにより動物でこのような優れた寄生虫の
駆除が得られる。所望により再感染を防ぐために寄生虫
種及び使用される農業法に依存して繰り返し投与する。
動物にこれらの物質を投与するための方法は獣医学分野
で当業者に公知である。
は飲料水に分散もしくは懸濁する場合には、活性化合物
を不活性キャリヤー又は希釈剤に均一に分散した組成物
を提供する。不活性キャリヤーなる用語は、抗寄生虫剤
と反応せず、動物に安全に投与することが可能なキャリ
ヤーを意味する。好ましくは、飼料投与用キャリヤー
は、動物飼料の成分であり得る。
動物に直接供給するため、あるいは飼料に直接添加する
ため、あるいは中間希釈又はブレンド段階後に添加する
ため適切な飼料プレミックス又は補給剤を含む。このよ
うな組成物に適切な典型的なキャリヤー又は希釈剤とし
ては、例えば醸造乾燥麦芽かす、コーンミール、柑橘類
荒粉、発酵残渣、砕いた牡蛎殻、ふすま、糖みつ可溶
分、トウモロコシ穂軸荒粉、食用豆粉砕飼料、粗碾大
豆、破砕石灰等がある。活性化合物は粉砕、撹拌、磨砕
又はタンブリングのような方法によりキャリヤー全体に
均一に分散する。約0.005〜2.0重量%の活性化合物を含
有する組成物が飼料プレミックスとして特に適切であ
る。動物に直接供給される飼料補給剤は、約0.0002〜0.
3重量%の活性化合物を含有する。
活性化合物濃度を最終飼料に与えるような量で動物飼料
に添加する。所望の活性化合物濃度は上記因子及び使用
する特定化合物により異なるが、本発明の化合物は通
常、所望の抗寄生虫結果を得るために飼料中に0.00001
〜0.002%の濃度で供給される。
してその形態で使用し得る。あるいは、個々の化合物の
混合物を使用してもよいし、本発明の化合物とは無関係
の他の活性化合物との混合物を使用してもよい。
与える農業害虫の駆除にも有用である。このような農業
害虫から保護するためには、スプレー、粉剤、エマルジ
ョン等のような公知技術を使用して生育中又は貯蔵中の
作物に化合物を施用する。
これらの実施例は本発明を限定するものではない。
ルジメチルシリル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a
/B1bアグリコン ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド
50mlを乾燥ジメチルホルムアミド50ml中の5−O−第三
ブチルジメチルシリル−22,23−ジヒドロアベルメクチ
ンB1a/B1bアグリコン11gに加えた。溶液を60℃で6時間
撹拌し、室温に冷却し、トルエンで希釈し、減圧下に蒸
発させた。残渣をトルエンに溶解させ、上記と同様に蒸
発させた。このステップを繰り返し、7,13−ビス−O−
トリメチルシリル−5−O−第三ブチルジメチルシリル
−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコン1
2.7gを黄色い泡状物として得た。HPLC(245nm)による
純度89%であり、核磁気共鳴により構造決定した。
ルシリル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグ
リコン テトラヒドロフラン500ml中の7,13−ビス−O−トリ
メチルシリル−5−O−第三ブチルジメチルシリル−2
2,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコン12.7g
の溶液に氷酢酸210mlを加えた後、水100mlを加えた。溶
液を室温23℃で20時間撹拌した後、減圧下に小容量にな
るまで蒸発させた。濃縮物をイソプロパノールで希釈
し、再び蒸発させた。濃縮物を塩化メチレンで希釈し、
撹拌下に水性重炭酸ナトリウムに加えることにより中和
した。層を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した。塩
化メチレン溶液を合わせて水性重炭酸ナトリウムで抽出
し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させ、
泡状固体粗生成物11.2gを得た。ヘキサン−酢酸エチル
(95:5及び90:10)を使用してシリカゲル上でフラッシ
ュクロマトグラフィーにより生成物を精製し、7−O−
トリメチルシリル−5−O−第三ブチルジメチルシリル
−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコン7.
6gを得た。HPLC(245nm)による純度100%であり、核磁
気共鳴分析及び質量スペクトル[773m/e,(M+
H)+]分析により構造決定した。
−O−第三ブチルジメチルシリル−22,23−ジヒドロア
ベルメクチンB1a/B1bアグリコン 乾燥ジメチルスルホキシド64ml及び氷酢酸13ml中の7
−O−トリメチルシリル−5−O−第三ブチルジメチル
シリル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリ
コン7.6gの撹拌溶液に、室温23℃で10分間かけて酢酸無
水物43mlを滴下した。41時間後、反応溶液を撹拌下に水
性重炭酸ナトリウム及び酢酸エチルに加えた。1時間撹
拌を続けた後、層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル溶液を合わせて水性重炭酸ナトリウム
で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発
させた。残渣をトルエンに溶解させ、再び蒸発させ、粗
生成物8.8gを得た。ヘキサン−酢酸エチル(95:5)を使
用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに
より粗生成物を精製し、13−メチルチオメチル−7−O
−トリメチルシリル−5−O−第三ブチルジメチルシリ
ル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコン
1.7gを得た。HPLC(245nm)による純度100%であり、核
磁気共鳴(3H,s,2.20Hz,CH3S−)及び質量スペクトル
[839m/e,(M+Li)+]分析により構造決定した。
クチンB1a/B1bアグリコン 0.5%メタノール性p−トルエンスルホン酸・1水和
物73ml中の13−メチルチオメチル−7−O−トリメチル
シリル−5−O−第三ブチルジメチルシリル−22,23−
ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコン1.7gの溶液
を室温23℃で撹拌した。30分後、溶液を水性重炭酸ナト
リウム及び塩化メタノールに撹拌下に注いだ。塩化メチ
レン相を分離し、水性重炭酸ナトリウムで抽出し、無水
硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させ、粗生成物
1.64gを得た。塩化メチレン−メタノール(97:3)を使
用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに
より粗生成物を精製し、13−O−メチルチオメチル−2
2,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコン1.24g
を得た。HPLC(245nm)による純度は98%であり、核磁
気共鳴(3H,s,2.18Hz,CH3S−)及び質量スペクトル(65
3m/e,(M+Li)+]分析により構造決定した。
−第三ブチルジメチルシリル−22,23−ジヒドロアベル
メクチンB1a/B1bアグリコン 乾燥ジメチルホルムアミド50ml中の13−エピ−5−O
−第三ブチルジメチルシリル−22,23−ジヒドロアベル
メクチンB1a/B1bアグリコン11.0gを、実施例1の方法に
より60℃でビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセ
トアミド50mlで2.5時間処理し、13−エピ−7,13−ビス
−O−トリメチルシリル−5−O−第三ブチルジメチル
シリル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリ
コン33.8gを得た。HPLC(245nm)による純度72%であ
り、核磁気共鳴により構造決定した。
チルジメチルシリル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB
1a/B1bアグリコン 実施例5からの13−エピ−7,13−ビス−O−トリエチ
ルシリル−5−O−第三ブチルジメチルシリル−22,23
−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコン33.8gをテ
トラヒドロフラン500ml、氷酢酸210ml及び水100ml中で
処理し、実施例2の方法により精製し、13−エピ−7−
O−トリメチルシリル−5−O−第三ブチルジメチルシ
リル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコ
ン9.0gを得た。HPLC(245nm)による純度96%であり、
核磁気共鳴及び質量スペクトル[773m/e,(M+L
i)+]分析により構造決定した。
シリル−5−O−第三ブチルジメチルシリル−22,23−
ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコン 13−エピ−7−O−トリメチルシリル−5−O−第三
ブチルジメチルシリル−22,23−ジヒドロアベルメクチ
ンB1a/B1bアグリコン9.0gをジメチルスルホキシド250m
l、氷酢酸10ml及び無水酢酸56mlで処理し、実施例3の
方法により精製し、13−エピ−O−メチルチオメチル−
7−O−トリメチルシリル−5−O−第三ブチルジメチ
ルシリル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグ
リコン3.8gを得た。HPLC(245nm)による純度94%であ
り、核磁気共鳴(3H,s,2.14Hz,CH3S−)及び質量スペク
トル[839m/e,(M+Li)+]分析により構造決定し
た。
ベルメクチンB1a/B1bアグリコン 13−エピ−O−メチルチオメチル−7−O−トリメチ
ルシリル−5−O−第三ブチルジメチルシリル−22,23
−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコン3.8gを0.5
%メタノール性p−トルエンスルホン酸水和物171mlで
処理し、実施例4の方法により精製し、13−エピ−O−
メチルチオメチル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a
/B1bアグリコン2.2gを得た。HPLC(245nm)による純度9
9%であり、核磁気共鳴(3H,s,2.14Hz,CH3S−)及び質
量スペクトル[653m/e,(M+Li)+]分析により構造
決定した。
チルジメチルシリル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB
1a/B1b単糖 乾燥ジメチルホルムアミド28ml中の5−O−第三ブチ
ルジメチルシリル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a
/B1b単糖7.65gを実施例1の方法により60℃でビス(ト
リメチルシリル)トリフルオロアセトアミド28mlで2.5
時間処理し、4′,7−ビス−O−トリメチルシリル−5
−O−第三ブチルジメチルシリル−22,23−ジヒドロア
ベルメクチンB1a/B1b単糖8.61gを得た。HPLC(245nm)
による純度64%であり、薄層クロマトグラフィー及び核
磁気共鳴により構造決定した。
ルシリル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1b単糖 実施例9からの4′,7−ビス−O−トリメチルシリル
−5−O−第三ブチルジメチルシリル−22,23−ジヒド
ロアベルメクチンB1a/B1b単糖8.61gをテトラヒドロフラ
ン225ml、氷酢酸95ml及び水44mlで処理し、実施例2の
方法により精製し、7−O−トリメチルシリル−5−O
−第三ブチルジメチルシリル−22,23−ジヒドロアベル
メクチンB1a/B1b単糖5.9gを得た。HPLC(245nm)による
純度96%であり、核磁気共鳴及び質量スペクトル[923m
/e,(M+Li)+]分析により構造決定した。
ル−5−O−第三ブチルジメチルシリル−22,23−ジヒ
ドロアベルメクチンB1a/B1b単糖 7−O−トリメチルシリル−5−O−第三ブチルジメ
チルシリル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1b単
糖5.8gをジメチルスルホキシド139ml、氷酢酸6.0ml及び
酢酸無水物30.3mlで処理し、実施例3の方法により精製
し、4′−O−メチルチオメチル−7−O−トリメチル
シリル−5−O−第三ブチルジメチルシリル−22,23−
ジヒドロアベルメクチンB1a/B1b単糖2.1gを得た。HPLC
(245nm)による純度100%であり、核磁気共鳴(3H,s,
2.19Hz,CH3S−)及び質量スペクトル[984m/e,(M+H
+Li)+]分析により構造決定した。
メクチンB1a/B1b単糖 4′−O−メチルチオメチル−7−O−トリメチルシ
リル−5−O−第三ブチルジメチルシリル−22,23−ジ
ヒドロアベルメクチンB1a/B1b単糖2.1gを0.5%メタノー
ル性p−トルエンスルホン酸水和物81mlで処理し、実施
例4の方法により精製し、4′−O−メチルチオメチル
−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1b単糖1.38gを
得た。HPLC(245nm)による純度100%であり、核磁気共
鳴(3H,s,2.19Hz,CH3S−)及び質量スペクトル[798m/
e,(M+Li)+]分析により構造決定した。
チルジメチルシリルアベルメクチンB1a/B1b単糖 乾燥ジメチルホルムアミド37ml中の5−O−第三ブチ
ルジメチルシリルアベルメクチンB1a/B1b単糖10.0gを実
施例1の方法により60℃でビス(トリメチルシリル)ト
リフルオロアセトアミド37mlで2.5時間処理し、4′,7
−ビス−O−トリメチルシリル−5−O−第三ブチルジ
メチルシリルアベルメクチンB1a/B1b単糖11.8gを得、薄
膜クロマトグラフィー及び核磁気共鳴により構造決定し
た。
ルシリルアベルメクチンB1a/B1b単糖 実施例13からの4′,7−ビス−O−トリメチルシリル
−5−O−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチンB1
a/B1b単糖11.8gをテトラヒドロフラン309ml、氷酢酸131
ml及び水60mlで処理し、実施例2の方法により精製し
て、7−O−トリメチルシリル−5−O−第三ブチルジ
メチルシリルアベルメクチンB1a/B1b単糖8.7gを得た。H
PLC(245nm)による純度100%であり、薄膜クロマトグ
ラフィー及び核磁気共鳴により構造決定した。
ル−5−O−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチン
B1a/B1b単糖 7−O−トリメチルシリル−5−O−第三ブチルジメ
チルシリルアベルメクチンB1a/B1b単糖5.0gをジメチル
スルホキシド122ml、氷酢酸5.3ml及び酢酸無水物26mlで
処理し、実施例3の方法により精製し、4′−O−メチ
ルチオメチル−7−O−トリメチルシリル−5−O−第
三ブチルジメチルシリルアベルメクチンB1a/B1b単糖2.1
gを得た。HPLC(245nm)による純度100%であり、核磁
気共鳴(3H,s,2.15Hz,CH3S−)及び質量スペクトル[98
2m/e,(M+H+Li)+]分析により構造決定した。
糖 4′−O−メチルチオメチル−7−O−トリメチルシ
リル−5−O−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチ
ンB1a/B1b単糖2.2gを0.5%メタノール性p−トルエンス
ルホン酸水和物84mlで処理し、実施例4の方法により精
製し、4′−O−メチルチオメチルアベルメクチンB1a/
B1b単糖1.55gを得た。HPLC(245nm)による純度99%で
あり、核磁気共鳴(3H,s,2.18Hz,CH3S−)及び質量スペ
クトル[796m/e,(M+Li)+]分析により構造決定し
た。
ルジメチルシリルアベルメクチンB1アグリコン 乾燥ジメチルホルムアミド74ml中の5−O−第三ブチ
ルジメチルシリルアベルメクチンB1アグリコン16.2g
を、実施例1の方法により60℃でビス(トリメチルシリ
ル)トリフルオロアセトアミド74mlで処理し、7,13−ビ
ス−O−トリメチルシリル−5−O−第三ブチルジメチ
ルシリルアベルメクチンB1アグリコン19.8gを得た。HPL
C(245nm)による純度98%であり、核磁気共鳴及び質量
スペクトル[850m/e,(M+H+Li)+]分析により構
造決定した。
ルシリルアベルメクチンB1アグリコン 7,13−ビス−O−トリメチルシリル−5−O−第三ブ
チルジメチルシリルアベルメクチンB1アグリコン19.8g
を、室温23℃でテトラヒドロフラン500ml、氷酢酸210ml
及び水100mlで処理し、実施例2の方法により精製し、
7−O−トリメチルシリル−5−O−第三ブチルジメチ
ルシリルアベルメクチンB1アグリコン18.7gを得た。HPL
C(245nm)による純度100%であり、核磁気共鳴及び質
量スペクトル[778m/e,(M+H+Li)+]分析により
構造決定した。
−5−O−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチンB1
アグリコン 7−O−トリメチルシリル−5−O−第三ブチルジメ
チルシリルアベルメクチンB1アグリコン7.6gをジメチル
スルホキシド64ml、氷酢酸13ml及び酢酸無水物43mlで処
理し、実施例3の方法により精製し、13−O−メチルチ
オメチル−7−O−トリメチルシリル−5−O−第三ブ
チルジメチルシリルアベルメクチンB1アグリコンを得
た。
ル−5−O−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチン
B1アグリコン3.8gを、室温23℃で0.5%メタノール性p
−トルエン酸水和物171mlで30分間処理し、実施例4の
方法により精製し、13−O−メチルチオメチルアベルメ
クチンB1アグリコンを得た。
チルジメチルシリル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB
1 乾燥ジメチルホルムアミド28ml中の5−O−第三ブチ
ルジメチルシリル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1
8.96gを、実施例1の方法により60℃でビス(トリメ
チルシリル)トリフルオロアセトアミド28mlで2.5時間
処理し、4″,7−ビス−O−トリメチルシリル−5−O
−第三ブチルジメチルシリル−22,23−ジヒドロアベル
メクチンB1を得た。
ルシリル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1 実施例21からの4″,7−ビス−O−トリメチルシリル
−5−O−第三ブチルジメチルシリル−22,23−ジヒド
ロアベルメクチンB1 10.1gを、室温23℃でテトラヒド
ロフラン225ml、氷酢酸95ml及び水44mlで処理し、実施
例2の方法により精製し、7−O−トリメチルシリル−
5−O−第三ブチルジメチルシリル−22,23−ジヒドロ
アベルメクチンB1を得た。
ル−5−O−第三ブチルジメチルシリル−22,23−ジヒ
ドロアベルメクチンB1 7−O−トリメチルシリル−5−O−第三ブチルジメ
チルシリル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1 6.8g
を、ジメチルスルホキシド139ml、氷酢酸6.0ml及び酢酸
無水物30.3mlで処理し、実施例3の方法により精製し、
4″−O−メチルチオメチル−7−O−トリメチルシリ
ル−5−O−第三ブチルジメチルシリル−22,23−ジヒ
ドロアベルメクチンB1を得た。
メクチンB1 実施例23からの4″−O−メチルチオメチル−7−O
−トリメチルシリル−5−O−第三ブチルジメチルシリ
ル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1 2.5gを、室温2
3℃で0.5%メタノール性p−トルエンスルホン酸水和物
81mlで30分間処理し、実施例4の方法により精製し、
4″−O−メチルチオメチル−22,23−ジヒドロアベル
メクチンB1を得た。
チルジメチルシリルアベルメクチンB1 乾燥ジメチルホルムアミド28ml中の5−O−第三ブチ
ルジメチルシリルアベルメクチンB1 8.96gを、実施例
1の方法により60℃でビス(トリメチルシリル)トリフ
ルオロアセトアミド28mlで2.5時間処理し、4″,7−ビ
ス−O−トリメチルシリル−5−O−第三ブチルジメチ
ルシリルアベルメクチンB1を得た。
ルシリルアベルメクチンB1 実施例25からの4″,7−ビス−O−トリメチルシリル
−5−O−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチンB1
10.1gを、室温23℃でテトラヒドロフラン225ml、氷酢
酸95ml及び水44mlで処理し、実施例2の方法により精製
し、7−O−トリメチルシリル−5−O−第三ブチルジ
メチルシリルアベルメクチンB1を得た。
ル−5−O−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチン
B1 実施例26からの7−O−トリメチルシリル−5−O−
第三ブチルジメチルシリルアベルメクチンB1 6.8gを、
ジメチルスルホキシド139ml、氷酢酸6.0ml及び酢酸無水
物30.3mlで処理し、実施例3の方法により精製し、4″
−O−メチルチオメチル−7−O−トリメチルシリル−
5−O−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチンB1を
得た。
−トリメチルシリル−5−O−第三ブチルジメチルシリ
ルアベルメクチンB1 2.5gを、室温23℃で0.5%メタノ
ール性p−トルエンスルホン酸水和物81mlで30分間処理
し、実施例4の方法により精製し、4″−O−メチルチ
オメチル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1を得た。
ロアベルメクチンB1アグリコン TLC及びHPLCにより出発物質のアグリコンが残存しな
いと判定される直後まで、エタノール50ml中の実施例4
からの13−O−メチルチオメチル−22,23−ジヒドロア
ベルメクチンB1アグリコン5.0g及び活性炭上の5%パラ
ジウム0.5gを、バルーンに含まれる水素雰囲気下で室温
23℃で撹拌した。反応混合物に撹拌下にセライトを加
え、形成された不溶分をセライトベッドで濾別した。濾
液を減圧下に濃縮し、粗生成物を固体残渣として得た。
塩化メチレン−酢酸エチル−メタノール(90:10:0.5)
を使用してシリカゲルカラム上で生成物をフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製し、13−O−メチルチオメ
チル−10,11,22,23−テトラヒドロアベルメクチンB1ア
グリコンを得た。
シ−10,11,22,23−テトラヒドロアベルメクチンB1アグ
リコン アセトン中10%水200ml中の13−メチルチオメチル−2
2,23−ジヒドロアベルメクチンB1アグリコン8.0g(11.8
mmol)の溶液にN−ブロモアセトアミド1.83g(13.2mmo
l)を加えた。TLC及びHPLCにより判定した3.5時間の
間、混合物を暗所で室温23℃で撹拌した。混合物を5%
水性重炭酸ナトリウム及び塩化メチレンに撹拌下に注い
だ。相を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した。塩化
メチレン溶液を合わせて5%水性重炭酸ナトリウムで抽
出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発さ
せ、13−O−メチルチオメチル−11−ブロモ−10−ヒド
ロキシ−10,11,22,23−テトラヒドロアベルメクチンB1
アグリコンを不純生成物として得、すぐに脱臭素化に使
用した(実施例31参照)。
2,23−テトラヒドロアベルメクチンB1アグリコン 実施例30からの13−O−メチルチオメチル−11−ブロ
モ−10−ヒドロキシ−10,11,22,23−テトラヒドロアベ
ルメクチンB1アグリコン8.9g及び2,2′−アゾビス(2
−メチルプロピオニトリル)400mgを乾燥トルエン102ml
に溶解してなる溶液に、窒素雰囲気下で撹拌下に水素化
トリブチル錫15.5mlを加え、85℃に予熱した油浴にすぐ
に設置した。TLC及びHPLCにより判定しながら撹拌を2
時間続けた。冷却後、反応溶液を5%水性重炭酸ナトリ
ウム及び塩化メチレンの混合物に注ぎ、60分間撹拌し
た。相を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した。塩化
メチレン溶液を合わせて水性重炭酸ナトリウムで抽出
し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させ、
粗生成物を粘性残渣として得た。塩化メチレン−メタノ
ール(97:3)を使用してシリカゲルカラム上でフラッシ
ュクロマトグラフィーにより生成物を精製し、13−O−
メチルチオメチル−10−ヒドロキシ−10,11,22,23−テ
トラヒドロアベルメクチンB1アグリコンを得た。
第三ブチルジメチルシリル−10,11,22,23−テトラヒド
ロアベルメクチンB1アグリコン 13−O−メチルチオメチル−10−ヒドロキシ−10,11,
22,23−テトラヒドロアベルメクチンB1アグリコン6.29g
及びイミダゾール3.67gを乾燥ジメチルホルムアミド100
mlに溶解してなる溶液に、5−O−第三ブチルジメチル
シリルクロリド4.06gを撹拌下に室温23℃で加えた。60
分間撹拌後、反応溶液を5%水性重炭酸ナトリウム及び
塩化メチレンに加えた。混合物を20分間撹拌した。相を
分離し、水相を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン
溶液を合わせて5%水性重炭酸ナトリウムで抽出し、無
水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させ、粗生成
物を粘性残渣として得た。塩化メチレン−メタノール
(97:3)を使用してシリカゲルカラム上でフラッシュク
ロマトグラフィーにより生成物を精製し、13−O−メチ
ルチオメチル−10−ヒドロキシ−5−O−第三ブチルジ
メチルシリル−10,11,22,23−テトラヒドロアベルメク
チンB1アグリコンを得た。
三ブチルジメチルシリル−10,11,22,23−テトラヒドロ
アベルメクチンB1アグリコン 13−O−メチルチオメチル−10−ヒドロキシ−5−O
−第三ブチルジメチルシリル−10,11,22,23−テトラヒ
ドロアベルメクチンB1アグリコン6.1g(7.5mmol)を乾
燥塩化メチレン37mlに溶解してなる***液に、乾燥窒素
雰囲気下で−65℃で撹拌下に乾燥塩化メチレン36ml中の
3弗化ジエチルアミノ硫黄1.2ml(9.0mmol)を滴下し
た。反応溶液を−65℃で90分間撹拌した後、5%水性重
炭酸ナトリウム及び塩化メチレンに加えた。混合物を20
分間撹拌した。相を分離し、水相を塩化メチレンで抽出
した。塩化メチレン溶液を合わせて5%水性重炭酸ナト
リウムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下
に蒸発させ、粗生成物を粘性残渣として得た。ヘキサン
−アセトン(90:10)を使用してシリカゲルカラム上で
フラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製し、
13−O−メチルチオメチル−10−フルオロ−5−O−第
三ブチルジメチルシリル−10,11,22,23−テトラヒドロ
アベルメクチンB1アグリコンを得た。
3−テトラヒドロアベルメクチンB1アグリコン 13−O−メチルチオメチル−10−フルオロ−5−O−
第三ブチルジメチルシリル−10,11,22,23−テトラヒド
ロアベルメクチンB1アグリコン3.5gを乾燥ピリジン3.5m
lに溶解してなる溶液に、室温23℃撹拌下に市販の無水
弗化水素−ピリジン(約70:30)、ピリジン及びテトラ
ヒドロフラン(43:50:80)を含有する混合物3.5mlを加
えた。16時間撹拌後、反応溶液を5%水性重炭酸ナトリ
ウム及び塩化メチレンに加えた。混合物を20分間撹拌し
た。相を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した。塩化
メチレン溶液を合わせて5%水性重炭酸ナトリウムで抽
出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発さ
せ、粗生成物を粘性残渣として得た。塩化メチレン−メ
タノール(99:1→97:3)を使用してシリカゲルカラム上
でフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製
し、13−O−メチルチオメチル−10−フルオロ−10,11,
22,23−テトラヒドロアベルメクチンB1アグリコンを得
た。
Claims (6)
- 【請求項1】式: (式中、 nは0、1又は2であり; Aは単結合又は二重結合であり; R1はAが単結合である場合にのみ存在し、H、OH、=
O、=NOCH3又はハロゲンであり; R2はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキ
ル、C4-8シクロアルケニル、フェニル、フリル又はチエ
ニルであり; R3はOH又は=NOHであり; Bは単結合又は二重結合であり; R5はBが単結合である場合にのみ存在し、H、OH、又は
ハロゲンであり; R4は であり; R6は水素又はC1-3アルキルである)を有する化合物。 - 【請求項2】Aが単結合であり、R1がH、OH又は=Oで
あり、R2がC1-6アルキル又はC3-8シクロアルキルであ
り、R3がOHであり、Bが二重結合であり、R4が上記と同
義であり、R6が水素又はメチルである請求項1に記載の
化合物。 - 【請求項3】Aが単結合であり、R1がH又はOHであり、
R2がC3-4アルキル又はC5-6シクロアルキルであり、R3が
OHであり、Bが二重結合であり、R4が上記と同義であ
り、R6が水素である請求項2に記載の化合物。 - 【請求項4】13−O−メチルチオメチル−22,23−ジヒ
ドロアベルメクチンB1アグリコン; 13−エピ−O−メチルチオメチル−22,23−ジヒドロア
ベルメクチンB1アグリコン; 4′−O−メチルチオメチル−22,23−ジヒドロアベル
メクチンB1単糖; 4′−O−メチルチオメチルアベルメクチンB1単糖; 13−O−メチルチオメチルアベルメクチンB1アグリコ
ン; 4″−O−メチルチオメチル−22,23−ジヒドロアベル
メクチンB1; 4″−O−メチルチオメチルアベルメクチンB1; 13−O−メチルチオメチル−10,11,22,23−テトラヒド
ロアベルメクチンB1アグリコン; 13−O−メチルチオメチル−10−ヒドロキシ−10,11,2
2,23−テトラヒドロアベルメクチンB1アグリコン;又は 13−O−メチルチオメチル−10−フメオロ−10,11,22,2
3−テトラヒドロアベルメクチンB1アグリコンである請
求項1に記載の化合物。 - 【請求項5】4″、4又は13位にヒドロキシを含むアベ
ルメクチン化合物又はその誘導体を、RCOOH及び(RCO)
2O(式中、RはC1-5アルキルである)の存在下で式:R6C
H2SOCH2R6(式中、R6は水素又はC1-3アルキルである)
を有する化合物で処理することからなる請求項1に記載
の化合物の製造方法。 - 【請求項6】RCOOHが酢酸であり、(RCO)2Oが酢酸無水
物であり、R6が水素である請求項5に記載の方法。
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