JP2509560B2 - 新規なアベルメクチンアグリコンの置換された又は置換されていない１３―（アルコキシ）メトキシ誘導体 - Google Patents

新規なアベルメクチンアグリコンの置換された又は置換されていない１３―（アルコキシ）メトキシ誘導体

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JP2509560B2 JP61038455A JP3845586A JP2509560B2 JP 2509560 B2 JP2509560 B2 JP 2509560B2 JP 61038455 A JP61038455 A JP 61038455A JP 3845586 A JP3845586 A JP 3845586A JP 2509560 B2 JP2509560 B2 JP 2509560B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗寄生虫剤として有用な新規の置換された
または置換されていない13−（アルコキシ）メトキシア
ベルメクチンアクリコン誘導体及び前記誘導体を製造す
る方法において有用な新規の中間体に関する。本発明
は、また、前記誘導体の組成物及び前記組成物を投与す
る方法にも関する。
用語アベルメクチン（以前Ｃ−076として表わし
た。）はストレプトマイセス・アベルミチリス（Strept
omyces avermitilis）のアベルメクチン生産株及びその
誘導体の醗酵液から単離される一連の化合物を記載する
のに用いられる。培養の生態的特徴は米国特許第4,310,
519号に完全に記載されている。アベルメクチン化合物
は一連のマクロライドであり、その各々は、13位におい
て４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレ
アンドロース基によつて置換されている。本発明のアベ
ルメクチン化合物及びその誘導体は極めて高度の駆虫及
び抗寄生虫活性を持つ。
本発明の誘導体が得られるアベルメクチン系の化合物
は次の構造式 〔式中、Ｒは式 の４′−（α−１−オレアンドロシル）−α−１−オレ
アンドローズ基であり、破線は単結合または二重結合を
表わし;R1は水酸基で前記破線が単結合を表わす場合の
み存在し;R2はイソプロピル基または第二ブチル基であ
り；またR3はメトキシ基または水酸基である。〕を持
つ。
八個の相異なる主要な天然のアベルメクチン化合物が
あり、個々の化合物の構造に基づいてA1a、A1b、A2a、A
2b、B1a、B1b、B2a及びB2bの各称が与えられている。
前記構造式において、個々のアベルメクチン化合物は
下記に示す通りである。（Ｒ基は４′−（α−Ｌ−オレ
アンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドローズである。） 一般にアベルメクチン化合物は相応するａ及びｂ成分
の混合物として単離される。そのような化合物は、R2置
換基の性質のみが異なり、僅かな構造的差異はそのよう
な化合物の単離工程、化学反応性及び生物学的活性にお
いて極めて僅かな影響しか持たないことが見出された。
本製造法の出発物質となる、アベルメクチン化合物の
発酵液からの単離の際、種々なアベルメクチン化合物が
不均等な量で得られることが認められたことがわかる。
特に“a"系化合物は、相当する“b"系化合物よりも高い
比率で製造される。“a"系及び“b"系の間の差異はアベ
ルメクチン化合物を通じて一定であり、25位におけるそ
れぞれ第二ブチル基及びイソプロピル基から成る。もち
ろん、この差異は本反応を妨害するものではない。特に
“b"化合物を“a"化合物から分離する必要はない。これ
らの密接に関連する化合物の分離は、“b"化合物がしば
しば小量のみ存在すること、そして構造的差異が反応工
程及び生物学的活性における影響は無視できることより
しばしば実施されない。
特に本発明の化合物のための出発物質は、好便に約80
〜95％のアベルメクチンB1aまたはA1a及び20％以下のア
ベルメクチンB1bまたはA1bの比率で製造されることが分
つた。それ故、本発明の好ましい組成は、80％以上の
“a"成分と20％以下の“b"成分を含むものである。
ミルベマイシン化合物は、16員環が存在する点で上記
のアベルメクチン化合物と同様である。しかしながら、
そのような化合物は13位が置換されておらず、また25位
にメチルまたはエチル基を持つ（R2基の位置が上記構造
において見出される。）。そのようなミルベマイシン化
合物は13位が置換され、また置換されていない（アルコ
キシ）メトキシ誘導体に変換し得る限りにおいて、それ
らは本発明の範囲に入ると解釈される。そのようなミル
ベマイシン化合物及びそれらの製造に用いられた発酵条
件は米国特許第3,950,360号に記述されている。その
上、13−デオキシ−アベルメクチンアグリコンはアベル
メクチン天然生産物から合成により製造され、米国特許
第4,171,134号及び第4,173,571号に開示されている。そ
のような化合物は、幾つかのミルベマイシンと25位にメ
チルまたはエチル基というよりむしろイソプロピル基ま
たは第二ブチル基を持つ点で異なるミルベマイシンと極
めて類似する。
本発明は新規な置換されたまたは置換されていないア
ベルメクチンアグリコンの13−（アルコキシ）メトキシ
誘導体及びその製造法に関する。アベルメクチンの糖部
分は置換されたまたは置換されていない（アルコキシ）
メトキシ基により置換され、それはアベルメクチン・ジ
サツカライドを模倣しているように見える。糖部分を含
まないミルベマイシンの場合は、置換されたまたは置換
されていないアルコキシメトキシ基が13位に付加され
る。
従つて、抗寄生虫剤として有用な、新規な置換された
または置換されていないアベルメクチン・アグリコンの
13−（アルコキシ）メトキシ誘導体を提供することが本
発明の目的である。
本発明の別の目的は、該新規な化合物の製造方法を提
供することである。
本発明の更に別の目的は、前記の新規化合物を投与す
るための医薬組成物を提供することである。
本発明の更に別の目的は、農業害虫に対する殺虫剤及
び害虫駆除剤として有用な化合物を提供することであ
る。
本発明の更に別の目的は、寄生虫疾患に悩む動物の治
療方法を提供することである。
本発明のこれらの及び他の目的及び利益は以下の記述
により明らかになるであろう。
本発明の化合物は、次の構造式 〔式中、破線は単結合または二重結合を示し； R1は、R1がOHの場合、破線は単結合を示すことを条件と
してＨ、OHであり； R2は、メチル基、エチル基、イソプロピル基または第二
ブチル基であり； R3は、OH、OCH3、OSi（CH3）2C（CH3）３であり； R4は、Ｘ−（CH2）ｎ−OCH2O−（式中、ｎは１〜６の整
数であり、Ｘは水素である。）メチル基、エチル基、イ
ソプロピル基などのようなアルキルC1-6;メトキシ基、
プロポキシ基、イソブトキシ基などのようなアルコキシ
C1-6;メトキシメトキシ基、２−メトキシエトキシ基、
（２−メトキシエトキシ）メトキシ基、〔２−（２−メ
トキシエトキシ）エトキシ〕メトキシ基などのようなポ
リアルコキシ基、Ｈ−〔（CH2）pO〕ｍ−（ｍ及びｐ
は、独立に１〜６の整数である。）；フエニル基；ベン
ジルオキシ基、２−フエニルエトキシ基などのようなフ
エニル（アルコキシC1-4）；ホルミルオキシ基、アセト
キシ基、プロピオニルオキシ基などのようなアシルオキ
シC1-4;水酸基；ベンジルオキシメトキシ基、（２−ベ
ンジルオキシエトキシ）メトキシ基などのようなフエニ
ルポリ（アルコキシ）基、−〔（CH2）pO〕ｍ（ｐ及び
ｍは、上で定義した通りである。）；塩素、臭素などの
ようなハロゲン；アミノ基；メチルアミノ基、エチルア
ミノ基、イソブチルアミノ基などのようなアルキルアミ
ノC1-5;ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基など
のようなジアルキルアミノC2-8;または必要により付加
的な酸素、硫黄または窒素のヘテロ原子を含み、環窒素
がアルコキシ基に結合している、アジリジノ基、ピロリ
ジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、４−メチル
ピペラジノ基などのような３〜６員の含窒素複素環であ
る。〕を持つている。
当該技術分野で熟練している者によつて認識されるよ
うに、前記構造式は、光学的に活性な化合物を作ること
ができる幾つかの不斉中心によつて囲まれている。すべ
てのそのような光学的に活性の異性体、特に13位におけ
るそれは、ラセミ体混合物または個々のエチンチオマー
として単離されたか製造されたかにかゝわらず、本発明
の範囲に含まれる。
最も好ましい化合物の代表例は下記の通りである。
13−エピ−Ｏ−ベンジルオキシメチル−22,23−ジヒド
ロアベルメクチンB1a/B1bアグリコン、 13−Ｏ−（２−クロロエトキシ）メチル−22,23−ジヒ
ドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコン、 13−Ｏ−（２−ジメチルアミノエトキシ）メチル−22,2
3−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコン、 13−〔２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ〕メチル
−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコン、 13−Ｏ−（２−メトキシエトキシ）メチルアベルメクチ
ンB1a/B1bアグリコン、 13−Ｏ−（２−メトキシエトキシ）メチル−22,23−ジ
ヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコン、 13−Ｏ−（２−メトキシエトキシ）メチルアベルメクチ
ンB2a/B2bアグリコン、 13−エピ−Ｏ−（２−メトキシエトキシ）メチル−22,2
3−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコン、 13−（２−メトキシエトキシ）メトキシミルベマイシン
α１、 13−（２−メトキシエトキシ）メトキシミルベマイシン
α３、 13−Ｏ−〔２−（２−メトキシエトキシ）メトキシエト
キシ〕メチル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1b
アグリコン、 13−Ｏ−メトキシメチル−22,23−ジヒドロアベルメク
チンB1a/B1bアグリコン、 13−Ｏ−〔２−（メトキシメトキシ）エトキシ〕メチル
−22.23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコン、 13−〔２−（メトキシメトキシ）エトキシ〕メトキシミ
ルベマイシンα３、 13−〔２−（メトキシメトキシ）エトキシ〕メトキシミ
ルベマイシンα１、 13−Ｏ−〔２−（モルホリン−１−イル）エトキシ〕メ
チル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコ
ン。
好ましい化合物の他の例は下記の通りである。
13−Ｏ−（２−アセトキシエトキシ）メチル−22,23−
ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコン、 13−Ｏ−（２−メチルアミノエトキシ）メチル−22,23
−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコン、 13−Ｏ−（２−アミノエトキシ）メチル−22,23−ジヒ
ドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコン。
本発明の化合物の究極の出発物質は、上で定義したア
ベルメクチン及びミルベマイシン発酵生産物である。そ
れ故、多くの本化合物の出発物質を製造するために、追
加の反応が必要なことは明らかである。特に反応は、5,
13,22及び23位で実施される。一般に基質に対して13位
の基、R4を導入する反応を行う前に、これらの位置に要
求される置換基を製造することが好ましい。そのような
方法は、一般に、望ましくない副反応を回避する。この
技術は、しかしながら、必要なことではなく、所望な
ら、他の順序を用いることができる。その上、上記試薬
との反応が望まれないある種の反応性の水酸基を保護す
ることがしばしば必要となる。適当な位置を保護して、
上記反応を分子の残りの部分に影響を与えることなく実
施することができる。いずれかの上記反応の後に、保護
基を除去し、保護されていない生産物を単離することが
できる。使用する保護基は、容易に合成することがで
き、ハロメチルエーテル試薬との反応に影響されること
がなく、分子の他の官能基に影響を与えることなく容易
に除去できるものが理想的である。今回の保護された化
合物は新規であり、相当抗寄生虫活性を持つことが注目
される、それらは本発明の範囲内に含まれる。アベルメ
クチン及びミルベマイシン型の分子の保護基の好ましい
型はトリ−置換シリル基、好ましくはトリアルキルシリ
ル基である。特に好ましい例はｔ−ブチルジメチルシリ
ル基である。保護された化合物を製造する反応はヒドロ
キシ化合物を適当に置換されたハロゲン化シリル、好ま
しくは塩化シリルとジメチルホルムアミドのような非プ
ロトン性極性溶媒中で反応させることにより実施され
る。イミダゾールを触媒として添加する。反応は０〜25
℃で１〜24時間で完了する。５位の水酸基については、
０℃〜室温で1/2〜３時間で完了する。この反応は上記
条件下で５位に選択的であり、他の水酸基置換位置での
シリル化はあつても極めて僅かである。23−水酸基の保
護が望まれるときは、13,5,23−トリ（フエノキシアセ
チル）誘導体を製造することができる。塩基性加水分解
は高度に妨害された23−Ｏ−置換基を残して５−及び13
−Ｏ−フエノキシアセチル基を加水分解し、それらを反
応に供することを可能にする。５位は、上に記載したよ
うにｔ−ブチルジメチルシリル基で選択的に保護するこ
とができ、13−水酸基を反応させることができる。
シリル基は、他の予期される反応を実施した後除去す
ることができる。一つまたは複数のシリル基は、メタノ
ール中のシリル化合物を触媒的量の酸、好ましくはｐ−
トルエンスルホン酸のようなスルホン酸によつて接触さ
れながら撹拌することにより除去される。反応は、０゜
〜50℃で約１〜12時間で完了する。
前記反応工程に使用される他の出発物質は、A1及びB1
化合物の22、22二重結合が単結合に還元された化合物で
ある。アベルメクチン出発物質の構造の解析から容易に
分るように、１−系列の化合物には５個の不飽和結合
（unsaturations）がある。それ故、“1"系列の化合物
においては、22、23ジヒドロアベルメクチンを選択的に
製造するために、分子の他の４個の不飽和結合または他
の官能基に影響を与えることなく、22、23二重結合を還
元することが必要である。一連の不飽和結合の内、最も
妨害されることの少ないそれを選択的に水素添加するよ
うな、水素添加のための特異的触媒を選択することが必
要である。そのような選択的水素添加工程用の好ましい
触媒は式 〔（Ph3P）3RhZ〕 （式中、Phはフエニル基、Ｚはハロゲンである。）の化
合物である。還元工程はチヤバラ（Chabara）らに対す
る米国特許第4,199,569号に完全に記載されている。
本発明の化合物のためのすべてのアベルメクチン出発
物質は両方のα−Ｌ−オレアンドロシル部分を除去する
ことを要する（ムロジク（Mrozik）らに対する米国特許
第4,206,205号に記載されている。）。感受性のある水
酸基の選択的アシル化はムロジクらに対する米国特許第
4,201,861号に記載されている。
一般にアグリコンの製造に適用可能な反応条件は、ア
ベルメクチン化合物または水素添加されたアベルメクチ
ン化合物を、水性酸性非求核性の水と混和する有機溶
媒、好ましくはジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタン、ジメチルホルムアミド、ビス−２−メト
キシエチルエーテルなどで、水の濃度が0.1〜20容量％
であるものに溶解することを含む。濃酸を水性有機溶媒
に１〜10容量％の範囲まで添加する。反応混液は一般
に、約20〜40℃、好ましくは室温で、６〜24時間撹拌す
る。生産物を単離し、混合物はカラム−、薄層−、分取
用−及び高圧液体−クロマトグラフ、及び他の公知の技
術により分離される。
上の方法において使用される酸は、硫酸、ハロゲン化
水素酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸などのような鉱酸及び有機酸を含む。ハロ
ゲン化水素酸は、好ましくは塩酸または臭化水素酸であ
る。上の方法の好ましい酸は硫酸である。
アベルメクチン化合物または水素添加されたアベルメ
クチン化合物のアグリコンの製造のためのその他の方法
は異なる溶媒系を利用する。そのアグリコンの製造のた
めには、前記反応条件下でメタノール中、容量で１％の
酸が適当であることが判明した。
22、23−二重結合を含む出発物質に関しこの方法を使
用するときは、酸で接触される二重結合に対する溶媒の
付加が起る可能性がある。そのようなことが起つた場
合、後の反応を考慮するために、クロマトグラフ精製に
より副産物を除去する。
上に挙げた酸はこの方法に適しており、再び硫酸が好
ましい酸である。
アシル化された化合物がアシル化技術により製造きれ
るがこの場合アシル化される水酸基の反応性によつて反
応条件は変動する。アシル化される水酸基が一つ以上あ
るときは、混合物の生成を最小限に抑えるために異なる
反応条件が使用される。
アシル化条件はムロジクらに対する米国特許第4,201,
861号に完全に記載されている。
使用されるアシル化試薬は、一般に、低級アルカノイ
ル基のハロゲン化物、好ましくは塩化物である。即ち、
ハロゲン化低級アルカノイル試薬が一般に使用される。
その上アシル化試薬は、無水物またはハロホルマート
の形とすることもできる。ハロゲン化物試薬で行う反応
の場合、反応の過程で遊離されるハロゲン化水素と反応
し中和することのできる塩基性化合物を反応混合物に含
ませることがしばしば適当である。トリエチルアミン、
ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエ
チルアミンなどのような第三アミンが好ましい。塩基性
化合物は遊離されるハロゲン化水素のモル数と等モル量
が要求されるが、過剰な酸は、塩基性化合物を溶媒とし
て使用する場合でも有害ではない。多くの他のアシル化
方法が当該技術分野で公知であり、上に記載したアシル
化されたアベルメクチン及びミルベマイシン化合物を製
造するのに使用できる。
A2化合物は二つの利用可能な水酸基を13位及び23位に
持つ。13位が反応されるべき場合、23−水酸基は選択的
アシル化により保護されねばならない。これはジアシル
化合物の選択的加水分解により、より容易に達成され
る。
13−モノアシル化合物は、A1化合物について上で記載
した反応条件を用いて製造される。23−水酸基は13位よ
り反応性が乏しく、温和な反応条件（０℃）では、大部
分は望ましくない生産物である13−モノアシル化合物が
得られる。反応混合物を室温〜100℃で１〜24時間加熱
すると13,23−ジアシル化合物が生産される。23−モノ
アシル化合物が望まれるので、ジアシル化合物を水酸化
ナトリウムのような水性塩基と、室温で１〜24時間処理
する。13アシル基が加水分解されて23モノアシル化合物
が残る。
B1及び22,23−ジヒドロB1化合物は二つの利用可能な
水酸基を13位及び５位に持つている。しかしながら、そ
の二つの水酸基は異なる反応性を持つ。５−水酸基は、
ムロジクらによりテトラヘドロン・レタース（Tetrahed
ron Letters）、24巻、5333〜5336ページ、1983年に記
載された方法により５−０−tert−ブチルジメチルシリ
ルまたは他のトリ−置換シリル誘導体の製造により、特
異的に保護することができる。
B2化合物は、13、５及び23装の置換に利用できる三つ
の水酸基を持つ。13−水酸基の選択的反応のために要求
される保護された出発物質を製造するために、B2化合物
は最初に選択的に相当する５−０−tert−ブチルジメチ
ルシリル誘導体に変換され、次いで更に未反応の５−メ
トキシ基を含むA2化合物について上に記載したように処
理する。
13−水酸基を持たない13−置換及び置換されていない
アルコキシメトキシミルベマイシン誘導体の製造に必要
な出発原料は最初に米国特許第4,134,973号に記載され
ているように、分子内に前記水酸基を導入することによ
り得られる。次いで13−ヒドロキシミルベマイシンはア
ベルメクチンアグリコンについてここで記載したように
反応を受ける。
本発明の誘導体は、13位の置換基か水酸基である適当
に保護されたアベルメクチンアグリコン及びミルベマイ
シンを、乾燥した非プロトン性溶媒中、立体的に妨害さ
れている第三アミンのような非反応性酸受容体の存在下
でハロメチルエーテル試薬と反応させることにより製造
される。その方法は次の一般的反応工程図１において概
説するが、ここでは分り易くするために、10,11,12,13,
14及び15環原子のみを含む部分構造式を示す： 〔式中、Ｘ及びｎは前に定義した通りである〕。
ハロメチルエーテル試薬は、反能速度を増加し、良好
な変換を保証するため、過剰量、約11当量使用する（1.
1）。しかしながら、1.1〜11当量の少ない過剰もまた生
産物を与えることが期待される。好ましい酸受容体はN,
N−ジイソプロピルエチルアミンであるが、他の妨害さ
れた非求核性トリアルキルアミンも受容し得るものであ
る。トリエチルアミンもまたハロメチルエーテルと反応
性ではあるが、この反応に用いて満足し得るものであ
る。アミンはハロメチルエーテルの10〜18当量に渡る過
剰量を使用するが好ましくは、N,N−ジイソプロピルエ
チルアミンの13当量である。最も反応性のハロメチルエ
ーテルにとつての好ましい溶媒は、マクロライドｇ当り
約4mlの濃度の塩化メチレンである。クロロホルム、テ
トラヒドラフラン及びアセトニトリルのような他の非プ
ロトン性溶媒は満足し得るものである。10〜60℃−好ま
しくは20〜40℃の温度が用いられる。反応は一般に12〜
24時間で完了する。より反応性の乏しいハロメチルエー
テルのためには、ジメチルホルムアミド及びＮ−メチル
ピロリジノンのような高沸点の非プロトン性溶媒を使用
することにより、反応温度を25〜120℃、好ましくは40
〜100℃に上げることができる。妥当な速度で反応を進
行させる最低の温度が分解を防ぐために用いられる（1.
1）。
下に示すエツチ・ダブリユー・ルシエン（H.W.Lucie
n）及びシー・テイー・メーソン（C.T.Mason）によりジ
ヤーナル．オブ．アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ
ー（J.Am.Chem.Soc.）、71巻、258ページ、1949年に記
載されたヘンリー（Henry）合成の変法により、多種類
のハロメチルエーテルがメタノール、イソブタノール、
２−メトキシエタノール、２−メトキシエトキシエタノ
ール、２−ベンジルオキシエタノールなどのような選択
されたアルコールを、HCl、HBrなどのようなハロゲン化
水素の存在下で、パラホルムアルデヒド〔（CH2O）
ｎ′〕と反応させることにより、容易に入手可能であ
る： 〔式中、Ｘ、ｎ及びｎ′は前に定義した通りである〕。
必要に応じて、幾つかの13−置換（アルコキシ）メト
キシアベルメクチンアグリコン及びミルベマイシンは、
工程図IIに示したようにマクロライド上に13位側鎖を組
立てることにより製造することができる。13位が水酸基
であるアベルメクチンアグリコンとミルベマイシンのエ
ム・ジエー・ロビンス（M.J.Robins）及びピー・ダブリ
ユー・ハツトフイールド（P.W.Hatfield）、カナデイア
ン・ジヤーナル・オブ・ケミストリー（Can.J.Che
m.）、60巻、547ページ、1982年の記載により製造した
（２−アセトキシエトキシ）メチルブロミドとの反応
は、13−（２−アセトキシエトキシ）メトキシアベルメ
クチンアグリコン及びミルベマイシン誘導体を与える
（2.1）。そのアセチル基はメタノール性アンモニアに
より除去されて相当する13−（２−ヒドロキシエトキ
シ）メトキシ（HEM）誘導体（2.2）を与え、この化合物
はまた多方面の中間体として役立つ。この中間体とアル
コキシ及びポリアルコキシクロロメチルエーテルとの反
応は、アベルメクチンアグリコン及びミルベマイシンの
伸長したポリアルコキシメトキシ誘導体を与える（2.
3）。アベルメクチンアグリコンまたはミルベマイシン
の13−（２−アシルオキシエトキシ）メトキシ誘導体
は、13−HEM中間体を適当なアシル化剤、 で処理することにより製造される（2.4）。13−HEM中間
体と塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライドとの
縮合は、他の有用な中間体であるアベルメクチンアグリ
コン及びミルベマイシンの13−〔２−（ｐ−ニトロベン
ゼンスルホニルオキシ）エトキシ〕メトキシ誘導体を与
える（2.5）。ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ（N
BS）基は容易に置き換えられて、種々のアベルメクチン
アグリコン及びミルベマイシンの13−置換エトキシメト
キシ誘導体を与える。13−（２−ハロゲンエトキシ）メ
トキシ誘導体はハロゲンイオンでの置換により得られる
（2.6）。NBS基のアンモニア及びアミン（Ｒが水素、ア
ルキル基または複素環基から選ばれるRRNH）での置換
は、アベルメクチンアグリコン及びミルベマイシンの13
−（２−アミノエトキシ）メトキシ−、13−（２−アル
キルアミノエトキシ）メトキシ−、13−（２−ジアルキ
ルアミノエトキシ）メトキシ−、及び13−（２−ヘトロ
サイクリツクアミノエトキシ）メトキシ誘導体を与える
（2.7）。最終工程として、保護された誘導体は脱保護
される。例えば、５−０−ｔ−ブチルメチルシリル保護
基は、メタノール中0.5％〜1.0％ｐ−トルエンスルホン
酸・−水和物と反応させることにより容易に除去され
る。
アベルメクチンアグリコンの13−エピマーは下の工程
図IIIに示すようにして製造される。
13位置換基が水酸基であるノーマルに保護されたアベ
ルメクチンアグリコンを、N,N−ジインプロピルアミ
ン、トリエチルアミンなどのような塩基及びヨー化テト
ラブチルアンモニウム（3.2）の存在下で塩化０−ニト
ロベンゼンスルホニル（3.1）で処理することにより13
−エピ−ヨード−13−デオキシアベルメクチンアグリコ
ン及び13−エピ−ヨード−ミルベマイシンを与える。ヨ
ード中間体を2,6−ルチジン及び水の中で100℃に加熱す
ると13−エピ−アベルメクチンアグリコン（3.3）が得
られる。これらの13−エピマーは、上に記載した方法に
より誘導体化され、下に示すように13−（アルコキシ）
メトキシ及び13−置換（アルコキシ）メトキシアベルメ
クチンアグリコン誘導体の同一の型を与える。
本発明の新規化合物は、ヒト及び動物の健康及び農業
における抗寄生虫剤、殺外部寄生体剤、殺虫剤及び殺ダ
ニ剤として重要な駆虫活性を持つ。
一般に寄生虫症として記述される疾患または疾患群は
蠕虫として知られる寄生虫が動物宿主に感染することに
起因する。奇生虫症はブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤ
ギ、イヌ、ネネコ及び家蠕のような家畜における優勢且
つ重大な経済問題である。蠕虫の中で線虫として記述さ
れる虫の群は種々な動物の種類において広範囲且つしば
しば重大な感染を引き起こす。上に示した動物に感染す
る線虫の最も一般的な属は、ヘモンクス（Hemonchu
s）、トリコストロンジルス（Trichostrongylus）、オ
ステルタギア（Ostertagia）、ネマトジルス（Nematodi
rus）、クーペリア（Cooperia）、アスカリス（Ascari
a）、ブノストマム（Bunostomum）、エーソフアゴスト
マム（Oesophagostomum）、チヤベルチア（Chaberti
a）、トリクリス（Trichuris）、ストロンジルス（Stro
ngylus）、トリコネマ（Trichonema）、ジクチオカウラ
ス（Dictyocaulus）、カピラリア（Capillaria）、ヘテ
ラキス（Heterakis）、トキソカラ（Toxocara）、アス
カリジア（Ascaridia）、オキシウリス（Oxyuria）、ア
ンシロストマ（Ancylostoma）、アンシナリア（Uncinar
ia）、トキサスカリス（Toxascaris）及びパラスカリス
（Parascaris）である。これらの内のある属、例えばネ
マトジルス、クーペリア及びエーソフアゴストマムは主
に消化管を攻撃し、一方他の属、例えばヘモンクス及び
オステルタギアは胃の中でより優勢であり、更に他のジ
クチオカウラスのような族は肺に見出される。更に他の
寄生虫は、心臓、及び血管、皮下及びリンパ組織などの
体の他の組織や器官に寄生することができる。寄生虫症
として知られる寄生虫感染は貧血、栄養不良、衰弱、体
重減少、消化管壁及び他の組織及び器官の重大な損傷に
導かれ、若し治療せずに放置すると感染宿主の死に至る
ことがある。本発明の置換されたアベルメクチン化合物
は、これらの寄生虫に対して予期しない高い活性を持
ち、その上、イヌのジロフイラリア（Dirofilaria）、
噛歯類のネマトスピロイデス（Nematospiroides）、シ
フアシア（Syphacia）、アスピクルリス（Aspiculuri
s）、ダニ、ウジ、シラミ、ノミ、アオバエ、のような
動物及び鳥類の節足動物外部寄生虫、ヒツジのルシリア
・エスピー（Lucilia sp.）、刺咬昆虫及びウシのヒポ
デルマ・エスピー（Hypoderma sp.）のような移動性双
翅類の幼虫、馬のガストロフイルス（Gastrophilus）、
そして噛歯類のクテレブラSP.（Cuterebra SP.）に対し
ても活性を持つ。
本発明の化合物はまた、ヒトに感染する寄生虫に対し
ても有用である。人間の胃腸管寄生虫の最も一般的な属
はアンシロストマ（Ancylostoma）、ネカトール（Necat
or）、アスカリス（Ascaris）、ストロンジロイデス（S
trongyloides）、トリキネラ（Trichinella）、カプラ
リア（Capillaria）、トリクリス（Trichuris）、及び
エンテロビウス（Enterobius）である。血液または胃腸
管の外側の他の組織または器官に見出される他の医学的
に重要な寄生虫の属は、ウケレリア（Wuchereria）、ブ
ルギア（Burgia）、オンコセルカ（Onchocerca）及びロ
ア（Loa）、ドラカンクラス（Dracunculus）のような糸
状虫及び腸管外（extra intestinal stages）の腸管寄
生虫であるストロンジロイデス及びトリキネラである。
化合物はまた、ヒトに寄生する節足動物、刺螯昆虫及び
他のヒトを悩ませる双翅類害虫に対して価置がある。
また、化合物はゴキブリ、ブラテラ・エスピー（Blat
ella sp.）、イガ（cloths moth）、テネオラ・エスピ
ー（Teneola sp.）、マルカツブシムシ、アタゲナス・
エスピー（Attagenus sp.）、及びイエバエ、マスカ・
ドメスチカ（Musca domestica）のような家庭害虫に対
しても活性を持つ。
化合物はまた、トリボリウム・エスピー（Tribolium
sp.）、テネブリオ・エスピー（Tenebrio sp.）のよう
な貯蔵殻物に対する昆虫害虫及びハダニ、テトラニクス
・エスピー（Tetranychus sp.）、アブラムシ、アシル
チオシオン・エスピー（Acyrthiosiphon sp.）のような
農業植物の害虫、バツタのような移動性直翅類及び植物
組織に住む昆虫の幼虫に対しても有用である。化合物は
また、農業上重要であり得る土壌線虫及びメロイドジン
・エスピーピー（Meloidogyne spp.）のような植物寄生
虫の制御のための殺線虫剤としても有用である。化合物
は南軍虫（Southern army worm）及びメキシコ豆虫の幼
虫（Mexican bean beetle larvae）のような他の植物害
虫に対して活性を持つ。
これらの化合物は、カプセル、丸薬または錠剤のよう
な単位投与形態で経口的にまたは哺乳動物の駆虫剤とし
て使用するときは水薬として投与することができる。水
薬は一般にベントナイトのような懸濁剤及び湿潤剤など
のような賦形剤と共に通常水における活性成分の溶液、
懸濁液または分散物である。一般に、水薬はまた消泡済
を含む。一般に、水薬の処方は活性成分を約0.001〜0.5
重量％含む。好ましい水薬の処方は0.01〜0.1重量％含
むことができる。カプセル及び丸薬は殿粉、滑石、ステ
アリン酸マグネシウムまたはリン酸二カルシウムのよう
な担体賦形剤と混合した活性成分を含む。
アベルメクチン誘導体を乾燥した固形物の単位投与形
態で投与することを望むときは活性成分の所望の量を含
むカプセル丸薬または錠剤が通常用いられる。これらの
投与形態は適当な微細に分割した希釈剤、充填剤、崩壊
剤及び／または殿粉、乳糖、滑石、ステアリン酸マグネ
シウム、植物ガムなどのような結合剤と活性成分を緊密
且つ均一に混合することにより製造される。そのような
単位投与処方は、治療される宿主動物の種類、重篤度及
び感染の種類及び宿主の体重のような要因に依存して、
その全重量及び抗寄生虫剤の含有量の点で広範囲に変動
させることができる。
活性成分が動物飼料を経由して投与されるときは、そ
れらは飼料中に均一に分散するかまたは、トツプドレツ
シングまたはペレツトの形を使用しそれらは完成した飼
料に添加するかまたは必要に応じて別に与えることがで
きる。代わりの方法として、本発明の抗寄生虫化合物は
非経口的、例えば、ルーメン内（intraruminal）、筋肉
内、気管内（intracheal）、または皮下注射により、そ
の際活性成分は液体担体ビヒクルの中に溶解または分散
して動物に投与することができる。非経口投与のために
は、活性物質は授容し得る賦形剤、好ましくは落花生
油、綿実油などのような種々な植物油と適当に混合され
る。ソルケタール、グリセロールホルマールを使用する
有機調製物のような他の非経口賦形剤、及び水性非経口
処方もまた用いられる。活性な一つまたは複数のアベル
メクチン化合物は、投与のために非経口処方中に溶解ま
たは懸濁される。そのような処方は一般に、0.005〜５
重量％の活性化合物を含む。
本発明の駆虫剤は寄生虫症の治療及び／または予防に
その主な用途を見出すが、それらはまた他の寄生虫、例
えば、家畜及び家禽おけるダニ、シラミ、ノミ、ウジ及
び他の刺咬昆虫のような節足動物の寄生虫により引き起
される疾患の予防及び治療にも有用である。それらはま
た、ヒトを含む他の動物に起る寄生虫疾患の治療にも効
果がある。良い結果を得るために用いられる適量は、勿
論使用される個別の化合物、治療を受ける動物の種類及
び寄生虫感染またはインフエステーシヨンの種類及び重
篤度により異なる。一般に良い結果は、我々の新規な化
合物について、動物の体重kg当たり約0.001〜10mgの経
口投与を、そのような全投与量を１〜５日の比較的短い
期間に、一回または分割投与で行うことにより得られ
る。本発明の好ましい化合物について、そのような寄生
虫の優れた制御が動物において体重kg当たり約0.025〜
0.5mgを一回投与で投与することにより得られる。反復
する治療が再感染との争いに要求される所に従つて成さ
れ、それは寄生虫及び用いる農業技術に依存する。これ
らの物質を動物に投与する技術は獣医分野で熟練してい
る者にとつてよく知られている。
ここに記載した化合物を動物飼料の成分として、また
は飲水に溶解または懸濁して投与される場合、一つまた
は複数の活性成分を不活性の担体または希釈剤に緊密に
分散した組成物が用意される。不活性担体とは、駆虫剤
と反応しないもの及び動物に安全に投与できるものを意
味する。好ましくは、飼料投与の担体は動物食料の成分
であるか成り得るものである。
適当な組成物は、活性成分が比較的多量に存在し、ま
た動物に対する直接給餌または直接若しくは中間の希釈
または混合工程の後での飼料への添加のために適した飼
料プレミツクスまたは添加剤を含む。そのような組成物
の適当な典型的な担体または希釈剤は、例えばデイステ
イラース・ドライド・グレーンス（Distillers・dried
・grains）・コーンミール・シトラスミール・発酵残渣
・粉砕カキ殻・小麦ふすま（wheat shorts），モラセス
・ソリユブルス（molasses solubles）・コーン・コブ
・ミール（Corn cob meal）・エデイブル・ビーン・ミ
ル・フイード（edible bean meal feed）、ひき割り大
豆、粉砕石灰石などを含む。活性の水素添加されたアベ
ルメクチン化合物は摩砕、撹拌、粉砕または混合のよう
な方法で担体中に緊密に分散される。活性化合物を約0.
005〜2.0重量％含む組成物は、特に飼料プレミツクスと
して適当である。
そのような添加剤は、寄生虫疾患の治療及び抑制のた
めに望まれる活性化合物の濃度を最終飼料に与える量で
動物飼料に添加する。活性化合物の望まれる濃度は、使
用される特別のアベルメクチン誘導体と同様に前に述べ
た要因により変動するが、本発明の化合物は通常所望の
駆虫結果を達成するためには、飼料中0.00001〜0.002％
の濃度で与えられる。
本発明のアベルメクチン化合物はまた、生長または貯
蔵中に作物に損害を与える農業害虫と争わせるのに有用
である。化合物はスプレー、粉末、乳化液などのような
公知の技術を用いて、生長または貯蔵中の作物に使用
し、そのような農業害虫からの保護を果す。
本発明の化合物を使用して、個別の置換されたアベル
メクチン成分を合成することができ、その形で使用でき
る。代りに、親のアベルメクチン化合物、他のアベルメ
クチン化合物または他のアベルメクチンと関係のない活
性化合物との混合物と同様に、個々のアベルメクチン成
分の二つまたはそれ以上の混合物を本発明の化合物と使
用することもできる。
次の実施例は本発明をより充分に理解するためのもの
であり、本発明を限定しようとするものではない。
実施例 次の実施例で製造した置換されたアベルメクチン誘導
体は、通常無定形固形物として単離されるが結晶性固形
物としてではない。従つて、それらは質量スペクトル分
析、核磁気共鳴などのような技術を使用して分析的に特
徴付けられる。無定形であると、化合物は明瞭な融点で
特徴付けられないが、使用したクロマトグラフ及び分析
方法は化合物が純粋であることを示している。
反応の完了と生産物の純度は薄層クロマトグラフ（TL
C）及び高速液体クロマトグラフ（HPLC）で決定した。T
LCはアナルテツク（Analteck）シリカゲルGF板を用いて
行い、塩化メチレン中低パーセントのメタノールで展開
した。HPLCはワツトマン・パーテイシル（Whatmau Part
isil）PXS 10/25 ODS−３逆相C18カラムとメタノール
中低パーセントの水の含む溶液を用いて行い、244nmで
紫外線検出を行つた。
次の実施例において、種々の出発物質はアベルメクチ
ンまたはミルベマイシン化合物の誘導体である。アベル
メクチン化合物及びその発酵液からの製造と単離は、19
82年１月12日発行の米国特許第4,310,519号に記載され
ている。アベルメクチン化合物の選択的に水素添加した
22,23−ジヒドロ誘導体は、1980年４月22日に発行され
た、米国特許第4,199,569号に記載されている。アベル
メクチン化合物のアグリコン誘導体は1980年１月３日に
発行された米国特許第4,206,205号に記載されており、1
3−ヒドロキシミルベマイシン誘導体は米国特許第4,13
4,973号に記載された方法により製造した。それらを参
考として指摘しておく。
実施例１ ５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−22,23−ジヒドロ
アベルメクチンB1a/B1bアグリコン 塩化ｔ−ブチルジメチルシリル4.41gを、23mlの乾燥
したジメチルホルムアミド中7.64gの22,23−ジヒドロア
ベルメクチンB1a/B1bアグリコン及び4.15gのイミダゾー
ルを含む撹拌している溶液に室温22℃で速やかに添加し
た。３時間後、反応混合物を200mlの水に注入し、次い
でエーテルで抽出した。エーテル溶液を水で抽出し、無
水硫化ナトリウム上で乾燥し、蒸発すると10.3gの固形
残渣が残つた。この生産物をシリカゲルと塩化メチレン
を用いて精製し、8.6gの５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシ
リル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコ
ンを無定形固形物として得た。核磁気共鳴、質量スペク
トル分析、紫外吸収及び元素分析により構造を確認し
た。
実施例２ 13−Ｏ−メトキシメチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチル
シリル−22,23−ジヒドロアベルメクチルB1a/B1bアグリ
コン 周辺温度（23℃）で、800μの乾燥した塩化メチレ
ン中200mg（285ミリモル）の５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグ
リコン及び644μ（3.71ミリモル）のN,N−ジイソプロ
ピルエチルアミンを含む撹拌している溶液に、窒素気流
下でクロロメチルメチルエーテル238μ（3.14ミリモ
ル）を、滴下添加した。TLCで確認して反応の完了する2
0時間まで撹拌を継続した。反応溶液を塩化メチレンで
希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥した。減圧下で塩化メチレン溶液を蒸発
してガラス状残留粗生産物が得られた。塩化メチレン−
メタノール（99:1）を使用する5gのシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフにより精製を完了し、次いで塩化メチ
レン−メタノール（99.5:0.5）を用いる２枚の1000μ20
×20cmのシリカゲル板上での分取用TLCにより、90.4mg
の13−Ｏ−メトキシメチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグ
リコンを無定形固形物として得た。純度はHPLCにより91
％であつた。核磁気共鳴及び質量スペクトル分析により
構造を決定した。
上の方法に従つて適当なα−クロロメチルエーテルを
第II表に示したアベルメクチンアグリコンと反応させる
ことにより、種々の13−Ｏ−アルコキシメチル−５−Ｏ
−ブチルジメチルシリル−22,23−ジヒドロアベルメク
チンB1a/B1bアグリコンが得られる。
実施例３ 13−Ｏ−メトキシメチル−22,23−ジヒドロアベルメク
チンB1a/B1bアグリコン メタノールに添加した0.5％ｐ−トルエンスルホン酸
・一水和物5.0mlのメタノール中、81mgの実施例２から
得られた13−Ｏ−メトキシメチル−５−Ｏ−ｔ−ブチル
ジメチルシリル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B
1bアグリコンを室温（23℃）でTLCによる確認で反応が
完了するまで撹拌した。50分後、反応溶液を塩化メチレ
ンで希釈し、希薄な重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し
た。塩化メチレン溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下で蒸発した。残留物を塩化メチレン−メタノ
ール（95:5）を使用する二枚の500μ20×20cmシリカゲ
ルGF板上でクロマトグラフを行い、57.6mgの13−Ｏ−メ
トキシメチル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1b
アグリコンを無定形固形物として得、HPLCによる純度90
％、 （MeOH;max243nm）であつた。核磁気共鳴、質量スペク
トル分析、紫外線分析及び元素分析により構造を確認し
た。
実施例４ ５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンB1a/
B1bアグリコン 実施例１の方法に従い、0.67gの塩化ｔ−ブチルジメ
チルシリルを3.5mlの乾燥したジメチルホルムアミド中
0.64gのイミダゾールを含む溶液に添加した1.17gのアベ
ルメクチンB1a/B1bアグリコンと反応させる。粗生産物
を塩化メチレンを使用するシリカゲルで精製し、５−Ｏ
−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンB1a/B1bア
グリコンを得る。
実施例５ 13−Ｏ−（２−メトキシエトキシ）メチル−５−Ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリルアベルメクチンB1a/B1bアグリ
コン 実施例２の方法に従い、359μの（２−メトキシエ
トキシ）メチルクロリドを644μ（3.71ミリモル）の
N,N−ジイソプロピルエチルアミンを含む800μの乾燥
した塩化メチレン中199mgの実施例４で得られた５−Ｏ
−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンB1a/B1bア
グリコンと反応させる。工程を進め、塩化メチレン−メ
タノール溶液を使用するシリカゲル上のクロマトグラフ
により精製し、13−Ｏ−（２−メトキシエトキシ）メチ
ル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチン
B1a/B1bアグリコンが得られる。
実施例６ 13−Ｏ−（２−メトキシエトキシ）メチルアベルメクチ
ンB1a/B1bアグリコン 実施例３の方法に従い、実施例５で得られた80mgの13
−Ｏ−（２−メトキシエトキシ）メチル−５−Ｏ−ｔ−
ブチルジメチルシリルアベルメクチンB1a/B1bアグリコ
ンを5.0mlのメタノール性0.5％ｐ−トルエンスルホン酸
・一水和物中で反応させ、13−Ｏ−（２−メトキシエト
キシ）メチルアベルメクチンB1a/B1bアグリコンを得
る。
実施例７ 5,23−ビス−（Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル）アベル
メクチンB2a/B2bアグリコン 塩化ｔ−ブチルジメチルシリル292mgを、室温、22℃
で、2.4mlの乾燥したジメチルホルムアミド中200mgのア
ベルメクチンB2a/B2bアグリコン及び266mgのイミダゾー
ルを含む撹拌している溶液に添加する。24時間後、反応
混合物を水に注入し、エーテルで抽出する。エーテル溶
液を水で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発
して残留物が残る。残留物を塩化メチレン−エタノール
溶液を使用してシリカゲル上でクロマトグラフを行い、
精製した5,23−ビス−（Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）アベルメクチンB2a/B2bアグリコンを得る。
実施例８ 13−Ｏ−（２−メトキシエトキシ）メチル−5,23−ビス
−（Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル）アベルメクチンB2
a/B2bアグリコン 実施例２の方法に従い、359μの（２−メトキシエ
トキシ）メチルクロリドを644μのN,N−ジイソプロピ
ルエチルアミンを含む800μの乾燥した塩化メチレン
中237mgの実施例７で得られる5,23−ビス−Ｏ−ｔ−ブ
チルジメチルシリルアベルメクチンB2a/B2bアグリコン
と反応させる。工程を進め、塩化メチレン−メタノール
溶液を使用するシリカゲル上のクロマトグラフにより精
製し、13−Ｏ−（２−メトキシエトキシ）メチル−5,23
−ビス−（Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル）アベルメク
チンB2a/B2bアグリコンが得られる。
実施例９ 13−Ｏ−（２−メトキシエトキシ）メチルアベルメクチ
ンB2a/B2bアグリコン メタノール中の1.0％ｐ−トルエンスルホン酸・一水
和物の3.0ml溶液に添加した30mgの実施例８から得られ
る13−Ｏ−（２−メトキシエトキシ）メチル−5,23−ビ
ス−（Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル）アベルメクチン
B2a/B2bアグリコンを室温、22℃で２〜1/2時間撹拌す
る。反応溶液を塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナトリウ
ム溶液で抽出する。塩化メチレン溶液を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、蒸発する。得られる残留物を、塩化メ
チレン−エタノール溶液を使用するシリカゲル板上のク
ロマトグラフを行い、13−Ｏ−（２−メトキシエトキ
シ）メチルアベルメクチンB2a/B2bアグリコンを得る。
実施例10 〔２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ〕メチルクロ
リド 24g（200ミリモル）の（２−メトキシエトキシ）エタ
ノール、6.0g（200ミリモル）のパラホルムアルデヒド
及び22g（200ミリモル）の粉末塩化カルシウムを含む混
液を撹拌し−５℃に冷却する中で塩化水素ガスをバブリ
ングした。HClを４時間継続し、温度を８℃まで徐々に
上昇させた。セライトを添加し、反応液を過した。
液を蒸発すると29.8gの濁つた油状物が残つた。油状物
を塩化メチレンに溶解し、分子ぶるい上で乾燥した。蒸
発して19.3gの〔２−（２−メトキシエトキシ）エトキ
シ〕メチルクロリドを油状物として得、核磁気共鳴によ
り特徴付けられた。
実施例11 （２−ベンジルオキシエトキシ）メチルクロリド 実施例３の方法に従い、ベンジルオキシエタノールを
パラホルムアルデヒド及び塩化水素ガスと反応させて
（２−ベンジルオキシエトキシ）メチルクロリドを得
る。
実施例12 13−Ｏ−（２−ベンジルオキシエトキシ）メチル−５−
Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−22,23−ジヒドロアベ
ルメクチンB1a/B1bアグリコン 実施例２の方法に従い、実施例11で得られる（２−ベ
ンジルオキシエトキシ）メチルクロリドを５−Ｏ−ｔ−
ブチルジメチルシリル−22,23−ジヒドロアベルメクチ
ンB1a/B1bアグリコンと反応させ、クロマトグラフによ
る精製の後13−Ｏ−（２−ベンジルオキシエトキシ〕メ
チル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−22,23−ジ
ヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコンを得る。
実施例13 13−Ｏ−（２−ベンジルオキシエトキシ）メチル−22,2
3−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコン 実施例３の方法に従い、実施例５で得られる生産物を
脱保護して13−Ｏ−（２−ベンジルオキシエトキシ）メ
チル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコ
ンを得る。
実施例14 13−エピーヨード−13−デオキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチル
ジメチルシリル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B
1bアグリコン 15mlの塩化メチレン中1.05g（4.7ミリモル）のＯ−ニ
トロベンゼンスルホニルクロリドを含む溶液を約30分間
に渡つて、撹拌しながら20mlの塩化メチレン中1.00g
（1.43ミリモル）の５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル
22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコン、1.
1ml（6.3ミリモル）のN,N−ジイソプロピルエチルアミ
ン、770mg（6.3ミリモル）の４−ジメチルアミノピリジ
ン及び２・0g（5.4ミリモル）のヨウ化テトラブチルア
ンモニウムを含む溶液に室温（23℃）で滴下添加した。
撹拌を3.5時間継続した。反応混液を氷水に注入し、エ
ーテルで希釈した。エーテル層を分離し、水層をエーテ
ルで抽出した。エーテル溶液を合併し、水及び食塩水で
抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発し
て1.5gの残留物が残り、この物を塩化メチレンを使用し
てシリカゲル上でクロマトグラフを行つた。13−エピー
ヨード−13−デオキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシ
リル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコ
ンを540mgの黄色泡状固形物として得た。構造を核磁気
共鳴及び質量スペクトル分析により確認した。
実施例15 13−エピ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−22,23
−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコン 5.3mlの2,6−ルチジン及び135μの水中、902mgの実
施例14で得られる13−エピ−ヨード−13−デオキシ−５
−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−22,23−ジヒドロア
ベルメクチンB1a/B1bアグリコンを含む溶液を窒素ガス
の下で密封し、TLCで確認して出発物質がもはや残存し
なくなるまで、100℃で14.5時間加熱した。溶液を真空
下で蒸発した。残留物をトルエンに溶解し、真空下で蒸
発した。この工程を数回繰返し、残存するルチジンを除
去した。固形残留物をエチルエーテルで抽出した。不溶
物を棄却し、液を真空下で蒸発し、1.1gの固形物が残
つた。この固形物を塩化メチレン−メタノール（98:2）
を使用して、2.5cmIDX17cmのシリカゲルカラムでクロマ
トグラフを行い、二つの主要なバンドを分離した。遅く
移動するバンド、370mgを、塩化メチレン−メタノール
（99:1）を使用するより小さいシリカゲルカラムでクロ
マトグラフを行い、245mgの13−エピ−５−Ｏ−ｔ−ブ
チルジメチルシリル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB
1a/B1bアグリコンを無定形粉末として得、HPLCによる純
度は97％であつた。構造は、核磁気共鳴及び質量スペク
トル分析により決定した。
実施例 16 13−エピ−Ｏ−（２−メトキシエトキシ）メチル−５−
Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−22,23−ジヒドロアベ
ルメクチンB1a/B1bアグリコン （２−メトキシエトキシ）メチルクロリド117μ（9
46マイクロモル）を、240μの乾燥した塩化メチレン
中60mg（84マイクロモル）の実施例15から得られる13−
エピ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−22,23−ジ
ヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコン及び195μ
（1.12ミリモル）のN,N−ジイソプロピルエチルアミン
を含む溶液に、窒素ガスの下で添加した。溶液を攪拌
し、40℃で16時間加温した。実施例２におけるように仕
上げ、次いで塩化メチレン−メタノール（98.5:1.5）を
使用し、二枚の500μ20×20cmシリカゲルGF板上で精製
した。主要なバンドをエチルエーテル−石油エーテル
（20:80）を用いるTLCによるクロマトグラフをもう一度
行い、30.5mgの13−エピ−Ｏ−（２−メトキシエトキ
シ）メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルアベル
メクチンB1a/B1bアグリコンを得、HPLCによる純度は90
％であつた。構造を核磁気共鳴及び質量スペクトル分析
で確認した。
実施例 17 13−エピ−Ｏ−ベンジルオキシメチル−５−Ｏ−ｔ−ブ
チルジメチルシリル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB
1a/B1bアグリコン 実施例９の方法に従い、400μの乾燥した二塩化メ
チレン中100mg（143マイクロモル）の実施例８で得られ
る13−エピ−ヒドロキシアグリコン、218μ（1.57ミ
リモル）の塩化ベンジルオキシメチル、241μ（1.86
ミリモル）のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを用い
て３日間室温、23℃に保ち、20.9mgの13−エピ−Ｏ−ベ
ンジルオキシメチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコン
を無定形固形物として得、HPLCによる純度94％であつ
た。構造は核磁気共鳴で確認した。
実施例 18 13−Ｏ−（２−アセトキシエトキシ）メチル−５−Ｏ−
ｔ−ブチルジメチルシリル−22,23−ジヒドロアベルメ
クチンB1a/B1bアグリコン （２−アセトキシエトキシ）メチルブロミド、9.0ml
（52ミリモル）を、11mlの塩化メチレン中2.8g（40ミリ
モル）の５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−22,23−
ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコン及び5.5ml
（44ミリモル）のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを
含む溶液に滴下添加した。発熱を冷却により制御し、反
応温度を30〜40℃に保つた。メタノール−水95:5を使用
し、1.5ml/分、74気圧でのHPLC測定により反応が完了す
るまで溶液を40℃で攪拌した。28時間の加熱後、反応液
を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液と
共に約30分間攪拌した。塩化メチレン層を分離し、重炭
酸ナトリウム水溶液で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧下で蒸発して、3.86gの粘重な残留物が残
つた。残留物をメタノール濃度を0.2％から0.6％に増加
させる塩化メチレン−メタノールを用いて260gのシリカ
ゲルカラム上でクロマトグラフを行い、1.57gの13−Ｏ
−（２−アセトキシエトキシ）メチル−５−Ｏ−ｔ−ブ
チルジメチルシリル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB
1a/B1bアグリコンを無定形固形物として得た。構造は核
磁気共鳴及び質量スペクトル分析により確認した。
実施例 19 13−Ｏ−（２−ヒドロキシエトキシ）メチル−５−Ｏ−
ｔ−ブチルジメチルシリル−22,23−ジヒドロアベルメ
クチンB1a/B1bアグリコン 50mlの冷たい（０℃〜５℃）飽和メタノール性アンモ
ニアを1.70gの実施例18で得られる、13−Ｏ−（２−ア
セトキシエトキシ）メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグ
リコンを含むフラスコに添加した。反応糸を密封し、メ
タノール−水（95:5）、1.5ml/分、74気圧を使用する上
記HPLCによる測定で反応がほゞ完了するまで溶液を室温
（23℃）で攪拌した。反応は、C2Hでエピマー化が起る
前に停止しなければならない。3 2/3時間後、反応溶液
を真空下で濃縮し、1.71gの粗生産物が泡状固形物とし
て残つた。この固形物を、塩化メチレン−メタノール
（99.4:0.6:0.06）を溶離剤として使用して、300gのシ
リカゲルカラム上でクロマトグラフを行い、1.11gの13
−Ｏ−（２−ヒドロキシエトキシ）メチル−５−Ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリル−22,23−ジヒドロアベルメク
チンB1a/B1bアグリコンを無定形固形物として得、 HPLCによる純度97％であつた。構造は核磁気共鳴及び質
量スペクトル分析で確認した。
実施例 20 13−Ｏ−〔２−（メトキシメトキシ）エトキシ〕メチル
−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−22,23−ジヒド
ロアベルメクチンB1a/B1bアグリコン 100μ（1.32ミリモル）のクロロメチルエーテル
を、0.36mlの乾燥した塩化メチレン中90mg（0.12ミリモ
ル）の実施例19で得られる13−Ｏ−（２−ヒドロキシエ
トキシ）メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−
22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコンを含
む攪拌し、氷浴で冷却している溶液に、滴下添加した。
氷浴を除き、室温（23℃）で攪拌を継続し、メタノール
−水（95:5）を用い1.5ml/分、76気圧のHPLCによる測定
により、18時間で反応は完了した。反応溶液を塩化メチ
レンで希釈し重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発して、107mgの
粗生産物残留物が残つた。この残留物を、塩化メチレン
−酢酸エチル（97:3）を使用する二枚の300〜1700μ20
×20cmシリカゲルGF板上クロマトグラフを行つた。主要
バンドを溶離して65.8mgの13−Ｏ−〔２−（メトキシメ
トキシ）エトキシ〕メチル−ｔ−ブチルジメチルシリル
−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコンを
無定形固形物として得、HPLCによる純度87％、 であつた。構造は核磁気共鳴、質量スペクトル分析及び
元素分析で確認した。
この方法で製造した生産物のある物は、アルミナGF及
び／またはシリカゲルGF板及び塩化メチレン−酢酸エチ
ルまたは塩化メチレン−メタノール溶離剤を用いる多段
分取用TLCを要した。
上の方法を追試し、適当なアルコキシクロロメチルエ
ーテルを下の第III表に示す13−Ｏ−（２−ヒドロキシ
エトキシ）メチルアベルメクチンアグリコンと反応させ
ることにより、種々な13−Ｏ−ポリアルコキシメチル−
５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−22,23−ジヒドロ
アベルメクチンB1a/B1bアグリコンを得た。
実施例 21 13−Ｏ−〔２−（２−ベンジルオキシエトキシ）メトキ
シエトキシ〕メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコン 実施例20の方法に従つて、実施例11で得られる（２−
ベンジルオキシエトキシ）メチルクロリドを、実施例19
で得られる13−Ｏ−（２−ヒドロキシエトキシ）メトキ
シ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−22,23−ジヒ
ドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコンと反応させ、ク
ロマトグラフ精製の後、13−Ｏ−〔２−（２−ベンジル
オキシエトキシ）メトキシエトキシ〕メチル−５−Ｏ−
ｔ−ブチルジメチルシリル−22,23−ジヒドロアベルメ
クチンB1a/B1bアグリコンを得る。
実施例 22 13−Ｏ−〔２−（２−ベンジルオキシエトキシ）メトキ
シエトキシ〕メチル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB
1a/B1bアグリコン 実施例３の方法に従つて、実施例21の生産物を脱保護
して13−Ｏ−〔２−（２−ベンジルオキシエトキシ）メ
トキシエトキシ〕メチル−22,23−ジヒドロアベルメク
チンB1a/B1bアグリコンを得る。
実施例 23 13−Ｏ−（２−プロピオニルオキシエトキシ）メチル−
５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−22,23−ジヒドロ
アベルメクチンB1a/B1bアグリコン 塩化プロピオニル、9.6μ（110マイクロモル）を、
室温（22℃）で77.5mg（100マイクロモル）の実施例19
で得られる13−Ｏ−（２−ヒドロキシエトキシ）メチル
−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンB1
a/B1bアグリコン、27mg（220マイクロモル）の４−ジメ
チルアミノピリジン及び77μ（440マイクロモル）の
N,N−ジイソプロピルエチルアミンの溶液に添加する。2
2℃で攪拌し、TLCまたはHPLCで測定して反応が完了する
まで継続する。反応混液を塩化メチレンで希釈し、重炭
酸ナトリウム水溶液、５％リン酸−カリウム水溶液、も
う一度重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、次いで無水硫
酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を真空下で蒸発して、
粗生産物が残る。塩化メチレン−メタノールを用いてシ
リカゲル上で精製し、13−Ｏ−（２−プロピオニルオキ
シエトキシ）メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコン
を無定形固形物として得る。
実施例 24 13−Ｏ−（２−プロピオニルオキシエトキシ）メチル−
22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコン 実施例３の方法に従い、実施例23で得られる生産物を
脱保護して、13−Ｏ−（２−プロピオニルオキシエトキ
シ）メチル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bア
グリコンを得る。
実施例 25 13−Ｏ−（２−クロロエトキシ）メチル−５−Ｏ−ｔ−
ブチルジメチルシリル−22,23−ジヒドロアベルメクチ
ンB1a/B1bアグリコン 73mg（0.33ミリモル）のｐ−ニトロベンゼンスルホニ
ルクロリドを1.0mlの乾燥したジメチルホルムアミドキ6
2mg（80マイクロモル）の実施例19で得られる13−Ｏ−
（２−ヒドロキシエトキシ）メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルアベルメクチンB1a/B1bアグリコン、3
3μ（0.34ミリモル）のN,N−ジイソプロピルエチルア
ミン及び42mg（0.34ミリモル）の４−ジメチルアミノピ
リジンの溶液に、攪拌しながら室温（22℃）で添加し
た。22℃での攪拌を９時間継続した。反応混合物を塩化
メチレンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液、５％リン
酸−カリウム水溶液、再び重炭酸ナトリウム水溶液で抽
出し、無水重炭酸ナトリウム上で乾燥した。真空下で溶
媒を蒸発して62mgのオレンジ色泡状物が残つた。この粗
物質を塩化メチレン−メタノール−水（99.6:0.4:0.0
4）を用いて二枚の500μ20×20cmシリカゲルGF板上で精
製し、43mgの13−Ｏ−（２−クロロエトキシ）メチル−
５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−22,23−ジヒドロ
アベルメクチンB1a/B1bアグリコンを無定形固形物とし
て得、HPLCによる純度は95％であつた。構造を核磁気共
鳴及び質量スペクトル分析で確認した。
実施例 26 13−Ｏ−〔２−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキ
シ）エトキシ〕メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルメチルシリ
ル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコン 3.5mlの乾燥したジメチルホルムアミド中127mg（574
ミリモル）のｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを
10.5mlの乾燥した塩化メチレン中105mg（135マイクロモ
ル）の実施例19で得られる13−Ｏ−（２−ヒドロキシエ
トキシ）メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル2
2,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコン、134
μ（770マイクロモル）のN,N−ジイソプロピルエチル
アミン及び94.1mg（770マイクロモル）の４−ジメチル
アミノピリジンの氷浴で冷却している溶液に、０℃で滴
下添加した。HPLCによる測定で反応が完了するまで、攪
拌を０℃で１時間継続した。冷たい反応溶液を塩化メチ
レンで希釈し、重炭酸ナトリウム、５％リン酸一カリウ
ム水溶液、再び重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、次い
で無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下で溶媒を蒸
発して118mgの13−Ｏ−〔２−（ｐ−ニトロベンゼンス
ルホニルオキシ）エトキシ〕メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a
/B1bアグリコンが無定形オレンジ色固形物として残りHP
LCによる純度は75％であつた。この生産物を直接置換反
応に用いた。塩化メチレン−メタノール−水（99.6/0.4
/0.04）を用いてシリカゲル上で精製し99％の純度（HPL
Cによる）の生産物を得た。構造を核磁気共鳴及び質量
スペクトル分析で確認した。
実施例 27 13−Ｏ−（２−ジメチルアミノエトキシ）メチル−５−
Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−22,23−ジヒドロアベ
ルメクチンB1a/B1bアグリコン 過剰のジメチルアミンガスを30mlの乾燥した塩化メチ
レン中114mgの実施例26で得られる13−Ｏ−〔２−（ｐ
−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）エトキシ〕メチル
−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−22,23−ジヒド
ロアベルメクチンB1a/B1bアグリコンの溶液中に室温（2
1℃）でバブリングした。溶液をHPLC及びTLCによる測定
により反応が完了するまで21℃で３時間攪拌した。反応
溶液を窒素により蒸発した。残留物を塩化メチレン中に
とり、重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。溶液を無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発して、94.8mg
の粗生産物残留物が残つた。生産物を塩化メチレン−メ
タノールを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フにより精製し、43mgの13−Ｏ−（２−ジメチルアミノ
エトキシ）メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル
−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコンを
無定形固形物として得、HPLCによる純度は93％であつ
た。構造を核磁気共鳴及び質量スペクトル分析で確認し
た。
実施例 28 13−Ｏ−（２−メチルアミノエトキシ）メチル−５−Ｏ
−ｔ−ブチルジメチルシリル−22,23−ジヒドロアベル
メクチンB1a/B1bアグリコン 実施例27の方法に従い、過剰のメチルアミンガスを30
mlの乾燥した塩化メチレン中114mgの13−Ｏ−〔２−
（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）エトキシ〕メ
チル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−22,23−ジ
ヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコンと反応させ
る。工程を進め、クロマトグラフによる精製により、13
−Ｏ−（２−メチルアミノエトキシ）メチル−５−Ｏ−
ｔ−ブチルジメチルシリル−22,23−ジヒドロアベルメ
クチンB1a/B1bアグリコンを得る。
実施例 29 13−Ｏ−（２−メチルアミノエトキシ）メチル−22,23
−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコン 実施例９の方法に従い、30mgの実施例28で得られる生
産物をメタノール中30mlの1.0％ｐ−トルエンスルホン
酸・一水和物と反応が完了するまで処理し、次いでクロ
マトグラフによる精製により13−Ｏ−（２−メチルアミ
ノエトキシ）メチル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB
1a/B1bアグリコンを得る。
実施例 30 13−Ｏ−（２−アミノエトキシ）メチル−５−Ｏ−ｔ−
ブチルジメチルシリル−22,23−ジヒドロアベルメクチ
ンB1a/B1bアグリコン 実施例27の方法に従い、過剰のアンモニアガスを、密
封糸の中の30mlの乾燥した塩化メチレン中114mgの13−
Ｏ−〔２−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）エ
トキシ〕メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−
22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコンと反
応させる。反応が進行するまで温度を上げる。TLC及びH
PLCによる測定により反応完了後、反応混合物を仕上
げ、クロマトグラフの精製により、13−Ｏ−（２−アミ
ノエトキシ）メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコン
を得る。
実施例 31 13−Ｏ−（２−アミノエトキシ）メチル−22,23−ジヒ
ドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコン 実施例９の方法に従い、30mgの実施例30で得られる生
産物を、メタノール3.0ml中の1.0％ｐ−トルエンスルホ
ン酸・一水和物で処理し、次いで塩化メチレン−メタノ
ール溶液を用いてシリカゲル上のクロマトグラフによる
精製により、13−Ｏ−（２−アミノエトキシ）メチル−
22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコンを得
る。
実施例 32 13−Ｏ−〔２−（モルホリン−１−イル）エトキシ〕メ
チル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−22,23−ジ
ヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコン モルホリン500μ（5.7ミリモル）を攪拌しながら、
5.0mlの乾燥した塩化メチレン中130mg（0.14ミリモル）
の３−Ｏ−〔２−（Ｒ−ニトロベンゼンスルホニルオキ
シ）エトキシ〕メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシ
リル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコ
ンの溶液に室温（23℃）で添加した。HPLC及びTLCによ
る測定により36時間で反応が完了するまで、23℃で攪拌
を継続した。溶液を塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナト
リウム水溶液で抽出し、無水重炭酸ナトリウム上で乾燥
した。真空下で溶媒を蒸発して114mgの粗生産物を泡状
物とした得た。生産物を塩化メチレン−メタノール−水
を使用してシリカゲル上でクロマトグラフを行い、65mg
の13−Ｏ−〔２−（モルホリン−１−イル）エトキシ〕
メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−22,23−
ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコンを得、HPLC
による純度は96％であつた。構造を核磁気共鳴及び質量
スペクトル分析で確認した。
実施例 33 実施例３の方法に従い、下の第IV a、ｂ及びｃ表に示
すように、相当する13−Ｏ−置換アルコキシメチル、ま
た13−Ｏ−ポリアルコキシメチル及び13−Ｏ−アルコキ
シメチル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグ
リコンを得る。
実施例 34 13−（２−メトキシエトキシ）メオキシ−５−Ｏ−ｔ−
ブチルジメチルシリルミルベマイシンα１ 実施例16の方法に従い、60mgの13−ヒドロキシ−５−
Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルミルベマイシンα１〔13
−ヒドロキシミルベマイシンα１は米国特許第4,134,97
3号に記載の方法によつて得られ、５−OHはムロジク
他、テトラヘドロン・レタース（Tetrahedron Letter
s）24巻,5333〜5336ページ,1983年に記載のようにして
ｔ−ブチルジメチルシリル基で保護する。〕を、195μ
のN,N−ジイソプロピルエチルアミン及び240μの乾
燥した塩化メチレンを含む溶液中で117μの（２−メ
トキシエトキシ）メチルクロリドで処理する。13−（２
−メトキシエトキシ）メトキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジ
メチルシリルミルベマイシンα１が得られる。
実施例 35 13−（２−メトキシエトキシ）メトキシミルベマイシン
α１ 実施例３の方法に従い、80mgの13−（２−メトキシエ
トキシ）メトキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル
ミルベマイシンα１を、5.0mlのメタノール中0.5％ｐ−
トルエンスルホン酸・一水和物を含む溶液中で反応させ
て、13−（２−メトキシエトキシ）メトキシミルベマイ
シンα１を得る。
実施例 36 13−（２−アセトキシエトキシ）メトキシ−５−Ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリルミルベマイシンα３ 実施例18の方法に従い、2.8gの13−ヒドロキシ−５−
Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルミルベマイシンα３〔13
−ヒドロキシミルベマイシンα３は米国特許第4,134,97
3号に記載の方法によつて得られ、５−OHはムロジク
他、テトラヘドロン・レタース、24巻、5333〜5336ペー
ジ・1983年に記載のようにして、ｔ−ブチルジメチルシ
リルで保護される。〕を、11mlの塩化メチレン中5.5ml
のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを含む溶液中で9.0
mlの（２−アセトキシエトキシ）メチルブロミドと処理
して、13−（２−アセトキシエトキシ）メトキシ−５−
Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルミルベマイシンα３を得
る。
実施例 37 13−（２−ヒドロキシエトキシ）メトキシ−５−Ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリルミルベマイシンα３ 実施例19の方法に従い、1.70gの13−（２−アセトキ
シ）メトキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルミル
ベマイシンα３を、50mlの冷たい（０℃〜５℃）飽和メ
タノール−アンモニアと反応させて、13−（２−ヒドロ
キシエトキシ）メトキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチル
シリルミルベマイシンα３を得る。
実施例 38 13−〔２−（メトキシメトキシ）エトキシ〕メトキシ−
５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルミルベマイシンα３ 実施例20の方法に従い、90mgの13−（２−ヒドロキシ
エトキシ）メトキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルミルベマイシンα３を、271μのN,N−ジイソプロピ
ルエチルアミン及び0.36mlの塩化メチレンを含む溶液中
で100μのクロロメチルエーテルと反応させて、13−
〔２−（メトキシメトキシ）エトキシ〕メトキシ−５−
Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルミルベマイシンα３を得
る。
実施例 39 13−〔２−（メトキシメトキシ）エトキシ〕メトキシミ
ルベマイシンα３ 実施例３の方法に従い、80mgの13−（２−メトキシメ
トキシエトキシ）メトキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルミルベマイシンα３を、5mlのメタノール性0.5
％ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物中で脱保護して13
−〔２−（メトキシメトキシ）エトキシ〕メトキシミル
ベマイシンα３を得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/365 ＡＥＣ Ａ６１Ｋ 31/365 ＡＥＣ 31/535 ＡＦＪ 31/535 ＡＦＪ Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中、 R1は、Ｈであり； R2はメチル基、エチル基、イソプロピル基または第二ブ
    チル基であり； R3は、OH、OCH3、OSi（CH3）2C（CH3）３であり； R4はＸ−（CH2）ｎ−Ｏ−CH2O−（式中、ｎは１〜６の
    整数であり； Ｘは水素；アルキルC1〜6;アルコキシC1〜6; 式Ｈ−〔（CH2）PO〕ｍ−（式中、ｍ及びｐは独立に１
    〜６の整数である。）のポリアルコキシ；フエニル基、
    フエニル（アルコキシC1〜４）、アシルオキシC1-4;水
    酸基；フエニル−〔（CH2）PO〕ｍ−（ｍ及びｐは上で
    定義した通りである。）；ハロゲン；アミノ基；アルキ
    ルアミノC1〜5;ジアルキルアミノC2〜8;または必要によ
    り付加的に酸素、硫黄または窒素ヘテロ原子を含み、環
    窒素はアルコキシ基と結合している３〜６員の含窒素複
    素環である。〕の化合物。
  2. 【請求項２】ｎは１〜３であり;Xは水素、アルコキシC1
    〜４、ポリアルコキシＨ−〔（CH2）PO〕ｍ−（式中、
    Ｐ及びｍは１〜３である。）、フエニル基、フエニルア
    ルコキシC1〜４、アシルオキシC1〜４、ハロゲン、アミ
    ノ基、アルキルアミノC1〜３、ジアルキルアミノC
    2〜６、アジリジノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基、
    チオモルホリノ基及び４−メチルピペラジノ基から成る
    群より選ばれる特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】ｎが２であり、Ｘがメトキシ基である特許
    請求の範囲第２項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】式 〔式中、 R1はＨであり； R2はメチル基、エチル基、イソプロピル基または第二ブ
    チル基であり； R3は、OH、OCH3、OSi（CH3）2C（CH3）３である。〕の
    化合物を製造する方法に於て、 R4がＸ−（CH2）ｎ−Ｏ−CH20−（ここで、ｎは１〜６
    の整数であり、ＸはアルキルC1〜6;アルコキシC1〜6;H
    −〔（CH2）pO〕ｍ−；フエニル；フエニル（アルコキ
    シC1〜４）；アシルオキシC1〜4;フェニル−〔（CH2）p
    O〕ｍ−；ハロゲンである。）であるとき、R4が水酸基
    である化合物を塩基の存在下で試薬Ｘ−（CH2）ｎ−OCH
    2−Clと反応させ;R4がヒドロキシアルコキシメトキシ基
    であるとき、R4がアシルオキシアルコキシメトキシ基で
    ある化合物を塩基試薬と反応させ； R4がＸ−（CH2）ｎ−OCH2O−であるとき、R4がヒドロキ
    シアルコキシメトキシ基である化合物を塩基の存在下で
    置換されたクロロメチルエーテル試薬と反応させ； R4がＸ−（CH2）ｎ−OCH2O−であり、Ｘがアミノ基、ア
    ルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又は複素環アミノ
    基から成る群より選ばれるとき、R4がＰ−ニトロベンゼ
    ンスルホニルオキシアルコキシメトキシ基である化合物
    をアンモニア、アルキルアミン、ジアルキルアミン又は
    複素環アミンと反応させることを特徴とする方法。
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