JPH0873466A - 新規なアベルメクチンアグリコンの置換された又は置換されていない１３−（アルコキシ）メトキシ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】式Ｉの新規なアベルメクチンアグリコン誘導体
ならびにその製造方法。 〔式中、ＲはＣＨ_３ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２−又はＣＨ
_３ＯＣＨ_２−であり；Ｒ^１はＨであり；Ｒ^２は第二ブチ
ル又はイソプロピルであり；Ｒ^３はＯＨである〕 【効果】新規な化合物は、抗寄生虫剤として有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、抗寄生虫剤として有用な新規の
置換された又は置換されていない１３−（アルコキシ）
メトキシアベルメクチンアグリコン誘導体及び前記誘導
体を製造する方法において有用な新規の中間体に関す
る。本発明は、また、前記誘導体の組成物及び前記組成
物を投与する方法にも関する。

【０００２】用語アベルメクチン（以前Ｃ−０７６とし
て表わした。）はストレプトマイセス・アベルミチリス
（Ｓtreptomyces avermitilis）のアベルメクチン生産
株及びその誘導体の醗酵液から単離される一連の化合物
を記載するのに用いられる。培養の生態的特徴は米国特
許第４，３１０，５１９号に完全に記載されている。ア
ベルメクチン化合物は一連のマクロライドであり、その
各々は、１３位において４’−（α−Ｌ−オレアンドロ
シル）−α−Ｌ−オレアンドロース基によって置換され
ている。本発明のアベルメクチン化合物及びその誘導体
は極めて高度の駆虫及び抗寄生虫活性を持つ。

【０００３】本発明の誘導体が得られるアベルメクチン
系の化合物は次の構造式

【化３】 ［式中、Ｒは式

【化４】 の４’−（α−１−オレアンドロシル）−α−１−オレ
アンドロース基であり、破線は単結合又は二重結合を表
わし； Ｒ₁は水酸基で前記破線が単結合を表わす場合の
み存在し；Ｒ₂はイソプロピル基又は第二ブチル基であ
り；またＲ₃はメトキシ基又は水酸基である。］を持
つ。

【０００４】八個の相異なる主要な天然のアベルメクチ
ン化合物があり、個々の化合物の構造に基づいてＡ１
ａ、Ａ１ｂ、Ａ２ａ、Ａ２ｂ、Ｂ１ａ、Ｂ１ｂ、Ｂ２ａ
及びＢ２ｂの名称が与えられている。

【０００５】前記構造式において、個々のアベルメクチ
ン化合物は下記に示す通りである。（Ｒ基は４’−（α
−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロース
である。）

【表１】

【０００６】一般にアベルメクチン化合物は相応するａ
及びｂ成分の混合物として単離される。そのような化合
物は、Ｒ₂ 置換基の性質のみが異なり、僅かな構造的差
異はそのような化合物の単離工程、化学反応性及び生物
学的活性において極めて僅かな影響しか持たないことが
見出された。

【０００７】本製造法の出発物質となる、アベルメクチ
ン化合物の発酵液からの単離の際、種々なアベルメクチ
ン化合物が不均等な量で得られることが認められたこと
がわかる。特に“ａ”系化合物は、相当する“ｂ”系化
合物よりも高い比率で製造される。“ａ”系及び“ｂ”
系の間の差異はアベルメクチン化合物を通じて一定であ
り、２５位におけるそれぞれ第二ブチル基及びイソプロ
ピル基から成る。もちろん、この差異は本反応を妨害す
るものではない。特に“ｂ”系化合物を“ａ”系化合物
から分離する必要はない。これらの密接に関連する化合
物の分離は、“ｂ”化合物がしばしば少量のみ存在する
こと、そして構造的差異が反応工程及び生物学的活性に
おける影響は無視できることよりしばしば実施されな
い。

【０００８】特に本発明の化合物のための出発物質は、
好適に約８０〜９５％のアベルメクチンＢ１ａ又はＡ１
ａ及び２０％以下のアベルメクチンＢ１ｂ又はＡ１ｂの
比率で製造されることが分った。それ故、本発明の好ま
しい組成は、８０％以上の“ａ”成分と２０％以下の
“ｂ”成分を含むものである。

【０００９】ミルベマイシン化合物は、１６員環が存在
する点で上記のアベルメクチン化合物と同様である。し
かしながら、そのような化合物は１３位が置換されてお
らず、また２５位にメチル又はエチル基を持つ（Ｒ₂ 基
の位置が上記構造において見出される。）。そのような
ミルベマイシン化合物は１３位が置換され、また置換さ
れていない（アルコキシ）メトキシ誘導体に変換し得る
限りにおいて、それらは本発明の範囲に入ると解釈され
る。そのようなミルベマイシン化合物及びそれらの製造
に用いられた発酵条件は米国特許第３，９５０，３６０
号に記述されている。その上、１３−デオキシ−アベル
メクチンアグリコンはアベルメクチン天然生産物から合
成により製造され、米国特許第４，１７１，１３４号及
び第４，１７３，５７１号に開示されている。そのよう
な化合物は、幾つかのミルベマイシンと２５位にメチル
又はエチル基というよりむしろイソプロピル基又は第二
ブチル基を持つ点で異なるミルベマイシンと極めて類似
する。

【００１０】本発明は新規な置換された又は置換されて
いないアベルメクチンアグリコンの１３−（アルコキ
シ）メトキシ誘導体及びその製造法に関する。アベルメ
クチンの糖部分は置換された又は置換されていない（ア
ルコキシ）メトキシ基により置換され、それはアベルメ
クチン・ジサッカライドを模倣しているように見える。
糖部分を含まないミルベマイシンの場合は、置換された
又は置換されていないアルコキシメトキシ基が１３位に
付加される。

【００１１】従って、抗寄生虫剤として有用な、新規な
置換された又は置換されていないアベルメクチン・アグ
リコンの１３−（アルコキシ）メトキシ誘導体を提供す
ることが本発明の目的である

【００１２】本発明の別の目的は、該新規な化合物の製
造方法を提供することである。

【００１３】本発明の更に別の目的は、前記の新規化合
物を投与するための医薬組成物を提供することである。

【００１４】本発明の更に別の目的は、農業害虫に対す
る殺虫剤及び害虫駆除剤として有用な化合物を提供する
ことである。

【００１５】本発明の更に別の目的は、寄生虫疾患に悩
む動物の治療方法を提供することである。

【００１６】本発明のこれらの及び他の目的及び利益は
以下の記述により明らかになるであろう。

【００１７】本発明の化合物は、次の構造式

【化５】 ［式中、破線は単結合又は二重結合を示し；Ｒ₁は、Ｒ₁
がＯＨの場合、破線は単結合を示すことを条件として
Ｈ、ＯＨであり；Ｒ₂は、メチル基、エチル基、イソプ
ロピル基又は第二ブチル基であり；Ｒ₃は、ＯＨ、ＯＣ
Ｈ₃、ＯＳｉ（ＣＨ₃）₂Ｃ（ＣＨ₃）₃であり；Ｒ₄は、Ｘ
−（ＣＨ₂）_n−ＯＣＨ₂Ｏ−（ｎは１〜６の整数であ
り、Ｘは水素である。）メチル基、エチル基、イソプロ
ピル基などのようなアルキルＣ_1-6 ；メトキシ基、プロ
ポキシ基、イソブトキシ基などのようなアルコキシＣ
_1-6 ；メトキシメトキシ基、２−メトキシエトキシ基、
（２−メトキシエトキシ）メトキシ基、［２−（２−メ
トキシエトキシ）エトキシ］メトキシ基などのようなポ
リアルコキシ基、Ｈ−［（ＣＨ₂）_pＯ］_m− （ｍ及びｐ
は、独立に１〜６の整数である。）；フェニル基；ベン
ジルオキシ基、２−フェニルエトキシ基などのようなフ
ェニル（アルコキシＣ_1-4）； ホルミルオキシ基、アセ
トキシ基、プロピオニルオキシ基などのようなアシルオ
キシＣ_1-4； 水酸基；ベンジルオキシメトキシ基、（２
−ベンジルオキシエトキシ）メトキシ基などのようなフ
ェニルポリ（アルコキシ）基、−［（ＣＨ₂）_pＯ］_m
（ｐ及びｍは、上で定義した通りである。）；塩素、臭
素などのようなハロゲン；アミノ基；メチルアミノ基、
エチルアミノ基、イソブチルアミノ基などのようなアル
キルアミノＣ_1-5； ジメチルアミノ基、メチルエチルア
ミノ基などのようなジアルキルアミノＣ_2-8； 又は必要
により付加的な酸素、硫黄又は窒素のヘテロ原子を含
み、環窒素がアルコキシ基に結合している、アジリジノ
基、ピロリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、
４−メチルピペラジノ基などのような３〜６員の含窒素
複素環である。］を持っている。

【００１８】当該技術分野で熟練している者によって認
識されるように、前記構造式は、光学的に活性な化合物
を作ることができる幾つかの不斉中心によって囲まれて
いる。すべてのそのような光学的に活性の異性体、特に
１３位におけるそれは、ラセミ体混合物又は個々のエナ
ンチオマーとして単離されたか製造されたかにかかわら
ず、本発明の範囲に含まれる。

【００１９】最も好ましい化合物の代表例は下記の通り
である。

【００２０】１３−エピ−Ｏ−ベンジルオキシメチル−
２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂア
グリコン、１３−Ｏ−（２−クロロエトキシ）メチル−
２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂア
グリコン、１３−Ｏ−（２−ジメチルアミノエトキシ）
メチル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／
Ｂ１ｂアグリコン、１３−［２−（２−メトキシエトキ
シ）エトキシ］メチル−２２，２３−ジヒドロアベルメ
クチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン、１３−Ｏ−（２−メ
トキシエトキシ）メチルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ
アグリコン、１３−Ｏ−（２−メトキシエトキシ）メチ
ル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１
ｂアグリコン、１３−Ｏ−（２−メトキシエトキシ）メ
チルアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂアグリコン、１３−
エピ−Ｏ−（２−メトキシエトキシ）メチル−２２，２
３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコ
ン、１３−（２−メトキシエトキシ）メトキシミルベマ
イシンα₁、１３−（２−メトキシエトキシ）メトキシ
ミルベマイシンα₃、１３−Ｏ−［２−（２−メトキシ
エトキシ）メトキシエトキシ］メチル−２２，２３−ジ
ヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン、１３
−Ｏ−メトキシメチル−２２，２３−ジヒドロアベルメ
クチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン、１３−Ｏ−［２−
（メトキシメトキシ）エトキシ］メチル−２２，２３−
ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン、１
３−［２−（メトキシメトキシ）エトキシ］メトキシミ
ルベマイシンα₃、１３−［２−（メトキシメトキシ）
エトキシ］メトキシミルベマイシンα₁、１３−Ｏ−
［２−（モルホリン−１−イル）エトキシ］メチル−２
２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグ
リコン。

【００２１】好ましい化合物の他の例は下記の通りであ
る。１３−Ｏ−（２−アセトキシエトキシ）メチル−２
２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグ
リコン、１３−Ｏ−（２−メチルアミノエトキシ）メチ
ル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１
ｂアグリコン、１３−Ｏ−（２−アミノエトキシ）メチ
ル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１
ｂアグリコン。

【００２２】本発明の化合物の究極の出発物質は、上で
定義したアベルメクチン及びミルベマイシン発酵生産物
である。それ故、多くの本化合物の出発物質を製造する
ために、追加の反応が必要なことは明らかである。特に
反応は、５，１３，２２及び２３位で実施される。一般
に基質に対して１３位の基、Ｒ₄ を導入する反応を行う
前に、これらの位置に要求される置換基を製造すること
が好ましい。そのような方法は、一般に、望ましくない
副反応を回避する。この技術は、しかしながら、必要な
ことではなく、所望なら、他の順序を用いることができ
る。その上、上記試薬との反応が望まれないある種の反
応性の水酸基を保護することがしばしば必要となる。適
当な位置を保護して、上記反応を分子の残りの部分に影
響を与えることなく実施することができる。いずれかの
上記反応の後に、保護基を除去し、保護されていない生
産物を単離することができる。使用する保護基は、容易
に合成することができ、ハロメチルエーテル試薬との反
応に影響されることがなく、分子の他の官能基に影響を
与えることなく容易に除去できるものが理想的である。
今回の保護された化合物は新規であり、相当抗寄生虫活
性を持つことが注目される、それらは本発明の範囲に含
まれる。アベルメクチン及びミルベマイシン型の分子の
保護基の好ましい型はトリ−置換シリル基、好ましくは
トリアルキルシリル基である。特に好ましい例はｔ−ブ
チルジメチルシリル基である。保護された化合物を製造
する反応はヒドロキシ化合物を適当に置換されたハロゲ
ン化シリル、好ましくは塩化シリルとジメチルホルムア
ミドのような非プロトン性極性溶媒中で反応させること
により実施される。イミダゾールを触媒として添加す
る。反応は０〜２５℃で１〜２４時間で完了する。５位
の水酸基については、０℃〜室温で１／２〜３時間で完
了する。この反応は上記条件下で５位に選択的であり、
他の水酸基置換位置でのシリル化はあっても極めて僅か
である。２３−水酸基の保護が望まれるときは、１３，
５，２３−トリ（フェノキシアセチル）誘導体を製造す
ることができる。塩基性加水分解は高度に妨害された２
３−Ｏ−置換基を残して５−及び１３−Ｏ−フエノキシ
アセチル基を加水分解し、それらを反応に供することを
可能にする。５位は、上に記載したようにｔ−ブチルジ
メチルシリル基で選択的に保護することができ、１３−
水酸基を反応させることができる。

【００２３】シリル基は、他の予期される反応を実施し
た後除去することができる。一つ又は複数のシリル基
は、メタノール中のシリル化合物を触媒的量の酸、好ま
しくはｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸によ
って接触させながら攪拌することにより除去される。反
応は、０゜〜５０℃で約１〜１２時間で完了する。

【００２４】前記反応工程に使用される他の出発物質
は、Ａ１及びＢ１化合物の２２、２３二重結合が単結合
に還元された化合物である。アベルメクチン出発物質の
構造の解析から容易に分かるように、１-系列の化合物
には５個の不飽和結合（unsaturations）がある。それ
故、“１”系列の化合物においては、２２、２３ジヒド
ロアベルメクチンを選択的に製造するために、分子の他
の４個の不飽和結合又は他の官能基に影響を与えること
なく、２２、２３二重結合を還元することが必要であ
る。一連の不飽和結合の内、最も妨害されることの少な
いそれを選択的に水素添加するような、水素添加のため
の特異的触媒を選択することが必要である。そのような
選択的水素添加工程用の好ましい触媒は式 ［（Ｐｈ₃Ｐ）₃ＲｈＺ］ （式中、Ｐｈはフェニル基、Ｚはハロゲンである。）の
化合物である。還元工程はチャバラ（Ｃhabara）らに対
する米国特許第４，１９９，５６９号に完全に記載され
ている。

【００２５】本発明の化合物のためのすべてのアベルメ
クチン出発物質は両方のα−Ｌ−オレアンドロシル部分
を除去することを要する（ムロジク（Mrozik）らに対す
る米国特許第４，２０６，２０５号に記載されてい
る。）。感受性のある水酸基の選択的アシル化はムロジ
クらに対する米国特許第４，２０１，８６１号に記載さ
れている。

【００２６】一般にアグリコンの製造に適用可能な反応
条件は、アベルメクチン化合物又は水素添加されたアベ
ルメクチン化合物を、水性酸性非求核性の水と混和する
有機溶媒、好ましくはジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ビス−
２−メトキシエチルエーテルなどで、水の濃度が０．１
〜２０容量％であるものに溶解することを含む。濃酸を
水性有機溶媒に１〜１０容量％の範囲まで添加する。反
応混液は一般に、約２０〜４０℃、好ましくは室温で、
６〜２４時間攪拌する。生産物を単離し、混合物はカラ
ム−、薄層−、分取用−及び高圧液体−クロマトグラ
フ、及び他の公知の技術により分離される。

【００２７】上の方法において使用される酸は、硫酸、
ハロゲン化水素酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフ
ルオロメタンスルホン酸などのような鉱酸及び有機酸を
含む。ハロゲン化水素酸は、好ましくは塩酸又は臭化水
素酸である。上の方法の好ましい酸は硫酸である。

【００２８】アベルメクチン化合物又は水素添加された
アベルメクチン化合物のアグリコンの製造のためのその
他の方法は異なる溶媒系を利用する。そのアグリコンの
製造のためには、前記反応条件下でメタノール中、容量
で１％の酸が適当であることが判明した。

【００２９】２２、２３−二重結合を含む出発物質に関
しこの方法を使用するときは、酸で接触される二重結合
に対する溶媒の付加が起る可能性がある。そのようなこ
とが起った場合、後の反応を考慮するために、クロマト
グラフ精製により副産物を除去する。

【００３０】上に挙げた酸はこの方法に適しており、再
び硫酸が好ましい酸である。

【００３１】アシル化された化合物がアシル化技術によ
り製造されるがこの場合アシル化される水酸基の反応性
によって反応条件は変動する。アシル化される水酸基が
一つ以上あるときは、混合物の生成を最小限に抑えるた
めに異なる反応条件が使用される。

【００３２】アシル化条件はムロジクらに対する米国特
許第４，２０１，８６１号に完全に記載されている。使
用されるアシル化試薬は、一般に、低級アルカノイル基
のハロゲン化物、好ましくは塩化物である。即ち、ハロ
ゲン化低級アルカノイル試薬が一般に使用される。

【００３３】その上アシル化試薬は、無水物又はハロホ
ルマートの形とすることもできる。ハロゲン化物試薬で
行う反応の場合、反応の過程で遊離されるハロゲン化水
素と反応し中和することのできる塩基性化合物を反応混
合物に含ませることがしばしば適当である。トリエチル
アミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプ
ロピルエチルアミンなどのような第三アミンが好まし
い。塩基性化合物は遊離されるハロゲン化水素のモル数
と等モル量が要求されるが、過剰な酸は、塩基性化合物
を溶媒として使用する場合でも有害ではない。多くの他
のアシル化方法が当該技術分野で公知であり、上に記載
したアシル化されたアベルメクチン及びミルベマイシン
化合物を製造するのに使用できる。

【００３４】Ａ２化合物は二つの利用可能な水酸基を１
３位及び２３位に持つ。１３位が反応されるべき場合、
２３−水酸基は選択的アシル化により保護されねばなら
ない。これはジアシル化合物の選択的加水分解により、
より容易に達成される。

【００３５】１３−モノアシル化合物は、Ａ１化合物に
ついて上で記載した反応条件を用いて製造される。２３
−水酸基は１３位より反応性が乏しく、温和な反応条件
（０℃）では、大部分は望ましくない生産物である１３
−モノアシル化合物が得られる。反応混合物を室温〜１
００℃で１〜２４時間加熱すると１３，２３−ジアシル
化合物が生産される。２３−モノアシル化合物が望まれ
るので、ジアシル化合物を水酸化ナトリウムのような水
性塩基と、室温で１〜２４時間処理する。１３アシル基
が加水分解されて２３モノアシル化合物が残る。

【００３６】Ｂ１及び２２，２３−ジヒドロＢ１化合物
は二つの利用可能な水酸基を１３位及び５位に持ってい
る。しかしながら、その二つの水酸基は異なる反応性を
持つ。５−水酸基は、ムロジクらによりテトラヘドロン
・レタース（Ｔetrahedron Ｌetters）、２４巻、５３３
３〜５３３６ページ、１９８３年に記載された方法によ
り５−０−tert−ブチルジメチルシリル又は他のトリ−
置換シリル誘導体の製造により、特異的に保護すること
ができる。

【００３７】Ｂ２化合物は、１３、５及び２３位の置換
に利用できる３つの水酸基を持つ。１３−水酸基の選択
的反応のために要求される保護された出発物質を製造す
るために、Ｂ２化合物は最初に選択的に相当する５−Ｏ
−tert−ブチルジメチルシリル誘導体に変換され、次い
で更に未反応の５−メトキシ基を含むＡ２化合物につい
て上に記載したように処理する。

【００３８】１３−水酸基を持たない１３−置換及び置
換されていないアルコキシメトキシミルベマイシン誘導
体の製造に必要な出発原料は最初に米国特許第４，１３
４，９７３号に記載されているように、分子内に前記水
酸基を導入することにより得られる。次いで１３−ヒド
ロキシミルベマイシンはアベルメクチンアグリコンにつ
いてここで記載したように反応を受ける。

【００３９】本発明の誘導体は、１３位の置換基が水酸
基である適当に保護されたアベルメクチンアグリコン及
びミルベマイシンを、乾燥した非プロトン性溶媒中、立
体的に妨害されている第三アミンのような非反応性酸受
容体の存在下でハロメチルエーテル試薬と反応させるこ
とにより製造される。その方法は次の一般的反応工程図
１において概説するが、ここでは分かり易くするため
に、１０，１１，１２，１３，１４及び１５環原子のみ
を含む部分構造式を示す：

【化６】 ［式中、Ｘ及びｎは前に定義した通りである］。ハロメ
チルエーテル試薬は、反応速度を増加し、良好な変換を
保証するため、過剰量、約１１当量使用する（１１）。
しかしながら、１１〜１１当量の少ない過剰もまた生産
物を与えることが期待される。好ましい酸受容体はＮ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであるが、他の妨害さ
れた非求核性トリアルキルアミンも受容し得るものであ
る。トリエチルアミンもまたハロメチルエーテルと反応
性ではあるが、この反応に用いて満足し得るものであ
る。アミンはハロメチルエーテルの１０〜１８当量に相
当する過剰量を使用するが好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミンの１３当量である。最も反応性の
ハロメチルエーテルにとっての好ましい溶媒は、マクロ
ライドｇ当り約４ｍｌの濃度の塩化メチレンである。ク
ロロホルム、テトラヒドロフラン及びアセトニトリルの
ような他の非プロトン性溶媒は満足し得るものである。
１０〜６０℃−好ましくは２０〜４０℃の温度が用いら
れる。反応は一般に１２〜２４時間で完了する。より反
応性の乏しいハロメチルエーテルのためには、ジメチル
ホルムアミド及びＮ−メチルピロリジノンのような高沸
点の非プロトン性溶媒を使用することにより、反応温度
を２５〜１２０℃、好ましくは４０〜１００℃に上げる
ことができる。妥当な速度で反応を進行させる最低の温
度が分解を防ぐために用いられる（１．１）。

【００４０】下に示すエッチ・ダブリュー・ルシエン
（Ｈ．Ｗ．Ｌucien）及びシー・テイー・メーソン（Ｃ．
Ｔ．Ｍason）によりジャーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサイエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．）、７１巻、２５８ページ、１９４９年に記載され
たヘンリー（Ｈｅｎｒｙ）合成の変法により、多種類の
ハロメチルエーテルがメタノール、イソブタノール、２
−メトキシエタノール、２−メトキシエトキシエタノー
ル、２−ベンジルオキシエタノールなどのような選択さ
れたアルコールを、ＨＣｌ、ＨＢｒなどのようなハロゲ
ン化水素の存在下で、パラホルムアルデヒド［（ＣＨ₂
Ｏ）n′］と反応させることにより、容易に入手可能で
ある：

【化７】 ［式中、Ｘ、ｎ及びｎ′は前に定義した通りである］。

【００４１】必要に応じて、幾つかの１３−置換（アル
コキシ）メトキシアベルメクチンアグリコン及びミルベ
マイシンは、工程図ＩＩに示したようにマクロライド上
に１３位側鎖を組み立てることにより製造することがで
きる。１３位が水酸基であるアベルメクチンアグリコン
とミルベマイシンのエム・ジェー・ロビンス（Ｍ．Ｊ．
Ｒobins）及びピー・ダブリュー・ハットフィールド
（Ｐ．Ｗ．Ｈatfield）、カナディアン・ジャーナル・
オブ・ケミストリー（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ）、６０
巻、５４７ページ、１９８２年の記載により製造した
（２−アセトキシエトキシ）メチルプロミドとの反応
は、１３−（２−アセトキシエトキシ）メトキシアベル
メクチンアグリコン及びミルベマイシン誘導体を与える
（２．１）。そのアセチル基はメタノール性アンモニア
により除去されて相当する１３−（２−ヒドロキシエト
キシ）メトキシ（ＨＥＭ）誘導体（２．２）を与え、こ
の化合物はまた多方面の中間体として役立つ。この中間
体とアルコキシ及びポリアルコキシクロロメチルエーテ
ルとの反応は、アベルメクチンアグリコン及びミルベマ
イシンの伸長したポリアルコキシメトキシ誘導体を与え
る（２．３）。アベルメクチンアグリコン又はミルベマ
イシンの１３−（２−アシルオキシエトキシ）メトキシ
誘導体は、１３−ＨＥＭ中間体を適当なアシル化剤、

【化８】 で処理することにより製造される（２．４）。１３−Ｈ
ＥＭ中間体と塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロラ
イドとの縮合は、他の有用な中間体であるアベルメクチ
ンアグリコン及びミルベマイシンの１３−［２−（ｐ−
ニトロベンゼンスルホニルオキシ）エトキシ］メトキシ
誘導体を与える（２．５）。ｐ−ニトロベンゼンスルホ
ニルオキシ（ＮＢＳ）基は容易に置き換えられて、種々
のアベルメクチンアグリコン及びミルベマイシンの１３
−置換エトキシメトキシ誘導体を与える。１３−（２−
ハロゲンエトキシ）メトキシ誘導体はハロゲンイオンで
の置換により得られる（２．６）。ＮＢＳ基のアンモニ
ア及びアミン（Ｒが水素、アルキル基又は複素環基から
選ばれるＲＲＮＨ）での置換は、アベルメクチンアグリ
コン及びミルベマイシンの１３−（２−アミノエトキ
シ）メトキシ−、１３−（２−アルキルアミノエトキ
シ）メトキシ−、１３−（２−ジアルキルアミノエトキ
シ）メトキシ−、及び１３−（２−ヘテロサイクリック
アミノエトキシ）メトキシ誘導体を与える（２．７）。
最終工程として、保護された誘導体は脱保護される。例
えば、５−Ｏ−ｔ−ブチルメチルシリル保護基は、メタ
ノール中０．５％〜１．０％ｐ−トルエンスルホン酸・
一水和物と反応させることにより容易に除去される。

【００４２】

【化９】

【００４３】アベルメクチンアグリコンの１３−エピマ
ーは下の工程図ＩＩＩに示すようにして製造される。

【化１０】

【００４４】１３位置換基が水酸基であるノーマルに保
護されたアベルメクチンアグリコンを、Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルアミン、トリエチルアミンなどのような塩基及
びヨー化テトラブチルアンモニウム（３．２）の存在下
で塩化Ｏ−ニトロベンゼンスルホニル（３．１）で処理
することにより１３−エピ−ヨード−１３−デオキシア
ベルメクチンアグリコン及び１３−エピ−ヨード−ミル
ベマイシンを与える。ヨード中間体を２，６−ルチジン
及び水の中で１００℃に加熱すると１３−エピ−アベル
メクチンアグリコン（３．３）が得られる。これらの１
３−エピマーは、上に記載した方法により誘導化され、
下に示すように１３−（アルコキシ）メトキシ及び１３
−置換（アルコキシ）メトキシアベルメクチンアグリコ
ン誘導体の同一の型を与える。

【化１１】

【００４５】本発明の新規化合物は、ヒト及び動物の健
康及び農業における抗寄生虫剤、殺外部寄生体剤、殺虫
剤及び殺ダニ剤として重要な駆虫活性を持つ。

【００４６】一般に寄生虫症として記述される疾患又は
疾患群は蠕虫として知られる寄生虫が動物宿主に感染す
ることに起因する。寄生虫症はブタ、ヒツジ、ウマ、ウ
シ、ヤギ、イヌ、ネコ及び家蠕のような家畜における優
勢且つ重大な経済問題である。蠕虫の中で線虫として記
述される虫の群は種々な動物の種類において広範囲且つ
しばしば重大な感染を引き起こす。上に示した動物に感
染する線虫の最も一般的な属は、ヘモンクス（Ｈaemonc
hus）、トリコストロンジルス（Ｔrichostrongylus）、
オステルタギア（Ｏstertagia）、ネマトジルス （Ｎem
atodirus）、クーペリア（Ｃooperia）、アスカリス
（Ａscaris）、ブノストマム（Ｂunostomum）、エーソ
ファゴストマム（Ｏesophagostomum）、チャベルチア
（Ｃhabertia）、トリクリス（Ｔrichuris）、ストロン
ジルス （Ｓtrongylus）、トリコネマ（Ｔrichonem
a）、ジクチオカウラス（Ｄictyocaulus）、カピラリア
（Ｃapillaria）、ヘテラキス（Ｈeterakis）、トキソ
カラ（Ｔoxocara）、アスカリジア（Ａscaridia）、オ
キシウリス（Ｏxyuris）、アンシロストマ（Ａncylosto
ma）、アンシナリア（Ｕncinaria）、トキサスカリス
（Ｔoxascaris）、及びパラスカリス （Ｐarascaris）
である。これらの内のある属、例えばネマトジルス、ク
ーペリア及びエーソファゴストマムは主に消化管を攻撃
し、一方他の属、例えばヘモンクス及びオステルタギア
は胃の中でより優勢であり、更に他のジクチオカウラス
のような族は肺に見出される。更に他の寄生虫は、心
臓、及び血管、皮下及びリンパ組織などの体の他の組織
や器官に寄生することができる。寄生虫症として知られ
る寄生虫感染は貧血、栄養不良、衰弱、体重減少、消化
管壁及び他の組織及び器官の重大な損傷に導かれ、若し
治療せずに放置すると感染宿主の死に至ることがある。
本発明の置換されたアベルメクチン化合物は、これらの
寄生虫に対して予期しない高い活性を持ち、その上、イ
ヌのジロフィラリア（Ｄirofilaria）、噛歯類のネマト
スピロイデス（Ｎematospiroides）、シファシア（Ｓyp
hacia）、アスピクルリス（Ａspiculuris）、ダニ、ウ
ジ、シラミ、ノミ、アオバエ、のような動物及び鳥類の
節足動物外部寄生虫、ヒツジのルシリア・エスピー（Ｌ
ucilia sp.）、刺咬昆虫及びウシのヒポデルマ・エスピ
ー（Ｈypoderma sp.）、のような移動性双翅類の幼虫、
馬のガストロフィルス （Ｇastrophilus）、そして噛歯
類のクテレブラＳＰ．（Ｃuterebra ＳＰ．）に対して
も活性を持つ。

【００４７】本発明の化合物はまた、ヒトに感染する寄
生虫に対しても有用である。人間の胃腸管寄生虫の最も
一般的な属はアンシロストマ（Ａncylostoma）、ネカト
ール（Ｎecator）、アスカリス（Ａscaris）、ストロン
ジロイデス（Ｓtrongyloides）、トリキネラ（Ｔrichin
ella）、カピラリア （Ｃapillaria）、トリクリス（Ｔ
richuris）、及び エンテロビウス（Ｅnterobius）であ
る。血液又は胃腸管の外側の他の組織又は器官に見出さ
れる他の医学的に重要な寄生虫の属は、ウケレリア
（Ｗuchereria）、ブルギア（Ｂurgia）、オンコセルカ
（Ｏnchocerca）、及びロア（Ｌoa）、ドラカンクラス
（Ｄracunculus）のような糸状虫及び腸管外（extra in
testinal stages）の 腸管寄生虫であるストロンジロイ
デス及びトリキネラである。化合物はまた、ヒトに寄生
する節足動物、刺螫昆虫及び他のヒトを悩ませる双翅類
害虫に対して価値がある。

【００４８】また、化合物はゴキブリ、ブラテラ・エス
ピー（Ｂlatella sp.）、イガ（cloths moth）、テネオ
ラ・エスピー（Ｔeneola sp.）、マルカツブシムシ、ア
タゲナス・エスピー（Ａttagenus sp.）、及びイエバ
エ、マスカ・ドメスチカ（Ｍusca domestica）のような
家庭害虫に対しても活性を持つ。

【００４９】化合物はまた、トリボリウム・エスピー
（Ｔribolium sp.）、テネブリオ・エスピー （Ｔenebr
io sp.）のような貯蔵穀物に対する昆虫害虫及びハダ
ニ、テトラニクス・エスピー（Ｔetranychus sp.）、ア
ブラムシ、アシルチオシオン・エスピー （Ａcyrthiosi
phon sp.）のような農業植物の害虫、バッタのような移
動性直翅類及び植物組織に住む昆虫の幼虫に対しても有
用である。化合物はまた、農業上重要であり得る土壌線
虫及びメロイドジン・エスピーピー（Ｍeloidogynesp
p.）のような植物寄生虫の制御のための殺線虫剤として
も有用である。化合物は南軍虫（Ｓouthern army wor
m）及びメキシコ豆虫の幼虫（Ｍexican bean beetle la
rvae）のような他の植物害虫に対して活性を持つ。

【００５０】これらの化合物は、カプセル、丸薬又は錠
剤のような単位投与形態で経口的に又は哺乳動物の駆虫
剤として使用するときは水薬として投与することができ
る。水薬は一般にベントナイトのような懸濁剤及び湿潤
剤などのような賦形剤と共に通常水における活性成分の
溶液、懸濁液又は分散物である。一般に、水薬はまた消
泡剤を含む。一般に、水薬の処方は活性成分を約０．０
０１〜０．５重量％含む。好ましい水薬の処方は０．０
１〜０．１重量％含むことができる。カプセル及び丸薬
は殿粉、滑石、ステアリン酸マグネシウム又はリン酸二
カルシウムのような担体賦形剤と混合した活性成分を含
む。

【００５１】アベルメクチン誘導体を乾燥した固形物の
単位投与形態で投与することを望むときは活性成分の所
望の量を含むカプセル丸薬又は錠剤が通常用いられる。
これらの投与形態は適当な微細に分割した希釈剤、充填
剤、崩壊剤及び／叉は殿粉、乳糖、滑石、ステアリン酸
マグネシウム、植物ガムなどのような結合剤と活性成分
を緊密且つ均一に混合することにより製造される。その
ような単位投与処方は、治療される宿主動物の種類、重
篤度及び感染の種類及び宿主の体重のような要因に依存
して、その全重量及び抗寄生虫剤の含有量の点で広範囲
に変動させることができる。

【００５２】活性成分が動物飼料を経由して投与される
ときは、それらは飼料中に均一に分散するか又は、トッ
プドレッシング又はペレットの形を使用しそれらは完成
した飼料に添加するか又は必要に応じて別に与えること
ができる。代わりの方法として、本発明の抗寄生虫化合
物は非経口的、例えば、ルーメン内（intraruminal）、
筋肉内、気管内（intracheal）、又は皮下注射により、
その際活性成分は液体担体ビヒクルの中に溶解又は分散
して動物に投与することができる。非経口投与のために
は、活性物質は授容し得る賦形剤、好ましくは落花生
油、綿実油などのような種々な植物油と適当に混合され
る。ソルケタール、グリセロールホルマールを使用する
有機調製物のような他の非経口賦形剤、及び水性非経口
処方もまた用いられる。活性な一つ又は複数のアベルメ
クチン化合物は、投与のために非経口処方中に溶解又は
懸濁される。そのような処方は一般に、０．００５〜５
重量％の活性化合物を含む。

【００５３】本発明の駆虫剤は寄生虫症の治療及び／叉
は予防にその主な用途を見出すが、それらはまた他の寄
生虫、例えば、家畜及び家禽におけるダニ、シラミ、ノ
ミ、ウジ及び他の刺咬昆虫のような節足動物の寄生虫に
より引き起こされる疾患の予防及び治療にも有用であ
る。それらはまた、ヒトを含む他の動物に起る寄生虫疾
患の治療にも効果がある。良い結果を得るために用いら
れる適量は、勿論使用される個別の化合物、治療を受け
る動物の種類及び寄生虫感染又はインフェステーション
の種類及び重篤度により異なる。一般に良い結果は、我
々の新規な化合物について、動物の体重ｋｇ当り約０．
００１〜１０ｍｇの経口投与を、そのような全投与量を
１〜５日の比較的短い期間に、一回又は分割投与で行う
ことにより得られる。本発明の好ましい化合物につい
て、そのような寄生虫の優れた制御が動物において体重
ｋｇ当り約０．０２５〜０．５ｍｇを一回投与で投与す
ることにより得られる。反復する治療が再感染との争い
に要求される所に従って成され、それは寄生虫及び用い
る農業技術に依存する。これらの物質を動物に投与する
技術は獣医分野で熟練している者にとって良く知られて
いる。

【００５４】ここに記載した化合物を動物飼料の成分と
して、又は飲水に溶解又は懸濁して投与される場合、一
つ又は複数の活性成分を不活性の担体又は希釈剤に緊密
に分散した組成物が用意される。不活性担体とは、駆虫
剤と反応しないもの及び動物に安全に投与できるものを
意味する。好ましくは、飼料投与の担体は動物食料の成
分であるか成り得るものである。

【００５５】適当な組成物は、活性成分が比較的多量に
存在し、また動物に対する直接給餌又は直接若しくは中
間の希釈又は混合工程の後での飼料への添加のために適
した飼料プレミックス又は添加剤を含む。そのような組
成物の適当な典型的な担体又は希釈剤は、例えばディス
ティラース・ドライド・グレーンス（Ｄistillers・dri
ed・grains）・コーンミール・シトラスミール・発酵残
渣・粉砕カキ殻・小麦ふすま（wheat shorts）、モラセ
ス・ソリュブルス （molasses solubles）・コーン・コ
ブ・ミール（Ｃorn cob meal）・エディブル・ビーン・
ミル・フィード（edible bean meal feed）、ひき割り大
豆、粉砕石灰石などを含む。活性の水素添加されたアベ
ルメクチン化合物は摩砕、攪拌、粉砕又は混合のような
方法で担体中に緊密に分散される。活性化合物を約０．
００５〜２．０重量％含む組成物は、特に飼料プレミッ
クスとして適当である。

【００５６】そのような添加剤は、寄生虫疾患の治療及
び抑制のために望まれる活性化合物の濃度を最終飼料に
与える量で動物飼料に添加する。活性化合物の望まれる
濃度は、使用される特別のアベルメクチン誘導体と同様
に前に述べた要因により変動するが、本発明の化合物は
通常所望の駆虫結果を達成するためには、飼料中０．０
０００１〜０．００２％の濃度で与えられる。

【００５７】本発明のアベルメクチン化合物はまた、生
長又は貯蔵中に作物に損害を与える農業害虫と争わせる
のに有用である。化合物はスプレー、粉末、乳化液など
のような公知の技術を用いて、生長又は貯蔵中の作物に
使用し、そのような農業害虫からの保護を果たす。

【００５８】本発明の化合物を使用して、個別の置換さ
れたアベルメクチン成分を合成することができ、その形
で使用できる。代りに、親のアベルメクチン化合物、他
のアベルメクチン化合物又は他のアベルメクチンと関係
のない活性化合物との混合物と同様に、個々のアベルメ
クチン成分の二つ又はそれ以上の混合物を本発明の化合
物と使用することもできる。

【００５９】次の実施例は本発明をより充分に理解する
ためのものであり、本発明を限定しようとするものでは
ない。

【００６０】実施例 次の実施例で製造した置換されたアベルメクチン誘導体
は、通常無定形固形物として単離されるが結晶性固形物
としてではない。従って、それらは質量スペクトル分
析、核磁気共鳴などのような技術を使用して分析的に特
徴づけられる。無定形であると、化合物は明瞭な融点で
特徴づけられないが、使用したクロマトグラフ及び分析
方法は化合物が純粋であることを示している。

【００６１】反応の完了と生産物の純度は薄層クロマト
グラフ（ＴＬＣ）及び高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬ
Ｃ）で決定した。ＴＬＣはアナルテック （Ａnalteck）
シリカゲルＧＦ板を用いて行い、塩化メチレン中低パー
セントのメタノールで展開した。ＨＰＬＣはワットマン
・パーティシル（Ｗhatman Ｐartisil）ＰＸＳ １０／
２５ ＯＤＳ−３逆相Ｃ₁₈カラムとメタノール中低パー
セントの水の含む溶液を用いて行い、２４４ｎｍで紫外
線検出を行った。

【００６２】次の実施例において、種々の出発物質はア
ベルメクチン又はミルベマイシン化合物の誘導体であ
る。アベルメクチン化合物及びその発酵液からの製造と
単離は、１９８２年１月１２日発行の米国特許第４，３
１０，５１９号に記載されている。アベルメクチン化合
物の選択的に水素添加した２２，２３−ジヒドロ誘導体
は、１９８０年４月２２日に発行された、米国特許第
４，１９９，５６９号に記載されている。アベルメクチ
ン化合物のアグリコン誘導体は１９８０年１月３日に発
行された米国特許第４，２０６，２０５号に記載されて
おり、１３−ヒドロキシミルベマイシン誘導体は米国特
許第４，１３４，９７３号に記載された方法により製造
した。それらを参考として指摘しておく。

【００６３】実施例１ ５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒ
ドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン 塩化ｔ−ブチルジメチルシリル４．４１ｇを、２３ｍｌ
の乾燥したジメチルホルムアミド中７．６４ｇの２２，
２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコ
ン及び４．１５ｇのイミダゾールを含む攪拌している溶
液に室温２２℃で速やかに添加した。３時間後、反応混
合物を２００ｍｌの水に注入し、次いでエーテルで抽出
した。エーテル溶液を水で抽出し、無水硫化ナトリウム
上で乾燥し、蒸発すると１０．３ｇの固形残渣が残っ
た。この生産物をシリカゲルと塩化メチレンを用いて精
製し、８．６ｇの５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−
２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂア
グリコンを無定形固形物として得た。核磁気共鳴、質量
スペクトル分析、紫外吸収及び元素分析により構造を確
認した。

【００６４】実施例２ １３−Ｏ−メトキシメチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ
／Ｂ１ｂアグリコン 周辺温度（２３℃）で、８００μｌの乾燥した塩化メチ
レン中２００ｍｇ（２８５ミリモル）の５−Ｏ−ｔ−ブ
チルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベルメク
チンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン及び６４４μｌ（３．７
１ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを
含む攪拌している溶液に、窒素気流下でクロロメチルメ
チルエーテル２３８μｌ（３．１４ミリモル）を、滴下
添加した。ＴＬＣで確認して反応の完了する２０時間ま
で攪拌を継続した。反応溶液を塩化メチレンで希釈し、
重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥した。減圧下で塩化メチレン溶液を蒸発してガラ
ス状残留粗生産物が得られた。塩化メチレン−メタノー
ル（９９：１）を使用する５ｇのシリカゲル上のカラム
クロマトグラフにより精製を完了し、次いで塩化メチレ
ン−メタノール（９９．５：０．５）を用いる２枚の１
０００μ２０×２０ｃｍのシリカゲル板上での分取用Ｔ
ＬＣにより、９０．４ｍｇの１３−Ｏ−メトキシメチル
−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジ
ヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンを無定
形固形物として得た。純度はＨＰＬＣにより９１％であ
った。核磁気共鳴及び質量スペクトル分析により構造を
決定した。上の方法に従って適当なα−クロロメチルエ
ーテルを第ＩＩ表に示したアベルメクチンアグリコンと
反応させることにより、種々の１３−Ｏ−アルコキシメ
チル−５−Ｏ−ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジ
ヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンが得ら
れる。

【表２】 １ 実施例１０参照 ２ Ａ）核磁気共鳴 Ｂ）質量スペクトル分析 Ｃ）元素分析 Ｄ）紫外線分析 Ｅ）高圧液体クロマトグラフ Ｆ）薄層クロマトグラフ Ｇ）高分解質量スペクトル分析

【００６５】実施例３ １３−Ｏ−メトキシメチル−２２，２３−ジヒドロアベ
ルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン メタノールに添加した０．５％ｐ−トルエンスルホン酸
・一水和物５．０ｍｌのメタノール中、８１ｍｇの実施
例２から得られた１３−Ｏ−メトキシメチル−５−Ｏ−
ｔ−ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベ
ルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンを室温（２３℃）
でＴＬＣによる確認で反応が完了するまで攪拌した。５
０分後、反応溶液を塩化メチレンで希釈し、希薄な重炭
酸ナトリウム水溶液で抽出した。塩化メチレン溶液を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発した。残留
物を塩化メチレン−メタノール（９５：５）を使用する
二枚の５００μ２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦ板上でク
ロマトグラフを行い、５７．６ｍｇの１３−Ｏ−メトキ
シメチル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ
／Ｂ１ｂアグリコンを無定形固形物として得、ＨＰＬＣ
による純度９０％、

【化１２】 であった。核磁気共鳴、質量スペクトル分析、紫外線分
析及び元素分析により構造を確認した。

【００６６】実施例４ ５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ１
ａ／Ｂ１ｂアグリコン 実施例１の方法に従い、０．６７ｇの塩化ｔ−ブチルジ
メチルシリルを３．５ｍｌの乾燥したジメチルホルムア
ミド中０．６４ｇのイミダゾールを含む溶液に添加した
１．１７ｇのアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン
と反応させる。粗生産物を塩化メチレンを使用するシリ
カゲルで精製し、５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルア
ベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンを得る。

【００６７】実施例５ １３−Ｏ−（２−メトキシエトキシ）メチル−５−Ｏ−
ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１
ｂアグリコン 実施例２の方法に従い、３５９μｌの（２−メトキシエ
トキシ）メチルクロリドを６４４μｌ（３．７１ミリモ
ル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含む８０
０μｌの乾燥した塩化メチレン中１９９ｍｇの実施例４
で得られた５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメ
クチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンと反応させる。工程を
進め、塩化メチレン−メタノール溶液を使用するシリカ
ゲル上のクロマトグラフにより精製し、１３−Ｏ−（２
−メトキシエトキシ）メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメ
チルシリルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンが
得られる。

【００６８】実施例６ １３−Ｏ−（２−メトキシエトキシ）メチルアベルメク
チンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン 実施例３の方法に従い、実施例５で得られた８０ｍｇの
１３−Ｏ−（２−メトキシエトキシ）メチル−５−Ｏ−
ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１
ｂアグリコンを５．０ｍｌのメタノール性０．５％ｐ−
トルエンスルホン酸・一水和物中で反応させ、１３−Ｏ
−（２−メトキシエトキシ）メチルアベルメクチンＢ１
ａ／Ｂ１ｂアグリコンを得る。

【００６９】実施例７ ５，２３−ビス−（Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル）ア
ベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂアグリコン 塩化ｔ−ブチルジメチルシリル２９２ｍｇを、室温、２
２℃で、２．４ｍｌの乾燥したジメチルホルムアミド中
２００ｍｇのアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂアグリコン
及び２６６ｍｇのイミダゾールを含む攪拌している溶液
に添加する。２４時間後、反応混合物を水に注入し、エ
ーテルで抽出する。エーテル溶液を水で抽出し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して残留物が残る。残留
物を塩化メチレン−エタノール溶液を使用してシリカゲ
ル上でクロマトグラフを行い、精製した５，２３ービス
−（Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル）アベルメクチンＢ
２ａ／Ｂ２ｂアグリコンを得る。

【００７０】実施例８ １３−Ｏ−（２−メトキシエトキシ）メチル−５，２３
−ビス−（Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル）アベルメク
チンＢ２ａ／Ｂ２ｂアグリコン 実施例２の方法に従い、３５９μｌの（２−メトキシエ
トキシ）メチルクロリドを６４４μｌのＮ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミンを含む８００μｌの乾燥した塩化
メチレン中２３７ｍｇの実施例７で得られる５，２３−
ビス−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ
２ａ／Ｂ２ｂアグリコンと反応させる。工程を進め、塩
化メチレン−メタノール溶液を使用するシリカゲル上の
クロマトグラフにより精製し、１３−Ｏ−（２−メトキ
シエトキシ）メチル−５，２３−ビス−（Ｏ−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂアグ
リコンが得られる。

【００７１】実施例９ １３−Ｏ−（２−メトキシエトキシ）メチルアベルメク
チンＢ２ａ／Ｂ２ｂアグリコン メタノール中の１．０％ｐ−トルエンスルホン酸・一水
和物の３．０ｍｌ溶液に添加した３０ｍｇの実施例８か
ら得られる１３−Ｏ−（２−メトキシエトキシ）メチル
−５，２３−ビス−（Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル）
アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂアグリコンを室温、２２
℃で２〜１／２時間攪拌する。反応溶液を塩化メチレン
で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で抽出する。塩化メチ
レン溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。
得られる残留物を、塩化メチレン−エタノール溶液を使
用するシリカゲル板上のクロマトグラフを行い、１３−
Ｏ−（２−メトキシエトキシ）メチルアベルメクチンＢ
２ａ／Ｂ２ｂアグリコンを得る。

【００７２】実施例１０ ［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチルクロ
リド ２４ｇ（２００ミリモル）の（２−メトキシエトキシ）
エタノール、６．０ｇ（２００ミリモル）のパラホルム
アルデヒド及び２２ｇ（２００ミリモル）の粉末塩化カ
ルシウムを含む混液を攪拌し−５℃に冷却する中で塩化
水素ガスをバブリングした。ＨＣｌを４時間継続し、温
度を８℃まで徐々に上昇させた。セライトを添加し、反
応液を濾過した。濾液を蒸発すると２９．８ｇの濁った
油状物が残った。油状物を塩化メチレンに溶解し、分子
ふるい上で乾燥した。蒸発して１９．３ｇの［２−（２
−メトキシエトキシ）エトキシ］メチルクロリドを油状
物として得、核磁気共鳴により特徴付けられた。

【００７３】実施例１１ （２−ベンジルオキシエトキシ）メチルクロリド 実施例３の方法に従い、ベンジルオキシエタノールをパ
ラホルムアルデヒド及び塩化水素ガスと反応させて（２
−ベンジルオキシエトキシ）メチルクロリドを得る。

【００７４】実施例１２ １３−Ｏ−（２−ベンジルオキシエトキシ）メチル−５
−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒド
ロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン 実施例２の方法に従い、実施例１１で得られる（２−ベ
ンジルオキシエトキシ）メチルクロリドを５−Ｏ−ｔ−
ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベルメ
クチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンと反応させ、クロマト
グラフによる精製の後１３−Ｏ−（２−ベンジルオキシ
エトキシ）メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル
−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンンＢ１ａ／Ｂ１
ｂアグリコンを得る。

【００７５】実施例１３ １３−Ｏ−（２−ベンジルオキシエトキシ）メチル−２
２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグ
リコン 実施例３の方法に従い、実施例５で得られる生産物を脱
保護して１３−Ｏ−（２−ベンジルオキシエトキシ）メ
チル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ
１ｂアグリコンを得る。

【００７６】実施例１４ １３−エピ−ヨード−１３−デオキシ−５−Ｏ−ｔ−ブ
チルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベルメク
チンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン １５ｍｌの塩化メチレン中１．０５ｇ（４．７ミリモ
ル）のＯ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを含む溶
液を約３０分間にで、攪拌しながら２０ｍｌの塩化メチ
レン中１．００ｇ（１．４３ミリモル）の５−Ｏ−ｔ−
ブチルジメチルシリル２２，２３−ジヒドロアベルメク
チンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン、１．１ｍｌ（６．３ミ
リモル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、７７
０ｍｇ（６．３ミリモル）の４−ジメチルアミノピリジ
ン及び２．０ｇ（５．４ミリモル）のヨウ化テトラブチ
ルアンモニウムを含む溶液に室温（２３℃）で滴下添加
した。攪拌を３．５時間継続した。反応混液を氷水に注
入し、エーテルで希釈した。エーテル層を分離し、水層
をエーテルで抽出した。エーテル溶液を合併し、水及び
食塩水で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒
を蒸発して１．５ｇの残留物が残り、この物を塩化メチ
レンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフを行っ
た。１３−エピ−ヨード−１３−デオキシ−５−Ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベル
メクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンを５４０ｍｇの黄色
泡状固形物として得た。構造を核磁気共鳴及び質量スペ
クトル分析により確認した。

【００７７】実施例１５ １３−エピ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２
２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグ
リコン ５．３ｍｌの２，６−ルチジン及び１３５μｌの水中、
９０２ｍｇの実施例１４で得られる１３−エピ−ヨード
−１３−デオキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル
−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ
アグリコンを含む溶液を窒素ガスの下で密封し、ＴＬＣ
で確認して出発物質がもはや残存しなくなるまで、１０
０℃で１４．５時間加熱した。溶液を真空下で蒸発し
た。残留物をトルエンに溶解し、真空下で蒸発した。こ
の工程を数回繰返し、残存するルチジンを除去した。固
形残留物をエチルエーテルで抽出した。不溶物を棄却
し、濾液を真空下で蒸発し、１．１ｇの固形物が残っ
た。この固形物を塩化メチレン−メタノール（９８：
２）を使用して、２．５ｃｍＩＤＸ、１７ｃｍのシリカ
ゲルカラムでクロマトグラフを行い、二つの主要なバン
ドを分離した。遅く移動するバンド３７０ｍｇを、塩化
メチレン−メタノール（９９：１）を使用するより小さ
いシリカゲルカラムでクロマトグラフを行い、２４５ｍ
ｇの１３−エピ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−
２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂア
グリコンを無定形粉末として得、ＨＰＬＣによる純度は
９７％であった。構造は、核磁気共鳴及び質量スペクト
ル分析により決定した。

【００７８】実施例１６ １３−エピ−Ｏ−（２−メトキシエトキシ）メチル−５
−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒド
ロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン （２−メトキシエトキシ）メチルクロリド１１７μｌ
（９４６マイクロモル）を、２４０μｌの乾燥した塩化
メチレン中６０ｍｇ（８４マイクロモル）の実施例１５
から得られる１３−エピ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチル
シリル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／
Ｂ１ｂアグリコン及び１９５μｌ（１．１２ミリモル）
のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含む溶液に、
窒素ガスの下で添加した。溶液を攪拌し、４０℃で１６
時間加温した。実施例２におけるように仕上げ、次いで
塩化メチレン−メタノール（９８．５：１．５）を使用
し、二枚の５００μ２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦ板上
で精製した。主要なバンドをエチルエーテル−石油エー
テル（２０：８０）を用いるＴＬＣによるクロマトグラ
フをもう一度行い、３０．５ｍｇの１３−エピ−Ｏ−
（２−メトキシエトキシ）メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチル
ジメチルシリルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコ
ンを得、ＨＰＬＣによる純度は９０％であった。構造を
核磁気共鳴及び質量スペクトル分析で確認した。

【００７９】実施例１７ １３−エピ−Ｏ−ベンジルオキシメチル−５−Ｏ−ｔ−
ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベルメ
クチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン 実施例９の方法に従い、４００μｌの乾燥した二塩化メ
チレン中１００ｍｇ（１４３マイクロモル）の実施例８
で得られる１３−エピ−ヒドロキシアグリコン、２１８
μｌ（１．５７ミリモル）の塩化ベンジルオキシメチ
ル、２４１μｌ（１．８６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミンを用いて３日間室温２３℃に保
ち、２０．９ｍｇの１３−エピ−Ｏ−ベンジルオキシメ
チル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２２，２３
−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンを
無定形固形物として得、ＨＰＬＣによる純度９４％であ
った。構造は核磁気共鳴で確認した。

【００８０】実施例１８ １３−Ｏ−（２−アセトキシエトキシ）メチル−５−Ｏ
−ｔ−ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロア
ベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン （２−アセトキシエトキシ）メチルブロミド９．０ｍｌ
（５２ミリモル）を、１１ｍｌの塩化メチレン中２．８
ｇ（４０ミリモル）の５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１
ｂアグリコン及び５．５ｍｌ（４４ミリモル）のＮ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミンを含む溶液に滴下添加し
た。発熱を冷却により制御し、反応温度を３０〜４０℃
に保った。メタノール−水９５：５を使用し、１．５ｍ
ｌ／分、７４気圧でのＨＰＬＣ測定により反応が完了す
るまで溶液を４０℃で攪拌した。２８時間の加熱後、反
応液を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶
液と共に約３０分間攪拌した。塩化メチレン層を分離
し、重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、減圧下で蒸発して、３．８６ｇの粘重
な残留物が残った。残留物をメタノール濃度を０．２％
から０．６％に増加させる塩化メチレン−メタノールを
用いて２６０ｇのシリカゲルカラム上でクロマトグラフ
を行い、１．５７ｇの１３−Ｏ−（２−アセトキシエト
キシ）メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２
２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグ
リコンを無定形固形物として得た。構造は核磁気共鳴及
び質量スペクトル分析により確認した。

【００８１】実施例１９ １３−Ｏ−（２−ヒドロキシエトキシ）メチル−５−Ｏ
−ｔ−ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロア
ベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン ５０ｍｌの冷たい（０℃〜５℃）飽和メタノール性アン
モニアを１．７０ｇの実施例１８で得られる、１３−Ｏ
−（２−アセトキシエトキシ）メチル−５−Ｏ−ｔ−ブ
チルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベルメク
チンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンを含むフラスコに添加し
た。反応系を密封し、メタノール−水（９５：５）、
１．５ｍｌ／分、７４気圧を使用する上記ＨＰＬＣによ
る測定で反応がほぼ完了するまで溶液を室温（２３℃）
で攪拌した。反応は、Ｃ₂Ｈでエピマー化が起る前に停
止しなければならない。３ 2／3 時間後、反応溶液を真
空下で濃縮し、１．７１ｇの粗生産物が泡状固形物とし
て残った。この固形物を、塩化メチレン−メタノール
（９９．４：０．６：０．０６）を溶離剤として使用し
て、３００ｇのシリカゲルカラム上でクロマトグラフを
行い、１．１１ｇの１３−Ｏ−（２−ヒドロキシエトキ
シ）メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２
２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグ
リコンを無定形固形物として得、

【化１３】 ＨＰＬＣによる純度９７％であった。構造は核磁気共鳴
及び質量スペクトル分析で確認した。

【００８２】実施例２０ １３−Ｏ−［２−（メトキシメトキシ）エトキシ］メチ
ル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２２，２３−
ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン １００μｌ（１．３２ミリモル）のクロロメチルエーテ
ルを、０．３６ｍｌの乾燥した塩化メチレン中９０ｍｇ
（０．１２ミリモル）の実施例１９で得られる１３−Ｏ
−（２−ヒドロキシエトキシ）メチル−５−Ｏ−ｔ−ブ
チルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベルメク
チンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンを含む溶液を攪拌し、氷
浴で冷却している溶液に、滴下添加した。氷浴を除き、
室温（２３℃）で攪拌を継続し、メタノール−水（９
５：５）を用い１．５ｍｌ／分、７６気圧のＨＰＬＣに
よる測定により、１８時間で反応は完了した。反応溶液
を塩化メチレンで希釈し重炭酸ナトリウム水溶液で抽出
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発し
て、１０７ｍｇの粗生産物残留物が残った。この残留物
を、塩化メチレン−酢酸エチル（９７：３）を使用する
二枚の３００〜１７００μ２０×２０ｃｍシリカゲルＧ
Ｆ板上クロマトグラフを行った。主要バンドを溶離して
６５．８ｍｇの１３−Ｏ−［２−（メトキシメトキシ）
エトキシ］メチル−ｔ−ブチルジメチルシリル−２２，
２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコ
ンを無定形固形物として得、ＨＰＬＣによる純度８７
％、

【化１４】 であった。構造は核磁気共鳴、質量スペクトル分析及び
元素分析で確認した。この方法で製造した生産物のある
物は、アルミナＧＦ及び／又はシリカゲルＧＦ板及び塩
化メチレン−酢酸エチル又は塩化メチレン−メタノール
溶離剤を用いる多段分取用ＴＬＣを要した。

【００８３】上の方法を追試し、適当なアルコキシクロ
ロメチルエーテルを下の第ＩＩＩ表に示す１３−Ｏ−
（２−ヒドロキシエトキシ）メチルアベルメクチンアグ
リコンと反応させることにより、種々な１３−Ｏ−ポリ
アルコキシメチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル
−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ
アグリコンを得た。

【表３】 １ 実施例１０参照 ２ 第ＩＩ表の脚註参照

【００８４】実施例２１ １３−Ｏ−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）メト
キシエトキシ］メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシ
リル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ
１ｂアグリコン 実施例２０の方法に従って、実施例１１で得られる（２
−ベンジルオキシエトキシ）メチルクロリドを、実施例
１９で得られる１３−Ｏ−（２−ヒドロキシエトキシ）
メトキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２２，
２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコ
ンと反応させ、クロマトグラフ精製の後、１３−Ｏ−
［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）メトキシエトキ
シ］メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２
２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグ
リコンを得る。

【００８５】実施例２２ １３−Ｏ−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）メト
キシエトキシ］メチル−２２，２３−ジヒドロアベルメ
クチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン 実施例３の方法に従って、実施例２１の生産物を脱保護
して１３−Ｏ−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）
メトキシエトキシ］メチル−２２，２３−ジヒドロアベ
ルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンを得る。

【００８６】実施例２３ １３−Ｏ−（２−プロピオニルオキシエトキシ）メチル
−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジ
ヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン 塩化プロピオニル９．６μｌ（１１０マイクロモル）
を、室温（２２℃）で７７．５ｍｇ（１００マイクロモ
ル）の実施例１９で得られる１３−Ｏ−（２−ヒドロキ
シエトキシ）メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン、２７ｍｇ
（２２０マイクロモル）の４−ジメチルアミノピリジン
及び７７μｌ（４４０マイクロモル）のＮ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミンの溶液に添加する。２２℃で攪拌
し、ＴＬＣ又はＨＰＬＣで測定して反応が完了するまで
継続する。反応混液を塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナ
トリウム水溶液、５％リン酸−カリウム水溶液、もう一
度重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、次いで無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥する。溶媒を真空下で蒸発して、粗生
産物が残る。塩化メチレン−メタノールを用いてシリカ
ゲル上で精製し、１３−Ｏ−（２−プロピオニルオキシ
エトキシ）メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル
−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ
アグリコンを無定形固形物として得る。

【００８７】実施例２４ １３−Ｏ−（２−プロピオニルオキシエトキシ）メチル
−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ
アグリコン 実施例３の方法に従い、実施例２３で得られる生産物を
脱保護して、１３−Ｏ−（２−プロピオニルオキシエト
キシ）メチル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ
１ａ／Ｂ１ｂアグリコンを得る。

【００８８】実施例２５ １３−Ｏ−（２−クロロエトキシ）メチル−５−Ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベル
メクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン ７３ｍｇ（０．３３ミリモル）のｐ−ニトロベンゼンス
ルホニルクロリドを１．０ｍｌの乾燥したジメチルホル
ムアミド６２ｍｇ（８０マイクロモル）の実施例１９で
得られる１３−Ｏ−（２−ヒドロキシエトキシ）メチル
−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ
１ａ／Ｂ１ｂアグリコン、３３μｌ（０．３４ミリモ
ル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び４２ｍ
ｇ（０．３４ミリモル）の４−ジメチルアミノピリジン
の溶液に、攪拌しながら室温（２２℃）で添加した。２
２℃での攪拌を９時間継続した。反応混合物を塩化メチ
レンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液、５％リン酸−
カリウム水溶液、再び重炭酸ナトリウム水溶液で抽出
し、無水重炭酸ナトリウム上で乾燥した。真空下で溶媒
を蒸発して６２ｍｇのオレンジ色泡状物が残った。この
粗物質を塩化メチレン−メタノール−水（９９．６：
０．４：０．０４）を用いて二枚の５００μ２０×２０
ｃｍシリカゲルＧＦ板上で精製し、４３ｍｇの１３−Ｏ
−（２−クロロエトキシ）メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチル
ジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチン
Ｂ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンを無定形固形物として得、Ｈ
ＰＬＣによる純度は９５％であった。構造を核磁気共鳴
及び質量スペクトル分析で確認した。

【００８９】実施例２６ １３−Ｏ−［２−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキ
シ）エトキシ］メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシ
リル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ
１ｂアグリコン ３．５ｍｌの乾燥したジメチルホルムアミド中１２７ｍ
ｇ（５７４ミリモル）のｐ−ニトロベンゼンスルホニル
クロリドを１０．５ｍｌの乾燥した塩化メチレン中１０
５ｍｇ（１３５マイクロモル）の実施例１９で得られる
１３−Ｏ−（２−ヒドロキシエトキシ）メチル−５−Ｏ
−ｔ−ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロア
ベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン、１３４μｌ
（７７０マイクロモル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン及び９４．１ｍｇ（７７０マイクロモル）の４
−ジメチルアミノピリジンの氷浴で冷却している溶液
に、０℃で滴下添加した。ＨＰＬＣによる測定で反応が
完了するまで、攪拌を０℃で１時間継続した。冷たい反
応溶液を塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナトリウム、５
％リン酸−カリウム水溶液、再び重炭酸ナトリウム水溶
液で抽出し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
真空下で溶媒を蒸発して１１８ｍｇの１３−Ｏ−［２−
（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）エトキシ］メ
チル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２２，２３
−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンが
無定形オレンジ色固形物として残りＨＰＬＣによる純度
は７５％であった。この生産物を直接置換反応に用い
た。塩化メチレン−メタノール−水（９９．６／０．４
／０．０４）を用いてシリカゲル上で精製し９９％の純
度（ＨＰＬＣによる）の生産物を得た。構造を核磁気共
鳴及び質量スペクトル分析で確認した。

【００９０】実施例２７ １３−Ｏ−（２−ジメチルアミノエトキシ）メチル−５
−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒド
ロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン 過剰のジメチルアミンガスを３０ｍｌの乾燥した塩化メ
チレン中１１４ｍｇの実施例２６で得られる１３−Ｏ−
［２−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）エトキ
シ］メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２
２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグ
リコンの溶液中に室温（２１℃）でバブリングした。溶
液をＨＰＬＣ及びＴＬＣによる測定により反応が完了す
るまで２１℃で３時間攪拌した。反応溶液を窒素により
蒸発した。残留物を塩化メチレン中にとり、重炭酸ナト
リウム水溶液で抽出した。溶液を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、真空下で蒸発して、９４．８ｍｇの粗生産物
残留物が残った。生産物を塩化メチレン−メタノールを
使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフにより精
製し、４３ｍｇの１３−Ｏ−（２−ジメチルアミノエト
キシ）メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２
２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグ
リコンを無定形固形物として得、ＨＰＬＣによる純度は
９３％であった。構造を核磁気共鳴及び質量スペクトル
分析で確認した。

【００９１】実施例２８ １３−Ｏ−（２−メチルアミノエトキシ）メチル−５−
Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロ
アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン 実施例２７の方法に従い、過剰のメチルアミンガスを３
０ｍｌの乾燥した塩化メチレン中１１４ｍｇの１３−Ｏ
−［２−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）エト
キシ］メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２
２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグ
リコンと反応させる。工程を進め、クロマトグラフによ
る精製により、１３−Ｏ−（２−メチルアミノエトキ
シ）メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２
２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグ
リコンを得る。

【００９２】実施例２９ １３−Ｏ−（２−メチルアミノエトキシ）メチル−２
２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグ
リコン 実施例９の方法に従い、３０ｍｇの実施例２８で得られ
る生産物をメタノール中３０ｍｌの１．０％ｐ−トルエ
ンスルホン酸・一水和物と反応が完了するまで処理し、
次いでクロマトグラフによる精製により１３−Ｏ−（２
−メチルアミノエトキシ）メチル−２２，２３−ジヒド
ロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンを得る。

【００９３】実施例３０ １３−Ｏ−（２−アミノエトキシ）メチル−５−Ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベル
メクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン 実施例２７の方法に従い、過剰のアンモニアガスを、密
封系の中の３０ｍｌの乾燥した塩化メチレン中１１４ｍ
ｇの１３−Ｏ−［２−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニル
オキシ）エトキシ］メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ
／Ｂ１ｂアグリコンと反応させる。反応が進行するまで
温度を上げる。ＴＬＣ及びＨＰＬＣによる測定により反
応完了後、反応混合物を仕上げ、クロマトグラフの精製
により、１３−Ｏ−（２−アミノエトキシ）メチル−５
−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒド
ロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンを得る。

【００９４】実施例３１ １３−Ｏ−（２−アミノエトキシ）メチル−２２，２３
−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン 実施例９の方法に従い、３０ｍｇの実施例３０で得られ
る生産物を、メタノール３０ｍｌ中の１．０％ｐ−トル
エンスルホン酸・一水和物で処理し、次いで塩化メチレ
ン−メタノール溶液を用いてシリカゲル上のクロマトグ
ラフによる精製により、１３−Ｏ−（２−アミノエトキ
シ）メチル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１
ａ／Ｂ１ｂアグリコンを得る。

【００９５】実施例３２ １３−Ｏ−［２−（モルホリン−１−イル）エトキシ］
メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２２，２
３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン モルホリン５００μｌ（５．７ミリモル）を攪拌しなが
ら、５．０ｍｌの乾燥した塩化メチレン中１３０ｍｇ
（０．１４ミリモル）の１３−Ｏ−［２−（Ｒ−ニトロ
ベンゼンスルホニルオキシ）エトキシ］メチル−５−Ｏ
−ｔ−ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロア
ベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンの溶液に室温
（２３℃）で添加した。ＨＰＬＣ及びＴＬＣによる測定
により３６時間で反応が完了するまで、２３℃で攪拌を
継続した。溶液を塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナトリ
ウム水溶液で抽出し、無水重炭酸ナトリウム上で乾燥し
た。真空下で溶媒を蒸発して１１４ｍｇの粗生産物を泡
状物として得た。生産物を塩化メチレン−メタノール−
水を使用してシリカゲル上でクロマトグラフを行い、６
５ｍｇの１３−Ｏ−［２−（モルホリン−１−イル）エ
トキシ］メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−
２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂア
グリコンを得、ＨＰＬＣによる純度は９６％であった。
構造を核磁気共鳴及び質量スペクトル分析で確認した。

【００９６】実施例３３ 実施例３の方法に従い、下の第ＩＶａ、ＩＶｂ及びＩＶ
ｃ表に示すように、相当する１３−Ｏ−置換アルコキシ
メチル、また１３−Ｏ−ポリアルコキシメチル及び１３
−Ｏ−アルコキシメチル−２２，２３−ジヒドロアベル
メクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンを得る。

【００９７】第ＩＶａ表 実施例３の方法に従い、相当する５−Ｏ−ｔ−ブチルジ
メチルシリル誘導体の脱保護により得られる１３−Ｏ−
アルコキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１
ａ／Ｂ１ｂアグリコン

【表４】 １ 第ＩＩ表の脚註２参照

【００９８】第ＩＶｂ表 実施例３の方法に従い、相当する５−Ｏ−ｔ−ブチルジ
メチルシリル誘導体の脱保護により得られる１３−Ｏ−
ポリアルコキシメチル−２２，２３−ジヒドロアベルメ
クチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン

【表５】 １ 第ＩＩ表の脚註２参照

【００９９】第ＩＶｃ表 実施例３の方法に従い、相当する５−Ｏ−ｔ−ブチルジ
メチルシリル誘導体の脱保護により得られる１３−Ｏ−
置換アルコキシメチル−２２，２３−ジヒドロアベルメ
クチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン

【表６】 １ 第ＩＩ表の脚註２参照

【０１００】実施例３４ １３−（２−メトキシエトキシ）メトキシ−５−Ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリルミルベマイシンα₁ 実施例１６の方法に従い、６０ｍｇの１３−ヒドロキシ
−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルミルベマイシンα
₁［１３−ヒドロキシミルベマイシンα₁は米国特許第
４，１３４，９７３号に記載の方法によって得られ、５
−ＯＨはムロジク他、テトラヘドロン・レタース（Tetr
ahedron Letters）２４巻、５３３３〜５３３６ペー
ジ、１９８３年に記載のようにしてｔ−ブチルジメチル
シリル基で保護する。］を、１９５μｌのＮ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン及び２４０μｌの乾燥した塩化
メチレンを含む溶液中で１１７μｌの（２−メトキシエ
トキシ）メチルクロリドで処理する。１３−（２−メト
キシエトキシ）メトキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチル
シリルミルベマイシンα₁が得られる。

【０１０１】実施例３５ １３−（２−メトキシエトキシ）メトキシミルベマイシ
ンα₁ 実施例３の方法に従い、８０ｍｇの１３−（２−メトキ
シエトキシ）メトキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシ
リルミルベマイシンα₁を、５．０ｍｌのメタノール中
０．５％ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物を含む溶液
中で反応させて、１３−（２−メトキシエトキシ）メト
キシミルベマイシンα₁を得る。

【０１０２】実施例３６ １３−（２−アセトキシエトキシ）メトキシ−５−Ｏ−
ｔ−ブチルジメチルシリルミルベマイシンα₃ 実施例１８の方法に従い、２．８ｇの１３−ヒドロキシ
−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルミルベマイシンα
₃［１３−ヒドロキシミルベマイシンα₃は米国特許第
４，１３４，９７３号に記載の方法によって得られ、５
−ＯＨはムロジク他、テトラヘドロン・レタース、２４
巻、５３３３〜５３３６ページ、１９８３年に記載のよ
うにして、ｔ−ブチルジメチルシリルで保護される。］
を、１１ｍｌの塩化メチレン中５．５ｍｌのＮ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミンを含む溶液中で９．０ｍｌの
（２−アセトキシエトキシ）メチルブロミドと処理し
て、１３−（２−アセトキシエトキシ）メトキシ−５−
Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルミルベマイシンα₃を得
る。

【０１０３】実施例３７ １３−（２−ヒドロキシエトキシ）メトキシ−５−Ｏ−
ｔ−ブチルジメチルシリルミルベマイシンα₃ 実施例１９の方法に従い、１．７０ｇの１３−（２−ア
セトキシ）メトキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルミルベマイシンα₃を、５０ｍｌの冷たい（０℃〜５
℃）飽和メタノール−アンモニアと反応させて、１３−
（２−ヒドロキシエトキシ）メトキシ−５−Ｏ−ｔ−ブ
チルジメチルシリルミルベマイシンα₃を得る。

【０１０４】実施例３８ １３−［２−（メトキシメトキシ）エトキシ］メトキシ
−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルミルベマイシンα
₃ 実施例２０の方法に従い、９０ｍｇの１３−（２−ヒド
ロキシエトキシ）メトキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルミルベマイシンα₃を、２７１μｌのＮ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン及び０．３６ｍｌの塩化メ
チレンを含む溶液中で１００μｌのクロロメチルエーテ
ルと反応させて、１３−［２−（メトキシメトキシ）エ
トキシ］メトキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル
ミルベマイシンα₃を得る。

【０１０５】実施例３９ １３−［２−（メトキシメトキシ）エトキシ］メトキシ
ミルベマイシンα₃ 実施例３の方法に従い、８０ｍｇの１３−（２−メトキ
シメトキシエトキシ）メトキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジ
メチルシリルミルベマイシンα₃を、５ｍｌのメタノー
ル性０．５％ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物中で脱
保護して１３−［２−（メトキシメトキシ）エトキシ］
メトキシミルベマイシンα₃を得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 309:04 309:10 313:00） (72)発明者 ヘルムート エツチ．ムロツイク アメリカ合衆国．07747 ニユージヤーシ イ．マタワン．アイドルブルツク レーン 159

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｒ₁はＨであり；Ｒ₂は第二ブチル又はイソプロ
   ピルであり；Ｒ₃はＯＨであり；及びＲ₄はＣＨ₃ＯＣＨ₂
   ＣＨ₂ＯＣＨ₂Ｏ−又はＣＨ₃ＯＣＨ₂Ｏ−である］の化合
   物。
2. 【請求項２】 式 【化２】 ［式中、Ｒ₁はＨであり； Ｒ₂は第二ブチル又はイソプ
   ロピルであり；Ｒ₃はＯＨであり；及び Ｒ₄はＣＨ₃ＯＣ
   Ｈ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂Ｏ−又はＣＨ₃ＯＣＨ₂Ｏ−である］の
   化合物を製造する方法において、 Ｒ₄ が水酸基である化合物を塩基の存在下で試薬ＣＨ₃
   ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂−Ｃｌ又はＣＨ₃ＯＣＨ₂−Ｃｌと
   反応させ；又はＲ₄ がヒドロキシアルコキシメトキシ基
   である化合物を塩基の存在下で置換されたクロロメチル
   エーテル試薬と反応させることを特徴とする方法。