JPS6122087A - アベルメクチンおよびミルベマイシンの１３−ケト，１３−イミノ，および１３−アミノ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アベルメクチン（以前にはＣ−０７６と呼ばれていた）
という名前は、ストレプトマイセス・アベルミチリス（
Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ａｖｅｒｍｉｔｉＩｔｓ　
）のアベルメクチン産生株の醗酵ブロスから単離される
一連の化合物およびその誘導体を表わすのに用いられる
。上記培養株の形態的特性は米国特許第４，３１０，５
１９号に詳細に記載されている。アベルメクチン化合物
は一連のマクロライドであシ、それぞれの１３位ハ４’
−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレアンド
ロース基によって置換されている。アベルメクチン化合
物および本発明のその誘導体は、非常に高い駆虫活性お
よび寄生生物駆除活性を持つ。

醗酵ブロスから単離されるアベルメクチン系化合物は次
の構造を有する。

Ｒ１ 式中、Ｒは構造： ＣＨ＠ＯＣＨ６０ ０４′−（α−ｔ−オレアンドロシル）−α−ｔ−オレ
アンドロース基であり；破線部は単結合または二重結合
を示し；ＲＩはヒドロキシルであって、該破線が単結合
のときだけ存在し；Ｒ２はイソプロピルまたは（８）−
ブチ゛ルであシ；鳥はメトキシまたはヒドロキシルであ
る。

主要なアベルメクチン天然化合物には８つの異なる種類
のものがあシ、それらは個々の化合物の構造に基き、Ａ
１ａ　、　Ａｌｂ　、　　Ａ２ａ　。

Ａ２ｂ　、　　Ｂ１ａ　、　　Ｂ１ｂ　、　　Ｂ２ａ　
、　　Ｂ２ｂという名称を与えられている。

前述の構造式において、各７ベルメクチン化合物は下記
に示すものである５（Ｒ基は４′−（α−ｔ−オレアン
ドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロースでおる）： Ｒ，Ｒ，Ｒ３ Ａ１ａ　　　　二重結合　　　　　就−ブチル　　　−
０ＣＨｓＡｌｂ　　　　二重結合　　　　　イソブチル
　　　−０ＣＨ８Ａ２ａ　　　　−ＯＨ５ｅｅ−ブチル
　　　−ＯＣＵ。

Ａ２ｂ　　　　−ＯＨインブチル　　　−０ＣＨ３Ｂ１
ａ　　　　二重結合　　　　　就−ブチル　　　−０Ｈ
Ｂ１ｂ　　　　二重結合　　　　　イソブチル　　　−
ＯＨＢ　２　ａ　　　　−ＯＨ５ｅｅ−ブチル　　　−
０ＨＢ２ｂ　　　　−ＯＨインブチル　　　−ＯＨアベ
ルメクチン化合物は一般にａおよびｂ成分の混合物とし
て単離される。この２種の化合物は馬置換基の性質が異
なるだけでアシ、この構造上の小さな違いはこれらの化
合物の単離方法、化学反応性および生物活性に対してほ
とんど影響を与えないということがわかった。

醗酵ブロスから７ベルメクチン化合物を単離し、本プロ
セスの出発物質として用いるわけでちるが、この際、種
々のアベルメクチン化合物がそれぞれ異なる量で生成し
ていることがわかるであろう。特に、「ａ」系の化合物
は対応するｒｂＪ系の化合物に比べて高い割合で生成す
るであろう。「ａ」系の化合物とｒｂＪ系の化合物との
違いはアベルメクチン化合物全体を通じて一貫しておシ
、２５位がそれぞれ□□□−ブチル基であるかイソプロ
ピル基であるかという゛ことにある。もちろんこの違い
は本発明のいかなる反応をも妨害するものではない。特
に、「ｂ」成分を関連する「ａ」成分から分離する必要
はない。これらの密接に関連する化合物の分離が行なわ
れることは稀でちる。というのは、「ｂ」化合物は少量
存在するだけであシ、またその構造の違いによる反応プ
ロセスおよび生物活性へめ影響が無視できるからである
。

特に、本発明の化合物の出発物質は、多くの場合、アベ
ルメクチンＢ１ａまたはＡｌｔが約８０ないし９５％、
アベルメクチンＢ１ｂ　ｔたはＡｌｂが２０％以下の割
合で生成することがわかった。このように、本発明の好
ましい組成物は８０％以上のｒａＪ成分と２０％以下の
ｒｂＪ成分とを含むものである。

ミルベマイシン化合物は１６員大環を有する点で上記ア
ベルメクチン化合物に類似している。しかしながら、こ
の化合物は１３位に置換基を有せず、２５位（前記構造
においてＲ６基がある位置）にメチルまたはエチル基を
有する。このミルベマイシン化合物も、１３−ケト誘導
体に酸化され、さらに１３−イミノおよびアミノ誘導体
に変換され得る範囲において、本発明の範囲に属すると
解釈されるべきである。このようなミルベマイシン化合
物およびそれらを製造するのに用いられる醗酵条件は米
国特許第３，９５０，３６０号に記載されている。また
、１３−デオキシアベルメクチンアグリコンはアベルメ
クチン天然物から化学的に合成され、米国特許第４．１
７１，１３４号および第４，１７３，５７１号に開示さ
れている。これらの化合物はミルベマイシン類と非常に
類似しているが、２５位にメチルまたはエチル基でなく
イソプロピルまたは就−ブチル基を有する点でミルベマ
イシンのあるものとは異なる。

本発明はアベルメクチンおよびミルベマイシン化合物の
あ−る種の誘導体において、１３位のヒドロキシル基が
ケト基に酸化され、続いて下記に記述するように１３−
イミノさらにアミノ基に順に変換されるものに関する。

このように、本発明の一つの目的は、このようなアベル
メクチンまたはミルベマイシンの１３−ケト、イミノお
よびアミノ化合物を提供することであるＪ別の目的は、
これらの化合物の製造方法を提供することである。さら
に別の目的はそれらの化合物の寄生生物駆除薬としての
用途を提供することでちる。他の目的は以下の記述から
明らかになるであろう。

本発明の化合物は次の構造式： 〔式中、破線は単結合または二重結合であることを示し
；Ｒ８はＩ（、−ＯＨ，低級アルカノイルオキシ、また
は＝Ｏであり（Ｒ，は破線が単結合を示すときだけ存在
する）；Ｒ３はメチル、エチル、イソプロピル、または
式−ブチルでチリ”、　Ｒ，Ｕ−ＯＩ（、、低級アルコ
キシ、または低級アルカノイルオキシであり；Ｒ４はＨ
，−ＯＨ。

または であυ；Ｙは＝Ｏ、−ＮＨ２、＝ＮＱＨ、＝Ｎ−洲９、
＝Ｎ−Ｎｆ（ＣａＨｓ、＝Ｎ−ＮＨＣＯＮＨｔ、　　＝
Ｎ−ＮＨＣ６Ｈ５、＝Ｎ−ＮＨＣＯＮＨ２、＝Ｎ−ＮＨ
ＣＳＮＨ２、＝ＮＯＲｓまたは→ＩＩ（Ｒ，（Ｒ５は低
級アノしキル）である。〕 を有するか、あるいは三置換シ１ノルによって保護され
たそれらの誘導体でちる。

本出願で用いられる「低級アルキル う用語は、工ないし５の炭素原子を持つ直鎖または有枝
鎖のアルキル基を表わすものとする。そのようなアルキ
ル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピノし、ブチル、就−ブチル、ペンチルなどがちる。

「低級アルカノイル」という用語は、直鎖または有枝鎖
に１ないし５の炭素原子を持つアルカノイル基を含むも
のとする。このようなアルカノイル基の例としては、ホ
ＪしミＪし、アセチル、プーロピオニル、ブチリル、ノ
クレリルなどがある。

本発明の好適な化合物の１つの例は、上記の構造式にお
いて、Ｙが＝Ｏ　、　＝ＮＯＨ　、またはＮＯＣＨｓ　
　の場合である。

本発明の好適な化合物の例を個々に示すと、１３−オキ
ソ−２２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１
ｂアグリコン；１３−オキソアベルメクチンＢ　１　ａ
／Ｂ　１　ｂアグリコン； １３−オキソミルベマイシンα，； １３−オキソミルベマイシンα３； １３−オキソアベルメクチン８２　ａ／Ｂ，２ｂアグリ
コン； １３、２３−ジオキソアベルメクチン ８２ａ／Ｂ２ｂアグリコン； １３−デオキシ−１３−メトキシイミノ−２２．２３−
ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン； １３−デオキシ−１３−メトキシイミノ−２２．２３−
ジヒドロアベルメクチンＢ２ＩＬ／Ｂ２ｂアグリコン； などがある。

ｒｂＪ化合物すなわち２５位がイソプロピル基である化
合物は、対応する２　５−５ｅｅ−ブチル基を有するア
ミノ化合物から分離することが非常に難しく、そのため
そうした化合物は一般にそれら２種の化合物の混合物と
して単離される。したがって、本出願において「ａ」化
合物たとえばＢ１ａ、Ａｌｔなどと言うときは、その純
粋な化合物を指すのみでなく、実際には対応するｒｂＪ
化合物をある割合で含むようなものをも指すと解釈する
。また一方、意図的に１つの混合物として、または両化
合物を個々のものとして、Ｂ１もしくはＢ２化合物と称
したシ、またはスラッシュ記号（１）を用いてＢ１ａ／
Ｂ１ｂ　、　Ｂ２ａ／Ｂ２ｂなどのようにアミノ化合物
からｒｂＪ化合物を分けて表わすこともする。

本発明の化合物は、まず酸化して１３位の置換基をヒド
ロキシル基からケト基に変え、続いて適当なアミンで処
理してイミノまたはアミノ誘導体を合成することによ焚
製造される。そのプロセスは、下記に反応の系統図を概
要的に示すが、簡明を期すため、前記の式％式％ 位の炭素原子だけを含む部分構造式を示す。

上式以外の分子部分は前記に定義した通シであシ、Ｙ′
は→ＪＨ２、＝ＮＯＨ，＝Ｎ−ＮＨｆｆｉ、＝Ｎ−ＮＨ
Ｃ６Ｈ５、＝Ｎ　ＮＨＣＯＮＨ！　、＝Ｎ−ＮＨＣ８Ｎ
Ｈ！　、＝ＮＯＲ５、または−旧ｓ　（Ｒｓは低級アル
キル）である。

第１段階において、１３−ヒドロキシ化合物がケトンに
酸化される。ヒドロキシルをケトンに酸化し得るもので
あれば、いかなる酸化剤を用いてもよい。好ましい酸化
剤、は高い酸化状態のブロムを利用する化合物たとえば
三酸化クロムでアシ、たとえば３，５−ジメチルピラゾ
ールとの錯体、ピリジニウムジクロメート、ピリジニウ
ムクロロクロメートなどとして用いると好ましい。他の
好ましい酸化剤はジメチルスルホキシドとオキサリルク
ロリド、ジメチルスルホキシドとトリフルオロ酢酸無水
物、二酸化マンガンなどでおる。

用いられる反応条件は、当業者にと・つては、そのよう
な酸化反応に対して普通に採用されている条件である。

一般に、この反応は常温においては１／２ないし１０時
間で完結する。

ある種の酸化剤はより特殊な条件を要求する。

たとえば、ジメチルスルホキシドとオキサリルクロリド
に゛よる反応は一般に−８０ないし一４０℃で行なわれ
る。この反応は中間体の生成を含んでおり、冷却したま
まで第３７ミンたとえばトリエチルアミンを加えると、
その中間体は生成物を放出しながら分解する。

この反応は、温度を常温に戻すと完了する。

この反応は一般に約１時間で完了するが、しばしばそれ
よシ短かいことがある。生成物は既知の方法を用いて単
離される。

イミノ誘導体は、上記反応系統図の第２段階において、
塩基存在下不活性溶媒中で、ケト化合物に第１アミンを
反応させることにより製造される。該塩基は好ましくは
第３アミンたとえばピリジンまたはトリエチルアミンで
あシ、該溶媒はいかなる反応物質とも反応しない溶媒で
ちればよい。不活性溶媒は、たとえばメタノール、エタ
ノール、インプロパツール、ジメトキシエタン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミドなどが好ましい。一般に、この
反応は反応混合物の還流温度にて行なわれ、１ないし１
０時間で完了する。生成物は当業者に既知の方法で分離
される。

１３−アミノ化合物を製造するには、１３−ケト化合物
を還元的にアミノ化して、非置換アミノ化合物を合成す
る。この反応は、不活性溶媒たとえばメタノール中で−
２５ないし＋２５℃にて、アンモニウム塩およびナトリ
ウムシアノボロハイドライドを７ミノ化剤および還元剤
として用いて行なわれる。反応は１５分ないし２時間で
完了し、生成物１３−デオキシ−１３−アミノ化合物は
既知の方法により単離される。好適なアンモニウム塩は
酢酸塩、プロピオン酸塩および安息香酸塩であシ、酢酸
塩が好ましい。

上記アミノ化反応の変法として、アンモニウム塩の代わ
りにメチルアンモニウム塩を用いて、モノメチル置換化
合物を製造することができた。この反応たけ、前記の反
応と同じ反応剤、塩および反応条件を用いることができ
る。また、このプロセスには、他のアンモニウム塩を用
いることもできる。

出発物質の製造 本発明の化合物の基本的な出発物質は、前記の７ベルメ
ク）ンおよびミルベマイシン醗酵生成物である。したが
って、本発明の化合物の多くの出発物質を製造するため
に別の反応が必要であることが明らかである。特に、反
応は４ａ１５．１３．２２、および２３位において行な
われる。一般に、基体に１３位の基を導入する反応を行
なう前に、これらの位置に何らかの置換基を導入した物
質を製造することが好ましい。このような手順によると
、一般に望ましくない副反応が防止される。

しかしながら、この手段は絶対に必要というわけではな
く、所望によシ、他の手順を用いてもよい。また、前記
反応剤との反応が望ましくないような反応性水酸基を保
護することがしばしば必要となる。適当な位置を保護す
ることによシ、上記反応はその分子のその他の部分に影
響を与えずに行なうことができる。

保護基は、上記のいかなる反応の後においても除去する
ことが可能であり、保護されていない生成物が分離され
得る。用いられる保護基は、理想的には、容易に合成さ
れ、酸化剤やアミン類との反応に影響されず、保護対象
の分子の他のいかなる機能にも影響を与えずに容易に除
去され得るものである。本発明の保護された化合２物は
新規でアシ、相当な寄生生物駆除活性を有する。これら
は本発明の範囲に含まれている。アベルメクチンおよび
ミルベマイシン型の分子に対する１つの好ましい型の保
護基はトリ置換シリル基であシ、好ましくはトリアルキ
ルシリル基である。１つの特に好ましい例はｔ−ブチル
ジメチルシリル基である。保護された化合物を製造する
反応は、ヒドロキシ化合物を適当に置換されたシリルハ
ライド好ましくはシリルクロリドと、極性の非プロトン
溶媒たとえばジメチルホルムアミド中において反応させ
ることにょシ行なわれる。イミダゾールが触媒として加
えられる。この反応は０ないし２５℃にて工ないし２４
時間で完了する。５位のヒドロキシ基に関しては、０℃
ないし室温にてＶ２ないし３時間で完了する。この反応
は上記の条件下においては５位に選択的であシ、他のヒ
ドロキシ置換位においては、シリル化は仮に生じたとし
ても非常にわずかしか生じない。もし、２３−ヒドロキ
シ基を保護することを望むのであれば、４“、５．２３
−トリ（フェノキシアセチル）誘導体が製造されうる。

塩基性加水分解は高度に障害をうけている２３−０−置
換基を残し、５−および４”−０−フェノキシアセチル
基を加水分解してこれらを反応可能な状態にする。この
５位を上記のようにｔ−プチ塾レジメチルシリルよシ選
択的に保護し、４“位を反応させることができる。

このシリル基は、他の目的反応を行なった後に除去する
ことができる。シリル基またはシリル基群は、このシリ
ル化合物を触媒的量の酸、好ましくはスルホン酸たとえ
ばｐ−トルエンスルホン酸の存在下でメタノール中にて
攪拌することによシ除去される。この１反応は０ないし
５０℃にて約１ないし１２時間で完了する。

゛前記反応系統図において用いられる別の出発物質は、
Ａ１およびＢ１化合物の２２゜２３二重結合が単結合に
還元されたものである。アベルメクチン出発物質の構造
の解析から容易に明らかなように、これらの一連の化合
物には５箇所の不飽和部がある。したがって、それらの
「−」連の化合物においては、２２．２３ジヒドロアベ
ルメクチン類を選択的に製造するために、２２．２３二
重結合だけを還元し且つ残シの４つの不飽和部または分
子中の他のいかなる官能基にも影響を与えないことが必
要である。また、その水素化に選択的な触媒すなわち一
連の不飽和部の中から最も障害の度合の低いものを選択
的に水素化する触媒を選ぶことが必要である。そのよう
な選択的水素化工程に好適な触媒は式：％式％） （式中、Ｐｈ　はフェニルであシ、ｚはハロゲンである
。） で表わされるものである。この還元工程はチャパラ（Ｃ
ｈａｂａ１ａ　）　　らの米国特許第４，１９９，５６
９号に詳細に記載されている。

本発明の化合物のすべての出発物質は、両方のα−Ｌ−
オレアンドロシル部の除去が必要である〔ムロライク（
Ｍｒｏｚｉｋ　）らの米国特許第４，２０６，２０５号
に記載〕。反応性水酸基群の選択的アシル化はムロライ
ク（Ｍｒｏｚｉｋ　）らの米国特許第４，２０１，８６
１号に記載されている。

アグリコンの製造・に一般に適用できる反応条件は、ア
ベルメクチン化合物または水素化アベルメクチン化合物
を水と混ざシ合う水性の酸性非求核性有機溶媒、好まし
くはジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、ジメチルホルムアミド、ビス−２−メトキシエチル
エーテルなどに溶解する過程を含む。このとき、水の含
有率は０．１ないし２０容量チとする。この水性有機溶
媒に１ないし１０容量チの濃厚な酸を加える。この反応
混合物を一般に約２０ないし４０℃、好ましくは室温に
て、６ないし２４時間攪拌する。生成物を分離し、混合
物はたとえばカラム、薄層、分取および高速液体クロマ
トグラフィーなどの手法または他の既知の手法によシさ
らに分離する。

上記プロセスに用いることのできる酸には鉱酸および有
機酸たとえば硫酸、ハロゲン化水素酸、リン酸、トリフ
ルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などがある
。ハロゲン化水素酸は好ましくは塩酸または臭化水素酸
である。上記プロセスにおいて好適な酸は硫酸である。

アベルメクチン化合物または水素化アベルメクチン化合
物のアグリコンの製造のための別の方法は、異なる溶媒
系を用いる。アグリコンの製造には、前記反応条件のも
とで、メタノール中１容量饅の酸が適当であることがわ
かった。

この方法を２２．２３二重結合を含む出発物質に用いる
場合には、この二重結合に対して酸触媒による溶媒の添
加が生ずる可能性がある。そのような場合には、以後の
反応を考慮して、クロマトグラフィーによる精製を行な
い副生成物を除去する。

前記に挙げた酸がこのプロセスには適当であり、やはシ
硫酸が好適な酸である。

アシル化化合物はアシル化の手法を用いて製造されるが
、この反応条件はアシル化される水酸基の反応性によっ
て異なる。アシル化されるべき水酸基が二つ以上存在す
る場合には、種々の混合物の生成を最小にするために、
それぞれについて異なる反応条件を用いる。

アシル化反応はムロライク（Ｍｒｏｚｉｋ　）らの米国
特許第４，２０１，８６１号に詳細に記載されている。

用いられるアシル化剤は一般には前記の低級アルカノイ
ル基のハロゲン化物、好ましくは塩化物でおる。すなわ
ち、低級アルカノイルハライド反応剤が一般に用いられ
る。

また、アシル化剤は無水物または７１０ホルメートの形
でもよかった。ハライド反応剤を用いて行なう反応の場
合は、反応混合物中に、反応の過程で遊離されるハロゲ
ン化水素と反応して中和する塩基性化合物を含むことが
好ましい。第３アミン類たとえばトリエチルアミン、ピ
リジン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチ
ルアミンなどが好ましい。

塩基性化合物は、遊離されるハロゲン化水素と等モル量
が必要であるが、過剰量あるいは塩基性化合物を溶媒と
して用いることさえも悪影響を与えるわけではない。当
業界には他の多くのアシル化方法が知られており、これ
らは上記のアシル化アベルメクチンおよびミルベマイシ
ン化合物の製造に用いることができる。

Ａ２化合物は２つの利用可能な水酸基を１３および２３
位に有する。１３位が酸化されるべき部位であシ、シた
がって２３−水酸基は選択的アシル化によシ保護されね
ばならない。これは生成したジアシル化合物の選択的加
水分解によってより容易に達成することができる。

１３−モノアシル化合物はＡ１化合物に対する前記反応
条件を用いて製造される。２３−水酸基は１３位のもの
より反応性が乏しいので、穏やかな反応条件（０℃）で
は望ましくない生成物である１３−モノアシル化合物が
優先的に得られる。１時間ないし２４時間の間、反応混
合物を室温ないし１００℃に加熱すると、１３．２３−
ジアシル化合物が生成する。２３−モノアシル化合物が
所望の化合物であるから、ジアシル化合物を水性塩基た
とえば水酸化ナトリウムで室温にて１ないし２４時間処
理する。１３−アシル基が加水分解され、２３−モノア
シル化合物が残る。

Ｂ１および２２．２３−ジヒドロＢ１化合物は２つの利
用可能な水酸基を１３および５位に有する。しかしなが
ら、この２つの水酸基は異なる反応性を持つ。５−水酸
基は、ムロライク（Ｍｒｏｚｉｋ　）らによシテトラヘ
ドロン・レターズ第２４巻５３３３−５３３６ページ（
１９８３年）に記されるように、５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブ
チ、ルジメチルシリルまたは他のトリ置換シリル誘導体
を作ることによシ、選択的に保護される。

Ｂ２化合物は３つの置換され得る水酸基を有する（１３
位、５位、および２３位）。

１３−水酸基の選択的酸化のために必要な保護された出
発物質を製造するために、Ｂ２化合物はまず対応する５
　−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル誘導体に選択
的に変換され、さらに上記の非反応性の５−メトキシ基
を含むＡ２化合物に対して行なったのと同様に処理され
る。

４ａ−ヒドロキシ化合物は、１３位および分子内の他の
部位に所望の置換を有する４−メチル化合物を、米国特
許出願箱４０４，９６０号（参照によシここに組みこ憧
れる）の方法を用いて酸化することにより製造するのが
最もよい。それらの方法はビニル系メチル基を対応する
アリル系アルコールに選択的に酸化する。上記出願中に
は、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドが、二酸化セ
レンを触媒として、アベルメクチンおよびミルベマイシ
ンの４＝メチル基を４ａ−ヒドロキシ化合物に選択的に
変換することが見い出されたと記載されている。

好ましいプロセスは、４−メチル化合物を触媒的量の二
酸化セレンの存在下にｔ−ブチルヒドロペルオキシドで
処理することを含むものである。これらの条件のもとで
、二酸化セレンは実際に４−メチルを４ａ−ヒドロキシ
メチルに酸化し、それ自身はその過程で還元される。ｔ
−ブチルヒドロペルオキシドは還元されたセレン化合物
を二酸化セレンに酸化し、再び別の分子の酸化に供する
。このようにして、少量すなわち触媒的量の二酸化セレ
ンで裏足シるのである。

反応は不活性溶媒（酸化され易くないもの）中で行なわ
れる。メチレンクロリドが好適であるが、酢酸エチル、
テトラヒドロフランなども用いることができる。反応温
度は０ないし５０℃であり得るが、室温での反応が好ま
しい。これらの条件のもとて反応は一般に１ないし４８
時間で完了するが、好適な条件のもとでは反応は一般に
約２４時間で完了する。

１３−オキソおよび１３−イミノミルベマイシン誘導体
（１３−ヒドロキシル基を有しない）の製造に必要な出
発物質は、米国特許第４，１３４，９７３号に記載され
るようにまず′該ヒドロキシル基を分子内に導入して得
られる。

かくして得られた１３−ヒドロキシミルベマイシンは続
いてアベルメクチンアグリコン類に関してここに記され
るように反応させられる。

本発明の新規化合物は、人および動物の衛生上ならびに
農業上において、駆虫剤、外部寄生生物撲滅薬、殺虫剤
、ダニ駆除薬として著しい殺寄生生物活性を有する。

一般に端止病と称される病気または病気群は、動物宿主
が端止として知られる寄生虫に感染することによる。端
止病は家畜たとえば豚、羊、馬、牛、山羊、犬１．猫お
よび家禽において広範かつ深刻な経済的問題である。端
止類の中で線虫と称される群の端止は広範かつ頻繁に多
種の動物に感染を引起こす。上に挙げた動物に感染する
最も普通の属の線虫は捻転背止（Ｉ（ａｅｍｏｎｃｈｕ
ｓ　）属、毛様線虫（Ｔｒｉｅｈ。

ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ　）属、オステルタジア（Ｏｓｔ
ｅｒｔａｇｉａ　）属、ネマトデイルス（Ｎｅｍａｔｏ
ｄｉｒｕｓ　）　　属、クーペリア（Ｃｏｏｐｅｒｉａ
　）属、回虫（Ａｓｃａｒｉｓ　）属、ブノストムム（
Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ　）属、腸結節虫（０ｅｓｏｐｈ
ａ、ｇｏｓｔｏｍｕｍ　）属、カベルチア（Ｃｈａｂｅ
ｒｔｉａ　）属、鞭虫（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ　）属、円
虫（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ　）属、トリコネマ（Ｔｒｉ
ｃｈｏｎｅｍａ　）属、デイクチオカウルス（Ｄｉｃｔ
ｙｏｃａｕｌｕｓ　）属、毛頭虫（Ｃａｐｉｌ１ａｒｉ
ａ　）属、ヘテラキス（Ｈｅｔｅｙａｋｉａ　）属、ト
キソカラ（Ｔｏｘｏｃａｒａ　）属、アスカリゾイア（
Ａａｃａｒｉｄｉａ　）属、繞虫（Ｏｘｙｕｒｉ　ｓ　
）属、鉤虫（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ　）属、　ランシ
ナリア（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ　）属、イヌ小回虫（Ｔｏ
ｘａｓｃａｒｉｓ　）、およびウマ回虫（ｐａｒａｓｃ
ａｒｉｓ　）である。これらのうちのある種類たとえば
ネマトデイルス属、クーペリア属、および腸結節虫属な
どは主として腸管を攻撃し、別の種類たとえば捻転背止
属およびオステルタジア属などはよシ広く胃内に見られ
、さらに別の種類たとえばデイクチオカウルス属などは
肺に見られる。

さらに別の寄生生物は体の他の組織や器官だとえば心臓
および血管、皮下およびリンパ組織などに存在する。端
止病として知られる寄生生物感染は貧血、栄養失調、虚
弱、体重減少、腸管壁もしくは他の組織や器官の著しい
損傷などを招き、治療せずに放置し声場合には、感染し
た宿主の死をもたらす。本発明の置換アベルメクチン化
合物はこれらの寄生生物に対して予想外に高い活性を持
ち、また犬に払けるイヌ糸状虫（Ｄｉｒｏｆｉ１ａｒｉ
ａ　）、　げっ面目動物におけるナマトスピロイデス （Ｎａｍａｔｏｓｐｉｒｏｉｄｅｓ　）　、シフアジア
（５ｙｐｈａｃｉａ　）、アスピクルリス（Ａｓｐｉｃ
ｕｌｕｒｉｓ　）　；　　動物や鳥の節足動物性外部寄
生生物たとえばマダニ類、ダニ類、シラミ類、ノミ類、
クロバエ類、羊におけるキンバエ（Ｌｕｃｉｌｉａ　ｓ
ｐ、　ｌ　、咬み型昆虫、および移動性双翅類幼虫すな
わち牛におけるヒフバエ（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ　ｓｐ、
　）　、馬におけるウマバエ（Ｇａ５ｔｒｏｐｈｉｌｕ
ｓ　）、げつ面目動物におけるウサギヒフバエ（Ｃｕｔ
ｅｒｅｂｒａ　ｓｐ、　）などに対する活性も持つ。

本′発明の化合物は人に感染する寄生生物に対しても有
用である。人の胃腸管に寄生する普通の属としては、鉤
虫属、アメリカ鉤虫（Ｎｅｃａｔｏｒ　）属、回虫属、
ストロンギロイデス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅａ　）
属、旋毛虫（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌ１ａ）属、毛頭虫属、
鞭虫属、および暁虫（Ｋｎｔｅｒｏｂｉｕｓ　）属がち
る。他の医学的に重要な寄生生物の属で血液中または他
の胃腸管外組織ないし器官にお・いて見られるものとし
ては、フイラリア性糟虫たとえばブケレリア（Ｗｕｃｈ
ｅｒｅｒｉａ　）属、プルギア（Ｂｒｕｇｉａ　）属、
オンコセル力（Ｑｎｃｈ。

ｃｅｒｃａ　ｌ属、およびロア糸状虫（Ｌｏａ。

Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ　）　、ならびに腸内端止スト
ロンギロイデス属および旋毛虫属の腸管外時期がある。

本化合物はまた人に寄生する節足動物、咬み型昆虫、お
よび３人を悩ませる他の双翅類病害虫に対しても有用で
ある。

本発明の化合物はまた家庭内病害虫（ｈｏｕｓｅｈｏｌ
ｄ　ｐｅｓｔｓ　）たとえばいわゆるゴキブリすなわち
チャバネゴキブリ（Ｂ１ａｔｅｌ１ａ　ｓｐ、　）、イ
ガすなわちティネオラ種（Ｔｉｎｅｏ１ａ　ａｐ、　）
、ヒメマルカップシムシすなわちアッタゲヌス種−（Ａ
ｔｔａｇｅｎｕｓ　ｓｐ、　）　、およびイエバエすな
わちムスカ・ドメスディ力（Ｍｕａｃａ　ｄｏｒｎｅｓ
ｔｉｃａ　）などにも効力がある。

本発明の化合物はまた貯蔵中の穀物の昆虫性病害虫たと
えばトリボリウム種（Ｔｒ１ｂｏｌｉｕｍｓｐ、）、ゴ
ミムシダマシ（Ｔｅｎｅｂｒｉｏ　ｓｐ、　）　　およ
び農業植物の昆虫性病害虫たとえばクモダニ（Ｔｅｔｒ
ａｎｙｃｈｕｓ　ｓｐ、　）、アリマキ（Ａｃｙｒｔｈ
ｉｏｓｉｐｈｏｎｓｐ、）；　移動性直翅類たとえばバ
ッタや植物組織中に生息する昆虫の未成熟期のものに対
しても有用である。本発明の化合物は農業上重要なこと
である土中の線虫や植物の寄生生物たとえばメロイドシ
ネ種（Ｍｅｌｏｉｄｏｇｙｎｅ　ｓｐ、）の制御のため
の線虫駆除薬として有用である。

本化合物は他の植物病害虫たとえば南軍端止（５ｏｕｔ
ｈｅｒｎ　ａｒｍｙ　ｗｏｒｍ　）やメキシコマメムシ
（Ｍｅｘｉｃａｎ　ｂｅａｎ　ｂｅｅｔｌｅ　）の幼虫
に対しても効力がある。

これらの化合物は、哺乳動物に対して駆虫剤として用い
る場合には、単位投薬形たとえばカプセル剤、大型火剤
、もしくは錠剤として、または液剤飲薬として投薬する
ことができる。飲薬は、通常、活性成分を、懸濁化剤た
とえばベントナイトおよび湿潤剤あるいは賦形剤などと
ともに、水に溶解、懸濁、もしくは分散させたものであ
る。一般に、飲薬はまた消泡剤をも含む。飲薬製剤は一
般に約０．００１ないし０．５重量％の活性化合物を含
む。好ま、しい飲薬製剤は０．０１ないし０．１重量％
含有するものである。カプセル剤および大型火剤は活性
成分を賦形剤たとえばデンプン、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、またはリン酸二カルシウムと混合したも
のを含む。

アベルメクチン誘導体を乾燥固体単位投薬形で投薬する
ことが望まれるならば、所望、量の活性化合物を含有す
るカプセル剤、大型火剤、もしくは錠剤が通常用いられ
る。これらの投薬形は、活性成分を適当な微粉砕された
希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔｓ）、充填剤（ｆｉｌｌｅｒｓ
　）、崩壊剤、および／または結合剤たとえばデンプン
、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物ゴム
質などと緊密かつ一様に混合して製造する。それらの単
位投薬製剤はその総重量および寄生生物駆除成分含有−
率が治療される宿主動物の型、感染の程度および型、な
らびに宿主の重量によって種々変わシ得る。

活性化合物を動物の飼料を通じて投薬する場合は、それ
を飼料中に十分に分散させるか、トップ・ドレッシング
として用いるか、でき上がった食物にペレット剤の形で
加えて用いるか、または別途に与えるかする。この代わ
りに、本発明の寄生生物駆除化合物は非経口的たとえば
管内、筋肉内、気管内、または皮下注射によシ投薬する
ことができるが、この場合は活性成分は液体媒体中に溶
解または分散される。非経口的投薬の場合、活性物質は
許容される媒体、好ましくは各種植物油たとえば落花生
油、綿実油などと適当に混合される。他の非経口、的媒
体たとえばソルケターノ呟グリセリンホルマールを用い
た有機製剤、および水性非経口製剤も用いられる。１種
または複数種の活性アベルメクチン化合物が投薬用非経
口製剤中に溶解または懸濁される。このような製剤は一
般に０１００５ないし５重量％の活性化合物を含む。

本発明の寄生生物駆除薬はその主たる用途が端止病の治
療および予防であるが、他の寄生生物たとえば節足動物
性寄生生物すなわちマダニ類、シラ異類、ノミ類、ダニ
類および他の咬み凰昆虫によって引き起こされる家畜お
よび家禽の病気にも有用である。また、それらは人を含
む他の動物に生ずる寄生生物性の病気の治療にも有効で
ある。最良の結果を得るための最適使用量は、もちろん
用いられる個々の化合物、治療される動物の種類、およ
び寄生生物感染または外寄生の型と程度による。一般に
、良い結果は本発明の新規化合物を経口投与する場合で
動物体重ＩＫｇ当シ約Ｑ、００１ないし１０■で得られ
る。この総投薬量は一度または比較的短かい期間たとえ
ば工ないし５日内に分割して与えられる場合である。本
発明の好適な化合物の場合、動物における前記寄生生物
のすぐれた制御は一回の投薬量が体重ＩＫ４当り約０．
０２５ないし０．５■の投薬によって得られる。くシ返
し治療は再感染を治療するために必要なとき行なわれ、
寄生生物の種類および用いられる農業技術による。これ
らの物質を動物に投薬する方法は家畜治療界においては
知られている。

ここに記した化合物が動物の飼料の一成分として、また
は飲料水中に溶解もしくは懸濁した状態で投薬されると
きには、１種または複数種の活性化合物が不活性媒体ま
たは希釈剤中によく分散した組成物が与えられる。不活
性媒体とは本寄生生物駆除薬と反応せず、かつ動物に安
全に投薬できるものを意味する。

好ましくは、飼料投薬の場合の媒体はその動物の飼料の
一部である（または一部になシ得る）ものが好ましい。

好適外組成物としては、活性成分が比較的多量に含まれ
るプレミックス飼料または添加物であって、動物に直接
与えるか、または飼料に直接添加するか、もしくは中間
的に希釈ないし調合してから添加するのに適しているこ
とが好ましい。このような組成物に適する代表的な媒体
または希釈剤としては、たとえば蒸留酒製造用乾燥穀物
、コーンミール、シ゛トラスミール（ｃｉｔｒｕｓ　ｍ
ｅａｌ）、醗酵残留物、すシつぶしたカキ殻、小麦機転
（ｗｈｅａｔ　５ｈｏｒｔｓ　）、糖蜜の可溶成分、コ
ーンコブミール（ｅｏｒｎｃｏｂ　ｍｅａｌ　）　、食
用ビーンミルフィード（ｂｅａｎｍｉｌｌ　ｆｅｅｄ　
）　、　　あらびき大豆、砕いた石灰石などがある。活
性水素化アベルメクチン化合物は、グラインディング（
ｇｒｉｎｄ、ｉｎｇ　）　、スターリング（ｓｔｉｒｒ
ｉｎｇ　）　、ミリング（ｍｉｌｌｉｎｇ　）、もしく
はタンプリング（ｔｕｍｂｌｉｎｇ　）のような攪拌混
合手段によシ、媒体全体に十分に分散される。約０．０
０５ないし２．０重量係の活性化合物を含む組成物は特
にプレミックス飼料として好ましい。飼料添加物は、動
物に直接与えられるわけであるので、約０．０００２　
　ないし０．３重量係の活性化合物を含む。

このような添加物は、動物の飼料において最終的に活性
化合物の濃度が寄生生物病の治療および予防に望ましい
濃度になるように動物の飼料に加えられる。望ましい活
性化合物濃度は前記に挙げた因子、ならびに用いられる
個々の７ベルメクチン誘導体によシ種々典なるであろう
が、所望の寄生生物駆除効果を達成するた゛めに、通常
、飼料中の濃度が０．００００１ないし０．００２％の
範囲で与えられる。

本発明のアベルメクチン化合物はまた、成育過程または
貯蔵中に農作物に損傷を与える農業上の病害虫の駆除に
も有用である。この化合物は、噴霧剤、散粉剤、乳剤な
ど既知の手法により、成育過程または貯蔵中の農作物に
施され、そうした農業上の病害虫から保護する。

本発明の化合物を使用する場合、個々の置換アベルメク
チン成分を製造してそのままの　　　　　−形で使用す
ることができる。また一方、個々のアベルメクチン化合
物を２種類以上混合して用いることもできるし、本発明
の化合物を、その母体のアベルメクチン化合物、他のア
へルメクチン化合物、あるいはアベルメクチンとは関係
のない他の活性化金物と混合して用いることもできる。

本発明がよシ十分に理解されるように、以下に例を挙げ
る。それらは本発明を限定すると解釈、されるものでは
ない。

以下の実施例において製造される置換アベルメクチン誘
導体は、一般には結晶質固体としてではなく非晶質固体
として分離される。

したがって、それらは質量分析、核磁気共鳴などの手段
によって分析的に確認される。非晶質であるため、これ
らの化合物ははっきりした融点によって確認されること
はないが、−用いられたクロマトグラフィー的および分
析的方法はこれらの化合物が純粋であることを示す。

以下の実施例において、用いられる種々の出発物質はア
ベルメクチン化合物、アベルメクチン化合物の誘導体、
またはミルベマイシン化合物である。アベルメクチン化
合物およびその製造と醗酵ブロスからの分離については
、１９８２年１月１２日に出された米国特許第４，３１
０，５１９号に記載されている。アベルメクチン化合物
の選択的２２．２３−ジヒドロ誘導体については、１９
８０年４月２２日に出された米国特許第４，１９９，５
６９号に記載されている。アベルメクチン化合物のアグ
リコンおよびモノサッカライド誘導体については、１９
８０年１月３日に出された米国特許第４，２０６゜２０
５号に記載されている。１３−ヒドロキシミルベマイシ
ン誘導体は、米国特許第４，１３４゜９７３号に記載さ
れるようにして製造される。

実施例ＩＡ ２、４１＋１１！の乾燥ジメチルホルムアミド中の２０
０１ｎｇのアベルメクチンＡ２ａ／Ａ２ｂを１３３■の
イミダゾールと混合し、完全に溶解するまで攪拌した。

１４６■のｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを加え、
この反応混合物を室温にて一晩攪拌し、６時間以上静置
した。この反応混合物をエーテルで希釈し、水で５回洗
浄し、その水層をエーテルで洗浄した。合わせたエーテ
ル層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、真空下で
蒸発乾燥して、３４０■の油状物質を得た。この油状物
質をメチレンクロリドに溶解し、２枚の調製用２０００
μシリ力ゲル層プレート上におきメチレンクロリド中に
５係テトラヒドロ′フランおよび０．５％エタノールを
含む液で溶離した。３つの主要な移行帯のうち、真中の
ものは１１３２■の２３−０−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルアベルメクチンＡ２　ａ／Ａ２　ｂアグリコンと同定
された物質を含んでいた。

実施例ｌＢ ５８■の３，５−ジメチルピラゾールと６０■の三酸化
クロムとを密封フラスコ内窒素中にて混合する。２．０
　ｍｇの無水メチレンクロリドを加え、この混合物を室
温にて１５分間攪拌して、溶液を得た。２，０−の無水
メチレンクロリド中の１００■の２３−０−　ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＡ２　ａ／Ａ２
　ｂアグリコンの溶液を加え、この混合物を室温にて３
０分間攪拌した。この反応混合物を乾燥窒素気流中で蒸
発乾固し、残留物をエーテル各８−で３回抽出し、合わ
せたエーテル抽出物を真空下で蒸発し、７８■の茶色の
ガラス状物質を得た。これを１つの１０００μシリカゲ
ルプレート上に置き、メチレンクロリド：テトラヒドロ
フラン：エタノール＝９４．５：５：０．５　　の混合
物で展開し、４５■の無色のガラス状物質を得た。この
物質は核磁気共鳴および質量分析により２３−０−ｔ−
ブチルジメチルシリル−１３−オキソアベルメクチンＡ
２ａ／Ａ２ｂアグリコンであることが示された。

実施例２ １３−オキソアベルメクチンＡ２ａ／Ａ２ｂアグリュヱ 実施例１で回収された生成物の１０■を、１％のパラト
ルエンスルホン酸ジヒドレートのメタノール溶液１．０
−に加えたものを室温にて２時間半攪拌した。この混合
物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、エーテルで抽
出し、そのエーテル抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、乾燥窒素気流中で濃縮乾燥して、無色の
油状物質を得た。この油状物質を２５０μシリカゲルプ
レート上に置き、メチレンクロリド：テトラヒドロフラ
ン：エタノール−９４，５：　５　：　０．５の混合液
で溶離し、５．８■の目的物質を含む無色油状物質を含
む１つの移行帯を得た。この物質は質量分析および核磁
気共鳴により１３−オキソアベルメクチンＡ２ａ／Ａ２
ｂアグリコンであることが示された。

実施例３ 実施例２の方法にしたがい、２０■の２２゜２３−ジヒ
ドロ−１３−オキソ−５−０−を−ブチルジメチルシリ
ルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ　アグリコンを用いて
、２２．２３’−ジヒドロ−１３−オキソアベルメクチ
ンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンを得た。

実施例４ １．０−の乾燥メチレンクロリド中に３８．４μｔのオ
キサリルクロリドを含む溶液に、−６０℃にて０４−の
乾燥メチレンクロリド中に６２μｔの乾燥ジメチルスル
ホキシドを溶解した溶液を加えた。混合液を一６０℃で
２分間攪拌し、この間にガスの発生が観察された。温度
を一６０℃に保ったまま、シリンジを用いて１４０■の
２２．２３−ジヒドロ−５−０−を−ブチルジメチルシ
リルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ　　アグリコンの１
．２−乾燥メチレンクロリド溶液を５分間かけて加えた
。この温度で反応混合物を３０分間攪拌し、これに２８
０μｔの乾燥トリエチルアミンを加え、混合物を５分間
攪拌した。冷却浴を取り除いて反応混合物を常温に戻し
、３０ないし４０分間攪拌した。反応混合物に水を加え
、エーテルとメチレンクロリドとで、４回抽出し、合わ
せた有機層を水で６回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空下で蒸発乾固した。残留物を３つの１０００
μ　シリカゲルプレート上に置き、プレートを５％メタ
ノールのメチレンクロリド溶液で展開した。生成物をシ
リカゲルから分離し、核磁気共鳴および質量分析によっ
て２２．２３−ジヒドロ−５−０−ｔ−ブチルジメチル
シリル−１３−オキソアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂア
グリコンと同定した。

実施例５ 実施例２の方法にしたがい、１５０ｍｇの２２゜２３−
ジヒドロ−５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−
オキソアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンセミカ
ルバゾンと０．５％ｐ−トルエンスルホン酸のメタノー
ル溶液１３−とを用いて、２２．２３−ジヒドロ−１３
−オキソアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンセミ
カルバゾンを得た。

実施例６ 丸底フラスコ内窒素気流中にて、５００■の２２．２３
−ジヒドロ−５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３
−オキソアベルメクチンＢ　１　ａ／Ｂ　１　ｂアグリ
コン、４００ｒｎ９のセミカルバジドヒドロクロリド、
および４−のピリジンを混合した。反応混合物を還流温
度で４時間竺拌し、冷却し、真空下で蒸発乾固した。残
留物をメチレンクロリドで抽出し、その溶液を再度真空
下で濃縮し、７５０ｍＷの粗生成物を得た。この物質を
シリカゲルカラム上に置き、１％メタノールおよびメチ
レンクロリドの混合物で溶離した。２０ｒｎｌずつの分
画を採取し、第１７ないし２４の分画を合わせたものか
ら２４２．５■、第２５ないし４０の分画を合わせたも
のから２０９３■の上記生成物を得た。残シの分画は捨
てた。核磁気共鳴および質量分析により、両分画は２２
，２３−ジヒドロ−５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル
−１３−オキソアベルメクチンＢ　１　ａ／Ｂ１　ｂア
グリコンセミカルバゾンを含むことが示された。

実施例７ バゾン 実施例２の方法にしたがい、５５ｍｇの２２゜２３−ジ
ヒドロ−５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−オ
キソアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンチオセミ
カルバゾンと０．５％ｐ−トルエンスルホン゛酸のメタ
ノール溶液７、５　ｍとを用いて、２２．２３−ジヒド
ロ−１３−オキソアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリ
コンチオセミカルバゾンを得た。

実施例８ ２２．２３−ジヒドロ−５，−０−ｔ−ブチル４８．５
４　＜　０．０７ｍｍｏｌ　）　　の２２．２３−ジヒ
ドロ−５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−オキ
ソアベルメクチン８１　ａ／Ｂ　１　ｂアグリコン、９
１ｑ（１，０ｍｍｏｌ　）　　のチオセミカルバジド、
３滴の氷酢酸、および２．０−のエタノールを混合し、
窒素気流中で２０時間還流加熱した。反応混合物を真空
下で蒸発し、残留物をメチレンクロリドと共に磨砕し、
有機層を濾過し、ろ液を真空下で濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムにて１％メタノールのメチレンクロリド
溶液で精製し、次のように６．０−ずつ分画を採取した
。第２ないし７の分画は捨てた。第８ないし１４の分画
は出発物質を含み、第１５ないし１７の分画は２８■の
生成物を含んでいた。生成物の分画けさらに５００μの
分取用クロマトグラフィーにて、５％メタノールのメチ
レンクロリド溶液を展開剤に用いて精製した。くシかえ
し溶媒を通して２１．２■の生成物を得た。これは核−
磁気共鳴および質量分析により、２２，２３−ジヒドロ
−５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−オキソア
ベルメクチン８１　ａ／Ｂ　１　ｂアグリコンチオセミ
カルバゾンと同定された。

実施例９ コン １０５■の２．２．２３−レヒドロー５−Ｏ−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル−１３−オキソアベルメクチンＢ１ａ
／Ｂ１ｂアグリコン、１２５■のメトキシイミンヒドロ
クロリド、０．５ｗｔのピリジン、および５−のエタノ
ールを混合し、窒素被覆下で５時間還流加熱し、室温に
て一晩放置した。反応混合物を真空下で蒸発乾固し、残
留物をメチレンクロリドを加えて磨砕し、有機層をテ過
し、真空下で蒸発乾固した。

残留物を２つの分取用５００μシリカゲルクロマトグラ
フイープレートにて、エチルエーテル：石油エーテル＝
３０ニア０の混合液で２回溶離し、５％メタノールのメ
チレンクロリド溶液で溶離を６回くシ返した。２つの生
成物帯をプレートから除き、別々に新しい５００μシリ
カゲルプレート上に置き、エーテル二石油エーテル＝６
：９４の混合液、続いて１５チエーチルの石油エーテル
溶液で溶離し、それぞれ２６ηと２８■の２種の異性体
生成物を得た。これは、核磁気共鳴および質量分析によ
り２２．２３−ジヒドロ−５−０−ｔ−ブチルジメチル
シリル−１３−メトキシイミノアベルメクチンＢ１ａ／
Ｂ１ｂアグリコンと同定された。

実施例１０ 実施例２の方法にしたがい、２３ｍ９の２２゜２３−ジ
ヒドロ−５−０−ｔ−プチルジメチルシリルー１３−メ
トキシイミノアベルメクチンＢ　１　ａ／Ｂ　１　ｂア
グリコンを０．５％ｐ−トルエンスルホン酸のメタノー
ル溶液３．５艷に加えたものを用いて、２２．５■の２
２．２３−ジヒドロ−１３−メトキシイミノアベルメク
チンＢ１ａ／Ｂｌｂアグリコンの異性体Ａを得た。

実施例１１ ２４ｍ２の２２．２３−ジヒドロ−５−ｏ−ｔ−ブチル
ジメチルシリル−１３−メトキシイミノアベルメクチン
Ｂ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンの異性体Ｂを０．５％ｐ−ト
ルエンスルホン酸のメタノール溶液５−に加えたものを
用い、実施例１０の方法を〈シ返すことにょシ、１７．
３■の２２．２３−ジヒドロ−１３−メトキシイミノア
ベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンの第２の異性体
を得た。

実施例１２ １３−オキソアベルメクチンＡＩａ／Ａｌｂ実施例４の
方法にしたがい、３８μｔのオキサリルクロリド、１．
０−のメチレンクロリド、６２μｔのジメチルスルホキ
シドを０．４−のメチレンクロリドに加えたもの、１２
０ｑ（０，２ｍｍｏｌ　）　　のアベルメクチンＡ１ａ
／Ａ１ｂアグリコンを１．２−のメチレンクロリドに溶
解したもの、および２８０μｔのトリエチルアミンを用
いて、クロマトグラフィーで精製後に、１３−オキソア
ベルメクチンＡ１ａ／Ａｌｂを得た。

実施例１３ リコン ５、５　Ｔｎｇの二酸化セレン、０．３−のメチレンク
ロリド、および２２μｔのｔ−ブチルヒドロペルオキシ
ドの混合物を室温にて３０分間攪拌する。続いて、６０
〜の１３−オキソ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチ
ンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンを０．２　ｔＩｔｔのメチ
レンクロリドに溶解した溶液を加え、混合物を室温にて
２４時間攪拌する。仕上げのためにとの混合物をエーテ
ルで希釈し、水で洗浄する。有機相の′濃縮により得ら
れる残留物を逆相カラムクロマトグラフィーにてメタノ
ール水溶液を溶媒に用いて精製する。主要な生成物の構
造は、ＮＭＲおよび質量分析により、４ａ−ヒドロキシ
−１３−オキソ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチン
Ｂ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンと決定される。

実施例１４ １３−オキソミルベマイシンα。

実施例４の方法にしたがい、２０μｔのオキサリルクロ
リド、３０μｔのジメチルスルホキシドを０．７　ｍｌ
のメチレンクロリドに加えたもの、および５７ｍｇの１
３−ヒドロキシミルベマイシンα４（米国特許第４，１
３４，９７３号に記載された方法にしたがって得られる
）を０６−のメチレンクロリドに溶解したものを用い、
さらに１４０μＬのトリエチルアミンを用いて、１３−
オキソミルベマイシンα４を得る。

実施例１５ ６９９■の１３−オキソ−５−０−ｔ−ブチルジメチル
シリル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／
Ｂ１ｂアグリコン、７７１■の酢酸アン宅ニウム、およ
び７００■の３Ａ粉末モレキユラーシーブを１５ｍ１の
乾燥メタノール中で混合し、室温にて乾燥窒素被覆下で
４時間攪拌した。続いて、５７■のナトリウムシアノボ
ロヒドリドを２．５　ｒｎｌの乾燥メタノール中に溶解
したものを滴下した。この混合物を室温にて４８時間攪
拌し庭。反応混合物を１００ｄのメチレンクロリドおよ
び５０−の重炭酸ナトリウム中にした。これらの層を分
離し、水性の層をメチレンクロリドで洗浄した。

合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し
て６４７■の粗生成物を黄色の泡として得た。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにてメチレンクロリド：メ
タノール：水＝９９：１：０．１の混合液を用いること
により、２１７■の純粋な生成物を得た。これは核磁気
共鳴により１３−アミノ−１３−デオキシ−５−０−ｔ
−ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベル
メクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコンと同定された。

実施例１６ ン 実施例２の方法にしたがい、１％ｐ−トルエンスルホン
酸のメタノール溶液を用いて、実施例１５の生成物４０
ηから、２９■の１３−アミノ−１３−デオキシ−２２
，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリ
コンを得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物 〔式中、破線は単結合または二重結合を示 し； Ｒ＿１はＨ、−ＯＨ、低級アルカノイルオキシ、または
   ＝Ｏ（Ｒ＿１は破線が単結合を示 すときだけ存在する）であり； Ｒ＿２はメチル、エチル、イソプロピル、またはｓｅｃ
   −ブチルであり； Ｒ＿３はＯＨ、低級アルコキシ、または低級アルカノイ
   ルオキシであり； Ｒ＿４はＨ、ＯＨ、または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり； Ｙは＝Ｏ、−ＮＨ＿２、＝ＮＯＨ、＝Ｎ−ＮＨ＿２、＝
   Ｎ−ＮＨ−Ｃ＿６Ｈ＿５、＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯＮＨ＿２、
   ＝Ｎ−ＮＨ−ＣＳＮＨ＿２、＝ＮＯＲ＿５、または−Ｎ
   ＨＲ＿５（ただし、Ｒ＿５は低級アルキル）である。〕 およびトリ置換シリル基で保護された該化 合物の誘導体。 ２、Ｙが＝Ｏ、＝ＮＯＨ、または＝ＮＯＣＨ＿３である
   特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、１３−オキソ−２２、２３−ジヒドロアベルメクチ
   ンＢ１ａおよび／またはＢ１ｂアグリコンである特許請
   求の範囲第２項に記載の 化合物。 ４、１３−オキソアベルメクチンＢ１ａおよび／または
   Ｂ１ｂアグリコンである特許請求の範囲第２項に記載の
   化合物。 ５、１３−オキソミルベマイシンα＿１である特許請求
   の範囲第２項に記載の化合物。 ６、１３−オキソミルベマイシンα＿３である特許請求
   の範囲第２項に記載の化合物。 ７、１３−オキソアベルメクチンＢ２ａおよび／または
   Ｂ２ｂアグリコンである特許請求の範囲第２項に記載の
   化合物。 ８、１３，２３−ジオキソアベルメクチン Ｂ２ａおよび／またはＢ２ｂアグリコンである特許請求
   の範囲第２項に記載の化合物。 ９、１３−デオキシ−１３−メトキシイミノ−２２，２
   ３−ジヒドロアベルメクチン Ｂ１ａおよび／またはＢ１ｂアグリコンである特許請求
   の範囲第２項に記載の化合物。 １０、１３−デオキシ−１３−メトキシイミノアベルメ
   クチンＢ１ａおよび／またはＢ１ｂアグリコンである特
   許請求の範囲第２項に記 載の化合物。 １１、１３−アミノ−１３−デオキシ−２２，２３−ジ
   ヒドロアベルメクチンＢ１ａおよび／またはＢ１ｂアグ
   リコンである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １２、Ｙが＝Ｏである特許請求の範囲第１項の化合物の
   製造方法において、１３−ヒドロ キシ化合物を酸化剤で処理することを特徴 とする方法。 １３、Ｙが＝ＮＯＨ、＝Ｎ−ＮＨ＿２、＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ
   ＿６Ｈ＿５、＝Ｎ−ＮＨＣＯＮＨ＿２、＝Ｎ−ＮＨＣＳ
   ＮＨ＿２、または＝ＮＯＲ＿５（Ｒ＿５は低級アルキル
   ）である特許請求の範囲第１項の化合物の製造方法にお
   いて、Ｙ が＝Ｏである化合物を第１アミンで処理す ることを特徴とする方法。 １４、Ｙが−ＮＨ＿２または−ＮＨＲ＿５（Ｒ＿５は低
   級アルキル）である特許請求の範囲第１項の化 合物の製造方法において、Ｙが＝Ｏである 化合物を還元剤の存在下にアンモニウム化 合物で処理することを特徴とする方法。 １５、寄生生物の感染を治療する方法において、寄生生
   物に感染した動物に有効量の特許請 求の範囲第１項の化合物を投薬することを 特徴とする方法。 １６、不活性媒体と特許請求の範囲第１項の化合物を含
   むことを特徴とする寄生生物に感 染した動物を治療するのに有用な組成物。