ES2202324T3 - Formulaciones de vertido que contienen material polimerico, glicoles y gliceridos. - Google Patents
Formulaciones de vertido que contienen material polimerico, glicoles y gliceridos.Info
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Abstract
SE PRESENTA UNA FORMULACION TOPICA QUE CONTIENE GLICOLES, GLICERIDOS, O SUS DERIVADOS, UN COMPUESTO DE AVERMECTINA (INGREDIENTE ACTIVO) Y DE FORMA OPCIONAL, UN MATERIAL POLIMERICO QUE SE HA DESCUBIERTO QUE PROPORCIONA UNA EFICACIA SUPERIOR CONTRA LOS ENDOPARASITOS Y LOS ECTOPARASITOS COMPARADA CON LAS FORMULACIONES CONVENCIONALES Y PARA MANTENER LA CONCENTRACION DEL COMPUESTO ACTIVO EN LA LECHE DE ANIMALES LECHEROS POR DEBAJO DE UNA CONCENTRACION SEGURA PARA EL CONSUMO HUMANO. LA FORMULA CONTIENE EL INGREDIENTE ACTIVO DE AVERMECTINA Y AL MENOS UN 50% DE UNA MATERIAL GLICOL, GLICERIDO O POLIMERICO.
Description
Formulaciones de vertido que contienen material
polimérico, glicoles y glicéridos.
La serie de compuestos de la avermectina son
potentes agentes antihelmínticos y antiparasitarios contra los
parásitos externos e internos. Las avermectinas de origen natural se
describen en el documento de Estados Unidos 4.310.519 de
Albers-Schonberg et al., y los compuestos
22,23-dihidroavermectina se describen en el
documento de Estados Unidos 4.199.569 de Chabala et al. La
administración de los compuestos de avermectina se hace oral,
parenteral o tópicamente.
Sin embargo, las formulaciones tópicas
convencionales no proporcionan una eficacia aceptable frente a los
ectoparásitos, especialmente frente a Chorioptes, pulgas y
garrapatas. Con frecuencia estas formulaciones fallan debido a la
falta de una eficacia extensa. Los animales se reinfestan fácilmente
con pulgas, garrapatas y similares después del tratamiento con las
formulaciones anteriormente citadas simplemente al regresar al
ambiente infestado por pulgas. Además, las formulaciones tópicas de
los agentes medicinales disponibles actualmente no han demostrado
eficacia contra endoparásitos tales como los gusanos del corazón y
los nemátodos.
En la industria del cuidado animal se sabe que la
liberación prolongada de un insecticida se obtiene incorporando el
insecticida dentro de un sistema polimérico. Sin embargo, las
formulaciones a base de polímeros convencionales se basan en la
vaporización de los compuestos activos, lo cual significa que este
tipo de sistema no se puede usar para fármacos que no se evaporan.
Véanse las patentes de Estados Unidos números 3.852.416 y 4.172.904.
Adicionalmente, las formulaciones convencionales de los agentes
medicinales actuales requieren un periodo de espera de unas cuantas
semanas después de la aplicación del compuesto activo antes de que
se pueda obtener leche de los animales lecheros para el consumo
humano.
Esta invención se refiere a formulaciones tópicas
de vertido ("pour-on") de avermectina que
eliminan de modo efectivo tanto los ectoparásitos, especialmente
Chorioptes, pulgas y garrapatas, como los endoparásitos,
especialmente gusanos del corazón y nematodos, de animales tales
como bovinos, cerdos, etc. durante un extenso periodo de tiempo de
hasta cuatro semanas completas, particularmente animales de compañía
como los gatos y los perros. Las presentes formulaciones también
proporcionan sorprendentemente un tiempo de espera cero para la
leche para agentes antiparasitarios aplicados tópicamente en el caso
de animales lecheros. Las formulaciones se preparan usando como
vehículo disolventes tales como agua, alcoholes tales como etanol,
metanol, isopropanol y otros, ésteres de propilenglicol, glicéridos,
o sus derivados.
Las formulaciones pueden contener, además del
ingrediente activo de avermectina y el disolvente, un polímero tal
como la polivinilpirrolidona. El fármaco se une a la piel con la
ayuda del polímero que permanece en la superficie de la piel después
de que los disolventes se hayan evaporado tras la aplicación. Por
tanto, es un objeto de esta invención desarrollar tal eficacia
ectoparasitaria y endoparasitaria. Otro objeto es desarrollar
compuestos de avermectina que se puedan emplear en la formulación.
Un objeto adicional es describir cómo la concentración del compuesto
activo en la leche de los animales lecheros se mantiene por debajo
de un nivel de concentración que proporciona un tiempo de espera
cero para consumo humano. Otro objeto adicional es describir cómo se
obtiene una extensa eficacia contra garrapatas, pulgas y gusanos del
corazón. Los objetos adicionales serán evidentes después de leer la
siguiente descripción.
Esta invención consiste en una formulación tópica
de un glicérido, glicol, o un derivado de los mismos, y un compuesto
de avermectina que se ha encontrado que elimina de manera efectiva
tanto ectoparásitos como endoparásitos. La formulación también
contiene, además del glicérido, glicol o derivado de los mismos y
avermectina, un antioxidante tal como BHA, BHT y similares, y puede
contener opcionalmente aditivos tales como Crodamol CAP™,
formalglicerol, Tween 80™ y otros, una mezcla de disolventes de agua
y/o disolventes con una presión de vapor relativamente alta, tal
como el etanol, metanol, isopropanol y similares, y un material
polimérico tal como polivinipirrolidona, un alcohol polivinílico y
similares.
Los compuestos de avermectina usados en las
presentes formulaciones tiene la siguiente estructura general:
en la que la línea discontinua indica un enlace
simple o doble en la posiciones
22,23;
R_{1} es hidrógeno o hidroxi con la condición
de que R_{1} esté presente sólo cuando la línea discontinua indica
un enlace sencillo;
R_{2} es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono
o un alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono o un cicloalquilo de 3 a 8
átomos de carbono;
R_{3} es hidroxi, metoxi o = NOR_{5}, siendo
R_{5} hidrógeno o un alquilo inferior;
R_{7} es hidrógeno, hidroxi, o un alquilo
inferior; y
R_{4} es hidrógeno, hidroxi, un polialcoxi
C(1-6) o
siendo R_{6} hidroxi, amino, mono- o
dialquilamino C_{1} a C_{6} o un alcanoilamino C_{1} a
C_{6}.
El término "alquilo inferior" cuando se usa
en el presente documento pretende de representar aquellos grupos
alquilo tanto de cadena lineal como ramificada que tienen
1-5 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos
alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
sec-butilo, pentilo y otros.
El término "alcanoilo inferior" pretende
incluir aquellos grupos alcanoilo que contienen de uno a cinco
átomos de carbono tanto en una cadena lineal como ramificada. Los
ejemplos de tales grupos alcanoilo son formilo, acetilo, propenilo,
butirilo, valerilo, y similares.
El término "halógeno" pretende incluir los
átomos de los hálogenos flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "polialcoxi-" pretende incluir
metoximetoxi, 2-metoxietoxi-,
(2-metoxietoxi)-metoxi,
[2-(2-metoxietoxi)etoxi]metoxi; y
similares.
Una familia de productos naturales relacionados
también útiles en la presente invención se conoce como milbemicinas.
Las milbemicinas tienen las mismas estructuras de anillo
macrocíclicos que las avermectinas pero no tienen sustituyente en la
posición 13 (R_{4}= hidrógeno) y tienen un grupo metilo o etilo en
la posición 25 (R_{2} = metilo o etilo en vez de isopropilo o
sec-butilo como en las avermectinas). Las
milbemicinas y las condiciones de fermentación usadas para
prepararlas se describen en el documento de patente de Estados
Unidos número 3.950.360. Relacionadas de modo cercano, las agliconas
de 13-desoxiavermectina se preparan por
modificación química de las avermectinas naturales y se han descrito
en la patente de Estados Unidos número 4.173.571.
\newpage
Una realización preferida de esta invención (E1)
consiste en una formulación tópica de vertido de un glicérido, un
glicol, o un derivado de los mismos, como vehículo y un compuesto de
avermectina que se ha encontrado que elimina de modo efectivo tanto
ectoparásitos, especialmente Chorioptes, como endoparásitos,
a la vez que mantiene simultáneamente la concentración de compuesto
activo en la leche de los animales lecheros durante un tiempo por
debajo de la concentración adecuada para consumo humano para
proporcionar un tiempo de espera cero de la leche para endectocidos
aplicados topicamente [la concentración en leche de
4''-acetilamino4''-desoxiavermectina
B1 (L-653.648) para un tiempo de espera cero de la leche es de 48 ng/ml].
B1 (L-653.648) para un tiempo de espera cero de la leche es de 48 ng/ml].
Los vehículos son alcohol oleílico,
propilenglicol y sus ésteres tales como dicaprilato/dicaprato de
propileno, laurato de propilenglicol, y similares, éteres de glicol
tales como el éter de monoetildietilenglicol, éter de
monobutildietilenglicol, eter de dietildietilénglicol y similares, y
glicéridos tales como triglicérido PEG-6
caprílico/cáprico, succinato caprílico/cáprico de glicerilo,
glicéridos poliglicosilados, y similares, preferiblemente
caprilato/caprato de propileno o glicérido caprato/caprilato, y
están disponibles comercialmente con los nombres comerciales de
Miglyol 810, 812, 818, 829 y 840, Softigen y Labrasol®. El
"(/)" en dicaprilato/dicaprato de propileno y en los
triglicéridos de PEG-6 caprílico/cápricos indican la
mezcla de los dos componentes en una relación de
65-80/15-30.
Los vehículos anteriores dotan a la formulación
de buena penetración y dispersión del compuesto activo, incluso a
temperaturas bajas.
Los compuestos de avermectina preferidos de E1
tienen la siguiente fórmula estructural:
en la que la línea discontinua representa un
enlace sencillo; R_{1} es hidrógeno; R_{2} es isopropilo o
sec-butilo; R_{6} es hidroxi, amino, mono- o
dialquilamino C_{1} a C_{6} o alcanoilamino C_{1} a C_{6}; y
R_{7} es hidrógeno, hidroxi, o un alquilo
inferior.
Los ejemplos de compuestos preferidos de la
presente formulación E1 son:
4''-cetoavermectina B1;
4''-cetoavermectina B2;
4''-ceto-22,23-dihidroavermectina
B1;
4''-ceto-22,23-dihidroavermectina
B2;
4''-desoxi-4''-aminoavermectina
B1;
4''-desoxi-4''-aminoavermectina
B2;
4''-desoxi-4''amino22,23-dihidroavermectina
B1;
4''-desoxi-4''amino22,23-dihidroavermectina
B2;
4''-desoxi-4''-acetilaminoavermectina
B1;
4''-desoxi-4''-acetilaminoavermectina
B2;
4''-desoxi-4''-acetilamino22,23-dihidroavermectina
B1;
4''-desoxi-4''-acetilamino22,23-dihidroavermectina
B2;
4''-desoxi-4''-dimetilaminoavermectina
B1;
4''-desoxi-4''-dimetilaminoavermectina
B2;
4''-desoxi-4''-dimetilamino22,23-dihidroavermectina
B1;
4''-desoxi-4''-dimetilamino22,23-dihidroavermectina
B2;
4''-desoxi-4''-p-clorobencenosulfonilamino22,23-dihidroavermectina
B1;
4''-desoxi-4''-p-clorobencenosulfonilamino22,23-dihidroavermectina
B2;
4''-desoxi-4''-(2-metilbencenosulfonilamino)-avermectina
B1;
4''-desoxi-4''-(2-metilbencenosulfonilamino)-avermectina
B2.
Los compuestos "b", aquellos con un grupo
25-isopropilo, no se separan necesariamente del
compuesto "a" correspondiente con un grupo
25-sec-butilo y los compuestos se
aíslan generalmente en forma de mezclas de dos compuestos que
consisten en al menos un 80% del compuesto
sec-butilo y no más de un 20% del compuesto de
isopropilo. Así, las referencias en la presente solicitud a
compuestos "a" tales como B1a, A1a, y similares, se entiende
que contienen una cierta proporción del compuesto "b"
correspondiente. Alternativamente esta representación de una mezcla
se hace a veces por referencia a los compuestos B1 o B2 o separando
el compuesto "a" del compuesto "b" mediante una barra (/)
tal como B1a/B1b, B2a/B2b y similares. Adicionalmente, los productos
de procedimientos sintéticos tales como la racemización o la
epimerización, procedimientos conocidos para los expertos en la
técnica, puede ser una mezcla de estereoisómeros. En particular,
los estereoisómeros de las posiciones 13 y 23 pueden orientarse
tanto en \alpha como en \beta, representando tales grupos estar
por debajo o por encima del plano general de la molécula,
respectivamente. En cada caso, y en otras posiciones de la molécula,
tanto las configuraciones \alpha como \beta se incluyen dentro
del ámbito de esta invención.
En las formas tópicas de la formulación de
avermectina no ha sido posible proporcionar una formulación que
proporcione una eficacia aceptable frente a los ectoparásitos,
especialmente Chorioptes. Adicionalmente las formulaciones
tópicas actualmente disponibles no proporcionan un tiempo de espera
cero de la leche con la aplicación de endectocidas que así impiden
el uso de tales compuestos en animales productores de leche.
La E1 de la presente invención da las ventajas de
una formulación tópica de vertido que proporciona al animal un
tratamiento eficaz y protector frente a endoparásitos y
ectoparásitos, especialmente Chorioptes y al mismo tiempo
mantiene la concentración del compuesto activo en la leche de los
animales lecheros por debajo de una concentración segura para el
consumo humano. Ventajas adicionales de esta invención son que la
formulación no es inflamable, no se lava con la lluvia, tiene buena
dispersibilidad y uso con temperaturas bajas y tiene una buena
compatibilidad con los dispositivos dosificadores actualmente
disponibles.
E1 puede contener el compuesto de avermectina y
el vehículo glicol o glicérido como únicos ingredientes. Las
formulaciones generalmente se prepararán para administrar una
cantidad segura y efectiva del 0,005 al 10% en peso del componente
de avermectina, más preferiblemente entre 0,01 y 5% en peso. Más
preferiblemente se emplea una formulación que contiene
aproximadamente 0,5% de avermectina. A un volumen de dosis preferido
de aproximadamente 5 ml para tratar 50 kg de peso corporal del
animal la formulación contiene de 0,1 a 50 mg de compuesto de
avermectina por ml de disolución. El vehículo de glicerol o
glicérido se añade a la formulación en un 40 a 100% c.s. v/v (c.s.=
cantidad necesaria para llegar a un total de 100% v/v).
La formulación más preferida para E1 contiene
además del glicol, glicérido o derivados de los mismos y el
compuesto de avermectina, un antioxidante tal como galato de
propilo, BHA (hidroxianisolbutilado), BHT monotioglicerol de
(hidroxitoluenobutilado) y similares, preferiblemente BHT. Los
antioxidantes generalmente se añaden a la formulación en
proporciones del 0,005 al 1,0% (p/v). También se pueden usar
aditivos tales como Crodamol™ CAP, formalglicerol, propilenglicol,
Tween 80 y otros, preferiblemente Crodamol™ CAP,. Los aditivos se
añaden generalmente a la formulación en volúmenes de hasta un 60%
del volumen de vehículo glicol o glicérido, preferiblemente hasta un
40% del volumen del vehículo.
E1 se prepara disolviendo el compuesto de
avermectina en aproximadamente 50-100% del volumen
deseado de los vehículos citados anteriormente y ajustando luego el
volumen al 100% mediante la adición del volumen final de vehículo o
aditivo. El antioxidante y el aditivo se pueden combinar con los
vehículos anteriormente citados antes de mezclar la avermectina o
añadir como volumen final de disolvente.
Se proporciona el siguiente ejemplo con el fin de
que la realización E1 de la invención se entienda más
completamente.
Las formulaciones de esta invención dependen del
compuesto particular de avermectina y del tratamiento. La
avermectina se disuelve en aproximadamente un 50% del vehículo
glicol o glicérido. Cuando está disuelta se añaden el antioxidante
y/o aditivo pcionalmente y el volumen se ajusta al 100% con el
volumen final de glicol o glicérido. La solución se mezcla hasta que
llega a ser homogénea. Generalmente, es adecuado mezclar a
temperatura ambiente
(15-25ºC), sin embargo, si es necesario puede ser útil calentar hasta 50ºC. Los siguientes son ejemplos no limitantes de la composición de la presente invención, los cuales se formulan convencionalmente mezclando todos los componentes como se indica antes.
(15-25ºC), sin embargo, si es necesario puede ser útil calentar hasta 50ºC. Los siguientes son ejemplos no limitantes de la composición de la presente invención, los cuales se formulan convencionalmente mezclando todos los componentes como se indica antes.
| Composición I | |
| 4''-acetilamino4''-desoxiavermectina B1 | 0,5 % p/v |
| BHT | 0,01% p/v |
| Crodamol™ CAP | 10,0% v/v |
| Miglyol™ 840 (c.s.) | 100,0% v/v |
| Composición II | |
| 4''-acetilamino4''-desoxiavermectina B1 | 0,5 % p/v |
| BHT | 0,01% p/v |
| Miglyol™ 840 (c.s.) | 100,0% v/v |
| Composición III | |
| 4''-acetilamino4''-desoxiavermectina B1 | 0,5 % p/v |
| BHT | 0,01% p/v |
| Miristato de isopropilo | 10,0% v/v |
| Miglyol™ 840 (c.s.) | 100,0% v/v |
| Composición IV | |
| 4''-acetilamino4''-desoxiavermectina B1 | 0,5 % p/v |
| Triacetina | 50,0% v/v |
| Miglyol™ 840 (c.s.) | 100,0% v/v |
| Composición V | |
| 4''-acetilamino4''-desoxiavermectina B1 | 0,5 % p/v |
| Softigen™ 767 | 65,0% v/v |
| Miglyol™ 840 (c.s.) | 25,0% v/v |
| Etanol (c.s.) | 100,0% v/v |
| Composición VI | |
| 4''-acetilamino4''-desoxiavermectina | 0,5 % p/v |
| Softigen™ 767 | 65,0% v/v |
| Isopropanol (c.s.) | 100,0% v/v |
| Composición VII | |
| 4''-acetilamino4''-desoxiavermectina B1 | 0,5 % p/v |
| BHT | 0,01% p/v |
| Dowanol™ DB (c.s.) | 100,0% v/v |
| Crodamol™ CAP es una mezcla con marca registrada de miristato de isopropilo, octanoato de | |
| cetilo y octanoato de estearilo;y Dowanol™ es una marca registrada del éster butílico de | |
| dietilenglicol. |
\newpage
E1 Ejemplo
II
Los datos siguientes son resultados que indican
la concentración de avermectina (ng/ml) en la leche de vacas en
lactación después de la aplicación tópica con algunas de las
formulaciones anteriores y que la concentración de avermectina se
mantiene por debajo de 48 ng/ml, que es la concentración de
avermectina en leche requerida para un tiempo de espera cero para la
leche.
| Número de animal | Días después de la dosis | ||||||||
| 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | ||
| 5950 | 0,0 | 1,5 | 5,0 | 6,4 | 9,5 | 8,7 | 8,1 | 6,3 | |
| 5931 | 0,0 | 6,0 | 23,2 | 13,0 | 7,1 | 4,2 | 2,5 | 1,7 | |
| 5932 | 0,0 | 3,4 | 4,8 | 3,4 | 3,1 | 2,0 | 1,6 | 3,4 | |
| 5938 | 0,0 | 5,6 | 15,5 | 9,6 | 8,5 | 4,5 | 3,7 | 3,1 | |
| Media | 0,0 | 4,1 | 12,1 | 8,1 | 7,1 | 4,9 | 4,0 | 3,6 | |
| Desviación | 2,1 | 8,9 | 4,1 | 2,8 | 2,8 | 2,9 | 1,9 | ||
| estándar |
| Número de animal | Días después de la dosis | ||||||||
| 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | ||
| 5946 | 0,0 | 1,2 | 2,9 | 4,0 | 5,0 | 4,7 | 4,1 | 2,9 | |
| 5949 | 0,0 | 2,7 | 13,3 | 11,4 | 8,6 | 5,3 | 3,5 | 2,8 | |
| 5929 | 0,0 | 1,3 | 2,8 | 4,1 | 5,8 | 5,7 | 4,2 | 3,0 | |
| 5928 | 0,0 | 4,9 | 14,6 | 9,4 | 5,4 | 3,1 | 2,0 | 1,4 | |
| Media | 0,0 | 2,5 | 8,4 | 7,2 | 6,2 | 4,7 | 3,5 | 2,5 | |
| Desviación | 21,7 | 6,4 | 3,8 | 1,6 | 1,1 | 1,0 | 0,8 | ||
| estándar |
| Número de animal | Días después de la dosis | ||||||||
| 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | ||
| 5948 | 0,0 | 1,1 | 4,5 | 6,4 | 6,6 | 7,1 | 5,4 | 3,8 | |
| 5930 | 0,0 | 1,4 | 3,8 | 3,9 | 5,8 | 9,0 | 7,6 | 4,9 | |
| 5927 | 0,0 | 2,7 | 6,0 | 7,0 | 7,6 | 5,5 | 4,6 | 3,7 | |
| 5934 | 0,0 | 1,9 | 4,7 | 10,6 | 15,0 | 8,3 | 4,9 | 3,2 | |
| Media | 0,0 | 5,8 | 9,0 | 7,9 | 7,0 | 4,3 | 3,6 | 3,9 | |
| Desviación | 3,1 | 3,9 | 2,2 | 2,0 | 1,0 | 1,5 | 0,7 | ||
| estándar |
| Número de animal | Días después de la dosis | ||||||||
| 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | ||
| 6384 | 0,0 | 2,1 | 4,8 | 6,8 | 7,6 | 5,7 | 5,4 | 3,8 | |
| 6385 | 0,0 | 7,3 | 7,1 | 6,1 | 4,8 | 3,3 | 2,7 | 2,3 | |
| 6379 | 0,0 | 10,0 | 10,6 | 7,8 | 5,4 | 2,9 | 1,9 | 1,7 | |
| 6386 | 0,0 | 2,7 | 6,0 | 6,0 | 5,8 | 4,1 | 5,4 | 5,2 | |
| 6377 | 5,2 | 9,7 | 8,7 | 9,8 | 4,8 | 2,9 | 2,5 | ||
| 6382 | 0,0 | 7,7 | 15,5 | 11,8 | 8,7 | 4,7 | 3,3 | 2,3 | |
| Media | 0,0 | 5,8 | 9,0 | 7,9 | 7,0 | 4,3 | 3,6 | 3,0 | |
| Desviación | 3,1 | 3,9 | 2,2 | 2,0 | 1,0 | 1,5 | 1,3 | ||
| estándar |
| Número de animal | Días después de la dosis | ||||||||
| 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | ||
| 6389 | 0,0 | 1,2 | 2,7 | 2,8 | 2,6 | 1,9 | 1,7 | 1,4 | |
| 6381 | 0,0 | 1,0 | 1,6 | 1,8 | 2,8 | 2,5 | 2,6 | 2,0 | |
| 6380 | 0,0 | 2,8 | 5,5 | 4,4 | 3,5 | 2,0 | 1,5 | 0,0 | |
| 6378 | 0,0 | 2,4 | 4,8 | 4,0 | 2,9 | 1,6 | 1,1 | 0,0 | |
| 6376 | 0,0 | 1,8 | 4,2 | 4,3 | 4,3 | 3,1 | 2,4 | 1,9 | |
| 6388 | 0,0 | 0,0 | 1,3 | 1,7 | 2,8 | 2,3 | 2,0 | 1,9 | |
| Media | 0,0 | 1,5 | 3,4 | 3,2 | 3,2 | 2,2 | 1,9 | 1,2 | |
| Desviación | 1,0 | 1,7 | 1,2 | 0,6 | 0,5 | 0,6 | 1,0 | ||
| estándar |
| Número de animal | Días después de la dosis | ||||||||
| 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | ||
| 5977 | 0,0 | 1,4 | 6,8 | 6,9 | 4,3 | 3,4 | 3,0 | 2,2 | |
| 5976 | 0,0 | 2,1 | 10,8 | 13,8 | 5,7 | 5,6 | 2,9 | 1,8 | |
| Media | 0,0 | 1,8 | 8,8 | 10,4 | 5,0 | 4,5 | 3,0 | 2,0 | |
| Desviación | 0,5 | 2,8 | 4,9 | 1,0 | 1,6 | 0,0 | 0,3 | ||
| estándar |
| Número de animal | Días después de la dosis | ||||||||
| 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | ||
| 5984 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,6 | 0,6 | 0,7 | 1,0 | 1,6 | |
| 5980 | 0,0 | 0,5 | 0,8 | 1,6 | 1,3 | 2,9 | 2,3 | 2,8 | |
| 5987 | 0,0 | 0,0 | 0,5 | 0,9 | 3,1 | 6,3 | 4,6 | 5,0 | |
| 5982 | 0,0 | 0,0 | 2,0 | 3,8 | 3,8 | 3,5 | 2,2 | 1,6 |
\newpage
(Continuación)
| Número de animal | Días después de la dosis | ||||||||
| Media | 0,0 | 0,0 | 0,8 | 1,7 | 2,2 | 3,4 | 2,5 | 2,8 | |
| Desviación | 0,0 | 0,9 | 1,5 | 1,5 | 2,3 | 1,5 | 1,6 | ||
| estándar | |||||||||
| Nota: Las muestras con concentraciones de 4''-acetilamino4''-desoxiavermectina B1 iguales o menores de | |||||||||
| 0,4 ng/ml se indican como 0 ng/ml: |
E1 Ejemplo
III
Los ensayos de eficacia con Chorioptes y
los endoparásitos principales se dirigieron a evaluar algunas de las
formulaciones anteriores. Para cada ensayo de evaluación de
Chorioptes, se infestaron cuatro terneros con Chorioptes
bovis el día 1 y el tratamiento se dio el día 0. Respecto a los
ensayos de evaluación de endoparásitos, los animales se expusieron a
Oesophagostamum, Trichuris y Dictyocaulus 17 y 7 días antes
del tratamiento con la formulación. Los resultados están a
continuación.
| Número de | Día 1 | Día 7 | Día 14 | Día 21 | Día 27 | Día 35 |
| animal | ||||||
| Tratamiento 1 | - Control sin tratamiento | |||||
| H215 | 32 | 3 | 0 | 10 | 0 | 0 |
| H208 | 6 | 19 | 3 | 4 | 7 | |
| H229 | 708 | 5024 | 2546 | 601^{a} | 11477^{b} | 6835 |
| H233 | 511 | 875 | 1430 | 889^{a} | 1432^{b} | 1339 |
| Tratamiento 2 | - 4''-aa-4''-desoxi en Miglyol™ 840/Crodamol™ CAP/BHT a 500 mcg/kg | |||||
| H224 | 22 | 1 | 0 | 10 | 0 | 0 |
| H223 | 17 | 0 | 79 | 2 | 0 | 0 |
| H234 | 2018 | 1007 | 895 | 0^{a} | 0^{b} | 0 |
| H230 | 378 | 265 | 2 | 5^{a} | 0^{b} | 150 |
| Tratamiento 3 | - 4''-aa-4''-desoxi en Miglyol™ 840/BHT a 500 mcg/kg | |||||
| H226 | 182 | 3 | 0 | 1 | 0 | 0 |
| H218 | 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| H228 | 1644 | 659 | 16 | 0^{a} | 0^{b} | 0 |
| H231 | 233 | 358 | 603 | 133^{a} | 89^{b} | 5 |
| ^{a}Día 20 | ||||||
| ^{b}Día 28 | ||||||
| 4''-aa-4''-desoxi = 4''-acetilamino4''-desoxiavermectina B1 |
Los recuentos totales se basan en alícuotas al
10% (Los recuentos de Dictyocaulus son recuentos
totales)
| Número de | Oesophago | Oesophagost | Trichuris | Dyctiocaulus |
| animal | st spp. | spp. L4 | spp. Adulto | spp. |
| Adulto | ||||
| Tratamiento 1 | - Control sin tratamiento | |||
| 2477 | 0 | 0 | 20 | 3 |
| 2374 | 50 | 0 | 0 | 0 |
| 2259 | 0 | 0 | 50 | 17 |
| 41 | 240 | 0 | 80 | 14 |
| Tratamiento 2 | - 4''-aa-4''-desoxi en Miglyol™ 840/Crodamol™ CAP/BHT (0,5% c.s./10%0,01%)a 500 mcg/kg | |||
| 2456 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2478 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 5 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2254 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Tratamiento 3 | - 4''-aa-4''-desoxi en Miglyol™ 840/BHT (0,5%/ c.s./0,01%) a 500 mcg/kg | |||
| 2510 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2358 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 40 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2258 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Tratamiento 4 | -4''-aa-4''-desoxi en Miglyol™ 840/Lauroglicol/BHT(0,5%c.s./10%0,01%) a 500 mcg/kg | |||
| 2528 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2443 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 44 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2298 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Otra realización preferida (E2) de la presente
formulación consiste en una formulación externa tópica de una mezcla
disolvente de agua y/o solventes con una presión de vapor
relativamente alta tales como etanol, metanol, isopropanol, acetona
y similares, más preferiblemente etanol, un material polimérico tal
como la polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, derivados de
celulosa tales como metilcelulosa, etilcelulosa,
carboximetilcelulosa, e hidroxietilcelulosa y similares, más
preferiblemente polivinilpirrolidona (Peso molecular de 20.000 a
65.000, preferiblemente 45.000), derivados de proteínas de sostén de
piel o pelo tal como proteína hidrolizada de trigo, proteína animal
hidrolizada, derivados de gelatina, derivados de colágeno y
similares, copolímeros solubles hidroalcohólicos tales como
copolímero de acrilatos/t-octilpropenamida y
similares, y sales catiónicas de amonio cuaternario y similares, que
se ha encontrado que extienden la eficacia de la formulación hasta
cuatro semanas completas. El material polimérico ayuda a mantener el
fármaco al nivel de la piel más tiempo al retenerse en la superficie
de la piel después de que los disolventes se hayan evaporado tras la
aplicación. La avermectina y el polímero del compuesto restante no
cambian la apariencia de la capa de pelo del animal y la avermectina
se libera por difusión y/o erosión del polímero.
Los compuestos de avermectina preferidos de E2
tienen la siguiente fórmula estructural:
en la que R_{1}, R_{2}, y R_{3} son como se
describen anteriormente, y R_{4} es hidrógeno, hidroxi, o
polialcoxi-, y la línea discontinua indica un enlace simple o doble
en la posición 22,23, a condición de que R_{2} sea hidroxi sólo
cuando la línea discontinua indica un enlace
sencillo.
Los ejemplos de compuestos preferidos de la
presente invención son:
4''-cetoavermectina B1;
4''-cetoavermectina B2;
4''-ceto-22,23-dihidroavermectina
B1;
4''-ceto-22,23-dihidroavermectina
B2;
4''-desoxi-4''-aminoavermectina
B1;
4''-desoxi-4''-aminoavermectina
B2;
4''-desoxi-4''amino22,23-dihidroavermectina
B1;
4''-desoxi-4''-acetilaminoavermectina
B1;
4''-desoxi-4''-acetilaminoavermectina
B2;
4''-desoxi-4''-acetilamino22,23-dihidroavermectina
B1;
4''-desoxi-4''-acetilamino22,23-dihidroavermectina
B2;
4''-desoxi-4''-dimetilaminoavermectina
B1;
4''-desoxi-4''-dimetilaminoavermectina
B2;
4''-desoxi-4''-dimetilamino22,23-dihidroavermectina
B1;
4''-desoxi-4''-dimetilamino22,23-dihidroavermectina
B2;
4''-desoxi-4''-p-clorobencenosulfonilamino22,23-dihidroavermectina
B1;
4''-desoxi-4''-p-clorobencenosulfonilamino22,23-dihidro-13-O-[2-metoxietoxi)metil]aglicona
de avermectina B1 (de aquí en adelante
13-O-MEM AVM);
4''-desoxi-4''-(2-metilbencenosulfonilamino)-avermectina
B1;
4''-desoxi-4''-(2-metilbencenosulfonilamino)-avermectina
B2;
13-epi-O-(metoximetil)-22,23-dihidroaglicona
de avermectina B1(de aquí en adelante
13-O-MOM AVM).
El compuesto más preferido es la
22,23-dihidro-13-O-[(2-metoxietoxi)metil]aglicona
de avermectina B1 (de aquí en adelante
13-O-MEM AVM).
En las formas tópicas de la formulación de
avermectina no ha sido posible proporcionar una formulación que
proporcione una eficacia extendida superior frente a ectoparásitos,
especialmente pulgas y garrapatas. Adicionalmente, las formulaciones
tópicas disponibles actualmente no proporcionan una eficacia
adecuada frente a endoparásitos, especialmente gusanos del corazón y
nematodos.
La realización E2 de la presente formulación da
las ventajas de una formulación tópica de vertido que proporciona al
animal un tratamiento efectivo extendido y protección frente a
endoparásitos y ectoparásitos, especialmente pulgas, garrapatas,
ácaros, anquilostomos, sacáridos y gusanos del corazón. Ventajas
adicionales de esta invención son que la formulación no es
rápidamente desalojada por animales domésticos, tienen una buena
dispersión y uso con temperaturas frías.
La realización E2 de la presente formulación
puede contener el compuesto de avermectina, alcohol, agua y el
polímero como únicos ingredientes. Las formulaciones se prepararán
generalmente apara administrar la avermectina entre 0,005 en peso a
30% de la composición total, preferiblemente entre 0,1 a 10% en peso
y más preferiblemente 5% en peso del ingrediente activo. En una
dosis preferida de 0,5 a 50 mg/kg la formulación se aplica a un
volumen de dosis de 0,05 a 4,0 ml/kg de peso corporal. El polímero
está presente en las composiciones de la presente invención en
cantidades que varían entre 0% a 20% p/v y preferiblemente entre 0,5
a 10% p/v por peso de la composición total y hasta 95% por volumen
de alcohol, c.s. a 100% con agua.
La realización preferida E2 contiene además del
polímero, alcohol, agua y compuesto de avermectina, ingredientes
adicionales tales como antioxidantes y el glicol, glicéridos, éteres
de glicol y derivados de los mismos mencionados anteriormente. Los
antioxidantes se añaden generalmente a la formulación en rangos de
entre 0,005 a 1,0% (p/v), y pueden ser galato de propilo, BHA
(hidroxianisolbutilado), BHT (hidroxitoluenobutilado),
monotioglicerol y similares, preferiblemente BHT.
La formulación E2 se prepara disolviendo el
compuesto de avermectina en el volumen deseado de alcohol. El
antioxidante y uno de los materiales oliméricos enumerados antes se
disuelven en la mezcla de alcohol/avermectina. Después, el volumen
se ajusta al 100% por adición de agua hasta el volumen final, y la
solución se mezcla hasta que sea homogénea. Alternativamente, tanto
el BHT como el polímero, o ambos, se pueden añadir antes de la
adición del compuesto de avermectina.
El siguiente ejemplo se da en orden de que la
realización E2 de la invención se pueda comprender más
ampliamente.
Ejemplo de E2 de la
invención
Las formulaciones E2 de esta invención que se
emplean dependen del compuesto particular de avermectina y del
tratamiento. Para probar el poder de exterminación efectivo de las
formulaciones E2 frente a pulgas y garrapatas, se prepararon las
siguientes composiciones:
| Composición VIII | 0,3 % p/v |
| 13-O-MEM AVM | 5,0 % p/v |
| Polivinilpirrolidona | 1,0 % p/v |
| Cremophor™ RH-40 | 40,0 % p/v |
| Etanol anhidro (desnaturalizado) | 20,0 % v/v |
| Agua (c.s.) | 100,0 % v/v |
| Composición IX | |
| 13-O-MEM AVM | 0,3 % p/v |
| Polivinilpirrolidona | 5,0 % p/v |
| Etanol anhidro | 75 % p/v |
| Agua (c.s.) | 100,0 % v/v |
| BHT | 0,01 % p/v |
| Composición X | |
| 13-O-MOM AVM | 5,0 % p/v |
| Polivinilpirrolidona | 5,0 % p/v |
| Etanol anhidro | 90,0% v/v |
| Agua (c.s.) | 100,0 % v/v |
| BHT | 0,01 % p/v |
| Composición XI | |
| 13-O-MEM AVM | 0,6 % p/v |
| Polivinilpirrolidona | 5,0 % p/v |
| Etanol anhidro | 75,0 % v/v |
| Agua (c.s.) | 100,0 % v/v |
| Vitamina E | 0,02 % v/v |
| Composición XII | |
| 13-O-MEM AVM | 0,6 % p/v |
| Proteína de trigo hidrolizada | 3,0 % p/v |
| Etanol anhidro | 90,0% v/v |
| Agua (c.s.) | 100,0 % v/v |
| Vitamina E | 0,02 % v/v |
| Composición XIII | |
| 13-O-MEM AVM | 0,6 % p/v |
| Etocel | 2,0 % p/v |
| Etanol anhidro | 90,0 % v/v |
| Agua (q.s.) | 100,0 % v/v |
| Vitamina E | 0,02 % v/v |
| Composición XIV | |
| 13-O-MEM AVM | 0,6 % p/v |
| Polivinilpirrolidina | 5,0 % p/v |
| Etanol anhidro | 80,0 % v/v |
| Agua (c.s.) | 100,0 % v/v |
| Vitamina E | 0,02 % v/v |
| Miglyol™ | 0,5 % v/v |
| Composición XV | |
| 13-O-MEM AVM | 0,6 % p/v |
| Copolimeros de acrilatos/t-octilpropenamida | 1,0 % p/v |
| Polivinilpirrolidona | 2,0 % p/v |
| Etanol anhidro | 80,0 % v/v |
| Agua (c.s.) | 100 % v/v |
| Vitamina E | 0,02 % v/v |
| Composición XVI | |
| 13-O-MEM AVM | 5,0 % p/v |
| Polivinilpirrolidona (peso. m. 45.000) | 5,0 % p/v |
| Etanol anhidro | 90,0 % v/v |
| Agua (c.s.) | 100,0 % v/v |
| BHT | 0,01 % p/v |
\newpage
Softigen™ 767 es un nombre comercial para el
glicérido caprílico/caprato PEG-6, Cremophor
RH-40 es un nombre comercial para una mezcla de
polietilenglicerol y oxiesterato de glicol, y Ethocel es un nombre
comercial para la etilcelulosa.
La composición X anterior se aplicó tópicamente
en localizaciones múltiples, típicamente entre 2 a 6 puntos
especiados equidistantes entre la parte posterior del cuello y la
base de la cola de un perro infestado con pulgas. Los recuentos se
hicieron doblando el pelo, retirando y contando los parásitos vivos
en el perro a un tiempo específico. Las muertes de pulga observadas
variando la cantidad de 13-O-MEM AVM
se dan en la tabla número 1 a continuación, en las que 60 perros se
asignaron a cuatro grupos de tratamiento. Los perros se infestaron
con 100 pulgas adultas sin alimentar en los tiempos indicados por la
flecha hacia abajo (), que es equivalente a tres días antes de que
se haga el recuento de pulgas. El tratamiento se aplicó en el día
cero. La tabla número 2 resume los resultados de un ensayo similar
que evalúa la eficacia de la composición, la cual contiene
13-O-MEM AVE (denominada
2-MEM) en varios vehículos, en el tratamiento de
garrapatas.
Las presentes formulaciones se pueden administrar
tópicamente a los animales de sangre caliente para proporcionar
tratamiento y protección a largo plazo contra endoparásitos y
ectoparásitos tanto localmente en el lugar de la infestación o en
puntos múltiples, típicamente 2 a 6 puntos (puntos múltiples de
aplicación) a lo largo de la espalda de animales domésticos y de
compañía tales como vacuno, ovejas, gatos, perros y similares.
Claims (20)
1. Una formulación de aplicación tópica contra
ectoparásitos y endoparásitos, que proporciona un tiempo de espera
cero para la leche de los animales lecheros, la cual comprende de
0,005 a 10% p/v de un compuesto de avermectina que tiene la
fórmula:
en la que en la que la línea discontinua indica
un enlace simple o doble en la posiciones
22,23;
R_{1} es hidrogeno o hidroxi con la condición
de que R_{1} esté presente sólo cuando la línea discontinua indica
un enlace sencillo;
R_{2} es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono
o un alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, o un cicloalquilo de 3 a
6 átomos de carbono;
R_{3} es hidroxi, metoxi o = NOR_{5} siendo
R_{5} hidrógeno o un alquilo inferior;
R_{7} es hidrógeno, hidroxi, o un alquilo
inferior (C_{1}-C_{5}); y
R_{4} es hidrógeno, hidroxi, polialcoxi
C_{(1-6)} o
siendo R_{6} es hidroxi, amino, mono- o di
alquilamino C_{1}-C_{6} o un alcanoilamino
C_{1}-C_{6}; del 0,005 al 1,0% p/v de un
antioxidante y del 40% al 100% de c.s. v/v de un vehículo glicérido
seleccionado del grupo constituido por dicaprilato/dicaprato de
propileno, o triglicérido
caprílico/caprico.
2. La formulación de la reivindicación 1, en la
que R_{4} es
siendo R_{1}, R_{2} y R_{6} son como se
indica en la reivindicación
1.
3. La formulación de la reivindicación 1, que
contiene del 0,01 al 5% p/v de un compuesto de avermectina.
4. La formulación de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en la que el antioxidante se selecciona del
grupo constituido por ftalato de n-propilo, BHA,
BHT, o monotioglicerol.
5. La formulación de la reivindicación 4, en la
que el antioxidante es BHT.
6. La formulación de la reivindicación 1, que
contiene opcionalmente un disolvente que pertenece al grupo
constituido por Crodamol Cap®, formal-glicerol,
Tween 80, o propilenglicol hasta un 60% v/v.
7. La formulación de la reivindicación 1,
constituida por 100% de c.s. v/v de dicaprilato/dicaprato de
propileno o glicérido de caprilato/caprato, del 0,005 al 0,05% p/v
de BHT y del 0,01 al 5% p/v de
4''-acetilamino4''-desoxiavermectina
B1.
8. La formulación de la reivindicación 7,
constituida por 0,5% p/v de
4''-acetilamino4''-desoxiavermectina
B1, y 0,01% p/v de BHT.
9. Un procedimiento para la preparación de la
formulación de la reivindicación 1, el cual comprende disolver el
compuesto de avermectina de la reivindicación 1 en 50% de c.s., v/v
del volumen total del vehículo glicérido, añadir el antioxidante a
esto y añadir el resto del vehículo hasta el volumen final.
10. Una formulación tópica para aplicación
directa en la piel de un animal, eficaz durante cuatro semanas para
el tratamiento y prevención de las infestaciones por ectoparásitos y
endoparásitos durante cuatro semanas, constituida por 0,01 a 20% p/v
de un material polimérico, del 1 al 95% v/v de etanol, 100% v/v
obtenido por adición de agua, y del 0,05 al 10% p/v de un compuesto
de avermectina que tiene la fórmula:
en la que la línea discontinua indica un enlace
sencillo o doble en las posiciones
22,23;
R_{1} es hidrógeno o hidroxi con la condición
de que R_{1} esté presente sólo cuando la línea discontinua
indica un enlace sencillo;
R_{2} es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono
o un alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono o un cicloalquilo de 3 a
6 átomos de carbono;
R_{3} es hidroxi, metoxi o =NOR_{5} siendo
R_{5} hidrógeno o un alquilo inferior;
R_{7} es hidrógeno, hidrox-i, o
un alquilo inferior (C_{1}-C_{5}); y
R_{4} es hidrógeno, hidroxi, polialcoxi
C_{(1-6)},o
siendo R_{6} hidroxi, amino, mono- o
dialquilamino C_{1}-C_{6} o un alcanoilamino
C_{1}-C_{6}.
11. La formulación de la reivindicación 10, en la
que R_{4} es hidrógeno, hidroxi o polialcoxi-.
12. La formulación de la reivindicación 10, que
contiene del 0,1 al 5,0% p/v del compuesto de avermectina y
5,0 a 10% p/v de material polimérico y en donde R_{4} del compuesto de avermectina es CH_{3}OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}O.
5,0 a 10% p/v de material polimérico y en donde R_{4} del compuesto de avermectina es CH_{3}OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}O.
13. La formulación de la reivindicación 10, en la
que el material polimérico se selecciona del grupo constituido por
polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, metilcelulosa,
etilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, proteína de
trigo hidrolizada, proteína animal hidrolizada, derivados de
gelatina, derivados de colágeno, copolímero de
acrilatos/t-octilpropenamida y sales catiónicas de
amonia cuaternaria.
14. La formulación de la reivindicación 13, en la
que el material polimérico es polivinilpirrolidona.
15. La formulación de la reivindicación 14, en la
que la polivinilpirrolidona tiene un peso molecular de 20.000 a
65.000.
16. La formulación de la reivindicación 15, en la
que la polivinilpirrolidona tiene un peso molecular de 45.000.
17. La formulación de la reivindicación 10, que
contiene opcionalmente un antioxidante seleccionado del grupo
constituido por galato de n-propilo, BHA, BHT y
monotioglicerol entre 0,005 y 1,0% p/v.
18. La formulación de la reivindicación 10, que
contiene opcionalmente un glicol, glicérido o éter glicólico.
19. Una formulación tópica para aplicación
directa en la piel de un animal para un tratamiento eficaz de
infestaciones parasitarias constituida por 5,0% p/v de una
polivinilpirrolidona de peso molecular 45.000, 5,0% p/v de
22,23-dihidro-13-O-[
(2-metoxietoxi)metil]aglicona de
avermectina B1, 90% v/v de etanol c.s. a 100% con agua y 0,01% p/v
de BHT.
20. Un procedimiento para la preparación de la
formulación de la reivindicación 10, el cual comprende disolver del
0,005 al 10% p/v del compuesto de avermectina de la reivindicación 1
en 1 al 95% v/v de etanol para formar un disolución transparente,
añadir y disolver aproximadamente del 0,005 al 1,0% p/v del
antioxidante y del 0,01 al 20% p/v del material polimérico en la
disolución, añadir hasta 50% v/v del aditivo, ajustar el volumen al
100% por adición de agua y mezclar hasta que la disolución sea
homogénea.
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