JPH0386885A - アベルメクチン誘導体 - Google Patents
アベルメクチン誘導体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
用語アベルメクチン(従来C−076と呼称)はストレ
プトミセス・アベルミチリス(Strepto−myc
es abermitilis)のアベルメクチン生産
株及びその誘導株の発酵液から分離される一連の化合物
を呼称するのに使用される。培養の生態学的特徴は米国
特許第4,310.519号に完全に記述されている。
プトミセス・アベルミチリス(Strepto−myc
es abermitilis)のアベルメクチン生産
株及びその誘導株の発酵液から分離される一連の化合物
を呼称するのに使用される。培養の生態学的特徴は米国
特許第4,310.519号に完全に記述されている。
アベルメクチン化合物は一連のマクロライドであり、そ
の各々は13位が4−(α−L−オレアンドロシル)−
α−L−オレアンドロース基で置換されている。アベル
メクチン化合物とその本誘導体は極めて高度の駆虫活性
及び抗寄生虫活性を持つ。
の各々は13位が4−(α−L−オレアンドロシル)−
α−L−オレアンドロース基で置換されている。アベル
メクチン化合物とその本誘導体は極めて高度の駆虫活性
及び抗寄生虫活性を持つ。
発酵液から分離されるアベルメクチン系化合物は次の構
造式 (式中、 Rは構造式 %式%) 一オレアンドロシル基であり、 破線は単結合又は 二重結合を示し、R8は水素又は水酸基であって前記破
線が単結合の場合のみ存在し、R2はイソプロピル基又
は5ec−ブチル基であり、R3はメトキシ基又は水酸
基である)を持つ。
造式 (式中、 Rは構造式 %式%) 一オレアンドロシル基であり、 破線は単結合又は 二重結合を示し、R8は水素又は水酸基であって前記破
線が単結合の場合のみ存在し、R2はイソプロピル基又
は5ec−ブチル基であり、R3はメトキシ基又は水酸
基である)を持つ。
8つの異なるアベルメクチン天然生成化合物があり、そ
れらは個々の化合物の構造に基づいてAla、Alb、
A2B、A2b、Bla、Bib。
れらは個々の化合物の構造に基づいてAla、Alb、
A2B、A2b、Bla、Bib。
B2a、及びB2bと表示される。
上記構造式において、個々のアベルメクチンの化合物は
下表に示す通りである(Rは4′−(α−L−オレアン
ドロシル)−α−L−オレアンドロースである)。
下表に示す通りである(Rは4′−(α−L−オレアン
ドロシル)−α−L−オレアンドロースである)。
C22−C231?I R2R3Ala (2
2,23−二重結合)−sec−ブチル −0CR3A
lb (22,23−二重結合) −一 イソ
プロピル −0CR3A2a (22,23
−単結合)OHsec−ブチル −0CR3A2b
(22,23−単結合)OHイ’7ブロピA
−0CH3Bla (22,23−二重結合)
−see−ブチル −0HBlb (22,23−
二重結合) −一 イソプロピル −011
82a (22,23−単結合)OHsec−ブチ8
−0HB2b (22,23−単結合)
OHイソプロピル −OHアベルメクチン化合物
は一般にa及びb成分の混合物として分離される。その
ような化合物はR2置換基の性質のみ異なり、この僅か
な構造的差異はそのような化合物の分離方法、化学的反
応性及び生物学的活性にほとんど影響しないことが認め
られた。
2,23−二重結合)−sec−ブチル −0CR3A
lb (22,23−二重結合) −一 イソ
プロピル −0CR3A2a (22,23
−単結合)OHsec−ブチル −0CR3A2b
(22,23−単結合)OHイ’7ブロピA
−0CH3Bla (22,23−二重結合)
−see−ブチル −0HBlb (22,23−
二重結合) −一 イソプロピル −011
82a (22,23−単結合)OHsec−ブチ8
−0HB2b (22,23−単結合)
OHイソプロピル −OHアベルメクチン化合物
は一般にa及びb成分の混合物として分離される。その
ような化合物はR2置換基の性質のみ異なり、この僅か
な構造的差異はそのような化合物の分離方法、化学的反
応性及び生物学的活性にほとんど影響しないことが認め
られた。
これらの25−イソプロピル又は25−5ec−ブチル
置換基を含む天然のアベルメクチンの外に、他の分岐し
た又は環状25−アルキル又は25−アルケニル置換基
、任意に酸素、硫黄、窒素、ハロゲンのようなヘテロ原
子により更に置換されている置換基を含む密接に関連す
る誘導体が文献中で知られている。これらの誘導体は欧
州特許出願公開(EPO)第0214731号及び第0
284176号に充分に記述されているように発酵方法
に対する種々な調節及び添加により得られる。
置換基を含む天然のアベルメクチンの外に、他の分岐し
た又は環状25−アルキル又は25−アルケニル置換基
、任意に酸素、硫黄、窒素、ハロゲンのようなヘテロ原
子により更に置換されている置換基を含む密接に関連す
る誘導体が文献中で知られている。これらの誘導体は欧
州特許出願公開(EPO)第0214731号及び第0
284176号に充分に記述されているように発酵方法
に対する種々な調節及び添加により得られる。
アベルメクチンは放線菌ストレプトミセス・アベルミチ
リスを使用する微生物発酵の生産物である。これらの微
生物は酢酸とプロピオン酸を大部分のアベルメクチン炭
素鎖の構築単位として使用し、次いでこの炭素鎖は微生
物酵素により更に変換されて完全なアベルメクチン分子
を生成する。
リスを使用する微生物発酵の生産物である。これらの微
生物は酢酸とプロピオン酸を大部分のアベルメクチン炭
素鎖の構築単位として使用し、次いでこの炭素鎖は微生
物酵素により更に変換されて完全なアベルメクチン分子
を生成する。
しかしながら、C−25炭素並びにこの位置の2−プロ
ピル及び2−ブチル置換基は酢酸又はプロピオン酸単位
に由来せず、それぞれアごノ酸L−バリンとL−イソロ
イシンに由来することが知られている。これらのアミノ
酸は相当する2−ケトン酸に脱アミノされ、次いでこれ
らは脱炭酸されて2−メチルプロピオン酸と2−メチル
醋酸を生成する。次にこれらの酸はチヱン(Chen)
等、Abstr、 Pap、 An+、 Che
m、 Soc、 (186Mset、。
ピル及び2−ブチル置換基は酢酸又はプロピオン酸単位
に由来せず、それぞれアごノ酸L−バリンとL−イソロ
イシンに由来することが知られている。これらのアミノ
酸は相当する2−ケトン酸に脱アミノされ、次いでこれ
らは脱炭酸されて2−メチルプロピオン酸と2−メチル
醋酸を生成する。次にこれらの酸はチヱン(Chen)
等、Abstr、 Pap、 An+、 Che
m、 Soc、 (186Mset、。
MBTD 28.1983)により報告されているよ
うにアベルメクチン構造中に直接取り込まれてC25の
2−プロピル及び2−ブチル置換基となる。又シクロペ
ンタン酸、シクロ酪酸、2−メチルペンタン酸、2−メ
チルヘキサン酸、チオフェン−3−カルボン酸などのよ
うな他の酸をS・アベルミチリスの発酵液に大量に添加
すると微生物はこれらの酸をW換戒分として取り込み、
これらの酸を新規なC−25置換基とて含む少量のアベ
ルメクチンを作ることが欧州特許出願公開第02147
31号及び第0284176号に開示されている。その
ような新規のアベルメクチン誘導体の例は、 25−(チエソー3−イル)−25−デー(2−ブチル
)アベルメクチン・A2 a。
うにアベルメクチン構造中に直接取り込まれてC25の
2−プロピル及び2−ブチル置換基となる。又シクロペ
ンタン酸、シクロ酪酸、2−メチルペンタン酸、2−メ
チルヘキサン酸、チオフェン−3−カルボン酸などのよ
うな他の酸をS・アベルミチリスの発酵液に大量に添加
すると微生物はこれらの酸をW換戒分として取り込み、
これらの酸を新規なC−25置換基とて含む少量のアベ
ルメクチンを作ることが欧州特許出願公開第02147
31号及び第0284176号に開示されている。その
ような新規のアベルメクチン誘導体の例は、 25−(チエソー3−イル)−25−デー(2−ブチル
)アベルメクチン・A2 a。
25−(シクロヘキス−3−エニル)−25−デー(2
−ブチル)アベルメクチン・A2B、25−シクロヘキ
シル−25−デー(2−ブチル)アベルメクチン・A2
B、 25−(1−メチルチオエチル)−25−デー(2−ブ
チル)アベルメクチン・A2a、25−(2−メチルシ
クロプロピル)−25−デー(2−ブチル)アベルメク
チン・A2a。
−ブチル)アベルメクチン・A2B、25−シクロヘキ
シル−25−デー(2−ブチル)アベルメクチン・A2
B、 25−(1−メチルチオエチル)−25−デー(2−ブ
チル)アベルメクチン・A2a、25−(2−メチルシ
クロプロピル)−25−デー(2−ブチル)アベルメク
チン・A2a。
25−(2−ブテン−2−イル)−25−デー(2−ブ
チル)アベルメクチン・Bla。
チル)アベルメクチン・Bla。
25−(シクロペンチル)−25−デー(2−ブチル)
アベルメクチン・Blaである。
アベルメクチン・Blaである。
更に別のアベルメクチン誘導体はシネファンジン(Si
nefaungin)のような代謝阻害剤の添加(シェ
ルマン(Schulman)等、ジャーナル・オブ・ア
ンチバイオティ・ンクス(J、八ntibiot、)
(1985年)、38巻、1494〜1498ページ
に記述されている)、又は親株の変異(シェルマン等、
アンチミクロバイアル・エージェンツ・アンド・ケモテ
ラピー(Antimicrobial Agents
and Chemotherapy)(1987年)、
31巻、744〜747ページ、及びPfizer I
NG、に対するEP−276−131Aに記述されてい
る)によるストレプトミセス・アベルミチリスの発酵の
人工的変換により生産される。これらのアベルメクチン
誘導体のあるものは更に変換され、3′−及び3#−〇
−メチル基の1つ又は2つが除かれる (シェルマン等
、ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス(198
5年)、38@、1494〜1498ページ)。そのよ
うな誘導体の例は 3’ 3’−0−ビスデスメチル−25−シクロへキ
シル−25−デー(2−ブチル)アベルメクチン・Bl
a。
nefaungin)のような代謝阻害剤の添加(シェ
ルマン(Schulman)等、ジャーナル・オブ・ア
ンチバイオティ・ンクス(J、八ntibiot、)
(1985年)、38巻、1494〜1498ページ
に記述されている)、又は親株の変異(シェルマン等、
アンチミクロバイアル・エージェンツ・アンド・ケモテ
ラピー(Antimicrobial Agents
and Chemotherapy)(1987年)、
31巻、744〜747ページ、及びPfizer I
NG、に対するEP−276−131Aに記述されてい
る)によるストレプトミセス・アベルミチリスの発酵の
人工的変換により生産される。これらのアベルメクチン
誘導体のあるものは更に変換され、3′−及び3#−〇
−メチル基の1つ又は2つが除かれる (シェルマン等
、ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス(198
5年)、38@、1494〜1498ページ)。そのよ
うな誘導体の例は 3’ 3’−0−ビスデスメチル−25−シクロへキ
シル−25−デー(2−ブチル)アベルメクチン・Bl
a。
3′ 3“−〇−ビスデスメチルー25−シクロペン
チル−25−デー(2−ブチル)アベルメクチン・Bl
a。
チル−25−デー(2−ブチル)アベルメクチン・Bl
a。
3’ 3’−0−ビスデスメチル−25−(3−チ
エニル)−25−デー(2−ブチル)アベルメクチン・
Bla。
エニル)−25−デー(2−ブチル)アベルメクチン・
Bla。
3’ 3’−0−ビスデスメチル−25−(3−フリ
ル)−25−デー(2−ブチル)アベルメクチン・Bl
a。
ル)−25−デー(2−ブチル)アベルメクチン・Bl
a。
3’ 3’−0−ビスデスメチル−25−(1−メチ
ルチオエチル)−25−デー(2−ブチル)アベルメク
チン・Bla。
ルチオエチル)−25−デー(2−ブチル)アベルメク
チン・Bla。
3“−0−デスメチルアベルメクチン・Bla/B 1
b。
b。
3′−O−デスメチルアベルメクチン・Bla/Bib
である。
である。
発酵生産物は更に改良された性質の抗寄生虫及び殺虫性
アナログを得るために化学的に変換された。科学的及び
特許文献におけるそのような方法の公開はフイシン+
−(Fisher) 、 M、H,、ムロジク(Mro
zik) 、 H,、イン・マクロ−イド・アンチバ
イオティックス(In Macrolide Anti
bio−tics) (オームラ(On+ura)、
S、 W4集、Academic(New Yor
k) 1984年刊〕、553〜606ページ、及びデ
ービス(Davies) 、HlG、グリーン(Gre
en)、 RlH,、Nat、 Prod、 Rep、
(1986年)、3巻、87〜121ページに概説さ
れている。
アナログを得るために化学的に変換された。科学的及び
特許文献におけるそのような方法の公開はフイシン+
−(Fisher) 、 M、H,、ムロジク(Mro
zik) 、 H,、イン・マクロ−イド・アンチバ
イオティックス(In Macrolide Anti
bio−tics) (オームラ(On+ura)、
S、 W4集、Academic(New Yor
k) 1984年刊〕、553〜606ページ、及びデ
ービス(Davies) 、HlG、グリーン(Gre
en)、 RlH,、Nat、 Prod、 Rep、
(1986年)、3巻、87〜121ページに概説さ
れている。
例えば、1群の半合成アベルメクチン誘導体がアベルメ
クチン・Blの22.23−二重結合を特異的に水素添
加して22.23−ジヒドロアベルメクチンB1誘導体
を生成させることによって得られ、このものは極めて強
力な駆虫的及び抗寄生虫的性質を持っていた。半合成ア
ベルメクチン誘導体の他の例は8.9−オキシド基、4
a−ヒドロキシ又はアシルオキシ基、23−ケト基を含
み、これらはすべて強力な抗寄生虫性及び殺虫性化合物
である。
クチン・Blの22.23−二重結合を特異的に水素添
加して22.23−ジヒドロアベルメクチンB1誘導体
を生成させることによって得られ、このものは極めて強
力な駆虫的及び抗寄生虫的性質を持っていた。半合成ア
ベルメクチン誘導体の他の例は8.9−オキシド基、4
a−ヒドロキシ又はアシルオキシ基、23−ケト基を含
み、これらはすべて強力な抗寄生虫性及び殺虫性化合物
である。
これらの化合物はさらに変換することなく本発明の化合
物の出発物質として使用することができ、又は適用する
反応条件下で変換してはならない別の反応性基を含む場
合、適当な保護基で保護するのみで使用することができ
る。
物の出発物質として使用することができ、又は適用する
反応条件下で変換してはならない別の反応性基を含む場
合、適当な保護基で保護するのみで使用することができ
る。
本発明はアベルメクチン又はアベルメクチン・モノサッ
カライド化合物の外部オレアンドロース環がジアゾメタ
ンの付加により4“−又は4′オキソ−アベルメクチン
(1)又はアベルメクチン・モノサッカライドに変換さ
れたアベルメクチン化合物の誘導体に関する。生成する
化合物は1つ又は複数のメチレン基により同族体化され
、又スピロエポキシド(■、別の開示の目的物)及びパ
ーヒドロオキセピン(■、IV) (工程図1)であ
る。パーヒドロオキセピンは更に変換することができる
。ここで、そのような化合物を記述するのが本発明の目
的である。そのような化合物の製造に有用な方法を記述
するのがこの発明の別の目的である。そのような化合物
の駆虫剤、殺虫剤、及び殺ダニ剤としての用途を記述す
るのが更に別の目的である。その他の目的は以下の記述
を読むことにより明らかになるであろう。
カライド化合物の外部オレアンドロース環がジアゾメタ
ンの付加により4“−又は4′オキソ−アベルメクチン
(1)又はアベルメクチン・モノサッカライドに変換さ
れたアベルメクチン化合物の誘導体に関する。生成する
化合物は1つ又は複数のメチレン基により同族体化され
、又スピロエポキシド(■、別の開示の目的物)及びパ
ーヒドロオキセピン(■、IV) (工程図1)であ
る。パーヒドロオキセピンは更に変換することができる
。ここで、そのような化合物を記述するのが本発明の目
的である。そのような化合物の製造に有用な方法を記述
するのがこの発明の別の目的である。そのような化合物
の駆虫剤、殺虫剤、及び殺ダニ剤としての用途を記述す
るのが更に別の目的である。その他の目的は以下の記述
を読むことにより明らかになるであろう。
本発明の化合物は次の構造式
R7
(式中、22.23位の破線は単結合を示し及びR8は
水素又は水酸基又はケトン基であるか、もしくは破線は
二重結合を示し及びR8は存在せず、R2はメチル基、
エチル基、もしくはα位分岐C1〜C,アルキル又はア
ルケニル基であり、R3は水素、低級アルキル基又は低
級アルカノイル基であり、 4 は であり、 R2は 6 9 であり、 R6は水素又は低級アルコキシ基であり、R7は水酸基
、アミノ基、N−低級アルキルアミノ基、N、N−ジ低
級アルキルアξ)基、又は低級アルカノイルアミノ基、
及びR6は水素であるか、又は R7とR6は共同でケトン基、メチレン基、coto−
、オキシム、セミカルバゾンであり、R9は低級アルキ
ル基である)を持つ。
水素又は水酸基又はケトン基であるか、もしくは破線は
二重結合を示し及びR8は存在せず、R2はメチル基、
エチル基、もしくはα位分岐C1〜C,アルキル又はア
ルケニル基であり、R3は水素、低級アルキル基又は低
級アルカノイル基であり、 4 は であり、 R2は 6 9 であり、 R6は水素又は低級アルコキシ基であり、R7は水酸基
、アミノ基、N−低級アルキルアミノ基、N、N−ジ低
級アルキルアξ)基、又は低級アルカノイルアミノ基、
及びR6は水素であるか、又は R7とR6は共同でケトン基、メチレン基、coto−
、オキシム、セミカルバゾンであり、R9は低級アルキ
ル基である)を持つ。
本発明の好ましい化合物は上記構造式(式中、22.2
3位の破線は単結合を示し及びR1は水素であるか、又
は破線は二重結合を示し及びR1は存在せず、 R2はイソプロピル基、5ec−ブチル基、又はα位分
岐C1〜C,アルケニル基であり、R1は水素であり、 R4は であり、 R2は 9 であり、 R,は水素又はメトキシ基であり、 R1は水酸基、アミノ基、N−低級アルキルアξ)基、
N、N−ジ低級アルキルアξノ基、又は低級アルカノイ
ルアミノ基、及びR8は水素であるか、又は R1とR8は共同でケトン基、メチレン基、CH,0−
、オキシム、セミカルバゾンであり、R,はメチル基で
ある)で表わされる。
3位の破線は単結合を示し及びR1は水素であるか、又
は破線は二重結合を示し及びR1は存在せず、 R2はイソプロピル基、5ec−ブチル基、又はα位分
岐C1〜C,アルケニル基であり、R1は水素であり、 R4は であり、 R2は 9 であり、 R,は水素又はメトキシ基であり、 R1は水酸基、アミノ基、N−低級アルキルアξ)基、
N、N−ジ低級アルキルアξノ基、又は低級アルカノイ
ルアミノ基、及びR8は水素であるか、又は R1とR8は共同でケトン基、メチレン基、CH,0−
、オキシム、セミカルバゾンであり、R,はメチル基で
ある)で表わされる。
本発明の最も好ましい化合物は上記構造式(式中、
22.23位の破線は単結合を示し及びR1は水素であ
るか、又は破線は二重結合を示し及びR1は存在せず、 R。
るか、又は破線は二重結合を示し及びR1は存在せず、 R。
はイソプロピル基、
ブチル基、
又はα
位分岐C3
〜C。
アルケニル基であり、
R1
は水素であり、
4
は
であり、
S
は
h
9
であり、
6
は水素又はメ
トキシ基であり、
R7は水酸基、アくノ基、N−低級アルキルアミノ基、
N、N−ジ低級アルキルアξノ基、又は低級アルカノイ
ルアミノ基、及びR6は水素であるか、又は R9とR8は共同でケトン基、メチレン基、−CH2O
−、オキシム、セミカルバゾンであり、R9はメチル基
である)で表わされる。
N、N−ジ低級アルキルアξノ基、又は低級アルカノイ
ルアミノ基、及びR6は水素であるか、又は R9とR8は共同でケトン基、メチレン基、−CH2O
−、オキシム、セミカルバゾンであり、R9はメチル基
である)で表わされる。
ジアゾメタン反応から分離される主要な環拡大生酸物は
オレアンドロース環の4″ (又は4′)及び5″ (
又は5′)炭素原子の間にCI+□−基の挿入により生
成し、R1で示されるレジオアイソマー(regioi
somer)であると信じられているが、同じ反応中3
″ (又は3′)及び4″ (又は4′)炭素原子の間
にCH2基の挿入により生ずるレジオアイソマーR5i
が少量異性体生成物として生成することが予期される。
オレアンドロース環の4″ (又は4′)及び5″ (
又は5′)炭素原子の間にCI+□−基の挿入により生
成し、R1で示されるレジオアイソマー(regioi
somer)であると信じられているが、同じ反応中3
″ (又は3′)及び4″ (又は4′)炭素原子の間
にCH2基の挿入により生ずるレジオアイソマーR5i
が少量異性体生成物として生成することが予期される。
この異性体の誘導体も本発明の範囲に包含されるもので
ある。
ある。
R1
R31
本発明の好ましい化合物は更に次の化合物、4′ −o
−(2−(4−メトキシ−7−メチルオキセピン−5−
オニル)]−アアベルメクチンBla/Bib・モノサ
ッカライド、 4′−0−(2−(5−エキソメチレン−4−メトキシ
−7−メチル−5,5a−オキソーオキセビニル)〕−
アベルメクチン・Bla/Bib・モノサッカライド、 4′−〇 −(2−(5−ヒドロキシ−4−メトキシ−
7−メチルオキセピニル)〕−アアベルメクチン31a
/Bib・モノサ・ツカライド異性体a、 4′−〇 −(2−(5−ヒドロキシ−4−メトキシ−
7−メチルーオキセビニル)〕−アベルメクチン・Bl
a/Bib・モノサッカライド異性体b、 4’ −〇−(2−(7−メチル−オキセピン−5−オ
ニル)]−アベルメクチン・Bla/Blb・モノサッ
カライド、 22.23−ジヒドロ−4’ −0−(2−(4メトキ
シ−7−メチルオキセピン−5−オニル)1−アベルメ
クチン・Bla/Bib・モノサ・ツカライド、 22.23−ジヒドロ−4’ −0−(2−(5−ニキ
ソメチレン−4−メトキシ−7−メチル5.5a−オキ
ソーオキセビニル)]−アベルメクチン・Bla/Bi
b・モノサッカライド、22.23−ジヒドロ−4’
−0−(2−(5ヒドロキシ−4−メトキシ−7−メチ
ルーオキセビニル)〕−アベルメクチン・Bla/Bi
b・モノサッカライド異性体a。
−(2−(4−メトキシ−7−メチルオキセピン−5−
オニル)]−アアベルメクチンBla/Bib・モノサ
ッカライド、 4′−0−(2−(5−エキソメチレン−4−メトキシ
−7−メチル−5,5a−オキソーオキセビニル)〕−
アベルメクチン・Bla/Bib・モノサッカライド、 4′−〇 −(2−(5−ヒドロキシ−4−メトキシ−
7−メチルオキセピニル)〕−アアベルメクチン31a
/Bib・モノサ・ツカライド異性体a、 4′−〇 −(2−(5−ヒドロキシ−4−メトキシ−
7−メチルーオキセビニル)〕−アベルメクチン・Bl
a/Bib・モノサッカライド異性体b、 4’ −〇−(2−(7−メチル−オキセピン−5−オ
ニル)]−アベルメクチン・Bla/Blb・モノサッ
カライド、 22.23−ジヒドロ−4’ −0−(2−(4メトキ
シ−7−メチルオキセピン−5−オニル)1−アベルメ
クチン・Bla/Bib・モノサ・ツカライド、 22.23−ジヒドロ−4’ −0−(2−(5−ニキ
ソメチレン−4−メトキシ−7−メチル5.5a−オキ
ソーオキセビニル)]−アベルメクチン・Bla/Bi
b・モノサッカライド、22.23−ジヒドロ−4’
−0−(2−(5ヒドロキシ−4−メトキシ−7−メチ
ルーオキセビニル)〕−アベルメクチン・Bla/Bi
b・モノサッカライド異性体a。
22.23−ジヒドロ−4’ −〇−(2−(5−ヒド
ロキシ−4−メトキシ−7−メチルーオキセビニル)〕
−アベルメクチン・Bla/Bib・モノサッカライド
異性体b1 22.23−ジヒドロ−4’ −0−(2−(7−メチ
ル−オキセピン−5−オニル)〕−アベルメクチン・B
la/Bib・モノサッカライド、4’ −0−(2−
(4−メトキシ−7−メチルオキセピン−5−オニル)
]−アベルメクチン・B2a/B2b・モノサッカライ
ド、 25−シロペンチル−25−デー(l−メチルプロピル
)−4′−〇−(2−(4−メトキシ−7−メチルオキ
セピン−5−オニル)〕−アベルメクチン・Bla・モ
ノサッカライド、25−シロペンチル−25−デー(1
−メチルプロピル)−4’ −〇−(2−(7−メチル
オキセピン−5−オニル)〕−アベルメクチン・Bla
・モノサッカライド、 25−シロペンチル−25−デー(1−メチルプロピル
)−4’ −0−(2−(4−メトキシ=7−メチルオ
キセピン−5−オニル)〕−アベルメクチン・B2a・
モノサッカライド、25−シロペンチル−25−デー(
1−メチルプロピル)−4’−0−(2−(7−メチル
オキセピン−5−オニル)〕−アベルメクチン・B2a
・モノサッカライド、 22.23−ジヒドロ−4′−〇−(2−(4−メトキ
シ−7−メチルオキセピン−5−オニル)1−アベルメ
クチン・B2a/B2b・モノサッカライド、 22.23−ジヒドロ−4#−〇−(2−(5−ヒドロ
キシ−4−メトキシ−7−メチルーオキセビニル)〕−
アベルメクチン・B2a/B2b・モノサッカライド、 4’ −0−(2−(5−アセチルアミノ−4−メトキ
シー7−メチルオキセピンル)〕−アベルメクチン・B
1 a / B 1 b・モノサッカライド、4’
−0−(2−(5−メチルアξ〕−7−メチルーオキセ
ピニル)〕−アベルメクチン・B1a/Bib・モノサ
ッカライドで表わされる。
ロキシ−4−メトキシ−7−メチルーオキセビニル)〕
−アベルメクチン・Bla/Bib・モノサッカライド
異性体b1 22.23−ジヒドロ−4’ −0−(2−(7−メチ
ル−オキセピン−5−オニル)〕−アベルメクチン・B
la/Bib・モノサッカライド、4’ −0−(2−
(4−メトキシ−7−メチルオキセピン−5−オニル)
]−アベルメクチン・B2a/B2b・モノサッカライ
ド、 25−シロペンチル−25−デー(l−メチルプロピル
)−4′−〇−(2−(4−メトキシ−7−メチルオキ
セピン−5−オニル)〕−アベルメクチン・Bla・モ
ノサッカライド、25−シロペンチル−25−デー(1
−メチルプロピル)−4’ −〇−(2−(7−メチル
オキセピン−5−オニル)〕−アベルメクチン・Bla
・モノサッカライド、 25−シロペンチル−25−デー(1−メチルプロピル
)−4’ −0−(2−(4−メトキシ=7−メチルオ
キセピン−5−オニル)〕−アベルメクチン・B2a・
モノサッカライド、25−シロペンチル−25−デー(
1−メチルプロピル)−4’−0−(2−(7−メチル
オキセピン−5−オニル)〕−アベルメクチン・B2a
・モノサッカライド、 22.23−ジヒドロ−4′−〇−(2−(4−メトキ
シ−7−メチルオキセピン−5−オニル)1−アベルメ
クチン・B2a/B2b・モノサッカライド、 22.23−ジヒドロ−4#−〇−(2−(5−ヒドロ
キシ−4−メトキシ−7−メチルーオキセビニル)〕−
アベルメクチン・B2a/B2b・モノサッカライド、 4’ −0−(2−(5−アセチルアミノ−4−メトキ
シー7−メチルオキセピンル)〕−アベルメクチン・B
1 a / B 1 b・モノサッカライド、4’
−0−(2−(5−メチルアξ〕−7−メチルーオキセ
ピニル)〕−アベルメクチン・B1a/Bib・モノサ
ッカライドで表わされる。
本発明において、「低級アルキル基」はメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチ
ル基、ヘキシル基などのような炭素原子数1〜6の直鎖
又は分岐鎖のアルキル基を表わすものとする。
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチ
ル基、ヘキシル基などのような炭素原子数1〜6の直鎖
又は分岐鎖のアルキル基を表わすものとする。
用語「低級アルコキシ基」はメトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペント
キシ基、ヘキソキシ基などのような炭素原子数1〜6の
直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を含むものとする。
プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペント
キシ基、ヘキソキシ基などのような炭素原子数1〜6の
直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を含むものとする。
用語「低級アルカノイル基」はホルミル基、アセチル基
、プロピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル基、ヘキ
サノイル基などのような炭素原子数1〜6の直鎖又は分
岐鎖のアルカノイル基を含むものとする。
、プロピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル基、ヘキ
サノイル基などのような炭素原子数1〜6の直鎖又は分
岐鎖のアルカノイル基を含むものとする。
用語「ハロゲン」はハロゲン原子、フッ素、塩素、臭素
、又はヨウ素を含むものとする。
、又はヨウ素を含むものとする。
上記構造式は正確な立体化学を除いて示されている。し
かしながら、そのような化合物の製造に使用する合成法
の過程においては、その生成物は立体異性体の混合物で
あることができる。特に、13位と23位の立体異性体
はそのような基が分子の一般的平面のそれぞれ下又は上
にあることを示すα−又はβ−の双方に方向付けられる
ことができる。各々のそのような場合、α−及びβ−配
置の双方はこの発明の範囲内に含まれるものとする。
かしながら、そのような化合物の製造に使用する合成法
の過程においては、その生成物は立体異性体の混合物で
あることができる。特に、13位と23位の立体異性体
はそのような基が分子の一般的平面のそれぞれ下又は上
にあることを示すα−又はβ−の双方に方向付けられる
ことができる。各々のそのような場合、α−及びβ−配
置の双方はこの発明の範囲内に含まれるものとする。
この発明の化合物の最初の出発物質は上で定義したアベ
ルメクチン発酵生成物である。更に構造式中でR2とし
て表わされる25位のα位分岐アルキル又はアルケニル
置換基を含む他の微生物の生産するアベルメクチン誘導
体が欧州特許願第86305604.0号(公開第02
14731号)、第88300426.9号(第027
6131号)及び第88300354.3号(第027
6103号)に記載されている。これらの化合物もこの
明細書で特許請求する化合物の出発物質として使用する
ことができる。R2置換基はこの発明の化合物の製造に
用いる反応条件下では不活性であり、従ってこれらの反
応をこれらの変更されたアベルメクチン誘導体を用いて
実行することもできる。本化合物を製造するために追加
の反応を必要とすることは明らかである。特に5位、2
2位及び23位で反応が実行される。一般に4″−水酸
基の酸化とそれによって生成する4#−ケトンの引き続
く置換の前にこれらの部位で必要とされるすべてのra
、換基を作ることが好ましい。一般にそのような方法は
望ましくない副反応を回避する。しかしながらこの技術
は必須ではなく、所望なら他の順序を使′用することが
できる。更に上述の酸化と置換反応の間、5位の水酸基
を保護してその位置における酸化又は置換を回避するこ
とが必要である。
ルメクチン発酵生成物である。更に構造式中でR2とし
て表わされる25位のα位分岐アルキル又はアルケニル
置換基を含む他の微生物の生産するアベルメクチン誘導
体が欧州特許願第86305604.0号(公開第02
14731号)、第88300426.9号(第027
6131号)及び第88300354.3号(第027
6103号)に記載されている。これらの化合物もこの
明細書で特許請求する化合物の出発物質として使用する
ことができる。R2置換基はこの発明の化合物の製造に
用いる反応条件下では不活性であり、従ってこれらの反
応をこれらの変更されたアベルメクチン誘導体を用いて
実行することもできる。本化合物を製造するために追加
の反応を必要とすることは明らかである。特に5位、2
2位及び23位で反応が実行される。一般に4″−水酸
基の酸化とそれによって生成する4#−ケトンの引き続
く置換の前にこれらの部位で必要とされるすべてのra
、換基を作ることが好ましい。一般にそのような方法は
望ましくない副反応を回避する。しかしながらこの技術
は必須ではなく、所望なら他の順序を使′用することが
できる。更に上述の酸化と置換反応の間、5位の水酸基
を保護してその位置における酸化又は置換を回避するこ
とが必要である。
この位置を保護することにより、分子の残りの部分に影
響を与えることなく4“位又は4′位で反応を実行する
ことができる。任意の上述の反応に引き続いて保護基を
除き、脱保護した生成物を単離することができる。使用
する保護基は理想的には容易に合成することができ、4
#位と4′位の反応に影響されず、分子の任意の他の官
能基に影響を与えることなく除くことができるようなも
のである。アベルメクチン型の分子の好ましい保護基の
種類はトリ置換シリル基、好ましくはトリアルキルシリ
ル基である。特に好ましい例はt−ブチルジメチルシリ
ル基である。保護した化合物を作る反応は塩化メチレン
、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミドなどのような非プロトン性極
性又は非極性溶媒中で、ヒドロキシ化合物を適当に置換
されたハロゲン化シリル好ましくは塩化シリルと反応さ
せることにより実行される。副反応を極小化するため反
応中放出される酸ハロゲン化物と反応する塩基を反応混
合物に含有させる。好ましいアミンはイ稟ダゾール、ピ
リジン、又はトリエチルアミンである。塩基は遊離する
ハロゲン化水素の量と等モル量を必要とするが、一般に
は数当量のアミンを用いる。反応は反応混合物を0°C
ないし還流温度で1/2〜16時間攪拌することにより
完了する。
響を与えることなく4“位又は4′位で反応を実行する
ことができる。任意の上述の反応に引き続いて保護基を
除き、脱保護した生成物を単離することができる。使用
する保護基は理想的には容易に合成することができ、4
#位と4′位の反応に影響されず、分子の任意の他の官
能基に影響を与えることなく除くことができるようなも
のである。アベルメクチン型の分子の好ましい保護基の
種類はトリ置換シリル基、好ましくはトリアルキルシリ
ル基である。特に好ましい例はt−ブチルジメチルシリ
ル基である。保護した化合物を作る反応は塩化メチレン
、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミドなどのような非プロトン性極
性又は非極性溶媒中で、ヒドロキシ化合物を適当に置換
されたハロゲン化シリル好ましくは塩化シリルと反応さ
せることにより実行される。副反応を極小化するため反
応中放出される酸ハロゲン化物と反応する塩基を反応混
合物に含有させる。好ましいアミンはイ稟ダゾール、ピ
リジン、又はトリエチルアミンである。塩基は遊離する
ハロゲン化水素の量と等モル量を必要とするが、一般に
は数当量のアミンを用いる。反応は反応混合物を0°C
ないし還流温度で1/2〜16時間攪拌することにより
完了する。
シリル基はメタノール中でシリル化合物を、酸好マシ<
はp−トルエンスルホン酸−水和物のようなスルホン酸
−水和物で接触しながら攪拌することにより除かれる。
はp−トルエンスルホン酸−水和物のようなスルホン酸
−水和物で接触しながら攪拌することにより除かれる。
反応は0〜50°Cで約0.5〜12時間で完了する。
又はシリル基はシリル化合物をテトラヒドロフラン中で
無水ピリジン/フッ化水素で処理することにより除くこ
とができる。
無水ピリジン/フッ化水素で処理することにより除くこ
とができる。
反応は0〜25°Cで3〜24時間で完了する。
前述の反応工程で使用する他の出発物質は22゜23二
重結合が単結合に還元された化合物である。
重結合が単結合に還元された化合物である。
22.23二重結合の選択的水素添加のための好ましい
触媒は式 %式%) (式中、R1゜は低級アルキル基、フェニル基、又はフ
ェニルで置換された低級アルキル基であり、Yはハロゲ
ンである)の化合物である。この還元方法は米国特許第
4,199,569号に完全に記述されている。
触媒は式 %式%) (式中、R1゜は低級アルキル基、フェニル基、又はフ
ェニルで置換された低級アルキル基であり、Yはハロゲ
ンである)の化合物である。この還元方法は米国特許第
4,199,569号に完全に記述されている。
上述の反応工程で使用する他の出発物質はモノサッカラ
イドの製造を含む、アベルメクチン化合物のモノサッカ
ライド誘導体の製造に使用することができる方法は米国
特許第4,206,205号に記述されている。この反
応は一般に水性有機溶媒混合物中で出発物質ジサッカラ
イドを酸で処理することからなる。液量で0.1〜20
%の水濃度と約0.01〜0.1%の酸濃度で主として
モノサッカライドが生産される。
イドの製造を含む、アベルメクチン化合物のモノサッカ
ライド誘導体の製造に使用することができる方法は米国
特許第4,206,205号に記述されている。この反
応は一般に水性有機溶媒混合物中で出発物質ジサッカラ
イドを酸で処理することからなる。液量で0.1〜20
%の水濃度と約0.01〜0.1%の酸濃度で主として
モノサッカライドが生産される。
他のモノサッカライドの製造方法はイソプロパツール中
1%鉱酸溶液を20〜40″Cで6〜24時間使用する
。硫酸、リン酸などのような鉱酸を使用することができ
る。
1%鉱酸溶液を20〜40″Cで6〜24時間使用する
。硫酸、リン酸などのような鉱酸を使用することができ
る。
すべての場合、アベルメクチンの25位の置換基は反応
条件に対して不活性であり、この位置にあるアルキル基
、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル
基などの存在はアベルメクチン誘導体の製造、単離、又
は活性にほとんど影響を与えない。
条件に対して不活性であり、この位置にあるアルキル基
、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル
基などの存在はアベルメクチン誘導体の製造、単離、又
は活性にほとんど影響を与えない。
本化合物の製造はアベルメクチン出発物質が4′位又は
4″位で相当するケトンに酸化されることを要する。製
造の過程で5位の水酸基の存在はそのような基まで酸化
されないように保護することを要する。23−水酸基は
より反応性に乏しく、7−水酸基は極めて非反応性であ
り、それらを保護する必要はない。保護された中間体の
製造方法は上に記述されている。酸化反応は塩化メチレ
ンのような不活性溶媒中で塩化オキザリル又はトリフル
オロ酢酸無水物及びジメチルスルホキシドを酸化剤とし
て使用して行う。更に、N−クロロサクシンイミド及び
硫化ジメチルを使用することができる。反応は塩化メチ
レンに塩化オキザリル又はトリフルオロ酢酸無水物及び
ジメチルスルホキシド(又は他の酸化剤)を溶解し、−
50〜80″Cに冷却し、酸化するアベルメクチン化合
物の塩化メチレン溶液を滴下添加する。添加は15分〜
1時間の間行い、次いでトリエチルアミンを1〜15分
の開演下添加する。次いで反応混合物を1/2〜1時間
かけて室温まで昇温させる。
4″位で相当するケトンに酸化されることを要する。製
造の過程で5位の水酸基の存在はそのような基まで酸化
されないように保護することを要する。23−水酸基は
より反応性に乏しく、7−水酸基は極めて非反応性であ
り、それらを保護する必要はない。保護された中間体の
製造方法は上に記述されている。酸化反応は塩化メチレ
ンのような不活性溶媒中で塩化オキザリル又はトリフル
オロ酢酸無水物及びジメチルスルホキシドを酸化剤とし
て使用して行う。更に、N−クロロサクシンイミド及び
硫化ジメチルを使用することができる。反応は塩化メチ
レンに塩化オキザリル又はトリフルオロ酢酸無水物及び
ジメチルスルホキシド(又は他の酸化剤)を溶解し、−
50〜80″Cに冷却し、酸化するアベルメクチン化合
物の塩化メチレン溶液を滴下添加する。添加は15分〜
1時間の間行い、次いでトリエチルアミンを1〜15分
の開演下添加する。次いで反応混合物を1/2〜1時間
かけて室温まで昇温させる。
4#−又は4′−ケト化合物を当該技術分野で公知の方
法を用いて単離する。
法を用いて単離する。
アベルメクチンのホモロゲーションはエーテル、テトラ
ヒドロフラン、メタノール、エタノール、塩化メチレン
などのような有機溶媒中で4#−オキソ−アベルメクチ
ンをジアゾメタンのエーテル溶液で処理することにより
行う。当該技術分野で公知の方法で蒸発し単離すること
により4#−エキソメチレン−アベルメクチン・Bla
/Blbtt#、4na−オキシド異性体a、4“−エ
キソメチレン−アベルメクチン・Bla/Blb−4#
、4“a−オキシド異性体す、4’ −0−(2−(4
−メトキシ−7−メチルオキセピン−5−オニル)〕−
アベルメクチン・Bla/Blb・モノサッカライド、
4’ −0−(2−(5−エキソメチレン−4−メトキ
シ−7−メチル−5゜5a−オキソーオキセビニル)〕
−アベルメクチン・B 1 a / B 1 b・モノ
サッカライド(スキーム1)を含むメチレン同族体化誘
導体が得られる。
ヒドロフラン、メタノール、エタノール、塩化メチレン
などのような有機溶媒中で4#−オキソ−アベルメクチ
ンをジアゾメタンのエーテル溶液で処理することにより
行う。当該技術分野で公知の方法で蒸発し単離すること
により4#−エキソメチレン−アベルメクチン・Bla
/Blbtt#、4na−オキシド異性体a、4“−エ
キソメチレン−アベルメクチン・Bla/Blb−4#
、4“a−オキシド異性体す、4’ −0−(2−(4
−メトキシ−7−メチルオキセピン−5−オニル)〕−
アベルメクチン・Bla/Blb・モノサッカライド、
4’ −0−(2−(5−エキソメチレン−4−メトキ
シ−7−メチル−5゜5a−オキソーオキセビニル)〕
−アベルメクチン・B 1 a / B 1 b・モノ
サッカライド(スキーム1)を含むメチレン同族体化誘
導体が得られる。
4’ −〇−C2−(7−メチル−オキセピン−5−オ
ニル)〕−アベルメクチン・Bla/Blb・モノサッ
カライドは、4’ −0−(2−(4−メトキシ−7−
メチルオキセピン−5−オニル)1−アベルメクチン・
B 1 a / B 1 b・モノサッカライドをメタ
ノール、エタノール、tert−ブタノールなどのよう
なプロトン環の存在下で、エーテル、テトラヒドロフラ
ンなどのような有機溶媒中S*Iz又はybrzで一7
8″〜0°Cで30分〜2時間処理することにより製造
することができる。この化合物は当該技術分野で公知の
方法により単離し精製される。
ニル)〕−アベルメクチン・Bla/Blb・モノサッ
カライドは、4’ −0−(2−(4−メトキシ−7−
メチルオキセピン−5−オニル)1−アベルメクチン・
B 1 a / B 1 b・モノサッカライドをメタ
ノール、エタノール、tert−ブタノールなどのよう
なプロトン環の存在下で、エーテル、テトラヒドロフラ
ンなどのような有機溶媒中S*Iz又はybrzで一7
8″〜0°Cで30分〜2時間処理することにより製造
することができる。この化合物は当該技術分野で公知の
方法により単離し精製される。
ジアステレオマー性4’ −0−(2−(5−ヒドロキ
シ−4−メトキシ−7−メチルーオキセビニル)〕−ア
ベルメクチン・Bla/Bib・モノサッカライド化合
物は、4’ −0−(2−(4−メトキシ−7−メチル
オキセピン−5−オニル)l−アベルメクチン・Bla
/Bib・モノサ・ンカライドをメタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフランなどのような有機溶媒中で、ナ
トリウム・ポロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリ
ドなどのようなヒドリド原で処理することにより製造す
ることができる。同様に、4’ −0−(2−(7−メ
チル−オキセピン−5−オニル)〕−アベルメクチン・
B l a / B l b・モノサッカライドを還元
してジアステレオマー性4’ −〇−(2−(5−ヒド
ロキシ−7−メチルーオキセビニル)1−アベルメクチ
ン・Bla/Bib・モノサッカライド誘導体を得るこ
とができる。
シ−4−メトキシ−7−メチルーオキセビニル)〕−ア
ベルメクチン・Bla/Bib・モノサッカライド化合
物は、4’ −0−(2−(4−メトキシ−7−メチル
オキセピン−5−オニル)l−アベルメクチン・Bla
/Bib・モノサ・ンカライドをメタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフランなどのような有機溶媒中で、ナ
トリウム・ポロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリ
ドなどのようなヒドリド原で処理することにより製造す
ることができる。同様に、4’ −0−(2−(7−メ
チル−オキセピン−5−オニル)〕−アベルメクチン・
B l a / B l b・モノサッカライドを還元
してジアステレオマー性4’ −〇−(2−(5−ヒド
ロキシ−7−メチルーオキセビニル)1−アベルメクチ
ン・Bla/Bib・モノサッカライド誘導体を得るこ
とができる。
4’ −0−(2−(5−エキソメチレン−4−メトキ
シ−7−メチル−5,5a−オキソーオキセビニル)〕
−アベルメクチン・Bla/Bib・モノサッカライド
を、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピリ
ジンなどのような有機溶媒中で、ピリジン、トリエチル
アミンなどのような塩基を添加するか又は添加しないで
、及びジメチルアミノピリジン、カリウム・ter t
−ブトキシドなどのような触媒を添加するか又は添加し
ないで、アルコール、アミン、メルカプタンなどのよう
な求核性物質で処理することにより相当する置換された
アベルメクチン誘導体が得られる。生成物は当該技術分
野で公知の方法により単離し精製される。
シ−7−メチル−5,5a−オキソーオキセビニル)〕
−アベルメクチン・Bla/Bib・モノサッカライド
を、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピリ
ジンなどのような有機溶媒中で、ピリジン、トリエチル
アミンなどのような塩基を添加するか又は添加しないで
、及びジメチルアミノピリジン、カリウム・ter t
−ブトキシドなどのような触媒を添加するか又は添加し
ないで、アルコール、アミン、メルカプタンなどのよう
な求核性物質で処理することにより相当する置換された
アベルメクチン誘導体が得られる。生成物は当該技術分
野で公知の方法により単離し精製される。
4’−〇−(2−(4−メトキシ−7−メチルオキセピ
ン−5−オニル)〕アベルメクチン・Bトモノサッカラ
イドをアミノ化すると置換されていないアミノ化合物が
得られる。この反応はメタノール、エタノールなどのよ
うな極性プロトン性溶媒中で、−10〜+25°Cで、
酢酸アンモニウム又は塩化アンモニウムのようなアンモ
ニウム塩及びナトリウムボロヒドリド又はナトリウムシ
アノボロヒドリドのようなヒドリド源をアミン化及び還
元試薬として使用して行う。反応は15分〜2時間で完
了し、生成物4’ −0−(2−(5−アミノ−4−メ
トキシ−7−メチルオキセピンル)〕−アベルメクチン
・Bトモノサッカライド化合物は当該技術分野で公知の
方法により単離される。
ン−5−オニル)〕アベルメクチン・Bトモノサッカラ
イドをアミノ化すると置換されていないアミノ化合物が
得られる。この反応はメタノール、エタノールなどのよ
うな極性プロトン性溶媒中で、−10〜+25°Cで、
酢酸アンモニウム又は塩化アンモニウムのようなアンモ
ニウム塩及びナトリウムボロヒドリド又はナトリウムシ
アノボロヒドリドのようなヒドリド源をアミン化及び還
元試薬として使用して行う。反応は15分〜2時間で完
了し、生成物4’ −0−(2−(5−アミノ−4−メ
トキシ−7−メチルオキセピンル)〕−アベルメクチン
・Bトモノサッカライド化合物は当該技術分野で公知の
方法により単離される。
前述のアミン化反応の変法として、アンモニウム塩の代
りにアルキルアンモニウム塩を使用することによりモノ
アルキル置換化合物を直接製造することができる。上述
の同じ試薬、塩及び条件をそのような反応に使用するこ
とができる。
りにアルキルアンモニウム塩を使用することによりモノ
アルキル置換化合物を直接製造することができる。上述
の同じ試薬、塩及び条件をそのような反応に使用するこ
とができる。
置換基がアシル官能基である新しく形成されたア旦ノ基
における置換反応は不活性溶媒中、塩基の存在下でアシ
ル化試薬を使用して行う。好ましいアシル化試薬は低級
アルカノイル無水物、低級アルカノイルハロゲン化物、
置換されたベンゼンスルホニルクロリド、低級アルキル
スルホニルクロリドなどである。この反応は反応の過程
で生成する酸を中和するピリジン又はトリエチルアミン
のような非反応性塩基の存在下で、塩化メチレンのよう
な不活性溶媒中で行う。反応温度は一10〜25℃であ
り、反応は5分〜1時間で完了する。
における置換反応は不活性溶媒中、塩基の存在下でアシ
ル化試薬を使用して行う。好ましいアシル化試薬は低級
アルカノイル無水物、低級アルカノイルハロゲン化物、
置換されたベンゼンスルホニルクロリド、低級アルキル
スルホニルクロリドなどである。この反応は反応の過程
で生成する酸を中和するピリジン又はトリエチルアミン
のような非反応性塩基の存在下で、塩化メチレンのよう
な不活性溶媒中で行う。反応温度は一10〜25℃であ
り、反応は5分〜1時間で完了する。
生成物は公知の方法で単離される。
4’−0−(2−(4−メトキシ−7−メチル−5−セ
ミ力ルバゾノーオキセビニル)]アベルメクチン・モノ
サッカライドの製造は、4’−0−(2= (4−メト
キシ−7−メチルオキセピン−5−オニル)〕−アベル
メクチン・モノサッカライドを、メタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフランなどのような極性溶媒中セミカ
ルバジドで、触媒性酸好ましくは酢酸の存在下、720
〜30″Cの温度で0.5〜20時間処理して相当する
セミカルバゾンを生成させ、これを当該技術分野で公知
の方法により単離し精製することにより実行される。同
様に、オキシムはセミカルバジドをヒドロキシルアミン
又は〇−置置換上ヒドロキシルアミン置き換えて同様の
方法で製造することができる。
ミ力ルバゾノーオキセビニル)]アベルメクチン・モノ
サッカライドの製造は、4’−0−(2= (4−メト
キシ−7−メチルオキセピン−5−オニル)〕−アベル
メクチン・モノサッカライドを、メタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフランなどのような極性溶媒中セミカ
ルバジドで、触媒性酸好ましくは酢酸の存在下、720
〜30″Cの温度で0.5〜20時間処理して相当する
セミカルバゾンを生成させ、これを当該技術分野で公知
の方法により単離し精製することにより実行される。同
様に、オキシムはセミカルバジドをヒドロキシルアミン
又は〇−置置換上ヒドロキシルアミン置き換えて同様の
方法で製造することができる。
本発明の新規化合物はヒト及び動物の健康及び農業にお
ける駆虫剤、殺外部寄生虫剤、殺昆虫剤及び殺ダニ剤と
して重要な殺寄生虫活性を持つ。
ける駆虫剤、殺外部寄生虫剤、殺昆虫剤及び殺ダニ剤と
して重要な殺寄生虫活性を持つ。
一般に螺出症と称する疾病又は疾病群は螺虫頚として知
られる寄生虫が動物宿主に感染することにより起こる。
られる寄生虫が動物宿主に感染することにより起こる。
螺出症はブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、イヌ、ネコ
等の家畜及び家禽の間で流行し、重大な経済的問題であ
る。螺出類の中、線虫と称する寄生虫は種々な動物の種
に対して広範囲でしばしば重大な感染を引き起こす。上
に挙げた動物に感染する最も普通の線虫の種類はへモン
クス(Haemonchus) 、)リコストロンジル
ス(Trichostongylus)、オステルタギ
ア(Osterta−gia)、ネマトジルス(Nem
atodirus)、クーペリア(Cooperia)
、アスカリス(^5caris)、ブノストマム(B
unostomum) 、エーソファゴストマム(Oe
sophagos tomum)、チャペルチア(Ch
abertia)、トリチュリス(Trichuris
)、ストロンジルス(Strongylus) 、)リ
コネマ(Trichonema) 、ジクチオコールス
(Dictyocaulus) 、カピラリア(Cap
illaria) 、ヘテラキス(Ileteraki
s)、トキソカラ(Toxocara) 、アスカリジ
ア(Ascaridia)、オキシラリス(Oxyur
is)、アンシロストマ(八ncy−1os toma
)、アンシナリア(Uncinaria)、トキサスカ
リス(Toxascaris)及びバラスカリス(Pa
ras−caris)である。これらのうちネマトジル
ス、クーペリア及びエーソファゴストマムのような種類
は主に消化管を襲い、一方へモンクス及びオステルタギ
アのような他の種類は胃でより優勢であり、又ジクチオ
コールスのような更に別の種類は肺臓に見出される。更
に別の寄生虫は心臓と血管、皮下とリンパ組織などのよ
うな体の他の組織と器官に見出されることがある。g7
.重症として知られる寄生虫感染は貧血、栄養不良、衰
弱、体重減少、消化管壁並びに他の組織及び器官の重大
な損害につながり、治療しないで放置すると感染宿主の
死に至ることがある。この発明の水素添加されたアベル
メクチン化合物は意外にもこれらの寄生虫に対して高い
活性を持ち、更にイヌのジロフィラリア(Dirofi
laria)、回出類のネマトスピロイデス(Nema
tospiroides)、シフアジア(Syphas
ia)、アスピクルリス(八5piculuris)
、ダニ、シラミ、ノ旦、ハエ、ヒツジのルシリア・エス
ピー(Lucilia sp、)、咬癖昆虫及びウシの
ヒポデルマ・エスピー(Hypoderma sp、)
、ウマのガストロフィルス(Gastrophilus
) 、及び冨歯類のクテレブラ・エスピー(Cuter
ebra sp、)のような移住性双翅類の幼虫のよう
な動物及び鳥類の節足動物外部寄生虫に対しても有効で
ある。
等の家畜及び家禽の間で流行し、重大な経済的問題であ
る。螺出類の中、線虫と称する寄生虫は種々な動物の種
に対して広範囲でしばしば重大な感染を引き起こす。上
に挙げた動物に感染する最も普通の線虫の種類はへモン
クス(Haemonchus) 、)リコストロンジル
ス(Trichostongylus)、オステルタギ
ア(Osterta−gia)、ネマトジルス(Nem
atodirus)、クーペリア(Cooperia)
、アスカリス(^5caris)、ブノストマム(B
unostomum) 、エーソファゴストマム(Oe
sophagos tomum)、チャペルチア(Ch
abertia)、トリチュリス(Trichuris
)、ストロンジルス(Strongylus) 、)リ
コネマ(Trichonema) 、ジクチオコールス
(Dictyocaulus) 、カピラリア(Cap
illaria) 、ヘテラキス(Ileteraki
s)、トキソカラ(Toxocara) 、アスカリジ
ア(Ascaridia)、オキシラリス(Oxyur
is)、アンシロストマ(八ncy−1os toma
)、アンシナリア(Uncinaria)、トキサスカ
リス(Toxascaris)及びバラスカリス(Pa
ras−caris)である。これらのうちネマトジル
ス、クーペリア及びエーソファゴストマムのような種類
は主に消化管を襲い、一方へモンクス及びオステルタギ
アのような他の種類は胃でより優勢であり、又ジクチオ
コールスのような更に別の種類は肺臓に見出される。更
に別の寄生虫は心臓と血管、皮下とリンパ組織などのよ
うな体の他の組織と器官に見出されることがある。g7
.重症として知られる寄生虫感染は貧血、栄養不良、衰
弱、体重減少、消化管壁並びに他の組織及び器官の重大
な損害につながり、治療しないで放置すると感染宿主の
死に至ることがある。この発明の水素添加されたアベル
メクチン化合物は意外にもこれらの寄生虫に対して高い
活性を持ち、更にイヌのジロフィラリア(Dirofi
laria)、回出類のネマトスピロイデス(Nema
tospiroides)、シフアジア(Syphas
ia)、アスピクルリス(八5piculuris)
、ダニ、シラミ、ノ旦、ハエ、ヒツジのルシリア・エス
ピー(Lucilia sp、)、咬癖昆虫及びウシの
ヒポデルマ・エスピー(Hypoderma sp、)
、ウマのガストロフィルス(Gastrophilus
) 、及び冨歯類のクテレブラ・エスピー(Cuter
ebra sp、)のような移住性双翅類の幼虫のよう
な動物及び鳥類の節足動物外部寄生虫に対しても有効で
ある。
本化合物はヒトに感染する寄生虫に対しても有用である
。ヒトの消化管の寄生虫の最もeillの種類はアンシ
ロストマ、ネカトール(Necator)、アスカリス
、ストロンジロイデス(Strongyloides)
、トリチネラ(Trichinella ) 、カピラ
リア、トリチュリス及びエンテロビウス(Entero
bius)である。血液又は消化管以外の他の組織及び
器官に見出される他の医学的に重要な寄生虫の種類はウ
ケレリア(Wuchereria) 、プルギア(Br
ugia) 、オンコセルカ(Onchocerca)
及びロア(Loa)、ドラカンクルス(Dracunc
u 1us)のような糸状生類及び消化管線虫のストロ
ンジロイデス及びトリチネラの消化管外段階である。こ
の化合物はヒトに寄生する節足動物、ヒトを悩ます咬癖
昆虫及び他の双翅類害虫に対しても有用である。
。ヒトの消化管の寄生虫の最もeillの種類はアンシ
ロストマ、ネカトール(Necator)、アスカリス
、ストロンジロイデス(Strongyloides)
、トリチネラ(Trichinella ) 、カピラ
リア、トリチュリス及びエンテロビウス(Entero
bius)である。血液又は消化管以外の他の組織及び
器官に見出される他の医学的に重要な寄生虫の種類はウ
ケレリア(Wuchereria) 、プルギア(Br
ugia) 、オンコセルカ(Onchocerca)
及びロア(Loa)、ドラカンクルス(Dracunc
u 1us)のような糸状生類及び消化管線虫のストロ
ンジロイデス及びトリチネラの消化管外段階である。こ
の化合物はヒトに寄生する節足動物、ヒトを悩ます咬癖
昆虫及び他の双翅類害虫に対しても有用である。
本化合物はゴキブリ(ブラテラ・エスピー(Blate
lla sp、) ) 、イガ(チネオラ・エスピー(
Tineola sp、 ) ) 、carpet b
eetle (アッタゲナス(Attagenus
sp、 ) ) 、及びイエバエ(ムスカ・ドメスチカ
(Musca domestica ) )等の家庭害
虫に対しても活性である。
lla sp、) ) 、イガ(チネオラ・エスピー(
Tineola sp、 ) ) 、carpet b
eetle (アッタゲナス(Attagenus
sp、 ) ) 、及びイエバエ(ムスカ・ドメスチカ
(Musca domestica ) )等の家庭害
虫に対しても活性である。
本化合物はトリポリウム・エスピー(Trjboliu
msp、)、テネブリオ・エスピー(Tenebrio
sp、)のような貯蔵穀物及びアブラムシ(アシルチ
オシフオン・エスピー(Acyrthiosiphon
sp、) )のような農業植物に対する昆虫害虫に対
して、又バッタのような移住性双翅類及び植物組織に住
む昆虫の未熟段階に対しても有用である。本化合物は農
業上重大問題になることのある土壌線虫及びメロイドジ
ン・エスピー(Meloidogyne sp、、)の
ような植物寄生虫の抑制のための殺線虫剤として有用で
ある。
msp、)、テネブリオ・エスピー(Tenebrio
sp、)のような貯蔵穀物及びアブラムシ(アシルチ
オシフオン・エスピー(Acyrthiosiphon
sp、) )のような農業植物に対する昆虫害虫に対
して、又バッタのような移住性双翅類及び植物組織に住
む昆虫の未熟段階に対しても有用である。本化合物は農
業上重大問題になることのある土壌線虫及びメロイドジ
ン・エスピー(Meloidogyne sp、、)の
ような植物寄生虫の抑制のための殺線虫剤として有用で
ある。
これらの化合物はカプセル、丸薬又は錠剤のような単位
用量形態で、もしくは哺乳動物の抗螺出剤として使用す
る場合液体飲薬として経口的に投与することができる。
用量形態で、もしくは哺乳動物の抗螺出剤として使用す
る場合液体飲薬として経口的に投与することができる。
飲薬は正常にはベントナイトのような懸濁剤及び湿潤剤
などの賦形剤とともに通常は水を用いる活性成分の溶液
、懸濁液又は分散物である。一般に飲薬は消泡剤も含む
。飲薬の処方は一般に活性化合物の重量として約0.0
01〜0.5%を含む。好ましい飲薬の処方は活性化合
物の重量として0.01〜0.1%を含むことができる
。
などの賦形剤とともに通常は水を用いる活性成分の溶液
、懸濁液又は分散物である。一般に飲薬は消泡剤も含む
。飲薬の処方は一般に活性化合物の重量として約0.0
01〜0.5%を含む。好ましい飲薬の処方は活性化合
物の重量として0.01〜0.1%を含むことができる
。
カプセル又は丸薬は澱粉、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム又はリン酸二カルシウムのような担体賦形剤と混
合した活性成分からなる。
シウム又はリン酸二カルシウムのような担体賦形剤と混
合した活性成分からなる。
アベルメクチン誘導体を乾燥した固体単位用量形態で投
与することが望まれる場合、活性化合物の所望量を含む
カプセル、丸薬又は錠剤が通常使用される。これらの用
量形態は活性成分を適当な微粉細した澱粉、乳糖、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、植物ガムなどのような
希釈剤、充填剤、崩壊剤、及び/又は結合剤と緊密且つ
均一に混合することにより製造される。そのような単位
用量処方は治療される宿主動物の種類、感染の重篤度と
種類、及び宿主の体重のような因子によりそれらの全重
量及び抗寄生虫剤の含有量を広範囲に変動させることが
できる。
与することが望まれる場合、活性化合物の所望量を含む
カプセル、丸薬又は錠剤が通常使用される。これらの用
量形態は活性成分を適当な微粉細した澱粉、乳糖、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、植物ガムなどのような
希釈剤、充填剤、崩壊剤、及び/又は結合剤と緊密且つ
均一に混合することにより製造される。そのような単位
用量処方は治療される宿主動物の種類、感染の重篤度と
種類、及び宿主の体重のような因子によりそれらの全重
量及び抗寄生虫剤の含有量を広範囲に変動させることが
できる。
活性化合物を動物用飼料によって投与する場合、それを
飼料に緊密に分散するか、又はトップドレッシングとし
て使用するか、又はペレットの形態で最終飼料に添加し
得るようにするか、又は任意に別に与える。あるいは、
この発明の抗寄生虫性化合物は活性成分を液体担体賦形
剤に溶解又は分散して非経口的に、例えば胃内、筋肉内
、器官内又は皮下注射により投与することができる。非
経口投与のためには活性物質を受容可能な賦形剤と適当
に混合するが、この賦形剤は落花生油、綿実油などの種
々な植物油が好ましい。ツルケタール、グリセロールホ
ルマールを使用する有機製剤のような他の非経口用賦形
剤、及び水性非経口用処方も使用される。活性のモノサ
ッカライド又はアグリコンのアベルメクチン化合物の単
数又は複数は非経口投与用処方中に溶解又は懸濁し、そ
のような処方は一般に活性化合物の重量として0.00
5〜5%を含む。
飼料に緊密に分散するか、又はトップドレッシングとし
て使用するか、又はペレットの形態で最終飼料に添加し
得るようにするか、又は任意に別に与える。あるいは、
この発明の抗寄生虫性化合物は活性成分を液体担体賦形
剤に溶解又は分散して非経口的に、例えば胃内、筋肉内
、器官内又は皮下注射により投与することができる。非
経口投与のためには活性物質を受容可能な賦形剤と適当
に混合するが、この賦形剤は落花生油、綿実油などの種
々な植物油が好ましい。ツルケタール、グリセロールホ
ルマールを使用する有機製剤のような他の非経口用賦形
剤、及び水性非経口用処方も使用される。活性のモノサ
ッカライド又はアグリコンのアベルメクチン化合物の単
数又は複数は非経口投与用処方中に溶解又は懸濁し、そ
のような処方は一般に活性化合物の重量として0.00
5〜5%を含む。
この発明の抗寄生虫剤は螺重症の治療及び/又は予防が
それらの主要な用途であるが、それらは他の寄生虫例え
ばダニ、シラξ、ノ果のような節足動物寄生虫及び他の
家畜及び家禽の咬癖昆虫により起こる疾病の予防と治療
にも有用である。それらは又ヒトを含む他の動物に起こ
る寄生虫症の治療にも有用である。
それらの主要な用途であるが、それらは他の寄生虫例え
ばダニ、シラξ、ノ果のような節足動物寄生虫及び他の
家畜及び家禽の咬癖昆虫により起こる疾病の予防と治療
にも有用である。それらは又ヒトを含む他の動物に起こ
る寄生虫症の治療にも有用である。
最良の結果を得るために使用する最適量は、もちろん使
用する個別の化合物、治療される動物の種類並びに寄生
虫感染又は蔓延の種類と重篤度による。一般に我々の新
規化合物は動物の体重kg当たり約0.001〜10■
の経口投与で良い結果が得られ、この場合その全用量は
1〜5日のような比較的短期間に一度に又は分割して与
える。本発明の好ましい化合物を用いて、動物における
そのような寄生虫の優れた抑制が体重kg当たり約0.
025〜0.5■を一回投与で与えることにより得られ
る。
用する個別の化合物、治療される動物の種類並びに寄生
虫感染又は蔓延の種類と重篤度による。一般に我々の新
規化合物は動物の体重kg当たり約0.001〜10■
の経口投与で良い結果が得られ、この場合その全用量は
1〜5日のような比較的短期間に一度に又は分割して与
える。本発明の好ましい化合物を用いて、動物における
そのような寄生虫の優れた抑制が体重kg当たり約0.
025〜0.5■を一回投与で与えることにより得られ
る。
必要に応じて再感染と戦うため反復治療を行い、それら
は寄生虫の種類及び使用する農業技術に依存する。これ
らの物質を動物に投与する技術は獣医技術分野で公知で
ある。ここに記述する化合物を動物の飼料の成分として
投与する場合、又は飲み水に溶解又は懸濁する場合、単
数又は複数の活性化合物を不活性担体又は希釈剤に緊密
に分散した組成物を調製する。不活性担体とは抗寄生虫
剤と反応せず、動物に安全に投与できるものを意味する
。飼料投与用の担体は動物用レーションの成分又は成分
になり得るものが好ましい。
は寄生虫の種類及び使用する農業技術に依存する。これ
らの物質を動物に投与する技術は獣医技術分野で公知で
ある。ここに記述する化合物を動物の飼料の成分として
投与する場合、又は飲み水に溶解又は懸濁する場合、単
数又は複数の活性化合物を不活性担体又は希釈剤に緊密
に分散した組成物を調製する。不活性担体とは抗寄生虫
剤と反応せず、動物に安全に投与できるものを意味する
。飼料投与用の担体は動物用レーションの成分又は成分
になり得るものが好ましい。
適当な組成物は飼料用プレミ・ノクス又は添加物を含み
、それらには活性成分が比較的多量に存在し、動物への
直接給餌もしくは飼料に直接又は中間希釈又は混合工程
の後に添加するのに適してし)る、そのような組成物に
適当な典型的担体又は希釈剤は、例えばデイステイラー
スドライドグレインス、コーンミール、シトラス柔−ル
、発酵粕、粉砕カキ殻、ホイート・ショーツ(Whea
t 5horts)モラセスソリューブルス、コーンコ
ブミール、エデイプル・ビーン・ξル・フィード(ed
iblebean m1ll feed) 、挽割大豆
、粉砕石灰石などである。活性アベルメクチン化合物は
粉砕、攪拌、製粉又は混合のような方法により担体中に
緊密に分散させる。活性化合物の重量として約o、oo
s〜2.0%を含む組成物は飼料用プレミックスとして
特に適している。動物に直接与える飼料添加物は活性化
合物の重量として約0.0002〜0.3%を含む。
、それらには活性成分が比較的多量に存在し、動物への
直接給餌もしくは飼料に直接又は中間希釈又は混合工程
の後に添加するのに適してし)る、そのような組成物に
適当な典型的担体又は希釈剤は、例えばデイステイラー
スドライドグレインス、コーンミール、シトラス柔−ル
、発酵粕、粉砕カキ殻、ホイート・ショーツ(Whea
t 5horts)モラセスソリューブルス、コーンコ
ブミール、エデイプル・ビーン・ξル・フィード(ed
iblebean m1ll feed) 、挽割大豆
、粉砕石灰石などである。活性アベルメクチン化合物は
粉砕、攪拌、製粉又は混合のような方法により担体中に
緊密に分散させる。活性化合物の重量として約o、oo
s〜2.0%を含む組成物は飼料用プレミックスとして
特に適している。動物に直接与える飼料添加物は活性化
合物の重量として約0.0002〜0.3%を含む。
そのような添加物は寄生虫症の治療と抑制に望ましい活
性化合物の濃度を含む最終飼料が得られる量を動物飼料
に添加する。活性化合物の所望の濃度は上述の因子並び
に使用する個別の化合物により変動するが、この発明の
化合物は所望の抗寄生虫結果を実現するために通常飼料
中0.00001〜0.002%の濃度で与える。
性化合物の濃度を含む最終飼料が得られる量を動物飼料
に添加する。活性化合物の所望の濃度は上述の因子並び
に使用する個別の化合物により変動するが、この発明の
化合物は所望の抗寄生虫結果を実現するために通常飼料
中0.00001〜0.002%の濃度で与える。
この発明の化合物を使用する場合、個々のアベルメクチ
ン成分を製造しそのまま使用することができる。あるい
は、個々の化合物の混合物又はこの発明の化合物に関係
のない他の活性化合物との混合物を使用することができ
る。
ン成分を製造しそのまま使用することができる。あるい
は、個々の化合物の混合物又はこの発明の化合物に関係
のない他の活性化合物との混合物を使用することができ
る。
この発明の化合物は農作物のそれらが発育している間又
は貯蔵の間において損害を与える農業用害虫との戦いに
も有用である。本化合物はそのような農業害虫から保護
する発育中又は貯蔵中の農作物に対して噴霧剤、粉剤、
乳剤などの公知の技術を用いて使用する。
は貯蔵の間において損害を与える農業用害虫との戦いに
も有用である。本化合物はそのような農業害虫から保護
する発育中又は貯蔵中の農作物に対して噴霧剤、粉剤、
乳剤などの公知の技術を用いて使用する。
次の実施例はこの発明をより充分に理解するために示す
ものであり、本発明を制限するものと解すべきではない
。
ものであり、本発明を制限するものと解すべきではない
。
次の実施例で製造されるアベルメクチン誘導体は一般に
結晶性固体としてではなく、無定形固体として単離され
る。従ってそれらは質量スペクトル測定、核磁気共鳴ス
ペクトル測定などの方法を用いて分析的に確認される。
結晶性固体としてではなく、無定形固体として単離され
る。従ってそれらは質量スペクトル測定、核磁気共鳴ス
ペクトル測定などの方法を用いて分析的に確認される。
無定形の場合、化合物は明瞭な融点で確認されないが、
使用するクロマトグラフ及び分析的方法は化合物が純粋
であることを示している。
使用するクロマトグラフ及び分析的方法は化合物が純粋
であることを示している。
実JLi組L
16mI1.のねじ栓バイアル瓶に入れたエーテル(2
m0中4#−オキソ−アベルメクチン・B1a/ B
1 b (100mg、 0.115 +u+ol、
1当りの攪拌している溶液に、エーテル中ジアゾメタ
ンの溶液(3,5a+ffi、1.15ssoI、
10当量、0.33M)を添加した。バイアル瓶に栓を
し、混合物を攪拌した。24時間後混合物を真空下で濃
縮した。生成物をシリカゲルの調製用TLC(3: 1
ヘキサン/アセトンで溶離)により単離して35.1■
の4#−エキソメチレン−アベルメクチン・Bla/B
1b−414#a−オキシド異性体a及び13.7mg
の4’ −〇−(2−(4−メトキシ−7−メチルオキ
セピン−5−オニル)〕−アベルメクチン・Bla/B
ib・モノサッカライドを得、1HNMRとt量スペク トル分析により確認した。
m0中4#−オキソ−アベルメクチン・B1a/ B
1 b (100mg、 0.115 +u+ol、
1当りの攪拌している溶液に、エーテル中ジアゾメタ
ンの溶液(3,5a+ffi、1.15ssoI、
10当量、0.33M)を添加した。バイアル瓶に栓を
し、混合物を攪拌した。24時間後混合物を真空下で濃
縮した。生成物をシリカゲルの調製用TLC(3: 1
ヘキサン/アセトンで溶離)により単離して35.1■
の4#−エキソメチレン−アベルメクチン・Bla/B
1b−414#a−オキシド異性体a及び13.7mg
の4’ −〇−(2−(4−メトキシ−7−メチルオキ
セピン−5−オニル)〕−アベルメクチン・Bla/B
ib・モノサッカライドを得、1HNMRとt量スペク トル分析により確認した。
16a+j!のねじ栓バイアル瓶に入れたメタノール(
2dり中4#−オキソーアベルメクチン・Bla /
B l b (100lag、0,115 n+mol
、l当量)の攪拌している溶液に、エーテル中ジアゾメ
タンの溶液(3,5ml、1.15ssoI、 l Q
当量、0.33M)を添加した。バイアル瓶に栓をし、
混合物を攪拌した。24時間後混合物を真空下で濃縮し
た。生成物をシリカゲルの調製用TLC(3: lヘキ
サン/アセトンで溶離)により単離して43.1■の4
“−エキソメチレン−アベルメクチン・Bla/B1
b−4“、4#a−オキシド異性体a、 7.2ff
1gの4“−エキソメチレン−アベルメクチン・B1a
/Blb−4“、4#a−オキシド異性体b、及び13
.3mgの4’ −0−(2−(5−エキソメチレン−
4−メトキシ−7−メチル−5,5a−オキソーオキセ
ビニル)〕−アベルメクチン・B1a/Bib・モノサ
ッカライドを得、1)(NMRと質量スペクトル分析に
より確認した。
2dり中4#−オキソーアベルメクチン・Bla /
B l b (100lag、0,115 n+mol
、l当量)の攪拌している溶液に、エーテル中ジアゾメ
タンの溶液(3,5ml、1.15ssoI、 l Q
当量、0.33M)を添加した。バイアル瓶に栓をし、
混合物を攪拌した。24時間後混合物を真空下で濃縮し
た。生成物をシリカゲルの調製用TLC(3: lヘキ
サン/アセトンで溶離)により単離して43.1■の4
“−エキソメチレン−アベルメクチン・Bla/B1
b−4“、4#a−オキシド異性体a、 7.2ff
1gの4“−エキソメチレン−アベルメクチン・B1a
/Blb−4“、4#a−オキシド異性体b、及び13
.3mgの4’ −0−(2−(5−エキソメチレン−
4−メトキシ−7−メチル−5,5a−オキソーオキセ
ビニル)〕−アベルメクチン・B1a/Bib・モノサ
ッカライドを得、1)(NMRと質量スペクトル分析に
より確認した。
エーテル(lOOIrIQ)中4“−オキソ−5−0−
tert−ブチルジメチルシリル−アベルメクチン−8
1a / B 1 b (15,5g 、、15.7m
mol)の攪拌している溶液に、エーテル中ジアゾメタ
ンの溶液(約0.5 M溶液の2801!11)を添加
した。混合物を2.5時間攪拌し、溶媒と過剰のジアゾ
メタンを窒素気流で48時間かけて除いた。残留物をヘ
キサンに溶解し、生成物をシリカゲルの調製用HPLC
(35%エーテル/ヘキサンで溶離)により単離して4
#−エキソメチレン−5−0−tert−ブチルジメチ
ルシリル−アベルメクチン・Bla/B 1 b−4”
、 4” a−オキシド異性体a及び4’ −0−
(2−(4−メトキシ−7−メチルオキセピン−5−オ
ニル) 〕−〕5−O−tert−ブチルジメチルシリ
ルアベルメクチン・Bla/Blb・モノサッカライド
を得、IHNMRと質量スペクトル分析により確認した
。
tert−ブチルジメチルシリル−アベルメクチン−8
1a / B 1 b (15,5g 、、15.7m
mol)の攪拌している溶液に、エーテル中ジアゾメタ
ンの溶液(約0.5 M溶液の2801!11)を添加
した。混合物を2.5時間攪拌し、溶媒と過剰のジアゾ
メタンを窒素気流で48時間かけて除いた。残留物をヘ
キサンに溶解し、生成物をシリカゲルの調製用HPLC
(35%エーテル/ヘキサンで溶離)により単離して4
#−エキソメチレン−5−0−tert−ブチルジメチ
ルシリル−アベルメクチン・Bla/B 1 b−4”
、 4” a−オキシド異性体a及び4’ −0−
(2−(4−メトキシ−7−メチルオキセピン−5−オ
ニル) 〕−〕5−O−tert−ブチルジメチルシリ
ルアベルメクチン・Bla/Blb・モノサッカライド
を得、IHNMRと質量スペクトル分析により確認した
。
エタノール(25te)中酢酸アンモニウム(800■
)の攪拌している溶液に、エタノール(25mffi)
中4’ −0−(2−(4−メトキシ−7−メチルオキ
セピン−5−オニル))−5−Otert−ブチルジメ
チルシリル−アベルメクチン・Bla/Blb・モノサ
ッカライド(960q)の溶液を添加した。混合物を窒
素下、室温で2.5時間攪拌し、次いで氷水浴中で約5
℃に冷却し、ナトリウムボロヒドリド(110■)を添
加した。
)の攪拌している溶液に、エタノール(25mffi)
中4’ −0−(2−(4−メトキシ−7−メチルオキ
セピン−5−オニル))−5−Otert−ブチルジメ
チルシリル−アベルメクチン・Bla/Blb・モノサ
ッカライド(960q)の溶液を添加した。混合物を窒
素下、室温で2.5時間攪拌し、次いで氷水浴中で約5
℃に冷却し、ナトリウムボロヒドリド(110■)を添
加した。
混合物を1時間攪拌し、飽和炭酸ナトリウム溶液(10
0+jりに注入し、エーテルで2回抽出した。
0+jりに注入し、エーテルで2回抽出した。
有機抽出液を合併し、飽和重炭酸ナトリウムで1回、ブ
ラインで1回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。混合物を濾過し真空下で濃縮した。混合物を塩化メ
チレンに溶解し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマ
トグラフィー(5%エタノール/塩化メチレン、次いで
20%エタノール/塩化メチレンで溶離)により分離し
て4′0− (2−(5−アくノー4−メトキシ−7−
メチルオキセピニル))50−tert−ブチルジメチ
ルシリル−アベルメクチン・Bla/Bib・モノサッ
カライドを3つのジアステレオマーの混合物として得、
IH 分析により確認した。
ラインで1回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。混合物を濾過し真空下で濃縮した。混合物を塩化メ
チレンに溶解し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマ
トグラフィー(5%エタノール/塩化メチレン、次いで
20%エタノール/塩化メチレンで溶離)により分離し
て4′0− (2−(5−アくノー4−メトキシ−7−
メチルオキセピニル))50−tert−ブチルジメチ
ルシリル−アベルメクチン・Bla/Bib・モノサッ
カライドを3つのジアステレオマーの混合物として得、
IH 分析により確認した。
NMRと質量スペク
トル
塩化メチレン(5m0中4’ −0−(2−(5アミノ
−4−メトキシ−7−メチルオキセピニル))50−t
ert−ブチルジメチルシリル−アベルメクチン・Bl
a/Bib・モノサッカライド(9BIIIg)の攪拌
している溶液に、無水酢酸(0,014d)を添加した
。反応混合物を室温で0.5時間攪拌し、次いで飽和炭
酸ナトリウムで洗浄した。Nを分離し、水層を塩化メチ
レンで抽出した。有機抽出液を合併し、ブラインで洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。混合物を濾過
し真空下で濃縮して4”−o−(2−(5−アセチルア
ξ〕−4−メトキシ−7−メチルオキセピニル))
5−O−tert−ブチルジメチルシリル−アベルメク
チン・Bla/Bib・モノサッカライドを得、このも
のを更に精製することなく組物質のまま次工程に使用し
た。
−4−メトキシ−7−メチルオキセピニル))50−t
ert−ブチルジメチルシリル−アベルメクチン・Bl
a/Bib・モノサッカライド(9BIIIg)の攪拌
している溶液に、無水酢酸(0,014d)を添加した
。反応混合物を室温で0.5時間攪拌し、次いで飽和炭
酸ナトリウムで洗浄した。Nを分離し、水層を塩化メチ
レンで抽出した。有機抽出液を合併し、ブラインで洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。混合物を濾過
し真空下で濃縮して4”−o−(2−(5−アセチルア
ξ〕−4−メトキシ−7−メチルオキセピニル))
5−O−tert−ブチルジメチルシリル−アベルメク
チン・Bla/Bib・モノサッカライドを得、このも
のを更に精製することなく組物質のまま次工程に使用し
た。
ナルジーン(nalgene)テストチューブに入れた
乾燥テトラヒドロフラン(2m0中4’−0(2−(5
−アセチルアξ]−4−メトキシ−7−メチルオキセピ
ンル) ) −5−O−tert−ブチルジメチルシリ
ル−アベルメクチン・B 1 a / Blb・モノサ
ッカライド(95mg)の攪拌している溶液に、14
、0 mlのテトラヒドロフラン、4.0dのピリジン
及び2 、0 mlの市販のHF−ピリジン溶液(70
%HF及び30%ピリジン)から調製した無水フッ化水
素−ビリジンーテトラヒドロフラン混合物の溶液(1m
0を添加した0反応部合物を24時間攪拌した。TLC
分析は反応が不完全であることを示した。追加のHF−
ピリジン溶液(2all )を添加し、反応物を更に2
4時間攪拌した。次いで反応混合物を水に注入し、エー
テルで3回抽出した。有機抽出液を合併し、飽和重炭酸
ナトリウム水溶液、次にブラインで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。混合物を濾過し真空下で濃縮
し、シリカゲルの調製用TLC(4%エタノール/塩化
メチレンで溶離)により分離して24mgの4’ −0
−C2−(5−アセチルアごノー4−メトキシ−7−メ
チルオキセピニル)1−アベルメクチン・Bla/Bl
b・モノサッカライドの3つのステレオ異性体の1つを
得、IHNMRと質量スペクトル分析により確認した。
乾燥テトラヒドロフラン(2m0中4’−0(2−(5
−アセチルアξ]−4−メトキシ−7−メチルオキセピ
ンル) ) −5−O−tert−ブチルジメチルシリ
ル−アベルメクチン・B 1 a / Blb・モノサ
ッカライド(95mg)の攪拌している溶液に、14
、0 mlのテトラヒドロフラン、4.0dのピリジン
及び2 、0 mlの市販のHF−ピリジン溶液(70
%HF及び30%ピリジン)から調製した無水フッ化水
素−ビリジンーテトラヒドロフラン混合物の溶液(1m
0を添加した0反応部合物を24時間攪拌した。TLC
分析は反応が不完全であることを示した。追加のHF−
ピリジン溶液(2all )を添加し、反応物を更に2
4時間攪拌した。次いで反応混合物を水に注入し、エー
テルで3回抽出した。有機抽出液を合併し、飽和重炭酸
ナトリウム水溶液、次にブラインで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。混合物を濾過し真空下で濃縮
し、シリカゲルの調製用TLC(4%エタノール/塩化
メチレンで溶離)により分離して24mgの4’ −0
−C2−(5−アセチルアごノー4−メトキシ−7−メ
チルオキセピニル)1−アベルメクチン・Bla/Bl
b・モノサッカライドの3つのステレオ異性体の1つを
得、IHNMRと質量スペクトル分析により確認した。
異1組
メタノール(1,0mff1)中4’ −(2−(4−
メトキシ−7−メチルオキセピン−5−オニル)〕−ア
ベルメクチン・Bla/Bib・モノサッカライド(1
3,1■、0.015 +*mol、1当量)の攪拌し
ている溶液に、0°Cでエタノール中ナトリウムボロヒ
ドリドの溶液(0,060d、0.030 mtaol
、2当量、0.5M)を添加した。混合物を窒素下、0
゛Cで攪拌した。30分後節和重炭酸ナトリウム水溶液
で反応を停止し、塩化メチレンで5回抽出した。
メトキシ−7−メチルオキセピン−5−オニル)〕−ア
ベルメクチン・Bla/Bib・モノサッカライド(1
3,1■、0.015 +*mol、1当量)の攪拌し
ている溶液に、0°Cでエタノール中ナトリウムボロヒ
ドリドの溶液(0,060d、0.030 mtaol
、2当量、0.5M)を添加した。混合物を窒素下、0
゛Cで攪拌した。30分後節和重炭酸ナトリウム水溶液
で反応を停止し、塩化メチレンで5回抽出した。
有機抽出液を合併し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し真空下で濃縮した。生成物をシリカゲルの調製用
TLC(7%メタノール/塩化メチレンで溶離)により
分離して2.3mgの4’ −〇−(2−(5−ヒドロ
キシ−4−メトキシ−7−メチルーオキセビニル)〕−
アベルメクチン・B1a/Blb・モノサッカライド異
性体a、及び5.7■の4’ −0−(2−(5−ヒド
ロキシ−4−メトキシ−7−メチルオキセピニル)〕−
アベルメクチン・Bla/Bib・モノサッカライド異
性体すを得、IHNMRと質量スペクトル分析により確
認した。
濾過し真空下で濃縮した。生成物をシリカゲルの調製用
TLC(7%メタノール/塩化メチレンで溶離)により
分離して2.3mgの4’ −〇−(2−(5−ヒドロ
キシ−4−メトキシ−7−メチルーオキセビニル)〕−
アベルメクチン・B1a/Blb・モノサッカライド異
性体a、及び5.7■の4’ −0−(2−(5−ヒド
ロキシ−4−メトキシ−7−メチルオキセピニル)〕−
アベルメクチン・Bla/Bib・モノサッカライド異
性体すを得、IHNMRと質量スペクトル分析により確
認した。
撹拌棒と密封栓を備えた乾燥′した16m1のねし栓バ
イアル瓶にテトラヒドロフラン中ヨウ化サマリウムの溶
液(0,800trdl、 0.032 mmol、2
.1当量、0.4M)を添加した。ヨウ化サマリウム溶
液を窒素下に置き、−78°Cに冷却した。冷ヨウ化サ
マリウム溶液にテトラヒドロフラン(0,100ml)
中4’ −0−(2−(4−メトキシ−7−メチルオキ
セピン−5−オニル)〕−アベルメクチン・Bla/B
lb・モノサッカライド(13,7■、0.015 m
mol、 1当量)及びメタノール(0,020d)
の溶液を添加した。反応混合物は一78℃で10分間攪
拌後淡青緑色であった。冷却浴を除き、混合物を室温に
昇温させた。反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で停止
し、塩化メチレンで5回抽出した。有機抽出液を合併し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空下で濃縮
した。生成物をシリカゲルの調製用TLC(3,5%メ
タノール/塩化メチレンで溶離)により分離して3゜2
mgの4’ −0−(2−(7−メチル−オキセピン−
5オニル))−アベルメクチン・Bla/Bib・モノ
サッカライドを得、IHNMRと質量スペクトル分析に
より確認した。
イアル瓶にテトラヒドロフラン中ヨウ化サマリウムの溶
液(0,800trdl、 0.032 mmol、2
.1当量、0.4M)を添加した。ヨウ化サマリウム溶
液を窒素下に置き、−78°Cに冷却した。冷ヨウ化サ
マリウム溶液にテトラヒドロフラン(0,100ml)
中4’ −0−(2−(4−メトキシ−7−メチルオキ
セピン−5−オニル)〕−アベルメクチン・Bla/B
lb・モノサッカライド(13,7■、0.015 m
mol、 1当量)及びメタノール(0,020d)
の溶液を添加した。反応混合物は一78℃で10分間攪
拌後淡青緑色であった。冷却浴を除き、混合物を室温に
昇温させた。反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で停止
し、塩化メチレンで5回抽出した。有機抽出液を合併し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空下で濃縮
した。生成物をシリカゲルの調製用TLC(3,5%メ
タノール/塩化メチレンで溶離)により分離して3゜2
mgの4’ −0−(2−(7−メチル−オキセピン−
5オニル))−アベルメクチン・Bla/Bib・モノ
サッカライドを得、IHNMRと質量スペクトル分析に
より確認した。
撹拌棒を備えた16mff1のねし栓バイアル瓶に入れ
たメタノール(2ml )中4’ −0−(2−(7−
メチル−オキセピン−5−オニル)〕−アベルメクチン
・Bla/Bib・モノサッカライド(50mg)の攪
拌している溶液に、メチルアミン塩酸(35mg)を添
加し、次いでジイソブロビルエチルアミン(0,045
mL 0.26++uwol、 5当量)を添加した。
たメタノール(2ml )中4’ −0−(2−(7−
メチル−オキセピン−5−オニル)〕−アベルメクチン
・Bla/Bib・モノサッカライド(50mg)の攪
拌している溶液に、メチルアミン塩酸(35mg)を添
加し、次いでジイソブロビルエチルアミン(0,045
mL 0.26++uwol、 5当量)を添加した。
攪拌している混合物にナトリウムシアノボロヒドリド(
8mg)を添加した。バイアル瓶に栓をし、混合物を1
.5時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム
水溶液で反応停止し、塩化メチレンで4回抽出した。有
機抽出液を合併し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾
過し真空下で濃縮し、シリカゲ、ルの調製用TLCで分
離して4’ −0−(2−(5−メチルア旦ノー7−メ
チルーオキセビニル)〕−アベルメクチン・B1a/B
ib・モノサッカライドをジアステレオマーの混合物と
して得、IHNMRと質量スペクトル分析により確認し
た。
8mg)を添加した。バイアル瓶に栓をし、混合物を1
.5時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム
水溶液で反応停止し、塩化メチレンで4回抽出した。有
機抽出液を合併し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾
過し真空下で濃縮し、シリカゲ、ルの調製用TLCで分
離して4’ −0−(2−(5−メチルア旦ノー7−メ
チルーオキセビニル)〕−アベルメクチン・B1a/B
ib・モノサッカライドをジアステレオマーの混合物と
して得、IHNMRと質量スペクトル分析により確認し
た。
乾燥ジメチルホルムアミド(1m0中アベルメクチ7・
B2a/B2b (100n+g)のPA拌している溶
液にtert−ブチルジメチルシリルクロリド(48m
g)及びイミダゾール(48mg)を添加し、混合物を
室温で50分間撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈
し、塩化メチレンで3回抽出した。
B2a/B2b (100n+g)のPA拌している溶
液にtert−ブチルジメチルシリルクロリド(48m
g)及びイミダゾール(48mg)を添加し、混合物を
室温で50分間撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈
し、塩化メチレンで3回抽出した。
有機抽出液を合併し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し真空下で濃縮した。生成物混合物を塩化メチレン
/酢酸エチルの90:10ないし70:30?8媒系を
使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分
離して5−O−tert−ブチルジメチルシリル−アベ
ルメクチン・B2a/B2bを得、IHNMRと質量ス
ペクトル分析により確認した。
濾過し真空下で濃縮した。生成物混合物を塩化メチレン
/酢酸エチルの90:10ないし70:30?8媒系を
使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分
離して5−O−tert−ブチルジメチルシリル−アベ
ルメクチン・B2a/B2bを得、IHNMRと質量ス
ペクトル分析により確認した。
窒素でパージした乾燥したフラスコに塩化オキザリル(
0,09711IQ)と塩化メチレン(1,5IliI
)を添加した0反応混合物を一78°Cに冷却し、塩化
メチレン(1m0中ジメチルスルホキシド(0,169
d)の溶液を3分間にわたって添加し、反応混合物を一
78℃で2分間攪拌した0反応混合物に塩化メチレン(
3d)中5−O−tert−ブチルジメチルシリル−ア
ベルメクチン・B2a/B2b(500■)の溶液を5
分間にわたって滴下添加し、混合物を一78°Cで30
分間攪拌した。
0,09711IQ)と塩化メチレン(1,5IliI
)を添加した0反応混合物を一78°Cに冷却し、塩化
メチレン(1m0中ジメチルスルホキシド(0,169
d)の溶液を3分間にわたって添加し、反応混合物を一
78℃で2分間攪拌した0反応混合物に塩化メチレン(
3d)中5−O−tert−ブチルジメチルシリル−ア
ベルメクチン・B2a/B2b(500■)の溶液を5
分間にわたって滴下添加し、混合物を一78°Cで30
分間攪拌した。
この期間の最後にトリエチルアミン(0,71d)を滴
下添加し、反応混合物を一78℃で5分間攪拌した。冷
却浴を除き、反応物を45分間かけて室温に至らしめた
。反応を50m1の水を添加して停止し、塩化メチレン
で4回抽出した。有機抽出液を合併し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し真空下で濃縮した。生成物混合
物をシリカゲルの調製用TLCで分離して4#−オキソ
−5−0−tert−ブチルジメチルシリル−アベルメ
クチン−B2a/B2b、23−オキソ−50−ter
t−ブチルジメチルシリル−アベルメクチン・B2.1
/ B 2 b、及び4’、23−ビス−オキソ−5
−O−tert−ブチルジメチルシリル−アベルメクチ
ン・B 2 a / B 2 bを得、これらはシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、1HNM
Rと質量スペクトル分析により確認した。
下添加し、反応混合物を一78℃で5分間攪拌した。冷
却浴を除き、反応物を45分間かけて室温に至らしめた
。反応を50m1の水を添加して停止し、塩化メチレン
で4回抽出した。有機抽出液を合併し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し真空下で濃縮した。生成物混合
物をシリカゲルの調製用TLCで分離して4#−オキソ
−5−0−tert−ブチルジメチルシリル−アベルメ
クチン−B2a/B2b、23−オキソ−50−ter
t−ブチルジメチルシリル−アベルメクチン・B2.1
/ B 2 b、及び4’、23−ビス−オキソ−5
−O−tert−ブチルジメチルシリル−アベルメクチ
ン・B 2 a / B 2 bを得、これらはシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、1HNM
Rと質量スペクトル分析により確認した。
4#−オキソ−5−0−tert−ブチルジメチルシリ
ル−アベルメクチン・B2a/B2b (100mg)
を実施例6に充分に記述されているようにテトラヒドロ
フラン中HF−ピリジン及びピリジンの溶液(15−の
HF−ピリジンと60dのピリジンと120 allの
テトラヒドロフランとの溶液の1m0で6時間処理した
。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止
し、塩化メチレンで5回抽出した。有機抽出液を合併し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空下で濃縮
した。
ル−アベルメクチン・B2a/B2b (100mg)
を実施例6に充分に記述されているようにテトラヒドロ
フラン中HF−ピリジン及びピリジンの溶液(15−の
HF−ピリジンと60dのピリジンと120 allの
テトラヒドロフランとの溶液の1m0で6時間処理した
。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止
し、塩化メチレンで5回抽出した。有機抽出液を合併し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空下で濃縮
した。
生成物をシリカゲル調製用TLCで単離して4″オキソ
−アベルメクチン・B2a/B2bを得、IHNMRと
’I!スペクトル分析により確認した。
−アベルメクチン・B2a/B2bを得、IHNMRと
’I!スペクトル分析により確認した。
16mj!のねし栓バイアル瓶に入れたエーテル(2m
l )中4#−オキソーアベルメクチン・B2a/B2
b(100■)の攪拌している溶液に、エーテル中ジア
ゾメタンの溶液(3,5mf、 0.33M)を添加し
た。バイアル瓶に栓をし、混合物を攪拌した。24時間
後混合物を真空下で:a縮した。生成物をシリカゲルの
調製用TLCで単離して4“−エキソメチレン−アベル
メクチン・B 2 a / B2b−4“ 4“a−オ
キシド及び4’−0−(2−(4−メトキシ−7−メチ
ルオキセピン−5−オニル)〕−アベルメクチン・B
2 a / B 2b・モノサッカライドを得、l)(
NMRと質量スペクトル分析により確認した。
l )中4#−オキソーアベルメクチン・B2a/B2
b(100■)の攪拌している溶液に、エーテル中ジア
ゾメタンの溶液(3,5mf、 0.33M)を添加し
た。バイアル瓶に栓をし、混合物を攪拌した。24時間
後混合物を真空下で:a縮した。生成物をシリカゲルの
調製用TLCで単離して4“−エキソメチレン−アベル
メクチン・B 2 a / B2b−4“ 4“a−オ
キシド及び4’−0−(2−(4−メトキシ−7−メチ
ルオキセピン−5−オニル)〕−アベルメクチン・B
2 a / B 2b・モノサッカライドを得、l)(
NMRと質量スペクトル分析により確認した。
撹拌棒を備えた50−の丸底フラスコに入れたメタノー
ル(2m0中4′−o −(2−(4−メトキシ−7−
メチルオキセピン−5−オニル))−アベルメクチン・
B2a/B2b・モノサッカライド(26,7■)の攪
拌している溶液に、セミカルバジド塩酸(30mg)、
次いで2滴のピリジンを添加した。混合物を5時間撹拌
し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、塩化
メチレンで5回抽出した。有機抽出液を合併し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空下で濃縮し、シリ
カゲルの調製用TLCで分離して4’−0−(2−(4
−メトキシ−7−メチル−5−セξカルバゾノーオキセ
ビニル)〕−アベルメクチン・B2a/B2b・モノサ
ッカライドを得、IHNMRと質量スペクトル分析によ
り確認した。
ル(2m0中4′−o −(2−(4−メトキシ−7−
メチルオキセピン−5−オニル))−アベルメクチン・
B2a/B2b・モノサッカライド(26,7■)の攪
拌している溶液に、セミカルバジド塩酸(30mg)、
次いで2滴のピリジンを添加した。混合物を5時間撹拌
し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、塩化
メチレンで5回抽出した。有機抽出液を合併し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空下で濃縮し、シリ
カゲルの調製用TLCで分離して4’−0−(2−(4
−メトキシ−7−メチル−5−セξカルバゾノーオキセ
ビニル)〕−アベルメクチン・B2a/B2b・モノサ
ッカライドを得、IHNMRと質量スペクトル分析によ
り確認した。
乾燥ジメチルホルムアミド(1,0■)中25−シロペ
ンチル−25−デー(1−メチルプロピル)−アベルメ
クチン・Bla(100mg)、イミダゾール(48■
) 、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(48
■)からなる溶液を、実施例10で充分に記述した方法
により処理して25−シロペンチル−25−デー(1−
メチルプロピル)−5−0−tert−ブチルジメチル
シリル−アベルメクチン・Blaを得、IHNMRと質
量スペクトル分析によりrJfi認した。
ンチル−25−デー(1−メチルプロピル)−アベルメ
クチン・Bla(100mg)、イミダゾール(48■
) 、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(48
■)からなる溶液を、実施例10で充分に記述した方法
により処理して25−シロペンチル−25−デー(1−
メチルプロピル)−5−0−tert−ブチルジメチル
シリル−アベルメクチン・Blaを得、IHNMRと質
量スペクトル分析によりrJfi認した。
窒素でパージした乾燥したフラスコに塩化オキザリル(
0,097−)及び塩化メチレン(1,5d)を添加し
た。反応混合物を−78“Cに冷却し、塩化メチレン(
lld)中ジメチルスルホキシド(0,169mff1
)の溶液を3分間かけて添加し、反応混合物を一78°
Cで2分間攪拌した。反応混合物に塩化メチレン(3M
iり中25−シロペンチル−25−デー(1−メチルプ
ロピル)−5−0−tert−ブチルジメチルシリル−
アベルメクチン・Bla(500mg)の溶液を5分間
かけて滴下添加し、混合物を−78“Cで30分間攪拌
した。この期間の終わりにトリエチルアミン(0,71
m)を滴下添加し、反応混合物を一78゛Cで5分間攪
拌した。冷却浴を除き、反応物を45分間かけて室温に
至らせた。50IIINの水を添加して反応を停止し、
塩化メチレンで4回抽出した。有機抽出液を合併し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空下で濃縮した
。生成物混合物をシリカゲルの!PI製用TLCにより
分離して25−シロペンチル−25−デー(1−メチル
プロピル)−5−0−ter t−ブチルジメチルシリ
ル−4#−オキソ−アベルメクチン・Blaを得、11
(NMRと質量スペクトル分析により確認した。
0,097−)及び塩化メチレン(1,5d)を添加し
た。反応混合物を−78“Cに冷却し、塩化メチレン(
lld)中ジメチルスルホキシド(0,169mff1
)の溶液を3分間かけて添加し、反応混合物を一78°
Cで2分間攪拌した。反応混合物に塩化メチレン(3M
iり中25−シロペンチル−25−デー(1−メチルプ
ロピル)−5−0−tert−ブチルジメチルシリル−
アベルメクチン・Bla(500mg)の溶液を5分間
かけて滴下添加し、混合物を−78“Cで30分間攪拌
した。この期間の終わりにトリエチルアミン(0,71
m)を滴下添加し、反応混合物を一78゛Cで5分間攪
拌した。冷却浴を除き、反応物を45分間かけて室温に
至らせた。50IIINの水を添加して反応を停止し、
塩化メチレンで4回抽出した。有機抽出液を合併し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空下で濃縮した
。生成物混合物をシリカゲルの!PI製用TLCにより
分離して25−シロペンチル−25−デー(1−メチル
プロピル)−5−0−ter t−ブチルジメチルシリ
ル−4#−オキソ−アベルメクチン・Blaを得、11
(NMRと質量スペクトル分析により確認した。
25−シロペンチル−25−デー(1−メチルプロピル
) −5−0−tert−ブチルジメチルシリル−41
−オキソ−アベルメクチン・Bla(100■)を、実
施例6に充分に記述した方法によりテトラヒドロフラン
中HF−ピリジン及びピリジンの溶液(15dのHF−
ピリジンと60−のピリジンと120−のテトラヒドロ
フランとからなる溶液のlll11)で処理して25−
シロペンチル−25−デー(1−メチルプロピル)−4
“−オキソーアベルメクチン・Blaを得、IHNMR
と質量スペクトル分析により確認した。
) −5−0−tert−ブチルジメチルシリル−41
−オキソ−アベルメクチン・Bla(100■)を、実
施例6に充分に記述した方法によりテトラヒドロフラン
中HF−ピリジン及びピリジンの溶液(15dのHF−
ピリジンと60−のピリジンと120−のテトラヒドロ
フランとからなる溶液のlll11)で処理して25−
シロペンチル−25−デー(1−メチルプロピル)−4
“−オキソーアベルメクチン・Blaを得、IHNMR
と質量スペクトル分析により確認した。
エーテル(2ajり中25−シロペンチル−25−デー
(l−メチルプロピル)−4#−オキソ−アベルメクチ
ン・Bla(100mg)の溶液を、実力缶例1に充分
に記述した方法によりジアゾメタンのエーテル溶液(3
,5mL 0.33M)と反応させて25−シロペンチ
ル−25−デー(l−メチルプロピル)−4“−エキソ
メチレン−アベルメクチン−Bla−4”、4“a−オ
キシド及び25−シロペンチル−25−デー(1−メチ
ルプロピル)−4’ −0−(2−(4−メトキシ−7
−メチルオキセピン−5−オニル)〕−アベルメクチン
・Bla・モノサッカライドを得、IHNMRと質量ス
ペクトル分析により確認した。
(l−メチルプロピル)−4#−オキソ−アベルメクチ
ン・Bla(100mg)の溶液を、実力缶例1に充分
に記述した方法によりジアゾメタンのエーテル溶液(3
,5mL 0.33M)と反応させて25−シロペンチ
ル−25−デー(l−メチルプロピル)−4“−エキソ
メチレン−アベルメクチン−Bla−4”、4“a−オ
キシド及び25−シロペンチル−25−デー(1−メチ
ルプロピル)−4’ −0−(2−(4−メトキシ−7
−メチルオキセピン−5−オニル)〕−アベルメクチン
・Bla・モノサッカライドを得、IHNMRと質量ス
ペクトル分析により確認した。
6rn1.のねじ栓バイアル瓶に入れたメタノールC2
mft)中25−シロペンチル−25−デー(1−メチ
ルプロピル)−4“−オキソ−アベルメクチン・Bla
(100■)の攪拌している溶液に、実施例2に充分
に記述したようにエーテル中ジアゾメタンの溶液(3,
5ml、 1.15mmo+、 10当量、0.33
M)を添加した。バイアル瓶に栓をし、混合物を攪拌し
た。24時間後混合物を真空下で6縮した。生成物をシ
リカゲルの調製用TLC(3:1ヘキサン/アセトン)
により単離して25−シロペンチルー25−デー(1−
メチルプロピル)−4“−エキソメチレン−アベルメク
チン・Bla−4”、4’a−オキシド異性体a、25
−シロペンチル−25−デー(1−メチルプロピル)−
4#−エキソメチレン−アベルメクチン・Bla−4’
、4“a−オキシド異性体す及び25シロペンチル−2
5−デー(1−メチルプロピル)=4′−〇−(2−(
5−エキソメチレン−4=メトキシ−7−メチル−5,
5a−オキソーオキセビニル)〕−アベルメクチン・B
la・モノサッカライドを得、IHNMRと質量スペク
トル分析により確認した。
mft)中25−シロペンチル−25−デー(1−メチ
ルプロピル)−4“−オキソ−アベルメクチン・Bla
(100■)の攪拌している溶液に、実施例2に充分
に記述したようにエーテル中ジアゾメタンの溶液(3,
5ml、 1.15mmo+、 10当量、0.33
M)を添加した。バイアル瓶に栓をし、混合物を攪拌し
た。24時間後混合物を真空下で6縮した。生成物をシ
リカゲルの調製用TLC(3:1ヘキサン/アセトン)
により単離して25−シロペンチルー25−デー(1−
メチルプロピル)−4“−エキソメチレン−アベルメク
チン・Bla−4”、4’a−オキシド異性体a、25
−シロペンチル−25−デー(1−メチルプロピル)−
4#−エキソメチレン−アベルメクチン・Bla−4’
、4“a−オキシド異性体す及び25シロペンチル−2
5−デー(1−メチルプロピル)=4′−〇−(2−(
5−エキソメチレン−4=メトキシ−7−メチル−5,
5a−オキソーオキセビニル)〕−アベルメクチン・B
la・モノサッカライドを得、IHNMRと質量スペク
トル分析により確認した。
密封栓と磁気撹拌棒を備えた16dのねし栓バイアル瓶
にテトラヒドロフラン中ヨウ化サマリウムの溶液(4,
5d、0.04M)を添加した。バイアル瓶を窒素下に
置き、−78°Cに冷却した。ヨウ化サマリウム溶液に
、テトラヒドロフラン(0,5m0中25−シロペンチ
ル−25−デー(1−メチルプロピル) −4’−0−
(2−(5−エキソメチレン−4−メトキシ−7−メチ
ル−5,5a−オキソーオキセビニル)〕−アベルメク
チン・Bla・モノサッカライド(31,8mg)及び
tert−ブタノール(0,030ml>の溶液を添加
した。添加が完了した後暗青色溶液を室温まで昇温させ
た。
にテトラヒドロフラン中ヨウ化サマリウムの溶液(4,
5d、0.04M)を添加した。バイアル瓶を窒素下に
置き、−78°Cに冷却した。ヨウ化サマリウム溶液に
、テトラヒドロフラン(0,5m0中25−シロペンチ
ル−25−デー(1−メチルプロピル) −4’−0−
(2−(5−エキソメチレン−4−メトキシ−7−メチ
ル−5,5a−オキソーオキセビニル)〕−アベルメク
チン・Bla・モノサッカライド(31,8mg)及び
tert−ブタノール(0,030ml>の溶液を添加
した。添加が完了した後暗青色溶液を室温まで昇温させ
た。
反応混合物を窒素下、室温で16時間攪拌した。
反応の過程で混合物の色は青色から黄色に変化し、沈殿
が形成された。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を停
止し、水で希釈し、塩化メチレンで5回抽出した。有機
抽出液を合併し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
し真空下で濃縮した。生成物をシリカゲルの調製用TL
C(3: 1ヘキサン/アセトンで溶離)により単離し
て25−シロペンチル−25−デー(1−メチルプロピ
ル)−4’ −0−(2−(5−エキソメチレン−4−
メトキシ−7−メチルーオキセビニル)〕−アベルメク
チン・Bla・モノサッカライド及びし25−シロペン
チル−25−デー(1−メチルプロピル)−4’ −0
−(2−(5−ヨードメチル−4−メトキシ−7−メチ
ルオキセピニル)〕−アベルメクチン・Bla・モノサ
ッカライドを得、IHNMRと質量スペクトル分析によ
り確認した。
が形成された。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を停
止し、水で希釈し、塩化メチレンで5回抽出した。有機
抽出液を合併し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
し真空下で濃縮した。生成物をシリカゲルの調製用TL
C(3: 1ヘキサン/アセトンで溶離)により単離し
て25−シロペンチル−25−デー(1−メチルプロピ
ル)−4’ −0−(2−(5−エキソメチレン−4−
メトキシ−7−メチルーオキセビニル)〕−アベルメク
チン・Bla・モノサッカライド及びし25−シロペン
チル−25−デー(1−メチルプロピル)−4’ −0
−(2−(5−ヨードメチル−4−メトキシ−7−メチ
ルオキセピニル)〕−アベルメクチン・Bla・モノサ
ッカライドを得、IHNMRと質量スペクトル分析によ
り確認した。
実鯨側LL上
テトラヒドロフラン(0,10++jり中25−シロペ
ンチル−25−デー(1−メチルプロピル)−4′−〇
−(2−(4−メトキシ−7−メチル−オキセピン−5
−オニル)〕−アベルメクチン・Bla・モノサッカラ
イド(13,7■)及びメタノール(0,02mjりの
溶液に、実施例8に充分に記述した方法によりテトラヒ
ドロフラン中ヨウ化サマリウムの溶液(0,800ml
l、、0.4M)を添加して25−シロペンチル−25
−デー(1−メチルプロピル)−4’ −0−(2−(
7−メチル−オキセピン−5−オニル)〕−アベルメク
チン・Bla・モノサッカライドを得、IHNMRと質
量スペクトル分析により確認した。
ンチル−25−デー(1−メチルプロピル)−4′−〇
−(2−(4−メトキシ−7−メチル−オキセピン−5
−オニル)〕−アベルメクチン・Bla・モノサッカラ
イド(13,7■)及びメタノール(0,02mjりの
溶液に、実施例8に充分に記述した方法によりテトラヒ
ドロフラン中ヨウ化サマリウムの溶液(0,800ml
l、、0.4M)を添加して25−シロペンチル−25
−デー(1−メチルプロピル)−4’ −0−(2−(
7−メチル−オキセピン−5−オニル)〕−アベルメク
チン・Bla・モノサッカライドを得、IHNMRと質
量スペクトル分析により確認した。
裏嵐班11
2223−ジヒドロ−50−tert−ブチルジメチル
シリル−アベルメクチン・Bla Bib22.23
−ジヒドロ−アベルメクチン・Bla /B 1 b
(100mg)の溶液を実施例ioに充分に記述した方
法によりter t−ブチルジメチルシリルクロリド(
48■)で処理して22.23ジヒドロ−50−ter
t−ブチルジメチルシリルーアヘルメクチン・B1a/
B1bを得、IHNMRと質量スペクトル分析により確
認した。
シリル−アベルメクチン・Bla Bib22.23
−ジヒドロ−アベルメクチン・Bla /B 1 b
(100mg)の溶液を実施例ioに充分に記述した方
法によりter t−ブチルジメチルシリルクロリド(
48■)で処理して22.23ジヒドロ−50−ter
t−ブチルジメチルシリルーアヘルメクチン・B1a/
B1bを得、IHNMRと質量スペクトル分析により確
認した。
窒素でパージした乾燥したフラスコに塩化オキザリル(
Q、997 ml>及び塩化メチレン(1,5d)を添
加した。反応混合物を一78°Cに冷却し、塩化メチレ
ン(1mffi)中ジメチルスルホキシド(0,169
d)の溶液を3分間かけて添加し、反応混合物を一78
°Cで2分間攪拌した。反応混合物に塩化メチレン(3
m0中22.23−ジヒドロ5−O−tert−ブチル
ジメチルシリル−アベルメクチン・Bl (500■)
の溶液を5分間かけて滴下添加し、混合物を一78°C
で30分間攪拌した。この期間の終わりにトリエチルア
ミン(0,71a+jt)を滴下添加し、反応混合物を
一78℃で5分間攪拌した。冷却浴を除き、反応物を4
5分間かけて室温に至らしめた。50m1の水を添加し
て反応を停止し、塩化メチレンで4回抽出した。
Q、997 ml>及び塩化メチレン(1,5d)を添
加した。反応混合物を一78°Cに冷却し、塩化メチレ
ン(1mffi)中ジメチルスルホキシド(0,169
d)の溶液を3分間かけて添加し、反応混合物を一78
°Cで2分間攪拌した。反応混合物に塩化メチレン(3
m0中22.23−ジヒドロ5−O−tert−ブチル
ジメチルシリル−アベルメクチン・Bl (500■)
の溶液を5分間かけて滴下添加し、混合物を一78°C
で30分間攪拌した。この期間の終わりにトリエチルア
ミン(0,71a+jt)を滴下添加し、反応混合物を
一78℃で5分間攪拌した。冷却浴を除き、反応物を4
5分間かけて室温に至らしめた。50m1の水を添加し
て反応を停止し、塩化メチレンで4回抽出した。
有機抽出液を合併し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し真空下で濃縮した。生成物混合物をシリカゲルの
調製用TLCにより分離して22゜23−ジヒドロ−4
″−オキソ−5−0−tert−ブチルジメチルシリル
−アベルメクチン・Bla/Blbを得、IHNMRと
質量スペクトル分析により確認した。
濾過し真空下で濃縮した。生成物混合物をシリカゲルの
調製用TLCにより分離して22゜23−ジヒドロ−4
″−オキソ−5−0−tert−ブチルジメチルシリル
−アベルメクチン・Bla/Blbを得、IHNMRと
質量スペクトル分析により確認した。
22.23−ジヒドロ−4“−オキソ−5−0−ter
t−ブチルジメチルシリル−アベルメクチン・Bla/
Bib (100+ng)を実施例6に充分に記述した
方法によりテトラヒドロフラン中HF−ピリジン及びピ
リジンの溶液(15mj!のHF−ピリジンと601N
のピリジンと120 mllのテトラヒドロフランとか
らなる溶液の1m1)で処理して22.23−ジヒドロ
−4#−オキソ−アベルメクチン−Bla/Bibを得
、IHNMRと質量スペクトル分析により確認した。
t−ブチルジメチルシリル−アベルメクチン・Bla/
Bib (100+ng)を実施例6に充分に記述した
方法によりテトラヒドロフラン中HF−ピリジン及びピ
リジンの溶液(15mj!のHF−ピリジンと601N
のピリジンと120 mllのテトラヒドロフランとか
らなる溶液の1m1)で処理して22.23−ジヒドロ
−4#−オキソ−アベルメクチン−Bla/Bibを得
、IHNMRと質量スペクトル分析により確認した。
エーテル(2I11)中22.23−ジヒドロ−4#−
オキソ−アベルメクチン・Bla/Bib(100mg
)の溶液を実施例1に充分に記述した方法によりジアゾ
メタンのエーテル溶液(3,5ml。
オキソ−アベルメクチン・Bla/Bib(100mg
)の溶液を実施例1に充分に記述した方法によりジアゾ
メタンのエーテル溶液(3,5ml。
0.33M)と反応させて22.23−ジヒドロ−4“
−エキソメチレン−アベルメクチン・Bla/Bib−
4“、4’a−オキシド及び22゜23−ジヒドロ−4
’−0−(2−(4−メトキシ−7−メチルオキセピン
−5−オニル)〕−アベルメクチン・Bla/Bib・
モノサッカライドを得、IHNMRとX!スペクトル分
析によりf11!認した。
−エキソメチレン−アベルメクチン・Bla/Bib−
4“、4’a−オキシド及び22゜23−ジヒドロ−4
’−0−(2−(4−メトキシ−7−メチルオキセピン
−5−オニル)〕−アベルメクチン・Bla/Bib・
モノサッカライドを得、IHNMRとX!スペクトル分
析によりf11!認した。
16 ml(Dネu栓バイアル瓶に入れたメタノール(
2m0中22.23−ジヒドロ−4″−オキソ−アベル
メクチン・Bla (100■)の攪拌している溶液に
実施例6に充分に記述したようにエーテル中ジアゾメタ
ンの溶液(3,5ml、1.15mmol。
2m0中22.23−ジヒドロ−4″−オキソ−アベル
メクチン・Bla (100■)の攪拌している溶液に
実施例6に充分に記述したようにエーテル中ジアゾメタ
ンの溶液(3,5ml、1.15mmol。
10当量、0.33M)を添加した。バイアル瓶に栓を
し、混合物を攪拌した。24時間後混合物を真空下で濃
縮した。生成物をシリカゲルの調製用TLC(3: 1
ヘキサン/アセトンで溶離)により単離して22.23
−ジヒドロ−4“−エキソメチレン−アベルメクチン・
Bla−4”4“a−オキシド異性体a、22.23−
ジヒドロ−4“−エキソメチレン−アベルメクチン・B
la4m、4sa−オキシド異性体す及び22゜23−
ジヒドロ−4’ −0−(2−(5−エキソメチレン−
4−メトキシ−7−メチル−5,5a−オキソーオキセ
ビニル)〕−アベルメクチン・Bla・モノサッカライ
ドを得、IHNMRと質量スペクトル分析により確認し
た。
し、混合物を攪拌した。24時間後混合物を真空下で濃
縮した。生成物をシリカゲルの調製用TLC(3: 1
ヘキサン/アセトンで溶離)により単離して22.23
−ジヒドロ−4“−エキソメチレン−アベルメクチン・
Bla−4”4“a−オキシド異性体a、22.23−
ジヒドロ−4“−エキソメチレン−アベルメクチン・B
la4m、4sa−オキシド異性体す及び22゜23−
ジヒドロ−4’ −0−(2−(5−エキソメチレン−
4−メトキシ−7−メチル−5,5a−オキソーオキセ
ビニル)〕−アベルメクチン・Bla・モノサッカライ
ドを得、IHNMRと質量スペクトル分析により確認し
た。
ピリジン(1m0中22.23−ジヒドロ−4’ −0
−(2−(5−エキソメチレン−4−メトキシ−7−メ
チル−5,5a−オキソーオキセビニル)〕−アベルメ
クチン・Bla・モノサッカライド(15,7■)の撹
拌している溶液にチオフェノール(0,10mff1.
0.974mmol 、54当量)を添加した。混合物
を室温で攪拌した。3.5時間後カリウム・tert−
ブトキシドのフレークを添加して反応を接触した。混合
物を16時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、生成
物をシリカゲルの調製用TLCにより単離して22.2
3−ジヒドロ−4’ −0−(2−(5−フェニルチオ
メチル−4−メトキシ−7−メチルーオキセビニル)〕
−アベルメクチン・Bla・モノサッカライドを得、I
HNMRと質量スペクトル分析により確認した。
−(2−(5−エキソメチレン−4−メトキシ−7−メ
チル−5,5a−オキソーオキセビニル)〕−アベルメ
クチン・Bla・モノサッカライド(15,7■)の撹
拌している溶液にチオフェノール(0,10mff1.
0.974mmol 、54当量)を添加した。混合物
を室温で攪拌した。3.5時間後カリウム・tert−
ブトキシドのフレークを添加して反応を接触した。混合
物を16時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、生成
物をシリカゲルの調製用TLCにより単離して22.2
3−ジヒドロ−4’ −0−(2−(5−フェニルチオ
メチル−4−メトキシ−7−メチルーオキセビニル)〕
−アベルメクチン・Bla・モノサッカライドを得、I
HNMRと質量スペクトル分析により確認した。
ビニル −アベルメクチン・Bla Bib・モノ
サ カーイ び22 23−ジし メタノール(1,0d)中22.23−ジヒドロ−4’
−(2−(4−メトキシ−7−メチルオキセピン−5
−オニル))−アベルメクチン・B1a/、Blb・モ
ノサッカライド(13,1■)の溶液に、0℃で実施例
7に充分に記述した方法によりエタノール中NaBH4
の溶液(0,060ml、 0.5 M)を添加して2
2.23−ジヒドロ−4’ −0−(2−(5−ヒドロ
キシ−4−メトキシ−7−メチルーオキセビニル)〕−
アベルメクチン・Bla/Blb・モノサッカライド異
性体a及び22゜23−ジヒドロ−4’ −0−(2−
(5−ヒドロキシ−4−メトキシ−7−メチルーオキセ
ビニル)1−アベルメクチン・Bla/Bib・モノサ
ッカライド異性体すを得、IHNMRと質量スペクトル
分析により確認した。
サ カーイ び22 23−ジし メタノール(1,0d)中22.23−ジヒドロ−4’
−(2−(4−メトキシ−7−メチルオキセピン−5
−オニル))−アベルメクチン・B1a/、Blb・モ
ノサッカライド(13,1■)の溶液に、0℃で実施例
7に充分に記述した方法によりエタノール中NaBH4
の溶液(0,060ml、 0.5 M)を添加して2
2.23−ジヒドロ−4’ −0−(2−(5−ヒドロ
キシ−4−メトキシ−7−メチルーオキセビニル)〕−
アベルメクチン・Bla/Blb・モノサッカライド異
性体a及び22゜23−ジヒドロ−4’ −0−(2−
(5−ヒドロキシ−4−メトキシ−7−メチルーオキセ
ビニル)1−アベルメクチン・Bla/Bib・モノサ
ッカライド異性体すを得、IHNMRと質量スペクトル
分析により確認した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、22、23位の破線は単結合を表し及びR_1
は水素又は水酸基又はケトン基であるか、もしくは破線
は二重結合を表し及び R_1は存在せず、 R_2はメチル基、エチル基、もしくはα位分岐C_3
〜C_8アルキル又はアルケニル基であり、 R_3は水素、低級アルキル基又は低級アルカノイル基
であり、 R_4は ▲数式、化学式、表等があります▼又はR_5 であり、 R_5は ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ であり、 R_6は水素又は低級アルコキシ基であり、R_7は水
酸基、アミノ基、N−低級アルキルアミノ基、N,N−
ジ低級アルキルアミノ基、又は低級アルカノイルアミノ
基、及びR_6は水素であるか、又は R_7とR_8は共同でケトン基、メチレン基、−CH
_2O−、オキシム、セミカルバゾンであり、R_9は
低級アルキル基である)の化合物。 2、22、23位の破線は単結合を表し及びR_1は水
素又は水酸基又はケトン基であるか、もしくは破線は二
重結合を表し及びR_1は存在せず、 R_2はイソプロピル基、sec−ブチル基、又はα位
分岐C_3〜C_8アルケニル基であり、R_3は水素
であり、 R_4は ▲数式、化学式、表等があります▼又はR^5 であり、 R_5は ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 R_6は水素又はメトキシ基であり、 R_7は水酸基、アミノ基、N−低級アルキルアミノ基
、N,N−ジ低級アルキルアミノ基、又は低級アルカノ
イルアミノ基、及び R_8は水素であるか、又は R_7とR_8は共同でケトン基、メチレン基、−CH
_2O−、オキシム、セミカルバゾンであり、R_9は
メチル基である請求項1記載の化合物。 3、22、23位の破線は単結合を表し及びR_1は水
素又は水酸基又はケトン基であるか、もしくは破線は二
重結合を表し及びR_1は存在せず、 R_2はイソプロピル基、sec−ブチル基、又はα位
分岐C_3〜C_6アルケニル基であり、R_3は水素
であり、 R_4は ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 R_5は ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 R_6は水素又はメトキシ基であり、 R_7は水酸基、アミノ基、N−低級アルキルアミノ基
、N,N−ジ低級アルキルアミノ基、又は低級アルカノ
イルアミノ基、及び R_8は水素であるか、又は R_7とR_8は共同でケトン基、メチレン基、−CH
_2O−、オキシム、セミカルバゾンであり、R_9は
メチル基である請求項1記載の化合物。 4、4′−O−〔2−(4−メトキシ−7−メチルオキ
セピン−5−オニル)〕−アベルメクチン・B1a/B
1b・モノサッカライドである請求項1記載の化合物。 5、4′−O−〔2−(5−エキソメチレン−4−メト
キシ−7−メチル−5,5a−オキソ−オキセピニル)
〕−アベルメクチン・B1a/B1b・モノサッカライ
ドである請求項1記載の化合物。 6、4″−O−〔2−(5−ヒドロキシ−4−メトキシ
−7−メチル−オキセピニル)〕−アベルメクチン・B
1a/B1b・モノサッカライド異性体a又は異性体b
である請求項1記載の化合物。 7、22、23−ジヒドロ−4″−O−〔2−(5−ヒ
ドロキシ−4−メトキシ−7−メチル−オキセピニル)
〕−アベルメクチン・ B1a/B1b・モノサッカライド異性体a又は異性体
bである請求項1記載の化合物。8、4′−O−〔2−
(7−メチルオキセピン−5−オニル)〕−アベルメク
チン・B1a/B1b・モノサッカライドである請求項
1記載の化合物。 9、22、23−ジヒドロ−4′−O−〔2−(4−メ
トキシ−7−メチルオキセピン−5−オニル)〕−アベ
ルメクチン・B1a/B1b・モノサッカライドである
請求項1記載の化合物。 10、4′−O−〔2−(4−メトキシ−7−メチルオ
キセピン−5−オニル)〕−アベルメクチン・B2a/
B2b・モノサッカライドである請求項1記載の化合物
。 11、4′−O−〔2−(5−アセチルアミノ−4−メ
トキシ−7−メチル−オキセピニル)〕−アベルメクチ
ン・B1a/B1b・モノサッカライドである請求項1
記載の化合物。 12、アベルメクチン4′又は4″ケトン化合物をジア
ゾメタンで処理することからなる請求項1記載の化合物
の製造方法。 13、請求項1記載の化合物の有効量を寄生虫に感染し
た植物又は動物に投与することからなる動物又は植物の
寄生虫症の治療方法。 14、不活性の担体と請求項1記載の化合物とからなる
植物又は動物の寄生虫症の治療にに有用な組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US360,621 | 1989-06-02 | ||
US07/360,621 US5057499A (en) | 1989-06-02 | 1989-06-02 | Avermectin derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0386885A true JPH0386885A (ja) | 1991-04-11 |
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ID=23418778
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2145242A Pending JPH0386885A (ja) | 1989-06-02 | 1990-06-02 | アベルメクチン誘導体 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5057499A (ja) |
EP (1) | EP0400975A3 (ja) |
JP (1) | JPH0386885A (ja) |
AU (1) | AU625983B2 (ja) |
CA (1) | CA2018101A1 (ja) |
NZ (1) | NZ233791A (ja) |
ZA (1) | ZA904211B (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6037639A (en) * | 1997-06-09 | 2000-03-14 | Micron Technology, Inc. | Fabrication of integrated devices using nitrogen implantation |
US6373114B1 (en) | 1998-10-23 | 2002-04-16 | Micron Technology, Inc. | Barrier in gate stack for improved gate dielectric integrity |
CR6574A (es) * | 2001-02-27 | 2004-10-28 | Syngenta Participations Ag | Sales de avermectinas substituidas en la posicion 4 con propiedades plaguicidas |
EG23124A (en) * | 2001-02-27 | 2004-04-28 | Syngenta Participations Ag | Avermectins substituted in the 4-position having pesticidal properties |
AR036486A1 (es) * | 2001-08-28 | 2004-09-15 | Syngenta Participations Ag | Derivados 4"-desoxi-4"-(s)-amino avermectina, composicion plaguicida, procedimiento para la preparacion de esa composicion, metodo para controlar plagas, y uso de estos derivados para preparar una composicion |
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GB0302309D0 (en) * | 2003-01-31 | 2003-03-05 | Syngenta Participations Ag | Avermectin monosaccharide derivatives substituted in the 4 -position having pesticidal properties |
GB0302308D0 (en) * | 2003-01-31 | 2003-03-05 | Syngenta Participations Ag | Avermectin and avermectin monosaccharide derivatives substituted in the 4"- or 4'-position having pesticidal properties |
GB0302547D0 (en) * | 2003-02-04 | 2003-03-12 | Syngenta Participations Ag | Avermectins and avermectin monosaccharide substituted in the 4'- and 4" position having pesticidal properties |
GB0320176D0 (en) * | 2003-08-28 | 2003-10-01 | Syngenta Participations Ag | Avermectins and avermectin monosaccharides substitued in the 4'-and 4"-positionhaving pesticidal properties |
BRPI0922709B8 (pt) | 2008-12-04 | 2017-03-14 | Merial Ltd | derivados diméricos de avermectina e milbemicina |
EP2512467A1 (en) | 2009-12-17 | 2012-10-24 | Merial Limited | Compositions comprising macrocyclic lactone compounds and spirodioxepinoindoles |
EP3351546B9 (en) | 2011-12-02 | 2024-07-10 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Long-acting injectable moxidectin formulations |
CN103421065B (zh) * | 2013-07-03 | 2016-05-18 | 大庆志飞生物化工有限公司 | 一类新型阿维菌素衍生物及其制备方法 |
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US4310510A (en) * | 1976-12-27 | 1982-01-12 | Sherman Kenneth N | Self administrable anti-fertility composition |
US4206205A (en) * | 1977-10-03 | 1980-06-03 | Merck & Co., Inc. | Monosaccharide and aglycone derivatives of C-076 |
US4199569A (en) * | 1977-10-03 | 1980-04-22 | Merck & Co., Inc. | Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof |
US4427663A (en) * | 1982-03-16 | 1984-01-24 | Merck & Co., Inc. | 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof |
ES8800986A1 (es) * | 1985-07-27 | 1987-12-01 | Pfizer | Un procedimiento para la produccion de un nuevo derivado de avermectina |
CH669382A5 (en) * | 1986-05-21 | 1989-03-15 | Ciba Geigy Ag | 13-0-substd. milbemycin derivs. - with insecticidal, acaricidal, nematocidal and anthelmintic activity, prepd. by etherification of 13-0 unsubstituted cpds |
US4831016A (en) * | 1986-10-31 | 1989-05-16 | Merck & Co., Inc. | Reduced avermectin derivatives |
DE3883408T2 (de) * | 1987-01-23 | 1993-12-09 | Pfizer | Verfahren zur Herstellung von Avermectinen und die verwendeten Kulturen. |
IN167980B (ja) * | 1987-01-23 | 1991-01-19 | Pfizer | |
US4806527A (en) * | 1987-03-16 | 1989-02-21 | Merck & Co., Inc. | Avermectin derivatives |
DE3727648A1 (de) * | 1987-08-19 | 1989-03-02 | Bayer Ag | Neue avermectin derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
NZ228866A (en) * | 1988-05-02 | 1991-10-25 | Merck & Co Inc | Fluoro-substituted milbemycins and avermectins for combatting parasites and insects |
US4873224A (en) * | 1988-05-23 | 1989-10-10 | Merck & Co., Inc. | Avermectin derivatives |
GB8815967D0 (en) * | 1988-07-05 | 1988-08-10 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
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