JPH11147885A - 置換チアゾリジンジオン誘導体 - Google Patents

置換チアゾリジンジオン誘導体

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JPH11147885A
JPH11147885A JP10152828A JP15282898A JPH11147885A JP H11147885 A JPH11147885 A JP H11147885A JP 10152828 A JP10152828 A JP 10152828A JP 15282898 A JP15282898 A JP 15282898A JP H11147885 A JPH11147885 A JP H11147885A
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pharmaceutically acceptable
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alkyl
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JP10152828A
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Colin Ripley Pool
コリン・リプリ・プール
Robin Sherwood Roman
ロビン・シャーウッド・ローマン
Malcolm David Brightwell
マルコム・デイビッド・ブライウェル
Alan William Tremper
アラン・ウィリアム・トレンパー
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SmithKline Beecham Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 水系での良好な安定性および固体状態での良
好な安定性を示する医薬として有用な化合物を得る。 【解決手段】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素原子などを意味し；Ａ1は所望により
存在していてもよい１ないし４個の置換基であってもよ
く、あるいはＡ1は隣接した炭素原子上の２個の置換基
であって結合炭素原子と一緒になって置換または未置換
アリール基を形成し；Ａ2は所望により存在していても
よい１ないし３個の置換基を有するベンゼン環を表し；
Ｍ-は対イオンを意味する］で示される化合物（ただ
し、５−［４−［２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジ
ル)アミノ)エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４
−ジオンマレイン酸塩をのぞく）あるいはその互変異性
体および／またはその医薬上許容される溶媒和物、かか
る化合物からなる医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ある種の新規化合
物、かかる化合物の製造、かかる化合物を含有した医薬
組成物および治療におけるかかる化合物ならびに組成物
の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】欧州特許出願公開第０,３０６,２２８号
は、血糖値低下および血中脂肪低下活性を有するものと
して開示されたあるチアゾリジンジオン誘導体に関連し
ている。
【０００３】
【発明の詳説】驚くべきことに、欧州特許出願公開０,
３０６,２２８号の式（Ｉ）に含まれる特定の群の化合
物の作用選択性が改良され、それゆえII型糖尿病の治療
に特に有用であることがついに示された。これらの化合
物は、高脂血症、高血圧および心臓血管系疾患、とりわ
けアテローム動脈硬化をはじめとする他の疾患の治療お
よび／または予防に特に有用であることも示されてい
る。さらに、これらの化合物は、ある種の食事障害、特
に、神経性食欲不振のごとき食事の減少、および肥満な
らびに神経性食欲亢進のごとき過食に関連した疾患に苦
しんでいる対象における食欲および食物摂取の調節に有
用であると考えられている。これらの化合物は、水系で
の良好な安定性および固体状態での良好な安定性を示
し、これらの化合物のある種のものは特に安定である。
さらに、これらの化合物は、対応する遊離塩基よりも有
意に水に溶け易い。これらの化合物の驚くべきそして有
利な安定性は、重要な処方および大量に取り扱うことの
有利さを与える。
【０００４】したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化３】 ［式中、Ｒ1は水素原子、アルキル基、アシル基、アリ
ール残基が置換または未置換であってよいアラルキル
基、あるいは置換もしくは未置換アリール基を意味し；
Ａ1は水素またはアルキル、アルコキシ、アリールおよ
びハロゲンからなる群より選択される所望により存在し
ていてもよい１ないし４個の置換基であってもよく、あ
るいはＡ1は隣接した炭素原子上の２個の置換基であっ
て結合炭素原子と一緒になって置換または未置換アリー
ル基を形成し；Ａ2は所望により存在していてもよい１
ないし３個の置換基を有するベンゼン環を表し；Ｍ-は
対イオンを意味する］で示される化合物（ただし、５−
［４−［２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)
エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマ
レイン酸塩をのぞく）あるいはその互変異性体および／
またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。
【０００５】適当な対イオンＭ-としては、医薬上許容
される酸により提供されるイオンが挙げられる。対イオ
ンＭ-の適当な源は、０.１ないし４.５の範囲、特に１.
７５ないし２.５の範囲のｐＫａを有する医薬上許容さ
れる酸により提供される。好ましい医薬上許容される酸
としては、臭化水素酸、塩酸および硫酸のごとき無機
酸、ならびにメタンスルホン酸、酒石酸およびマレイン
酸のごとき有機酸、特に酒石酸およびマレイン酸が挙げ
られる。好ましい対イオンはマレアートイオンＨＯＯ
Ｃ.ＣＨ＝ＣＨ.ＣＯＯ-である。好ましくはＡ1は水素で
ある。
【０００６】Ａ2に対する所望により存在していてもよ
い適当な置換基は、ハロゲン、置換または未置換アルキ
ルもしくはアルコキシから選択される３個までの置換基
である。好ましくは、Ａ2は式（ｅ）：
【化４】 ［式中、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素、ハロゲ
ン、置換または未置換アルキルもしくはアルコキシを意
味する］で示される残基を意味する。適当には、Ｒ2お
よびＲ3はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル
またはアルコキシを意味する。好ましくはＲ2およびＲ3
はそれぞれ水素を意味する。
【０００７】適当には、Ｒ1は水素、アルキル、アシ
ル、特にアセチルまたはベンジルを意味する。好ましく
は、Ｒ1はアルキル基、例えばメチル基を意味する。好
ましくは、式（Ｉ）中の残基：
【化５】 が、残基：
【化６】 ［Ａ1およびＲ1は前記定義に同じ］であることが好まし
い。
【０００８】好ましい式（Ｉ）の化合物は、５−[４−
[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキ
シ]チアゾリジン−２,４−ジオンマレイン酸塩である。
式（Ｉ）の化合物は塩である。本発明は、塩形成性水素
および分子の塩形成可能なすべての部分ならびにピリジ
ン窒素により生成するすべての塩を包含する。上記のご
とく、式（Ｉ）の化合物は、そのすべてが本発明に包含
されるいくつかの互変異性体のうちの１つの形態で存在
していてもよい。本発明が、立体異性体をはじめとする
式（Ｉ）の化合物の異性体のすべての形態（個々の異性
体であっても異性体混合物であってもよい）およびその
医薬上許容される塩を包含することが理解されよう。
【０００９】本明細書で用いる「アリール」は、所望に
より、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハ
ロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシカルボニ
ル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニ
ルオキシまたはアルキルカルボニル基からなる群より選
択される５個までの、好ましくは３個までの基で置換さ
れていてもよいフェニルおよびナフチルを包含する。本
明細書において「ハロゲン」なる語を用いる場合には、
フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味し、好ましくは
塩素である。適当なアルキル基は、アルキル基自体およ
びアルコキシ基のごとき他の基の一部を形成するアルキ
ル基を包含し、直鎖または分枝炭素鎖を有するＣ1 〜 12
アルキル基、とりわけ例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたは
tert−ブチルのごときＣ1 〜 6アルキル基を包含する。い
ずれのアルキル基に対しても適当な置換基としては、上
記「アリール」について指示した置換基が挙げられる。
適当なアシル基としてはアルキルカルボニル基が挙げら
れる。適当な医薬上許容される溶媒和物としては水和物
が挙げられる。
【００１０】本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）
またはその互変異性体および／またはその医薬上許容さ
れる溶媒和物の製造法を提供する。該製造法は、式（I
I）：
【化７】 ［Ｒ1、Ａ1およびＡ2は式（Ｉ）に関して定義されてい
る］で示される化合物を上で定義した対イオンＭ-の源
と反応させ、ついで、所望ならばその医薬上許容される
溶媒和物を合成することからなる。
【００１１】対イオンＭ-の適当な源は医薬上許容され
る塩である。対イオンの適当な源としては１.５ないし
４.５の範囲、特に１.７５ないし２.５の範囲のｐＫａ
を有する医薬上許容される酸が挙げられる。好ましい医
薬上許容される酸としては臭化水素酸、塩酸および硫酸
のごとき無機酸、ならびにメタンスルホン酸、酒石酸お
よびマレイン酸のごとき有機酸が挙げられる。対イオン
の好ましい源はマレイン酸である。式（Ｉ）の化合物と
対イオンＭ-の源との間の反応は、一般的には、慣用的
な塩形成条件下で、例えば、一般的にはエタノールのご
ときＣ1 〜 4アルカン溶媒中、所望生成物を適当な速度で
得ることのできるいずれかの温度でにおいて、一般的に
は例えば溶媒の還流温度のごとく昇温して、適当には等
モル量であるが好ましくは僅かに過剰の対イオンＭ-源
と式（Ｉ）の化合物とを混合し、ついで、所望生成物を
結晶化させることにより行う。
【００１２】式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される溶媒
和物を慣用的な化学的方法を用いて合成することができ
る。式（II）の化合物を欧州特許出願公開第０,３０６,
２２８号に開示された方法により合成することができ
る。対イオンの適当な源は、マレイン酸のように既知で
市販されている源であるかまたは所望の源を既知方法に
より合成することができる。式（Ｉ）の化合物の適当な
異性体形態およびその医薬上許容される塩を合成する場
合には、慣用的な化学的方法が使用できる。
【００１３】本発明化合物の安定性を、慣用的な定量分
析法を用いて調べることができる。例えば、試験化合物
を温度、湿度が一定の条件下に定められた時間置く慣用
的な保存試験や、示差スキャンニング熱量測定法（diff
erential scanningcalorimetry）（ＤＳＣ）、昇温して
行う熱重量分析法（thermogravimetricanalysis）（Ｔ
ＧＡ）および等温試験（isothermal testing）のごとき
加速安定性試験（accelerated stability tests）によ
り固体形態の化合物の安定性を調べることができる。適
当な対照標準物質に対する試験化合物の定量分析を保存
期間の前、保存期間中および保存期間後に行って試験化
合物の安定性を調べることができる。
【００１４】上記のごとく、本発明化合物は、対応する
塩よりも有意に水に溶け易い。よって、水溶液中におけ
る本発明化合物の安定性を調べるための慣用的な方法と
しては、既知温度および既知時間の条件下において試験
化合物の水溶液からの元の遊離塩基の沈澱の程度を調べ
ることが挙げられる。式（Ｉ）の化合物が水溶液中で良
好な安定性を示すことを本発明者らは見いだした。とり
わけ、Ｍ-がマレアート（maleate）およびタータラート
（tartarate）である式（Ｉ）の化合物が水溶液中で安
定である。さらに驚くべきことに、Ｍ-がマレアートイ
オンＨＯＯＣ.ＣＨ＝ＣＨ.ＣＯＯ-である式（Ｉ）の化
合物が水溶液中で特に安定であることが見いだされた。
【００１５】上記試験における試験化合物の定量分析
を、慣用的方法、一般的には高速液体クロマトグラフィ
ーのごときクロマトグラフィー法を用いて行うことがで
きる。上記のごとく、本発明化合物は、有用な治療特性
を有することが示されている。 したがって、本発明
は、式（Ｉ）の化合物を提供し、そして／または活性の
あるな治療物質として使用するためのその医薬上許容さ
れる溶媒和物を提供する。 よって、本発明は、高血糖
症の治療および／または予防に用いる式（Ｉ）の化合物
またはその互変異性体および／またはその医薬上許容さ
れる溶媒和物を提供する。さらなる態様において、本発
明は、高脂血症の治療および／または予防に用いる式
（Ｉ）の化合物またはその互変異性体および／またはそ
の医薬上許容される溶媒和物も提供する。
【００１６】上記のごとく、本発明は、高血圧、心臓血
管系疾患およびある種の食事障害の治療に用いる式
（Ｉ）の化合物またはその互変異性体および／またはそ
の医薬上許容される溶媒和物も提供する。心臓血管系疾
患としては、特に、アテローム動脈硬化症が挙げられ
る。ある種の食事障害としては、特に、食欲および食物
摂取神経性食欲不振のごとき食事の減少、および肥満な
らびに神経性食欲亢進のごとき過食に関連した疾患に苦
しんでいる対象における食欲および食物摂取の調節が挙
げられる。式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体およ
び／またはその医薬上許容される溶媒和物を、そのま
ま、あるいは好ましくはさらに医薬上許容される担体か
らなる医薬組成物として投与することができる。したが
って、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性
体および／またはその医薬上許容される溶媒和物および
医薬上許容される担体からなる医薬組成物も提供する。
【００１７】本明細書で用いる「医薬上許容される」な
る語は、ヒトおよび家畜両方に用いる化合物、組成物お
よび成分を包含する：例えば、「医薬上許容される塩」
なる語は、獣医学的に許容される塩を包含する。所望な
らば、化合物が手書きまたは印刷された使用説明書を添
付した包装の形態であってもよい。注射および経皮的吸
収のごとき他の経路による組成物の投与も考えられる
が、通常は、本発明医薬組成物は経口的に適用されるで
あろう。経口投与に特に適した組成物は、錠剤およびカ
プセルのごとき単位剤型である。香粉として提供される
粉末のごとき他の固定量の単位剤型も使用することがで
きる。慣用的な医療の実施においては、担体は、希釈
剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、着色料、香料ま
たは他の慣用的なアジュバントからなっていてもよい。
【００１８】典型的な担体としては、例えば、微細結晶
セルロース、澱粉、ソジウムスターチグリコラート、ポ
リビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ステ
アリン酸マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウムが
挙げられる。最も適当には、組成物は単位剤型として処
方されるであろう。かかる単位剤型は、通常には、０.
１ないし１０００ｍｇ、より通常には０.１ないし５０
０ｍｇ、そしてより特別には０.１ないし２５０ｍｇの
範囲の量の活性成分を含有するであろう。
【００１９】さらに本発明は、治療を必要とする高血糖
症のヒトまたはヒトでない哺乳動物に有効かつ無毒の量
の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体および／また
はその医薬上許容される溶媒和物を投与することからな
る、ヒトまたはヒトでない哺乳動物における高血糖症の
治療および／または予防のための方法を提供する。さら
に本発明は、治療を必要とする高脂血症のヒトまたはヒ
トでない哺乳動物に有効かつ無毒の量の式（Ｉ）の化合
物またはその互変異性体および／またはその医薬上許容
される溶媒和物を投与することからなる、ヒトまたはヒ
トでない哺乳動物における高脂血症の治療および／また
は予防のための方法を提供する。便利には、活性成分を
上記定義した医薬組成物として投与することができ、こ
のことは本発明のと区別な態様を形成する。
【００２０】高血糖症のヒトの治療および／または予
防、ならびに／あるいは高脂血症のヒトの治療および／
または予防において、式（Ｉ）の化合物またはその互変
異性体および／またはその医薬上許容される溶媒和物
を、上記剤型として、１日１ないし６回、体重７０ｋｇ
の成人の１日の全用量が一般的には０.１ないし６００
０ｍｇ、そしてより通常には約１ないし１５００ｍｇと
なるように与える。高血糖症のヒトでない哺乳動物、特
にイヌの治療および／または予防においては、活性成分
を口から投与し、通常には、１日１回または２回、約
０.０２５ｍｇ／ｋｇないし２５ｍｇ／ｋｇ、例えば０.
１ｍｇ／ｋｇないし２０ｍｇ／ｋｇの範囲の量を投与す
る。同様の服用規則がヒトでない哺乳動物における高脂
血症の治療および／または予防に適する。高血圧、心臓
血管系疾患および食事障害の治療の治療用の服用規則
は、一般的には上記高血糖症の服用規則と同じであろ
う。
【００２１】さらなる態様において、本発明は、高血糖
症の治療および／または予防のための医薬の製造のため
の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体および／また
はその医薬上許容される溶媒和物の使用を提供する。ま
た本発明は、高脂血症、高血圧、心臓血管系疾患または
ある種の食事障害の治療および／または予防のための医
薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその互変異性
体および／またはその医薬上許容される溶媒和物の使用
を提供する。以下の実施例は本発明を説明するが、何ら
本発明を限定するものではない。
【００２２】実施例１ ５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミ
ノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオンマ
レイン酸塩 ５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミ
ノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン
（４７０ｇ）およびマレイン酸（１３７ｇ）を沸騰して
いるエタノール（４Ｌ）中に溶解した。熱溶液をケイソ
ウ土で濾過し、ついで、ゆるやかに撹拌しながらゆっく
りと冷却した。０〜５℃の冷蔵庫に数時間入れ、マレイ
ン酸塩を濾別し、エタノールで洗浄し、５０℃で真空乾
燥して４４６ｇ（７３％）の生成物を得た。融点１２０
〜１２１℃。1 Ｈ ＮＭＲ δ （ｄ6−ＤＭＳＯ）： ３.０〜３.３
５（２Ｈ,コンプレックス）；３.１０（３Ｈ,ｓ）；３.
９５（２Ｈ,ｔ）；４.１５（２Ｈ,ｔ）；４.８５（１
Ｈ,コンプレックス）；６.２０（２Ｈ,ｓ）；６.６５
（１Ｈ,ｔ）；６.８５（３Ｈ,コンプレックス）；７.１
５（２Ｈ,ｄ）；７.６５（１Ｈ,ｔ）；８.０５（１Ｈ,
コンプレックス）；１１.８５〜１２.１（１Ｈ,ブロー
ド,Ｄ2Ｏと交換）。 ２〜５ｐｐｍにおいて非常に広いシグナルが観察され、
残存している溶媒由来の水および交換可能なカルボン酸
プロトンによるものと考えられた。
【００２３】実施例２ ５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミ
ノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオンマ
レイン酸塩 ５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミ
ノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオンマ
レイン酸塩（２９４.６ｇ,０.８２５Ｍ）およびマレイ
ン酸（９５.８ｇ,０.８２５Ｍ）を還流エタノール（２.
７Ｌ）中で固体が溶解するまで撹拌した。脱色用活性炭
を添加し、熱溶液をセライトで濾過し、撹拌しながら室
温まで冷却した。冷蔵庫で０〜５℃に数時間冷却した
後、標記化合物を濾過して集め、一晩５０℃で真空乾燥
して３６４.１ｇ（８７％）の生成物を得た。融点１１
９〜１１９.５℃。1 Ｈ ＮＭＲスペクトルは実施例１と同じであった。
フロントページの続き (72)発明者 コリン・リプリ・プール イギリス国サリー・ケイティー18・５エッ クスキュー、エプソム、ユー・トゥリー・ ボトム・ロード、グレート・バーグ スミ スクライン・ビーチャム・ファーマシュー ティカルズ (72)発明者 ロビン・シャーウッド・ローマン イギリス国サリー・ケイティー18・５エッ クスキュー、エプソム、ユー・トゥリー・ ボトム・ロード、グレート・バーグ スミ スクライン・ビーチャム・ファーマシュー ティカルズ (72)発明者 マルコム・デイビッド・ブライウェル イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 アラン・ウィリアム・トレンパー イギリス国ケント・ティーエヌ11・９エイ エヌ、トンブッリジ、ニアー・リー、オー ルド・パウダー・ミルズ スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素原子、アルキル基、アシル基、アリ
    ール残基が置換または未置換であってよいアラルキル
    基、あるいは置換もしくは未置換アリール基を意味し；
    Ａ1は水素またはアルキル、アルコキシ、アリールおよ
    びハロゲンからなる群より選択される所望により存在し
    ていてもよい１ないし４個の置換基であってもよく、あ
    るいはＡ1は隣接した炭素原子上の２個の置換基であっ
    て結合炭素原子と一緒になって置換または未置換アリー
    ル基を形成し；Ａ2は所望により存在していてもよい１
    ないし３個の置換基を有するベンゼン環を表し；Ｍ-は
    対イオンを意味する］で示される化合物（ただし、５−
    ［４−［２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)
    エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマ
    レイン酸塩をのぞく）あるいはその互変異性体および／
    またはその医薬上許容される溶媒和物。
  2. 【請求項２】Ｍ-が、０.１ないし４.５の範囲のｐＫａ
    を有する医薬上許容される酸により提供される請求項１
    記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｍ-が、１.７５ないし２.５の範囲のｐＫ
    ａを有する医薬上許容される酸により提供される請求項
    １または請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】式（II）： 【化２】 ［式中、Ｒ1、Ａ1およびＡ2は式（Ｉ）に関して定義さ
    れている］で示される化合物を対イオンＭ-源と反応さ
    せ、ついで、所望ならばその医薬上許容される溶媒和物
    を合成することを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）の
    化合物またはその互変異性体および／またはその医薬上
    許容される溶媒和物の製造方法。
  5. 【請求項５】対イオンＭ-源が、１．５ないし４．５ま
    たは１．７５ないし２．５の範囲のｐＫａを有する医薬
    上許容される酸を包含する請求項６記載の方法。
  6. 【請求項６】高血糖症、高脂血症、高血圧、心臓血管系
    疾患およびある種の食事障害の治療および／または予防
    に使用するための医薬組成物であって、請求項１記載の
    式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体および／または
    その医薬上許容される溶媒和物、およびその医薬上許容
    される担体からなる医薬組成物。
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