CZ298812B6 - Azolidindionové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice s jejich obsahem a jejich použití v léčbě diabetu a příbuzných nemocí - Google Patents

Azolidindionové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice s jejich obsahem a jejich použití v léčbě diabetu a příbuzných nemocí Download PDF

Info

Publication number
CZ298812B6
CZ298812B6 CZ0385098A CZ385098A CZ298812B6 CZ 298812 B6 CZ298812 B6 CZ 298812B6 CZ 0385098 A CZ0385098 A CZ 0385098A CZ 385098 A CZ385098 A CZ 385098A CZ 298812 B6 CZ298812 B6 CZ 298812B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
methyl
oxo
compound
dihydro
Prior art date
Application number
CZ0385098A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ385098A3 (cs
Inventor
Bhushan Lohray@Vidya
Bhushan Lohray@Braj
Bheema Paraselli@Rao
Madhavan Gurram@Ranga
Ramanujam@Rajagopalan
Chakrabarti@Ranjan
K. S. Pakala@Sarma
Original Assignee
Dr. Reddy's Laboratories Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/777,627 external-priority patent/US5885997A/en
Application filed by Dr. Reddy's Laboratories Limited filed Critical Dr. Reddy's Laboratories Limited
Publication of CZ385098A3 publication Critical patent/CZ385098A3/cs
Publication of CZ298812B6 publication Critical patent/CZ298812B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Řešení se týká nových azolidindionových derivátů obecného vzorce I, jejich tautomerních forem, jejich stereoizomerů, jejich polymorfů, jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a kompozic s jejich obsahem. Azolidindionové deriváty jsou použitelné pro léčbu a/nebo prevenci nemocí nebo stavů, ve kterých inzulinová rezistence je základní patofyziologický mechanismus, jako jsou diabetes typu II, zhoršená tolerance glukózy, dyslipidémie, hypertenze, koronární srdeční onemocnění, kardiovaskulární poruchy, ateroskleróza, inzulinová resistence spojená s obezitou a psoriázou, diabetické komplikacea mohou být použity pro léčbu a/nebo prevencidalších nemocí a stavů, jako je polycystickýovariální syndrom (PCOS), ledvinová onemocnění zahrnující diabetickou nefropatii, glomerulonefritis, glomerulární sklerózu, nefrotický syndrom, hypertenzní nefrosklerózu, konečná stádia ledvinových onemocnění a mikroalbuminurii, stejně tak jako jisté poruchy příjmu potravy, jako inhibitory aldózové reduktázy a zlepšení kognitivních funkcí při demenci.

Description

Azolidindionové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice s jejich obsahem a jejich použití v léčbě diabetů a příbuzných nemocí
Oblast techniky
Vynález se týká nových azolidindionových derivátů, jejich tautomemích forem, jejich stereoizomerů, jejich polymorfů, jejich farmaceuticky přijatelných solí, jejich farmaceuticky přijatelných solvátů a farmaceuticky přijatelných kompozic s jejich obsahem. Vynález se obzvláště týká nových azolidindionových derivátů obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, jejich farmaceuticky přijatelných solvátů a farmaceutických kompozic s jejich obsahem.
z R2Ý~
Yy-N
R3 •Ar
R4 O
N-H ΒΛ
O)
Vynález se také týká způsobu přípravy výše uvedených nových azolidindionových derivátů, jejich tautomemích forem, jejich stereoizomerů, jejich polymorfů, jejich farmaceuticky přijatelných solí, jejich farmaceuticky přijatelných solvátů, nových meziproduktů.
Azolidindionové deriváty obecného vzorce I definované výše podle předloženého vynálezu jsou použitelné pro léčbu a/nebo prevenci nemocí nebo stavů, ve kterých inzulínová rezistence je základní patofyziologický mechanizmus. Příklady takových nemocí jsou diabetes typu II, zhorše20 ná tolerance glukózy, dyslipidémie, hypertenze, koronární srdeční onemocnění a další kardiovaskulární poruchy, v to počítaje aterosklerózu. Azolidindionové deriváty obecného vzorce I jsou použitelné pro léčbu inzulínové rezistence spojené s obezitou a psoriázou. Azolidindionové deriváty obecného vzorce I mohou také být použity pro léčbu diabetických komplikací a mohou být použity pro léčbu a/nebo prevenci dalších nemocí a stavů, jako je polycystický ovariální syndrom (PCOS), jistá ledvinová onemocnění zahrnující diabetickou nefropatii, glomerulonefritidu, glomerulámí sklerózu, nefrotický syndrom, hypertenzní nefrosklerózu, konečná stádia ledvinových onemocnění a mikroalbuminurii, stejně tak jako jisté poruchy příjmu potravy, jako inhibitory aldózové reduktázy a zlepšení kognitivních funkcí při demenci.
Dosavadní stav techniky
Inzulínová rezistence je snížená schopnost inzulínu vykonávat své biologické účinky v širokém rozsahu koncentrací. Při inzulínové rezistenci tělo vylučuje abnormálně vysoká množství inzu35 linu, aby kompenzovalo tento defekt; v souvislosti s tím roste nevyhnutelně koncentrace glukózy v plazmě a vyvíjí se diabetes. Ve vyvinutých zemích je diabetes mellitus obvyklý problém, který je spojen s řadou abnormálních stavů, které zahrnují obezitu, hypertenzi, hyperlipidemii (J. Clin. Invest., (1985) 75: 809 - 817; N. Engl. J. Med.; (1987) 317: 357; J. Clin. Endocrinol. Metab., (1988) 66: 580- 583; J. Clin. Invest., (1975) 68: 957 - 969) a další ledvinové komplikace (viz patentová přihláška WO 95/21608). Nyní se stále více uznává, že inzulínová rezistence a vztahující se hyperinsulinemie přispívají k obezitě, hypertenzi, ateroskleróze a diabetes mellitus typu 2. Souvislost inzulínové rezistence s obezitou, hypertenzí a angínou byla popsána jako syndrom, který má inzulínovou rezistenci jako centrální patogenní článek - Syndrom-X. Navíc polycystický ovariální syndrom (patentová přihláška WO 95/07697), psoriáza (patentová přihláška WO 95/35108), demence (Behavioral Brain Research (1996) 75: 1 - 11) a další také mohou mít inzulínovou rezistenci jako centrální patogenní rys. S inzulínovou rezistencí byla spojena řada molekulárních defektů. Ty zahrnují redukovanou expresi receptorů inzulínu na
-1 CZ 298812 B6 plazmové membráně inzulínové atd. responzivních buněk a změny cest přenosů signálů, které jsou aktivovány po vazbě inzulínu na jeho receptory, v to počítaje přenos glukózy a syntézu glykogenu. Jelikož porucha působení inzulínu je pokládána za důležitější faktor než poruchy sekrece inzulínu při vývinu na inzulínu nezávislé diabetes mellitus a dalších souvisejících komplikací, vzrůstají pochyby o vnitřní vhodnosti protidiabetické léčby, která je založena výhradně na stimulaci uvolňování inzulínu. V poslední době Takeda vyvinul novou třídu sloučenin, které jsou deriváty 5-(4-alkoxybenzyl)-2,4-thiazolidindionů obecného vzorce II (Ref. Chem.Pharm. Bull. 1982, 30, 3580-3600). V obecném vzorci II V představuje substituovanou nebo nesubstituovanou divalentní aromatickou skupinu a U představuje různé skupiny, které byly ío popsány v různých patentových dokumentech
U—O-V — CH
Jako příklad U může představovat následující skupiny:
(i) skupina obecného vzorce (Ha), ve kterém
R1 představuje atom vodíku nebo uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklický zbytek, který může být každý substituován,
R2 představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, která může být substituována skupinou hydroxy,
X představuje atom kyslíku nebo atom síry,
Z představuje hydroxylovaný methylen nebo karbonyl, m je 0 nebo 1 a n je celé číslo v rozmezí 1-3.
Tyto sloučeniny byly popsány v Evropské patentové přihlášce 0 177 353.
(Z)m (CH 2)n-—— (Ha),
R1 X R2
Příklad těchto sloučenin je ukázán v obecném vzorci lib
(ii) skupina obecného vzorce líc ve kterém
R1 a R2 jsou stejné nebo různé a každý představuje atom vodíku nebo C|-C5-alkyl,
R3 představuje atom vodíku, acylovou skupinu a (C]-C6) alkoxykarbonylovou skupinu nebo aralkyloxykarbonylovou skupinu,
R4 a R5 jsou stejné nebo různé a každý představuje atom vodíku, C|-C5-alkyl nebo C1-C5 alkoxy nebo R4 a R5 spolu představují Ci-C4-alkendioxy skupinu,
-2CZ 298812 B6 n je 1,2, nebo 3,
W představuje skupinu CH2, CO, CHOŘ6, kde R6 představuje libovolný atom nebo skupinu definovanou pro R3 a může být stejný nebo různý od R3.
Tyto sloučeniny jsou popsány v Evropské patentové přihlášce 0 139 421.
R5
R2
Příklad těchto sloučenin ukazuje obecný vzorec lid
(iii) Skupina obecného vzorce lle, ve kterém A1 představuje substituovanou nebo ío nesubstituovanou aromatickou heterocyklickou skupinu,
R1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, acylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kde aryl může být substituovaný nebo nesubstituovaný, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, n představuje celé číslo v rozmezí od 2 do 6.
Tyto sloučeniny jsou popsány v Evropském patentu 0 306 228.
R’
A*—N-(CH2)n- <»e> .
Příklad těchto sloučenin ukazuje obecný vzorec Ilf
(iv) skupina obecného vzorce lig, ve kterém Y představuje atom dusíku nebo CR5, R1, R2, R3, R4 a R5 představují atom vodíku, atom halogenu, alkyl a podobně a R6 představuje atom vodíku, alkyl, aryl a podobně, n představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 3.
Tyto sloučeniny jsou popsány v Evropské patentové přihlášce 0 604 983.
-3 CZ 298812 B6
Příklad těchto sloučenin ukazuje obecný vzorec líh
Ještě další třídou antihyperglykemických činidel jsou 5-substituované oxazolidin-2,4-diony 5 a 2-substituované l,2,4-oxadiazolidin-3,5-dion, které mohou být reprezentovány obecným vzorcem Iii, w-o-v-ch2-aM
V o
(Hi) ve kterém
V představuje substituovanou nebo nesubstituovanou divalentní arylovou nebo heteroarylovou skupinu,
W představuje různé skupiny, které byly popsány v různých patentových dokumentech,
A představuje atom dusíku nebo CH skupinu a B představuje atom kyslíku.
Jako příklad může W představovat následující skupiny:
(v) skupina obecného vzorce lij, ve kterém
R představuje (Cj-Cej-alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, furyl, thienyl, substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu,
X představuje atom vodíku, methyl, methoxy, atom chloru nebo atom fluoru.
Tyto sloučeniny byly popsány v US patentu 5 037 842.
Příklad těchto sloučenin ukazuje obecný vzorec Ilk.
-4CZ 298812 B6
(Hk) (vi) skupina obecného vzorce III, ve kterém
Al představuje substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou heterocyklickou skupinu;
R1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, acylovou skupinu, aralkylovou skupinu, ve které aryl může být substituovaný nebo nesubstituovaný nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, n představuje celé číslo v rozmezí od 2 do 6.
ío Tyto sloučeniny byly popsány v patentové přihlášce WO 02/02520.
R'
A‘—N-(CH2)n-0— (11 1)
Příklad těchto sloučenin ukazuje obecný vzorec lim.
(Um) (vii) skupina obecného vzorce lín a Ho, ve kterém
R1 představuje atom vodíku, (Ci-Cg)alkyl, (C]-C8)alkoxy, trifluoroalkoxy, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu,
R2 představuje atom vodíku nebo methyl a X představuje atom kyslíku nebo atom síry.
Tyto sloučeniny byly popsány v US patentu 5 480 486.
(Hn) (Ho)
Příklad těchto sloučenin ukazuje obecný vzorec lip
-5CZ 298812 B6
Některé z výše uvedených známých antidiabetických sloučenin se zdá způsobovat depresi kostní dřeně, jatemí a srdeční toxicitu a střední účinek a z tohoto důvodu jejich použití pro léčbu a řízení diabetů se stává omezeným.
Podstata vynálezu
Obecný popis vynálezu 10
Vynález se týká nových heterocyklických sloučenin, způsobu jejich přípravy, farmaceutických kompozic s jejich obsahem a jejich použití v léčbě diabetů a příbuzných nemocí.
S cílem vyvinout nové sloučeniny pro léčbu diabetů typu II [na inzulínu nezávislý diabetes 15 mellitus (NIDM)], které by měly silnější účinek při relativně nižších dávkách a měly lepší účinnost spolu s nižší toxicitou, přihlašovatelé se ve svém výzkumu zaměřili na zahrnutí bezpečnosti a vyšší účinnosti, což vedlo k vývoji nových azolidindionových derivátů obecného vzorce I, který byl podán výše.
Hlavním cílem předloženého vynálezu je proto podat nové azolidindionové deriváty, jejich tautomemí formy, jejich stereoizomery, jejich polymorfy, jejich farmaceuticky přijatelné soli, jejich farmaceuticky přijatelné solváty a farmaceuticky přijatelné kompozice s jejich obsahem a jejich směsi.
Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou nové azolidindionové deriváty, jejich tautomemí formy, jejich stereoizomery, jejich polymorfy, jejich farmaceuticky přijatelné soli, jejich farmaceuticky přijatelné solváty a farmaceuticky přijatelné kompozice s jejich obsahem a jejich směsi, které mají zvýšený účinek a nemají toxické účinky nebo mají snížené toxické účinky.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy nových azolidindionových derivá30 tů obecného vzorce I uvedeného výše, jejich tautomemích forem, jejich stereoizomerů, jejich polymorfů, jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich farmaceuticky přijatelných solvátů.
Ještě dalším předmětem předloženého vynálezu jsou farmaceutické kompozice, obsahující sloučeniny obecného vzorce I, jejich tautomery, jejich stereoizomery, jejich polymorfy, jejich soli, jejich solváty a jejich směsi v kombinaci s vhodnými nosiči, rozpouštědly, ředidly a dalšími médii, které jsou obvykle používány pro přípravu takových kompozic.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby nových meziproduktů obecného vzorce III RXN\ r2-<
z
Ýs, Y-/-N (O-^—o—Ar—G (HO, ve kterém
R3
-6CZ 298812 B6
G představuje -CHO, -NO2, -NH2, -CH=NHOH, -CH2NHOH, -CH2N(OH)CONH2 nebo -CH2CH(J)-COOR, kde J představuje skupinu hydroxy, atom halogenu jako je atom chlóru, brómu nebo jódu a
R představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu jako je methyl, ethyl nebo propyl a 5 X, Y, Z, R1, R2, R3, n a Ar mají stejný význam, jako v obecném vzorci I.
Podrobný popis vynálezu
Azolidindionové deriváty podle předloženého vynálezu mají obecný vzorec I
X
R4 O r2Jt- —(CHa),,— O—Ar—M vy-N a \_H
R3
O (l)
V uvedeném obecném vzorci I jeden ze symbolů X, Y nebo Z představuje C=O nebo C=S a ostatní ze symbolů X, Y a Z představují skupinu C= nebo C=C;
R1, R2 a R3 jsou substituenty buď na X, Y nebo Z nebo na atomu dusíku. R1, R2 a R3 mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy nebo nitro, nebo popřípadě substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, arylamino, aminoalkyl, aryloxy, alkoxykarbonyl, alkylamino, alkoxyalkyl, thioalkyl, alkylthio nebo karboxylovou kyselinu a její deriváty nebo sulfonovou kyselinu a její deriváty s tím, že pokud R1, R2 nebo R3 jsou na atomu dusíku, pak nepředstavují atom vodíku, atom halogenu, skupiny nitro, karboxy nebo sulfonovou kyselinu;
nebo kterékoli dva z R1, R2 a R3 spolu se sousedícími atomy, ke kterým jsou připojeny mohou vytvářet a podobně se 4 až 7 atomy s jednou nebo více dvojnými vazbami, který může být karbocyklický nebo může obsahovat jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom dusíku a atom síry.
Pokud jsou skupiny R1, R2 a R3 substituovány, substituenty jsou zvoleny ze stejného souboru, jako jsou skupiny, které mohou představovat R1, R2 a R3, jako je atom halogenu, skupina hydroxy nebo nitro, nebo popřípadě substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, arylamino, aminoalkyl, aryloxy, alkoxykarbonyl, alkylamino, alkoxyalkyl, thioalkyl, alkylthio nebo karboxylovou kyselinu a její deriváty nebo sulfonovou kyselinu a její deriváty.
Vazebná skupina představovaná symbolem -(CH2)n-O- ve vzorci I může být připojena buď pomocí atomu dusíku nebo pomocí X, Y nebo Z, kde n celé číslo v rozmezí od 1 do 4. Ar představuje popřípadě substituovanou divalentní aromatickou nebo heterocyklickou skupinu, R4 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkylovou skupinu nebo vytváří vazbu spolu s připojenou skupinou A. A představuje atom dusíku nebo skupina CR5, kde R5 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkylovou skupinu jako je methyl, ethyl, propyl a podobně nebo R5 vytváří vazbu spolu s R4; B představuje atom kyslíku nebo atom síry, pokud A je CR5 a B představuje atom kyslíku, pokud A je atom dusíku.
Vhodné kombinace X, Y a Z, které vytvářejí systém kruhů, obsahující X, Y a Z v obecném vzorci I, jsou reprezentovány v následující tabulce:
-7CZ 298812 B6
c. X Y Z
1. C=O nebo C=S =c c=c
2. C=O nebo C=S c=c =c
3. =C c=o nebo C=S c=c
4 . =c C=C C=O nebo C-S
5. c=c C=O nebo C=S -C
6. c=c =C C=O nebo C=S
Výhodně je alespoň jedno z X, Y nebo Z rovno C=C.
Výhodně je alespoň jedno zX nebo Y rovno C=O. Vhodné systémy kruhů, obsahující X, Y a Z zahrnují
R1 N
Č Y R3 tT
R1 N R u TrlCHzV—O — r3Y R L ťYCH2>n— O R3^
R1 N 2 r R V 3-(CH2)n-O rYA
Γ\ W X-Nfc o r\Y 2fx‘ R2fi I (CH2)n_o— R2-qr -^(cHán-o — r^n-^o R3^
Výhodný systém kruhů je
O ío Pokud skupiny R1, R2 a R3 jsou připojeny k X, Y, a Z, je výhodné aby R1, R2 a R3 byly zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu jako je atom fluóru, atom chlóru, atom brómu nebo atom jódu; skupiny hydroxy, nitro; substituovaná nebo nesubstituovaná (Cj-Cnjalkylová skupina, obzvláště přímá nebo rozvětvená (Ci-C6)alkylová skupina jako je methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc.-butyl a podobně; cykloalkylová skupina jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně; cykloalkyloxy skupina jako je cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy a podobně; arylová skupina jako je fenyl nebo naftyl, kde arylová skupina může být substituovaná; aralkylová skupina jako je benzyl nebo fenethyl, kde aralkylová skupina může být substituovaná; heteroarylová skupina jako je pyridyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, benzopyranyl, benzofuranyl a podobně, kde heteroarylová skupina může být substituovaná; heterocyklylová
-8CZ 298812 B6 skupina jako je aziridinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl a podobně, kde heterocyklyl skupina může být substituovaná; aryloxy skupina jako je fenoxy, nafltyloxy, kde aryloxy skupina může být substituovaná; alkoxykarbonylová skupina jako je methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl; aryloxykarbonylová skupina jako je popřípadě substituovaný fenoxykarbonyl; arylamino skupina jako je HNCfi,H5; amino skupina; amino(C]-C6)alkylová skupina; hydroxy(Ci-C6)alkylová skupina; (Ci-Cejalkoxy skupina; thio(C]-C6)alkylová skupina; (Ci-Cůjalkylthio skupina; acylová skupina jako je acetyl, propionyl nebo benzoyl, kde acylová skupina může být substituovaná; acylamino skupiny jako je NHCOCH3, NHCOC2H5, NHCOC3H7, NHCOCýkk, aralkoxykarbonylamino skupina jako je NHCOOCH2C6H5, alkoxykarbonylamino skupina jako je
NHCOOC2H5, NHCOOCH3 a podobně; karboxylová kyselina nebo její deriváty jako jsou amidy, jako je CONH2, CONHMe, CONMe2, CONHEt, CONEt2, CONHPh a podobně, kde deriváty karboxylové kyseliny mohou být substituovány; acyloxy skupina jako je OCOMe, OCOEt, OCOPh a podobně, které mohou být popřípadě substituovány; sulfonová kyselina nebo její deriváty jako je SO2NH2, SO2NHMe, SO2NMe2, SO2NHCF3 a podobně, kde deriváty sulfonové kyseliny mohou být substituovány.
Všechny výhodné skupiny, které mohou představovat R1, R2 a R3 mohou být substituované nebo ne substituované.
Pokud R1, R2 nebo R3 jsou připojeny k atomu dusíku, pak R1, R2 a R3 jsou výhodně zvoleny ze souboru, zahrnujícího (C]-Ci2)alkylovou skupinu, obzvláště přímou nebo rozvětvenou (C,-C6)alkylovou skupinu, jako jsou skupiny methyl, ethyl n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, tercbutyl a podobně; cykloalkylovou skupinu jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně, arylovou skupinu jako je fenyl nebo naftyl, aralkylovou skupinu jako je benzyl nebo fenethyl, heteroarylovou skupinu jako je pyridyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl a podobně; heterocyklyl skupiny jako je aziridinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl a podobně; alkoxykarbonylovou skupinu jako je methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl; aryloxykarbonylovou skupinu jako je fenoxykarbonyl; amino(Ci-C6)alkylovou skupinu; hydroxy(Ci-C6)alkylovou skupinu; thio(C]-C6)alkylovou skupinu; nebo acylovou skupinu jako je acetyl, propionyl, benzoyl a podobně.
Všechny výhodné skupiny, které mohou představovat R1, R2 a R3 mohou být substituované nebo ne substituované.
Pokud jsou skupiny představující R1, R2 a R3 substituované, substituenty jsou zvoleny ze stejného souboru, jako skupiny, které představují R1, R2 a R3 a mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxy, nebo nitro, nebo popřípadě substituované skupiny zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, arylamino, ami40 noalkyl, aryloxy, alkoxykarbonyl, alkylamino, alkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty.
Vhodný systém kruhů, vytvářený dvěma ze substituentů R1, R2 a R3 spolu se souvisejícím atomem, ke kterému jsou vázány, zahrnuje substituované nebo nesubstituované 4-7 členné cyklic45 ké systémy, které mohou obsahovat jednu nebo více dvojných vazeb, přičemž cyklický systém může být tvořen atomy uhlíku nebo popřípadě obsahovat jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Příklady cyklických systémů jsou fenyl, naftyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, imidazolyl, azacyklobutenyl, izoxazolyl, azepinyl, pyridyl, pyridazyl, pyrimidinyl, dihydrofuryl, dihydrothienyl, tetra50 hydropyridyl, tetrahydrofenyl, tetrahydronaftyl a podobně. Substituenty cyklického systému mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího stejné skupiny jako jsou ty, které představují R1, R2 a R3. Příklady možných substituentů jsou atom halogenu, skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, hydroxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, arylamino, aminoalkyl, aryloxy, alkoxykarbonyl, alkylamino, alkoxyalkyl, karboxylová kyselina nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty.
-9CZ 298812 B6
Skupiny R1, R2 a R3 výhodněji představují atom vodíku; atom halogenu atom jako je atom fluóru, atom chlóru, atom brómu nebo atom jódu; alkylovou skupinu jako je methyl, ethyl, n-propyl nebo n-butyl; cykloalkylovou skupinu jako je cyklopropyl; arylovou skupinu jako je fenyl; nebo aralkylovou skupinu j ako j e benzyl.
Pokud jsou skupiny, představované symboly R1, R2 a R3 substituované, jsou substituenty výhodně zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny haloalkyl, haloalkoxy a halocykloalkoxy, kde atom halogenu je výhodně atom fluóru.
Systém kruhů, vytvářený dvěma ze substituentů R1, R2 a R3 spolu s atomem, ke kterému jsou připojeny, může být substituovaný nebo nesubstituovaný. Výhodné systémy kruhů jsou skupiny fenyl, thienyl, furyl nebo pyridyl. Pokud tyto systémy kruhů jsou substituované, substituenty jsou výhodně zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, nižší alkylové skupiny jako je methyl nebo ethyl; skupiny trifluormethyl; fluormethyl; difluormethyl; a alkoxy skupiny jako je methoxy, trifluormethoxy, fluormethoxy a difluormethoxy.
Vazebná skupina -(CH2)n-O- může být vázána buď pomocí atom dusíku nebo pomocí X, Y nebo Z. Celé číslo n může být v rozmezí od 1 do 4, výhodně je n rovno 1 nebo 2. Vazebná skupina je výhodně vázána buď pomocí atomu dusíku nebo pomocí Z, pokud Z představuje =C.
Skupina představovaná symbolem Ar je výhodně představována substituovaným nebo nesubstituovaným divalentním fenylenem, nafitylenem, pyridylem, chinolinylem, benzofuiylem, dihydrobenzofurylem, benzopyranylem, indolylem, indolinylem, azaindolylem, azaindolinylem, pyrazo25 lylem, benzothiazolylem, benzoxazolylem a podobně. Substituenty na skupině představované symbolem Ar mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího přímé nebo rozvětvené skupiny (Ci-C6)alkyl, (C]-C3)alkoxy, atom halogenu, acyl, amino, acylamino, thio, nebo karboxylové nebo sulfonové kyseliny nebo jejich deriváty.
Symbol Ar výhodněji představuje substituovaný nebo nesubstituovaný divalentní fenylen, nafitylen, benzofuryl, indolinyl, chinolinyl, azaindolyl, azaindolinyl, benzothiazolyl nebo benzoxazolyl.
Symbol Ar představuje ještě výhodněji divalentní fenylen nebo nafitylen, které mohou být popřípadě substituovány skupinami methyl, halomethyl, methoxy nebo halomethoxy.
Vhodné R4 zahrnuje atom vodíku; nižší alkylovou skupinu jako je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina; atom halogenu atom jako je atom fluóru, atom chlóru, atom brómu nebo atom jódu nebo R4 spolu s A představuje vazbu.
Vhodná skupina A může být tvořena atomem dusíku nebo skupinou CR5, ve které R5 může být atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina nebo může spolu s R4 vytvářet vazbu.
Vhodná skupina B zahrnuje heteroatom, zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku nebo atom síry s tím, že pokud A je CR5, B je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom síry nebo atom kyslíku a pokud A je atom dusíku, pak B představuje atom kyslíku.
Vhodný systém kruhů, obsahující A a B zahrnuje skupiny 2,4-dioxooxazolidin-5-yl, 2,4-dioxothiazolidin-5-yl, 3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-yl. Výhodné systémy kruhů, obsahující A a B, zahrnují skupiny 2,4-dioxooxazolidin-5-yl a 2,4-dioxothiazolidin-5-yl.
Systém kruhů, obsahující A a B je výhodněji 2,4-dioxothiazolidin-5-ylová skupina.
Farmaceuticky přijatelné soli, které představují část předloženého vynálezu, zahrnují soli azolidindionů jako jsou soli alkalických kovů jako jsou soli Li, Na a K, soli kovů alkalických zemin 55 jak° jsou soli Ca a Mg, soli organických bází jako je lysin, arginin, guanidin, diethanolamin,
-10CZ 298812 B6 cholin a podobně, soli amonia nebo substituovaného amonia, soli karboxy skupin, pokud je to vhodné, jako je hliník, soli alkalických kovů; soli kovů alkalických zemin, soli amonia nebo substituovaného amonia. Soli mohou zahrnovat kyselé adiční soli kterými jsou sírany, dusičnany, fosforečnany, perchloridy, boritany, hydrohalogenidy, octany, vínany, maleinany, citronany, jantarany, palmoáty, methansulfonáty, benzoáty, salicyláty, hydroxynaftoáty, benzensulfonáty, askorbáty, glycerofosforečnany, ketoglutaráty a podobně. Farmaceuticky přijatelné solváty mohou zahrnovat hydráty nebo zahrnovat další krystalizační solváty jako alkoholy.
Obzvláště výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují:
5-[4-[2-[2,4-dimethyl-6-oxo-l ,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenyl methyljthiazolidin2,4-dion a jeho soli,
5-[4~[2-[2-ethyl-^4-methyl-6-oxo-l ,6-dihydro-l-pyrimidinyljethoxyjfenyl methyljthiazolidin-2,4-dion a jeho soli,
5-[4-[2-[4-methyl-2-propyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenyl methyljthiazol15 idin-2,4-dion a jeho soli,
5-[4-[2-[2-butyI-4-methyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenyl methyljthiazolidin-2,4-dion a jeho soli,
5-[4-[2-[2-ethyl-4-fenyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenyl methyljthiazolidin2,4-dion a jeho soli,
5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]fenyl methyl]thiazolidin-2,4dion a jeho soli a jeho polymorfy,
5-[4-[[3-ethyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]fenyl methyl]thiazolidin-l,4-dion a jeho soli,
5-[4-[2-[2-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-3-chinazolinyl]ethoxy]fenyl methyl]thiazolidin-l,425 dion a jeho soli,
5-[4-[2-[2-ethyl-4-oxo-3,4-dihydro-3-chinazolinyl]ethoxy]fenyl methyl]thiazolidin-l,4-dion a jeho soli,
5-[4-[2-[6,7-dimethoxy-2-ethyl-4-oxo-3,4-dihydro-3-chinazolinyl]ethoxy]fenyl methyl]thiazolidin-l,4-dion a jeho soli,
5-[4-[2-[2-ethyl-4-methyl_6-oxo-l ,6-dihydro-l-pyrimidinyljethoxyjfenyl methyl] oxazolidin-2,4-dion a jeho soli,
5-[4-[2-[4-methyl-2-propyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenyl methyl]oxazolidin-2,4-dion a jeho soli,
5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]fenyl methyl]oxazolidin-2,435 dion a jeho soli,
2-[4-[2-[2-ethyl-4-methyl-6-oxo-l ,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenyl methyl]-l ,2,4oxadiazolidin-3,5-dion a jeho soli,
2-[4-[4-methyl-2-propyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrinidinyl]ethoxy]fenyl methyl]-l ,2,4-oxadiazolidin-3,5-dion a jeho soli,
2-[4-[[3-methyW-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]fenyl methyl]-l ,2,4-oxadiazoIidin-3,5-dion a jeho soli,
5-[4-[2-[2,4-dimethyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyljethoxyjfenyl methylen]thiazolidin2,4-dion a jeho soli,
5-[4-[2-[2-ethyl-4-methyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenyl methylenjthiazol45 idin-2,4-dion a jeho soli,
-11 CZ 298812 B6
5-[4-[2-[4-methyl-2-propyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenyl methylen]thiazolidin-2,4-dion a jeho soli,
5—[4—[2—[2—ethyl—4—fenyl-6-oxo-1,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenyl methylenjthiazolidin-2,4-dion a jeho soli,
5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]fenyl methylen]thiazolidin-2,4dion a jeho soli,
5-[4-[[3-ethyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]fenyl methylen]thiazolidin-2,4dion a jeho soli,
5-[4-[2-[2-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-3-chinazolinyl]ethoxy]fenyl methylen]thiazolidin-2,4io dion a jeho soli,
5-[4-[2-[2-ethyl^4-oxo-3,4-dihydro-3-chinazolinyl]ethoxy]fenyl methylen]thiazolidin-2,4dion a jeho soli,
5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]-3-methoxyfenyl methylen]thiazolidin-2,4-dion a jeho soli.
Ještě výhodnější sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují
5-[4-[2-[2-ethyM-methyl-6-oxo-l ,6-dihydro-l-pyrimidinyljethoxy]fenyl methyljthiazolidin-2,4-dion,
5-[4-[2-[4-methyl-2-propyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenyl methyljthiazol20 idin-2,4-dion,
5-[4-[2-[2-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-3-chinazolinyl]ethoxy]fenyl methyl]thiazolidin-2,4dion, sodná sůl,
5-[4-[2-[2-ethyl-4-oxo-3,4-dihydro-3-chinazolinyl]ethoxy]fenyl methyl]thiazolidin-2,4-dion, sodná sůl,
5-[4—[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]fenyl methyl]thiazolidin-2,4dion a jeho polymorfy,
5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]fenyl methyl]thiazolidin-2,4dion, sodná sůl a její polymorfy,
5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]fenyl methyl]thiazolidin-2,430 dion a draselná sůl,
5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]fenylmethylen]thiazolidin-2,4dion, sodná sůl.
Vynález se dále týká způsobu přípravy nového meziproduktu obecného vzorce III
ve kterém
X, Y, Z, R1, R2, R3 a n mají stejný význam jako bylo uvedeno výše, vazebná skupina -(CH2)n-0 je připojena k atomu dusíku,
G představuje skupinu-CHO nebo-NO2, podle kterého se provede reakce sloučeniny obecného vzorce IV
-12CZ 298812 B6
R2
X
Y-y*-N
R3 (IV) , ve kterém X, Y, Z, R1, R2 a R3 mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše a atom vodíku je vázán k jednomu z atomů dusíku na kruhu, se sloučeninou obecného vzorce V
L'-(CH)2n-O-Ar-G (V), ve kterém Ar a n mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše a L1 může být atom halogenu, jako je Cl, Br, I nebo odštěpitelná skupina jako je methansulfonát, trifluormethansulfonát, p-toluensulfonát a podobně a G představuje skupinu CHO nebo NO2.
Reakce sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V, kterou se vytvoří sloučenina obecného vzorce III, může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako je DMSO, DMF, DME, THF, dioxan, ether podobně nebo v jejich kombinaci. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která může být udržována pomocí inertních plynů jako je N2, Ar a He. Reakce může probíhat v přítomnosti báze jako je alkalická sloučenina jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný; hydridy alkalických kovů jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný; organokovové báze jako n-butyllithium, amidy alkalických kovů jako amid sodný nebo jejich směsi. Množství báze musí být v rozmezí od 1 do 5 ekvivalentů, vztaženo k množství sloučeniny obecného vzorce IV, výhodně v množství báze v rozmezí od 1 do 3 ekvivalentů. Jako aditivum mohou být přidány 1 až 3 ekvivalenty halogenidu alkalického kovu, vztaženo k množství sloučeniny obecného vzorce sloučenina obecného vzorce IV, jako je lithiumbromid. Reakce může být prováděna při teplotě v rozmezí od 0 do 150 °C, výhodně při teplotě v rozmezí od 15 do 100 °C. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 0,25 do 24 hodin, výhodně od 0,25 do 6 hodin.
V jiném provedení předloženého vynálezu mohou být nové meziprodukty obecného vzorce III, který byl definován výše, ve kterém G představuje skupinu CHO nebo NO2, získány reakcí sloučeniny obecného vzorce VI,
R1^ Z
X -HcHak-OH
R2<^AN Y R3 (VI), ve kterém X, Y, Z, R1, R2, R3 a n mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše, se sloučeninou obecného vzorce VII
L2-Ar-G (VII), ve kterém L2 představuje atom halogenu, G představuje skupinu CHO nebo NO2 a Ar má stejný význam, jako bylo uvedeno výše.
Reakce sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce VIII pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce III může probíhat v přítomnosti rozpouštědel jako je THF, DMF,
DMSO. DME a podobně. Inertní atmosféra může být udržována pomocí inertních plynů jako je N2, Ar nebo He. Reakce může probíhat v přítomnosti báze jako je K2CO3, Na2CO3, NaH. Reakční teplota může být v rozmezí od 20 do 150 °C, výhodně při teplotě v rozmezí od 30 do 100 °C. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 1 do 24 hodin, výhodně v rozmezí od 2 do 6 hodin.
- 13 CZ 298812 B6
V jiném provedení podle předloženého vynálezu může být nový meziprodukt obecného vzorce III, ve kterém G představuje skupinu CHO nebo NO2 také připraven reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII
(Vlil), ve kterém X, Y, Z, R1, R2, R3, n a L1 mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše se sloučeninou obecného vzorce IX
HO-Ar-G (IX), ve kterém G představuje skupinu CHO nebo NO2 a Ar má stejný význam, jako bylo uvedeno výše.
Reakce sloučeniny obecného vzorce VIII se sloučeninou obecného vzorce IX pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce III může probíhat v přítomnosti rozpouštědel jako je THF, DMF, DMSO, DME a podobně nebo jejich směsí. Reakce může probíhat v inertní atmosféře, která může být udržována pomocí inertních plynů jako je N2, Ar nebo He. Reakce může probíhat v přítomnosti báze jako je K2CO3, Na2CO3, NaH nebo jejich směsi. Reakční teplota může být v rozmezí od 20 do 120 °C, výhodně při teplotě v rozmezí od 30 do 100 °C. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 1 do 12 hodin, výhodně v rozmezí od 2 do 6 hodin.
Předložený vynález se také týká způsobu přípravy nových azolidindionových derivátů obecného vzorce I, jejich tautomemích forem, jejich stereoizomerů, jejich polymorfů, jejich farmaceuticky přijatelných solí, jejich farmaceuticky přijatelných solvátů, ve kterém symboly R1, R2, R3, X, Y, Z, n a Ar mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše a A představuje CR5, kde R5 spolu s R4 představují vazbu a B představuje atom síry nebo atom kyslíku, a dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 a R5 představují atom vodíku všechny ostatní symboly mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše, který zahrnuje:
reakci nového meziproduktu obecného vzorce III získaného výše, kde G představuje skupinu CHO s 2,4-thiazolidindionem nebo 2,4-oxazolidindionem a odstraňování vod, vytvořené v prů30 běhu reakce obvyklým způsobem, kterou se vytvoří sloučenina obecného vzorce X
X
R3
N (CH2)n
(X), ve kterém R1, R2, R3, X, Y, Z, n a Ar mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše a B představuje atom síry nebo atom kyslíku.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce III, ve kterém G představuje skupinu CHO, s 2,4-thiazolidindionem nebo 2,4-oxazolidindionem, kterou se vytvoří sloučenina obecného vzorce X, ve kterém B představuje atom síry respektive atom kyslíku, může být prováděna pouze v přítomnosti octanu sodného nebo v přítomnosti rozpouštědla jako je benzen, toluen, methoxyethanol nebo jejich směsi. Reakění teplota může být v rozmezí od 80 do 140 °C v závislosti na použitých rozpouštědlech a v rozmezí od 80 do 180 °C, pokud je reakce prováděna pouze
- 14CZ 298812 B6 v přítomnosti octanu sodného. Vhodný katalyzátor je piperidinium acetát nebo benzoát, octan sodný nebo mohou být použity směsi katalyzátorů. Octan sodný může být použit v přítomnosti rozpouštědla, ale je výhodné, aby octan sodný byl použit bez rozpouštědla. Voda, která vzniká v průběhu reakce, může být odstraněna například použitím vodního separátoru Dean Stark nebo použitím činidel, obsahujících vodu, jako jsou molekulární síta. Oxazolidin-2-oxo-4-thion může být použit namísto 2,4-oxazolidindionu. Potom však musí být thioskupina přeměněna na oxo skupinu oxidací použitím činidel jako je peroxid vodíku nebo peroxykyselinyjako je mCPBA.
Sloučenina obecného vzorce X, získaná výše uvedeným způsobem, je redukována známým 10 způsobem a tím se vytvoří sloučenina obecného vzorce XI
i
I
(CHzJn-O—
O (XI), ve kterém R1, R2, R3, X, Y, Z, n a Ar mají stejný význam, jako bylo uveden výše a B představuje atom síry nebo atom kyslíku. Sloučenina obecného vzorce XI představuje sloučeninu obecného vzorce I, ve které R4 je atom vodíku, A je CR5, kde R5 je atom vodíku a ostatní symboly mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše.
Redukce sloučeniny obecného vzorce X na sloučeninu obecného vzorce XI může být prováděna v přítomnosti plynného vodíku a katalyzátoru, jako je Pd/C, Rh/C, Pt/C a podobně. Mohou být použity směsi katalyzátorů. Reakce může být vedena v přítomnosti rozpouštědla jako je dioxan, octová kyselina, ethylacetát a podobně. Může být použit tlak v rozmezí od tlaku atmosférického do 551,6 kPa (80 psi). Katalyzátorem může být 5 až 10 % Pd/uhlí a množství katalyzátoru může být v rozmezí 50 až 300 % hmotnostních. Reakce také může být prováděna použitím reakce v roztoku kovu, jako je hořčík v methanolu nebo amalgam sodíku v methanolu.
Sloučenina obecného vzorce XI získaná výše je přeměněna na její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo na její farmaceuticky přijatelný solvát obvyklými způsoby.
V jiném provedení předloženého vynálezu také může být sloučenina obecného vzorce I získána reakcí sloučeniny obecného vzorce Vlil uvedeného výše se sloučeninou obecného vzorce XII
O ve kterém R4, A, B a Ar mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše a R6 představuje atom vodíku nebo skupinu, chránící dusík, která je odstraněna po ukončení reakce.
Reakce sloučeniny obecného vzorce VHI se sloučeninou obecného vzorce XII, kterou se vytvoří 35 sloučenina obecného vzorce I, může být prováděna v přítomnosti rozpouštědla jako je THF,
DMF, DMSO, DME a podobně nebo jejich směsí. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která je udržována použitím inertních plynů, jako je N2, Ar nebo He. Reakce může probíhat v přítomnosti báze, jako je K2CO3, Na2CO3 nebo NaH nebo jejich směsi. Reakční teplota může
- 15 CZ 298812 B6 být v rozmezí od 20 do 120 °C, výhodně může být teplota v rozmezí od 30 do 80 °C. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 1 do 12 hodin, výhodně v rozmezí od 2 do 6 hodin.
V dalším provedení předloženého vynálezu může být sloučenina obecného vzorce I, ve kterém 5 vazebná skupina -(CH2)n-O- je připojena k atomu dusíku, připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce IV uvedené výše se sloučeninou obecného vzorce XIII
R4
L1--O-Ar-/P f NR®
B^Z (XIII),
O ve kterém L1, n, Ar, A, B, R4 a R6 mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše a odstraněním ochranné skupiny, pokud R6 je ochranná skupina dusíku. Reakce sloučeniny obecného vzorce IV ío se sloučeninou obecného vzorce XIII, kterou se získá sloučenina obecného vzorce I může být prováděna v přítomnosti rozpouštědla jako je THF, DMF, DMSO, DME a podobně nebo jejich směsí. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře kteráje udržována pomocí inertních plynů jako je N2, Ar nebo He.
Reakce může probíhat v přítomnosti báze jako je zásaditá sloučenina jako hydroxid sodný nebo hydroxid draselný; uhličitany alkalických kovů jako uhličitan sodný nebo uhličitan draselný; hydridy alkalických kovů jako je hydrid sodný; organokovové báze jako je n-butyllithium; amidy alkalických kovů, jako je amid sodný, nebo jejich směsi. Může být více rozpouštědel nebo bází. Množství báze může být v rozmezí od 1 do 5 ekvivalentů, výhodně od 1 do 3 ekvivalentů. Jako aditivum mohou být přidány 1 až 3 ekvivalenty halogenidů alkalických kovů jako je lithiumbromid. Reakční teplota může být v rozmezí od 0 do 120 °C, výhodně reakce probíhá při teplotě v rozmezí od 20 do 100 °C. Doba trvání reakce může být v rozmezí 0,5 do 24 hodin, výhodně od 0,5 do 6 hodin.
V dalším provedení předloženého vynálezu může být sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1, R2, R3, X, Y, Z, n a Ar mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše, R4 představuje atom vodíku a A představuje CH a B představuje atom síiy nebo atom kyslíku, získána reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV
X Xv 4—(CH2)n—O—Ar—CH2—CH—COOR r2vAn , (XIV) z ve kterém R1, R2, R3, X, Y, Z, n a Ar mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše, J představuje atom halogenu jako je atom chlóru, atom brómu, atom jódu nebo hydroxy skupinu a R představuje nižší alkylovou skupinu, s močovinou, pokud J představuje OH skupinu a s thiomočovinou, pokud J představuje atom halogenu, kteráje následována působením kyselinou.
Reakce sloučeniny obecného vzorce XIV s močovinou nebo thiomočovinou se normálně provádí v přítomnosti alkoholického rozpouštědla jako je methanol, ethanol, propanol, izobutanol, 2-methoxybutanol a podobně nebo v DMSO nebo sulfolanu. Reakce může být vedena při teplotě v rozmezí od 20 °C do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. Mohou být použity báze jako je NaOAc, KOAc, NaOMe, NaOEt a podobně. Reakce je normálně následována působením anorganickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková při teplotě od 20 do 100 °C.
-16CZ 298812 B6
Sloučenina obecného vzorce XIV, ve kterém J představuje hydroxy skupinu, je získána hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce XIV, ve kterém J představuje atom halogenu použitím vodné alkalické látky při teplotě v rozmezí od 20 do 100 °C, která je následována reesterifíkací hydro5 lyžované kyselé skupiny obvyklými způsoby.
Sloučenina obecného vzorce XIV, ve kterém J představuje OH skupinu, může také být připravena sloučeniny obecného vzorce XIV, ve kterém J představuje atom halogenu, reakcí s formamidem v přítomnosti vody. Množství formamidu, použitého při reakci, je v rozmezí od ío 0,5 do 1,5 ml a množství použité vody v rozmezí od 20 μΐ do 0,1 ml najeden mmol halo sloučeniny XIV. Reakce je vedena při teplotě v rozmezí od 80 do 180 °C, výhodně od 120 do 150 °C, po dobu, která je v rozmezí od 1 do 8 hodin.
Sloučenina obecného vzorce XIV, ve kterém J představuje atom halogenu, může být získána 15 diazotizací aminosloučeniny obecného vzorce XV R,\
X
ΑΝ.
R2
Y-Á-N R3 i-(CH2)n—O—Ar—NH, (XV)Z ve kterém všechny symboly mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše, použitím dusitanů alkalických kovů, následované působením esterů kyseliny akrylové v přítomnosti hydrohalo kyselin a katalytického množství oxidu nebo halogenidů mědi.
Sloučenina obecného vzorce XV může zase být připravena obvyklou redukcí nového meziproduktu III ve kterém G představuje NO2 skupinu a další symboly mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše.
V jiném provedení předloženého vynálezu může být sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1, R , R , X, Y, Z, n a Ar mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše a A představuje atom dusíku a B představuje atom kyslíku, připravena způsobem, který zahrnuje: reakci nového meziproduktu obecného vzorce III, ve kterém všechny symboly mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše a G představuje skupinu CHO s NH2OH. HC1, která dá sloučeninu obecného vzorce III, ve kterém
G představuje skupinu CH=NOH a všechny ostatní symboly mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše, po které následuje redukce borohydridem kovu, kterou se získá sloučenina obecného vzorce XVI R1\N-Z Xv (CH2)n—O—Ar—CH2—ΝΗΟΗ (XVI)
R2'AYJrN
R3 ve kterém všechny symboly mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše.
Reakce sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém G představuje CHO skupinu a všechny ostatní symboly mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše, s hydrochloridem hydroxylaminu se provádí v rozpouštědlech jako je ethanol, methanol, THF, dioxan a podobně použitím konvenčních způsobů výroby oximů. Může být použito 1 až 10 ekvivalentů NH2OH.HC1, výhodně 2 až 5 ekvivalentů. Mohou být použity báze jako jsou acetáty alkalických kovů nebo amonium acetát. Reakce může být prováděna v přítomnosti vody. Může být použita teplota v rozmezí od 0 °C po teplotu zpětného toku rozpouštědla. Oxim získaný výše uvedeným způsobem se redukuje použi- 17CZ 298812 B6 tím redukčního činidla, jako jsou borohydridy alkalických kovů jako borhydrid sodný nebo kyanoborhydrid sodný nebo boranových reagentů za obvyklých podmínek, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XVI.
Sloučenina obecného vzorce XVI se nechá reagovat s halokarbonyl izokyanátem nebo alkoxykarbonyl izokyanátem a tím se získá sloučenina obecného vzorce I nebo s KOCN a tím se získá sloučenina obecného vzorce III, ve kterém G představuje CH2N(OH)CONH2 a potom následuje působení karbonylačním činidlem, jako je halomravenčan alkylu a tím se získá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1, R2, R3, X, Y, Z, n, Ar mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše, A představuje atom dusíku a B představuje atom kyslíku.
Reakce sloučeniny obecného vzorce XVI s halokarbonyl izokyanátem jako je chlorkarbonyl izokyanát nebo alkoxykarbonyl izokyanátem jako je ethoxykarbonyl izokyanát může být prováděna v inertních rozpouštědlech jako je THF, dioxan a podobně při teplotě v rozmezí od -15 do
50 °C. Reakce může být prováděna po 0,5 až 12 hodin v závislosti na substrátu, použitém pro reakci.
Alternativně sloučenina obecného vzorce XVI může být zpracována přebytkem KOCN v organické kyselině jako je octová kyselina. V reakci také může být použita voda. Reakce může být prováděna při teplotě v rozmezí od 20 do 120 °C. Na produkt izolovaný v reakci se dále působí halomravenčan alkylu jako je chloromravenčan ethylu v přítomnosti 1 až 10 ekvivalentů alkalické látky, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobně a tím se získá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém všechny symboly mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše a A představuje atom dusíku a B představuje atom kyslíku.
V dalším provedení předložené vynálezu může být sloučenina obecného vzorce I, ve kterém vazebná skupina -(CH2)n-O- je připojena k Z, kde Z představuje =C a všechny další symboly mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše, připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII
NHR1 (XVII)'
ve kterém R1, R2 a R3 mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše, X představuje C=O nebo C=S a Y představuje C=C; nebo ve kterém R2 a R3 spolu s Y vytvářejí cyklický systém, jak bylo definováno výše, X představuje C=O nebo C=S, Y představuje C=C a R1 má stejný význam, jako bylo uvedeno výše, se sloučeninou obecného vzorce XVIII
(XVIII) t ve kterém Ar, R4, A, B a n mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše, D může být -CN; -C(OR7)3, kde R7 představuje (Ci-C4)alkyl; -C(-O)R8, kde R8 může být zvolen ze souboru, zahrnujícího -OH, Cl, Br, I, -NH2, -NHR, OR, kde R představuje nižší alkylovou skupinu jako je methyl, ethyl, propyl a podobně, nebo R8 může být O-(C=O)-R9, kde R9 může být přímá nebo rozvětvená (Ci-C5)alkylová skupina jako je methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, terc.-butyl a podobně, skupina 2,4-dichlorfenyl a 2,4,6-trichlorfenyl. Reakce probíhá přes vytváření meziproduktu obecného vzorce XIX.
-18CZ 298812 B6 .NHR1
R2-* R3^JR
NH C O— (C H2)n—O—Ar
R4
AI NH B(XIX)/ ř
‘'X ve kterém všechny symboly R1, R2, R3, R4, X, Y, A, B, Ar a n mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše.
Skupina X-NHR1 v obecném vzorci XIX může také být vytvořena obvyklými způsoby jako je amidace esterové skupiny (XOR) nebo částečnou hydrolýzou CN (ve sloučenině, kde je přítomna skupina CN namísto skupiny X-NHR1).
Reakce sloučeniny obecného vzorce XVII se sloučeninou obecného vzorce XVIII, kterou se získá sloučenina obecného vzorce I, může být prováděna bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědel, jako je xylen, toluen, THF, dioxan, octová kyselina, DMF, DMSO a podobně nebo vjejich směsích. Reakce může probíhat v inertní atmosféře, která může být udržována použitím inertních plynů jako je N2, Ar nebo He. Reakce může být prováděna při teplotě v rozmezí od 50 do 200 °C, výhodně při teplotě v rozmezí od 60 do 180 °C. Reakce může probíhat v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze nebo kyseliny. Povaha báze nebo kyseliny není kritická. Příklady takových bází zahrnují organické báze jako je pyridin, lutidin, triethylamin, diizopropylethylamin a podobně, uhličitany kovů, jako je K2CO3, Na2CO3. Příklady kyselin zahrnují organické kyseliny jako je AcOH, C2H5COOH, kyselinu máselnou, p-toluensulfonovou kyselinu, benzensulfonovou kyselinu a podobně, anorganické kyseliny jako je HC1, HBr a podobně. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 0,25 do 48 hodin, výhodně od 0,50 do 18 hodin.
Alternativně může být izolován nový meziprodukt obecného vzorce XIX a potom cyklizován a tím se získá sloučenina obecného vzorce I.
Reakce sloučeniny obecného vzorce XVII se sloučeninou obecného vzorce XVIII, kterou se získá sloučenina obecného vzorce XIX, může být prováděna bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla jako je xylen, toluen, dioxan, DMF, DMSO, halogenované uhlovodíky jako je CH2C12, CHC13, C1CH2CH2C1 a podobně nebo jejich směsi. Reakce může probíhat v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze nebo kyseliny. Povaha báze nebo kyseliny není kritická. Příklady tako30 vých bází zahrnují organické báze jako je pyridin, lutidin, triethylamin, diizopropylethylamine a podobně. Příklady kyselin, použitých pro tuto reakci zahrnují CH3COOH, C2H5COOH, máselnou kyselinu, benzensulfonovou kyselinu, p-toluensulfonovou kyselinu a podobně. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která může být udržována použitím inertních plynů jako je N2, Ar nebo He. Reakce může být prováděna při teplotách v rozmezí od 25 do 180 °C, výhodně v rozmezí od 25 do 100 °C. Reakce je obvykle okamžitá a doba trvání reakce může být v rozmezí 0,25 až 24 hodin, výhodně 0,25 až 2 hodiny.
Cyklizace sloučeniny obecného vzorce XIX, která dá sloučeninu obecného vzorce I, může být prováděna bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědel jako je THF, toluen, xylen,
1,4-dioxan a podobně nebo jejich směsi. Reakční teplota může být v rozmezí od 60 do 150 °C v závislosti na použitím rozpouštědle a v rozmezí od 100 do 200 °C, pokud je reakce prováděna bez rozpouštědla. Reakce může být vedena v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyseliny. Kyseliny, které jsou normálně používány, zahrnují octovou kyselinu, propionovou kyselinu, máselnou kyselinu, p-TsOH a podobně. Množství použité kyseliny může být v rozmezí od 0,1 do 100 ekvi45 valentů, výhodně od 0,1 do 10 ekvivalentů. Reakce může být prováděna bez rozpouštědla
-19CZ 298812 B6 v kyselině. Reakce se výhodně provádí v rozpouštědlech jako je THF, toluen, xylen, 1,4-dioxan nebo jejich směsi v přítomnosti kyselin, jako je octová kyselina, propionová kyselina, p-TsOH a podobně. Trvání reakce může být v rozmezí od 3 do 48 hodin výhodně od 4 do 18 hodin.
Způsob popsaný ve výše uvedeném provedení je nový a jedinečný, neboť heterocyklus je vytvořen v závěrečném kroku způsobu. V popisovaném způsobu nejsou pozorovány vedlejší produkty. Výtěžky jsou vysoké a není třeba žádné čištění pro žádný z meziproduktů. Popsaný způsob ve výše uvedeném provedení nezahrnuje žádnou striktní podmínku. Tento způsob pracuje dobře jak při reakcích v malém měřítku, tak i ve velkém měřítku. Popsaný způsob ve výše uvedeném provedení se výhodně používá pro sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 a R3 spolu vytváří cyklický systém, jak byl definován výše ve kterém Y představuje C=C.
Sloučenina obecného vzorce XVIII, ve kterém symbol D představuje -COOH a všechny další symboly mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše, je připravena ze sloučeniny obecného vzorce XVIII, ve kterém D představuje -COOR, kde R představuje nižší alkylovou skupinu, jako je CH3, C2H5, C3H7 a všechny další symboly mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše, obvyklými způsoby provádění hydrolýzy.
Hydrolýza sloučeniny obecného vzorce XVIII, ve kterém D představuje skupinu COOR a která dá sloučeninu obecného vzorce XVIII, ve kterém D představuje skupinu COOH, může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako je methanol, ethanol, dioxan, ether, THF, voda a podobně nebo v jejich směsích. Reakce může probíhat v přítomnosti báze jako je zásaditá sloučenina jako NaOH, KOH nebo uhličitany alkalických kovů jako uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobně. Množství báze může být v rozmezí 1 až 5 ekvivalentů. Reakce může být prováděna při teplotě v rozmezí od 0 do 120 °C, výhodně při teplotě v rozmezí od 15 do 100 °C. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 0,25 do 24 hodin, výhodně od 0,5 do 5 hodin.
Sloučenina obecného vzorce XVIII, ve kterém D představuje COC1 nebo COBr a další symboly mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše, může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce XVIII, ve kterém D představuje COOH a další symboly mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše, s reagenty jako je SOC12, PC13, PC15, PBr3 a podobně. Reakce může být prováděna bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědel jako je benzen, xylen a podobně. Reakce může být prováděna v rozmezí od 0 do 140 °C, výhodně v rozmezí od 25 do 100 °C. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 0,25 do 24 h, výhodně od 0,5 do 5 hodin.
Sloučenina obecného vzorce XVIII, ve kterém všechny symboly mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše a D představuje -C(=O)-O-(C=O)-R9, ve kterém R9 představuje přímou nebo rozvětvenou (Ci-C5) alkylovou skupinu, dichlorfenylovou a trichlorofenylovou skupinu a podobně, může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce XVIII, ve kterém D představu40 je COOH a všechny ostatní symboly mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše, s halogenidem organické kyseliny jako je acetylchlorid, acetylbromid, propanoylchlorid, butanoylchlorid, pivaloylchlorid, trichlorbenzoylchlorid a podobně v přítomnosti báze jako je pyridin, N,N-dimethylaminopyridin, triethylamine, diizopropylethyl amine, lutidin a podobně nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna v rozpouštědlech jako je CH2C12, CHC13, C1CH2CH2C1, 1,4-dioxan, xylen a podobně. Reakce může být prováděna při teplotách v rozmezí od 0 do 120 °C, výhodně v rozmezí od 0 do 50 °C. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 0,25 do 12 hodin, výhodně od 0,5 do 5 hodin.
Obzvláště výhodná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X představuje C=O, Y představuje
C=C, Z představuje =C, n představuje číslo 1, R1 představuje methylovou skupinu, B představuje atom síry, R2 a R3 spolu s Y vytvářejí fenylový kruh, reprezentovaná obecným vzorcem XX může být získána způsobem podle výše uvedeného provedení vynálezu tak, že provedou následující reakce:
-20CZ 298812 B6
(XX)Z
a) redukuje sloučenina obecného vzorce XXI, která je popsána v dokumentu JP 2558473
R1°O (XXI),
ve kterém R10 představuje nižší alkylovou skupinu jako je methyl, ethyl a podobně použitím redukčních podmínek, kterými vznikne sloučenina obecného vzorce XXII
(XXII)/ ve kterém R10 má stejný význam, jako bylo uvedeno výše.
Redukce sloučeniny obecného vzorce XXI, která dá sloučeninu obecného vzorce XXII, může být 10 prováděna v přítomnosti plynného vodíku a katalyzátoru jako je Pd/C nebo Raney nikl. Mohou být použity směsi katalyzátorů. Mohou být použita rozpouštědla jako je dioxan, octová kyselina, ethylacetát a podobně. Je možno použít tlak v rozmezí mezi atmosférickým tlakem a 551,6 kPa (80 psi). Katalyzátorem může být 5 až 10 % Pd/uhlí a množství použitého katalyzátoru může být v rozmezí 50 až 200 % hmotnostních. Reakce může být prováděna redukcí kovem v rozpouštěd15 lu, jako je hořčík v methanolu nebo amalgam sodíku v methanolu.
b) Hydrolýza sloučeniny obecného vzorce XXII za obvyklých podmínek, která dá sloučeninu obecného vzorce XXIII
Hydrolýza sloučeniny obecného vzorce XXII, která dá sloučeninu obecného vzorce XXIII, může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako je methanol, ethanol, dioxan, ether, THF, voda a podobně nebo jejich směsi. Reakce může probíhat v přítomnosti báze jako je zásaditá sloučenina jako je NaOH, KOH, uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan sodný a uhličitan draselný. Množství báze může být v rozmezí od 1 do 5 ekvivalentů vzhledem k množství sloučeniny obecného vzorce XXII. Reakce může být prováděna při teplotě v rozmezí od 0 do
-21 CZ 298812 B6
120 °C, výhodně při teplotě v rozmezí od 15 do 100 °C. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 0,25 do 24 hodin, výhodně od 0,5 do 5 hodin.
c) Reakce sloučeniny obecného vzorce XXIII s halogenidem kyseliny nebo halogenačním 5 činidlem, která dá sloučeninu obecného vzorce XXIV,
ve kterém symbol D představuje COC1 nebo COBr nebo -C(=O)-O-(C=O)-R9, kde R9 představuje methylovou nebo terc.-butylovou skupinu.
ío Reakce sloučeniny obecného vzorce XXIII s halogenačním činidlem jako je SOC12, PCI?, PBr3, může být prováděna bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla jako je benzen, xylen a podobně. Reakce může být prováděna při teplotě v rozmezí od 0 do 140 °C, výhodně při teplotě v rozmezí od 25 do 100 °C. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 0,25 do 24 hodin, výhodně v rozmezí od 0,5 do 5 hodin. Reakce sloučeniny obecného vzorce XXIII s halogenidem kyseliny, který dá smíšený anhydrid, může být prováděna s halogenidem kyseliny, jako je acetylchlorid nebo pivaloylchlorid v přítomnosti báze jako je pyridin, triethylamine, N,N-dimethylamino pyridin nebo jejich směsi. Množství báze může být v rozmezí od 1 do 5 ekvivalentů, vztaženo k množství sloučeniny obecného vzorce XXIII. Reakce může být prováděna v rozpouštědle jako je dichlormethan, chloroform, dichlorethan, 1,4-dioxan, xylen a podobně. Reakce může být prováděna při teplotě v rozmezí od 0 do 120 °C, výhodně při teplotě v rozmezí od 15 do 50 °C. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 0,25 do 12 hodin, výhodně v rozmezí od 0,5 do 5 hodin.
d) Reakce sloučeniny obecného vzorce XXIV se sloučeninou obecného vzorce XXV
která dá sloučeninu obecného vzorce XX uvedeného výše. meziproduktu, kterým je sloučenina obecného vzorce XXVI.
(XXV) t
Reakce probíhá přes vytvoření
(XXVI)
Reakce sloučeniny obecného vzorce XXIV se sloučeninou obecného vzorce XXV, kterou se 30 získá sloučenina obecného vzorce XX, může být prováděna bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla jako je xylen, toluen, THF, dioxan, octová kyselina, DMF, DMSO a podobně nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která může být udržována pomocí inertních plynů jako je N2, Ar nebo He. Reakce může být prováděna při teplotě v rozmezí od 50 do 200 °C, výhodně při teplotě v rozmezí od 80 do 180 °C. Reakce může probíhat v přítomnosti
-22CZ 298812 B6 kyseliny. Povaha použité kyseliny není kritická. Příklady kyseliny zahrnují organické kyseliny jako je AcOH, C2H5COOH, p-toluensulfonová kyselina a podobně, anorganické kyseliny jako je HCI, HBr a podobně. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 0,25 do 48 hodin, výhodně v rozmezí od 0,50 do 18 hodin, v závislosti na použité teplotě a kyselině.
Alternativně může být izolován a potom cyklizován nový meziprodukt obecného vzorce XXVI, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XX.
Reakce sloučeniny obecného vzorce XXIV se sloučeninou obecného vzorce XXV, která dá slou10 čeninu obecného vzorce XXVI, může být prováděna bez rozpouštědla a nebo v přítomnosti rozpouštědla jako je xylen, toluen, dioxan, DMF, DMSO, halogenované uhlovodíky jako je CH2C12, CHCI3, C1CH2CH2C1 a podobně nebo jejich směsi. Reakce může probíhat v přítomnosti kyseliny. Povaha kyseliny není kritická. Příklady kyseliny použité pro tuto reakci zahrnují CH3COOH, C2H5COOH, máselnou kyselinu, benzensulfonovou kyselinu, p-toluensulfonovou kyselinu a podobně. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která může být udržována pomocí inertních plynů jako je N2, Ar nebo He. Reakce může být prováděna při teplotě v rozmezí od 25 do 180 °C, výhodně v rozmezí od 25 do 60 °C. Reakce je obecně okamžitá a doba trvání reakce může být v rozmezí od 0,25 do 12 h, výhodně v rozmezí od 0,25 do 2 hodin.
Krystalizace sloučeniny obecného vzorce XXVI, která dá sloučeninu obecného vzorce XX může být prováděna bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědel jako je THF, toluen, xylen, 1,4-dioxan a podobně nebo jejich směsi. Reakční teplota může být v rozmezí od 60 do 150 °C v závislosti na použitém rozpouštědle a v rozmezí od 100 do 200 °C, pokud reakce je prováděna bez rozpouštědla. Reakce může probíhat v přítomnosti kyseliny. Normálně použité kyseliny zahrnují octovou kyselinu, propionovou kyselinu a pTsOH. Množství použité kyseliny je v rozmezí od 0,1 do 100 ekvivalentů, výhodně od 0,1 do 10 ekvivalentů. Reakce také může být prováděna v kyselině. Reakce je výhodně prováděna v rozpouštědlech jako je THF, toluen, xylen, 1,4dioxan nebo jejich směsi v přítomnosti kyseliny jako je octová kyselina, propionová kyselina, p-TsOH a podobně. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 3 do 48 hodin, výhodně v rozmezí od 4 do 18 hodin, v závislosti na použitém rozpouštědle, teplotě a kyselina.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce I s 1 až 4 ekvivalenty báze jako je hydroxid sodný, methoxid sodný, hydrid sodný, t-butoxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hořečnatý a podobně v rozpouštědlech jako je ether, THF, methanol, t-butanol, dioxan, izopropanol, ethanol a podobně. Mohou být použity směsi rozpouštědel. Mohou také být použity organické báze jako je lysin, arginin, diethanolamin, cholin, guanidin a jejich deriváty a podobně. Alternativně jsou připraveny kyselé adiční soli reakcí s kyselinou jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková kyselina, dusičná kyselina, sírová kyselina, fosforečná kyselina, p-toluensulfonová kyselina, methansulfonová kyselina, octová kyselina, citrónová kyselina, maleinová kyselina, salicylová kyselina, hydroxynaftoová kyselina, askorbová, kyselina, palmitová kyselina, jantarová kyselina, benzoová kyselina, benzensulfonová kyselina, vinná kyselina a podobně v rozpouštědlech jako ethylacetát, ether, alkoholy, aceton, THF, dioxan a podobně. Mohou být také použity směsi rozpouštědel.
Stereoizomery sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být připraveny použitím reagentů v jejich jedné enantiomerické formě, pokud je to možné nebo prováděním reakce v přítomnosti reagentů nebo katalyzátorů v jejich jedné enantiomerické formě nebo zpracováním směsi stereoizomerů obvyklými metodami. Některé z výhodných způsobů zahrnují mikrobiální resoluci, zpracováním diastereomerických solí, vytvořených s chirálními kyselinami jako je mandlová kyselina, kafrsulfonová kyselina, vinná kyselina, mléčná kyselina a podobně nebo s chirálními bázemi jako je rucin, chonové alkaloidy a jejich deriváty a podobně.
Různé polymorfy sloučenin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu mohou být připraveny krystalizací sloučenin obecného vzorce I za různých podmínek, například použitím různých rozpouštědel, která jsou obvykle používána pro rekrystalizaci a jejich směsí; krystalizací za
-23 CZ 298812 B6 různých teplot; různými způsoby ochlazování, které jsou v rozmezí od velmi rychlého po velmi pomalé ochlazování v průběhu krystalizace. Polymorfy mohou také být získány zahříváním nebo tavením sloučeniny, následovaným pomalým nebo rychlým ochlazováním. Přítomnost polymorfů může být určena pomocí NMR spektroskopie, IR spektroskopie, diferenciální skanovací kolorimetrie, práškových rtg difraktogramů nebo a jinými podobnými technikami.
Předkládaný vynález se také týká farmaceutických kompozic, obsahuj ících sloučeniny obecného vzorce I definovaného výše, jejich tautomemích forem, jejich stereoizomerů, jejich polymorfů, jejich farmaceuticky přijatelných solí, jejich farmaceuticky přijatelných solvátů v kombinaci s obvyklými farmaceuticky používanými nosiči, ředidly a podobně, které jsou použitelné pro léčbu a/nebo prevenci nemocí, ve kterých inzulínová rezistence je základní patofyziologický mechanismus, jako jsou diabetes typu II, zhoršená tolerance glukózy, dyslipidémie, hypertenze, koronární srdeční onemocnění a další kardiovaskulární poruchy, v to počítaje aterosklerózu, inzulínová rezistence spojená s obezitou a psoriázou, pro léčbu diabetických komplikací a dalších nemo15 ci, jako je polycystický ovariální syndrom (PCOS), jistá ledvinová onemocnění zahrnující diabetickou nefropatii, glomerulonefritis, glomerulámí sklerózu, nefrotický syndrom, hypertenzní nefrosklerózu, konečná stádia ledvinových onemocnění a mikroalbuminurii, stejně tak jako jisté poruchy příjmu potravy, jako inhibitory aldózové reduktázy a zlepšení kognitivních funkcí při demenci.
Farmaceutické kompozice mohou být v normálně používaných formách, jako jsou tablety, kapsle, prášky, sirupy, roztoky, suspenze a podobně, mohou obsahovat ochucovadla, sladidla a podobně, vhodné pevné nebo kapalné nosiče nebo ředidla nebo vhodné sterilní médium pro vytváření injektovatelných roztoků nebo suspenzí. Takové kompozice typicky obsahují od 1 do 20 %, výhodně od 1 do 10 % hmotnostních účinné složky a zbytek kompozice je tvořen farma25 ceuticky přijatelnými nosiči, ředidly nebo rozpouštědly.
Typický způsob výroby tablet vyplývá z následujícího příkladu:
Příklad výroby tablet:
1) Účinná složka 10g
2) Laktóza 110 g
3) Kukuřičný škrob 35 g
4) Karboxymethyl celulóza 44 g
5) Stearan hořečnatý Lg
200 g na 1000 tablet
Složky 1 až 3 se stejnoměrně smísí s vodou a granulují po sušení za sníženého tlaku. Složky 4 a 5 40 jsou dobře smíseny s granulemi a lisovány na tabletovacím stroji, na kterém se připraví
1000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné složky.
1) Účinná složka 10 g
2) Fosforečnan vápenatý 90 g
3) Laktóza 50 g
4) Kukuřičný škrob 45 g
5) Polyvinyl pyrrolidon 3,5 g
6) Stearan hořečnatý L5g
200 g na 1000 tablet
Složky 1 až 4 jsou stejnoměrně navlhčeny vodným roztokem složky 5 a granulovány po sušení za sníženého tlaku. Je přidána složka 6 a granule jsou lisovány na tabletovacím stroji, čímž se získá 1000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné složky 1.
-24CZ 298812 B6
Sloučenina obecného vzorce I uvedené výše jsou klinicky podávány savcům, v to počítaje člověka buď orální nebo parenterální cestou. Podávání orální cestou je výhodné, neboť je vhodnější a vylučuje možnou bolest a podráždění při injekci. Nicméně vjistých případech, kdy pacient nemůže polknout lék nebo je zhoršena absorpce následující po orálním podání, buď v důsledku nemoci nebo jiné abnormality, je vhodné, aby lék byl podán parenterálně. Při podávání kteroukoli cestou je dávkování v rozmezí od asi 0,10 do asi 200 mg / kg tělesné hmotnosti subjektu za den nebo výhodně od asi 0,10 do asi 30 mg / kg tělesné hmotnosti za den a látka je podávána v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách. Optimální dávka pro individuální subjekt, který je léčen, však bude určena osobou, odpovědnou za léčení s tím, že obvykle je zpočátku podávána menší dávka a optimální dávkování je určeno potom na základě postupného zvyšování dávky.
Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče zahrnují pevná plnidla nebo ředidla a sterilní vodné nebo organické roztoky. Účinná sloučenina jev takových farmaceutických kompozicích v množství dostatečném k poskytnutí požadované dávky v rozsahu popsaném výše. Pro orální podávání tedy sloučenina může být kombinována s vhodným pevným nebo kapalným nosičem nebo ředidlem a jsou vytvořeny kapsle, tablety, prášky, sirupy, roztoky, suspenze a podobně. Farmaceutické kompozice mohou, je-li to požadováno, obsahovat dodatečné komponenty, jako jsou ochucovadla, sladidla, excipienty a podobně. Pro parenterální podávání mohou být sloučeniny kombinovány se sterilním vodným nebo organickým médiem a vytvářet injektovatelné roztoky nebo suspenze.
Například mohou být použity roztoky v sezamovém nebo podzemnicovém oleji, vodném propylénglykolu a podobně, stejně tak jako vodné roztoky vodou rozpustných farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí nebo solí sloučeniny s bází. Injektovatelné roztoky připravené tímto způsobem mohou být podávány intravenózně, intraperitoneálně, subkutánně nebo intramuskulámě, přičemž u člověka je výhodné intramuskulámí podávání.
Vynález je dále detailně vysvětlen v příkladech, které jsou uvedeny dále a které jsou podány výhradně za účelem ilustrace vynálezu a proto nemohou být pokládány za omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
4-[2-[4-Methyl-2-propyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]benzaldehyd:
Do míchané suspenze NaH (570 mg, 22,57 mmol 95 %) v bezvodém DMF (35 ml) při teplotě 25 °C byl přidán roztok 4-methyl-2-propyl-l,6-dihydro-6-pyrimidonu (2,64 g, 17,36 mmol) v bezvodém DMF. Když skončila efervescence, byl přidán bezvodý LiBr (3,51 g, 40,0 mmol) následován 4-[2-bromoethoxy]benzaldehydem (4,37 g, 19,08 mmol) v bezvodém DMF při stejné teplotě. Reakční směs byla ponořena do předehřáté olejové lázně při teplotě 70 °C a míchána po dvě hodiny. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí, vlita do vody a extrahována EtOAc. Sloučené EtOAc vrstvy byly promývány solankou, sušeny nad bezvodým Na2SO4 a koncentrovány. Surová sloučenina byla chromatografována na silikagelu použitím 3 : 7
EtOAc - petroleum ether jako vymývacího rozpouštědla a tak byla získána sloučenina z názvu (1,61 g, 31 %).
Ή NMR (CDC13): δ 9,80 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,20 (s, 1H), 4,45 (t, J = 5,30 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 5,30 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 7,50 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,92 - 1,70 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,50 Hz, 3H).
-25 CZ 298812 B6
Příprava 2
4-[2-[2,4-Dimethyl-6-oxo-1,6-dihydro-1 -pyrimidiny 1] ethoxy] benzaldehyd:
O
Sloučenina z názvu (0,8 g, 30 %) byla připravena z 2,4-dimethyl-l,6-dihydro-6-pyrimidonu (1,3 g, 10,48 mmol) a 4-[2-bromoethoxy]benzaldehydu (2,4 g, 10,48 mmol) v přítomnosti báze K2CO3 (2,89 g, 20,96 mmol) podobnou procedurou, jaká byla popsána v přípravě 1.
'H NMR (CDCI3): δ 9,90 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 6,20 (s, 1H), 4,50 - 4,30 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
Příprava 3
4-[2-[2-Ethy l-4-methyl-6-oxo-1,6-dihydro-1 -pyrimidiny 1] ethoxy] benzaldehyd:
Sloučenina z názvu (1,7 g, 42%) byla připravena z 2-ethyl-4-methyl-l,6-dihydro-6-pyrimidonu (2,0 g, 14,49 mmol), 4-[2-bromoethoxy]benzaldehydu (3,32 g, 14,49 mmol), LiBr (2,9 g,
33,33 mmol) a NaH (0,45 g, 18,84 mmol) jako báze, procedurou podobnou té, která byla popsána v přípravě 1.
]H NMR (CDCI3): δ 9,90 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 6,20 (s, 1H), 4,52 - 4,25 (m, 4H), 3,02 (q, J = 7,40 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,40 Hz, 3H).
Příprava 4
4-[2-[2-Butyl-4-methyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]benzaldehyd:
Sloučenina z názvu (1,1 g, 25 %) byla připravena z 2-butyM-methyl-l,6-dihydro-6-pyrimidonu (2,3 g, 13,85 mmol), 4-[2-bromoethoxy]benzaldehydu (3,17 g, 13,85 mmol) v přítomnosti K2CO3, (3,82g, 27,7 mmol) jako báze procedurou podobnou té, která byla popsána v přípravě 1.
‘H NMR (CDCI3): δ 9,90 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,20 (s, 1H), 4,52- 4,30 (m, 4H), 2,96 (t, J= 7,47 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,90- 1,70 (m, 2H),
1,70- 1,50 (m, 2H), 1,01 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
-26CZ 298812 B6
Příprava 5
4-[2-[2-Benzyl^-methyl-6-oxo-l ,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]benzaldehyd:
O
Sloučenina z názvu (2,0 g, 20,6 %) byla připravena z 2-benzyl—4-methyl-l,6-dihydro-6-pyrimidonu (5,6 g, 28,0 mmol), 4-[2-bromoethoxy]benzaldehydu (17,05 g, 30,1 mmol) v přítomnosti 95 % NaH (873 mg, 35,0 mmol) jako báze procedurou podobnou té, která byla popsána v ío přípravě 1.
Ή NMR (CDC13): δ 9,89 (s, 1H), 7,83 (d, J= 8,72 Hz, 2H), 7,45- 7,15 (m, 5H), 6,98 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,44 (s, 1H), 4,70 (t, J = 4,71 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 4,71 Hz, 2H), 4,14 (s, 2H), 2,42 (s, 3H).
Příprava 6
Sloučenina z názvu (1,42 g, 28 %) byla připravena z 2,5-diethyl-4-methyl-l,6-dihydro-6-pyrimidonu (2,70 g, 16,26 mmol) a 4-[2-bromoethoxy]benzaldehydu (4,09 g, 17,86 mmol) v přítomnosti 95 % NaH (508 mg, 20 mmol) jako báze procedurou podobnou té, která byla popsána v přípravě 1.
’H NMR (CDCI3): δ 9,88 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,62 Hz, 2H),
4,50 - 4,20 (m, 4H), 2,95 (q, J = 7,47 Hz, 2H), 2,52 (q, J = 7,47 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,47 Hz, 3H), 1,09 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
Příprava 7
4-[l-[2-Ethyl-4-fenyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]benzaldehyd:
Sloučenina z názvu (2,0 g, 44 %) byla připravena z 2-ethyl-4—fenyl-1,6-dihydro-6-pyrimidonu (2,6 g, 13,0 mmol), 4-[2-bromoethoxy]benzaldehydu (2,97 g, 13,0 mmol) a LiBr (2,59 g,
29,9 mmol) v přítomnosti NaH jako báze (0,4 g, 16,9 mmol) procedurou podobou té, která byla popsána v přípravě 1.
-27CZ 298812 B6 ‘H NMR (CDC13): δ 9,89 (s, 1H), 8,10 - 7,95 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,55 - 7,45 (m, 3H), 6,98 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,78 (s, 1H), 4,60 - 4,40 (m, 4H), 3,08 (q, J = 7,30 Hz, 2H), 1,48 (t, J = 7,30 Hz, 3H).
Příprava 8
4-[2-[4-N-Acety lamino-2-oxo-1,2-dihydro-1 -pyrim idiny 1] ethoxy] benzaldehyd:
AcHN
O
CHO
Sloučenina z názvu (1,8 g, 66 %) byla připravena z 4-acetylamino-l,2-dihydro-2-pyrimidonu (1,8 g, 11,9 mmol) a 4-[2-bromoethoxy]benzaldehydu (2,72 g, 11,9 mmol) v přítomnosti K2CO3 (3,28 g, 23,8 mmol) jako báze procedurou podobnou té, která byla popsána v přípravě 1.
‘H NMR (CDCb): δ 9,90 (s, 1H), 8,70 (bs, 1H, D2O zaměnitelné), 7,85 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 4,40 - 4,20 (m, 4H),
2,30 (s, 3H).
Příprava 9
Sloučenina z názvu (1,5 g, 73 %) byla připravena z 4-oxo-3,4-dihydrochinazolinu (1,03 g, 7,05 mmol) a 4-[2-bromoethoxy]benzaldehydu (1,77 g, 7,7 mmol) v přítomnosti K2CO3 (2,0 g, 14,5 mmol) jako báze procedurou podobnou té, která byla popsána v přípravě 1.
'H NMR (CDC13): δ 9,88 (s, 1H), 8,32 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,88 - 7,70 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,60 - 7,42 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 4,55 - 4,25 (m, 4H).
Příprava 10
4-[2-[2-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-3-chinazolinyl]ethoxy]benzaldehyd:
O
-28CZ 298812 B6
Sloučenina z názvu (0,6 g, 39 %) byla připravena z 2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolinu (0,8 g, 5 mmol) a 4-[2-bromoethoxy]benzaldehydu (1,37 g, 6 mmol) v přítomnosti K2CO3 (1,38 g, 10. 0 mmol) jako báze procedurou podobnou té, která byla popsána v přípravě 1.
*H NMR (CDC13): δ 9,85 (s, 1H), 8,13 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,84 - 7,72 (m, 3H), 7,59-7,41 5 (m, 2H), 7,10 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,50 - 4,40 (m, 2H), 4,40 - 4,30 (m, 2H), 2,76 (s, 3H).
Příprava 11
4-[2-[2-EthyI-4-oxo-3,4-dihydro-3-chinazolinyl]ethoxy]benzaIdehyd:
O
Sloučenina z názvu (5,0 g, 27 %) byla připravena z 2-ethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolinu (9,2 g, 57,5 mmol) a 4-(2-bromoethoxy)benzaldehydu (14,5 g, 69,0 mmol) v přítomnosti K2CO3 (14,6 g, 115,0 mmol) jako báze, procedurou podobnou té, která byla popsána v přípravě 1.
*H NMR (CDC13): δ 9,86 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 - 7,76 (m, 3H), 7,65 - 4,45 15 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,60 - 4,50 (m, 2H), 4,50 - 4,40 (m, 2H), 3,07 (q, J = 7,0 Hz,
2H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Příprava 12
4-[2-[8-Aza-2-methyl^l-oxo-3,4-dihydro-3-chinazolinyl]ethoxy]benzaldehyd:
O
CHO
Sloučenina z názvu (0,26 g, 41 %) byla připravena z 8-aza-2-methy 1-4-oxo-3,4-dihydrochinazolinu (0,33 g, 2,0 mmol) a 4-[2-bromoethoxy]benzaldehydu (0,52 g, 2,25 mmol) v přítomnosti
K2CO3 (0,57 g, 4,1 mmol) jako báze procedurou podobnou té, která byla popsána v přípravě 1.
'H NMR (CDC13): δ 9,87 (s, 1H), 9,02 - 8,90 (m, 1H), 8,58 (d, J = 7,30 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,48 - 7,35 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 4,58 (t, J = 4,72 Hz, 2H), 4,43 (t, J = 4,72Hz, 2H), 2,91 (s, 3H).
Příprava 13
4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]benzaldehyd:
-29CZ 298812 B6
Směs 4-hydroxybenzaldehydu (3,21 g, 26,3 mmol) a K2CO3 (3,64 g, 26,3 mmol) vbezvodém DMF (50 ml) byla míchána po 15 minut při teplotě 30 °C. Do výše uvedené míchané směsi byl přidán roztok 2-chloromethyl-3-methyl—4-oxo-3,4-dihydrochinazolinu (5,0 g, 24,0 mmol) a míchán dále po dobu 90 minut při stejné teplotě. Reakční směs byla zředěna EtOAc (200 ml), promývána vodným roztokem Na2CO3 (3 x 50 ml) a potom solankou, sušena nad bezvodým Na2SO4 a koncentrována a tak byla získána sloučenina z názvu (5,08 g, 72 %).
*H NMR (CDC13): δ 9,89 (s, 1H), 8,29 (d, J= 7,89 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 7,80- 7,62 (m, 2H), 7,52 (t, J = 7,81 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 8,71 Hz, 2H), 5,27 (s, 2H), 3,74 (s, 3H).
Příprava 14
4-[[3-Ethyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]benzaldehyd:
O
Sloučenina z názvu (4,24 g, 88 %) byla připravena z 2-chloromethyl-3-ethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolinu (3,5 g, 15,7 mmol) a 4-hydroxybenzaldehydu (2,10 g, 17,21 mmol) v přítomnosti K2CO3 (2,38 g, 17,26 mmol) jako báze procedurou podobnou té, která byla popsána v přípravě 13.
‘H NMR (CDC13): δ 9,91 (s, 1H), 8,31 (d, J= 7,89 Hz, 1H), 7,88 (d, J= 8,72 Hz, 2H), 7,82-7,68 (m, 2H), 7,65- 7,45 (m, 1H), 7,22 (d, J= 8,72 Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,28 (q, J = 7,06 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,06 Hz, 3H).
Příprava 15
Sloučenina z názvu (364 mg, 65 %) byla připravena z 2-chloromethyl-l-methyl—4-oxo-l,4-di30 hydrochinazolinu (416 mg, 2,0 mmol) a 4-hydroxybenzaldehydu (244 mg, 2,0 mmol) v přítomnosti K2CO3 (276 mg, 2,0 mmol) jako báze procedurou podobnou té, která byla popsána v přípravě 13.
’H NMR (CDC13): δ 9,88 (s, 1H), 8,34 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 7,80 - 7,70 (m, 1H), 7,60 - 7,40 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 5,34 (s, 2H), 3,91 (s, 3H).
-30CZ 298812 B6
Příprava 16
3-Methoxy-4-[[3-Methyl^l-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]benzaldehyd:
O
Sloučenina z názvu (250 mg, 77 %) byla připravena z 2-chlormethyl-3-methyl^l-oxo-3,4-dihydrochinazolinu (209 mg, 1,0 mmol) a vanilinu (167 mg, 1,1 mmol) v přítomnosti K2CO3 (276 mg, 2,0 mmol) jako báze procedurou podobnou té, která byla popsána v přípravě 13.
’H NMR (CDC13): δ 9,88 (s, IH), 8,29 (d, J= 8,30 Hz, IH), 7,80- 7,62 (m, 2H), 7,58-7,39 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,78 (s, 3H).
Příprava 17
Oxim 4-[2-[2-ethyl^l-methyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]benzaldehydu:
O
Do míchaného roztoku hydrochloridu hydroxylaminu (10,0 g, 143,0 mmol) a trihydrátu octanu sodného (20,0 g, 146,9 mmol) ve vodě (100 ml) při teplotě 30 °C byl přidán horký roztok 4—[2— [2-ethyl-4-methyl-6-oxo-l ,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]benzaldehydu (5,72 g, 20,0 mmol) (získaný v přípravě 3) v ethanolu (100 ml). Reakční směs byla ponořena do předehřáté olejové lázně (95 °C) a zahřívána na teplotu zpětného toku po tři hodiny. Reakční směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a koncentrována na objem, při kterém se krystaly oximu začaly separovat ze směsi a směs byla ponechána stranou po dobu 30 minut až 1 hodina při teplotě 25 °C. Vzniklé krystaly byly filtrovány a promývány vodou a sušeny a tak byla získána sloučenina z názvu (5,42 g, 90 %).
'H NMR (CDCf+DMSO-dó): δ 10,56 (s, IH, OH, D2O zaměnitelné), 8,08 (s, IH), 7,55 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 6,20 (s, IH), 4,51 - 4,40 (m, 2H), 4,40 - 4,28 (m, 2H), 3,05 (q, J = 7,06 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,06 Hz, 3H).
Příprava 18
4-[2-[2-Ethyl-4-methyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]benzylhydroxylamin:
CH2NMOH
-31 CZ 298812 B6
Do míchaného roztoku oximu 4-[2-[2—ethylů—methyl-6—oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]benzaldehydu (301 mg, 1,0 mmol) (získaná v přípravě 17) ve směsi methanol (7 ml) a THF (3 ml) bylo přidáno 4 N HC1 (2 ml) v dioxanu při teplotě 30 °C a mícháno po 10 minut při stejné teplotě. Reakční směs byla učiněna zásaditější na pH 9 přidáním 1 N NaOH a extrahována
EtOAc (3x10 ml). Sloučené organické vrstvy byly promývány solankou a sušeny nad bezvodým Na2SO4 a koncentrovány a tak byla získána hledaná sloučenina (272 mg, 90 %).
’HNMR (CDC13): δ 7,23 (d, J= 8,72 Hz, 2H), 6,80 (d, J= 8,72 Hz, 2H), 6,18 (s, 1H), 4,45-4,35 (m, 2H), 4,35 - 4,20 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,01 (q, J = 7,56 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,56 Hz, 3H).
Příprava 19
N-[4-[2-[2-Ethyl-4-methyl-6-oxo-1,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxyl benzyl] N-hydroxymočovina:
OH
Do míchaného roztoku 4-[2-[2-ethyl-4-methyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]benzylhydroxylaminu (303 mg, 1,0 mmol) (získaná v přípravě 18) ve směsi vody (2 ml) a octové kyseliny (0,5 ml) byl přidán roztok KOCN (343 mg, 3,0 mmol) ve vodě (1 ml) a míchán po jednu hodinu při teplotě 30 °C. Reakční směs byla zředěna vodou a extrahována ethylacetátem (3x10 ml). Sloučené organické vrstvy byly promývány solankou, sušeny nad bezvodým Na2SO4 a koncentrovány a tím se získala sloučenina z názvu (295 mg, 85 %).
'HNMR (CDC13): δ 7,18 (d, J = 8,65 Hz, 2H), 6,90 (d, J= 8,65 Hz, 2H), 6,60 (bs, 1H, D2O zaměnitelné), 6,15 (s, 1H), 5,85 (bs, 1H, D2O zaměnitelné), 4,70 (s, 2H), 4,50 (bs, 1H, D2O zaměnitelné), 4,40 - 4,30 (m, 2H), 4,22 - 4,10 (m, 2H), 2,92 (q, J = 7,56 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,56 Hz, 3H).
Příprava 20
4-[2-[2-Ethyl-4-methyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]nitrobenzen:
Sloučenina z názvu (5,2 g, 25 %) byla připravena z 2-ethyl-4-methyl-l,6-dihydro-5-pyrimidonu (7,65 g, 55,43 mmol), 4-[2-bromoethoxy]nitrobenzenu (15,0 g, 60,97 mmol), LiBr (11,09 g,
127,49 mmol) a 60 % NaH (2,76 g, 72,06 mmol) jako báze procedurou podobnou té, která byla popsána v přípravě 1.
'HNMR (CDC13): δ 8,20 (d, J= 8,81 Hz, 2H), 6,94 (d, J= 8,81 Hz, 2H), 6,22 (s, 1H), 4,55-4,42 (m, 2H), 4,42 - 4,34 (m, 2H), 2,99 (q, J =7,4 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
-32CZ 298812 B6
Příprava 21
Sloučenina z názvu (1,246 g, 64 %) byla připravena z 2-ethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolinu (1,0 g, 5,7 mmol) a 4-[2-bromoethoxy]nitrobenzenu (1,696 g, 6,8 mmol) a K2CO3 (1,58 g, 11,49 mmol) jako báze procedurou podobnou té, která byla popsána v přípravě 1.
ío 'HNMR (CDC13): δ 8,24 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 7,82 - 7,61 (m, 2H), 7,46 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 4,58 (t, J = 4,82 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 4,82 Hz, 2H), 3,09 (q, J = 7,38 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,38 Hz, 3H).
Příprava 22
4-[2-[2-Ethyl-4-methyl-6_oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]anilin:
O
Roztok 4-[2-[2-ethyl-4-methyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]nitrobenzenu (1,0 g, 20 3,3 mmol) (získaného v přípravě 20) v 1,4-dioxanu (20 ml) byl redukován vodíkem v přítomnosti 10% palladia na aktivním uhlí (100 mg) při tlaku 30 psi po dobu 16 hodin. Směs byla filtrována přes lože celitu a promývána dioxanem a odpařena do sucha za sníženého tlaku a tím se získala hledaná sloučenina (625 mg, 70 %).
'HNMR (CDC13): δ 6,78- 6,52 (m, 4H), 6,18 (s, 1H), 4,38 (t, J= 4,98 Hz, 2H), 4,19 25 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 2,99 (q, J = 7,47 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
Příprava 23
4-[2-[2-Ethyl-4-oxo-3,4-dihydro-3-chinazolinyl]ethoxy]anilin:
O
Sloučenina z názvu (1,107 g, 98%) byla připravena z 4-[2-[2-ethyl-4-oxo-3,4-dihydro-3chinazolinyl]ethoxy]nitrobenzenu (1,246 g, 3,67 mmol) (získaného v přípravě 21) procedurou podobnou té, která byla popsána v přípravě 22.
-33CZ 298812 B6 'H NMR (CDC13): δ 8,24 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,80 - 7,60 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 6,80 - 6,50 (m, 4H), 4,51 (t, J = 5,19 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 5,19 Hz, 2H), 3,10 (q, J = 7,34 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,34 Hz, 3H).
Příprava 24
2-Bromo-3-[4-[2-[2-ethyl-4-methyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenyl]propanoát ethylu:
O
Do míchaného roztoku 4-[2-[2-ethyl-4-methyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]anilinu (2,80 g, 10,26 mmol) (získaného v přípravě 22) v acetonu (10 ml) byl přidán vodný LiBr (47 %, 1 ml) a míchán po dobu 10 minut při teplotě 0 °C. Do výše uvedené reakční směsi byl při teplotě 0 °C pomalu po kapkách přidán roztok NaNO2 (850 mg, 12,30 mmol) ve vodě (1,7 ml) a míchání pokračovalo po dalších 30 minut při stejné teplotě. Do této reakční směsi byl přidán ethylakrylát (6,77 ml, 62,0 mmol) a ponechán ohřát se na teplotu 30 °C. V jedné dávce bylo přidáno katalytické množství jodidu měďného (20 mg) a reakční směs byla míchána dále po jednu hodinu při teplotě 30 °C. Aceton byl odstraněn za sníženého tlaku vzniklé residuum bylo extrahována EtOAc (3x10 ml). Sloučené EtOAc vrstvy byly promývány zředěným roztokem
NH3, vodou následovanou solankou, sušeny nad bezvodým Na2SO4 a koncentrovány, což dalo surovou sloučeninu, která byla čištěna mžikovou chromatografií s použitím směsi 40 % EtOAc a Petroleum etheru jako vymývacího rozpouštědla a tak byla získána sloučenina z názvu (2,47 g, 55 %).
'HNMR (CDC13): δ 7,11 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 6,78 (d, J= 8,63 Hz, 2H), 6,19 (s, 1H),
4,50- 4,32 (m, 2H), 4,30 - 4,02 (m, 5H), 3,38 (dd, J = 13,72, 8,31 Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 13,72, 7,06 Hz, 1H), 3,10 - 2,90 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,47 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7,05 Hz, 3H).
Příprava 25
2-Bromo-3-[4-[2-[2-ethyl-4-oxo-3,4-dihydro-3-chinazolinyl]ethoxy]fenyl]propanoát ethylu:
O
Sloučenina z názvu (671 mg, 55 %) byla připravena z 4-[2-[2-ethyl-4-oxo-3,4-dihydro-335 chinazolinyljethoxyjanilinu (800 mg, 2,58 mmol) (získaného v přípravě 23), NaNO2 (214 mg,
3,1 mmol) a ethylakrylátu (1,7 ml, 1,574 g, 15,74 mmol) procedurou podobnou té, která byla popsána v přípravě 24.
'HNMR (CDCI3): δ 8,23 (d, J= 7,88 Hz, 1H), 7,80- 7,55 (m, 2H), 7,52- 7,30 (m, 1H), 7,15 - 7,01 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 5,03 Hz, 2H), 4,45 - 4,30 (m, 1H),
4,30 (t, J= 5,03, 2H), 4,20 - 4,00 (m, 2H), 3,35 (dd, J= 14,12, 8,71 Hz, 1H), 3,20 - 3,00 (m, 3H), 1,43 (t, J = 7,34 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,34 Hz, 3H).
-34CZ 298812 B6
Příprava 26
Hydrochlorid 5-[4-[2-[2-ethyl-4-methyl-6-oxo-l ,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenyl methyl]-2-iminothiazolidin^4-onu:
Směs 2-bromo-3-[4-[2-[2-ethyl-4-methyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenyl]propanoátu ethylu (1,70 g, 3,89 mmol) (získaného v přípravě 24), kondenzovaný octan sodný ío (637 mg, 7,78 mmol) a thiomočovina (592 mg, 7,78 mmol) v ethanolu (10 ml) byla zahřívána na teplotu zpětného toku po 12 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a vzniklá pevná látka byla filtrována a sušena a tak byla získána sloučenina z názvu (1,35 g, 89 %).
’HNMR (CDC13): δ 7,12 (d, J= 8,59 Hz, 2H), 6,76 (d, J= 8,59 Hz, 2H), 6,12 (s, 1H),
4,50 - 4,30 (m, 3H), 4,30 - 4,15 (m, 2H), 3,40 (dd, J = 14,11, 3,74 Hz, 1H), 2,98 (q, J = 7,47 Hz,
2H), 2,85 (dd, J = 14,11, 9,43 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
Příprava 27
Hydrochlorid 5-[4-[2-[2-ethyl-M—oxo-3,4—dihydro-3—chinazolinyl]ethoxy]fenyl methyl]-2iminothiazolidin-4-onu:
Sloučenina z názvu (329 mg, 78 %) byla připravena z 2-bromo-3-[4-[2-[2-ethyl^E-oxo-3,4dihydro-3-chinazolinyl]ethoxy]fenyl]-propanoátu ethylu (473 mg, 1,0 mmol) (získaného vpří25 pravě 25), octanu sodného (164 mg, 2,0 mmol) a thiomočoviny (152 mg, 2,0 mmol) procedurou podobnou té, která byla popsána v přípravě 26.
'HNMR (CDC13): δ 8,12 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 7,03 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 7,49 (t, J= 7,03 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 7,58 Hz, 2H), 6,84 (d, J= 7,58 Hz, 2H), 4,50 (dd, J = 9,43, 3,72 Hz, 1H), 4,46 (t, J= 5,31 Hz, 2H), 4,25 (d, J= 5,31 Hz, 2H), 3,25 (dd, J= 14,11, 3,72 Hz, 1H), 3,04 (q, J = 7,17 Hz, 2H), 2,81 (dd, J= 14,11, 9,43 Hz, 1H), 1,31 (t, J = 7,19 Hz, 3H).
Příprava 28
3-[4-[2-[2-Ethyl-4-methyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy] fenyl]-2-hydroxypropanová kyselina:
-35CZ 298812 B6
Směs 2-bromo-[3-[4-[2-[2-ethyM-methyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl-ethoxy]fenyl]propanoátu ethylu (438 mg, 1,0 mmol) (získaného v přípravě 24), hydroxidu sodného (44 mg, 1,1 mmol) a uhličitanu vápenatého (100 mg, 1,0 mmol) v 1,4-dioxanu (2 ml) a vody (3 ml) byla zahřívána na teplotu zpětného toku po 10 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a okyselena na pH 4 přidáním 2N HC1 a extrahována EtOAc (2x10 ml). Sloučené organické vrstvy byly promývány solankou, sušeny nad Na2SO4 a koncentrovány a tím se získala hledaná sloučenina (92 mg, 27 %).
ío ‘HNMR (CDCl3+DMSO-46): δ 7,12 (d, J= 8,61 Hz, 2H), 6,78 (d, J= 8,61 Hz, 2H), 6,19 (s, 1H), 4,50- 4,32 (m, 2H), 4,30 - 4,05 (m, 3H), 3,10- 2,60 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,20 Hz, 3H).
Příprava 29
3-[4-[2-[2-Ethyl-4-methyl-6-oxo-l,6-dihydro-I-pyrimidinyl]ethoxyfenyl]-2-hydroxypropanoát ethylu:
Způsob A
Roztok 3-[4-[2-[2-ethyl-4-methyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanové kyseliny (346 mg, 1,0 mmol) (získané v přípravě 28) v ethanolu (3 ml) obsahující koncentrovanou kyselinu chlorovodíkovou (0,1 ml) byl zahříván na teplotu zpětného toku po 10 hodin. Roztok byl ochlazen na teplotu okolí, zředěn vodou a extrahován EtOAc (2x 10 ml). Sloučené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad bezvodým Na2SO4 a koncentrovány a tak byla získána sloučenina z názvu 97 mg, 26 %).
Způsob B
Směs 2-bromo-3-[4-[2-[2-ethyl-4-methyl-6-oxo-l ,6-dihydro-l -pyrimidinyljethoxyjfenyl]propanoátu ethylu (1,0 g, 2,28 mmol) (získaného v přípravě 24), formamidu (225 μΐ) a vody (45 μΐ, 45 mg, 2,5 mmol) byla zahřívána na teplotu 160 °C po tři hodiny. Dále byla přidána voda (45 μΐ) a míchání pokračovalo po dvě hodiny při teplotě 175 °C. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí, zředěna EtOAc (10 ml) promývána solankou, sušena nad bezvodým Na2SO4 a koncentrována, což dalo surovou sloučeninu, která byla čištěna mžikovou chromatografíí a tak se získala sloučenina z názvu (306 mg, 36 %).
‘HNMR (CDC13): δ 7,11 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 6,77 (d, J= 8,62 Hz, 2H), 6,18 (s, 1H),
4,50 - 4,31 (m, 2H), 4,30 - 4,05 (m, 5H), 3,10- 2,80 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,40 - 1,15 (m, 6H).
-36CZ 298812 B6
Příprava 30
5-[4-[2-[2-EthyM-methyl-6-oxo-l ,6-dihydro-l -pyrimidinyl]ethoxy]fenyl methylen]-2thio-1,3-oxazolidin-4-on:
Směs 4-[2-[2-ethyl-4-methyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]-ethoxy]benzaldehydu (286 mg, 1,0 mmol) (získaného v přípravě 3), 2-thio-l ,3-oxazolidin-4-onu (175 mg, 1,5 mmol) a bezvodého octanu sodného (246 mg, 3,0 mmol) byla zahřívána na teplotu 120 °C za sníženého tlaku 0,27 kPa (2,0 toor) po 90 minut. Po ochlazení byla reakční směs vlita do ethylacetátu ío (80 ml) a vody (20 ml) a míchána po 30 minut, vodná vrstva byla separována a okyselena na pH 4 pomocí 2N HC1. Separovaná pevná látka byla filtrována a sušena a tak byla získána sloučenina z názvu (207 mg, 54 %).
’HNMR (CDC13): δ 7,76 (d, J= 8,62 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,50 - 4,30 (m, 4H), 2,98 (q, J = 7,47 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
Příprava 31
4-[2-[2,5,6-Trimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-thieno-[2,3-d]pyrimidin-3-yl]ethoxy]benzaldehyd:
O
Sloučenina z názvu (5,04 g, 27 %) byla připravena z 2,5,6-trimethyl^l-oxo-thienopyrimidinu (10,59 g, 54,6 mmol) 4-[2-bromoethoxy]benzaldehydu (12,82 g, 56 mmol) a K2CO3 (15,04g, 109 mmol) jako báze procedurou podobnou té, která byla popsána v přípravě 1.
'HNMR (CDC13): δ 9,88 (s, 1H), 7,82 (d, J= 8,72 Hz, 2H), 6,98 (d, J= 8,72 Hz, 2H), 25 4,60 - 4,30 (m, 4H), 2,78 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Příprava 32
4-[2-[2-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-3-chinazolinyl]ethoxy]nitrobenzen:
-37CZ 298812 B6
Sloučenina z názvu (1,2 g, 60 %) byla připravena z 2-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolinu (1,0 g, 6,25 mmol) a 4-[2-bromoethoxy]nitrobenzenu (1,69 g, 6,9 mmol) a K2CO3 (1,73 g, 12,5 mmol) jako báze procedurou podobnou té, která byla popsána v přípravě 1.
'HNMR (CDC13): δ 8,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,22 Hz, 2H), 7,75 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 5 7,63 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,50, 1H), 6,94 (d, J = 9,22 Hz, 2H), 4,58 (t, J = 4,98 Hz,
2H), 4,46 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 2,82 (s, 3H).
Příprava 33
4-[2-[2-Methyl^4-oxo-3,4-dihydro-3-chinazolinyl]ethoxy]anilin:
Sloučenina z názvu (9,07 mg, 99 %) byla připravena z 4-[2-[2-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-3chinazolinyljethoxyjnitrobenzenu (1,0 913,1 mmol) (získaného v přípravě 32) procedurou podobnou té, která byla popsána v přípravě 22.
'HNMR (CDClj): δ 8,24 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 4,13 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,43 (t, J= 7,50 Hz, 1H), 6,64 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 6,60 (d, J= 8,80 Hz, 2H), 4,49 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 2,81 (s, 3H).
Příprava 34
2-Bromo-3-[4-[2-[2-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-3-chinazolinyl]ethoxy]fenyl]propanoát ethylu:
Sloučenina z názvu (3,4 g, 58 %) byla připraveny z 4-[2-[2-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-3chinazolinyljethoxyjanilinu (3,75 g, 12,7 mmol) (získaného v přípravě 33), NaNO2 (955 mg, 13,8 mmol) a ethylakrylátu (8,2 ml, 7,62 g, 76,2 mmol) procedurou podobnou té, která byla popsána v přípravě 24.
'HNMR (CDC13): δ 8,23 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,80 - 7,60 (m, 2H), 7,43 (t, J= 7,50 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 6,85 - 6,70 (m, 2H), 4,53 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 4,33 (t, J= 4,98 Hz, 2H), 4,31 (dd, J = 8,71, 3,83 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 5,80 Hz, 2H), 3,35 (dd, J = 14,12, 8,71 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 14,12, 3,83 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,22 (t, J = 5,8 Hz, 3H).
Příprava 35
Hydrochlorid 5—[4—[2—[2—methyl-4—oxo—3,4—dihydro—3—chinazolinyl]ethoxy]fenyl methyl]—2— imino thiazolidin—4-onu:
-38CZ 298812 B6 (Λγύ s .NH.HCI
-NH
Sloučenina z názvu (1,8 g, 60 %) byla připravena z 2-bromo-3-[4-[2-[2-methyM-oxo-3,4-dihydro-3-chinazolinyl]ethoxy]fenylpropanoátu ethylu (3,4 g, 7,4 mmol) (získaného v přípravě 34), octanu sodného (2,0 g, 14,8 mmol) a thíomočoviny (1,13 g, 14,8 mmol) procedurou podob5 nou té, která byla popsána v přípravě 26.
‘HNMR (CDC13): δ 8,79 (bs, 1H, D2O zaměnitelné), 8,11 (d, J= 7,50 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 4,51 (dd, J = 9,54, 3,91 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 3,22 (dd, J = 14,11, 3,91 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 14,11, 9,54 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H).
Příprava 36
4-[2-[2-Ethyl-4-trifluoromethyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]benzaldehyd:
Sloučenina z názvu (138 mg, 40 %) byla připravena z 2-ethyl-4-trifluormethyl-( 1,6-dihydro-6pyrimidonu (200 mg, 1,04 mmol) a 4-[2-bromoethoxy]benzaldehydu (238,5 mg, 1,04 mmol) v přítomnosti K2CO3 (287,5 mg, 2,08 mmol) procedurou podobnou té, která byla popsána v přípravě 1.
‘HNMR (CDCI3): δ 9,89 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,50 (t, J= 4,66 Hz, 2H), 4,39 (t, J = 4,66 Hz, 2H), 3,1 (q, J= 7,4 Hz, 2H), 1,4 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Příprava 37 [4-[[2,4-Dioxo-l,3-thiazolidin-5-yl]methyl]fenoxy]acetát ethylu:
Způsob A
Roztok [4-[[2,4-dioxo-l,3-thiazolidin-5-yl]methylen]fenoxy]acetátu ethylu (10 g) v 1,4—dioxanu (200 ml) byl redukován vodíkem v přítomnosti 5 % palladia na aktivním uhlí (15 g) za
-39CZ 298812 B6 tlaku 275,8 kPa (40 psi) po dobu 24 hodin. Směs byla filtrována přes lože celitu. Filtrát byl odpařen do sucha za sníženého tlaku a tím se získala hledaná sloučenina (9,5 g, 95 %).
Způsob B 5
Do hořčíkových hoblin (6,6 g, 0,277 mol) v methanolu (150 ml) byl přidán roztok [4—[[2,4—dioxo—1,3—thiazolidin—5—yl]methylen]fenoxy]acetátu ethylu (5 g, 16,3 mmol) v methanolu (50 ml) a míchán po dobu 12 hodin a udržován při teplotě nižší než 50 °C, když reakce započala, jak bylo zřejmé z vývinu vodíku a vytváření tepla. Reakční směs byla vlita do ledové vody (150 ml), ío neutralizována 10 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou a roztok byl extrahován ethylacetátem (3 x 100 ml). Sloučené organické extrakty byly promývány vodou (150 ml), solankou (100 ml) a sušeny (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu v 2 % methanolu v dichlormethanu a tak byla získána sloučenina z názvu (2,3 g, 46 %), teplota tání 107 °C.
'HNMR (CDC13): δ 8,5 (bs, IH, D2O zaměnitelné), 7,20 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,53 (dd, J = 9,39, 3,74 Hz, IH), 4,32 (q, J = 7,20 Hz, 2H),
3,50 (dd, J = 14,12, 3,74 Hz, IH), 3,14 (dd, J = 14,12, 9,39 Hz, IH), 1,34 (t, J = 7,17 Hz, 3H).
Příprava 38 [4-[[2,4-Dioxo-l,3-thiazolidin-5-yl]methyl]fenoxy]octová kyselina:
Do míchaného roztoku [4-[[2,4-dioxo-l,3-thiazolidin-5-yl]methyl]fenoxy]acetátu ethylu (110 g, 0,36 mol) v methanolu (0,65 1) byl přidán roztok Na2CO3 (200 g, 1,88 mol) ve vodě (0,65 1) a míchán po dobu 5 hodin při teplotě 25 až 30 °C. Po ukončení reakce, byl methanol odstraněn za sníženého tlaku, k residuu byla přidána voda a bylo okyseleno kyselinou chlorovodíkovou. Precipitovaná bílá pevná látka byla filtrována a sušena a tak byla získána sloučenina z názvu (80 g, 80 %). Teplota tání 181 až 183 °C.
'HNMR (DMSO-dé): δ 12,40 (bs, IH, D2O zaměnitelné), 8,60 (bs, IH, D2O zaměnitelné), 7,16 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,50 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 4,87 (dd, J = 9,14, 4,20 Hz, IH), 4,65 (s, 2H), 3,32 (dd, J = 14,12, 4,20 Hz, IH), 3,05 (dd, J = 14,12, 9,14 Hz, IH).
Příprava 39
5-[[4-[N-[Methylbenzamid-2-yl]aminokarbonyl]methoxy]fenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion:
O
NHMe
-40CZ 298812 B6
Způsob A
Do míchaného roztoku [4-[[2-[4-dioxo-l,3-thiazolidin-5-yl]methyl]fenoxy]octové kyseliny (1,9 g, 6,75 mmol) v dichloromethanu (15 ml) byl přidán triethylamin (1,876 ml, 1,36 g,
13,48 mmol) následován pivaloylchloridem (0,913 ml, 899 mg, 5,46 mmol) při teplotě 0 °C a byl dále míchán po jednu hodinu při teplotě 0 °C. Reakční směs byla přidána do roztoku 2-aminoN-methylbenzamidu (920 mg, 6,13 mmol) v octové kyselině (10 ml) a xylenu (10 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě 25 °C. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a produkt byl čištěn a tím se získala hledaná sloučenina (2,51 g, 91 %). Teplota tání 201 až 203 °C.
Způsob B
Do míchaného roztoku [4-[[2,4-dioxo-l,3-thiazolidin-5-yl]methyl]fenoxy]octové kyseliny (1,9 g, 6,75 mmol) v xylenu (15 ml) byl přidán thionylchlorid (2,46 ml, 4,02 g, 33,75 mmol) a zahříván na teplotu zpětného toku po jednu hodinu. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí přebytek thionylchloridu byl odstraněn za sníženého tlaku. Residuum bylo přidáno do roztoku 2-amino-N-methyl benzamidu (920 mg, 6,13 mmol) v octové kyselině (10 ml) a xylenu (10 ml) a mícháno po jednu hodinu při teplotě 25 °C. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a produkt byl čištěn a tak byla získána sloučenina z názvu (2,4 g, 86 %).
'Η NMR (CDCb, 200 MHz): δ 12,21 (s, 1H, D2O zaměnitelné), 11,7 (bs, 1H, D2O zaměnitelné), 8,63 (d, J= 8,30 Hz, 1H), 7,96 (bs, 1H, D2O zaměnitelné), 7,65 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,30 - 6,96 (m, 5H), 4,60 (s, 2H), 4,48 (dd, J = 9,6, 3,70 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 13,70, 3,70 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 13,70, 9,60 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 3,74 Hz, 3H).
Příklad 1
5-[4-[2-[4-Methyl-2-propyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenylmethylen]30 thiazolidin-2,4-dion:
Směs 4-[2-[4-methyl-2-propyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]-ethoxy]benzaldehydu (10 g, 24,5 mmol) (získaného v přípravě 1), thiazolidin-2,4-dionu (3,5 g, 30 mmol), benzoové kyseliny (388 mg, 3,18 mmol) a piperidinu (352 μΐ, 303 mg, 3,68 mmol) v toluenu (50 ml) byla zahřívána na teplotu zpětného toku po jednu hodinu s kontinuálním odváděním vody. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a vzniklá krystalická sloučenina byla filtrována a promývána vodou a sušena a tak byla získána sloučenina z názvu (12,3 g, 99 %), teplota tání 240 až 242 °C.
*H NMR (DMSO-d6): δ 12,40 (bs, 1H, D2O zaměnitelné), 7,75 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,15 (s, 1H), 4,45 - 4,15 (m, 4H), 2,91 (t, J = 7,65 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,90 - 1,65 (m, 2H), 1,06 (t, J = 7,65 Hz, 3H).
Příklad 2
5-[4-[2-[2,4-Dimethyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenylmethylen]thiazolidin2,4-dion:
-41 CZ 298812 B6
Sloučenina z názvu (0,98 g, 95 %) byla připravena z 4-[2-[2,4-dimethyl-6-oxo-l,6-dihydro-lpyrimidinyl]ethoxy]benzaldehydu (0,8 g, 2,8 mmol) (získaná v přípravě 2) a thiazolidin-2,4dionu (0,344 g, 2,8 mmol) procedurou podobnou té, která byla popsána v příkladu 1, teplota tání
235 °C.
’H NMR (CDC13): δ 8,50 (bs, 1H, D2O zaměnitelné), 7,80 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,21 (s, 1H), 4,52 - 4,30 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
Příklad 3
5-[4-[2-[2-Ethyl^l-methyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion:
Sloučenina z názvu (2,13 g, 92 %) byla připravena z 4-[2-[2-ethyW-methyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]benzaldehydu (1,7 g, 5,94 mmol) (získaného v přípravě 3) a thiazolidin-2,4-dionu (0,695 g, 5,94 mmol) procedurou podobnou té, která byla popsána v příkladu 1, teplota tání 248 až 250 °C.
*HNMR (CDCfí+DMSO-dó): δ 12,25 (bs, 1H, D2O zaměnitelné), 7,78 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,40 Hz, 2H), 7,0 (d, J = 7,40 Hz, 2H), 6,20 (s, 1H), 4,48 - 4,24 (m, 4H), 3,0 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,28 (t, J = 6,4 Hz, 3H).
Příklad 4
5-[4-[2-[2-Butyl-4-methyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion:
Sloučenina z názvu (1,2 g, 83 %) byla získána z 4-[2-[2-butyM-methyl-6-oxo-l,6-dihydrol-pyrimidinyl]ethoxy]benzaldehydu (1,1 g, 3,5 mmol) (získaného v přípravě 4) a thiazolidin2,4-dionu (410 mg, 3,5 mmol) procedurou podobnou té, která byla popsána v příkladu 1, teplota tání 209 °C.
-42CL 298812 B6 'HNMR (CDC13): δ 7,80 (s, 1H), 7,40 (d, J= 8,63 Hz, 2H), 6,95 (d, J= 8,63 Hz, 2H), 6,2 (s, 1H), 4,55- 4,22 (m, 4H), 2,95 (t, J= 7,47 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,85- 1,60 (m, 2H), 1,60 - 1,40 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,10 Hz, 3H).
Příklad 5
5-[4-[2-[2-Butyl-4-methyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion:
Sloučenina z názvu (1,70 g, 66 %) byla získána z 4-[2-[2-benzyl-4-methyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]benzaldehydu (2,0 g, 5,74 mmol) (získaného v přípravě 5) a thiazolidin-2,4-dionu (0,74 g, 6,4 mmol) procedurou podobnou té, která byla popsána v příkladu 1, teplota tání 223 °C.
’H NMR (CDCl3+DMSO-d6): δ 7,74 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 7,40 - 7,10 (m, 5H), 6,95 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 6,26 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,35 - 4,10 (m, 4H), 2,32 (s, 3H).
Příklad 6
5-[4-[2-[2,5-Diethyl-4—methyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenyl methylen]thiazolidin-2,4-dion:
Sloučenina z názvu (881 mg, 92 %) byla získána z 4-[2-[2,5-diethyl-4-methyl-6-oxo-l,625 dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]benzaldehydu (730 mg, 2,32 mmol) (získaného v přípravě 6) a thiazolidin-2,4_dionu (451 mg, 2,55 mmol) procedurou podobnou té, která byla popsána v příkladu 1, teplota tání 252 až 254 °C.
’HNMR (CDCl3+DMSO-d6): δ 12,08 (bs, 1H, D2O zaměnitelné), 7,69 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,58 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,58 Hz, 2H), 4,50 - 4,20 (m, 4H), 2,93 (q, J = 7,43 Hz, 2H),
2,50 (q, J = 7,43 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,43 Hz, 3H), 1,07 (t, J = 7,43 Hz, 3H).
Příklad 7
5-[4-[2-[2-Ethyl-4-fenyl-ó-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenylmethyIen]thiazolidin-2,4-dion:
-43CZ 298812 B6
Sloučenina z názvu (2,2 g, 88 %) byla připravena z 4-[2-[2-ethyl-4-fenyl-6-oxo-l ,6-dihydrol-pyrimidinyl]ethoxy]benzaldehydu (2,09 g, 6,0 mmol) (získaného v přípravě 7) a thiazolidin2,4-dionu (0,702 g, 6,0 mmol) procedurou podobnou té, která byla popsána v příkladu 1, teplota tání 234 °C.
'HNMR (DMSO-d6): δ 12,58 (bs, 1H, D2O zaměnitelné), 8,22- 8,05 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,66- 7,38 (m, 5H), 7,11 (d, J= 8,30 Hz, 2H), 6,92 (s, 1H), 4,48 - 4,20 (m, 4H), 3,06 (q, J = 7,06 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,06 Hz, 3H).
o
Příklad 8
5-[4-[2-[4-Oxo-3,4-dihydro-3-chinazolinyl]ethoxy]fenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion
Sloučenina z názvu (1,91 g, 84 %) byla připravena z 4-[2-[4-oxo-3,4-dihydro-3-chinazolinyl]ethoxy]benzaldehydu (1,7 g, 5,78 mmol) (získaného v přípravě 9) a thiazolidin-2,4-dionu (678 mg, 5,79 mmol) procedurou podobnou té, která byla popsána v příkladu 1, teplota tání 242 až 244 °C.
*HNMR (CDCh+DMSO-dó): δ 12,56 (bs, 1H, D2O zaměnitelné), 8,42 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,84 (t, J= 7,47 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,72 - 7,50 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 4,40 (s, 4H).
Příklad 9
5-[4-[2-[2-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-3-chinazolinyl]ethoxy]fenylmethylen]thiazolidin-2,4dion:
Sloučenina z názvu (4,28, 93 %) byla připravena z 4-[2-[2-methyM-oxo-3,4-dihydro-330 chinazolinyl]ethoxy]benzaldehydu (3,4 g, 11,04 mmol) (získaného v přípravě 10) a thiazolin2,4-dionu (1,6 g, 13,8 mmol) procedurou podobnou té, která byla popsána v příkladu 1, teplota tání 278 °C.
-44CZ 298812 B6 ’HNMR (DMSO-d6): δ 12,58 (bs, ÍH, D20 zaměnitelné), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, ÍH), 7,89 - 7,44 (m, 6H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,58 - 4,42 (m, 2H), 4,42 - 4,25 (m, 2H), 2,81 (s, 3H).
Příklad 10
5-[4-[2-[2-Ethyl-4-oxo-3,4-dihydro-3-chinazolinyl]ethoxy]fenylmethylen]thiazolidin-2,4dion:
io Sloučenina z názvu (0,42 g, 92 %) byla připravena z 4-[2-[2-ethyl-4-oxo-3,4-dihydro-3chinazolinyl]ethoxy]benzaldehydu (0,35 g, 1,08 mmol) (získaného v přípravě 11) a thiazolidin2,4-dionu (0,16 g, 1,4 mmol) procedurou podobnou té, která byla popsána v příkladu 1, teplota tání 257 °C.
'HNMR (DMSO-d6): δ 12,58 (bs, ÍH, D2O zaměnitelné), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, ÍH), 7,82 - 7,44 (m, 6H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,47 - 4,40 (m, 2H), 4,40 - 4,30 (m, 2H), 3,08 (q, J = 7,0 Hz,
2H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Příklad 11
5-[4-[2-[8-Aza-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-3-chinazolinyl]ethoxy]fenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion:
Sloučenina z názvu (0,25 g, 68 %) byla připravena z 4-[2-[8-aza-2-methyl-4-oxo-3,4-di25 hydro-3-chinazolinyl]ethoxy]benzaldehydu (0,28 g, 0,9 mmol) (získaného v přípravě 12) a thiazolidin-2,4-dionu (0,106 g, 0,9 mmol) procedurou podobnou té, která byla popsána v příkladu 1, teplota tání 276 °C.
'HNMR (CDCI3+DMSO-d6): δ 9,00- 8,90 (m, ÍH), 8,51 (d, J = 7,30 Hz, 1 Hz, 7,72 (s, ÍH), 7,51 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,55 - 7,45 (m, ÍH), 7,05 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 4,60 - 4,50 (m, 2H),
4,50 - 4,38 (m, 2H), 2,85 (s, 3H).
Příklad 12
5-[4-[[3-MethyW-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]fenylmethylen]thiazolidin-2,4dion:
-45CZ 298812 B6
Sloučenina z názvu (11,10 g, 96 %) byla připravena z 4-[[3-methyl^l-oxo-3,4-dihydro-2chinazolinyl]methoxy]benzaldehydu (9,0 g, 30,61 mmol) (získaného v přípravě 13) a thiazolidin2,4-dionu (3,6 g, 30,61 mmol) procedurou podobnou té, která byla popsána v příkladu 1, teplota tání 280 °C.
'HNMR (CDCl3+DMSO-d6): δ 12,38 (bs, IH, D2O zaměnitelné), 8,19 (d, J= 7,47 Hz, IH), 7,82 - 7,60 (m, 2H), 7,72 (s, IH), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,60 - 7,48 (m, IH), 7,23 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,68 (s, 3H).
ío Příklad 13
5—[4[[3—Ethyl—4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]fenylmethylen]thiazolidin-2,4dion:
O
Sloučenina z názvu (3,3 g, 83 %) byla připravena z 4-[[3-ethyM-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]benzaldehydu (3,0 g, 9,74 mmol) (získaného v přípravě 14) a thiazolidin-2,4dionu (1,14 g, 9,74 mmol) procedurou podobnou té, která byla popsána v příkladu 1, teplota tání 260 až 261 °C.
'HNMR (CDCb+DMSO-dé): δ 12,58 (bs, IH, D2O zaměnitelné), 8,18 (d, J= 7,8 Hz, IH),
7,92- 7,74 (m, IH), 7,78 (s, IH), 7,74 - 7,54 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 5,40 (s, 2H), 4,14 (q, J = 6,84 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 6,84 Hz, 3H).
Příklad 14
5-[4-[[l-Methy l^l-oxo—1,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]fenylmethylen]thiazolidin-2,4dion:
46CZ 298812 B6
Sloučenina z názvu (310 mg, 79 %) byla připravena z 4-[[l-methyM-oxo-1,4-dihydro-2chinazolinyl]methoxy]benzaldehydu (294 mg, 1,0 mmol) (získaného v přípravě 15) a thiazolidin2,4-díonu (117 mg, 1,0 mmol) procedurou podobnou té, která byla popsána v příkladu 1.
'H NMR (DMSO-dé): δ 8,09 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 8,00 - 7,04 (m, 4H), 7,58 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 5 7,24 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 5,41 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
Příklad 15
5-[3-Methoxy-4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]fenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion:
Sloučenina z názvu (235 mg, 90 %) byla připravena z 3-methoxy-4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolinyl]methoxy]benzaldehydu (200 mg, 0,62 mmol) (získaného v přípravě 16) a thiazolidin-2,4-dionu (79 mg, 0,68 mmol) procedurou podobnou té, která byla popsána v příkladu 1, teplota tání 244 až 246 °C.
*HNMR (DMSO-dé+CDCh): δ 12,25 (bs, 1H, D2O zaměnitelné), 8,02 (d, J= 7,20 Hz, 1H), 7,82 - 7,60 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,51 (t, J = 7,20 Hz, 1H), 7,38 - 7,03 (m, 3H), 5,52 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).
Příklad 16
5-[4-[2-[4-Acetylamino-2-oxo-l,2-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenylmethylen]thiazolidin25 2,4-dion:
Sloučenina z názvu (1,8 g, 81 %) byla získána z 4-[2-[4-acetylamino-2-oxo-l,2-dihydro-lpyrimidinyl]ethoxy]benzaldehydu (1,7 g, 5,65 mmol) (získaného v přípravě 8) a thiazolidin-2,4dionu (0,661 g, 5,65 mmol) procedurou podobnou té, která byla popsána v příkladu 1, teplota tání
274 °C.
*HNMR (CDCb+DMSO-dé): δ 12,56 (bs, 1H, D2O zaměnitelné), 10,85 (s, 1H, D2O zaměnitelné), 8,11 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 4,40 - 4,05 (m, 4H), 2,08 (s, 3H).
-47CZ 298812 B6
Příklad 17
5-[4-[2-[4-Methy 1-2-propy 1-6-oxo-1,6-dihydro-1 -pyrimidinyl] ethoxy] feny lmethy 1] thiazolidin-2,4-dion:
Roztok 5-[4-[2-[4-methyl-2-propyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenylmethylen]thiazolidin-2,4-dionu (5,0 g, 12,46 mmol) získaného z příkladu 1 v 1,4-dioxanu (75 ml) byl redukován vodíkem v přítomnosti 10 % palladia na aktivním uhlí (12,0 g) při tlaku 60 psi po dobu 40 hodin. Směs byla filtrována přes lože celitu. Filtrát byl odpařen do sucha za sníženého ío tlaku, čištěn sloupcovou chromatografií (2 : 1 EtOAc/petroleum ether jako vymývací rozpouštědlo) následovanou krystalizací (CH2C12) a tak byla získána sloučenina z názvu (4,6 g, 92 %), teplota tání 144 až 146 °C.
'H NMR (CDCb): δ 8,25 (bs, 1H, D2O zaměnitelné), 7,12 (d, J= 8,48 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 7,48 Hz, 2H), 6,21 (s, 1H), 4,47 (dd, J = 9,36, 4,06 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 4,47 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 4,47 Hz, 2H), 3,41 (dd, J = 14,11, 4,06 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 14,11, 9,36 Hz, 1H), 2,92 (t, J = 7,63 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,90 - 1,60 (m, 2H), 1,05 (t, J = 7,65 Hz, 3H).
Příklad 18
5-[4-[2-[2,4-Dimethyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenylmethyl]thiazolidin2,4-dion:
Sloučenina z názvu (850 mg, 85 %) byla připravena z 5-[4-[2-[2,4-dimethyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenylmethylen]thiazolidin-2,4-dionu (1,0 g) (získaného v příkladu
2) procedurou podobnou té, která byla popsána v příkladu 17, teplota tání 170 °C.
’HNMR (CDCI3): δ 8,15 (bs, 1H, D2O zaměnitelné), 7,14 (d, J= 8,30 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 6,21 (s, 1H), 4,50 (dd, J = 9,13, 3,73 Hz, 1H), 4,48 - 4,20 (m, 4H), 3,41 (dd, J = 14,12, 3,73 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 14,12, 9,13 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
Příklad 19
5-[4-[2-[2-Ethyl-4-methyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion:
-48CZ 298812 B6
Způsob A
Sloučenina z názvu (820 mg, 82 %) byla připravena z 5-[4-[2-[2-ethyM-methyl-6-oxo-l,6dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenylmethylen]thiazolidin-2,4-dionu (1,0 g, 2,6 mmol) (získaného v příkladu 3) procedurou podobnou té, která byla popsána v příkladu 17.
Způsob B
Do míchaného roztoku 5-[4-[2-[2-ethyl-4-methyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenylmethyl]-2-iminothiazolidin-4-onu (1,93 g, 5,0 mmol) (získaného v přípravě 26) v ethanolu (15 ml) byla přidána 2N HC1 (10 ml) směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu ío 12 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a ethanol byl odstraněn za sníženého tlaku. Vodná vrstva byla neutralizována nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a extrahována
EtOAc (3 x 20 ml). Sloučené organické vrstvy byly promývány solankou, sušeny nad bezvodým Na2SO4 a koncentrovány a tím se získala hledaná sloučenina (1,63 g, 84 %), která byla krystalizována zCH2Ci2 - petroleum ether, teplota tání 148 °C. Sloučenina z názvu po krystalizaci z MeOH dala jiný polymorf, teplota tání 155 °C.
‘H NMR (CDC13): δ 8,65 (bs, 1H, D2O zaměnitelné), 7,12 (d, J= 8,51 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,51 Hz, 2H), 6,21 (s, 1H), 4,48 (dd, J = 9,27, 3,83 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 4,57 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 4,57 Hz, 2H), 3,41 (dd, J = 14,11, 3,83 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 14,11, 9,27 Hz, 1H), 2,99 (q, J = 7,47 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
Příklad 20
5-[4-[2-[2-Butyl-4-methyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion:
Sloučenina z názvu (780 mg, 78 %) byla připravena z 5-[4-[2-[2-butyl-4-methyl-6-oxo-l,6dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenylmethylen]thiazolidin-2,4-dionu (1,0 g) (získaného v příkladu 4) procedurou podobnou té, která byla popsána v příkladu 17, teplota tání 150 až 152 °C.
'HNMR (CDC13): δ 9,53 (bs, 1H, D2O zaměnitelné), 7,13 (d, J= 8,40 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,22 (s, 1H), 4,45 (dd, J = 9,22, 3,83 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 4,57 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 4,57 Hz, 2H), 3,42 (dd, J = 14,12 Hz, 3,83 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 14,12, 9,22 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 7,47 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,85 - 1,65 (m, 2H), 1,58 - 1,32 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,38 Hz, 3H).
Příklad 21
5-[4-[2-[2-EthyM-fenyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenylmethyl]thiazolidin2,4-dion:
O
-49CZ 298812 B6
Sloučenina z názvu (300 mg, 50 %) byla připravena z 5-[4-[2-[2-ethyl-4-fenyl-6-oxo-l ,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenylmethylen]thiazolidin-2,4-dionu (600 mg, 1,38 mmol) (získaného v příkladu 7) procedurou podobnou té, která byla popsána v příkladu 17, teplota tání 178 °C.
’H NMR (CDC13): δ 8,20 - 7,95 (m, 2H), 7,55 - 7,35 (m, 3H), 7,12 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 6,80 (d,J= 8,30 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 4,60 - 4,40 (m, 3H), 4,40- 4,20 (m, 2H), 3,41 (dd, J = 14,1, 3,65 Hz, 1H), 3,09 (dd a q se překrývají, 3H), 1,46 (t, J = 7,30 Hz, 3H).
Příklad 22
5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]fenylmethyl]thiazolidin-2,4dion:
Způsob A
Sloučenina z názvu (750 mg, 75 %) byla získána z 5-[4-[[3-methyM-oxo-3,4-dihydro-2chinazolinyl]methoxy]fenylmethylen]thiazolidin-2,4-dionu (1,0 g) (získaného v příkladu 12) procedurou podobnou té, která byla popsána v příkladu 17.
Způsob B
Do míchaného roztoku [4-[[2,4-dioxo-l,3-thiazolidin-5-yl]methyl]fenoxy]octové kyseliny (1,9 g, 6,75 mmol) (získaného v přípravě 38) v dichlormethanu (15 ml) byl přidán triethylamin (1,876 ml, 1,36 g, 13,48 mmol) následován pivaloylchloridem (0,913 ml, 899 mg, 5,46 mmol) při teplotě 0 °C a míchání pokračovalo po jednu hodinu při teplotě 0 °C. Výše uvedená reakční směs byla přidána do roztoku 2-amino-N-methylbenzamidu (920 mg, 6. 13 mmol) v octové kyselině (20 ml) a zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 24 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a octová kyselina byla odstraněna za sníženého tlaku. Do rezidua byla přidána voda (50 ml) a bylo extrahováno CHCI3 (3 x 25 ml). Sloučené CHC13 extrakty byly promývány solankou, sušeny nad bezvodým Na2SO4 a koncentrovány a tím se získala hledaná sloučenina (2,16 g, 81 %), teplota tání 190 °C.
Způsob C
Do míchaného roztoku [4—[[2,4—dioxo—1,3—thiazolidin—5—yl]methyl]fenoxy]octové kyseliny (33 g, 0,117 mol) v dichlormethanu (300 ml) byl přidán triethylamin (35,4 ml, 0,254 mol) následován pivaloylchloridem (17,3 ml, 0,127 mol) při teplotě 0 °C a míchání pokračovalo po jednu hodinu při teplotě 0 °C. Reakční směs byla přidána do roztoku 2-amino-N-methylbenzamidu (16 g, 0,106 mol) ve směsi octové kyseliny (300 ml) a xylenu (300 ml) zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodin. Reakční směs byla ochlazena a teplotu okolí a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Produkt byl čištěn a tak byla získána sloučenina z názvu (35,5 g, 85 %).
Způsob D
Do míchaného roztoku [4-[[2,4-dioxo-l,3-thiazolidin-5-yl]methyl]fenoxy]octové kyseliny (1,9 g, 6,75 mmol) v dichloromethanu (15 ml) byl přidán triethylamin (1,876 ml, 1,36 g,
-50CZ 298812 B6
13,48 mmol) následován pivaloylchloridem (0,913 ml, 899 mg, 5,46 mmol) při teplotě 0 °C a míchání pokračovalo po jednu hodinu při teplotě 0 °C. Výše uvedená reakční směs byla přidána do roztoku 2-amino-N-methylbenzamidu (920 mg, 6,13 mmol) v xylenu (20 ml) obsahující pTsOH.H2O (646 mg, 3,4 mmol) a zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 24 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a xylen byl odstraněn za sníženého tlaku. K reziduu byla přidána voda (50 ml) a byla extrahována CHCE (3 x 25 ml). Sloučené CHC13 extrakty byly promývány solankou, sušeny nad bezvodým Na2SO4 a koncentrovány a tak byla získána sloučenina z názvu (1,79 g, 58 %).
Způsob E
Do míchaného roztoku [4-[[2,4-dioxo-l,3-thiazolidin-5-yl]methyl]fenoxy]octové kyseliny (1,0 g, 3,56 mmol) v xylenu (10 ml) byl přidán thionylchlorid (1,6 ml, 2,12 g, 17,8 mmol) a zahříván na teplotu zpětného toku po jednu hodinu. Reakční směs byla ochlazena na 25 °C a přebytek thionylchloridu byl odstraněn potom byla směs přidána do roztoku 2-amino-N-methyl15 benzamidu (534 mg, 3,56 mmol) ve směsi octové kyseliny (10 ml) a xylenu (5 ml) a zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 20 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Do rezidua byla přidána voda (20 ml) a bylo extrahováno CHC]3 (3 x 25 ml). Sloučené CHC13 extrakty byly promývány solankou, sušeny nad bezvodým Na2SO4 a koncentrovány a tak byla získána sloučenina z názvu (750 mg, 54 %).
Způsob F
5-[[4-[N-Methylbenzamid-2-yl]aminokarbonyl]methoxy]fenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion (1,0 g) (získaný v přípravě 39) byl zahříván na teplotu 180 °C po dobu 8 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí, zředěna vodou a extrahována EtOAc (3 x 20 ml). Sloučené organické vrstvy byly promývány solankou, sušeny nad bezvodým Na2SO4 a koncentrovány. Způsob G
Sloučenina z názvu (345 mg, 34 %) byla připravena z 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2chinazolinyl]methoxy]fenylmethylen]thiazolidin-2,4-dionu (1,0 g) (získaného v příkladu 12) procedurou podobnou té, která byla popsána v přípravě 37, způsob B.
Polymorfy:
Polymorf I: 5-[4-[[3-[methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]fenylmethyl]thia35 zolidin-2,4-dion (10 g) získaný některým z výše uvedených způsobů byl rozpuštěn v dioxanu (200 ml) zahříváním na teplotu 60 °C. Roztok byl koncentrován na 30 až 50 ml, do kterých byl přidán methanol a byl míchán po dobu 15 až 30 minut. Bílá pevná látka, která precipitovala, byla filtrována a sušena, čímž se získal polymorf I, který má DSC endotherm při teplotě 198 °C.
Polymorf II: 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]fenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion (10 g), získaný některým zvýše uvedených způsobů, byl rozpuštěn v acetonu (300 ml). Roztok byl koncentrován na 30 až 50 ml a byl přidán methanol. Po míchání po dobu 15 až 30 minut byla precipitovaná bílá látka filtrována a sušena a tím se získal polymorf II, který má DSC endotherm při teplotě 180 °C.
'H NMR (CDCI3): δ 8,70 (bs, IH, D2O zaměnitelné), 8,31 (d, J = 7,89 Hz, IH), 7,88- 7,68 (m, 2H), 7,60 - 7,45 (m, IH), 7,19 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,50 (dd, J = 9,22, 3,90 Hz, IH), 3,75 (s, 3H), 3,45 (dd, J = 14,11, 3,90 Hz, IH), 3,13 (dd, J = 14,11,9,22 Hz, IH).
Příklad 23
5-[4-[[3-Ethyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]fenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion:
-51 CZ 298812 B6
Způsob A
Sloučenina z názvu (1,186 g, 58 %) byla připravena z 5-[4-[[3-ethyM-oxo-3,4-dihydro-2chinazolinyl]methoxy]fenylmethylen]thiazolidin-2,4-dionu (2,035 g, 5,0 mmol) (získaného v příkladu 13) procedurou podobnou té, která byla popsána v přípravě 17.
Způsob B
Sloučenina z názvu (278 mg, 68 %) byla připravena z 4-[[2,4-2,4-dioxo-l,3-thiazolidin-5-yl]methyl]fenoxy]octové kyseliny (281 mg, 1,0 mmol)) (získané v přípravě 38) a 2-amino-Nio methylbenzamidu (164 mg, 1,0 mmol) procedurou podobnou té, která byla popsána v příkladu 22 ve způsobu B, teplota tání = 218 °C.
'H NMR (CDC13): δ 9,20 (bs, 1H, D2O zaměnitelné), 8,30 (d, J= 7,84 Hz, 1H), 7,84 - 7,64 (m, 2H), 7,60 - 7,48 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H),
4,51 (dd, J = 9,30, 3,95 Hz, 1H), 3,94 (q, J = 6,92 Hz, 2H), 3,42 (dd, J = 14,12, 3,95 Hz, 1H), 15 3,11 (dd, J = 14,2, 9,30 Hz, 1H), 1,35 (t, J = 6,92 Hz, 3H).
Příklad 24
5-[4-[2-[2-Ethyl-4-oxo-3,4-dihydro-3-chinazolinyl]ethoxy]fenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion:
Sloučenina z názvu (173 mg, 82 %) byla získána z 5-[4-[2-[2-ethyM-oxo-3,4-dihydro-3chinazolinyl]ethoxy]fenylmethyl]-2-iminothiazolidin-4-onu (211 mg, 0,5 mmol)) (získaného v přípravě 27) procedurou podobnou té, která byla popsána v příkladu 19 (způsob B), teplota tání
178 až 180 °C.
'H-NMR (CDC13): δ 8,24 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 7,80 - 7,60 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,56 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 4,54 (t, J = 5,03 Hz, 2H), 4,46 (dd, J = 9,22, 3,83 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 5,03 Hz, 2H), 3,40 (dd, J = 14,35, 3,83 Hz, 1H), 3,20 - 2,90 (m, 3H), 1,43 (t, J = 7,48 Hz, 3H).
Příklad 25
2-[4-[2-[2-Ethyl-4-methyl-6-oxo-l ,6-dihydro-l -pyrimidinyl]ethoxy]fenylmethyl]-l ,2,435 oxadiazolidin-3,5-dion:
-52CZ 298812 B6
O
Způsob A
Do míchaného roztoku N-[4-[2-[2-ethyl-4-methyl-6-oxo-1,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]benzyl]-N-hydroxymočoviny (346 mg, 1,0 mmol) (získaného v přípravě 19) ve vodě (2 ml) byl přidán IN NaOH (3 ml) následován chlormravenčanem ethylu (191 μΐ, 217 mg,
2,0 mmol) a směs byla míchána po jednu hodinu při teplotě 30 °C. Reakční směs byla zředěna vodou, okyselena na pH 3,0 a extrahována EtOAc (3x10 ml). Sloučené organické vrstvy byly promývány solankou, sušeny nad bezvodým Na2SO4 a koncentrovány a tak byla získána sloučenina z názvu (283 mg, 76 %).
Způsob B
Do studeného (-5 °C) roztoku 4-[2-[2-ethyl-4-methyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxyjbenzylhydroxylaminu (304 mg, 1,0 mmol) (získaného v přípravě 18) vbezvodém THF (4,0 ml) byl po kapkách přidán N-(chlorokarbonyl)izokyanát (88 μΐ, 116 mg, 1,1 mmol). Směs byla míchána po dobu 30 minut vlita do 2N HCj, poté následovala extrakce pomocí EtOAc (3x10 ml). Sloučené organické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad bezvodým Na2SO4 a koncentrovány a tím se získala sloučenina z názvu (264 mg, 71 %).
'H NMR(CDCl3+DMSO-d6): δ 12,40 (bs, 1H1 D2O zaměnitelné), 7,25 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,15 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,40 - 4,25 (m, 2H), 4,25 - 4,12 (m, 2H), 2,91 (q, J = 7,56 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,56 Hz, 3H).
Příklad 26
5-[4-[2-[2-Ethyl-4-methyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenylmethylen]oxazolidin-2,4-dion:
Do míchaného roztoku 5—[4—[2—[2—ethyl—4—methyl—6—oxo—1,6—dihydro-1—pyrimidinyljethoxy]fenylmethylen]-2-thio-l,3-oxazolidin-4-onu (100 mg, 0,259 mmol) (získaného v přípravě 30) v bezvodém DMF (2 ml) byla přidána 3-chlorperbenzoová kyselina (179 mg, 0,68 mmol, 65 %) při teplotě 0 °C a míchána po 30 minut při teplotě 0 až 10 °C a potom při teplotě 30 °C po 5 hodin. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem (10 ml), promývána vodou (5 ml) a potom solankou (5 ml), sušena nad bezvodým Na2SO4 a koncentrována. Surový produkt byl čištěn mžikovou chromatografii a tak byla získána sloučenina z názvu (72 mg, 75 %).
*H NMR (CDCl3+DMSO-d6): δ 7,68 (d, J= 8,72 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,50-4,38 (nl, 2H), 4,38 - 4,00 (m, 2H), 3,12 (q, J = 7,47 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
-53CZ 298812 B6
Příklad 27
5-[4-[2-[2-Ethyl—4-methyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenylmethyl]oxazolidin-2,4-dion:
Způsob A
Roztok 5-[4-[2-[2-ethyl-4-methyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenylmethylen]oxazolidin-2,4-dionu (100 mg) (získaného v příkladu 26) v 1,4-dioxanu (10 ml) byl redukován vodíkem v přítomnosti 10 % palladia na aktivním uhlí (20 mg) při tlaku 344,8 KPa (50 psi) po ío dobu 24 hodin. Směs byla filtrována přes lože celitu. Filtrát byl odpařen do sucha za sníženého tlaku, čištěn sloupcovou chromatografií (2:1 EtOAc / petroleum ether jako vymývací rozpouštědlo) a tak byla získána sloučenina z názvu (90 mg, 90 %).
Způsob B
Roztok 3-[4-[2-[2-ethyI-4-methy 1-6-oxo-1,6-dihydro-1 -pyrimidinyl]ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanoátu ethylu (93 mg, 0,25 mmol)) (získaného v přípravě 29), močoviny (30 mg, 0,5 mmol) a methoxidu sodného (22 mg, 0,4 mmol) ve směsi methanolu (0,5 ml) a ethanolu (2,0 ml) byl míchán po dvě hodiny při teplotě 30 °C s následným zahříváním na teplotu zpětného toku po dvě hodiny. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a okyselena 2N HC1 na pH 4 a extrahována ethylacetátem (2x10 ml). Sloučené organické extrakty byly promývány vodou (5 ml), solankou (5 ml), sušeny nad bezvodým Na2SO4 a koncentrovány a tak byla získána sloučenina z názvu (35 mg, 38 %).
’H NMR (CDCl3+DMSO-d6): δ 7,14 (d, J = 8,51 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,17 (s, 1H), 4,95 (t, J = 4,82 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 4,94 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 4,94 Hz, 2H), 3,38 - 3,00 (m, 2H),
3,00 (q, J = 7,42 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,42 Hz, 3H).
Příklad 28
5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]fenylmethyl]thiazolidin-2,4dion, sodná sůl:
Do míchané suspenze 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]fenylmethyl]thiazolidin-2,4-dionu (21,0 g, 53,2 mmol) (získaného v příkladu 22) v methanolu (200 ml) byl po kapkách při teplotě 30 °C přidán roztok methoxidu sodného (11,45 g, 212 mmol) v methanolu (25 ml). V průběhu této periody se suspenze pomalu a úplně rozpustila bílá pevná látka, která precipitovala, byla míchána po další jednu hodinu. Pevná látka byla filtrována a
-54CZ 298812 B6 promývána methanolem (20 ml) a sušena a tak byla získána sloučenina z názvu (20,6 g, 93 %), teplota tání 235 °C.
'H NMR (DMSO-d6): δ 8,16 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 7,47 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,47 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H),
4,09 (dd, J= 10,34, 3,36 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,30 (dd, J= 13,82, 3,36 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 13,82, 10,34 Hz, 1H).
Polymorfy:
ío Reakce byly prováděny v různých rozpouštědlech, užívajíce různé ekvivalenty báze a různá množství rozpouštědla.
V závislosti na použitých podmínkách byly pozorovány různé polymorfy, jak ukazuje následující tabulka:
c. Polymorf Podmínky DSC endotherm
Volná kyselina Rozpouště dlo/ml ekviv. NaOMe
1 Forma I i g Isopropan ol/ΙΟ ml 1,5 ekviv. 280 ŮC
2 Forma II i g Methanol/ 15 ml 2,0 ekviv. 276 °C
3 Forma III 1 g Methanol/ 10 ml 2,0 ekviv. 272 °C
4 Forma IV i g Ether/5 ml 1,5 ekviv. 263 °C
5 Forma V 1 g Ethanol/1 0 ml 1,1 ekviv. 185 °C
Příklad 29
5-[4-[2-[2,5,6-Trimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-thieno-[2,3-d]pyrimidin-3-yl]ethoxy]fenyl20 methylen]thiazolidin-2,4-dion:
Sloučenina z názvu (550 mg, 85 %) byla získána z 4-[2-[2,5,6-trimethyM-oxo-thieno-3pyrimidinyljethoxyjbenzaldehydu (500 mg, 1,46 mmol) (získaného v přípravě 31) a thiazolidin2,4-dionu (257 mg, 2,2 mmol) procedurou podobnou té, která byla popsána v příkladu 1, teplota tání 280 °C.
-55CZ 298812 B6 *H NMR (DMSO-d6): δ 12,52 (bs, 1H, D20 zaměnitelné), 7,71 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 4,50 - 4,20 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
Příklad 30
5-[4-[2-[2-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-3-chinazolinyl]ethoxy]fenylmethylen]thiazolidin-2,4dion, sodná sůl:
Sloučenina z názvu (385 mg, 90 %) byla získána z 5-[4-[2-[2-methyM-oxo-3,4-dihydro-3chinazolinyl]ethoxy]fenylmethylen]thiazolidin-2,4-dionu (získaného v příkladu 9) (407 mg, ío 1,0 mmol) procedurou podobnou té, která byla popsána v příkladu 28, teplota tání 280 °C (dekompozice) 'H NMR (DMSO-d6 + CDC13): δ 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,46 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,55 - 4,40 (m, 2H), 4,40 - 4,25 (m, 2H), 2,75 (s, 3H).
Příklad 31
5-[4-[2-[2-Ethyl-4-oxo-3,4-dihydro-3-chinazolinyl]ethoxy]fenylmethylen]thiazolidin-2,4dion, sodná sůl:
Sloučenina z názvu (405 mg, 91 %) byla připravena z 5-[4-[2-[2-ethyM-oxo-3,4-dihydro-3chinazolinyl]ethoxy]fenylmethylen]thiazoIidin-2,4-dionu (získaného v příkladu 10) (421 mg, 1,0 mmol) procedurou podobnou té, která byla popsána v příkladu 28. Teplota tání 250 °C (dekompozice).
'H NMR (DMSO-d6 + CDC13): δ 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H),
7,60 - 7,45 (m, 4H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,60 - 4,45 (m, 2H), 4,45 - 4,32 (m, 2H), 3,10 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 32
5-[4-[2-[4-Methyl-2-propyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenylmethyl]30 thiazolidin-2,4-dion, sodná sůl:
-56CZ 298812 B6
Sloučenina z názvu (460 mg, 88,5 %) byla získána z 5-[4-[2-[4-methyl-2-propyl-6-oxo-l,6dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenylmethyl]thiazolidin-2,4-dionu (získaného v příkladu 17) (560 mg, 1,21 mmol) procedurou podobnou té, která byla popsána v příkladu 28, teplota tání 230 °C.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 7,09 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 6,78 (d, J= 8,53 Hz, 2H), 6,15 (s, 1H), 5 4,38 - 4,25 (m, 2H), 4,25 - 4,10 (m, 2H), 4,06 (dd, J = 10,47, 3,42 Hz, 1H), 3,28 (dd, J = 13,69,
10,47 Hz, 1H), 2,85 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,62 (dd, J = 13,69, 3,42 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,71 (q, J = 7,47 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
Příklad 33
5-[4-[2-[2-Ethyl-4-methyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion, sodná sůl:
Sloučenina z názvu (0,6 g, 94,6 %) byla připravena z 5-[4-[2-[2-ethyl-4-methyl-6-oxo-l ,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion (0,6 91 1,55 mmol) (získaného v příkladu 19) procedurou podobnou té, která byla popsána v příkladu 28. Teplota tání 258 až 260 °C.
*H NMR (DMSO-d6): δ 7,10 (d, J = 7,53 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 7,53 Hz, 2H), 6,16 (s, 1H), 4,32 (t,J= 5,26 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 5,26 Hz, 2H), 4,10 (dd, J= 9,6, 3,4 Hz, 1H), 3,4 - 3,25 (dd, J = 13,6, 9,62 Hz, 1H), 2,91 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,59 (dd, J = 13,6, 3,4 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), l,25(t,J = 7,3Hz,3H).
Příklad 34
5-[4-[2-[2-Ethyl-4-trifluormethyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion:
Sloučenina z názvu (550 mg) byla připravena z [4-[2-[2-ethyl-4-trifluoromethyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]benzaldehydu (700 mg, 2,05 mmol) (získaného v přípravě 36) a thiazolidin-2,4-dionu (240 mg, 2,05 mmol) procedurou podobnou té, která byla popsána v příkladu 1. Teplota tání 250 °C.
'H NMR (CDCl3+DMSO-d6): δ 7,70 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,69 (s, 1H), 4,50 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,11 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 35
5-[4-[2-(2-Ethyl-4-trifluoromethyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion:
-57CZ 298812 B6
Sloučenina z názvu (0,3 g, 66 %) byla připravena z 5-[4-[2-[2-ethyM-trifluoromethyl-6-oxo1,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenylmethyl]thiazolidin-2,4-dionu (0,45 g, 1,025 mmol) získaného v příkladu 34 procedurou podobnou té, která byla popsána v příkladu 17. Teplota tání 135 °C.
’H NMR (DMSO-d6): δ 7,11 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,52- 4,38 (m, 1H), 4,46 (t, J = 4,68 Hz, 2H), 4,28 (t, J= 4,68 Hz, 2H), 3,4 (dd, J = 14,21, 3,83 Hz, 1H), 3,20 - 2,98 (m, 3H), 1,38 (t, J = 7,33 Hz, 3H).
Příklad 36 ío 5-[4-[2-[2-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-3-chinazolinyI]ethoxy]fcnyImethyl]thiazoIidin-2,4dion:
.0
Sloučenina z názvu (1,6 g, 89 %) byla připravena z 5-[4-[2-[2-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-3chinazolinyl]ethoxy]fenylmethyl]-2-iminothiazolidin-4-onu (1,8 g, 4,4 mmol) (získaného v přípravě 35) procedurou podobnou té, která byla popsána v příkladu 19 (způsob B), teplota tání 242 až 244 °C.
'H NMR (DMSO-d6): δ 11,98 (bs, 1H, D2O zaměnitelné), 8,11 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 4,85 (dd, J = 9,03, 4,20 Hz, 1H), 4,45 (t, J - 5,14 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 5,14 Hz, 2H), 3,28 (dd, J = 14,12, 4,20 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 14,12, 9,03 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H).
Příklad 37
5-[4-[2-[2-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-3-chmazolinyl]ethoxy]fenylmethyl]thiazolidin-2,425 dion, sodná sůl:
Sloučenina z názvu (348 mg, 81 %) byla získána z 5-[4-[2-[2-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-3chinazolinyl]ethoxy]fenylmethyl]thiazolidin-2,4-dionu (409 mg, 1 mmol) (získaného v příkladu 36) procedurou podobnou té, která byla popsána v příkladu 28. Teplota tání 317 °C.
’H NMR (DMSO-d6): δ 8,11 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,05 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,88 Hz,
1H), 7,48 (t, J = 7,05 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,83 (d, J= 8,40 Hz, 2H), 4,44
-58CZ 298812 B6 (t, J= 5,40 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 5,40 Hz, 2H), 4,06 (dd, J = 10,43, 3,42 Hz, 1H), 3,28 (dd, J = 13,8, 3,42 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 13,8, 10,43 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H).
Příklad 38
5-[4-[2-[2-Ethyl-4-oxo-3,4-dihydro-3-chinazolinyl]ethoxy]fenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion, sodná sůl:
Sloučenina z názvu (700 mg, 68 %) byla získána z 5-[4-[2-[2-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-3chinazolinyl]ethoxy]fenylmethyl]thiazolidin-2,4-dionu (978 mg, 2,3 mmol) (získaného v příkla10 du 24) procedurou podobnou té, která byla popsána v příkladu 28. Teplota tání 280 °C.
'H NMR (DMSO-d6): δ 8,15 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 7,89 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,51 (t, J= 7,89 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,83 (d, J= 8,40 Hz, 2H), 4,48 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 5,40 Hz, 2H), 4,08 (dd, J = 10,39, 3,12 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 10,39, 3,12 Hz, 1H), 3,06 (q, J = 7,15 Hz, 2H), 2,64 (dd, J = 13,82, 10,39 Hz, 1H), 1,34 (t, J = 7,15 Hz, 3H).
Příklad 39
5-[4-[[6,7-Dimethoxy-3-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazoIinyl]methoxy]fenylmethyl]thiazolidin-2,4—dion:
Sloučenina z názvu (1,0 g, 44 %) byla připravena z 4-[[2,4-dioxo-l,3-thiazolidin-5-yl]methyl]fenoxy]octové kyseliny (1,05 g, 5,0 mmol) a 2-amino-N-methylbenzamidu (1,5 g, 5,34 mmol) procedurou podobnou té, která byla popsána v příkladu 22, způsob B, teplota tání 252 °C.
'H NMR (CDC13): δ 7,61 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,5 (dd, J = 10,20, 3,30 Hz, 1H), 4,0 (s, 6H), 3,74 (s, 3H), 3,45 (dd, J = 14,3, 3,30 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 14,3, 10,20 Hz, 1H).
Příklad 40
5-[4-[[6,7-Dimethoxy-3-methyl^4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]fenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion, sodná sůl:
-59CZ 298812 B6
Sloučenina z názvu (140 mg, 64 %) byla připravena z 5-[4-[[(6,7-dimethoxy-3-methyl-4-oxo3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]fenylmethyl]thiazolidin-2,4—dionu (210 mg, 0,46 mmol) (získaného v příkladu 39) procedurou podobnou té, která byla popsána v příkladu 28. Teplota tání 275 °C.
’H NMR (DMSO-d6): δ 7,46 (s, ÍH), 7,16 (s, ÍH), 7,14 (d, J = 7,50 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 7,50 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,20 (dd, J = 10,50, 3,50 Hz, ÍH), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,32 (dd, J = 13,70 Hz, 3,50 Hz, ÍH), 2,67 (dd, J = 13,7, 10,0 Hz, ÍH).
Příklad 41
Do míchaného roztoku 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]fenylmethyl]thiazolidin-2,4-dionu (10,0 g, 25,3 mmol) (získaného v příkladu 22) v methanolu (100 ml) byl po kapkách při teplotě 30 °C přidán roztok tBuOK (3,40 g, 30,3 mmol) v methanolu (50 ml). V průběhu této periody se suspenze pomalu a úplně rozpustila a precipitovala bílá pevná látka, která byla míchána po další jednu hodinu. Pevná látka byla filtrována a promývána methanolem (20 m) a sušena a tak byla získána sloučenina z názvu (9,8 g, 90 %). Teplota tání 302 °C.
*H NMR (DMSO-d6): δ 8,17 (d, J = 7,89 Hz, ÍH), 7,85 (t, J = 7,52 Hz, ÍH), 7,7 (d, J = 7,89 Hz, ÍH), 7,58 (t, J = 7,52 Hz, ÍH), 7,16 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,12 (dd, J = 10,47, 3,56 Hz, ÍH), 3,62 (s, 3H), 3,32 (dd, J= 13,70, 3,56 Hz, ÍH), 2,65 (dd, J= 13,70, 10,47 Hz, ÍH).
Příklad 42
5-[4-[[3-Methyl-6-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]fenylmethyl]thiazolidin-2,4dion, vápenná sůl:
Směs 5-[4-[[3-[methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]fenylmethyl]thiazolidin30 2,4-dionu (1,0 g, 2,53 mmol) (získaného v příkladu 22) a Ca(OH)2 (94 mg, 1,27 mmol) v methanolu (40 ml) byla vnořena do předehřáté olejové lázně při teplotě 100 °C zahřívána na teplotu zpětného toku po čtyři hodiny. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a methanol byl úplně odstraněn za sníženého tlaku při teplotě 40 až 50 °C. Vzniklá pěnovitá pevná látka byla rozetřena s etherem. Získaná bílá krystalická sloučenina byla filtrována a promývána etherem (5 až 10 ml) a sušena a tak se získala sloučenina z názvu (1,025 g, 94 %) teplota tání 225 °C.
-60CZ 298812 B6 'H NMR (DMSO-dé): δ 8,15 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 7,89 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,89 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,23 (dd, J= 10,38, 3,23 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,33 (dd, J= 13,70, 3,23 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 13,7, 10,38 Hz, 1H).
Příklad 43
5-[4-[[3-Methyl^l-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]fenylmethylen]thiazolidin-2,4dion, sodná sůl:
ío Sloučenina z názvu (1,89 g, 90 %) byla získána z 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2chinazolinyl]methoxy]fenylmethyl]thiazolidin-2,4-dionu (2,0 g, 5,09 mmol) (získaného v příkladu 12) procedurou podobnou té, která byla popsána v příkladu 28. Teplota tání 299 °C.
’H NMR (DMSO-dé): δ 8,18 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 7,89 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,89 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,72 Hz, 2H),
5,35 (s, 2H), 3,64 (s, 3H).
Mutace kolonií laboratorních zvířat a různá citlivost na dietní režimy vedly k vyvinutí zvířecích modelů s diabetem nezávislým na inzulínu, spojeným s obezitou a rezistenci na inzulín. Genetické modely jako jsou myši db/db a ob/ob (viz Diabetes, (1982) 31(1): 1-6) a krysy fa/fa a zucker byly vyvinuty v různých laboratořích za účelem porozumění patofyziologie nemoci a testování účinnosti nových antidiabetických sloučenin (Diabetes, (1983) 32: 830-838; Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. (1994) 46: 1-57). Homozygotní zvířata, myši C57 BL/KsJ-db/db vyvinuté v Jackson Laboratory, US. jsou obézní, hyperglycemické, hyperinsulinemické a rezistentní na inzulín (J. Clin. Invest., (1990) 85: 962-967), zatímco heterozygoty jsou hubené a normoglycemické. U db/db modelu se u myší postupně vyvíjí s věkem insulinopenie, což je jev, který je běžně pozorován u pozdních stadií lidského diabetů typu II, pokud není dostatečně kontrolována hladina cukru v krvi. Stav slinivky břišní a jeho průběh se mění v závislosti na modelu. Vzhledem ktomu, že tento model připomíná diabetes mellitus typu II, sloučeniny podle předloženého vynálezu byly testovány sjeho využitím vzhledem k jejich účinku snižování hladiny krevního cukru a triglyceridů.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazovaly účinek snižování hladiny krevního cukru a triglyceridů zlepšením rezistence na inzulín. To bylo demonstrováno v následujících invivo experimentech.
V tomto experimentu byli použiti myší samci C57BL/KsJ-db/db, stáří 8 až 14 týdnů, o tělesné hmotnosti v rozmezí od 35 do 60 gramů, získání z Jackson Laboratory, USA. Myším byla podávána standardní potrava (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India) a okyselená voda ad libitum. Pro testy byla použita zvířata, která měla hladinu cukru v krvi vyšší než 300 mg / dl krve. V každé skupině byla čtyři zvířata.
Hladiny krevního cukru a triglyceridů byly měřeny odebíráním krve (100 μΐ) ze sinus orbital, používajíce heparinizované kapiláry ve zkumavkách obsahujících EDTA, které byly centrifugovány, aby byla získána plasma. Hladiny plasmové glukózy a triglyceridů byly měřeny spektrometrií, pomocí glukózové oxidázy a glycerol-3-PO4 oxidázy/peroxidázy (Dr. Reddy's Lab.
-61 CZ 298812 B6
Diagnostic Division Kits, Hyderabad, India). V šestém dni byly pro určení biologické aktivity odebrány vzorky krve jednu hodinu po podání testované látky nebo vehikula.
Testované sloučeniny byly suspendovány na 0,25 % karboxymethyl celulóze a podávány testo5 váné skupině v dávkách od 10 mg do 100 mg / kg orální cestou denně po 6 dní. Kontrolní skupina dostávala vehikulum (dávka lOml / kg). Troglitazon (100 mg / kg, denní dávka) byl používán jako standardní látka, která vykazovala 28 % snížení hladiny cukru v krvi v šestém dni.
Účinek testovaných sloučenin na snižování hladiny krevního cukru a triglyceridů byl vypočítáván 10 podle následujícího vzorce:
Účinek snižování krevního cukru DT/DC a triglyceridů (%) = 1 - -x 100
TC/ZC
ZC = hodnota kontrolní skupiny, den nula (Zero day control group)
DC = hodnota testované skupiny, den nula (Zero day treated group)
TC = hodnota kontrolní skupiny, den testu (Control group on the test day)
DT = hodnota testované sloučeniny, den testu (Treated group on the test day)
Ve výše uvedeném testu nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky žádné ze zmíněných sloučenin.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu také u použitých zvířat vykázaly účinek snižování 25 hladiny cholesterolu.
Sloučenina Dávka mg/kg/den Dní léčby Max. redukce hlad. krev. glukózy Triglycerid y snížení (%)
Příklad 3 100 6 67 12
Příklad 6 100 6 41 31
Příklad 7 100 6 66 35
Příklad 9 30 6 46 35
Příklad 12 100 6 71 57
Příklad 13 100 6 52 57
Příklad 17 30 6 65 45
Příklad 19 30 6 73 70
Příklad 21 30 6 64 76
Příklad 22 30 6 55 41
Příklad 24 10 6 63 17
Příklad 11 30 6 32 42
Příklad 28 10 6 63 57
-62CZ 298812 B6
Experimentální výsledky u myší db/db naznačují, že nové sloučeniny podle předloženého vynálezu také vykazují terapeutický účinek pro profylaktické nebo běžné léčebné působení na obezitu, kardiovaskulární poruchy jako je hypertenze, hyperlipidémie a další nemoci; z literatury je známo, že tyto nemoci jsou vzájemně vázány.

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Azolidindion obecného vzorce 1, χ-Χ R2> -r(CH2)n - o· Y-y-N R3
    R4 O Ar-L
    N-H ΒΛ (I).
    kde jeden ze symbolů X, Y nebo Z představuje C=O nebo C=S, další ze symbolů X, Y 15 a Z představuje skupinu C= a zbývající ze symbolů X, Y a Z představuje skupinu C=C;
    R1, R2 a R3 jsou substituenty buď na X, Y nebo Z nebo na atomu dusíku a mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku, CF3, (C]-C6)alkyl, (C]-C6)alkoxy, fenyl, fenyl(Ci-C6)alkyl, (Ci-CQacylamino, (Ci-C6)alkylamino nebo (C]-C6)alkoxy(Ci-C6)alkyl,
    20 za podmínky, že pokud R1, R2 a R3 jsou substituenty na atomu dusíku, pak nepředstavují atom vodíku, nebo kterékoli dva z R1, R2 a R3 spolu se sousedícími atomy, ke kterým jsou připojeny, vytvářejí fenylovou, pyridylovou nebo thienylovou skupinu, popřípadě substituovanou skupinou
    25 (Ci-C6)alkyl nebo (C|-C6)alkoxy;
    vazebná skupina představovaná symbolem -(CH2)„-O- může být připojena buď pomocí atomu dusíku nebo pomocí X, Y nebo Z, kde n je celé číslo v rozmezí od 1 do 4;
    Ar představuje fenylen nebo naftylen, popřípadě substituované skupinou (C,-C3)alkoxy;
    30 R4 představuje atom vodíku nebo vytváří vazbu spolu s připojenou skupinou A;
    A představuje atom dusíku nebo skupinu CR5, kde R5 představuje atom vodíku nebo R5 vytváří vazbu spolu s R4;
    B představuje atom kyslíku nebo atom síry, pokud A je CR5, a B představuje atom kyslíku, pokud A je atom dusíku
    35 a jeho tautomemí formy, jeho stereoizomery, jeho polymorfy, jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho farmaceuticky přijatelné solváty.
  2. 2. Azolidindion podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X představuje C=O nebo C=S a Y a Z jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího =C a C=C.
  3. 3. Azolidindion podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Y představuje C=O nebo C=S a X a Z jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího =C a C=C.
  4. 4. Azolidindion podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Z představuje C=O nebo C=S a
    45 X a Y jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího =C a C=C.
    -63 CZ 298812 B6
  5. 5. Azolidindion podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém jeden z R1, R2 a R3 je substituent na atomu dusíku a je zvolen ze souboru, zahrnujícího popřípadě substituovaný (C]-C6)alkyl, popřípadě substituovaný fenyl, popřípadě substituovaný fenyl(Ci-C6)alkyl, amino(C]-C6)alkyl
    5 nebo acyl.
  6. 6. Způsob přípravy azolidindionu podle nároku 1 obecného vzorce I, R4 ° RaV -r(CHán-O—Ar-L X
    Y-y-N R3 ί N—H ΒΛ
    O) kde jeden ze symbolů X, Y nebo Z představuje C=O nebo C=S, další ze symbolů X, Y a ío Z představuje skupinu C= a zbývající ze symbolů X, Y a Z představuje skupinu C=C;
    R1, R2 a R3 jsou substituenty buď na X, Y nebo Z nebo na atomu dusíku a mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku, CF3, (C]-C6)alkyl, alkoxy, fenyl, fenyl(C]-C6)alkyl, (C|-C4)acylamino, alkylamino nebo alkoxyalkyl,
    15 za podmínky, že pokud R1, R2 a R3 jsou substituenty na atomu dusíku, pak nepředstavují atom vodíku, nebo kterékoli dva z R1, R2 a R3 spolu se sousedícími atomy, ke kterým jsou připojeny, vytvářejí fenylovou, pyridylovou nebo thienylovou skupinu, popřípadě substituovanou skupinou (C]-C<,)alkyl nebo (C]-C6)alkoxy;
    vazebná skupina představovaná symbolem -(CH2)n-O- může být připojena pomocí atomu dusíku, kde n celé číslo v rozmezí od 1 do 4;
    Ar představuje fenylen nebo naftylen, popřípadě substituované skupinou (C]-C3)alkoxy;
    R4 představuje atom vodíku;
    25 A představuje skupinu CR5, kde R5 představuje atom vodíku;
    B představuje atom kyslíku nebo atom síry vyznačující se t í m , že zahrnuje:
    (a) reakci sloučeniny obecného vzorce IV
    R2
    Y-y-N
    R3 (IV) , ve kterém X, Y, Z, R1, R2 a R3 mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše a atom vodíku je připojen k jednomu z dusíkových atomů kruhu, se sloučeninou obecného vzorce V
    L’-(CH2)n-O-Ar-G (V), ve kterém Ar a n mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše a L1 představuje atom halogenu nebo odštěpitelnou skupinu a G představuje skupinu CHO,
    -64CZ 298812 B6 za vzniku sloučeniny obecného vzorce III rVn\
    Y-/-N d3 (CH2)n—O—Ar-G (III), ve kterém G představuje skupinu -CHO a X, Y, Z, R1, R2, R3, n a Ar mají stejný význam, jako 5 bylo uvedeno výše, (b) reakci sloučeniny obecného vzorce III získané v kroku (a) uvedeném výše s thiazolidin-2,4dionem nebo oxazolidin-2,4-dionem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce X R X< I R3 (CH2)n—O- (X),
    10 ve kterém R1, R2, R3, X, Y, Z, n, Ar mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše a B představuje atom síry nebo atom kyslíku, během které se odstraňuje voda, vytvořená v průběhu reakce a (c) redukci sloučeniny obecného vzorce X, která byla získána v kroku (b), za vzniku sloučeniny 15 obecného vzorce XI ve kterém R1, R2, R3, X, Y, Z, n a Ar mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše a B představuje atom síry nebo atom kyslíku.
    20
  7. 7. Způsob přípravy azolidindionu podle nároku 1 obecného vzorce I d1 N
    R4 O R2A- -r(CHáh-O-Ar-L
    Y-y-N 7 n-h
    R3 Β-ζ o
    a jeho tautomemích forem, jeho stereoizomerů, jeho polymorfů, jeho farmaceuticky přijatelných solí nebo jeho farmaceuticky přijatelných solvátů,
    -65CZ 298812 B6 kde jeden ze symbolů X, Y nebo Z představuje C=O nebo C=S, další ze symbolů X, Y a Z představuje skupinu C= a zbývající ze symbolů X, Y a Z představuje skupinu C=C;
    R1, R2 a R3 jsou substituenty buď na X, Y nebo Z nebo na atomu dusíku a mohou být stejné nebo 5 různé a představují atom vodíku, CF3, (Ci-C6)alkyl, alkoxy, fenyl, fenyl(C!-C6)alkyl, (Ci-CQacylamino, alkylamino nebo alkoxyalkyl, za podmínky, že pokud R1, R2 a R3 jsou substituenty na atomu dusíku, pak nepředstavují atom vodíku, nebo kterékoli dva z R1, R2 a R3 spolu se sousedícími atomy, ke kterým jsou připojeny, vytvářejí 10 fenylovou, pyridylovou nebo thienylovou skupinu, popřípadě substituovanou skupinou (C]-C6)alkyl nebo (Ci-C6)alkoxy;
    vazebná skupina představovaná symbolem -(CH2)n-O- může být připojena buď pomocí atomu dusíku nebo pomocí X, Y nebo Z, kde n celé číslo v rozmezí od 1 do 4;
    15 Ar představuje fenylen nebo naftylen, popřípadě substituované skupinou (Cj-CQalkoxy;
    R4 představuje atom vodíku nebo vytváří vazbu spolu s připojenou skupinou A;
    A představuje atom dusíku nebo skupinu CR5, kde R5 představuje atom vodíku nebo R5 vytváří vazbu spolu s R4;
    B představuje atom kyslíku nebo atom síry, pokud A je CR5 a B představuje atom kyslíku, pokud A je atom dusíku vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce VIII ,1 N25 r y — z ”HCH2>n-L1 (vili)
    R*VfN
    R3 ve kterém R1, R2, R3, X, Y, Z a n mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše a L1 představuje atom halogenu nebo odštěpitelnou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce XII o
    ve kterém R4, A, B a Ar mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše a R6 představuje atom vodíku nebo dusíkovou ochrannou skupinu, která je odstraněna obvyklým způsobem.
  8. 8. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I
    R4 r2-Í< —O Ar—
    Y-/-N A N-H
    R3
    -66CZ 298812 B6 a jeho tautomemích forem, jeho stereoizomerů, jeho polymorfů, jeho farmaceuticky přijatelných solí nebo jeho farmaceuticky přijatelných solvátů, kde jeden ze symbolů X, Y nebo Z představuje C=O nebo C=S, další ze symbolů X, Y a Z 5 představuje skupinu C= a zbývající ze symbolů X, Y a Z představuje skupinu C=C;
    R1, R2 a R3 jsou substituenty buď na X, Y nebo Z nebo na atomu dusíku a mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku, CF3, (Ci-C6)alkyl, alkoxy, fenyl, fenyl(Ci-C6)alkyl, (Ci-CQacylamino, alkylamino nebo alkoxyalkyl,
    10 za podmínky, že pokud R1, R2 a R3 jsou substituenty na atomu dusíku, pak nepředstavují atom vodíku, nebo kterékoli dva z R1, R2 a R3 spolu se sousedícími atomy, ke kterým jsou připojeny, vytvářejí fenylovou, pyridylovou nebo thienylovou skupinu, popřípadě substituovanou skupinou
    15 (Ci-C6)alkyl nebo (Ci-Cé)alkoxy;
    vazebná skupina představovaná symbolem -(CH2)n-O- může být připojena buď pomocí atomu dusíku nebo pomocí X, Y nebo Z, kde n celé číslo v rozmezí od 1 do 4;
    Ar představuje fenylen nebo naftylen, popřípadě substituované skupinou (Ci-C3)alkoxy;
    20 R4 představuje atom vodíku nebo vytváří vazbu spolu s připojenou skupinou A;
    A představuje atom dusíku nebo skupinu CR5, kde R5 představuje atom vodíku nebo R5 vytváří vazbu spolu s R4;
    B představuje atom kyslíku nebo atom síry, pokud A je CR5 a B představuje atom kyslíku, pokud A je atom dusíku
    25 vyznačující se tím, že zahrnuje (a) reakci sloučeniny obecného vzorce XVII ve kterém R1, R2 a R3 mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše, X představuje C=O nebo 30 C=S a Y představuje C=C; nebo R2 a R3 společně s Y vytvářejí cyklický systém, jaký byl definován výše, kde X představuje C=O nebo C=S, Y představuje C=C a R1 má stejný význam, jako bylo uvedeno výše, se sloučeninou obecného vzorce XVIII
    R4
    D-(CH2)n-O-Ar— (XVIII)
    O ve kterém Ar, R4, A, B a n mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše, D může být -CN nebo 35 -C(OR7)3, kde R7 je (C]-C4)alkyl nebo -C(=O)-R8, kde R8 může být zvolen ze souboru, zahrnujícího -OH, Cl, Br, I, -NH2, -NHR, -OR, kde R je nižší alkylová skupina, nebo R8 může být O-(C=O)-R9, kde R9 může být přímá nebo rozvětvená (Ci-C5)alkylová skupina.
    -67CZ 298812 B6
  9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že azolidindion obecného vzorce I je připraven pomocí meziproduktu obecného vzorce XIX
    NHR1
    NHCO—(CH2)n—O—Ar (XIX)/ ve kterém X, Y, R1, R2, R3, n, Ar, R4, A a B mají stejný význam, jako bylo uvedeno v nároku 8.
  10. 10. Způsob podle nároků 8 a 9, vyznačující se tím, že meziprodukt obecného vzorce XIX
    NHR1
    NHCO—(CH2)n—O-Ar (XIX)/ ve kterém, X, Y, R1, R2, R3, n, Ar, R4, A a B mají stejný význam, jako bylo uvedeno v nároku 8, ío je cyklizován na sloučeninu obecného vzorce I.
  11. 11. Způsob přípravy azolidindionu obecného vzorce I, ve kterém A představuje CR5, kde R5 představuje atom vodíku a B představuje atom kyslíku nebo atom síry a X, Y, Z, R1, R2, R3, Ar a n mají stejný význam, jako bylo uvedeno v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje
    15 reakci sloučeniny obecného vzorce XIV
    H—(CH2)n—Ο-Ar—CH2—CH—COOR R2v^ i (XiV) t ve kterém R1, R2, R3, X, Y, Z, n, Ar mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše, J představuje atom halogenu nebo skupinu hydroxy a R představuje nižší alkylovou skupinu, s močovinou, pokud J představuje skupinu hydroxy, a s thiomočovinou, pokud J představuje atom halogenu, a
    20 působení kyselinou.
  12. 12. Způsob přípravy azolidindionu obecného vzorce I RXNx.
    R2 —r(CH^n—O Ar—
    Y-/-N * N-H
    R3
    O (i)
    -68CZ 298812 B6 a jeho tautomemích forem, jeho stereoizomerů, jeho polymorfů, jeho farmaceuticky přijatelných solí nebo jeho farmaceuticky přijatelných solvátů, kde jeden ze symbolů X, Y nebo Z představuje C=O nebo C=S, další ze symbolů X, Y a Z 5 představuje skupinu C= a zbývající ze symbolů X, Y a Z představuje skupinu C=C;
    R1, R2 a R3 jsou substituenty buď na X, Y nebo Z nebo na atomu dusíku a mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku, CF3, (Ci~C6)alkyl, alkoxy, fenyl, fenyl(Ci-C6)alkyl, (Ci-CJacylamino, alkylamino nebo alkoxyalkyl,
    10 za podmínky, že pokud R1, R2 a R3 jsou substituenty na atomu dusíku, pak nepředstavují atom vodíku, nebo kterékoli dva z R1, R2 a R3 spolu se sousedícími atomy, ke kterým jsou připojeny, vytvářejí fenylovou, pyridylovou nebo thienylovou skupinu, popřípadě substituovanou skupinou
    15 (C|-C6)alkyl nebo (Ci-C6)alkoxy;
    vazebná skupina představovaná symbolem -(CH2)n-O- může být připojena buď pomocí atomu dusíku nebo pomocí X, Y nebo Z, kde n celé číslo v rozmezí od 1 do 4;
    Ar představuje fenylen nebo naftylen, popřípadě substituované skupinou (Ci-C3)alkoxy;
    20 R4 představuje atom vodíku nebo vytváří vazbu spolu s připojenou skupinou A;
    A představuje atom dusíku nebo skupinu CR5, kde R5 představuje atom vodíku nebo R5 vytváří vazbu spolu s R4;
    B představuje atom kyslíku nebo atom síry, pokud A je CR5 a B představuje atom kyslíku, pokud A je atom dusíku
    25 vyznačující se tím, že zahrnuje:
    (a) reakci sloučeniny obecného vzorce III RVN\ r2>
    Y-/-N
    R3 (CH^-Ar—G (IH), ve kterém G představuje skupinu CHO a ostatní symboly mají stejný význam, jako bylo uvedeno 30 výše, s hydrochloridem hydroxylaminu, následovaná redukcí borhydridem alkalického kovu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVI R\N-z
    X -(CH2)n—O—Ar_CH2—NHOH (XVI)
    R2y_\-N Y R3 ve kterém všechny symboly mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše,
    35 (b) reakci sloučeniny obecného vzorce XVI s izokyanátem halokarbonylu nebo izokyanátem alkoxykarbonylu nebo izokyanátem draselným, následovaná působením karbonylačním činidlem, kterou se vytvoří sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1, R2, R3, X, Y, Z, n a Ar mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše a A představuje atom dusíku a B představuje atom kyslíku.
    -69CZ 298812 B6
  13. 13. Způsob podle nároku 8 pro přípravu azolidindionu obecného vzorce I, ve kterém X představuje C=O, Y představuje C=C, Z představuje =C, n představuje číslo 1, R1 představuje methylovou skupinu, B představuje atom síry, R2 a R3 spolu s Y vytvářejí fenylový kruh, který má obecný vzorec XX (XX)Z vyznačující se tím, že zahrnuje:
    (a) redukci sloučeniny obecného vzorce XXI
    RWO (XX!), ve kterém R10 je nižší alkylová skupina za obvyklých redukčních sloučeniny obecného vzorce XXII podmínek, za vzniku (XXIDy ve kterém R10 má stejný význam, jako bylo uvedeno výše,
    b) hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce XXII za obvyklých podmínek, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXIII
    c) reakci sloučeniny obecného vzorce XXIII s halogenidem kyseliny nebo halogenačním činidlem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXIV (XXIV) /
    -70CZ 298812 B6 ve kterém D představuje C0C1 nebo COBr nebo -C(=O)-O-(C=O)-R9, kde R9 představuje methylovou nebo terc-butylovou skupinu,
    d) reakci sloučeniny obecného vzorce XXIV se sloučeninou obecného vzorce XXV (XXV) t kterou se získá sloučenina obecného vzorce XX, pomocí meziproduktu, představovaného sloučeninou obecného vzorce XXVI (XXVI) ř
    e) případně se přemění sloučenina obecného vzorce XX na její farmaceuticky přijatelné soli, polymorfy, solváty.
  14. 14. Způsob podle nároků 8, 9a 12, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce XXVI se cyklizuje na sloučeninu obecného vzorce XX.
  15. 15. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného 15 vzorce I podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelné nosiče, ředidla, excipienty nebo rozpouštědla.
  16. 16. Farmaceutická kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že je připravena ve formě tablet, kapslí, prášku, sirupu, roztoku nebo suspenze.
    20
  17. 17. Azolidindion obecného vzorce I pro použití jako léčivo.
  18. 18. Meziprodukt obecného vzorce III
    N.
    Y-/-N (CHzIn—O—Ar—G (III), ve kterém
    25 G představuje -CHO, -NO2, -NH2, -CH=NOH, -CH2NHOH, -CH2N(OH)CONH2 nebo -CH2CH(J)-COOR, kde
    J představuje skupinu hydroxy nebo atom halogenu a R představuje atom vodíku, nebo nižší alkylovou skupinu;
    30 kde jeden ze symbolů X, Y nebo Z představuje C=O nebo C=S, další ze symbolů X, Y a Z představuje skupinu C= a zbývající ze symbolů X, Y a Z představuje skupinu C=C;
    R1, R2 a R3 jsou substituenty buď na X, Y nebo Z nebo na atomu dusíku a mohou být stejné nebo různé a představují atom vodíku, CF3, (C]-C6)alkyl, alkoxy, fenyl, fenyl(C]-C6)alkyl,
    35 (Ci-C4)acylamino, alkylamino nebo alkoxyalkyl,
    -71 CZ 298812 B6 za podmínky, že pokud R1, R2 a R3 jsou substituenty na atomu dusíku, pak nepředstavují atom vodíku, nebo kterékoli dva z R1, R2 a R3 spolu se sousedními atomy, ke kterým jsou připojeny, vytvářejí 5 fenylovou, pyridylovou nebo thienylovou skupinu, popřípadě substituovanou skupinou (Ci-C6)alkyl nebo (Ci-C6)alkoxy;
    vazebná skupina představovaná symbolem -(CH2)n-O- může být připojena buď pomocí atomu dusíku nebo pomocí X, Y nebo Z, kde n celé číslo v rozmezí od 1 do 4;
    ío Ar představuje fenylen nebo naftylen, popřípadě substituované skupinou (Ci-C3)alkoxy·,
    R4 představuje atom vodíku nebo vytváří vazbu spolu s připojenou skupinou A;
    A představuje atom dusíku nebo skupinu CR5, kde R5 představuje atom vodíku nebo R5 vytváří vazbu spolu s R4;
    B představuje atom kyslíku nebo atom síry, pokud A je CR5 a B představuje atom kyslíku, 15 pokud A j e atom dusíku.
  19. 19. Sloučenina podle nároku 1 ve které Ar představuje substituovaný nebo nesubstituovaný divalentní fenylen, naftylen.
  20. 20 20. Sloučenina podle nároku 1 zvolená ze souboru, zahrnujícího následující sloučeniny:
    5-[4-[2-[2,4-dimethyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenyl methyljthiazolidin2,4-dion a jeho soli,
    5-[4-[2-[2-ethyl-4-methyl-6-oxo-l ,6-dihydro-l -pyrimidinyljethoxyjfenyl methyljthiazolidin-2,4-dion a jeho soli,
  21. 25 5-[4-[2-[4-methyl-2-propyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenyl methyljthiazolidin-2,4-dion a jeho soli,
    5-[4-[2-[2-butyl-4—methyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenyl methyljthiazolidin-2,4-dion a jeho soli,
    5-[4-[2-[2-ethyl-4-fenyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyI]ethoxy]fenyl methyljthiazolidin30 2,4-dion a jeho soli,
    5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]fenyl methyl]thiazolidin-2,4-dion a jeho soli a jeho polymorfy,
    5-[4-[[3-ethyl^l-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]fenyI methyl]thiazolidin-l,4-dion a jeho soli,
    35 5-[4-[2-[2-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-3-chinazolinyl]ethoxy]fenyl methyl]thiazolidin-l ,4-dion a jeho soli,
    5-[4-[2-[6,7-dimethoxy-2-ethyl-4-oxo-3,4-dihydro-3-chinazolinyl]ethoxy]fenyl methyljthiazolidin-l,4-dion a jeho soli,
    5-[4-[2-[2-ethyM-methyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyljethoxyjfenyl methyljoxazol40 idin-2,4-dion a jeho soli,
    5-[4-[2-[4-methyl-2-propyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenyl methyljoxazolidin-2,4-dion a jeho soli,
    5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]fenyl methyl]oxazolidin-2,4-dion a jeho soli,
    45 2-[4-[2-[2-ethyl-4-methyl-6-oxo-l ,6-dihydro-l -pyrimidinyljethoxyjfenyl methyl]-l ,2,4oxadiazolidin-3,5-dion a jeho soli,
    -72CZ 298812 B6
    2-[4-[2-[4-methyl-2-propyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrinidinyl]ethoxy]fenyl methyl]-l ,2,4oxadiazolidin-3,5-dion a jeho soli,
    2-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]fenyl methyl]-l ,2,4-oxadiazolidin-3,5-dion a jeho soli,
    5 5-[4-[2-[2,4-dimethyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenyl methylenjthiazolidin2,4-dion a jeho soli,
    5-[4-[2-[2-ethyl-4-methy l-6-oxo-l ,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenyl methylenjthiazolidin-2,4-dion a jeho soli,
    5-[4-[2-[4-methyl-2-propyl-6-oxo-1,6-dihydro-1 -pyrimidinyl]ethoxy]fenyl methylen]ío thiazolidin-2,4-dion a jeho soli,
    5-[4-[2-[2-ethyl-4-fenyl-6-oxo-l,6-dihydro-l-pyrimidinyl]ethoxy]fenyl methylen]thiazolidin-2,4-dion a jeho soli,
    5-[4-[[3-methyl^l-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]fenyl methylen]thiazolidin-2,4dion a jeho soli,
    15 5-[4-[[3-ethyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyI]methoxy]fenyl methylen]thiazolidin-2,4-dion a jeho soli,
    5-[4-[2-[2-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-3-chinazolinyl]ethoxy]fenyl methylen]thiazolidin-2,4dion a jeho soli,
    5-[4-[2-[2-ethyl-4-oxo-3,4-dihydro-3-chinazolinyl]ethoxy]fenyl methylen]thiazolidin-2,420 dion a jeho soli,
    5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]-3-methoxyfenyl methylen]thiazolidin-2,4-dion a jeho soli,
    5-[4-[[3-methyI—4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]fenyl methyl]thiazolidin-2,4-dion, sodná sůl a jeho polymorfy,
    25 5-[4-[2-[2-methyl^l-oxo-3,4-dihydro-3-chinazolinyl]ethoxy]fenyl methyl]thiazolidin-2,4-dion, sodná sůl,
    5-[4-[2-[2-ethyl^l-oxo-3,4-dihydro-3-chinazolinyl]ethoxy]fenyl methyl]thiazolidin-2,4-dion, sodná sůl,
    5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]fenyl methyl]thiazolidin-2,4-di30 on, draselná sůl,
    5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]fenyl methylen]thiazolidin-2,4dion, sodná sůl.
    35 21. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku sloučeninu podle nároku 18 a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo excipient.
CZ0385098A 1996-07-01 1997-06-30 Azolidindionové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice s jejich obsahem a jejich použití v léčbě diabetu a příbuzných nemocí CZ298812B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1150CH1996 1996-07-01
US08/777,627 US5885997A (en) 1996-07-01 1996-12-31 Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ385098A3 CZ385098A3 (cs) 1999-04-14
CZ298812B6 true CZ298812B6 (cs) 2008-02-13

Family

ID=26324855

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0385098A CZ298812B6 (cs) 1996-07-01 1997-06-30 Azolidindionové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice s jejich obsahem a jejich použití v léčbě diabetu a příbuzných nemocí

Country Status (6)

Country Link
US (2) US5985884A (cs)
KR (1) KR100579765B1 (cs)
AU (1) AU744518B2 (cs)
BR (1) BR9711098B1 (cs)
CA (1) CA2258949C (cs)
CZ (1) CZ298812B6 (cs)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE39266E1 (en) * 1996-07-01 2006-09-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
GB2364304B (en) * 1997-10-27 2003-04-23 Reddy Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2307068C (en) 1997-10-27 2007-04-10 Dr. Reddy's Research Foundation Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7105552B2 (en) * 1998-05-08 2006-09-12 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
IN187716B (cs) * 1998-09-14 2002-06-15 Reddy Research Foundation
US7407978B2 (en) * 1999-04-06 2008-08-05 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
AU757729B2 (en) 1999-04-07 2003-03-06 Sankyo Company Limited Amine derivatives
BRPI0108024B8 (pt) * 2000-01-19 2021-05-25 Cadila Healthcare Ltd composto, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica, uso do composto, novo intermediário e processo para a preparação de um novo intermediário
US6987123B2 (en) 2001-07-26 2006-01-17 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
US7232828B2 (en) * 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
EP1608317B1 (en) 2003-03-25 2012-09-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007511467A (ja) 2003-05-14 2007-05-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
EP1636183A1 (en) * 2003-05-16 2006-03-22 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
US20040233153A1 (en) * 2003-05-22 2004-11-25 Heber Robinson Communication device with automatic display and lighting activation and method therefore
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7579357B2 (en) 2003-08-13 2009-08-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
WO2005042712A2 (en) * 2003-10-28 2005-05-12 Reddy Us Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds and methods of making and using thereof
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102127057A (zh) 2004-03-15 2011-07-20 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
US20050261292A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical composition containing N-sulfamoyl-N'-arylpiperazines for the treatment or inhibition of obesity and related conditions
EP1753730A1 (en) 2004-06-04 2007-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2008524331A (ja) 2004-12-21 2008-07-10 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
TW200637856A (en) * 2005-01-24 2006-11-01 Sankyo Co Process for producing thiazolidinedion compound and intermediate thereof
PE20070622A1 (es) * 2005-09-14 2007-08-22 Takeda Pharmaceutical Administracion de inhibidores de dipeptidil peptidasa
ZA200802857B (en) 2005-09-14 2009-09-30 Takeda Pharmaceutical Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
KR101368988B1 (ko) 2005-09-16 2014-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 디펩티딜 펩티다제 억제제
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
AR062760A1 (es) * 2006-09-13 2008-12-03 Takeda Pharmaceutical Administracion de inhibidores de dipeptidilpetidasa
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US20100144140A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-10 Novellus Systems, Inc. Methods for depositing tungsten films having low resistivity for gapfill applications
CA2749163A1 (en) * 2009-01-14 2010-07-22 The Salk Institute For Biological Studies Methods for screening and compounds that protect against amyloid diseases
JP7143080B2 (ja) 2015-08-31 2022-09-28 ビイク－ヒエミー ゲゼルシャフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング ポリエーテル－ポリシロキサンマクロモノマー単位を含有するコポリマー、それらの調製方法並びに塗料組成物および高分子成形コンパウンドでのそれらの使用
CA3001974A1 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Bristol-Myers Squibb Company 2,4-dihydroxy-nicotinamides as apj agonists
ES2858312T3 (es) 2015-12-04 2021-09-30 Bristol Myers Squibb Co Agonistas del receptor de apelina y métodos de uso
JP6948322B2 (ja) 2015-12-16 2021-10-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ａｐｊ受容体のａｐｊアゴニストとしてのヘテロアリールヒドロキシピリミジノン
CN109195963B (zh) 2016-03-24 2021-04-23 百时美施贵宝公司 作为apj激动剂的6-羟基-4-氧代-1，4-二氢嘧啶-5-甲酰胺

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0306228A1 (en) * 1987-09-04 1989-03-08 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
EP0356214A2 (en) * 1988-08-26 1990-02-28 Beecham Group Plc Thiazolidine dione derivatives
US5420146A (en) * 1994-05-10 1995-05-30 American Home Products Corporation Di-oxadiazolidine derivatives as antihyperglycemic agents

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
US4367234A (en) * 1980-07-28 1983-01-04 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4342771A (en) * 1981-01-02 1982-08-03 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
JPS6051189A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
US4582839A (en) * 1984-03-21 1986-04-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2,4-thiazolidinediones
CN1003445B (zh) * 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
DK173350B1 (da) * 1985-02-26 2000-08-07 Sankyo Co Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem
GB8528633D0 (en) * 1985-11-21 1985-12-24 Beecham Group Plc Compounds
US4873255A (en) * 1987-02-04 1989-10-10 Sankyo Company Limited Thiazolidinone derivatives, their preparation and their use
JP2558473B2 (ja) * 1987-08-24 1996-11-27 大日本製薬株式会社 チアゾリジン誘導体
US5521201A (en) * 1987-09-04 1996-05-28 Beecham Group P.L.C. Method for treatment of atherosclerosis
US5061717A (en) * 1988-03-08 1991-10-29 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
WO1989008651A1 (en) * 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US5130379A (en) * 1988-03-08 1992-07-14 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US4933355A (en) * 1988-04-14 1990-06-12 Sankyo Company Limited Thiazole derivatives, their preparation and their use in the treatment of diabetes complications
US5025456A (en) * 1989-02-02 1991-06-18 At&T Bell Laboratories Burst mode digital data receiver
GB8910639D0 (en) * 1989-05-09 1989-06-21 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8919417D0 (en) * 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8919434D0 (en) * 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
WO1991007107A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
US5036079A (en) * 1989-12-07 1991-07-30 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
JP2826379B2 (ja) * 1990-01-22 1998-11-18 三共株式会社 チアゾリジン誘導体を有効成分とする肥満性高血圧症治療剤
US5143930A (en) * 1990-02-07 1992-09-01 Sankyo Company, Limited Thiazolidine derivatives with anti-diabetic activity, their preparation and their use
DK0514452T4 (da) 1990-02-09 2000-09-18 Upjohn Co Anvendelse af insulin-sensibiliserende midler til behandling af hypertension
DE69132713D1 (de) * 1990-04-27 2001-10-11 Sankyo Co Benzylidenthiazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Anwendung als Lipidperoxid-Inhibitoren
US5037842A (en) * 1990-06-05 1991-08-06 Pfizer Inc. Oxa- and thiazolidinedione hypoglycemic and hypocholesterolemic agents
GB9023583D0 (en) * 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9023584D0 (en) * 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
FR2680512B1 (fr) * 1991-08-20 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
NO179246C (no) * 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
US5498621A (en) * 1992-05-01 1996-03-12 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
EP0590793B1 (en) * 1992-08-31 1999-10-13 Sankyo Company Limited Oxazolidine derivatives having anti-diabetic and anti-obesity properties, their preparation and their therapeutic uses
GB9218830D0 (en) * 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5478853A (en) * 1992-10-12 1995-12-26 Adir Et Compagnie Thazolidinedione compounds
TW245716B (cs) 1992-12-28 1995-04-21 Takeda Pharm Industry Co
JP2845743B2 (ja) * 1992-12-28 1999-01-13 三菱化学株式会社 新規なナフタレン誘導体
US5281656A (en) * 1992-12-30 1994-01-25 Dow Corning Corporation Composition to increase the release force of silicone paper release coatings
TW268952B (cs) * 1993-02-26 1996-01-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
AU668818B2 (en) * 1993-04-07 1996-05-16 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine derivative and pharmaceutical composition containing the same
GB9308487D0 (en) 1993-04-23 1993-06-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP3377826B2 (ja) * 1993-05-06 2003-02-17 ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト 液晶組成物に使用するための新規化合物
US5614544A (en) * 1993-09-14 1997-03-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazolidinedione derivatives and their use
US5478852C1 (en) * 1993-09-15 2001-03-13 Sankyo Co Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus
JPH07138258A (ja) * 1993-11-16 1995-05-30 Taiho Yakuhin Kogyo Kk チアゾリジンジオン誘導体又はその塩
US5480896A (en) * 1994-01-27 1996-01-02 American Home Products Corporation Aralkyl-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-diones as antihyperglycemic agents
EP0777469A1 (en) * 1994-02-10 1997-06-11 Smithkline Beecham Plc Use of insulin sensitisers for treating renal diseases
TW363959B (en) * 1994-03-23 1999-07-11 Sankyo Co Thiazolidine and oxazolidine derivatives, their preparation and their medical use
TW420669B (en) * 1994-03-28 2001-02-01 Nissan Chemical Ind Ltd Pyridine type thiazolidines
CZ289317B6 (cs) * 1994-04-11 2002-01-16 Sankyo Company Limited Heterocyklická sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její pouľití
US5468762A (en) * 1994-05-18 1995-11-21 American Home Products Corporation Azolidinediones as antihyperglycemic agents
US5594015A (en) * 1994-06-22 1997-01-14 Regents Of The University Of California Thiazolidine derivatives for the treatment of psoriasis
WO1996005186A1 (en) * 1994-08-10 1996-02-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolidinedione derivatives, their production and use
JPH08157473A (ja) * 1994-10-06 1996-06-18 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾール系チアゾリジン類
CA2159938A1 (en) * 1994-10-07 1996-04-08 Hiroaki Yanagisawa Oxime derivatives, their preparation and their therapeutic use
IL117208A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Nissan Chemical Ind Ltd Indole type thiazolidines
CA2171702A1 (en) * 1995-03-14 1996-09-15 Takashi Sohda Benzofuran compounds and their use
IL118474A (en) * 1995-06-01 2001-08-08 Sankyo Co Benzimideol derivatives and pharmaceutical preparations containing them
JPH0912575A (ja) * 1995-06-28 1997-01-14 Sankyo Co Ltd ベンゾオキサジンおよびベンゾチアジン誘導体
EP0783888A1 (en) * 1995-12-26 1997-07-16 Sankyo Company Limited Use of troglitazone and related thiazolidinediones in the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of osteoporosis
TW399051B (en) * 1996-01-31 2000-07-21 Ssp Co Ltd A novel benzoazine thiazolidinedione derivative and pharmaceutical composition for reducing blood glucose
DK0958296T3 (da) 1996-12-31 2003-08-18 Reddys Lab Ltd Dr Heterocykliske forbindelser, fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske præparater, der indeholder dem, og deres anvendelse i behandlingen af diabetes og beslægtede sygdomme

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0306228A1 (en) * 1987-09-04 1989-03-08 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
EP0356214A2 (en) * 1988-08-26 1990-02-28 Beecham Group Plc Thiazolidine dione derivatives
US5420146A (en) * 1994-05-10 1995-05-30 American Home Products Corporation Di-oxadiazolidine derivatives as antihyperglycemic agents

Also Published As

Publication number Publication date
KR20000065247A (ko) 2000-11-06
CZ385098A3 (cs) 1999-04-14
US6310069B1 (en) 2001-10-30
AU3719897A (en) 1997-11-19
AU744518B2 (en) 2002-02-28
BR9711098A (pt) 2000-03-08
CA2258949C (en) 2008-05-06
BR9711098B1 (pt) 2011-10-04
US5985884A (en) 1999-11-16
CA2258949A1 (en) 1997-11-06
KR100579765B1 (ko) 2006-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ298812B6 (cs) Azolidindionové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice s jejich obsahem a jejich použití v léčbě diabetu a příbuzných nemocí
EP0958296B1 (en) Heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5885997A (en) Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
EP0971917B1 (en) Thiazolidinedione and oxazolidinedione derivatives having antidiabetic, hypolipidaemic and antihypertensive properties
EP0981526B1 (en) Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
Wrobel et al. Novel spirosuccinimides with incorporated isoindolone and benzisothiazole 1, 1-dioxide moieties as aldose reductase inhibitors and antihyperglycemic agents
JP4184378B2 (ja) ジペプチジルペプチダーゼｉｖを阻害する化合物
US7119104B2 (en) Activator of peroxisome proliferator-activated receptor delta
US6313113B1 (en) Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidemic and antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BRPI0712017A2 (pt) derivados de 5-fenil-tiazol-2-il-urÉia e uso como inibidores de pi3 cinase
AU2004212435A1 (en) Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors
AU2007264033A1 (en) Thiazolyl urea derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
BRPI0619835A2 (pt) compostos orgánicos
US6573268B1 (en) Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
USRE39266E1 (en) Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6372750B2 (en) Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
EP1036075B1 (en) Substituted thiazolidinedione and oxazolidinedione having antidiabetic, hypolipidemia and antihypertensive properties
MXPA98010782A (es) Compuestos heterociclicos novedosos, proceso parasu preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en el tratamiento de diabetes y enfermedades relacionadas

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170630