JPH08504199A

JPH08504199A - 複素環誘導体および医薬におけるそれらの使用

Info

Publication number: JPH08504199A
Application number: JP6513713A
Authority: JP
Inventors: ハイ，デイビッド; ラミ，ハーシャド・カンティラル
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1992-12-04
Filing date: 1993-11-22
Publication date: 1996-05-07
Also published as: WO1994013650A1; GB9225386D0

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）：［式中、Ａ¹は、置換または非置換の芳香族ヘテロサイクリル基を表し；Ａ²は、任意の置換基３個を有するベンゼン環を表し；Ｒ¹およびＲ²は、各々、独立して、水素を表すか、または、Ｒ¹は、Ｒ²と一緒になって結合を表し；Ｒ³およびＲ⁴は、各々、独立して、ニトリル基または式−ＣＯＲ⁵で示される基を表し、ここで、Ｒ⁵は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリールまたは式−ＮＲ⁶Ｒ⁷で示される基であり、ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷は、各々、独立して、水素またはアルキルを表すか、または、Ｒ⁶およびＲ⁷は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し；Ｘは、ＮＲを表し、ここで、Ｒは、水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基（ここで、アリール部分は、置換もしくは非置換である）、または、置換もしくは非置換アリール基を表し；ｎは、２〜６の範囲の数を表す］で示される化合物、その互変異性体形および／またはその医薬的に許容される塩、および／またはその医薬的に許容される溶媒和物；かかる化合物の製造方法、かる化合物からなる医薬組成物および医薬におけるかかる化合物および組成物の使用。

Description

【発明の詳細な説明】複素環誘導体および医薬におけるそれらの使用本発明は、新規化合物、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含有する医薬組成物および薬剤におけるかかる化合物および組成物の使用に関する。国際特許出願公開番号ＷＯ／９１／１９７０２には、式（Ａ）および（Ｂ）：および［式中、Ａは、またはであり；ｎは、０または１であり；ｍは、０、１または２であり； ----は、結合または非結合を表し；Ｒは、（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）アルケニル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）アルキニル、フェニル、（Ｃ₇〜Ｃ₈）フェニルアルキル、（Ｃ₂ 〜Ｃ₈）アルカノイルであるか、または、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシ、フルオロもしくはクロロでモノ置換またはジ置換されている前記基のうちの１つであり；Ｗは、Ｏ、ＣＯ、ＣＨ₂、ＣＨＯＨまたは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ²、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−または−Ｎ＝ＣＨ−であり；Ｒ²は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、フェニルまたはベンジルであり；Ｙは、ＣＨまたはＮであり；Ｚは、Ｈ）アミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル、フェニル、または、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フルオロもしくはクロロでモノ置換またはジ置換されているフェニルであり；Ｚ¹は、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルであり；Ｘ¹は、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂であり；Ｙ¹は、ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカノイルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカンスルホニル −アミノ、ベンゼンスルホニルアミノ、ナフタレンスルホニルアミノ、ジ［（Ｃ₁ 〜Ｃ₃）アルキル］アミノスルホニルアミノ、または、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシ、フルオロもしくはクロロでモノ置換またはジ置換されている前記基のうちの１つである］で示される化合物；Ｙ¹がヒドロキシである場合、その医薬的に許容されるカチオン塩；および該化合物が塩基性窒素原子を含有する場合、その医薬的に許容される酸付加塩が開示されている。式（Ａ）で示される化合物は、血糖降下剤および血中コレステロール降下剤（ hypocholesterolaemic agent）として有用であると開示されている。驚くべきことに、ある種の新規化合物が良好な血糖降下活性を示し、したがって、高血糖症の治療および／または予防において有用であり、特に、II型糖尿病の治療に有用であることが見いだされた。これらの化合物は、高脂血症および高血圧症を含む他の疾患の治療および／または予防に有用なものであることも示される。それらは、心臓血管疾患、特に、アテローム性動脈硬化症の治療および／または予防に有用なものであることも示される。さらに、これらの化合物は、ある種の摂食障害を治療するのに、特に、神経性食欲不振などの摂食不充分（under-eating）に関連する障害ならびに肥満症および食欲不振病的飢餓（anorexia bulimia）などの摂食過剰（over-eating ）に関連する障害に罹っている患者における食欲および食物摂取の調節に有用であると思われる。したがって、本発明は、式（I）：［式中、Ａ¹は、置換または非置換の芳香族ヘテロサイクリル基を表し；Ａ²は、任意の置換基３個を有するベンゼン環を表し；Ｒ¹およびＲ²は、各々、独立して、水素を表すか、または、Ｒ¹は、Ｒ²と一緒になって結合を表し；Ｒ³およびＲ⁴は、各々、独立して、ニトリル基または式−ＣＯＲ⁵で示される基を表し、ここで、Ｒ⁵は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリールまたは式−ＮＲ⁶Ｒ⁷で示される基を表し、ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷は、各々、独立して、水素またはアルキルを表すか、または、Ｒ⁶およびＲ⁷は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し；Ｘは、ＮＲを表し、ここで、Ｒは、水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基（ここで、アリール部分は、置換もしくは非置換である）、または、置換もしくは非置換アリール基を表し；ｎは、２〜６の範囲の数を表す］で示される化合物、またはその互変異性体形および／またはその医薬的に許容される塩、および／またはその医薬的に許容される溶媒和物を提供するものである。好適な芳香族ヘテロサイクリル基としては、各環において、酸素、硫黄または窒素から選択される４個までのヘテロ原子からなる、置換もしくは非置換の、単環または縮合環芳香族ヘテロサイクリル基が挙げられる。好ましい芳香族ヘテロサイクリル基としては、４〜７個の環原子、好ましくは５または６個の環原子を有する置換もしくは非置換の単環芳香族ヘテロサイクリル基が挙げられる。特に、芳香族ヘテロサイクリル基は、１、２または３個、特に、１または２個の、酸素、硫黄または窒素から選択されるヘテロ原子からなる。Ａ¹が５員の芳香族ヘテロサイクリル基である場合、Ａ¹についての好適な定義としては、チアゾリルおよびオキサゾリルが挙げられ、特に、オキサゾリルである。Ａ¹が６員の芳香族ヘテロサイクリル基である場合、Ａ¹についての好適な定義としては、ピリジルまたはピリミジニルが挙げられ、特に、ピリジルである。好ましくは、Ａ¹は、式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）：［式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は、各々、独立して、水素もしくはハロゲン原子、アルキルもしくはアルコキシ基、または置換もしくは非置換のアリール基を表すか、または、Ｒ⁸およびＲ⁹が、各々、隣接する炭素原子に結合している場合、Ｒ⁸およびＲ⁹は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ベンゼン環を形成してもよく、ここで、一緒になるＲ⁸およびＲ⁹で表される各炭素原子は、置換または非置換であり；式（ａ）で示される基においては、Ｘ¹は、酸素または硫黄を表す］で示される基を表す。適切には、Ａ¹は、前記式（ａ）で示される基を表す。適切には、Ａ¹は、前記式（ｂ）で示される基を表す。適切には、Ａ¹は、前記式（ｃ）で示される基を表す。式（ｃ）で示される特定の形態は、式（ｃ’）：［式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は、式（ｃ）における定義と同じである］で示される基である。１つの好ましい態様において、一緒になるＲ⁸およびＲ⁹は、式（ｄ）：［式中、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、各々、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換アルコキシを表す］で示される基を表す。好適には、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、各々、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシを表す。好ましくは、Ｒ¹⁰は、水素を表す。好ましくは、Ｒ¹¹は、水素を表す。好ましくは、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、共に、水素を表す。別の好ましい態様においては、Ｒ⁸およびＲ⁹は、各々、独立して、水素、アルキルまたは置換もしくは非置換フェニル基を表し、より好ましくは、Ｒ⁸およびＲ⁹は、各々、独立して、水素、アルキルまたはフェニルを表す。好ましくは、式（ａ）で示される基について、Ｒ⁸およびＲ⁹は、一緒になって、式（ｄ）で示される基を表す。好ましくは、式（ｂ）、（ｃ）または（ｃ’）で示される基について、Ｒ⁸およびＲ⁹は、共に、水素を表す。Ａ²についての任意の置換基は、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルおよびアルコキシからなる群から選択される。好ましくは、Ａ²は、式（ｅ）：［式中、Ｒ¹²およびＲ¹³は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルまたはアルコキシを表す］で示される基を表す。好適には、Ｒは、水素またはアルキルを表し、特にアルキルを表す。Ｒがアシルである場合、好適なアシル基としては、アルキルカルボニル基、例えば、アセチルが挙げられる。好適には、Ｒ¹²およびＲ¹³は、各々、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシを表す。好ましくは、Ｒ¹²およびＲ¹³は、各々、水素を表す。好適には、Ｒ³およびＲ⁴は、各々、独立して、式−ＣＯＲ⁵（ここで、Ｒ₅は、前記定義と同じである）で示される基を表す。好適には、Ｒ⁵は、ヒドロキシまたはアルコキシを表す。Ｒ⁵がアルキルである場合、Ｒ⁵の例としては、メチルが挙げられる。Ｒ⁵がアリールである場合、Ｒ⁵の例としては、フェニルが挙げられる。Ｒ³の例は、ＣＯ₂ＣＨ₃である。Ｒ⁴の例は、ＣＯ₂ＣＨ₃である。 −ＮＲ⁶Ｒ⁷が複素環を表す場合、好ましい複素環は、環原子５、６または７個からなり、かつ、所望により、各環において、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子からなる、飽和または不飽和の、縮合環または単環の複素環である。好ましい環は、飽和環である。好ましい環は、単環である。好ましいさらなるヘテロ原子は、ＮまたはＯである。かかる複素環の例としては、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニルおよびＮ−モルホリニルが挙げられる。好ましくは、ｎは、２である。前記のとおり、式（I）で示される化合物およびその医薬的に許容される塩は、いくつかの互変異性体形のうちの１つの形態で存在してもよく、その全ては、個々の互変異性体形として、またはその混合物として本発明に包含される。式（ I）で示される化合物は、少なくとも１つのキラル炭素を含有してもよく、故に、それらは、１つ以上の立体異性体形で存在してもよい。例えば、Ｒ¹＝Ｒ²＝ＨおよびＲ³≠Ｒ⁴の場合、式（I）において星印（＊）を付した炭素原子は、キラル炭素である。さらに、Ｒ¹は、Ｒ²と一緒になって、結合を表し、かつ、Ｒ³≠ Ｒ⁴である場合、式（I）で示される化合物は、幾何異性体として存在する。本発明は、個々の立体異性体として、またはラセミ化合物を含む異性体の混合物として、式（I）で示される化合物の立体異性体形の全ておよびその医薬的に許容される塩を包含する。ヘテロサイクリル基についての好適な置換基としては、アルキル、アルコキシ、アリールおよびハロゲンからなる群から選択された４個までの置換基が挙げられ、あるいは、隣接炭素原子の２つの置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アリール基、好ましくは、フェニレン基を形成してもよく、ここで、これらの２つの置換基によって表されるアリール基の炭素原子は、自体、置換されていても、非置換であってもよい。本明細書で使用する場合、特記しない限り、「アリール」なる語は、フェニルおよびナフチルを含んでいる；ここで記載するアリール基は、所望により、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアルキルカルボニル基から選択される５個まで、好ましくは、３個までの基で置換されていてもよい。本明細書で使用する場合、「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表し、好ましくは、塩素を表す。本明細書で使用する場合、アルキル基は、単独で存在する場合であっても、アルコキシまたはアラルキル基などの他の基の一部として存在する場合であっても、炭素原子を１２個まで含有する直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖を有するアルキル基である。かくして、好適なアルキル基は、Ｃ_1-12アルキル基、特に、Ｃ_1-6 アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはtert−ブチル基である。アルキル基についての好適な置換基としては、「アリール」なる語に関して前記したものが挙げられる。好適なアシル基としては、アルキルカルボニル基が挙げられる。好適な医薬的に許容される塩としては、カルボキシ基の塩および酸付加塩が挙げられる。好適な、カルボキシ基の医薬的に許容される塩としては、アルミニウムなどの金属塩、リチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩およびアンモニウムもしくは置換アンモニウム塩、例えば、トリエチルアミンなどの低級アルキルアミン、２− ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒトロキシエチル）−アミンもしくはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミンなどのヒドロキシアルキルアミン、ビシクロヘキシルアミンなどのシクロアルキルアミン、または、プロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、または、ピリジン、コリジン、キニンもしくはキノリンなどのピリジン型の塩基を有するアンモニウム塩が挙げられる。好適な酸付加塩としては、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩などの医薬的に許容される無機塩ならびに酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩などの医薬的に許容される有機酸付加塩が挙げられる。好適な医薬的に許容される溶媒和物としては、水和物が挙げられる。さらなる態様において、本発明は、式（II）：［式中、Ａ²、Ｒ¹およびＲ²は、式（I）における定義と同じであり、Ｒ^3'は、式（I）において定義したＲ³と同じであるか、またはその保護形であり、Ｒ^4'は、式（I）において定義したＲ⁴と同じであるか、またはその保護形であり、Ｒ^aは、式（ｆ）：Ａ¹−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ− （ｆ）（式中、Ａ¹、Ｘおよびｎは、式（I）における定義と同じである）で示される基に転換可能な基である］で示される化合物を、Ｒ^aを基（ｆ）に転換させる能力を有する適切な試薬と反応させ、次いで、所望により、以下の任意の工程：（i）式（I）で示される化合物を式（I）で示される別の化合物に転換させる工程、（ii）必要な保護基を除去する工程、（iii）式（I）で示される化合物の医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物を製造する工程のうち１つ以上を行うことを特徴とする、式（I）で示される化合物、またはその互変異性体形、および／またはその医薬的に許容される塩、および／またはその医薬的に許容される溶媒和物の製造方法を提供するものでもある。好ましくは、Ｒ^aは、ＯＨを表す。Ｒ^aがＯＨである場合、Ｒ^aを基（ｆ）に転換させる能力を有する適切な試薬は、式（III）：Ａ¹−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−ＯＬ¹ （III）［式中、Ａ¹、Ｘおよびｎは、式（I）における定義と同じであり、Ｌ¹は、トシラートまたはメシラート基などの離脱基を表す］で示される化合物である。好ましくは、Ｒ^aがＯＨである場合、式（II）で示される化合物は、活性形である。式（II）で示される化合物の好適な活性形は、塩形、特に、アルカリ金属塩形、例えば、ナトリウム塩形などのアニオン形である。式（II）で示される化合物の活性形は、適切な方法を使用して製造されてもよく、かくして、活性形が塩形である場合、式（II）で示される化合物は、適切な塩形成剤、例えば、水素化ナトリウムなどの適切な水素化金属塩基で処理されてもよい。式（II）で示される化合物と塩形成剤との間の反応は、所望の生成物の形成の好都合な速度を提供するいずれかの温度で、例えば、室温よりも低い温度、例えば、−１０℃〜３０℃の範囲の温度、好都合には、０℃で、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒のような適切な溶媒中で行われてもよい。式（II）で示される化合物と、Ｒ^aを基（ｆ）に転換させる能力を有する適切な試薬との反応は、式（II）で示される特定の化合物および選択された試薬に好適な条件下で行われる。例えば、Ｒ^aがＯＨを表す式（II）で示される化合物の活性形と、前記式（III）で示される試薬との間の前記反応は、慣用のアルキル化条件下で、例えば、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中、所望の生成物の形成の好都合な速度を提供する温度、例えば、高温、例えば、４０℃〜１２０℃の範囲、例えば、８０℃で行われる。好ましくは、（II）の活性形の形成、例えば、（II）の塩形の形成は、（II）の活性形と前記定義の式（III）で示される化合物との反応前にin-situで行われる。式（II）で示される化合物は、公知化合物であるか、または、それらは、公知化合物を製造するために使用される方法、例えば、ケミカル・アブストラクツ（ Chemical Abstracts）１０１（４）３１５２３ｆまたはChem.Pharm.Bull.、１９８３、３１、５６０に開示されている方法と同様の方法を使用して製造される。式（III）で示される化合物は、公知化合物であるか、それらは、公知化合物を製造するために使用される方法、例えば、ＥＰ０３０６２２８に開示されている方法と同様の方法を使用して製造される。式（I）で示される化合物、またはその互変異性体形、および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物は、式（IV ）：Ａ¹−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−Ａ²−ＣＨＯ（IV）［式中、Ａ¹、Ａ²、Ｘおよびｎは、式（I）における定義と同じである］で示される化合物を式（Ｖ）：ＣＨ₂Ｒ^3'Ｒ^4' （Ｖ）［式中、Ｒ^3'は、式（I）において定義されたＲ³と同じであるか、またはその保護形であり、Ｒ^4'は、式（I）において定義されたＲ⁴と同じであるか、またはその保護形である］で示される化合物と反応させ、次いで、所望により、以下の任意の工程：（i）Ｒ¹およびＲ²が一緒になって結合を表す式（I）で示される化合物を還元させて、Ｒ¹およびＲ²が各々水素を表す式（I）で示される化合物を得る工程；（ii）式（I）で示される化合物を式（I）で示される別の化合物に転換させる工程；（iii）保護基を除去する工程；（iv）式（I）で示される化合物の医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物を製造する工程の１つ以上を行うことによって製造することもできる。式（IV）および（Ｖ）で示される化合物間の反応は、トルエンなどの溶媒中、好適には、該溶媒の還流温度などの高温で、好ましくは、酢酸ピペリジニウムまたは安息香酸ピペリジニウムなどの好適な触媒の存在下で行われる；好ましくは、該反応で生成された水を、例えば、ディーン・アンド・スターク装置によって、該反応混合物から除去する。式（I）で示される所望の化合物におけるＲ³または（Ｒ⁴）がＣＯＯＨである場合、式（Ｖ）で示される化合物における対応する基Ｒ^3'（またはＲ^4'）は、通常、保護されたＣＯＯＨ基、好適には、エステル、例えば、Ｃ_1-6アルキルエステルの形である。一般に、Ｒ^3'は、Ｒ³であり、Ｒ^4'は、Ｒ⁴である。Ｒ¹およびＲ²が一緒になって結合を表す式（I）で示される化合物の還元は、下記に従って行われる。式（IV）で示される化合物は、公知化合物であるか、または、それらは、公知化合物を製造するために使用される方法、例えば、ＥＰ０３０６２２８に開示されている方法と同様の方法を使用して製造される。式（Ｖ）で示される化合物は、公知化合物であるか、または、それらは、公知化合物を製造するために使用される方法、例えば、アドバンスト・オーガニック・ケミストリー（Advanced Organic Chemistry）、ジェイ・マーチ（J.March）、ニューヨーク、ウィリィに開示されている方法と同様の方法を使用して製造される。式（I）で示される化合物の式（I）で示される別の化合物への前記転換としては、ａ）基Ｒの、別の基Ｒへの転換；ｂ）Ｒ¹およびＲ²が一緒になって結合を表す化合物の、Ｒ¹およびＲ²が各々水素を表す化合物への転換；およびｃ）基Ｒ³の、別の基Ｒ³への転換および／または基Ｒ⁴の、別の基Ｒ⁴への転換が挙げられる。前記転換は、所望により、本明細書に記載の中間化合物について行ってもよい。式（I）で示される化合物の、式（I）で示される別の化合物への転換は、適切な慣用方法を使用して行われる。基Ｒの、別の基Ｒへの好適な転換としては、水素を表す基Ｒを、アシル基を表す基Ｒに転換させることが挙げられる；かかる転換は、適切な慣用のアシル化法を使用して行われる、例えば、適切に保護された式（I）で示される化合物をアシル化剤で処理する。かくして、無水酢酸を使用して、Ｒがアセチルである式（ I）で示される化合物を製造することができる。前記転換（ｂ）は、接触水素添加などの慣用の水素添加法を使用して、または、例えば、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Lett.）、１９８６、２７、２４０９に開示されているようなメタノール還元においてマグネシウムを使用することによるような金属還元を溶解することによって行われる。前記転換（ｃ）は、適切な慣用方法を使用して行われる。例えば、Ｒ³およびＲ⁴が、各々、独立して、基ＣＯ₂ＣＨ₃を表す場合、それらは、各々、水性テトラヒドロフランまたは水性メタノール中、水酸化リチウムを使用することによって、基ＣＯ₂Ｈに転換される。前記転換（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を含む前記反応のいずれにおいても、基体分子中の反応性基は、慣用の化学的プラクティスに従って保護される。前記反応のいずれにおける好適な保護基も、当該技術分野で慣用されているものである。かくして、例えば、好適なヒドロキシル保護基としては、ベンジルまたはトリアルキルシリル基が挙げられる。かかる保護基の形成および除去方法は、保護される分子に適切な慣用の方法である。かくして、例えば、ベンジルオキシは、適切な化合物を臭化ベンジルなどのハロゲン化ベンジルで処理し、次いで、所望により、接触水素添加またはヨウ化トリメチルシリルもしくは三臭化ホウ素などの緩エーテル開裂試薬を使用してベンジル基を慣用的に除去することによって製造される。所望により、式（I）で示される化合物の異性体形およびその医薬的に許容される塩は、慣用の化学的方法を使用して、個々の異性体として製造される。前記のとおり、本発明化合物は、有用な治療特性を有すると示されている。したがって、本発明は、活性治療物質として有用な式（I）で示される化合物、またはその互変異性体形および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物を提供するものである。かくして、本発明は、高血糖症の治療および／または予防において有用な式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体形および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物を提供するものである。さらなる態様において、本発明は、高脂血症の治療および／または予防において有用な式（I）で示される化合物、またはその互変異性体形および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物を提供するものでもある。前記のとおり、本発明は、高血圧症、心臓血管疾患およびある種の摂食障害の治療において有用な式（I）で示される化合物またはその互変異性体形および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその溶媒和物を提供するものでもある。心臓血管障害としては、特に、アテローム性動脈硬化症が挙げられる。ある種の摂食障害としては、特に、神経性食欲不振などの摂食不充分（under- eating）に関連する障害ならびに肥満症および食欲不振病的飢餓（anorexia bul imia）などの摂食過剰（over-eating）に関連する障害に罹っている患者における食欲および食物摂取の調節が挙げられる。式（I）で示される化合物、またはその互変異性体形および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物は、それ自体で、または好ましくは、医薬的に許容される担体からなる医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、また、式（I）で示される化合物、またはその互変異性体形、またはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物、およびその医薬的に許容される担体からなる医薬組成物を提供するものでもある。本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される」なる語は、ヒトおよび獣医学的使用の両方についての化合物、組成物および成分を包含する：例えば、「医薬的に許容される塩」なる語は、獣医学的に許容される塩を包含する。当該組成物は、所望により、使用のための指示書を添付したパックの形態であってもよい。通常、本発明の医薬組成物は、経口投与に適応されるが、注射および経皮吸収によるような他の経路による投与のための組成物も考えられる。経口投与のための特に好適な組成物は、錠剤およびカプセル剤などの単位投与形態である。他のサシェ中に存在する粉末剤などの他の固定された単位投与形態も使用される。慣用の製薬業務にしたがって、担体は、希釈剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、着色剤、フレーバー剤および他の慣用の補助剤からなる。典型的な担体としては、例えば、微結晶性セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ステアリン酸マグネシウムまたはラウリル硫酸マグネシウムが挙げられる。最も好適には、組成物は、単位投与形態で製剤化される。かかる単位投与は、一般には、０．１〜１０００ｍｇ、より一般には、０．１〜５００ｍｇ）より特には、０．１〜２５０ｍｇの範囲の活性成分の量を含有する。本発明は、治療および／または予防を必要とする高血糖症のヒトまたは非ヒト哺乳動物に一般式（I）で示される化合物、またはその互変異性体形および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物の有効な非毒性量を投与することからなる、ヒトまたは非ヒト哺乳動物における高血糖症の治療および／または予防方法を提供するものである。本発明は、さらに、治療を必要とする高脂血症のヒトまたは非ヒト哺乳動物に式（I）で示される化合物、またはその互変異性体形および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物の有効な非毒性量を投与することからなる、ヒトまたは非ヒト哺乳動物における高脂血症の治療方法を提供するものである。好都合には、当該活性成分は、前記定義の医薬組成物として投与され、これは、本発明の特定の態様を形成する。高血糖症のヒトの治療および／または予防、および／または、高脂血症のヒトの治療および／または予防において、一般式（I）で示される化合物、またはその互変異性体形および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物は、７０ｋｇの成人についての合計日用量が、一般には、０．１〜６０００ｍｇ、より一般的には、約１〜１５００ｍｇの範囲になるような方法で、１日１〜６回、前記のような投与量で投与される。高血糖症の非ヒト哺乳動物、特に、イヌの治療および／または治療において、活性成分は、通常、１日１または２回、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲の量を経口投与される。同様の投与方針は、非ヒト哺乳動物における高脂血症の治療および／または予防に好適である。高血圧症、心臓血管疾患および摂食障害の治療のための投与方針は、一般に、高血糖症に関して前記した投与方針である。さらなる態様において、本発明は、高血糖症の治療および／または予防のための薬物の調製のための式（I）で示される化合物、またはその互変異性体形および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物の使用を提供するものである。本発明は、高脂血症、高血圧症、心臓血管疾患またはある種の摂食障害の治療および／または予防のための薬物の調製のための式（I）で示される化合物、またはその互変異性体形および／またはその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物の使用を提供するものでもある。前記投与量範囲の式（I）で示される化合物については、毒物学的影響は、全く確認されなかった。以下の製造例および実施例は、本発明を説明するものであり、如何なる場合も限定するものではない。製造例１２−（４−ヒドロキシフェニルメチル）プロパン−１，３−二酸ジメチル室温および大気圧で５時間、２−（４−ヒドロキシフェニルメチレン）プロパン−１，３−二酸ジメチル［ケミカル・アブストラクツ、１０１（４）、３１５２３ｆ］（８．６ｇ）のメタノール（２５０ｍＬ）中溶液を１０％パラジウム− 炭（１．７２ｇ）で水素添加した。該混合物を濾過し、蒸発させて、ガム状の標記化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。 ¹ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）３．２０（２Ｈ，見かけのｄ）、３．６０（１Ｈ，ｔ）、３．７３（６Ｈ，ｓ）、４．９０（１Ｈ，ブロード，Ｄ₂Ｏと交換）、６．７９（２Ｈ，ｄ）および７．１０（２Ｈ，ｄ）。製造例２（Ｅ／Ｚ）−２−アセチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロペン酸メチル４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ）およびアセト酢酸メチル（９．５２ｇ）の、ピペリジン（０．２５ｍＬ）および酢酸（０．２５ｍＬ）を含有するトルエン（１５０ｍＬ）中溶液を、ディーン・アンド・スターク装置を使用して、還流させながら２時間加熱した。該反応混合物を冷却し、減圧下で溶媒を除去して、油状物を得た。これを、ヘキサン中２０〜５０％（勾配溶離）酢酸エチルを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィーに付して、固体を得た。次いで、アセトン／ヘキサンからの２つの結晶化により、４：１の幾何異性体混合物（オレフィンシグナルの¹ＨＮＭＲインテグレーションによる）として標記化合物を得、次工程において直接使用した。 ¹ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）２．４１（３Ｈ，ｓ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、６．９３（２Ｈ，ｄ）、７．４０（２Ｈ，ｄ）、７．５０（１Ｈ，ｂｒ，Ｄ₂Ｏと交換）、７．５８（０．８Ｈ^*，ｓ）および７．６８（０．２Ｈ^*，ｓ）。シグナルＨ^*は、一緒になって、オレフィンプロトン共鳴を構成する。製造例３２−アセチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（Ｅ／Ｚ）−２−アセチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロペン酸メチル（２．６７ｇ）、メタノール（３０ｍＬ）、１０％パラジウム−炭（０．２０ｇ）およびシクロヘキセン（５ｍＬ）の混合物を還流させながら２時間加熱し、次いで、冷却した。触媒を濾去し、濾液を蒸発させて、油状物として標記化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）２．１８（３Ｈ，ｓ）、３．０９（２Ｈ，ｄ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、３．７７（１Ｈ，ｔ）、４．９０（１Ｈ，ｂｒ，Ｄ₂Ｏと交換）、６．７２（２Ｈ，ｄ）および７．０１（２Ｈ，ｄ）。実施例１２−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニルメチル］プロパン−１，３−二酸ジメチル窒素雰囲気下、２−（４−ヒドロキシフェニルメチル）プロパン−１，３−二酸ジメチル（８．５ｇ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中氷***液に水素化ナトリウム（油中６０％分散；１．５１ｇ）を滴下した。該混合物を０℃で３０分間撹拌した後、２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｎ −メチルアミノ］エタノールメタンスルホニルエステル［欧州特許出願公開第０３０６２２８号］（９．６４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中溶液を添加し、次いで、得られた混合物を８０℃で２２時間加熱した。該混合物を冷却し、水（１．５Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた酢酸エチル溶液を水（４×１．５Ｌ）および食塩水（１．５Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。得られたガム状物を、溶離液としてジクロロメタン中１．５％メタノールを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して、ガム状の標記化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）３．１５（２Ｈ，ｄ）、３．３３（３Ｈ，ｓ）、３．６１（１Ｈ，ｔ）、３．６８（６Ｈ，ｓ）、３．９２（２Ｈ，ｔ）、４．２２（２Ｈ，ｔ）、６．７８（２Ｈ，ｄ）および７．００−７．４０（６Ｈ，複雑）。実施例２２−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニルメチレン］プロパン−１，３−二酸ジメチル実施例１に記載の方法と同様の方法によって、２−（４−ヒドロキシフェニルメチレン）プロパン−１，３−二酸ジメチル［ケミカル・アブストラクツ、１０１（４）３１５２３ｆ］からガム状の標記化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）３．４０（３Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、４．０２（２Ｈ，ｔ）、４．３５（２Ｈ，ｔ）、６．９４（２Ｈ，ｄ）、７．０９（１Ｈ，ｔ）、７．２４（１Ｈ，ｔ）、７．３４（１Ｈ，ｄ）、７．４４（３Ｈ，複雑）および７．７６（１Ｈ，ｓ）。実施例３（Ｅ）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］−エトキシ］フェニル］−２−シアノプロペン酸メチルトルエン（１２５ｍＬ）に溶解させた４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］−ベンズアルデヒド［欧州特許出願公開第０３０６２２８号］（２．９６ｇ）、シアノ酢酸メチル（０．８８ｍＬ）、ピペリジン（３滴）および酢酸（２滴）の混合物を還流させながら７時間加熱した。該混合物を冷却し、蒸発させ、残留物をジクロロメタン−ヘキサンから結晶化して、標記化合物を得た。融点１２８−３０℃。 ¹ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）３．３５（３Ｈ，ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、３．９８（２Ｈ，ｔ）、４．３６（２Ｈ，ｔ）、６．９０−７．０５（３Ｈ，複雑）、７．１７（１Ｈ，ｔ）、７．２５（１Ｈ，ｄ）、７．３５（１Ｈ，ｄ）、７．９９（２Ｈ，ｄ）および８．１６（１Ｈ，ｓ）。二重結合の幾何学は、明白に、長い範囲のプロトン−炭素結合定数によってＥとされた［J.Chem.Res.、１９８４、３１１を参照］。測定された結合³Ｊ（Ｈ，ＣＯ₂Ｍｅ）＝６．７Ｈｚおよび³Ｊ（Ｈ，ＣＮ）＝１３．８Ｈｚは、Ｅ異性体についての文献値と一致する。実施例４３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］−フェニル］−２−シアノプロパン酸メチル大気圧および室温で、１０％パラジウム−炭（０．２０ｇ）で１６時間、（Ｅ）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］−２−シアノプロペン酸メチル（１ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液を水素添加した。触媒を濾去し、濾液を蒸発させた。粗製生成物をヘキサン中１０〜４０％（勾配溶離）酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して、油状物として標記化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）３．１７（２Ｈ，ｍ）、３．３５（３Ｈ，ｓ）、３．６８（１Ｈ，ｍ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．９５（２Ｈ，ｍ）、４．２５（２Ｈ，ｍ）および６．８３−７．３７（８Ｈ，ｍ）。実施例５２−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］−ベンジル］プロパン−１，３−二酸ジエチル実施例１に記載された方法と同様の方法によって、２−（４−ヒドロキシフェニルメチル）プロパン−１，３−二酸ジエチル［ケミカル・アブストラクツ、１１４、１２１７５５ｆ］および２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エタノールメタンスルホニルエステル［欧州特許出願公開第０３０６２２８号］から標記化合物（融点７１〜７２℃）を得た。 ¹ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）１．２０（６Ｈ，ｔ）、３．１４（２Ｈ，ｄ）、３．３４（３Ｈ，ｓ）、３．５８（ＩＨ，ｔ）、３．９３（２Ｈ，ｔ）、４．１０−４．１８（６Ｈ，ｔ）、６．７９（２Ｈ，ｄ）およひ７．００−７．３７（６Ｈ，ｍ）。実施例６３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］−２−アセチルプロパン酸メチル実施例１に記載された方法と同様の方法によって、２−アセチル−３−（４− ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルおよび２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エタノールメタンスルホニルエステル［欧州特許出願公開第０３０６２２８号］から標記化合物を製造した。粗製生成物をヘキサン中１０〜５０％（勾配溶離）酢酸エチルを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィーに付した。溶離液としてヘキサン中５０〜７５％ジエチルエーテルを用いてシリカゲル上での別のクロマトグラフィーに付して、油状物として標記化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）２．１６（３Ｈ，ｓ）、３．０８（２Ｈ，ｄ）、３．３４（３Ｈ，ｓ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、３．７１（１Ｈ，ｔ）、３．９３（２Ｈ，ｍ）、４．２３（２Ｈ，ｍ）、６．７８（２Ｈ，ｄ）および７．００−７．３７（６Ｈ，ｍ）。実施例７２−［４−［２−［Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］− ヘンジリデン］プロパン−１，３−二酸ジメチル４−［２−［Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンズアルデヒド（１ｇ）［欧州特許出願公開第０３０６２２８号］およびマロン酸ジメチル（０．５２ｇ）の、ピペリジン（０．２５ｍＬ）および酢酸（０．２５ｍＬ）を含有するトルエン（３０ｍＬ）中溶液を、ディーン・アンド・スターク装置を使用して、還流させながら１８時間加熱した。減圧下、溶媒を除去し、粗製生成物を、ヘキサン中５〜２０％（勾配溶離）アセトンを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィーに付して、油状物として標記化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）３．１３（３Ｈ，ｓ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、３．９９（２Ｈ，ｔ）、４．２２（２Ｈ，ｔ）、６．５１（１Ｈ，ｄ）、６．５６（１Ｈ，ｄｄ）、６．８８（２Ｈ，ｄ）、７．３６（２Ｈ，ｄ）、７．４６（１Ｈ，ｄｄ）、７．７０（１Ｈ，ｓ）および８．１５（１Ｈ，ｄ）。実施例８２−［４−［２−［Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］− ベンジル］プロパン−１，３−二酸ジメチル実施例４に記載の方法と同様の方法によって、２−［４−［２−［Ｎ−（２− ピリジル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジリデン］プロパン−１，３− 二酸ジメチルから油状の標記化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）３．１４（３Ｈ，ｓ）、３．１５（２Ｈ，ｄ）、３．６１（１Ｈ，ｔ）、３．６９（６Ｈ，ｓ）、３．９６（２Ｈ，ｔ）、４．１４（２Ｈ，ｔ）、６．５６（２Ｈ，ｍ）、６．８０（２Ｈ，ｄ）、７．０８（２Ｈ，ｄ）、７．４４（１Ｈ，ｄｄ）および８．１４（１Ｈ，ｄ）。実施例９３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］−２−シアノプロパン酸３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］−２−シアノプロパン酸メチル（４３９ｍｇ）および水酸化リチウム・一水和物（１５５ｍｇ）のメタノール：水混合物（１：１、１０ｍＬ）中溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、減圧下、有機溶媒を除去し、水性残留物を水（２５ｍＬ）で希釈した。これを希塩酸で酸性化し、酢酸エチル（３× ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、次いで、溶媒を除去して、該生成物を得た。融点１７２〜１７３℃。 ¹ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）３．０６（２Ｈ，ｍ）、３．２３（３Ｈ，ｓ）、３．８９（２Ｈ，ｔ）、４．２５（３Ｈ，ｍ）、６．８８−７．２９（８Ｈ，複雑）および１３．５（１Ｈ，ｂｒｓ；Ｄ₂Ｏと交換）。化合物の効力の証明肥満体のマウス、経口耐グルコース試験Ｃ５７ｂ１１／６肥満体（ｏｂ／ｏｂ）マウスに粉末のオキソイド餌を給餌した。少なくとも１週間後、該マウスに粉末のオキソイド餌を給餌し続けるか、または、試験化合物を含有する粉末のオキソイド餌を給餌した。補足した餌を８日間給餌した後、マウスの全てを５時間絶食させた後、グルコース（３ｇ／ｋｇ）を経口投与した。グルコース投与から０、４５、９０および１３５分後にグルコース分析用血液試料を採取し、結果を、試験化合物処置グループを対照グループと比較して血液グルコース曲線下面積の減少％として以下に示す。各処置について、８匹のマウスを使用した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 239/42 Ｚ 8615−4Ｃ 263/58 9283−4Ｃ (72)発明者ラミ，ハーシャド・カンティラルイギリス国サリー・ケイティー18・５エックスキュー、エプソム、ユー・トゥリー・ボトム・ロード、グレート・バーグ（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（I）：［式中、Ａ¹は、置換または非置換の芳香族ヘテロサイクリル基を表し；Ａ²は、任意の置換基３個を有するベンゼン環を表し；Ｒ¹およびＲ²は、各々、独立して、水素を表すか、または、Ｒ¹は、Ｒ²と一緒になって結合を表し；Ｒ³およびＲ⁴は、各々、独立して、ニトリル基または式−ＣＯＲ⁵で示される基を表し、ここで、Ｒ⁵は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリールまたは式−ＮＲ⁶Ｒ⁷で示される基であり、ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷は、各々、独立して、水素またはアルキルを表すか、または、Ｒ⁶およびＲ⁷は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し；Ｘは、ＮＲを表し、ここで、Ｒは、水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基（ここで、アリール部分は、置換もしくは非置換である）、または、置換もしくは非置換アリール基を表し；ｎは、２〜６の範囲の数を表す］で示される化合物、またはその互変異性体形および／またはその医薬的に許容される塩、および／またはその医薬的に許容される溶媒和物。２．Ａ¹が式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）：［式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は、各々、独立して、水素もしくはハロゲン原子、アルキルもしくはアルコキシ基、または置換もしくは非置換のアリール基を表すか、または、Ｒ⁸およびＲ⁹が、各々隣接する炭素原子に結合している場合、Ｒ⁸およびＲ⁹は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ベンゼン環を形成してもよく、ここで、一緒になるＲ⁸およびＲ⁹で表される各炭素原子は、置換または非置換であり；式（ａ）で示される基においては、Ｘ¹は、酸素または硫黄を表す］で示される基を表す請求項１記載の化合物。３．Ａ²が式（ｅ）：［式中、Ｒ¹²およびＲ¹³は、各々、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキルまたはアルコキシである］で示される基を表す請求項１または２記載の化合物。４．Ｒ³およびＲ⁴が、各々、独立して、式−ＣＯＲ⁵で示される基を表し、ここで、Ｒ⁵は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリールまたは式−ＮＲ⁶Ｒ⁷ を表し、ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷は、各々、独立して、水素またはアルキルを表すか、または、Ｒ⁶およびＲ⁷は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成する請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。５．Ｒ⁵がヒドロキシまたはアルコキシを表す請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。６．Ｒ⁵がヒドロキシまたはアルコキシを表す請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。７．Ｒ³がＣＯ₂ＣＨ₃を表し、Ｒ⁴がＣＯ₂ＣＨ₃である請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。８．ａ）式（II）：［式中、Ａ²、Ｒ¹およびＲ²は、式（I）における定義と同じであり、Ｒ^3'は、式（I）において定義したＲ³と同じであるか、またはその保護形であり、Ｒ^4'は、式（I）において定義したＲ⁴と同じであるか、またはその保護形であり、Ｒ^aは、式（ｆ）：Ａ¹−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ− （ｆ）（式中、Ａ¹、Ｘおよびｎは、式（I）における定義と同じである）で示される基に転換可能な基である］で示される化合物を、Ｒ^aを基（ｆ）に転換させる能力を有する適切な試薬で反応させるか、あるいは、ｂ）式（IV）：Ａ¹−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−Ａ²−ＣＨＯ（IV）［式中、Ａ¹、Ａ²、Ｘおよびｎは、式（I）における定義と同じである］で示される化合物を式（Ｖ）：ＣＨ₂Ｒ^3'Ｒ^4' （Ｖ）［式中、Ｒ^3'は、式（I）において定義されたＲ³と同じであるか、またはその保護形であり、Ｒ^4'は、式（I）において定義されたＲ⁴と同じであるか、またはその保護形である］で示される化合物と反応させ、次いで、所望により、以下の任意の工程：（i）式（I）で示される化合物を式（I）で示される別の化合物に転換させる工程、（ii）必要な保護基を除去する工程、（iii）式（I）で示される化合物の医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物を製造する工程のうち１つ以上を行うことを特徴とする、式（I）で示される化合物、またはその互変異性体形、および／またはその医薬的に許容される塩、および／またはその医薬的に許容される溶媒和物の製造方法。９．２−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニルメチル］プロパン−１，３−二酸ジメチル；２−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニルメチレン］プロパン−１，３−二酸ジメチル；（Ｅ）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］−エトキシ］フェニル］−２−シアノプロペン酸メチル；３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］−フェニル］−２−シアノプロパン酸メチル；２−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］−ベンジル］プロパン−１，３−二酸ジエチル；３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］−２−アセチルプロパン酸メチル；２−［４−［２−［Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］− ベンジリデン］プロパン−１，３−二酸ジメチル；２−［４−［２−［Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］− ベンジル］プロパン−１，３−二酸ジメチルおよび３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］−２−シアノプロパン酸；またはその互変異性体形、および／またはその医薬的に許容される塩、および／またはその医薬的に許容される溶媒和物からなるリストから選択される請求項１記載の化合物。１０．式（I）で示される化合物、またはその互変異性体形、またはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物、およびその医薬的に許容される担体からなる医薬組成物。１１．活性治療物質として有用な式（I）で示される化合物、またはその互変異性体形、および／またはその医薬的に許容される塩、および／またはその医薬的に許容される溶媒和物。１２．高血糖症、高脂血症、高血圧症、心臓血管疾患およびある種の摂食障害の治療および／または予防において有用な式（I）で示される化合物、またはその互変異性体形、および／またはその医薬的に許容される塩、および／またはその医薬的に許容される溶媒和物。１３．治療および／または予防を必要とするヒトまたは非ヒト哺乳動物に式（ I）で示される化合物、またはその互変異性体形、および／またはその医薬的に許容される塩、および／またはその医薬的に許容される溶媒和物の非毒性有効量を投与することを特徴とする、ヒトまたは非ヒト哺乳動物における高血糖症、高脂血症、高血圧症、心臓血管疾患および摂食障害の治療および／または予防方法。１４．高血糖症、高脂血症、高血圧症、心臓血管疾患またはある種の摂食障害の治療および／または予防用薬物の調製のための、式（I）で示される化合物、またはその互変異性体形、および／またはその医薬的に許容される塩、および／またはその医薬的に許容される溶媒和物の使用。