HU224212B1 - 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidin-2,4-dion-maleát és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidin-2,4-dion-maleát és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU224212B1
HU224212B1 HU9500659A HU9500659A HU224212B1 HU 224212 B1 HU224212 B1 HU 224212B1 HU 9500659 A HU9500659 A HU 9500659A HU 9500659 A HU9500659 A HU 9500659A HU 224212 B1 HU224212 B1 HU 224212B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
thiazolidine
pyridyl
amino
methyl
dione
Prior art date
Application number
HU9500659A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT72639A (en
HU9500659D0 (en
Inventor
Colin Ripley Pool
Robin Sherwood Roman
Malcolm David Brighwell
Alan William Tremper
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10721461&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU224212(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Smithkline Beecham Plc. filed Critical Smithkline Beecham Plc.
Publication of HU9500659D0 publication Critical patent/HU9500659D0/hu
Publication of HUT72639A publication Critical patent/HUT72639A/hu
Publication of HU224212B1 publication Critical patent/HU224212B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

A találmány tárgya 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxi]-benzil]-tiazolidin-2,4-dion-maleát, tautomer formái és/vagygyógyászatilag elfogadható szolvátjai, valamint az ezt tartalmazógyógyszerkészítmények, amelyek hiperglikémia, hiperlipidémia, magasvérnyomás, kardiovaszkuláris megbetegedések és bizonyos étkezésirendellenességek kezelésében és/vagy megelőzésében alkalmazhatók. Atalálmány szerinti maleátsó jó vízoldhatósága mellett különösen jóstabilitással rendelkezik, szilárd formában és vizes oldatbanegyaránt. Ez a gyógyszerkészítmények előállítása, tárolása ésadagolása során előnyös.

Description

A találmány tárgya 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxi]-benzil]-tiazolidin-2,4-dion-maleát, tautomer formái és gyógyászatilag elfogadható szolvátjai, eljárás előállításukra, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, amelyek hiperglikémia, hiperlipidémia, magas vérnyomás, kardiovaszkuláris megbetegedések és bizonyos étkezési rendellenességek kezelésében és/vagy megelőzésében alkalmazhatók.
A 0 306 228 számú európai közrebocsátási iratban olyan tiazolidindionszármazékokat ismertetnek, amelyeknek hipoglikémiás és hipolipidémiás hatásuk van. A fenti iratban általánosságban említik a tiazolidindionszármazékok gyógyászatilag elfogadható sóit, példaként bázisokkal képezett sókat, például nátrium- és káliumsókat említenek.
Felismertük, hogy a 0 306 228 számú európai közrebocsátási irat szerinti vegyületek körébe tartozó 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxi]-benzil]-tiazolidin-2,4-dion maleátsója meglepő módon megnövelt hatásszelektivitással rendelkezik, így különösen jó eredménnyel hasznosítható a II. típusú diabétesz kezelésére. A találmány szerinti só továbbá különösen eredményesen hasznosítható más megbetegedések, például a hiperglikémia, hiperlipidémia, magas vérnyomás és kardiovaszkuláris rendellenességek, különösen érelmeszesedés kezelésére és/vagy megelőzésére, továbbá bizonyos táplálkozási rendellenességek kezelésére, különösen az étvágy és a táplálékfelvétel szabályozására olyan személyek esetén, akik alultápláltságból eredő megbetegedésben, például az úgynevezett anorexia nervosa megbetegedésben, illetve túltápláltságból eredő megbetegedésben, például elhízásban és az úgynevezett anorexia bulimia megbetegedésben szenvednek.
A fenti sót képező tiazolidindionszármazék, az 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxi]-benzil]-tiazolidin-2,4-dion nincs megnevezve a 0 306 228 számú európai közrebocsátási iratban. A sókra adott példák csak bázisokkal képzett sókra vonatkoznak, savakkal képzett sókra egyáltalán nincs példa a fenti iratban.
A találmány szerinti só szakember által előre nem várható előnyös tulajdonsága, hogy különösen jó a stabilitása szilárd alakjának és vizes oldatának is. A meglepően jó stabilitás jó vízoldhatósággal párosul, a találmány szerinti só lényegesen jobban oldódik vízben, mint a megfelelő szabad bázis.
A találmány szerinti só különösen jó stabilitása és jó vízoldékonysága előnyös a gyógyszerkészítmények előállítása, tárolása és adagolása során.
Közelebbről a találmány az 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxi]-benzil]-tiazolidin-2,4-dion-maleátra, tautomer formáira és/vagy gyógyászatilag elfogadható szolvátjaira vonatkozik.
A találmány szerinti maleátsó ellenionja a HOOC-CH=CH-COO_ képletű maleátion.
Miként említettük, a találmány szerinti 5-[4-[2(N-meti l-N-(2-piridil)-am ino)-etoxi]-benzil]-tiazolidin-2,4-dion-maleát különböző tautomer formákban létezhet, mimellett az összes tautomer formát a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük. Szakember számára az is érthető, hogy a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxi]-benzil]-tiazolidin-2,4-dion-maleát összes izomer formáját, beleértve az összes sztereoizomer formát, akár egyedi izomerként, akár izomerek keverékeként.
A célszerűen alkalmazott gyógyászatilag elfogadható szolvátok közé tartoznak a hidrátok.
A találmány tárgya továbbá eljárás az 5-[4-[2-(Nmetil-N-(2-piridil)-amino)-etoxi]-benzil]-tiazolidin2,4-dion-maleát, tautomer formái és/vagy gyógyászatilag elfogadható szolvátjai előállítására. Az eljárás értelmében az 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxi]benzil]-tiazolidin-2,4-diont a maleát-ellenion forrásával reagáltatjuk, majd kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható szolvátot képzünk.
A maleát-ellenion előnyös forrása a maleinsav.
Az 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxi]benzil]-tiazolidin-2, 4-dion és a maleát-ellenion forrása közötti reagáltatást általában a sóképzésre szokásosan alkalmazott reakciókörülmények között hajtjuk végre, például úgy, hogy az 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxi]-benzil]-tiazolidin-2,4-diont és a maleátellenion-forrást elegyítjük. Ezeket a komponenseket célszerűen közel ekvimoláris mennyiségekben használjuk, de előnyös, ha a maleát-ellenion forrását enyhe fölöslegben alkalmazzuk, oldószerben, általában 1-4 szénatomot tartalmazó alkanolban, például etanolban, bármely olyan hőmérsékleten, amely a kívánt termék képződését megfelelő sebességgel biztosítja, általában megemelt hőmérsékleten, például az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten. Végül a kívánt terméket kristályosítással különítjük el.
Az 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxi]benzil]-tiazolidin-2,4-dion-maleát gyógyászatilag elfogadható szolvátjait szokásos kémiai módszerekkel állíthatjuk elő.
A kiindulási anyagként használt 5-[4-[2-(N-metil-N(2-piridil)-amino)-etoxi]-benziI]-tiazolidín-2,4-dion a 0 306 228 számú európai közrebocsátási irat szerinti módszerekkel állítható elő.
A maleát-ellenion célszerű forrásaként kereskedelmi forgalomban kapható, ismert vegyületeket, például maleinsavat használunk, vagy pedig az alkalmazni kívánt forrást ismert módszerekkel előállítjuk.
Amennyiben kívánatos, az 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxi]-benzil]-tiazolidin-2,4-dion-maleát izomer formáit szokásos kémiai módszerekkel egyedi izomerekként állíthatjuk elő.
A találmány szerinti vegyületek stabilitását hagyományos kvantitatív analitikai módszerekkel határozhatjuk meg. így például a szilárd formájú vegyületek stabilitását meghatározhatjuk gyorsított stabilitási vizsgálatokkal, például a differenciális lebontásos kalorimetriával (angolszász rövidítéssel: DSC), termogravimetriás analízissel (angolszász rövidítéssel: TGA) és úgynevezett izotermális vizsgálatokkal megemelt hőmérsékleteken, beleértve a hagyományos tárolási kísérleteket is, amikor a kísérleti vegyületeket a hőmérséklet és
HU 224 212 Β1 nedvességtartalom szabályozott viszonyai között ismert időszakokon át tároljuk. A tárolási időszak előtt, alatt és után megfelelő referenciákkal szemben végzett kvantitatív elemzés megadja a kísérleti vegyületek stabilitását.
Miként említettük, a találmány szerinti só vízben szignifikánsan jobban oldható, mint a megfelelő szabad bázis. Közelebbről, az 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxi]-benzil]-tiazolidin-2,4-dion szabad bázis (olvadáspont 154 °C) vízben való oldhatósága kisebb, mint 0,02 mg/ml, azaz vízben gyakorlatilag oldhatatlan, míg az 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxi]-benzil]-tiazolidin-2,4-dion-maleát vízben való oldhatósága 4 mg/ml.
A találmány szerinti vegyületek vizes oldatban mutatott stabilitásának meghatározására egy célszerű módszer abban áll, hogy a kísérleti vegyület vizes oldatából a parens szabad bázis kicsapódásának mértékét meghatározzuk ismert hőmérsékleten ismert időszakon át. Azt találtuk, hogy az 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxi]-benzil]-tiazolidin-2,4-dion-maleátnak vizes oldatban különösen jó a stabilitása.
A fentiekben említett stabilitási kísérletekben a vizsgált só kvantitatív meghatározását szokásos módszerekkel végezhetjük, általában kromatográfiás módszerekkel, például nagynyomású folyadékkromatografálással.
Miként említettük, a találmány szerinti só értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkezik. így a találmány kiterjed olyan gyógyászati készítményekre, amelyek hatóanyagként 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxi]-benzilj-tiazolidin-2,4-dion-maleátot, annak tautomer formáit és/vagy gyógyászatilag elfogadható szolvátjait tartalmazzák.
Az ilyen gyógyászati készítmények felhasználhatók például hiperglikémia kezelésére és/vagy megelőzésére. Ezek a gyógyászati készítmények felhasználhatók ugyanakkor többek között hiperlipidémia kezelésére és/vagy megelőzésére is.
A találmány szerinti só felhasználható továbbá magas vérnyomás, kardiovaszkuláris megbetegedések és bizonyos táplálkozásbeli rendellenességek kezelésére is.
A kardiovaszkuláris megbetegedések közül különösen az érelmeszesedést emelhetjük ki.
A táplálkozásbeli rendellenességek alatt elsősorban az étvágy és a táplálékfelvétel szabályozásának rendellenességeit értjük, amely jelentkezhet alultápláltsággal kapcsolatos rendellenességként, például anorexia nervosa formájában, illetve túltáplálkozással kapcsolatos rendellenességként, például elhízás vagy anorexia bulimia formájában.
Bár az 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxijbenzil]-tiazolidin-2,4-dion-maleát, tautomer formája és/vagy gyógyászatilag elfogadható szolvátja beadható önmagában is, azonban előnyösen olyan gyógyászati készítmények formájában alkalmazzuk, amelyek a hatóanyagon kívül a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak.
A „gyógyászatilag elfogadható” kifejezés alatt mind a humángyógyászatban, mind az állatgyógyászatban felhasználható vegyületeket, készítményeket és egyéb adalékokat értjük, például a „gyógyászatilag elfogadható só” kifejezés alatt az állatgyógyászatban elfogadható sókat is értjük.
A találmány szerinti készítmények kívánt esetben el lehetnek látva írott vagy nyomtatott felhasználási utasítással.
Rendszerint a találmány szerinti gyógyászati készítmények orális beadásra alkalmasak, de természetesen előállíthatunk más módon, például injektálással vagy perkután beadással felhasználható készítményeket is.
Az orális beadásra különösen alkalmas készítmények a dózisegységek, például a tabletták és a kapszulák. Használhatunk azonban más, előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmazó formákat is, például ostyázott porokat. A szokásos gyógyszergyártási gyakorlattal összhangban segédanyagként használhatunk például hígítószereket, töltőanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat, nedvesítőszereket, csúsztatókat, színezékeket, ízesítőszereket vagy más egyéb, szokásosan alkalmazott komponenseket.
Hordozóanyagként jellegzetesen használhatunk például mikrokristályos cellulózt, keményítőféleségeket, keményítőglikolátot nátriumsó formájában, poli(vinil-pirrolidon)-t, polivinil-polipirrolidont, magnézium-sztearátot vagy nátrium-lauril-szulfátot.
A leginkább célszerűen a gyógyászati készítményt dózisegység formájában készítjük el. Az ilyen dózisegység rendszerint 0,1-1000 mg, gyakrabban 0,1-500 mg és különösen előnyösen 0,1-250 mg hatóanyagot tartalmaz.
Miként említettük, a találmány szerinti gyógyászati készítmények elsősorban a hiperglikémia és a hiperlipidémia kezelésére hasznosíthatók a humángyógyászatban és az állatgyógyászatban. Hiperglikémiában vagy hiperlipidémiában szenvedő embereknél az említett megbetegedések kezelésére és/vagy megelőzésére 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxi]-benzilj-tiazolidin-2,4-dion-maleátból vagy tautomer formájából és/vagy gyógyászatilag elfogadható szolvátjából naponta 1-6 alkalommal összesen 0,1-6000 mg, gyakrabban 1 mg-1500 mg mennyiségű hatóanyagot adunk be 70 kg testtömegű felnőtt esetében.
Az embertől eltérő hiperglikémiás emlősök, különösen kutyák ilyen betegségének kezelésére és/vagy megelőzésére a hatóanyagot szájon át adjuk be, rendszerint naponta 1 vagy 2 alkalommal 0,025 mg/kg és 25 mg/kg, például 0,1 mg/kg és 20 mg/kg közötti mennyiségekben. Hasonló dózisokat alkalmazunk embertől eltérő emlősöknél hiperlipidémia kezelésére és/vagy megelőzésére.
A magas vérnyomás, a kardiovaszkuláris megbetegedések és étkezési rendellenességek kezelésére alkalmazott dózisok általában a hiperglikémia kezelésére alkalmazott dózisokkal azonos nagyságrendűek.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. Az A) és a B) példák a találmány
HU 224 212 Β1 szerinti só előnyös tulajdonságainak összehasonlító vizsgálatára vonatkoznak, míg az 1-2. példák előállítási példák.
A) példa
A higroszkópos tulajdonság vizsgálata
Vizsgáltuk az 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)etoxi]-benzil]-tiazolidin-2,4-dion maleátsójának és nátriumsójának a stabilitását; ezekre a továbbiakban „maleát”-, illetve „nátriumsó” megnevezéssel hivatkozunk.
Mindkét sóból vett mintát konstans 25 °C hőmérsékleten, 75% relatív légnedvesség-tartalmú térben tároltuk, amíg a minta tömege már nem változott. Ezután a mintákat lemértük, meghatároztuk a %-os változását, és ismert kritériumok szerint értékeltük a higroszkópos tulajdonságot.
A következő eredményeket kaptuk.
1. táblázat
A vizsgált minta %-os tömegnövekedés A higroszkópos tulajdonság értékelése
Nátriumsó 15,2% mérsékelten higroszkópos
Maleátsó 0,9% nem higroszkópos
A higroszkóposság értékelését a szakirodalomból ismert módszerrel végeztük, J. C. Callahan és munkatársai módszere szerint [Drug Development and Industrial Pharmacy, 8 (3), 355-369 (1982)].
A mért tömegnövekedés alapján a higroszkópos tulajdonság értékelése a következő.
%-os tömegnövekedés Osztályozás
<2% nem higroszkópos
2-10% kissé higroszkópos
10-20% mérsékelten higroszkópos
>20% nagyon higroszkópos
Ennek alapján a nátriumsó a mérsékelten higroszkópos, míg a maleátsó a nem higroszkópos kategóriába osztályozható.
B) Az oldhatóság és a vizes oldatban mutatott stabilitás vizsgálata
Mindkét sóból mintát mértünk be, 210 mg-ot a nátriumsóból, 105 mg-ot a maleátsóból. A kapott elegyet ultrahangos fürdőben kezeltük 5 percen át, hogy elősegítsük a szilárd anyag szétesését. A műveletet további vízadagok hozzáadása mellett ismételtük, amíg tiszta oldatot kaptunk. Az egyes minták oldhatóságát a következő kifejezéssel határoztuk meg:
a minta tömege (mg) oldhatóság=a minta oldásához szükséges víz mennyisége
Az egyes mintákból előállított oldatokat 24 órán át szobahőmérsékleten tároltuk. Ha ezalatt szilárd csapadék vált ki, meghatároztuk annak mennyiségét és természetét. A kapott eredményeket a 2. táblázatban tüntettük fel.
2. táblázat
A vizsgált minta Oldhatóság (mg/ml) A kapott csapadék tömege (mg) A kivált oldhatatlan anyag olvadáspontja (°C)
Nátriumsó 42 9,5(θ) 154
Maleátsó 2 - -
(a) a leszűrt oldatban további spontán csapadékkiválás ment végbe
A nátriumsó vízben való oldhatósága körülbelül 42 mg/ml, azonban szobahőmérsékleten, 24 órán át tárolva az oldatból oldhatatlan csapadék vált ki. Ezt szűréssel eltávolítottuk, de a szűrt oldatban spontán módon további csapadékkiválás ment végbe. A leszűrt csapadék a DSC vizsgálat szerint endoterm olvadási átalakulást mutatott 154 °C-nál, ami megfelel az alapvegyület olvadáspontjának.
A maleát oldhatósága vízben 2 mg/ml. 24 óra tárolás után nem mutatkozott csapadékkiválás.
1. példa
5-[4-[2-(N-Metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxijbenzil]-tiazolidin-2,4-dion-maleát
I etanolban forrás közben feloldunk 470 g 5-[4-[2(N-metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxi]-benzil]-tiazolidin-2,4-diont és 137 g maleinsavat, majd a forró oldatot diatómaföldön átszűrjük, és ezután lassan, enyhe keverés közben lehűlni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet hűtőszekrényben 0-5 °C hőmérsékleten néhány órán át állni hagyjuk, majd a kivált maleátsót kiszűrjük, etanollal mossuk és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. így 446 g (73%) mennyiségben a 120-121 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
1H-NMR-sprektrum δ (d6-DMSO): 3,0-3,35 (2H, komplex), 3,10 (3H, s), 3,95 (2H, t), 4,15 (2H, t), 4,85 (1H, komplex), 6,20 (2H, s), 6,65 (1H, t), 6,85 (3H, komplex), 7,15 (2H, d) 7,65 (1H, t), 8,05 (1H, komplex), 11,85-12,1 (1H, széles, D2O-dal cserélődik).
2-5 ppm tartományban nagyon széles jel volt észlelhető, amely feltételezhetően az oldószerben visszamaradt víznek és a cserélhető karbonsavprotonoknak felel meg.
2. példa
5-[4-[2-(N-Metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxijbenzil]-tiazolidin-2,4-dion-maleát
294,6 g (0,825 M) 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxi]-benzil]-tiazolidin-2,4-diont és 95,8 g (0,825 mól) maleinsavat 2,71, visszafolyató hűtő forrásban tartott etanolban keverünk mindaddig, míg a szilárd anyag teljes mennyisége feloldódik. Ezután színte4
HU 224 212 Β1 lenítő aktív szenet adagolunk, majd a forró oldatot Celite márkanevű szűrési segédanyag segítségével szűrjük, a szűrletet pedig szobahőmérsékleten keverés közben lehűlni hagyjuk. A szürletet ezután 0-5 °C-on hűtőszekrényben néhány órán át hűtjük, majd a kivált cím szerinti vegyületet kiszűrjük, végül 50 °C hőmérsékleten vákuumban 1 éjszakán át szárítjuk. így 364,1 g (87%) mennyiségben a 119-119,5 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
A termék 1H-NMR-spektruma azonos az 1. példa szerinti termékével.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. 5-[4-[2-(N-Metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxi]-benzil]-tiazolidin-2,4-dion-maleát, tautomer formái és/vagy gyógyászatilag elfogadható szolvátjai.
  2. 2. Eljárás 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)etoxi]-benzil]-tiazolidin-2,4-dion-maleát, tautomer formái és/vagy gyógyászatilag elfogadható szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy az 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxi]-benzil]-tiazolidin-2,4-diont a HOOC-CH=CH-COOH~ képletű maleátion forrásával reagáltatjuk.
  3. 3. 5-[4-[2-(N-Metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxi]benzil]-tiazolidin-2,4-dion-maleátot, tautomer formáit és/vagy gyógyászatilag elfogadható szolvátjait, valamint gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmazó gyógyászati készítmény.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxi]-benzil]-tiazolidin-2,4-dion-maleátot, tautomer formáit és/vagy gyógyászatilag elfogadható szolvátjait, valamint gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmazó gyógyászati készítmény hiperglikémia, hiperlipidémia, magas vérnyomás, kardiovaszkuláris megbetegedések és bizonyos étkezési rendellenességek kezelésében és/vagy megelőzésében való alkalmazásra.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-pirídil)-amino)-etoxi]-benzil]-tiazolidin-2,4-dion-maleát, tautomer formái és/vagy gyógyászatilag elfogadható szolvátjai gyógyászatilag hatásos anyagként történő alkalmazásra.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)-etoxi]-benzil]-tiazolidin-2,4-dion-maleát, tautomer formái és/vagy gyógyászatilag elfogadható szolvátjai hiperglikémia, hiperlipidémia, magas vérnyomás, kardiovaszkuláris megbetegedések és bizonyos étkezési rendellenességek kezelésében és/vagy megelőzésében való alkalmazásra.
HU9500659A 1992-09-05 1993-09-01 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidin-2,4-dion-maleát és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények HU224212B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929218830A GB9218830D0 (en) 1992-09-05 1992-09-05 Novel compounds
PCT/GB1993/001853 WO1994005659A1 (en) 1992-09-05 1993-09-01 Substituted thiazolidinedione derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9500659D0 HU9500659D0 (en) 1995-04-28
HUT72639A HUT72639A (en) 1996-05-28
HU224212B1 true HU224212B1 (hu) 2005-06-28

Family

ID=10721461

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0500355A HU0500355D0 (en) 1992-09-05 1993-09-01 Substituted thiazolidinedione derivatives
HU9500659A HU224212B1 (hu) 1992-09-05 1993-09-01 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidin-2,4-dion-maleát és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0500355A HU0500355D0 (en) 1992-09-05 1993-09-01 Substituted thiazolidinedione derivatives

Country Status (38)

Country Link
US (1) US5910592A (hu)
EP (2) EP0658161B1 (hu)
JP (5) JP2828777B2 (hu)
KR (3) KR20080081099A (hu)
CN (4) CN1040323C (hu)
AP (1) AP513A (hu)
AT (1) ATE182147T1 (hu)
AU (1) AU674880B2 (hu)
BR (1) BR1100916A (hu)
CA (2) CA2273147A1 (hu)
CY (1) CY2138B1 (hu)
CZ (2) CZ287473B6 (hu)
DE (2) DE69325658T2 (hu)
DK (1) DK0658161T3 (hu)
ES (1) ES2133410T3 (hu)
FI (2) FI106263B (hu)
GB (1) GB9218830D0 (hu)
GR (1) GR3030794T3 (hu)
HK (1) HK1012363A1 (hu)
HU (2) HU0500355D0 (hu)
IL (1) IL106904A (hu)
LU (1) LU90712I2 (hu)
MA (1) MA22970A1 (hu)
MX (1) MX9305397A (hu)
MY (1) MY111190A (hu)
NL (1) NL300035I2 (hu)
NO (4) NO303016B1 (hu)
NZ (1) NZ255505A (hu)
PL (1) PL173725B1 (hu)
RU (3) RU2128179C1 (hu)
SA (1) SA93140245B1 (hu)
SG (2) SG83747A1 (hu)
SI (1) SI9300452B (hu)
SK (1) SK280777B6 (hu)
TW (1) TW385309B (hu)
UA (1) UA41901C2 (hu)
WO (1) WO1994005659A1 (hu)
ZA (1) ZA936509B (hu)

Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9308487D0 (en) * 1993-04-23 1993-06-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5919782A (en) * 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5889032A (en) * 1996-05-06 1999-03-30 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5801173A (en) * 1996-05-06 1998-09-01 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA973850B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, anti-hypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
USRE39266E1 (en) * 1996-07-01 2006-09-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5885997A (en) * 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
AU744518B2 (en) 1996-07-01 2002-02-28 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6372750B2 (en) 1996-07-01 2002-04-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6114526A (en) 1996-07-01 2000-09-05 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
CA2260044A1 (en) * 1996-07-12 1998-01-22 Stephen Alistair Smith Novel treatment of leptine resistance
GB9711683D0 (en) * 1997-06-05 1997-08-06 Smithkline Beecham Plc Composition
AP1600A (en) * 1997-06-18 2006-04-28 Smithkline Beecham Plc Combination of a thiazolidinedione and a sulphonylurea for treating diabetes
CZ298469B6 (cs) * 1997-06-18 2007-10-10 Smithkline Beecham Plc Farmaceutický prostredek obsahující 5-[4-/2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy/benzyl]thiazolidin-2,4-dion a metformin, a lécivo pro lécení diabetesmellitus
GB9715306D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
GB9721692D0 (en) * 1997-10-13 1997-12-10 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
US20010031776A1 (en) * 1997-10-13 2001-10-18 Smithkline Beecham P.L.C. Use of thiazolidinediones for the treatment of hyperglycaemia
US20020006939A1 (en) * 1997-10-13 2002-01-17 Smithkline Beecham P.L.C. Use of thiazolidinediones for the treatment of hyperglycaemia
GB9721693D0 (en) * 1997-10-13 1997-12-10 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
GB9723295D0 (en) 1997-11-04 1998-01-07 Smithkline Beecham Plc Novel process
US7091359B2 (en) 1997-11-04 2006-08-15 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives
US20020137940A1 (en) * 1997-12-16 2002-09-26 Smithkline Beecham P.L.C. 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical
US6664278B2 (en) 1997-12-16 2003-12-16 Smithkline Beecham P.L.C. Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt
GB9726568D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
AU770817B2 (en) * 1997-12-16 2004-03-04 Smithkline Beecham Plc 5-(4-(2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy)benzyl) thiazolidine-2,dione,maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical
AU774613B2 (en) * 1997-12-16 2004-07-01 Smithkline Beecham Plc Hydrate of 5-(4-(2- (N-methyl-N- (2-pyridil)amino) ethoxy)benzyl) thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt
GB9726566D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB9726563D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
AP2001002036A0 (en) * 1998-07-21 2001-03-31 Smithkline Beecham Plc Use of glucose uptake enhancer for reducing apoptosis.
US6613785B2 (en) 1998-07-21 2003-09-02 Smithkline Beecham Plc Use of glucose uptake enhancer for reducing post-ischemic injury of the heart
MA26662A1 (fr) * 1998-07-21 2004-12-20 Smithkline Beecham Plc Derives de thiazolidinedione, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation
BR9915285A (pt) * 1998-11-12 2001-08-07 Smithkline Beecham Plc Composição farmacêutica para liberação modificada de um sensitivador de insulina e um outro agente antidiabético
US20040102486A1 (en) * 1998-11-12 2004-05-27 Smithkline Beecham Corporation Novel method of treatment
US20030153607A1 (en) * 1998-11-12 2003-08-14 Smithkline Beecham P.L.C. Novel composition and use
GB9824893D0 (en) * 1998-11-12 1999-01-06 Smithkline Beckman Corp Novel method of treatment
AR023699A1 (es) 1998-11-12 2002-09-04 Smithkline Beecham Corp Una composicion farmaceutica que comprende un estabilizador de insulina y un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica
GB9909041D0 (en) * 1999-04-20 1999-06-16 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB9909075D0 (en) * 1999-04-20 1999-06-16 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
PE20010044A1 (es) * 1999-04-23 2001-03-10 Smithkline Beecham Plc Polimorfo de sal del acido maleico de 5-[4-[2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidina-2,4-diona
US20040248945A1 (en) 1999-04-23 2004-12-09 Smithkline Beecham P.L.C. Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic
BR0009934A (pt) * 1999-04-23 2002-06-04 Smithkline Beecham Plc Produto farmacêutico
MXPA01010822A (es) * 1999-04-23 2002-06-04 Smithkline Beecham Plc Composicion farmaceutica novedosa.
JP2003507379A (ja) * 1999-08-17 2003-02-25 スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー チアゾリジンジオン誘導体を含有する医薬組成物およびその調製法
MY125516A (en) * 1999-11-16 2006-08-30 Smithkline Beecham Plc Novel composition based on thiazolidinedione and metformin and use
GB0006133D0 (en) * 2000-03-14 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB0014005D0 (en) * 2000-06-08 2000-08-02 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB0014006D0 (en) * 2000-06-08 2000-08-02 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
AP2002002688A0 (en) * 2000-06-16 2002-12-31 Smithkline Beecham Plc Treatment and prevention of cardiac insulin resistance associated associated conditions.
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
GB0019224D0 (en) * 2000-08-04 2000-09-27 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
AU2005229688B2 (en) * 2000-08-04 2008-04-03 Smithkline Beecham P.L.C. Tartrate salts of thiazolidinedione derivative
GB0019226D0 (en) * 2000-08-04 2000-09-27 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB0019228D0 (en) * 2000-08-04 2000-09-27 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB0019223D0 (en) * 2000-08-04 2000-09-27 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
AU2005229687B2 (en) * 2000-08-04 2008-03-13 Smithkline Beecham P.L.C. Tartrate salts of thiazolidinedione derivative
GB0021784D0 (en) * 2000-09-05 2000-10-18 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB0021785D0 (en) * 2000-09-05 2000-10-18 Smithkline Beecham Plc Novel Pharmaceutical
GB0021865D0 (en) * 2000-09-06 2000-10-18 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB0021978D0 (en) * 2000-09-07 2000-10-25 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
US7241895B2 (en) 2000-09-26 2007-07-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino[ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation
IL155036A0 (en) * 2000-09-26 2003-10-31 Reddy Research Foundation Polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl) amino] ethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and pharmaceutical compositions containing the same
GB0023971D0 (en) * 2000-09-29 2000-11-15 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
PT1349855E (pt) * 2000-12-22 2006-12-29 Smithkline Beecham Plc Sal misilato de 5-{4-[2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi]benzil}tiazolidino-2, 4-diona
WO2002051823A1 (en) 2000-12-26 2002-07-04 Torrent Pharmaceuticals Ltd Process for the preparation of rosiglitazone maleate
GB0127805D0 (en) 2001-11-20 2002-01-09 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition
EP1446404B1 (en) * 2001-11-21 2006-06-14 Smithkline Beecham Plc Rosiglitazone edisylates and their use as antidiabetics
DK1448559T3 (da) * 2001-11-21 2007-04-30 Smithkline Beecham Plc 5-(4-(2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy)benzyl)thiazolodin-2,4-dionbenzensulfat; fremgangsmåde til dets fremstilling; polymorf i, II og III deraf; og dets anvendelse som farmaceutisk aktiv bestenddel
WO2003050116A1 (en) * 2001-12-13 2003-06-19 Smithkline Beecham Plc A 5(-4-(2-(n-methyl-n-(2-pyridil)amino)ethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione (i) 10-camphorsulphonic acid salt and use against diabetes mellitus
GB0129872D0 (en) * 2001-12-13 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB0129851D0 (en) * 2001-12-13 2002-01-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0129876D0 (en) * 2001-12-13 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
AU2002350965A1 (en) * 2001-12-13 2003-06-23 Smithkline Beecham Plc Toluenesulfonate hydrates of a thiazolidinedione derivative
GB0129871D0 (en) * 2001-12-13 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB0130511D0 (en) * 2001-12-20 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
AU2002352479A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-09 Smithkline Beecham Plc 5- (4- (2- (n-methyl-n- (2-pyridyl) amino) ethoxy) benzyl) thiazolidine-2, 4-dione malic acid salt and use against diabetes mellitus
GB0130510D0 (en) * 2001-12-20 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB0130509D0 (en) * 2001-12-20 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
US8216609B2 (en) 2002-08-05 2012-07-10 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition of highly soluble drugs
US8268352B2 (en) 2002-08-05 2012-09-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition for highly soluble drugs
US7232828B2 (en) 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
WO2004062667A1 (en) * 2003-01-08 2004-07-29 Dr. Reddy's Laboratories Limited Amorphous form of rosiglitazone maleate and process for preparation thereof
GB0307259D0 (en) * 2003-03-28 2003-05-07 Glaxo Group Ltd Process
GB2405403A (en) * 2003-08-29 2005-03-02 Cipla Ltd Rosiglitazone maleate of particular polymorphic forms and methods of preparing rosiglitazone free base
WO2005058813A2 (en) * 2003-12-17 2005-06-30 Ranbaxy Laboratories Limited Thiodiazolidinedione, oxazolidinedione and diazolidinedione derivatives and their use as antidiabetic agents
EP1732513A2 (en) * 2003-12-31 2006-12-20 Alpharma, Inc. Rosiglitazone formulations
WO2005073227A2 (en) * 2004-01-28 2005-08-11 Usv Limited A process for the preparation of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl) amino] ethoxy] phenyl methyl] thiazolidine-2, 4-dione maleate
AR047541A1 (es) * 2004-02-13 2006-01-25 Sandoz Ag Fosfato de 5-[[4-[2-metil-2-piridinil-amino-etoxi]fenil]metil]-2,4 tiazolidinadiona (rosiglitazona) y sus formas polimorficas
GB2410948A (en) * 2004-02-13 2005-08-17 Sandoz Ag Novel phosphoric acid salt of rosiglitazone
GB2421240A (en) * 2004-12-14 2006-06-21 Sandoz Ag Phosphoric acid salt of rosiglitazone
CZ296468B6 (cs) * 2004-06-10 2006-03-15 Zentiva, A. S. Sul kyseliny fosforecné s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionema zpusob její prípravy
CZ2004844A3 (cs) * 2004-07-27 2006-03-15 Zentiva, A. S Sul kyseliny stavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu azpusob její prípravy a její pouzití
CZ298424B6 (cs) * 2005-05-24 2007-09-26 Zentiva, A. S. Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel
DE102005034406A1 (de) * 2005-07-22 2007-02-01 Ratiopharm Gmbh Neue Salze von Rosiglitazon
KR100749219B1 (ko) * 2006-03-15 2007-08-13 건일제약 주식회사 신규한 로지글리타존 옥살산염, 이의 제조방법, 및 이를포함하는 약제학적 조성물
US7435741B2 (en) 2006-05-09 2008-10-14 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate
WO2008028914A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Nycomed Gmbh Combination treatment for diabetes mellitus
US7645616B2 (en) 2006-10-20 2010-01-12 The University Of Hong Kong Use of lipocalin-2 as a diagnostic marker and therapeutic target
EP1967182A1 (en) * 2007-03-07 2008-09-10 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising a salt of rosigliatazone
EP2152663B1 (en) 2007-06-04 2014-03-19 Ben Gurion University of the Negev Research and Development Authority Tri-aryl compounds and compositions comprising the same
CN101167726B (zh) * 2007-10-16 2011-05-18 宁夏康亚药业有限公司 马来酸罗格列酮分散片及其制备方法
PL384446A1 (pl) * 2008-02-12 2009-08-17 Adamed Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Sól 5-[[4-[2-(metylo-2-pirydynyloamino)etoksy]fenylo]metylo]-2,4-tiazolidynodionu z kwasem malonowym i sposób jej wytwarzania
EP2184055A1 (en) 2008-11-07 2010-05-12 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for preparing solid dosage forms of rosiglitazone maleate
DE102009053562A1 (de) 2009-11-18 2011-05-19 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Rosiglitazonsuccinat enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
US20120094959A1 (en) 2010-10-19 2012-04-19 Bonnie Blazer-Yost Treatment of cystic diseases
CN102532122B (zh) * 2010-12-29 2015-12-02 开封制药(集团)有限公司 酒石酸罗格列酮的制备方法
EA201690938A1 (ru) 2013-11-05 2016-11-30 Бен-Гурион Юниверсити Оф Дзе Негев Рисерч Энд Дивелопмент Оторити Соединения для лечения диабета и осложнений, возникающих из-за этого заболевания
US10034868B2 (en) 2014-11-04 2018-07-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis
IT201800002630A1 (it) * 2018-02-13 2019-08-13 Giuliani Spa Composizione per la prevenzione e il trattamento dei disturbi della crescita dei capelli

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4197297A (en) * 1976-11-17 1980-04-08 Smithkline Corporation 6-Halo-7,8-dihydroxy-1-(hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
US4405211A (en) * 1980-07-29 1983-09-20 The Secretary Of State For Defence In Her Britannic Majesty's Government Of The United Kingdom Of Great Britain And Northern Ireland Liquid crystal compositions with pleochroic anthraquinone dyes
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
US5039687A (en) * 1985-12-04 1991-08-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-(pyrrol-1-yl)pyridinamine compounds having enhancing activity
ES2137915T3 (es) * 1987-09-04 2000-01-01 Beecham Group Plc Derivados de tiazolidindiona sustituida.
US5232925A (en) * 1987-09-04 1993-08-03 Beecham Group P.L.C. Compounds
GB8919434D0 (en) * 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8919417D0 (en) * 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9023583D0 (en) * 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SK280777B6 (sk) 2000-07-11
CA2273147A1 (en) 1994-03-17
CN1063942C (zh) 2001-04-04
NO950852L (no) 1995-03-03
JPH08501095A (ja) 1996-02-06
LU90712I2 (fr) 2001-03-12
CZ290591B6 (cs) 2002-08-14
ES2133410T3 (es) 1999-09-16
HUT72639A (en) 1996-05-28
WO1994005659A1 (en) 1994-03-17
SK27795A3 (en) 1995-08-09
HK1012363A1 (en) 1999-07-30
US5910592A (en) 1999-06-08
SG83747A1 (en) 2001-10-16
FI982413A (fi) 1998-11-06
NO305802B1 (no) 1999-07-26
SI9300452A (en) 1994-06-30
DE69325658T2 (de) 1999-12-30
ZA936509B (en) 1994-06-16
JPH11147885A (ja) 1999-06-02
ATE182147T1 (de) 1999-07-15
PL173725B1 (pl) 1998-04-30
AU674880B2 (en) 1997-01-16
MX9305397A (es) 1995-01-31
CN1051312C (zh) 2000-04-12
IL106904A0 (en) 1993-12-28
EP0960883A1 (en) 1999-12-01
KR20030097596A (ko) 2003-12-31
KR20080081099A (ko) 2008-09-05
KR100371297B1 (ko) 2003-05-09
KR950702982A (ko) 1995-08-23
UA41901C2 (uk) 2001-10-15
MA22970A1 (fr) 1994-04-01
CA2143849C (en) 2000-04-25
CZ287473B6 (en) 2000-12-13
CA2143849A1 (en) 1994-03-17
FI106263B (fi) 2000-12-29
RU98117628A (ru) 2000-08-20
DK0658161T3 (da) 1999-11-29
JP2828777B2 (ja) 1998-11-25
AP9300562A0 (en) 1993-10-31
TW385309B (en) 2000-03-21
CZ56595A3 (en) 1995-11-15
NZ255505A (en) 1997-08-22
CN1101911A (zh) 1995-04-26
CY2138B1 (en) 2002-06-21
IL106904A (en) 1997-09-30
MY111190A (en) 1999-09-30
CN1040323C (zh) 1998-10-21
FI951004A (fi) 1995-03-03
CN1183276A (zh) 1998-06-03
NO974646L (no) 1995-03-03
HU9500659D0 (en) 1995-04-28
JP2004359676A (ja) 2004-12-24
CN1183413A (zh) 1998-06-03
NO2001005I2 (no) 2004-06-01
PL307812A1 (en) 1995-06-26
CN1183275A (zh) 1998-06-03
EP0658161B1 (en) 1999-07-14
FI982413A0 (fi) 1998-11-06
DE10199002I2 (de) 2001-12-13
CN1066939C (zh) 2001-06-13
JP2008208142A (ja) 2008-09-11
DE69325658D1 (de) 1999-08-19
NL300035I1 (nl) 2001-03-01
JP2002047288A (ja) 2002-02-12
RU95108329A (ru) 1996-12-20
AP513A (en) 1996-07-30
GR3030794T3 (en) 1999-11-30
NO2001006I1 (no) 2001-04-30
BR1100916A (pt) 2000-07-04
SA93140245B1 (ar) 2005-10-15
RU98117673A (ru) 2000-07-20
FI951004A0 (fi) 1995-03-03
HU0500355D0 (en) 2005-05-30
NO974646D0 (no) 1997-10-08
NL300035I2 (nl) 2001-07-02
EP0658161A1 (en) 1995-06-21
SG48302A1 (en) 1998-04-17
SI9300452B (sl) 2003-02-28
AU4973093A (en) 1994-03-29
GB9218830D0 (en) 1992-10-21
RU2128179C1 (ru) 1999-03-27
NO303016B1 (no) 1998-05-18
NO950852D0 (no) 1995-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU224212B1 (hu) 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidin-2,4-dion-maleát és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények
US5741803A (en) Substituted thiazolidinedionle derivatives
EP1908757A1 (en) Choline salt crystal of azulene compound
EP1440969A1 (en) Alpha-form or beta-form crystal of acetanilide derivative
EP0579681B1 (en) Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use
KR20080033186A (ko) 퓨린 유도체
BE1014454A6 (nl) Amlodipinehemimaleaat.
SK152095A3 (en) Crystalline (+) l-hydrogentartrate, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing its and its use
KR102170422B1 (ko) 토파시티닙의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR950014866B1 (ko) 에르골리닐 헤테로사이클
USRE39384E1 (en) Substituted thiazolidinedione derivatives
KR100377555B1 (ko) (s)-3-[4-(아미노-히드라조노-메틸)-페닐]-n-사이클로펜틸-n-메틸-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피온아미드 말레산염및 그의 용매화물
SI21067A2 (sl) Amlodipin hemimaleat
SI21066A2 (sl) Amlodipin fumarat
JPH08269019A (ja) カルボキシアルキル複素環誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20050503

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: ROSIGLITAZONE MALEATE TAUTOMERIC FORM THEREOF AND/OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SOLVATE THEREOF ; REG. NO/DATE: EU/1/00/137/001-0012 20000711; FIRST REG.: CH 55176 02,55176 03, 55176 04 19990929

Spc suppl protection certif: S0500018

Filing date: 20050824

Expiry date: 20130901

Extension date: 20140929

Free format text: PRODUCT NAME: ROSIGLITAZONE MALEATE TAUTOMERIC FORM THEREOF AND/OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SOLVATE THEREOF (AVANDIA); REGISTRATION NO/DATE: EU/1/00/137/001-0012 20000711; FIRST REGISTRATION: CH 55176 02-04 19990929

Spc suppl protection certif: S0500018

Filing date: 20050824

Expiry date: 20130901

Extension date: 20140929