CZ287473B6 - Salt of maleic acid and a 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione, process of its preparation, pharmaceutical preparation in which this compound is comprised as well as use thereof - Google Patents

Salt of maleic acid and a 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione, process of its preparation, pharmaceutical preparation in which this compound is comprised as well as use thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ287473B6
CZ287473B6 CZ1995565A CZ56595A CZ287473B6 CZ 287473 B6 CZ287473 B6 CZ 287473B6 CZ 1995565 A CZ1995565 A CZ 1995565A CZ 56595 A CZ56595 A CZ 56595A CZ 287473 B6 CZ287473 B6 CZ 287473B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
benzyl
pyridyl
ethoxy
dione
amino
Prior art date
Application number
CZ1995565A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ56595A3 (en
Inventor
Colin Ripley Pool
Robin Sherwood Roman
Malcolm David Brightwell
Alan William Tremper
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10721461&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ287473(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of CZ56595A3 publication Critical patent/CZ56595A3/cs
Priority to CZ19973958A priority Critical patent/CZ290591B6/cs
Publication of CZ287473B6 publication Critical patent/CZ287473B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká soli kyseliny maleinové a 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu nebo izomeru nebo tautomemí formy této sloučeniny a/nebo farmaceuticky přijatelného solvátu této sloučeniny, postupu přípravy této sloučeniny, farmaceutických prostředků, obsahujících tyto látky, a použití uvedených sloučenin v lékařství.
Dosavadní stav techniky
Pokud se týče dosavadního stavu techniky, jsou v publikované evropské patentové přihlášce č. 0 306 228 popisovány určité thiazolidindionové deriváty, které mají hypoglykemickou a hypolipidemickou účinnost. V tomto patentu se obecně uvádí možnost přípravy farmaceuticky přijatelných solí sloučenin dále uvedeného obecného vzorce I, ovšem specifické příklady těchto solí jsou takové látky, které se získají vysolením thiazolidindionové skupiny nebo karboxyskupiny, ale nikoliv žádné jiné části molekuly. Tato thiazolidindionová skupina vytváří sůl prostřednictvím acidického vodíku. To znamená, že k přípravě soli je nutná přítomnost bazické části, tvořící sůl, například zdroj kovového iontu, jako je například zdroj sodných iontů, sodné soli (a stejně tak lithné soli a draselné soli) jsou specificky uváděny v tomto EP patentu 306228 jako potenciální možné soli pro přípravu solí sloučenin obecného vzorce I.
Podstata vynálezu
Podle uvedeného vynálezu bylo zcela neočekávaně zjištěno, že určité specifické sloučeniny v rámci sloučenin obecného vzorce I, uvedených v publikované evropské patentové přihlášce EP-A-0 306 228, projevují lepší selektivní účinek a je možno tudíž tyto sloučeniny použít zejména pro léčení diabetes typu II. Tyto sloučeniny jsou rovněž určeny pro použití při léčení a/nebo profylaxi jiných nemocí, včetně hyperlipidemie, hypertenze a kardiovaskulárních onemocnění, zejména aterosklerózy. Kromě toho je třeba uvést, že je možno tyto sloučeniny použít pro léčení určitých poruch stravovacích návyků, zejména pro regulování chuti k jídlu a přijímání jídla u subjektů, které trpí poruchami, souvisícími s chorobným nechutenstvím, jako je například anorexia nervosa, a s poruchami, související s přejídáním, jako je například obezita a anorexia bulimia.
Podstatu předmětného vynálezu představuje sůl kyseliny maleinové a 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu nebo izomer nebo tautomemí forma této sloučeniny a/nebo farmaceuticky přijatelný solvát této sloučeniny.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží postup přípravy této sloučeniny, přičemž podstata tohoto postupu přípravy soli kyseliny maleinové a 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu nebo izomeru nebo tautomemí formy této sloučeniny a/nebo farmaceuticky přijatelného solvátu této sloučeniny spočívá v tom, že se do reakce uvede 5-[4-[2-(N-methyl-N(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion se zdrojem maleinanového iontu HOOC.CH=CH.COO .
Do rozsahu tohoto vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek pro použití při léčení a/nebo profylaxi hyperglykemie, hyperlipidemie, hypertenze, kardiovaskulárních onemocnění a určitých poruch stravovacích návyků, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sůl kyseliny maleinové
-1 CZ 287473 B6 a 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu nebo izomer nebo tautomemí formu této sloučeniny a/nebo farmaceuticky přijatelný solvát této sloučeniny a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Do rozsahu tohoto vynálezu rovněž náleží použití soli kyseliny maleinové a 5-[4-[2-(N-methylN-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu nebo izomerů nebo tautomemí formy této sloučeniny a/nebo farmaceuticky přijatelného solvátu této sloučeniny jako účinné terapeutické látky.
Do rozsahu tohoto vynálezu rovněž náleží použití soli kyseliny maleinové a 5-[4-[2-(Nmethyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu nebo izomerů nebo tautomerní formy této sloučeniny a/nebo farmaceuticky přijatelného solvátu této sloučeniny při léčení a/nebo profylaxi hyperglykemie, hyperlipidemie, hypertenze, kardiovaskulárních onemocnění a určitých poruch stravovacích návyků.
Tato uvedená sloučenina, to znamená sůl kyseliny maleinové a 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu nebo izomer nebo tautomemí forma této sloučeniny a/nebo farmaceuticky přijatelný solvát této sloučeniny, projevuje výjimečně dobrou stabilitu ve vodném prostředí a dobrou stabilitu v pevné formě. Kromě toho je možno uvést, že jsou tyto sloučeniny o mnoho rozpustnější ve vodě než odpovídající volné báze.
Tato zcela překvapující a výhodná stabilita uvedené sloučeniny a stabilita ve vodném prostředí přináší značné výhody při přípravě těchto látek a přípravků, obsahujících tyto látky, a při manipulaci s těmito látkami ve velkém měřítku.
Právě tato výše uváděná stabilita maleinové soli, zejména ve vodném roztoku, je zejména překvapujícím a výhodným znakem předmětného vynálezu, kterým se tato látka odlišuje od dosavadního stavu techniky. K přípravě účinného vhodného farmaceutického prostředkuje právě rozhodující a zásadní to, aby tato účinná sloučenina byla dostatečně stabilní k tomu, aby vydržela přípravu, skladování, transportování a podávání, k čemuž mnohdy dochází, resp. provádí se, ve vodném prostředí.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu náleží do širší skupiny sloučenin, substituovaných thiazolidindionových derivátů obecného vzorce I:
+
o nebo tautomemích forem těchto sloučenin a/nebo farmaceuticky přijatelných solvátů těchto sloučenin, ve kterém:
R1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, acylovou skupinu, aralkylovou skupinu, ve které arylová část může být substituována nebo nesubstituována, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu,
-2CZ 287473 B6
A1 představuje atom vodíku nebo 1 až 4 případné substituenty, vybrané ze souboru, zahrnujícího alkylové skupiny, alkoxyskupiny, arylové skupiny a atomy halogenů, nebo
A1 představuje dva substituenty na sousedních atomech uhlíku, přičemž tyto substituenty společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu,
A2 představuje benzenový kruh, obsahující 1 a 3 případné substituenty, a
M“ představuje protiion.
Uvedenými výhodnými protiionty M” jsou ionty, pocházející od farmaceuticky přijatelných kyselin.
Mezi vhodné zdroje těchto protiiontů M‘ je možno zařadit farmaceuticky přijatelné kyseliny, jejichž hodnota pKa leží v rozmezí od 0,1 do 4,5, a zejména v rozmezí od 1,75 do 2,5.
Mezi výhodné farmaceuticky přijatelné kyseliny patří minerální kyseliny, jako je například kyselina bromovodíková, kyselina chlorovodíková a kyselina sírová a organické kyseliny, jako je například kyselina methansulfonová, kyselina vinná a kyselina maleinová, zejména jsou uvedenými výhodnými kyselinami kyselina vinná a kyselina maleinová.
Výhodnými výše uvedenými sloučeninami jsou sloučeniny, ve kterých představuje A1 atom vodíku.
Mezi vhodné případně přítomné substituenty zbytku A2 patří až tři substituenty, vybrané ze souboru, zahrnujícího atomy halogenu, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny a alkoxyskupiny.
Mezi výhodné zbytky A2 patří skupiny obecného vzorce (e):
ve kterém R2 a R3 každý představuje nezávisle atom vodíku, atom halogenu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu.
Výhodné jsou rovněž výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 a R3 každý nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu.
Podle zejména výhodného provedení představuje R2 a R3 každý atom vodíku.
Výhodné jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, acylovou skupinu, zejména acetylovou skupinu, nebo benzylovou skupinu.
Zejména jsou výhodné výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 představuje alkylovou skupinu, jako je například methylová skupina.
-3CZ 287473 B6
Výhodně je skupinou obecného vzorce:
A1
ve sloučeninách výše uvedeného obecného vzorce I skupina obecného vzorce:
Al
N NR1--ve kterém A1 a R1 mají stejný význam, jako bylo definováno výše.
Tyto sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve formě solí. Do rozsahu těchto solí je možno zahrnout všechny formy těchto solí, včetně látek, získaných spojením vodíku jako části, tvořící sůl, se všemi případnými částmi molekuly, tvořícími sůl, a zejména to platí o látkách, získaných spojením s pyridinovým dusíkem.
Jak již bylo uvedeno ve výše uvedeném textu, sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat v jedné nebo několika tautomemích formách a rovněž jsou výhodné izomemí formy těchto sloučenin obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin, včetně všech stereoizomemích forem těchto látek, ať již ve formě jednotlivých izomerů nebo směsí těchto izomerů.
Do rozsahu termínů „aryl“ neboli aiylová skupina, který je použit ve shora uvedeném textu, patří fenylová skupina a naftylová skupina, které jsou případně substituovány až pěti skupinami, ve výhodném provedení až třemi skupinami, vybranými ze souboru, zahrnujícího atomy halogen, alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, alkoxyskupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkylkarbonyloxyskupinu nebo alkylkarbonylovou skupinu.
Do rozsahu termínu „halogen“, který je použit v tomto textu, patří atom fluoru, chloru, bromu a jodu, ve výhodném provedení atom chloru.
Mezi vhodné alkylové skupiny, kterými jsou míněny alkylové skupiny jako takové a alkylové skupiny, které tvoří část jiných skupin, jako jsou například alkoxyskupiny, patří alkylové skupiny, obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, které mají přímý nebo rozvětvený řetězec uhlíkových atomů, zejména výhodné jsou alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina nebo terciární butylová skupina.
Mezi vhodné substituenty pro libovolnou z uvedených alkylových skupin patří substituenty, které byly uvedeny v souvislosti s termínem „arylová skupina“.
Mezi vhodné acylové skupiny patří alkylkarbonylové skupiny.
Vhodnými farmaceuticky přijatelnými solváty jsou podle uvedeného vynálezu hydráty.
-4CZ 287473 B6
Postup přípravy těchto sloučenin obecného vzorce I nebo tautomemích forem těchto sloučenin a/nebo farmaceuticky přijatelných solvátů spočívá v tom, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II:
O ve kterém mají R1, A1 a A2 stejný význam, jako bylo uvedeno v souvislosti s obecným vzorcem I, se zdrojem výše uvedeného protiiontu NT, přičemž potom následuje v případě potřeby přípravy farmaceuticky přijatelného solvátu, odvozeného od takto získaného produktu.
Vhodným zdrojem tohoto protiiontu M je farmaceuticky přijatelná kyselina.
Mezi výhodné zdroje těchto protiiontů patří farmaceuticky přijatelné kyseliny, které mají hodnotu pKa v rozmezí od 1,5 do 4,5, zejména v rozmezí od 1,75 do 2,5.
Mezi výhodné farmaceuticky přijatelné kyseliny patří minerální kyseliny, jako je například kyselina bromovodíková, kyselina chlorovodíková a kyselina sírová, a organické kyseliny, jako je například kyselina methansulfonová, kyselina vinná a kyselina maleinová.
Uvedená reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II a zdrojem protiiontu M se obecně provádí za běžně používaných podmínek pro tvorbu těchto solí, jako je například smíchání sloučeniny obecného vzorce I a zdroje protiiontu M, výhodně přibližně v ekvimolámím množství, ovšem nejvýhodněji za použití mírného přebytku zdroje protiiontu M, v rozpouštědle, kterým je obvykle alkanolové rozpouštědlo, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například ethanol, při libovolné teplotě, při které se dosáhne vhodné rychlosti tvorby požadovaného produktu. Obvykle se tato reakce provádí při zvýšené teplotě, jako například při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem, a potom následuje krystalizace požadovaného produktu.
Farmaceuticky přijatelné solváty, odvozené od sloučenin obecného vzorce I, je možno připravit za použití běžných chemických postupů.
Výše uvedenou sloučeninu obecného vzorce II je možno připravit postupy, uvedenými ve zveřejněné evropské patentové přihlášce EP-A-0 306 228.
Mezi vhodné zdroje výše uvedeného protiiontu patří všeobecně komerčně dostupné zdroje, nebo je možno tyto zdroje připravit běžnými postupy podle dosavadního stavu techniky.
V případě potřeby je možno uvedené izomemí formy sloučenin obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin, připravit jako jednotlivé izomery, přičemž se použije obvyklých chemických postupů, známých z dosavadního stavu techniky.
Stabilitu sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno určit běžnými kvantitativními analytickými metodami, známými z dosavadního stavu techniky. Například je možno uvést, že stabilitu sloučenin v pevné formě je možno určit pomocí urychlených testů na stabilitu, jako je například diferenciální skanovací kalorimetrie (DSD metoda), termogravimetrická analýza (TGA metoda) a izotermální testovací metody, prováděné při zvýšených teplotách, včetně běžně prováděných
-5CZ 287473 B6 testů na stabilitu při skladování, při kterých se testované sloučeniny skladují při kontrolovaných podmínkách, zahrnujících teplotu a vlhkost vzduchu, po určenou časovou periodu. Kvantitativní analýzou testovaných sloučenin a porovnání získaných výsledků se vhodnými referenčními standardy, což se provede před skladováním, během skladování a po skladovací periodě, je potom možno určit stabilitu těchto testovaných sloučenin.
Jak již bylo uvedeno ve shora uvedeném textu, jsou sloučeniny podle uvedeného vynálezu o mnoho více rozpustné ve vodě, než odpovídající volné báze. Takže mezi běžné metody stanovení stability těchto sloučenin podle uvedeného vynálezu ve vodném roztoku patří určování stupně vysrážení základní bazické formy testované sloučeniny z vodného roztoku při známých teplotních podmínkách a během známého časového intervalu. Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I projevují dobrou stabilitu ve vodě. Konkrétně je možno uvést, že zejména stabilními sloučeninami ve vodném roztoku jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém M“ představuje maleinan nebo vínan.
Nejvíce překvapující zjištěnou skutečností je to, že zejména stabilní jsou ve vodném roztoku sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém M“ představuje maleinanový ion HOOC.CH=CH.COO , konkrétně sloučenina podle předmětného vynálezu, to znamená sůl kyseliny maleinové a 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4dionu nebo izomeru nebo tautomemí forma této sloučeniny a/nebo farmaceuticky přijatelný solvát této sloučeniny.
Kvantivativní analýzu testovaných sloučenin, která je součástí výše uvedených testů, je možno provést běžnými metodami, známými z dosavadního stavu techniky, obvykle jsou to chromatografické metody, jako je například vysokotlaká kapalinová chromatografie.
Jak již bylo zmiňováno výše, sloučeniny podle uvedeného vynálezu projevují vhodné využitelné terapeutické vlastnosti.
Obecně je možno uvést, že sloučeniny obecného vzorce I nebo tautomemí formy těchto sloučenin a/nebo farmaceuticky přijatelné solváty, odvozené od těchto sloučenin, jsou vhodné pro použití při léčení hypertenze, kardiovaskulárních onemocnění a určitých poruch stravovacích návyků.
Mezi tyto kardiovaskulární nemoci patří zejména ateroskleróza.
Konkrétně je možno uvést, že mezi poruchy stravovacích návyků patří zejména regulování chuti a přijímání potravy u subjektů, trpících poruchami, souvisícími s nechutenstvím, jako je například anorexia nervosa, a poruchami, souvisícími s přejídáním, jako je například obezita a anorexia bulimia.
Sůl kyseliny maleinové a 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-
2,4-dionu nebo izomer nebo tautomemí forma této sloučeniny a/nebo farmaceuticky přijatelné solváty těchto sloučenin mohou být podávány per se, nebo je možno je ve výhodném provedení podle vynálezu podávat ve formě farmaceutických prostředků, které rovněž obsahují farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Vzhledem kvýše uvedenému náleží do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž farmaceutické prostředky, obsahující sůl kyseliny maleinové a 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu nebo izomer nebo tautomemí formu této sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelný solvát této sloučeniny a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
V textu uvedeného vynálezu se termínem „farmaceuticky přijatelný“ míní sloučeniny, prostředky a složky těchto prostředků jak pro humánní medicínu, tak i pro veterinární použití, například termínem „farmaceuticky přijatelná sůl“ se míní rovněž veterinárně přijatelná sůl.
-6CZ 287473 B6
Tento prostředek podle vynálezu může být například v případě potřeby ve formě balení s doprovodným psaným nebo tištěným instruktážním návodem k použití.
V obvyklém provedení jsou farmaceutické prostředky podle uvedeného vynálezu ve formě pro perorální podávání, ovšem podle uvedeného vynálezu se předpokládá za samozřejmé, že tyto prostředky mohou být rovněž v jiných formách pro podávání jinými metodami, jako je například forma injekcí nebo perkutánní absorpce.
Zejména výhodnými formami těchto prostředků pro orální podávání jsou jednotkové dávkové formy, jako jsou například tablety nebo kapsle. Ovšem rovněž je možno použít i jiných pevných dávkovačích forem, jako jsou například prášky, které jsou ve formě různých tobolek.
V souladu s běžnou farmaceutickou prací mohou být uvedenými nosičovými složkami látky, vybrané ze skupiny, zahrnující ředidla, plniva, dezintegrační činidla, smáčecí činidla, kluzné prostředky, barviva, vonné přísady a další jiné přísady.
Mezi typické nosičové látky je možno zařadit například mikrokrystalickou celulózu, škrob, sodnou sůl glykolátu škrobu, polyvinylpyrrolidon, polyvinylpolypyrrolidon, stearát hořečnatý nebo laurylsulfát sodný.
Podle nejvýhodnějšího provedení je tento prostředek formulován do jednotkové dávkové formy. Tato jednotková dávková forma běžně obsahuje podíl účinné složky v rozmezí od 0,1 do 1000 miligramů, výhodněji od 0,1 do 500 miligramů a nejvýhodněji v rozmezí od 0,1 do 250 miligramů účinné látky.
Postup léčení a/nebo profylaxe hyperglykemie u lidí nebo u jiných savců než lidí spočívá v tom, že zahrnuje podávání účinného netoxického množství soli kyseliny maleinové a 5—[4—[2—(N— methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu nebo izomerů nebo tautomerní formy, odvozené od této sloučeniny, a/nebo farmaceuticky přijatelného solvátu, odvozeného od této sloučeniny, lidskému subjektu, trpícímu hyperglykemií, nebo jinému savci než lidskému subjektu, potřebujícímu toto léčení.
Postup léčení hyperlipidemie u lidí nebo u jiných savců než lidí spočívá v tom, že zahrnuje podávání účinného netoxického množství soli kyseliny maleinové a 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu nebo izomerů nebo tautomemí formy, odvozené od této sloučeniny, a/nebo farmaceuticky přijatelného solvátu, odvozeného od této sloučeniny, lidskému subjektu, trpícímu hyperlipidemií, nebo jinému savci než lidskému subjektu, potřebujícímu toto léčení.
V běžném případě je účinná složka podávána ve formě farmaceutického prostředku, kteiý byl popsán výše, přičemž tato forma představuje jednu z kategorií řešení podle uvedeného vynálezu.
Při léčení a/nebo profylaxi lidí, trpících hyperglykemií, a/nebo při léčení a/nebo profylaxi lidí, trpících hyperlipidemií, může být výše uvedená sůl kyseliny maleinové a 5-[4-[2-(N-methylN-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyI]thiazolidin-2,4-dionu, nebo izomer nebo tautomemí forma, odvozené od těchto sloučenin, a/nebo farmaceuticky přijatelný solvát, odvozený od těchto sloučenin, použita v dávkách, které byly uvedeny výše, jednou až šestkrát denně takovým způsobem, aby celková denní dávka pro průměrného dospělého člověka o hmotnosti 70 kilogramů obecně uvedeno byla v rozmezí od 0,1 do 6000 miligramů a obvykleji v rozmezí od si 1 do 1500 miligramů účinné látky.
Při léčení a/nebo profylaxi savců jiných než člověk, zejména to platí pro psy, je možno účinnou látku podávat ústy, například ve formě jedné nebo dvou dávek denně v množství, pohybujícím se v rozmezí od asi 0,025 miligramů/kilogram do 25 miligramů/kilogram, například v rozmezí od
-7CZ 287473 B6
0,1 miligramu/kilogram do 20 miligramů/kilogram. Podobný dávkovači režim je vhodný rovněž pro léčení a/nebo profylaxi hyperlipidemie u savců jiných než lidí.
Dávkovači režim pro léčení hypertenze, kardiovaskulárních onemocnění a poruch stravovacích návyků je obvykle stejný, jako byl dávkovači režim, uvedený v souvislosti s hyperglykemií.
Podle dalšího aspektu se uvedený vynález rovněž týká použití soli kyseliny maleinové a 5-[4-[2(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu nebo izomerů nebo tautomemí formy těchto sloučenin a/nebo farmaceuticky přijatelného solvátu těchto sloučenin pro přípravu léčiva pro léčení a/nebo profylaxi hyperglykemie.
Uvedený vynález se rovněž týká použití soli kyseliny maleinové a 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu nebo izomerů nebo tautomemí formy této sloučeniny a/nebo farmaceuticky přijatelných solvátů těchto sloučenin pro přípravu léčiva pro léčení a/nebo profylaxi hyperlipidemie, hypertenze, kardiovaskulárních onemocnění nebo určitých poruch stravovacích návyků.
Příklady provedení vynálezu
Sůl kyseliny maleinové a 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-
2.4- dionu a postup příprav této látky budou v dalším blíže popsány s pomocí konkrétních příkladů provedení, které ovšem nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu, pouze jej ilustrují.
Příklad 1
Postup přípravy maleinanové soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4~dionu.
Podle tohoto příkladu byly 5-[4—[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-
2.4- dion (v množství 470 gramů) a kyselina maleinová (v množství 137 gramů) rozpuštěny v ethanolu (4 litry) při teplotě varu. Horký roztok byl potom zfiltrován přes křemelinu a potom byl pomalu ochlazen za mírného promíchávání. V dalším postupu byl tento roztok ponechán v chladicím zařízení při teplotě 0 až 5 °C po dobu několika hodin a poté získaná maleinanová sůl byla zfiltrována, promyta ethanolem a usušena za použití vakua při teplotě 50 °C, čímž byl získán konečný požadovaný produkt.
Výtěžek: 446 gramů (73 %).
Teplota tání: 120- 121 °C.
’H NMR δ (d6-DMSO):
3,0 - 3,35 (2H, komplex), 3,10 (3H, s), 3,95 (2H, t), 4,15 (2H, t), 4,85 (1H), komplex), 6,20 (2H, s), 6,65 (1H, t), 6,85 (3H, komplex), 7,15 (2H, d), 7,65 (1H, t), 8,05 (1H, komplex), 11,85 - 12,1 (1H, pás, výměny s D2O).
V rozmezí od 2 do 5 ppm byl zjištěn velmi široký signál, což se přisuzuje zbytkové vodě, pocházející z rozpouštědla, a vyměnitelným protonům karboxylové kyseliny.
Příklad 2
Postup přípravy maleinanové soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu.
-8CZ 287473 B6
Podle tohoto příkladu byly maleinanová sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (v množství 294,6 gramu, neboli 0,825 M) a kyselina maleinová (v množství 95,8 gramu, neboli 0,825 M) promíchávány v refluxujícím ethanolu (v množství 1,71 litru), což bylo prováděno tak dlouho, dokud se veškerý podíl pevné látky nerozpustil. Potom bylo přidáno odbarvovací aktivní uhlí, načež byl tento horké roztok zfiltrován přes celit, a potom byl ochlazen na teplotu místnosti za míchání. Potom byl tento produkt ponechán v chladicím zařízení při teplotě v rozmezí od 0 do 5 °C po dobu několika hodin, načež byla takto získaná titulní sloučenina zfiltrována, shromážděna a usušena při teplotě 50 °C a za použití vakua, což probíhalo po dobu přes noc.
Výtěžek: 364,1 gramu (87 %).
Teplota tání: 119-119,5 °C.
Hodnoty 'H NMR spektra byly u tohoto produktu stejné, jako je uvedeno v příkladu 1.

Claims (5)

1. Sůl kyseliny maleinové a 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu nebo izomer nebo tautomemí forma této sloučeniny a/nebo farmaceuticky přijatelný solvát této sloučeniny.
2. Způsob přípravy soli kyseliny maleinové a 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4—dionu nebo izomeru nebo tautomemí formy této sloučeniny a/nebo farmaceuticky přijatelného solvátu této sloučeniny, vyznačující se tím, že se do reakce uvede 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion se zdrojem maleinanového iontu HOOC.CH=CH.COCT.
3. Farmaceutický prostředek pro použití při léčení a/nebo profylaxi hyperglykemie, hyperlipidemie, hypertenze, kardiovaskulárních onemocnění a určitých poruch stravovacích návyků, vyznačující se tím, že obsahuje sůl kyseliny maleinové a 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu nebo izomer nebo tautomemí formu této sloučeniny a/nebo farmaceuticky přijatelný solvát této sloučeniny a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
4. Sůl kyseliny maleinové a 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu nebo izomer nebo tautomemí forma této sloučeniny a/nebo farmaceuticky přijatelný solvát této sloučeniny pro použití jako účinné terapeutické látky.
5. Sůl kyseliny maleinové a 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu nebo izomer nebo tautomemí forma této sloučeniny a/nebo farmaceuticky přijatelný solvát této sloučeniny pro použití při léčení a/nebo profylaxi hyperglykemie, hyperlipidemie, hypertenze, kardiovaskulárních onemocnění a určitých poruch stravovacích návyků.
CZ1995565A 1992-09-05 1993-09-01 Salt of maleic acid and a 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione, process of its preparation, pharmaceutical preparation in which this compound is comprised as well as use thereof CZ287473B6 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19973958A CZ290591B6 (cs) 1992-09-05 1997-12-08 Sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s farmaceuticky přijatelnou kyselinou, farmaceutický prostředek obsahující tuto látku a pouľití

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929218830A GB9218830D0 (en) 1992-09-05 1992-09-05 Novel compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ56595A3 CZ56595A3 (en) 1995-11-15
CZ287473B6 true CZ287473B6 (en) 2000-12-13

Family

ID=10721461

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1995565A CZ287473B6 (en) 1992-09-05 1993-09-01 Salt of maleic acid and a 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione, process of its preparation, pharmaceutical preparation in which this compound is comprised as well as use thereof
CZ19973958A CZ290591B6 (cs) 1992-09-05 1997-12-08 Sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s farmaceuticky přijatelnou kyselinou, farmaceutický prostředek obsahující tuto látku a pouľití

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973958A CZ290591B6 (cs) 1992-09-05 1997-12-08 Sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s farmaceuticky přijatelnou kyselinou, farmaceutický prostředek obsahující tuto látku a pouľití

Country Status (38)

Country Link
US (1) US5910592A (cs)
EP (2) EP0960883A1 (cs)
JP (5) JP2828777B2 (cs)
KR (3) KR20030097596A (cs)
CN (4) CN1040323C (cs)
AP (1) AP513A (cs)
AT (1) ATE182147T1 (cs)
AU (1) AU674880B2 (cs)
BR (1) BR1100916A (cs)
CA (2) CA2143849C (cs)
CY (1) CY2138B1 (cs)
CZ (2) CZ287473B6 (cs)
DE (2) DE10199002I2 (cs)
DK (1) DK0658161T3 (cs)
ES (1) ES2133410T3 (cs)
FI (2) FI106263B (cs)
GB (1) GB9218830D0 (cs)
GR (1) GR3030794T3 (cs)
HK (1) HK1012363A1 (cs)
HU (2) HU224212B1 (cs)
IL (1) IL106904A (cs)
LU (1) LU90712I2 (cs)
MA (1) MA22970A1 (cs)
MX (1) MX9305397A (cs)
MY (1) MY111190A (cs)
NL (1) NL300035I2 (cs)
NO (4) NO303016B1 (cs)
NZ (1) NZ255505A (cs)
PL (1) PL173725B1 (cs)
RU (3) RU2128179C1 (cs)
SA (1) SA93140245B1 (cs)
SG (2) SG48302A1 (cs)
SI (1) SI9300452B (cs)
SK (1) SK280777B6 (cs)
TW (1) TW385309B (cs)
UA (1) UA41901C2 (cs)
WO (1) WO1994005659A1 (cs)
ZA (1) ZA936509B (cs)

Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9308487D0 (en) * 1993-04-23 1993-06-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
ZA973850B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, anti-hypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US5801173A (en) * 1996-05-06 1998-09-01 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5889032A (en) * 1996-05-06 1999-03-30 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5919782A (en) * 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6372750B2 (en) 1996-07-01 2002-04-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
BR9711098B1 (pt) * 1996-07-01 2011-10-04 compostos heterocìclicos, processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso no tratamento de diabetes e doenças relacionadas.
USRE39266E1 (en) * 1996-07-01 2006-09-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5885997A (en) * 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6114526A (en) 1996-07-01 2000-09-05 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
CA2260044A1 (en) * 1996-07-12 1998-01-22 Stephen Alistair Smith Novel treatment of leptine resistance
GB9711683D0 (en) * 1997-06-05 1997-08-06 Smithkline Beecham Plc Composition
WO1998057649A1 (en) * 1997-06-18 1998-12-23 Smithkline Beecham Plc Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea
SI0996444T1 (sl) * 1997-06-18 2007-08-31 Smithkline Beecham Plc Zdravljenje diabetesa s tiazolidindionom in metforminom
GB9715306D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US20010031776A1 (en) * 1997-10-13 2001-10-18 Smithkline Beecham P.L.C. Use of thiazolidinediones for the treatment of hyperglycaemia
US20020006939A1 (en) * 1997-10-13 2002-01-17 Smithkline Beecham P.L.C. Use of thiazolidinediones for the treatment of hyperglycaemia
GB9721692D0 (en) * 1997-10-13 1997-12-10 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
GB9721693D0 (en) * 1997-10-13 1997-12-10 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
GB9723295D0 (en) * 1997-11-04 1998-01-07 Smithkline Beecham Plc Novel process
US7091359B2 (en) 1997-11-04 2006-08-15 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives
GB9726563D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB9726568D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
AU770817B2 (en) * 1997-12-16 2004-03-04 Smithkline Beecham Plc 5-(4-(2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy)benzyl) thiazolidine-2,dione,maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical
US20020137940A1 (en) * 1997-12-16 2002-09-26 Smithkline Beecham P.L.C. 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical
GB9726566D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
US6664278B2 (en) 1997-12-16 2003-12-16 Smithkline Beecham P.L.C. Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt
AU774613B2 (en) * 1997-12-16 2004-07-01 Smithkline Beecham Plc Hydrate of 5-(4-(2- (N-methyl-N- (2-pyridil)amino) ethoxy)benzyl) thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt
US6613785B2 (en) 1998-07-21 2003-09-02 Smithkline Beecham Plc Use of glucose uptake enhancer for reducing post-ischemic injury of the heart
MA26662A1 (fr) * 1998-07-21 2004-12-20 Smithkline Beecham Plc Derives de thiazolidinedione, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation
OA11579A (en) * 1998-07-21 2004-06-01 Smithkline Beecham Plc Use of glucose uptake enhancer for reducing apoptosis.
US20030153607A1 (en) * 1998-11-12 2003-08-14 Smithkline Beecham P.L.C. Novel composition and use
AR023700A1 (es) * 1998-11-12 2002-09-04 Smithkline Beecham Plc Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica que comprende un sensibilizador de insulina
ID28783A (id) 1998-11-12 2001-07-05 Smithkline Beecham Plc Komposisi farmasi untuk pelepasan termodifikasi dari pemeka insulin dan zat antidiabetes lain
GB9824893D0 (en) * 1998-11-12 1999-01-06 Smithkline Beckman Corp Novel method of treatment
US20040102486A1 (en) * 1998-11-12 2004-05-27 Smithkline Beecham Corporation Novel method of treatment
GB9909075D0 (en) * 1999-04-20 1999-06-16 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB9909041D0 (en) * 1999-04-20 1999-06-16 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
BR0009935A (pt) * 1999-04-23 2002-04-16 Smithkline Beecham Plc Produto farmacêutico
DE60037602T2 (de) 1999-04-23 2009-01-08 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Herstellung einer polymorphen Form eines Thiazolidindionderivates
SK286427B6 (sk) * 1999-04-23 2008-09-05 Smithkline Beecham Plc Polymorfná forma soli 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu s kyselinou maleínovu, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie
US20040248945A1 (en) 1999-04-23 2004-12-09 Smithkline Beecham P.L.C. Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic
TR200200438T2 (tr) * 1999-08-17 2002-05-21 Smithkline Beecham P.L.C. Tiazolidindion türevleri içeren farmasötik terkipler ve bu terkipleri hazırlama prosesi.
MY125516A (en) * 1999-11-16 2006-08-30 Smithkline Beecham Plc Novel composition based on thiazolidinedione and metformin and use
GB0006133D0 (en) * 2000-03-14 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB0014005D0 (en) * 2000-06-08 2000-08-02 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB0014006D0 (en) * 2000-06-08 2000-08-02 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
EA200300028A1 (ru) * 2000-06-16 2003-04-24 Смитклайн Бичам Плс Лечение и профилактика состояний, ассоциированных с сердечной инсулинорезистентностью
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
GB0019226D0 (en) * 2000-08-04 2000-09-27 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB0019223D0 (en) * 2000-08-04 2000-09-27 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
AU2005229687B2 (en) * 2000-08-04 2008-03-13 Smithkline Beecham P.L.C. Tartrate salts of thiazolidinedione derivative
GB0019224D0 (en) * 2000-08-04 2000-09-27 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
AU2005229688B2 (en) * 2000-08-04 2008-04-03 Smithkline Beecham P.L.C. Tartrate salts of thiazolidinedione derivative
GB0019228D0 (en) * 2000-08-04 2000-09-27 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB0021784D0 (en) * 2000-09-05 2000-10-18 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB0021785D0 (en) * 2000-09-05 2000-10-18 Smithkline Beecham Plc Novel Pharmaceutical
GB0021865D0 (en) * 2000-09-06 2000-10-18 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB0021978D0 (en) 2000-09-07 2000-10-25 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
PL360661A1 (en) * 2000-09-26 2004-09-20 Dr.Reddy's Research Foundation Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation
US7241895B2 (en) 2000-09-26 2007-07-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino[ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation
GB0023971D0 (en) * 2000-09-29 2000-11-15 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
ES2270955T3 (es) * 2000-12-22 2007-04-16 Smithkline Beecham Plc Sal mesilato de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi)bencil)tiazolidina-2,4-diona.
WO2002051823A1 (en) 2000-12-26 2002-07-04 Torrent Pharmaceuticals Ltd Process for the preparation of rosiglitazone maleate
GB0127805D0 (en) 2001-11-20 2002-01-09 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition
ES2266593T3 (es) * 2001-11-21 2007-03-01 Smithkline Beecham Plc Edisilatos de rosiglitazona y su uso como antidiabeticos.
CN100390170C (zh) * 2001-11-21 2008-05-28 史密斯克莱·比奇曼公司 5－(4－(2－(n－甲基－n－(2－吡啶基)氨基)乙氧基)苄基)噻唑烷－2,4－二酮苯磺酸盐，它的制备方法,其多晶型物ⅰ、ⅱ和ⅲ和它作为药物活性成分的用途
GB0129851D0 (en) * 2001-12-13 2002-01-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU2002350965A1 (en) * 2001-12-13 2003-06-23 Smithkline Beecham Plc Toluenesulfonate hydrates of a thiazolidinedione derivative
WO2003050116A1 (en) * 2001-12-13 2003-06-19 Smithkline Beecham Plc A 5(-4-(2-(n-methyl-n-(2-pyridil)amino)ethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione (i) 10-camphorsulphonic acid salt and use against diabetes mellitus
GB0129876D0 (en) * 2001-12-13 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB0129872D0 (en) * 2001-12-13 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB0129871D0 (en) * 2001-12-13 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
AU2002352479A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-09 Smithkline Beecham Plc 5- (4- (2- (n-methyl-n- (2-pyridyl) amino) ethoxy) benzyl) thiazolidine-2, 4-dione malic acid salt and use against diabetes mellitus
GB0130510D0 (en) * 2001-12-20 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB0130509D0 (en) * 2001-12-20 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB0130511D0 (en) * 2001-12-20 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
US8268352B2 (en) 2002-08-05 2012-09-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition for highly soluble drugs
US8216609B2 (en) 2002-08-05 2012-07-10 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition of highly soluble drugs
US7232828B2 (en) 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
WO2004062667A1 (en) * 2003-01-08 2004-07-29 Dr. Reddy's Laboratories Limited Amorphous form of rosiglitazone maleate and process for preparation thereof
GB0307259D0 (en) * 2003-03-28 2003-05-07 Glaxo Group Ltd Process
GB2405403A (en) * 2003-08-29 2005-03-02 Cipla Ltd Rosiglitazone maleate of particular polymorphic forms and methods of preparing rosiglitazone free base
WO2005058813A2 (en) * 2003-12-17 2005-06-30 Ranbaxy Laboratories Limited Thiodiazolidinedione, oxazolidinedione and diazolidinedione derivatives and their use as antidiabetic agents
WO2005065654A2 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Alpharma, Inc. Rosiglitazone formulations
EP1709038A2 (en) * 2004-01-28 2006-10-11 Usv Limited A process for the preparation of 5- 4- 2- n-methyl -n-(2-pyridyl) amino ethoxy phenyl methyl thiaz olidine-2, 4-dione maleate
AR047541A1 (es) * 2004-02-13 2006-01-25 Sandoz Ag Fosfato de 5-[[4-[2-metil-2-piridinil-amino-etoxi]fenil]metil]-2,4 tiazolidinadiona (rosiglitazona) y sus formas polimorficas
GB2410948A (en) * 2004-02-13 2005-08-17 Sandoz Ag Novel phosphoric acid salt of rosiglitazone
GB2421240A (en) * 2004-12-14 2006-06-21 Sandoz Ag Phosphoric acid salt of rosiglitazone
CZ296468B6 (cs) * 2004-06-10 2006-03-15 Zentiva, A. S. Sul kyseliny fosforecné s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionema zpusob její prípravy
CZ296472B6 (cs) * 2004-07-27 2006-03-15 Zentiva, A. S Sul kyseliny stavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu azpusob její prípravy a její pouzití
CZ298424B6 (cs) * 2005-05-24 2007-09-26 Zentiva, A. S. Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel
DE102005034406A1 (de) * 2005-07-22 2007-02-01 Ratiopharm Gmbh Neue Salze von Rosiglitazon
KR100749219B1 (ko) * 2006-03-15 2007-08-13 건일제약 주식회사 신규한 로지글리타존 옥살산염, 이의 제조방법, 및 이를포함하는 약제학적 조성물
US7435741B2 (en) 2006-05-09 2008-10-14 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate
EP2213289A1 (en) 2006-09-07 2010-08-04 Nycomed GmbH Combination treatment for diabetes mellitus
US7645616B2 (en) * 2006-10-20 2010-01-12 The University Of Hong Kong Use of lipocalin-2 as a diagnostic marker and therapeutic target
EP1967182A1 (en) * 2007-03-07 2008-09-10 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising a salt of rosigliatazone
SI2152663T1 (sl) 2007-06-04 2014-08-29 Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Tri-arilne spojine in sestavki, ki vsebujejo isto
CN101167726B (zh) * 2007-10-16 2011-05-18 宁夏康亚药业有限公司 马来酸罗格列酮分散片及其制备方法
PL384446A1 (pl) * 2008-02-12 2009-08-17 Adamed Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Sól 5-[[4-[2-(metylo-2-pirydynyloamino)etoksy]fenylo]metylo]-2,4-tiazolidynodionu z kwasem malonowym i sposób jej wytwarzania
EP2184055A1 (en) 2008-11-07 2010-05-12 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for preparing solid dosage forms of rosiglitazone maleate
DE102009053562A1 (de) 2009-11-18 2011-05-19 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Rosiglitazonsuccinat enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
US20120094959A1 (en) 2010-10-19 2012-04-19 Bonnie Blazer-Yost Treatment of cystic diseases
CN102532122B (zh) * 2010-12-29 2015-12-02 开封制药(集团)有限公司 酒石酸罗格列酮的制备方法
MX2016005995A (es) 2013-11-05 2016-08-17 Ben-Gurion Univ Of The Negev Res And Dev Authority Compuestos para el tratamiento de diabetes y complicaciones de la enfermedad derivadas de la misma.
US10034868B2 (en) 2014-11-04 2018-07-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis
IT201800002630A1 (it) * 2018-02-13 2019-08-13 Giuliani Spa Composizione per la prevenzione e il trattamento dei disturbi della crescita dei capelli

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4197297A (en) * 1976-11-17 1980-04-08 Smithkline Corporation 6-Halo-7,8-dihydroxy-1-(hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
US4405211A (en) * 1980-07-29 1983-09-20 The Secretary Of State For Defence In Her Britannic Majesty's Government Of The United Kingdom Of Great Britain And Northern Ireland Liquid crystal compositions with pleochroic anthraquinone dyes
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
US5039687A (en) * 1985-12-04 1991-08-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-(pyrrol-1-yl)pyridinamine compounds having enhancing activity
US5232925A (en) * 1987-09-04 1993-08-03 Beecham Group P.L.C. Compounds
SG59988A1 (en) * 1987-09-04 1999-02-22 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
GB8919434D0 (en) * 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8919417D0 (en) * 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9023583D0 (en) * 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CZ56595A3 (en) 1995-11-15
SK27795A3 (en) 1995-08-09
KR950702982A (ko) 1995-08-23
UA41901C2 (uk) 2001-10-15
DE69325658T2 (de) 1999-12-30
DE10199002I2 (de) 2001-12-13
RU98117628A (ru) 2000-08-20
NO303016B1 (no) 1998-05-18
CY2138B1 (en) 2002-06-21
JP2002047288A (ja) 2002-02-12
BR1100916A (pt) 2000-07-04
JP2008208142A (ja) 2008-09-11
FI951004A (fi) 1995-03-03
DK0658161T3 (da) 1999-11-29
SI9300452A (en) 1994-06-30
HU0500355D0 (en) 2005-05-30
ES2133410T3 (es) 1999-09-16
FI951004A0 (fi) 1995-03-03
AP9300562A0 (en) 1993-10-31
NO974646D0 (no) 1997-10-08
HUT72639A (en) 1996-05-28
JP2004359676A (ja) 2004-12-24
GB9218830D0 (en) 1992-10-21
SI9300452B (sl) 2003-02-28
CN1101911A (zh) 1995-04-26
ZA936509B (en) 1994-06-16
SA93140245B1 (ar) 2005-10-15
JPH08501095A (ja) 1996-02-06
CA2143849A1 (en) 1994-03-17
NO2001006I1 (no) 2001-04-30
NO2001005I2 (no) 2004-06-01
NO950852L (no) 1995-03-03
EP0960883A1 (en) 1999-12-01
EP0658161A1 (en) 1995-06-21
NL300035I1 (nl) 2001-03-01
IL106904A0 (en) 1993-12-28
LU90712I2 (fr) 2001-03-12
WO1994005659A1 (en) 1994-03-17
HU9500659D0 (en) 1995-04-28
FI982413A0 (fi) 1998-11-06
AU674880B2 (en) 1997-01-16
MY111190A (en) 1999-09-30
PL307812A1 (en) 1995-06-26
NL300035I2 (nl) 2001-07-02
RU95108329A (ru) 1996-12-20
RU2128179C1 (ru) 1999-03-27
CA2273147A1 (en) 1994-03-17
KR20080081099A (ko) 2008-09-05
JP2828777B2 (ja) 1998-11-25
CN1063942C (zh) 2001-04-04
TW385309B (en) 2000-03-21
KR100371297B1 (ko) 2003-05-09
PL173725B1 (pl) 1998-04-30
NZ255505A (en) 1997-08-22
NO974646L (no) 1995-03-03
EP0658161B1 (en) 1999-07-14
FI982413A (fi) 1998-11-06
MX9305397A (es) 1995-01-31
SG48302A1 (en) 1998-04-17
AP513A (en) 1996-07-30
DE69325658D1 (de) 1999-08-19
CN1183276A (zh) 1998-06-03
HU224212B1 (hu) 2005-06-28
FI106263B (fi) 2000-12-29
HK1012363A1 (en) 1999-07-30
KR20030097596A (ko) 2003-12-31
SK280777B6 (sk) 2000-07-11
AU4973093A (en) 1994-03-29
GR3030794T3 (en) 1999-11-30
NO305802B1 (no) 1999-07-26
CN1040323C (zh) 1998-10-21
ATE182147T1 (de) 1999-07-15
CA2143849C (en) 2000-04-25
CN1051312C (zh) 2000-04-12
JPH11147885A (ja) 1999-06-02
IL106904A (en) 1997-09-30
MA22970A1 (fr) 1994-04-01
CZ290591B6 (cs) 2002-08-14
CN1183275A (zh) 1998-06-03
US5910592A (en) 1999-06-08
SG83747A1 (en) 2001-10-16
RU98117673A (ru) 2000-07-20
CN1066939C (zh) 2001-06-13
CN1183413A (zh) 1998-06-03
NO950852D0 (no) 1995-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ287473B6 (en) Salt of maleic acid and a 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione, process of its preparation, pharmaceutical preparation in which this compound is comprised as well as use thereof
US5741803A (en) Substituted thiazolidinedionle derivatives
US5391565A (en) Oxazolidine dione derivatives
CZ391691A3 (en) Novel substituted thiazolidindione derivatives
WO1994013650A1 (en) Heterocyclic derivatives and their use in pharmaceuticals
WO1994029285A1 (en) Heterocyclic derivatives and their use in pharmaceuticals
JPH0283384A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
IE903074A1 (en) Novel compounds
US5063240A (en) Novel compounds
US5183823A (en) Pyridine n-oxide compounds which are useful as hypoglycemic and hypolipidemic agents
EP1142885B1 (en) 2-(n-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives
USRE39384E1 (en) Substituted thiazolidinedione derivatives
US5589492A (en) Heterocyclic compounds and their use in the treatment of Type-II diabetes
SK391691A3 (sk) Tiazolidindiónové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20130901