JPH08501095A - 置換チアゾリジンジオン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）［式中、Ｒ¹は水素原子、アルキル基、アシル基、アリール残基が置換または未置換であってよいアラルキル基、あるいは置換もしくは未置換アリール基を意味し；Ａ¹は水素またはアルキル、アルコキシ、アリールおよびハロゲンからなる群より選択される所望により存在していてもよい１ないし４個の置換基であってもよく、あるいはＡ¹は隣接した炭素原子上の２個の置換基であって結合炭素原子と一緒になって置換または未置換アリール基を形成し；Ａ²は所望により存在していてもよい１ないし３個の置換基を有するベンゼン環を表し；Ｍ^-は対イオンを意味する］で示される化合物あるいはその互変異性体および／またはその医薬上許容される溶媒和物、かかる化合物からなる医薬組成物ならびに医薬におけるかかる化合物および組成物の使用。

Description

【発明の詳細な説明】 置換チアゾリジンジオン誘導体 本発明は、ある種の新規化合物、かかる化合物の製造、かかる化合物を含有し た医薬組成物および治療におけるかかる化合物ならびに組成物の使用に関する。 欧州特許出願公開第０，３０６,２２８号は、血糖値低下および血中脂肪低下 活性を有するものとして開示されたあるチアゾリジンジオン誘導体に関連してい る。 驚くべきことに、欧州特許出願公開０，３０６，２２８号の式（Ｉ）に含まれ る特定の群の化合物の作用選択性が改良され、それゆえII型糖尿病の治療に特に 有用であることがついに示された。これらの化合物は、高脂血症、高血圧および 心臓血管系疾患、とりわけアテローム動脈硬化をはじめとする他の疾患の治療お よび／または予防に特に有用であることも示されている。さらに、これらの化合 物は、ある種の食事障害、特に、神経性食欲不振のごとき食事の減少、および肥 満ならびに神経性食欲亢進のごとき過食に関連した疾患に苦しんでいる対象にお ける食欲および食物摂取の調節に有用であると考えられている。 これらの化合物は、水系での良好な安定性および固体状態での良好な安定性を 示し、これらの化合物のある種のものは特に安定である。さらに、これらの化合 物は、対応する遊離塩基よりも有意に水に溶け易い。 これらの化合物の驚くべきそして有利な安定性は、重要な処方および大量に取 り扱うことの有利さを与える。 したがって、本発明は、式（Ｉ）： ［式中、Ｒ¹は水素原子、アルキル基、アシル基、アリール残基が置換または未 置換であってよいアラルキル基、あるいは置換もしくは未置換アリール基を意味 し；Ａ¹は水素またはアルキル、アルコキシ、アリールおよびハロゲンからなる 群より選択される所望により存在していてもよい１ないし４個の置換基であって もよく、あるいはＡ¹は隣接した炭素原子上の２個の置換基であって結合炭素原 子と一緒になって置換または未置換アリール基を形成し；Ａ²は所望により存在 していてもよい１ないし３個の置換基を有するベンゼン環を表し；Ｍ^-は対イオ ンを意味する］ で示される化合物あるいはその互変異性体および／またはその医薬上許容される 溶媒和物を提供する。 適当な対イオンＭ^-としては、医薬上許容される酸により提供されるイオンが 挙げられる。 対イオンＭ^-の適当な源は、０．１ないし４．５の範囲、特に１．７５ないし ２．５の範囲のｐＫａを有する医薬上許容される酸により提供される。 好ましい医薬上許容される酸としては、臭化水素酸、塩酸および硫酸のごとき 無機酸、ならびにメタンスルホン酸、酒石酸およびマレイン酸のごとき有機酸、 特に酒石酸およびマレイン酸が挙げられる。 好ましい対イオンはマレアートイオンＨＯＯＣ．ＣＨ＝ＣＨ．ＣＯＯ^-である 。 好ましくはＡ¹は水素である。 Ａ²に対する所望により存在していてもよい適当な置換基は、ハロゲン、置換 または未置換アルキルもしくはアルコキシから選択される３個までの置換基であ る。 好ましくは、Ａ²は式（ｅ）： ［式中、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換または未置換ア ルキルもしくはアルコキシを意味する］ で示される残基を意味する。 適当には、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキルまたは アルコキシを意味する。 好ましくはＲ²およびＲ³はそれぞれ水素を意味する。 適当には、Ｒ¹は水素、アルキル、アシル、特にアセチルまたはベンジルを意 味する。 好ましくは、Ｒ¹はアルキル基、例えばメチル基を意味する。 好ましくは、式（Ｉ）中の残基： が、残基： ［Ａ¹およびＲ¹は前記定義に同じ］であることが好ましい。 好ましい式（Ｉ）の化合物は、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピ リジル）アミノ）エトキシ］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩である 。 式（Ｉ）の化合物は塩である。本発明は、塩形成性水素および分子の塩形成可 能なすべての部分ならびにピリジン窒素により生成するすべての塩を包含する。 上記のごとく、式（Ｉ）の化合物は、そのすべてが本発明に包含されるいくつ かの互変異性体のうちの１つの形態で存在していてもよい。本発明が、立体異性 体をはじめとする式（Ｉ）の化合物の異性体のすべての形態（個々の異性体であ っても異性体混合物であってもよい）およびその医薬上許容される塩を包含する こ とが理解されよう。 本明細書で用いる「アリール」は、所望により、ハロゲン、アルキル、フェニ ル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシカルボニル、 アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアルキルカル ボニル基からなる群より選択される５個までの、好ましくは３個までの基で置換 されていてもよいフェニルおよびナフチルを包含する。 本明細書において「ハロゲン」なる語を用いる場合には、フッ素、塩素、臭素 およびヨウ素を意味し、好ましくは塩素である。 適当なアルキル基は、アルキル基自体およびアルコキシ基のごとき他の基の一 部を形成するアルキル基を包含し、直鎖または分枝炭素鎖を有するＣ₁〜₁₂アル キル基、とりわけ例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ− ブチル、イソブチルまたはtert−ブチルのごときＣ₁〜₆アルキル基を包含する。 いずれのアルキル基に対しても適当な置換基としては、上記「アリール」につ いて指示した置換基が挙げられる。 適当なアシル基としてはアルキルカルボニル基が挙げられる。 適当な医薬上許容される溶媒和物としては水和物が挙げられる。 本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）またはその互変異性体および／また はその医薬上許容される溶媒和物の製造法を提供する。該製造法は、式（II）： ［Ｒ¹、Ａ¹およびＡ²は式（Ｉ）に関して定義されている］で示される化合物を 上で定義した対イオンＭ^-の源と反応させ、ついで、所望ならばその医薬上許容 される溶媒和物を合成することからなる。 対イオンＭ^-の適当な源は医薬上許容される塩である。対イオンの適当な源と しては１．５ないし４．５の範囲、特に１．７５ないし２．５の範囲のｐＫａを 有す る医薬上許容される酸が挙げられる。 好ましい医薬上許容される酸としては臭化水素酸、塩酸および硫酸のごとき無 機酸、ならびにメタンスルホン酸、酒石酸およびマレイン酸のごとき有機酸が挙 げられる。対イオンの好ましい源はマレイン酸である。 式（Ｉ）の化合物と対イオンＭ^-の源との間の反応は、一般的には、慣用的な 塩形成条件下で、例えば、一般的にはエタノールのごときＣ₁〜₄アルカン溶媒中 、所望生成物を適当な速度で得ることのできるいずれかの温度でにおいて、一般 的には例えば溶媒の還流温度のごとく昇温して、適当には等モル量であるが好ま しくは僅かに過剰の対イオンＭ^-源と式（Ｉ）の化合物とを混合し、ついで、所 望生成物を結晶化させることにより行う。 式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される溶媒和物を慣用的な化学的方法を用いて 合成することができる。 式（II）の化合物を欧州特許出願公開第０,３０６,２２８号に開示された方法 により合成することができる。 対イオンの適当な源は、マレイン酸のように既知で市販されている源であるか または所望の源を既知方法により合成することができる。 式（Ｉ）の化合物の適当な異性体形態およびその医薬上許容される塩を合成す る場合には、慣用的な化学的方法が使用できる。 本発明化合物の安定性を、慣用的な定量分析法を用いて調べることができる。 例えば、試験化合物を温度、湿度が一定の条件下に定められた時間置く慣用的な 保存試験や、示差スキャンニング熱量測定法（differential scanning calorime try）（ＤＳＣ）、昇温して行う熱重量分析法（thermogravimetric analysis） （ＴＧＡ）および等温試験（isothermal testing）のごとき加速安定性試験（ac celerated stability tests）により固体形態の化合物の安定性を調べることが できる。適当な対照標準物質に対する試験化合物の定量分析を保存期間の前、保 存期間中および保存期間後に行って試験化合物の安定性を調べることができる。 上記のごとく、本発明化合物は、対応する塩よりも有意に水に溶け易い。よっ て、水溶液中における本発明化合物の安定性を調べるための慣用的な方法として は、既知温度および既知時間の条件下において試験化合物の水溶液からの元の遊 離塩基の沈澱の程度を調べることが挙げられる。式（Ｉ）の化合物が水溶液中で 良好な安定性を示すことを本発明者らは見いだした。とりわけ、Ｍ^-がマレアー ト（maleate）およびタータラート（tartarate）である式（Ｉ）の化合物が水溶 液中で安定である。さらに驚くべきことに、Ｍ^-がマレアートイオン ＨＯＯＣ．ＣＨ＝ＣＨ．ＣＯＯ^-である式（Ｉ）の化合物が水溶液中で特に安定 であることが見いだされた。 上記試験における試験化合物の定量分析を、慣用的方法、一般的には高速液体 クロマトグラフィーのごときクロマトグラフィー法を用いて行うことができる。 上記のごとく、本発明化合物は、有用な治療特性を有することが示されている 。 したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、そして／または活性のあ るな治療物質として使用するためのその医薬上許容される溶媒和物を提供する。 よって、本発明は、高血糖症の治療および／または予防に用いる式（Ｉ）の化 合物またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される溶媒和物を提供 する。 さらなる態様において、本発明は、高脂血症の治療および／または予防に用い る式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される 溶媒和物も提供する。 上記のごとく、本発明は、高血圧、心臓血管系疾患およびある種の食事障害の 治療に用いる式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体および／またはその医薬上 許容される溶媒和物も提供する。 心臓血管系疾患としては、特に、アテローム動脈硬化症が挙げられる。 ある種の食事障害としては、特に、食欲および食物摂取神経性食欲不振のごと き食事の減少、および肥満ならびに神経性食欲亢進のごとき過食に関連した疾患 に苦しんでいる対象における食欲および食物摂取の調節が挙げられる。 式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される 溶媒和物を、そのまま、あるいは好ましくはさらに医薬上許容される担体からな る医薬組成物として投与することができる。 したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体および／また はその医薬上許容される溶媒和物および医薬上許容される担体からなる医薬組成 物も提供する。 本明細書で用いる「医薬上許容される」なる語は、ヒトおよび家畜両方に用い る化合物、組成物および成分を包含する：例えば、「医薬上許容される塩」なる 語は、獣医学的に許容される塩を包含する。所望ならば、化合物が手書きまたは 印刷された使用説明書を添付した包装の形態であってもよい。 注射および経皮的吸収のごとき他の経路による組成物の投与も考えられるが、 通常は、本発明医薬組成物は経口的に適用されるであろう。経口投与に特に適し た組成物は、錠剤およびカプセルのごとき単位剤型である。香粉として提供され る粉末のごとき他の固定量の単位剤型も使用することができる。慣用的な医療の 実施においては、担体は、希釈剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、着色料、 香料または他の慣用的なアジュバントからなっていてもよい。 典型的な担体としては、例えば、微細結晶セルロース、澱粉、ソジウムスター チグリコラート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ステアリ ン酸マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。 最も適当には、組成物は単位剤型として処方されるであろう。かかる単位剤型 は、通常には、０．１ないし１０００ｍｇ、より通常には０．１ないし５００ｍ ｇ、そしてより特別には０．１ないし２５０ｍｇの範囲の量の活性成分を含有す るであろう。 さらに本発明は、治療を必要とする高血糖症のヒトまたはヒトでない哺乳動物 に有効かつ無毒の量の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体および／またはそ の医薬上許容される溶媒和物を投与することからなる、ヒトまたはヒトでない哺 乳動物における高血糖症の治療および／または予防のための方法を提供する。 さらに本発明は、治療を必要とする高脂血症のヒトまたはヒトでない哺乳動物 に有効かつ無毒の量の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体および／またはそ の医薬上許容される溶媒和物を投与することからなる、ヒトまたはヒトでない哺 乳動物における高脂血症の治療および／または予防のための方法を提供する。 便利には、活性成分を上記定義した医薬組成物として投与することができ、こ のことは本発明のと区別な態様を形成する。 高血糖症のヒトの治療および／または予防、ならびに／あるいは高脂血症のヒ トの治療および／または予防において、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体 および／またはその医薬上許容される溶媒和物を、上記剤型として、１日１ない し６回、体重７０ｋｇの成人の１日の全用量が一般的には０．１ないし６０００ ｍｇ、そしてより通常には約１ないし１５００ｍｇとなるように与える。 高血糖症のヒトでない哺乳動物、特にイヌの治療および／または予防において は、活性成分を口から投与し、通常には、１日１回または２回、約０．０２５ｍ ｇ／ｋｇないし２５ｍｇ／ｋｇ、例えば０．１ｍｇ／ｋｇないし２０ｍｇ／ｋｇ の範囲の量を投与する。同様の服用規則がヒトでない哺乳動物における高脂血症 の治療および／または予防に適する。 高血圧、心臓血管系疾患および食事障害の治療の治療用の服用規則は、一般的 には上記高血糖症の服用規則と同じであろう。 さらなる態様において、本発明は、高血糖症の治療および／または予防のため の医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体および／またはそ の医薬上許容される溶媒和物の使用を提供する。 また本発明は、高脂血症、高血圧、心臓血管系疾患またはある種の食事障害の 治療および／または予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはそ の互変異性体および／またはその医薬上許容される溶媒和物の使用を提供する。 以下の実施例は本発明を説明するが、何ら本発明を限定するものではない。 実施例１ ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベン ジル］チアゾリジン−２,４−ジオンマレイン酸塩 ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］べ ンジル］チアゾリジン−２．４−ジオン（４７０ｇ）およびマレイン酸（１３７ ｇ）を沸 騰しているエタノール（４Ｌ）中に溶解した。熱溶液をケイソウ土で濾過し、つ いで、ゆるやかに撹拌しながらゆっくりと冷却した。０〜５℃の冷蔵庫に数時間 入れ、マレイン酸塩を濾別し、エタノールで洗浄し、５０℃で真空乾燥して４４ ６ｇ（７３％）の生成物を得た。融点１２０〜１２１℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ δ （ｄ₆−ＤＭＳＯ）： ３．０〜３．３５（２Ｈ，コンプレ ックス）；３．１０（３Ｈ，ｓ）；３．９５（２Ｈ，ｔ）；４．１５（２Ｈ，ｔ ）；４．８５（１Ｈ，コンプレックス）；６．２０（２Ｈ，ｓ）；６．６５（１ Ｈ，ｔ）；６．８５（３Ｈ，コンプレックス）；７．１５（２Ｈ，ｄ）；７．６ ５（１Ｈ，ｔ）；８．０５（１Ｈ，コンプレックス）；１１．８５〜１２．１（ １Ｈ，ブロード，Ｄ₂Ｏと交換）。 ２〜５ｐｐｍにおいて非常に広いシグナルが観察され、残存している溶媒由来 の水および交換可能なカルボン酸プロトンによるものと考えられた。 実施例２ ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベン ジル］チアゾリジン−２,４−ジオンマレイン酸塩 ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベ ンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩（２９４．６ｇ，０．８２ ５Ｍ）およびマレイン酸（９５．８ｇ,０．８２５Ｍ）を還流エタノール（２． ７Ｌ）中で固体が溶解するまで撹拌した。脱色用活性炭を添加し、熱溶液をセラ イトで濾過し、撹拌しながら室温まで冷却した。冷蔵庫で０〜５℃に数時間冷却 した後、標記化合物を濾過して集め、一晩５０℃で真空乾燥して３６４．１ｇ（ ８７％）の生成物を得た。融点１１９〜１１９.５℃。 ¹Ｈ ＮＭＲスペクトルは実施例１と同じであった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 ローマン，ロビン・シャーウッド イギリス国サリー・ケイティー18・５エッ クスキュー、エプソム、ユー・トゥリー・ ボトム・ロード、グレート・バーグ（番地 の表示なし） スミスクライン・ビーチャ ム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 ブライウェル，マルコム・デイビッド イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ (72)発明者 トレンパー，アラン・ウィリアム イギリス国ケント・ティーエヌ11・９エイ エヌ、トンブッリジ、ニアー・リー、オー ルド・パウダー・ミルズ（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、Ｒ¹は水素原子、アルキル基、アシル基、アリール残基が置換または未 置換であってよいアラルキル基、あるいは置換もしくは未置換アリール基を意味 し；Ａ¹は水素またはアルキル、アルコキシ、アリールおよびハロゲンからなる 群より選択される所望により存在していてもよい１ないし４個の置換基であって もよく、あるいはＡ¹は隣接した炭素原子上の２個の置換基であって結合炭素原 子と一緒になって置換または未置換アリール基を形成し；Ａ²は所望により存在 していてもよい１ないし３個の置換基を有するベンゼン環を表し；Ｍ^-は対イオ ンを意味する］ で示される化合物あるいはその互変異性体および／またはその医薬上許容される 溶媒和物。 ２．Ｍ^-が、０．１ないし４．５の範囲のｐＫａを有する医薬上許容される酸 により提供される請求項１記載の化合物。 ３．Ｍ^-が、１．７５ないし２．５の範囲のｐＫａを有する医薬上許容される 酸により提供される請求項１または請求項２記載の化合物。 ４．Ｍ^-がマレアートイオンＨＯＯＣ.ＣＨ＝ＣＨ．ＣＯＯ^-である請求項１な いし３のいずれかに記載の化合物。 ５．５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ ］ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩である請求項１記載の 化合物。 ６．式（II）： ［式中、Ｒ¹、Ａ¹およびＡ²は式（Ｉ）に関して定義されている］で示される化 合物を対イオンＭ^-源と反応させ、ついで、所望ならばその医薬上許容される溶 媒和物を合成することを特徴とする式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体およ び／またはその医薬上許容される溶媒和物の製造方法。 ７．対イオンＭ^-源が、１．５ないし４．５または１．７５ないし２．５の範 囲のｐＫａを有する医薬上許容される酸を包含する請求項６記載の方法。 ８．対イオンＭ^-源がマレイン酸である請求項６記載の方法。 ９．式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体および／またはその医薬上許容さ れる溶媒和物、およびその医薬上許容される担体からなる医薬組成物。 １０．活性のある治療物質として使用する式（Ｉ）の化合物またはその互変異 性体および／またはその医薬上許容される溶媒和物。 １１．高血糖症、高脂血症、高血圧、心臓血管系疾患およびある種の食事障害 の治療および／または予防に使用する式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体お よび／またはその医薬上許容される溶媒和物。 １２．治療および／または予防を必要とするヒトまたはヒトでない哺乳動物に 有効かつ無毒な量の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体および／またはその 医薬上許容される溶媒和物を投与することからなる、ヒトまたはヒトでない哺乳 動物における高血糖症、高脂血症、高血圧、心臓血管系疾患およびある種の食事 障害の治療および／または予防方法。 １３．高血糖症、高脂血症、高血圧、心臓血管系疾患およびある種の食事障害 の治療および／または予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物または その互変異性体および／またはその医薬上許容される溶媒和物の使用。