CZ2004844A3

CZ2004844A3 - Sul kyseliny stavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu azpusob její prípravy a její pouzití

Info

Publication number: CZ2004844A3
Application number: CZ20040844A
Authority: CZ
Inventors: Halama@Ales
Original assignee: Zentiva, A. S
Priority date: 2004-07-27
Filing date: 2004-07-27
Publication date: 2006-03-15
Also published as: EA010317B1; CA2574660A1; EP1771444A1; WO2006010345A1; EP1771444B1; EA200700206A1; CZ296472B6; DE602005003477D1; US20070219248A1

Abstract

Sul kyseliny stavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)aminoethoxy]-benzyl]-thiazolidin-2,4-dionem, vcetne jejích tautomeru a solvátu. Zpusob prípravy soli kyseliny stavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionem spocívající v tom, ze se nechá reagovat 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion s kyselinou stavelovou, pricemz reakce se provádí v roztoku v organickém rozpoustedlenebo jeho smesi s vodou. Resení se také týká pouzití této slouceniny pro prípravu léciva s antihyperglykemickým úcinkem.

Description

Sůl kyseliny šťavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxyjbenzyl]-thiazolidin-2,4-dionu a způsob její přípravy a její použití

Oblast techniky

Vynález se týká nové soli rosiglitazonu, tj. 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, s kyselinou šťavelovou, včetně způsobu její přípravy. Uvedená sůl může sloužit k přípravě léčiva pro léčbu hyperglykémie u pacientů s diabetes melitus druhého typu.

Dosavadní stav techniky

Ro siglitazon, chemicky 5 - [4- [2-(N-methyl-N - (2-pyridyl) amino) ethoxy]benzyl] thiazolidin-2,4-dion vzorce I, je známé antihyperglykemikum, které bylo prvně popsáno v patentu EP 306228 (1989) firmy Beecham. Rosiglitazon se v praxi používá ve formě solí, zejména s kyselinou maleinovou (WO 94/05659 Al, vzorec II). V současné době je známa řada krystalových modifikací rosiglitazonu maleatu II a jeho hydrátů (WO 20000/64893 A2 a WO 2000/064892 A2, WO 2002/026737 Al, WO 99/31095 Al, WO 99/31094 Al a WO 99/31093 Al). Dále je známa řada jiných adičních solí, jednak s minerálními kyselinami, jednak se silnými organickými kyselinami (WO 02/20519 Al, WO 02/20518 Al).

Námi předkládané řešení umožňuje získat dosud nepopsanou sůl rosiglitazonu s kyselinou šťavelovou v kvalitě požadované pro farmaceutické substance. U získané soli je možné předpokládat antihyperglykemickou účinnost stejně jako u ostatních solí rosiglitazonu.

Podstata vvnálezu

I • · • · · • ·4 4 4

Vynález se týká soli kyseliny šťavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]-benzyl]thiazolidin-2,4-dionem vzorce III a způsobu její přípravy, který se vyznačuje reakcí 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]-benzyl]thiazolidin-2,4-dionu vzorce I s kyselinou šťavelovou, která se provádí ve vhodném rozpouštědle. Použitý proces, při kterém lze bez problému dosáhnout chemické čistoty produktu 99,5 % a vyšší, s obsahy individuálních nečistot pod 0,1 %, popisuje rovnice ve schématu 1. Nalezen byl též ekonomický způsob přípravy této soli, který je možné použít i ve výrobním měřítku.

Schéma 1

Z chemického hlediska je našim produktem sůl, která obsahuje složku popsanou vzorcem I a kyselinu šťavelovou ((COOH)₂) v poměru 1:1, což je rosiglitazon oxalát. Chemickou strukturu námi získané soli je možné popsat vzorci III, IlI-a, ΙΙΙ-b a III-c, které jsou vzájemně rovnocenné. Pro jednoduchost však bude v textu dále užíván vzorec III.

IlI-b

III-c

I • · • · · ·

Způsob přípravy látky vzorce III se vyznačuje použitím vhodného rozpouštědla. Volba rozpouštědla závisí na rozpustnosti výchozí látky a produktu. Jako rozpouštědlo je možné použít alkoholy (např. methanol, ethanol, 1-propanol, 2propanol, butanoly), estery karboxylových kyselin (např. ethylacetát), ethery (např. dioxan, tetrahydrofuran, diethylether), ketony (např. aceton, cyklobutanon), acetonitril, jejich libovolné směsi a směsi s vodou v libovolných poměrech. Výhodné provedení vynálezu je pak v případě, je-li jako rozpouštědlo použit ethanol nebo jeho směs s vodou v libovolných poměrech. Bylo prokázáno, že zvolený postup vede ke krystalické soli sloučeniny vzorce III, která obsahuje sloučeninu vzorce I a kyselinu šťavelovou v poměru 1:1.

Chemickou stabilitu soli vzorce III dokládá výsledek příkladu 3, kdy při reakci dvou ekvivalentů volné báze rosiglitazonu I s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové nevzniká sůl vzorce IV, jak by bylo možno předpokládat, ale ekvimolární směs soli vzorce III a rosiglitazonu I.

(COO')₂

IV

Pokud se při reakci sloučeniny vzorce I s kyselinou šťavelovou použije nadbytek kyseliny šťavelové (příklad 4), získá se jako výlučný produkt krystalická sůl sloučeniny vzorce III, která obsahuje látku vzorce I a kyselinu šťavelovou v poměru 1:1. Výše popsané efekty mají mimořádný vliv na dosažitelnou čistotu a stabilitu produktu.

Výhodná forma soli sloučeniny vzorce III je forma krystalická, kteráje chemicky stabilní, chemicky vysoce čistá (dle HPLC nad 99,5 %), dobře rozpustná ve vodě a ve vodných roztocích kyseliny chlorovodíkové, kterou lze s vysokými výtěžky připravovat v definované krystalové modifikaci a která se vyznačuje vhodnou • · · · · · ·· · • · · · · • · ··· ····

A 9 9 9999 ♦······ _e · · · · · · · ····· ··· ·· · velikostí částic pro další zpracování. Tyto podmínky splňuje námi připravená krystalická forma soli sloučeniny vzorce III.

Krystalická struktura této soli vzorce III byla jednoznačně charakterizována výsledky následujících analytických metod: RTG prášková difrakce (dále jen XRPD), bod tání, diferenční skenovací kalorimetrie (dále jen DSC), ¹³C CP-MAS NMR a FT-IR spektroskopie. Výsledky analýz jsou presentovány v příkladech a na přiložených obrázcích.

Na rozdíl od některých jiných solí rosiglitazonu je výše popsaná krystalická sůl sloučeniny vzorce III dobře rozpustná ve vodě a ve vodných roztocích kyseliny chlorovodíkové. Zejména rozpustnost v roztocích kyseliny chlorovodíkové je velmi důležitá a to vzhledem k acidobazickým podmínkám v trávicím traktu (zejména v žaludku). Lze tak usuzovat na rozpustnost substance po jejím požití, což je velmi důležitý faktor pro posouzení farmaceutické účinnosti substance. Porovnání rozpustnosti soli sloučeniny vzorce III v kyselém prostředí s některými dalšími solemi rosiglitazonu je doloženo v příkladu 7. Např. 1 g krystalické soli sloučeniny vzorce III lze při teplotě 25 °C beze zbytku rozpustit v 40 ml 0,1 M vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové. Za stejných podmínek se však nepodařilo rozpustit stejné množství rosiglitazonu hydrochloridu připraveného postupem dle WO 2000/063205 ani stejné množství farmaceuticky využívaného rosiglitazonu maleatu II připraveného postupem dle WO 94/05659.

Krystalickou formu soli sloučeniny vzorce III podle vynálezu je zvláště výhodné připravit v případě, je-li jako rozpouštědlo použit ethanol nebo jeho směs s vodou v libovolných poměrech. Proces vede výlučně k definované krystalové modifikaci (stanovené pomocí DSC a XRPD) a definované velikosti částic, navíc se tento proces vyznačuje vysokými výtěžky, které jsou dosahovány reprodukovatelně. Vyjmenované vlastnosti krystalické soli sloučeniny vzorce III jsou velmi výhodné pro její výrobu a farmaceutické využití.

Použitý proces vedl opakovaně s výtěžky 85 až 95 % ke krystalické soli kyseliny šťavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4• · » 9 ► ·· · ···· ·· 9 dionem vzorce III a vyznačující se jednoznačně definovanou krystalovou modifikací, kterou nejlépe dokládá výsledek měření pomocí XRPD na Obr. 1.

Tímto postupem je možné získat krystalický produkt s velikostí částic 1 až 80 pm, přičemž více než 95 % částic se vyznačuje maximálním rozměrem menším než 50 pm. K dosažení tohoto výsledku nebylo nutné použít komplikovaného mletí nebo jiné desintegrace obvyklé ve farmaceutické technologii. Velikost částic má mimořádný význam pro farmaceutické využití produktu a často je velmi pracné nebo nemožné získat produkt, který by byl svou velikostí částic vhodný. Metody výroby, které k takovému produktu vedou přímo jsou tedy jedinečné a výjimečně žádoucí.

Získanou sůl kyseliny šťavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionem, vzorce III, lze v praxi použít pro přípravu farmaceuticky využitelných kompozic, zejména léčiva s antihyperglykemickým účinkem.

Předmět vynálezu blíže osvětlí následující příklady, které ovšem nemají žádný vliv na rozsah ochrany definovaný patentovými nároky.

Přehled obrázků na výkresech

Na obr. 1 je znázorněna RTG prášková difrakce krystalické soli kyseliny šťavelové s rosiglitazonem vzorce (III) připravené podle příkladu 1.

Na obr. 2 je znázorněna DSC křivka krystalické soli kyseliny šťavelové s rosiglitazonem vzorce (III) připravené podle příkladu 1.

Na obr. 3 je znázorněno ¹³C CP-MAS NMR spektrum krystalické soli kyseliny šťavelové s rosiglitazonem (III) připravené podle příkladu 1.

Na obr. 4 je znázorněno infračervené spektrum s Fourierovou transformací (FT-IR spektrum) krystalické soli kyseliny šťavelové s rosiglitazonem (III) připravené dle příkladu 1.

9 9 9 9·

9

Na obr. 5 je znázorněn graf distribuce velikosti částic podle maximálního rozměru (MaxFeret) pro krystalickou sůl kyseliny šťavelové s rosiglitazonem (III) připravené dle příkladu 1.

Příklady provedení vynálezu

PŘÍKLAD 1

Smícháno bylo 20 g volné báze rosiglitazonu vzorce I, 7,4 g dihydrátu kyseliny šťavelové a 600 ml ethanolu. Směs byla míchána a zahřívána k varu. Získaný roztok byl míchán a volně chlazen po dobu 5 hodin. Vyloučený produkt byl odfiltrován, promyt 50 ml ethanolu a sušen ve vakuové sušárně. Byla získána krystalická sůl látky vzorce III s výtěžkem 90 %, b.t. 155-157 °C. Chemická čistota produktu byla dle HPLC 99,76 %, obsahy individuálních nečistot byly vždy pod 0,1 %.

PŘÍKLAD 2

Ve 250 ml vroucího ethanolu bylo rozpuštěno 10 g volné báze rosiglitazonu vzorce I. K vroucímu roztoku byl přidán roztok 3,7 g dihydrátu kyseliny šťavelové v 50 ml ethanolu. Za míchání bylo ponecháno volně chladnout 3 hodiny. Po filtraci, promytí filtračního koláče 20 ml ethanolu a sušení ve vakuové sušárně byla získána krystalická sůl vzorce III s výtěžkem 90 %, b.t. 157-158 °C.

PŘÍKLAD 3

Ve 250 ml vroucího ethanolu bylo rozpuštěno 10 g volné báze rosiglitazonu I. K vroucímu roztoku byl přidán roztok 1,8 g dihydrátu kyseliny šťavelové v 30 ml ethanolu. Za míchání bylo ponecháno volně chladnout 3 hodiny. Po filtraci, promytí filtračního koláče 20 ml ethanolu a sušení ve vakuové sušárně bylo získáno 11,2 g směsi výchozí látky vzorce I a krystalické soli vzorce III. Tato směs byla identifikovaná pomocí DS bez dalšího bližšího stanovení.. Tím bylo potvrzeno, že nevzniká předpokládaná jediná látka hydrogen oxalat rosiglitazonu.

PŘÍKLAD 4

Ve 250 ml vroucího ethanolu bylo rozpuštěno 10 g volné báze rosiglitazonu vzorce I. K vroucímu roztoku byl přidán roztok 7,4 g dihydrátu kyseliny šťavelové ve 100 ml ethanolu. Za míchání bylo ponecháno volně chladnout 3 hodiny. Po filtraci, promytí filtračního koláče 30 ml ethanolu a sušení ve vakuové sušárně byla získána krystalická sůl vzorce III s výtěžkem 84 %, b.t. 154-157 °C.

·« ·*«« ·· ···· ·· · * · · ·· · 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · ·· 9 · 99999

9 9 9 9 9 9 9

9999 9 99 9 99 9

PŘÍKLAD 5

Ve 250 ml vroucího acetonitrilu bylo rozpuštěno 10 g volné báze rosiglitazonu vzorce I. K vroucímu roztoku byl přidán roztok 3,7 g dihydrátu kyseliny šťavelové v 50 ml acetonitrilu. Za míchání bylo ponecháno volně chladnout 5 hodin. Po filtraci, promytí filtračního koláče 30 ml acetonitrilu a sušení ve vakuové sušárně byla získána krystalická sůl vzorce III s výtěžkem 78 %, b.t. 153-156 °C.

PŘÍKLAD 6

Ve 250 ml vroucího isopropylalkoholu bylo rozpuštěno 10 g volné báze rosiglitazonu vzorce I. K vroucímu roztoku byl přidán roztok 3,7 g dihydrátu kyseliny šťavelové v 50 ml isopropylalkoholu. Za míchání bylo ponecháno volně chladnout 5 hodin. Po filtraci, promytí filtračního koláče 30 ml isopropylalkoholu a sušení ve vakuové sušárně byla získána krystalická sůl vzorce III s výtěžkem 87 %, b.t. 155-157 °C.

PŘÍKLAD 7 - rozpustnosti solí rosiglitazonu

Rozpustnost byla zjišťována pro krystalický rosiglitazon oxalát chemického vzorce III, který byl připraven postupem dle příkladu 1. 1 g krystalické soli vzorce III byl za míchání a při teplotě 25 °C smíchán s 20, 30, 35 a 40 ml 0,lM roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs byla při teplotě 25 °C míchána 5 minut. Při použití 20 a 30 ml rozpouštědla nedošlo ke vzniku roztoku. Při použití 35 ml rozpouštědla byla získán zakalený roztok. Při použití 40 ml rozpouštědla byl získán roztok bez zákalu. Za stejných podmínek se nepodařilo rozpustit stejné množství rosiglitazonu hydrochloridu připraveného postupem dle WO 2000/063205 ani stejné množství farmaceuticky využívaného rosiglitazonu maleatu vzorce II připraveného postupem dle WO 94/05659. Roztoky se nepodařilo získat ani prodlužováním doby rozpouštění ani po dalším ředění 0,lM roztokem kyseliny chlorovodíkové.

φφ φ • « · φφ φ φφφ φ φ φφ φ φφφφ φ φ φφφφ φφφ φφφφ φ φ φφφ φφφ φφφφ φ φφφ φφ φ

ANALYTICKÁ DATA (A-F): Následující analytická data jednoznačně charakterizují krystalickou sůl rosiglitazonu oxalátu chemického vzorce III.

• Φ φφφφ φφ φφφφ

A RTG prášková difrakce (XRPD)

XRPD difraktogram krystalické soli rosiglitazonu oxalátu III, který byl připraven dle příkladu 1 je ukázán na Obr.l. Hodnoty charakteristických úhlů difrakce jsou uvedeny v Tabulce 1. Difraktogram byl změřen pomocí difraktometru Seifert 3000 XRD za následujících experimentálních podmínek:

Záření: CoKa (λ=1.7903λ)

Monochromátor: grafitový

Excitační napětí: 35 kV

Anodový proud: 35 mA

Měřený rozsah: 4 - 40° 2Θ

Velikost kroku: 0,03 20

Vzorek: rovný povrch o tloušťce 0.5 mm

Tabulka 1

Hodnoty charakteristických úhlů difrakce 20 a mezirovinných vzdáleností d krystalické soli rosiglitazonu oxalátu vzorce III

(° 20)	d(A)	(° 20)	d(A)
15,6	5,68	23,6	3,77
16,5	5,38	24,0	3,70
17,7	5,00	24,3	3,66
18,2	4,87	24,7	3,59
18,7	4,73	25,9	3,44
19,4	4,58	26,8	3,33
20,4	4,35	26,9	3,31
21,2	4,20	27,5	3,24
22,2	4,00	28,3	3,15
22,9	3,89	31,2	2,86

• to ···· ·« ····

41« · · · · · » · ·· · · · ···· o · ·«······ ···· y ·· ··· · to · • ••e · ·· · ·· ·

B Bod tání

Body tání krystalických solí rosiglitazonu oxalátu vzorce III byly měřeny na Koflerově bloku s rychlostí ohřevu vzorku 10° C (do 120 °C) a 4 °C (nad 120 °C) za minutu. Naměřené hodnoty bodů tání se nalézají v teplotním rozsahu 154 až 160 °C. Typické hodnoty bodů tání jsou uvedeny v příkladech 1 až 6.

C Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)

DSC záznam byl změřen na přístroji Perkin Elmer PYRIS 1. Měření bylo provedeno pro vzorek o navážce 3,6 mg látky. Vzorek byl ohřívány v rozsahu teplot 20-280 °C s rychlostí ohřevu 10°C za minutu. Naměřená DSC křivka je ukázána na Obr 2. Krystalická sůl rosiglitazonu oxalátu vzorce III vykazuje maximum při teplotě 156,5 až 157,5 °C.

D Uhlíkové NMR spektrum v tuhém stavu (¹³C CP-MAS NMR)

NMR spektrum krystalické soli rosiglitazonu oxalátu vzorce III pro izotop uhlíku ¹³C bylo změřeno na spektrometru Avance 500 Bruker s měřící frekvencí 125.77 MHz technikou CP/MAS s rotací vzorku 15 kHz. Získané spektrum je ukázáno na Obr.3. Pozice hlavních píků (chemický posun vyjádřený v jednotkách ppm) jsou následující: 35,1, 48,5, 56,4, 64,0, 112,1, 124,0, 127,8, 130,1, 135,4, 142,4, 152,1, 155,9, 168,2, 170,1, 174,3, 175,6.

E Infračervená spektroskopie s Fourierovou transformací (FT-IR) Infračervené spektrum soli vzorce III bylo změřeno technikou KBr tablet na FTIR spektrometru Perkin Elmer XB Spectrum s rozlišením 8 cm¹. Získané spektrum je ukázáno na Obr 4. Pozice hlavních píků (vlnočet vyjádřený v jednotkách cm'¹) jsou následující: 2775, 1751, 1707, 1617, 1509, 1328, 1248, 1220, 1050, 826, 764, 710.

F Měření distribuce velikostí částic

Distribuce velikosti částic byla měřena mikroskopicky s automatickým vyhodnocením měření. Graf distribuce velikosti částic podle maximálního rozměru (MaxFeret) je ukázán na Obr 5. Měřením bylo zjištěno, že krystalická sůl rosiglitazonu oxalátu III vykazuje distribuci velikosti částic od 0 do 80 pm • · · · • · · ···· s maximem v intervalu 0-10 pm (četnost výskytu ca 65 %). Více než 99 % částic mělo maximální rozměr menší než 50 pm.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

PV

1. Sůl kyseliny šťavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]-benzyl]thiazolidin-2,4-dionem vzorce III, včetně jejích tautomerů a solvátů.
2. Sůl podle 1, přičemž tato sůl má čistotu čistou 99,5 % stanovené podle HPLC a vyšší, s obsahy individuálních nečistot pod 0,1 %.
3. Sůl kyseliny šťavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionem podle nároku 1 v krystalické formě.
4. Sůl podle nároku 3, přičemž tato sůl je charakterizována reflexemi v RTG difraktogramu: 15,6, 16,5, 18,7, 20,4, 22,2, 24,3 (° 20).
5. Sůl podle nároku 3, přičemž tato sůl je charakterizována bodem tání v teplotním intervalu 154 až 160 °C.
6. Sůl podle nároku 3, přičemž tato sůl je charakterizována v diferenční skenovací kalorimetrii DSC s maximem při 156,5 až 157,5 °C.
7. Sůl podle nároku 3, přičemž tato sůl je charakterizována pásy v infračerveném spektru s Fourierovou transformací FT-IR v KBr: 1751, 1707, 1617, 1509, 1248 (cm'¹).
8. Sůl podle nároku 3, přičemž tato sůl je charakterizována signály v ¹³C CPMAS NMR: 35,1, 48,5, 56,4, 64,0, 112,1, 124,0, 127,8, 130,1, 135,4, 142,4, 152,1, 155,9, 168,2, 170,1, 174,3, 175,6 (ppm).
9. Sůl podle nároků 1 až 8, přičemž tato sůl je rozpustná ve vodě a ve vodných roztocích kyseliny chlorovodíkové.
10. Sůl podle nároku 9, přičemž tato sůl je charakterizována tím, že se 1 g soli vzorce III rozpustí v 35 až 40 ml 0,lM kyseliny chlorovodíkové za dobu 1 až 10 minut.
11. Způsob přípravy soli kyseliny šťavelové s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionem vzorce III, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]-thiazolidin-2,4-dionu vzorce I s kyselinou šťavelovou, přičemž reakce se provádí v roztoku v organickém rozpouštědle nebo jeho směsi s vodou
12. Způsob podle bodu 11, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije alkoholů, esterů karboxylových kyselin, etherů, ketonů, acetonitrilu, jejich libovolných směsí a směsí s vodou v libovolných poměrech.
13. Způsob podle bodu 11, který se vyznačuje tím, že je jako rozpouštědlo s výhodou použit ethanol nebo jeho směs s vodou v libovolných poměrech.
14. Krystalická sůl vyrobitelná podle kteréhokoliv z nároků 11 až 13, přičemž tato sůl se vyskytuje v krystalech o velikosti 1 až 80 pm, přičemž více než 95 % částic má maximální rozměr menší než 50 pm.

• · · • ·· · · • ·
15.Použití soli podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 a 15 pro přípravu farmaceuticky využitelných kompozic.
16. Použití soli podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 a 15, pro přípravu léčiva s antihyperglykemickým účinkem.