JP7394893B2 - ハンチントン病の治療方法 - Google Patents
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- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
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- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
- G01N33/6896—Neurological disorders, e.g. Alzheimer's disease
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/28—Neurological disorders
- G01N2800/2835—Movement disorders, e.g. Parkinson, Huntington, Tourette
Description
ハンチントン病(HD)は、脳の進行性常染色体優性神経変性障害であり、不随意運動、認知障害、及び精神機能低下を特徴とする症状を有する。症状の発生後通常は13~15年で典型的には肺炎又は冠動脈疾患に起因して死に至る。HDの有病率は、西欧人家系の人口100,000人当たり3~7個体である。北米では、推定30,000人がHDを有し、さらに200,000人には罹患親からこの病気を受け継ぐリスクがある。この病気は、「CAGリピート」配列としても知られる伸長したポリグルタミン(polyQ)ストレッチを有するHTT(Httタンパク質)の産生につながる、「変異」ハンチンチン(Htt)遺伝子中の中断されていないトリヌクレオチドCAGリピートの伸長によって引き起こされる。この病気の根本原因を標的とする小分子療法は現在はなく、HDを治療又は改善するために使用できる薬物に対する満たされていない高い要求を残している。結果として、HDを治療又は改善するための小分子化合物を同定及び提供する必要がある。
本明細書で言及する全ての他の文書は、本明細書に完全に明記したかのごとく、参照によって本出願に組み込まれる。
本記述は、それを必要とする対象のHDを治療又は改善する方法であって、有効量の下記式(I):
の化合物、又はその形態及び組成物を対象に投与することを含む方法に関する。
特に、本記述は、それを必要とする対象のHDの治療又は改善方法における式(I)の化合物若しくはその形態又は組成物の使用であって、有効量の化合物若しくはその形態又は組成物を対象に投与することを含む使用に関する。
本記述はさらに、式(I)の化合物又はその形態の相加的若しくは相乗的活性を有する薬剤と組み合わせた使用に関し、結果としてHDの治療用の組み合わせ製品を提供する。
本記述は、それを必要とする対象のHDを治療若しくは改善する方法又はそのための化合物の使用であって、有効量の下記式(I):
WはCH=CH又はSであり;
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、それぞれR1から選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれ任意に置換されていてもよいフェニル及びナフチルから選択され、
ヘテロアリールは、独立にN、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和単環式、二環式又は三環式環系であり、それぞれR1から選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれ任意に置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、独立にN、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和若しくは一部不飽和単環式、二環式又は三環式環系であり、それぞれR2から選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれ任意に置換されていてもよく、
C9-10シクロアルキルは、それぞれR2から選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されていてもよい飽和又は一部不飽和二環式環系であり、
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、独立に N、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和若しくは一部不飽和単環式、二環式又は多環式環系であり、それぞれR4から選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれ任意に置換されていてもよく、
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和単環式又は二環式環系であり、
ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和若しくは一部不飽和単環式又は二環式環系であり、
どの場合のフェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルもそれぞれR3から選択される1、又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく、
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和若しくは一部不飽和単環式又は二環式環系であり、
どの場合のヘテロシクリルもそれぞれR3から選択される1、又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく、
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、独立にハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから選択され;
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである)
の化合物、
又はその形態
(ここで、化合物の形態は、化合物のプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、アイソトポログ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形及び互変異性体形態から成る群より選択される)
を対象に投与することを含む方法又は使用に関する。
Xは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、CH=CH、O、NR5、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC9-10シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、それぞれR1から選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれ任意に置換されていてもよいフェニル及びナフチルから選択され、
ヘテロアリールは、独立にN、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和単環式、二環式又は三環式環系であり、それぞれR1から選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれ任意に置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、独立にN、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和若しくは一部不飽和単環式、二環式又は三環式環系であり、それぞれR2から選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれ任意に置換されていてもよく、
C9-10シクロアルキルは、それぞれR2から選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されていてもよい飽和若しくは一部不飽和二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、独立にN、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和若しくは一部不飽和単環式、二環式又は多環式環系であり、それぞれR4から選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれ任意に置換されていてもよく;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和単環式又は二環式環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和若しくは一部不飽和単環式又は二環式環系であり、
どの場合のフェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルもそれぞれR3から選択される1、又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルであり;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4は、独立にハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから選択され;
R5は、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである)
の化合物から選択される有効量の式(I)の化合物
又はその形態
(ここで、化合物の形態は、化合物のプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、アイソトポログ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形及び互変異性体形態から成る群より選択される)
を対象に投与することを含む方法又は使用に関する。
Xは、O、NH、N(CH3)又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
ここで、アリールは、下記:
ヘテロアリールは、下記
ヘテロシクリルは、下記
Bは、下記
R1a、R1b及びR1cは、それぞれ、有効原子価が許す場合、それぞれハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシから選択される1個以上の置換基であり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和単環式又は二環式環系であり、
ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和若しくは一部不飽和単環式又は二環式環系であり、
どの場合のフェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルもそれぞれR3から選択される 1、又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく;
R2a、R2b及びR2cは、それぞれ、有効原子価が許す場合、それぞれハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C2-4アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C1-4アルキルから選択される1個以上の置換基であり、
ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽若しくは一部不飽和単環式又は二環式環系であり、
どの場合のヘテロシクリルもそれぞれR3から選択される1、又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル、アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル、C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、C1-4アルキル-カルボニル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、アミノ-C1-4アルコキシ、ヒドロキシル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ、(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-カルボニル、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ、C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルケニル-アミノ-カルボニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4アルキル、フェニル、又はフェニル-C1-4アルコキシであり;
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f及びR4gは、独立にハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル-アミノ、(C1-4アルキル)2-アミノ又はヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノから選択される)
の化合物から選択される有効量の式(I)の化合物
又はその形態
(ここで、化合物の形態は、化合物のプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、アイソトポログ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形及び互変異性体形態から成る群より選択される)
を対象に投与することを含む方法又は使用に関する。
Xは、O、NR5、又は結合から選択され;
Aは、フェニル、チオフェニル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はフェノキシから選択され、
ここで、フェニル及びフェノキシは、それぞれR1aから選択される1、2又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されていてもよく、
チオフェニル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニルは、それぞれR1aから選択される1又は2個の置換基でそれぞれ任意に置換されていてもよく、
Bは、それぞれR4aから選択される1又は2個の置換基でそれぞれ任意に置換されていてもよい1H-ピラゾリル、ピペリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、(1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-2-エニル、2,6-ジアザスピロ[3.4]オクチル又は2,7-ジアザスピロ[3.5]ノニルから選択され;
R1aは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルコキシ、又はヘテロアリールから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和単環式又は二環式環系であり、それぞれR3aから選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく;
R3aは、ニトロ又はC1-4アルキルから選択され;
R4aはC1-4アルキルであり;
R5aは、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである)
の化合物から選択される式(I)の化合物
又はその形態
(ここで、化合物の形態は、化合物のプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、アイソトポログ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形及び互変異性体形態から成る群より選択される)
に関する。
(式中(存在するとき)、
R1aは、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、ジフルオロメチル、アミノ、メトキシ又は1H-ピラゾリル又は1H-イミダゾール-1-イルから選択され、
1H-ピラゾリルは、それぞれR3aから選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく;
R3aは、ニトロ又はメチル又はアミノから選択され;、
R4aは、メチル又はエチルであり;
R5aは、水素又はメチルである)
の化合物から選択される式(I)の化合物
又はその形態
(ここで、化合物の形態は、化合物のプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、アイソトポログ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形及び互変異性体形態から成る群より選択される)
に関する。
(ここで、化合物の形態は、化合物のプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、アイソトポログ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形及び互変異性体形態から成る群より選択される)
を対象に投与することを含む方法がある。
別の態様では、式(I)の化合物又はその形態には、下記:
から成る群より選択される化合物
(ここで、化合物の形態は、化合物のプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、アイソトポログ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形及び互変異性体形態から成る群より選択される)
が含まれる。
式(I)の化合物又はその形態の使用の別の実施形態としては、それを必要とする対象のHDを治療又は改善するための式(I)の化合物又はその形態の使用方法であって、下記:
一態様では、式(I)の化合物又はその形態には、下記:
式(I)の化合物の塩又はその形態の使用の別の実施形態としては、それを必要とする対象のHDを治療又は改善するための式(I)の化合物の塩又はその形態の使用方法であって、下記:
一態様では、式(I)の化合物の塩又はその形態には、下記:
本記述の別の実施形態としては、それを必要とする対象のHDを治療又は改善するための式(I)の化合物又はその形態の使用方法であって、有効量の式(I)の化合物又はその形態を対象に投与することを含む方法がある。
本記述の別の実施形態としては、それを必要とする対象のHDを治療又は改善するための式(I)の化合物又はその形態の使用方法であって、有効量の式(I)の化合物の塩又はその形態を対象に投与することを含む方法がある。
本記述の別の実施形態としては、それを必要とする対象のHDを治療又は改善するための式(I)の化合物又はその形態の使用であって、有効量の式(I)の化合物又はその形態を対象に投与することを含む使用がある。
本記述の別の実施形態としては、それを必要とする対象のHDを治療又は改善するための式(I)の化合物の塩又はその形態の使用であって、有効量の式(I)の化合物の塩又はその形態を対象に投与することを含む使用がある。
本明細書で使用する場合、用語「C1-4アルキル」は、一般的に直鎖又は分岐鎖配置で1~4個の炭素原子を有する飽和炭化水素基を指し、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等を含むがこれに限定されない。一部の実施形態では、C1-4アルキルにはC1-3アルキル、C1-2アルキル等が含まれる。
C1-4アルキル基は、有効原子価が許す場合、任意に置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、用語「C2-6アルケニル」は、一般的に直鎖又は分岐鎖配置で2~5個の炭素原子を有し、その中に1個以上の炭素-炭素二重結合を有する一部不飽和炭化水素基を指し、エテニル、アリル、プロペニル等を含むがこれに限定されない。一部の実施形態では、C2-6アルケニルには、C2-4アルケニル、C2-3アルケニル等が含まれる。C2-6アルケニル基は、有効原子価が許す場合、任意に置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、用語「C1-4アルコキシ」は、一般的に式:-O-C1-4アルキルの直鎖又は分岐鎖配置で1~4個の炭素原子を有する飽和炭化水素基を指し、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等を含むがこれに限定されない。一部の実施形態では、C1-4アルコキシには、C1-3アルコキシ、C1-2アルコキシ等が含まれる。C1-4アルコキシ基は、有効原子価が許す場合、任意に置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、用語「C3-14シクロアルケニル」は、一般的に中に1つ以上の化学的に安定な炭素-炭素二重結合を有する一部不飽和の単環式、二環式又は多環式炭化水素基を指し、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等を含むがこれに限定されない。一部の実施形態では、C3-14シクロアルケニルには、C3-7シクロアルケニル、C3-8シクロアルケニル、C5-8シクロアルケニル、C3-10シクロアルケニル等が含まれる。C3-14シクロアルケニル基は、有効原子価が許す場合、任意に置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、一般的に単環式、二環式又は多環式芳香族炭素原子環構造基において、構造上の安定性が許す場合に1個以上の炭素原子環員がO、S又はN原子等の1個以上のヘテロ原子と置き換わっている基を指し、フラニル、チエニル (チオフェニルとも呼ばれる)、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、9H-プリニル、キノキサリニル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、アクリジニル、フタラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[5,1-a]イソキノリニル、1,4-ジヒドロインデノ[1,2-c]-1H-ピラゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン、2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、5,6-ジヒドロイミダゾ[5,1-a]イソキノリニル、8H-インデノ[1,2-d] チアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン、キノリン-2(1H)-オン、キナゾリン-4(1H)-オン、キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン、ベンゾ-[d]オキサゾリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル等を含むがこれに限定されない。ヘテロアリール基は、有効原子価が許す場合、炭素又は窒素原子環員上で任意に置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、用語「C1-4アルコキシ-C1-4アルコキシ」は式:-O-C1-4アルキル-O-C1-4アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「C1-4アルコキシ-カルボニル」は式:-C(=O)-O-C1-4アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ」は式:-NH-C(=O)-O-C1-4アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「C1-4アルコキシ-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ」は式:-O-C1-4アルキル-NH-C(=O)-O-C1-4アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「C1-4アルキル-C1-4アルコキシ」は式:-O-C1-4アルキル-C1-4アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「(C1-4アルキル)2-アミノ」は式:-N(C1-4アルキル)2の基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルコキシ」は式:-O-C1-4アルキル-NH-C1-4アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルコキシ」は式:-O-C1-4アルキル-N(C1-4アルキル)2の基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「C1-4アルキル-アミノ-C1-4アルキル」は式:-C1-4アルキル-NH-C1-4アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「(C1-4アルキル)2-アミノ-C1-4アルキル」は式:-C1-4アルキル-N(C1-4アルキル)2の基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル」は式:-C(=O)-N(C1-4アルキル)2の基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル」は式:-C1-4アルキル-C(=O)-NH-C1-4アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「(C1-4アルキル)2-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル」は式:-C1-4アルキル-C(=O)-N(C1-4アルキル)2の基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「C1-4アルキル-カルボニル」は式:-C(=O)-C1-4アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「C1-4アルキル-カルボニル-アミノ」は式:-NH-C(=O)-C1-4アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルコキシ」は式:-O-C1-4アルキル-NH-C(=O)-C1-4アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル」は式:-C1-4アルキル-NH-C(=O)-C1-4アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「アミノ-C1-4アルコキシ」は式:-O-C1-4アルキル-NH2の基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「アミノ-C1-4アルキル」は式:-C1-4アルキル-NH2の基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「アミノ-カルボニル」は式:-C(=O)-NH2の基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「シアノ」は式:-CNの基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「C3-7シクロアルキル-C1-4アルコキシ」は式:-O-C1-4アルキル-C3-7シクロアルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ハロ-C1-4アルコキシ」は式:-O-C1-4アルキル-ハロ(式中、C1-4アルキルは、有効原子価が許す場合に1個以上のハロゲン原子で部分的又は完全に置換され得る)の基を指す。一部の実施形態では、ハロ-C1-4アルコキシには、ハロ-C1-6アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ等が含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「ハロ-C1-4アルキル」は式:-C1-4アルキル-ハロ(式中、C1-4アルキルは、有効原子価が許す場合に1個以上のハロゲン原子で部分的又は完全に置換され得る)の基を指す。一部の実施形態では、ハロ-C1-4アルキルには、ハロ-C1-6アルキル、ハロ-C1-4アルキル等が含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ」は式:-NH-C1-4アルキル-ヘテロアリールの基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル」は式:-C(=O)-NH-C1-4アルキル-ヘテロアリールの基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール-C1-4アルキル-アミノ-カルボニル-C1-4アルキル」は式:-C1-4アルキル-C(=O)-NH-C1-4アルキル-ヘテロアリールの基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ」は、式:-NH-C(=O)-C1-4アルキル-ヘテロアリールの基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール-C1-4アルキル-カルボニル-アミノ-C1-4アルキル」は式:-C1-4アルキル-NH-C(=O)-C1-4アルキル-ヘテロアリールの基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル-C1-4アルコキシ」は式:-C1-4アルコキシ-ヘテロシクリルの基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル-C1-4アルキル」は式:-C1-4アルキル-ヘテロシクリルの基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシル-C1-4アルコキシ」は式:-O-C1-4アルキル-OH(式中、C1-4アルキルは、有効原子価が許す場合に1個以上のヒドロキシ基で部分的又は完全に置換され得る)の基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシル-C1-4アルキル」は式:-C1-4アルキル-OH(式中、C1-4アルキルは、有効原子価が許す場合に1個以上のヒドロキシ基で部分的又は完全に置換され得る)の基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシル-C1-4アルキル-アミノ」は式:-NH-C1-4アルキル-OH(式中、C1-4アルキルは、有効原子価が許す場合に1個以上のヒドロキシル基で部分的又は完全に置換され得る)の基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシル-イミノ」は式:C(=NOH)の=NOHの基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「オキソ」は式:C=Oの基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「フェニル-C1-4アルコキシ」は式:-C1-4アルコキシ-フェニルの基を指す。
本明細書で使用する場合、本明細書で与える化学用語の定義に関する用語「等」は、当業者が予想できる化学構造の異形が含まれることを意味し、異性体(鎖、分岐又は位置構造異性体を含めて)、環系の水和(単環式、二環式又は多環式環構造の飽和又は一部不飽和を含めて)及び有効原子価が許し、安定化合物をもたらす全ての他の異形を含むがこれに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「独立に選択され」、又は「それぞれ選択され」とは、置換基リスト中の官能基可変要素が式(I)の構造に1回より多く存在することがあり、各存在での置換パターンがいずれの他の存在でのパターンと無関係であることを意味する。さらに、本明細書に記載の化合物についてのいずれの式又は構造に関しても一般的置換基可変要素を使用するのは、一般的置換基を特定部類内に含まれる化学種の置換基と交換することを含み、例えば、アリールは、フェニル又はナフタレニル等と交換され得るものと、かつ結果として生じる化合物は、本明細書に記載の化合物の範囲内に含まれるものと理解される。
本明細書で使用する場合、「…C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-4アルキル、アリール、アリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル-C1-4アルキル」等のフレーズに先行して使用するときの用語「どの場合の」又は「存在するときにはどの場合も」は、各々が単独で又は置換基とし存在するときにC3-14シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル環系を表す意図である。
本明細書で使用する場合、用語「任意に置換されていてもよい」は、特定した置換基可変要素、基(group)、基(radical)又は部分による任意的な置換を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「形態」は、式(I)の化合物の遊離酸、遊離塩基、プロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、アイソトポログ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形及び互変異性体形態から成る群より選択される形態を有する式(I)の化合物を意味する。
本明細書に記載の特定実施形態では、式(I)の化合物の形態は、式(I)の化合物の遊離酸、遊離塩基又は塩である。
本明細書に記載の特定実施形態では、式(I)の化合物の形態は、式(I)の化合物の塩である。
本明細書に記載の特定実施形態では、式(I)の化合物の形態は、式(I)の化合物のアイソトポログである。
本明細書に記載の特定実施形態では、式(I)の化合物の形態は、式(I)の化合物の立体異性体、ラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーである。
本明細書に記載の特定実施形態では、式(I)の化合物の形態は、式(I)の化合物の互変異性体である。
本明細書に記載の特定実施形態では、式(I)の化合物の形態は、医薬的に許容される形態である。
本明細書で使用する場合、用語「単離された」とは、合成プロセス(例えば、反応混合物から)若しくは天然源又はその組み合わせから本明細書に記載の又は当業者に周知の単離又は精製プロセス(例えば、クロマトグラフィー、再結晶等)に従って単離及び/又は精製された後の、本明細書に記載の又は当業者に周知の標準的分析技術によって特徴づけらるべき十分な純度の式(I)の化合物又はその形態の物理的状態を意味する。
一例では、式(I)の化合物又はその形態がカルボン酸官能基を含有するとき、プロドラッグは、酸基の水素原子のアルキル等の官能基との交換によって形成されるエステルを含むことができる。別の例では、式(I)の化合物又はその形態がヒドロキシル官能基を含有するとき、プロドラッグ形態は、ヒドロキシルの水素原子をアルキル、アルキルカルボニル又はホスホン酸エステル等の別の官能基と交換することによって調製可能である。別の例では、式(I)の化合物又はその形態がアミン官能基を含有するとき、プロドラッグ形態は、1個以上のアミン水素原子をアルキル又は置換カルボニル等の官能基と交換することによって調製可能である。式(I)の化合物又はその形態の医薬的に許容されるプロドラッグとしては、必要に応じて、下記基の1つ以上で置換された当該化合物がある:カルボン酸エステル、スルホン酸エステル、アミノ酸エステル、ホスホン酸エステル及び一リン酸、二リン酸若しくは三リン酸エステル又はアルキル置換基。本明細書に記載のように、当業者は、1つ以上の該置換基を用いて、プロドラッグとしての式(I)の化合物又はその形態を提供できると理解している。
本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、本明細書に記載の化合物と1種以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含めた様々な程度のイオン結合及び共有結合を含む。場合によっては、例えば1つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に組み込まれているとき、溶媒和物は単離可能である。本明細書で使用する場合、「溶媒和物」は、液相溶媒和物と単離可能溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定例としては、エタノラート、メタノラート等が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「水和物」は、溶媒分子が水である場合の溶媒和物を意味する。
本明細書で使用する用語「医薬的に許容される塩」は、哺乳動物に使用するのに安全かつ有効であり(すなわち、無毒で生理学的に許容される)、生物活性を有する、本明細書に記載の化合物の当該塩を意味するが、他の塩も有用である。式(I)の化合物の塩は、例えば、式(I)の化合物又はその形態を、媒体、例えばその中で塩が沈殿する媒体又は水性媒体中で、ある量、例えば等量の酸又は塩基と反応させた後の凍結乾燥によって形成可能である。
適切な塩基塩としては、限定するものではないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛塩が挙げられる。
このような全ての酸塩及び塩基塩は、本明細書に記載の医薬的に許容される塩の範囲内に含まれるよう意図される。さらに、このような全ての酸塩及び塩基塩は、本記述の目的に対応する化合物の遊離形態と等価とみなされる。
式(I)の化合物又はその形態は、不斉中心又はキラル中心を含有し、ひいては様々な立体異性形態で存在することがある。本記述は、式(I)の化合物の全ての立体異性形態のみならず、ラセミ混合物を含め、その混合物を含める意図である。
本明細書に記載の化合物は、1つ以上のキラル中心を含むことがあり、そのようなものとしてラセミ混合物(R/S)又は実質的に純粋なエナンチオマー及びジアステレオマーとして存在することがある。化合物は、実質的に純粋な(R)又は(S)エナンチオマー(1つのキラル中心が存在するとき)として存在することもある。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、(S)異性体であり、(S)異性体のみを実質的に含むエナンチオマー的に純粋な組成物として存在することがある。別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、(R)異性体であり、実質的に(R)異性体のみを含むエナンチオマー的に純粋な組成物として存在することがある。当業者は認めるように、1つより多くのキラル中心が存在するとき、本明細書に記載の化合物は、IUPAC命名法勧告により定義されるように、(R,R)、(R,S)、(S,R)又は(S,S)異性体として存在し得る。
本記述の一態様では、式(I)の化合物又はその形態は、90%以上の量、92%以上の量、95%以上の量、98%以上の量、99%以上の量、又は100%に等しい量で存在する実質的に純粋な(S)エナンチオマー形態である。
本記述の一態様では、式(I)の化合物又はその形態は、90%以上の量、92%以上の量、95%以上の量、98%以上の量、99%以上の量、又は100%に等しい量で存在する実質的に純粋な(R)エナンチオマー形態である。
本明細書で使用する場合、「ラセミ体」は、「エナンチオマー的に純粋」でない異性形態の任意の混合物であり、例えば、約50/50、約60/40、約70/30、又は約80/20の比の混合物を含むがこれに限定されない。
用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」「プロドラッグ」等の使用は、本化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体又はアイソトポログの塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグにも等しく適用されるものとする。
本明細書に記載の特定の同位体が富化された化合物(例えば、3H及び14Cで標識されたもの)は、化合物及び/又は基質組織分布アッセイに役立つ。トリチウム標識同位体(すなわち、3H)及び炭素14同位体(すなわち、14C)は、それらの調製しやすさ及び検出性のため特に好ましい。さらに、重水素(すなわち、2H)等のより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性に起因する特定の治療上の利点(例えば、インビボ半減期の増加又は必要用量の低減)を与えることができ、結果として状況次第では好ましいことがある。
さらに式(I)の化合物及び式(I)の化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステル及びプロドラッグの多形の結晶形態及び非晶質形態が本記述に含まれるよう意図される。
本記述は、それを必要とする対象のHDを治療又は改善するための式(I)の化合物又はその形態の使用方法であって、有効量の化合物又はその形態を対象に投与することを含む方法に関する。
本記述はさらに、それを必要とする対象のHDを治療又は改善するための式(I)の化合物又はその形態の使用に関する。
本記述はさらに、HDに対する活性を有する式(I)の化合物又はその形態の使用に関する。
本記述はさらに、相加的又は相乗的活性を与え、結果としてHDを治療又は改善するための併用製品の開発を可能にする、併用療法における式(I)の化合物又はその形態の使用に関する。
単剤療法的使用に加えて、本化合物は、1種以上の既知薬剤との相加的又は相乗的活性を有する現行基準の薬剤との併用療法に役立つ。
1種以上の既知薬物と組み合わせて本明細書に記載の化合物を含む併用療法を用いて、HDが既知薬物に応答性であるかどうかに関係なくHDを治療することができる。
本記述の実施形態には、それを必要とする対象のHDを治療又は改善するための併用療法における式(I)の化合物又はその形態の使用であって、有効量の式(I)の化合物又はその形態及び有効量の1種以上の薬剤を投与することを含む使用が含まれる。
本記述の実施形態には、それを必要とする対象のHDを治療又は改善するための併用療法における式(I)の化合物又はその形態の使用であって、有効量の式(I)の化合物又はその形態及び有効量の1種以上の薬剤を投与することを含む使用が含まれる。
一実施形態では、緩和ケアを含めた支持基準のケア療法と組み合わせた式(I)の化合物又はその形態の使用を本明細書で提供する。
従って、本記述は、HDを治療又は改善するための式(I)の化合物又はその形態の使用に関する。本記述の使用により、選択的にHDを治療又は改善するのに有用な化合物が特定され、HDを治療又は改善するためのこれらの化合物の使用が提供された。
本記述の使用の一実施形態は、それを必要とする対象のHDを治療又は改善するための式(I)の化合物又はその形態の使用であって、有効量の式(I)の化合物又はその形態を対象に投与することを含む使用に関する。
本記述の使用の一実施形態は、それを必要とする対象のHDを治療又は改善するための式(I)の化合物又はその形態の使用方法であって、有効量の化合物を対象に投与することを含む方法に関する。
本記述の使用の実施形態は、それを必要とする対象のHDを治療又は改善するための式(I)の化合物又はその形態の使用方法であって、有効量の化合物を対象に投与することを含む方法に関する。
本記述の使用の実施形態は、それを必要とする対象のHDを治療又は改善するための薬物の製造における式(I)の化合物又はその形態の使用であって、有効量の薬物を対象に投与することを含む使用に関する。
本記述の使用の実施形態は、式(I)の化合物又はその形態と、それを必要とする対象のHDを治療又は改善するために化合物を投与するための説明書とを含むキットの調製における式(I)の化合物又はその形態の使用に関する。
本明細書で使用する場合、「治療する」は、(i)疾患、障害及び/又は状態の素因になり得るが、まだ疾患、障害及び/又は状態を有すると診断されていない対象に疾患、障害又は状態が生じないように予防すること;(ii)疾患、障害又は状態を抑制、すなわち、その進行を抑えること;及び/又は(iii)疾患、障害又は状態を軽減、すなわち、疾患、障害及び/又は状態の退行を引き起こすことを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「対象」は、動物又は感覚機能及び随意運動力を有し、かつ酸素及び有機食物を必要とするいずれの生体をも指す。非限定例としては、ヒト、霊長類、ウマ、ブタ、ウシ、マウス、ラット(rattus)、イヌ及びネコ種のメンバーが挙げられる。一部の実施形態では、対象は哺乳動物又は温血脊椎動物である。他の実施形態では、対象はヒトである。本明細書で使用する場合、用語「患者」は、「対象」及び「ヒト」と互換的に使用可能である。
有効な目標血漿濃度を達成するために投与される用量は、また対象又は患者の体重に基づいて投与され得る。体重に基づいて投与される用量は、約0.001mg/kg/日~約3500mg/kg/日、又は約0.001mg/kg/日~約3000mg/kg/日、又は約0.001mg/kg/日~約2500mg/kg/日、又は約0.001mg/kg/日~約2000mg/kg/日、又は約0.001mg/kg/日~約1500mg/kg/日、又は約0.001mg/kg/日~約1000mg/kg/日、又は約0.001mg/kg/日~約500mg/kg/日、又は約0.001mg/kg/日~約250mg/kg/日、又は約0.001mg/kg/日~約100mg/kg/日、又は約0.001mg/kg/日~約75mg/kg/日、又は約0.001mg/kg/日~約50mg/kg/日、又は約0.001mg/kg/日~約40mg/kg/日、又は約0.001mg/kg/日~約30mg/kg/日、又は約0.001mg/kg/日~約20mg/kg/日、又は約0.001mg/kg/日~約10mg/kg/日、又は約0.01mg/kg/日~約2000mg/kg/日、又は約0.01mg/kg/日~約1500mg/kg/日、又は約0.01mg/kg/日~約1000mg/kg/日、又は約0.01mg/kg/日~約600mg/kg/日、又は約0.01mg/kg/日~約500mg/kg/日、又は約0.01mg/kg/日~約300mg/kg/日、又は約0.015mg/kg/日~約200mg/kg/日、又は約0.02mg/kg/日~約100mg/kg/日、又は約0.025mg/kg/日~約100mg/kg/日、又は約0.03mg/kg/日~約100mg/kg/日の範囲内であってよく、前記量は、対象の体重に応じて1日1回(約24時間に1回)、2回(約12時間に1回)又は3回(約8時間に1回)経口投与される。
別の実施形態では、1日の用量を対象又は患者の体重に基づいて調整する場合、本明細書に記載の化合物を約0.02、0.025、0.03、0.05、0.06、0.075、0.08、0.09、0.10、0.20、0.25、0.30、0.50、0.60、0.75、0.80、0.90、1.0、1.10、1.20、1.25、1.50、1.75、2.0、3.0、5.0、10、20、30、40、50、100、150、200、250、300、400又は500mg/kg/日で送達するように処方することができる。対象又は患者の体重に基づいて調整した1日の用量は、単一、分割、又は連続用量として投与可能である。化合物の用量を1日1回より多く与える実施形態では、用量を1日2回、3回、又はそれより多く投与してよい。
例えば、有効量は、対象、さらに詳細にはヒトのHDの治療に必要な量であり得る。対象に有効な量は、対象の体重、サイズ及び健康を含めた種々の因子によって決まることになる。所与の患者に有効な量は、臨床医のスキル及び判断の範囲内である日常の実験によって決定可能である。
さらに詳細には、式(I)の化合物又はその形態について観察された濃度と生物学的効果の関連性は、約0.001μg/mL~約50μg/mL、約0.01μg/mL~約20μg/mL、約0.05μg/mL~約10μg/mL、又は約0.1μg/mL~約5μg/mLの範囲の目標血漿濃度を表す。該血漿濃度を達成するためには、例えば、これに限定されないが、投与経路に応じて0.1ngから10,000mgまで変動する用量で、約10~約100kgの体重の患者について単一、分割、又は連続用量で本明細書に記載の化合物を投与してよい(この用量は、この体重範囲内の患者、特に40kg未満の子供に合わせて調整可能である)。
本明細書に記載の化合物及び組成物は、技術上周知のいずれの薬物送達経路によっても対象に投与可能である。非限定例としては、経口、点眼、直腸、頬側、局所、経鼻、舌下、経皮、皮下、筋肉内、静脈内(ボーラス及び点滴)、脳内、及び肺投与経路がある。
本明細書に記載の化合物のインビボ代謝産物の使用も本記述の範囲に含まれる。該産物は、例えば、主に酵素プロセスに起因する投与化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等から生じ得る。従って、本記述は、本明細書に記載の化合物を、その代謝産物をもたらすのに十分な時間哺乳動物組織又は哺乳動物と接触させることを含むプロセスによって産生される化合物の使用を包含する。
該産物は典型的に、本明細書に記載の化合物の放射標識アイソトポログ(例えば、14C又は3H)を調製し、この放射標識化合物を検出可能用量(例えば、約0.5mg/kg超)で哺乳動物、例えばラット、マウス、モルモット、イヌ、サル又はヒトに投与し、代謝作用が起こるのに十分な時間を与え(典型的に約30秒~約30時間)、尿、胆汁、血液又は他の生体サンプルから代謝変換産物を同定することによって同定される。変換産物は、同位体富化により「放射標識」されているので、容易に単離される(他のものは、代謝物中に生存するエピトープと結合できる抗体を用いて単離される)。代謝物の構造は、通常の方法で、例えば、MS又はNMR分析によって決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の通常の薬物代謝研究と同様に行なってよい。変換産物は、それらがインビボで他の形で見られない限り、たとえそれら自体の生物活性を持たないとしても、本明細書に記載の化合物の治療量に関する診断アッセイに役立つ。
本記述の実施形態には、それを必要とする対象のHDを治療又は改善するための医薬組成物における式(I)の化合物又はその形態の使用であって、1種以上の医薬的に許容される賦形剤との混合物で有効量の式(I)の化合物又はその形態を投与することを含む使用が含まれる。
本記述の実施形態には、式(I)の化合物又はその形態の医薬組成物と、それを必要とする対象のHDを治療又は改善するために化合物を投与するための説明書とを含むキットの調製における式(I)の化合物又はその形態の医薬組成物の使用が含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「組成物」は、規定量で規定成分を含む生成物のみならず、規定量の規定成分の組み合わせから、直接又は間接的に生じるいずれの生成物をも意味する。
医薬組成物は、約pH3~約pH11の範囲の生理学的に適合性のpHを達成するように処方され得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、約pH3~約pH7のpHを達成するように処方される。他の実施形態では、医薬組成物は、約pH5~約pH8のpHを達成するように処方される。
用語「医薬的に許容される賦形剤」は、本明細書に記載の化合物等の医薬の投与用の賦形剤を指す。この用語は、過度の毒性なしで投与し得るいずれの医薬賦形剤をも指す。医薬的に許容される賦形剤は、ある程度、投与される特定組成物によって、並びに投与及び/又は剤形の特定モードによって決まり得る。医薬的に許容される賦形剤の非限定例としては、担体、溶媒、安定剤、アジュバント、希釈剤等が挙げられる。従って、本明細書に記載の本化合物に適した種々多様の医薬組成物の製剤が存在する(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences参照)。
本明細書に記載の医薬組成物は、本明細書に記載の使用目的に適したいずれの形態でも処方可能である。経口投与に適した製剤としては、固体、溶液、エマルション及び懸濁液があり、一方で肺投与に適した吸入可能製剤としては、液体及び粉末がある。代替製剤として、シロップ、クリーム、軟膏、錠剤、及び投与前に生理学的に適合性の溶媒で再構成できる凍結乾燥固体が挙げられる。
経口使用を意図するときには、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁液、非水性溶液、分散性粉末又は顆粒(微粒子又はナノ粒子を含めて)、エマルション、硬質若しくは軟質カプセル剤、シロップ又はエリキシル剤を調製し得る。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造分野で知られるいずれの方法によっても調製可能であり、該組成物は、美味な製剤を与えるために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤を含めた1種以上の薬剤を含有することができる。
経口使用の製剤は、活性成分を不活性な固体希釈剤、例えばセルロース、ラクトース、リン酸カルシウム、若しくはカオリン等と混合する硬ゼラチンカプセル剤として、又は活性成分を非水性媒体若しくは油媒体、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ピーナッツ油、液体パラフィン、若しくはオリーブ油等と混合する軟ゼラチンカプセル剤として提供することもできる。
懸濁液に関連して使用するのに適した賦形剤としては、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、アカシアガム、分散剤若しくは湿潤剤、例えば天然起源のホスファチド(例えば、レシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンステアラート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシエタノール)、エチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート);及び増粘剤、例えばカルボマー、蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールが挙げられる。懸濁液は、1種以上の保存剤、例えば酢酸、p-ヒドロキシ安息香酸メチル及び/又はp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピル;1種以上の着色剤;1種以上の香味剤;及び1種以上の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンが挙げられる。
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物を低溶解度化合物に適した脂質ベース組成物中での経口投与用に処方する。脂質ベース製剤は、一般的に該化合物の経口バイオアベイラビリティを増強し得る。そのようなものとして、本明細書に記載の医薬組成物は、中鎖脂肪酸又はそのプロピレングリコールエステル(例えば、カプリル及びカプリン脂肪酸等の食用脂肪酸のプロピレングリコールエステル)及び医薬的に許容される界面活性剤、例えばポリソルベート20又は80(それぞれ、Tween(登録商標)20又はTween(登録商標)80とも呼ばれる)又はポリオキシル40水素化ヒマシ油から選択される少なくとも1種の医薬的に許容される賦形剤と共に、有効量の式(I)の化合物又はその形態を含むことができる。
これとは別の実施形態では、医薬組成物は、さらに1種以上の水性溶解度増強剤、例えばシクロデキストリン等を含むことができる。シクロデキストリンの非限定例としては、α-、β-、及びγ-シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシル及びマルトトリオシル誘導体、並びにヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPBC)が挙げられる。一部の実施形態では、医薬組成物はさらに、約0.1%~約20%、約1%~約15%、又は約2.5%~約10%の範囲のHPBCを含む。利用する溶解度増強剤の量は、組成物中の化合物の量に左右され得る。
本明細書で提供する化合物は、当業者により、例えば、参照することによって本明細書に組み込まれる2014年2月20日公開の国際出願公開番号WO2014/028459 A1、2014年7月31日公開の国際出願公開番号WO2014/116845 A1、及び2015年2月5日公開の国際出願公開番号WO2015/017589 A1に記載の合成方法によって調製可能である。
下記反応スキームは、本明細書に記載の化合物の作製方法を説明する。当業者は類似の方法又は当業者に周知の方法でこれらの化合物を作製できることが理解されよう。
一般に、出発成分及び試薬は、商業ベンダー等の種々の供給源から商業的に入手可能であるか、又は当業者に周知の方法論に従って合成可能であるか、又は本明細書に記載のように調製可能である。以下の記述では、描写した式の置換基及び/又は可変要素の組み合わせは、該寄与が安定化合物をもたらす場合にのみ許容できることが理解されよう。
一般に、本明細書に記載の式(I)の化合物は、スキーム1の一般手順に従って合成可能である。
スキーム1
上記反応スキームの出発物質は、商業的に入手可能であるか又は当業者に周知の方法に従って若しくは本明細書に開示の方法により調製可能である。一般に、上記反応スキーム1で以下のように本明細書に記載の化合物を調製する:置換又は金属媒介クロスカップリング反応、例えばバックワルド(Buchwald)反応を用いてハロゲン化化合物1a(Halは、臭素又は塩素から選択されるハロゲンである)を化合物1b(Hは、アミン又はアルコールX官能基中の反応性水素原子であり、式(I)の化合物のX及びBは、本明細書に記載どおりである)と反応させて中間化合物1cを与える。化合物1cを更に反応させ、遷移金属媒介クロスカップリング反応、例えば鈴木反応を用いてボロン酸(boronate acid)又はボロン酸エステル化合物1d(Bは、ホウ素原子を表し、Rは、酸又はエステル官能基を表すか、又はホウ素とともに環系を形成し、式(I)の化合物のAは、本明細書に記載どおりである)と反応させて式(I)の化合物を与える。
補完的様式において、まず最初にボロン酸化合物1dを化合物1aと反応させた後に中間体をアミン化合物1bと反応させる逆の順序で式(I)の化合物を合成してもよい。化合物1aに対してボロン酸化合物1dとアミン化合物1bのどちらか又は両方を置換する様々な組み合わせに相当する他の変形形態が本明細書に記載の合成方法論の範囲に含まれるよう意図される。
本記述の理解の助けになるように、以下に具体例を含める。当然に、本記述に関する実験は、本記述を具体的に限定するものと解釈すべきでなく、当業者の理解範囲内である現在公知であるか又は後に開発される本記述の該変形形態は、本明細書に記載し、かつ後に請求する本記述の範囲に入るものとみなされる。
実施例における以外に、特に反対の指示がない限り、本明細書及び特許請求の範囲で用いる材料、試薬、反応条件、実験データ等の量を表す全ての数値は、用語「約」で修飾されているものと理解すべきである。従って、全ての該数値は、反応によって又は可変実験条件の結果として得ようとする所望特性に応じて変動し得る近似値を表す。従って、実験の再現性の予測範囲内で、結果として生じたデータの文脈中の用語「約」は、平均からの標準偏差に応じて変動し得るという条件でデータの範囲を表す。なお、提供する実験結果については、結果として生じたデータを四捨五入して、有効数字を失うことなく、一貫してデータを提示することができる。少なくとも、特許請求の範囲への均等論の適用を限定する試みとしてでなく、有効桁数及び通常の丸め手法の観点から各数値パラメーターを解釈すべきである。
本記述の広い範囲を明記する数値範囲及びパラメーターは近似値であるが、実施例に明記する数値は、できる限り正確に報告している。しかしながら、いずれの数値もそれらのそれぞれの試験測定に見られる標準偏差から必然的に生じる若干の誤差を本質的に含む。
生成物精製に用いたカラムクロマトグラフィーシステムは、ISCO CombiFlash(登録商標)ブランドのクロマトグラフィーシステム(Teledyne Isco製)であった。
下記非限定を参照して本記述のさらなる詳細を提供する。本記述をさらに完全に説明するためにそれらを提供するが、本記述の範囲を限定するものと解釈すべきでない。これらの例は、本明細書に記載の特定化合物の調製、並びにこれらの化合物のインビトロ及び/又はインビボでの試験について説明する。当業者は、これらの例に記載の技術は、本記述の実施においてよく機能するように発明者らが記載した技術に相当し、そのようなものとして本記述の実施に好ましいモードを構成するものと理解するであろう。しかしながら、当業者は、本開示を考慮して、本記述の精神及び範囲を逸脱することなく、開示した具体的方法に多くの変更を加え、それでも同様又は類似の結果を得ることができることを認識すべきである。
上記及び本記述全体を通して使用する場合、下記略語は、特に指定のない限り、下記意味を有すると理解すべきである。
2-{6-[8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル(メチル)アミノ]ピリダジン-3-イル}-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール塩酸塩
工程1:3,6-ジブロモピリダジン(133.7mg,0.56mmol)、tert-ブチル(1R,5S)-3-(メチルアミノ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート(85mg,0.28mmol)及びDIPEA(0.15mL,0.84mmol)を1mLのACN中で混合し、LC-MSが出発物質の完全な消費を示すまで100℃に1時間加熱した。反応混合物を濃縮し、グラジエントCH2Cl2/MeOH(0%~30%のMeOH)、カラム:シリカ4gで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製してtert-ブチル (1S,5R)-3-[(6-ブロモピリダジン-3-イル)-メチル-アミノ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラートを得た(55mg,収率49.25%)。
LC-MS: 377 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.37-9.51 (m, 1H), 8.87-8.96 (m, 1H), 8.31 (d, J=9.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.19-7.27 (m, 2H), 4.80-4.92 (m, 1H), 4.08-4.14 (m, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.30 (td, J=12.6, 2.8 Hz, 2H), 1.99-2.15 (m, 4H), 1.74-1.87 (m, 2H)
上記例1に記載の手順を用いて、適切な出発物質試薬、及び反応条件を代用し、例えば下記から選択される化合物を得たように、本明細書に記載の化合物をさらに調製できる。
5-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-{6-[メチル(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)アミノ]ピリダジン-3-イル}フェノール
工程1:3-メトキシ-4-(6-(メチル(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェニルトリフルオロメタンスルホナート(80mg,0.16mmol)、(tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(59mg,0.19mmol)、Pd(dppf)Cl2(7mg,0.01mmol)、K2CO3(66mg,0.48mmol)をシュレンク管内で混合した。反応をN2で15分間脱気し、ジオキサン(2mL)と水(0.5mL)を加え、反応を90℃に16時間加熱した。反応を室温に冷まし、EtOAcと水に分配した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮してから、グラジエントCH2Cl2/MeOH(0%~30%のMeOH)、カラム:シリカ4gで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製してtert-ブチル 4-(3-メトキシ-4-(6-(メチル(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(46mg,54%)を薄茶色固体として得た。
LC-MS: 421 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13.74 (s, 1H), 12.63-12.71 (m, 1H), 8.20 (d, J=9.5Hz, 1H), 8.03-8.04 (m, 1H), 7.86 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.73-7.75 (m, 1H), 7.36 (d, J=9.5Hz, 1H), 7.03-7.06 (m, 2H), 4.90-5.05 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.43-1.54 (m, 2H), 1.15-1.43 (m, 2H), 1.14 (s, 6H), 1.09 (s, 6H)
上記例2に記載の手順を用いて、適切な出発物質試薬、及び反応条件を代用し、例えば下記から選択される化合物を得たように、本明細書に記載の化合物をさらに調製できる。
2-{6-[メチル(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)アミノ]ピリダジン-3-イル}-5-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール二塩酸塩
工程1:3-メトキシ-4-(6-(メチル(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェニル トリフルオロメタンスルホナート(335mg,0.67mmol)、4-ニトロ-1H-ピラゾール(340mg,4.5mmol)、Pd2(dba)3(67mg,0.07mmol)、Me4tBu-XPhos(35mg,0.07mmol)、K3PO4(368mg,1.73mmol)をシュレンク管内で混合した。反応をN2で15分間脱気し、ジオキサン(8mL)を加え、反応を90℃に16時間加熱した。反応を室温に冷まし、セライトを通して濾過し、濃縮し、グラジエントCH2Cl2/MeOH(0%~30%のMeOH)、カラム:シリカ12gで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して6-(2-メトキシ-4-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-N-メチル-N-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)ピリダジン-3-アミン(202mg,65%)を得た。
LC-MS: 466 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.81-9.85 (m, 1H), 8.61 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.10-7.21 (m, 1H), 5.08-5.26 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.59-1.75 (m, 4H), 1.40 (s, 6H), 1.33, (s, 6H), (観察されないOH又はNHに対応する1個の水素)
LC-MS: 452 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.77 (s, 1H), 8.68 (d, J=9.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.87-7.94 (m, 1H), 7.66 (dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.03-5.22 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.84-1.94 (m, 2H), 1.70-1.77 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.43 (s, 6H), (観察されないOH及びNHに対応する2個の水素)
上記例3に記載の手順を用いて、適切な出発物質試薬、及び反応条件を代用し、例えば下記から選択される化合物を得たように、本明細書に記載の化合物をさらに調製できる。
5-(1H-ピラゾール-4-イル)-2-[6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピリダジン-3-イル]フェノール三塩酸塩
工程1:3-ブロモ-6-(2-メトキシ-4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ピリダジン(100mg,0.24mmol)、(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ボロン酸(66mg,0.29mmol)、PddppfCl2(8mg,0.012mmol)、K2CO3(99mg,0.72mmol)をシュレンク管内で混合した。反応をN2で15分間脱気し、ジオキサン(2mL)と水(0.5mL)を加え、反応を90℃に16時間加熱した。反応を室温に冷まし、EtOAcと水に分配した。有機層をNa2SO4上で乾燥させてから真空下で濃縮し、グラジエントCH2Cl2/MeOH(0%~20%のMeOH)、カラム:シリカ4gで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して5-(1H-ピラゾール-4-イル)-2-(6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピリダジン-3-イル)フェノール(102mg,82%)をオフホワイトの固体として得た。
LC-MS: 320 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.19 (br S, 2H), 8.54 (d, J= 9.6Hz, 1H), 8.22, (d, J=9.6Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 3.85-3.92 (m, 2H), 3.38-3.41 (m, 2H), 2.88-2.98 (m, 2H), (観察されないOH又はNHに対応する1個の水素)
上記例4に記載の手順を用いて、適切な出発物質試薬、及び反応条件を代用し、例えば下記から選択される化合物を得たように、本明細書に記載の化合物をさらに調製できる。
2-[6-(ピペリジン-4-イルアミノ)ピリダジン-3-イル]-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェノール四塩酸塩
工程1:3,6-ジブロモピリダジン(500mg,2.1mmol)、4-(3-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(970mg,2.52mmol)、Pd(dppf)Cl2(77mg,0.11mmol)、K2CO3(870mg,6.3mmol)をシュレンク管内で混合した。反応をN2で15分間脱気し、ジオキサン(8mL)と水(1mL)を加えて反応を90℃に16時間加熱した。反応を室温に冷まし、EtOAcと水に分配した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮し、グラジエントヘキサン/EtOAc(0%~40%のEtOAc)、カラム:シリカ4gで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して3-ブロモ-6-(2-メトキシ-4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ピリダジン(690mg,79%)をオフホワイトのふわふわした固体として得た。
LC-MS: 377 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.95 (s, 2H), 8.25 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 2H), 4.11-4.15 (m, 1H), 3.34-3.39 (m, 4H), 3.01-3.08 (m, 2H), 2.11-2.17 (m, 2H), 1.79 (q, J=9.2 Hz, 2H)
上記例5に記載の手順を用いて、適切な出発物質試薬、及び反応条件を代用し、例えば下記から選択される化合物を得たように、本明細書に記載の化合物をさらに調製できる。
6-[2,3-ジフルオロ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-N-メチル-N-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)ピリダジン-3-アミン塩酸塩
工程1:N2入口を備えたRBFに、6-ブロモ-N-メチル-N-(2,2,6,6-テトラメチル-4-ピペリジル)ピリダジン-3-アミン(90mg,0.28mmol)、4-[2,3-ジフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピラゾール(128.8mg,0.33mmol)、Pd(PPh3)4(31.8mg,0.03mmol)、Na2CO3(87.43mg,0.83mmol)を加えた。反応をN2で15分間脱気してからジオキサン(8mL)と水(2mL)を加えた。反応を90℃に16時間加熱してから室温に冷まし、EtOAcと水に分配した。Na2SO4上で有機層を乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、グラジエントCH2Cl2/MeOH(0%~30%)、カラム:シリカ4gで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して6-(2,3-ジフルオロ-4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-N-メチル-N-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)ピリダジン-3-アミン(88mg,63%)を灰色固体として得た。
LC-MS: 427 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.21-9.33 (m, 1H), 8.27-8.43 (m, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.01 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.60-7.79 (m, 3H), 5.01-5.14 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.10 (td, J=13.2, 1.6 Hz, 2H), 1.79 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.50 (s, 6H)
上記例6に記載の手順を用いて、適切な出発物質試薬、及び反応条件を代用し、例えば下記から選択される化合物を得たように、本明細書に記載の化合物をさらに調製できる。
6-[2-メトキシ-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル]-N-メチル-N-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)ピリダジン-3-アミン塩酸塩
6-(2-メトキシ-6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-メチル-N-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)ピリダジン-3-アミン(6mg)を1mLの4N HCl/ジオキサンに溶かし、結果として生じた混合物をRTで20分間撹拌した。混合物をエバポレートし、エーテルと摩砕して6-(2-メトキシ-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-メチル-N-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)ピリダジン-3-アミンを得た(4mg,75%)。
LC-MS: 422 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ: 8.42 - 8.47 (m, 1H), 8.33 - 8.42 (m, 2 H), 8.09 - 8.17 (m, 1H), 7.99 - 8.08 (m, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.94 - 2.15 (m, 4H), 1.65 (s, 6H), 1.57 (s, 6H)
3-{6-[メチル(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)アミノ]ピリダジン-3-イル}-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-オール塩酸塩
工程1:6-クロロ-N-メチル-N-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)ピリダジン-3-アミン(280mg,1.0mmol)を10mLのジオキサンと水の混合物(4:1)に溶かした。この溶液に炭酸ナトリウム(190mg,3当量)、(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(190mg,1当量)及びPd(Ph3P)4(70mg,0.1当量)を加えた。反応混合物を90℃で16時間撹拌してからカラムに掛け、DCM/MeOHを用いて精製して6-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-N-メチル-N-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)ピリダジン-3-アミンを得た(133mg,55%)。
LC-MS: 390 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.25 (d, J=7.88 Hz, 1H), 7.83 (d, J=9.77 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.88 Hz, 1H), 7.11 (d, J=9.77 Hz, 1H), 5.00 - 5.24 (m, 1H), 3.93 (s, 3 H), 2.87 - 2.96 (m, 3H), 1.40 - 1.57 (m, 4H), 1.21 - 1.29 (m, 7H), 1.10 (br s, 6H
LC-MS: 408 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ: 8.62 - 8.69 (m, 1H), 8.55 - 8.61 (m, 1H), 8.39 (s, 2H), 7.95 - 8.06 (m, 1H), 7.04 - 7.14 (m, 1H), 5.02 - 5.24 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.03 (s, 4H), 1.67 (s, 6H), 1.57 (s, 6H)
上記例8に記載の手順を用いて、適切な出発物質試薬、及び反応条件を代用し、例えば下記から選択される化合物を得たように、本明細書に記載の化合物をさらに調製できる。
下記インビトロ生物学的例は、ハンチントン病を治療するための本記述の化合物の有用性を実証する。
さらなる詳細を記載して本記述の理解を助けるため、下記非限定生物学的例を提供して、本記述の範囲をさらに完全に説明するが、それらが本記述の範囲を具体的に限定するものと解釈すべきでない。確かめることにより当業者の理解範囲内となり、現在既知であるか又は後に開発され得る、本記述の該変形形態は、本記述の範囲に入り、後記で請求するものとみなされる。
変異ハンチンチンタンパク質(HTT)及び総ハンチンチンタンパク質(HTT)を定量化するためのメソスケールディスカバリー(Meso Scale Discovery)(MSD)アッセイの開発及び検証-内在性HTT検出のための最良ペア分析
HTT低減に有用な経口により生体利用可能な小分子を同定するためには、HD患者及び動物モデルからの細胞及び組織内の総HTT(野生型及び変異体)(tHTT)と変異HTT(mHTT)の両方を検出及び測定するためのハイスループットELISA法が必要である。本明細書に記載の方法は、HD 患者及びHD動物モデルからの細胞及び組織内のtHTT及びmHTTレベルの相対的にハイスループットのタンパク質測定を可能にする。本明細書に記載のELISA法は、HTTレベルを下げる分子の能力についての分子のスクリーニングを可能にし、かつHDの治療に用いる小分子を同定及び最適化することができる。
高感度のハイスループット形式でHTT(野生型及び変異体)を検出する抗体の組み合わせを決定するため、捕獲/検出組み合わせで複数の市販抗体(表1)をスクリーニングした。
1. 細胞培養適合性96ウェルプレート内で細胞を培養した。
2. 培地を除去し、1ウェル当たり50~100μLの溶解バッファー(後述する組成)を細胞に添加して「細胞溶解物」を得た。プレートを4℃で30分間振盪機上に置いてから-20℃で貯蔵した。
3. プレートレイアウトに記載どおりに標準プレート用PBSで捕獲抗体を希釈することによって捕獲抗体希釈液を調製し、この捕獲抗体希釈液を1ウェル当たり30μL添加した。プレートを密封し、4℃で一晩インキュベートした。
4. プレートを200μLの洗浄バッファーで3回洗浄した。遮断バッファー(1ウェル当たり150μL)を加えてからプレートを密封してプレート振盪機上で3~4時間室温(RT)でインキュベートした。
5. 遮断バッファーをデカントし、プレートを200μLの洗浄バッファーで3回洗浄した。
次に細胞溶解物(1ウェル当たり25μL)を加えた。プレートを密封して4℃で一晩インキュベートした。
6. ペアリング用の第1の検出抗体をアッセイ抗体希釈液で希釈することによって第1の検出抗体希釈液を調製した。プレートを200μLの洗浄バッファーで3回洗浄してから、1ウェル当たり25μLの第1の検出抗体希釈液を加えた。プレートを密封し、プレート振盪機上で1時間RTでインキュベートした。
7. ペアリング用の第2の検出抗体をアッセイ抗体希釈液で希釈することによって第2の検出抗体希釈液を調製した。プレートを200μLの洗浄バッファーで3回洗浄してから、1ウェル当たり25μLの第2の検出抗体希釈液を加えた。プレートを密封し、プレート振盪機上で1時間RTでインキュベートした。
8. 読み取りバッファーを4倍希釈した。プレートを3回200μLの洗浄バッファーで洗浄してから、1ウェル当たり150μLの読み取りバッファーを加えた。直後にプレートを読み取った。
様々な捕獲/検出組み合わせを提供する最良ペア分析でスクリーニングした種々の市販抗体を表1に示す。評価した捕獲/検出抗体ペアを表2に示す。値の最大幅(より高いシグナル・ノイズ比)を与えた2つの抗体ペアをポリグルタミン伸長HTT(mHTT)検出及び総ヒトHTT検出用に選択した。
表2に特定した最良ペア抗体を用いて、例2に用いる内在性ハンチンチンタンパク質アッセイを開発し、多細胞系におけるポリグルタミン伸長HTT(mHTT)及び総ヒトHTTの高感度ハイスループット検出アッセイを得た。このアッセイに用いるプラットフォームは、ELISAベースメソスケールディスカバリー(MSD)電気化学発光アッセイプラットフォームである。
内在性ハンチンチンタンパク質アッセイ
メソスケールディスカバリー(MSD)96ウェル又は384ウェルプレートを一晩4℃でMW1(伸長ポリグルタミン)又はMAB2166モノクロナール抗体(捕獲用)によりPBS中1μg/mLの濃度(1ウェル当たり30μL)で被覆した。次いでプレートを300μLの洗浄バッファー(PBS中0.05%のTween-20)で3回洗浄し、4~5時間室温で回転振盪により遮断してから(100μLの遮断バッファー;PBS中5%のBSA)、洗浄バッファーで3回洗浄した。
表3に示すように、本明細書に記載の試験化合物は、下記IC50値を有した。IC50値>3μMと≦9μMの間のIC50値を単一星(*)で表し、>1μMと≦3μMとの間のIC50値を2星(**)で表し、>0.5μMと≦1μMとの間のIC50値を3星(***)で表し、>0.1μMと≦0.5μMとの間のIC50値を4星(****)で表し、≦0.1μMのIC50値を5星(*****)で表してある。
以上、特許請求の範囲の主題を完全に記載したが、当業者には、該主題又は本明細書に記載の実施形態の範囲に影響を与えることなく、同じことを広範な等価形態内で行なえることが理解されよう。添付の特許請求の範囲は、このような全ての等価形態を包含するものと解釈するよう意図されている。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕ハンチントン病(HD)の治療又は改善を必要とする対象にHDを治療又は改善するための化合物を使用する方法であって、有効量の下記式(I):
(式中、
Wは、CH=CH又はSであり;
Xは、CH 2 、CH(C 1-4 アルキル)、C(C 1-4 アルキル) 2 、CH=CH、O、NR 5 、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC 9-10 シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、それぞれR 1 から選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれ任意に置換されていてもよいフェニル及びナフチルから選択され、
ヘテロアリールは、独立にN、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和単環式、二環式又は三環式環系であり、それぞれR 1 から選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれ任意に置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、独立にN、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和若しくは一部不飽和単環式、二環式又は三環式環系であり、それぞれR 2 から選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれ任意に置換されていてもよく、
C 9-10 シクロアルキルは、それぞれR 2 から選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されていてもよい飽和又は一部不飽和二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、独立にN、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和若しくは一部不飽和単環式、二環式又は多環式環系であり、それぞれR 4 から選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれ任意に置換されていてもよく;
R 1 は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C 1-4 アルキル、ハロ-C 1-4 アルキル、アミノ、C 1-4 アルキル-アミノ、(C 1-4 アルキル) 2 -アミノ、アミノ-C 1-4 アルキル、C 1-4 アルキル-アミノ-C 1-4 アルキル、(C 1-4 アルキル) 2 -アミノ-C 1-4 アルキル、アミノ-カルボニル、C 1-4 アルキル-アミノ-カルボニル、(C 1-4 アルキル) 2 -アミノ-カルボニル、C 1-4 アルキル-アミノ-カルボニル-C 1-4 アルキル、(C 1-4 アルキル) 2 -アミノ-カルボニル-C 1-4 アルキル、C 1-4 アルキル-カルボニル-アミノ、C 1-4 アルキル-カルボニル-アミノ-C 1-4 アルキル、ヒドロキシル-C 1 - 4 アルキル、C 1-4 アルキル-カルボニル、C 1-4 アルコキシ、ハロ-C 1-4 アルコキシ、アミノ-C 1-4 アルコキシ、ヒドロキシル-C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルキル-C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルキル-アミノ-C 1-4 アルコキシ、(C 1-4 アルキル) 2 -アミノ-C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルキル-カルボニル-アミノ-C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルコキシ-C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルコキシ-カルボニル、C 1-4 アルコキシ-カルボニル-アミノ、C 1-4 アルコキシ-カルボニル-アミノ-C 1-4 アルコキシ、C 2-4 アルケニル、C 2-4 アルケニル-アミノ-カルボニル、C 3-7 シクロアルキル、C 3-7 シクロアルキル-C 1-4 アルコキシ、C 3-7 シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C 1-4 アルキル、ヘテロアリール-C 1-4 アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C 1-4 アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C 1-4 アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C 1-4 アルキル-アミノ-カルボニル-C 1-4 アルキル、ヘテロアリール-C 1-4 アルキル-カルボニル-アミノ-C 1-4 アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C 1-4 アルキル、ヘテロシクリル-C 1 - 4 アルコキシ、フェニル、又はフェニル - C 1-4 アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和単環式又は二環式環系であり、
ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和若しくは一部不飽和単環式又は二環式環系であり、
ここで、どの場合のフェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルもそれぞれR 3 から選択される1、又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく;
R 2 は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C 1-4 アルキル、ハロ-C 1-4 アルキル、アミノ、C 1-4 アルキル-アミノ、(C 1-4 アルキル) 2 -アミノ、アミノ-C 1-4 アルキル、C 1-4 アルキル-アミノ-C 1-4 アルキル、(C 1-4 アルキル) 2 -アミノ-C 1-4 アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C 1-4 アルキル、C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルコキシ-カルボニル、C 2-4 アルケニル、C 3-7 シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C 1-4 アルキルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和若しくは一部不飽和単環式又は二環式環系であり、
どの場合のヘテロシクリルもそれぞれR 3 から選択される1、又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく;
R 3 は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C 1-4 アルキル、アミノ、C 1-4 アルキル-アミノ、(C 1-4 アルキル) 2 -アミノ、アミノ-C 1-4 アルキル、C 1-4 アルキル-アミノ-C 1-4 アルキル、(C 1-4 アルキル) 2 -アミノ-C 1-4 アルキル、アミノ-カルボニル、C 1-4 アルキル-アミノ-カルボニル、(C 1-4 アルキル) 2 -アミノ-カルボニル、C 1-4 アルキル-アミノ-カルボニル-C 1-4 アルキル、(C 1-4 アルキル) 2 -アミノ-カルボニル-C 1-4 アルキル、C 1-4 アルキル-カルボニル-アミノ、C 1-4 アルキル-カルボニル-アミノ-C 1-4 アルキル、ヒドロキシル-C 1-4 アルキル、C 1-4 アルキル-カルボニル、C 1-4 アルコキシ、ハロ-C 1-4 アルコキシ、アミノ-C 1-4 アルコキシ、ヒドロキシル-C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルキル-C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルキル-アミノ-C 1-4 アルコキシ、(C 1-4 アルキル) 2 -アミノ-C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルキル-カルボニル-アミノ-C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルコキシ-C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルコキシ-カルボニル、C 1-4 アルコキシ-カルボニル-アミノ、C 1-4 アルコキシ-カルボニル-アミノ-C 1-4 アルコキシ、C 2-4 アルケニル、C 2-4 アルケニル-アミノ-カルボニル、C 3-7 シクロアルキル、C 3-7 シクロアルキル-C 1-4 アルコキシ、C 3-7 シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C 1-4 アルキル、ヘテロアリール-C 1-4 アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C 1-4 アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C 1-4 アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C 1-4 アルキル-アミノ-カルボニル-C 1-4 アルキル、ヘテロアリール-C 1-4 アルキル-カルボニル-アミノ-C 1-4 アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C 1-4 アルキル、フェニル、又はフェニル - C 1-4 アルコキシであり;
R 4 は、独立にハロゲン、C 1-4 アルキル、ヒドロキシル-C 1-4 アルキル、アミノ、C 1-4 アルキル-アミノ、(C 1-4 アルキル) 2 -アミノ又はヒドロキシル-C 1-4 アルキル-アミノから選択され;
R 5 は、水素、C 1-4 アルキル、又はヒドロキシル-C 1-4 アルキルである)
の化合物、
又はその形態
(ここで、化合物の形態は、化合物のプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、アイソトポログ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形及び互変異性体形態から成る群より選択される)
を対象に投与することを含む、方法。
〔2〕 式(I)の化合物が、下記式(Ia)及び式(Ib):
(式中、
Xは、CH 2 、CH(C 1-4 アルキル)、C(C 1-4 アルキル) 2 、CH=CH、O、NR 5 、又は結合であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はC 9-10 シクロアルキルであり、
ここで、アリールは、それぞれR 1 から選択される1、2、3、又は4個の置換基でそれぞれ任意に置換されていてもよいフェニル及びナフチルから選択され、
ヘテロアリールは、独立にN、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和単環式、二環式又は三環式環系であり、それぞれR 1 から選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれ任意に置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、独立にN、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和若しくは一部不飽和単環式、二環式又は三環式環系であり、それぞれR 2 から選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれ任意に置換されていてもよく、
C 9-10 シクロアルキルは、それぞれR 2 から選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で任意に置換されていてもよい飽和若しくは一部不飽和二環式環系であり;
Bは、ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロシクリルは、独立にN、O、又はSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和若しくは一部不飽和単環式、二環式又は多環式環系であり、それぞれR 4 から選択される1、2、3、4、又は5個の置換基でそれぞれ任意に置換されていてもよく;
R 1 は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C 1-4 アルキル、ハロ-C 1-4 アルキル、アミノ、C 1-4 アルキル-アミノ、(C 1-4 アルキル) 2 -アミノ、アミノ-C 1-4 アルキル、C 1-4 アルキル-アミノ-C 1-4 アルキル、(C 1-4 アルキル) 2 -アミノ-C 1-4 アルキル、アミノ-カルボニル、C 1-4 アルキル-アミノ-カルボニル、C 1-4 アルキル-アミノ-カルボニル-C 1-4 アルキル、C 1-4 アルキル-カルボニル-アミノ、C 1-4 アルキル-カルボニル-アミノ-C 1-4 アルキル、ヒドロキシル-C 1-4 アルキル、C 1-4 アルキル-カルボニル、C 1-4 アルコキシ、ハロ-C 1-4 アルコキシ、アミノ-C 1-4 アルコキシ、ヒドロキシル-C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルキル-C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルキル-アミノ-C 1-4 アルコキシ、(C 1-4 アルキル) 2 -アミノ-C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルキル-カルボニル-アミノ-C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルコキシ-C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルコキシ-カルボニル、C 1-4 アルコキシ-カルボニル-アミノ、C 1-4 アルコキシ-カルボニル-アミノ-C 1 - 4 アルコキシ、C 2-4 アルケニル、C 2-4 アルケニル-アミノ-カルボニル、C 3-7 シクロアルキル、C 3-7 シクロアルキル-C 1-4 アルコキシ、C 3-7 シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C 1-4 アルキル、ヘテロアリール-C 1-4 アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C 1-4 アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C 1-4 アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C 1-4 アルキル-アミノ-カルボニル-C 1-4 アルキル、ヘテロアリール-C 1-4 アルキル-カルボニル-アミノ-C 1-4 アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C 1-4 アルキル、ヘテロシクリル-C 1 - 4 アルコキシ、フェニル、又はフェニル - C 1-4 アルコキシであり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和単環式若しくは二環式環系であり、
ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和若しくは一部不飽和単環式又は二環式環系であり、
どの場合のフェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルもそれぞれR 3 から選択される1、又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく;
R 2 は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C 1-4 アルキル、ハロ-C 1-4 アルキル、アミノ、C 1-4 アルキル-アミノ、(C 1-4 アルキル) 2 -アミノ、アミノ-C 1-4 アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C 1-4 アルキル、C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルコキシ-カルボニル、C 2-4 アルケニル、C 3-7 シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C 1-4 アルキルであり;
R 3 は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C 1-4 アルキル、アミノ、C 1-4 アルキル-アミノ、(C 1-4 アルキル) 2 -アミノ、アミノ-C 1-4 アルキル、C 1-4 アルキル-アミノ-C 1-4 アルキル、(C 1-4 アルキル) 2 -アミノ-C 1-4 アルキル、アミノ-カルボニル、C 1-4 アルキル-アミノ-カルボニル、C 1-4 アルキル-アミノ-カルボニル-C 1-4 アルキル、C 1-4 アルキル-カルボニル-アミノ、C 1-4 アルキル-カルボニル-アミノ-C 1-4 アルキル、ヒドロキシル-C 1-4 アルキル、C 1-4 アルキル-カルボニル、C 1-4 アルコキシ、ハロ-C 1-4 アルコキシ、アミノ-C 1-4 アルコキシ、ヒドロキシル-C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルキル-C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルキル-アミノ-C 1 - 4 アルコキシ、(C 1-4 アルキル) 2 -アミノ-C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルキル-カルボニル-アミノ-C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルコキシ-C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルコキシ-カルボニル、C 1-4 アルコキシ-カルボニル-アミノ、C 1-4 アルコキシ-カルボニル-アミノ-C 1-4 アルコキシ、C 2-4 アルケニル、C 2-4 アルケニル-アミノ-カルボニル、C 3-7 シクロアルキル、C 3-7 シクロアルキル-C 1-4 アルコキシ、C 3-7 シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C 1-4 アルキル、ヘテロアリール-C 1-4 アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C 1-4 アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C 1-4 アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C 1-4 アルキル-アミノ-カルボニル-C 1-4 アルキル、ヘテロアリール-C 1-4 アルキル-カルボニル-アミノ-C 1-4 アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C 1-4 アルキル、フェニル、又はフェニル-C 1-4 アルコキシであり;
R 4 は、独立にハロゲン、C 1-4 アルキル、ヒドロキシル-C 1-4 アルキル、アミノ、C 1-4 アルキル-アミノ、(C 1-4 アルキル) 2 -アミノ又はヒドロキシル-C 1-4 アルキル-アミノから選択され;
R 5 は、水素、C 1-4 アルキル、又はヒドロキシル-C 1-4 アルキルである)
の化合物、
又はその形態
(ここで、化合物の形態は、化合物のプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、アイソトポログ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形及び互変異性体形態から成る群より選択される)
から選択される、〔1〕に記載の方法。
〔3〕 式中、
Xが、O、NH、N(CH 3 )又は結合であり;
Aが、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
ここで、アリールは、下記:
から成る群より選択され;
ヘテロアリールは、下記:
から成る群より選択され;
ヘテロシクリルは、下記:
から成る群より選択され;
Bは、下記:
から成る群より選択されるヘテロシクリルであり;
R 1a 及びR 1b は、それぞれ、有効原子価が許す場合、それぞれハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C 1-4 アルキル、ハロ-C 1-4 アルキル、アミノ、C 1-4 アルキル-アミノ、(C 1-4 アルキル) 2 -アミノ、アミノ-C 1-4 アルキル、C 1-4 アルキル-アミノ-C 1-4 アルキル、(C 1-4 アルキル) 2 -アミノ-C 1-4 アルキル、アミノ-カルボニル、C 1-4 アルキル-アミノ-カルボニル、(C 1-4 アルキル) 2 -アミノ-カルボニル、C 1-4 アルキル-アミノ-カルボニル-C 1-4 アルキル、(C 1-4 アルキル) 2 -アミノ-カルボニル-C 1-4 アルキル、C 1-4 アルキル-カルボニル-アミノ、C 1-4 アルキル-カルボニル-アミノ-C 1-4 アルキル、ヒドロキシル-C 1-4 アルキル、C 1-4 アルキル-カルボニル、C 1-4 アルコキシ、ハロ-C 1-4 アルコキシ、アミノ-C 1-4 アルコキシ、ヒドロキシル-C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルキル-C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルキル-アミノ-C 1-4 アルコキシ、(C 1-4 アルキル) 2 -アミノ-C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルキル-カルボニル-アミノ-C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルコキシ-C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルコキシ-カルボニル、C 1-4 アルコキシ-カルボニル-アミノ、C 1-4 アルコキシ-カルボニル-アミノ-C 1-4 アルコキシ、C 2-4 アルケニル、C 2-4 アルケニル-アミノ-カルボニル、C 3-7 シクロアルキル、C 3-7 シクロアルキル-C 1-4 アルコキシ、C 3-7 シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール - C 1-4 アルキル、ヘテロアリール-C 1-4 アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C 1-4 アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C 1-4 アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C 1-4 アルキル-アミノ-カルボニル-C 1-4 アルキル、ヘテロアリール-C 1-4 アルキル-カルボニル-アミノ-C 1-4 アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C 1-4 アルキル、ヘテロシクリル-C 1 - 4 アルコキシ、フェニル、又はフェニル-C 1-4 アルコキシから選択される1つ以上の置換基であり、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和単環式又は二環式環系であり、
ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和若しくは一部不飽和単環式又は二環式環系であり、
どの場合のフェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルもそれぞれR 3 から選択される1、又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく;
R 2a 、R 2b 及びR 2c は、それぞれ、有効原子価が許す場合、それぞれハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C 1-4 アルキル、ハロ-C 1-4 アルキル、アミノ、C 1-4 アルキル-アミノ、(C 1-4 アルキル) 2 -アミノ、アミノ-C 1-4 アルキル、C 1-4 アルキル-アミノ-C 1-4 アルキル、(C 1-4 アルキル) 2 -アミノ-C 1-4 アルキル、アミノ-カルボニル、ヒドロキシル-C 1-4 アルキル、C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルコキシ-カルボニル、C 2-4 アルケニル、C 3-7 シクロアルキル、又はヘテロシクリル-C 1-4 アルキルから選択される1つ以上の置換基であり、
ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和若しくは一部不飽和単環式又は二環式環系であり、
どの場合のヘテロシクリルもそれぞれR 3 から選択される1、又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく;
R 3 は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル-イミノ、C 1-4 アルキル、アミノ、C 1-4 アルキル-アミノ、(C 1-4 アルキル) 2 -アミノ、アミノ-C 1-4 アルキル、C 1-4 アルキル-アミノ-C 1-4 アルキル、(C 1-4 アルキル) 2 -アミノ-C 1-4 アルキル、アミノ-カルボニル、C 1-4 アルキル-アミノ-カルボニル、(C 1-4 アルキル) 2 -アミノ-カルボニル、C 1-4 アルキル-アミノ-カルボニル-C 1-4 アルキル、(C 1-4 アルキル) 2 -アミノ-カルボニル-C 1-4 アルキル、C 1-4 アルキル-カルボニル-アミノ、C 1-4 アルキル-カルボニル-アミノ-C 1-4 アルキル、ヒドロキシル-C 1-4 アルキル、C 1-4 アルキル-カルボニル、C 1-4 アルコキシ、ハロ-C 1-4 アルコキシ、アミノ-C 1-4 アルコキシ、ヒドロキシル-C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルキル-C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルキル-アミノ-C 1-4 アルコキシ、(C 1-4 アルキル) 2 -アミノ-C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルキル-カルボニル-アミノ-C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルコキシ-C 1-4 アルコキシ、C 1-4 アルコキシ-カルボニル、C 1-4 アルコキシ-カルボニル-アミノ、C 1-4 アルコキシ-カルボニル-アミノ-C 1-4 アルコキシ、C 2-4 アルケニル、C 2-4 アルケニル-アミノ-カルボニル、C 3-7 シクロアルキル、C 3-7 シクロアルキル-C 1-4 アルコキシ、C 3-7 シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C 1-4 アルキル、ヘテロアリール-C 1-4 アルキル-アミノ、ヘテロアリール-C 1-4 アルキル-アミノ-カルボニル、ヘテロアリール-C 1-4 アルキル-カルボニル-アミノ、ヘテロアリール-C 1-4 アルキル-アミノ-カルボニル-C 1-4 アルキル、ヘテロアリール-C 1-4 アルキル-カルボニル-アミノ-C 1-4 アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C 1-4 アルキル、フェニル、又はフェニル-C 1-4 アルコキシであり;
R 4a 、R 4b 、R 4c 、R 4d 、R 4e 、R 4f 及びR 4g は、独立にハロゲン、C 1-4 アルキル、ヒドロキシル-C 1-4 アルキル、アミノ、C 1-4 アルキル-アミノ、(C 1-4 アルキル) 2 -アミノ又はヒドロキシル-C 1 - 4 アルキル-アミノから選択され、
化合物の形態は、化合物のプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、アイソトポログ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形及び互変異性体形態から成る群より選択される、
〔1〕に記載の方法。
〔4〕
下記式(Ia11)、式(Ia15)、式(Ia18)又は式(Ib1):
(式中(存在する場合は)、
Xは、O、NR 5 、又は結合から選択され;
Aは、フェニル、チオフェニル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はフェノキシから選択され、
ここで、フェニル及びフェノキシは、それぞれR 1a から選択される1、2又は3個の置換基でそれぞれ任意に置換されていてもよく、
チオフェニル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニルは、それぞれR 1a から選択される1又は2個の置換基でそれぞれ任意に置換されていてもよく;
Bは、1H-ピラゾリル、ピペリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、(1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-2-エニル、2,6-ジアザスピロ[3.4]オクチル又は2,7-ジアザスピロ[3.5]ノニルから選択され、それぞれR 4a から選択される1又は2個の置換基でそれぞれ任意に置換されていてもよく;
R 1a は、ハロゲン、ヒドロキシル、C 1-4 アルキル、ハロ-C 1-4 アルキル、アミノ、C 1-4 アルコキシ、又はヘテロアリールから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子環員を有する飽和単環式又は二環式環系であり、それぞれR 3a から選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく;
R 3a は、ニトロ又はC 1-4 アルキルから選択され;、
R 4a は、C 1-4 アルキルであり;
R 5a は、水素、C 1-4 アルキル、又はヒドロキシル-C 1-4 アルキルである)
の化合物、
又はその形態
(ここで、化合物の形態は、化合物のプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、アイソトポログ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形及び互変異性体形態から成る群より選択される)
から選択される化合物。
〔5〕 式中(存在する場合は)、
R 1a が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、ジフルオロメチル、アミノ、メトキシ又は1H-ピラゾリル又は1H-イミダゾール-1-イルから選択され、
ここで、1H-ピラゾリルは、それぞれR 3a から選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく;
R 3a が、ニトロ又はメチル又はアミノから選択され;、
R 4a がメチル又はエチルであり;
R 5a が水素又はメチルであり;
化合物の形態が、化合物のプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、アイソトポログ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形及び互変異性体形態から成る群より選択される、
〔4〕に記載の化合物。
〔6〕 ハンチントン病(HD)の治療又は改善を必要とする対象にHDを治療又は改善するための化合物又はその形態を使用する方法であって、下記:
から成る群より選択される有効量の化合物を対象に投与することを含む
(ここで、化合物の形態は、化合物のプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、アイソトポログ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形及び互変異性体形態から成る群より選択される)、方法。
〔7〕 下記:
から成る群より選択される化合物
(ここで、化合物の形態は、化合物のプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、アイソトポログ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形及び互変異性体形態から成る群より選択される)。
〔8〕 ハンチントン病(HD)の治療又は改善を必要とする対象にHDを治療又は改善するための化合物塩又はその形態を使用する方法であって、下記:
から成る群より選択される有効量の化合物塩を対象に投与することを含む
(ここで、化合物塩の形態は、化合物塩のプロドラッグ、水和物、溶媒和物、クラスレート、アイソトポログ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形及び互変異性体形態から成る群より選択される)、方法。
〔9〕 下記:
から成る群より選択される化合物塩
(ここで、化合物塩の形態は、化合物塩のプロドラッグ、水和物、溶媒和物、クラスレート、アイソトポログ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形及び互変異性体から成る群より選択される)。
〔10〕捕獲/検出抗体ペアを用いてHTT(ハンチンチンタンパク質)を検出するアッセイであって、HTTが総HTTである場合に、前記捕獲/検出抗体ペアが、MAB2166/MAB2174及びMAB2166/#5656Sから選択され;HTTが変異HTTである場合に、前記捕獲/検出抗体ペアが、MAB1574/#5656S、P1874/#5656S及びMW1/#5656Sから選択される、アッセイ。
〔11〕HTTが総HTTである場合に、捕獲/検出抗体ペアがMAB2166/#5656Sであり;HTTが変異HTTである場合に、捕獲/検出抗体ペアがMW1/#5656Sである、前記〔10〕に記載のアッセイ。
〔12〕前記化合物の有効量が、約0.001mg/kg/日~約500mg/kg/日の範囲内である、前記〔1〕、〔6〕又は〔8〕のいずれか1項に記載の方法。
〔13〕ハンチントン病(HD)の治療又は改善を必要とする対象のHDを治療又は改善するための前記〔1〕、〔6〕又は〔8〕のいずれか1項に記載の化合物の使用であって、有効量の化合物を対象に投与することを含む使用。
〔14〕前記化合物の有効量が、約0.001mg/kg/日~約500mg/kg/日の範囲内である、前記〔13〕に記載の使用。
〔15〕ハンチントン病(HD)の治療又は改善を必要とする対象のHDを治療又は改善するための薬物の製造における前記〔1〕、〔6〕又は〔8〕のいずれか1項に記載の化合物の使用であって、有効量の薬物を対象に投与することを含む使用。
〔16〕前記薬物中の前記化合物の有効量が、約0.001mg/kg/日~約500mg/kg/日の範囲内である、前記〔15〕に記載の使用。
〔17〕ハンチントン病(HD)の治療又は改善を必要とする対象のHDを治療又は改善するための医薬組成物において1種以上の医薬的に許容される賦形剤との混合物での前記〔1〕、〔6〕又は〔8〕のいずれか1項に記載の化合物の使用であって、有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む使用。
〔18〕医薬組成物中の前記化合物の有効量が、約0.001mg/kg/日~約500mg/kg/日の範囲内である、前記〔17〕に記載の使用。
Claims (5)
- 下記式(Ia18):
(Ia18)
(式中(存在する場合は)、
Xは、O、NR5a、又は結合から選択され;
Bは、1H-ピラゾリル、ピペリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、(1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-2-エニル、2,6-ジアザスピロ[3.4]オクチル又は2,7-ジアザスピロ[3.5]ノニルから選択され、それぞれR4aから選択される1又は2個の置換基でそれぞれ任意に置換されていてもよく;
R1aは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルコキシ、又はヘテロアリールから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、O、S、及びNから選択される1以上のヘテロ原子を有する単環式、二環式又は多環式炭素原子環構造基であり、それぞれR3aから選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく;
ここでR1aはクロロ又はピラゾールではなく、
R3aは、ニトロ又はC1-4アルキルから選択され;かつ、
R4aは、C1-4アルキルであり;
R5aは、水素、C1-4アルキル、又はヒドロキシル-C1-4アルキルである)
の化合物、
又はその形態
(ここで、化合物の形態は、化合物の塩、水和物、溶媒和物、アイソトポログ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体及び互変異性体形態から成る群より選択される)。 - 式中(存在する場合は):
R1aが、フルオロ、ヒドロキシル、メチル、ジフルオロメチル、アミノ、メトキシ又は1H-イミダゾール-1-イルから選択され、
R3aが、ニトロ又はメチルから選択され;かつ、
R4aがメチル又はエチルであり;
R5aが水素又はメチルであり;
化合物の形態が、化合物の塩、水和物、溶媒和物、アイソトポログ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体及び互変異性体形態から成る群より選択される、
請求項1に記載の化合物又はその形態。
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