KR20210135241A - 스플라이싱을 조절하는 방법 및 조성물 - Google Patents

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KR20210135241A
KR20210135241A KR1020217028345A KR20217028345A KR20210135241A KR 20210135241 A KR20210135241 A KR 20210135241A KR 1020217028345 A KR1020217028345 A KR 1020217028345A KR 20217028345 A KR20217028345 A KR 20217028345A KR 20210135241 A KR20210135241 A KR 20210135241A
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hydrogen
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마이클 루지오
브라이언 루카스
다니엘 브라이언 혼
티안쉥 왕
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스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

유전자에 의해 암호화된 pre-mRNA와 같은 mRNA의 스플라이싱을 조절하는 소분자 스플라이싱 조절 화합물, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 스플라이싱을 조절하고 질환 및 병태를 치료하기 위한 소분자 스플라이싱 조절 화합물의 사용 방법이 본원에 개시된다.

Description

스플라이싱을 조절하는 방법 및 조성물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 2월 5일에 출원한 미국 특허 가출원 제62/801,412호, 2019년 2월 5일에 출원한 미국 특허 가출원 제62/801,461호, 2019년 2월 5일에 출원한 미국 특허 가출원 제62/801,481호, 2019년 2월 5일에 출원한 미국 특허 가출원 제62/801,486호, 2019년 2월 5일에 출원한 미국 특허 가출원 제62/801,502호, 2019년 2월 5일에 출원한 미국 특허 가출원 제62/801,506호, 2019년 2월 5일에 출원한 미국 특허 가출원 제62/801,539호, 2019년 2월 5일에 출원한 미국 특허 가출원 제62/801,543호, 2019년 2월 6일에 출원한 미국 특허 가출원 제62/802,069호, 2019년 2월 6일에 출원한 미국 특허 가출원 제62/801,740호, 2019년 2월 6일에 출원한 미국 특허 가출원 제62/801,741호, 및 2019년 2월 6일에 출원한 미국 특허 가출원 제62/801,742호의 이익을 주장하며, 이들의 개시 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
인간 게놈 내의 단백질 암호화 유전자의 대부분은 인트론(비암호화 영역)에 의해 분리되는 다수의 엑손(암호화 영역)으로 구성된다. 유전자 발현은 단일 전구체 전령 RNA(pre-mRNA)를 생성한다. 인트론 서열은 이어서 스플라이싱(splicing)이라 불리는 과정에 의해 pre-mRNA로부터 제거되고, 이는 성숙한 전령 RNA(mRNA)를 생성한다. 엑손의 상이한 조합을 포함함으로써, 선택적 스플라이싱은 구별되는 단백질 동형을 암호화하는 다수의 mRNA를 생성한다. 다수의 단백질 및 리보핵단백질의 세포내 복합체인 스플라이소좀은 스플라이싱을 촉매한다.
mRNA 발현을 유도하고 제어하기 위한 현재의 치료적 접근법은 유전자 요법, 게놈 편집, 또는 광범위한 올리고뉴클레오티드 기술(안티센스, RNAi 등)과 같은 방법을 필요로 한다. 유전자 요법 및 게놈 편집은 DNA 코드에 영향을 미쳐 mRNA 발현을 변화시킴으로써 mRNA 전사의 상류에 작용한다. 올리고뉴클레오티드는 표준 염기/염기 혼성화를 통해 RNA의 작용을 조절한다. 이러한 접근법의 매력은 올리고뉴클레오티드의 염기성 약물작용발생단(pharmacophore)의 설계에 있으며, 이는 표적 서열 대상에 대한 공지된 염기쌍 형성에 의해 간단한 방식으로 정의될 수 있다. 이들 치료 기법 각각은 실질적인 기술적, 임상적, 규제적 어려움을 겪는다. 치료제(예: 안티센스, RNAi)로서 올리고뉴클레오티드의 일부 제한사항은 바람직하지 않은 약동학, 경구 생체이용률의 결여, 및 혈액-뇌-장벽 침투의 결여를 포함하며, 후자는 질환(예: 신경 질환, 뇌암)의 치료를 위한 비경구 약물 투여 후 뇌 또는 척수로의 전달을 불가능하게 한다. 또한, 올리고뉴클레오티드는 지질 나노입자와 같은 복합 전달 시스템 없이 고형 종양으로 효과적으로 흡수되지 않는다. 또한, 세포 및 조직으로 흡수된 대부분의 올리고뉴클레오티드는 비기능성 구획(예: 엔도솜)에 남아 있고, 표적이 위치한 시토졸 및/또는 핵에 접근할 수 없다.
또한, 표적에 어닐링하기 위해, 올리고뉴클레오티드 요법은 표적의 상보적 염기쌍에 대한 접근을 필요로 한다. 이러한 접근법은 pre-mRNA 서열이 세포에서 RNA의 선형 가닥으로서 존재한다고 가정한다. 그러나, pre-mRNA는 선형인 경우는 드물고 복잡한 이차 및 삼차 구조를 갖는다. 또한, 시스-작용 요소(예: 단백질 결합 요소) 및 트랜스-작용 인자(예: 스플라이싱 복합체 성분)는 추가적인 이차원 및 삼차원 복잡도를 (예를 들어, pre-mRNA에 결합함으로써) 생성할 수 있다. 이러한 특징은 올리고뉴클레오티드 요법에 대해 효력 및 효능을 제한할 수 있다.
본원에 기술된 신규한 소분자 스플라이싱 조절자(SMSM)는 (예를 들어, pre-mRNA 표적에 대한 혼성화를 차단함으로써) 전술한 제한사항들, 또는 올리고뉴클레오티드 요법을 크게 제한하는 구조적 입체적 장애를 겪지 않는다. 소분자는 DNA 복제, 전사 및 번역을 포함하는 많은 세포 과정의 메커니즘, 조절 및 기능을 밝혀내는 데 필수적이었다. 몇몇 최근의 보고서는 스플라이싱의 소분자 효과기에 대한 스크린을 기술하였지만, 단지 소수의 지속적(constitutive) 또는 선택적 스플라이싱 조절자만이 식별되었고, 많은 소분자 억제제는 특이성이 결여되거나, 선택성이 결여되거나, 효력이 결여되거나, 독성을 나타내거나, 경구적으로 이용할 수 없다. 소분자 조절자로 RNA 전사체를 표적화하는 것은 다양한 RNA 매개 질환을 치료하기 위한 미개척된 치료 접근법을 나타낸다. 따라서, 치료제로서 유용한 소분자 RNA 조절자를 개발할 필요가 있다. 스플라이싱 또는 스플라이싱-의존적 과정의 신규한 조절자에 대한 필요가 당업계에 존재한다. 이러한 필요를 충족시키는 소분자 스플라이싱 조절자 및 이의 용도가 본원에 제공된다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 제공되며:
Figure pct00001
화학식 (I)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는 -O- 또는 -S-이고;
Z는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 동일하고 수소 및 중수소에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 제공되며:
Figure pct00002
화학식 (I)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는 -O- 또는 -S-이고;
Z는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 동일하고, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 제공되며:
Figure pct00003
화학식 (I)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는 -O- 또는 -S-이고;
Z는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 동일하지 않고, 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 기술되며:
Figure pct00004
화학식 (I)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는 -O- 또는 -S-이고;
Z는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 (i) 동일하고 수소 및 중수소로부터 선택되거나, (ii) 동일하고 F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, (iii) 동일하지 않고 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
일 양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 기술되며:
Figure pct00005
화학식 (III)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는 -O- 또는 -S-이고;
Z는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, R17, R19, 및 R20은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 (i) 동일하고 수소 및 중수소로부터 선택되거나, (ii) 동일하고 F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, (iii) 동일하지 않고 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 제공되며:
Figure pct00006
화학식 (I)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는 -NR3-이고;
Z는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
R3은 수소, -CN, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 또는 -C1-C4 알킬렌-OR1이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 동일하고 수소 및 중수소에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 제공되며:
Figure pct00007
화학식 (I)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는 -NR3-이고;
Z는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
R3은 수소, -CN, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 또는 -C1-C4 알킬렌-OR1이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 동일하고, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 제공되며:
Figure pct00008
화학식 (I)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는 -NR3-이고;
Z는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
R3은 수소, -CN, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 또는 -C1-C4 알킬렌-OR1이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 동일하지 않고, 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 기술되며:
Figure pct00009
화학식 (I)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는 -NR3-이고;
Z는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
R3은 수소, -CN, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 또는 -C1-C4 알킬렌-OR1이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 (i) 동일하고 수소 및 중수소로부터 선택되거나, (ii) 동일하고 F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, (iii) 동일하지 않고 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
일 양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 기술되며:
Figure pct00010
화학식 (III)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는 -NR3-이고;
Z는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
R3은 수소, -CN, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 또는 -C1-C4 알킬렌-OR1이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, R17, R19, 및 R20은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 (i) 동일하고 수소 및 중수소로부터 선택되거나, (ii) 동일하고 F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, (iii) 동일하지 않고 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 제공되며:
Figure pct00011
화학식 (I)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는
Figure pct00012
이고;
Z는 N 또는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 동일하고 수소 및 중수소에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 제공되며:
Figure pct00013
화학식 (I)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는
Figure pct00014
이고;
Z는 N 또는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 동일하고, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 제공되며:
Figure pct00015
화학식 (I)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는
Figure pct00016
이고;
Z는 N 또는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 동일하지 않고, 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 기술되며:
Figure pct00017
화학식 (I)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는
Figure pct00018
이고;
Z는 N 또는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 (i) 동일하고 수소 및 중수소로부터 선택되거나, (ii) 동일하고 F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, (iii) 동일하지 않고 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia)의 구조를 가진다:
Figure pct00019
화학식 (Ia).
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ib)의 구조를 가진다:
Figure pct00020
화학식 (Ib).
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ic)의 구조를 가진다:
Figure pct00021
화학식 (Ic).
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Id)의 구조를 가진다:
Figure pct00022
화학식 (Id).
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ie)의 구조를 가진다:
Figure pct00023
화학식 (Ie).
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (If)의 구조를 가진다:
Figure pct00024
화학식 (If).
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ig)의 구조를 가진다:
Figure pct00025
화학식 (Ig).
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ih)의 구조를 가진다:
Figure pct00026
화학식 (Ih).
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ii)의 구조를 가진다:
Figure pct00027
화학식 (Ii)
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ij)의 구조를 가진다:
Figure pct00028
화학식 (Ij).
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ik)의 구조를 가진다:
Figure pct00029
화학식 (Ik).
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Il)의 구조를 가진다:
Figure pct00030
화학식 (Il).
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Im)의 구조를 가진다:
Figure pct00031
화학식 (Im).
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (In)의 구조를 가진다:
Figure pct00032
화학식 (In).
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Io)의 구조를 가진다:
Figure pct00033
화학식 (Io).
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ip)의 구조를 가진다:
Figure pct00034
화학식 (Ip).
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Iq)의 구조를 가진다:
Figure pct00035
화학식 (Iq).
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ir)의 구조를 가진다:
Figure pct00036
화학식 (Ir).
일 양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 기술되며:
Figure pct00037
화학식 (III)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는
Figure pct00038
이고;
Z는 N 또는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, R17, R19, 및 R20은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 (i) 동일하고 수소 및 중수소로부터 선택되거나, (ii) 동일하고 F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, (iii) 동일하지 않고 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 제공되며:
Figure pct00039
화학식 (II)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Figure pct00040
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
X는
Figure pct00041
이고, Z는 C이거나;
X는
Figure pct00042
이고, Z는 N 또는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 존재하는 경우, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 동일하고 수소 및 중수소에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 제공되며:
Figure pct00043
화학식 (II)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Figure pct00044
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
X는
Figure pct00045
이고, Z는 C이거나;
X는
Figure pct00046
이고, Z는 N 또는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 존재하는 경우, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 동일하고, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 제공되며:
Figure pct00047
화학식 (II)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Figure pct00048
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
X는
Figure pct00049
이고, Z는 C이거나;
X는
Figure pct00050
이고, Z는 N 또는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 존재하는 경우, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 동일하지 않고, 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
일 양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 기술되며:
Figure pct00051
화학식 (II)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Figure pct00052
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
X는
Figure pct00053
이고, Z는 C이거나;
X는
Figure pct00054
이고, Z는 N 또는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 존재하는 경우, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 (i) 동일하고 수소 및 중수소로부터 선택되거나, (ii) 동일하고 F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, (iii) 동일하지 않고 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIa)의 구조를 가진다:
Figure pct00055
화학식 (IIa).
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIb)의 구조를 가진다:
Figure pct00056
화학식 (IIb).
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIc)의 구조를 가진다:
Figure pct00057
화학식 (IIc).
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIaa)의 구조를 가진다:
Figure pct00058
화학식 (IIaa).
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIbb)의 구조를 가진다:
Figure pct00059
화학식 (IIbb).
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIcc)의 구조를 가진다:
Figure pct00060
화학식 (IIcc).
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IId)의 구조를 가진다:
Figure pct00061
화학식 (IId).
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIe)의 구조를 가진다:
Figure pct00062
화학식 (IIe).
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIf)의 구조를 가진다:
Figure pct00063
화학식 (IIf).
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIdd)의 구조를 가진다:
Figure pct00064
화학식 (IIdd).
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIee)의 구조를 가진다:
Figure pct00065
화학식 (IIee).
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIff)의 구조를 가진다:
Figure pct00066
화학식 (IIff).
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIg)의 구조를 가진다:
Figure pct00067
화학식 (IIg).
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIh)의 구조를 가진다:
Figure pct00068
화학식 (IIh).
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIi)의 구조를 가진다:
Figure pct00069
화학식 (IIi)
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIj)의 구조를 가진다:
Figure pct00070
화학식 (IIj).
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIgg)의 구조를 가진다:
Figure pct00071
화학식 (IIgg).
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIhh)의 구조를 가진다:
Figure pct00072
화학식 (IIhh).
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIii)의 구조를 가진다:
Figure pct00073
화학식 (IIii).
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIjj)의 구조를 가진다:
Figure pct00074
화학식 (IIjj).
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIk)의 구조를 가진다:
Figure pct00075
화학식 (IIk).
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIl)의 구조를 가진다:
Figure pct00076
화학식 (IIl).
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIm)의 구조를 가진다:
Figure pct00077
화학식 (IIm).
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIn)의 구조를 가진다:
Figure pct00078
화학식 (IIn).
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIkk)의 구조를 가진다:
Figure pct00079
화학식 (IIkk).
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIll)의 구조를 가진다:
Figure pct00080
화학식 (IIll).
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IImm)의 구조를 가진다:
Figure pct00081
화학식 (IImm).
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IInn)의 구조를 가진다:
Figure pct00082
화학식 (IInn).
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIo)의 구조를 가진다:
Figure pct00083
화학식 (IIo).
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIp)의 구조를 가진다:
Figure pct00084
화학식 (IIp).
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIq)의 구조를 가진다:
Figure pct00085
화학식 (IIq).
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIr)의 구조를 가진다:
Figure pct00086
화학식 (IIr).
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIoo)의 구조를 가진다:
Figure pct00087
화학식 (IIoo).
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIpp)의 구조를 가진다:
Figure pct00088
화학식 (IIpp).
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIqq)의 구조를 가진다:
Figure pct00089
화학식 (IIqq).
일 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIrr)의 구조를 가진다:
Figure pct00090
화학식 (IIrr).
일 양태에서, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 기술되며:
Figure pct00091
화학식 (IV)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Figure pct00092
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
X는
Figure pct00093
이고, Z는 C이거나;
X는
Figure pct00094
이고, Z는 N 또는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 존재하는 경우, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, R17, R19, 및 R20은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 (i) 동일하고 수소 및 중수소로부터 선택되거나, (ii) 동일하고 F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, (iii) 동일하지 않고 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
또한, 스플라이싱을 조절하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기술된 화합물을 세포에 접촉시키는 단계를 포함하고, 여기서 화합물은 mRNA를 암호화하는 pre-mRNA의 스플라이스 부위 서열에서 스플라이싱을 조절하고, mRNA는 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 암호화한다.
병태 또는 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본 개시의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.
병태 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 본 개시의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 용도가 또한 본원에 제공된다.
참조로서 포함
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 구체적 개별적으로 참조로서 포함되도록 표시된 것과 동일한 정도로 본원에 참조로서 포함된다.
이러한 설명의 특정 세부 사항은 다양한 구현예의 완전한 이해를 제공하기 위해 기술된다. 그러나, 당업자는 본 개시가 이들 세부 사항 없이 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 다른 경우에, 공지의 구조는 구현예의 설명을 불필요하게 모호하게 하는 것을 피하기 위해 도시되거나 상세히 설명되지 않았다. 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 이어지는 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, "포함한다" 및 "포함하는"과 같은 "포함하다"와 이의 변화형은 개방적이고 포괄적인 의미, 즉 "포함하지만 이에 한정되지 않는"으로 해석되어야 한다. 또한, 본원에 제공된 소제목들은 단지 편의를 위한 것이며 청구된 개시의 범위 또는 의미를 해석하지 않는다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태("a", "an" 및 "the")는 그 내용이 명백하게 달리 언급하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 또한, 용어 "또는"은, 그 내용이 명백하게 달리 언급하지 않는 한, "및/또는"을 포함하는 의미로 일반적으로 사용된다는 점에 주의해야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 과학적 용어는 본 개시가 속하는 당업계의 숙련자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 개시의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적절한 방법 및 물질이 이하에 기술된다.
정의
용어 "이 개시의 화합물(들)", "본 개시의 화합물(들)", "소분자 입체 조절자(들)", "소분자 스플라이싱 조절자(들)" "입체 조절자(들)", "스플라이싱 조절자(들)", "스플라이싱을 조절하는 화합물(들)" 및 "스플라이싱을 조정하는 화합물(들)", "SMSM" 또는 "표적 RNA에 결합하는 소분자"는 본원에서 상호 교환적으로 사용되고 본원에 개시된 화합물 및 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 및 염(예: 약학적으로 허용 가능한 염)을 지칭한다. 용어 "이 개시의 화합물(들)", "본 개시의 화합물(들)", "소분자 입체 조절자(들)", "소분자 스플라이싱 조절자(들)" "입체 조절자(들)", "스플라이싱 조절자(들)", "스플라이싱을 조절하는 화합물(들)" 및 "스플라이싱을 조정하는 화합물(들)", "SMSM" 또는 "표적 RNA에 결합하는 소분자"는 세포 성분(예: DNA, RNA, pre-mRNA, 단백질, RNP, snRNA, 탄수화물, 지질, 보조인자, 영양 물질, 및/또는 대사물질)에 결합하고, 표적 폴리뉴클레오티드, 예를 들어, pre-mRNA의 스플라이싱을 조절하는 소분자를 의미한다. 예를 들어, SMSM은 변이된, 변이되지 않은, 팽출된 및/또는 비정상적인 스플라이스 부위로 표적 폴리뉴클레오티드, 예를 들어, RNA(예: pre-mRNA)에 직접 또는 간접적으로 결합하여, 표적 폴리뉴클레오티드의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 예를 들어, SMSM은 단백질, 예를 들어, 스플라이소좀 단백질 또는 리보핵단백질에 직접 또는 간접적으로 결합하여, 단백질을 입체 조절할 수 있고 표적 RNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 예를 들어, SMSM은 스플라이소좀 성분, 예를 들어, 스플라이소좀 단백질 또는 snRNA에 직접 또는 간접적으로 결합하여, 스플라이소좀 단백질 또는 snRNA를 입체 조절할 수 있고 표적 폴리뉴클레오티드의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 이들 용어는 올리고뉴클레오티드로 이루어진 화합물은 분명히 배제한다. 이들 용어는 표적 RNA의 하나 이상의 이차 또는 삼차 구조 요소에 결합할 수 있는 소분자 화합물을 포함한다. 이들 부위는 RNA 삼중체(triplex), 3WJ, 4WJ, 병렬-Y 연접부, 헤어핀, 팽출(bulge) 루프, 유사매듭, 내부 루프, 및 기타 고차 RNA 구조 모티프를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "RNA"(리보핵산)는 공급원(예: 상기 RNA는 인간, 동물, 식물, 바이러스, 또는 박테리아에서 생성될 수 있거나, 기원이 합성일 수 있음), 생물학적 맥락(예: RNA는 핵 내에 있거나, 혈액 내에 순환 중이거나, 시험관 내에서, 세포 용해물, 또는 단리된 형태 또는 순수한 형태일 수 있음), 또는 물리적 형태(예: RNA는 단일-, 이중-, 또는 삼중-가닥 형태(RNA-DNA 하이브리드 포함)일 수 있거나, 후성유전적 변형, 고유 전사후 변형, 인공 변형(예: 화학적 또는 시험관 내 변형에 의해 수득), 또는 기타 변형을 포함할 수 있거나, 예를 들어, 금속 이온, 소분자, 샤페론과 같은 단백질, 또는 보조인자에 결합할 수 있거나, 또는 변성된 상태, 부분적으로 변성된 상태, 또는 접힌 상태일 수 있는데, 이는 임의의 천연 또는 비천연 이차 또는 삼차 구조, 예컨대 사중체(quadruplex), 헤어핀, 삼중체, 3방향 연접부(3WJ), 4방향 연접부(4WJ), 병렬-Y 연접부, 헤어핀, 팽출 루프, 유사매듭, 및 내부 루프 등을 포함하며, 및 RNA에 의해 채택된 임의의 일시적인 형태 또는 구조를 포함)에 관계 없이 자연 발생 또는 합성 올리고리보뉴클레오티드를 의미한다. 일부 구현예에서, RNA는 20, 22, 50, 75, 또는 100개 이상의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, RNA는 250개 이상의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, RNA는 350, 450, 500, 600, 750, 또는 1,000, 2,000, 3,000, 4,000, 5,000, 7,500, 10,000, 15,000, 25,000, 50,000개 이상의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, RNA는 적어도 250개 내지 1,000개의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, RNA는 pre-RNA, pre-miRNA, 또는 전사체(pretranscript)이다. 일부 구현예에서, RNA는 비암호화 RNA(ncRNA), 전령 RNA(mRNA), 마이크로-RNA(miRNA), 리보자임, 리보스위치, lncRNA, lincRNA, snoRNA, snRNA, scaRNA, piRNA, ceRNA, 유사 유전자, 바이러스 RNA, 진균 RNA, 기생 RNA, 또는 박테리아 RNA이다.
본원에 사용된 용어 "표적 폴리뉴클레오티드" 또는 "표적 RNA"는 본원에 기술된 소분자 화합물에 의해 조절될 수 있는 스플라이스 부위를 갖는 임의의 유형의 폴리뉴클레오티드 또는 RNA를 각각 의미한다. 예를 들어, "표적 폴리뉴클레오티드" 또는 "표적 RNA"는 본원에 기술된 소분자 화합물에 결합할 수 있는 이차 또는 삼차 구조를 가질 수 있다.
본원에서의 "입체 변경", "입체 변형" 또는 "입체 조절"은 서로에 대한 화학적 모이어티의 공간 배향의 변화를 지칭한다. 당업자는 입체적 메커니즘이 이에 입체 장애, 입체 차폐(steric shielding), 입체 인력(steric attraction), 사슬 교차, 입체 반발, 입체 공명 억제, 및 입체 양성자화 억제를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않음을 인식할 것이다.
본원의 구조에서 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자 상에 나타나는 임의의 개방 원자가는 달리 명시되지 않는 한, 수소의 존재를 나타낸다.
본원에 기술된 정의는 문제의 용어가 단독으로 나타나는지 또는 조합하여 나타나는지 여부와 관계없이 적용된다. 본원에 기술된 정의는 화학적으로 관련 있는 조합, 예를 들어, "헤테로시클로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로시클로알킬", 또는 "알콕시알킬"을 형성하기 위해 부가될 수 있는 것으로 고려된다. 조합의 마지막 구성원은 분자의 나머지에 결합하는 라디칼이다. 조합의 다른 구성원은 문자의 순서에 관해서 역순으로 결합 라디칼에 부착되는데, 예를 들어 조합 아릴알킬헤테로시클로알킬은 헤테로시클로알킬-라디칼이 알킬로 치환되고 아릴로 치환된 것을 지칭한다.
치환기의 수를 표시할 때, 용어 "하나 이상"은 하나의 치환기로부터 가능한 가장 높은 치환 수까지의 범위, 즉 치환기에 의한 하나의 수소의 치환에서 최대 모든 수소의 치환까지를 지칭한다.
용어 "임의의" 또는 "임의로"는 후속하여 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만 반드시 발생할 필요는 없음을 나타내며, 해당 기재는 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다.
용어 "치환기"는 모분자 상의 수소 원자를 치환하는 원자 또는 원자단을 나타낸다.
용어 "치환된"은 특정 기가 하나 이상의 치환기를 갖는 것을 나타낸다. 임의의 기가 다수의 치환기를 지닐 수 있고 다양한 가능한 치환기가 제공되는 경우, 치환기는 독립적으로 선택되고 반드시 동일할 필요는 없다. 용어 "비치환된"은 특정 기가 치환기를 갖지 않음을 의미한다. 용어 "임의로 치환된"은 특정 기가 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고, 가능한 치환기의 군에서 독립적으로 선택되는 것을 의미한다. 치환기의 수를 표시할 때, 용어 "하나 이상"은 하나의 치환기로부터 가능한 가장 높은 치환 수까지, 즉 치환기에 의한 하나의 수소의 치환에서 최대 모든 수소의 치환까지를 의미한다.
다음의 약어가 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된다: 아세트산(AcOH); 아세트산에틸(EtOAc); 부틸 알코올(n-BuOH); 1,2-디클로로에탄(DCE); 디클로로메탄(CH2Cl2, DCM); 디이소프로필에틸아민(Diipea); 디메틸포름아미드(DMF); 염화수소(HCl); 메탄올(MeOH); 메톡시메틸 브로마이드(MOMBr); N-메틸-2-피롤리돈(NMP); 요오드화메틸(MeI); n-프로판올(n-PrOH); p-메톡시벤질(PMB); 트리에틸아민(Et3N); [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II); (Pd(dppf)Cl2); 에탄 티올레이트 나트륨(EtSNa); 아세트산나트륨(NaOAc); 수소화나트륨(NaH); 수산화나트륨(NaOH); 테트라하이드로피란(THP); 테트라하이드로푸란(THF).
본원에서 사용된, C1-Cx는 C1-C2, C1-C3... C1-Cx를 포함한다. 단지 예로서, "C1-C4"로 지정된 기는 모이어티 내에 1개 내지 4개의 탄소 원자, 즉 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 또는 4개의 탄소 원자를 함유하는 기가 있음을 나타낸다. 따라서, 단지 예로서, "C1-C4 알킬"은 알킬기에 1개 내지 4개의 탄소 원자가 있음을 나타내며, 즉, 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸 중에서 선택된다.
용어 "옥소"는 =O 치환기를 지칭한다.
용어 "티옥소"는 =S 치환기를 지칭한다.
용어 "할로", "할로겐", 및 "할로겐화"는 본원에서 상호 교환적으로 사용되고, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드를 나타낸다.
용어 "알킬"은 1개 내지 20개의 탄소 원자를 가지며 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. 최대 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C10 알킬로 지칭되며, 마찬가지로, 예를 들어, 최대 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 수의 탄소 원자를 포함하는 알킬(및 본원에서 정의된 다른 모이어티)은 유사하게 표시된다. 알킬기는 C1-C10 알킬, C1-C9 알킬, C1-C8 알킬, C1-C7 알킬, C1-C6 알킬, C1-C5 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, C1-C2 알킬, C2-C8 알킬, C3-C8 알킬 및 C4-C8 알킬을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 대표적인 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(i-프로필), n-부틸, i-부틸, s-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실, 1-에틸-프로필 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 일부 구현예에서, 알킬은 메틸 또는 에틸이다. 일부 구현예에서, 알킬은 -CH(CH3)2 또는 -C(CH3)3이다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬기는 후술하는 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. "알킬렌" 또는 "알킬렌 사슬"은 분자의 나머지를 라디칼기에 연결하는 직선형 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬을 지칭한다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 -CH2-이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 -CH2CH2-이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 -CH2CH2CH2-이다.
용어 "알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 정의된 알킬 라디칼이다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알콕시기는 후술하는 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 대표적인 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 일부 구현예에서, 알콕시는 메톡시이다. 일부 구현예에서, 알콕시는 에톡시이다.
용어 "알킬아미노"는 화학식 -NHRa 또는 -NRaRa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로, 위에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬아미노기는 후술하는 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하는 일종의 알킬기를 지칭한다. 일 구현예에서, 알케닐기는 화학식 -C(R)=CRa 2를 가지며, 여기서 Ra는 동일하거나 상이할 수 있는 알케닐기의 나머지 부분을 지칭한다. 일부 구현예에서, Ra는 H 또는 알킬이다. 일부 구현예에서, 알케닐은 에테닐(즉, 비닐), 프로페닐(즉, 알릴), 부테닐, 펜테닐, 펜타디에닐 등에서 선택된다. 알케닐기의 비제한적인 예는 -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -C(CH3)=CHCH3, 및 -CH2CH=CH2를 포함한다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재하는 일종의 알킬기를 지칭한다. 일 구현예에서, 알케닐기는 화학식 -C≡C-Ra를 가지며, 여기서 Ra는 알키닐기의 나머지 부분을 지칭한다. 일부 구현예에서, Ra는 H 또는 알킬이다. 일부 구현예에서, 알키닐은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등에서 선택된다. 알키닐기의 비제한적인 예는 -C≡CH, -C≡CCH3 -C≡CCH2CH3, -CH2C≡CH를 포함한다.
용어 "방향족"은 4n+2π 전자를 함유하는 비국소 π-전자계를 갖는 평면형 고리를 지칭하며, 여기서 n은 정수이다. 방향족은 임의로 치환될 수 있다. 용어 "방향족"은 아릴기(예: 페닐, 나프탈레닐) 및 헤테로아릴기(예: 피리디닐, 퀴놀리닐)를 둘 다 포함한다.
용어 "아릴"은 고리를 형성하는 원자 각각이 탄소 원자인 방향족 고리를 지칭한다. 아릴기는 임의로 치환될 수 있다. 아릴기의 예는 페닐 및 나프틸을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 아릴은 페닐이다. 구조에 따라, 아릴기는 단일 라디칼 또는 이중 라디칼(즉, 아릴렌기)일 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두어 "ar-"(예컨대 "아랄킬(ar알킬)")는 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 아릴기는 부분적으로 환원되어 본원에 정의된 시클로알킬기를 형성한다. 일부 구현예에서, 아릴기는 완전히 환원되어 본원에 정의된 시클로알킬기를 형성한다.
용어 "할로알킬"은 알킬기를 나타내며, 여기서 알킬기의 수소 원자 중 적어도 하나는 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 특히 플루오르 원자로 치환되어 있다. 할로알킬의 예는 모노플루오로-, 디플루오로- 또는 트리플루오로-메틸, -에틸 또는 -프로필, 예를 들어 3,3,3-트리플루오로프로필, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸을 포함한다. 용어 "퍼할로알킬"은 알킬기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 나타낸다.
용어 "할로알콕시"는 알콕시기를 나타내며, 여기서 알콕시기의 수소 원자 중 적어도 하나는 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 특히 플루오르 원자로 치환되어 있다. 할로알콕시의 예는 모노플루오로-, 디플루오로- 또는 트리플루오로-메톡시, -에톡시 또는 -프로폭시, 예를 들어 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 플루오로메톡시, 또는 트리플루오로메톡시를 포함한다. 용어 "퍼할로알콕시"는 알콕시기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 알콕시기를 나타낸다.
용어 "이환 고리 시스템"은 공통 단일 결합 또는 이중 결합을 통해(추가 고리형(annelated) 이환 고리 시스템), 3개 이상의 공통 원자의 서열을 통해(다리결합(bridged) 이환 고리 시스템), 또는 공통 단일 원자를 통해(스피로 이환 고리 시스템) 서로 융합된 2개의 고리를 나타낸다. 이환 고리 시스템은 포화, 부분 불포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이환 고리 시스템은 N, O 및 S에서 선택된 헤테로원자를 포함할 수 있다.
용어 "탄소환식(carbocyclic)" 또는 "탄소고리(carbocycle)"는 고리의 골격을 형성하는 원자가 모두 탄소 원자인 고리 또는 고리 시스템을 지칭한다. 따라서, 상기 용어는 고리 골격이 탄소와 상이한 적어도 하나의 원자를 함유하는 "복소환식(heterocyclic)" 고리 또는 "헤테로고리(heterocycle)"와 탄소환식을 구별한다. 일부 구현예에서, 이환 탄소고리의 2개의 고리 중 적어도 하나는 방향족이다. 일부 구현예에서, 이환 탄소고리의 두 고리는 모두 방향족이다. 탄소고리는 시클로알킬 및 아릴을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 단환 또는 다환 비방향족 라디칼을 지칭하며, 여기서 고리를 형성하는 원자(즉, 골격 원자) 각각은 탄소 원자이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화된다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 스피로시클릭 또는 다리결합 화합물이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 방향족 고리와 융합된다(이 경우, 시클로알킬은 비방향족 고리 탄소 원자를 통해 결합됨). 시클로알킬기는 3개 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기를 포함한다. 대표적인 시클로알킬은 3개 내지 10개의 탄소 원자, 3개 내지 8개의 탄소 원자, 3개 내지 6개의 탄소 원자, 또는 3개 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 단환 시클로알킬 라디칼은, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다. 일부 구현예에서, 단환 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 일부 구현예에서, 단환 시클로알킬은 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐이다. 일부 구현예에서, 단환 시클로알킬은 시클로펜테닐이다. 다환 라디칼은, 예를 들어 아다만틸, 1,2-디하이드로나프탈레닐, 1,4-디하이드로나프탈레닐, 테트라이닐, 데칼리닐, 3,4-디하이드로나프탈레닐-1(2H)-온, 스피로[2.2]펜틸, 노보닐 및 이환[1.1.1]펜틸을 포함한다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 시클로알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
용어 "다리결합"은 2개의 다리목(bridgehead) 원자를 연결하는 다리를 함유하는 2개 이상의 고리를 갖는 임의의 고리 구조를 지칭한다. 다리목 원자는 분자의 골격 뼈대의 일부이고 3개 이상의 다른 골격 원자에 결합된 원자로서 정의된다. 일부 구현예에서, 다리목 원자는 C, N, 또는 P이다. 일부 구현예에서, 다리는 2개의 다리목 원자를 연결하는 단일 원자 또는 원자 사슬이다. 일부 구현예에서, 다리는 2개의 다리목 원자를 연결하는 원자가 결합이다. 일부 구현예에서, 다리결합 고리 시스템은 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 다리결합 고리 시스템은 헤테로시클로알킬이다.
용어 "융합(fused)"은 기존의 고리 구조에 융합된 본원에 기술된 임의의 고리 구조를 지칭한다. 융합 고리가 헤테로시클릴(heterocyclyl) 고리 또는 헤테로아릴 고리인 경우, 융합 헤테로시클릴 고리 또는 융합 헤테로아릴 고리의 일부가 되는 기존 고리 구조 상의 임의의 탄소 원자는 하나 이상의 N, S 및 O 원자로 치환될 수 있다. 융합 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리 구조의 비제한적인 예는 6-5 융합 헤테로고리, 6-6 융합 헤테로고리, 5-6 융합 헤테로고리, 5-5 융합 헤테로고리, 7-5 융합 헤테로고리, 및 5-7 융합 헤테로고리를 포함한다.
용어 "할로알킬"은 위에서 정의된 바와 같이, 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 알킬 라디칼을 지칭하며, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등이다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 할로알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
용어 "할로알콕시"는 위에서 정의된 바와 같이, 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 알콕시 라디칼을 지칭하며, 예를 들어, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,2-디플루오로에톡시, 3-브로모-2-플루오로프로폭시, 1,2-디브로모에톡시 등이다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 할로알콕시기는 임의로 치환될 수 있다.
용어 "플루오로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환되는 알킬을 지칭한다. 일 양태에서, 플루오로알킬은 C1-C6 플루오로알킬이다. 일부 구현예에서, 플루오로알킬은 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등에서 선택된다.
용어 "헤테로알킬"은 알킬의 하나 이상의 골격 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어, 산소, 질소(예: -NH-, -N(알킬)-, 또는 -N(아릴)-), 황(예: -S-, -S(=O)-, 또는 -S(=O)2-), 또는 이들의 조합에서 선택되는 알킬기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 일부 구현예에서, 헤테로알킬은 헤테로알킬의 헤테로원자에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 일부 구현예에서, 헤테로알킬은 C1-C6 헤테로알킬이다. 대표적인 헤테로알킬기는 -OCH2OMe, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe, 또는 -OCH2CH2OCH2CH2NH2를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로알킬렌"은 알킬의 하나 이상의 탄소 원자가 O, N 또는 S 원자로 치환되는 전술한 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. "헤테로알킬렌" 또는 "헤테로알킬렌 사슬"은 분자의 나머지를 라디칼기에 연결하는 직선형 또는 분지형 2가 헤테로알킬 사슬을 지칭한다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로알킬기 또는 헤테로알킬렌기는 후술하는 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로알킬렌기는 -OCH2CH2O-, -OCH2CH2OCH2CH2O-, 또는 -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2O-를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 질소, 산소 및 황에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 시클로알킬기를 지칭한다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로시클로알킬 라디칼은 단환 또는 이환 고리 시스템일 수 있으며, 이는 융합된(아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합되는 경우, 헤테로시클로알킬은 비방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 다리결합 고리 시스템을 포함할 수 있다. 헤테로시클릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있다. 질소 원자는 임의로 사차화될 수 있다. 헤테로시클로알킬 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화된다. 헤테로시클로알킬 라디칼의 예는, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 데카하이드로퀴놀릴, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 용어 헤테로시클로알킬은 단당류, 이당류 및 올리고당을 포함하지만 이에 한정되지 않는 모든 고리 형태의 탄수화물을 또한 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 헤테로시클로알킬은 고리에 2개 내지 12개의 탄소를 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 고리에 2개 내지 10개의 탄소를 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 고리에 2개 내지 10개의 탄소를 가지며 1개 또는 2개의 N 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 고리에 2개 내지 10개의 탄소를 가지며 3개 또는 4개의 N 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 고리에 2개 내지 12개의 탄소, 0~2개의 N 원자, 0~2개의 O 원자, 0~2개의 P 원자, 및 0~1개의 S 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 고리에 2개 내지 12개의 탄소, 1~3개의 N 원자, 0~1개의 O 원자, 및 0~1개의 S 원자를 갖는다. 헤테로시클로알킬 중의 탄소 원자의 수를 지칭할 때, 헤테로시클로알킬 중의 탄소 원자의 수는 헤테로시클로알킬을 구성하는 원자(즉, 헤테로시클로알킬 고리의 골격 원자) (헤테로원자 포함)의 총 수와 동일하지 않은 것으로 이해된다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로시클로알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로고리" 또는 "헤테로시클릭"은 질소, 산소 및 황에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 헤테로방향족 고리(헤테로아릴로도 알려짐) 및 헤테로시클로알킬 고리(헤테로알리시클릭기로도 알려짐)를 지칭하며, 여기서 각각의 헤테로고리기는 고리 시스템에 3개 내지 12개의 원자를 가지며, 단, 임의의 고리는 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 헤테로고리는 단환, 이환, 다환, 스피로시클릭 또는 다리결합 화합물이다. 비방향족 헤테로고리기(또한 헤테로시클로알킬로도 알려짐)는 고리 시스템에 3개 내지 12개의 원자를 갖는 고리를 포함하고, 방향족 헤테로고리기는 고리 시스템에 5개 내지 12개의 원자를 갖는 고리를 포함한다. 헤테로고리기는 벤조-융합 고리 시스템을 포함한다. 비방향족 헤테로시클릭 기의 예는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 옥사졸리디노닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피롤린-2-일, 피롤린-3-일, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3 h-인돌릴, 인돌린-2-오닐, 이소인돌린-1-오닐, 이소인돌린-1,3-디오닐, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-오닐, 3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-오닐, 이소인돌린-1,3-디티오닐, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-오닐, 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-오닐, 벤조[d]티아졸-2(3H)-오닐, 및 퀴놀리지닐이다. 방향족 헤테로고리기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 및 푸로피리디닐이다. 전술한 기는 가능한 경우 C-부착(또는 C-연결) 또는 N-부착 중 하나이다. 예를 들어, 피롤에서 유래된 기는 피롤-1-일(N-부착) 또는 피롤-3-일(C-부착) 둘 다를 포함한다. 또한, 이미다졸에서 유래된 기는 이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일(둘 다 N-부착) 또는 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일(모두 C-부착)을 포함한다. 헤테로고리기는 벤조-융합 고리 시스템을 포함한다. 비방향족 헤테로고리는 1개 또는 2개의 옥소(=O) 모이어티, 예컨대 피롤리딘-2-온으로 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, 이환 헤테로고리의 2개의 고리 중 적어도 하나는 방향족이다. 일부 구현예에서, 이환 헤테로고리의 두 고리는 모두 방향족이다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 아릴기를 지칭한다. 헤테로아릴은 단환 또는 이환이다. 단환식 헤테로아릴의 실례는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 인돌리진, 인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인다졸, 벤즈이미다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 시놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,8-나프티리딘, 및 프테리딘을 포함한다. 단환식 헤테로아릴의 실례는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤일, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 및 푸라자닐을 포함한다. 이환 헤테로아릴의 실례는 인돌리진, 인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인다졸, 벤즈이미다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,8-나프티리딘, 및 프테리딘을 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 티에닐, 티아디아졸릴 또는 푸릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 고리에 0~6개의 N 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 고리에 1~4개의 N 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 고리에 4~6개의 N 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 고리에 0~4개의 N 원자, 0~1개의 O 원자, 0~1개의 P 원자, 및 0~1개의 S 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 고리에 1~4개의 N 원자, 0~1개의 O 원자, 및 0~1개의 S 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 C1-C9 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 단환 헤테로아릴은 C1-C5 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 단환 헤테로아릴은 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 이환 헤테로아릴은 C6-C9 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴기는 부분적으로 환원되어 본원에 정의된 헤테로시클로알킬기를 형성한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴기는 완전히 환원되어 본원에 정의된 헤테로시클로알킬기를 형성한다.
용어 "모이어티"는 분자의 특정 분절 또는 작용기를 지칭한다. 화학적 모이어티는 종종 분자에 매립되거나 분자에 첨부된 것으로 인식되는 화학적 엔티티(entity)이다.
용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"은 참조된 기가 하나 이상의 추가 기(들)로 개별적으로 임의로 치환되고 D, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭시드, 아릴설폭시드, 알킬설폰, 및 아릴설폰에서 독립적으로 선택되는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 임의의 치환기는 D, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2(C1-C4 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), -C(=O)N(C1-C4 알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(C1-C4 알킬), -S(=O)2N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 플루오로알콕시, -SC1-C4 알킬, -S(=O)C1-C4 알킬, 및 -S(=O)2(C1-C4 알킬)에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 임의의 치환기는 D, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, - NH(시클로프로필), -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 치환된 기는 전술한 기 중 하나 또는 둘로 치환된다. 일부 구현예에서, 지방족 탄소 원자(비고리형 또는 고리형) 상의 임의의 치환기는 옥소(=O)를 포함한다.
용어 "호변이성질체(tautomer)"는 분자의 하나의 원자에서 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동을 지칭한다. 본원에 제시된 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 호변이성질체는 수소 원자의 이동에 의해 상호 변환될 수 있고, 단일 결합 및 인접한 이중 결합의 전환을 수반하는 화합물이다. 호변이성질체화가 가능한 결합 배열에서, 호변이성질체의 화학적 평형이 존재할 것이다. 본원에 개시된 화합물의 모든 호변이성질체 형태가 고려된다. 호변이성질체의 정확한 비율은 온도, 용매 및 pH를 포함하는 여러 인자에 따라 달라진다. 호변이성질체 상호변환의 일부 예는 다음을 포함한다:
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용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 결정되는 특정 값에 대한 허용 가능한 오차 범위 내에 있다는 것을 의미할 수 있으며, 이는 값이 측정되거나 결정되는 방법, 즉 측정 시스템의 한계에 부분적으로 달려있다. 예를 들어, "약"은 당 기술분야의 실시에 따라, 1개 또는 1개 초과의 표준 편차 이내를 의미할 수 있다. 또는, "약"은 소정의 값의 최대 20%, 최대 15%, 최대 10%, 최대 5%, 또는 최대 1%의 범위를 의미할 수 있다. 또는, 특히 생물학적 시스템 또는 과정에 대해, 상기 용어는 값의 자릿수 내에서, 5배 이내, 또는 2배 이내를 의미할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "투여하다", "투여하는", "투여" 등은 원하는 생물학적 작용 부위로 화합물 또는 조성물을 전달하는 데 사용될 수 있는 방법을 지칭한다. 이러한 방법은 경구 경로(p.o.), 십이지장내 경로(i.d.), 비경구 주사(정맥 내(i.v.), 피하(s.c.), 복강내(i.p.), 근육내(i.m.), 혈관내 또는 주입(inf.) 포함), 국소(top.) 및 직장(p.r.) 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 당업자는 본원에 기술된 화합물 및 방법에 사용될 수 있는 투여 기술에 익숙하다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 경구 투여된다.
본원에서 사용되는, 용어 "병용 투여" 등은 선택된 치료제를 단일 환자에게 투여하는 것을 포함하도록 의되되고, 제제가 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 또는 동일하거나 상이한 시간에 투여되는 치료 요법을 포함하도록 의도된다.
본원에서 사용되는, 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은, 치료되는 질환 또는 병태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시키는, 예를 들어, 질환의 하나 이상의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경을 할 수 있는 충분한 양의 제제 또는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 하나 이상의 질환 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는 제제의 양일 수 있다. 적절한 "유효량"은 개별적인 경우에 투여량 증량 연구와 같은 기술을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "향상하다" 또는 "향상"은 원하는 효과의 양, 효력 또는 지속 기간을 증가시키거나 연장시키는 것을 의미한다. 예를 들어, 표적의 스플라이싱을 향상시키는 것과 관련하여, 용어 "향상"은 표적의 양, 효력 또는 지속시간에서 스플라이싱을 증가시키거나 연장시키는 능력을 지칭할 수 있다.
용어 "대상" 또는 "환자"는 포유류를 포함한다. 포유류의 예는 포유류의 임의의 구성원: 인간, 침팬지 및 기타 유인원과 같은 비인간 영장류, 및 원숭이 종; 소, 말, 양, 염소, 돼지와 같은 가축; 토끼, 개, 및 고양이와 같은 가축; 랫트, 마우스, 및 기니피그와 같은 설치류를 포함하는 실험 동물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일 양태에서, 포유류는 인간이다. 본원에서 사용되는 용어 "동물"은 인간 및 비인간 동물을 포함한다. 일 구현예에서, "비인간 동물"은 포유류, 예를 들어 랫트 또는 마우스와 같은 설치류이다. 일 구현예에서, 비인간 동물은 마우스이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 병태의 적어도 하나의 증상을 완화, 약화, 또는 개선시키는 것, 추가 증상을 예방하는 것, 질환 또는 병태를 억제하는 것, 예를 들어, 질환 또는 병태의 발생 저지, 질환 또는 병태의 완화, 질환 또는 병태의 퇴행 유발, 질환 또는 병태에 의해 야기된 병태 완화, 또는 질환 또는 병태의 증상을 예방 및/또는 치료적으로 중단하는 것을 포함한다.
질환 상태의 "예방하기" 또는 "예방"이란 용어는 질환 상태에 노출되거나 취약할 수 있지만 아직 질환 상태의 증상을 경험하지 않았거나 나타내지 않는 대상에서 질환 상태의 임상 증상이 생기지 않게 하는 것을 의미한다.
용어 "약학적 조성물" 및 "약학적 제제"(또는 "제제")는 상호 교환적으로 사용되고, 활성 약학적 성분의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상, 예를 들어 인간에게 함께 투여하는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 혼합물 또는 용액을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적 복합치료(pharmaceutical combination)"는 하나 초과의 활성 성분을 혼합하거나 조합하여 얻어진 약학적 요법을 의미하고, 활성 성분들의 고정 복합치료 및 비고정 복합치료 모두를 포함한다. 용어 "고정복합치료(fixed combination)"는 활성 성분, 예를 들어, 본원에 기술된 화합물 및 공동약제 둘 모두가 단일체(single entity) 또는 제형으로 동시에 환자에게 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비고정복합치료(non-fixed combination)"는 활성 성분, 예를 들어, 본원에 기술된 화합물 및 공동 약제가 특정 시간 간격의 제한 없이 동시에, 동시 발생적으로 또는 순차적으로 별개의 단일체로서 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 환자의 체내에서 두 개의 화합물의 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3개 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
용어 "약학적으로 허용 가능한"은 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로도 달리 바람직하지 않고, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간 대상의 약학적 용도로도 허용 가능한 약학적 조성물을 제조하는 데 유용한 물질의 속성을 나타낸다. "약학적으로 허용 가능한"은 담체 또는 희석제와 같은 물질을 지칭할 수 있는데, 상기 물질은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 제거하지 않으며, 비교적 비독성이다. 즉, 해당 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하지 않거나 또는 해당 물질을 함유하는 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 개체에게 투여될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 부형제", "약학적으로 허용 가능한 담체" 및 "치료적으로 불활성인 부형제"는 상호 교환적으로 사용될 수 있고, 투여되는 대상에게 치료 활성 및 독성을 나타내지 않는 약학적 조성물 중의 임의의 약학적으로 허용 가능한 성분, 예컨대, 약품 제제하는 데 사용되는 붕해제, 결합제, 충전제, 용매, 완충제, 등장화제, 안정화제, 항산화제, 계면활성제, 담체, 희석제 부형제, 보존제, 또는 윤활제를 의미한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 나타낸다. 약학적으로 허용 가능한 염은 산 및 염기 부가염을 둘 다 포함한다. "약학적으로 허용 가능한 염"은 그것이 투여되는 유기체에 유의한 자극을 일으키지 않고/않거나 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 제거하지 않는 화합물의 제제를 지칭할 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 (I)~(IV) 중 어느 하나의 SMSM 화합물을 산과 반응시켜 수득된다. 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 화학식 (I)~(IV) 중 어느 하나의 화합물을 염기와 반응시켜 염을 형성하여 수득된다. 약학적으로 허용 가능한 염의 유형은 다음을 포함하되 이에 한정되지는 않는다: (1) 산 부가염(유리 염기 형태의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 무기산, 예를 들어, 염산, 하이드로브롬산, 황산, 인산, 메타 인산 등, 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸비시클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복시산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카르복시산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 삼차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, 부티르산, 페닐아세트산, 페닐부티르산, 발프로산 등과 반응시켜 형성됨); (2) 모체 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온(예: 리튬, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토류 이온(예: 마그네슘, 또는 칼슘), 또는 알루미늄 이온으로 치환될 때 형성되는 염. 일부 경우에, 본원에 기술된 화합물은 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 디시클로헥실아민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민과 같은 유기 염기와 배위 결합할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 다른 경우에, 본원에 기술된 화합물은 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과 염을 형성할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 산성 양성자를 포함하는 화합물과 염을 형성하기 위해 사용되는 허용 가능한 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "핵산"은 일반적으로 하나 이상의 핵염기, 뉴클레오시드, 또는 뉴클레오티드를 지칭하며, 상기 용어는 폴리뉴클레오염기, 폴리뉴클레오시드, 및 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "폴리뉴클레오티드"는 일반적으로 2개 이상의 연결된 핵산 서브유닛, 예를 들어, 뉴클레오티드를 포함하는 분자를 지칭하며, "올리고뉴클레오티드"와 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 폴리뉴클레오티드는 아데노신(A), 시토신(C), 구아닌(G), 티민(T) 및 우라실(U), 또는 이의 변이체에서 선택된 하나 이상의 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 뉴클레오티드는 일반적으로 뉴클레오시드 및 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 인산염(PO3)기를 포함한다. 뉴클레오티드는 핵염기, 오탄당(리보스 또는 데옥시리보스), 및 하나 이상의 인산염기를 포함할 수 있다. 리보뉴클레오티드는 당이 리보스인 뉴클레오티드를 포함한다. 데옥시리보뉴클레오티드는 당이 데옥시리보스인 뉴클레오티드를 포함한다. 뉴클레오티드는 뉴클레오시드 일인산, 뉴클레오시드 이인산, 뉴클레오시드 삼인산 또는 뉴클레오시드 폴리포스페이트일 수 있다. 예를 들어, 뉴클레오티드는 데옥시리보뉴클레오시드 폴리포스페이트, 예컨대 데옥시리보뉴클레오시드 삼인산(dNTP), 예시적인 dNTP는 데옥시아데노신 삼인산(dATP), 데옥시시티딘 삼인산(dCTP), 데옥시구아노신 삼인산(dGTP), 우리딘 삼인산(dUTP) 및 데옥시티민 삼인산(dTTP)를 포함할 수 있다. dNTP는 또한 탐지가능한 태그, 예컨대 발광 태그 또는 마커(예: 형광단)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 뉴클레오티드는 퓨린(즉, A 또는 G, 또는 이의 변이체) 또는 피리미딘(즉, C, T 또는 U, 또는 이의 변이체)일 수 있다. 일부 실시예에서, 폴리뉴클레오티드는 데옥시리보핵산(DNA), 리보핵산(RNA), 또는 이의 유도체 또는 변이체이다. 예시적인 폴리뉴클레오티드는 짧은 간섭 RNA(siRNA), 마이크로RNA(miRNA), 플라스미드 DNA(pDNA), 짧은 헤어핀 RNA(shRNA), 소핵 RNA(snRNA), 전령 RNA(mRNA), 전구체 mRNA(pre-mRNA), 안티센스 RNA(asRNA), 및 이종핵 RNA(hnRNA)을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 뉴클레오티드 서열 및 이의 임의의 구조적 구현예(예컨대, 단일 가닥, 이중 가닥, 삼중 가닥, 나선구조, 헤어핀, 스템 루프(stem loop), 팽출 등)를 둘 다 포함한다. 일부 경우에, 폴리뉴클레오티드는 원형이다. 폴리뉴클레오티드는 다양한 길이를 가질 수 있다. 예를 들어, 폴리뉴클레오티드는 적어도 약 7개의 염기, 8개의 염기, 9개의 염기, 10개의 염기, 20개의 염기, 30개의 염기, 40개의 염기, 50개의 염기, 100개의 염기, 200개의 염기, 300개의 염기, 400개의 염기, 500개의 염기, 1 킬로 염기(kb), 2 kb, 3 kb, 4 kb, 5 kb, 10 kb, 50 kb 또는 그 이상의 길이를 가질 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 세포 또는 조직으로부터 단리될 수 있다. 예를 들어, 폴리뉴클레오티드 서열은 단리되고 정제된 DNA/RNA 분자, 합성 DNA/RNA 분자, 및/또는 합성 DNA/RNA 유사체를 포함할 수 있다.
폴리뉴클레오티드는 비표준 뉴클레오티드(들), 비천연 뉴클레오티드(들), 뉴클레오티드 유사체(들) 및/또는 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 하나 이상의 뉴클레오티드 변이체를 포함할 수 있다. 변형된 뉴클레오티드의 예는 디아미노퓨린, 5-플루오로우라실, 5-브로모우라실, 5-클로로우라실, 5-요오드우라실, 하이포크산틴, 크산틴, 4-아세틸시토신, 5-(카르복시하이드록실메틸)우라실, 5-카르복시메틸아미노메틸-2-티오우리딘, 5-카르복시메틸아미노메틸우라실, 디하이드로우라실, 베타-D-갈락토실퀘오신, 이노신, N6-이소펜테닐아데닌, 1-메틸구아닌, 1-메틸이노신, 2,2-디메틸구아닌, 2-메틸아데닌, 2-메틸구아닌, 3-메틸시토신, 5-메틸시토신, N6-아데닌, 7-메틸구아닌, 5-메틸아미노메틸우라실, 5-메톡시아미노메틸-2-티오우라실, 베타-D-만노실퀘오신, 5'-메톡시카르복시메틸우라실, 5-메톡시우라실, 2-메틸티오-N6-이소펜테닐아데닌, 우라실-5-옥시아세트산 (v), 위부톡소신(wybutoxosine), 슈도우라실, 퀘오신, 2-티오시토신, 5-메틸-2-티오우라실, 2-티오우라실, 4-티오우라실, 5-메틸우라실, 우라실-5-옥시아세트산 메틸에스테르, 5-메틸-2-티오우라실, 3-(3-아미노-3-N-2-카르복시프로필) 우라실, (acp3)w, 2,6-디아미노퓨린 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 경우에, 뉴클레오티드는 삼인산염 모이어티에 대한 변형을 포함하여, 이들의 인산염 모이어티에 변형을 포함할 수 있다. 이러한 변형의 비제한적인 예는 더 큰 길이의 인산염 사슬(예: 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 인산염 모이어티를 갖는 인산염 사슬) 및 티올 모이어티(예: 알파-티오트리포스페이트 및 베타-티오트리포스페이트)가 있는 변형을 포함한다. 핵산 분자는 또한 염기 모이어티(예: 상보적 뉴클레오티드와 수소 결합을 형성하기 위해 통상적으로 이용 가능한 하나 이상의 원자 및/또는 상보적 뉴클레오티드와 수소 결합을 통상적으로 형성할 수 없는 하나 이상의 원자), 당 모이어티 또는 인산염 골격에서 변형될 수 있다. 핵산 분자는 또한 아민-변형 기, 예컨대 아미노 알리 1-dUTP(aa-dUTP) 및 아미노헥실아크릴아미드-dCTP(aha-dCTP)를 함유하여 N-하이드록시숙신이미드 에스테르(NHS)와 같은 아민 반응성 모이어티가 공유 부착(covalent attachment)되게 할 수 있다. 본 개시의 올리고뉴클레오티드에서 표준 DNA 염기 쌍 또는 RNA 염기 쌍에 대한 대안은, 더 높은 밀도를 세제곱 mm당 비트 단위로 제공하고, 더 높은 안전성(천연 독소의 우발적 또는 의도적인 합성에 저항성을 가짐), 광-프로그래밍된 중합효소에서 더 용이한 구별, 또는 더 낮은 이차 구조를 제공할 수 있다. 신생 및/또는 증폭 합성을 위한 천연 및 변이 중합효소와 상용성인 이러한 대안 염기쌍은 문헌[Betz K, Malyshev DA, Lavergne T, Welte W, Diederichs K, Dwyer TJ, Ordoukhanian P, Romesberg FE, Marx A. Nat. Chem. Biol. 2012 Jul;8(7):612-4]에 기술되어 있으며, 이는 모든 목적을 위해 참조로서 본원에 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "폴리펩티드", "단백질" 및 "펩티드"는 상호 교환적으로 사용되고, 펩티드 결합을 통해 연결된 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하며, 둘 이상의 폴리펩티드 사슬로 구성될 수 있다. 용어 "폴리펩티드", "단백질" 및 "펩티드"는 아미드 결합을 통해 함께 결합된 적어도 두 개의 아미노산 단량체의 중합체를 지칭한다. 아미노산은 L-광학 이성질체 또는 D-광학 이성질체일 수 있다. 보다 구체적으로, 용어 "폴리펩티드", "단백질" 및 "펩티드"는 특정 순서, 예를 들어, 단백질을 암호화하는 RNA 또는 유전자에서의 뉴클레오티드의 염기 서열에 의해 결정되는 순서로 두 개 이상의 아미노산으로 구성된 분자를 지칭한다. 단백질은 신체의 세포, 조직 및 기관의 구조, 기능 및 조절에 필수적이며, 각 단백질은 고유한 기능을 갖는다. 예로서 호르몬, 효소, 항체, 및 이의 임의의 단편이 있다. 일부 경우에, 단백질은 단백질의 일부, 예를 들어, 도메인, 서브도메인, 또는 단백질의 모티프일 수 있다. 일부 경우에, 단백질은 단백질의 변이체(또는 돌연변이)일 수 있으며, 여기서 하나 이상의 아미노산 잔기가 단백질의 자연 발생(또는 적어도 공지된) 아미노산 서열 내에 삽입되고/되거나, 아미노산 서열로부터 결실되고/되거나 아미노산 서열 내로 치환된다. 단백질 또는 이의 변이체는 자연적으로 발생하거나 재조합될 수 있다.
생물학적 물질에서 폴리펩티드를 검출 및/또는 측정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있고, 웨스턴 블롯팅, 유세포 분석, ELISA, RIA, 및 다양한 단백질학 기술을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 폴리펩티드를 측정하거나 검출하는 예시적인 방법은 ELISA와 같은 면역분석법이다. 이러한 유형의 단백질 정량화는 특이적 항원을 포획할 수 있는 항체, 및 포획된 항원을 검출할 수 있는 제2 항체를 기반으로 할 수 있다. 폴리펩티드의 검출 및/또는 측정을 위한 예시적인 검정은 문헌[Harlow, E. and Lane, D. Antibodies: A Laboratory Manual, (1988), Cold Spring Harbor Laboratory Press]에 기술되어 있다.
생물학적 물질에서 RNA를 검출 및/또는 측정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있고, 노던 블롯팅, RNA 보호 분석법, RT PCR을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 적절한 방법은 문헌[Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Fourth Edition) By Michael R. Green, Joseph Sambrook, Peter MacCallum 2012, 2,028 pp, ISBN 978-1-936113-42-2]에 기술되어 있다.
본원에서 사용되는 "소분자량 화합물"은 "소분자" 또는 "소유기 분자"와 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 소분자는 펩티드 또는 올리고뉴클레오티드 이외의 화합물을 지칭하며; 통상적으로 약 2000 달톤 미만, 예를 들어 약 900 달톤 미만의 분자량을 갖는다.
리보핵단백질(RNP)은 RNA를 함유하는 핵단백질을 지칭한다. RNP는 리보핵산 및 RNA-결합 단백질의 복합체일 수 있다. 이러한 조합은 단백질-RNA 복합체로 지칭될 수도 있다. 이들 복합체는 DNA 복제, 유전자 발현, RNA의 대사, 및 pre-mRNA 스플라이싱을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다수의 생물학적 기능으로 기능할 수 있다. RNP의 예는 리보솜, 효소 텔로머라제, 볼트(vault) 리보핵단백질, RN아제 P, 이종 핵 RNP(hnRNP) 및 소핵 RNP(snRNP)를 포함한다.
pre-mRNA로 총칭되는, 단백질 암호화 유전자 및 mRNA 처리 중간체로부터의 초기 RNA 전사체는 진핵 세포의 핵 내의 단백질에 의해 일반적으로 결합된다. 초기 전사체가 RNA 중합효소(예: RNA 중합효소 II)에서 처음 나와서 성숙한 mRNA가 세포질 내로 수송될 때까지, RNA 분자는 많은 세트의 스플라이싱 복합체 성분(예: 핵 단백질 및 snRNA)과 결합되어 있다. 이들 단백질은 다양한 크기의 이종 핵 RNA(hnRNA)(예: pre-mRNA 및 핵 RNA 복합체)를 함유할 수 있는 hnRNP의 성분일 수 있다.
스플라이싱 복합체 성분은 스플라이싱 및/또는 스플라이싱 조절 기능을 한다. 스플라이싱 복합체 성분은, 리보핵 단백질(RNP), 스플라이싱 단백질, 소핵 RNA(snRNA), 소핵 리보핵단백질(snRNP), 및 이종 핵 리보핵단백질(hnRNP)을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 스플라이싱 복합체 성분은, 지속적 스플라이싱, 선택적 스플라이싱, 조절 스플라이싱, 특정 메시지 또는 메시지 그룹의 스플라이싱과 같은 스플라이싱에 필요할 수 있는 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 관련 단백질의 그룹인 세린 아르기닌 풍부 단백질(SR 단백질)은 지속적 pre-mRNA 스플라이싱 기능을 할 수 있고, 농도 의존적 방식으로 선택적인 스플라이스 부위 선택을 조절할 수도 있다. SR 단백질은 통상적으로 한 개 또는 두 개의 RNA 인식 모티프(RRM) 및 아르기닌 및 세린 잔기가 풍부한 C-말단(RS 도메인)으로 이루어진 모듈형 구조를 갖는다. 선택적 스플라이싱에서의 이들의 활성은 hnRNP A/B 단백질 계열의 구성원에 의해 길항될 수 있다. 스플라이싱 복합체 성분은 또한 하나 이상의 snRNA와 결합된 단백질을 포함할 수 있다. 인간에서의 SR 단백질은 SC35, SRp55, SRp40, SRm300, SFRS10, TASR-1, TASR-2, SF2/ASF, 9G8, SRp75, SRp30c, SRp20 및 P54/SFRS11을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 스플라이스 부위 선택에 관여할 수 있는 인간에서의 다른 스플라이싱 복합체 성분은 U2 snRNA 보조 인자(예: U2AF65, U2AF35), Urp/U2AF1-RS2, SF1/BBP, CBP80, CBP 20, SF1 및 PTB/hnRNP1을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 인간에서의 hnRNP 단백질은 A1, A2/B1, L, M, K, U, F, H, G, R, I 및 C1/C2를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. hnRNP를 암호화하는 인간 유전자는 HNRNPA0, HNRNPA1, HNRNPA1L1, HNRNPA1L2, HNRNPA3, HNRNPA2B1, HNRNPAB, HNRNPB1, HNRNPC, HNRNPCL1, HNRNPD, HNRPDL, HNRNPF, HNRNPH1, HNRNPH2, HNRNPH3, HNRNPK, HNRNPL, HNRPLL, HNRNPM, HNRNPR, HNRNPU, HNRNPUL1, HNRNPUL2, HNRNPUL3, 및 FMR1을 포함한다. 스플라이싱 복합체 성분은 snRNP 또는 전사체와 안정적으로 또는 일시적으로 결합될 수 있다.
용어 "인트론"은 유전자 내의 DNA 서열 및 미처리된 RNA 전사체 내의 상응하는 서열 둘 다를 지칭한다. RNA 처리 경로의 일부로서, 인트론은 전사 직후에 또는 전사와 동시에 RNA 스플라이싱에 의해 제거될 수 있다. 인트론은 대부분의 유기체 및 많은 바이러스의 유전자에서 발견된다. 이들은 단백질, 리보솜 RNA(rRNA) 및 운반 RNA(tRNA)를 생성하는 유전자를 포함하는 광범위한 유전자에 위치할 수 있다.
"엑손"은 인트론이 RNA 스플라이싱에 의해 제거된 후 그 유전자에 의해 생성된 최종 성숙 RNA의 일부를 암호화하는 유전자의 임의의 부분일 수 있다. 용어 "엑손"은 유전자 내의 DNA 서열 및 RNA 전사체 내의 상응하는 서열 둘 다를 지칭한다.
"스플라이소좀"은 snRNA 및 단백질 복합체로부터 조립될 수 있다. 스플라이소좀은 전사된 pre-mRNA에서 인트론을 제거할 수 있다.
"반수 유효량"(ED50)은 집단의 50%가 특정 반응을 나타내는 투여량이다. "반수 치사량"(LD50)은 집단의 50%가 사망하는 투여량이다. "반수 독성량"(TD50)은 집단의 50%가 특정 독성 효과를 나타내는 투여량이다. 특히 유용한 한 가지 약리학적 지표는, 전통적으로 LD50 대 ED50의 비 또는 TD50 대 ED50의 비로 정의되는 "치료 계수(therapeutic index)"이다. 치료 계수는 약물의 이익 대 부작용에 대한 간단하고 유용한 지표를 제공한다. 높은 치료 계수를 갖는 약물은 큰 치료 범위(therapeutic window)를 가진다, 즉, 약물은 중대한 이상 사례를 일으키지 않으면서 보다 넓은 범위의 유효량에 걸쳐 투여될 수 있다. 반대로, 작은 치료 계수를 갖는 약물은 작은 치료 범위(중대한 이상 사례를 일으키지 않으면서 적은 범위의 유효량)를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "AUC"는 치료제가 투여된 대상의 혈액 또는 혈장과 같은 특정 부분 또는 조직에서의 시간 경과에 따른 치료제 농도 그래프에서 "곡선 하 면적"에 대한 약어를 지칭한다.
소분자 스플라이싱 조절자(SMSM)
이제 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 표적 RNA와 관련된 질환 또는 병태를 치료, 예방 또는 개선하는 데 사용하기 위한 제제로서 효과적인 것으로 밝혀졌다. 본 발명은 본원에서 소분자 스플라이싱 조절자(SMSM)로 지칭되는, 특정한 작은 화학 분자가 pre-mRNA 분자에서의 스플라이싱 이벤트를 변형시킬 수 있다는 예상치 못한 발견을 제공한다. 이들 SMSM은 특이적 pre-mRNA 분자에서 특이적 스플라이싱 이벤트를 조절할 수 있다. 이들 SMSM은 스플라이싱 이벤트를 변형하기 위한 다양한 메커니즘에 의해 작동할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 SMSM은 1) 스플라이싱 복합체, 스플라이소좀, 및/또는 이들의 성분, 예컨대 hnRNP, snRNP, SR-단백질 및 다른 스플라이싱 인자 또는 요소의 형성 및/또는 기능 및/또는 다른 특성을 방해하여, pre-mRNA 분자에서 스플라이싱 이벤트를 방지하거나 유도할 수 있다. 또 다른 예로서, 2) 스플라이소좀 또는 스플라이싱 복합체 성분의 형성 및/또는 기능에 후속하여 관여할 수 있는, 유전자 산물, 예컨대 hnRNP, snRNP, SR-단백질 및 기타 스플라이싱 인자의 전사 후 조절(예: 스플라이싱)을 방지하고/하거나 변형하고; 3) 스플라이소좀 또는 스플라이싱 복합체 성분의 형성 및/또는 기능에 후속하여 관여할 수 있는, hnRNP, snRNP, SR-단백질 및 기타 스플라이싱 인자를 포함하지만 이에 한정되지 않는 유전자 산물의 인산화, 글리코실화 및/또는 다른 변형을 방지하고/하거나 변형하고; 4) 예를 들어, 서열 특이적 방식으로 RNA와의 염기쌍 형성을 수반하지 않는 메커니즘을 통해, 특이적 스플라이싱 이벤트가 방지되거나 유도되도록 특이적 pre-mRNA에 결합하고/하거나 달리 특이적 pre-mRNA에 영향을 미친다. 본 발명의 소분자는 안티센스 또는 항유전자(antigene) 올리고뉴클레오티드와 상이하고 이와 관련되지 않는다.
질환 또는 병태(예: 암)의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연에 사용하기 위해 유전자 산물의 스플라이싱을 변형시키는 화합물이 본원에 기술된다. 유전자 산물의 스플라이싱을 변형시키는 화합물이 본원에 기술되며, 여기서 화합물은 유전자 산물의 전사 비활성 변이체 또는 전사체를 유도한다. 유전자 산물의 스플라이싱을 변형시키는 화합물이 본원에 기술되며, 여기서 화합물은 유전자 산물의 전사 활성 변이체 또는 전사체를 억제한다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)~(IV)의 화합물은 라세미 출발 물질(및/또는 중간체)로부터 제조되고, 중간체 또는 최종 생성물로서 키랄 크로마토그래피에 의해 개별 거울상 이성질체로 분리된다. 　 달리 언급되지 않는 한, 개별 중간체 및 최종 화합물의 절대 구성은 결정되지 않은 것으로 이해된다. 　 일부 구현예에서, 도시된 거울상 이성질체의 절대 입체화학은 임의로 배정된다. 　 일부 구현예에서, 두 거울상 이성질체가 합성된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)~(IV)의 화합물은 단일 거울상 이성질체이다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)~(IV)의 화합물은 라세미가 아니다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)~(IV)의 화합물은 다른 이성질체가 실질적으로 없다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)~(IV)의 화합물은 다른 이성질체가 실질적으로 없는 단일 이성질체이다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)~(IV)의 화합물은 25% 이하의 다른 이성질체를 포함한다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)~(IV)의 화합물은 20% 이하의 다른 이성질체를 포함한다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)~(IV)의 화합물은 15% 이하의 다른 이성질체를 포함한다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)~(IV)의 화합물은 10% 이하의 다른 이성질체를 포함한다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)~(IV)의 화합물은 5% 이하의 다른 이성질체를 포함한다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)~(IV)의 화합물은 1% 이하의 다른 이성질체를 포함한다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)~(IV)의 화합물은 적어도 75%의 입체화학적 순도를 갖는다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)~(IV)의 화합물은 적어도 80%의 입체화학적 순도를 갖는다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)~(IV)의 화합물은 적어도 85%의 입체화학적 순도를 갖는다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)~(IV)의 화합물은 적어도 90%의 입체화학적 순도를 갖는다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)~(IV)의 화합물은 적어도 95%의 입체화학적 순도를 갖는다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)~(IV)의 화합물은 적어도 96%의 입체화학적 순도를 갖는다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)~(IV)의 화합물은 적어도 97%의 입체화학적 순도를 갖는다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)~(IV)의 화합물은 적어도 98%의 입체화학적 순도를 갖는다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)~(IV)의 화합물은 적어도 98%의 입체화학적 순도를 갖는다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)~(IV)의 화합물의 비대칭 탄소 원자는 거울상 이성질체가 풍부한 형태로 존재한다. 특정 구현예에서, 화학식 (I)~(IV)의 화합물의 비대칭 탄소 원자는 (S)-배열 또는 (R)-배열에서 50% 이상의 거울상 이성질체 과량, 60% 이상의 거울상 이성질체 과량, 70% 이상의 거울상 이성질체 과량, 80% 이상의 거울상 이성질체 과량, 90% 이상의 거울상 이성질체 과량, 95% 이상의 거울상 이성질체 과량, 또는 99% 이상의 거울상 이성질체 과량을 갖는다.
일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 기술되며:
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화학식 (I)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는 -O- 또는 -S-이고;
Z는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 (i) 동일하고 수소 및 중수소로부터 선택되거나, (ii) 동일하고 F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, (iii) 동일하지 않고 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 기술되며:
Figure pct00097
화학식 (I)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는 -O- 또는 -S-이고;
Z는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 동일하고 수소 및 중수소에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R15 및 R18은 둘 다 수소이다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 둘 다 중수소이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00098
Figure pct00099
일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 기술되며:
Figure pct00100
화학식 (I)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는 -O- 또는 -S-이고;
Z는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 동일하고, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하고, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C3 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C3 헤테로알킬에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하고, F, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하고, F, -CH3, -CH2OH, -OCH2CN, -OH, -OCH3, -OCH2CN, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하고, F, -CH3, -OCH3, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하고, F, -CH3, 및 -OCH3에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 F이다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 -CH3이다. 일 구현예에서, R15 및 R18은 -OCH3이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00101
Figure pct00102
일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 기술되며:
Figure pct00103
화학식 (I)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는 -O- 또는 -S-이고;
Z는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 동일하지 않고, 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하고, 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C3 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C3 헤테로알킬에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하지 않고, 수소, 중수소, F, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하지 않고, 수소, 중수소, F, -CH3, -CH2OH, -OCH2CN, -OH, -OCH3, -OCH2CN, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하지 않고, 수소, 중수소, F, -CH3, -OCH3, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하지 않고, 수소, 중수소, F, -CH3, 및 -OCH3에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15는 F이고, R18은 수소이다. 일부 구현예에서, R15는 수소이고, R18은 F이다. 일부 구현예에서, R15는 수소이고, R18은 CH3이다. 일부 구현예에서, R15는 CH3이고, R18은 수소이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00104
Figure pct00105
일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 기술되며:
Figure pct00106
화학식 (I)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는
Figure pct00107
이고, Z는 N 또는 CR2이거나;
X는 -O-, -S-, 또는 -NR3-이고, Z는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
R3은 수소, -CN, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 또는 -C1-C4 알킬렌-OR1이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 (i) 동일하고 수소 및 중수소로부터 선택되거나, (ii) 동일하고 F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, (iii) 동일하지 않고 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
일 양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 기술되며:
Figure pct00108
화학식 (III)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는
Figure pct00109
이고, Z는 N 또는 CR2이거나;
X는 -O-, -S-, 또는 -NR3-이고, Z는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
R3은 수소, -CN, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 또는 -C1-C4 알킬렌-OR1이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, R17, R19, 및 R20은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 (i) 동일하고 수소 및 중수소로부터 선택되거나, (ii) 동일하고 F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, (iii) 동일하지 않고 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
일 양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 기술되며:
Figure pct00110
화학식 (III)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는 -O- 또는 -S-이고;
Z는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, R17, R19, 및 R20은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 (i) 동일하고 수소 및 중수소로부터 선택되거나, (ii) 동일하고 F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, (iii) 동일하지 않고 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, E는 -NR-이다. 일부 구현예에서, E는 -O-이다. 일부 구현예에서, E는 S(=O)이다. 일부 구현예에서, E는 S(=O)이고, S(=O)에서의 산소 원자는 수평(equatorial) 위치에 있다. 일부 구현예에서, E는 S(=O)이고, S(=O)에서의 산소 원자는 축(axial) 위치에 있다. 일부 구현예에서, E는 S(=O)(=NRE)이다. 일부 구현예에서, E는 S(=O)(=NRE)이고, S(=O)(=NRE)에서의 산소 원자는 수평 위치에 있고, S(=O)(=NRE)에서의 질소 원자는 축 위치에 있다. 일부 구현예에서, E는 S(=O)(=NRE)이고, S(=O)(=NRE)에서의 산소 원자는 축 위치에 있고, S(=O)(=NRE)에서의 질소 원자는 수평 위치에 있다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R16은 수소가 아니다. 일부 구현예에서, R16 기를 갖는 탄소 원자는 (S)-배열에 있다. 일부 구현예에서, R16 기를 갖는 탄소 원자는 (R)-배열에 있다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R17은 수소가 아니다. 일부 구현예에서, R17 기를 갖는 탄소 원자는 (S)-배열에 있다. 일부 구현예에서, R17 기를 갖는 탄소 원자는 (R)-배열에 있다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R16은 수소가 아니고 R17은 수소가 아니다. 일부 구현예에서, R16 기를 갖는 탄소 원자는 (S)-배열에 있고, R17 기를 갖는 탄소 원자는 (S)-배열에 있다. 일부 구현예에서, R16 기를 갖는 탄소 원자는 (S)-배열에 있고, R17 기를 갖는 탄소 원자는 (R)-배열에 있다. 일부 구현예에서, R16 기를 갖는 탄소 원자는 (R)-배열에 있고, R17 기를 갖는 탄소 원자는 (S)-배열에 있다. 일부 구현예에서, R16 기를 갖는 탄소 원자는 (R)-배열에 있고, R17 기를 갖는 탄소 원자는 (R)-배열에 있다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물은 화학식 (Ia)의 구조를 갖는다:
Figure pct00111
화학식 (Ia).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물은 화학식 (Ib)의 구조를 갖는다:
Figure pct00112
화학식 (Ib).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물은 화학식 (Ic)의 구조를 갖는다:
Figure pct00113
화학식 (Ic).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물은 화학식 (Id)의 구조를 갖는다:
Figure pct00114
화학식 (Id).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물은 화학식 (Ie)의 구조를 갖는다:
Figure pct00115
화학식 (Ie).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물은 화학식 (If)의 구조를 갖는다:
Figure pct00116
화학식 (If).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물은 화학식 (Ig)의 구조를 갖는다:
Figure pct00117
화학식 (Ig).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물은 화학식 (Ih)의 구조를 갖는다:
Figure pct00118
화학식 (Ih).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물은 화학식 (Ii)의 구조를 갖는다:
Figure pct00119
화학식 (Ii)
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물은 화학식 (Ij)의 구조를 갖는다:
Figure pct00120
화학식 (Ij).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물은 화학식 (Ik)의 구조를 갖는다:
Figure pct00121
화학식 (Ik).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물은 화학식 (Il)의 구조를 갖는다:
Figure pct00122
화학식 (Il).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물은 화학식 (Im)의 구조를 갖는다:
Figure pct00123
화학식 (Im).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물은 화학식 (In)의 구조를 갖는다:
Figure pct00124
화학식 (In).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물은 화학식 (Io)의 구조를 갖는다:
Figure pct00125
화학식 (Io).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물은 화학식 (Ip)의 구조를 갖는다:
Figure pct00126
화학식 (Ip).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물은 화학식 (Iq)의 구조를 갖는다:
Figure pct00127
화학식 (Iq).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물은 화학식 (Ir)의 구조를 갖는다:
Figure pct00128
화학식 (Ir).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기로 치환된 2-하이드록시-페닐이며:
중수소, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, -N(R1)2, -C(=O)R1, -OC(=O)R1, -C(=O)OR1, -C(=O)N(R1)2, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴; 식 중,
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 치환된 2-하이드록시-페닐이다. 일부 구현예에서, 고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴로 치환된 2-하이드록시-페닐이고, 아릴이 치환되는 경우, 다음에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되며:
중수소, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, -N(R1)2, -C(=O)R1, -OC(=O)R1, -C(=O)OR1, -C(=O)N(R1)2, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬; 식 중,
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 치환된 2-하이드록시-페닐이고, 헤테로아릴이 치환되는 경우, 다음에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되며:
중수소, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, -N(R1)2, -C(=O)R1, -OC(=O)R1, -C(=O)OR1, -C(=O)N(R1)2, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는
Figure pct00129
이며, 식 중 각각의 RQ는 수소, 중수소, -F, -Cl, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -OCH2CH2CH3, 및 -OCH(CH3)2에서 독립적으로 선택되고; 고리 P는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 Q는 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 단환 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 Q는 치환 또는 비치환된 6원 단환 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음에서 선택된 6원 단환 헤테로아릴이며:
Figure pct00130
식 중 각각의 RQ는 수소, 중수소, -F, -Cl, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -OCH2CH2CH3, 및 -OCH(CH3)2에서 독립적으로 선택되고, 고리 P는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 각각의 RQ는 수소, -F, -Cl, -CN, -OH, -CH3,-CF3, 또는 -OCH3에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 고리 P는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 P는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴이며:
Figure pct00131
식 중,
각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고;
RB1은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬에서 선택되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, RB는 H이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, m은 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, m은 2이다. 일부 구현예에서, m은 3이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 P는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴이며:
Figure pct00132
식 중
각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고;
RB1은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬에서 선택되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, m은 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, m은 2이다. 일부 구현예에서, m은 3이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 P는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴이며:
Figure pct00133
식 중 각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고; m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 구현예에서, m은 0이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, m은 2이다. 일부 구현예에서, m은 3이다. 일부 구현예에서, m은 4이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 P는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴이며:
Figure pct00134
식 중 각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고; m은 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 구현예에서, RB1은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬에서 선택된다. 일부 구현예에서, m은 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, m은 2이다. 일부 구현예에서, m은 3이다. 일부 구현예에서, m은 4이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 P는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴이며:
Figure pct00135
식 중 각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고; m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 구현예에서, m은 0이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, m은 2이다. 일부 구현예에서, m은 3이다. 일부 구현예에서, m은 4이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음으로 이루어진 군에서 선택되며:
Figure pct00136
식 중 고리 Q 그룹 각각은 1~3개의 RB로 임의로 치환될 수 있고, 각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음으로 이루어진 군에서 선택되며:
Figure pct00137
식 중 고리 Q 그룹 각각은 1~3개의 RB로 임의로 치환될 수 있고, 각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음으로 이루어진 군에서 선택되며:
Figure pct00138
Figure pct00139
식 중 고리 Q 그룹 각각은 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 RB로 임의로 치환될 수 있고, 각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음으로 이루어진 군에서 선택되며:
Figure pct00140
식 중 RB1은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬에서 선택되고, 고리 Q 그룹 각각은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 RB로 임의로 치환될 수 있고, 각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, RB1은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬에서 선택된다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 각각의 RB는 수소, 중수소, -F, -Cl, -CN, -CH3, -CF3, -OH, 또는 -OCH3에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 RB는 독립적으로 -F 또는 -OCH3이다. 일부 구현예에서, RB1은 수소, 중수소,CH3, -CF3, 또는 -CD3에서 선택된다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음에서 독립적으로 선택된 0개, 1개 및 2개의 치환기로 3번 위치에서 치환된 2-나프틸이며:
중수소, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, -N(R1)2, -C(=O)R1, -OC(=O)R1, -C(=O)OR1, -C(=O)N(R1)2, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴; 식 중
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00141
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00142
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00143
Figure pct00144
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음으로 이루어진 군에서 선택되며:
Figure pct00145
Figure pct00146
식 중
RB1은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬에서 선택된다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌이다. 일부 구현예에서, W는 -CH2-이다. 일부 구현예에서, W는 -CH2CH2-이다. 일부 구현예에서, W는 -CH2CH2CH2-이다. 일부 구현예에서, W는 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌이다. 일부 구현예에서, W는 -CH2OCH2-이다. 일부 구현예에서, W는 -CH2O-이고, 여기서 O는 R18 기를 갖는 탄소 원자에 부착된다. 일부 구현예에서, W는 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌이다. 일부 구현예에서, W는 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌이다. 일부 구현예에서, W는 시클로프로필렌이다. 일부 구현예에서, W는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌이다. 일부 구현예에서, W는 -CH=CH-이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C5 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C4 헤테로시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -C(OH)(CH3)2, -CH2CN, -CH2C(=O)OCH3, -CH2C(=O)OCH2CH3, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 아지리디닐, 또는 아제티디닐이다. 일부 구현예에서, R은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, 시클로프로필, 또는 옥세타닐이다. 일부 구현예에서, R은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, 시클로프로필, 또는 옥세타닐이다. 일부 구현예에서, R은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, 시클로프로필, 또는 옥세타닐이다. 일부 구현예에서, R은 수소, -CH3, -CH2OH, -CH2CN, -CHF2, -CF3, 또는 시클로프로필이다. 일부 구현예에서, R은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, 시클로프로필, 또는 옥세타닐이다. 일부 구현예에서, R은 -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, R은 수소이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R11은 H, D, 또는 F이다. 일부 구현예에서, R11은 D이다. 일부 구현예에서, R11은 H이다. 일부 구현예에서, R11은 F이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R12는 H, D, 또는 F이다. 일부 구현예에서, R12는 D이다. 일부 구현예에서, R12는 H이다. 일부 구현예에서, R12는 F이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R13은 H, D, 또는 F이다. 일부 구현예에서, R13은 D이다. 일부 구현예에서, R13은 H이다. 일부 구현예에서, R13은 F이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R14는 H, D, 또는 F이다. 일부 구현예에서, R14는 D이다. 일부 구현예에서, R14는 H이다. 일부 구현예에서, R14는 F이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R15는 H, D, F, CH2F, CHF2, CF3, 또는 CH3이다. 일부 구현예에서, R15는 H 또는 D이다. 일부 구현예에서, R15는 F, CH2F, CHF2, CF3, 또는 CH3이다. 일부 구현예에서, R15는 F, CF3, CHF2, 또는 CH2F이다. 일부 구현예에서, R15는 F이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R16은 H, D, 또는 F이다. 일부 구현예에서, R16은 D이다. 일부 구현예에서, R16은 H이다. 일부 구현예에서, R16은 F이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R17은 H, D, 또는 F이다. 일부 구현예에서, R17은 D이다. 일부 구현예에서, R17은 H이다. 일부 구현예에서, R17은 F이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R18은 H, D, F, CH2F, CHF2, CF3, 또는 CH3이다. 일부 구현예에서, R18은 H 또는 D이다. 일부 구현예에서, R18은 F, CH2F, CHF2, CF3, 또는 CH3이다. 일부 구현예에서, R18은 F, CF3, CHF2, 또는 CH2F이다. 일부 구현예에서, R18은 F이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R11, R12, 및 R16 중 하나 이상은 F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R11, R12, 및 R16 중 하나 이상은 F, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, 및 -CH2CF3에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R11, R12, 및 R16 중 하나 이상은 F, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH3, -CH2OH, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R11 , R12, 및 R16은 수소이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R16 및 R17 중 하나 이상은 F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R16 및 R17 중 하나 이상은 F, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, 및 -CH2CF3에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R16 및 R17 중 하나 이상은 F, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH3, -CH2OH, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R16 및 R17은 수소이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 하나는 F이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 하나는 F이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 두 개는 F이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17 중 적어도 하나는 F이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17 중 하나는 F이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17 중 적어도 두 개는 F이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 하나는 불소, 예를 들어, F 또는 C1-C4 플루오로알킬(예: CH2F, CF3, CHF2, 및 CH3CH2F)을 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 하나는 F 또는 C1-C4 플루오로알킬이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 하나는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 두 개는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17 중 적어도 하나는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17 중 하나는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17 중 적어도 두 개는 불소를 포함한다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, W, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 하나는 불소, 예를 들어, F 또는 C1-C4 플루오로알킬(예: CH2F, CF3, CHF2, 및 CH3CH2F)을 포함한다. 일부 구현예에서, W, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 하나는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, W는 불소를 포함한다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R2는 수소, -CH3, 또는 -OCH3이다. 일부 구현예에서, R2는 수소이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, X는 -O-이다. 일부 구현예에서, X는 -S-이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, RA는 수소, F, Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, RA는 수소, F, Cl, -CN, -CH3, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, RA는 수소, F, Cl, -CN, -CH3, 또는 -OCH3이다. 일부 구현예에서, RA는 수소, F, Cl, 또는 -CH3이다. 일부 구현예에서, RA는 수소이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R11, R12, R19, R20 및 R16은 수소이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R19는 수소이다. 일부 구현예에서, R19는 H, F, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, 및 -CH2CF3이다. 일부 구현예에서, R19는 H, F, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH3, -CH2OH, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3이다. 일부 구현예에서, R19는 F 또는 -OCH3이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R20은 수소이다. 일부 구현예에서, R20은 H, F, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, 및 -CH2CF3이다. 일부 구현예에서, R20은 H, F, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH3, -CH2OH, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3이다. 일부 구현예에서, R20은 F 또는 -OCH3이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R19는 H, D, 또는 F이다. 일부 구현예에서, R19는 D이다. 일부 구현예에서, R19는 H이다. 일부 구현예에서, R19는 F이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R20은 H, D, 또는 F이다. 일부 구현예에서, R20은 D이다. 일부 구현예에서, R20은 H이다. 일부 구현예에서, R20은 F이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R16 및 R19는 H이다. 일부 구현예에서, R16 및 R19는 D이다. 일부 구현예에서, R16 및 R19는 F이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R19 및 R20은 H이다. 일부 구현예에서, R19 및 R20은 D이다. 일부 구현예에서, R19 및 R20은 F이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R17 및 R20은 H이다. 일부 구현예에서, R17 및 R20은 D이다. 일부 구현예에서, R17 및 R20은 F이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, 및 R18 중 적어도 하나는 F이다. 일부 구현예에서 R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, 및 R18 중 하나는 F이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, 및 R18 중 적어도 두 개는 F이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, R19, R20, 및 R17 중 적어도 하나는 F이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, R19, R20, 및 R17 중 하나는 F이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, R19, R20, 및 R17 중 적어도 두 개는 F이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, 및 R18 중 적어도 하나는 불소, 예를 들어, F 또는 C1-C4 플루오로알킬(예: CH2F, CF3, CHF2, 및 CH3CH2F)을 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, 및 R18 중 적어도 하나는 F 또는 C1-C4 플루오로알킬이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, 및 R18 중 하나는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, 및 R18 중 적어도 두 개는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, R19, R20 및 R17 중 적어도 하나는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, R19, R20, 및 R17 중 하나는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17 중 적어도 두 개는 불소를 포함한다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, W, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, 및 R18 중 적어도 하나는 불소, 예를 들어, F 또는 C1-C4 플루오로알킬(예: CH2F, CF3, CHF2, 및 CH3CH2F)을 포함한다. 일부 구현예에서, W, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, 및 R18 중 하나는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, W는 불소를 포함한다.
일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 기술되며:
Figure pct00147
화학식 (I)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는 -NR3-이고;
Z는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
R3은 수소, -CN, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 또는 -C1-C4 알킬렌-OR1이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 (i) 동일하고 수소 및 중수소로부터 선택되거나, (ii) 동일하고 F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, (iii) 동일하지 않고 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 기술되며:
Figure pct00148
화학식 (I)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는 -NR3-이고;
Z는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
R3은 수소, -CN, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 또는 -C1-C4 알킬렌-OR1이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 동일하고 수소 및 중수소에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R15 및 R18은 둘 다 수소이다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 둘 다 중수소이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00149
Figure pct00150
일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 기술되며:
Figure pct00151
화학식 (I)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는 -NR3-이고;
Z는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
R3은 수소, -CN, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 또는 -C1-C4 알킬렌-OR1이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 동일하고, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하고, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C3 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C3 헤테로알킬에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하고, F, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하고, F, -CH3, -CH2OH, -OCH2CN, -OH, -OCH3, -OCH2CN, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하고, F, -CH3, -OCH3, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하고, F, -CH3, 및 -OCH3에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 F이다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 -CH3이다. 일 구현예에서, R15 및 R18은 -OCH3이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00152
Figure pct00153
일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 기술되며:
Figure pct00154
화학식 (I)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는 -NR3-이고;
Z는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
R3은 수소, -CN, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 또는 -C1-C4 알킬렌-OR1이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 동일하지 않고, 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하고, 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C3 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C3 헤테로알킬에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하지 않고, 수소, 중수소, F, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하지 않고, 수소, 중수소, F, -CH3, -CH2OH, -OCH2CN, -OH, -OCH3, -OCH2CN, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하지 않고, 수소, 중수소, F, -CH3, -OCH3, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하지 않고, 수소, 중수소, F, -CH3, 및 -OCH3에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15는 F이고, R18은 수소이다. 일부 구현예에서, R15는 수소이고, R18은 F이다. 일부 구현예에서, R15는 수소이고, R18은 CH3이다. 일부 구현예에서, R15는 CH3이고, R18은 수소이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00155
Figure pct00156
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, E는 -NR-이다. 일부 구현예에서, E는 -O-이다. 일부 구현예에서, E는 S(=O)이다. 일부 구현예에서, E는 S(=O)이고, S(=O)에서의 산소 원자는 수평(equatorial) 위치에 있다. 일부 구현예에서, E는 S(=O)이고, S(=O)에서의 산소 원자는 축(axial) 위치에 있다. 일부 구현예에서, E는 S(=O)(=NRE)이다. 일부 구현예에서, E는 S(=O)(=NRE)이고, S(=O)(=NRE)에서의 산소 원자는 수평 위치에 있고, S(=O)(=NRE)에서의 질소 원자는 축 위치에 있다. 일부 구현예에서, E는 S(=O)(=NRE)이고, S(=O)(=NRE)에서의 산소 원자는 축 위치에 있고, S(=O)(=NRE)에서의 질소 원자는 수평 위치에 있다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R16은 수소가 아니다. 일부 구현예에서, R16 기를 갖는 탄소 원자는 (S)-배열에 있다. 일부 구현예에서, R16 기를 갖는 탄소 원자는 (R)-배열에 있다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R17은 수소가 아니다. 일부 구현예에서, R17 기를 갖는 탄소 원자는 (S)-배열에 있다. 일부 구현예에서, R17 기를 갖는 탄소 원자는 (R)-배열에 있다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R16은 수소가 아니고 R17은 수소가 아니다. 일부 구현예에서, R16 기를 갖는 탄소 원자는 (S)-배열에 있고, R17 기를 갖는 탄소 원자는 (S)-배열에 있다. 일부 구현예에서, R16 기를 갖는 탄소 원자는 (S)-배열에 있고, R17 기를 갖는 탄소 원자는 (R)-배열에 있다. 일부 구현예에서, R16 기를 갖는 탄소 원자는 (R)-배열에 있고, R17 기를 갖는 탄소 원자는 (S)-배열에 있다. 일부 구현예에서, R16 기를 갖는 탄소 원자는 (R)-배열에 있고, R17 기를 갖는 탄소 원자는 (R)-배열에 있다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물은 화학식 (Ia)의 구조를 갖는다:
Figure pct00157
화학식 (Ia).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물은 화학식 (Ib)의 구조를 갖는다:
Figure pct00158
화학식 (Ib).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물은 화학식 (Ic)의 구조를 갖는다:
Figure pct00159
화학식 (Ic).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물은 화학식 (Id)의 구조를 갖는다:
Figure pct00160
화학식 (Id).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물은 화학식 (Ie)의 구조를 갖는다:
Figure pct00161
화학식 (Ie).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물은 화학식 (If)의 구조를 갖는다:
Figure pct00162
화학식 (If).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물은 화학식 (Ig)의 구조를 갖는다:
Figure pct00163
화학식 (Ig).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물은 화학식 (Ih)의 구조를 갖는다:
Figure pct00164
화학식 (Ih).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물은 화학식 (Ii)의 구조를 갖는다:
Figure pct00165
화학식 (Ii)
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물은 화학식 (Ij)의 구조를 갖는다:
Figure pct00166
화학식 (Ij).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물은 화학식 (Ik)의 구조를 갖는다:
Figure pct00167
화학식 (Ik).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물은 화학식 (Il)의 구조를 갖는다:
Figure pct00168
화학식 (Il).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물은 화학식 (Im)의 구조를 갖는다:
Figure pct00169
화학식 (Im).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물은 화학식 (In)의 구조를 갖는다:
Figure pct00170
화학식 (In).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물은 화학식 (Io)의 구조를 갖는다:
Figure pct00171
화학식 (Io).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물은 화학식 (Ip)의 구조를 갖는다:
Figure pct00172
화학식 (Ip).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물은 화학식 (Iq)의 구조를 갖는다:
Figure pct00173
화학식 (Iq).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물은 화학식 (Ir)의 구조를 갖는다:
Figure pct00174
화학식 (Ir).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기로 치환된 2-하이드록시-페닐이며:
중수소, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, -N(R1)2, -C(=O)R1, -OC(=O)R1, -C(=O)OR1, -C(=O)N(R1)2, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴; 식 중,
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 치환된 2-하이드록시-페닐이다. 일부 구현예에서, 고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴로 치환된 2-하이드록시-페닐이고, 아릴이 치환되는 경우, 다음에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되며:
중수소, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, -N(R1)2, -C(=O)R1, -OC(=O)R1, -C(=O)OR1, -C(=O)N(R1)2, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬; 식 중,
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 치환된 2-하이드록시-페닐이고, 헤테로아릴이 치환되는 경우, 다음에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되며:
중수소, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, -N(R1)2, -C(=O)R1, -OC(=O)R1, -C(=O)OR1, -C(=O)N(R1)2, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬; 식 중,
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는
Figure pct00175
이며, 식 중 각각의 RQ는 수소, 중수소, -F, -Cl, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -OCH2CH2CH3, 및 -OCH(CH3)2에서 독립적으로 선택되고; 고리 P는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 Q는 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 단환 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 Q는 치환 또는 비치환된 6원 단환 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음에서 선택된 6원 단환 헤테로아릴이며:
Figure pct00176
식 중 각각의 RQ는 수소, 중수소, -F, -Cl, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -OCH2CH2CH3, 및 -OCH(CH3)2에서 독립적으로 선택되고, 고리 P는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 각각의 RQ는 수소, -F, -Cl, -CN, -OH, -CH3,-CF3, 또는 -OCH3에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 고리 P는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 P는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴이며:
Figure pct00177
식 중,
각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고;
RB1은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬에서 선택되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, m은 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, m은 2이다. 일부 구현예에서, m은 3이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 P는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴이며:
Figure pct00178
식 중
각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고;
RB1은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬에서 선택되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, m은 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, m은 2이다. 일부 구현예에서, m은 3이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 P는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴이며:
Figure pct00179
식 중 각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고; m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 구현예에서, m은 0이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, m은 2이다. 일부 구현예에서, m은 3이다. 일부 구현예에서, m은 4이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 P는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴이며:
Figure pct00180
식 중 각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고; m은 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 구현예에서, RB1은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬에서 선택된다. 일부 구현예에서, m은 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, m은 2이다. 일부 구현예에서, m은 3이다. 일부 구현예에서, m은 4이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 P는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴이며:
Figure pct00181
식 중 각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고; m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 구현예에서, m은 0이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, m은 2이다. 일부 구현예에서, m은 3이다. 일부 구현예에서, m은 4이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음으로 이루어진 군에서 선택되며:
Figure pct00182
식 중 고리 Q 그룹 각각은 1~3개의 RB로 임의로 치환될 수 있고, 각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음으로 이루어진 군에서 선택되며:
Figure pct00183
식 중 고리 Q 그룹 각각은 1~3개의 RB로 임의로 치환될 수 있고, 각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음으로 이루어진 군에서 선택되며:
Figure pct00184
Figure pct00185
식 중 고리 Q 그룹 각각은 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 RB로 임의로 치환될 수 있고, 각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음으로 이루어진 군에서 선택되며:
Figure pct00186
식 중 RB1은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬에서 선택되고, 고리 Q 그룹 각각은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 RB로 임의로 치환될 수 있고, 각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, RB1은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬에서 선택된다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 각각의 RB는 수소, 중수소, -F, -Cl, -CN, -CH3, -CF3, -OH, 또는 -OCH3에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 RB는 독립적으로 -F 또는 -OCH3이다. 일부 구현예에서, RB1은 수소, 중수소,CH3, -CF3, 또는 -CD3에서 선택된다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음에서 독립적으로 선택된 0개, 1개 및 2개의 치환기로 3번 위치에서 치환된 2-나프틸이며:
중수소, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, -N(R1)2, -C(=O)R1, -OC(=O)R1, -C(=O)OR1, -C(=O)N(R1)2, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴; 식 중
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00187
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00188
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00189
Figure pct00190
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음으로 이루어진 군에서 선택되며:
Figure pct00191
Figure pct00192
식 중
RB1은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬에서 선택된다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌이다. 일부 구현예에서, W는 -CH2-이다. 일부 구현예에서, W는 -CH2CH2-이다. 일부 구현예에서, W는 -CH2CH2CH2-이다. 일부 구현예에서, W는 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌이다. 일부 구현예에서, W는 -CH2OCH2-이다. 일부 구현예에서, W는 -CH2O-이고, 여기서 O는 R18 기를 갖는 탄소 원자에 부착된다. 일부 구현예에서, W는 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌이다. 일부 구현예에서, W는 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌이다. 일부 구현예에서, W는 시클로프로필렌이다. 일부 구현예에서, W는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌이다. 일부 구현예에서, W는 -CH=CH-이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C5 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C4 헤테로시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -C(OH)(CH3)2, -CH2CN, -CH2C(=O)OCH3, -CH2C(=O)OCH2CH3, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 아지리디닐, 또는 아제티디닐이다. 일부 구현예에서, R은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, 시클로프로필, 또는 옥세타닐이다. 일부 구현예에서, R은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, 시클로프로필, 또는 옥세타닐이다. 일부 구현예에서, R은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, 시클로프로필, 또는 옥세타닐이다. 일부 구현예에서, R은 수소, -CH3, -CH2OH, -CH2CN, -CHF2, -CF3, 또는 시클로프로필이다. 일부 구현예에서, R은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, 시클로프로필, 또는 옥세타닐이다. 일부 구현예에서, R은 -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, R은 수소이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R11은 H, D, 또는 F이다. 일부 구현예에서, R11은 D이다. 일부 구현예에서, R11은 H이다. 일부 구현예에서, R11은 F이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R12는 H, D, 또는 F이다. 일부 구현예에서, R12는 D이다. 일부 구현예에서, R12는 H이다. 일부 구현예에서, R12는 F이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R13은 H, D, 또는 F이다. 일부 구현예에서, R13은 D이다. 일부 구현예에서, R13은 H이다. 일부 구현예에서, R13은 F이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R14는 H, D, 또는 F이다. 일부 구현예에서, R14는 D이다. 일부 구현예에서, R14는 H이다. 일부 구현예에서, R14는 F이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R15는 H, D, F, CH2F, CHF2, CF3, 또는 CH3이다. 일부 구현예에서, R15는 H 또는 D이다. 일부 구현예에서, R15는 F, CH2F, CHF2, CF3, 또는 CH3이다. 일부 구현예에서, R15는 F, CF3, CHF2, 또는 CH2F이다. 일부 구현예에서, R15는 F이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R16은 H, D, 또는 F이다. 일부 구현예에서, R16은 D이다. 일부 구현예에서, R16은 H이다. 일부 구현예에서, R16은 F이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R17은 H, D, 또는 F이다. 일부 구현예에서, R17은 D이다. 일부 구현예에서, R17은 H이다. 일부 구현예에서, R17은 F이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R18은 H, D, F, CH2F, CHF2, CF3, 또는 CH3이다. 일부 구현예에서, R18은 H 또는 D이다. 일부 구현예에서, R18은 F, CH2F, CHF2, CF3, 또는 CH3이다. 일부 구현예에서, R18은 F, CF3, CHF2, 또는 CH2F이다. 일부 구현예에서, R18은 F이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R11, R12, 및 R16 중 하나 이상은 F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R11, R12, 및 R16 중 하나 이상은 F, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, 및 -CH2CF3에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R11, R12, 및 R16 중 하나 이상은 F, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH3, -CH2OH, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R11 , R12, 및 R16은 수소이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R16 및 R17 중 하나 이상은 F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R16 및 R17 중 하나 이상은 F, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, 및 -CH2CF3에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R16 및 R17 중 하나 이상은 F, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH3, -CH2OH, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R16 및 R17은 수소이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 하나는 F이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 하나는 F이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 두 개는 F이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17 중 적어도 하나는 F이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17 중 하나는 F이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17 중 적어도 두 개는 F이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 하나는 불소, 예를 들어, F 또는 C1-C4 플루오로알킬(예: CH2F, CF3, CHF2, 및 CH3CH2F)을 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 하나는 F 또는 C1-C4 플루오로알킬이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 하나는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 두 개는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17 중 적어도 하나는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17 중 하나는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17 중 적어도 두 개는 불소를 포함한다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, W, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 하나는 불소, 예를 들어, F 또는 C1-C4 플루오로알킬(예: CH2F, CF3, CHF2, 및 CH3CH2F)을 포함한다. 일부 구현예에서, W, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 하나는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, W는 불소를 포함한다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R2는 수소, -CH3, 또는 -OCH3이다. 일부 구현예에서, R2는 수소이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, X는 -NR3-이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R3은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, R3은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, R3은 수소, -CH3 또는 -CH(CH3)2이다. 일부 구현예에서, R3은 수소 또는 -CH3이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, RA는 수소, F, Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, RA는 수소, F, Cl, -CN, -CH3, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, RA는 수소, F, Cl, -CN, -CH3, 또는 -OCH3이다. 일부 구현예에서, RA는 수소, F, Cl, 또는 -CH3이다. 일부 구현예에서, RA는 수소이다.
일 양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 기술되며:
Figure pct00193
화학식 (III)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는 -NR3-이고;
Z는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
R3은 수소, -CN, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 또는 -C1-C4 알킬렌-OR1이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, R17, R19, 및 R20은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 (i) 동일하고 수소 및 중수소로부터 선택되거나, (ii) 동일하고 F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, (iii) 동일하지 않고 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R11, R12, R19, R20 및 R16은 수소이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R19는 수소이다. 일부 구현예에서, R19는 H, F, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, 및 -CH2CF3이다. 일부 구현예에서, R19는 H, F, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH3, -CH2OH, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3이다. 일부 구현예에서, R19는 F 또는 -OCH3이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R20은 수소이다. 일부 구현예에서, R20은 H, F, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, 및 -CH2CF3이다. 일부 구현예에서, R20은 H, F, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH3, -CH2OH, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3이다. 일부 구현예에서, R20은 F 또는 -OCH3이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R19는 H, D, 또는 F이다. 일부 구현예에서, R19는 D이다. 일부 구현예에서, R19는 H이다. 일부 구현예에서, R19는 F이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R20은 H, D, 또는 F이다. 일부 구현예에서, R20은 D이다. 일부 구현예에서, R20은 H이다. 일부 구현예에서, R20은 F이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R16 및 R19는 H이다. 일부 구현예에서, R16 및 R19는 D이다. 일부 구현예에서, R16 및 R19는 F이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R19 및 R20은 H이다. 일부 구현예에서, R19 및 R20은 D이다. 일부 구현예에서, R19 및 R20은 F이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R17 및 R20은 H이다. 일부 구현예에서, R17 및 R20은 D이다. 일부 구현예에서, R17 및 R20은 F이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, 및 R18 중 적어도 하나는 F이다. 일부 구현예에서 R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, 및 R18 중 하나는 F이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, 및 R18 중 적어도 두 개는 F이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, R19, R20, 및 R17 중 적어도 하나는 F이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, R19, R20, 및 R17 중 하나는 F이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, R19, R20, 및 R17 중 적어도 두 개는 F이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, 및 R18 중 적어도 하나는 불소, 예를 들어, F 또는 C1-C4 플루오로알킬(예: CH2F, CF3, CHF2, 및 CH3CH2F)을 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, 및 R18 중 적어도 하나는 F 또는 C1-C4 플루오로알킬이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, 및 R18 중 하나는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, 및 R18 중 적어도 두 개는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, R19, R20 및 R17 중 적어도 하나는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, R19, R20, 및 R17 중 하나는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17 중 적어도 두 개는 불소를 포함한다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, W, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, 및 R18 중 적어도 하나는 불소, 예를 들어, F 또는 C1-C4 플루오로알킬(예: CH2F, CF3, CHF2, 및 CH3CH2F)을 포함한다. 일부 구현예에서, W, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, 및 R18 중 하나는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, W는 불소를 포함한다.
일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 기술되며:
Figure pct00194
화학식 (I)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는
Figure pct00195
이고;
Z는 N 또는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 (i) 동일하고 수소 및 중수소로부터 선택되거나, (ii) 동일하고 F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, (iii) 동일하지 않고 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 기술되며:
Figure pct00196
화학식 (I)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는
Figure pct00197
이고;
Z는 N 또는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 동일하고 수소 및 중수소에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R15 및 R18은 둘 다 수소이다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 둘 다 중수소이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00198
Figure pct00199
일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 기술되며:
Figure pct00200
화학식 (I)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는
Figure pct00201
이고;
Z는 N 또는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 동일하고, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하고, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C3 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C3 헤테로알킬에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하고, F, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하고, F, -CH3, -CH2OH, -OCH2CN, -OH, -OCH3, -OCH2CN, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하고, F, -CH3, -OCH3, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하고, F, -CH3, 및 -OCH3에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 F이다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 -CH3이다. 일 구현예에서, R15 및 R18은 -OCH3이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00202
Figure pct00203
일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 기술되며:
Figure pct00204
화학식 (I)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는
Figure pct00205
이고;
Z는 N 또는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 동일하지 않고, 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하고, 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C3 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C3 헤테로알킬에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하지 않고, 수소, 중수소, F, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하지 않고, 수소, 중수소, F, -CH3, -CH2OH, -OCH2CN, -OH, -OCH3, -OCH2CN, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하지 않고, 수소, 중수소, F, -CH3, -OCH3, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하지 않고, 수소, 중수소, F, -CH3, 및 -OCH3에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15는 F이고, R18은 수소이다. 일부 구현예에서, R15는 수소이고, R18은 F이다. 일부 구현예에서, R15는 수소이고, R18은 CH3이다. 일부 구현예에서, R15는 CH3이고, R18은 수소이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00206
Figure pct00207
일 양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 기술되며:
Figure pct00208
화학식 (III)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
X는
Figure pct00209
이고;
Z는 N 또는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, R17, R19, 및 R20은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 (i) 동일하고 수소 및 중수소로부터 선택되거나, (ii) 동일하고 F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, (iii) 동일하지 않고 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, E는 -NR-이다. 일부 구현예에서, E는 -O-이다. 일부 구현예에서, E는 S(=O)이다. 일부 구현예에서, E는 S(=O)이고, S(=O)에서의 산소 원자는 수평(equatorial) 위치에 있다. 일부 구현예에서, E는 S(=O)이고, S(=O)에서의 산소 원자는 축(axial) 위치에 있다. 일부 구현예에서, E는 S(=O)(=NRE)이다. 일부 구현예에서, E는 S(=O)(=NRE)이고, S(=O)(=NRE)에서의 산소 원자는 수평 위치에 있고, S(=O)(=NRE)에서의 질소 원자는 축 위치에 있다.
식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물의 일부 구현예에서, E는 S(=O)(=NRE)이고, S(=O)(=NRE)에서의 산소 원자는 축 위치에 있고, S(=O)(=NRE)에서의 질소 원자는 수평 위치에 있다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R16은 수소가 아니다. 일부 구현예에서, R16 기를 갖는 탄소 원자는 (S)-배열에 있다. 일부 구현예에서, R16 기를 갖는 탄소 원자는 (R)-배열에 있다.
일부 구현예에서, R17은 수소가 아니다. 일부 구현예에서, R17 기를 갖는 탄소 원자는 (S)-배열에 있다. 일부 구현예에서, R17 기를 갖는 탄소 원자는 (R)-배열에 있다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R16은 수소가 아니고 R17은 수소가 아니다. 일부 구현예에서, R16 기를 갖는 탄소 원자는 (S)-배열에 있고, R17 기를 갖는 탄소 원자는 (S)-배열에 있다. 일부 구현예에서, R16 기를 갖는 탄소 원자는 (S)-배열에 있고, R17 기를 갖는 탄소 원자는 (R)-배열에 있다. 일부 구현예에서, R16 기를 갖는 탄소 원자는 (R)-배열에 있고, R17 기를 갖는 탄소 원자는 (S)-배열에 있다. 일부 구현예에서, R16 기를 갖는 탄소 원자는 (R)-배열에 있고, R17 기를 갖는 탄소 원자는 (R)-배열에 있다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia)의 구조를 갖는다:
Figure pct00210
화학식 (Ia).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ib)의 구조를 갖는다:
Figure pct00211
화학식 (Ib).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ic)의 구조를 갖는다:
Figure pct00212
화학식 (Ic).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Id)의 구조를 갖는다:
Figure pct00213
화학식 (Id).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ie)의 구조를 갖는다:
Figure pct00214
화학식 (Ie).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (If)의 구조를 갖는다:
Figure pct00215
화학식 (If).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ig)의 구조를 갖는다:
Figure pct00216
화학식 (Ig).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ih)의 구조를 갖는다:
Figure pct00217
화학식 (Ih).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ii)의 구조를 갖는다:
Figure pct00218
화학식 (Ii)
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ij)의 구조를 갖는다:
Figure pct00219
화학식 (Ij).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ik)의 구조를 갖는다:
Figure pct00220
화학식 (Ik).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Il)의 구조를 갖는다:
Figure pct00221
화학식 (Il).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Im)의 구조를 갖는다:
Figure pct00222
화학식 (Im).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (In)의 구조를 갖는다:
Figure pct00223
화학식 (In).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Io)의 구조를 갖는다:
Figure pct00224
화학식 (Io).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ip)의 구조를 갖는다:
Figure pct00225
화학식 (Ip).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Iq)의 구조를 갖는다:
Figure pct00226
화학식 (Iq).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ir)의 구조를 갖는다:
Figure pct00227
화학식 (Ir).
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기로 치환된 2-하이드록시-페닐이며:
중수소, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, -N(R1)2, -C(=O)R1, -OC(=O)R1, -C(=O)OR1, -C(=O)N(R1)2, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴; 식 중,
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 치환된 2-하이드록시-페닐이다. 일부 구현예에서, 고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴로 치환된 2-하이드록시-페닐이고, 아릴이 치환되는 경우, 다음에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되며:
중수소, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, -N(R1)2, -C(=O)R1, -OC(=O)R1, -C(=O)OR1, -C(=O)N(R1)2, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬; 식 중,
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 치환된 2-하이드록시-페닐이고, 헤테로아릴이 치환되는 경우, 다음에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되며:
중수소, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, -N(R1)2, -C(=O)R1, -OC(=O)R1, -C(=O)OR1, -C(=O)N(R1)2, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬; 식 중,
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는
Figure pct00228
이며, 식 중 각각의 RQ는 수소, 중수소, -F, -Cl, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -OCH2CH2CH3, 및 -OCH(CH3)2에서 독립적으로 선택되고; 고리 P는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 Q는 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 단환 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 Q는 치환 또는 비치환된 6원 단환 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음에서 선택된 6원 단환 헤테로아릴이며:
Figure pct00229
식 중 각각의 RQ는 수소, 중수소, -F, -Cl, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -OCH2CH2CH3, 및 -OCH(CH3)2에서 독립적으로 선택되고, 고리 P는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 각각의 RQ는 수소, -F, -Cl, -CN, -OH, -CH3,-CF3, 또는 -OCH3에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 고리 P는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 P는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴이며:
Figure pct00230
식 중,
각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고;
RB1은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬에서 선택되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, m은 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, m은 2이다. 일부 구현예에서, m은 3이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 P는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴이며:
Figure pct00231
식 중,
각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고;
RB1은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬에서 선택되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, m은 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, m은 2이다. 일부 구현예에서, m은 3이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 P는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴이며:
Figure pct00232
식 중 각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고; m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 구현예에서, m은 0이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, m은 2이다. 일부 구현예에서, m은 3이다. 일부 구현예에서, m은 4이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 P는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴이며:
Figure pct00233
식 중 각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고; m은 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 구현예에서, RB1은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬에서 선택된다. 일부 구현예에서, m은 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, m은 2이다. 일부 구현예에서, m은 3이다. 일부 구현예에서, m은 4이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 P는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴이며:
Figure pct00234
식 중 각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고; m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 구현예에서, m은 0이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, m은 2이다. 일부 구현예에서, m은 3이다. 일부 구현예에서, m은 4이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음으로 이루어진 군에서 선택되며:
Figure pct00235
식 중 고리 Q 그룹 각각은 1~3개의 RB로 임의로 치환될 수 있고, 각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음으로 이루어진 군에서 선택되며:
Figure pct00236
식 중 고리 Q 그룹 각각은 1~3개의 RB로 임의로 치환될 수 있고, 각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음으로 이루어진 군에서 선택되며:
Figure pct00237
Figure pct00238
식 중 고리 Q 그룹 각각은 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 RB로 임의로 치환될 수 있고, 각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음으로 이루어진 군에서 선택되며:
Figure pct00239
Figure pct00240
식 중 RB1은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬에서 선택되고, 고리 Q 그룹 각각은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 RB로 임의로 치환될 수 있고, 각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, RB1은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬에서 선택된다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 각각의 RB는 수소, 중수소, -F, -Cl, -CN, -CH3, -CF3, -OH, 또는 -OCH3에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 RB는 독립적으로 -F 또는 -OCH3이다. 일부 구현예에서, RB1은 수소, 중수소,CH3, -CF3, 또는 -CD3에서 선택된다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음에서 독립적으로 선택된 0개, 1개 및 2개의 치환기로 3번 위치에서 치환된 2-나프틸이며:
중수소, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, -N(R1)2, -C(=O)R1, -OC(=O)R1, -C(=O)OR1, -C(=O)N(R1)2, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴; 식 중
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00241
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00242
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00243
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음으로 이루어진 군에서 선택되며:
Figure pct00244
식 중
RB1은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬에서 선택된다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌이다. 일부 구현예에서, W는 -CH2-이다. 일부 구현예에서, W는 -CH2CH2-이다. 일부 구현예에서, W는 -CH2CH2CH2-이다. 일부 구현예에서, W는 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌이다. 일부 구현예에서, W는 -CH2OCH2-이다. 일부 구현예에서, W는 -CH2O-이고, 여기서 O는 R18 기를 갖는 탄소 원자에 부착된다. 일부 구현예에서, W는 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌이다. 일부 구현예에서, W는 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌이다. 일부 구현예에서, W는 시클로프로필렌이다. 일부 구현예에서, W는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌이다. 일부 구현예에서, W는 -CH=CH-이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C5 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C4 헤테로시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -C(OH)(CH3)2, -CH2CN, -CH2C(=O)OCH3, -CH2C(=O)OCH2CH3, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 아지리디닐, 또는 아제티디닐이다. 일부 구현예에서, R은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, 시클로프로필, 또는 옥세타닐이다. 일부 구현예에서, R은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, 시클로프로필, 또는 옥세타닐이다. 일부 구현예에서, R은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, 시클로프로필, 또는 옥세타닐이다. 일부 구현예에서, R은 수소, -CH3, -CH2OH, -CH2CN, -CHF2, -CF3, 또는 시클로프로필이다. 일부 구현예에서, R은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, 시클로프로필, 또는 옥세타닐이다. 일부 구현예에서, R은 -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, R은 수소이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R11은 H, D, 또는 F이다. 일부 구현예에서, R11은 D이다. 일부 구현예에서, R11은 H이다. 일부 구현예에서, R11은 F이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R12는 H, D, 또는 F이다. 일부 구현예에서, R12는 D이다. 일부 구현예에서, R12는 H이다. 일부 구현예에서, R12는 F이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R13은 H, D, 또는 F이다. 일부 구현예에서, R13은 D이다. 일부 구현예에서, R13은 H이다. 일부 구현예에서, R13은 F이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R14는 H, D, 또는 F이다. 일부 구현예에서, R14는 D이다. 일부 구현예에서, R14는 H이다. 일부 구현예에서, R14는 F이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R15는 H, D, F, CH2F, CHF2, CF3, 또는 CH3이다. 일부 구현예에서, R15는 H 또는 D이다. 일부 구현예에서, R15는 F, CH2F, CHF2, CF3, 또는 CH3이다. 일부 구현예에서, R15는 F, CF3, CHF2, 또는 CH2F이다. 일부 구현예에서, R15는 F이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R16은 H, D, 또는 F이다. 일부 구현예에서, R16은 D이다. 일부 구현예에서, R16은 H이다. 일부 구현예에서, R16은 F이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R17은 H, D, 또는 F이다. 일부 구현예에서, R17은 D이다. 일부 구현예에서, R17은 H이다. 일부 구현예에서, R17은 F이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R18은 H, D, F, CH2F, CHF2, CF3, 또는 CH3이다. 일부 구현예에서, R18은 H 또는 D이다. 일부 구현예에서, R18은 F, CH2F, CHF2, CF3, 또는 CH3이다. 일부 구현예에서, R18은 F, CF3, CHF2, 또는 CH2F이다. 일부 구현예에서, R18은 F이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R11, R12, 및 R16 중 하나 이상은 F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R11, R12, 및 R16 중 하나 이상은 F, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, 및 -CH2CF3에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R11, R12, 및 R16 중 하나 이상은 F, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH3, -CH2OH, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R11 , R12, 및 R16은 수소이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R16 및 R17 중 하나 이상은 F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R16 및 R17 중 하나 이상은 F, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, 및 -CH2CF3에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R16 및 R17 중 하나 이상은 F, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH3, -CH2OH, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R16 및 R17은 수소이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 하나는 F이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 하나는 F이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 두 개는 F이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17 중 적어도 하나는 F이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17 중 하나는 F이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17 중 적어도 두 개는 F이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 하나는 불소, 예를 들어, F 또는 C1-C4 플루오로알킬(예: CH2F, CF3, CHF2, 및 CH3CH2F)을 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 하나는 F 또는 C1-C4 플루오로알킬이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 하나는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 두 개는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17 중 적어도 하나는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17 중 하나는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17 중 적어도 두 개는 불소를 포함한다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, W, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 하나는 불소, 예를 들어, F 또는 C1-C4 플루오로알킬(예: CH2F, CF3, CHF2, 및 CH3CH2F)을 포함한다. 일부 구현예에서, W, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 하나는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, W는 불소를 포함한다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R2는 수소, -CH3, 또는 -OCH3이다. 일부 구현예에서, R2는 수소이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, RA는 수소, F, Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, RA는 수소, F, Cl, -CN, -CH3, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, RA는 수소, F, Cl, -CN, -CH3, 또는 -OCH3이다. 일부 구현예에서, RA는 수소, F, Cl, 또는 -CH3이다. 일부 구현예에서, RA는 수소이다.
화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 R4는 독립적으로 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, 각각의 R4는 독립적으로 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, 각각의 R4는 수소이다. 일부 구현예에서, 각각의 R4는 -CH3이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R11, R12, R19, R20 및 R16은 수소이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R19는 수소이다. 일부 구현예에서, R19는 H, F, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, 및 -CH2CF3이다. 일부 구현예에서, R19는 H, F, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH3, -CH2OH, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3이다. 일부 구현예에서, R19는 F 또는 -OCH3이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R20은 수소이다. 일부 구현예에서, R20은 H, F, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, 및 -CH2CF3이다. 일부 구현예에서, R20은 H, F, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH3, -CH2OH, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3이다. 일부 구현예에서, R20은 F 또는 -OCH3이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R19는 H, D, 또는 F이다. 일부 구현예에서, R19는 D이다. 일부 구현예에서, R19는 H이다. 일부 구현예에서, R19는 F이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R20은 H, D, 또는 F이다. 일부 구현예에서, R20은 D이다. 일부 구현예에서, R20은 H이다. 일부 구현예에서, R20은 F이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R16 및 R19는 H이다. 일부 구현예에서, R16 및 R19는 D이다. 일부 구현예에서, R16 및 R19는 F이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R19 및 R20은 H이다. 일부 구현예에서, R19 및 R20은 D이다. 일부 구현예에서, R19 및 R20은 F이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R17 및 R20은 H이다. 일부 구현예에서, R17 및 R20은 D이다. 일부 구현예에서, R17 및 R20은 F이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, 및 R18 중 적어도 하나는 F이다. 일부 구현예에서 R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, 및 R18 중 하나는 F이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, 및 R18 중 적어도 두 개는 F이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, R19, R20, 및 R17 중 적어도 하나는 F이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, R19, R20, 및 R17 중 하나는 F이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, R19, R20, 및 R17 중 적어도 두 개는 F이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, 및 R18 중 적어도 하나는 불소, 예를 들어, F 또는 C1-C4 플루오로알킬(예: CH2F, CF3, CHF2, 및 CH3CH2F)을 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, 및 R18 중 적어도 하나는 F 또는 C1-C4 플루오로알킬이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, 및 R18 중 하나는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, 및 R18 중 적어도 두 개는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, R19, R20 및 R17 중 적어도 하나는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, R19, R20, 및 R17 중 하나는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17 중 적어도 두 개는 불소를 포함한다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, W, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, 및 R18 중 적어도 하나는 불소, 예를 들어, F 또는 C1-C4 플루오로알킬(예: CH2F, CF3, CHF2, 및 CH3CH2F)을 포함한다. 일부 구현예에서, W, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, 및 R18 중 하나는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, W는 불소를 포함한다.
일 양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 기술되며:
Figure pct00245
화학식 (II)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Figure pct00246
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
X는
Figure pct00247
이고, Z는 C이거나;
X는
Figure pct00248
이고, Z는 N 또는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 존재하는 경우, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 (i) 동일하고 수소 및 중수소로부터 선택되거나, (ii) 동일하고 F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, (iii) 동일하지 않고 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
일 양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 기술되며:
Figure pct00249
화학식 (II)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Figure pct00250
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
X는
Figure pct00251
이고, Z는 C이거나;
X는
Figure pct00252
이고, Z는 N 또는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 존재하는 경우, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 동일하고 수소 및 중수소에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R15 및 R18은 둘 다 수소이다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 둘 다 중수소이다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화합물은:
Figure pct00253
Figure pct00254
이다.
일 양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 기술되며:
Figure pct00255
화학식 (II)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Figure pct00256
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
X는
Figure pct00257
이고, Z는 C이거나;
X는
Figure pct00258
이고, Z는 N 또는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 존재하는 경우, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 동일하고, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하고, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C3 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C3 헤테로알킬에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하고, F, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하고, F, -CH3, -CH2OH, -OCH2CN, -OH, -OCH3, -OCH2CN, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하고, F, -CH3, -OCH3, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하고, F, -CH3, 및 -OCH3에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 F이다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 -CH3이다. 일 구현예에서, R15 및 R18은 -OCH3이다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화합물은:
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
일 양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 기술되며:
Figure pct00262
화학식 (II)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Figure pct00263
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
X는
Figure pct00264
이고, Z는 C이거나;
X는
Figure pct00265
이고, Z는 N 또는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 존재하는 경우, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 동일하지 않고, 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하고, 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C3 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C3 헤테로알킬에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하지 않고, 수소, 중수소, F, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하지 않고, 수소, 중수소, F, -CH3, -CH2OH, -OCH2CN, -OH, -OCH3, -OCH2CN, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하지 않고, 수소, 중수소, F, -CH3, -OCH3, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15 및 R18은 동일하지 않고, 수소, 중수소, F, -CH3, 및 -OCH3에서 선택된다. 일부 구현예에서, R15는 F이고, R18은 수소이다. 일부 구현예에서, R15는 수소이고, R18은 F이다. 일부 구현예에서, R15는 수소이고, R18은 CH3이다. 일부 구현예에서, R15는 CH3이고, R18은 수소이다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 화합물은:
Figure pct00266
Figure pct00267
일 양태에서, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 기술되며:
Figure pct00268
화학식 (IV)
식 중,
E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Figure pct00269
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
X는
Figure pct00270
이고, Z는 C이거나;
X는
Figure pct00271
이고, Z는 N 또는 CR2이고;
W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2는 존재하는 경우, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬이고;
각각의 R11, R12, R13, R14, R16, R17, R19, 및 R20은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R15 및 R18은 (i) 동일하고 수소 및 중수소로부터 선택되거나, (ii) 동일하고 F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, (iii) 동일하지 않고 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
a는 0 또는 1이고;
b는 0이고;
c는 1이고;
d는 0 또는 1이다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, E는 -NR-이다. 일부 구현예에서, E는 -O-이다. 일부 구현예에서, E는 S(=O)이다. 일부 구현예에서, E는 S(=O)이고, S(=O)에서의 산소 원자는 수평(equatorial) 위치에 있다. 일부 구현예에서, E는 S(=O)이고, S(=O)에서의 산소 원자는 축(axial) 위치에 있다. 일부 구현예에서, E는 S(=O)(=NRE)이다. 일부 구현예에서, E는 S(=O)(=NRE)이고, S(=O)(=NRE)에서의 산소 원자는 수평 위치에 있고, S(=O)(=NRE)에서의 질소 원자는 축 위치에 있다. 일부 구현예에서, E는 S(=O)(=NRE)이고, S(=O)(=NRE)에서의 산소 원자는 축 위치에 있고, S(=O)(=NRE)에서의 질소 원자는 수평 위치에 있다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R16은 수소가 아니다. 일부 구현예에서, R16 기를 갖는 탄소 원자는 (S)-배열에 있다. 일부 구현예에서, R16 기를 갖는 탄소 원자는 (R)-배열에 있다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R17은 수소가 아니다. 일부 구현예에서, R17 기를 갖는 탄소 원자는 (S)-배열에 있다. 일부 구현예에서, R17 기를 갖는 탄소 원자는 (R)-배열에 있다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R16은 수소가 아니고 R17은 수소가 아니다. 일부 구현예에서, R16 기를 갖는 탄소 원자는 (S)-배열에 있고, R17 기를 갖는 탄소 원자는 (S)-배열에 있다. 일부 구현예에서, R16 기를 갖는 탄소 원자는 (S)-배열에 있고, R17 기를 갖는 탄소 원자는 (R)-배열에 있다. 일부 구현예에서, R16 기를 갖는 탄소 원자는 (R)-배열에 있고, R17 기를 갖는 탄소 원자는 (S)-배열에 있다. 일부 구현예에서, R16 기를 갖는 탄소 원자는 (R)-배열에 있고, R17 기를 갖는 탄소 원자는 (R)-배열에 있다.
일 구현예에서, 화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (IIa)의 구조를 가진다:
Figure pct00272
화학식 (IIa).
일 구현예에서, 화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (IIb)의 구조를 가진다:
Figure pct00273
화학식 (IIb).
일 구현예에서, 화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (IIc)의 구조를 가진다:
Figure pct00274
화학식 (IIc).
일 구현예에서, 화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (IIaa)의 구조를 가진다:
Figure pct00275
화학식 (IIaa).
일 구현예에서, 화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (IIbb)의 구조를 가진다:
Figure pct00276
화학식 (IIbb).
일 구현예에서, 화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (IIcc)의 구조를 가진다:
Figure pct00277
화학식 (IIcc).
일 구현예에서, 화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (IId)의 구조를 가진다:
Figure pct00278
화학식 (IId).
일 구현예에서, 화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (IIe)의 구조를 가진다:
Figure pct00279
화학식 (IIe).
일 구현예에서, 화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (IIf)의 구조를 가진다:
Figure pct00280
화학식 (IIf).
일 구현예에서, 화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (IIdd)의 구조를 가진다:
Figure pct00281
화학식 (IIdd).
일 구현예에서, 화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (IIee)의 구조를 가진다:
Figure pct00282
화학식 (IIee).
일 구현예에서, 화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (IIff)의 구조를 가진다:
Figure pct00283
화학식 (IIff).
일 구현예에서, 화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (IIg)의 구조를 가진다:
Figure pct00284
화학식 (IIg).
일 구현예에서, 화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (IIh)의 구조를 가진다:
Figure pct00285
화학식 (IIh).
일 구현예에서, 화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (IIi)의 구조를 가진다:
Figure pct00286
화학식 (IIi)
일 구현예에서, 화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (IIj)의 구조를 가진다:
Figure pct00287
화학식 (IIj).
일 구현예에서, 화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (IIgg)의 구조를 가진다:
Figure pct00288
화학식 (IIgg).
일 구현예에서, 화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (IIhh)의 구조를 가진다:
Figure pct00289
화학식 (IIhh).
일 구현예에서, 화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (IIii)의 구조를 가진다:
Figure pct00290
화학식 (IIii).
일 구현예에서, 화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (IIjj)의 구조를 가진다:
Figure pct00291
화학식 (IIjj).
일 구현예에서, 화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (IIk)의 구조를 가진다:
Figure pct00292
화학식 (IIk).
일 구현예에서, 화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (IIl)의 구조를 가진다:
Figure pct00293
화학식 (IIl).
일 구현예에서, 화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (IIm)의 구조를 가진다:
Figure pct00294
화학식 (IIm).
일 구현예에서, 화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (IIn)의 구조를 가진다:
Figure pct00295
화학식 (IIn).
일 구현예에서, 화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (IIkk)의 구조를 가진다:
Figure pct00296
화학식 (IIkk).
일 구현예에서, 화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (IIll)의 구조를 가진다:
Figure pct00297
화학식 (IIll).
일 구현예에서, 화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (IImm)의 구조를 가진다:
Figure pct00298
화학식 (IImm).
일 구현예에서, 화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (IInn)의 구조를 가진다:
Figure pct00299
화학식 (IInn).
일 구현예에서, 화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (IIo)의 구조를 가진다:
Figure pct00300
화학식 (IIo).
일 구현예에서, 화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (IIp)의 구조를 가진다:
Figure pct00301
화학식 (IIp).
일 구현예에서, 화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (IIq)의 구조를 가진다:
Figure pct00302
화학식 (IIq).
일 구현예에서, 화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (IIr)의 구조를 가진다:
Figure pct00303
화학식 (IIr).
일 구현예에서, 화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (IIoo)의 구조를 가진다:
Figure pct00304
화학식 (IIoo).
일 구현예에서, 화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (IIpp)의 구조를 가진다:
Figure pct00305
화학식 (IIpp).
일 구현예에서, 화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (IIqq)의 구조를 가진다:
Figure pct00306
화학식 (IIqq).
일 구현예에서, 화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물은 화학식 (IIrr)의 구조를 가진다:
Figure pct00307
화학식 (IIrr).
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기로 치환된 2-하이드록시-페닐이다:
중수소, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, -N(R1)2, -C(=O)R1, -OC(=O)R1, -C(=O)OR1, -C(=O)N(R1)2, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴; 식 중,
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴로 치환되거나 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 치환된 2-하이드록시-페닐이다. 일부 구현예에서, 고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴로 치환된 2-하이드록시-페닐이고, 아릴이 치환되는 경우, 다음에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되며:
중수소, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, -N(R1)2, -C(=O)R1, -OC(=O)R1, -C(=O)OR1, -C(=O)N(R1)2, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬; 식 중,
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 치환된 2-하이드록시-페닐이고, 헤테로아릴이 치환되는 경우, 다음에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되며:
중수소, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, -N(R1)2, -C(=O)R1, -OC(=O)R1, -C(=O)OR1, -C(=O)N(R1)2, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬; 식 중,
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는
Figure pct00308
이며, 식 중 각각의 RQ는 수소, 중수소, -F, -Cl, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -OCH2CH2CH3, 및 -OCH(CH3)2에서 독립적으로 선택되고; 고리 P는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 Q는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 Q는 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 단환 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 Q는 치환 또는 비치환된 6원 단환 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음에서 선택된 6원 단환 헤테로아릴이며:
Figure pct00309
식 중 각각의 RQ는 수소, 중수소, -F, -Cl, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -OCH2CH2CH3, 및 -OCH(CH3)2에서 독립적으로 선택되고, 고리 P는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 각각의 RQ는 수소, -F, -Cl, -CN, -OH, -CH3,-CF3, 또는 -OCH3에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 고리 P는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 P는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴이며:
Figure pct00310
식 중,
각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고;
RB1은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬에서 선택되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, m은 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, m은 2이다. 일부 구현예에서, m은 3이다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 P는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴이며:
Figure pct00311
식 중,
각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고;
RB1은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬에서 선택되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, m은 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, m은 2이다. 일부 구현예에서, m은 3이다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 P는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴이며:
Figure pct00312
식 중 각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고; m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 구현예에서, m은 0이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, m은 2이다. 일부 구현예에서, m은 3이다. 일부 구현예에서, m은 4이다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 P는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴이며:
Figure pct00313
식 중 각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고; m은 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 구현예에서, RB1은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬에서 선택된다. 일부 구현예에서, m은 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, m은 2이다. 일부 구현예에서, m은 3이다. 일부 구현예에서, m은 4이다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 P는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴이며:
Figure pct00314
식 중 각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고; m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 구현예에서, m은 0이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, m은 2이다. 일부 구현예에서, m은 3이다. 일부 구현예에서, m은 4이다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음으로 이루어진 군에서 선택되며:
Figure pct00315
식 중 고리 Q 그룹 각각은 1~3개의 RB로 임의로 치환될 수 있고, 각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음으로 이루어진 군에서 선택되며:
Figure pct00316
식 중 고리 Q 그룹 각각은 1~3개의 RB로 임의로 치환될 수 있고, 각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음으로 이루어진 군에서 선택되며:
Figure pct00317
식 중 고리 Q 그룹 각각은 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 RB로 임의로 치환될 수 있고, 각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음으로 이루어진 군에서 선택되며:
Figure pct00318
Figure pct00319
식 중 RB1은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬에서 선택되고, 고리 Q 그룹 각각은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 RB로 임의로 치환될 수 있고, 각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, RB1은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬에서 선택된다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 각각의 RB는 수소, 중수소, -F, -Cl, -CN, -CH3, -CF3, -OH, 또는 -OCH3에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 RB는 독립적으로 -F 또는 -OCH3이다. 일부 구현예에서, RB1은 수소, 중수소,CH3, -CF3, 또는 -CD3에서 선택된다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음에서 독립적으로 선택된 0개, 1개 및 2개의 치환기로 3번 위치에서 치환된 2-나프틸이며:
중수소, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, -N(R1)2, -C(=O)R1, -OC(=O)R1, -C(=O)OR1, -C(=O)N(R1)2, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴; 식 중
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00320
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00321
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00322
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 고리 Q는 다음으로 이루어진 군에서 선택되며:
Figure pct00323
식 중
RB1은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬에서 선택된다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌이다. 일부 구현예에서, W는 -CH2-이다. 일부 구현예에서, W는 -CH2CH2-이다. 일부 구현예에서, W는 -CH2CH2CH2-이다. 일부 구현예에서, W는 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌이다. 일부 구현예에서, W는 -CH2OCH2-이다. 일부 구현예에서, W는 -CH2O-이고, 여기서 O는 R18 기를 갖는 탄소 원자에 부착된다. 일부 구현예에서, W는 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌이다. 일부 구현예에서, W는 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌이다. 일부 구현예에서, W는 시클로프로필렌이다. 일부 구현예에서, W는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌이다. 일부 구현예에서, W는 -CH=CH-이다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C5 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C4 헤테로시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -C(OH)(CH3)2, -CH2CN, -CH2C(=O)OCH3, -CH2C(=O)OCH2CH3, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 아지리디닐, 또는 아제티디닐이다. 일부 구현예에서, R은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, 시클로프로필, 또는 옥세타닐이다. 일부 구현예에서, R은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, 시클로프로필, 또는 옥세타닐이다. 일부 구현예에서, R은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, 시클로프로필, 또는 옥세타닐이다. 일부 구현예에서, R은 수소, -CH3, -CH2OH, -CH2CN, -CHF2, -CF3, 또는 시클로프로필이다. 일부 구현예에서, R은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, 시클로프로필, 또는 옥세타닐이다. 일부 구현예에서, R은 -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, R은 수소이다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R11은 H, D, 또는 F이다. 일부 구현예에서, R11은 D이다. 일부 구현예에서, R11은 H이다. 일부 구현예에서, R11은 F이다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R12는 H, D, 또는 F이다. 일부 구현예에서, R12는 D이다. 일부 구현예에서, R12는 H이다. 일부 구현예에서, R12는 F이다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R13은 H, D, 또는 F이다. 일부 구현예에서, R13은 D이다. 일부 구현예에서, R13은 H이다. 일부 구현예에서, R13은 F이다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R14는 H, D, 또는 F이다. 일부 구현예에서, R14는 D이다. 일부 구현예에서, R14는 H이다. 일부 구현예에서, R14는 F이다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R15는 H, D, F, CH2F, CHF2, CF3, 또는 CH3이다. 일부 구현예에서, R15는 H 또는 D이다. 일부 구현예에서, R15는 F, CH2F, CHF2, CF3, 또는 CH3이다. 일부 구현예에서, R15는 F, CF3, CHF2, 또는 CH2F이다. 일부 구현예에서, R15는 F이다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R16은 H, D, 또는 F이다. 일부 구현예에서, R16은 D이다. 일부 구현예에서, R16은 H이다. 일부 구현예에서, R16은 F이다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R17은 H, D, 또는 F이다. 일부 구현예에서, R17은 D이다. 일부 구현예에서, R17은 H이다. 일부 구현예에서, R17은 F이다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R18은 H, D, F, CH2F, CHF2, CF3, 또는 CH3이다. 일부 구현예에서, R18은 H 또는 D이다. 일부 구현예에서, R18은 F, CH2F, CHF2, CF3, 또는 CH3이다. 일부 구현예에서, R18은 F, CF3, CHF2, 또는 CH2F이다. 일부 구현예에서, R18은 F이다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R11, R12, 및 R16 중 하나 이상은 F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R11, R12, 및 R16 중 하나 이상은 F, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, 및 -CH2CF3에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R11, R12, 및 R16 중 하나 이상은 F, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH3, -CH2OH, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R11 , R12, 및 R16은 수소이다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R16 및 R17 중 하나 이상은 F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R16 및 R17 중 하나 이상은 F, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, 및 -CH2CF3에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R16 및 R17 중 하나 이상은 F, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH3, -CH2OH, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R16 및 R17은 수소이다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 하나는 F이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 하나는 F이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 두 개는 F이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17 중 적어도 하나는 F이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17 중 하나는 F이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17 중 적어도 두 개는 F이다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 하나는 불소, 예를 들어, F 또는 C1-C4 플루오로알킬(예: CH2F, CF3, CHF2, 및 CH3CH2F)을 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 하나는 F 또는 C1-C4 플루오로알킬이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 하나는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 두 개는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17 중 적어도 하나는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17 중 하나는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17 중 적어도 두 개는 불소를 포함한다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, W, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 하나는 불소, 예를 들어, F 또는 C1-C4 플루오로알킬(예: CH2F, CF3, CHF2, 및 CH3CH2F)을 포함한다. 일부 구현예에서, W, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 하나는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, W는 불소를 포함한다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R2는 존재하는 경우, 수소, -CH3, 또는 -OCH3이다. 일부 구현예에서, R2는 존재하는 경우 수소이다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, RA는 수소, F, Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, RA는 수소, F, Cl, -CN, -CH3, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, RA는 수소, F, Cl, -CN, -CH3, 또는 -OCH3이다. 일부 구현예에서, RA는 수소, F, Cl, 또는 -CH3이다. 일부 구현예에서, RA는 수소이다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 R4는 독립적으로 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, 각각의 R4는 독립적으로 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, 각각의 R4는 수소이다. 일부 구현예에서, 각각의 R4는 -CH3이다.
화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R11, R12, R19, R20 및 R16은 수소이다.
화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R19는 수소이다. 일부 구현예에서, R19는 H, F, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, 및 -CH2CF3이다. 일부 구현예에서, R19는 H, F, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH3, -CH2OH, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3이다. 일부 구현예에서, R19는 F 또는 -OCH3이다.
화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R20은 수소이다. 일부 구현예에서, R20은 H, F, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, 및 -CH2CF3이다. 일부 구현예에서, R20은 H, F, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH3, -CH2OH, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3이다. 일부 구현예에서, R20은 F 또는 -OCH3이다.
화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R19는 H, D, 또는 F이다. 일부 구현예에서, R19는 D이다. 일부 구현예에서, R19는 H이다. 일부 구현예에서, R19는 F이다.
화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R20은 H, D, 또는 F이다. 일부 구현예에서, R20은 D이다. 일부 구현예에서, R20은 H이다. 일부 구현예에서, R20은 F이다.
화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R16 및 R19는 H이다. 일부 구현예에서, R16 및 R19는 D이다. 일부 구현예에서, R16 및 R19는 F이다.
화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R19 및 R20은 H이다. 일부 구현예에서, R19 및 R20은 D이다. 일부 구현예에서, R19 및 R20은 F이다.
화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R17 및 R20은 H이다. 일부 구현예에서, R17 및 R20은 D이다. 일부 구현예에서, R17 및 R20은 F이다.
화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, 및 R18 중 적어도 하나는 F이다. 일부 구현예에서 R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, 및 R18 중 하나는 F이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, 및 R18 중 적어도 두 개는 F이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, R19, R20, 및 R17 중 적어도 하나는 F이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, R19, R20, 및 R17 중 하나는 F이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, R19, R20, 및 R17 중 적어도 두 개는 F이다.
화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, 및 R18 중 적어도 하나는 불소, 예를 들어, F 또는 C1-C4 플루오로알킬(예: CH2F, CF3, CHF2, 및 CH3CH2F)을 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, 및 R18 중 적어도 하나는 F 또는 C1-C4 플루오로알킬이다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, 및 R18 중 하나는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, 및 R18 중 적어도 두 개는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, R19, R20 및 R17 중 적어도 하나는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, R19, R20, 및 R17 중 하나는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17 중 적어도 두 개는 불소를 포함한다.
화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, W, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, 및 R18 중 적어도 하나는 불소, 예를 들어, F 또는 C1-C4 플루오로알킬(예: CH2F, CF3, CHF2, 및 CH3CH2F)을 포함한다. 일부 구현예에서, W, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, 및 R18 중 하나는 불소를 포함한다. 일부 구현예에서, W는 불소를 포함한다.
화학식 (I)~(IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, RB는 H이다.
화학식 (I)~(IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, RE는 수소이다. 일부 구현예에서, RE는 메틸 또는 에틸이다.
화학식 (I)~(IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 또는 C1-C4 알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 또는 메틸이다.
일부 구현예에서, 표 1A의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 제공된다.
[표 1A]
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
일부 구현예에서, 표 1B의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 제공된다.
[표 1B]
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
일부 구현예에서, 표 1C의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 제공된다.
[표 1C]
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
일부 구현예에서, 표 1D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 제공된다.
[표 1D]
Figure pct00337
Figure pct00338
Figure pct00339
Figure pct00340
일부 구현예에서, 표 1E의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 제공된다.
[표 1E]
Figure pct00341
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
일부 구현예에서, 표 1F의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 제공된다.
[표 1F]
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
Figure pct00348
일부 구현예에서, 표 1G의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 제공된다.
[표 1G]
Figure pct00349
Figure pct00350
Figure pct00351
일부 구현예에서, 표 1H의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 제공된다.
[표 1H]
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
일부 구현예에서, 표 1J의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 제공된다.
[표 1J]
Figure pct00356
Figure pct00357
Figure pct00358
일부 구현예에서, 표 1K의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 제공된다.
[표 1K]
Figure pct00359
Figure pct00360
Figure pct00361
일부 구현예에서, 표 1L의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 제공된다.
[표 1L]
Figure pct00362
Figure pct00363
Figure pct00364
Figure pct00365
일부 구현예에서, 표 1M의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 본원에 제공된다.
[표 1M]
Figure pct00366
Figure pct00367
Figure pct00368
Figure pct00369
일부 경우에, 본원에 제공된 SMSM은 본원의 상이한 부분에서 하나보다 많은 SMSM#에 의해 지정될 수 있는데, 예를 들어, 동일한 화합물이 표 1A~1M, 표 3~7, 실시예, 및 반응식에서 여러 번 나타날 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM은 하나 이상의 입체 중심을 가지며, 각각의 입체 중심은 R 배열 또는 S 배열로 독립적으로 존재한다. 본원에 제시된 화합물은 모든 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 및 에피머 형태뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및 방법은 모든 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti), 엔트게겐(entgegen) (E), 및 쓰사먼(zusammen) (Z) 이성질체 뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제(resolving agent)와 반응시켜 한 쌍의 부분 입체이성질체 화합물/염을 형성하고, 부분 입체 이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체를 회수함으로써 이들의 개별적인 입체이성질체로서 제조된다. 일부 구현예에서, 거울상 이성질체의 분할(resolution)은 본원에 기술된 화합물의 공유 부분 입체 이성질체 유도체를 사용하여 수행된다. 또 다른 구현예에서, 부분 입체 이성질체는 용해도의 차이에 기초하여 분리/분할 기술에 의해 분리된다. 다른 구현예에서, 입체이성질체의 분리는 크로마토그래피에 의해 또는 부분 입체이성질체 염의 형성에 의해 수행되고, 재결정화에 의한 분리, 또는 크로마토그래피, 또는 이들의 임의의 조합에 의해 수행된다. 문헌[Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981]. 일 양태에서, 입체이성질체는 입체선택적 합성에 의해 수득된다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 전구약물로서 제조된다. "전구약물"은 생체내에서 모약물로 전환되는 제제를 지칭한다. 전구약물은 종종 유용한데, 이는 일부 상황에서 모약물보다 투여가 더 용이할 수 있기 때문이다. 전구약물은, 예를 들어, 경구 투여에 의해 생체 이용 가능할 수 있는 반면, 모약물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모약물에 비해 약학적 조성물에서 용해도가 개선될 수 있다. 일부 구현예에서, 전구약물의 설계는 유효 수용성(water solubility)을 증가시킨다. 전구약물의 예는, 제한 없이, 본원에 기술된 화합물이며, 이는 수 용성이 이동성에 불리한 세포막을 통한 전달을 용이하게 하는 에스테르("전구약물")로서 투여되지만, 이어서 수용성이 유리한 세포 내부에서 활성 엔티티인 카르복시산으로 대사적으로 가수분해된다. 전구약물의 추가 예는 산기(acidic group)에 결합된 짧은 펩티드(폴리아미노산)일 수 있으며, 여기서 펩티드는 대사되어 활성 모이어티를 나타낸다. 특정 구현예에서, 생체내 투여 시, 전구약물은 화합물의 생물학적, 약학적 또는 치료적 활성 형태로 화학적으로 변환된다. 특정 구현예에서, 전구약물은 하나 이상의 단계 또는 과정에 의해 효소적으로 대사되어 화합물의 생물학적, 약학적 또는 치료적 활성 형태가 된다.
일 양태에서, 전구약물은 약물의 대사 안정성 또는 수송 특성을 변경시키거나, 부작용 또는 독성을 차폐하거나, 약물의 향미를 개선하거나, 약물의 기타 특성 또는 성질을 변경하도록 설계된다. 생체내 약동학, 약력학적 과정 및 약물 대사에 대한 지식 덕분에, 일단 약학적 활성 화합물이 공지인 경우, 화합물의 전구약물의 설계가 가능하다. (예를 들어, 문헌[Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392; Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, pages 352-401, Rooseboom et al., Pharmacological Reviews, 56:53-102, 2004; Aesop Cho, "Recent Advances in Oral Prodrug Discovery", Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol. 41, 395-407, 2006; T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series] 참조).
일부 경우에, 본원에 기술된 화합물 중 일부는 또 다른 유도체 또는 활성 화합물에 대한 전구약물일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물의 방향족 고리 부분 상의 부위는 다양한 대사 반응에 민감하므로, 방향족 고리 구조 상에 적절한 치환기를 포함시킴으로써 이러한 대사 경로를 감소시키거나 최소화하거나 제거하게 된다. 특정 구현예에서, 대사 반응에 대한 방향족 고리의 민감성을 감소시키거나 제거하기 위한 적절한 치환기는 단지 예로서 할로겐 또는 알킬기이다.
또 다른 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 동위원소로(예: 방사성 동위원소로) 표지되거나, 발색단 또는 형광 모이어티, 생물발광 표지, 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하지만 이에 한정되지 않는 또 다른 다른 수단에 의해 표지된다.
본원에 기술된 화합물은, 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된다는 사실을 제외하고는, 본원에 제시된 다양한 화학식 및 구조에 인용된 화합물과 동일한 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어, 2H, 3 h, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 3 6 cl을 포함한다. 일 양태에서, 본원에 기술된 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 일 양태에서, 중수소와 같은 동위원소로 치환하는 것은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정한 치료 이점을 제공한다.
추가 또는 다른 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 원하는 치료 효과를 포함하여 원하는 효과를 생성하는 데 사용되는 대사산물을 생산할 필요가 있는 유기체에 투여 시 대사된다.
본원에 기술된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염으로서 형성될 수 있고/있거나 사용될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염의 유형은 다음을 포함하되 이에 한정되지는 않는다: (1) 산 부가염(유리 염기 형태의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 무기산, 예를 들어, 염산, 하이드로브롬산, 황산, 인산, 메타 인산 등, 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸비시클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복시산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카르복시산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 삼차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, 부티르산, 페닐아세트산, 페닐부티르산, 발프로산 등과 반응시켜 형성됨); (2) 모체 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온(예: 리튬, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토류 이온(예: 마그네슘, 또는 칼슘), 또는 알루미늄 이온으로 치환될 때 형성되는 염. 일부 경우에, 본원에 기술된 화합물은 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 디시클로헥실아민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민과 같은 유기 염기와 배위 결합할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 다른 경우에, 본원에 기술된 화합물은 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과 염을 형성할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 산성 양성자를 포함하는 화합물과 염을 형성하기 위해 사용되는 허용 가능한 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
약학적으로 허용 가능한 염에 대한 언급은 용매 첨가 형태, 특히 용매화물을 포함한다는 것을 이해해야 한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하며, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 용매로 결정화하는 공정 중에 형성될 수 있다. 수화물은 용매가 물일 때 형성되거나, 또는 용매가 알코올일 때 알코올레이트가 형성된다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물의 용매화물은 본원에 기술된 공정 중에 간편하게 제조되거나 형성된다. 또한, 본원에서 제공된 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 비용매화된 형태와 균등한 것으로 간주된다.
일부 구현예에서, SMSM은 최대 약 2000 달톤, 1500 달톤, 1000 달톤 또는 900 달톤의 분자량을 갖는다. 일부 구현예에서, SMSM은 적어도 100 달톤, 200 달톤, 300 달톤, 400 달톤 또는 500 달톤의 분자량을 갖는다. 일부 구현예에서, SMSM은 인산디에스테르 결합을 포함하지 않는다.
화합물 제조 방법
본원에 기술된 화합물은 표준 합성 기술을 사용하거나 본원에 기술된 방법과 조합하여 당업계에 공지된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 종래의 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 방법이 이용될 수 있다. 화합물은, 예를 들어, 문헌[March's Advanced Organic Chemistry, 6th Edition, John Wiley and Sons, Inc.]에 기술된 것과 같은 표준 유기 화학 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 본원에 기술된 합성 변환을 위한 대안적인 반응 조건, 예컨대 용매의 변화, 반응 온도, 반응 시간뿐만 아니라 상이한 화학 시약 및 기타 반응 조건이 이용될 수 있다. 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있거나 즉석에서 제조될 수 있다.
본원에 기술된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 기술하거나, 제조를 기술하는 논문에 대한 참조를 제공하는 적절한 참고 서적 및 논문은, 예를 들어, 문헌들["Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley Interscience, New York, 1992]을 포함한다. 본원에 기술된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 기술하거나, 제조를 기술하는 논문에 대한 참조를 제공하는 추가의 적절한 참고 서적 및 논문은, 예를 들어, 문헌들[Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3 527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes; and "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, in 73 volumes]을 포함한다.
기술된 반응에서, 반응성 작용기, 예를 들어, 하이드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기를 보호하는 것이 필요할 수 있으며, 최종 생성물에서 이들이 반응에 원하지 않는 참여를 피하기 위해 이들 작용기가 바람직하다. 보호기의 생성 및 이들의 제거에 적용되는 기술에 대한 상세한 설명은 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, and Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994]에 기술되어 있으며, 이는 이러한 개시를 위해 참조로서 본원에 포함된다.
SMSM은 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있고, 일부 구현예에서는, 예를 들어, 스플라이싱 복합체 성분, 스플라이소좀 또는 pre-mRNA 분자로의 핵내 전달을 용이하게 하기 위해 추가로 화학적으로 변형될 수 있다. 당업자는 핵내 전달을 위한 화학적 변형(예를 들어, 전하 감소, 크기 최적화 및/또는 친유성 변형)을 위한 표준 의약 화학 접근법을 이해할 것이다.
약학적 조성물
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 약학적 조성물로 제제된다. 약학적 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 처리하는 것을 용이하게 하는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 비활성 성분을 사용하여 종래의 방식으로 제제된다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 요약은, 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)]에서 찾을 수 있고, 이러한 개시를 위해 참조로서 본원에 포함된다.
약학적 조성물은 본원에 기술된 SMSM과 하나 이상의 다른 화학적 성분(즉, 약학적으로 허용 가능한 성분), 예를 들어, 담체, 부형제, 결합제, 충진제, 현탁제, 착향제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 습윤제(moistening agent), 가소제, 안정화제, 경피흡수 촉진제, 습윤제(wetting agent), 소포제, 항산화제, 보존제, 또는 이들의 하나 이상의 조합과의 혼합물일 수 있다. 약학적 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다.
본원에 기술된 조성물은 비경구, 정맥내, 피내, 근육내, 결장, 직장 또는 복강내를 포함하는 다양한 방식으로 대상에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 소분자 스플라이싱 조절자 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 복강내 주사, 근육내 주사, 피하 주사, 또는 정맥내 주사에 의해 대상에게 투여된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 비경구적으로, 정맥내로, 근육내로 또는 경구로 투여될 수 있다. 소분자 스플라이싱 조절자를 포함하는 경구 제제는, 액체, 정제, 캡슐 등과 같은, 경구 투여에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 경구 제제는 위에서의 용해를 방지하거나 감소시키기 위해 추가로 코팅되거나 처리될 수 있다. 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 임의의 적절한 방법을 사용하여 대상에게 투여될 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적절한 제제 및 전달 방법은 일반적으로 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 소분자 스플라이싱 조절자는 약학적으로 허용 가능한 희석제, 담체 또는 부형제와 함께 약학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 조성물은 pH 조절제 및 완충제, 등장성 조절제, 습윤제 등, 예를 들어, 아세트산 나트륨, 젖산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 소르비탄 모노라우레이트, 올레산 트리에탄올아민 등을 포함하는 생리학적 조건에 근접하기 위해 필요한 약학적으로 허용 가능한 보조 물질을 함유할 수 있다.
본원에 기술된 약학적 제제는 경구, 비경구(예: 정맥내, 피하, 근육내, 골수내 주사, 경막내, 직접 심실내, 복강내, 림프내, 비강내 주사), 비강내, 구강, 국소 또는 경피 투여 경로를 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 방식으로 대상에게 투여될 수 있다. 본원에 기술된 약학적 제제는 수성 액체 분산액, 자가 유화 분산액, 고용체, 리포좀 분산액, 에어로졸, 고체 제형, 분말, 속방성(immediate release) 제제, 제어방출(controlled release) 제제, 급속 용융 제제, 정제, 캡슐, 알약, 지연 방출(delayed release) 제제, 연장 방출(extended release) 제제, 박동성 방출(pulsatile release) 제제, 다중미립자 제제, 및 혼합된 속방성 및 조절 방출 제제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 약학적 제제는 정제의 형태이다. 다른 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 함유하는 약학적 제제는 캡슐의 형태이다. 일 양태에서, 경구 투여용 액상 제제의 제형은 수성 경구 분산액, 유화액, 용액, 엘릭서, 겔, 및 시럽을 포함하지만 이에 한정되지 않는 군에서 선택된 수성 현탁액 또는 용액의 형태이다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본원에 기술된 SMSM은 에어로졸, 미스트 또는 분말로서 사용하기 위해 제제될 수 있다. 구강 또는 설하 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 제제된 정제, 로젠지(lozenge) 또는 겔의 형태를 취할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM은 경피 제형으로 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM은 근육내, 피하 또는 정맥내 주사에 적합한 약학적 조성물로 제제될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM은 국소적으로 투여될 수 있고, 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 약물처리된 스틱, 향유연고(balm), 크림 또는 연고와 같은 다양한 국소 투여 가능 조성물로 제제될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM은 관장제, 직장 겔, 직장 발포제, 직장 에어로졸, 좌제, 젤리 좌제, 또는 정체 관장제와 같은 직장용 조성물로 제제될 수 있다.
스플라이싱
진핵생물의 pre-mRNA가 성숙되어 핵에서 세포질로 빠져나가기 전에, 5' 말단에 7-메틸구아노신 캡의 첨가, 3' 말단에 폴리-A 꼬리의 절단 및 첨가뿐만 아니라 스플라이소좀에 의한 개재 서열 또는 인트론의 제거를 포함하는, 광범위한 전사후 처리가 일어난다. 고등 진핵생물 유전자의 대다수는 엑손의 판독틀을 유지하기 위해 높은 정밀도와 정확도로 스플라이싱되는 다수의 인트론을 함유한다. pre-mRNA의 스플라이싱은 소핵 리보핵단백질(snRNP) 복합체(예: snRNP U1, U2, U4, U5, U6, U11, U12m U4atc 및 U6 atc)의 배열에 의해, 그리고 스플라이소좀 단백질을 포함하고 양성 및 음성의 스플라이싱 조절자로서 작용하는 많은 수의 단백질에 의해 경계에서 그리고 인트론과 엑손 내에서 짧은 공통 서열의 인식을 이용할 수 있다.
세린-아르기닌 풍부(SR) 도메인 함유 단백질은 일반적으로 지속적 스플라이싱을 촉진하는 역할을 한다. 이들은 또한 인트론 또는 엑손 스플라이싱 인핸서(각각, ISE 또는 ESE) 서열에 결합함으로써 선택적 스플라이싱을 조절할 수 있다. hnRNP와 같은 다른 pre-mRNA 결합 단백질은 인트론 또는 엑손 스플라이싱 억제(각각, ISS 또는 ESS) 서열에 결합함으로써 스플라이싱을 조절하며, 또한 일반적인 스플라이싱 조절자로서 작용할 수 있다. SR 단백질 군은 RNA-결합에 더하여 특징적인 세린/아르기닌 풍부 도메인을 갖는 적어도 10개의 단백질의 부류이다. SR 단백질은 일반적으로 5' 스플라이스 부위에서 U1 snRNP의 코어 성분인 U170K 및 3' 스플라이스 부위에서 U2AF35에 동시에 결합함으로써 스플라이싱을 증폭시켜, 인트론의 양 말단을 다리결합하는 것으로 여겨진다. SR 단백질의 이러한 특정 기능은 중복되는 것으로 보이지만, 임의의 개별 SR 단백질이 지속적 스플라이싱을 위해 pre-mRNA를 투입할 수 있기 때문에, 특정 pre-mRNA의 선택적 스플라이싱에 있어서 다양한 SR 단백질의 역할은 부분적으로는 고유한 공통 서열을 인식하고 이에 결합하는 이들의 능력으로 인해 구별된다. SR 단백질의 RS 도메인의 인산화는 이들의 단백질 상호작용, RNA 결합, 국소화, 수송, 및 선택적 스플라이싱에서의 역할을 조절할 수 있게 된다. SR 단백질 키나아제(SRPK), Cdc2-유사 키나아제(Clks), pre-mRNA 처리 돌연변이체 4(PRP4), 및 국소이성질화효소 I를 포함하여, SR 단백질을 인산화하는 몇몇 세포 키나아제가 식별되었다. RS 도메인의 저인산화 및 과인산화 둘 다 지속적 스플라이싱과 선택적 스플라이싱에서의 역할에 해로울 수 있으므로 적절한 기능을 위해 SR 단백질의 최적의 인산화가 요구될 수 있다.
고등 진핵생물에서, 대다수의 유전자는 하나 이상의 인트론을 함유하는데, 이는 엑손이 함께 스플라이싱되어 성숙한 mRNA 및 마이크로RNA(miRNA)를 생성하는 상황을 만든다. 숙주 핵에서, pre-mRNA 스플라이싱은 인트론이 pre-mRNA로부터 제거되고 엑손이 함께 연결되어 성숙한 mRNA 및 pre-miRNA를 생성한 후, 폴리펩티드 유전자 산물로의 번역을 위해 세포질로 내보내지는 메커니즘이다. pre-mRNA의 스플라이싱은 2개의 엑손이 2개의 인접한 동시 전사 서열에서 유래한 시스(cis)로 발생하거나, 2개의 엑손이 상이한 pre-mRNA 전사체에서 유래한 트랜스(trans)로 발생할 수 있다. 상이한 단백질 산물(동형단백질)의 비율은 상이한 양의 구별되는 스플라이스 변이체를 생성하는 pre-mRNA 내의 선택적 스플라이싱 이벤트의 빈도로 인한 것일 수 있다. 일부 구현예에서, pre-mRNA의 선택적 스플라이싱은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 동형 단백질을 발현시킬 수 있다.
스플라이싱의 이상은 모든 유전 질환의 대략 절반의 원인으로 여겨진다. 엑손-인트론 경계 인식에 관여하는 공통 서열의 돌연변이로 인한 비정상적인 스플라이싱은 최대 15%의 유전 질환의 원인이다. 또한, 스플라이싱 인자 및 조절자의 기능 상실 또는 획득으로 인한 스플라이싱 기구 자체의 결함은 암에서 신경퇴행성 질환에 이르는 광범위한 인간 질환의 원인이다. 지속적 및 선택적 스플라이싱 둘 다는 상류 신호 전달 경로에 의해 조절된다. 이러한 조절은, 발달 동안에, 특정 동형단백질의 조직 특이적 발현에, 세포 사이클 동안에, 그리고 외인성 신호 전달 분자에 반응하는 데 필수적일 수 있다.
선택적 스플라이싱은 단일 유전자가 mRNA의 상이한 동형을 발현할 수 있게 하여, 게놈을 확장할 필요 없이 고등 진핵생물에서 세포 복잡성에 기여하는 데 주요 역할을 한다. 스플라이싱은 또한 상류 신호 전달 경로에 의해 조절될 수 있다. 예를 들어, 상류 신호 전달 경로는 선택적 스플라이싱을 조절하고 mRNA의 상이한 동형의 발현 수준을 증가시키거나 감소시킬 수 있다.
선택적 스플라이싱 이벤트는 조직 유형-, 발달 단계- 및 신호-의존적 방식으로 다수의 스플라이싱 인자에 의해 고도로 조절된다. 또한, 예를 들어, 스플라이싱 인자의 기능 상실/획득 또는 이들의 상대적 화학량론으로 인한 스플라이싱 기구 자체의 결함 및 스플라이싱 결함의 비돌연변이 기반 원인, 암에서 신경퇴행성 질환에 이르는 광범위한 인간 질환의 원인. 많은 질환에서, 질환 상태는 유전자로부터 발현된 둘 이상의 단백질의 상이한 동형의 비율의 변화에 의해 야기된다. 일부 구현예에서, 단백질 산물의 비율의 변화는, pre-mRNA 내의 선택적 스플라이싱 이벤트의 빈도의 변화로 인해, 생성된 스플라이스 변이체의 비율이 변화된다. 일부 구현예에서, pre-mRNA의 선택적 스플라이싱은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 동형 단백질을 발현시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 스플라이스 변이체 비율의 변화는 유전자 돌연변이에 의해 야기된다.
진핵생물에서, 대다수의 스플라이싱 과정은 고유한 단계에서 발생하는 RNA-단백질 복합체인 스플라이소좀에 의해 촉매되며, 5개의 스플라이소좀 snRNA에 추가하여, 수백 개의 상이한 단백질의 하위 집합을 포함할 수 있다. 이들 인자는 5' 및 3' 스플라이스 부위 서열 상의 스플라이소좀의 정확한 위치 설정을 담당한다. 이렇게 많은 인자가 필요한 이유는, 엑손 인식이 엑손 길이, 서열 인식, 인핸서(enhancer) 및 사일렌서(silencer) 요소의 존재, 상류 스플라이싱 신호의 강도, 프로모터 구조, 및 RNA 진행도와 같은 많은 pre-mRNA 특징, 이차 및 삼차 RNA 구조에 의해 영향을 받을 수 있다는 관찰 결과를 나타낸다.
모든 포유류 질환은 궁극적으로 전사체에 의해 매개된다. 전령 mRNA(mRNA)가 전사체의 일부이고, 모든 단백질 발현이 mRNA로부터 유래하는 한, 관련 단백질의 발현을 조절하고, 이어서 상응하는 상류 mRNA의 번역을 조절함으로써 단백질 매개 질환에 개입할 가능성이 있다. 그러나 mRNA는 전사체의 단지 작은 부분이다: 다른 전사된 RNA는 또한 RNA 구조(예: 리보핵단백질)의 구조 및 기능을 통해, 또한 단백질 발현 및 작용을 통해 직접적으로 세포 생물학을 조절하고, 이는 마이크로RNA(miRNA), 긴 비암호 RNA(lncRNA), 긴 유전자간 비암호 RNA(lincRNA), 소핵소체 RNA(snoRNA), 소핵 RNA(snRNA), 작은 카잘(Cajal)체-특이적 RNA(scaRNA), 피위-상호작용(piwi-interacting) RNA(piRNA), 경쟁 내인성(ceRNA), 및 위유전자를 포함지만 이에 한정되지 않는다. 이 수준에서 개입하는 약물은 임의의 모든 세포 과정을 조절할 가능성이 있다. 안티센스 RNA 또는 siRNA와 같은 기존의 치료 양식은, 대부분의 경우, 약물 전달, 흡수, 표적 기관에 대한 분포, 약동학, 및 세포 침투와 같은 상당한 어려움을 아직 극복하지 못했다. 대조적으로, 소분자는 이러한 장벽을 성공적으로 극복한 긴 역사를 가지고 있으며, 이들을 약물로서 적합하게 만드는 이러한 특성은 이러한 어려움을 극복하기 위해 일련의 유사체를 통해 손쉽게 최적화된다. 뚜렷하게 대조적으로, 치료 이점을 가져오는 RNA에 대한 리간드로서 소분자를 적용하는 것은 의약품 발견 커뮤니티로부터 거의 또는 전혀 관심을 받지 못했다.
염색체 내의 DNA 서열은 암호화 영역(엑손)을 함유하고 일반적으로는 개재 비암호화 영역(인트론)을 함유하는 pre-mRNA로 전사된다. 인트론은 스플라이싱을 통해 pre-mRNA로부터 제거된다. pre-mRNA 스플라이싱은 2단계 메커니즘에 의해 진행된다. 제1 단계에서, 5' 스플라이스 부위를 절단하여, "유리" 5' 엑손 및 올가미(lariat) 중간체를 생성한다. 제2 단계에서, 5' 엑손은 인트론이 올가미 산물로 방출되면서 3' 엑손에 연결된다. 이들 단계는 스플라이소좀이라 불리는 소핵 리보핵단백질 및 단백질의 복합체에서 촉매된다.
대부분의 경우, 스플라이싱 반응은 동일한 pre-mRNA 분자 내에서 발생하며, 이를 시스-스플라이싱이라고 한다. 두 개의 독립적으로 전사된 pre-mRNA 사이의 스플라이싱은 트랜스-스플라이싱이라고 한다.
인트론은 진핵 DNA의 부분이며, 이는 그 DNA의 암호화 부분, 즉 "엑손" 사이에 개입한다. 인트론 및 엑손은 "일차 전사체, mRNA에 대한 전구체"(또는 "pre-mRNA")로 지칭된 RNA로 전사된다. 엑손에 의해 암호화된 비변성 단백질(native protein)이 생산될 수 있도록(본원에서 사용된 용어 "비변성 단백질"은 자연적으로 발생하는 야생형, 또는 기능성 단백질을 지칭함) 인트론이 pre-mRNA로부터 제거될 수 있다. pre-mRNA로부터 인트론의 제거 및 엑손의 후속 결합은 스플라이싱 과정에서 수행된다.
스플라이싱 과정은 일련의 반응이며, 이는 전사 후 번역 전에 RNA 상에서 수행되며 스플라이싱 인자에 의해 매개된다. 따라서, "pre-mRNA"는 엑손 및 인트론(들) 둘 다를 함유하는 RNA일 수 있고, 성숙한 mRNA("mRNA")는 인트론(들)이 제거되고 엑손이 순차적으로 함께 결합되어 단백질이 리보솜에 의해 이로부터 번역될 수 있는 RNA일 수 있다.
스플라이싱 기구의 일부이고 스플라이싱에 필요할 수 있으며 스플라이싱 반응을 수행하는 다양한 스플라이싱 인자에 결합하는 비교적 짧고 보존된 RNA 분절인 "스플라이스 요소"의 세트에 의해 인트론이 정의될 수 있다. 따라서, 각각의 인트론은 5' 스플라이스 부위, 3' 스플라이스 부위, 및 그 사이에 위치한 분기점에 의해 정의된다. 스플라이스 요소는 또한 엑손 내에 위치하는 엑손 스플라이싱 인핸서 및 사일렌서, 및 스플라이스 부위 및 분기점으로부터 떨어져 있는 인트론 내에 위치하는 인트론 스플라이싱 인핸서 및 사일렌서를 포함한다. 스플라이스 부위 및 분기점 이외에, 이들 요소는 선택적 비정상 스플라이싱 및 지속적 스플라이싱을 제어한다.
대부분의 진핵 유전자의 초기 RNA 전사체(pre-mRNA)는 비암호화 인트론 서열이 스플라이소좀에 의해 제거되어 성숙한 전령 RNA(mRNA)를 생산할 때까지 핵 내에 유지된다. 발생하는 스플라이싱은 다양할 수 있으므로, 동일한 일차 전사체로부터의 대체 단백질 산물의 합성은 조직 특이적 또는 발달 신호에 의해 영향을 받을 수 있다. 다수의 암을 포함하는 상당한 비율의 인간 유전 질환은 pre-mRNA 스플라이싱의 정상적인 패턴의 이상으로부터 기인하는 것으로 여겨진다. 스플라이소좀은 소핵 RNA 및 단백질로 이루어진 리보핵단백질(snRNP) 입자를 포함하는 복합체이다. 스플라이소좀의 snRNA 성분은 스플라이싱의 2개의 에스테르 교환 반응을 촉진할 수 있다.
대부분의 진핵생물에서 두 개의 고유 스플라이소좀이 공존한다: U2-형 인트론의 제거를 촉매하는 U2-의존적 스플라이소좀, 및 진핵생물의 하위 집합에만 존재하고 희귀 U12-형 인트론 부류를 스플라이싱하는 덜 풍부한 U12-의존적 스플라이소좀. U2-의존적 스플라이소좀은 U1, U2, U5, 및 U4/U6 snRNP 및 다수의 비snRNP 단백질로부터 조립된다. U2 snRNP는 스플라이소좀 조립의 첫 번째 ATP-의존적 단계 동안, 약하게 결합된 두 개의 단백질 서브유닛인 SF3a 및 SF3b와 함께 모집된다. SF3b는 PHF5α, SF3b155, SF3b145, SF3b130, SF3b49, SF3b14a, 및 SF3b10을 포함하는 7개의 보존된 단백질로 구성된다.
스플라이싱 또는 RNA 스플라이싱은 전형적으로 초기 전구체 전령 RNA(pre-mRNA) 전사체를 성숙한 전령 RNA(mRNA)로 편집하는 것을 지칭한다. 스플라이싱은 인트론을 제거한 후 엑손 결합을 포함하는 생화학적 과정이다. 연속적 에스테르 교환 반응이 하류 인트론에서 분기 아데노신(분기점; BP)에 의한 5' 스플라이스 부위(5'ss)의 친핵성 공격에 의해 개시되어, 2', 5'-포스포디에스테르 결합을 갖는 인트론 올가미 중간체를 형성한다. 이어서, 3' 스플라이스 부위(3'ss)에 대한 5'ss 매개 공격이 이어져, 인트론 올가미를 제거하고 스플라이싱된 RNA 산물을 형성한다.
스플라이싱은 다양한 시스-작용 요소 및 트랜스-작용 인자에 의해 조절될 수 있다. 시스-작용 요소는 mRNA의 서열이며, 핵심 공통 서열 및 다른 조절 요소를 포함할 수 있다. 핵심 공통 서열은 일반적으로 5'ss, 3'ss, Py 연속서열(polypyrimidine tract) 및 BP 영역을 포함하는 보존 RNA 서열 모티프를 지칭할 수 있으며, 이들은 스플라이소좀 모집을 위해 기능할 수 있다. BP는 pre-mRNA의 부분적으로 보존된 서열을 지칭하며, 이는 일반적으로 3'ss의 상류에 있는 50개 미만의 뉴클레오티드이다. BP는 스플라이싱 반응의 첫 단계 동안 5'ss와 반응한다. 다른 조절 시스-작용 요소는 엑손 스플라이싱 인핸서(ESE), 엑손 스플라이싱 사일렌서(ESS), 인트론 스플라이싱 인핸서(ISE), 및 인트론 스플라이싱 사일렌서(ISS)를 포함할 수 있다. 트랜스-작용 인자는 시스-작용 요소에 결합하는 단백질 또는 리보핵단백질일 수 있다.
스플라이스 부위 식별 및 조절된 스플라이싱은 주로 두 개의 동적 거대분자 기계, 즉 주요(U2-의존적) 스플라이소좀 및 부(U12-의존적) 스플라이스좀에 의해 달성될 수 있다. 각각의 스플라이소좀은 5개의 snRNP를 함유한다: (모든 인트론의 약 95.5%를 처리하는) 주요 스플라이소좀의 U1, U2, U4, U5 및 U6 snRNP; 및 부 스플라이소좀의 U11, U12, U4atac, U5 및 U6 atac snRNP. 5'ss, 3'ss 및 BP 부위에서의 공통 서열 요소의 스플라이소좀 인식은 스플라이싱 경로에서의 단계 중 하나이며, SR 단백질 및 hnRNP를 포함하는 보조 스플라이싱 인자에 의해 인식될 수 있는 ESE, ISE, ESS 및 ISS에 의해 조절될 수 있다. Py 연속 서열-결합 단백질(PTBP)은 인트론의 Py 연속 서열에 결합할 수 있고, RNA 루핑을 촉진할 수 있다.
선택적 스플라이싱은 단일 유전자가 결국 여러 상이한 단백질을 생성할 수 있는 메커니즘이다. 선택적 스플라이싱은, pre-mRNA와 결합되고, 성숙한 mRNA에 구별되는 대체 엑손이 포함되게 하는, "선택적 스플라이싱 조절 단백질"로 지칭되는 다양한 상이한 단백질의 동조 작용에 의해 달성될 수 있다. 이러한 대체 형태의 유전자 전사체는 특정 단백질의 구별되는 동형을 생성할 수 있다. 선택적 스플라이싱 조절 단백질에 결합할 수 있는 pre-mRNA 분자 내의 서열은 ISS, ISE, ESS, ESE, 및 Py 연속 서열을 포함하지만 이에 한정되지 않는 인트론 또는 엑손에서 발견될 수 있다. 많은 돌연변이는 스플라이싱 패턴을 변경할 수 있다. 예를 들어, 돌연변이는 시스-작용 요소일 수 있고, 핵심 공통 서열(예: 5'ss, 3'ss 및 BP) 또는 ESE, ESS, ISE 및 ISS를 포함하는 스플라이소좀 모집을 조절하는 조절 요소에 위치할 수 있다.
잠재(cryptic) 스플라이스 부위, 예를 들어, 잠재 5'ss 및 잠재 3'ss는, 일반적으로 스플라이스좀에 의해 인식되지 않으므로 휴면 상태인 스플라이스 부위를 지칭할 수 있다. 잠재 스플라이스 부위는, 예를 들어, 시스-작용 요소 또는 트랜스-작용 인자에서의 돌연변이, 또는 팽출부와 같은 구조적 구성에 의해 인식되거나 활성화될 수 있다.
스플라이싱 조절
본 발명은 표적 RNA의 스플라이싱 활성을 조절하는 양호한 약물 특성을 갖는 소분자의 용도를 고려한다. 표적 폴리뉴클레오티드의 스플라이싱을 조절하는 소분자 스플라이싱 조절자(SMSM)가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, SMSM은 표적 RNA에 결합하고 이를 조절한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 표적 RNA에 결합하고 이를 조절하는 SMSM의 라이브러리가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 표적 RNA는 mRNA이다. 일부 구현예에서, 표적 RNA는 mRNA 비암호화 RNA이다. 일부 구현예에서, 표적 RNA는 pre-mRNA이다. 일부 구현예에서, 표적 RNA는 hnRNA이다. 일부 구현예에서, 소분자는 표적 RNA의 스플라이싱을 조절한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 소분자는 표적 RNA의 서열에서 스플라이싱을 조절한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 소분자는 표적 RNA의 잠재 스플라이스 부위 서열에서 스플라이싱을 조절한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 소분자는 표적 RNA에 결합한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 소분자는 스플라이싱 복합체 성분에 결합한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 소분자는 표적 RNA 및 스플라이싱 복합체 성분에 결합한다.
따라서, pre-mRNA 분자에서 스플라이싱 이벤트를 방지하거나 유도하는 방법이 본원에 제공되며, 이는 pre-mRNA 분자 및/또는 스플라이싱 기구의 다른 요소(예: 세포 내)를 본원에 제공된 화합물과 접촉시켜 pre-mRNA 분자에서 스플라이싱 이벤트를 방지하거나 유도하는 단계를 포함한다. 방지되거나 유도되는 스플라이싱 이벤트는, 예를 들어, 비정상적인 스플라이싱 이벤트, 지속적 스플라이싱 이벤트 또는 선택적 스플라이싱 이벤트일 수 있다.
pre-mRNA 분자에서 스플라이싱 이벤트를 방지하거나 유도할 수 있는 화합물을 식별하는 방법이 본원에 추가로 제공되며, 이는 양성(스플라이싱의 예방 또는 유도) 효과 또는 음성(스플라이싱의 예방 또는 유도 없음) 효과가 생성되고 검출되며, 스플라이싱 이벤트를 예방하거나 유도할 수 있는 화합물로서 양성 효과를 생성하는 화합물을 식별하는 조건하에서 본원에 기술된 (예를 들어, 세포 내에서) 선택적, 비정상적, 및/또는 지속적 스플라이싱에 관여하는 스플라이싱 요소 및/또는 인자와 상기 화합물을 접촉시키는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 담체에 있는 본원에 기술된 소분자 화합물은 pre-mRNA 분자에서 선택적이거나 비정상적인 스플라이싱 이벤트를 방지하거나 유도한다. 전술한 바와 같이, 본원에 제공된 소분자 화합물은 안티센스 또는 항유전자(antigene) 올리고뉴클레오티드가 아니다. 표 1A, 표 1B, 표 1C, 표 1D, 표 1E, 표 1F, 표 1G, 표 1H, 표 1J, 표 1K, 표 1L, 및 표 1M은 예시적인 화합물의 화학 구조 및 명칭을 나타내며, 모든 것을 포함하도록 의도되지는 않는다.
일부 구현예에서, 조성물은 소분자 스플라이싱 조절자 화합물(SMSM)을 포함하고, 여기서 SMSM은 RNA 이중체(duplex)의 팽출된 홀핵염기(unpaired bulged nucleobase)와 상호작용하고, RNA 이중체는 스플라이스 부위를 포함한다. RNA 이중체에 결합된 소분자 스플라이싱 조절자 화합물(SMSM)을 포함하는 복합체를 포함하는 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 SMSM은 RNA 이중체의 팽출된 홀핵염기와 상호작용하고, RNA 이중체는 스플라이스 부위를 포함한다. 일부 구현예에서, 이중체 RNA는 알파 나선을 포함한다. 일부 구현예에서, 팽출된 홀핵염기는 이중체 RNA의 나선의 외부 부분에 위치한다. 일부 구현예에서, 팽출된 홀핵염기는 이중체 RNA의 나선의 내부 부분에 위치한다. 일부 구현예에서, SMSM은 이중체 RNA와 하나 이상의 분자간 상호작용을 형성한다. 일부 구현예에서, SMSM은 팽출된 홀핵염기와 하나 이상의 분자간 상호작용을 형성한다. 일부 구현예에서, 분자간 상호작용은 이온 상호작용, 수소 결합, 쌍극자-쌍극자 상호작용 또는 반 데르 발스 상호작용을 포함하는 군에서 선택된다. 일부 구현예에서, SMSM의 제1 부분은 RNA 이중체의 제1 RNA 가닥 상에서 팽출된 홀핵염기와 상호 작용한다. 일부 구현예에서, SMSM의 제2 부분은 RNA 이중체의 제2 RNA 가닥의 하나 이상의 핵염기와 상호작용하며, 제1 RNA 가닥은 제2 RNA 가닥이 아니다. 일부 구현예에서, 이중체 RNA의 나선 내부로부터 나선의 외부 부분으로의 팽출된 홀핵염기의 교환율이 감소된다. 일부 구현예에서, SMSM은 팽출된 홀핵염기의 회전 속도를 감소시킨다. 일부 구현예에서, SMSM은 RNA 이중체의 RNA 가닥의 인산염 골격을 중심으로 팽출된 홀핵염기의 회전 속도를 감소시킨다. 일부 구현예에서, SMSM은 이중체 RNA의 제2 핵염기로부터 팽출된 홀핵염기의 거리를 조절한다. 일부 구현예에서, SMSM은 이중체 RNA의 제2 핵염기로부터 팽출된 홀핵염기 사이의 거리를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 팽출된 홀핵염기는 복합체의 이중체 RNA의 나선의 내부에 위치한다. 일부 구현예에서, SMSM은 RNA 이중체의 팽출부의 크기를 감소시킨다. 일부 구현예에서, SMSM은 RNA 이중체의 팽출부를 제거한다. 일부 구현예에서, SMSM은 RNA 이중체의 팽출부를 안정화한다. 일부 구현예에서, SMSM은 RNA 이중체의 스플라이스 부위에서 스플라이싱을 조절한다. 일부 구현예에서, SMSM은 RNA 이중체의 스플라이스 부위에서 스플라이싱을 증가시킨다. 일부 구현예에서, SMSM은 RNA 이중체의 스플라이스 부위에서 스플라이싱을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 팽출된 홀핵염기는 RNA 이중체의 RNA 가닥 내에서 염기 적층을 조절하였다. 일부 구현예에서, 팽출된 홀핵염기는 RNA 이중체의 RNA 가닥 내에서 염기 적층을 증가시켰다. 일부 구현예에서, 팽출된 홀핵염기는 RNA 이중체의 RNA 가닥 내에서 염기 적층을 감소시켰다. 일부 구현예에서, SMSM은 앱타머가 아니다. 일부 구현예에서, RNA 이중체는 pre-RNA를 포함한다. 일부 구현예에서, 팽출된 홀핵염기는 SMSM의 부재 하에 RNA 이중체의 RNA 가닥의 인산염 골격 주위에서 자유롭게 회전한다.
일부 구현예에서, 스플라이싱을 조절하는 방법은 소분자 스플라이싱 조절자 화합물(SMSM)을 세포에 접촉시키는 단계를 포함하되, SMSM은 50 nM 미만의 IC50에서 세포를 사멸시킨다. 일부 구현예에서, 스플라이싱을 조절하는 방법은 소분자 스플라이싱 조절자 화합물(SMSM)을 세포에 접촉시키는 단계를 포함하되, SMSM은 mRNA를 암호화하는 pre-mRNA의 스플라이스 부위 서열에서 스플라이싱을 조절하며, mRNA는 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 암호화하고, mRNA의 총량은 대조군 세포에서 생산되는 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 암호화하는 mRNA 총량에 비해 적어도 약 10% 증가된다. 일부 구현예에서, 스플라이싱을 조절하는 방법은 소분자 스플라이싱 조절자 화합물(SMSM)을 세포에 접촉시키는 단계를 포함하되, SMSM은 mRNA를 암호화하는 pre-mRNA의 스플라이스 부위 서열에서 스플라이싱을 조절하며, mRNA는 mRNA 또는 기능성 RNA를 암호화하고, mRNA, 표적 단백질 및/또는 기능성 RNA의 총량은 대조군 세포에서의 mRNA, 표적 단백질 및/또는 기능성 RNA의 총량에 비해 적어도 10% 더 낮다.
일부 구현예에서, 스플라이싱을 조절하는 방법은 소분자 스플라이싱 조절자 화합물(SMSM)을 세포에 접촉시키는 단계를 포함하되, SMSM은 질환 또는 병태와 연관된 제1 mRNA 동형 및 제2 mRNA 동형을 암호화하는 pre-mRNA의 스플라이스 부위 서열에서 스플라이싱을 조절하고, 제1 mRNA 동형의 총량은 대조군 세포에서의 제1 mRNA 동형의 총량에 비해 적어도 약 10%만큼 감소되고/되거나 제2 mRNA 동형의 총량은 대조군 세포에서의 제1 mRNA 동형의 총량에 비해 적어도 약 10%만큼 증가된다. 일부 구현예에서, 스플라이싱을 조절하는 방법은 세포 내에 존재하는 제1 mRNA 동형의 양 및 제2 mRNA 동형의 양을 포함하는 세포에 소분자 스플라이싱 조절자 화합물(SMSM)을 접촉시키는 단계를 포함하되, 제1 mRNA 동형 대 제2 mRNA 동형의 비는 적어도 1.2배 감소되고, 제1 및 제2 mRNA는 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA에 의해 암호화되고, 제1 mRNA 동형은 질환 또는 병태 및 제2 mRNA 동형과 연관된다.
일부 구현예에서, 스플라이싱을 조절하는 방법은, 스플라이스 부위 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 세포에 소분자 스플라이싱 조절자 화합물(SMSM)을 접촉시키는 단계를 포함하되, SMSM은 폴리뉴클레오티드의 잠재 스플라이스 부위에서 엑손 포함, 엑손 배제, 가성 엑손 포함, 인트론 유지, 또는 스플라이싱을 조절하고, SMSM은 스플라이스 부위 서열의 스플라이싱을 조절한다. 일부 구현예에서, 스플라이싱을 조절하는 방법은 스플라이스 부위 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 세포에 소분자 스플라이싱 조절자 화합물(SMSM)을 접촉시켜 폴리뉴클레오티드의 스플라이싱을 조절하는 단계를 포함하되, 스플라이스 부위 서열은 표 2A, 표 2B, 표 2C 또는 표 2D의 스플라이스 부위 서열로 이루어진 군에서 선택된 스플라이스 부위 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 스플라이싱을 조절하는 방법은 스플라이스 부위 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 세포에 소분자 스플라이싱 조절자 화합물(SMSM)을 접촉시키는 단계를 포함하되, 스플라이스 부위 서열은 GGAguaag 및 AGAguaag에서 선택된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 스플라이싱을 조절하는 방법은, 스플라이스 부위 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 세포에 소분자 스플라이싱 조절자 화합물(SMSM)을 접촉시키는 단계를 포함하되, 스플라이스 부위 서열은 스플라이스 부위 서열의 -3, -2, -1, +1, +2, +3, +4, +5 또는 +6 위치에서 적어도 하나의 팽출된 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 스플라이싱을 조절하는 방법은, 스플라이스 부위 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 세포에 소분자 스플라이싱 조절자 화합물(SMSM)을 접촉시키는 단계를 포함하되, 스플라이스 부위 서열은 스플라이스 부위 서열의 -3, -2, -1, +1, +2, +3, +4, +5 또는 +6 위치에서 변이 뉴클레오티드를 포함한다.
일부 구현예에서, 스플라이싱을 조절하는 방법은, 스플라이스 부위 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 세포에 소분자 스플라이싱 조절자 화합물(SMSM)을 접촉시켜 폴리뉴클레오티드의 스플라이싱을 조절하는 단계를 포함하되, 스플라이스 부위 서열은 NGAgunvrn, NHAdddddn, NNBnnnnnn, 및 NHAddmhvk로 이루어진 군에서 선택된 서열을 포함하고, 여기서 N 또는 n은 A, U, G 또는 C이고, B는 C, G, 또는 U이고, H 또는 h는 A, C, 또는 U이고, d는 a, g, 또는 u이고, m은 a 또는 c이고, r은 a 또는 g이고, v는 a, c 또는 g이고, k는 g 또는 u이다. 일부 구현예에서, 스플라이싱을 조절하는 방법은, 스플라이스 부위 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 세포에 소분자 스플라이싱 조절자 화합물(SMSM)을 접촉시켜 폴리뉴클레오티드의 스플라이싱을 조절하는 단계를 포함하되, 스플라이스 부위 서열은 NNBgunnnn, NNBhunnnn, 또는 NNBgvnnnn으로 이루어진 군에서 선택된 서열을 포함하고, 여기서 N 또는 n은 A, U, G 또는 C이고, B는 C, G, 또는 U이고, H 또는 h는 A, C, 또는 U이고, d는 a, g, 또는 u이고, m은 a 또는 c이고, r은 a 또는 g이고, v는 a, c 또는 g이고, k는 g 또는 u이다. 일부 구현예에서, 스플라이스 부위 서열은 NNBgurrrn, NNBguwwdn, NNBguvmvn, NNBguvbbn, NNBgukddn, NNBgubnbd, NNBhunngn, NNBhurmhd, 또는 NNBgvdnvn으로 이루어진 군에서 선택된 서열을 포함하고, 여기서 N 또는 n은 A, U, G 또는 C이고, B는 C, G, 또는 U이고, H 또는 h는 A, C, 또는 U이고, d는 a, g, 또는 u이고, m은 a 또는 c이고, r은 a 또는 g이고, v는 a, c 또는 g이고, k는 g 또는 u이다. 일부 구현예에서, 스플라이스 부위 서열의 -3, -2, -1, +1, +2, +3, +4, +5 또는 +6 위치에서의 뉴클레오티드는 팽출된 뉴클레오티드이다. 일부 구현예에서, 스플라이스 부위 서열의 -3, -2, -1, +1, +2, +3, +4, +5 또는 +6 위치에서의 뉴클레오티드는 변이된 뉴클레오티드이다. 일부 구현예에서, 스플라이스 부위 서열은 표 2A, 표 2B, 표 2C 또는 표 2D의 스플라이스 부위 서열로 이루어진 군에서 선택된 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 스플라이싱을 조절하는 방법은 스플라이스 부위 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 세포에 소분자 스플라이싱 조절자 화합물(SMSM)을 접촉시켜 폴리뉴클레오티드의 스플라이싱을 조절하는 단계를 포함하되, 폴리뉴클레오티드는 표 2A, 표 2B, 표 2C 또는 표 2D의 유전자로 이루어진 군에서 선택된 유전자에 의해 암호화된다. 일부 구현예에서, 유전자는 SMN2이다. 일부 구현예에서, 폴리뉴클레오티드의 스플라이싱을 조절하는 단계는 엑손 7의 건너뛰기(skipping)를 억제하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전자는 DMD이다. 일부 구현예에서, 폴리뉴클레오티드의 스플라이싱을 조절하는 단계는 엑손 51의 건너뛰기를 촉진하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 스플라이싱을 조절하는 방법은 소분자 스플라이싱 조절자 화합물(SMSM)을 세포에 접촉시키는 단계를 포함하되, SMSM은 세포에서 RNA 이중체의 팽출된 홀핵염기와 상호작용하고, 이중체 RNA는 스플라이스 부위 서열을 포함하고, SMSM은 RNA 이중체의 스플라이싱을 조절한다. 일부 구현예에서, 방법은 제2 핵염기에 대한 제1 핵염기의 상대 위치를 조절하는 단계를 포함하되, 제1 핵염기 및 제2 핵염기는 이중체 RNA 내에 있고, 이 방법은 소분자 스플라이싱 조절자 화합물(SMSM)을 이중체 RNA, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 접촉시키는 단계를 포함하되, 제1 핵염기는 RNA 이중체의 팽출된 홀핵염기이고, 이중체 RNA는 스플라이스 부위 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중체 RNA는 나선을 포함한다. 일부 구현예에서, 팽출된 홀핵염기는 SMSM과 접촉하기 전에 이중체 RNA의 나선의 외부 부분에 위치한다. 일부 구현예에서, SMSM은 이중체 RNA와 하나 이상의 분자간 상호작용을 형성한다. 일부 구현예에서, SMSM은 팽출된 홀핵염기와 하나 이상의 분자간 상호작용을 형성한다. 일부 구현예에서, 분자간 상호작용은 이온 상호작용, 수소 결합, 쌍극자-쌍극자 상호작용 또는 반 데르 발스 상호작용을 포함하는 군에서 선택된다. 일부 구현예에서, 이중체 RNA의 나선 내부로부터 나선의 외부 부분으로의 팽출된 홀핵염기의 교환율이 감소된다. 일부 구현예에서, 팽출된 홀핵염기의 회전 속도가 감소된다. 일부 구현예에서, RNA 이중체의 RNA 가닥의 인산염 골격 주위의 팽출된 홀핵염기의 회전 속도가 감소된다. 일부 구현예에서, 이중체 RNA의 제2 핵염기에서 팽출된 홀핵염기까지의 거리는 SMSM과 접촉한 후에 조절된다. 일부 구현예에서, 이중체 RNA의 제2 핵염기에서 팽출된 홀핵염기까지의 거리가 감소된다. 일부 구현예에서, 팽출된 홀핵염기는 이중체 RNA의 나선의 내부에 위치한다. 일부 구현예에서, RNA 이중체의 팽출부의 크기가 감소된다. 일부 구현예에서, RNA 이중체의 팽출부가 제거되거나 유지된다. 일부 구현예에서, RNA 이중체의 스플라이스 부위에서의 스플라이싱이 촉진된다. 일부 구현예에서, RNA 이중체의 RNA 가닥 내에서 팽출된 홀핵염기의 염기 적층은 SMSM과 접촉한 후에 증가된다. 일부 구현예에서, 이중체 RNA의 제2 핵염기에서 팽출된 홀핵염기까지의 거리는 증가되거나 유지된다. 일부 구현예에서, RNA 이중체의 팽출부는 SMSM과 접촉한 후에 안정화된다. 일부 구현예에서, 팽출된 홀핵염기는 이중체 RNA의 나선의 외부 부분에 위치한다. 일부 구현예에서, RNA 이중체의 팽출부의 크기가 증가된다. 일부 구현예에서, RNA 이중체의 스플라이스 부위에서의 스플라이싱이 억제된다. 일부 구현예에서, 스플라이싱은 스플라이스 부위에서 억제된다. 일부 구현예에서, RNA 이중체의 RNA 가닥 내에서 팽출된 홀핵염기의 염기 적층은 SMSM과 접촉한 후에 감소된다. 일부 구현예에서, RNA 이중체는 pre-RNA를 포함한다.
일부 구현예에서, 종양이 있는 대상을 치료하는 방법은 소분자 스플라이싱 조절자 화합물(SMSM)을 대상에게 투여하는 단계를 포함하며, 해당 종양의 크기가 감소된다. 일부 구현예에서, 종양이 있는 대상을 치료하는 방법은 소분자 스플라이싱 조절자 화합물(SMSM)을 대상에게 투여하는 단계를 포함하며, 종양 성장이 적어도 20만큼 억제된다. 일부 구현예에서, 병태 또는 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연의 방법은 소분자 스플라이싱 조절자 화합물(SMSM)을 대상에게 투여하는 단계를 포함하되, SMSM은 해당 대상의 세포에서 폴리뉴클레오티드의 스플라이스 부위의 스플라이싱을 조절하며, 해당 병태 또는 질환은 스플라이스 부위의 스플라이싱과 연관된 것이다. 일부 구현예에서, 대상은 질환 또는 병태를 갖는다. 일부 구현예에서, 질환 또는 병태가 있는 대상을 치료하는 방법은 표 2A, 표 2B, 표 2C 또는 표 2D의 질환으로 이루어진 군에서 선택된 질환 또는 병태가 있는 대상에게 소분자 스플라이싱 조절자 화합물(SMSM)을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 질환 또는 병태가 있는 대상을 치료하는 방법은 질환 또는 병태가 있는 대상에게 소분자 스플라이싱 조절자 화합물(SMSM)을 투여하는 단계를 포함하되, SMSM은 표 1A, 표 1B, 표 1C, 표 1D, 표 1E, 표 1F, 표 1G, 표 1H, 표 1J, 표 1K, 표 1L, 및 표 1M의 SMSM으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 병태가 있는 대상을 치료하는 방법은 질환 또는 병태가 있는 대상에게 소분자 스플라이싱 조절자 화합물(SMSM)을 투여하는 단계를 포함하되, SMSM은 표 2A, 표 2B, 표 2C, 또는 표 2D의 스플라이스 부위 서열로 이루어진 군에서 선택된 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA에 결합한다. 일부 구현예에서, 대상은 포유류이다. 일부 구현예에서, 포유류는 인간이다. 일부 구현예에서, 폴리뉴클레오티드는 pre-mRNA이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 병태는 척수근위축증이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 병태는 듀시엔형 근이영양증이다. 일부 구현예에서, 방법은 추가 치료 분자를 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, SMSM은 본원에 기술된 화합물이다. 일부 구현예에서, SMSM은 표 1A, 표 1B, 표 1C, 표 1D, 표 1E, 표 1F, 표 1G, 표 1H, 표 1J, 표 1K, 표 1L, 및 표 1M의 SMSM으로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, 스플라이싱을 조절하는 단계는 폴리뉴클레오티드의 스플라이스 부위 서열에서 스플라이싱을 방지, 억제 또는 감소시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 스플라이싱을 조절하는 단계는 폴리뉴클레오티드의 스플라이스 부위 서열에서 스플라이싱을 증폭, 촉진 또는 증가시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 스플라이스 부위 서열은 5' 스플라이스 부위 서열, 3' 스플라이스 부위 서열, 분기점 스플라이스 부위 서열, 또는 잠재 스플라이스 부위 서열이다. 일부 구현예에서, 스플라이스 부위는 돌연변이를 포함하거나, 스플라이스 부위는 팽출부를 포함하거나, 스플라이스 부위는 돌연변이 및 팽출부를 포함하거나, 스플라이스 부위는 돌연변이를 포함하지 않거나, 스플라이스 부위는 팽출부를 포함하지 않거나, 스플라이스 부위는 돌연변이를 포함하지 않고 팽출부를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 팽출부는 돌연변이에 의해 야기되는 팽출부이다. 일부 구현예에서, 팽출된 뉴클레오티드는 돌연변이 뉴클레오티드이다. 일부 구현예에서, 팽출된 뉴클레오티드는 돌연변이 뉴클레오티드가 아니다. 일부 구현예에서, SMSM은 폴리뉴클레오티드에 대한 스플라이싱 복합체 성분의 KD를 감소시킨다. 일부 구현예에서, SMSM은 폴리뉴클레오티드에 대한 스플라이싱 복합체 성분의 KD를 증가시킨다. 일부 구현예에서, SMSM은 스플라이스 부위 서열, 스플라이스 부위 서열의 상류, 또는 스플라이스 부위 서열의 하류에 있는 폴리뉴클레오티드와 스플라이싱 복합체 성분의 결합을 억제한다. 일부 구현예에서, SMSM은 스플라이스 부위 서열, 스플라이스 부위 서열의 상류, 또는 스플라이스 부위 서열의 하류에 있는 폴리뉴클레오티드와 스플라이싱 복합체 성분의 결합을 촉진한다. 일부 구현예에서, 폴리뉴클레오티드는 RNA이다. 일부 구현예에서, RNA는 pre-mRNA이다. 일부 구현예에서, RNA는 이종 핵 RNA이다. 일부 구현예에서, 스플라이스 부위 서열은 5' 스플라이스 부위 서열, 3' 스플라이스 부위 서열, 분기점(BP) 스플라이스 부위 서열, 엑손 스플라이싱 인핸서(ESE) 서열, 엑손 스플라이싱 사일렌서(ESS) 서열, 인트론 스플라이싱 인핸서(ISE) 서열, 인트론 스플라이싱 사일렌서(ISS) 서열, Py 연속 서열, 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 구현예에서, 폴리뉴클레오티드는 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 100, 250, 500, 750, 1,000, 2,000, 5,000, 10,000, 50,000, 100,000, 500,000, 1,000,000개의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, SMSM은 폴리뉴클레오티드의 스플라이스 부위 서열에 결합한다. 일부 구현예에서, SMSM은 폴리뉴클레오티드의 스플라이스 부위 서열의 팽출부와 상호작용한다. 일부 구현예에서, 폴리뉴클레오티드는 시스-작용 요소 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 시스-작용 요소 서열은 팽출부를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 시스-작용 요소 서열은 돌연변이를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 시스-작용 요소 서열은 시스-작용 요소 서열, 즉 시스-작용 요소 서열의 상류에 있는 1~1000개의 핵염기 또는 시스-작용 요소 서열의 하류에 있는 1~1000개의 핵염기에서 돌연변이, 팽출부, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 시스-작용 요소 서열은 폴리뉴클레오티드에 대한 스플라이싱 복합체 성분의 모집을 조절하는 조절 요소 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 시스-작용 요소 서열은 폴리뉴클레오티드에 대한 스플라이소좀의 모집을 조절하는 조절 요소 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 조절 요소 서열은 엑손 스플라이싱 인핸서(ESE) 서열, 엑손 스플라이싱 사일렌서(ESS) 서열, 인트론 스플라이싱 인핸서(ISE) 서열, 인트론 스플라이싱 사일렌서(ISS) 서열, 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, SMSM은 스플라이싱 복합체 성분에 결합한다. 일부 구현예에서, 스플라이싱 복합체 성분은 9G8, A1 hnRNP, A2 hnRNP, ASD-1, ASD-2b, ASF, B1 hnRNP, C1 hnRNP, C2 hnRNP, CBP20, CBP80, CELF, F hnRNP, FBP11, Fox-1, Fox-2, G hnRNP, H hnRNP, hnRNP 1, hnRNP 3, hnRNP C, hnRNP G, hnRNP K, hnRNP M, hnRNP U, Hu, HUR, I hnRNP, K hnRNP, KH형 스플라이싱 조절 단백질(KSRP), L hnRNP, M hnRNP, mBBP, 근맹 유사(muscle-blind like, MBNL), NF45, NFAR, Nova-1, Nova-2, nPTB, P54/SFRS11, Py 연속 서열 결합 단백질(PTB), PRP19 복합체 단백질, R hnRNP, RNPC1, SAM68, SC35, SF, SF1/BBP, SF2, SF3 a, SF3B, SFRS10, Sm 단백질, SR 단백질, SRm300, SRp20, SRp30c, SRP35C, SRP36, SRP38, SRp40, SRp55, SRp75, SRSF, STAR, GSG, SUP-12, TASR-1, TASR-2, TIA, TIAR, TRA2, TRA2a/b, U hnRNP, U1 snRNP, U11 snRNP, U12 snRNP, U1-C, U2 snRNP, U2AF1-RS2, U2AF35, U2AF65, U4 snRNP, U5 snRNP, U6 snRNP, Urp, YB1, 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 구현예에서, 스플라이싱 복합체 성분은 RNA를 포함한다. 일부 구현예에서, 스플라이싱 복합체 성분은 소핵 RNA(snRNA)이다. 일부 구현예에서, snRNA는 U1 snRNA, U2 snRNA, U4 snRNA, U5 snRNA, U6 snRNA, U11 snRNA, U12 snRNA, U4atac snRNA, U5 snRNA, U6 atac snRNA, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 스플라이싱 복합체 성분은 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 스플라이싱 복합체 성분은 소핵 리보핵단백질(snRNP)를 포함한다. 일부 구현예에서, snRNP는 U1 snRNP, U2 snRNP, U4 snRNP, U5 snRNP, U6 snRNP, U11 snRNP, U12 snRNP, U4atac snRNP, U5 snRNP, U6 atac snRNP, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 단백질은 세린/아르기닌-풍부(SR) 단백질이다. 일부 구현예에서, 스플라이스 부위 서열은 snRNA 서열의 염기와 일치하지 않는 염기를 포함한다. 일부 구현예에서, 팽출부는 스플라이스 부위 서열과 snRNA 서열 사이의 비일치 염기쌍 형성으로 인한 것이다.
일부 구현예에서, 방법은 비변성 단백질을 암호화하는 DNA를 함유하는 세포에서 비변성 단백질의 발현을 상향 조절하는 단계를 포함하되, DNA는 이의 비정상적 및/또는 선택적 스플라이싱에 의해 비변성 단백질의 하향 조절을 유발하는 돌연변이를 함유하거나 함유하지 않는다. 예를 들어, DNA는 단백질의 하나 이상의 동형의 하향 조절을 유발하는 돌연변이 또는 비정상적 이차 또는 삼차 구조를 갖는 pre-mRNA를 암호화할 수 있다. 방법은 비정상적인 스플라이싱 이벤트를 방지하는 본원에서 제공된 소분자를 세포 내에 도입하는 단계를 포함할 수 있으며, 이에 의해 비변성 인트론(native intron)이 정확한 스플라이싱에 의해 제거되고, 비변성 단백질이 해당 세포에 의해 생산된다. 일부 구현예에서, 방법은, 선택적 스플라이싱 이벤트를 조절하여 선택적 스플라이싱의 조절 없이 생산될 단백질과 상이한 기능을 갖는 단백질을 생산하는, 본원에서 제공된 소분자를 세포 내에 도입하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 비변성 단백질을 암호화하는 DNA를 함유하는 세포에서 비변성 단백질의 발현을 하향 조절하는 단계를 포함하되, DNA는 이의 비정상적 및/또는 선택적 스플라이싱에 의해 비변성 단백질의 상향 조절을 유발하는 돌연변이를 함유하거나 함유하지 않는다. 예를 들어, DNA는 단백질의 하나 이상의 동형의 상향 조절을 유발하는 돌연변이 또는 비정상적 이차 또는 삼차 구조를 갖는 pre-mRNA를 암호화할 수 있다. 방법은 비정상적인 스플라이싱 이벤트를 방지하는 본원에서 제공된 소분자를 세포 내에 도입하는 단계를 포함할 수 있으며, 이에 의해 비변성 인트론(native intron)이 정확한 스플라이싱에 의해 제거되고, 비변성 단백질이 해당 세포에 의해 생산된다. 일부 구현예에서, 방법은, 선택적 스플라이싱 이벤트를 조절하여 선택적 스플라이싱의 조절 없이 생산될 단백질과 상이한 기능을 갖는 단백질을 생산하는, 본원에서 제공된 소분자를 세포 내에 도입하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 방법은 돌연변이 또는 비정상적 이차 또는 삼차 구조를 함유하는 pre-mRNA 분자에서의 비정상적인 스플라이싱을 방지하는 단계 및/또는 선택적 스플라이싱 이벤트를 방지하는 단계를 포함할 수 있다. pre-mRNA에 존재하는 경우, 돌연변이 또는 비정상적 이차 또는 삼차 구조는 pre-mRNA가 부정확하게 스플라이싱되게 하고, 돌연변이 또는 비정상적 이차 또는 삼차 구조가 없는 pre-mRNA 로부터 일반적으로 생성된 mRNA와 상이한 비정상적 mRNA 또는 mRNA 단편을 생산할 수 있다. 예를 들어, pre-mRNA 분자는 다음을 함유할 수 있다: (i) 돌연변이 또는 비정상적 이차 또는 삼차 구조가 부재하여 비변성 단백질을 암호화하는 제1 mRNA 분자를 생산하는 경우 스플라이싱에 의해 제거될 수 있는 비변성 인트론을 한정하는 제1 세트의 스플라이스 요소, 및 (ii) 돌연변이 또는 비정상적 이차 또는 삼차 구조가 존재하여 제1 mRNA 분자와 상이한 비정상적인 제2 mRNA 분자를 생산하는 경우 비정상적인 인트론이 스플라이싱에 의해 제거되는, 비변성 인트론과 상이한 비정상적인 인트론을 한정하는 돌연변이 또는 비정상적 이차 또는 삼차 구조에 의해 유도된 제2 세트의 스플라이스 요소. 방법은 본원에 기술된 (예를 들어, 세포 내에서) pre-mRNA 분자 및/또는 다른 인자 및/또는 스플라이싱 기구의 요소를 본원에 기술된 화합물과 접촉시켜 pre-mRNA 분자에서 비정상적인 스플라이싱 이벤트를 방지하거나 촉진시키는 단계를 포함할 수 있으며, 이에 의해 비변성 인트론이 정확한 스플라이싱에 의해 제거되고 비변성 단백질 생산이 세포 내에서 증가된다.
일부 구현예에서, 방법은, RNA에서 선택적 스플라이싱 이벤트를 조절함으로써 달리 하향 조절될 수 있는 RNA의 발현을 상향 조절하는 단계를 포함한다. 방법은 pre-mRNA 분자 및/또는 스플라이싱 기구의 다른 요소 및/또는 인자를 본원에 기술된 화합물과 접촉시켜 선택적 스플라이싱 이벤트를 조절하는 단계를 포함할 수 있고, 이에 의해 비변성 스플라이싱 이벤트가 억제되고, 비변성 스플라이싱 이벤트의 제어 하에 달리 하향 조절되는 RNA의 발현을 상향 조절하는 선택적 스플라이싱 이벤트가 촉진된다.
일부 구현예에서, 방법은, RNA에서 선택적 스플라이싱 이벤트를 조절함으로써 달리 상향 조절될 수 있는 RNA의 발현을 하향 조절하는 단계를 포함한다. 방법은 pre-mRNA 분자 및/또는 스플라이싱 기구의 다른 요소 및/또는 인자를 본원에 기술된 화합물과 접촉시켜 선택적 스플라이싱 이벤트를 조절하는 단계를 포함할 수 있고, 이에 의해 비변성 스플라이싱 이벤트가 억제되고, 비변성 스플라이싱 이벤트의 제어 하에 달리 상향 조절되는 RNA의 발현을 하향 조절하는 선택적 스플라이싱 이벤트가 촉진된다.
본원에 기술된 방법, 화합물 및 조성물은 다양한 용도를 갖는다. 예를 들어, 이들은 특정 시간까지 발현 대상 RNA의 발현을 하향 조절하는 수단을 갖는 것이 바람직한 임의의 과정에서 유용하며, 그 후 RNA 발현을 상향 조절하는 것이 바람직하다. 이러한 용도를 위해, 발현 대상 RNA는 유전자가 비변성 인트론을 함유하는 한, 생산 대상 단백질을 암호화하는 임의의 RNA일 수 있다. RNA는 유전자의 발현을 실질적으로 하향 조절하는 비정상적 인트론을 정의하는 비정상적 제2 스플라이스 요소 세트를 의도적으로 생성하도록 임의의 적합한 수단, 예를 들어, 부위 특이적 돌연변이유발(T. Kunkel, 미국 특허 제4,873,192호 참조)에 의해 돌연변이될 수 있다. 표준 재조합 기술로, RNA를 암호화하는 서열을 적합한 발현 벡터 내로 삽입할 수 있고, 이 발현 벡터를 숙주 세포(예: 진핵생물 세포, 예컨대, 효모, 곤충 또는 포유류 세포(예: 인간, 래트)) 내로 삽입할 수 있다. 그런 다음, 해당 숙주 세포를 표준 기술에 의해 배양물 내에서 성장시킬 수 있다. 돌연변이된 유전자의 발현을 상향 조절하기를 바라는 경우, 본 발명의 적합한 화합물이 적합한 제제로 배양 배지에 첨가되어 유전자의 발현이 상향 조절될 수 있다.
또한, 유전자로부터 생산된 스플라이스 변이체의 비율을 변경하는 방법이 본원에 제공된다. 이 방법은 pre-mRNA 분자 및/또는 스플라이싱 기구의 다른 요소 및/또는 인자를 본원에 기술된 화합물 또는 화합물들과 접촉시켜 선택적 스플라이싱 이벤트를 조절하는 단계를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 화합물들은 pre-mRNA 내에서 발생할 수 있는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 선택적 스플라이싱 이벤트에 작용하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 스플라이스 변이체는 하향 조절되거나 억제될 수 있고/있거나 제2 스플라이스 변이체가 상향 조절되어, 둘 이상의 RNA의 스플라이스 변이체의 비율을 변경할 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 스플라이스 변이체는 상향 조절될 수 있는 반면, 제2 스플라이스 변이체는 영향을 받지 않을 수 있어, RNA의 비율을 변경시킨다. 일부 구현예에서, 제1 스플라이스 변이체는 하향 조절될 수 있는 반면, 제2 스플라이스 변이체는 영향을 받지 않을 수 있어, RNA의 비율을 변경시킨다.
본원에 기술된 방법, 화합물 및 제제는 유전자, 예를 들면, 발생학적으로 및/또는 조직에 의해 조절된 유전자에 의해 암호화된 인간 또는 동물 RNA에서 스플라이싱 이벤트(예: 선택적 스플라이싱 이벤트)를 검사하고 조절하기 위한 시험관내 또는 생체내 수단으로서도 유용하다.
본원에 기술된 화합물 및 제제는 비정상적 및/또는 선택적 스플라이싱을 수반하는 질환의 치료에 있어서 치료제로서도 유용하다. 따라서, 일부 구현예에서, pre-mRNA 분자에서 선택적 또는 비정상적 스플라이싱 이벤트와 관련된 병태 또는 장애를 갖는 대상을 치료하는 방법은 치료 유효량의 본원에 기술된 화합물을 상기 대상에게 투여하여 선택적 스플라이싱 이벤트를 조절하거나 비정상적 스플라이싱 이벤트를 방지함으로써, 상기 대상을 치료하는 단계를 포함한다. 이 방법은, 예를 들어, pre-mRNA 분자에서 정확한 스플라이싱 이벤트를 회복시킬 수 있다. 이 방법은 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 담체에 있는 본원에 기술된 소분자 화합물을 이용할 수 있다.
본원에 기술된 소분자를 함유하는 제제는 생리학적으로 또는 약학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대, 수성 담체를 포함할 수 있다. 따라서, 본원에 기술된 방법에서 사용하는 제제는 경구 투여; 피하, 피내, 근육내, 정맥내 및 동맥내 투여를 비롯한 비경구 투여; 및 국소 투여(예: 낭성 섬유증 또는 폐암을 앓고 있는 환자의 폐에 흡입될 수 있는 입자의 에어로졸화된 제제, 또는 건선이 있는 환자의 경피 투여를 위한 크림 또는 로션 제제의 투여)에 적합한 제제들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 제제는 단위 제형으로 간편하게 제공될 수 있고, 당해 기술 분야에 잘 알려져 있는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 임의의 소정의 경우에서 가장 적합한 투여 경로는 대상, 치료되는 병태의 성질 및 중증도, 및 당분야에서 숙련된 자에 의해 용이하게 결정될, 사용되는 특정한 활성 화합물에 의존할 수 있다.
전술한 바와 같이, pre-mRNA 분자의 비정상적 또는 선택적 스플라이싱과 관련된 장애가 있는 환자에서 RNA 발현을 상향 조절하거나 하향 조절하기 위한 의약의 제조를 위해 전술한 특성을 갖는, 본원에 기술된 화합물을 사용하는 방법도 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 의약은 유전자 발현을 상향 조절한다. 다른 구현예에서, 의약은 유전자 발현을 하향 조절한다. 본 발명에 따른 의약에서의 제조에서, 화합물은, 특히, 약학적으로 허용 가능한 담체와 혼합될 수 있다. 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 하나 이상의 화합물은 본원에 기술된 제제에 임의의 조합으로 도입될 수 있으며, 성분의 혼합 및/또는 하나 이상의 보조 치료 성분을 포함하는 것과 같은 공지된 제약 기술 중 어느 하나에 의해 제조될 수 있다.
본 발명자들은 저 분자량 화합물(mRNA 스플라이싱을 차단하고/하거나 mRNA 스플라이싱을 증폭(촉진, 증강)하는 소분자로 때때로 본원에서 지칭됨)을 본원에서 확인한다. 본원에 기술된 방법에 의해 조절될 수 있는 스플라이싱은 선택적 스플라이싱, 예를 들면, 엑손 건너뛰기, 인트론 유지, 가성 엑손 건너뛰기, 엑손 배제, 부분적 인트론 배제 등을 포함한다. 스플라이싱 서열 및 관련된 RNA(또는 RNA를 암호화하는 유전자) 또는 엑손과 같은 인자에 따라, 스플라이싱의 조절은 목적 스플라이싱 서열에 특이적인 안티센스 올리고뉴클레오티드(AO)의 존재 또는 부재 하에 달성될 수 있다. 일부 구현예에서, 소분자와 AO는 상승적으로 작용한다.
일부 양태에서, 방법은 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절하는 스플라이스 조절 화합물(예: SMSM)을 pre-mRNA와 접촉시켜, 세포 증식을 촉진하는 전사체의 발현에 유리하게 하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 본원에 기술된 SMSM은 세포 증식을 촉진하는 전사체의 하나 이상의 동형을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 SMSM은 세포 증식을 방지하거나 억제하는 전사체의 하나 이상의 동형의 발현을 감소시킬 수 있다.
일부 양태에서, 방법은 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절하는 스플라이스 조절 화합물(예: SMSM)을 pre-mRNA와 접촉시켜, 세포 증식을 방지하거나 억제하는 전사체의 발현에 유리하게 하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 본원에 기술된 SMSM은 세포 증식을 방지하거나 억제하는 전사체의 하나 이상의 동형의 발현을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 SMSM은 세포 증식을 촉진하는 전사체의 하나 이상의 동형의 발현을 감소시킬 수 있다.
일부 구현예에서, pre-mRNA의 스플라이싱을 조절하는 방법은 SMSM을 사용하여 대상에서 전사체의 하나 이상의 동형의 발현 또는 기능성을 감소시키는 단계를 포함한다. 이 방법은 SMSM, 또는 SMSM을 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 SMSM은 pre-mRNA 또는 스플라이싱 복합체 성분에 결합하고, 전사체의 하나 이상의 동형의 발현에 유리하게 하도록 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절한다. 이 방법은 SMSM, 또는 SMSM을 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 SMSM은 pre-mRNA 또는 스플라이싱 복합체 성분에 결합하고, 전사체의 하나 이상의 동형의 발현에 불리하게 하도록 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 pre-mRNA의 비정상적인 스플라이싱과 관련된 질환 또는 병태를 앓는 대상을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 SMSM, 또는 SMSM을 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 SMSM은 pre-mRNA 또는 스플라이싱 복합체 성분에 결합하고, 전사체의 하나 이상의 동형의 발현을 억제하도록 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절한다. 이 방법은 SMSM, 또는 SMSM을 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 SMSM은 pre-mRNA 또는 스플라이싱 복합체 성분에 결합하고, 전사체의 하나 이상의 동형의 발현을 증가시키도록 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절한다.
다수의 질환이 유전자의 비정상적인 유전자 산물(예: RNA 전사체 또는 단백질)의 발현과 연관된다. 예를 들어, RNA 전사체의 비정상적인 양은 단백질 발현의 상응하는 변화로 인해 질환을 유발할 수 있다. 특정 RNA 전사체의 양의 변화는 여러 인자의 결과일 수 있다. 첫째, RNA 전사체의 양의 변화는, 전사 인자 또는 전사 과정의 일부의 교란으로 특정 RNA 전사체의 발현 수준을 변화시키는 것에 의한 것과 같은, 특정 유전자의 비정상적 수준의 전사에 기인할 수 있다. 둘째, 변형된 스플라이싱을 유발하는 유전자 내의 돌연변이 또는 특정 스플라이싱 과정의 교란에 의한 것과 같은 특정 RNA 전사체의 스플라이싱의 변화는 특정 RNA 전사체의 수준을 변화시킬 수 있다. 특정 RNA 전사체의 안정성 또는 RNA 전사체 안정성을 유지하는 성분에 대한 변화, 예컨대, 폴리-A 테일 도입 과정, 또는 RNA 전사체에 결합하여 이를 안정화시키는 특정 인자 또는 단백질에 대한 효과는 특정 RNA 전사체의 수준의 변화를 유발할 수 있다. 특정 RNA 전사체의 번역 수준도 이 전사체의 양에 영향을 미침으로써, RNA 전사체 붕괴 과정에 영향을 미치거나 이를 상향 조절할 수 있다. 마지막으로, 비정상적 RNA 수송 또는 RNA 격리도 RNA 전사체의 기능적 수준의 변화를 유발할 수 있고, RNA 전사체의 안정성, 추가 가공 또는 번역에 영향을 미칠 수 있다.
일부 구현예에서, pre-mRNA에 의해 암호화된 1개, 2개, 또는 3개 이상의 RNA 전사체의 양을 조절하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 세포를 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 세포는 세포 배양물에서 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉된다. 다른 구현예에서, 세포는 대상(예: 비인간 동물 대상 또는 인간 대상)에서 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉된다.
일부 구현예에서, 질환 또는 병태의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연을 위한 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 본원에 기술된 바와 같은 소분자 스플라이싱 조절자의 유효량을 대상, 특히 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, pre-mRNA의 엑손 건너뛰기의 방지 또는 교정을 촉진하는 입체적 조절자 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 질환 또는 병태를 치료하기 위한 조성물 및 방법이 본원에 제공된다. 본 발명은 단백질의 생산 증가를 필요로 하는 대상, 예를 들어, 단백질 생산이 증가함으로써 이익을 얻을 수 있는 대상의 세포에서 성숙한 mRNA의 생산을 증가시켜 결과적으로 단백질의 생산을 증가시키는 조성물 및 방법을 추가로 제공한다. 본 발명은 단백질의 생산 감소를 필요로 하는 대상, 예를 들어, 단백질 생산이 감소함으로써 이익을 얻을 수 있는 대상의 세포에서 성숙한 mRNA의 생산을 감소시켜 결과적으로 단백질의 생산을 감소시키는 조성물 및 방법을 추가로 제공한다. 일 구현예에서, 기술된 방법은 결핍 단백질 생산을 야기하는, 미스센스, 스플라이싱, 틀이동(frameshift) 및 넌센스 돌연변이를 비롯한 유전자 내의 돌연변이뿐만 아니라 전체 유전자 결실에 의해서도 야기된 질환 또는 병태를 갖는 대상을 치료하는 데 사용될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 기술된 방법은 유전자 돌연변이에 의해 야기되지 않은 질환 또는 병태를 갖는 대상을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 단백질의 생산이 증가함으로써 이익을 얻을 수 있는, 질환 또는 병태를 가진 대상을 치료하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 단백질의 생산이 증가함으로써 이익을 얻을 수 있는, 질환 또는 병태를 가진 대상을 치료하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 단백질의 생산이 감소함으로써 이익을 얻을 수 있는, 질환 또는 병태를 가진 대상을 치료하는 데 사용된다.
일부 구현예에서, 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상의 세포에 의한 표적 단백질 또는 기능성 RNA의 발현을 증가시킴으로써 해당 대상에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 세포는, 예를 들어, 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 암호화하는 pre-mRNA의 엑손 건너뛰기 또는 인트론 포함을 야기하는 돌연변이, 또는 이의 일부를 갖는다. 이 방법은 대상의 세포를, 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 암호화하는 pre-mRNA 또는 스플라이싱 복합체 성분을 표적화하는 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시켜, 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 암호화하는 pre-mRNA로부터 엑손이 스플라이싱되는 것을 방지하거나 억제함으로써, 해당 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 암호화하는 mRNA의 수준을 증가시키고 대상의 세포에서 해당 표적 단백질 또는 기능성 RNA의 발현을 증가시키는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 엑손 건너뛰기를 야기하는 돌연변이 또는 비정상적 이차 또는 삼차 RNA 구조를 포함하는 pre-mRNA의 엑손 건너뛰기를 야기하는 돌연변이 또는 비정상적 이차 또는 삼차 RNA 구조를 갖는 세포에 의한 표적 단백질의 발현을 증가시키는 방법도 본원에 개시되어 있다. 이 방법은 해당 세포를, 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 암호화하는 pre-mRNA를 표적화하는 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시켜, 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 암호화하는 pre-mRNA로부터 엑손이 스플라이싱되는 것을 방지하거나 억제함으로써, 기능성 단백질을 암호화하는 mRNA의 수준을 증가시키고 해당 세포에서 단백질의 발현을 증가시키는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 표적 단백질은 종양 억제자이다. 일부 구현예에서, 표적 단백질은 종양 촉진자이다. 일부 구현예에서, 표적 단백질 또는 기능성 RNA는 대상에서 양 또는 활성이 결핍된 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 기능적으로 증강시키거나 대체하는 보완 단백질 또는 보완 기능성 RNA이다. 일부 구현예에서, 세포는 단백질의 결핍된 양 또는 활성에 의해 야기된 병태가 있는 대상에 있거나 이러한 대상으로부터 유래한다. 일부 구현예에서, 표적 단백질의 결핍된 양은 표적 단백질의 반수체기능부전(haploinsufficiency)에 의해 야기되고, 여기서 대상은 기능성 표적 단백질을 암호화하는 제1 대립유전자, 및 표적 단백질을 생산하지 않는 제2 대립유전자, 또는 비기능성 표적 단백질을 암호화하는 제2 대립유전자를 가지며, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 제1 대립유전자로부터 전사된 pre-mRNA의 표적화된 부분에 결합한다. 일부 구현예에서, 표적 단백질은 엑손이 건너뛰어졌거나 누락된 mRNA에서 생산된 동등한 단백질에 비해 전체적으로 기능적인 형태로 생산된다. 일부 구현예에서, pre-mRNA는 pre-mRNA와 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 유전자 서열에 의해 암호화된다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 기능성 RNA 또는 표적 단백질을 암호화하는 유전자로부터 전사된 pre-mRNA의 선택적 스플라이싱을 조절함으로써 표적 단백질 또는 기능성 RNA의 양을 증가시킨다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 암호화하는 유전자의 돌연변이로부터 비롯된 비정상적 스플라이싱을 조절함으로써 표적 단백질 또는 기능성 RNA의 양을 증가시킨다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에서 생산된 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 암호화하는 mRNA의 총량은 대조군 세포에서 생산된 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 암호화하는 mRNA의 총량에 비해 적어도 약 10% 증가되고, 적어도 약 20%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 적어도 약 300%, 적어도 약 400% 또는 적어도 약 500% 증가된다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에서 생산된 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 암호화하는 mRNA의 총량은 대조군 세포에서 생산된 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 암호화하는 mRNA의 총량에 비해 약 20% 내지 약 300%, 약 50% 내지 약 300%, 약 100% 내지 약 300%, 약 150% 내지 약 300%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 150%, 약 20% 내지 약 200%, 약 20% 내지 약 250%, 약 50% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 150%, 약 50% 내지 약 200%, 약 50% 내지 약 250%, 약 100% 내지 약 150%, 약 100% 내지 약 200%, 약 100% 내지 약 250%, 약 150% 내지 약 200%, 약 150% 내지 약 250%, 또는 약 200% 내지 약 250% 증가된다.
일부 구현예에서, SMSMS 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에 의해 생산된 표적 단백질의 총량은 대조군 세포에 의해 생산된 표적 단백질의 총량에 비해 적어도 약 20%, 적어도 약 50%, 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250% 또는 적어도 약 300% 증가된다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에 의해 생산된 표적 단백질의 총량은 대조군 세포에 의해 생산된 표적 단백질의 총량에 비해 약 20% 내지 약 300%, 약 50% 내지 약 300%, 약 100% 내지 약 300%, 약 150% 내지 약 300%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 150%, 약 20% 내지 약 200%, 약 20% 내지 약 250%, 약 50% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 150%, 약 50% 내지 약 200%, 약 50% 내지 약 250%, 약 100% 내지 약 150%, 약 100% 내지 약 200%, 약 100% 내지 약 250%, 약 150% 내지 약 200%, 약 150% 내지 약 250%, 또는 약 200% 내지 약 250% 증가된다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에서 생산된 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 암호화하는 mRNA의 총량은 대조군 세포에서 생산된 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 암호화하는 mRNA의 총량에 비해 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배 또는 적어도 약 10배 증가된다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에서 생산된 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 암호화하는 mRNA의 총량은 대조군 세포에서 생산된 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 암호화하는 mRNA의 총량에 비해 약 1.1배 내지 약 10배, 약 1.5배 내지 약 10배, 약 2배 내지 약 10배, 약 3배 내지 약 10배, 약 4배 내지 약 10배, 약 1.1배 내지 약 5배, 약 1.1배 내지 약 6배, 약 1.1배 내지 약 7배, 약 1.1배 내지 약 8배, 약 1.1배 내지 약 9배, 약 2배 내지 약 5배, 약 2배 내지 약 6배, 약 2배 내지 약 7배, 약 2배 내지 약 8배, 약 2배 내지 약 9배, 약 3배 내지 약 6배, 약 3배 내지 약 7배, 약 3배 내지 약 8배, 약 3배 내지 약 9배, 약 4배 내지 약 7배, 약 4배 내지 약 8배, 또는 약 4배 내지 약 9배 증가된다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에 의해 생산된 표적 단백질의 총량은 대조군 세포에 의해 생산된 표적 단백질의 총량에 비해 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배 또는 적어도 약 10배 증가된다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에 의해 생산된 표적 단백질의 총량은 대조군 세포에 의해 생산된 표적 단백질의 총량에 비해 약 1.1배 내지 약 10배, 약 1.5배 내지 약 10배, 약 2배 내지 약 10배, 약 3배 내지 약 10배, 약 4배 내지 약 10배, 약 1.1배 내지 약 5배, 약 1.1배 내지 약 6배, 약 1.1배 내지 약 7배, 약 1.1배 내지 약 8배, 약 1.1배 내지 약 9배, 약 2배 내지 약 5배, 약 2배 내지 약 6배, 약 2배 내지 약 7배, 약 2배 내지 약 8배, 약 2배 내지 약 9배, 약 3배 내지 약 6배, 약 3배 내지 약 7배, 약 3배 내지 약 8배, 약 3배 내지 약 9배, 약 4배 내지 약 7배, 약 4배 내지 약 8배, 또는 약 4배 내지 약 9배 증가된다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에서 생산된 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 암호화하는 mRNA의 총량은 대조군 세포에서 생산된 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 암호화하는 mRNA의 총량에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100% 감소된다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에서 생산된 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 암호화하는 mRNA의 총량은 대조군 세포에서 생산된 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 암호화하는 mRNA의 총량에 비해 약 10% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 100%, 약 90% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 30%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 40%, 약 30% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 60%, 약 30% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 50%, 약 40% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 70%, 약 50% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 70%, 약 60% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 90%, 70% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 90%, 또는 약 80% 내지 약 90% 감소된다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에 의해 생산된 표적 단백질의 총량은 대조군 세포에 의해 생산된 표적 단백질의 총량에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100% 감소된다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에 의해 생산된 표적 단백질의 총량은 대조군 세포에 의해 생산된 표적 단백질의 총량에 비해 약 10% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 100%, 약 90% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 30%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 40%, 약 30% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 60%, 약 30% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 50%, 약 40% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 70%, 약 50% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 70%, 약 60% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 90%, 70% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 90%, 또는 약 80% 내지 약 90% 감소된다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에서 생산된 표적 단백질 또는 기능성 RNA 동형을 암호화하는 제1 스플라이스 변이체와 제2 스플라이스 변이체 사이의 양의 차이는 대조군 세포에 의해 생산된 두 개의 스플라이스 변이체 사이의 양의 차이에 비해, 약 20% 내지 약 300%, 약 50% 내지 약 300%, 약 100% 내지 약 300%, 약 150% 내지 약 300%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 150%, 약 20% 내지 약 200%, 약 20% 내지 약 250%, 약 50% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 150%, 약 50% 내지 약 200%, 약 50% 내지 약 250%, 약 100% 내지 약 150%, 약 100% 내지 약 200%, 약 100% 내지 약 250%, 약 150% 내지 약 200%, 약 150% 내지 약 250%, 약 200% 내지 약 250%, 적어도 약 20%, 적어도 약 50%, 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 또는 적어도 약 300% 증가된다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에 의해 생산된 제1 스플라이스 변이체로부터 발현된 제1 단백질 동형과 제2 스플라이스 변이체로부터 발현된 제2 단백질 동형 사이의 양의 차이는 대조군 세포에 의해 생산된 해당 스플라이스 변이체들에서 생산된 두 단백질 동형들 사이의 양의 차이에 비해 약 20% 내지 약 300%, 약 50% 내지 약 300%, 약 100% 내지 약 300%, 약 150% 내지 약 300%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 150%, 약 20% 내지 약 200%, 약 20% 내지 약 250%, 약 50% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 150%, 약 50% 내지 약 200%, 약 50% 내지 약 250%, 약 100% 내지 약 150%, 약 100% 내지 약 200%, 약 100% 내지 약 250%, 약 150% 내지 약 200%, 약 150% 내지 약 250%, 약 200% 내지 약 250%, 적어도 약 20%, 적어도 약 50%, 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250% 또는 적어도 약 300% 증가된다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에서 생산된 표적 단백질 또는 기능성 RNA 동형을 암호화하는 제1 스플라이스 변이체와 제2 스플라이스 변이체 사이의 양의 차이는 대조군 세포에 의해 생산된 두 개의 스플라이스 변이체 사이의 양의 차이에 비해 약 1.1배 내지 약 10배, 약 1.5배 내지 약 10배, 약 2배 내지 약 10배, 약 3배 내지 약 10배, 약 4배 내지 약 10배, 약 1.1배 내지 약 5배, 약 1.1배 내지 약 6배, 약 1.1배 내지 약 7배, 약 1.1배 내지 약 8배, 약 1.1배 내지 약 9배, 약 2배 내지 약 5배, 약 2배 내지 약 6배, 약 2배 내지 약 7배, 약 2배 내지 약 8배, 약 2배 내지 약 9배, 약 3배 내지 약 6배, 약 3배 내지 약 7배, 약 3배 내지 약 8배, 약 3배 내지 약 9배, 약 4배 내지 약 7배, 약 4배 내지 약 8배, 약 4배 내지 약 9배, 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배 또는 적어도 약 10배 증가된다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에 의해 생산된 제1 스플라이스 변이체로부터 발현된 제1 단백질 동형과 제2 스플라이스 변이체로부터 발현된 제2 단백질 동형 사이의 양의 차이는 대조군 세포에 의해 생산된 해당 스플라이스 변이체들로부터 발현된 두 개의 단백질 동형 사이의 양의 차이에 비해 약 1.1배 내지 약 10배, 약 1.5배 내지 약 10배, 약 2배 내지 약 10배, 약 3배 내지 약 10배, 약 4배 내지 약 10배, 약 1.1배 내지 약 5배, 약 1.1배 내지 약 6배, 약 1.1배 내지 약 7배, 약 1.1배 내지 약 8배, 약 1.1배 내지 약 9배, 약 2배 내지 약 5배, 약 2배 내지 약 6배, 약 2배 내지 약 7배, 약 2배 내지 약 8배, 약 2배 내지 약 9배, 약 3배 내지 약 6배, 약 3배 내지 약 7배, 약 3배 내지 약 8배, 약 3배 내지 약 9배, 약 4배 내지 약 7배, 약 4배 내지 약 8배, 약 4배 내지 약 9배, 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배 또는 적어도 약 10배 증가된다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에서 생산된 표적 단백질 또는 기능성 RNA 동형을 암호화하는 제1 스플라이스 변이체와 제2 스플라이스 변이체 사이의 양의 차이는 대조군 세포에 의해 생산된 두 개의 스플라이스 변이체 사이의 양의 차이에 비해, 약 20% 내지 약 300%, 약 50% 내지 약 300%, 약 100% 내지 약 300%, 약 150% 내지 약 300%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 150%, 약 20% 내지 약 200%, 약 20% 내지 약 250%, 약 50% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 150%, 약 50% 내지 약 200%, 약 50% 내지 약 250%, 약 100% 내지 약 150%, 약 100% 내지 약 200%, 약 100% 내지 약 250%, 약 150% 내지 약 200%, 약 150% 내지 약 250%, 약 200% 내지 약 250%, 적어도 약 20%, 적어도 약 50%, 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 또는 적어도 약 300% 감소된다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에 의해 생산된 제1 스플라이스 변이체로부터 발현된 제1 단백질 동형과 제2 스플라이스 변이체로부터 발현된 제2 단백질 동형 사이의 양의 차이는 대조군 세포에 의해 생산된 해당 스플라이스 변이체들에서 생산된 두 단백질 동형들 사이의 양의 차이에 비해 약 20% 내지 약 300%, 약 50% 내지 약 300%, 약 100% 내지 약 300%, 약 150% 내지 약 300%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 150%, 약 20% 내지 약 200%, 약 20% 내지 약 250%, 약 50% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 150%, 약 50% 내지 약 200%, 약 50% 내지 약 250%, 약 100% 내지 약 150%, 약 100% 내지 약 200%, 약 100% 내지 약 250%, 약 150% 내지 약 200%, 약 150% 내지 약 250%, 약 200% 내지 약 250%, 적어도 약 20%, 적어도 약 50%, 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250% 또는 적어도 약 300% 감소된다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에서 생산된 표적 단백질 또는 기능성 RNA 동형을 암호화하는 제1 스플라이스 변이체와 제2 스플라이스 변이체 사이의 양의 차이는 대조군 세포에 의해 생산된 두 개의 스플라이스 변이체 사이의 양의 차이에 비해 약 1.1배 내지 약 10배, 약 1.5배 내지 약 10배, 약 2배 내지 약 10배, 약 3배 내지 약 10배, 약 4배 내지 약 10배, 약 1.1배 내지 약 5배, 약 1.1배 내지 약 6배, 약 1.1배 내지 약 7배, 약 1.1배 내지 약 8배, 약 1.1배 내지 약 9배, 약 2배 내지 약 5배, 약 2배 내지 약 6배, 약 2배 내지 약 7배, 약 2배 내지 약 8배, 약 2배 내지 약 9배, 약 3배 내지 약 6배, 약 3배 내지 약 7배, 약 3배 내지 약 8배, 약 3배 내지 약 9배, 약 4배 내지 약 7배, 약 4배 내지 약 8배, 약 4배 내지 약 9배, 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배 또는 적어도 약 10배 감소된다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉된 세포에 의해 생산된 제1 스플라이스 변이체로부터 발현된 제1 단백질 동형과 제2 스플라이스 변이체로부터 발현된 제2 단백질 동형 사이의 양의 차이는 대조군 세포에 의해 생산된 해당 스플라이스 변이체들로부터 발현된 두 개의 단백질 동형 사이의 양의 차이에 비해 약 1.1배 내지 약 10배, 약 1.5배 내지 약 10배, 약 2배 내지 약 10배, 약 3배 내지 약 10배, 약 4배 내지 약 10배, 약 1.1배 내지 약 5배, 약 1.1배 내지 약 6배, 약 1.1배 내지 약 7배, 약 1.1배 내지 약 8배, 약 1.1배 내지 약 9배, 약 2배 내지 약 5배, 약 2배 내지 약 6배, 약 2배 내지 약 7배, 약 2배 내지 약 8배, 약 2배 내지 약 9배, 약 3배 내지 약 6배, 약 3배 내지 약 7배, 약 3배 내지 약 8배, 약 3배 내지 약 9배, 약 4배 내지 약 7배, 약 4배 내지 약 8배, 약 4배 내지 약 9배, 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배 또는 적어도 약 10배 감소된다.
제1 동형과 제2 동형의 비는 다수의 병태 또는 질환에 기여할 수 있다. 일부 구현예에서, 병태 또는 질환이 없는 대상은 1:1의 제1 동형 대 제2 동형 비를 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 병태 또는 질환이 있는 대상은 약 1:1.2, 1:1.4, 1:1.6, 1:1.8, 1:2, 1:2.5, 1:3, 1:3.5, 1:4, 1:4.5 또는 1:5의 제1 동형 대 제2 동형 비를 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 병태 또는 질환이 있는 대상은 약 1:1 내지 약 1:1.1, 약 1:1 내지 약 1:1.2, 약 1:1 내지 약 1:1.3, 약 1:1 내지 약 1:1.4, 약 1:1 내지 약 1:1.5, 약 1:1 내지 약 1:1.6, 약 1:1 내지 약 1:1.8, 약 1:1 내지 약 1:2, 약 1:1 내지 약 1:3, 약 1:1 내지 약 1:3.5, 약 1:1 내지 약 1:4, 약 1:1 내지 약 1:4.5, 약 1:1 내지 약 1:5, 1:2 내지 약 1:3, 약 1:2 내지 약 1:4, 약 1:2 내지 약 1:5, 약 1:3 대 약 1:4, 약 1:3 내지 약 1:5, 또는 약 1:4 내지 약 1:5의 제1 동형 대 제2 동형 비를 갖는다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 pre-mRNA의 결합은 하나 이상의 엑손 및/또는 인트론 및/또는 이들의 단백질이 pre-mRNA의 집단으로부터 스플라이싱 아웃되는 것을 방지하여, 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 암호화하는 mRNA를 생산한다. 일부 구현예에서, 세포는 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 암호화하는 유전자로부터 전사된 pre-mRNA의 집단을 포함하고, 여기서 pre-mRNA의 집단은 하나 이상의 엑손의 스플라이싱 아웃을 유발하는 돌연변이를 포함하고, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 pre-mRNA의 집단에서 하나 이상의 엑손의 스플라이싱 아웃을 유발하는 돌연변이에 결합한다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 하나 이상의 엑손의 스플라이싱 아웃을 유발하는 돌연변이의 결합은 하나 이상의 엑손이 pre-mRNA의 집단으로부터 스플라이싱 아웃되는 것을 방지하여, 표적 단백질 또는 기능성 RNA를 암호화하는 mRNA를 생산한다. 일부 구현예에서, 병태는 질환 또는 장애이다. 일부 구현예에서, 방법은 단백질 발현을 평가하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 pre-mRNA의 표적화된 부분에 결합한다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 결합은 누락 엑손의 포함 또는 원하지 않는 유지된 인트론 또는 이의 부분의 제거를 촉매하여, 건강한 mRNA 및 단백질을 생성한다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 결합은 비질환 세포에 최소한으로 영향을 미치거나 영향을 미치지 않는다.
일부 구현예에서, SMSM은 50 nM 미만의 IC50에서 세포를 사멸시킨다. 일부 구현예에서, 세포는 일차 세포이다. 일부 구현예에서, SMSM은 48 nM, 45 nM, 40 nM, 35 nM, 30 nM, 25 nM, 20 nM, 15 nM, 10 nM, 5 nM, 3 nM, 또는 1 nM 미만의 IC50에서 세포를 사멸시킨다.
일부 구현예에서, SMSM은 일차 세포의 폴리뉴클레오티드의 스플라이스 부위 서열에서 스플라이싱을 조절한다. 일부 구현예에서, SMSM은 일차 세포의 증식 또는 생존을 조절한다. 일부 구현예에서, 일차 세포는 일차 질환 세포이다. 일부 구현예에서, 일차 질환 세포는 일차 암 세포이다. 일부 구현예에서, SMSM은 적어도 약 1 nM, 10 nM, 100 nM, 1 μM, 10 μM, 100 μM, 1 mM, 10 mM, 100 mM, 또는 1 M의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 적어도 약 5%, 10%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 일차 질환 세포가 사멸된다. 일부 구현예에서, 일차 질환 세포의 적어도 약 5%, 10%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100%가 세포자멸사를 겪는다. 일부 구현예에서, 일차 질환 세포의 적어도 약 5%, 10%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100%가 괴사를 겪는다. 일부 구현예에서, 일차 질환 세포의 적어도 약 5%, 10%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100%에서 증식이 감소되거나 억제된다. 일부 구현예에서, 일차 질환 세포는 비형질전환 세포이다.
일부 구현예에서, SMSM은 대상에서 종양의 크기를 감소시킨다. 일부 구현예에서, SMSM 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여받은 대상에서 종양의 크기는 해당 대상에서 적어도 약 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%만큼 감소된다. 일부 구현예에서, SMSM 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여받은 대상에서 종양의 직경은 적어도 약 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%만큼 감소된다. 일부 구현예에서, 해당 대상에서 종양의 부피는 적어도 약 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%만큼 감소된다. 일부 구현예에서, 종양은 악성이다.
일부 구현예에서, 방법은 일차 비질환 세포에 SMSM을 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 일차 비질환 세포의 최대 약 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 또는 50%가 사멸된다. 일부 구현예에서, 일차 비질환 세포의 최대 약 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 또는 50%가 세포자멸사를 겪는다. 일부 구현예에서, 일차 비질환 세포의 최대 약 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 또는 50%가 괴사를 겪는다. 일부 구현예에서, 일차 비질환 세포의 최대 약 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 또는 50%에서 증식이 감소되거나 억제된다. 일부 구현예에서, 일차 비질환 세포는 일차 질환 세포와 동일한 조직의 세포이다. 일부 구현예에서, 일차 비질환 세포는 분화된 세포이다.
SMSM은 폴리뉴클레오티드의 스플라이스 부위에서 스플라이싱을 조절할 수 있고, 유의미한 독성을 나타내지 않는다. 일부 구현예에서, SMSM은 대상에게 투여될 때 혈액 뇌 장벽(BBB)을 침투한다.
일부 구현예에서, SMSM은 적어도 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 40 이상의 뇌/혈액 AUC를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 SMSM, 예를 들어, 화학식 (I)~(IV)의 SMSM은, MDCK-MDR1 투과도 검정으로 측정한, 적어도 약 1, 적어도 약 2, 적어도 약 3, 적어도 약 4, 적어도 약 5, 적어도 약 10, 적어도 약 15, 적어도 약 20, 적어도 약 30, 적어도 약 40, 적어도 약 50, 적어도 약 60, 적어도 약 70, 적어도 약 80, 적어도 약 90, 또는 적어도 약 100의 겉보기 투과계수(apparent permeability, Papp)를 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 SMSM은 적어도 약 10, 적어도 약 20, 또는 적어도 약 50의 겉보기 투과계수를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 SMSM, 예를 들어, 화학식 (I)~(IV)의 SMSM은 최대 약 3의 유출비(Efflux Ratio, ER)를 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 SMSM은, MDCK-MDR1 투과도 검정으로 측정한, 약 1, 약 2, 약 3 또는 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 12, 약 15, 또는 약 20의 범위 내의 유출비를 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 SMSM은 약 3 내지 약 10의 유출비를 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 SMSM은 최대 약 3, 최대 약 2, 또는 최대 약 1인 유출비를 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 SMSM은 약 10 초과의 유출비를 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 SMSM은 적어도 약 10, 적어도 약 20, 적어도 약 50, 적어도 약 100, 적어도 약 200, 또는 적어도 약 300의 유출비를 갖는다.
일부 구현예에서, SMSM은 인간에서 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 또는 1000시간의 반감기를 가진다.
일부 구현예에서, SMSM은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24시간 동안; 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 동안; 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 또는 5년 동안 실온에서 안정하다. 일부 구현예에서, SMSM은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24시간 동안; 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 동안; 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 또는 5년 동안 4℃에서 안정하다. 일부 구현예에서, SMSM은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24시간 동안; 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 동안; 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 또는 5년 동안 실온에서 물 또는 유기 용매 중에서 안정하다. 일부 구현예에서, SMSM은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24시간 동안; 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 동안; 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 또는 5년 동안 4℃에서 물 또는 유기 용매 중에서 안정하다.
일부 구현예에서, SMSM은 250~500 nM, 또는 500~1000 nM의 세포 생존율 IC50을 갖는다.
일부 구현예에서, SMSM은 최대 2 nM, 3 nM, 4 nM, 5 nM, 6 nM, 7 nM, 8 nM, 9 nM, 10 nM, 11 nM, 12 nM, 13 nM, 14 nM, 15 nM, 16 nM, 17 nM, 18 nM, 19 nM, 20 nM, 21 nM, 22 nM, 23 nM, 24 nM, 25 nM, 30 nM, 35 nM, 40 nM, 45 nM, 50 nM, 51 nM, 52 nM, 53 nM, 54 nM, 55 nM, 56 nM, 57 nM, 58 nM, 59 nM, 60 nM, 61 nM, 62 nM, 63 nM, 64 nM, 65 nM, 66 nM, 67 nM, 68 nM, 69 nM, 70 nM, 71 nM, 72 nM, 73 nM, 74 nM, 75 nM, 76 nM, 77 nM, 78 nM, 79 nM, 80 nM, 81 nM, 82 nM, 83 nM, 84 nM, 85 nM, 90 nM, 95 nM, 100 nM, 110 nM, 120 nM, 130 nM, 140 nM, 150 nM, 160 nM, 170 nM, 180 nM, 190 nM, 200 nM, 210 nM, 220 nM, 230 nM, 240 nM, 250 nM, 275 nM, 300 nM, 325 nM, 350 nM, 375 nM, 400 nM, 425 nM, 450 nM, 475 nM, 500 nM, 550 nM, 600 nM, 650 nM, 700 nM, 750 nM, 800 nM, 850 nM, 900 nM, 950 nM, 1 μM, 또는 10 μM의 세포 생존율 IC50을 갖는다.
일부 구현예에서, 2~1000 nM, 2~500 nM, 2~250 nM, 2~100 nM, 2~75 nM, 2~50 nM, 2~25 nM, 2~10 nM, 10~1000 nM, 10~500 nM, 10~250 nM, 10~100 nM, 10~75 nM, 10~50 nM, 10~25 nM, 25~1000 nM, 25~500 nM, 25~250 nM, 25~100 nM, 25~75 nM, 25~50 nM, 50~1000 nM, 50~500 nM, 50~250 nM, 50~100 nM, 50~75 nM, 60~70 nM, 100~1000 nM, 100~500 nM, 100~250 nM, 250~1000 nM, 250~500 nM, 또는 500~1000 nM 농도의 SMSM으로 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 21, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 또는 48시간 동안 질환 세포를 치료하는 경우, SMSM은 질환 세포의 세포 증식을 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%를 초과하는 만큼 감소시킨다.
일부 구현예에서, 적어도 2 nM, 3 nM, 4 nM, 5 nM, 6 nM, 7 nM, 8 nM, 9 nM, 10 nM, 11 nM, 12 nM, 13 nM, 14 nM, 15 nM, 16 nM, 17 nM, 18 nM, 19 nM, 20 nM, 21 nM, 22 nM, 23 nM, 24 nM, 25 nM, 30 nM, 35 nM, 40 nM, 45 nM, 50 nM, 51 nM, 52 nM, 53 nM, 54 nM, 55 nM, 56 nM, 57 nM, 58 nM, 59 nM, 60 nM, 61 nM, 62 nM, 63 nM, 64 nM, 65 nM, 66 nM, 67 nM, 68 nM, 69 nM, 70 nM, 71 nM, 72 nM, 73 nM, 74 nM, 75 nM, 76 nM, 77 nM, 78 nM, 79 nM, 80 nM, 81 nM, 82 nM, 83 nM, 84 nM, 85 nM, 90 nM, 95 nM, 100 nM, 110 nM, 120 nM, 130 nM, 140 nM, 150 nM, 160 nM, 170 nM, 180 nM, 190 nM, 200 nM, 210 nM, 220 nM, 230 nM, 240 nM, 250 nM, 275 nM, 300 nM, 325 nM, 350 nM, 375 nM, 400 nM, 425 nM, 450 nM, 475 nM, 500 nM, 550 nM, 600 nM, 650 nM, 700 nM, 750 nM, 800 nM, 850 nM, 900 nM, 950 nM, 1 μM, 또는 10 μM 농도의 SMSM으로 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 21, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 또는 48시간 동안 질환 세포를 치료하는 경우, SMSM은 질환 세포의 세포 증식을 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%를 초과하는 만큼 감소시킨다.
일부 구현예에서, 2~1000 nM, 2~500 nM, 2~250 nM, 2~100 nM, 2~75 nM, 2~50 nM, 2~25 nM, 2~10 nM, 10~1000 nM, 10~500 nM, 10~250 nM, 10~100 nM, 10~75 nM, 10~50 nM, 10~25 nM, 25~1000 nM, 25~500 nM, 25~250 nM, 25~100 nM, 25~75 nM, 25~50 nM, 50~1000 nM, 50~500 nM, 50~250 nM, 50~100 nM, 50~75 nM, 60~70 nM, 100~1000 nM, 100~500 nM, 100~250 nM, 250~1000 nM, 250~500 nM, 또는 500~1000 nM 농도의 SMSM으로 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 21, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 또는 48시간 동안 질환 세포를 치료하는 경우, SMSM은 질환 세포의 생존율을 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%를 초과하는 만큼 감소시킨다.
일부 구현예에서, 적어도 2 nM, 3 nM, 4 nM, 5 nM, 6 nM, 7 nM, 8 nM, 9 nM, 10 nM, 11 nM, 12 nM, 13 nM, 14 nM, 15 nM, 16 nM, 17 nM, 18 nM, 19 nM, 20 nM, 21 nM, 22 nM, 23 nM, 24 nM, 25 nM, 30 nM, 35 nM, 40 nM, 45 nM, 50 nM, 51 nM, 52 nM, 53 nM, 54 nM, 55 nM, 56 nM, 57 nM, 58 nM, 59 nM, 60 nM, 61 nM, 62 nM, 63 nM, 64 nM, 65 nM, 66 nM, 67 nM, 68 nM, 69 nM, 70 nM, 71 nM, 72 nM, 73 nM, 74 nM, 75 nM, 76 nM, 77 nM, 78 nM, 79 nM, 80 nM, 81 nM, 82 nM, 83 nM, 84 nM, 85 nM, 90 nM, 95 nM, 100 nM, 110 nM, 120 nM, 130 nM, 140 nM, 150 nM, 160 nM, 170 nM, 180 nM, 190 nM, 200 nM, 210 nM, 220 nM, 230 nM, 240 nM, 250 nM, 275 nM, 300 nM, 325 nM, 350 nM, 375 nM, 400 nM, 425 nM, 450 nM, 475 nM, 500 nM, 550 nM, 600 nM, 650 nM, 700 nM, 750 nM, 800 nM, 850 nM, 900 nM, 950 nM, 1 μM, 또는 10 μM 농도의 SMSM으로 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 21, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 또는 48시간 동안 질환 세포를 치료하는 경우, SMSM은 질환 세포의 생존율을 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%를 초과하는 만큼 감소시킨다.
일부 구현예에서, 2~1000 nM, 2~500 nM, 2~250 nM, 2~100 nM, 2~75 nM, 2~50 nM, 2~25 nM, 2~10 nM, 10~1000 nM, 10~500 nM, 10~250 nM, 10~100 nM, 10~75 nM, 10~50 nM, 10~25 nM, 25~1000 nM, 25~500 nM, 25~250 nM, 25~100 nM, 25~75 nM, 25~50 nM, 50~1000 nM, 50~500 nM, 50~250 nM, 50~100 nM, 50~75 nM, 60~70 nM, 100~1000 nM, 100~500 nM, 100~250 nM, 250~1000 nM, 250~500 nM, 또는 500~1000 nM 농도의 SMSM으로 적어도 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간, 24시간, 25시간, 26시간, 27시간, 28시간, 29시간, 30시간, 21시간, 32시간, 33시간, 34시간, 35시간, 36시간, 37시간, 38시간, 39시간, 40시간, 41시간, 42시간, 43시간, 44시간, 45시간, 46시간, 47시간 또는 48시간 동안 비질환 세포를 치료하는 경우, SMSM은 비질환 세포의 생존율을 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50%를 초과하는 만큼 감소시키지 않는다.
일부 구현예에서, 적어도 2 nM, 3 nM, 4 nM, 5 nM, 6 nM, 7 nM, 8 nM, 9 nM, 10 nM, 11 nM, 12 nM, 13 nM, 14 nM, 15 nM, 16 nM, 17 nM, 18 nM, 19 nM, 20 nM, 21 nM, 22 nM, 23 nM, 24 nM, 25 nM, 30 nM, 35 nM, 40 nM, 45 nM, 50 nM, 51 nM, 52 nM, 53 nM, 54 nM, 55 nM, 56 nM, 57 nM, 58 nM, 59 nM, 60 nM, 61 nM, 62 nM, 63 nM, 64 nM, 65 nM, 66 nM, 67 nM, 68 nM, 69 nM, 70 nM, 71 nM, 72 nM, 73 nM, 74 nM, 75 nM, 76 nM, 77 nM, 78 nM, 79 nM, 80 nM, 81 nM, 82 nM, 83 nM, 84 nM, 85 nM, 90 nM, 95 nM, 100 nM, 110 nM, 120 nM, 130 nM, 140 nM, 150 nM, 160 nM, 170 nM, 180 nM, 190 nM, 200 nM, 210 nM, 220 nM, 230 nM, 240 nM, 250 nM, 275 nM, 300 nM, 325 nM, 350 nM, 375 nM, 400 nM, 425 nM, 450 nM, 475 nM, 500 nM, 550 nM, 600 nM, 650 nM, 700 nM, 750 nM, 800 nM, 850 nM, 900 nM, 950 nM, 1 μM, 또는 10 μM 농도의 SMSM으로 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 21, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 또는 48시간 동안 비질환 세포를 치료하는 경우, SMSM은 비질환 세포의 생존율을 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50%를 초과하는 만큼 감소시키지 않는다.
일부 구현예에서, SMSM은 대상에서 종양의 크기를 적어도 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%만큼 감소시킨다.
일부 구현예에서, SMSM은 대상에서 종양의 종양 성장을 적어도 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%만큼 감소시킨다.
SMSM 표적
mRNA, 예컨대 pre-mRNA의 비정상적인 스플라이싱은 결함 단백질을 초래할 수 있고 대상에서 질환 또는 장애를 유발할 수 있다. 본원에 기술된 조성물 및 방법은 mRNA, 예컨대 pre-mRNA의 이러한 비정상적인 스플라이싱을 감소시킬 수 있고, 이러한 비정상적인 스플라이싱에 의해 유발된 질환 또는 장애를 치료할 수 있다.
RNA 전사체의 양 변화와 관련된 질환은 종종 비정상적인 단백질 발현에 초점을 맞추어 치료된다. 그러나, 스플라이싱 과정의 성분 또는 관련된 전사 인자 또는 관련된 안정성 인자와 같은 RNA 수준에서의 비정상적 변화의 원인이 되는 과정이 소분자를 사용한 치료에 의해 해결될 수 있는 경우, RNA 전사체 또는 관련된 단백질의 원치 않는 효과를 나타내는 비정상적 수준의 발현과 같은 단백질 발현 수준을 회복시킬 수 있을 것이다. 따라서, RNA 전사체 또는 관련된 단백질의 비정상적 발현과 관련된 질환을 예방하거나 치료하는 한 방식으로서 특정 유전자에 의해 암호화된 RNA 전사체의 양을 조절하는 방법에 대한 필요가 있다.
구조적 표적
시스-작용 요소 내의 돌연변이 및/또는 비정상적 이차 또는 삼차 RNA 구조는pre-mRNA의 삼차원 구조 변화를 유도할 수 있다. 시스-작용 요소 내의 돌연변이 및/또는 비정상적 이차 RNA 구조는, 예를 들어, pre-mRNA가 적어도 하나의 snRNA, 또는 적어도 하나의 snRNP, 또는 적어도 하나의 다른 보조 스플라이싱 인자에 결합될 때, pre-mRNA의 삼차원 구조 변화를 유도할 수 있다. 예를 들어, snRNA에 대한 비표준 스플라이스 부위 서열의 비표준 염기쌍 형성은 팽출부를 형성할 수 있다. 예를 들어, 팽출부는 5'ss가 U1-U12 snRNA 또는 이의 일부에 결합될 때 형성될 수 있다. 예를 들어, 팽출부는 적어도 하나의 돌연변이를 함유하는 5'ss가 U1-U12 snRNA 또는 이의 일부에 결합될 때 형성되도록 유도될 수 있다. 예를 들어, 팽출부는 잠재 5'ss가 U1-U12 snRNA 또는 이의 일부에 결합될 때 형성될 수 있다. 예를 들어, 팽출부는 적어도 하나의 돌연변이를 함유하는 잠재 5'ss가 U1-U12 snRNA 또는 이의 일부에 결합될 때 형성되도록 유도될 수 있다. 예를 들어, 팽출부는 3'ss가 U2 snRNA 또는 이의 일부에 결합될 때 형성될 수 있다. 예를 들어, 팽출부는 3'ss가 U2 snRNA 또는 이의 일부에 결합될 때 형성되도록 유도될 수 있다. 예를 들어, 팽출부는 잠재 3'ss가 U2 snRNA 또는 이의 일부에 결합될 때 형성될 수 있다. 예를 들어, 팽출부는 잠재 3'ss가 U2 snRNA 또는 이의 일부에 결합될 때 형성되도록 유도될 수 있다. U1 및 U2 의 단백질 성분은 팽출부를 형성하기 위해 존재하거나 존재하지 않을 수 있다. 팽출 구조를 유도할 수 있는 예시적인 5' 스플라이스 부위 돌연변이 및/또는 비정상적 이차 및/또는 삼차 구조를 갖는 것이 본원에 기술된다. 본원에 개시된 방법의 폴리뉴클레오티드는 본원에 기술된 예시적인 5' 스플라이스 부위 서열 중 임의의 하나를 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, 소분자는 팽출부와 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 팽출부는 자연 발생한다. 일부 구현예에서, 팽출부는 스플라이스 부위와 소핵 RNA 사이의 비표준 염기쌍 형성에 의해 형성된다. 예를 들어, 팽출부는 5'ss와 U1-U12 snRNA 사이의 비표준 염기쌍 형성에 의해 형성될 수 있다. 팽출부는 1개의 뉴클레오티드, 2개의 뉴클레오티드, 3개의 뉴클레오티드, 4개의 뉴클레오티드, 5개의 뉴클레오티드, 6개의 뉴클레오티드, 7개의 뉴클레오티드, 8개의 뉴클레오티드, 9개의 뉴클레오티드, 10개의 뉴클레오티드, 11개의 뉴클레오티드, 12개의 뉴클레오티드, 13개의 뉴클레오티드, 14개의 뉴클레오티드, 또는 15개의 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 3차원 구조 변화는 팽출부 형성 없이 돌연변이에 의해 유도될 수 있다. 일부 구현예에서, 팽출부는 스플라이스 부위에서 임의의 돌연변이 없이 형성될 수 있다. 일부 구현예에서, 인식 부분은 시스-작용 요소 중 어느 하나에서의 돌연변이에 의해 형성될 수 있다. 일부 구현예에서, 소분자는 돌연변이에 의해 유도된 인식 부분에 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 진짜 5' 스플라이스 부위에서의 돌연변이 및/또는 비정상적 이차 또는 삼차 RNA 구조는 잠재 5' 스플라이스 부위에서 스플라이싱을 일으킬 수 있다. 일부 구현예에서, 돌연변이 및/또는 비정상적 이차 또는 삼차 RNA 구조는 ESE, ESS, ISE 및 ISS를 포함하는 조절 요소 중 하나에 있을 수 있다.
일부 구현예에서, SMSM의 표적은 엑손에서 팽출된 뉴클레오티드를 갖는 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA이다. 일부 구현예에서, SMSM의 표적은 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위의 상류(5')에 팽출된 뉴클레오티드를 갖는 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA이다. 일부 구현예에서, SMSM의 표적은 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위를 기준으로 -1 위치에서 팽출된 뉴클레오티드를 갖는 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA이다. 예를 들어, SMSM의 표적은 NNN*nnnnnn의 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA일 수 있고, 여기서 N*은 팽출된 뉴클레오티드를 나타낸다. 일부 구현예에서, SMSM의 표적은 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위를 기준으로 -2 위치에서 팽출된 뉴클레오티드를 갖는 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA이다. 예를 들어, SMSM의 표적은 NN*Nnnnnnn의 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA일 수 있고, 여기서 N*은 팽출된 뉴클레오티드를 나타낸다. 일부 구현예에서, SMSM의 표적은 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위를 기준으로 -3 위치에서 팽출된 뉴클레오티드를 갖는 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA이다. 예를 들어, SMSM의 표적은 N*NNnnnnnn의 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA일 수 있고, 여기서 N*은 팽출된 뉴클레오티드를 나타낸다.
일부 구현예에서, SMSM의 표적은 인트론에서 팽출된 뉴클레오티드를 갖는 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA이다. 일부 구현예에서, SMSM의 표적은 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위의 하류(3')에 팽출된 뉴클레오티드를 갖는 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA이다.
일부 구현예에서, SMSM의 표적은 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위를 기준으로 +1 위치에서 팽출된 뉴클레오티드를 갖는 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA이다. 예를 들어, SMSM의 표적은 NNNn*nnnnn의 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA일 수 있고, 여기서 n*은 팽출된 뉴클레오티드를 나타낸다. 일부 구현예에서, SMSM의 표적은 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위를 기준으로 +2 위치에서 팽출된 뉴클레오티드를 갖는 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA이다. 예를 들어, SMSM의 표적은 NNNnn*nnnn의 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA일 수 있고, 여기서 n*은 팽출된 뉴클레오티드를 나타낸다. 일부 구현예에서, SMSM의 표적은 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위를 기준으로 +3 위치에서 팽출된 뉴클레오티드를 갖는 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA이다. 예를 들어, SMSM의 표적은 NNNnnn*nnn의 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA일 수 있고, 여기서 n*은 팽출된 뉴클레오티드를 나타낸다. 일부 구현예에서, SMSM의 표적은 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위를 기준으로 +4 위치에서 팽출된 뉴클레오티드를 갖는 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA이다. 예를 들어, SMSM의 표적은 NNNnnnn*nn의 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA일 수 있고, 여기서 n*은 팽출된 뉴클레오티드를 나타낸다. 일부 구현예에서, SMSM의 표적은 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위를 기준으로 +5 위치에서 팽출된 뉴클레오티드를 갖는 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA이다. 예를 들어, SMSM의 표적은 NNNnnnnn*n의 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA일 수 있고, 여기서 n*은 팽출된 뉴클레오티드를 나타낸다. 일부 구현예에서, SMSM의 표적은 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위를 기준으로 +6 위치에서 팽출된 뉴클레오티드를 갖는 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA이다. 예를 들어, SMSM의 표적은 NNNnnnnnn*의 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA일 수 있고, 여기서 n*은 팽출된 뉴클레오티드를 나타낸다. 일부 구현예에서, SMSM의 표적은 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위를 기준으로 +7 위치에서 팽출된 뉴클레오티드를 갖는 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA이다. 예를 들어, SMSM의 표적은 NNNnnnnnnn*의 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA일 수 있고, 여기서 n*은 팽출된 뉴클레오티드를 나타낸다.
일부 구현예에서, SMSM의 표적은 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위를 기준으로 -1, -2, -3, +1, +2, +3, +4, +5, +6 및/또는 +7 위치에서 하나 이상의 팽출된 뉴클레오티드를 갖는 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA이다. 예를 들어, SMSM의 표적은 NNN*nnnnnn, NN*Nnnnnnn, N*NNnnnnnn, NNNn*nnnnn, NNNnn*nnnn, NNNnnn*nnn, NNNnnnn*nn, NNNnnnnn*n, NNNnnnnnn*, 또는 NNNnnnnnnn*의 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA일 수 있고, 여기서 N* 또는 n*은 팽출된 뉴클레오티드를 나타낸다.
일부 구현예에서, SMSM의 표적은 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위를 기준으로 -1, -2, 및/또는 -3 위치에서 하나 이상의 팽출된 뉴클레오티드를 갖는 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA이다. 예를 들어, SMSM의 표적은 NNN*nnnnnn, NN*Nnnnnnn, 또는 N*NNnnnnnn의 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA일 수 있고, 여기서 N*은 팽출된 뉴클레오티드를 나타낸다.
일부 구현예에서, SMSM의 표적은 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위를 기준으로 +1, +2, +3, +4, +5, +6 및/또는 +7 위치에서 하나 이상의 팽출된 뉴클레오티드를 갖는 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA이다. 예를 들어, SMSM의 표적은 NNNn*nnnnn, NNNnn*nnnn, NNNnnn*nnn, NNNnnnn*nn, NNNnnnnn*n, NNNnnnnnn*, 또는 NNNnnnnnnn*의 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA일 수 있고, 여기서 n*은 팽출된 뉴클레오티드를 나타낸다.
일부 구현예에서, SMSM의 표적은 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위를 기준으로 -1 위치에서 팽출된 뉴클레오티드 및 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위를 기준으로 -2 위치에서 팽출된 뉴클레오티드를 갖는 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA이다. 예를 들어, SMSM의 표적은 NN*N*nnnnnn의 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA일 수 있고, 여기서 N*은 팽출된 뉴클레오티드를 나타낸다. 일부 구현예에서, SMSM의 표적은 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위를 기준으로 -2 위치에서 팽출된 뉴클레오티드 및 스플라이스 부위 서열의 스플라이스 부위를 기준으로 -3 위치에서 팽출된 뉴클레오티드를 갖는 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA이다. 예를 들어, SMSM의 표적은 N*N*Nnnnnnn의 스플라이스 부위 서열을 포함하는 pre-mRNA일 수 있고, 여기서 N*은 팽출된 뉴클레오티드를 나타낸다.
일부 구현예에서, SMSM은 스플라이스 부위를 포함하는 RNA 이중체의 팽출된 뉴클레오티드와 상호작용한다. 일부 구현예에서, RNA 이중체는 pre-RNA를 포함한다. 일부 구현예에서, SMSM은 RNA 이중체에 결합하고, 스플라이스 부위를 포함하는 RNA 이중체의 팽출된 홀핵염기와 상호작용한다. 일부 구현예에서, SMSM의 제1 부분은 RNA 이중체의 제1 RNA 가닥 상의 팽출된 뉴클레오티드와 상호작용한다. 일부 구현예에서, SMSM의 제2 부분은 RNA 이중체의 제2 RNA 가닥의 하나 이상의 뉴클레오티드와 상호작용하며, 여기서 제1 RNA 가닥은 제2 RNA 가닥이 아니다. 일부 구현예에서, SMSM은 이중체 RNA와 하나 이상의 분자간 상호작용, 예를 들어, 이온 상호작용, 수소 결합, 쌍극자-쌍극자 상호작용 또는 반 데르 발스 상호작용을 형성한다. 일부 구현예에서, SMSM은 팽출된 뉴클레오티드와 하나 이상의 분자간 상호작용, 예를 들어, 이온 상호작용, 수소 결합, 쌍극자-쌍극자 상호작용 또는 반 데르 발스 상호작용을 형성한다.
일부 구현예에서, 이중체 RNA는 알파 나선을 포함한다. 일부 구현예에서, 팽출된 뉴클레오티드는 이중체 RNA의 나선의 외부 부분에 위치한다. 일부 구현예에서, 팽출된 뉴클레오티드는 이중체 RNA의 나선의 내부 부분 내에 위치한다.
일부 구현예에서, 이중체 RNA의 나선 내부에서 나선의 외부 부분으로의 팽출된 뉴클레오티드의 교환율이 감소된다.
일부 구현예에서, SMSM은 이중체 RNA의 제2 뉴클레오티드로부터 팽출된 뉴클레오티드까지의 거리를 조절한다. 일부 구현예에서, SMSM은 이중체 RNA의 제2 뉴클레오티드로부터 팽출된 뉴클레오티드까지의 거리를 감소시킨다. 일부 구현예에서, SMSM은 이중체 RNA의 제2 뉴클레오티드로부터 팽출된 뉴클레오티드까지의 거리를 증가시킨다.
일부 구현예에서, 팽출된 뉴클레오티드는 복합체의 이중체 RNA의 나선의 내부에 위치한다. 일부 구현예에서, 팽출된 뉴클레오티드는 RNA 이중체의 RNA 가닥 내에서 염기 적층이 조절된다. 일부 구현예에서, 팽출된 뉴클레오티드는 RNA 이중체의 RNA 가닥 내에서 염기 적층이 증가된다. 일부 구현예에서, 팽출된 뉴클레오티드는 RNA 이중체의 RNA 가닥 내에서 염기 적층이 감소된다.
일부 구현예에서, SMSM은 RNA 이중체의 스플라이스 부위에서 스플라이싱을 조절한다. 일부 구현예에서, SMSM은 RNA 이중체의 스플라이스 부위에서 스플라이싱을 증가시킨다. 일부 구현예에서, SMSM은 RNA 이중체의 스플라이스 부위에서 스플라이싱을 감소시킨다. 일부 구현예에서, SMSM은 RNA 이중체의 팽출부의 크기를 감소시킨다. 일부 구현예에서, SMSM은 RNA 이중체의 팽출부를 제거한다. 일부 구현예에서, SMSM은 RNA 이중체의 팽출부를 안정화한다.
일부 구현예에서, 팽출된 홀뉴클레오티드(unpaired bulged nucleotide)는 SMSM의 부재 시 RNA 이중체의 RNA 가닥의 인산염 골격 주위에서 자유롭게 회전한다. 일부 구현예에서, SMSM은 팽출된 홀뉴클레오티드의 회전 속도를 감소시킨다. 일부 구현예에서, SMSM은 RNA 이중체의 RNA 가닥의 인산염 골격 주위에서 팽출된 홀뉴클레오티드의 회전 속도를 감소시킨다.
일부 구현예에서, SMSM은 앱타머가 아니다.
또한, 소분자 스플라이싱 조절자 화합물(SMSM)을 세포에 접촉시키는 단계를 포함하는 스플라이싱을 조절하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 SMSM은 세포 내 RNA 이중체의 팽출된 홀뉴클레오티드와 상호작용하고, 이중체 RNA는 스플라이스 부위를 포함하고, SMSM은 RNA 이중체의 스플라이싱을 조절한다.
제2 뉴클레오티드에 대한 제1 뉴클레오티드의 상대 위치를 조절하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 제1 뉴클레오티드 및 제2 뉴클레오티드는 이중체 RNA 내에 있고, 이 방법은 소분자 스플라이싱 조절자 화합물(SMSM)을 이중체 RNA, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 접촉시키는 단계를 포함하되, 여기서 제1 뉴클레오티드는 RNA 이중체의 팽출된 뉴클레오티드이고, 이중체 RNA는 스플라이스 부위를 포함한다.
일부 구현예에서, 이중체 RNA는 나선을 포함한다.
일부 구현예에서, 팽출된 뉴클레오티드는 SMSM과 접촉하기 전에 이중체 RNA의 나선의 외부 부분에 위치한다.
일부 구현예에서, SMSM은 이중체 RNA와 하나 이상의 분자간 상호작용을 형성한다.
일부 구현예에서, SMSM은 팽출된 홀뉴클레오티드와 하나 이상의 분자간 상호작용을 형성한다. 일부 구현예에서, 분자간 상호작용은 이온 상호작용, 수소 결합, 쌍극자-쌍극자 상호작용 또는 반 데르 발스 상호작용을 포함하는 군에서 선택된다. 일부 구현예에서, 이중체 RNA의 나선 내부에서 나선의 외부 부분으로의 팽출된 홀뉴클레오티드의 교환율이 감소된다. 일부 구현예에서, 팽출된 홀뉴클레오티드의 회전 속도가 감소된다. 일부 구현예에서, RNA 이중체의 RNA 가닥의 인산염 골격 주위에서 팽출된 홀뉴클레오티드의 회전 속도가 감소된다. 일부 구현예에서, 이중체 RNA의 제2 뉴클레오티드로부터 팽출된 홀뉴클레오티드까지의 거리는 SMSM과 접촉한 후에 조절된다. 일부 구현예에서, 이중체 RNA의 제2 뉴클레오티드로부터 팽출된 홀뉴클레오티드까지의 거리가 감소된다. 일부 구현예에서, 팽출된 홀뉴클레오티드는 이중체 RNA의 나선의 내부에 위치한다. 일부 구현예에서, RNA 이중체의 팽출부의 크기가 감소된다. 일부 구현예에서, RNA 이중체의 팽출부가 제거되거나 유지된다.
일부 구현예에서, RNA 이중체의 스플라이스 부위에서의 스플라이싱이 촉진된다. 일부 구현예에서, RNA 이중체의 RNA 가닥 내에서 팽출된 홀뉴클레오티드의 염기 적층은 SMSM과 접촉한 후에 증가된다. 일부 구현예에서, 이중체 RNA의 제2 뉴클레오티드로부터 팽출된 홀뉴클레오티드의 거리는 증가되거나 유지된다. 일부 구현예에서, RNA 이중체의 팽출부는 SMSM과 접촉한 후에 안정화된다. 일부 구현예에서, 팽출된 홀뉴클레오티드는 이중체 RNA의 나선의 외부 부분에 위치한다. 일부 구현예에서, RNA 이중체의 팽출부의 크기가 증가된다. 일부 구현예에서, RNA 이중체의 스플라이스 부위에서의 스플라이싱이 억제된다. 일부 구현예에서, 스플라이싱은 스플라이스 부위에서 억제된다. 일부 구현예에서, RNA 이중체의 RNA 가닥 내에서 팽출된 홀뉴클레오티드의 염기 적층은 SMSM과 접촉한 후에 감소된다.
본원에 기술된 SMSM에 의해 표적화된 예시적인 부위는 5' 스플라이스 부위, 3' 스플라이스 부위, Py 연속 서열, 분기 부위, 스플라이싱 인핸서 및 사일렌서 요소를 포함한다. 과열 지점(hot spot)에서의 돌연변이 또는 비정상적 이차 또는 삼차 RNA 구조는 표적화될 수 있는 mRNA 부위 또는 스캐폴드 서열을 생성할 수 있다. 예를 들어, 많은 엑손은 5' 및 3' 스플라이스 부위에서 각각 인트론 디뉴클레오티드 GT 및 AG가 측면에 위치한다. 예를 들어, 이들 부위에서의 돌연변이 또는 비정상적 이차 또는 삼차 RNA 구조는, 예를 들어, 인접한 엑손의 배제 또는 인접한 인트론의 포함을 야기할 수 있다. 많은 인자가 수백 개의 상이한 단백질, 적어도 5개의 스플라이소좀 snRNA, mRNA 상의 서열, 서열 길이, 인핸서 및 사일렌서 요소, 및 스플라이싱 신호의 강도를 포함하는 복잡한 pre-mRNA 스플라이싱 과정에 영향을 미친다. 본원에 기술된 SMSM에 의해 표적화된 예시적인 부위는 RNA의 이차 및 때로는 삼차 구조를 포함한다. 예를 들어, 본원에 기술된 SMSM에 의해 표적화된 예시적인 부위는 스템 루프, 헤어핀, 분기점 서열(BPS), Py 연속 서열(PPT), 5' 스플라이스 부위(5'ss) 및 3' 스플라이스 부위(3'ss), 이중체 snRNA 및 스플라이스 부위 및 RNA에 결합하는 트랜스 작용 단백질을 포함한다. 표적 pre-mRNA는 결핍 단백질, 예컨대, 변경된 기능, 예컨대, 효소 활성, 또는 발현, 예컨대, 발현의 결여를 갖는 단백질을 생산하는 서열과 같은 결함 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 결함 서열은 RNA의 구조에 영향을 미친다. 일부 구현예에서, 결함 서열은 snRNP에 의한 인식에 영향을 미친다.
공통 스플라이스 부위 서열에 더하여, 돌연변이로부터 기인하는 것을 포함하는 구조적 제약은 엑손/인트론 스플라이싱 인핸서(ESE/ISE) 또는 사일렌서 요소(ESS/ISS)와 같은 시스-작용 서열에 영향을 미칠 수 있다.
일부 구현예에서, 비변성 DNA 및/또는 pre-mRNA 내의 돌연변이, 또는 RNA의 비정상적 이차 또는 삼차 구조는 새로운 스플라이스 부위 서열을 생성한다. 예를 들어, 돌연변이 또는 비정상적 RNA 구조는 정상적으로 휴면 상태이거나 스플라이싱 요소로서의 역할을 하지 않는 RNA의 비변성 영역이 활성화되어, 스플라이스 부위 또는 스플라이스 요소로서 작용할 수 있게 한다. 이러한 스플라이스 부위 및 요소를 "잠재"라고 지칭할 수 있다. 예를 들어, 비변성 인트론은 두 개의 비정상적인 인트론으로 나누어질 수 있고, 그 사이에 새로운 엑손이 위치할 수 있다. 예를 들어, 돌연변이는 비변성 5' 스플라이스 부위와 비변성 분기점 사이에 새로운 스플라이스 부위를 생성할 수 있다. 예를 들어, 돌연변이는 비변성 스플라이스 부위와 비변성 분기점 사이의 잠재 분기점 서열을 활성화시킬 수 있다. 예를 들어, 돌연변이는 비변성 분기점과 비변성 스플라이스 부위 사이에 새로운 스플라이스 부위를 생성할 수 있고 비정상적 돌연변이된 스플라이스 부위로부터 상류에서 잠재 스플라이스 부위 및 잠재 분기점을 순차적으로 추가로 활성화시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 스플라이싱 활성을 조절하는 트랜스 작용 단백질의 돌연변이 또는 발현오류는 정상적으로 휴면 상태이거나 스플라이싱 요소로서의 역할을 하지 않는 RNA의 비변성 영역이 활성화되어, 스플라이스 부위 또는 스플라이스 요소로서 작용할 수 있게 한다. 예를 들어, SR 단백질의 돌연변이 또는 발현오류는 정상적으로 휴면 상태이거나 스플라이싱 요소로서의 역할을 하지 않는 RNA의 비변성 영역이 활성화되어, 스플라이스 부위 또는 스플라이스 요소로서 작용할 수 있게 한다.
일부 구현예에서, 비변성 DNA 및/또는 pre-mRNA 내의 돌연변이는 스플라이스 부위에서 스플라이싱을 억제한다. 예를 들어, 돌연변이는 비변성 스플라이스 부위 서열로부터 상류(즉, 5' 쪽) 및 비변성 분기점 서열로부터 하류(즉, 3' 쪽)에서 새로운 스플라이스 부위를 생성할 수 있다. 비변성 스플라이스 부위 서열 및 비변성 분기점 서열은 스플라이스 부위 서열의 비변성 세트 및 스플라이스 부위 서열의 비정상적 세트 둘 다의 구성원으로서 기능할 수 있다.
일부 구현예에서, 비변성 스플라이스 요소(예: 분기점)도 비정상적 스플라이스 요소 세트의 구성원이다. 예를 들어, 본원에서 제공된 SMSM은 비변성 요소를 차단할 수 있고, 비변성 스플라이스 요소 세트의 남은 구성원들을 모집하여 부정확한 스플라이싱에 대한 정확한 스플라이싱을 촉진할 수 있는 잠재 요소(예: 잠재 5' ss, 잠재 3' ss 또는 잠재 분기점)를 활성화시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 활성화된 잠재 스플라이스 요소는 인트론에 있다. 일부 구현예에서, 활성화된 잠재 스플라이스 요소는 엑손에 있다. 본원에서 제공된 화합물 및 방법은 비정상적 스플라이스 요소(예: 돌연변이된 스플라이스 요소 또는 돌연변이되지 않은 스플라이스 요소)의 유형, 및/또는 스플라이스 요소의 조절(예: 상류 신호전달 경로에 의한 조절)에 따라 다양한 상이한 스플라이스 요소들을 차단하거나 활성화시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공된 화합물 및 방법은 돌연변이된 요소, 돌연변이되지 않은 요소, 잠재 요소 또는 비변성 요소를 차단할 수 있고, 5' 스플라이스 부위, 3' 스플라이스 부위 또는 분기점을 차단할 수 있다.
일부 구현예에서, 선택적 스플라이싱 이벤트는 본원에 제공된 화합물을 사용함으로써 조절될 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공된 화합물은 선택적 스플라이스 부위를 포함하는 pre-mRNA를 암호화하는 유전자가 존재하는 세포 내로 도입될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물의 부재하에, 제1 스플라이싱 이벤트가 일어나 특정 기능을 갖는 유전자 산물을 생산한다. 예를 들어, 본원에서 제공된 화합물의 존재하에, 제1 스플라이싱 이벤트가 억제될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물의 존재하에, 제1 스플라이싱 이벤트는 억제될 수 있고, 제2 또는 선택적 스플라이싱 이벤트가 일어나, 동일한 유전자를 발현함으로써 상이한 기능을 갖는 유전자 산물을 생산한다.
일부 구현예에서, 제1 억제된 스플라이싱 이벤트(예: 돌연변이, 돌연변이 유도 팽출부, 또는 비돌연변이 유도 팽출부에 의해 억제된 스플라이싱 이벤트)는 본원에서 제공된 화합물의 존재하에 촉진되거나 증폭된다. 일부 구현예에서, 해당 제1 억제된 스플라이싱 이벤트(예: 돌연변이, 돌연변이 유도 팽출부, 또는 비돌연변이 유도 팽출부에 의해 억제된 스플라이싱 이벤트)는 본원에서 제공된 화합물의 존재하에 촉진되거나 증폭된다. 예를 들어, 본원에서 제공된 화합물의 존재하에, 제1 스플라이싱 이벤트의 억제(예: 돌연변이, 돌연변이 유도 팽출부, 또는 비돌연변이 유도 팽출부에 의해 억제된 스플라이싱 이벤트)는 억제되지 않은 상응하는 제1 스플라이싱 이벤트 수준까지 회복될 수 있거나, 본원에서 제공된 화합물의 존재하에 제1 스플라이싱 이벤트의 억제는 감소될 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 또는 선택적 스플라이싱 이벤트가 일어나, 동일한 유전자를 발현함으로써 상이한 기능을 갖는 유전자 산물을 생산한다.
표적 폴리뉴클레오티드
본원에 기술된 화합물은 본원에 기술된 것과 같은 유전자 산물의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 질환 또는 병태(예: 암 및 신경퇴행성 질환)의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용된다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 스플라이싱을 조절하고 본원에 기술된 것과 같은 유전자 산물의 전사 비활성 변이체 또는 전사체를 유도할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 스플라이싱을 조절하고 본원에 기술된 것과 같은 유전자 산물의 전사 활성 변이체 또는 전사체를 억제한다.
본원에 기술된 화합물에 의한 스플라이싱의 조절은 자연 발생 스플라이싱, 질환 세포에서 발현된 RNA의 스플라이싱, RNA의 잠재 스플라이스 부위 서열의 스플라이싱 또는 선택적 스플라이싱의 조절을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본원에 기술된 화합물에 의한 스플라이싱의 조절은 정확한 스플라이싱 또는 원하는 스플라이싱 이벤트를 회복하거나 촉진할 수 있다. 본원에 기술된 화합물에 의한 스플라이싱의 조절은 병태 및 질환과 관련된 RNA의 돌연변이 또는 비정상적 이차 또는 삼차 구조에 의해 야기된 스플라이싱 이벤트와 같은 비정상적 스플라이싱 이벤트의 방지를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 스플라이스 부위 서열에서의 스플라이싱을 방지하거나 억제한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 스플라이스 부위 서열에서의 스플라이싱을 촉진하거나 증가시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 특정 스플라이스 부위 서열에서의 스플라이싱을 조절한다.
본원에 기술된 조성물 및 방법은 유전자에 의해 암호화된 표적 RNA, 예를 들어, pre-mRNA의 스플라이싱을 조절하는 데 사용될 수 있다. 표적 RNA, 예를 들어, pre-mRNA를 암호화하는 유전자의 예는 본원에 기술된 유전자들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본원에 기술된 조성물 및 방법의 표적 RNA, 예를 들어, pre-mRNA를 암호화하는 유전자의 예는, ABCA4, ABCD1, ACADM, ACADSB, ADA, ADAMTS13, AGL, AGT, ALB, ALDH3A2, ALG6, ANGPTL3, APC, APOA1, APOB, APOC3, AR, ATM, ATP7A, ATP7B, ATR, ATXN2, ATXN3, B2M, BCL2-like 11 (BIM), BMP2K, BRCA1, BRCA2, BTK, C3, CACNA1B, CACNA1C, CALCA, CAT, CD33, CD46, CDH1, CDH23, CFB, CFTR, CHM, CLCN1, COL11A1, COL11A2, COL1A1, COL1A2, COL2A1, COL3A1, COL4A5, COL6A1, COL7A1, COL9A2, COLQ, CREBBP, CSTB, CUL4B, CYBB, CYP17, CYP19, CYP27A1, DES, DGAT2, DMD, DUX4, DYSF, EGFR, EMD, ETV4, F11, F13A1, F5, F7, F8, FAH, FANCA, FANCC, FANCG, FBN1, FECH, FGA, FGFR2, FGG, FIX, FLNA, FOXM1, FRAS1, GALC, GBA, GCGR, GH1, GHR, GHV, GLA, HADHA, HBA2, HBB, HEXA, HEXB, HLCS, HMBS, HMGCL, HNF1A, HPRT1, HPRT2, HSF4, HSPG2, HTT, IDH1, IDS, IKBKAP, IL7RA, INSR, ITGB2, ITGB3, ITGB4, JAG1, KLKB1, KRAS, KRT5, L1CAM, LAMA2, LAMA3, LDLR, LGALS3, LMNA, LPA, LPL, LRRK2, MADD, MAPT, MET, MLH1, MSH2, MST1R, MTHFR, MUT, MVK, NF1, NF2, NR1H4, OAT, OPA1, OTC, OXT, PAH, PBGD, PCCA, PDH1, PGK1, PHEX, PKD2, PKLR, PKM1, PKM2, PLEKHM1, PLKR, POMT2, PRDM1, PRKAR1A, PROC, PSEN1, PTCH1, PTEN, PYGM, RP6KA3, RPGR, RSK2, SBCAD, SCN5A, SCNA, SERPINA1, SH2D1A, SLC12A3, SLC6A8, SMN2, SOD1, SPINK5, SPTA1, TMPRSS6, TP53, TRAPPC2, TSC1, TSC2, TSHB, TTN, TTR, UBE3A, UGT1A1 및 USH2A를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
표적 RNA, 예를 들어, pre-mRNA를 암호화하는 유전자의 예는 표 2B의 유전자들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본원에 기술된 조성물 및 방법의 표적 RNA, 예를 들어, pre-mRNA를 암호화하는 유전자의 예는 ABCD1, APOB, AR, ATM, BRCA1, C3, CFTR, COL1A1, COL3A1, COL6A1, COL7A1, CYP19, CYP27A1, DMD, F5, F7, FAH, FBN1, FGA, GCK, GHV, HBA2, HBB, HMGCL, HPRT1, HXA, IDS, ITGB2, ITGB3, KRT5, LDLR, LMNA, LPL, MTHFR, NF1, NF2, PBGD, PGK1, PKD1, PTEN, RPGR, TP53, TSC2, UGT1A1 및 YGM을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
표적 RNA, 예를 들어, pre-mRNA를 암호화하는 유전자의 예는 표 2C의 유전자들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본원에 기술된 조성물 및 방법의 표적 RNA, 예를 들어, pre-mRNA를 암호화하는 유전자의 예는 AGAguaag의 스플라이스 부위 서열을 포함하는 스플라이스 부위를 갖는 표적 RNA, 예를 들어, pre-mRNA를 암호화하는 유전자들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본원에 기술된 조성물 및 방법의 표적 RNA, 예를 들어, pre-mRNA를 암호화하는 유전자의 예는 ABCA9, ABCB1, ABCB5, ACADL, ACSS2, ADAL, ADAM10, ADAM15, ADAMTS20, ADAMTS6, ADAMTS9, ADCY10, ADCY8, AFP, AGL, AHCTF1, AKAP10, AKAP3, ALAS1, ALS2CL, AMBRA1, ANK3, ANTXR2, ANXA10, ANXA11, AP2A2, AP4E1, APOB, ARFGEF1, ARFGEF2, ARHGAP1, ARHGAP18, ARHGEF18, ARHGEF2, ARPC3, ARS2, ASH1L, ASNSD1, ASPM, ATAD5, ATG4A, ATP11C, ATP6V1G3, BBOX1, BCS1L, BMPR2, BRCC3, BRSK2, C10orf137, C11orf70, C12orf51, C13orf1, C13orf15, C14orf118, C15orf29, C15orf42, C16orf33, C16orf38, C16orf48, C18orf8, C19orf42, C1orf107, C1orf114, C1orf130, C1orf149, C1orf27, C1orf71, C1orf94, C1R, C20orf74, C21orf70, C3orf23, C4orf18, C5orf34, C8B, C8orf33, C9orf114, C9orf86, C9orf98, CA11, CAB39, CACNA2D1, CALCOCO2, CAMK1D, CAMKK1, CAPN9, CAPSL, CBX1, CBX3, CCDC102B, CCDC11, CCDC15, CCDC18, CCDC5, CCDC81, CD4, CDC14A, CDC16, CDC2L5, CDC42BPB, CDCA8, CDH10, CDH11, CDH24, CDH8, CDH9, CDK5RAP2, CDK8, CELSR3, CENPI, CENTB2, CENTG2, CEP110, CEP170, CEP192, CETP, CFH, CHAF1A, CHD9, CHIC2, CHN1, CLIC2, CLINT1, CLPB, CMIP, CNOT1, CNOT7, COG3, COL11A1, COL12A1, COL14A1, COL19A1, COL1A1, COL1A2, COL22A1, COL24A1, COL25A1, COL29A1, COL2A1, COL3A1, COL4A1, COL4A2, COL4A5, COL4A6, COL5A2, COL9A1, COMTD1, COPA, COPB2, COPS7B, COPZ2, CPSF2, CPXM2, CR1, CREBBP, CRKRS, CSE1L, CT45-6, CUBN, CUL5, CXorf41, CYP3A4, CYP3A43, CYP3A5, DCC, DCTN3, DDA1, DDX1, DDX24, DDX4, DENND2D, DEPDC2, DHFR, DHRS7, DIP2A, DMD, DNAH3, DNAH8, DNAI1, DNAJA4, DNAJC13, DNAJC7, DNTTIP2, DOCK11, DOCK4, DPP4, DSCC1, DYNC1H1, ECM2, EDEM3, EFCAB3, EFCAB4B, EIF3A, ELA1, ELA2A, EMCN, EML5, ENPP3, EPB41L5, EPHA3, EPHB1, EPHB3, EPS15, ERCC8, ERGIC3, ERMN, ERMP1, ERN1, ERN2, ETS2, EVC2, EXO1, EXOC4, F3, FAM13A1, FAM13B1, FAM13C1, FAM184A, FAM19A1, FAM20A, FAM23B, FAM65C, FANCA, FANCM, FANK1, FAR2, FBXO15, FBXO18, FBXO38, FEZ2, FGFR1OP, FGFR1OP2, FGFR2, FGR, FLJ35848, FLJ36070, FLNA, FN1, FNBP1L, FOLH1, FRAS1, FUT9, FZD3, FZD6, GAB1, GALNT3, GART, GAS2L3, GCG, GJA1, GLT8D1, GNAS, GNB5, GOLGB1, GOLT1A, GOLT1B, GPATCH1, GPR160, GRAMD3, GRHPR, GRIA1, GRIA3, GRIA4, GRIN2B, GRM3, GRM4, GRN, GSDMB, GSTCD, GTPBP4, HDAC3, HDAC5, HDX, HEPACAM2, HERC1, HIPK3, HNRNPH1, HSPA9, HSPG2, HTT, ICA1, IFI44L, IL1R2, IL5RA, IMMT, INPP5D, INTU, IPO4, IPO8, ISL2, IWS1, JAK1, JAK2, KATNAL2, KCNN2, KCNT2, KIAA0256, KIAA0586, KIAA1033, KIAA1219, KIAA1622, KIF15, KIF16B, KIF5A, KIF5B, KIF9, KIN, KIR2DL5B, KIR3DL2, KIR3DL3, KLF12, KLF3, KPNA5, KREMEN1, KRIT1, KRTCAP2, L1CAM, L3MBTL, L3MBTL2, LACE1, LAMA2, LAMB1, LGMN, LHCGR, LHX6, LIMCH1, LIMK2, LMBRD1, LMBRD2, LMLN, LMO2, LOC390110, LPCAT2, LRP4, LRPPRC, LRRC19, LRRC42, LUM, LVRN, LYST, MADD, MAGI1, MAGT1, MALT1, MAP4K4, MAPK8IP3, MAPK9, MATN2, MCF2L2, MDGA2, MEGF10, MEGF11, MEMO1, MGAM, MGAT4A, MGC34774, MIB1, MIER2, MKL2, MLANA, MLL5, MLX, MME, MPI, MRAP2, MRPL39, MRPS28, MRPS35, MTDH, MTF2, MUC2, MYB, MYCBP2, MYH2, MYO19, MYO3A, MYO9B, MYOM2, MYOM3, NAG, NARG1, NARG2, NCOA1, NDFIP2, NEDD4, NEK1, NEK5, NFIA, NFIX, NFRKB, NKAP, NLRC3, NLRC5, NME7, NOL10, NOS1, NOS2A, NOTCH1, NPM1, NR4A3, NRXN1, NSMAF, NSMCE2, NT5C3, NUBP1, NUBPL, NUMA1, NUP160, NUP98, NUPL1, OBFC2B, OLIG2, OSBPL11, OSBPL8, OSGEPL1, PADI4, PAH, PAN2, PAPOLG, PARVB, PAWR, PCNX, PCOTH, PDCD4, PDE8B, PDIA3, PDK4, PDS5A, PDS5B, PHACTR4, PHKB, PHLDB2, PHTF1, PIAS1, PIGF, PIGN, PIGT, PIK3C2G, PIK3CG, PIK3R1, PIWIL3, PKHD1L1, PLCB1, PLCB4, PLCG1, PLD1, PLEKHA5, PLEKHA7, PLXNC1, POLN, POLR3D, POMT2, POSTN, PPFIA2, PPP1R12A, PPP3CB, PPP4C, PPP4R1L, PPP4R2, PRAME, PRC1, PRIM1, PRIM2, PRKG1, PRMT7, PROCR, PROSC, PROX1, PRPF40B, PRPF4B, PRRG2, PSD3, PSMAL, PTK2, PTK2B, PTPN11, PTPN22, PTPN3, PTPN4, PTPRD, PTPRK, PTPRM, PUS10, PVRL2, QRSL1, RAB11FIP2, RAB23, RB1CC1, RBM39, RBM45, REC8, RFC4, RHPN2, RLN3, RNF32, RNFT1, ROCK1, ROCK2, RP1, RP11-265F1, RP13-36C9., RPAP3, RPN1, RTEL1, RYR3, SAAL1, SAE1, SCN11A, SCN1A, SCN3A, SCO1, SCYL3, SDK2, SEC24A, SEC24D, SEC31A, SEL1L, SENP3, SENP6, SENP7, SETD3, SETD4, SGCE, SGOL2, SGPL1, SH3PXD2A, SH3PXD2B, SH3RF2, SH3TC2, SIPA1L2, SIPA1L3, SKAP1, SKIV2L2, SLC13A1, SLC28A3, SLC38A1, SLC38A4, SLC39A10, SLC4A2, SMARCA1, SMARCA5, SMC5, SNRK, SNRP70, SNX6, SPAG9, SPATA13, SPATA4, SPATS1, SPECC1L, SPP2, SRP72, SSX3, SSX5, SSX9, STAG1, STAMBPL1, STARD6, STK17B, STX3, STXBP1, SUCLG2, SULF2, SUPT16H, SYCP1, SYTL5, TAF2, TBC1D3G, TBC1D8B, TBCEL, TBK1, TCEB3, TCF12, TCP11L2, TDRD3, TEAD1, TET2, TFRC, TG, THOC2, TIAL1, TIAM2, TIMM50, TLK2, TMEM156, TMEM27, TMF1, TNFRSF10A, TNFRSF10B, TNFRSF8, TNK2, TNKS, TNKS2, TOM1L1, TOP2B, TP53INP1, TP63, TRAF3IP3, TRIM44, TRIM65, TRIML1, TRIML2, TRPM7, TTC17, TTLL5, TTN, TTPAL, UHRF1BP1, UNC45B, UNC5C, USP38, USP39, USP6, UTP15, UTP18, UTRN, UTX, UTY, UVRAG, UXT, VAPA, VPS29, VPS35, VTI1A, VTI1B, VWA3B, WDFY2, WDR17, WDR26, WDR44, WDR67, WDTC1, WRNIP1, WWC3, XRN1, XRN2, XX-FW88277, YARS, ZBTB20, ZC3HAV1, ZC3HC1, ZNF114, ZNF365, ZNF37A, ZNF618 및 ZWINT를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
표적 RNA, 예를 들어, pre-mRNA를 암호화하는 유전자의 예는 표 2D의 유전자들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본원에 기술된 조성물 및 방법의 표적 RNA, 예를 들어, pre-mRNA를 암호화하는 유전자의 예는 GGAgtaag의 스플라이스 부위 서열을 포함하는 스플라이스 부위를 갖는 표적 RNA, 예를 들어, pre-mRNA를 암호화하는 유전자들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본원에 기술된 조성물 및 방법의 표적 RNA, 예를 들어, pre-mRNA를 암호화하는 유전자의 예는 ABCC9, ACTG2, ADAM22, ADAM32, ADAMTS12, ADCY3, ADRBK2, AFP, AKNA, APOH, ARHGAP26, ARHGAP8, ATG16L2, ATP13A5, B4GALNT3, BBS4, BRSK1, BTAF1, C11orf30, C11orf65, C14orf101, C15orf60, C1orf87, C2orf55, C4orf29, C6orf118, C9orf43, CACHD1, CACNA1G, CACNA1H, CAPN3, CARKD, CCDC131, CCDC146, CD1B, CDK6, CEL, CGN, CGNL1, CHL1, CLEC16A, CLK1, CLPTM1, CMYA5, CNGA3, CNTN6, COL11A1, COL15A1, COL17A1, COL1A1, COL2A1, CRYZ, CSTF3, CYFIP2, CYP24A1, CYP4F2, CYP4F3, DAZ2, DCBLD1, DCUN1D4, DDEF1, DDX1, DHRS9, DMTF1, DOCK10, DPP3, DPY19L2P2, DVL3, EFNA4, EFTUD2, EPHA4, EPHB2, ERBB4, ERCC1, FAM134A, FAM161A, FAM176B, FCGBP, FGD6, FKBP3, GAPDH, GBGT1, GFM1, GPR158, GRIA1, GSTCD, GSTO2, HCK, HLA-DPB1, HLA-G, HLTF, HP1BP3, HPGD, HSF2BP, INTS3, IQGAP2, ITFG1, ITGAL, ITGB1, ITIH1, ITPR2, JMJD1C, KALRN, KCNN2, KIAA0528, KIAA0564, KIAA1166, KIAA1409, KIAA1787, KIF3B, KLHL20, KLK12, LAMA1, LARP7, LENG1, LOC389634, LRWD1, LYN, MAP2K1, MCM6, MEGF10, MGAM, MGAT5, MGC16169, MKKS, MPDZ, MRPL11, MS4A13, MSMB, MTIF2, NDC80, NEB, NEK11, NFE2L2, NFKBIL2, NKAIN2, NLRC3, NLRC5, NLRP13, NLRP7, NLRP8, NT5C, NUDT5, NUP88, OBFC2A, OPN4, OPTN, PARD3, PBRM1, PCBP4, PDE10A, PDLIM5, PDXK, PDZRN3, PELI2, PGM2, PIP5K1A, PITRM1, PKIB, PMFBP1, POMT2, PRKCA, PRODH, PRUNE2, PTPRN2, PTPRT, RALBP1, RALGDS, RBL2, RFT1, RFTN1, RIF1, RMND5B, RNF11, RNGTT, RPS6KA6, RRM1, RRP1B, RTF1, RUFY1, SCN2A, SCN4A, SCN8A, SDK1, SEZ6, SFRS12, SH3BGRL2, SIVA1, SLC22A17, SLC25A14, SLC6A11, SLC6A13, SLC6A6, SMTN, SNCAIP, SNX6, STAT6, SUPT6H, SV2C, SYCP2, SYT6, TAF2, TBC1D26, TBC1D29, TBPL1, TECTB, TEK, TGM7, TGS1, TM4SF20, TM6SF1, TMEM194A, TMEM77, TOM1L2, TP53BP2, TP53I3, TRPM3, TRPM5, TSPAN7, TTLL9, TUSC3, TXNDC10, UCK1, USH2A, USP1, UTP20, VPS39, WDR16, ZC3H7A, ZFYVE1, ZNF169 및 ZNF326을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 유전자, 예를 들어, ABCA4, ABCA9, ABCB1, ABCB5, ABCC9, ABCD1, ACADL, ACADM, ACADSB, ACSS2, ACTG2, ADA, ADAL, ADAM10, ADAM15, ADAM22, ADAM32, ADAMTS12, ADAMTS13, ADAMTS20, ADAMTS6, ADAMTS9, ADCY10, ADCY3, ADCY8, ADRBK2, AFP, AGL, AGT, AHCTF1, AKAP10, AKAP3, AKNA, ALAS1, ALB, ALDH3A2, ALG6, ALS2CL, AMBRA1, ANGPTL3, ANK3, ANTXR2, ANXA10, ANXA11, AP2A2, AP4E1, APC, APOA1, APOB, APOC3, APOH, AR, ARFGEF1, ARFGEF2, ARHGAP1, ARHGAP18, ARHGAP26, ARHGAP8, ARHGEF18, ARHGEF2, ARPC3, ARS2, ASH1L, ASNSD1, ASPM, ATAD5, ATG16L2, ATG4A, ATM, ATP11C, ATP13A5, ATP6V1G3, ATP7A, ATP7B, ATR, ATXN2, ATXN3, B2M, B4GALNT3, BBOX1, BBS4, BCL2-like 11 (BIM), BCS1L, BMP2K, BMPR2, BRCA1, BRCA2, BRCC3, BRSK1, BRSK2, BTAF1, BTK, C10orf137, C11orf30, C11orf65, C11orf70, C12orf51, C13orf1, C13orf15, C14orf101, C14orf118, C15orf29, C15orf42, C15orf60, C16orf33, C16orf38, C16orf48, C18orf8, C19orf42, C1orf107, C1orf114, C1orf130, C1orf149, C1orf27, C1orf71, C1orf87, C1orf94, C1R, C20orf74, C21orf70, C2orf55, C3, C3orf23, C4orf18, C4orf29, C5orf34, C6orf118, C8B, C8orf33, C9orf114, C9orf43, C9orf86, C9orf98, CA11, CAB39, CACHD1, CACNA1B, CACNA1C, CACNA1G, CACNA1H, CACNA2D1, CALCA, CALCOCO2, CAMK1D, CAMKK1, CAPN3, CAPN9, CAPSL, CARKD, CAT, CBX1, CBX3, CCDC102B, CCDC11, CCDC131, CCDC146, CCDC15, CCDC18, CCDC5, CCDC81, CD1B, CD33, CD4, CD46, CDC14A, CDC16, CDC2L5, CDC42BPB, CDCA8, CDH1, CDH10, CDH11, CDH23, CDH24, CDH8, CDH9, CDK5RAP2, CDK6, CDK8, CEL, CELSR3, CENPI, CENTB2, CENTG2, CEP110, CEP170, CEP192, CETP, CFB, CFH, CFTR, CGN, CGNL1, CHAF1A, CHD9, CHIC2, CHL1, CHM, CHN1, CLCN1, CLEC16A, CLIC2, CLINT1, CLK1, CLPB, CLPTM1, CMIP, CMYA5, CNGA3, CNOT1, CNOT7, CNTN6, COG3, COL11A1, COL11A2, COL12A1, COL14A1, COL15A1, COL17A1, COL19A1, COL1A1, COL1A2, COL22A1, COL24A1, COL25A1, COL29A1, COL2A1, COL3A1, COL4A1, COL4A2, COL4A5, COL4A6, COL5A2, COL6A1, COL7A1, COL9A1, COL9A2, COLQ, COMTD1, COPA, COPB2, COPS7B, COPZ2, CPSF2, CPXM2, CR1, CREBBP, CRKRS, CRYZ, CSE1L, CSTB, CSTF3, CT45-6, CUBN, CUL4B, CUL5, CXorf41, CYBB, CYFIP2, CYP17, CYP19, CYP24A1, CYP27A1, CYP3A4, CYP3A43, CYP3A5, CYP4F2, CYP4F3, DAZ2, DCBLD1, DCC, DCTN3, DCUN1D4, DDA1, DDEF1, DDX1, DDX24, DDX4, DENND2D, DEPDC2, DES, DGAT2, DHFR, DHRS7, DHRS9, DIP2A, DMD, DMTF1, DNAH3, DNAH8, DNAI1, DNAJA4, DNAJC13, DNAJC7, DNTTIP2, DOCK10, DOCK11, DOCK4, DPP3, DPP4, DPY19L2P2, DSCC1, DUX4, DVL3, DYNC1H1, DYSF, ECM2, EDEM3, EFCAB3, EFCAB4B, EFNA4, EFTUD2, EGFR, EIF3A, ELA1, ELA2A, EMCN, EMD, EML5, ENPP3, EPB41L5, EPHA3, EPHA4, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPS15, ERBB4, ERCC1, ERCC8, ERGIC3, ERMN, ERMP1, ERN1, ERN2, ETS2, ETV4, EVC2, EXO1, EXOC4, F11, F13A1, F3, F5, F7, F8, FAH, FAM134A, FAM13A1, FAM13B1, FAM13C1, FAM161A, FAM176B, FAM184A, FAM19A1, FAM20A, FAM23B, FAM65C, FANCA, FANCC, FANCG, FANCM, FANK1, FAR2, FBN1, FBXO15, FBXO18, FBXO38, FCGBP, FECH, FEZ2, FGA, FGD6, FGFR1OP, FGFR1OP2, FGFR2, FGG, FGR, FIX, FKBP3, FLJ35848, FLJ36070, FLNA, FN1, FNBP1L, FOLH1, FOXM1, FRAS1, FUT9, FZD3, FZD6, GAB1, GALC, GALNT3, GAPDH, GART, GAS2L3, GBA, GBGT1, GCG, GCGR, GCK, GFM1, GH1, GHR, GHV, GJA1, GLA, GLT8D1, GNAS, GNB5, GOLGB1, GOLT1A, GOLT1B, GPATCH1, GPR158, GPR160, GRAMD3, GRHPR, GRIA1, GRIA3, GRIA4, GRIN2B, GRM3, GRM4, GRN, GSDMB, GSTCD, GSTO2, GTPBP4, HADHA, HBA2, HBB, HCK, HDAC3, HDAC5, HDX, HEPACAM2, HERC1, HEXA, HEXB, HIPK3, HLA-DPB1, HLA-G, HLCS, HLTF, HMBS, HMGCL, HNF1A, HNRNPH1, HP1BP3, HPGD, HPRT1, HPRT2, HSF2BP, HSF4, HSPA9, HSPG2, HTT, HXA, ICA1, IDH1, IDS, IFI44L, IKBKAP, IL1R2, IL5RA, IL7RA, IMMT, INPP5D, INSR, INTS3, INTU, IPO4, IPO8, IQGAP2, ISL2, ITFG1, ITGAL, ITGB1, ITGB2, ITGB3, ITGB4, ITIH1, ITPR2, IWS1, JAG1, JAK1, JAK2, JMJD1C, KALRN, KATNAL2, KCNN2, KCNT2, KIAA0256, KIAA0528, KIAA0564, KIAA0586, KIAA1033, KIAA1166, KIAA1219, KIAA1409, KIAA1622, KIAA1787, KIF15, KIF16B, KIF3B, KIF5A, KIF5B, KIF9, KIN, KIR2DL5B, KIR3DL2, KIR3DL3, KLF12, KLF3, KLHL20, KLK12, KLKB1, KPNA5, KRAS, KREMEN1, KRIT1, KRT5, KRTCAP2, L1CAM, L3MBTL, L3MBTL2, LACE1, LAMA1, LAMA2, LAMA3, LAMB1, LARP7, LDLR, LENG1, LGALS3, LGMN, LHCGR, LHX6, LIMCH1, LIMK2, LMBRD1, LMBRD2, LMLN, LMNA, LMO2, LOC389634, LOC390110, LPA, LPCAT2, LPL, LRP4, LRPPRC, LRRC19, LRRC42, LRRK2, LRWD1, LUM, LVRN, LYN, LYST, MADD, MAGI1, MAGT1, MALT1, MAP2K1, MAP4K4, MAPK8IP3, MAPK9, MAPT, MATN2, MCF2L2, MCM6, MDGA2, MEGF10, MEGF11, MEMO1, MET, MGAM, MGAT4A, MGAT5, MGC16169, MGC34774, MIB1, MIER2, MKKS, MKL2, MLANA, MLH1, MLL5, MLX, MME, MPDZ, MPI, MRAP2, MRPL11, MRPL39, MRPS28, MRPS35, MS4A13, MSH2, MSMB, MST1R, MTDH, MTF2, MTHFR, MTIF2, MUC2, MUT, MVK, MYB, MYCBP2, MYH2, MYO19, MYO3A, MYO9B, MYOM2, MYOM3, NAG, NARG1, NARG2, NCOA1, NDC80, NDFIP2, NEB, NEDD4, NEK1, NEK11, NEK5, NF1, NF2, NFE2L2, NFIA, NFIX, NFKBIL2, NFRKB, NKAIN2, NKAP, NLRC3, NLRC5, NLRP13, NLRP7, NLRP8, NME7, NOL10, NOS1, NOS2A, NOTCH1, NPM1, NR1H4, NR4A3, NRXN1, NSMAF, NSMCE2, NT5C, NT5C3, NUBP1, NUBPL, NUDT5, NUMA1, NUP160, NUP88, NUP98, NUPL1, OAT, OBFC2A, OBFC2B, OLIG2, OPA1, OPN4, OPTN, OSBPL11, OSBPL8, OSGEPL1, OTC, OXT, PADI4, PAH, PAN2, PAPOLG, PARD3, PARVB, PAWR, PBGD, PBRM1, PCBP4, PCCA, PCNX, PCOTH, PDCD4, PDE10A, PDE8B, PDH1, PDIA3, PDK4, PDLIM5, PDS5A, PDS5B, PDXK, PDZRN3, PELI2, PGK1, PGM2, PHACTR4, PHEX, PHKB, PHLDB2, PHTF1, PIAS1, PIGF, PIGN, PIGT, PIK3C2G, PIK3CG, PIK3R1, PIP5K1A, PITRM1, PIWIL3, PKD1, PKD2, PKHD1L1, PKIB, PKLR, PKM1, PKM2, PLCB1, PLCB4, PLCG1, PLD1, PLEKHA5, PLEKHA7, PLEKHM1, PLKR, PLXNC1, PMFBP1, POLN, POLR3D, POMT2, POSTN, PPFIA2, PPP1R12A, PPP3CB, PPP4C, PPP4R1L, PPP4R2, PRAME, PRC1, PRDM1, PRIM1, PRIM2, PRKAR1A, PRKCA, PRKG1, PRMT7, PROC, PROCR, PRODH, PROSC, PROX1, PRPF40B, PRPF4B, PRRG2, PRUNE2, PSD3, PSEN1, PSMAL, PTCH1, PTEN, PTK2, PTK2B, PTPN11, PTPN22, PTPN3, PTPN4, PTPRD, PTPRK, PTPRM, PTPRN2, PTPRT, PUS10, PVRL2, PYGM, QRSL1, RAB11FIP2, RAB23, RALBP1, RALGDS, RB1CC1, RBL2, RBM39, RBM45, REC8, RFC4, RFT1, RFTN1, RHPN2, RIF1, RLN3, RMND5B, RNF11, RNF32, RNFT1, RNGTT, ROCK1, ROCK2, RP1, RP11-265F1, RP13-36C9, RP6KA3, RPAP3, RPGR, RPN1, RPS6KA6, RRM1, RRP1B, RSK2, RTEL1, RTF1, RUFY1, RYR3, SAAL1, SAE1, SBCAD, SCN11A, SCN1A, SCN2A, SCN3A, SCN4A, SCN5A, SCN8A, SCNA, SCO1, SCYL3, SDK1, SDK2, SEC24A, SEC24D, SEC31A, SEL1L, SENP3, SENP6, SENP7, SERPINA1, SETD3, SETD4, SEZ6, SFRS12, SGCE, SGOL2, SGPL1, SH2D1A, SH3BGRL2, SH3PXD2A, SH3PXD2B, SH3RF2, SH3TC2, SIPA1L2, SIPA1L3, SIVA1, SKAP1, SKIV2L2, SLC12A3, SLC13A1, SLC22A17, SLC25A14, SLC28A3, SLC38A1, SLC38A4, SLC39A10, SLC4A2, SLC6A11, SLC6A13, SLC6A6, SLC6A8, SMARCA1, SMARCA5, SMC5, SMN2, SMTN, SNCAIP, SNRK, SNRP70, SNX6, SOD1, SPAG9, SPATA13, SPATA4, SPATS1, SPECC1L, SPINK5, SPP2, SPTA1, SRP72, SSX3, SSX5, SSX9, STAG1, STAMBPL1, STARD6, STAT6, STK17B, STX3, STXBP1, SUCLG2, SULF2, SUPT16H, SUPT6H, SV2C, SYCP1, SYCP2, SYT6, SYTL5, TAF2, TBC1D26, TBC1D29, TBC1D3G, TBC1D8B, TBCEL, TBK1, TBPL1, TCEB3, TCF12, TCP11L2, TDRD3, TEAD1, TECTB, TEK, TET2, TFRC, TG, TGM7, TGS1, THOC2, TIAL1, TIAM2, TIMM50, TLK2, TM4SF20, TM6SF1, TMEM156, TMEM194A, TMEM27, TMEM77, TMF1, TMPRSS6, TNFRSF10A, TNFRSF10B, TNFRSF8, TNK2, TNKS, TNKS2, TOM1L1, TOM1L2, TOP2B, TP53, TP53BP2, TP53I3, TP53INP1, TP63, TRAF3IP3, TRAPPC2, TRIM44, TRIM65, TRIML1, TRIML2, TRPM3, TRPM5, TRPM7, TSC1, TSC2, TSHB, TSPAN7, TTC17, TTLL5, TTLL9, TTN, TTPAL, TTR, TUSC3, TXNDC10, UBE3A, UCK1, UGT1A1, UHRF1BP1, UNC45B, UNC5C, USH2A, USP1, USP38, USP39, USP6, UTP15, UTP18, UTP20, UTRN, UTX, UTY, UVRAG, UXT, VAPA, VPS29, VPS35, VPS39, VTI1A, VTI1B, VWA3B, WDFY2, WDR16, WDR17, WDR26, WDR44, WDR67, WDTC1, WRNIP1, WWC3, XRN1, XRN2, XX-FW88277, YARS, YGM, ZBTB20, ZC3H7A, ZC3HAV1, ZC3HC1, ZFYVE1, ZNF114, ZNF169, ZNF326, ZNF365, ZNF37A, ZNF618 또는 ZWINT 유전자에 의해 암호화된 폴리뉴클레오티드의 스플라이싱, 예를 들어, 비정상적 스플라이싱을 조절할 수 있다.
예를 들어, ABCA4, ABCA9, ABCB1, ABCB5, ABCC9, ABCD1, ACADL, ACADM, ACADSB, ACSS2, ACTG2, ADA, ADAL, ADAM10, ADAM15, ADAM22, ADAM32, ADAMTS12, ADAMTS13, ADAMTS20, ADAMTS6, ADAMTS9, ADCY10, ADCY3, ADCY8, ADRBK2, AFP, AGL, AGT, AHCTF1, AKAP10, AKAP3, AKNA, ALAS1, ALB, ALDH3A2, ALG6, ALS2CL, AMBRA1, ANGPTL3, ANK3, ANTXR2, ANXA10, ANXA11, AP2A2, AP4E1, APC, APOA1, APOB, APOC3, APOH, AR, ARFGEF1, ARFGEF2, ARHGAP1, ARHGAP18, ARHGAP26, ARHGAP8, ARHGEF18, ARHGEF2, ARPC3, ARS2, ASH1L, ASNSD1, ASPM, ATAD5, ATG16L2, ATG4A, ATM, ATP11C, ATP13A5, ATP6V1G3, ATP7A, ATP7B, ATR, ATXN2, ATXN3, B2M, B4GALNT3, BBOX1, BBS4, BCL2-like 11 (BIM), BCS1L, BMP2K, BMPR2, BRCA1, BRCA2, BRCC3, BRSK1, BRSK2, BTAF1, BTK, C10orf137, C11orf30, C11orf65, C11orf70, C12orf51, C13orf1, C13orf15, C14orf101, C14orf118, C15orf29, C15orf42, C15orf60, C16orf33, C16orf38, C16orf48, C18orf8, C19orf42, C1orf107, C1orf114, C1orf130, C1orf149, C1orf27, C1orf71, C1orf87, C1orf94, C1R, C20orf74, C21orf70, C2orf55, C3, C3orf23, C4orf18, C4orf29, C5orf34, C6orf118, C8B, C8orf33, C9orf114, C9orf43, C9orf86, C9orf98, CA11, CAB39, CACHD1, CACNA1B, CACNA1C, CACNA1G, CACNA1H, CACNA2D1, CALCA, CALCOCO2, CAMK1D, CAMKK1, CAPN3, CAPN9, CAPSL, CARKD, CAT, CBX1, CBX3, CCDC102B, CCDC11, CCDC131, CCDC146, CCDC15, CCDC18, CCDC5, CCDC81, CD1B, CD33, CD4, CD46, CDC14A, CDC16, CDC2L5, CDC42BPB, CDCA8, CDH1, CDH10, CDH11, CDH23, CDH24, CDH8, CDH9, CDK5RAP2, CDK6, CDK8, CEL, CELSR3, CENPI, CENTB2, CENTG2, CEP110, CEP170, CEP192, CETP, CFB, CFH, CFTR, CGN, CGNL1, CHAF1A, CHD9, CHIC2, CHL1, CHM, CHN1, CLCN1, CLEC16A, CLIC2, CLINT1, CLK1, CLPB, CLPTM1, CMIP, CMYA5, CNGA3, CNOT1, CNOT7, CNTN6, COG3, COL11A1, COL11A2, COL12A1, COL14A1, COL15A1, COL17A1, COL19A1, COL1A1, COL1A2, COL22A1, COL24A1, COL25A1, COL29A1, COL2A1, COL3A1, COL4A1, COL4A2, COL4A5, COL4A6, COL5A2, COL6A1, COL7A1, COL9A1, COL9A2, COLQ, COMTD1, COPA, COPB2, COPS7B, COPZ2, CPSF2, CPXM2, CR1, CREBBP, CRKRS, CRYZ, CSE1L, CSTB, CSTF3, CT45-6, CUBN, CUL4B, CUL5, CXorf41, CYBB, CYFIP2, CYP17, CYP19, CYP24A1, CYP27A1, CYP3A4, CYP3A43, CYP3A5, CYP4F2, CYP4F3, DAZ2, DCBLD1, DCC, DCTN3, DCUN1D4, DDA1, DDEF1, DDX1, DDX24, DDX4, DENND2D, DEPDC2, DES, DGAT2, DHFR, DHRS7, DHRS9, DIP2A, DMD, DMTF1, DNAH3, DNAH8, DNAI1, DNAJA4, DNAJC13, DNAJC7, DNTTIP2, DOCK10, DOCK11, DOCK4, DPP3, DPP4, DPY19L2P2, DSCC1, DUX4, DVL3, DYNC1H1, DYSF, ECM2, EDEM3, EFCAB3, EFCAB4B, EFNA4, EFTUD2, EGFR, EIF3A, ELA1, ELA2A, EMCN, EMD, EML5, ENPP3, EPB41L5, EPHA3, EPHA4, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPS15, ERBB4, ERCC1, ERCC8, ERGIC3, ERMN, ERMP1, ERN1, ERN2, ETS2, ETV4, EVC2, EXO1, EXOC4, F11, F13A1, F3, F5, F7, F8, FAH, FAM134A, FAM13A1, FAM13B1, FAM13C1, FAM161A, FAM176B, FAM184A, FAM19A1, FAM20A, FAM23B, FAM65C, FANCA, FANCC, FANCG, FANCM, FANK1, FAR2, FBN1, FBXO15, FBXO18, FBXO38, FCGBP, FECH, FEZ2, FGA, FGD6, FGFR1OP, FGFR1OP2, FGFR2, FGG, FGR, FIX, FKBP3, FLJ35848, FLJ36070, FLNA, FN1, FNBP1L, FOLH1, FOXM1, FRAS1, FUT9, FZD3, FZD6, GAB1, GALC, GALNT3, GAPDH, GART, GAS2L3, GBA, GBGT1, GCG, GCGR, GCK, GFM1, GH1, GHR, GHV, GJA1, GLA, GLT8D1, GNAS, GNB5, GOLGB1, GOLT1A, GOLT1B, GPATCH1, GPR158, GPR160, GRAMD3, GRHPR, GRIA1, GRIA3, GRIA4, GRIN2B, GRM3, GRM4, GRN, GSDMB, GSTCD, GSTO2, GTPBP4, HADHA, HBA2, HBB, HCK, HDAC3, HDAC5, HDX, HEPACAM2, HERC1, HEXA, HEXB, HIPK3, HLA-DPB1, HLA-G, HLCS, HLTF, HMBS, HMGCL, HNF1A, HNRNPH1, HP1BP3, HPGD, HPRT1, HPRT2, HSF2BP, HSF4, HSPA9, HSPG2, HTT, HXA, ICA1, IDH1, IDS, IFI44L, IKBKAP, IL1R2, IL5RA, IL7RA, IMMT, INPP5D, INSR, INTS3, INTU, IPO4, IPO8, IQGAP2, ISL2, ITFG1, ITGAL, ITGB1, ITGB2, ITGB3, ITGB4, ITIH1, ITPR2, IWS1, JAG1, JAK1, JAK2, JMJD1C, KALRN, KATNAL2, KCNN2, KCNT2, KIAA0256, KIAA0528, KIAA0564, KIAA0586, KIAA1033, KIAA1166, KIAA1219, KIAA1409, KIAA1622, KIAA1787, KIF15, KIF16B, KIF3B, KIF5A, KIF5B, KIF9, KIN, KIR2DL5B, KIR3DL2, KIR3DL3, KLF12, KLF3, KLHL20, KLK12, KLKB1, KPNA5, KRAS, KREMEN1, KRIT1, KRT5, KRTCAP2, L1CAM, L3MBTL, L3MBTL2, LACE1, LAMA1, LAMA2, LAMA3, LAMB1, LARP7, LDLR, LENG1, LGALS3, LGMN, LHCGR, LHX6, LIMCH1, LIMK2, LMBRD1, LMBRD2, LMLN, LMNA, LMO2, LOC389634, LOC390110, LPA, LPCAT2, LPL, LRP4, LRPPRC, LRRC19, LRRC42, LRRK2, LRWD1, LUM, LVRN, LYN, LYST, MADD, MAGI1, MAGT1, MALT1, MAP2K1, MAP4K4, MAPK8IP3, MAPK9, MAPT, MATN2, MCF2L2, MCM6, MDGA2, MEGF10, MEGF11, MEMO1, MET, MGAM, MGAT4A, MGAT5, MGC16169, MGC34774, MIB1, MIER2, MKKS, MKL2, MLANA, MLH1, MLL5, MLX, MME, MPDZ, MPI, MRAP2, MRPL11, MRPL39, MRPS28, MRPS35, MS4A13, MSH2, MSMB, MST1R, MTDH, MTF2, MTHFR, MTIF2, MUC2, MUT, MVK, MYB, MYCBP2, MYH2, MYO19, MYO3A, MYO9B, MYOM2, MYOM3, NAG, NARG1, NARG2, NCOA1, NDC80, NDFIP2, NEB, NEDD4, NEK1, NEK11, NEK5, NF1, NF2, NFE2L2, NFIA, NFIX, NFKBIL2, NFRKB, NKAIN2, NKAP, NLRC3, NLRC5, NLRP13, NLRP7, NLRP8, NME7, NOL10, NOS1, NOS2A, NOTCH1, NPM1, NR1H4, NR4A3, NRXN1, NSMAF, NSMCE2, NT5C, NT5C3, NUBP1, NUBPL, NUDT5, NUMA1, NUP160, NUP88, NUP98, NUPL1, OAT, OBFC2A, OBFC2B, OLIG2, OPA1, OPN4, OPTN, OSBPL11, OSBPL8, OSGEPL1, OTC, OXT, PADI4, PAH, PAN2, PAPOLG, PARD3, PARVB, PAWR, PBGD, PBRM1, PCBP4, PCCA, PCNX, PCOTH, PDCD4, PDE10A, PDE8B, PDH1, PDIA3, PDK4, PDLIM5, PDS5A, PDS5B, PDXK, PDZRN3, PELI2, PGK1, PGM2, PHACTR4, PHEX, PHKB, PHLDB2, PHTF1, PIAS1, PIGF, PIGN, PIGT, PIK3C2G, PIK3CG, PIK3R1, PIP5K1A, PITRM1, PIWIL3, PKD1, PKD2, PKHD1L1, PKIB, PKLR, PKM1, PKM2, PLCB1, PLCB4, PLCG1, PLD1, PLEKHA5, PLEKHA7, PLEKHM1, PLKR, PLXNC1, PMFBP1, POLN, POLR3D, POMT2, POSTN, PPFIA2, PPP1R12A, PPP3CB, PPP4C, PPP4R1L, PPP4R2, PRAME, PRC1, PRDM1, PRIM1, PRIM2, PRKAR1A, PRKCA, PRKG1, PRMT7, PROC, PROCR, PRODH, PROSC, PROX1, PRPF40B, PRPF4B, PRRG2, PRUNE2, PSD3, PSEN1, PSMAL, PTCH1, PTEN, PTK2, PTK2B, PTPN11, PTPN22, PTPN3, PTPN4, PTPRD, PTPRK, PTPRM, PTPRN2, PTPRT, PUS10, PVRL2, PYGM, QRSL1, RAB11FIP2, RAB23, RALBP1, RALGDS, RB1CC1, RBL2, RBM39, RBM45, REC8, RFC4, RFT1, RFTN1, RHPN2, RIF1, RLN3, RMND5B, RNF11, RNF32, RNFT1, RNGTT, ROCK1, ROCK2, RP1, RP11-265F1, RP13-36C9, RP6KA3, RPAP3, RPGR, RPN1, RPS6KA6, RRM1, RRP1B, RSK2, RTEL1, RTF1, RUFY1, RYR3, SAAL1, SAE1, SBCAD, SCN11A, SCN1A, SCN2A, SCN3A, SCN4A, SCN5A, SCN8A, SCNA, SCO1, SCYL3, SDK1, SDK2, SEC24A, SEC24D, SEC31A, SEL1L, SENP3, SENP6, SENP7, SERPINA1, SETD3, SETD4, SEZ6, SFRS12, SGCE, SGOL2, SGPL1, SH2D1A, SH3BGRL2, SH3PXD2A, SH3PXD2B, SH3RF2, SH3TC2, SIPA1L2, SIPA1L3, SIVA1, SKAP1, SKIV2L2, SLC12A3, SLC13A1, SLC22A17, SLC25A14, SLC28A3, SLC38A1, SLC38A4, SLC39A10, SLC4A2, SLC6A11, SLC6A13, SLC6A6, SLC6A8, SMARCA1, SMARCA5, SMC5, SMN2, SMTN, SNCAIP, SNRK, SNRP70, SNX6, SOD1, SPAG9, SPATA13, SPATA4, SPATS1, SPECC1L, SPINK5, SPP2, SPTA1, SRP72, SSX3, SSX5, SSX9, STAG1, STAMBPL1, STARD6, STAT6, STK17B, STX3, STXBP1, SUCLG2, SULF2, SUPT16H, SUPT6H, SV2C, SYCP1, SYCP2, SYT6, SYTL5, TAF2, TBC1D26, TBC1D29, TBC1D3G, TBC1D8B, TBCEL, TBK1, TBPL1, TCEB3, TCF12, TCP11L2, TDRD3, TEAD1, TECTB, TEK, TET2, TFRC, TG, TGM7, TGS1, THOC2, TIAL1, TIAM2, TIMM50, TLK2, TM4SF20, TM6SF1, TMEM156, TMEM194A, TMEM27, TMEM77, TMF1, TMPRSS6, TNFRSF10A, TNFRSF10B, TNFRSF8, TNK2, TNKS, TNKS2, TOM1L1, TOM1L2, TOP2B, TP53, TP53BP2, TP53I3, TP53INP1, TP63, TRAF3IP3, TRAPPC2, TRIM44, TRIM65, TRIML1, TRIML2, TRPM3, TRPM5, TRPM7, TSC1, TSC2, TSHB, TSPAN7, TTC17, TTLL5, TTLL9, TTN, TTPAL, TTR, TUSC3, TXNDC10, UBE3A, UCK1, UGT1A1, UHRF1BP1, UNC45B, UNC5C, USH2A, USP1, USP38, USP39, USP6, UTP15, UTP18, UTP20, UTRN, UTX, UTY, UVRAG, UXT, VAPA, VPS29, VPS35, VPS39, VTI1A, VTI1B, VWA3B, WDFY2, WDR16, WDR17, WDR26, WDR44, WDR67, WDTC1, WRNIP1, WWC3, XRN1, XRN2, XX-FW88277, YARS, YGM, ZBTB20, ZC3H7A, ZC3HAV1, ZC3HC1, ZFYVE1, ZNF114, ZNF169, ZNF326, ZNF365, ZNF37A, ZNF618 또는 ZWINT mRNA, 예컨대 pre-mRNA의 비정상적 스플라이싱과 같은 스플라이싱을 조절하는 스플라이스 조절 화합물이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ABCA4의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ABCA9의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ABCB1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ABCB5의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ABCC9의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ABCD1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ACADL의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ACADM의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ACADSB의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ACSS2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ACTG2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ADA의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ADAL의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ADAM10의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ADAM15의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ADAM22의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ADAM32의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ADAMTS12의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ADAMTS13의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ADAMTS20의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ADAMTS6의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ADAMTS9의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ADCY10의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ADCY3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ADCY8의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ADRBK2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 AFP의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 AGL의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 AGT의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 AHCTF1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 AKAP10의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 AKAP3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 AKNA의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ALAS1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ALB의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ALDH3A2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ALG6의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ALS2CL의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 AMBRA1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ANGPTL3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ANK3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ANTXR2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ANXA10의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ANXA11의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 AP2A2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 AP4E1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 APC의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 APOA1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 APOB의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 APOC3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 APOH의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 AR의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ARFGEF1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ARFGEF2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ARHGAP1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ARHGAP18의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ARHGAP26의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ARHGAP8의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ARHGEF18의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ARHGEF2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ARPC3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ARS2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ASH1L의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ASNSD1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ASPM의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ATAD5의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ATG16L2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ATG4A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ATM의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ATP11C의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ATP13A5의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ATP6V1G3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ATP7A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ATP7B의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ATR의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ATXN2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ATXN3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 B2M의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 B4GALNT3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 BBOX1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 BBS4의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 BCL2-유사 11(BIM)의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 BCS1L의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 BMP2K의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 BMPR2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 BRCA1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 BRCA2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 BRCC3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 BRSK1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 BRSK2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 BTAF1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 BTK의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C10orf137의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C11orf30의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C11orf65의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C11orf70의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C12orf51의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C13orf1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C13orf15의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C14orf101의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C14orf118의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C15orf29의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C15orf42의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C15orf60의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C16orf33의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C16orf38의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C16orf48의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C18orf8의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C19orf42의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C1orf107의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C1orf114의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C1orf130의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C1orf149의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C1orf27의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C1orf71의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C1orf87의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C1orf94의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C1R의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C20orf74의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C21orf70의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C2orf55의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C3orf23의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C4orf18의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C4orf29의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C5orf34의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C6orf118의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C8B의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C8orf33의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C9orf114의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C9orf43의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C9orf86의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 C9orf98의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CA11의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CAB39의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CACHD1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CACNA1B의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CACNA1C의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CACNA1G의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CACNA1H의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CACNA2D1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CALCA의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CALCOCO2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CAMK1D의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CAMKK1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CAPN3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CAPN9의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CAPSL의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CARKD의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CAT의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CBX1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CBX3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CCDC102B의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CCDC11의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CCDC131의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CCDC146의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CCDC15의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CCDC18의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CCDC5의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CCDC81의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CD1B의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CD33의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CD4의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CD46의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CDC14A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CDC16의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CDC2L5의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CDC42BPB의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CDCA8의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CDH1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CDH10의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CDH11의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CDH23의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CDH24의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CDH8의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CDH9의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CDK5RAP2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CDK6의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CDK8의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CEL의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CELSR3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CENPI의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CENTB2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CENTG2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CEP110의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CEP170의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CEP192의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CETP의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CFB의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CFH의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CFTR의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CGN의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CGNL1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CHAF1A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CHD9의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CHIC2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CHL1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CHM의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CHN1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CLCN1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CLEC16A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CLIC2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CLINT1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CLK1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CLPB의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CLPTM1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CMIP의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CMYA5의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CNGA3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CNOT1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CNOT7의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CNTN6의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 COG3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 COL11A1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 COL11A2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 COL12A1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 COL14A1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 COL15A1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 COL17A1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 COL19A1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 COL1A1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 COL1A2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 COL22A1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 COL24A1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 COL25A1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 COL29A1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 COL2A1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 COL3A1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 COL4A1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 COL4A2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 COL4A5의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 COL4A6의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 COL5A2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 COL6A1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 COL7A1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 COL9A1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 COL9A2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 COLQ의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 COMTD1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 COPA의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 COPB2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 COPS7B의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 COPZ2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CPSF2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CPXM2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CR1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CREBBP의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CRKRS의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CRYZ의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CSE1L의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CSTB의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CSTF3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CT45-6의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CUBN의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CUL4B의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CUL5의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CXorf41의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CYBB의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CYFIP2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CYP17의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CYP19의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CYP24A1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CYP27A1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CYP3A4의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CYP3A43의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CYP3A5의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CYP4F2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 CYP4F3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DAZ2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DCBLD1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DCC의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DCTN3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DCUN1D4의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DDA1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DDEF1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DDX1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DDX24의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DDX4의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DENND2D의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DEPDC2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DES의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DGAT2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DHFR의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DHRS7의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DHRS9의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DIP2A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DMD의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DMD의 pre-mRNA의 엑손 51의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DMTF1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DNAH3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DNAH8의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DNAI1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DNAJA4의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DNAJC13의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DNAJC7의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DNTTIP2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DOCK10의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DOCK11의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DOCK4의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DPP3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DPP4의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DPY19L2P2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DSCC1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DUX4의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DVL3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DYNC1H1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 DYSF의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ECM2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 EDEM3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 EFCAB3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 EFCAB4B의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 EFNA4의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 EFTUD2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 EGFR의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 EIF3A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ELA1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ELA2A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 EMCN의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 EMD의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 EML5의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ENPP3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 EPB41L5의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 EPHA3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 EPHA4의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 EPHB1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 EPHB2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 EPHB3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 EPS15의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ERBB4의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ERCC1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ERCC8의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ERGIC3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ERMN의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ERMP1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ERN1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ERN2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ETS2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ETV4의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 EVC2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 EXO1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 EXOC4의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 F11의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 F13A1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 F3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 F5의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 F7의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 F8의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FAH의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FAM134A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FAM13A1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FAM13B1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FAM13C1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FAM161A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FAM176B의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FAM184A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FAM19A1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FAM20A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FAM23B의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FAM65C의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FANCA의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FANCC의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FANCG의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FANCM의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FANK1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FAR2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FBN1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FBXO15의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FBXO18의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FBXO38의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FCGBP의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FECH의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FEZ2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FGA의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FGD6의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FGFR1OP의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FGFR1OP2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FGFR2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FGG의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FGR의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FIX의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FFKBP3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FLJ35848의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FLJ36070의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FLNA의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FN1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FNBP1L의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FOLH1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FOXM1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FRAS1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FUT9의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FZD3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 FZD6의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GAB1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GALC의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GALNT3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GAPDH의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GART의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GAS2L3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GBA의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GBGT1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GCG의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GCGR의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GCK의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GFM1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GH1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GHR의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GHV의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GJA1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GLA의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GLT8D1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GNAS의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GNB5의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GOLGB1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GOLT1A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GOLT1B의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GPATCH1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GPR158의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GPR160의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GRAMD3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GRHPR의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GRIA1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GRIA3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GRIA4의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GRIN2B의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GRM3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GRM4의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GRN의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GSDMB의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GSTCD의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GSTO2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 GTPBP4의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 HADHA의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 HBA2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 HBB의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 HCK의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 HDAC3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 HDAC5의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 HDX의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 HEPACAM2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 HERC1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 HEXA의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 HEXB의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 HIPK3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 HLA-DPB1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 HLA-G의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 HLCS의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 HLTF의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 HMBS의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 HMGCL의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 HNF1A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 HNRNPH1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 HP1BP3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 HPGD의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 HPRT1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 HPRT2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 HSF2BP의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 HSF4의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 HSPA9의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 HSPG2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 HTT의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 HXA의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ICA1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 IDH1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 IDS의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 IFI44L의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 IKBKAP의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 IL1R2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 IL5RA의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 IL7RA의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 IMMT의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 INPP5D의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 INSR의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 INTS3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 INTU의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 IPO4의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 IPO8의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 IQGAP2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ISL2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ITFG1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ITGAL의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ITGB1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ITGB2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ITGB3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ITGB4의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ITIH1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ITPR2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 IWS1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 JAG1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 JAK1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 JAK2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 JMJD1C의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 KALRN의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 KATNAL2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 KCNN2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 KCNT2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 KIAA0256의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 KIAA0528의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 KIAA0564의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 KIAA0586의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 KIAA1033의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 KIAA1166의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 KIAA1219의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 KIAA1409의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 KIAA1622의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 KIAA1787의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 KIF15의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 KIF16B의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 KIF3B의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 KIF5A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 KIF5B의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 KIF9의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 KIN의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 KIR2DL5B의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 KIR3DL2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 KIR3DL3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 KLF12의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 KLF3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 KLHL20의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 KLK12의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 KLKB1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 KPNA5의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 KRAS의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 KREMEN1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 KRIT1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 KRT5의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 KRTCAP2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 L1CAM의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 L3MBTL의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 L3MBTL2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 LACE1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 LAMA1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 LAMA2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 LAMA3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 LAMB1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 LARP7의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 LDLR의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 LENG1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 LGALS3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 LGMN의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 LHCGR의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 LHX6의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 LIMCH1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 LIMK2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 LMBRD1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 LMBRD2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 LMLN의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 LMNA의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 LMO2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 LOC389634의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 LOC390110의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 LPA의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 LPCAT2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 LPL의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 LRP4의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 LRPPRC의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 LRRC19의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 LRRC42의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 LRRK2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 LRWD1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 LUM의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 LVRN의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 LYN의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 LYST의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MADD의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MAGI1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MAGT1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MALT1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MAP2K1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MAP4K4의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MAPK8IP3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MAPK9의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MAPT의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MATN2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MCF2L2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MCM6의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MDGA2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MEGF10의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MEGF11의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MEMO1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MET의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MGAM의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MGAT4A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MGAT5의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MGC16169의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MGC34774의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MIB1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MIER2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MKKS의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MKL2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MLANA의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MLH1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MLL5의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MLX의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MME의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MPDZ의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MPI의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MRAP2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MRPL11의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MRPL39의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MRPS28의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MRPS35의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MS4A13의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MSH2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MSMB의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MST1R의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MTDH의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MTF2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MTHFR의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MTIF2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MUC2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MUT의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MVK의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MYB의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MYCBP2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MYH2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MYO19의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MYO3A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MYO9B의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MYOM2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MYOM3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NAG의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NARG1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NARG2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NCOA1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NDC80의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NDFIP2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NEB의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NEDD4의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NEK1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NEK11의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NEK5의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NF1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NF2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NFE2L2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NFIA의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NFIX의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NFKBIL2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NFRKB의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NKAIN2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NKAP의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NLRC3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NLRC5의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NLRP13의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NLRP7의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NLRP8의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NME7의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NOL10의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NOS1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NOS2A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NOTCH1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NPM1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NR1H4의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NR4A3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NRXN1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NSMAF의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NSMCE2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NT5C의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NT5C3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NUBP1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NUBPL의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NUDT5의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NUMA1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NUP160의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NUP88의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NUP98의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 NUPL1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 OAT의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 OBFC2A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 OBFC2B의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 OLIG2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 OPA1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 OPN4의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 OPTN의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 OSBPL11의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 OSBPL8의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 OSGEPL1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 OTC의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 OXT의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PADI4의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PAH의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PAN2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PAPOLG의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PARD3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PARVB의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PAWR의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PBGD의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PBRM1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PCBP4의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PCCA의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PCNX의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PCOTH의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PDCD4의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PDE10A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PDE8B의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PDH1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PDIA3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PDK4의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PDLIM5의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PDS5A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PDS5B의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PDXK의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PDZRN3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PELI2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PGK1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PGM2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PHACTR4의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PHEX의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PHKB의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PHLDB2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PHTF1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PIAS1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PIGF의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PIGN의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PIGT의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PIK3C2G의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PIK3CG의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PIK3R1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PIP5K1A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PITRM1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PIWIL3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PKD1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PKD2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PKHD1L1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PKIB의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PKLR의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PKM1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PKM2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PLCB1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PLCB4의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PLCG1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PLD1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PLEKHA5의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PLEKHA7의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PLEKHM1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PLKR의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PLXNC1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PMFBP1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 POLN의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 POLR3D의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 POMT2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 POSTN의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PPFIA2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PPP1R12A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PPP3CB의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PPP4C의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PPP4R1L의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PPP4R2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PRAME의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PRC1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PRDM1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PRIM1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PRIM2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PRKAR1A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PRKCA의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PRKG1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PRMT7의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PROC의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PROCR의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PRODH의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PROSC의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PROX1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PRPF40B의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PRPF4B의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PRRG2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PRUNE2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PSD3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PSEN1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PSMAL의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PTCH1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PTEN의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PTK2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PTK2B의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PTPN11의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PTPN22의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PTPN3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PTPN4의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PTPRD의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PTPRK의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PTPRM의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PTPRN2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PTPRT의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PUS10의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PVRL2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 PYGM의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 QRSL1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 RAB11FIP2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 RAB23의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 RALBP1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 RALGDS의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 RB1CC1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 RBL2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 RBM39의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 RBM45의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 REC8의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 RFC4의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 RFT1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 RFTN1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 RHPN2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 RIF1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 RLN3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 RMND5B의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 RNF11의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 RNF32의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 RNFT1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 RNGTT의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ROCK1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ROCK2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 RP1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 RP11-265F1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 RP13-36C9의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 RP6KA3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 RPAP3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 RPGR의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 RPN1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 RPS6KA6의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 RRM1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 RRP1B의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 RSK2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 RTEL1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 RTF1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 RUFY1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 RYR3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SAAL1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SAE1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SBCAD의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SCN11A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SCN1A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SCN2A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SCN3A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SCN4A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SCN5A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SCN8A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SCNA의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SCO1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SCYL3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SDK1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SDK2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SEC24A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SEC24D의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SEC31A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SEL1L의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SENP3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SENP6의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SENP7의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SERPINA1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SETD3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SETD4의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SEZ6의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SFRS12의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SGCE의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SGOL2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SGPL1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SH2D1A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SH3BGRL2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SH3PXD2A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SH3PXD2B의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SH3RF2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SH3TC2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SIPA1L2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SIPA1L3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SIVA1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SKAP1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SKIV2L2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SLC12A3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SLC13A1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SLC22A17의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SLC25A14의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SLC28A3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SLC38A1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SLC38A4의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SLC39A10의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SLC4A2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SLC6A11의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SLC6A13의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SLC6A6의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SLC6A8의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SMARCA1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SMARCA5의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SMC5의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SMN2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SMN2의 pre-mRNA의 엑손 7의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SMTN의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SNCAIP의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SNRK의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SNRP70의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SNX6의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SOD1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SPAG9의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SPATA13의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SPATA4의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SPATS1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SPECC1L의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SPINK5의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SPP2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SPTA1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SRP72의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SSX3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SSX5의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SSX9의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 STAG1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 STAMBPL1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 STARD6의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 STAT6의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 STK17B의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 STX3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 STXBP1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SUCLG2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SULF2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SUPT16H의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SUPT6H의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SV2C의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SYCP1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SYCP2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SYT6의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 SYTL5의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TAF2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TBC1D26의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TBC1D29의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TBC1D3G의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TBC1D8B의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TBCEL의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TBK1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TBPL1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TCEB3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TCF12의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TCP11L2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TDRD3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TEAD1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TECTB의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TEK의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TET2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TFRC의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TG의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TGM7의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TGS1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 THOC2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TIAL1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TIAM2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TIMM50의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TLK2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TM4SF20의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TM6SF1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TMEM156의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TMEM194A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TMEM27의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TMEM77의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TMF1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TMPRSS6의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TNFRSF10A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TNFRSF10B의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TNFRSF8의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TNK2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TNKS의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TNKS2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TOM1L1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TOM1L2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TOP2B의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TP53의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TP53BP2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TP53I3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TP53INP1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TP63의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TRAF3IP3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TRAPPC2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TRIM44의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TRIM65의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TRIML1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TRIML2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TRPM3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TRPM5의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TRPM7의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TSC1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TSC2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TSHB의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TSPAN7의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TTC17의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TTLL5의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TTLL9의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TTN의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TTPAL의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TTR의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TUSC3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 TXNDC10의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 UBE3A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 UCK1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 UGT1A1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 UHRF1BP1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 UNC45B의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 UNC5C의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 USH2A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 USP1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 USP38의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 USP39의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 USP6의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 UTP15의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 UTP18의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 UTP20의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 UTRN의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 UTX의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 UTY의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 UVRAG의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 UXT의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 VAPA의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 VPS29의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 VPS35의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 VPS39의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 VTI1A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 VTI1B의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 VWA3B의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 WDFY2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 WDR16의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 WDR17의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 WDR26의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 WDR44의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 WDR67의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 WDTC1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 WRNIP1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 WWC3의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 XRN1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 XRN2의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 XX-FW88277의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 YARS의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 YGM의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ZBTB20의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ZC3H7A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ZC3HAV1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ZC3HC1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ZFYVE1의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ZNF114의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ZNF169의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ZNF326의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ZNF365의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ZNF37A의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ZNF618의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 ZWINT의 pre-mRNA의 스플라이싱을 조절할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM 화합물 및 이의 사용 방법은 MAPT 유전자에 의해 암호화된 폴리뉴클레오티드의 선택적 스플라이싱과 같은 스플라이싱을 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, MAPT pre-mRNA의 선택적 스플라이싱은 타우(tau) 단백질의 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 동형의 발현을 유발할 수 있다. 일부 구현예에서, MAPT pre-mRNA의 선택적 스플라이싱은 타우 단백질의 6개의 동형의 발현을 유발할 수 있다. 일부 구현예에서, 타우의 6개의 동형은 타우 단백질의 3개의 4-반복(4R) 동형 및 3개의 3-반복(3R) 동형을 포함한다. 3R 타우 동형에서, 엑손 10은 스플라이스 변이체로부터 배제된다. 예를 들어, 엑손 10이 배제된 3R 타우 동형은 엑손 2 및/또는 엑손 3을 포함할 수 있다. 4R 타우 동형에서, 엑손 10은 스플라이스 변이체에 포함된다. 예를 들어, 엑손 10이 포함된 4R 타우 동형은 엑손 2 및/또는 엑손 3을 포함할 수 있다. 엑손 10의 포함 또는 배제는 엑손 10 인트론 10 연접부에서 발생하는 스템 루프에서의 선택적 스플라이싱 이벤트에 따라 달라질 수 있다. 일부 구현예에서, 5'ss에서 발생하는 돌연변이는 타우 단백질을 암호화하는 mRNA에 엑손 10을 포함되게 한다. 일부 구현예에서, 스템 루프의 ISS 영역에서의 돌연변이는 타우 단백질을 암호화하는 mRNA로부터 엑손 10을 배제되게 한다. 일부 구현예에서, 5'ss의 돌연변이는 스템 루프를 불안정하게 하여, 타우의 mRNA에 엑손 10을 포함시키는 것을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 5'ss에서의 돌연변이는 pre-mRNA와 스플라이소좀 성분의 결합을 억제함으로써, 타우의 mRNA에서의 엑손 10 포함을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 스템 루프의 ISS 영역에서의 돌연변이는 pre-mRNA와 스플라이소좀 성분의 결합을 억제함으로써, 타우의 mRNA에서의 엑손 10 포함을 증가시킨다.
3R 대 4R 타우 동형의 비는 다수의 병태 또는 질환에 기여할 수 있다. 일부 구현예에서, 병태 또는 질환이 없는 대상은 1:1의 3R 대 4R 비를 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 병태 또는 질환이 있는 대상은 약 1:1.2, 1:1.4, 1:1.6, 1:1.8, 1:2, 1:2.5, 1:3, 1:3.5, 1:4, 1:4.5 또는 1:5의 3R 대 4R 비를 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 병태 또는 질환이 있는 대상은 약 1:1 내지 약 1:1.1, 약 1:1 내지 약 1:1.2, 약 1:1 내지 약 1:1.3, 약 1:1 내지 약 1:1.4, 약 1:1 내지 약 1:1.5, 약 1:1 내지 약 1:1.6, 약 1:1 내지 약 1:1.8, 약 1:1 내지 약 1:2, 약 1:1 내지 약 1:3, 약 1:1 내지 약 1:3.5, 약 1:1 내지 약 1:4, 약 1:1 내지 약 1:4.5, 약 1:1 내지 약 1:5, 1:2 내지 약 1:3, 약 1:2 내지 약 1:4, 약 1:2 내지 약 1:5, 약 1:3 대 약 1:4, 약 1:3 내지 약 1:5, 또는 약 1:4 내지 약 1:5의 3R 대 4R 비를 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 병태 또는 질환이 있는 대상은 약 1:1.2, 1:1.4, 1:1.6, 1:1.8, 1:2, 1:2.5, 1:3, 1:3.5, 1:4, 1:4.5 또는 1:5의 4R 대 3R 비를 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 병태 또는 질환이 있는 대상은 약 1:1 내지 약 1:1.1, 약 1:1 내지 약 1:1.2, 약 1:1 내지 약 1:1.3, 약 1:1 내지 약 1:1.4, 약 1:1 내지 약 1:1.5, 약 1:1 내지 약 1:1.6, 약 1:1 내지 약 1:1.8, 약 1:1 내지 약 1:2, 약 1:1 내지 약 1:3, 약 1:1 내지 약 1:3.5, 약 1:1 내지 약 1:4, 약 1:1 내지 약 1:4.5, 약 1:1 내지 약 1:5, 1:2 내지 약 1:3, 약 1:2 내지 약 1:4, 약 1:2 내지 약 1:5, 약 1:3 대 약 1:4, 약 1:3 내지 약 1:5, 또는 약 1:4 내지 약 1:5의 4R 대 3R 비를 갖는다.
일부 양태에서, SMSM 화합물은 타우 pre-mRNA의 선택적 스플라이싱을 조절하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물은 타우 pre-mRNA의 엑손 10의 스템 루프에 결합하여, 5' ss에 대한 스플라이소좀 성분의 결합 친화도를 감소시킴으로써, 타우의 mRNA에서 엑손 10의 배제를 증가시키고 3R:4R 타우 동형의 비를 증가시킨다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물은 타우 pre-mRNA의 엑손 10의 스템 루프에 결합하여, 5' ss에 대한 스플라이소좀 성분의 결합 친화도를 증가시킴으로써, 타우의 mRNA에서 엑손 10의 포함을 증가시키고 3R:4R 타우 동형의 비를 감소시킨다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물은 타우 pre-mRNA의 엑손 10의 스템 루프에 결합하여, ISS 영역에 대한 스플라이소좀 성분의 결합 친화도를 감소시킴으로써, 타우의 mRNA에서 엑손 10의 포함을 증가시키고 3R:4R 타우 동형의 비를 감소시킨다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물은 타우 pre-mRNA의 엑손 10의 스템 루프에 결합하여, ISS 영역에 대한 스플라이소좀 성분의 결합 친화도를 증가시킴으로써, 타우의 mRNA에서 엑손 10의 포함을 감소시키고 3R:4R 타우 동형의 비를 증가시킨다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물은 3R:4R의 비를 1:1로 회복시킨다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물은 해당 비를 3R>4R에서 4R>3R로 변경한다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물은 해당 비를 3R<4R에서 4R<3R로 변경한다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물은 타우 pre-mRNA의 엑손 10의 스템 루프에 결합하여, 스템 루프의 열역학적 안정성을 증가시킴으로써, 타우의 mRNA에서 엑손 10의 포함을 감소시키고 3R:4R 타우 동형의 비를 증가시킨다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물은 타우 pre-mRNA의 엑손 10의 스템 루프에 결합하여, 스템 루프의 열역학적 안정성을 감소시킴으로써, 타우의 mRNA에서 엑손 10의 포함을 증가시키고 3R:4R 타우 동형의 비를 감소시킨다.
스플라이싱의 시스 작용 요소 내의 돌연변이 및/또는 비정상적 이차 또는 삼차 RNA 구조는 스플라이싱 패턴을 변경시킬 수 있다. 돌연변이 및/또는 비정상적 이차 또는 삼차 RNA 구조는 5'ss, 3'ss, 및 BP 영역을 포함하는 핵심 공통 서열, 또는 ESE, ESS, ISE, 및 ISS를 포함하는 다른 조절 요소에서 발견될 수 있다. 시스 작용 요소에서의 돌연변이는 다수의 질환을 유발할 수 있다. 예시적인 질환은 이하에 기술되어 있다. 본 개시는 시스 작용 요소 내에 하나 이상의 돌연변이 및/또는 비정상적 이차 또는 삼차 RNA 구조를 함유하는 pre-mRNA를 표적화하는 스플라이스 조절 화합물 및 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 스플라이스 부위 또는 BP 영역 내에 하나 이상의 돌연변이 및/또는 비정상적 이차 또는 삼차 RNA 구조를 함유하는 pre-mRNA를 표적화하는 방법 및 소분자 결합제를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 다른 조절 요소, 예를 들어, ESE, ESS, ISE 및 ISS 내에 하나 이상의 돌연변이 및/또는 비정상적 이차 또는 삼차 RNA 구조를 함유하는 pre-mRNA를 표적화하는 방법 및 소분자 결합제를 제공한다.
일부 구현예에서, 일차 세포의 폴리뉴클레오티드의 스플라이스 부위 서열에서의 스플라이싱이 조절된다. 일부 구현예에서, 종양의 세포의 폴리뉴클레오티드의 스플라이스 부위 서열에서의 스플라이싱이 조절된다. 일부 구현예에서, SMSM은 잠재 스플라이스 부위 서열에서 스플라이싱을 조절한다. 일부 구현예에서, SMSM은 폴리뉴클레오티드의 스플라이스 부위의 스플라이싱을 조절한다. 일부 구현예에서, 폴리뉴클레오티드는 유전자로부터 전사된다. 일부 구현예에서, SMSM은 폴리뉴클레오티드에 엑손 포함을 조절하고, 스플라이스 부위 서열의 스플라이싱을 조절한다. 일부 구현예에서, SMSM은 폴리뉴클레오티드에 가성 엑손 포함을 조절하고, 스플라이스 부위 서열의 스플라이싱을 조절한다. 일부 구현예에서, SMSM은 폴리뉴클레오티드의 잠재 스플라이스 부위 서열에서 스플라이싱을 조절한다.
일부 구현예에서, SMSM은 폴리뉴클레오티드의 스플라이싱을 방지하거나, 억제하거나 감소시킴으로써 스플라이싱을 조절한다. 일부 구현예에서, SMSM은 스플라이스 부위 서열에서 스플라이싱을 방지하거나, 억제하거나 감소시킴으로써 스플라이싱을 조절한다. 일부 구현예에서, SMSM은 폴리뉴클레오티드에 대한 스플라이싱 복합체 성분의 친화도를 감소시킨다. 일부 구현예에서, SMSM은 스플라이스 부위 서열, 스플라이스 부위 서열의 상류, 또는 스플라이스 부위 서열의 하류에 있는 폴리뉴클레오티드에 대한 스플라이싱 복합체 성분의 친화도를 감소시킨다. 일부 구현예에서, SMSM은 폴리뉴클레오티드의 스플라이싱의 촉매 작용 속도를 억제하거나 감소시킨다. 일부 구현예에서, SMSM은 스플라이스 부위 서열에서의 폴리뉴클레오티드의 스플라이싱의 촉매 작용 속도를 억제하거나 감소시킨다. 일부 구현예에서, SMSM은 폴리뉴클레오티드와 스플라이싱 복합체 성분 사이의 입체 장애를 증가시킨다. 일부 구현예에서, SMSM은 스플라이싱 복합체 성분과 스플라이스 부위 서열, 스플라이스 부위 서열의 상류 또는 스플라이스 부위 서열의 하류에 있는 폴리뉴클레오티드 사이의 입체 장애를 증가시킨다. 일부 구현예에서, SMSM은 제1 스플라이싱 복합체 성분과 제2 스플라이싱 복합체 성분 사이의 입체 장애를 증가시킨다. 일부 구현예에서, SMSM은 제1 스플라이싱 복합체 성분과 제2 스플라이싱 복합체 성분의 결합을 방지하거나, 억제하거나, 파괴하거나 감소시킨다.
일부 구현예에서, SMSM은 제2 스플라이싱 복합체 성분에 대한 제1 스플라이싱 복합체 성분의 친화도를 감소시킨다. 일부 구현예에서, SMSM은 스플라이싱 복합체 성분과 폴리뉴클레오타이드의 결합을 방지하거나, 억제하거나, 파괴하거나 감소시킨다. 일부 구현예에서, SMSM은 스플라이스 부위 서열, 스플라이스 부위 서열의 상류, 또는 스플라이스 부위 서열의 하류에 있는 폴리뉴클레오티드와 스플라이싱 복합체 성분의 결합을 방지하거나, 억제하거나, 파괴하거나, 감소시킨다.
일부 구현예에서, SMSM은 폴리뉴클레오티드의 스플라이싱을 촉진하거나 증가시킴으로써 스플라이싱을 조절한다. 일부 구현예에서, SMSM은 스플라이스 부위 서열을 스플라이싱하는 것을 촉진하거나 증가시킴으로써 스플라이싱을 조절한다. 일부 구현예에서, SMSM은 폴리뉴클레오티드에 대한 스플라이싱 복합체 성분의 친화도를 증가시킨다. 일부 구현예에서, SMSM은 스플라이스 부위 서열, 스플라이스 부위 서열의 상류, 또는 스플라이스 부위 서열의 하류에 있는 폴리뉴클레오티드에 대한 스플라이싱 복합체 성분의 친화도를 증가시킨다. 일부 구현예에서, SMSM은 폴리뉴클레오티드의 스플라이싱의 촉매 작용 속도를 증가시킨다. 일부 구현예에서, SMSM은 스플라이스 부위 서열에서의 폴리뉴클레오티드의 스플라이싱의 촉매 작용 속도를 증가시킨다. 일부 구현예에서, SMSM은 폴리뉴클레오티드와 스플라이싱 복합체 성분 사이의 입체 장애를 줄이거나 감소시킨다. 일부 구현예에서, SMSM은 스플라이스 부위 서열, 스플라이스 부위 서열의 상류의 1~1000개의 핵염기, 또는 스플라이스 부위 서열의 하류의 1~1000개의 핵염기에 있는 폴리뉴클레오티드와 스플라이싱 복합 성분 사이의 입체 장애를 감소시킨다. 일부 구현예에서, SMSM은 제1 스플라이싱 복합체 성분과 제2 스플라이싱 복합체 성분 사이의 입체 장애를 줄이거나 감소시킨다. 일부 구현예에서, SMSM은 제1 스플라이싱 복합체 성분과 제2 스플라이싱 복합체 성분 사이의 결합을 촉진하거나 증가시킨다. 일부 구현예에서, SMSM은 제2 스플라이싱 복합체 성분에 대한 제1 스플라이싱 복합체 성분의 친화도를 증가시킨다. 일부 구현예에서, SMSM은 폴리뉴클레오티드에 대한 스플라이싱 복합체 성분의 결합을 촉진하거나 증가시킨다. 일부 구현예에서, SMSM은 스플라이스 부위 서열, 스플라이스 부위 서열의 상류의 1~1000개의 핵염기, 또는 스플라이스 부위 서열의 하류의 1~1000개의 핵염기에 있는 폴리뉴클레오티드와 스플라이싱 복합 성분의 결합을 촉진하거나 증가시킨다. 일부 구현예에서, SMSM은 스플라이싱 복합체 성분, 폴리뉴클레오티드, 또는 이들의 조합에 결합한다. 일부 구현예에서, SMSM은 스플라이스 부위 서열, 스플라이스 부위 서열의 상류의 1~1000개의 핵염기, 또는 스플라이스 부위 서열의 하류의 1~1000개의 핵염기에 있는 폴리뉴클레오티드에 결합한다. 일부 구현예에서, SMSM은 스플라이싱 복합체 성분, 폴리뉴클레오티드, 또는 둘 다를 구조적으로 조절한다. 일부 구현예에서, SMSM은 폴리뉴클레오티드, 스플라이싱 복합체 성분, 또는 이들의 조합의 입체 장애, 입체 차폐, 입체 인력, 사슬 교차, 입체 반발, 입체 공명 억제, 및 입체 양성자화 억제 또는 이들의 조합을 촉진하거나 증가시킨다. 일부 구현예에서, SMSM과 폴리뉴클레오티드 또는 스플라이싱 복합체 성분의 결합은 스플라이스 부위 서열의 입체형태 안정성을 감소시킨다. 일부 구현예에서, SMSM과 폴리뉴클레오티드의 결합은 스플라이스 부위 서열의 입체형태 안정성을 증가시킨다.
일부 구현예에서, SMSM은 pre-mRNA와 같은 표적 폴리뉴클레오티드의 엑손 건너뛰기를 조절한다. 예를 들어, SMSM은 pre-mRNA와 같은 표적 폴리뉴클레오티드의 엑손 건너뛰기를 억제할 수 있다. 예를 들어, SMSM은 pre-mRNA와 같은 표적 폴리뉴클레오티드의 엑손 건너뛰기를 촉진할 수 있다. 일부 구현예에서, SMSM은 pre-mRNA와 같은 폴리뉴클레오티드의 엑손 건너뛰기와 관련된 질환 또는 병태가 있는 대상의 세포에서 폴리뉴클레오티드의 스플라이스 부위 서열에서의 스플라이싱을 조절한다. 일부 구현예에서, SMSM은 pre-mRNA와 같은 폴리뉴클레오티드의 비정상적 엑손 건너뛰기와 관련된 질환 또는 병태가 있는 대상의 세포에서 폴리뉴클레오티드의 스플라이스 부위 서열에서의 스플라이싱을 조절한다.
일부 구현예에서, SMSM은 pre-mRNA와 같은 표적 폴리뉴클레오티드의 엑손 포함을 조절한다. 예를 들어, SMSM은 pre-mRNA와 같은 표적 폴리뉴클레오티드의 엑손 포함을 억제할 수 있다. 예를 들어, SMSM은 pre-mRNA와 같은 표적 폴리뉴클레오티드의 엑손 포함을 촉진할 수 있다. 일부 구현예에서, SMSM은 pre-mRNA와 같은 폴리뉴클레오티드의 엑손 포함과 관련된 질환 또는 병태가 있는 대상의 세포에서 폴리뉴클레오티드의 스플라이스 부위 서열에서의 스플라이싱을 조절한다. 일부 구현예에서, SMSM은 pre-mRNA와 같은 폴리뉴클레오티드의 비정상적 엑손 포함과 관련된 질환 또는 병태가 있는 대상의 세포에서 폴리뉴클레오티드의 스플라이스 부위 서열에서의 스플라이싱을 조절한다.
일부 구현예에서, SMSM은 pre-mRNA와 같은 표적 폴리뉴클레오티드의 넌센스 매개 분해(nonsense mediated degradation, NMD)를 조절한다. 예를 들어, SMSM은 pre-mRNA 또는 mRNA와 같은 표적 폴리뉴클레오티드의 넌센스 매개 분해(NMD)를 억제할 수 있다. 일부 구현예에서, SMSM은 pre-mRNA 또는 mRNA와 같은 폴리뉴클레오티드의 NMD와 관련된 질환 또는 병태가 있는 대상의 세포에서 폴리뉴클레오티드의 스플라이스 부위 서열에서의 스플라이싱을 조절한다.
일부 구현예에서, SMSM은 표적 폴리뉴클레오티드의 인트론 포함을 조절한다. 예를 들어, SMSM은 pre-mRNA와 같은 표적 폴리뉴클레오티드의 인트론 포함을 억제할 수 있다. 예를 들어, SMSM은 pre-mRNA와 같은 표적 폴리뉴클레오티드의 인트론 포함을 촉진할 수 있다. 일부 구현예에서, SMSM은 폴리뉴클레오티드의 인트론 포함과 관련된 질환 또는 병태가 있는 대상의 세포에서 폴리뉴클레오티드의 스플라이스 부위 서열에서의 스플라이싱을 조절한다. 일부 구현예에서, 해당 SMSM은 폴리뉴클레오티드의 인트론 포함과 관련된 질환 또는 병태가 있는 대상의 세포에서 폴리뉴클레오티드의 스플라이스 부위 서열에서의 스플라이싱을 조절한다.
일부 구현예에서, SMSM은 pre-mRNA와 같은 폴리뉴클레오티드의 스플라이스 부위 서열에서의 스플라이싱을 조절하고, 여기서 스플라이스 부위 서열은 NGAgunvrn, NHAdddddn, NNBnnnnnn, 및 NHAddmhvk로 이루어진 군에서 선택된 서열을 포함하고, 여기서 N 또는 n은 A, U, G 또는 C이고, B는 C, G 또는 U이고, H 또는 h는 A, C 또는 U이고, d는 a, g 또는 u이고, m은 a 또는 c이고, r은 a 또는 g이고, v는 a, c 또는 g이고, k는 g 또는 u이다.
일부 구현예에서, SMSM은 서열 NNBgunnnn, NNBhunnnn 또는 NNBgvnnnn을 포함하는 스플라이스 부위 서열의 스플라이싱을 조절한다. 일부 구현예에서, SMSM은 서열 NNBgurrrn, NNBguwwdn, NNBguvmvn, NNBguvbbn, NNBgukddn, NNBgubnbd, NNBhunngn, NNBhurmhd, 또는 NNBgvdnvn을 포함하는 스플라이스 부위 서열의 스플라이싱을 조절하고, 여기서 N 또는 n은 A, U, G 또는 C이고, B는 C, G, 또는 U이고, H 또는 h는 A, C, 또는 U이고, d는 a, g, 또는 u이고, m은 a 또는 c이고, r은 a 또는 g이고, v는 a, c 또는 g이고, k는 g 또는 u이다.
일부 구현예에서, SMSM은 표 2A, 표 2B, 표 2C 또는 표 2D의 서열을 포함하는 스플라이스 부위 서열의 스플라이싱을 조절한다. 일부 구현예에서, SMSM은 서열 AAAauaagu, AAAguaagua, AAAguacau, AAAguaga, AAAguaug, AAAguaugu, AAAgugagug, AAAgugaguu, AACaugagga, AACguaagu, AACgugacu, AACgugauu, AAGaugagc, AAGauuugu, AAGgaugag, AAGgcaaaa, AAGgcaaggg, AAGgcaggga, AAGggaaaa, AAGguaugag, AAGguaaag, AAGguaaau, AAGguaaca, AAGguaacaug, AAGguaacu, AAGguaagcc, AAGguaagcg, AAGguaauaa, AAGguaaugu, AAGguaaugua, AAGguacag, AAGguacgg, AAGguacug, AAGguagacc, AAGguagag, AAGguagcg, AAGguagua, AAGguagug, AAGguauac, AAGguauau, AAGguauauu, AAGguauca, AAGguaucg, AAGguaucu, AAGguauga, AAGguaugg, AAGguaugu, AAGguauuu, AAGgucaag, AAGgucaau, AAGgucucu, AAGgucuggg, AAGgucugu, AAGgugaccuu, AAGgugagau, AAGgugaguc, AAGgugccu, AAGgugggcc, AAGgugggu, AAGguggua, AAGguguau, AAGgugucu, AAGgugugc, AAGgugugu, AAGguguua, AAGguuaag, AAGguuagc, AAGguuagug, AAGguuca, AAGguuuaa, AAGguuuau, AAGguuugg, AAGuuaagg, AAGuuaaua, AAGuuagga, AAUguaaau, AAUguaagc, AAUguaagg, AAUguaauu, AAUguaugu, AAUgugagu, AAUgugugu, ACAguaaau, ACAgugagg, ACAguuagu, ACAguuuga, ACCaugagu, ACCgugaguu, ACGauaagg, ACGcuaagc, ACGguagcu, ACGgugaac, ACGgugagug, ACUguaaau, ACUguaacu, ACUguauu, ACUgugagug, AGAguaag, AGAguaaga, AGAguaagg, AGAguaagu, AGAguagau, AGAguaggu, AGAgugaau, AGAgugagc, AGAgugagu, AGAgugcgu, AGCguaagg, AGCguaagu, AGCguacgu, AGCguaggu, AGCgugagu, AGGguaauga, AGGguagac, AGGguauau, AGGgugaau, AGGgugagg, AGGgugauc, AGGgugcaa, AGGgugucu, AGUguaagc, AGUguaagu, AGUgugagu, AGUgugaguac, AUAgucagu, AUAgugaau, AUCgguaaaa, AUCguuaga, AUGguaaaa, AUGguaacc, AUGguacau, AUGguaugu, AUGguauuu, AUGgucauu, AUGgugacc, AUUuuaagc, CAAGguaccu, CAAguaaac, CAAguaacu, CAAguaagc, CAAguaagg, CAAguaagua, CAAguaau, CAAguaugu, CAAguauuu, CAAgugaaa, CAAgugagu, CACgugagc, CACguuggu, CAGauaacu, CAGaugagg, CAGaugagu, CAGauuggu, CAGcugugu, CAGgcgagu, CAGgcuggu, CAGguaaggc, CAGguaaaa, CAGguaaag, CAGguaaccuc, CAGguaagac, CAGguaagc, CAGguaagu, CAGguaau, CAGguaaugc, CAGguaaugu, CAGguacaa, CAGguacag, CAGguacagu, CAGguaccg, CAGguacug, CAGguagag, CAGguagcaa, CAGguaggagg, CAGguaggc, CAGguagguga, CAGguagua, CAGguagug, CAGguauag, CAGguauau, CAGguaucc, CAGguauga, CAGguaugg, CAGguaugu, CAGguauug, CAGgucaau, CAGgucagug, CAGgucuga, CAGgucugga, CAGgucuggu, CAGgucuuu, CAGgugacu, CAGgugagc, CAGgugaggg, CAGgugagugg, CAGgugaua, CAGgugcac, CAGgugcag, CAGgugcgc, CAGgugcug, CAGguggau, CAGgugggug, CAGgugua, CAGguguag, CAGguguau, CAGguguga, CAGgugugu, CAGguuaag, CAGguugau, CAGguugcu, CAGguuggc, CAGguuguc, CAGguuguu, CAGguuuagu, CAGguuugc, CAGguuugg, CAGuuuggu, CAUggaagac, CAUguaau, CAUguaauu, CAUguaggg, CAUguauuu, CCAguaaac, CCAgugaga, CCGguaacu, CCGgugaau, CCGgugacu, CCGgugagg, CCUauaagu, CCUaugagu, CCUguaaau, CCUguaagc, CCUguaauu, CCUgugaau, CCUgugauu, CGAguccgu, CGCauaagu, CGGguaau, CGGguauau, CGGguaugg, CGGgucauaauc, CGGgugggu, CGGguguau, CGGgugugu, CGUgugaau, CGUgugggu, CUGguauga, CUGgugaau, CUGgugaguc, CUGgugaguuc, CUGgugcau, CUGgugcuu, CUGguguga, CUGguuugu, CUGuuaag, CUGuugaga, GAAggaagu, GAAguaaac, GAAguaaau, GAAgucugg, GAAguggg, GAAgugugu, GAAuaaguu, GACaugagg, GAGaucugg, GAGaugagg, GAGCAGguaagcu, GAGcugcag, GAGgcaggu, GAGgcgugg, GAGgcuccc, GAGguggguuu, GAGguaaag, GAGguaaga, GAGguaagag, GAGguaagcg, GAGguaauac, GAGguaauau, GAGguaaugu, GAGguacaa, GAGguagga, GAGguauau, GAGguauga, GAGguaugg, GAGgucuggu, GAGgugaag, GAGgugagg, GAGgugca, GAGgugccu, GAGgugcggg, GAGgugcug, GAGguguac, GAGguguau, GAGgugugc, GAGgugugu, GAGuuaagu, GAUaugagu, GAUguaaau, GAUguaagu, GAUguaauu, GAUguaua, GAUgugacu, GAUgugagg, GAUgugauu, GCAguaaau, GCAguagga, GCAguuagu, GCGaugagu, GCGgagagu, GCGguaaaa, GCGguaauca, GCGgugacu, GCGgugagca, GCGgugagcu, GCGguggga, GCGguuagu, GCUguaaau, GCUguaacu, GCUguaauu, GGAguaag, GGAguaagg, GGAguaagu, GGAguaggu, GGAgugagu, GGAguuagu, GGCguaagu, GGCgucagu, GGGauaagu, GGGaugagu, GGGguaagug, GGGguaaau, GGGguaacu, GGGguacau, GGGgugacg, GGGgugagug, GGGgugcau, GGGguuggga, GGUguaagu, GUAgugagu, GUGguaagu, GUGguaagug, GUGgugagc, GUGgugagu, GUGgugauc, GUGguugua, GUUauaagu, GUUCUCAgugug, GUUguaaau, GUUuugguga, uAGCAGguaagca, uGGguaccug, UAGaugcgu, UAGguaaag, UAGguaccc, UAGguaggu, UAGguauau, UAGguauc, UAGguauga, UAGguauug, UAGgucaga, UAGgugcau, UAGguguau, UCAguaaac, UCAguaaau, UCAguaagu, UCAgugauu, UCAgugug, UCCgugaau, UCCgugacu, UCCgugagc, UCUguaaau, UGAgugaau, UGGauaagg, UGGguaaag, UGGguacca, UGGguaugc, UGGguggau, UGGguggggg, UGGgugggug, UGGgugugg, UGGguuagu, UGUgcaagu, UGUguaaau, UGUguacau, UUAguaaau, UUCauaagu, UUGguaaag, UUGguaaca, UUGguacau, UUGguagau, UUGgugaau, UUGgugagc, UUUauaagc 또는 UUUgugagc,
ABCA4, ABCA9, ABCB1, ABCB5, ABCC9, ABCD1, ACADL, ACADM, ACADSB, ACSS2, ACTG2, ADA, ADAL, ADAM10, ADAM15, ADAM22, ADAM32, ADAMTS12, ADAMTS13, ADAMTS20, ADAMTS6, ADAMTS9, ADCY10, ADCY3, ADCY8, ADRBK2, AFP, AGL, AGT, AHCTF1, AKAP10, AKAP3, AKNA, ALAS1, ALB, ALDH3A2, ALG6, ALS2CL, AMBRA1, ANGPTL3, ANK3, ANTXR2, ANXA10, ANXA11, AP2A2, AP4E1, APC, APOA1, APOB, APOC3, APOH, AR, ARFGEF1, ARFGEF2, ARHGAP1, ARHGAP18, ARHGAP26, ARHGAP8, ARHGEF18, ARHGEF2, ARPC3, ARS2, ASH1L, ASNSD1, ASPM, ATAD5, ATG16L2, ATG4A, ATM, ATP11C, ATP13A5, ATP6V1G3, ATP7A, ATP7B, ATR, ATXN2, ATXN3, B2M, B4GALNT3, BBOX1, BBS4, BCL2-like 11 (BIM), BCS1L, BMP2K, BMPR2, BRCA1, BRCA2, BRCC3, BRSK1, BRSK2, BTAF1, BTK, C10orf137, C11orf30, C11orf65, C11orf70, C12orf51, C13orf1, C13orf15, C14orf101, C14orf118, C15orf29, C15orf42, C15orf60, C16orf33, C16orf38, C16orf48, C18orf8, C19orf42, C1orf107, C1orf114, C1orf130, C1orf149, C1orf27, C1orf71, C1orf87, C1orf94, C1R, C20orf74, C21orf70, C2orf55, C3, C3orf23, C4orf18, C4orf29, C5orf34, C6orf118, C8B, C8orf33, C9orf114, C9orf43, C9orf86, C9orf98, CA11, CAB39, CACHD1, CACNA1B, CACNA1C, CACNA1G, CACNA1H, CACNA2D1, CALCA, CALCOCO2, CAMK1D, CAMKK1, CAPN3, CAPN9, CAPSL, CARKD, CAT, CBX1, CBX3, CCDC102B, CCDC11, CCDC131, CCDC146, CCDC15, CCDC18, CCDC5, CCDC81, CD1B, CD33, CD4, CD46, CDC14A, CDC16, CDC2L5, CDC42BPB, CDCA8, CDH1, CDH10, CDH11, CDH23, CDH24, CDH8, CDH9, CDK5RAP2, CDK6, CDK8, CEL, CELSR3, CENPI, CENTB2, CENTG2, CEP110, CEP170, CEP192, CETP, CFB, CFH, CFTR, CGN, CGNL1, CHAF1A, CHD9, CHIC2, CHL1, CHM, CHN1, CLCN1, CLEC16A, CLIC2, CLINT1, CLK1, CLPB, CLPTM1, CMIP, CMYA5, CNGA3, CNOT1, CNOT7, CNTN6, COG3, COL11A1, COL11A2, COL12A1, COL14A1, COL15A1, COL17A1, COL19A1, COL1A1, COL1A2, COL22A1, COL24A1, COL25A1, COL29A1, COL2A1, COL3A1, COL4A1, COL4A2, COL4A5, COL4A6, COL5A2, COL6A1, COL7A1, COL9A1, COL9A2, COLQ, COMTD1, COPA, COPB2, COPS7B, COPZ2, CPSF2, CPXM2, CR1, CREBBP, CRKRS, CRYZ, CSE1L, CSTB, CSTF3, CT45-6, CUBN, CUL4B, CUL5, CXorf41, CYBB, CYFIP2, CYP17, CYP19, CYP24A1, CYP27A1, CYP3A4, CYP3A43, CYP3A5, CYP4F2, CYP4F3, DAZ2, DCBLD1, DCC, DCTN3, DCUN1D4, DDA1, DDEF1, DDX1, DDX24, DDX4, DENND2D, DEPDC2, DES, DGAT2, DHFR, DHRS7, DHRS9, DIP2A, DMD, DMTF1, DNAH3, DNAH8, DNAI1, DNAJA4, DNAJC13, DNAJC7, DNTTIP2, DOCK10, DOCK11, DOCK4, DPP3, DPP4, DPY19L2P2, DSCC1, DUX4, DVL3, DYNC1H1, DYSF, ECM2, EDEM3, EFCAB3, EFCAB4B, EFNA4, EFTUD2, EGFR, EIF3A, ELA1, ELA2A, EMCN, EMD, EML5, ENPP3, EPB41L5, EPHA3, EPHA4, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPS15, ERBB4, ERCC1, ERCC8, ERGIC3, ERMN, ERMP1, ERN1, ERN2, ETS2, ETV4, EVC2, EXO1, EXOC4, F11, F13A1, F3, F5, F7, F8, FAH, FAM134A, FAM13A1, FAM13B1, FAM13C1, FAM161A, FAM176B, FAM184A, FAM19A1, FAM20A, FAM23B, FAM65C, FANCA, FANCC, FANCG, FANCM, FANK1, FAR2, FBN1, FBXO15, FBXO18, FBXO38, FCGBP, FECH, FEZ2, FGA, FGD6, FGFR1OP, FGFR1OP2, FGFR2, FGG, FGR, FIX, FKBP3, FLJ35848, FLJ36070, FLNA, FN1, FNBP1L, FOLH1, FOXM1, FRAS1, FUT9, FZD3, FZD6, GAB1, GALC, GALNT3, GAPDH, GART, GAS2L3, GBA, GBGT1, GCG, GCGR, GCK, GFM1, GH1, GHR, GHV, GJA1, GLA, GLT8D1, GNAS, GNB5, GOLGB1, GOLT1A, GOLT1B, GPATCH1, GPR158, GPR160, GRAMD3, GRHPR, GRIA1, GRIA3, GRIA4, GRIN2B, GRM3, GRM4, GRN, GSDMB, GSTCD, GSTO2, GTPBP4, HADHA, HBA2, HBB, HCK, HDAC3, HDAC5, HDX, HEPACAM2, HERC1, HEXA, HEXB, HIPK3, HLA-DPB1, HLA-G, HLCS, HLTF, HMBS, HMGCL, HNF1A, HNRNPH1, HP1BP3, HPGD, HPRT1, HPRT2, HSF2BP, HSF4, HSPA9, HSPG2, HTT, HXA, ICA1, IDH1, IDS, IFI44L, IKBKAP, IL1R2, IL5RA, IL7RA, IMMT, INPP5D, INSR, INTS3, INTU, IPO4, IPO8, IQGAP2, ISL2, ITFG1, ITGAL, ITGB1, ITGB2, ITGB3, ITGB4, ITIH1, ITPR2, IWS1, JAG1, JAK1, JAK2, JMJD1C, KALRN, KATNAL2, KCNN2, KCNT2, KIAA0256, KIAA0528, KIAA0564, KIAA0586, KIAA1033, KIAA1166, KIAA1219, KIAA1409, KIAA1622, KIAA1787, KIF15, KIF16B, KIF3B, KIF5A, KIF5B, KIF9, KIN, KIR2DL5B, KIR3DL2, KIR3DL3, KLF12, KLF3, KLHL20, KLK12, KLKB1, KPNA5, KRAS, KREMEN1, KRIT1, KRT5, KRTCAP2, L1CAM, L3MBTL, L3MBTL2, LACE1, LAMA1, LAMA2, LAMA3, LAMB1, LARP7, LDLR, LENG1, LGALS3, LGMN, LHCGR, LHX6, LIMCH1, LIMK2, LMBRD1, LMBRD2, LMLN, LMNA, LMO2, LOC389634, LOC390110, LPA, LPCAT2, LPL, LRP4, LRPPRC, LRRC19, LRRC42, LRRK2, LRWD1, LUM, LVRN, LYN, LYST, MADD, MAGI1, MAGT1, MALT1, MAP2K1, MAP4K4, MAPK8IP3, MAPK9, MAPT, MATN2, MCF2L2, MCM6, MDGA2, MEGF10, MEGF11, MEMO1, MET, MGAM, MGAT4A, MGAT5, MGC16169, MGC34774, MIB1, MIER2, MKKS, MKL2, MLANA, MLH1, MLL5, MLX, MME, MPDZ, MPI, MRAP2, MRPL11, MRPL39, MRPS28, MRPS35, MS4A13, MSH2, MSMB, MST1R, MTDH, MTF2, MTHFR, MTIF2, MUC2, MUT, MVK, MYB, MYCBP2, MYH2, MYO19, MYO3A, MYO9B, MYOM2, MYOM3, NAG, NARG1, NARG2, NCOA1, NDC80, NDFIP2, NEB, NEDD4, NEK1, NEK11, NEK5, NF1, NF2, NFE2L2, NFIA, NFIX, NFKBIL2, NFRKB, NKAIN2, NKAP, NLRC3, NLRC5, NLRP13, NLRP7, NLRP8, NME7, NOL10, NOS1, NOS2A, NOTCH1, NPM1, NR1H4, NR4A3, NRXN1, NSMAF, NSMCE2, NT5C, NT5C3, NUBP1, NUBPL, NUDT5, NUMA1, NUP160, NUP88, NUP98, NUPL1, OAT, OBFC2A, OBFC2B, OLIG2, OPA1, OPN4, OPTN, OSBPL11, OSBPL8, OSGEPL1, OTC, OXT, PADI4, PAH, PAN2, PAPOLG, PARD3, PARVB, PAWR, PBGD, PBRM1, PCBP4, PCCA, PCNX, PCOTH, PDCD4, PDE10A, PDE8B, PDH1, PDIA3, PDK4, PDLIM5, PDS5A, PDS5B, PDXK, PDZRN3, PELI2, PGK1, PGM2, PHACTR4, PHEX, PHKB, PHLDB2, PHTF1, PIAS1, PIGF, PIGN, PIGT, PIK3C2G, PIK3CG, PIK3R1, PIP5K1A, PITRM1, PIWIL3, PKD1, PKD2, PKHD1L1, PKIB, PKLR, PKM1, PKM2, PLCB1, PLCB4, PLCG1, PLD1, PLEKHA5, PLEKHA7, PLEKHM1, PLKR, PLXNC1, PMFBP1, POLN, POLR3D, POMT2, POSTN, PPFIA2, PPP1R12A, PPP3CB, PPP4C, PPP4R1L, PPP4R2, PRAME, PRC1, PRDM1, PRIM1, PRIM2, PRKAR1A, PRKCA, PRKG1, PRMT7, PROC, PROCR, PRODH, PROSC, PROX1, PRPF40B, PRPF4B, PRRG2, PRUNE2, PSD3, PSEN1, PSMAL, PTCH1, PTEN, PTK2, PTK2B, PTPN11, PTPN22, PTPN3, PTPN4, PTPRD, PTPRK, PTPRM, PTPRN2, PTPRT, PUS10, PVRL2, PYGM, QRSL1, RAB11FIP2, RAB23, RALBP1, RALGDS, RB1CC1, RBL2, RBM39, RBM45, REC8, RFC4, RFT1, RFTN1, RHPN2, RIF1, RLN3, RMND5B, RNF11, RNF32, RNFT1, RNGTT, ROCK1, ROCK2, RP1, RP11-265F1, RP13-36C9, RP6KA3, RPAP3, RPGR, RPN1, RPS6KA6, RRM1, RRP1B, RSK2, RTEL1, RTF1, RUFY1, RYR3, SAAL1, SAE1, SBCAD, SCN11A, SCN1A, SCN2A, SCN3A, SCN4A, SCN5A, SCN8A, SCNA, SCO1, SCYL3, SDK1, SDK2, SEC24A, SEC24D, SEC31A, SEL1L, SENP3, SENP6, SENP7, SERPINA1, SETD3, SETD4, SEZ6, SFRS12, SGCE, SGOL2, SGPL1, SH2D1A, SH3BGRL2, SH3PXD2A, SH3PXD2B, SH3RF2, SH3TC2, SIPA1L2, SIPA1L3, SIVA1, SKAP1, SKIV2L2, SLC12A3, SLC13A1, SLC22A17, SLC25A14, SLC28A3, SLC38A1, SLC38A4, SLC39A10, SLC4A2, SLC6A11, SLC6A13, SLC6A6, SLC6A8, SMARCA1, SMARCA5, SMC5, SMN2, SMTN, SNCAIP, SNRK, SNRP70, SNX6, SOD1, SPAG9, SPATA13, SPATA4, SPATS1, SPECC1L, SPINK5, SPP2, SPTA1, SRP72, SSX3, SSX5, SSX9, STAG1, STAMBPL1, STARD6, STAT6, STK17B, STX3, STXBP1, SUCLG2, SULF2, SUPT16H, SUPT6H, SV2C, SYCP1, SYCP2, SYT6, SYTL5, TAF2, TBC1D26, TBC1D29, TBC1D3G, TBC1D8B, TBCEL, TBK1, TBPL1, TCEB3, TCF12, TCP11L2, TDRD3, TEAD1, TECTB, TEK, TET2, TFRC, TG, TGM7, TGS1, THOC2, TIAL1, TIAM2, TIMM50, TLK2, TM4SF20, TM6SF1, TMEM156, TMEM194A, TMEM27, TMEM77, TMF1, TMPRSS6, TNFRSF10A, TNFRSF10B, TNFRSF8, TNK2, TNKS, TNKS2, TOM1L1, TOM1L2, TOP2B, TP53, TP53BP2, TP53I3, TP53INP1, TP63, TRAF3IP3, TRAPPC2, TRIM44, TRIM65, TRIML1, TRIML2, TRPM3, TRPM5, TRPM7, TSC1, TSC2, TSHB, TSPAN7, TTC17, TTLL5, TTLL9, TTN, TTPAL, TTR, TUSC3, TXNDC10, UBE3A, UCK1, UGT1A1, UHRF1BP1, UNC45B, UNC5C, USH2A, USP1, USP38, USP39, USP6, UTP15, UTP18, UTP20, UTRN, UTX, UTY, UVRAG, UXT, VAPA, VPS29, VPS35, VPS39, VTI1A, VTI1B, VWA3B, WDFY2, WDR16, WDR17, WDR26, WDR44, WDR67, WDTC1, WRNIP1, WWC3, XRN1, XRN2, XX-FW88277, YARS, YGM, ZBTB20, ZC3H7A, ZC3HAV1, ZC3HC1, ZFYVE1, ZNF114, ZNF169, ZNF326, ZNF365, ZNF37A, ZNF618 또는 ZWINT를 포함하는 스플라이스 부위 서열의 스플라이싱을 조절한다.
일부 구현예에서, SMSM은 표 2A의 서열을 포함하는 스플라이스 부위 서열의 스플라이싱을 조절한다. 일부 구현예에서, SMSM은 서열 AAAauaagu, AAAguaagua, AAAguacau, AAAguaga, AAAguaug, AAAguaugu, AAAgugagug, AAAgugaguu, AACaugagga, AACguaagu, AACgugacu, AACgugauu, AAGaugagc, AAGauuugu, AAGgaugag, AAGgcaaaa, AAGgcaaggg, AAGgcaggga, AAGggaaaa, AAGgtatgag, AAGguaaag, AAGguaaau, AAGguaaca, AAGguaacaug, AAGguaacu, AAGguaagcc, AAGguaagcg, AAGguaauaa, AAGguaaugu, AAGguaaugua, AAGguacag, AAGguacgg, AAGguacug, AAGguagacc, AAGguagag, AAGguagcg, AAGguagua, AAGguagug, AAGguauac, AAGguauau, AAGguauauu, AAGguauca, AAGguaucg, AAGguaucu, AAGguauga, AAGguaugg, AAGguaugu, AAGguauuu, AAGgucaag, AAGgucaau, AAGgucucu, AAGgucuggg, AAGgucugu, AAGgugaccuu, AAGgugagau, AAGgugaguc, AAGgugccu, AAGgugggcc, AAGgugggu, AAGguggua, AAGguguau, AAGgugucu, AAGgugugc, AAGgugugu, AAGguguua, AAGguuaag, AAGguuagc, AAGguuagug, AAGguuca, AAGguuuaa, AAGguuuau, AAGguuugg, AAGuuaagg, AAGuuaaua, AAGuuagga, AAUguaaau, AAUguaagc, AAUguaagg, AAUguaauu, AAUguaugu, AAUgugagu, AAUgugugu, ACAguaaau, ACAgugagg, ACAguuagu, ACAguuuga, ACCaugagu, ACCgugaguu, ACGauaagg, ACGcuaagc, ACGguagcu, ACGgugaac, ACGgugagug, ACUguaaau, ACUguaacu, ACUguauu, ACUgugagug, AGAguaaga, AGAguaagg, AGAguaagu, AGAguagau, AGAguaggu, AGAgugaau, AGAgugagc, AGAgugagu, AGAgugcgu, AGCguaagg, AGCguaagu, AGCguacgu, AGCguaggu, AGCgugagu, AGGguaauga, AGGguagac, AGGguauau, AGGgugaau, AGGgugagg, AGGgugauc, AGGgugcaa, AGGgugucu, AGUguaagc, AGUguaagu, AGUgugagu, AGUgugaguac, AUAgucagu, AUAgugaau, AUCgguaaaa, AUCguuaga, AUGguaaaa, AUGguaacc, AUGguacau, AUGguaugu, AUGguauuu, AUGgucauu, AUGgugacc, AUUuuaagc, CAAGguaccu, CAAguaaac, CAAguaacu, CAAguaagc, CAAguaagg, CAAguaagua, CAAguaau, CAAguaugu, CAAguauuu, CAAgugaaa, CAAgugagu, CACgugagc, CACguuggu, CAGauaacu, CAGaugagg, CAGauuggu, CAGcugugu, CAGgcuggu, CAGgtaaggc, CAGguaaaa, CAGguaaag, CAGguaaccuc, CAGguaagac, CAGguaagc, CAGguaagu, CAGguaau, CAGguaaugc, CAGguaaugu, CAGguacaa, CAGguacag, CAGguacagu, CAGguaccg, CAGguacug, CAGguagag, CAGguagcaa, CAGguaggagg, CAGguaggc, CAGguagguga, CAGguagua, CAGguagug, CAGguauag, CAGguauau, CAGguaucc, CAGguauga, CAGguaugg, CAGguaugu, CAGguauug, CAGgucaau, CAGgucagug, CAGgucuga, CAGgucugga, CAGgucuggu, CAGgucuuu, CAGgugagc, CAGgugaggg, CAGgugagugg, CAGgugaua, CAGgugcac, CAGgugcag, CAGgugcgc, CAGgugcug, CAGguggau, CAGgugggug, CAGgugua, CAGguguag, CAGguguau, CAGguguga, CAGgugugu, CAGguuaag, CAGguugau, CAGguugcu, CAGguuggc, CAGguuguc, CAGguuguu, CAGguuuagu, CAGguuugc, CAGguuugg, CAGuuuggu, CAUggaagac, CAUguaau, CAUguaauu, CAUguaggg, CAUguauuu, CCAguaaac, CCAgugaga, CCGguaacu, CCGgugaau, CCGgugacu, CCGgugagg, CCUauaagu, CCUaugagu, CCUguaaau, CCUguaagc, CCUguaauu, CCUgugaau, CCUgugauu, CGAguccgu, CGCauaagu, CGGguaau, CGGguauau, CGGguaugg, CGGgucauaauc, CGGgugggu, CGGguguau, CGGgugugu, CGUgugaau, CGUgugggu, CUGguauga, CUGgugaau, CUGgugaguc, CUGgugaguuc, CUGgugcau, CUGgugcuu, CUGguguga, CUGguuugu, CUGuuaag, CUGuugaga, GAAggaagu, GAAguaaac, GAAguaaau, GAAgucugg, GAAguggg, GAAgugugu, GAAuaaguu, GACaugagg, GAGaucugg, GAGaugagg, GAGCAGguaagcu, GAGcugcag, GAGgcaggu, GAGgcgugg, GAGgcuccc, GAGgtgggttt, GAGguaaag, GAGguaaga, GAGguaagag, GAGguaagcg, GAGguaauac, GAGguaauau, GAGguaaugu, GAGguacaa, GAGguagga, GAGguauau, GAGguauga, GAGguaugg, GAGgucuggu, GAGgugaag, GAGgugagg, GAGgugca, GAGgugccu, GAGgugcggg, GAGgugcug, GAGguguac, GAGguguau, GAGgugugc, GAGgugugu, GAGuuaagu, GAUaugagu, GAUguaaau, GAUguaagu, GAUguaauu, GAUguaua, GAUgugacu, GAUgugagg, GAUgugauu, GCAguaaau, GCAguagga, GCAguuagu, GCGaugagu, GCGgagagu, GCGguaaaa, GCGguaauca, GCGgugacu, GCGgugagca, GCGgugagcu, GCGguggga, GCGguuagu, GCUguaaau, GCUguaacu, GCUguaauu, GGAguaagg, GGAguaagu, GGAguaggu, GGAgugagu, GGAguuagu, GGCguaagu, GGCgucagu, GGGauaagu, GGGaugagu, GGGgtaagtg, GGGguaaau, GGGguaacu, GGGguacau, GGGgugacg, GGGgugagug, GGGgugcau, GGGguuggga, GGUguaagu, GUUCUCAgugug, UCAgugug, GUAgugagu, GUGguaagu, GUGguaagug, GUGgugagc, GUGgugagu, GUGgugauc, GUGguugua, GUUauaagu, GUUguaaau, GUUuugguga, UAGCAGguaagca, TGGgtacctg, UAGaugcgu, UAGguaaag, UAGguaccc, UAGguaggu, UAGguauau, UAGguauc, UAGguauga, UAGguauug, UAGgucaga, UAGgugcau, UAGguguau, UCAguaaac, UCAguaaau, UCAguaagu, UCAgugauu, UCCgugaau, UCCgugacu, UCCgugagc, UCUguaaau, UGAgugaau, UGGauaagg, UGGguaaag, UGGguacca, UGGguaugc, UGGguggau, UGGguggggg, UGGgugggug, UGGgugugg, UGGguuagu, UGUgcaagu, UGUguaaau, UGUguacau, UUAguaaau, UUCauaagu, UUGguaaag, UUGguaaca, UUGguacau, UUGguagau, UUGgugaau, UUGgugagc, UUUauaagc 또는 UUUgugagc를 포함하는 스플라이스 부위 서열의 스플라이싱을 조절한다.
일부 구현예에서, SMSM은 표 2B의 서열을 포함하는 스플라이스 부위 서열의 스플라이싱을 조절한다. 일부 구현예에서, SMSM은 서열 AAAauaagu, AAGaugagc, AAGauuugu, AAGgaugag, AAGgcaaaa, AAGuuaagg, AAGuuaaua, AAGuuagga, ACCaugagu, ACGauaagg, ACGcuaagc, AGGguauau, AGGgugagg, AGGgugauc, AGGgugucu, AUGgugacc, AUUuuaagc, CAAgugagu, CACgugagc, CACguuggu, CAGauaacu, CAGaugagg, CAGaugagu, CAGauuggu, CAGcugugu, CAGgcgagu, CAGgcuggu, CAGgugacu, CAGguugau, CAGguugcu, CAGguuggc, CAGguuguu, CAGuuuggu, CAUguaggg, CAUguauuu, CCGgugaau, CCUauaagu, CCUaugagu, CCUgugaau, CGCauaagu, CGGguguau, CUGuuaag, CUGuugaga, GAAggaagu, GAAguaaau, GAAgucugg, GAAguggg, GAAgugugu, GAAuaaguu, GACaugagg, GAGaucugg, GAGaugagg, GAGgcaggu, GAGgcgugg, GAGgcuccc, GAGguaaga, GAGguagga, GAGgugagg, GAGuuaagu, GAUaugagu, GAUaugagu, GCAguagga, GCGaugagu, GCGgagagu, GCGgugacu, GCGguuagu, GCUguaacu, GGGaugagu, GUAgugagu, GUGgugagc, GUGgugauc, UAGaugcgu, UGGauaagg, UGGguacca, UGGguggau, UGGgugggug, UGUgcaagu, UUCauaagu, UUGguaaca, UUUauaagc 또는 UUUgugagc를 포함하는 스플라이스 부위 서열의 스플라이싱을 조절한다.
일부 구현예에서, SMSM은 표 2C 또는 표 2D의 서열을 포함하는 스플라이스 부위 서열의 스플라이싱을 조절한다. 일부 구현예에서, SMSM은 서열 NGAguaag를 포함하는 스플라이스 부위 서열의 스플라이싱을 조절한다.
일부 구현예에서, SMSM은 표 2C의 서열을 포함하는 스플라이스 부위 서열의 스플라이싱을 조절한다. 일부 구현예에서, SMSM은 서열 AGAguaag를 포함하는 스플라이스 부위 서열의 스플라이싱을 조절한다.
일부 구현예에서, SMSM은 표 2D의 서열을 포함하는 스플라이스 부위 서열의 스플라이싱을 조절한다. 일부 구현예에서, SMSM은 서열 GGAguaag를 포함하는 스플라이스 부위 서열의 스플라이싱을 조절한다.
[표 2A]
Figure pct00370
Figure pct00371
Figure pct00372
Figure pct00373
Figure pct00374
Figure pct00375
Figure pct00376
Figure pct00377
Figure pct00378
Figure pct00379
Figure pct00380
Figure pct00381
Figure pct00382
Figure pct00383
[표 2B]
Figure pct00384
Figure pct00385
Figure pct00386
Figure pct00387
[표 2C]
Figure pct00388
Figure pct00389
Figure pct00390
Figure pct00391
Figure pct00392
Figure pct00393
Figure pct00394
Figure pct00395
A게놈 참조 컨소시엄으로부터의 호모사피엔스(인간) 게놈 조립 GRCh37(hg19)
[표 2D]
Figure pct00396
Figure pct00397
Figure pct00398
Figure pct00399
A게놈 참조 컨소시엄으로부터의 호모사피엔스(인간) 게놈 조립 GRCh37(hg19)
치료 방법
본원에 기술된 조성물 및 방법은 비정상적 pre-mRNA 스플라이싱과 같은 비정상적 스플라이싱과 관련된 인간 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 본원에 기술된 조성물 및 방법은 pre-mRNA와 같은 mRNA를 조절함으로써 인간 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 조성물 및 방법은 치료받는 질환 또는 장애의 발병에 있어서 핵산이 비정상적으로 스플라이싱되지 않을 때조차도 해당 핵산의 스플라이싱을 조절함으로써 인간 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다.
암 또는 비암 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 포유류에서 암 또는 비암 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 이 방법은 본원에 기술된 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 암 또는 비암 질환 또는 병태가 있는 포유류에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시는 암 또는 비암 질환 또는 병태의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 의약의 제조를 위한 본원에 기술된 SMSM의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 개시는 암 또는 비암 질환 또는 병태의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 본원에 기술된 입체 조절자의 용도에 관한 것이다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 조성물 또는 의약의 투여 맥락에서 유효량은 치료 효과 및/또는 유익한 효과를 갖는, 환자에게 투여되는 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양을 지칭한다. 특정 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 조성물 또는 의약을 환자에게 투여하는 맥락에서 유효량은 하기 효과들 중 하나 또는 둘 이상의 효과를 일으킨다: (i) 질환의 중증도를 감소시키거나 완화시키는 효과; (ii) 질환의 발병을 지연시키는 효과; (iii) 질환의 진행을 억제하는 효과; (iv) 대상의 입원을 감소시키는 효과; (v) 대상의 입원 기간을 감소시키는 효과; (vi) 대상의 생존을 증가시키는 효과; (vii) 대상의 삶의 질을 개선하는 효과; (viii) 질환과 관련된 증상의 수를 감소시키는 효과; (ix) 질환과 관련된 증상의 중증도를 감소시키거나 완화시키는 효과; (x) 관련된 질환과 관련된 증상의 지속시간을 감소시키는 효과; (xi) 질환과 관련된 증상의 재발을 예방하는 효과; (xii) 질환의 증상의 발생 또는 발병을 억제하는 효과; 및/또는 (xiii) 질환과 관련된 증상의 진행을 억제하는 효과. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량은 유전자의 RNA 전사체의 양을 건강한 환자 또는 건강한 환자로부터 얻은 세포에서 검출될 수 있는 RNA 전사체의 양까지 회복시키기에 효과적인 양이다. 다른 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량은 유전자의 RNA 동형 및/또는 단백질 동형의 양을 건강한 환자 또는 건강한 환자로부터 얻은 세포에서 검출될 수 있는 RNA 동형 및/또는 단백질 동형의 양까지 회복시키기에 효과적인 양이다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량은 질환과 관련된 유전자의 RNA 전사체의 비정상적 양을 감소시키기에 효과적인 양이다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량은 유전자의 동형의 비정상적 발현의 양을 감소시키기에 효과적인 양이다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량은 RNA 전사체(예: mRNA 전사체), 선택적 스플라이스 변이체 또는 동형의 양이 실질적으로 변화하기에 효과적인 양이다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량은 질환의 예방 및/또는 치료에 유익한 유전자의 RNA 전사체(예: mRNA 전사체)의 양을 증가시키거나 감소시키기에 효과적인 양이다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량은 질환의 예방 및/또는 치료에 유익한 유전자의 RNA 전사체의 선택적 스플라이스 변이체의 양을 증가시키거나 감소시키기에 효과적인 양이다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량은 질환의 예방 및/또는 치료에 유익한 유전자의 동형의 양을 증가시키거나 감소시키기에 효과적인 양이다.
암 치료를 필요로 하는 대상에서 암을 치료하는 방법은 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 비암 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상에서 비암 질환 또는 병태를 치료하는 방법은 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시는 본원에 기술된 SMSM의 유효량을 대상, 특히 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 또는 비암 질환 또는 병태의 치료, 예방 및/또는 진행 지연 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 조성물 또는 의약의 투여 맥락에서 유효량은 치료 효과 및/또는 유익한 효과를 갖는, 환자에게 투여되는 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양을 지칭한다. 특정 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 조성물 또는 의약을 환자에게 투여하는 맥락에서 유효량은 하기 효과들 중 하나 또는 둘 이상의 효과를 일으킨다: (i) 질환의 중증도를 감소시키거나 완화시키는 효과; (ii) 질환의 발병을 지연시키는 효과; (iii) 질환의 진행을 억제하는 효과; (iv) 대상의 입원을 감소시키는 효과; (v) 대상의 입원 기간을 감소시키는 효과; (vi) 대상의 생존을 증가시키는 효과; (vii) 대상의 삶의 질을 개선하는 효과; (viii) 질환과 관련된 증상의 수를 감소시키는 효과; (ix) 질환과 관련된 증상의 중증도를 감소시키거나 완화시키는 효과; (x) 관련된 질환과 관련된 증상의 지속시간을 감소시키는 효과; (xi) 질환과 관련된 증상의 재발을 예방하는 효과; (xii) 질환의 증상의 발생 또는 발병을 억제하는 효과; 및/또는 (xiii) 질환과 관련된 증상의 진행을 억제하는 효과. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량은 유전자의 RNA 전사체의 양을 건강한 환자 또는 건강한 환자로부터 얻은 세포에서 검출될 수 있는 RNA 전사체의 양까지 회복시키기에 효과적인 양이다. 다른 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량은 유전자의 RNA 동형 및/또는 단백질 동형의 양을 건강한 환자 또는 건강한 환자로부터 얻은 세포에서 검출될 수 있는 RNA 동형 및/또는 단백질 동형의 양까지 회복시키기에 효과적인 양이다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량은 질환과 관련된 유전자의 RNA 전사체의 비정상적 양을 감소시키기에 효과적인 양이다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량은 유전자의 동형의 비정상적 발현의 양을 감소시키기에 효과적인 양이다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량은 RNA 전사체(예: mRNA 전사체), 선택적 스플라이스 변이체 또는 동형의 양이 실질적으로 변화하기에 효과적인 양이다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량은 질환의 예방 및/또는 치료에 유익한 유전자의 RNA 전사체(예: mRNA 전사체)의 양을 증가시키거나 감소시키기에 효과적인 양이다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량은 질환의 예방 및/또는 치료에 유익한 유전자의 RNA 전사체의 선택적 스플라이스 변이체의 양을 증가시키거나 감소시키기에 효과적인 양이다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량은 질환의 예방 및/또는 치료에 유익한 유전자의 동형의 양을 증가시키거나 감소시키기에 효과적인 양이다. SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량의 비제한적인 예가 본원에 기술되어 있다. 예를 들어, 유효량은 인간 대상에서 유전자의 mRNA 전사체의 비정상적 양과 관련된 질환을 예방하고/하거나 치료하기 위해 필요한 양일 수 있다. 일반적으로 유효량은 약 1 kg 내지 약 200 kg의 범위 내의 체중을 갖는 환자의 경우 약 0.001 mg/kg/일 내지 500 mg/kg/일의 범위에 있을 것이다. 전형적인 성인 대상은 약 70 내지 약 100 kg의 범위의 체중 중앙값을 가질 것으로 예상된다.
일 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM은 본원에 기술된 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다. 또한, 본원에 기술된 질환들 또는 병태들 중 어느 하나의 치료를 필요로 하는 대상에서 이러한 질환 또는 병태를 치료하는 방법은 본원에 기술된 적어도 하나의 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 치료 유효량으로 대상에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM은 예방적 및/또는 치료적 치료를 위해 투여될 수 있다. 특정 치료적 적용에 있어서, 조성물은 질환 또는 병태의 증상들 중 적어도 하나를 치유하거나 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로 질환 또는 병태를 이미 앓고 있는 환자에게 투여된다. 이러한 용도에 효과적인 양은 질환 또는 병태의 중증도 및 경과, 선행 요법, 환자의 건강 상태, 체중 및 약물에 대한 반응, 및 치료하는 의사의 판단에 따라 달라진다. 치료 유효량은 용량 증량 임상 시험을 포함하나, 이에 한정되지 않는 방법에 의해 임의로 결정된다. 예방적 적용에 있어서, 본원에 기술된 SMSM을 함유하는 조성물은 특정 질환, 장애 또는 병태에 취약하거나 그렇지 않으면 위험이 있는 환자에게 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 투여되는 약물의 투여량은 일정 길이의 시간 동안 일시적으로 감소될 수 있거나 일시적으로 중단될 수 있다(즉, "휴약기"). 성인 치료를 위해 사용되는 투여량은 전형적으로 하루에 0.01~5000 mg, 또는 하루에 약 1 mg 내지 약 1000 mg이다. 일부 구현예에서, 원하는 투여량은 단회 투여량 또는 분할 투여량으로 편리하게 제공된다.
본원에 기술된 조합 요법의 경우, 함께 투여되는 화합물들의 투여량은 함께 사용된 약물(들)의 유형, 사용된 구체적인 약물(들), 치료되는 질환 또는 병태 등에 따라 달라질 수 있다. 추가의 구현예에서, 하나 이상의 다른 치료제와 함께 투여될 때, 본원에서 제공된 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 투여가 동시에 이루어지는 경우, 단지 예로써, 다수의 치료제들은 통합된 단일 형태 또는 다수의 형태로 제공될 수 있다.
병태 및 질환
본 개시는 질환, 장애 또는 병태의 치료, 예방, 및/또는 진행의 지연에 사용하기 위한 본원에 기술된 SMSM을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 개시는 표 2A, 표 2B, 표 2C 및 표 2D의 질환, 장애 또는 질병의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연에 사용하기 위한 본원에 기술된 SMSM을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
비암 질환 또는 병태 질환을 치료하거나, 예방하거나 지연시키는 방법은 표 2A, 표 2B, 표 2C, 및 표 2D의 질환, 장애 또는 병태가 있는 대상에게 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시는 암의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연에 사용하기 위한 본원에 기술된 SMSM을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
암을 치료하거나 예방하거나 지연시키는 방법은 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료 유효량을 액형 암이 있는 대상에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 암을 치료하거나 예방하거나 지연시키는 방법은 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료 유효량을 백혈병 또는 림프종이 있는 대상에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 암을 치료하거나, 예방하거나 지연시키는 방법은 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료 유효량을, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 결장암, 위암, 황반 변성, 급성 단핵구성 백혈병, 유방암, 간세포 암종, 추체-간체 이영양증, 포상 연부 육종, 골수종, 피부 흑색종, 전립선염, 췌장염, 췌장암, 망막염, 선암종, 인두편도염, 샘낭 암종, 백내장, 망막 변성, 위장 간질 종양, 베게너 육아종증, 육종, 근병증, 전립선 선암종, 호지킨 림프종, 난소암, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 신장 세포 암종, 이행 세포 암종, 대장암, 만성 림프구성 백혈병, 역형성 대세포 림프종, 신장암, 유방암, 자궁경부암이 있는 대상에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
암을 치료하거나 예방하거나 지연시키는 방법은 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료 유효량을 고형 암 또는 고형 종양이 있는 대상에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 종양은 선암종, 흑색종(예: 전이성 흑색종), 간암(예: 간세포 암종, 간모세포종, 간 암종), 전립선암(예: 전립선 선암종, 안드로겐 비의존성 전립선암, 안드로겐 의존성 전립선암, 전립선 암종), 육종(예: 평활근육종, 횡문근육종), 뇌암(예: 신경교종, 악성 신경교종, 성상세포종, 뇌간 신경교종, 뇌실막세포종, 희소돌기아교세포종, 비아교세포 종양, 청각신경집종, 두개인두종, 수모세포종, 수막종, 송과체종, 송과체모세포종, 원발성 뇌 림프종, 역형성 성상세포종, 청소년 털모양 성상세포종, 희소돌기아교세포종과 성상세포종 요소들의 혼합), 유방암(예: 삼중 음성 유방암, 전이성 유방암, 유방 암종, 유방 육종, 선암종, 소엽(소세포) 암종, 관내 암종, 수질 유방암, 점액 유방암, 관상 유방암, 유두상 유방암, 염증성 유방암), 파제트병, 청소년 파제트병, 폐암(예: KRAS 돌연변이된 비소세포 폐암, 비소세포 폐암, 편평 세포 암종(표피모양 암종), 선암종, 대세포 암종, 소세포 폐암, 폐 암종), 췌장암(예: 인슐린종, 가스트린종, 글루카곤종, 비포마, 소마토스타틴 분비 종양, 카르시노이드 종양, 췌도 세포 종양, 췌장 암종), 피부암(예: 피부 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 흑색종, 표재 확장형 흑색종, 결절성 흑색종, 악성 흑자 흑색종, 선단 흑자성 흑색종, 피부 암종), 자궁경부암(예: 편평 세포 암종, 선암종, 자궁경부 암종), 난소암(예: 난소 상피 암종, 경계선 종양, 생식세포 종양, 간질 종양, 난소 암종), 입의 암, 신경계암(예: 중추신경계 암, CNS 생식세포 종양), 배상세포 화생, 신장암(예: 신장 세포암, 선암종, 부신종, 윌름스 종양, 섬유육종, 이형 세포암(신우 및/또는 요관), 신장 세포 암종, 신장 암종), 방광암(예: 이행 세포 암종, 편평 세포암, 암육종), 위암(예: 융기형(폴립모양), 궤양형, 표재 퍼짐형, 확산 퍼짐형, 지방육종, 섬유육종, 암육종), 자궁암(예: 자궁내막암, 자궁내막 암종, 자궁 육종), 식도의 암(예: 편평암, 선암종, 샘낭 암종, 점액표피모양 암종, 선편평세포 암종, 육종, 흑색종, 형질세포종, 사마귀모양 암종, 및 귀리 세포(소세포) 암종, 식도 암종), 결장암(예: 결장 암종), 직장의 암(예: 직장암), 대장암(예: 대장 암종, 전이성 대장암, 유전성 비용종증 대장암, KRAS 돌연변이된 대장암), 담낭암(예: 선암종, 담관암종, 유두상 담관암종, 결절성 담관암종, 미만성 담관암종), 고환암(예: 배세포 종양, 정상피종, 역형성 고환암, 고전적(전형적) 고환암, 정모세포 고환암, 비정상피종 고환암), 배아 암종(예: 기형종 암종, 융모막암종(난황낭 종양)), 위암(예: 위장 간질 종양, 기타 위장관 기관의 암, 위 암종), 골암(예: 결합 조직 육종, 골 육종, 진주종-유도성 뼈 골육종, 뼈의 파제트병, 골육종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 거대 세포 종양, 뼈의 섬유육종, 척색종, 골막 육종, 연조직 육종, 혈관육종(맥관육종), 섬유육종, 카포시 육종, 평활근육종, 포상 연부 육종), 지방육종, 림프관육종, 신경초종, 횡문근육종, 활막 육종, 림프절의 암(예: 림프관내피육종), 샘낭 암종, 질암(예: 편평 세포 암종, 선암종, 흑색종), 외음부암(예: 편평 세포 암종, 흑색종, 선암종, 육종, 파제트병), 기타 생식 기관의 암, 갑상선암(예: 유두상 갑상선암, 여포성 갑상선암, 수질 갑상선암, 역형성 갑상선암, 갑상선 암종), 침샘암(예: 선암종, 점액표피모양 암종), 안암(예: 안구 흑색종, 홍채 흑색종, 맥락막 흑색종, 모양체 흑색종, 망막모세포종), 음경암, 구강암(예: 편평 세포 암종, 기저암), 인두암(예: 편평 세포암, 사마귀모양 인두암), 머리의 암, 목의 암, 인후의 암, 흉부의 암, 비장의 암, 골격근의 암, 피하 조직의 암, 부신암, 크롬친화세포종, 부신피질 암종, 뇌하수체암, 쿠싱병, 프로락틴 분비 종양, 말단비대증, 요붕증, 점액육종, 골원성육종, 내피육종, 중피종, 활막종, 혈관모세포종, 상피 암종, 낭선암종, 기관지원성 암종, 땀샘 암종, 피지샘 암종, 유두상 암종, 유두상 선암종, 뇌실막세포종, 시신경 신경교종, 원시신경외배엽종양, 간상소체 종양, 신장암, 다형성 교모세포종, 신경섬유종, 신경섬유종증, 소아암, 신경아세포종, 악성 흑색종, 표피의 암종, 진성 적혈구증가증, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 의미불명 단일클론 감마글로불린병증, 양성 단일클론 감마병증, 중쇄 질환, 소아 고형 종양, 유잉 육종, 윌름스 종양, 표피의 암종, HIV 관련 카포시 육종, 횡문근육종, 난포막종, 남성배세포종, 자궁내막 암종, 자궁내막증식증, 자궁내막증, 섬유육종, 융모막암종, 비인두 암종, 후두 암종, 간모세포종, 카포시 육종, 혈관종, 해면혈관종, 혈관모세포종, 망막모세포종, 교모세포종, 신경초종, 신경모세포종, 횡문근육종, 골형성 육종, 평활근육종, 요로 암종, 모반증과 관련된 비정상적 혈관 증식, 부종(예컨대, 뇌 종양과 관련된 부종), 메이그증후군, 뇌하수체 선종, 원시신경외배엽종양, 수아세포종 및 청신경종으로 이루어진 군에서 선택된다.
암을 치료하거나, 예방하거나 지연시키는 방법은 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료 유효량을, 기저 세포 암종, 배상세포 화생 또는 악성 신경교종이 있는 대상에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 암을 치료하거나, 예방하거나 지연시키는 방법은 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료 유효량을, 간, 유방, 폐, 전립선, 자궁경부, 자궁, 결장, 췌장, 신장, 위, 방광, 난소 또는 뇌의 암이 있는 대상에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
암을 치료하거나, 예방하거나 지연시키는 방법은 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료 유효량을, 머리, 목, 눈, 입, 인후, 식도, 흉부, 뼈, 폐, 신장, 결장, 직장 또는 기타 위장관 기관, 위, 비장, 골격근, 피하 조직, 전립선, 유방, 난소, 고환 또는 기타 생식 기관, 피부, 갑상선, 혈액, 림프절, 신장, 간, 췌장, 및 뇌 또는 중추신경계의 암이 있는 대상에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 개시에 따라 예방될 수 있고/있거나 치료될 수 있는 암의 구체적인 예는 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 신암, 신장암, 다형성 교모세포종, 전이성 유방암; 유방 암종; 유방 육종; 신경섬유종; 신경섬유종증; 소아 종양; 신경모세포종; 악성 흑색종; 표피의 암종; 백혈병, 예컨대, 이에 한정되지 않으나, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성골수세포성 백혈병, 예컨대, 골수아세포성, 전골수세포성, 골수단핵구성, 단핵구성, 적백혈병 백혈병 및 골수이형성 증후군, 만성 백혈병, 예컨대, 이에 한정되지 않으나, 만성 골수세포성(과립구성) 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모발 세포 백혈병; 진성 적혈구증가증; 림프종, 예컨대, 이에 한정되지 않으나, 호지킨병, 비호지킨병; 다발성 골수종, 예컨대, 이에 한정되지 않으나, 무증상 다발성 골수종, 비분비 골수종, 골경화증성 골수종, 형질세포성 백혈병, 고립 형질세포종 및 골수외 형질세포종; 발덴스트롬 거대글로불린혈증; 의미불명 단일클론 감마글로불린병증; 양성 단일클론 감마병증; 중쇄 질환; 골암 및 결합 조직 육종, 예컨대, 이에 한정되지 않으나, 골 육종, 골수종 골 질환, 다발성 골수종, 진주종-유도성 뼈 골육종, 뼈의 파제트병, 골육종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 거대 세포 종양, 뼈의 섬유육종, 척색종, 골막 육종, 연조직 육종, 혈관육종(맥관육종), 섬유육종, 카포시 육종, 평활근육종, 지방육종, 림프관 육종, 신경초종, 횡문근육종 및 활막 육종; 뇌 종양, 예컨대, 이에 한정되지 않으나, 신경교종, 성상세포종, 뇌간 신경교종, 뇌실막세포종, 희소돌기아교세포종, 비아교세포 종양, 청각신경집종, 두개인두종, 수모세포종, 수막종, 송과체종, 송과체모세포종 및 원발성 뇌 림프종; 선암종, 소엽(소세포) 암종, 관내 암종, 수질 유방암, 점액 유방암, 관상 유방암, 유두상 유방암, 파제트병(청소년 파제트병 포함) 및 염증성 유방암을 포함하나 이에 한정되지 않는 유방암; 부신암, 예컨대, 이에 한정되지 않으나, 크롬친화세포종 및 부신피질 암종; 갑상선암, 예컨대, 이에 한정되지 않으나, 유두상 또는 여포성 갑상선암, 수질 갑상선암 및 역형성 갑상선암; 췌장암, 예컨대, 이에 한정되지 않으나, 인슐린종, 가스트린종, 글루카곤종, 비포마, 소마토스타틴 분비 종양, 및 카르시노이드 또는 췌도 세포 종양; 뇌하수체암, 예컨대, 이에 한정되지 않으나, 쿠싱병, 프로락틴 분비 종양, 말단비대증 및 요붕증; 안암, 예컨대, 이에 한정되지 않으나, 안구 흑색종, 예컨대, 홍채 흑색종, 맥락막 흑색종 및 모양체 흑색종, 및 망막모세포종; 질암, 예컨대, 편평 세포 암종, 선암종 및 흑색종; 외음부암, 예컨대, 편평 세포 암종, 흑색종, 선암종, 기저 세포 암종, 육종 및 파제트병; 자궁경부암, 예컨대, 이에 한정되지 않으나, 편평 세포 암종 및 선암종; 자궁암, 예컨대, 이에 한정되지 않으나, 자궁내막 암종 및 자궁 육종; 난소암, 예컨대, 이에 한정되지 않으나, 난소 상피 암종, 경계선 종양, 생식세포 종양 및 간질 종양; 자궁경부 암종; 식도암, 예컨대, 이에 한정되지 않으나, 편평암, 선암종, 샘낭 암종, 점액표피모양 암종, 선편평세포 암종, 육종, 흑색종, 형질세포종, 사마귀모양 암종 및 귀리 세포(소세포) 암종; 위암, 예컨대, 이에 한정되지 않으나, 선암종, 융기형(폴립모양), 궤양형, 표재 퍼짐형, 확산 퍼짐형, 악성 림프종, 지방육종, 섬유육종 및 암육종; 결장암; KRAS 돌연변이된 대장암; 결장 암종; 직장암; 간암, 예컨대, 이에 한정되지 않으나, 간세포 암종 및 간모세포종, 담낭암, 예컨대, 선암종; 담관암종, 예컨대, 이에 한정되지 않으나, 유두상, 결절성 및 미만성; 폐암, 예컨대, KRAS 돌연변이된 비소세포 폐암, 비소세포 폐암, 편평 세포 암종(표피모양 암종), 선암종, 대세포 암종 및 소세포 폐암; 폐 암종; 고환암, 예컨대, 이에 한정되지 않으나, 배세포 종양, 정상피종, 역형성, 고전적(전형적), 정모세포, 비정상피종, 배아 암종, 기형종 암종, 융모막암종(난황낭 종양), 전립선암, 예컨대, 이에 한정되지 않으나, 안드로겐 비의존성 전립선암, 안드로겐 의존성 전립선암, 선암종, 평활근육종 및 횡문근육종; 음경암; 구강암, 예컨대, 이에 한정되지 않으나, 편평 세포 암종; 기저암; 침샘암, 예컨대, 이에 한정되지 않으나, 선암종, 점액표피모양 암종 및 샘낭암종; 인두암, 예컨대, 이에 한정되지 않으나, 편평 세포암 및 사마귀모양; 피부암, 예컨대, 이에 한정되지 않으나, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종 및 흑색종, 표재 확장형 흑색종, 결절성 흑색종, 악성 흑자 흑색종, 선단 흑자성 흑색종; 신장암, 예컨대, 이에 한정되지 않으나, 신장 세포암, 선암종, 부신종, 섬유육종, 이형 세포암(신우 및/또는 요관); 신장 암종; 윌름스 종양; 방광암, 예컨대, 이에 한정되지 않으나, 이행 세포 암종, 편평 세포암, 선암종, 암육종. 또한, 암은 점액육종, 골원성육종, 내피육종, 림프관내피육종, 중피종, 활막종, 혈관모세포종, 상피 암종, 낭선암종, 기관지원성 암종, 땀샘 암종, 피지샘 암종, 유두상 암종 및 유두상 선암종을 포함한다.
암을 치료하거나, 예방하거나 지연시키는 방법은 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료 유효량을, 소아 고형 종양, 유잉 육종, 윌름스 종양, 신경모세포종, 신경섬유종, 표피의 암종, 악성 흑색종, 자궁경부 암종, 결장 암종, 폐 암종, 신장 암종, 유방 암종, 유방 육종, 전이성 유방암, HIV 관련 카포시 육종, 전립선암, 안드로겐 비의존성 전립선암, 안드로겐 의존성 전립선암, 신경섬유종증, 폐암, 비소세포 폐암, KRAS 돌연변이된 비소세포 폐암, 악성 흑색종, 흑색종, 결장암, KRAS 돌연변이된 대장암, 다형성 교모세포종, 신암, 신장암, 방광암, 난소암, 간세포 암종, 갑상선 암종, 횡문근육종, 급성 골수성 백혈병 또는 다발성 골수종이 있는 대상에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시에 따라 예방되고/되거나 치료되는 암 및 이와 관련된 병태는 유방 암종, 폐 암종, 위 암종, 식도 암종, 대장 암종, 간 암종, 난소 암종, 협막세포종, 남성배세포종, 자궁경부 암종, 자궁내막 암종, 자궁내막 과형성, 자궁내막증, 섬유육종, 융모막암종, 두경부암, 비인두 암종, 후두 암종, 간모세포종, 카포시 육종, 흑색종, 피부 암종, 혈관종, 해면 혈관종, 혈관모세포종, 췌장 암종, 망막모세포종, 성상세포종, 교모세포종, 신경초종, 희소돌기아교세포종, 수모세포종, 신경모세포종, 횡문근육종, 골형성 육종, 평활근육종, 요로 암종, 갑상선 암종, 윌름스 종양, 신장 세포 암종, 전립선 암종, 모반증과 관련된 비정상적 혈관 증식, 부종(예컨대, 뇌 종양과 관련된 부종) 또는 메이그스 증후군이다. 특정 구현예에서, 암은 성상세포종, 희소돌기아교세포종, 희소돌기아교세포종과 성상세포종 요소들의 혼합, 뇌실막세포종, 수막종, 뇌하수체 선종, 원시신경외배엽종양, 수모세포종, 원발성 중추신경계(CNS) 림프종 또는 CNS 생식세포 종양이다.
일부 구현예에서, 본 개시에 따라 치료되는 암은 청신경종, 역형성 성상세포종, 다형성 교모세포종 또는 수막종이다. 일부 구현예에서, 본 개시에 따라 치료되는 암은 뇌간 신경교종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 청소년 털모양 성상세포종, 수모세포종, 시신경 신경교종, 원시신경외배엽종양 또는 간상소체 종양이다.
병태 또는 질환을 치료하거나, 예방하거나 지연시키는 방법은 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료 유효량을, 급성 골수성 백혈병, ALS, 알츠하이머병, 은친화입자병, 암 대사, 만성 림프구성 백혈병, 대장 암종, 피질기저핵 변성, 낭성 섬유증, 확장성 심근병증, 듀시엔형 근이영양증, 엘러스-단로스 증후군, 자궁내막암, 파브리병, 가족성 자율신경기능이상, 가족성 고콜레스테롤혈증, 가족성 지속성 고인슐린성 저혈당증, 전두측두엽 치매, FTDP-17, 고셔병, 신경교종, 구상 아교세포 타우병증, HIV-1, 헌팅톤병, 허친슨-길포드 조로증 증후군, 고콜레스테롤혈증, 레버 선천성 흑암시, 편두통, 다발성 경화증, 골수이형성 증후군, NASH, 니만-픽, 비소세포 폐암, 통증, 파킨슨병, 페닐케톤뇨증, 픽병, 진행성 핵상 마비, 척수근위축증, 척수소뇌실조증 2형 또는 윌슨병이 있는 대상에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
비암 질환 또는 병태를 치료하거나, 예방하거나 지연시키는 방법은 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료 유효량을, 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS), 낭성 섬유증, 근이영양증, 다낭성 상염색체 우성 신장 질환, 암성 악액질, 양성 전립선 비대증, 류마티스성 관절염, 건선, 죽상동맥경화증, 비만, 망막병증(당뇨병성 망막병증 및 미숙아 망막병증 포함), 후수정체 섬유증식증, 신생혈관 녹내장, 연령 관련 황반 변성, 삼출성 황반 변성, 갑상선 비대증(그레이브스병 포함), 각막 및 다른 조직 이식, 유행성 각결막염, 비타민 A 결핍증, 콘택트렌즈 과다착용, 아토피성 각막염, 상윤부 각막염 및 익상편 건성 각막염, 바이러스 감염, 바이러스 감염 관련 염증, 만성 염증, 폐 염증, 신장증후군, 자간전증, 복수, 심낭 삼출(예컨대, 심낭염과 관련된 삼출), 흉막 삼출, 쇼그렌 증후군, 여드름 장미증, 플릭텐각막염, 매독, 지질 변성, 화학적 화상, 세균성 궤양, 진균성 궤양, 단순 포진 감염, 대상포진 감염, 원생동물 감염, 무렌 각막궤양, 테리엔 변연 변성, 변연 각질용해, 전신 루푸스, 다발동맥염, 외상, 베게너 사르코이드증, 파제트병, 공막염, 스티븐스-존슨병, 유사천포창, 방사상 각막절개술, 일스병, 베체트병, 겸상 세포 빈혈, 탄력섬유성가황색종, 스타가르트병, 평면부염, 만성 망막 박리, 정맥 폐쇄증, 동맥 폐쇄증, 경동맥 폐쇄성 질환, 만성 포도막염/유리체염, 눈 히스토플라스마증, 마이코박테리아 감염, 라임병, 베스트병, 근시, 시신경 유두소와, 과점도 증후군, 톡소플라스마증, 사르코이드증, 외상, 레이저 후 합병증, 홍색증 관련 질환(홍채 및 전방각의 신생혈관형성), 및 모든 형태의 증식성 유리체망막병증을 포함하는, 섬유혈관 또는 섬유 조직의 비정상적 증식에 의해 야기된 질환이 있는 대상에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본원에 기술된 방법에 따라 예방될 수 있고/있거나 치료될 수 있는 비신생물성 병태의 일부 예는 플라비비리대에 속하는 바이러스, 플라비바이러스, 페스티바이러스, 헤파시바이러스, 웨스트 나일 바이러스, C형 간염 바이러스(HCV) 또는 인간 유두종 바이러스(HPV)와 관련된 바이러스 감염을 포함하나 이에 한정되지 않는 바이러스 감염, 추체-간체 이영양증, 전립선염, 췌장염, 망막염, 백내장, 망막 변성, 베게너 육아종증, 근병증, 인두편도염, 생식세포 종양, 조합된 메틸말론산뇨증과 호모시스틴뇨증, cb1C 유형, 알츠하이머병, 고프롤린혈증, 여드름, 결핵, 숙신알데하이드 탈수소효소결핍증, 식도염, 정신 지체, 글리신 뇌병증, 크론병, 이분척추, 상염색체 열성 질환, 조현병, 신경관 결함, 골수이형성 증후군, 근위축성 측색 경화증, 신경세포염, 파킨슨병, 내번첨족, 디스트로핀병증, 뇌염, 방광 관련 장애, 구순열, 구개열, 자궁경부염, 경직, 지방종, 피부경화증, 지틀만 증후군, 소아마비, 마비, 아게네스 증후군, 동안신경 마비 및 척수근위축증을 포함한다.
비암 질환 또는 병태를 치료하거나, 예방하거나 지연시키는 방법은 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료 유효량을, 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS), 허친슨-길포드 조로증 증후군(HGPS), 지대근이영양증 1B형, 가족성 부분 지방이영양증 2형, 파킨슨증 17번 염색체를 갖는 전두측두엽 치매, 리처드슨 증후군, PSP-파킨슨증, 은친화입자병, 피질기저핵 변성, 픽병, 구상 아교세포 타우병증, 과들루프 파킨슨증, 근긴장성 이영양증, 다운증후군, 신생아 저산소증 허혈, 가족성 자율신경기능이상, 척수근위축증, 하이포크산틴 포스포리보실기 전이효소 결핍증, 엘러스-단로스 증후군, 후두각 증후군, 판코니 빈혈, 마르판 증후군, 혈전성 혈소판감소성 자반, 당원축적병 III형, 낭성섬유증, 신경 섬유종증, 티로신혈증(I형), 멩케병, 무알부빈혈증, 선천성 아세틸콜린에스터라아제 결핍증, 혈우병 B 결핍증(응고 인자 IX 결핍증), 열성 이영양성 수포성 표피박리증, 우성 이영양성 수포성 표피박리증, 신세뇨관 상피 세포 내의 체세포 돌연변이, 신경섬유종증 II형, X-연관 부신백질이영양증(X-ALD), FVII 결핍증, 동형접합 저베타지단백혈증, 모세혈관확장성운동실조증, 안드로겐 민감성, 일반 선천성 무피브리노겐혈증, 폐기종 위험, 점액다당류증 II형(헌터 증후군), 중증 III형 골형성 부전증, 엘러스-단로스 증후군 IV, 글란즈만 혈소판무력증, 경증 베틀렘 근병증, 도울링-미에라형 단순 수포성 표피박리증, 중증 MTHFR 결핍증, 급성 간헐적 포르피린증, 테이-삭스 증후군, 미오포스포릴라아제 결핍증(맥아들병), 만성 티로신혈증 1형, 태반 내의 돌연변이, 백혈구 부착 결핍증, 유전성 C3 결핍증, 신경섬유종증 I형, 태반 아로마타아제 결핍증, 뇌건성 황색종증, 듀시엔/베커형 근이영양증, 중증 인자 V 결핍증, 알파-지중해빈혈, 베타-지중해빈혈, 유전성 HL 결핍증, 레쉬-니한 증후군, 가족성 고콜레스테롤혈증, 포스포글리세레이트 키나아제 결핍증, 코우덴 증후군, X-연관 색소성 망막염(RP3), 크리글러-나자르 증후군 1형, 만성 티로신혈증 I형, 샌드호프병, 청소년기 성인발병 당뇨병(MODY), 가족성 결절성 경화증, 다낭성 신장 질환 1 또는 원발성 갑상선기능항진증이 있는 대상에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 비암 질환은 제WO2016/196386Al호, 제WO2016/128343A1호, 제WO2015/024876A2호 및 EP 제3053577A1호의 개시내용에 따라 예방될 수 있고/있거나 치료될 수 있는 비암 질환. 일부 구현예에서, 예방될 수 있고/있거나 치료될 수 있는 비암 질환은 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS), 허친슨-길포드 조로증 증후군(HGPS), 지대 근이영양증 1B형, 가족성 부분 지방이영양증 2형, 파킨슨증 17번 염색체를 갖는 전두측두엽 치매, 리처드슨 증후군, PSP-파킨슨증, 은친화입자병, 피질기저핵 변성, 픽병, 구상 아교세포 타우병증, 과들루프 파킨슨증, 근긴장성 이영양증, 다운증후군, 신생아 저산소증 허혈, 가족성 자율신경기능이상, 척수근위축증, 하이포크산틴 포스포리보실기 전이효소 결핍증, 엘러스-단로스 증후군, 후두각 증후군, 판코니 빈혈, 마르판 증후군, 혈전성 혈소판감소성 자반, 당원축적병 III형, 낭성 섬유증, 신경섬유종증, 티로신혈증(I형), 멩케병, 무알부빈혈증, 선천성 아세틸콜린에스터라아제 결핍증, 혈우병 B 결핍증(응고 인자 IX 결핍증), 열성 이영양성 수포성 표피박리증, 우성 이영양성 수포성 표피박리증, 신세뇨관 상피 세포 내의 체세포 돌연변이, 신경섬유종증 II형, X-연관 부신백질이영양증(X-ALD), FVII 결핍증, 동형접합 저베타지단백혈증, 모세혈관확장성운동실조증, 안드로겐 민감성, 일반 선천성 무피브리노겐혈증, 폐기종 위험, 점액다당류증 II형(헌터 증후군), 중증 III형 골형성 부전증, 엘러스-단로스 증후군 IV, 글란즈만 혈소판무력증, 경증 베틀렘 근병증, 도울링-미에라형 단순 수포성 표피박리증, 중증 MTHFR 결핍증, 급성 간헐적 포르피린증, 테이-삭스 증후군, 미오포스포릴라아제 결핍증(맥아들병), 만성 티로신혈증 1형, 태반 내의 돌연변이, 백혈구 부착 결핍증, 유전성 C3 결핍증, 신경섬유종증 I형, 태반 아로마타아제 결핍증, 뇌건성 황색종증, 듀시엔/베커형 근이영양증, 중증 인자 V 결핍증, 알파-지중해빈혈, 베타-지중해빈혈, 유전성 HL 결핍증, 레쉬-니한 증후군, 가족성 고콜레스테롤혈증, 포스포글리세레이트 키나아제 결핍증, 코우덴 증후군, X-연관 색소성 망막염(RP3), 크리글러-나자르 증후군 1형, 만성 티로신혈증 I형, 샌드호프병, 청소년기 성인발병 당뇨병(MODY), 가족성 결절성 경화증, 또는 다낭성 신장 질환 1을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
투여 방법
본원에 기술된 조성물은 비경구, 정맥내, 피내, 근육내, 결장, 직장 또는 복강내를 포함하는 다양한 방식으로 대상에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 소분자 스플라이싱 조절자 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 복강내 주사, 근육내 주사, 피하 주사, 또는 정맥내 주사에 의해 대상에게 투여된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 비경구적으로, 정맥내로, 근육내로 또는 경구로 투여될 수 있다. 소분자 스플라이싱 조절자를 포함하는 경구 제제는, 액체, 정제, 캡슐 등과 같은, 경구 투여에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 경구 제제는 위에서의 용해를 방지하거나 감소시키기 위해 추가로 코팅되거나 처리될 수 있다. 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 임의의 적절한 방법을 사용하여 대상에게 투여될 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적절한 제제 및 전달 방법은 일반적으로 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 소분자 스플라이싱 조절자는 약학적으로 허용 가능한 희석제, 담체 또는 부형제와 함께 약학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 조성물은 pH 조절제 및 완충제, 등장성 조절제, 습윤제 등, 예를 들어, 아세트산 나트륨, 젖산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 소르비탄 모노라우레이트, 올레산 트리에탄올아민 등을 포함하는 생리학적 조건에 근접하기 위해 필요한 약학적으로 허용 가능한 보조 물질을 함유할 수 있다.
본원에 기술된 약학적 제제는 경구, 비경구(예: 정맥내, 피하, 근육내, 골수내 주사, 경막내, 직접 심실내, 복강내, 림프내, 비강내 주사), 비강내, 구강, 국소 또는 경피 투여 경로를 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 방식으로 대상에게 투여될 수 있다. 본원에 기술된 약학적 제제는 수성 액체 분산액, 자가 유화 분산액, 고용체, 리포좀 분산액, 에어로졸, 고체 제형, 분말, 속방성(immediate release) 제제, 제어방출(controlled release) 제제, 급속 용융 제제, 정제, 캡슐, 알약, 지연 방출(delayed release) 제제, 연장 방출(extended release) 제제, 박동성 방출(pulsatile release) 제제, 다중미립자 제제, 및 혼합된 속방성 및 조절 방출 제제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 약학적 조성물은 경구 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 약학적 조성물은 국소 투여된다. 이러한 구현예에서, 본원에 기술된 약학적 조성물은 다양한 국소 투여 가능 조성물, 예컨대 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 샴푸, 스크럽제(scrubs), 마찰제(rubs), 도말제(smears), 약물처리된 스틱, 약물처리된 붕대, 향유연고, 크림 또는 연고로 제제된다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 약학적 조성물은 피부에 국소 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 약학적 조성물은 흡입에 의해 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 약학적 조성물은 비내투여용으로 제제된다. 이러한 제제는 비강 분무제, 비강 미스트제 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 약학적 조성물은 점안제로서 제제된다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 약학적 조성물은 약학 조성물은 (a) 포유류에게 전신 투여되고/되거나; (b) 포유류에게 경구 투여되고/되거나; (c) 포유류에게 정맥내로 투여되고/되거나; (d) 포유류에게 흡입에 의해 투여되고/되거나; (e) 포유류에게 코 투여에 의해 투여되고/되거나; (f) 포유류에게 주사에 의해 투여되고/되거나; (g) 포유류에게 국소 투여되고/되거나; (h) 안 투여에 의해 투여되고/되거나; (i) 포유류에게 직장 투여되고/되거나; (j) 포유류에게 비전신 또는 국소 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 약학적 조성물은 포유류에게 경구 투여된다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM은 전신 방식보다는 국소 방식으로 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM은 국소 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM은 전신 투여된다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐에 봉입될 수 있거나 정제로 타정될 수 있다. 경구 치료제 투여를 위해, 활성 화합물은 부형제와 함께 혼합될 수 있고, 정제, 트로키제 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 약학적으로 상용 가능한 결합제 및/또는 보조제 물질은 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 알약, 캡슐, 트로키제 등은 다음 성분 또는 유사한 성질의 화합물 중 어느 하나를 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대, 미세결정 셀룰로스, 검 트라가칸스 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대, 전분 또는 락토스; 붕해제, 예컨대, 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스(Sterotes); 활택제, 예컨대, 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대, 수크로스 또는 사카린; 또는 착향제, 예컨대, 페퍼민트, 메틸살리실레이트 또는 오렌지 향료.
흡입에 의한 투여를 위해, 화합물은 적절한 추진제, 예를 들어, 이산화탄소와 같은 기체를 함유하는 가압된 용기 또는 분배기, 또는 분무기로부터 에어로졸 분무의 형태로 전달된다.
전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의한 것일 수 있다. 경점막 또는 경피 투여를 위해, 침투 대상 장벽에 적절한 침투제가 제제에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 경점막 투여의 경우, 세제, 담즙산염, 및 푸시딘산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 분무제 또는 좌제의 사용을 통해 달성될 수 있다. 경피 투여의 경우, 활성 화합물은 당업계에 일반적으로 공지된 바와 같이 연고, 고약(salve), 겔 또는 크림으로 제제된다.
주사 용도에 적합한 SMSM은 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액, 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여를 위해, 적합한 담체는 생리식염수, 정균수, 크레모포르(Cremophor) EL™(BASF, 뉴욕주 파시파니 소재) 또는 인산염 완충 식염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 멸균 상태여야 하며, 쉽게 주입할 수 있는 정도로 유동적이어야 한다. 이는 제조 및 보관 조건하에서 안정해야 하며, 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물에 의한 오염으로부터 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산매일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅제의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 조성물에 등장화제, 예를 들어, 당, 폴리알코올 예컨대, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다.
투약 및 일정
본 발명의 방법에 사용되는 SMSM은, 예를 들어, 대상의 요구 사항, 치료 및/또는 촬영되는 병태의 중증도, 및/또는 이용되는 SMSM에 따라 달라질 수 있는 투여량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량은 특정 대상에서 진단된 질환의 유형 및 병기, 및/또는 SMSM과 함께 사용되는 영상기법의 유형을 고려하여 경험적으로 결정될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 대상에게 투여되는 투여량은 대상에서 유익한 진단 또는 치료 반응에 영향을 미치기에 충분해야 한다. 투여량의 크기는 또한 특정 대상에서 SMSM의 투여를 수반하는 임의의 유해 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의해 결정될 수 있다.
용이한 투여 및 투여량의 균일성을 위해 단위 제형으로 조성물을 제제하는 것이 유리하다. 본원에서 사용된 단위 제형은 치료되는 대상을 위한 단위 투여량으로서 맞추어진 물리적으로 구분된 단위를 지칭하고, 각각의 단위는 요구된 약학적 담체와 함께 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 단위 제형에 대한 세부사항은 활성 화합물의 고유한 특성 및 달성될 특정 치료 효과, 및 개체의 치료를 위해 이러한 활성 화합물을 배합하는 분야에 내재한 한계에 의해 조정되고 직접적으로 좌우된다. 이러한 화합물의 독성 및 치료 효능은 예를 들어, LD50(집단의 50%에 치명적인 투여량) 및 ED50(집단의 50%에 치료적으로 효과적인 투여량)을 측정하기 위한 세포 배양 또는 실험 동물에서의 절차에 의해 측정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 투여량비는 치료 계수이고 비 LD50/ED50으로서 표현될 수 있다. 큰 치료 계수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 화합물이 사용될 수 있지만, 감염되지 않은 세포에 대한 잠재적 손상을 최소화함으로써 부작용을 감소시키기 위해 이러한 화합물을 병에 걸린 조직의 부위로 표적화하는 전달 시스템을 설계하도록 주의를 기울여야 한다.
세포 배양 검정 및/또는 동물 연구로부터 수득된 치료 계수 데이터는 생체내 치료 계수를 예측하고 인간 대상과 같은 대상에서 사용하기 위한 투여량의 범위를 공식화하는 데 사용될 수 있다. 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간에게 사용하기 위한 투여량의 범위를 공식화하는 데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성을 거의 또는 전혀 갖지 않으면서 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 사용된 제형 및 이용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라질 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용되는 임의의 화합물에 대한 치료 유효 투여량은 세포 배양 검정으로부터 처음에 추정될 수 있다. 투여량은 세포 배양에서 결정된 증상의 반수 최대 억제를 달성하는 시험 화합물의 농도를 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하도록 동물 모델에서 공식화될 수 있다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 투여량을 보다 정확하게 결정하는 데 사용될 수 있다. 플라즈마에서의 수준은, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다. 질환 또는 병태를 예방하거나 감소시키는 데 있어서 특정 SMSM의 효과를 평가하기 위한 다양한 동물 모델 및 임상 검정이 당업계에 공지되어 있으며 본 발명에서 사용될 수 있다. 투여량은 사용된 제형 및 이용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라질 수 있다. 정확한 제제, 투여 경로 및 투여량은 환자의 상태를 고려하여 개별 의사에 의해 선택될 수 있다(예를 들면, 문헌[Fingl et al, 1975, In: The Pharmacological Basis of Therapeutics. Ch. 1 pi] 참조).
일부 양태에서, 제공된 SMSM은 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 10000, 또는 100000 이상의 치료 계수(LD50/ED50)를 갖는다. 일부 양태에서, 제공된 SMSM은 세포 배양에서 결정된 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 10000, 또는 100000 이상의 치료 계수(LD50/ED50)를 갖는다.
일부 양태에서, 제공된 SMSM은 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 10000, 또는 100000 이상의 IC50 생존율/EC50 스플라이싱 값을 갖는다. 일부 양태에서, 제공된 SMSM은 세포 배양에서 결정된 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 10000, 또는 100000 이상의 IC50 생존율/EC50 스플라이싱 값을 갖는다.
투여 시 SMSM을 사용하는 투여량이 인간에서는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 그램/m2일 수 있거나, 또는 또 다른 대상에서는 인간에서의 투여량과 유사한 투여량일 수 있다. 인간 이외의 대상에서의 SMSM의 투여량("투여량 X")은 인간에서의 SMSM의 투여량("투여량 Y")과 유사한데, 이는 투여량 X로 SMSM을 투여한 후 대상에서의 제거제의 혈청 농도가 투여량 Y로 해당 화합물을 투여한 후 인간에서의 SMSM의 혈청 농도와 동일한 경우이다.
본 설명의 범위 내에서, 의약의 제조, 약학 키트의 제조, 또는 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 인간 대상에서 질환을 예방하고/하거나 치료하는 방법에 사용할 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량은 약 1 μg 내지 약 50 그램의 범위 내의 양을 포함하도록 의도된다.
본 발명의 조성물은 매시간, 매일, 매주 또는 매월을 포함하여, 필요에 따라 자주 투여될 수 있다.
전술한 양태들 중 어느 하나에, (i) 화합물이 한 번 투여되거나; (ii) 화합물이 1일의 기간에 걸쳐 포유류에게 다회 투여되거나; (iii) 반복적으로 투여되거나; (iv) 연속적으로 투여되는 추가 구현예를 포함하여, 본원에 기술된 SMSM의 유효량의 단회 투여를 포함하는 추가 구현예가 있다.
전술한 양태들 중 어느 하나에, (i) 화합물이 단회 투여량으로서 연속적으로 또는 간헐적으로 투여되거나; (ii) 다회 투여 사이의 시간이 6시간이거나; (iii) 화합물이 8시간마다 포유류에게 투여되거나; (iv) 화합물이 12시간마다 포유류에게 투여되거나; (v) 화합물이 24시간마다 포유류에게 투여되는 추가 구현예를 포함하여, 본원에 기술된 SMSM의 유효량의 다회 투여를 포함하는 추가 구현예가 있다. 추가의 또는 대안적인 구현예에서, 방법은 본원에 기술된 SMSM의 투여가 일시적으로 중단되거나 투여되는 화합물의 투여량이 일시적으로 감소되는 휴약기를 포함하고; 휴약기의 말기에 화합물의 투약이 재개된다. 일 구현예에서, 휴약기의 길이는 2일 내지 1년으로 다양하다.
병용 요법
특정 경우에, 본원에 기술된 적어도 하나의 SMSM을 다른 치료제와 병용하여 투여하는 것이 적절하다. 예를 들어, 본원에 기술된 화합물 SMSM은 제2 치료제와 함께 공동 투여될 수 있으며, 여기서 SMSM 및 제2 치료제는 치료되는 질환, 장애 또는 병태의 상이한 양태를 조절함으로써, 어느 하나의 치료제 단독의 투여보다 더 큰 전체 이익을 제공한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM은 항암 요법과 병용하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 입체 조절자는 종래의 화학요법, 방사선요법, 호르몬 요법, 및/또는 면역요법과 병용하여 사용된다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM은 알킬화제(예: 테모졸로마이드, 시클로포스파미드, 이포스파마이드, 클로람부실, 부설판, 멜팔란, 메클로레타민, 우라무스틴, 티오테파, 니트로소우레아 등), 항대사물질(예: 5-플루오로우라실, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 류코보린, 카페시타빈, 시타라빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 젬시타빈, 페메트렉세드, 랄티트렉시드 등), 식물 알칼로이드(예: 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 포도필로톡신, 파클리탁셀, 도세탁셀 등), 국소이성화효소 억제제(예: 이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 에토포시드(VP16), 에토포시드 포스페이트, 테니포시드 등), 항종양 항생제(예: 독소루비신, 아드리아마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 악티노마이신, 블레오마이신, 미토마이신, 미톡산트론, 플리카마이신 등), 백금계 화합물(예: 시스플라틴, 옥살로플라틴, 카보플라틴 등), EGFR 억제제(예: 제피티닙, 에를로티닙 등) 등을 포함하는 종래의 화학요법제와 병용하여 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, SMSM은 하나 이상의 다른 SMSM과 병용하여 투여될 수 있다.
SMSM은 화학요법제의 투여 전에, 동시에, 또는 후에 이를 필요로 하는 대상에게 투여될 수 있다. 예를 들어, SMSM은 화학요법제(들)의 투여 시작 시간 전 적어도 8시간, 7시간, 6시간, 5시간, 4시간, 3시간, 2시간, 1.5시간, 1시간, 또는 30분에 대상에게 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 이들은 화학요법제(들)의 투여와 동시에 투여될 수 있다. 즉, 이들 구현예에서, SMSM은 화학요법제(들)의 투여가 시작될 때 동시에 투여된다. 다른 구현예에서, SMSM은 화학요법제(들)의 투여 시작 시간 후에 (예를 들어, 화학요법제의 투여 시작 시간 후 적어도 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간 또는 8시간에) 투여될 수 있다. 또는, SMSM은 화학요법제의 투여 완료 후 적어도 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간 또는 8시간에 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들 SMSM은 질환 또는 병태가 예방되거나 감소되도록 충분한 기간 동안 투여된다. 이러한 충분한 기간은 화학요법제(들)가 투여되는 기간과 동일하거나 상이할 수 있다. 특정 구현예에서, 화학요법제 또는 다수의 화학요법제들의 조합의 각각의 투여에 다회 투여량의 SMSM이 투여된다.
특정 구현예에서, SMSM의 적절한 투여량은 질환 또는 병태를 예방하거나 감소시키는 데 있어서 최적의 효과를 달성하기 위해 특정 시기 및/또는 특정 경로와 조합된다. 예를 들어, SMSM은 화학요법제 또는 화학요법제들의 조합의 투여를 시작하거나 완료하기 전 또는 후 적어도 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간 또는 12시간; 또는 적어도 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일; 또는 적어도 1주, 2주, 3주 또는 4주; 또는 적어도 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 12개월에 인간에게 경구 투여될 수 있다.
대상
본원에 기술된 SMSM 및 방법에 의해 치료될 수 있는 대상은 선택적 스플라이싱이 적용되는 mRNA를 생산하는 임의의 대상일 수 있고, 예를 들어, 상기 대상은 식물 또는 동물과 같은 진핵생물 대상일 수 있다. 일부 구현예에서, 대상은 포유류, 예컨대 인간이다. 일부 구현예에서, 대상은 인간이다. 일부 구현예에서, 대상은 비인간 동물이다. 일부 구현예에서, 대상은 태아, 배아, 또는 소아이다. 일부 구현예에서, 대상은 침팬지 및 기타 유인원과 같은 비인간 영장류, 및 원숭이 종; 소, 말, 양, 염소, 돼지와 같은 가축; 토끼, 개, 및 고양이와 같은 가축; 랫트, 마우스, 및 기니피그와 같은 설치류를 포함하는 실험 동물 등이다.
일부 구현예에서, 대상은 출생전(예: 태아), 소아(예: 신생아, 유아, 영아, 사춘기 전), 청소년, 사춘기, 또는 성인(예: 초년 성인, 중년 성인, 노인)이다. 인간 대상은 연령이 약 0개월 내지 약 120세 또는 그 이상일 수 있다. 인간 대상은 연령이 약 0 내지 약 12개월, 예를 들어 약 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 12개월일 수 있다. 인간 대상은 연령이 약 0세 내지 12세, 예를 들어, 약 0일 내지 30일; 약 1개월 내지 12개월; 약 1세 내지 3세; 약 4세 내지 5세; 약 4세 내지 12세; 약 1세, 2세, 3세, 4세, 5세, 6세, 7세, 8세, 9세, 10세, 11세 또는 12세일 수 있다. 인간 대상은 연령이 약 13세 내지 19세, 예를 들어, 약 13세, 14세, 15세, 16세, 17세, 18세 또는 19세일 수 있다. 인간 대상은 연령이 약 20세 내지 약 39세, 예를 들어, 약 20세, 21세, 22세, 23세, 24세, 25세, 26세, 27세, 28세, 29세, 30세, 31세, 32세, 33세, 34세, 35세, 36세, 37세, 38세 또는 39세일 수 있다. 인간 대상은 연령이 약 40세 내지 약 59세, 예를 들면, 약 40세, 41세, 42세, 43세, 44세, 45세, 46세, 47세, 48세, 49세, 50세, 51세, 52세, 53세, 54세, 55세, 56세, 57세, 58세 또는 59세일 수 있다. 인간 대상은 연령이 59세 초과일 수 있는데, 예를 들어, 약 60세, 61세, 62세, 63세, 64세, 65세, 66세, 67세, 68세, 69세, 70세, 71세, 72세, 73세, 74세, 75세, 76세, 77세, 78세, 79세, 80세, 81세, 82세, 83세, 84세, 85세, 86세, 87세, 88세, 89세, 90세, 91세, 92세, 93세, 94세, 95세, 96세, 97세, 98세, 99세, 100세, 101세, 102세, 103세, 104세, 105세, 106세, 107세, 108세, 109세, 110세, 111세, 112세, 113세, 114세, 115세, 116세, 117세, 118세, 119세 또는 120세일 수 있다. 인간 대상은 살아있는 대상 또는 사망한 대상을 포함할 수 있다. 인간 대상은 남성 대상 및/또는 여성 대상을 포함할 수 있다.
검정
유전자 발현 실험은 2개 이상의 실험 조건에서 발현된 유전자 발현 산물, 예컨대, mRNA의 상대적 양을 측정하는 단계를 종종 포함한다. 이는 유전자 발현 산물의 특정 서열의 변경된 수준이, 아마도 항상성 반응이나 병리학적 상태를 나타낼 수 있는, 유전자 발현 산물에 의해 암호화된 단백질에 대한 변화된 필요성을 시사할 수 있기 때문이다.
일부 구현예에서, 방법은 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 측정하거나, 검정하거나, 수득하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 이 방법은 유전자의 발현 수준이 생물학적 샘플을 진단하거나, 특징을 규명하거나 또는 분류하는 데 사용될 수 있는 유전자의 수 또는 그 수의 범위를 제공한다. 일부 구현예에서, 유전자 발현 데이터는 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준의 데이터에 상응한다. 사용되는 유전자의 수는 약 1개 내지 약 500개, 예를 들어 약 1~500개, 1~400개, 1~300개, 1~200개, 1~100개, 1~50, 1~25, 1~10, 10~500개, 10~400개, 10~300개, 10~200개, 10~100개, 10~50, 10~25, 25~500개, 25~400개, 25~300개, 25~200개, 25~100개, 25~50, 50~500개, 50~400개, 50~300개, 50~200개, 50~100개, 100~500개, 100~400개, 100~300개, 100~200개, 200~500개, 200~400개, 200~300개, 300~500개, 300~400개, 400~500개, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개, 34개, 35개, 36개, 37개, 38개, 39개, 40개, 41개, 42개, 43개, 44개, 45개, 46개, 47개, 48개, 49개, 50개, 55개, 60개, 65개, 70개, 75개, 80개, 85개, 90개, 95개, 100개, 110개, 120개, 130개, 140개, 150개, 160개, 170개, 180개, 190개, 200개, 210개, 220개, 230개, 240개, 250개, 260개, 270개, 280개, 290개, 300개, 310개, 320개, 330개, 340개, 350개, 360개, 370개, 380개, 390개, 400개, 410개, 420개, 430개, 440개, 450개, 460개, 470개, 480개, 490개, 500개 또는 임의의 포함된 범위 또는 정수일 수 있다. 예를 들어, 적어도 약 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 15개, 20개, 25개, 30개, 33개, 35개, 38개, 40개, 43개, 45개, 48개, 50개, 53개, 58개, 63개, 65개, 68개, 100개, 120개, 140개, 142개, 145개, 147개, 150개, 152개, 157개, 160개, 162개, 167개, 175개, 180개, 185개, 190개, 195개, 200개, 300개, 400개 또는 500개 이상의 총 유전자가 사용될 수 있다. 사용되는 유전자의 수는 약 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 15개, 20개, 25개, 30개, 33개, 35개, 38개, 40개, 43개, 45개, 48개, 50개, 53개, 58개, 63개, 65개, 68개, 100개, 120개, 140개, 142개, 145개, 147개, 150개, 152개, 157개, 160개, 162개, 167개, 175개, 180개, 185개, 190개, 195개, 200개, 300개, 400개 또는 500개 이하일 수 있다.
일부 구현예에서, 동일한 기관의 정상 세포 및/또는 조직과 비교하여, 상대적인 유전자 발현은, 상응하는 cDNA의 생산과 같은 RNA의 상대적인 전사율을 측정하고, 유전자 마커에 상응하는 유전자 서열로부터 발생된 프로브를 사용하여 생성된 DNA를 분석함으로써 측정될 수 있다. 따라서, 암으로 의심되는 세포의 전체 RNA 보체와 함께 역전사효소를 사용하여 생성된 cDNA의 수준은 상응하는 양의 cDNA를 생산하며, 이는 이어서 중합효소 연쇄 반응, 또는 일부 다른 수단들, 예컨대 선형 증폭, 등온 증폭, NASB, 또는 롤링 서클 증폭을 사용해 증폭될 수 있어 생성된 cDNA의 상대적 수준을 측정하여 유전자 발현의 상대적 수준을 측정할 수 있다. 유전자 발현 산물 수준을 측정하기 위한 일반적인 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다: 추가적인 세포학적 검정, 특정 단백질 또는 효소 활성에 대한 검정, 단백질 또는 RNA 또는 특정 RNA 스플라이스 변이체를 포함하는 특정 발현 산물에 대한 검정, 제자리 혼성화, 전체적 또는 부분적 게놈 발현 분석, 마이크로어레이 혼성화 검정, SAGE, 효소 연결된 면역흡착 검정, 질량 분광측정, 면역조직화학, 블롯팅, 마이크로어레이, RT-PCR, 정량 PCR, 시퀀싱, RNA 시퀀싱, DNA 시퀀싱(예: RNA로부터 수득된 cDNA의 시퀀싱); 차세대 시퀀싱, 나노공극 시퀀싱, 파이로시퀀싱 또는 나노스트링(Nanostring) 시퀀싱. 유전자 발현 산물 수준은 글리세르알데하이드 3-포스페이트 탈수소효소 또는 튜불린을 포함하나 이에 한정되지 않는 특정 유전자의 발현 수준 또는 총 mRNA와 같은 내부 표준으로 정규화될 수 있다.
유전자 발현 데이터는 일반적으로 세포 기능의 사진을 생성하기 위해 복수의 유전자의 활성(또는 발현)의 측정을 포함한다. 유전자 발현 데이터는 예를 들어, 능동적으로 분열하는 세포들을 구별하거나, 세포가 특정 치료에 어떻게 반응하는지를 보여주는 데 사용될 수 있다. 마이크로어레이 기술은 이전에 식별된 표적 유전자 및 다른 발현된 서열의 상대적 활성을 측정하는 데 사용될 수 있다. 유전자 발현의 순차적 분석(SAGE, SuperSAGE)과 같은 서열 기반 기법도 유전자 발현 데이터를 검정, 측정 또는 수득하는 데 사용된다. SuperSAGE는 특히 정확하며, 단지 미리정해진 세트만이 아니라 임의의 활성 유전자도 측정할 수 있다. RNA, mRNA 또는 유전자 발현 프로파일링 마이크로어레이에서, 수천 개의 유전자들의 발현 수준을 동시에 모니터링하여, 유전자 발현에 대한 특정 치료, 질환 및 발생 단계의 효과를 연구할 수 있다.
전술한 바에 따르면, 노던 블롯팅을 사용하고 본원에서 식별된 서열을 이용하여 이 목적을 위한 프로브를 개발함으로써 유전자, 마커, 유전자 발현 산물, mRNA, pre-mRNA 또는 이들의 조합의 발현 수준을 측정할 수 있다. 이러한 프로브는 DNA 또는 RNA 또는 합성 뉴클레오티드 또는 이들의 조합으로 구성될 수 있고, 유리하게는 유전자 마커에 상응하는 서열에 일치하거나 상보적인 뉴클레오티드 잔기들의 연속 스트레치(contiguous stretch)로 구성될 수 있다. 이러한 프로브는, 가장 유용하게는, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개, 34개, 35개, 36개, 37개, 38개, 39개, 40개, 41개, 42개, 43개, 44개, 45개, 46개, 47개, 48개, 49개, 50개, 51개, 52개, 53개, 54개, 55개, 56개, 57개, 58개, 59개, 60개, 61개, 62개, 63개, 64개, 65개, 66개, 67개, 68개, 69개, 70개, 71개, 72개, 73개, 74개, 75개, 80개, 85개, 90개, 95개, 100개, 110개, 120개, 130개, 140개, 150개, 160개, 175개 또는 200개 이상의 뉴클레오티드들을 포함하는, 적어도 15~200개의 잔기들의 연속 스트레치를 포함할 것이다. 따라서, 단일 프로브가 실험 세포의 전사체에 다회 결합하는 경우, 동일한 프로브와, 동일한 기관 또는 조직의 대조군 세포의 게놈으로부터 유래한 유사한 양의 전사체의 결합은 관찰가능한 약간의 결합을 야기하는 반면, 이것은 프로브 서열의 기원인 유전자 마커에 상응하는 서열을 포함하거나 이 서열에 상응하는 유전자, 마커, 유전자 발현 산물, mRNA 또는 pre-mRNA의 차등 발현을 나타낸다.
본 발명의 일부 구현예에서, 유전자 발현은 예를 들어, Affymetrix 어레이, cDNA 마이크로어레이, 올리고뉴클레오티드 마이크로어레이, 스폿팅 마이크로어레이, 또는 바이오라드(Biorad), 아질런트(Agilent) 또는 에펜도르프(Eppendorf)로부터의 다른 마이크로어레이 제품을 이용하는 마이크로어레이 분석에 의해 측정될 수 있다. 마이크로어레이는 단일 실험에서 검정될 수 있는 다수의 유전자들 또는 선택적 스플라이스 변이체들을 함유할 수 있기 때문에 특별한 이점을 제공한다. 일부 경우에, 마이크로어레이 장치는 전체 인간 게놈 또는 전사체, 또는 이의 실질적 분획을 함유함으로써, 유전자 발현 패턴, 게놈 서열 또는 선택적 스플라이싱의 포괄적 평가를 가능하게 할 수 있다. 마커는 문헌[Sambrook Molecular Cloning a Laboratory Manual 2001 and Baldi, P.], 및 문헌[Hatfield, W.G., DNA Microarrays and Gene Expression 2002]에 기술된 바와 같은 표준 분자 생물학 및 마이크로어레이 분석 기법을 사용하여 확인될 수 있다.
마이크로어레이 분석은 일반적으로 당업계에 공지된 방법을 사용하여 생물학적 샘플(예: 생검 또는 미세 바늘 흡인물)로부터 핵산을 추출하고 정제하는 것으로 시작한다. 발현 및 선택적 스플라이싱 분석을 위해, DNA로부터 RNA를 추출하고/하거나 정제하는 것이 유리할 수 있다. tRNA 및 rRNA와 같은 다른 형태의 RNA로부터 mRNA를 추출하고/하거나 정제하는 것이 더 유리할 수 있다. 일부 구현예에서, RIN이 5.0이하인 RNA 샘플은 전형적으로 다중유전자 마이크로어레이 분석에 사용되지 않으며, 대신에 단일 유전자 RT-PCR 및/또는 TaqMan 검정에만 사용될 수 있다. 마이크로어레이, RT-PCR 및 TaqMan 검정은 관련 분야에 공지된 표준 분자 기법이다. TaqMan 프로브 기반 검정은 유전자 발현 검정, DNA 정량화 및 SNP 유전자형분석을 포함하여 실시간 PCR에서 널리 사용된다.
다양한 키트가 핵산의 증폭 및 해당 방법의 프로브 생성에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, Ambion WT-발현 키트가 사용될 수 있다. Ambion WT-발현 키트는 별도의 리보솜 RNA(rRNA) 고갈 단계 없이 총 RNA를 직접적으로 증폭할 수 있게 한다. Ambion® WT 발현 키트를 사용하는 경우, Affymetrix® GeneChip® 인간, 마우스 및 래트 엑손 및 유전자 1.0 ST 어레이에서 50 ng의 총 RNA만큼 만큼 적은 양의 샘플을 분석할 수 있다. Affymetrix® 방법과 TaqMan® 실시간 PCR 데이터 사이의 보다 낮은 투입 RNA 요건과 높은 일치도 이외에, Ambion® WT 발현 키트는 민감도를 현저히 증가시킨다. 예를 들어, Ambion® WT 발현 키트를 사용하여 배경보다 더 검출된 더 큰 수의 프로브 세트를 증가된 신호-대-노이즈 비의 결과로서 엑손 수준에서 수득할 수 있다. Ambion WT 발현 키트는 추가 Affymetrix 표지화 키트와 함께 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, AmpTec 트리뉴클레오티드 나노 mRNA 증폭 키트(6299-A15)가 해당 방법에서 사용될 수 있다. ExpressArt® 트리뉴클레오티드 mRNA 증폭 나노 키트는 1 ng 내지 700 ng의 광범위한 투입 총 RNA에 적합하다. 총 RNA의 투입량 및 RNA의 요구된 수율에 따라, 키트는 10 μg 초과 범위의 RNA 수율로 1 라운드(투입 >300 ng 총 RNA) 또는 2 라운드(최소 투입량 1 ng 총 RNA)를 위해 사용될 수 있다. AmpTec의 독점적인 트리뉴클레오티드 프라이밍 기술은 rRNA에 대한 선택과 조합된, (보편적인 진핵생물 3'-폴리(A) 서열과 무관한) mRNA의 우선적 증폭을 야기한다. 이 키트는 cDNA 변환 키트 및 Affymetrix 표지화 키트와 함께 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 유전자 발현 수준은 시료를 먼저 수득하지 않고 개체에서 수득되거나 측정될 수 있다. 예를 들어, 유전자 발현 수준은 생체내에서, 즉 개체 내에서 측정될 수 있다. 생체내에서 유전자 발현 수준을 측정하는 방법은 당업계에 공지되어 있고, 영상화 기법, 예컨대, CAT, MRI; NMR; PET; 및 항체 또는 분자 비콘을 사용하는 단백질 또는 RNA 수준의 광학적, 형광 또는 생물광자 영상화를 포함한다. 이러한 방법은 본원에 참조로서 포함된 US 제2008/0044824호, US 제2008/0131892호에 기술되어 있다. 생체내 분자 프로파일링을 위한 추가 방법은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 1개, 2개 또는 3개 이상의 유전자의 1개, 2개 또는 3개 이상의 RNA 전사체(예를 들어, pre-mRNA 또는 mRNA 전사체, 또는 이의 동형)의 양을 조절하는지를 확인하는 방법이 본원에 제공된다.
일 구현예에서, 본원은 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 RNA 전사체의 양을 조절하는지를 확인하는 방법이 본원에 제공되며, 이는 (a) 세포를 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계, 및 (b) 세포에 의해 생산된 RNA 전사체의 양을 측정하는 단계를 포함하되, 여기서 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 부재 또는 음성 대조군(예: 비히클 대조군, 예컨대, PBS 또는 DMSO)의 존재하에서의 RNA 전사체의 양에 대한 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 존재하에서의 RNA 전사체의 양의 변화가, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 RNA 전사체의 양을 조절한다는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 RNA 전사체(예: mRNA 전사체)의 양을 조절하는지를 확인하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 제1 세포를 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계; (b) 제2 세포를 음성 대조군(예: 비히클 대조군, 예컨대, PBS 또는 DMSO)과 접촉시키는 단계; (c) 제1 세포 및 제2 세포에 의해 생산된 RNA 전사체의 양을 측정하는 단계; 및 (d) 제1 세포에 의해 생산된 RNA 전사체의 양을 제2 세포에 의해 발현된 RNA 전사체의 양과 비교하는 단계를 포함하되, 여기서 제2 세포에 의해 생산된 RNA 전사체의 양에 대한 제1 세포에 의해 생산된 RNA 전사체의 양의 변화가, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 RNA 전사체의 양을 조절한다는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, 세포와 화합물의 접촉은 세포 배양물에서 일어난다. 다른 구현예에서, 세포와 화합물의 접촉은 비인간 동물 대상과 같은 대상에서 일어난다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 RNA 전사체(예: mRNA 전사체)의 스플라이싱을 조절하는지를 확인하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 세포를 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 존재하에 배양하는 단계; 및 (b) 세포에 의해 생산된 두 개 이상의 RNA 전사체 스플라이스 변이체의 양을 측정하는 단계를 포함하되, 여기서 화합물의 부재 또는 음성 대조군(예: 비히클 대조군, 예컨대, PBS 또는 DMSO)의 존재하에서의 상기 두 개 이상의 RNA 전사체 스플라이스 변이체의 양에 대한 화합물의 존재하에서의 상기 두 개 이상의 RNA 전사체의 양의 변화가, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 RNA 전사체의 스플라이싱을 조절한다는 것을 나타낸다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 RNA 전사체(예: mRNA 전사체)의 스플라이싱을 조절하는지를 확인하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 세포를 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 존재하에 배양하는 단계; (b) 일정 시간 후 세포로부터 두 개 이상의 RNA 전사체 스플라이스 변이체를 단리하는 단계; 및 (c) 세포에 의해 생산된 상기 두 개 이상의 RNA 전사체 스플라이스 변이체의 양을 측정하는 단계를 포함하되, 여기서 화합물의 부재 또는 음성 대조군(예: 비히클 대조군, 예컨대, PBS 또는 DMSO)의 존재하에서의 상기 두 개 이상의 RNA 전사체 스플라이스 변이체의 양에 대한 화합물의 존재하에서의 상기 두 개 이상의 RNA 전사체의 양의 변화가, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 RNA 전사체의 스플라이싱을 조절한다는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 RNA 전사체(예: mRNA 전사체)의 스플라이싱을 조절하는지를 확인하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 제1 세포를 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 존재하에 배양하는 단계; (b) 제2 세포를 음성 대조군(예를 들어, 비히클 대조군, 예컨대, PBS 또는 DMSO)의 존재하에 배양하는 단계; (c) 제1 세포에 의해 생산된 두 개 이상의 RNA 전사체 스플라이스 변이체를 단리하고 제2 세포에 의해 생산된 두 개 이상의 RNA 전사체 스플라이스 변이체를 단리하는 단계; (d) 제1 세포 및 제2 세포에 의해 생산된 2개 이상의 RNA 전사체 스플라이스 변이체의 양을 측정하는 단계; 및 (e) 제1 세포에 의해 생산된 두 개 이상의 RNA 전사체 스플라이스 변이체의 양을 제2 세포에 의해 생산된 두 개 이상의 RNA 전사체 스플라이스 변이체의 양과 비교하는 단계를 포함하되, 여기서 제2 세포에 의해 생산된 상기 두 개 이상의 RNA 전사체 스플라이스 변이체의 양에 대한 제1 세포에 의해 생산된 상기 두 개 이상의 RNA 전사체 스플라이스 변이체의 양의 변화가, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 RNA 전사체의 스플라이싱을 조절한다는 것을 나타낸다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 RNA 전사체(예: mRNA 전사체)의 양을 조절하는지를 확인하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 무세포 시스템을 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계; 및 (b) 무세포 시스템에 의해 생산된 RNA 전사체의 양을 측정하는 단계를 포함하되, 여기서 화합물의 부재 또는 음성 대조군(예: 비히클 대조군, 예컨대, PBS 또는 DMSO)의 존재하에서의 RNA 전사체의 양에 대한 화합물의 존재하에서의 RNA 전사체의 양의 변화가, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 RNA 전사체의 양을 조절한다는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 RNA 전사체(예: mRNA 전사체)의 양을 조절하는지를 확인하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 제1 무세포 시스템을 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계; (b) 제2 무세포 시스템을 음성 대조군(예: 비히클 대조군, 예컨대, PBS 또는 DMSO)과 접촉시키는 단계; (c) 제1 무세포 시스템 및 제2 무세포 시스템에 의해 생산된 RNA 전사체의 양을 측정하는 단계; 및 (d) 제1 무세포 시스템에 의해 생산된 RNA 전사체의 양을 제2 무세포 시스템에 의해 발현된 RNA 전사체의 양과 비교하는 단계를 포함하되, 여기서 제2 무세포 시스템에 의해 생산된 RNA 전사체의 양에 대한 제1 무세포 시스템에 의해 생산된 RNA 전사체의 양의 변화가, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 RNA 전사체의 양을 조절한다는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, 무세포 시스템은 순수 합성 RNA, 합성 또는 재조합(정제된) 효소, 및 단백질 인자를 포함한다. 다른 구현예에서, 무세포 시스템은 합성 DNA 주형으로부터 전사된 RNA, 합성 또는 재조합(정제된) 효소, 및 단백질 인자를 포함한다. 다른 구현예에서, 무세포 시스템은 순수 합성 RNA 및 핵 추출물을 포함한다. 다른 구현예에서, 무세포 시스템은 합성 DNA 주형으로부터 전사된 RNA 및 핵 추출물을 포함한다. 다른 구현예에서, 무세포 시스템은 순수 합성 RNA 및 전체 세포 추출물을 포함한다. 다른 구현예에서, 무세포 시스템은 합성 DNA 주형으로부터 전사된 RNA 및 전체 세포 추출물을 포함한다. 일부 구현예에서, 무세포 시스템은 조절 RNA(예: 마이크로RNA)를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 RNA 전사체(예: mRNA 전사체)의 스플라이싱을 조절하는지를 확인하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 무세포 시스템을 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계; 및 (b) 무세포 시스템에 의해 생산된 두 개 이상의 RNA 전사체 스플라이스 변이체의 양을 측정하는 단계를 포함하되, 여기서 화합물의 부재 또는 음성 대조군(예: 비히클 대조군, 예컨대, PBS 또는 DMSO)의 존재하에서의 상기 두 개 이상의 RNA 전사체 스플라이스 변이체의 양에 대한 화합물의 존재하에서의 상기 두 개 이상의 RNA 전사체 스플라이스 변이체의 양의 변화가, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 RNA 전사체의 스플라이싱을 조절한다는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 RNA 전사체(예: mRNA 전사체)의 스플라이싱을 조절하는지를 확인하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 제1 무세포 시스템을 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계; (b) 제2 무세포 시스템을 음성 대조군(예: 비히클 대조군, 예컨대, PBS 또는 DMSO)과 접촉시키는 단계; (c) 제1 무세포 시스템 및 제2 무세포 시스템에 의해 생산된 두 개 이상의 RNA 전사체 스플라이스 변이체의 양을 측정하는 단계; 및 (d) 제1 세포 무함유 시스템에 의해 생산된 상기 두 개 이상의 RNA 전사체 스플라이스 변이체의 양을 제2 무세포 시스템에 의해 발현된 RNA 전사체의 양과 비교하는 단계를 포함하되, 여기서 제2 무세포 시스템에 의해 생산된 상기 두 개 이상의 RNA 전사체 스플라이스 변이체의 양에 대한 제1 무세포 시스템에 의해 생산된 상기 두 개 이상의 RNA 전사체 스플라이스 변이체의 양의 변화가, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 RNA 전사체의 스플라이싱을 조절한다는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, 무세포 시스템은 순수 합성 RNA, 합성 또는 재조합(정제된) 효소, 및 단백질 인자를 포함한다. 다른 구현예에서, 무세포 시스템은 합성 DNA 주형으로부터 전사된 RNA, 합성 또는 재조합(정제된) 효소, 및 단백질 인자를 포함한다. 다른 구현예에서, 무세포 시스템은 순수 합성 RNA 및 핵 추출물을 포함한다. 다른 구현예에서, 무세포 시스템은 합성 DNA 주형으로부터 전사된 RNA 및 핵 추출물을 포함한다. 다른 구현예에서, 무세포 시스템은 순수 합성 RNA 및 전체 세포 추출물을 포함한다. 다른 구현예에서, 무세포 시스템은 합성 DNA 주형으로부터 전사된 RNA 및 전체 세포 추출물을 포함한다. 일부 구현예에서, 무세포 시스템은 조절 RNA(예: 마이크로RNA)를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 RNA 전사체(예: mRNA 전사체)의 양을 조절하는지를 확인하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 세포를 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 존재하에 배양하는 단계; (b) 일정 시간 후 상기 세포로부터 RNA 전사체를 단리하는 단계; 및 (c) 상기 세포에 의해 생산된 RNA 전사체의 양을 측정하는 단계를 포함하되, 여기서 화합물의 부재 또는 음성 대조군(예: 비히클 대조군, 예컨대, PBS 또는 DMSO)의 존재하에서의 RNA 전사체의 양에 대한 화합물의 존재하에서의 RNA 전사체의 양의 변화가, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 RNA 전사체의 양을 조절한다는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 RNA 전사체(예: mRNA 전사체)의 양을 조절하는지를 확인하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 제1 세포를 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 존재하에 배양하는 단계; (b) 제2 세포를 음성 대조군(예: 비히클 대조군, 예컨대, PBS 또는 DMSO)의 존재하에 배양하는 단계; (c) 제1 세포에 의해 생산된 RNA 전사체를 단리하고 제2 세포에 의해 생산된 RNA 전사체를 단리하는 단계; (d) 제1 세포 및 제2 세포에 의해 생산된 RNA 전사체의 양을 측정하는 단계; 및 (e) 제1 세포에 의해 생산된 RNA 전사체의 양을 제2 세포에 의해 생산된 RNA 전사체의 양과 비교하는 단계를 포함하되, 여기서 제2 세포에 의해 생산된 RNA 전사체의 양에 대한 제1 세포에 의해 생산된 RNA 전사체의 양의 변화가, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 RNA 전사체의 양을 조절한다는 것을 나타낸다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉되거나 이와 함께 배양된 세포는 대상으로부터의 일차 세포이다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉되거나 이와 함께 배양된 세포는 질환이 있는 대상으로부터의 일차 세포이다. 특정 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉되거나 이와 함께 배양된 세포는 특정 유전자에 대한 RNA 전사체의 비정상적인 양과 관련된 질환이 있는 대상으로부터의 일차 세포이다. 일부 특정 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉되거나 이와 함께 배양된 세포는 특정 유전자의 동형의 비정상적인 양과 관련된 질환이 있는 대상으로부터의 일차 세포이다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉되거나 이와 함께 배양된 세포는 섬유아세포, 면역 세포, 또는 근육 세포이다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉되거나 이와 함께 배양된 세포는 질환 세포이다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉되거나 이와 함께 배양된 세포는 세포주로부터 유래한다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉되거나 이와 함께 배양된 세포는 질환이 있는 대상으로부터 유래한 세포주이다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉되거나 이와 함께 배양된 세포는 특정 유전자에 대한 비정상적 RNA 전사체 수준을 갖는 것으로 알려진 세포주로부터 유래한다. 특정 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉되거나 이와 함께 배양된 세포는 특정 유전자에 대한 비정상적 RNA 전사체 수준을 갖는 것으로 알려진 질환이 있는 대상으로부터 유래한 세포주로부터 유래한다. 일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉되거나 이와 함께 배양된 세포는 질환 세포주이다. 일부 특정 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉되거나 이와 함께 배양된 세포는 특정 유전자의 RNA 동형 및/또는 단백질 동형의 비정상적인 양을 갖는 것으로 알려진 질환이 있는 대상으로부터 유래한 세포주로부터 유래한다. 세포주의 비제한적인 예는 293, 3T3, 4T1, 721, 9L, A2780, A172, A20, A253, A431, A-549, A-673, ALC, B 16, B35, BCP-1, BEAS-2B, bEnd.3, BHK, BR 293, BT20, BT483, BxPC3, C2C12, C3 h-10T1/2, C6/36, C6, Cal-27, CHO, COR-L23, COS, COV-434, CML Tl, CMT, CRL7030, CT26, D17, DH82, DU145, DuCaP, EL4, EM2, EM3, EMT6, FM3, H1299, H69, HB54, HB55, HCA2, HEK-293, HeLa, Hepalclc7, HL-60, HMEC, Hs578T, HsS78Bst, HT-29, HTB2, HUVEC, Jurkat, J558L, JY, K562, Ku812, KCL22, KG1, KYOl, LNCap, Ma- Mel, MC-38, MCF-7, MCF-IOA, MDA-MB-231, MDA-MB-468, MDA-MB-435, MDCK, MG63, MOR/0.2R, MONO-MAC 6, MRC5, MTD-1A, NCI-H69, NIH-3T3, NALM-1, NSO, NW-145, OPCN, OPCT, PNT-1A, PNT-2, Raji, RBL, RenCa, RIN-5F, RMA, Saos-2, Sf21, Sf9, SiHa, SKBR3, SKOV-3, T2, T-47D, T84, THP1, U373, U87, U937, VCaP, Vero, VERY, W138, WM39, WT-49, X63, YAC-1 및 YAR 세포를 포함한다. 일 구현예에서, 세포는 환자로부터 유래한다.
일부 구현예에서, 투여량 반응 검정이 수행된다. 일 구현예에서, 투여량 반응 검정은, (a) 세포를 일정 농도의 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계; (b) 상기 세포에 의해 생산된 RNA 전사체의 양을 측정하는 단계로서, 화합물의 부재 또는 음성 대조군(예: 비히클 대조군, 예컨대, PBS 또는 DMSO)의 존재하에서의 RNA 전사체의 양에 대한 화합물의 존재하에서의 RNA 전사체의 양의 변화가, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 RNA 전사체의 양을 조절한다는 것을 나타내는 것인 단계; (c) 단계 (a) 및 (b)를 반복하는 단계로서, 변화된 유일한 실험 변수가 화합물 또는 이의 한 형태의 농도인 단계; 및 (d) 화합물 또는 이의 한 형태의 상이한 농도에서 생산된 RNA 전사체의 양을 비교하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 투여량 반응 검정은, (a) 세포를 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 존재하에 배양하는 단계, (b) 일정 시간 후 상기 세포로부터 RNA 전사체를 단리하는 단계; (c) 상기 세포에 의해 생산된 RNA 전사체의 양을 측정하는 단계로서, 화합물의 부재 또는 음성 대조군(예: 비히클 대조군, 예컨대, PBS 또는 DMSO)의 존재하에서의 RNA 전사체의 양에 대한 화합물의 존재하에서의 RNA 전사체의 양의 변화가, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 RNA 전사체의 양을 조절한다는 것을 나타내는 것인 단계; (d) 단계 (a), (b) 및 (c)를 반복하는 단계로서, 변화된 유일한 실험 변수가 화합물 또는 이의 한 형태의 농도인 단계; 및 (e) 화합물 또는 이의 한 형태의 상이한 농도에서 생산된 RNA 전사체의 양을 비교하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 투여량 반응 검정은 (a) 세포를 함유하는 마이크로타이터 플레이트의 각각의 웰을 상이한 농도의 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계; (b) 각각의 웰에서 세포에 의해 생산된 RNA 전사체의 양을 측정하는 단계; 및 (c) 화합물 또는 이의 한 형태의 상이한 농도에서 RNA 전사체의 양의 변화를 평가하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 일부 구현예에서, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 8시간, 12시간, 18시간, 24시간, 48시간 또는 72시간 이상의 기간 동안 세포를 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키거나 배양하거나, 조직 샘플을 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 음성 대조군과 접촉시킨다. 본원에 기술된 다른 구현예에서, 15분 내지 1시간, 1 내지 2시간, 2 내지 4시간, 6 내지 12시간, 12 내지 18시간, 12 내지 24시간, 28 내지 24 시간, 24 내지 48시간, 48 내지 72시간의 기간동안 세포를 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키거나 배양하거나, 조직 샘플을 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 음성 대조군과 접촉시킨다.
본원에 기술된 일부 구현예에서, 세포를 일정 농도의 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키거나 배양하거나, 조직 샘플을 일정 농도의 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키고, 여기서 농도는 0.01 μM, 0.05 μM, 1 μM, 2 μM, 5 μM, 10 μM, 15 μM, 20 μM, 25 μM, 50 μM, 75 μM, 100 μM 또는 150 μM이다. 본원에 기술된 다른 구현예에서, 세포를 일정 농도의 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키거나 배양하거나, 조직 샘플을 일정 농도의 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키고, 여기서 농도는 175 μM, 200 μM, 250 μM, 275 μM, 300 μM, 350 μM, 400 μM, 450 μM, 500 μM, 550 μM 600 μM, 650 μM, 700 μM, 750 μM, 800 μM, 850 μM, 900 μM, 950 μM 또는 1 mM이다. 본원에 기술된 일부 구현예에서, 세포를 일정 농도의 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키거나 배양하거나, 조직 샘플을 일정 농도의 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키고, 여기서 농도는 5 nM, 10 nM, 20 nM, 30 nM, 40 nM, 50 nM, 60 nM, 70 nM, 80 nM, 90 nM, 100 nM, 150 nM, 200 nM, 250 nM, 300 nM, 350 nM, 400 nM, 450 nM, 500 nM, 550 nM, 600 nM, 650 nM, 700 nM, 750 nM, 800 nM, 850 nM, 900 nM 또는 950 nM이다. 본원에 기술된 일부 구현예에서, 세포를 일정 농도의 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키거나 배양하거나, 조직 샘플을 일정 농도의 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키고, 여기서 농도는 0.01 μM 내지 0.1 μM, 0.1 μM 내지 1 μM, 1 μM 내지 50 μM, 50 μM 내지 100 μM, 100 μM 내지 500 μM, 500 μM 내지 1 nM, 1 nM 내지 10 nM, 10 nM 내지 50 nM, 50 nM 내지 100 nM, 100 nM 내지 500 nM, 500 nM 내지 1000 nM이다.
당업자에게 공지된 기법을 사용해 RNA 전사체의 양을 측정할 수 있다. 일부 구현예에서, 딥(deep) 시퀀싱, 예컨대, ILLUMINA® RNASeq, ILLUMINA® 차세대 시퀀싱(NGS), ION TORRENT™ RNA 차세대 시퀀싱, 454™ 파이로시퀀싱, 또는 올리고 라이게이션 검출에 의한 시퀀싱(SOLID™)을 이용하여 1개, 2개 또는 3개 이상의 RNA 전사체의 양을 측정한다. 다른 구현예에서, GENECHIP® 인간 엑손 어레이와 같은 엑손 어레이를 이용하여 다수의 RNA 전사체들의 양을 측정한다. 일부 구현예에서, 1개, 2개, 또는 3개 이상의 RNA 전사체의 양은 RT-PCR로 측정한다. 일부 구현예에서, 1개, 2개, 또는 3개 이상의 RNA 전사체의 양은 RT-qPCR로 측정한다. 이들 검정을 수행하기 위한 기법은 당업자에게 공지되어 있다.
일부 구현예에서, RNA 전사체를 측정하는 데 이용된 검정으로부터 얻은 데이터에 대해 통계학적 분석 또는 다른 분석을 수행한다. 일부 구현예에서, 화합물의 부재 또는 음성 대조군의 존재하에서의 양에 대해 화합물의 존재하에서의 양에 변화가 있는 RNA 전사체를 확인하기 위해 RNA 전사체를 측정하는 데 이용된 검정으로부터 얻은 데이터에 대해 스튜던트 t-검정 통계학적 분석을 수행한다. 특정 구현예에서, 변화가 있는 RNA 전사체의 스튜던트 t-검정 값은 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.1%이다. 일부 특정 구현예에서, 변화가 있는 RNA 전사체의 스튜던트 p 값은 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.1%이다. 일부 특정 구현예에서, 변화가 있는 RNA 전사체의 스튜던트 t-검정 및 p 값은 각각 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.1% 및 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.1%이다.
일부 구현예에서, SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 RNA 전사체의 양을 어떻게 변화시키는지 확인하기 위해 추가 분석이 수행된다. 특정 구현예에서, 화합물 또는 이의 한 형태의 부재, 또는 음성 대조군의 존재하에서의 RNA 전사체의 양에 대한 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 존재하에서의 RNA 전사체의 양의 변화가 RNA 전사체의 전사, 스플라이싱 및/또는 안정성의 변화에 기인하는지를 확인하기 위해 추가 분석이 수행된다. 당업자에게 공지된 기법을 이용하여 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 예를 들어, RNA 전사체의 전사, 스플라이싱 및/또는 안정성을 변화시키는지를 확인할 수 있다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 RNA 전사체의 안정성은 유전자 발현의 순차적 분석(SAGE), 차등 디스플레이 분석(DD), RNA 임의 프라이머(RAP)-PCR, 차등적으로 발현된 서열의 제한 엔도뉴클레아제 용해 분석(READS), 증폭된 제한 단편 길이 다형성(ALFP), 총 유전자 발현 분석(TOGA), RT-PCR, RT-qPCR, 고밀도 cDNA 필터 혼성화 분석(HDFCA), 억제 차감 혼성화(SSH), 차등 스크리닝(DS), cDNA 어레이, 올리고뉴클레오티드 칩 또는 조직 마이크로어레이에 의해 확인된다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 RNA 전사체의 안정성은 노던 블롯, RNase 보호 또는 슬롯 블롯에 의해 확인된다.
일부 구현예에서, 세포 또는 조직 샘플에서의 전사는 세포 또는 조직 샘플이 전사의 억제제, 예컨대, α-아마니틴, DRB, 플라보피리돌, 트립톨라이드 또는 악티노마이신-D와 접촉하거나 배양되기 전(예: 5분, 10분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 18시간, 24시간, 36시간, 48시간 또는 72시간 전) 또는 후(예: 5분, 10분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 18시간, 24시간, 36시간, 48시간 또는 72시간 후) 억제된다. 다른 구현예에서, 세포 또는 조직 샘플이 SMSM 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉하거나 배양되는 동안 상기 세포 또는 조직 샘플에서의 전사는 전사의 억제제, 예컨대, α-아마니틴, DRB, 플라보피리돌, 트립톨라이드 또는 악티노마이신-D에 의해 억제된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 RNA 전사체의 전사 수준은 핵 런-온(run-on) 검정 또는 시험관내 전사 개시 및 연장 검정에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, 전사의 검출은 방사성 또는 형광의 측정에 기반한다. 일부 구현예에서, PCR 기반 증폭 단계가 사용된다.
일부 구현예에서, 특정 유전자의 RNA 전사체의 선택적으로 스플라이싱된 형태의 양을 측정하여, 상기 유전자의 RNA 전사체의 1개 또는 2개 이상의 선택적으로 스플라이싱된 형태의 양의 변화가 있는지 확인한다. 일부 구현예에서, 특정 유전자에 의해 암호화된 동형의 양을 측정하여, 해당 동형의 양의 변화가 있는지 확인한다. 일부 구현예에서, RNA의 스플라이싱된 형태의 수준은 RT-PCR, RT-qPCR 또는 노던 블롯팅에 의해 정량된다. 다른 구현예에서, 서열 특이적 기법을 이용하여 개별 스플라이스 형태의 수준을 검출할 수 있다. 일부 구현예에서, 핵 추출물을 사용하여 시험관내에서 스플라이싱이 측정된다. 일부 구현예에서, 검출은 방사성 또는 형광의 측정에 기반한다. 당업자에게 공지된 기법을 이용하여, 유전자의 RNA 전사체의 선택적으로 스플라이싱된 형태의 양의 변화 및 유전자에 의해 암호화된 동형의 양의 변화를 측정하는 데 사용될 수 있다.
생물학적 샘플
대상이 선택적 스플라이싱 되는 mRNA를 생산하는지를 확인하기 위해 샘플, 예를 들어, 생물학적 샘플을 대상으로부터 채취하여 검사할 수 있다. 생물학적 샘플은 복수의 생물학적 샘플을 포함할 수 있다. 복수의 생물학적 샘플은 두 개 이상의 생물학적 샘플 예를 들어, 약 2~1000개, 2~500개, 2~250개, 2~100개, 2~75개, 2~50개, 2~25개, 2~10개, 10~1000개, 10~500개, 10~250개, 10~100개, 10~75개, 10~50개, 10~25개, 25~1000개, 25~500개, 25~250개, 25~100개, 25~75개, 25~50개, 50~1000개, 50~500개, 50~250개, 50~100개, 50~75개, 60~70개, 100~1000개, 100~500개, 100~250개, 250~1000개, 250~500개, 500~1000개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 30개, 35개, 40개, 45개, 50개, 51개, 52개, 53개, 54개, 55개, 56개, 57개, 58개, 59개, 60개, 61개, 62개, 63개, 64개, 65개, 66개, 67개, 68개, 69개, 70개, 71개, 72개, 73개, 74개, 75개, 76개, 77개, 78개, 79개, 80개, 81개, 82개, 83개, 84개, 85개, 90개, 95개, 100개, 110개, 120개, 130개, 140개, 150개, 160개, 170개, 180개, 190개, 200개, 210개, 220개, 230개, 240개, 250개, 275개, 300개, 325개, 350개, 375개, 400개, 425개, 450개, 475개, 500개, 550개, 600개, 650개, 700개, 750개, 800개, 850개, 900개, 950개, 1000개 이상의 생물학적 샘플을 함유할 수 있다. 생물학적 샘플은 복수의 대상으로부터 수득되어, 복수의 세트의 복수의 샘플을 제공할 수 있다. 생물학적 샘플은 약 2명 내지 약 1000명 이상의 대상, 예를 들어, 약 2~1000명, 2~500명, 2~250명, 2~100명, 2~50명, 2~25명, 2~20명, 2~10명, 10~1000명, 10~500명, 10~250명, 10~100명, 10~50명, 10~25명, 10~20명, 15~20명, 25~1000명, 25~500명, 25~250명, 25~100명, 25~50명, 50~1000명, 50~500명, 50~250명, 50~100명, 100~1000명, 100~500명, 100~250명, 250~1000명, 250~500명, 500~1000명, 또는 적어도 2명, 3명, 4명, 5명, 6명, 7명, 8명, 9명, 10명, 11명, 12명, 13명, 14명, 15명, 16명, 17명, 18명, 19명, 20명, 21명, 22명, 23명, 24명, 25명, 30명, 35명, 40명, 45명, 50명, 55명, 60명, 65명, 68명, 70명, 75명, 80명, 85명, 90명, 95명, 100명, 110명, 120명, 130명, 140명, 150명, 160명, 170명, 180명, 190명, 200명, 210명, 220명, 230명, 240명, 250명, 275명, 300명, 325명, 350명, 375명, 400명, 425명, 450명, 475명, 500명, 550명, 600명, 650명, 700명, 750명, 800명, 850명, 900명, 950명, 내지 1000명 이상의 대상으로부터 수득될 수 있다.
생물학적 샘플은 인간 대상으로부터 수득될 수 있다. 생물학적 샘플은 상이한 연령의 인간 대상으로부터 수득될 수 있다. 인간 대상은 출생전(예: 태아), 소아(예: 신생아, 유아, 영아, 사춘기전), 청소년, 사춘기 또는 성인(예: 초년 성인, 중년 성인, 노인)일 수 있다. 인간 대상은 연령이 약 0개월 내지 약 120세 또는 그 이상일 수 있다. 인간 대상은 연령이 약 0 내지 약 12개월, 예를 들어 약 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 12개월일 수 있다. 인간 대상은 연령이 약 0세 내지 12세, 예를 들어, 약 0일 내지 30일; 약 1개월 내지 12개월; 약 1세 내지 3세; 약 4세 내지 5세; 약 4세 내지 12세; 약 1세, 2세, 3세, 4세, 5세, 6세, 7세, 8세, 9세, 10세, 11세 또는 12세일 수 있다. 인간 대상은 연령이 약 13세 내지 19세, 예를 들어, 약 13세, 14세, 15세, 16세, 17세, 18세 또는 19세일 수 있다. 인간 대상은 연령이 약 20세 내지 약 39세, 예를 들어, 약 20세, 21세, 22세, 23세, 24세, 25세, 26세, 27세, 28세, 29세, 30세, 31세, 32세, 33세, 34세, 35세, 36세, 37세, 38세 또는 39세일 수 있다. 인간 대상은 연령이 약 40세 내지 약 59세, 예를 들면, 약 40세, 41세, 42세, 43세, 44세, 45세, 46세, 47세, 48세, 49세, 50세, 51세, 52세, 53세, 54세, 55세, 56세, 57세, 58세 또는 59세일 수 있다. 인간 대상은 연령이 59세 초과일 수 있는데, 예를 들어, 약 60세, 61세, 62세, 63세, 64세, 65세, 66세, 67세, 68세, 69세, 70세, 71세, 72세, 73세, 74세, 75세, 76세, 77세, 78세, 79세, 80세, 81세, 82세, 83세, 84세, 85세, 86세, 87세, 88세, 89세, 90세, 91세, 92세, 93세, 94세, 95세, 96세, 97세, 98세, 99세, 100세, 101세, 102세, 103세, 104세, 105세, 106세, 107세, 108세, 109세, 110세, 111세, 112세, 113세, 114세, 115세, 116세, 117세, 118세, 119세 또는 120세일 수 있다. 인간 대상은 살아있는 대상 또는 사망한 대상을 포함할 수 있다. 인간 대상은 남성 대상 및/또는 여성 대상을 포함할 수 있다.
생물학적 샘플은 예를 들어, 세포, 조직, 체액 또는 분비물로부터의 유전자, 또는 이로부터 유래한 유전자 발현 산물(예: 핵산, 예컨대, DNA 또는 RNA; 폴리펩티드, 예컨대, 단백질 또는 단백질 단편)의 발현 수준의 측정을 가능하게 하는 임의의 적합한 공급원으로부터 수득될 수 있다. 생물학적 샘플의 성질은 대상의 성질에 따라 달라질 수 있다. 생물학적 샘플이 미분화된 조직을 갖는 단세포 유기체 또는 다세포 유기체인 대상으로부터 유래한 경우, 생물학적 샘플은 세포, 예컨대, 세포 배양물의 샘플, 유기체의 절제물, 또는 전체 유기체를 포함할 수 있다. 생물학적 샘플이 다세포 유기체로부터 유래한 경우, 생물학적 샘플은 조직 샘플, 유체 샘플, 또는 분비물일 수 있다.
생물학적 샘플은 상이한 조직으로부터 수득될 수 있다. 용어 조직은 공통된 발생학적 기원을 갖고 유사한 또는 동일한 기능을 갖는 세포의 앙상블을 포함하기 위한 것이다. 용어 조직은 상이한 기원을 가질 수 있는 세포의 기능적 집단 및 조직체일 수 있는 기관 또한 포괄하는 의미이다. 생물학적 샘플은 임의의 조직으로부터 수득될 수 있다. 식물 유래의 적합한 조직은 표피 조직, 예컨대, 잎의 외면; 유관속 조직, 예컨대, 물관부 및 체관부, 및 기저 조직을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 식물 조직은 잎, 뿌리, 뿌리 끝, 줄기, 꽃, 종자, 방울, 싹, 구과, 꽃가루, 또는 이들의 부분 또는 조합도 포함할 수 있다.
생물학적 샘플은 하나 이상의 인간 또는 비인간 동물로부터 유래한 상이한 조직 샘플로부터 수득될 수 있다. 적합한 조직은 결합 조직, 근육 조직, 신경 조직, 상피 조직 또는 이들의 부분 또는 조합을 포함할 수 있다. 적합한 조직은 폐, 심장, 혈관(예: 동맥, 정맥, 모세혈관), 침샘, 식도, 위, 간, 담낭, 췌장, 결장, 직장, 항문, 시상하부, 뇌하수체, 송과샘, 갑상선, 부갑상선, 부신, 신장, 요관, 방광, 요도, 림프절, 편도선, 아데노이드, 흉선, 비장, 피부, 근육, 뇌, 척수, 신경, 난소, 나팔관, 자궁, 질 조직, 유선, 고환, 정관, 정낭, 전립선, 음경 조직, 인두, 후두, 기관, 기관지, 횡격막, 골수, 모낭, 또는 이들의 조합의 전부 또는 일부도 포함할 수 있다. 인간 또는 비인간 동물로부터의 생물학적 샘플은 체액, 분비물 또는 배출물도 포함할 수 있는데, 예를 들어, 생물학적 샘플은 수양액, 유리체액, 담즙, 혈액, 혈액 혈청, 모유, 뇌척수액, 내림프, 외림프, 여성 사정액, 양수, 위액, 월경분비물, 점액, 복막액, 흉수, 침, 피지, 정액, 땀, 눈물, 질 분비물, 토사물, 소변, 대변 또는 이들의 조합의 샘플일 수 있다. 생물학적 샘플은 건강한 조직, 질환 조직, 질환이 있는 것으로 의심되는 조직, 또는 이들의 조합으로부터 유래할 수 있다.
일부 구현예에서, 생물학적 샘플은 유체 샘플, 예를 들어 혈액, 혈청, 객담, 소변, 정액, 또는 다른 생물학적 유체의 샘플이다. 특정 구현예에서, 샘플은 혈액 샘플이다. 일부 구현예에서, 생물학적 샘플은 조직 샘플, 예컨대 조직 내 질환의 존재 또는 부재를 확인하기 위해 채취한 조직 샘플이다. 특정 구현예에서, 샘플은 갑상선 조직의 샘플이다.
생물학적 샘플은 질환 진행의 상이한 단계 또는 상이한 조건에서 대상으로부터 수득될 수 있다. 질환 진행의 상이한 단계 또는 상이한 조건은 건강한 상태, 일차 증상의 발병기, 이차 증상의 발병기, 삼차 증상의 발병기, 일차 증상의 경과 동안, 이차 증상의 경과 동안, 삼차 증상의 경과 동안, 일차 증상의 말기, 이차 증상의 말기, 삼차 증상의 말기, 일차 증상의 말기 후, 이차 증상의 말기 후, 삼차 증상의 말기 후, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 질환 진행의 상이한 단계는 질환이 있는 것으로 진단되거나 의심된 후 일정 시간, 예를 들어, 질환이 있는 것으로 진단되거나 의심된 후 적어도 약 또는 적어도 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간 또는 24시간; 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일 또는 28일; 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주 또는 20주; 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 12개월; 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 6년, 7년, 8년, 9년, 10년, 11년, 12년, 13년, 14년, 15년, 16년, 17년, 18년, 19년, 20년, 21년, 22년, 23년, 24년, 25년, 26년, 27년, 28년, 29년, 30년, 31년, 32년, 33년, 34년, 35년, 36년, 37년, 38년, 39년, 40년, 41년, 42년, 43년, 44년, 45년, 46년, 47년, 48년, 49년 또는 50년일 수 있다. 질환 진행의 상이한 단계 또는 상이한 조건은 작용 또는 상태, 예를 들어, 약물을 사용한 치료, 수술을 이용한 치료, 시술을 이용한 치료, 표준 관리 처치의 수행, 휴식, 수면, 식사, 단식, 걷기, 달리기, 인지 과제의 수행, 성적 활동, 사고, 점프, 배뇨, 이완, 고정된 상태, 정서적으로 외상을 입은 상태, 충격을 받은 상태 등의 전, 도중 또는 후를 포함할 수 있다.
본 개시의 방법은 대상 또는 한 세트의 대상으로부터의 생물학적 샘플의 분석을 가능하게 한다. 상기 대상(들)은 예를 들어, 인간, 비인간 영장류, 설치류, 개, 고양이, 돼지, 어류 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는 임의의 동물(예: 포유류)일 수 있다. 본 방법 및 조성물은 본원에 기술된 바와 같이 인간으로부터의 생물학적 샘플에 적용될 수 있다.
생물학적 샘플은 당업계에 공지되어 있는 방법, 예컨대, 본원에서 제공된 생검 방법, 면봉 채취, 찰과법(scraping), 채혈, 또는 임의의 다른 적합한 방법에 의해 수득될 수 있다. 생물학적 샘플은 본 개시의 키트의 구성 요소를 사용하여 수득, 저장, 또는 운반될 수 있다. 일부 경우에, 본 개시의 방법에 따라 분석, 특징규명 또는 진단을 위해 다수의 갑상선 샘플과 같은 다수의 생물학적 샘플을 수득할 수 있다. 일부 경우에, 본 개시의 방법에 의한 진단 또는 특징규명을 위해 다수의 생물학적 샘플, 예컨대, 한 유형의 조직(예: 갑상선)으로부터 하나 이상의 샘플 및 또 다른 유형의 조직(예: 볼)으로부터 하나 이상의 샘플을 수득할 수 있다. 일부 경우에, 동일한 또는 상이한 시간에 다수의 샘플, 예컨대, 한 유형의 조직(예: 갑상선)으로부터 하나 이상의 샘플 및 또 다른 조직(예: 볼)으로부터 하나 이상의 샘플을 수득할 수 있다. 일부 경우에, 상이한 시점에 수득된 샘플은 상이한 방법에 의해 저장 및/또는 분석된다. 예를 들어, 샘플을 수득하여 (예를 들면, 일상적인 염색을 이용한) 세포학적 분석으로 분석할 수 있다. 일부 경우에, 세포학적 분석의 결과를 기반으로 대상으로부터 추가 샘플을 수득할 수 있다. 암 또는 다른 병태의 진단은 의사, 간호사 또는 다른 의료 전문가에 의한 대상의 검사를 포함할 수 있다. 검사는 일상적인 검사의 부분일 수 있거나, 검사는 통증, 병, 병의 예측, 의심스런 혹 또는 덩어리의 존재, 질환, 또는 병태 중 하나를 포함하나 이에 한정되지 않는 구체적인 질병에 기인할 수 있다. 대상은 질환 또는 병태를 인지할 수도 있고 인지하지 못할 수도 있다. 의료 전문가는 시험을 위해 생물학적 샘플을 수득할 수 있다. 일부 경우에, 의료 전문가는 생물학적 샘플의 제출을 위해 대상을 시험 기관 또는 실험실에 의뢰할 수 있다. 본원에서 제공된 수득 방법은 미세 바늘 흡인, 코어 바늘 생검, 진공 보조 생검, 절개 생검, 절제 생검, 펀치 생검, 면도 생검 또는 피부 생검을 포함하는 생검 방법을 포함한다. 일부 경우에, 본원에 제공된 방법 및 조성물은 FNA에 의해 수득된 생물학적 샘플로부터 얻은 데이터에만 적용된다. 일부 경우에, 본원에 제공된 방법 및 조성물은 FNA 또는 수술 생검에 의해 수득된 생물학적 샘플로부터 얻은 데이터에만 적용된다. 일부 경우에, 본원에 제공된 방법 및 조성물은 수술 생검에 의해 수득된 생물학적 샘플로부터 얻은 데이터에만 적용된다. 비침습 방법, 예컨대, 피부 또는 자궁경부의 찰과법, 뺨의 면봉 채취, 침 채취, 소변 채취, 대변 채취, 생리액, 눈물 또는 정액의 채취를 포함하나 이에 한정되지 않는 방법으로 생물학적 샘플을 수득할 수 있다. 생물학적 샘플은 침습적 시술에 의해 수득될 수 있으며, 이러한 시술은 생검, 폐포 또는 폐 세척, 바늘 흡인, 또는 채혈을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 생검 방법은 절개 생검, 절제 생검, 펀치 생검, 면도 생검, 또는 피부 생검을 추가로 포함할 수 있다. 바늘 흡인 방법은 미세 바늘 흡인, 코어 바늘 생검, 진공 보조 생검, 또는 대형 코어 생검을 추가로 포함할 수 있다. 충분한 양의 생물학적 물질을 확보하기 위해 다수의 생물학적 샘플을 본원의 방법으로 수득할 수 있다. 적합한 갑상선 샘플을 수득하는 방법은 당업계에 공지되어 있고, 그 전체가 참조로서 본원에 포함되는 갑상선 결절 관리에 대한 ATA 지침에 추가로 기술되어 있다(문헌[Cooper et al. Thyroid Vol. 16 No. 2 2006]). 생물학적 샘플을 수득하는 일반적인 방법도 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 그 전체가 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Ramzy, Ibrahim Clinical Cytopathology and Aspiration Biopsy 2001]에 추가로 기술되어 있다. 생물학적 샘플은 갑상선 결절 또는 의심된 갑상선 종양의 미세 바늘 흡인물일 수 있다. 미세 바늘 흡인물 샘플링 시술은 초음파, X-선 또는 다른 영상화 장치를 사용하여 유도될 수 있다.
일부 경우에, 추가 진단을 위해 종양전문의, 외과의, 또는 내분비전문의와 같은 전문가에게 대상을 의뢰할 수 있다. 마찬가지로 전문가는 시험을 위해 생물학적 샘플을 수득하거나 생물학적 샘플의 제출을 위해 개체를 시험 센터 또는 실험실에 의뢰할 수 있다. 임의의 경우에, 생물학적 샘플은 의사, 간호사, 또는 의료 기술자, 내분비전문의, 세포학자, 채혈사, 방사선사, 또는 호흡기내과전문의와 같은 다른 의료 전문가에 의해 수득될 수 있다. 의료 전문가는 샘플에 대해 수행하기에 적절한 시험 또는 검정을 표시할 수 있으며, 또는 본 개시의 분자 프로파일링 사업을 통해 어떤 검정 또는 시험이 가장 적절하게 표시되는지 상담할 수 있다. 분자 프로파일링 사업은 상담 업무에 대해, 샘플 획득 및/또는 보관에 대해, 재료에 대해, 또는 제공된 모든 제품 및 서비스에 대해 개인 또는 그의 의료 또는 보험 제공자에게 비용을 청구할 수 있다.
의료 전문가는 초기 진단 또는 샘플 획득에 관여할 필요가 없다. 개인은 대안으로, 처방전 없이 구매 가능한 키트를 사용하여 샘플을 수득할 수 있다. 이 키트는 본원에 기술된 바와 같은 샘플을 수득하기 위한 수단, 검사를 위해 샘플을 저장하기 위한 수단, 및 키트의 적절한 사용을 위한 설명서를 포함할 수 있다. 일부의 경우, 분자 프로파일링 서비스가 키트 구매 가격에 포함된다. 다른 경우에, 분자 프로파일링 서비스는 별도로 청구된다.
분자 프로파일링 사업에 의해 사용하기에 적합한 생물학적 샘플은 시험 대상 개체의 조직, 세포, 핵산, 유전자, 유전자 단편, 발현 산물, 유전자 발현 산물, 및/또는 유전자 발현 산물 단편을 함유하는 임의의 물질일 수 있다. 샘플 적합성 및/또는 타당성을 결정하기 위한 방법이 제공된다. 생물학적 샘플은 개체의 조직, 세포, 및/또는 세포로부터의 또는 세포로부터 유래한 생물학적 물질을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 샘플은 세포 또는 조직의 이종 또는 동종 집단일 수 있다. 본원에 기술된 분석 방법에 적합한 샘플을 제공할 수 있는, 당업계에 공지되어 있는 임의의 방법을 사용하여 생물학적 샘플을 수득할 수 있다.
생물학적 샘플을 수득하는 것은 키트의 사용에 의해 보조될 수 있다. 생물학적 샘플을 수득, 보관 및/또는 배송하기 위한 용구를 함유하는 키트가 제공될 수 있다. 키트는 예를 들어, 생물학적 샘플의 채취를 위한 용구 및/또는 기구(예: 멸균 면봉, 멸균 탈지면, 소독제, 바늘, 주사기, 메스, 마취 면봉, 칼, 큐렛 날, 액체 질소 등)를 함유할 수 있다. 키트는 예를 들어, 생물학적 샘플의 저장 및/또는 보존을 위한 용구 및/또는 기구(예: 용기; 온도 제어를 위한 용구, 예컨대, 얼음, 얼음 팩, 냉각 팩, 드라이 아이스, 액체 질소; 화학적 보존제 또는 완충제, 예컨대, 포름알데하이드, 포르말린, 파라포름알데하이드, 글루타르알데하이드, 알코올 예컨대 에탄올 또는 메탄올, 아세톤, 아세트산, HOPE 고정제(헤페스-글루탐산 완충제 매개 유기 용매 보호 효과), 헤파린, 식염수, 포스페이트 완충 식염수, TAPS, 비신(bicine), 트리스(Tris), 트리신(tricine), TAPSO, HEPES, TES, MOPS, PIPES, 카도딜레이트, SSC, MES, 포스페이트 완충제; 프로테아제 억제제, 예컨대, 아프로티닌, 베스타틴, 칼파인 억제제 I 및 II, 키모스타틴, E-64, 류펩틴, 알파-2-마크로글로불린, 페파블록(pefabloc) SC, 펩스타틴, 페닐메탄설포닐 플루오라이드, 트립신 억제제; DNAse 억제제, 예컨대, 2-머캅토에탄올, 2-니트로-5-티시아노벤조산, 칼슘, EGTA, EDTA, 황산도데실나트륨, 요오도아세테이트 등; RNAse 억제제, 예컨대, 리보뉴클레아제 억제제 단백질; 이중 증류수; DEPC(디에틸프로카보네이트) 처리된 물 등)를 함유할 수 있다. 키트는 사용 설명서를 포함할 수 있다. 키트는 배송에 적합한 용기로서 제공되거나 이를 함유할 수 있다. 배송 용기는 절연 용기일 수 있다. 배송 용기는 채취 기관(예: 실험실, 의료 센터, 유전자 검사 회사 등)에 반신될 수 있다. 키트는 가정용으로 또는 의료 전문가가 사용하기 위해 대상에게 제공될 수 있다. 또는, 키트는 의료 전문가에게 직접 제공될 수 있다.
하나 이상의 생물학적 샘플이 소정의 대상으로부터 수득될 수 있다. 일부 경우에, 약 1개 내지 약 50개의 생물학적 샘플, 예를 들어, 약 1~50개, 1~40개, 1~30개, 1~25개, 1~20개, 1~15개, 1~10개, 1~7개, 1~5개, 5~50개, 5~40개, 5~30개, 5~25개, 5~15개, 5~10개, 10~50개, 10~40개, 10~25개, 10~20개, 25~50개, 25~40개의 생물학적 샘플을 소정의 대상으로부터 수득할 수 있거나, 또는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개, 34개, 35개, 36개, 37개, 38개, 39개, 40개, 41개, 42개, 43개, 44개, 45개, 46개, 47개, 48개, 49개, 또는 50개의 생물학적 샘플을 소정의 대상으로부터 수득할 수 있다. 소정의 대상으로부터의 다수의 생물학적 샘플은 동일한 공급원(예: 동일한 조직), 예를 들어, 다수의 혈액 샘플, 또는 다수의 조직 샘플, 또는 다수의 공급원(예: 다수의 조직)으로부터 수득될 수 있다. 소정의 대상으로부터 다수의 생물학적 샘플을 동시에 또는 상이한 시간에 수득할 수 있다. 소정의 대상으로부터 다수의 생물학적 샘플을 동일한 조건 또는 상이한 조건에서 수득할 수 있다. 소정의 대상으로부터 다수의 생물학적 샘플을 대상의 동일한 질환 진행 또는 상이한 질환 진행에서 수득할 수 있다. 다수의 생물학적 샘플이 특정 대상으로부터 동일한 공급원(예: 동일한 조직)으로부터 채취되는 경우, 샘플은 단일 샘플로 조합될 수 있다. 이러한 방식으로 샘플을 조합하는 것은 시험 및/또는 분석을 위해 충분한 물질이 수득되는 것을 보장할 수 있다.
실시예
이 실시예들은 단지 예시적인 목적을 위해 제공되며, 본원에 제공된 청구범위를 한정하기 위한 것이 아니다. 본원에 기술된 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질 및 시약은 합성될 수 있거나, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 아크로스 오가닉스(Acros Organics), 플루카(Fluka) 및 피셔 사이언티픽(Fischer Scientific)과 같은 상업적 공급원으로부터 수득될 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
A: 생물학적 실시예
실시예 A1: 스플라이싱 검정(MAPTau, MADD, FOXM1)
다양한 세포주를 본원에 기술된 SMSM으로 처리한다. 그런 다음, RNA를 단리하고, cDNA를 합성하고, qPCR을 수행하고, SMSM의 다양한 mRNA 표적의 수준을 측정한다. 일부 경우에, RNA를 단리하고, cDNA를 합성하고, qPCR을 수행하고, 다양한 세포 샘플에서 mRNA 동형의 수준을 측정한다.
용구
Cells to Ct 키트: ThermoFisher, AM1728. TaqMan 유전자 발현 마스터 혼합물: ThermoFisher, 4369542. PPIA 프로브/프라이머: ThermoFisher, Hs03045993_gH, VIC-MGB_PL.
프로브/프라이머 서열:
FoxM1
FOXM1 A2 프로브/프라이머: IDT DNA
프라이머 1: ACA GGT GGT GTT TGG TTA CA
프라이머 2: AAA TTA AAC AAG CTG GTG ATG GG
프로브: /56-FAM/AG TTC TTT A/Zen/G TGG CGA TCT GCG AGA /3IABkFQ/
FOXM1 BC 프로브/프라이머: IDT DNA
프라이머 1: GAG CTT GCC CGC CAT AG
프라이머 2: CTG GTC CTG CAG AAG AAA GAG
프로브: /5HEX/CC AAG GTG C/ZEN/T GCT AGC TGA GGA /3IABkFQ/
MADD
동형 4(WT)
프라이머 1: GGC TAA ATA CTC TAA TGG AGA TTG TTA C
프라이머 2: GGC TGT GTT TAA TGA CAG ATG AC
프로브: /5HEX/AG TGG TGA A/ZEN/G GAA ACA GGA GGG CGT TAG /3IABkFQ/
동형 3(Ex16)
프라이머 1: CAC TGT TGG GCT GTG TTT AAT G
프라이머 2: ACA GTA CCA GCT TCA GTC TTT C
프로브: /56-FAM/TC TGA AAG G/ZEN/A AAC AGG AGG GCG TT/3IABkFQ/
MAPTau
MAPT 전장(4R) 프로브/프라이머: IDT DNA
프라이머 1: CCA TGC CAG ACC TGA AGA AT
프라이머 2: TTG GAC TGG ACG TTG CTA AG
프로브: /5HEX/AA TTA TCT G/ZEN/C ACC TTC CCG CCT CC/3IABkFQ/
MAPT 절두(3R) 프로브/프라이머: IDT DNA
프라이머 1: AGA TCG GCT CCA CTG AGA A
프라이머 2: GGT TTA TGA TGG ATG TTG CCT AAT G
프로브: /56-FAM/CA ACT GGT T/ZEN/T GTA GAC TAT TTG CAC CTT CCC /3IABkFQ/
세포:
사용된 세포는 93-T449, A-375, A-673, ASPC-1, BxPC-3, CCL-136, Daoy, DU-145, G-401, Hep-3B, IMR-32, K-562, LP-LoVo, MDA-MB-157, MDA-MB-231-luc, MDA-MB-468, MG-63, Ms751, NCI-H358, PACA-2, PANC-1, PC-3, RGX-MPC-11, RGX-PACA-2, SH-SY5Y, SJSA, SKOV3, SNU-16, SW872 (HTB-92), TOLEDO, T.T, U-118, U-251MG, U-87MG, 및 Z-138 세포를 포함한다.
실험 당일, 96-웰 플레이트에 목적 세포주를 심는다. 해당 세포를 2.0 x 105개 세포/mL의 농도까지 완전 성장 배지로 희석하고, 100 μL의 세포를 각각의 웰에 첨가한다(웰당 20,000개의 세포). 세포를 도말 직후에 화합물로 처리한다.
그런 다음, HP 화합물 분배기를 사용하여 화합물을 세포 플레이트에 첨가한다. 초기 실험에서, 10 μM의 최고 농도 및 8점 4배 희석 방식이 사용된다. 스톡 화합물은 5 mM의 농도로 제조되고, DMSO 농도는 0.2%로 설정된다. DMSO는 모든 화합물 함유 웰 및 비처리 세포를 정규화하는 데 사용된다.
처리된 세포를 5% CO2 배양기에서 원하는 시간 동안 37℃에서 배양한다. 증발을 방지하기 위해 젖은 종이 수건이 든 플라스틱 백에 플레이트를 넣는다.
Cells to CT 키트(ThermoFisher, AM1728)를 사용하여 RNA를 단리한다. 100 μL의 차가운 PBS로 세포를 한 번 세척한다. 50 μL의 용해 완충제를 각각의 웰/튜브에 첨가한다(웰/튜브당 49.5 μL 용해 완충제 + 0.5 μL DNase I). 용해 반응물을 혼합하고 실온에서 5분 동안 인큐베이션한다. 5 μL의 정지 용액을 각각의 세포 용해 반응물에 직접 첨가하고, 5회 위아래로 피펫팅하여 혼합한다. 플레이트/튜브를 실온에서 2분 동안 인큐베이션한 다음, cDNA 합성이 즉시 수행되어야 하는 경우 얼음 위에 놓는다. 그렇지 않으면, 플레이트/튜브를 -80℃에서 보관한다. 그런 다음 cDNA 합성 반응을 수행한다. 역전사(RT) 마스터 혼합물을 하기 표에 따라 제조한다.
Figure pct00400
40 μL RT 마스터 혼합물을 PCR 튜브 또는 플레이트 웰에 첨가한다. 10 μL의 RNA를 각각의 튜브/웰에 첨가한다. 그런 다음, RT 열순환기 프로그램을 실행하고, 튜브 또는 플레이트 웰을 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션한 다음, 95℃에서 5분 동안 인큐베이션하여 효소를 비활성화시킨다.
qPCR은 QuantStudio 6 기기(ThermoFisher) 및 다음의 순환 조건을 사용하여 하기 표에 따라 수행된다. 모든 샘플과 표준물을 3회 분석한다. 주기 1: 50℃에서 2분. 주기 2: 95℃에서 10분. 주기 3 (40회 반복): 95℃에서 15초, 60℃에서 1분.
동형 1 또는 동형 2 표준 샘플
Figure pct00401
미지의 샘플(FOXM1 동형 A2/FOXM1 동형 BC 정량)
Figure pct00402
PPIA 표준 샘플
Figure pct00403
미지의 샘플(PPIA 정량)
Figure pct00404
그런 다음, 측정된 동형 2 및 동형 1 양을 사용하여 다양한 화합물 농도에서 동형 2:동형 2 비를 측정한다. 화합물의 세포 증식 효과 때문에 PPIA 양이 정규화에 사용된다.
표준물 작제
PPIA 표준물(5834 bps)
G 블록 서열(IDT DNA)
GAATTCGGCCAGGCTCGTGCCGTTTTGCAGACGCCACCGCCGAGGAAAACCGTGTACTATTAGCCATGGTCAACCCCACCGTGTTCTTCGACATTGCCGTCGACGGCGAGCCCTTGGGCCGCGTCTCCTTTGAGCTGTTTGCAGACAAGGTCCCAAAGACAGCAGAAAATTTTCGTGCTCTGAGCACTGGAGAGAAAGGATTTGGTTATAAGGGTTCCTGCTTTCACAGAATTATTCCAGGGTTTATGTGTCAGGGTGGTGACTTCACACGCCATAATGGCACTGGTGGCAAGTCCATCTATGGGGAGAAATTTGAAGATGAGAACTTCATCCTAAAGCATACGGGTCCTGGCATCTTGTCCATGGCAAATGCTGGACCCAACACAAATGGTTCCCGCGGCCGC.
FoxM1 A2(5558 bps)
G 블록 서열(IDT DNA)
GAATTCGTTTTTGGGGAACAGGTGGTGTTTGGTTACATGAGTAAGTTCTTTAGTGGCGATCTGCGAGATTTTGGTACACCCATCACCAGCTTGTTTAATTTTATCTTTCTTTGTTTATCAGCGGCCGC
FoxM2 BC(6439 bps)
G 블록 서열(IDT DNA)
GAATTCGGCGGAAGATGAAGCCACTGCTACCACGGGTCAGCTCATACCTGGTACCTATCCAGTTCCCGGTGAACCAGTCACTGGTGTTGCAGCCCTCGGTGAAGGTGCCATTGCCCCTGGCGGCTTCCCTCATGAGCTCAGAGCTTGCCCGCCATAGCAAGCGAGTCCGCATTGCCCCCAAGGTGCTGCTAGCTGAGGAGGGGATAGCTCCTCTTTCTTCTGCAGGACCAGGGAAAGAGGAGAAACTCCTGTTTGGAGAAGGGTTTTCTCCTTTGCTTCCAGTTCAGACTATCAAGGAGGAAGAAATCCAGCCTGGGGAGGAAATGCCACACTTAGCGAGACCCATCAAAGTGGAGAGCCCTCCCTTGGAAGAGTGGCCCTCCCCGGCCCCATCTTTCAAAGAGGAATCATCTCACTCCTGGGAGGATTCGTCCCAATCTCCCACCCCAAGACCCAAGAAGTCCTACAGTGGGCTTAGGTCCCCAACCCGGTGTGTCTCGGAAATGCTTGTGATTCAACACAGGGAGAGGAGGGAGAGGAGCCGGTCTCGGAGGAAACAGCATCTACTGCCTCCCTGTGTGGATGAGCCGGAGCTGCTCTTCTCAGAGGGGCCCAGTACTTCCCGCTGGGCCGCAGAGCTCCCGTTCCCAGCAGACTCCTCTGACCCTGCCTCCCAGCTCAGCTACTCCCAGGAAGTGGGAGGACCTTTTAAGACACCCATTAAGGAAACGCTGCCCATCTCCTCCACCCCGAGCAAATCTGTCCTCCCCAGAACCCCTGAATCCTGGAGGCTCACGCCCCCAGCCAAAGTAGGGGGACTGGATTTCAGCCCAGTACAAACCTCCCAGGGTGCCTCTGACCCCTTGCCTGACCCCCTGGGGCTGATGGATCTCAGCACCACTCCCTTGCAAAGTGCTCCCCCCCTTGAATCACCGCAAAGGCTCCTCAGTTCAGAACCCTTAGACCTCATCTCCGTCCCCTTTGGCAACTCTTCTCCCTCAGCGGCCGC
MADD 동형 4(WT)(5668 bps)
G 블록 서열(IDT DNA)
GAATTCAAAGGTGCCCGAGAGAAGGCCACGCCCTTCCCCAGTCTGAAAGTATTTGGGCTAAATACTCTAATGGAGATTGTTACTGAAGCCGGCCCCGGGAGTGGTGAAGGAAACAGGAGGGCGTTAGTGGATCAGAAGTCATCTGTCATTAAACACAGCCCAACAGTGAAAAGAGAACCTCCATCACCCCAGGGTCGATCCAGCAATTCTAGTGAGAACCAGCAGTTCCTGCGGCCGC
MADD 동형 3(Ex16)(5689 bps)
G 블록 서열(IDT DNA)
GAATTCACCGAGGGCTTCGGGGGCATCATGTCTTTTGCCAGCAGCCTCTATCGGAACCACAGTACCAGCTTCAGTCTTTCAAACCTCACACTGCCCACCAAAGGTGCCCGAGAGAAGGCCACGCCCTTCCCCAGTCTGAAAGGAAACAGGAGGGCGTTAGTGGATCAGAAGTCATCTGTCATTAAACACAGCCCAACAGTGAAAAGAGAACCTCCATCACCCCAGGGTCGATCCAGCAATTCTAGTGAGAAGCGGCCGC
MAPTau 전장(4R)(5654 bps)
G 블록 서열(IDT DNA)
GAATTCTCCGCCAAGAGCCGCCTGCAGACAGCCCCCGTGCCCATGCCAGACCTGAAGAATGTCAAGTCCAAGATCGGCTCCACTGAGAACCTGAAGCACCAGCCGGGAGGCGGGAAGGTGCAGATAATTAATAAGAAGCTGGATCTTAGCAACGTCCAGTCCAAGTGTGGCTCAAAGGATAATATCAAACACGTCCCGGGAGGCGGCAGTGTGCAAGCGGCCGC
MAPTau 절두(3R)(5644 bps)
G 블록 서열(IDT DNA)
GAATTCTCAAGTCCAAGATCGGCTCCACTGAGAACCTGAAGCACCAGCCGGGAGGCGGGAAGGTGCAAATAGTCTACAAACCAGTTGACCTGAGCAAGGTGACCTCCAAGTGTGGCTCATTAGGCAACATCCATCATAAACCAGGAGGTGGCCAGGTGGAAGTAAAATCTGAGAAGCTTGACTTCAAGGACAGAGTCCAGTCGAAGGCGGCCGC
주입 클로닝 기술(Clontech)을 사용하여 EcoRI 및 NotI 제한 부위(굵은 글씨체로 표시됨)에서 G 블록을 pCI-네오 포유류 발현 벡터(Promega)에 삽입한다. 그런 다음, 표준 미니프렙 또는 맥시프렙 키트(Macherey Nagel)를 사용하여 플라스미드를 정제한다.
표준물 곡선 제작
최고 표준물을 제조하는 데 필요한 희석도를 계산한다. 최고 농도 200,000,000개 카피/μL의 스톡 플라스미드를 TE 완충제 중에 제조한다. 그런 다음, TE에서도 일련의 10배 희석물이 제조된다. 총 5 μL의 각각의 표준물을 qPCR 웰에서 사용하여, 109개의 카피, 108개의 카피, 107개의 카피, 106개의 카피, 105개의 카피, 104개의 카피, 103개의 카피, 102개의 카피, 101개의 카피 및 0개의 카피를 함유하는 샘플을 생성한다.
세포 웰에서 동시에 FOXM1A2 mRNA 및 FOXM1BC mRNA, 또는 MADDWT(동형 4) mRNA 및 MADDEx16(동형 3) mRNA, 또는 MAPTau4R mRNA 및 MAPTau3R mRNA를 측정하는 검정이 수행된다. DMSO 대조군에 대해 RNA 값을 측정하였고, 데이터가 일관되도록 하우스키핑 유전자인 PPIA도 포함시켰다. mRNA 값은 SMSM 화합물로 24시간 인큐베이션한 후 측정된다. SMSM은 나노몰 범위의 EC50 및 IC50 값으로 FOXM1BC 수준을 감소시키면서 동시에 FOXM1A2 수준을 용량 의존적으로 증가시켰다.
실시예 A2: SMN2 스플라이싱 검정 - 실시간 정량 PCR을 사용한 SMN2 스플라이스 변이체의 발현 수준 모니터링
다양한 세포주를 본원에 기술된 SMSM으로 처리한다. 그런 다음, RNA를 단리하고, cDNA를 합성하고, qPCR을 수행하고, SMSM의 다양한 mRNA 표적의 수준을 측정한다. 일부 경우에, RNA를 단리하고, cDNA를 합성하고, qPCR을 수행하고, 다양한 세포 샘플에서 mRNA 동형의 수준을 측정한다.
용구
Cells to Ct 키트: ThermoFisher, AM1728. TaqMan 유전자 발현 마스터 혼합물: ThermoFisher, 4369542. PPIA 프로브/프라이머: ThermoFisher, Hs03045993_gH, VIC-MGB_PL.
프로브/프라이머 서열:
아래 표는 사용할 수 있는 프라이머를 요약한 것이다.
Figure pct00405
세포:
SMA I형 환자 세포(GM03813(Coriell))
프로토콜
실험 당일, 96-웰 플레이트에 목적 세포주를 심는다. 해당 세포를 2.0 x 105개 세포/mL의 농도까지 완전 성장 배지로 희석하고, 100 μL의 세포를 각각의 웰에 첨가한다(웰당 20,000개의 세포). 세포를 도말 직후에 화합물로 처리한다.
그런 다음, HP 화합물 분배기를 사용하여 화합물을 세포 플레이트에 첨가한다. 초기 실험에서, 10 μM의 최고 농도 및 8점 4배 희석 방식이 사용된다. 스톡 화합물은 5 mM의 농도로 제조되고, DMSO 농도는 0.2%로 설정된다. DMSO는 모든 화합물 함유 웰 및 비처리 세포를 정규화하는 데 사용된다.
처리된 세포를 5% CO2 배양기에서 원하는 시간 동안 37℃에서 배양한다. 증발을 방지하기 위해 젖은 종이 수건이 든 플라스틱 백에 플레이트를 넣는다.
Cells to CT 키트(ThermoFisher, AM1728)를 사용하여 RNA를 단리한다. 100 μL의 차가운 PBS로 세포를 한 번 세척한다. 50 μL의 용해 완충제를 각각의 웰/튜브에 첨가한다(웰/튜브당 49.5 μL 용해 완충제 + 0.5 μL DNase I). 용해 반응물을 혼합하고 실온에서 5분 동안 인큐베이션한다. 5 μL의 정지 용액을 각각의 세포 용해 반응물에 직접 첨가하고, 5회 위아래로 피펫팅하여 혼합한다. 플레이트/튜브를 실온에서 2분 동안 인큐베이션한 다음, cDNA 합성이 즉시 수행되어야 하는 경우 얼음 위에 놓는다. 그렇지 않으면, 플레이트/튜브를 -80℃에서 보관한다.
그런 다음 cDNA 합성 반응을 수행한다. 40 μL RT 마스터 혼합물을 PCR 튜브 또는 플레이트 웰에 첨가한다. 10 μL의 RNA를 각각의 튜브/웰에 첨가한다. 그런 다음, RT 열순환기 프로그램을 실행하고, 튜브 또는 플레이트 웰을 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션한 다음, 95℃에서 5분 동안 인큐베이션하여 효소를 비활성화시킨다.
qPCR은 QuantStudio 6 기기(ThermoFisher) 및 다음의 순환 조건을 사용하여 하기 표에 따라 수행된다. 모든 샘플과 표준물을 3회 분석한다. 주기 1: 50℃에서 2분. 주기 2: 95℃에서 10분. 주기 3 (40회 반복): 95℃에서 15초, 60℃에서 1분.
SMN2 FL 또는 SMN2 Δ7 표준 샘플
Figure pct00406
미지의 샘플(FOXM1 동형 A2/FOXM1 동형 BC 정량)
Figure pct00407
PPIA 표준 샘플
Figure pct00408
미지의 샘플(PPIA 정량)
Figure pct00409
그런 다음, 측정된 SMN2 Δ 7 및 SMN2FL 양을 사용하여 다양한 화합물 농도에서 SMN2 Δ 7:SMN2FL 비를 측정한다. 화합물의 세포 증식 효과 때문에 PPIA 양이 정규화에 사용된다.
표준물 작제
PPIA 표준물(5834 bps)
G 블록 서열(IDT DNA)
GAATTCGGCCAGGCTCGTGCCGTTTTGCAGACGCCACCGCCGAGGAAAACCGTGTACTATTAGCCATGGTCAACCCCACCGTGTTCTTCGACATTGCCGTCGACGGCGAGCCCTTGGGCCGCGTCTCCTTTGAGCTGTTTGCAGACAAGGTCCCAAAGACAGCAGAAAATTTTCGTGCTCTGAGCACTGGAGAGAAAGGATTTGGTTATAAGGGTTCCTGCTTTCACAGAATTATTCCAGGGTTTATGTGTCAGGGTGGTGACTTCACACGCCATAATGGCACTGGTGGCAAGTCCATCTATGGGGAGAAATTTGAAGATGAGAACTTCATCCTAAAGCATACGGGTCCTGGCATCTTGTCCATGGCAAATGCTGGACCCAACACAAATGGTTCCCGCGGCCGC
SMN2 FL 표준 G 블록 서열(IDT DNA)을 사용한다.
SMN2 Δ7 표준 G 블록 서열(IDT DNA)을 사용한다.
주입 클로닝 기술(Clontech)을 사용하여 EcoRI 및 NotI 제한 부위(굵은 글씨체로 표시됨)에서 G 블록을 pCI-네오 포유류 발현 벡터(Promega)에 삽입한다. 그런 다음, 표준 미니프렙 또는 맥시프렙 키트(Macherey Nagel)를 사용하여 플라스미드를 정제한다.
표준물 곡선 제작
최고 표준물을 제조하기 위한 희석도를 계산한다. 최고 농도 200,000,000개 카피/μL의 스톡 플라스미드를 TE 완충제 중에 제조한다. 그런 다음, TE에서도 일련의 10배 희석물이 제조된다. 총 5 μL의 각각의 표준물을 qPCR 웰에서 사용하여, 109개의 카피, 108개의 카피, 107개의 카피, 106개의 카피, 105개의 카피, 104개의 카피, 103개의 카피, 102개의 카피, 101개의 카피 및 0개의 카피를 함유하는 샘플을 생성한다.
세포 웰에서 동시에 SMN2FL mRNA 및 SMN2 Δ 7 mRNA를 측정하는 검정이 수행된다. DMSO 대조군에 대해 RNA 값을 측정하였고, 데이터가 일관되도록 하우스키핑 유전자인 PPIA도 포함시켰다. mRNA 값은 SMSM 화합물로 24시간 인큐베이션한 후 측정된다. SMSM은 나노몰 범위의 EC50 및 IC50 값으로 SMN2 Δ 7 값을 감소시키면서 동시에 SMN2FL 값을 용량 의존적으로 증가시켰다.
또한, 실시간 정량 PCR을 사용하여 SMN2 스플라이스 변이체의 발현 수준을 모니터링하기 위해, SMA I형 환자 세포(GM03813(Coriell))를 96-웰 플레이트 내에서 GlutaMAX 및 10% 소 태아 혈청(FBS)(Life Technologies, Inc.)을 사용해 200 μl Dulbecco의 변형된 이글 배지(DMEM)에 5,000개 세포/웰로 도말하고, 세포 배양기에서 6시간 동안 배양한다. 그런 다음, 세포를 상이한 농도(0.5% DMSO)의 SMSM으로 24시간 동안 2회 처리한다. 상청액을 제거한 후, 제조사의 권장사항에 따라 Cells-To-Ct 용해 완충제(Life Technologies, Inc.)에서 세포를 용해시킨다. Taqman-기반 RT-qPCR 및 SMN2-특이적 프라이머 및 프로브를 사용하여 SMN2 FL, SMN2 Δ7의 mRNA 수준을 정량한다. SMN2 정방향 및 역방향 프라이머는 각각 0.4 μM의 최종 농도로 사용된다. SMN2 프로브는 0.15 μM의 최종 농도로 사용된다. RT-qPCR은 표시된 시간 동안 다음 온도에서 수행된다: 단계 1: 48℃ (15분); 단계 2: 95℃ (10분); 단계 3: 95℃ (15초); 단계 4: 60℃ (1분); 단계 3 및 4를 40 주기 동안 반복한다. 실제 PCR 효율을 이용하여 각각의 mRNA에 대한 Ct 값을 mRNA 존재량(abundance)으로 변환한다.
실시예 A3: IKBKAP 스플라이싱 검정
다양한 세포주를 본원에 기술된 SMSM으로 처리한다. 그런 다음, RNA를 단리하고, cDNA를 합성하고, qPCR을 수행하고, SMSM의 IKBKAP 표적의 수준을 측정한다.
용구
Cells to Ct 키트: ThermoFisher, AM1728. TaqMan 유전자 발현 마스터 혼합물: ThermoFisher, 4369542. PPIA 프로브/프라이머: ThermoFisher, Hs03045993_gH, VIC-MGB_PL.
프로브/프라이머 서열:
IKBKAP
IKBKAP WT 프로브/프라이머: IDT DNA
프라이머 1: ACC AGG GCT CGA TGA TGA A
프라이머 2: GCA GCA ATC ATG TGT CCC A
프로브: /56-FAM/GT TCA CGG A/ZEN/T TGT CAC TGT TGT GCC /3IABkFQ/
IKBKAP MU 프로브/프라이머: IDT DNA
프라이머 1: GAA GGT TTC CAC ATT TCC AAG
프라이머 2: CAC AAA GCT TGT ATT ACA GAC T
프로브: /5HEX/CT CAA TCT G/ZEN/A TTT ATG ATC ATA ACC CTA AGG TG/3IABkFQ/
프로토콜
실험 당일, 96-웰 플레이트에 목적 세포주를 심는다. 해당 세포를 2.0 x 105개 세포/mL의 농도까지 완전 성장 배지로 희석하고, 100 μL의 세포를 각각의 웰에 첨가한다(웰당 20,000개의 세포). 세포를 도말 직후에 화합물로 처리한다.
그런 다음, HP 화합물 분배기를 사용하여 화합물을 세포 플레이트에 첨가한다. 초기 실험에서, 10 μM의 최고 농도 및 8점 4배 희석 방식이 사용된다. 스톡 화합물은 5 mM의 농도로 제조되고, DMSO 농도는 0.2%로 설정된다. DMSO는 모든 화합물 함유 웰 및 비처리 세포를 정규화하는 데 사용된다.
처리된 세포를 5% CO2 배양기에서 원하는 시간 동안 37℃에서 배양한다. 증발을 방지하기 위해 젖은 종이 수건이 든 플라스틱 백에 플레이트를 넣는다.
Cells to CT 키트(ThermoFisher, AM1728)를 사용하여 RNA를 단리한다. 100 μL의 차가운 PBS로 세포를 한 번 세척한다. 50 μL의 용해 완충제를 각각의 웰/튜브에 첨가한다(웰/튜브당 49.5 μL 용해 완충제 + 0.5 μL DNase I). 용해 반응물을 혼합하고 실온에서 5분 동안 인큐베이션한다. 5 μL의 정지 용액을 각각의 세포 용해 반응물에 직접 첨가하고, 5회 위아래로 피펫팅하여 혼합한다. 플레이트/튜브를 실온에서 2분 동안 인큐베이션한 다음, cDNA 합성이 즉시 수행되어야 하는 경우 얼음 위에 놓는다. 그렇지 않으면, 플레이트/튜브를 -80℃에서 보관한다.
그런 다음 cDNA 합성 반응을 수행한다. 40 μL RT 마스터 혼합물을 PCR 튜브 또는 플레이트 웰에 첨가한다. 10 μL의 RNA를 각각의 튜브/웰에 첨가한다. 그런 다음, RT 열순환기 프로그램을 실행하고, 튜브 또는 플레이트 웰을 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션한 다음, 95℃에서 5분 동안 인큐베이션하여 효소를 비활성화시킨다.
qPCR은 QuantStudio 6 기기(ThermoFisher) 및 다음의 순환 조건을 사용하여 하기 표에 따라 수행된다. 모든 샘플과 표준물을 3회 분석한다. 주기 1: 50℃에서 2분. 주기 2: 95℃에서 10분. 주기 3 (40회 반복): 95℃에서 15초, 60℃에서 1분.
IKBKAP FL 또는 IKBKAP Δ20 표준 샘플
Figure pct00410
미지의 샘플(IKBKAP FL / IKBKAP Δ20 정량)
Figure pct00411
PPIA 표준 샘플
Figure pct00412
미지의 샘플(PPIA 정량)
Figure pct00413
그런 다음, 측정된 IKBKAPFL 및 IKBKAP Δ 20 동형의 양을 사용하여 증가하는 SMSM 화합물 농도에서 IKBKAPFL:IKBKAP Δ 20 비를 측정한다. 화합물의 세포 증식 효과 때문에 PPIA 양이 정규화에 사용된다.
표준물 작제
PPIA 표준물(5834 bps)
G 블록 서열(IDT DNA)
GAATTCGGCCAGGCTCGTGCCGTTTTGCAGACGCCACCGCCGAGGAAAACCGTGTACTATTAGCCATGGTCAACCCCACCGTGTTCTTCGACATTGCCGTCGACGGCGAGCCCTTGGGCCGCGTCTCCTTTGAGCTGTTTGCAGACAAGGTCCCAAAGACAGCAGAAAATTTTCGTGCTCTGAGCACTGGAGAGAAAGGATTTGGTTATAAGGGTTCCTGCTTTCACAGAATTATTCCAGGGTTTATGTGTCAGGGTGGTGACTTCACACGCCATAATGGCACTGGTGGCAAGTCCATCTATGGGGAGAAATTTGAAGATGAGAACTTCATCCTAAAGCATACGGGTCCTGGCATCTTGTCCATGGCAAATGCTGGACCCAACACAAATGGTTCCCGCGGCCGC
IKBKAP WT(5639 bps)
GAATTCCTTCATTTAAAACATTACAGGCCGGCCTGAGCAGCAATCATGTGTCCCATGGGGAAGTTCTGCGGAAAGTGGAGAGGGGTTCACGGATTGTCACTGTTGTGCCCCAGGACACAAAGCTTGTATTACAGATGCCAAGGGGAAACTTAGAAGTTGTTCATCATCGAGCCCTGGTTTTAGCTCAGATTCGGAAGTGGTGCGGCCGC
IKBKAP MU(5645 bps)
GAATTCCGGATTGTCACTGTTGTGCCCCAGGACACAAAGCTTGTATTACAGACTTATGTTTAAAGAGGCATTTGAATGCATGAGAAAGCTGAGAATCAATCTCAATCTGATTTATGATCATAACCCTAAGGTGTTTCTTGGAAATGTGGAAACCTTCATTAAACAGATAGATTCTGTGAATCATATTAACTTGTTTTTTACAGAATTGCGGCCGC
주입 클로닝 기술(Clontech)을 사용하여 EcoRI 및 NotI 제한 부위(굵은 글씨체로 표시됨)에서 G 블록을 pCI-네오 포유류 발현 벡터(Promega)에 삽입한다. 그런 다음, 표준 미니프렙 또는 맥시프렙 키트(Macherey Nagel)를 사용하여 플라스미드를 정제한다.
표준물 곡선 제작
최고 표준물을 제조하는 데 필요한 희석도를 계산한다. 최고 농도 200,000,000개 카피/μL의 스톡 플라스미드를 TE 완충제 중에 제조한다. 그런 다음, TE에서도 일련의 10배 희석물이 제조된다. 총 5 μL의 각각의 표준물을 qPCR 웰에서 사용하여, 109개의 카피, 108개의 카피, 107개의 카피, 106개의 카피, 105개의 카피, 104개의 카피, 103개의 카피, 102개의 카피, 101개의 카피 및 0개의 카피를 함유하는 샘플을 생성한다.
세포 웰에서 동시에 IKBKAPFL mRNA 및 IKBKAP Δ 20 mRNA를 측정하는 검정이 수행된다. DMSO 대조군에 대해 RNA 값을 측정하였고, 데이터가 일관되도록 하우스키핑 유전자인 PPIA도 포함시켰다. mRNA 값은 SMSM 화합물로 24시간 인큐베이션한 후 측정된다.
실시예 A4: 세포 생존율 및 증식
소분자 스플라이싱 조절자를 상이한 암 세포주를 사용하여 투여량-반응 검정으로 시험한다. 먼저 96-웰 플라스틱 조직 배양 플레이트(웰당 10,000개의 세포)에 세포를 도말한다. 세포를 48시간 동안 500 nM의 SMSM 또는 비히클 단독(DMSO)으로 처리한다. 처리 후, 세포를 PBS로 세척하고, 크리스탈 바이올렛 염색 용액으로 염색하고, 48~72시간 동안 건조시킨다. 건조 후, 구연산나트륨 완충제를 각각의 웰에 첨가하고 실온에서 5분 동안 인큐베이션한다. 마이크로플레이트 판독기(Biorad; 캘리포니아주 허큘리스 소재)를 사용하여 450 nM에서 흡광도를 측정한다. 암 세포주 각각에 대한 상대 세포 증식을 측정한다.
세포 생존율을 측정하기 위해, 세포를 96-웰 플라스틱 조직 배양 플레이트에 5xl03개 세포/웰의 밀도로 도말한다. 도말하고 24시간 후에, 세포를 다양한 SMSM으로 처리한다. 72시간 후, 세포 배양 배지를 제거하고, 플레이트를 0.5% 크리스탈 바이올렛 및 25% 메탄올을 함유하는 100 mL/웰의 용액으로 염색하고, 탈이온수로 씻어내고, 밤새 건조시키고, 100 mL 구연산염 완충제(50% 에탄올 중 0.1 M 구연산나트륨)에 재현탁하여 도말 효율을 평가한다. Vmax 동력학 마이크로플레이트 판독기 및 Softmax 소프트웨어(Molecular Devices Corp., 캘리포니아주 멘로 파크 소재)를 이용하여 570 nm에서 평가되고 정량된 크리스탈 바이올렛 염색의 강도는 세포 수에 정비례한다. 데이터를 비히클로 처리된 세포에 대해 정규화하고, 대표적인 실험으로부터의 평균 ± SE로서 제시한다. 다양한 세포주에 대해 효과적인 SMSM을 확인한다.
소분자 스플라이싱 조절자를 암 세포 및 NHDF 세포를 사용하여 투여량-반응 검정으로 시험한다.
먼저 96-웰 플라스틱 조직 배양 플레이트(웰당 10,000개의 세포)에 암세포 또는 NHDF 세포를 도말한다. 세포를 비히클 단독(DMSO) 또는 증가하는 농도의 SMSM 화합물로 72시간 동안 처리한다. 처리 후, 결정 바이올렛 검정을 사용하여 세포 증식을 측정한다. 각 농도에서의 상대 세포 증식을 측정한다.
실시예 A5: 실시간 정량 PCR을 사용한 FOXM1 스플라이스 변이체의 발현 수준 모니터링
인간 섬유아세포를 세포 배양기(37℃, 5% CO2, 100% 상대 습도)에서 96-웰 플레이트에 GlutaMAX 및 10% FBS가 있는 200 μL DMEM에서 10,000개 세포/웰로 도말한다. 그런 다음, 세포를 상이한 농도(0.5% DMSO 중 각각, 0.1~1000 nM)의 SMSM으로 24시간 동안 3회 처리한다. Cells-to-CTTM 키트(Ambion®, Applied Biosystems)의 설명서에 따라 RNA 추출을 수행한다. RNA 샘플을 추가 분석까지 -20℃에서 냉동한다. 1-단계 다중체 역전사-중합효소 연쇄 반응(RT-PCR)을 이용하여, 내부 대조군용 GAPDH와 함께 전장 FOXM1(FOXM1FL) 또는 엑손 VIIa가 결여된 FOXM1(FOXM1 Δ VIIa)의 상대적 발현 수준을 측정한다. FOXM1FL 또는 FOXM1 Δ VIIa 발현 수준의 상대적 정량을 위해 TaqMan® FAM 프로브를 사용하고, 인간 GAPDH 수준의 상대적 정량을 위해 TaqMan® VIC 프로브를 사용한다. 정량 PCR에 대한 ΔΔCt 상대적 정량 방법을 사용하여 증폭 방법의 정확도를 측정한다.
실시예 A6: 최대 내약 용량 연구
SMSM의 투여 후 10일 또는 11일 후 마우스의 생존율을 평가한다.
약물 투여 기간 동안 마우스의 중량을 측정함으로써 약물 치료의 내약성을 확인한다. 종양 접종 전에, 그리고 치료제 투여 전에 체중을 측정한 후, 매일 체중을 측정한다. SMSM 치료를 위한 마우스의 최종 체중 변화를 확인한다.
실시예 A7: 투여량 범위 및 시간 경과 연구
비히클에 대한 SMSM의 항신생물 효과를 비교하는 투여량 범위 및 시간 경과 연구를 수행한다.
본 연구를 위해 사용된 예시적인 실험군을 하기표에 나타내었다.
Figure pct00414
암컷 NCrNu 마우스를 사용한다. 등록 연령 범위는 7~10주이다. 총 75마리의 동물을 연구를 위해 사용한다.
종양 발생을 위해 무혈청 RPMI 1640 배지에서 95% 생존성 종양 세포(5 x 106개 세포/마우스)의 단일 세포 현탁액을 각각의 마우스의 우측 옆구리에 접종한다. 평균 종양 크기가 대략 75 mm3에 도달할 때 치료제가 투여된다.
동물을 실험실 환경에 적응시키기 위해 동물 수령과 종양 접종 사이에 최소 72시간의 적응 기간을 허용한다. 면역결핍 NCrNu 마우스를 병원균이 없는 환경에서 유지한다. 동물에게 방사선 조사된 마우스 펠릿 먹이 퓨리나(Purina) 설치류 식이 #5053(Fisher Feeds, Bound Brook, NJ)의 식이를 먹이고 역삼투(RO) 시스템(4~6 ppm)으로부터 염소처리된 물을 먹인다.
치료를 시작하기 전에, 모든 동물을 칭량하고 무작위 배정 절차를 사용하여 치료군에 배정한다. 각각의 그룹이 대략 동일한 평균 종양 크기 및 종양 크기의 범위를 가지도록 종양 크기에 기초하여 마우스를 그룹으로 무작위 배정한다.
접종 후, 동물들의 이환율과 사망률을 매일 확인한다. 정기적인 모니터링 시에, 정상적인 행동, 예컨대 이동성, 음식 및 물 소비, 체중 증가/감소, 눈/털 윤기소실에 대한 종양 성장의 임의의 영향 및 임의의 다른 비정상적인 영향에 대해 동물을 검사한다. 사망 및 관찰된 임상 징후를 기록한다. 지속적으로 악화되고 있거나 크기가 2,000 mm3를 초과하는 종양이 있는 것으로 관찰된 동물을 안락사시킨다.
종양 접종 전에, 그리고 치료제 투여 전에 체중을 측정한 후, 매일 체중을 측정한다. 종양 크기는 캘리퍼를 사용하여 이차원으로 주당 2~3회 측정하고, 부피는 다음 식을 사용하여 mm3로 표현한다: V = 0.5 x a x b2이고, 여기서 a 및 b는 각각 종양의 긴 직경 및 짧은 직경이다.
연구는 비히클 치료군의 종양 크기가 2,000 mm3에 도달하였을 때 종료된다. 마지막으로 투여하고 2시간 후에 각각의 마우스를 채혈하고, 각각의 마우스로부터 적어도 50 μl의 혈장을 채취한다. 각각의 투여량 수준에 대해 채취된 모든 혈장 샘플 및 보유자 투약 용액을 생분석적 측정을 위해 사용한다. 모든 종양을 채취하고 칭량한다. 각각의 종양으로부터 대략 50 mg의 괴사가 없는 종양 단편 하나를 취하고 RNA 단리를 위해 급속 냉동한다. PK 분석을 위해 남은 종양을 급속 냉동한다.
실시예 A8: 종양 성장 억제에 대한 생체내 SMSM 치료 효과
다양한 종양에 대한 생체내 SMSM 치료의 효과를 평가하기 위한 연구를 수행한다. mRNA 수준에 대한 생체내 SMSM 치료의 효과를 평가하기 위한 연구도 수행한다. 선재성 암 이종이식편을 갖는 면역손상된 누드 마우스를 비히클 또는 SMSM으로 치료한다. BioPulverizer(Biospec Products, Inc.)를 사용하여 피하 이종이식편으로부터의 종양 조직을 분말로 분쇄한다. SMSM 치료 후, mRNA를 이종이식편으로부터 단리하고 qRT-PCR에 의해 분석한다.
캘리퍼를 사용하여 종양 크기를 이차원으로 주당 2회 측정한다. 연구는 비히클 치료군의 종양 크기가 2,000 mm3에 도달하였을 때 종료된다. 마지막으로 투여하고 2시간 후에 각각의 마우스를 채혈하고, 각각의 마우스로부터 적어도 50 μl의 혈장을 채취한다. 각각의 투여량 수준에 대해 채취된 모든 혈장 샘플 및 보유자 투약 용액을 생분석적 측정을 위해 사용한다. 모든 종양을 채취하고 칭량한다. 각각의 종양으로부터 대략 50 mg의 괴사가 없는 종양 단편 하나를 취하고 RNA 단리를 위해 급속 냉동한다. PK 분석을 위해 남은 종양을 급속 냉동한다.
선재성 피하 암 이종이식편에 대한 생체내 SMSM 치료의 효과를 평가한다. 이들 생체내 실험을 위해, 1 x 106개의 암세포, 100 μl PBS에 재현탁된 세포를 누드 마우스의 옆구리 내로 피하 주사한다. 종양이 대략 100 mm3에 도달했을 때(부피=(¾)(π)(길이/2)(폭/2)2), SMSM 치료를 시작한다.
실시예 A9: 정량적 스플라이싱 검정(SMN)
척수근위축증(SMA) 환자 섬유아세포(GM03813, Coriell)를 96-웰 플레이트에 50,000개 세포/웰로 도말하였다. 도말 직후, 세포에 2.5 μM 내지 0.6 nM(0.1% DMSO) 범위의 농도로 24시간 동안 화합물을 투여하였다. 처리된 세포를 용해시키고, 제조사의 지침에 따라 Fast Advanced Cells-to-Ct 키트(Thermofisher A35378)를 사용하여 cDNA를 합성하였다. qPCR 반응에서 2 uL의 각각의 cDNA를 사용하였다. 아래 표에 나타낸 프라이머와 프로브와 함께 TaqMan™ Fast Advanced 마스터 혼합물[ThermoFisher; 4444965]을 사용해 10 uL 부피의 384-웰 플레이트에서 qPCR 반응물을 제조하였다. Quant Studio 6 qPCR 기기에서 기본 설정으로 반응을 실행하였다.
프로브/프라이머 서열:
SMN FL-FAM:
프로브: 5' CTGGCATAGAGCAGCACTAAATGACACCAC 3'
프라이머 1: 5' GCTCACATTCCTTAAATTAAGGAGAAA 3'
프라이머 2: 5' TCCAGATCTGTCTGATCGTTTCTT 3'
SMN Δ7-FAM:
프로브: 5' CTGGCATAGAGCAGCACTAAATGACACCAC 3'
프라이머 1: 5' TGGCTATCATACTGGCTATTATATGGAA 3'
프라이머 2: 5' TCCAGATCTGTCTGATCGTTTCTT 3'
TBP-YAK(내인성 대조군)
프로브: 5' CCGCAGCTGCAAAATATTGTATCCACA 3'
프라이머 1: 5' TCGGAGAGTTCTGGGATT 3'
프라이머 2: 5' AAGTGCAATGGTCTTTAGGT 3
Figure pct00415
0.01 nM ≤ A ≤ 15 nM; 15 nM < B ≤ 50 nM; 50 nM < C ≤ 100 nM; 100 nM < D ≤ 500 nM; 500 nM < E ≤ 10,000 nM
실시예 A10: SMN 단백질 검정
화합물을 2.5 μM 내지 0.6 nM 범위의 투여량으로 척수근위축증(SMA) 환자 섬유아세포(GM03813, Coriell)에 대해 시험하였다. 96-웰 플레이트에 7000개 세포/웰을 심었다. 화합물을 48시간 동안 인큐베이션하고, 세포를 100 μL의 용해 완충제로 용해시켰다. 20 μL의 용해물을 PharmOptima(미시간 주 소재)에 의해 개발된 Mesoscale Discovery(MSD) 검정에 의한 SMN 단백질 측정에 사용하였다. 1 μg/ml 내지 19.5 pg/ml 범위의 SMN 단백질로 제작된 표준 곡선을 각각의 MSD 플레이트에서 사용하여 각각의 샘플에서 절대 SMN 단백질 양을 계산하였다.
Cell Tier Glo 시약(Promega, G7572/G7573(CTG))에 의한 평행 생존율 시험을 위해 700개 세포/웰을 갖는 플레이트 하나를 준비하였다. 제조사의 지침에 따라 생존율 판독을 수행하였다.
Figure pct00416
0.01 nM ≤ A ≤ 15 nM; 15 nM < B ≤ 50 nM; 50 nM < C ≤ 100 nM; 100 nM < D ≤ 500 nM; 500 nM < E ≤ 10,000 nM
실시예 A11: MDCK-MDR1 투과도 검정을 통한 혈액-뇌-장벽(BBB) 침투 가능성의 평가
화합물의 투과도는 Absorption Systems, Exton PA에 의해 수행된 MDCK-MDR1 검정(Catalog EA203)을 사용하여 BBB 침투 가능성에 대해 평가하였다. 문헌["Evaluation of the MDR-MDCK cell line as a permeability screen for the blood-brain barrier," Wang, Q. Rager, J.D.; Weinstein, K.; Kardos, P.S.; Dobson, G.L.; Li, J.; Hidalgo, I.J]을 참조한다.
실험 절차:
MDR1-MDCK 세포 단층을 성장시켜 12-웰 검정 플레이트에서 콜라겐-코팅된 미공성 막에 융합시켰다. 투과도 검정 완충제는 pH 7.4에서 10 mM HEPES 및 15 mM 포도당을 함유하는 행크스 평형염 용액(Hanks' balanced salt solution)이었다. 수용 챔버 내의 완충제는 1% 소 혈청 알부민도 함유하였다. 투여 용액의 농도는 검정 완충제 중 시험 물질의 5 μM였다. 세포 단층을 정점측(A-대-B) 또는 기저측(B-대-A)에 투여하고, 가습된 배양기에서 5% CO2로 37℃에서 인큐베이션하였다. 120분차에 공여(donor) 챔버와 수용(receiver) 챔버로부터 샘플을 채취하였다. 각각의 측정은 2회 수행하였다. 루시페르 옐로우(lucifer yellow)의 유동은 또한 유동 주기 동안 세포 단층에 손상이 가해지지 않도록 각각의 단층에 대해 실험 후에 측정하였다. 전기분무 이온화를 사용하여 LC-MS/MS에 의해 모든 샘플을 검정하였다. 분석 조건은 하기에 약술되어 있다.
겉보기 투과도(Papp) 및 회수율은 다음과 같이 계산하였으며:
Papp = (dCr /dt) Х Vr/(A Х CA) (1)
회수율 = 100 Х ((Vr Х Cr 최종) + (Vd Х Cd 최종))/(Vd Х CN) (2)
여기서,
dCr/dt는 μM s-1에서의 시간 대비 수용 구획부에서의 누적 농도의 기울기이고;
　 Vr은 cm3 단위의 수용 구획부의 부피이고;
Vd는 cm3 단위의 공여 구획부의 부피이고;
A는 삽입물의 면적(12-웰의 경우 1.13 cm2)이고;
CA는 명목 투여 농도 및 측정된 120분 공여 농도의 평균이며 μM 단위이고;
　CN은 μM 단위의 투여 용액의 명목 농도이고;
Cr 최종은 배양 기간 종료 시 μM 단위의 누적 수용 농도이고;
Cd 최종은 배양 기간 종료 시 μM 단위의 공여 농도이다.
유출비(ER)는 Papp(B-대-A) / Papp(A-대-B)로서 정의된다.
분석 방법:
액체 크로마토그래피
컬럼: 워터스(Waters) ACQUITY UPLC BEH 페닐 30 Х 2.1 mm, 1.7 μm
M.P. 완충제: 25 mM 포름산암모늄 완충제, pH 3.5
수성 저장소(A): 90% 물, 10% 완충제
유기 저장소(B): 90% 아세토니트릴, 10% 완충제
유속: 0.7 mL/분
구배 프로그램:
Figure pct00417
총 실행 시간: 1.00분
자동샘플주입기: 2 μL 주입량
세척액1: 물/메탄올/2-프로판올:1/1/1; 0.2% 포름산 함유
세척액2: 물 중 0.1% 포름산
Figure pct00418
B: 화학적 실시예
실험
본원에 기술된 화합물은 표준 합성 기술을 사용하거나 본원에 기술된 방법과 조합하여 당업계에 공지된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 종래의 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 방법이 이용될 수 있다. 화합물은, 예를 들어, 문헌[March's Advanced Organic Chemistry, 6th Edition, John Wiley and Sons, Inc.]에 기술된 것과 같은 표준 유기 화학 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 본원에 기술된 합성 변환을 위한 대안적인 반응 조건, 예컨대 용매의 변화, 반응 온도, 반응 시간뿐만 아니라 상이한 화학 시약 및 기타 반응 조건이 이용될 수 있다. 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있거나 즉석에서 제조될 수 있다. 단지 예시로서, 본원에 기술된 실시예를 제조하기 위한 반응식이 제공된다.
다음의 약어를 사용한다: DCM - 디클로로메탄; DIPEA - N,N-디이소프로필에틸아민; DMSO - 디메틸 설폭시드; DMF - N,N-디메틸포름아미드; EDCI - N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드; Et2O - 디에틸 에테르; EtOAc - 아세트산에틸; EtOH - 에틸 알코올; HOBt - 1-하이드록시벤조트리아졸; LCMS - 액체 크로마토그래피 질량 분석기; MeCN - 아세토니트릴; MeOH - 메틸 알코올; Ms - 메실레이트; MTBE - 메틸 터트-부틸 에테르; 셀렉트플루오르 - 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트); SFC - 초임계 유체 크로마토그래피; THF- 테트라하이드로푸란; TMSCl - 트리메틸실릴 클로라이드; h - 시간; min - 분; rt - 실온(22~25℃);g - 그램; mL - 밀리리터; mg - 밀리그램; mmol - 밀리몰.
본원에 기술된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 기술하거나, 제조를 기술하는 논문에 대한 참조를 제공하는 적절한 참고 서적 및 논문은, 예를 들어, 문헌들["Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley Interscience, New York, 1992]을 포함한다. 본원에 기술된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 기술하거나, 제조를 기술하는 논문에 대한 참조를 제공하는 추가의 적절한 참고 서적 및 논문은, 예를 들어, 문헌들[Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3 527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes; and "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, in 73 volumes]을 포함한다.
기술된 반응에서, 반응성 작용기, 예를 들어, 하이드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기를 보호하는 것이 필요할 수 있으며, 최종 생성물에서 이들이 반응에 원하지 않는 참여를 피하기 위해 이들 작용기가 바람직하다. 보호기의 생성 및 이들의 제거에 적용되는 기술에 대한 상세한 설명은 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, and Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994]에 기술되어 있으며, 이는 이러한 개시를 위해 참조로서 본원에 포함된다.
실시예는 공지된 기법을 사용하여 제조될 수 있고, 일부 구현예에서는, 예를 들어, 스플라이싱 복합체 성분, 스플라이소좀 또는 pre-mRNA 분자로의 핵내 전달을 용이하게 하기 위해 추가로 화학적으로 변형될 수 있다. 당업자는 핵내 전달을 위한 화학적 변형(예를 들어, 전하 감소, 크기 최적화 및/또는 친유성 변형)을 위한 표준 의약 화학 접근법을 이해할 것이다.
이 실시예들은 단지 예시적인 목적을 위해 제공되며, 본원에 제공된 청구범위를 한정하기 위한 것이 아니다. 본원에 기술된 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질 및 시약은 합성될 수 있거나, 시그마-알드리치, 아크로스 오가닉스, 플루카, 및 피셔 사이언티픽과 같은 상업적 공급원으로부터 수득될 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
입체화학: (±)는 생성물이 거울상 이성질체의 라세미 혼합물임을 나타낸다. 예를 들어, (±) (1S,2S,3R,5R)은 도시된 상대 생성물 입체화학이 유사한 화합물 및/또는 반응물의 알려진 입체화학에 기초하고, 생성물이 (1S,2S,3R,5R) 및 (1R,2R,3S,5S) 입체이성질체 둘 다의 거울상 이성질체의 라세미 혼합물임을 나타낸다.
개별 거울상 이성질체의 절대 입체화학이 결정되지 않은 화합물은 단일 거울상 이성질체, 예를 들어, (1S,2S,3R,5R) 또는 (1R,2R,3S,5S) 중 하나이거나 가능한 단일 거울상 이성질체 중 하나로서 도시된다. 이러한 경우에, 생성물은 순수하고 단일 거울상 이성질체이지만, 절대 입체화학은 식별되지 않지만, 상대 입체화학은 알려져 있고 표시되어 있다.
아민 중간체:
Figure pct00419
(±) 터트-부틸(1S,2R,3R,5R)-2-플루오로-3-(메틸아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(INT-1)의 합성.
Figure pct00420
단계 1: (±) 터트 -부틸 (1 S ,5 R )-3-((트리메틸실릴)옥시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카르복실레이트의 합성. TMSCl(19.2 g, 17.8 mmol) 및 트리에틸아민(25 mL)을 270 mL의 DMF 중 터트-부틸 3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(20 g, 8.89 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(300 mL)을 반응물에 첨가한 다음, 혼합물을 아세트산에틸(100 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고 농축시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피(10% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물(21 g, 79% 수율)을 수득하였다. LCMS: m/z 298.2 [M+H]+; t R = 2.33분.
단계 2: (±) 터트 -부틸(1 S ,2 S ,5 S )-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-온의 합성. 0℃에서 120 mL의 건조 CH3CN 중 (±) 터트-부틸 3-((트리메틸실릴)옥시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카르복실레이트(6 g, 20 mmol)의 용액에 셀렉트플루오르(14.16 g, 40 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피(50% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물(3.84 g, 78% 수율)을 수득하였다. LCMS: m/z 188.2 [M-55]+; t R = 1.86분.
단계 3: (±) 터트 -부틸 (1 S ,2 R ,3 R ,5 R )-3-(벤질아미노)-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 합성. 160 mL의 톨루엔 중 (±) 터트-부틸 (1S,2S,5S)-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-온(10 g, 41 mmol) 및 벤질아민(7.6 g, 82 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 농축시켰다. 160 mL의 메탄올을 첨가하였다. NaBH4(3.1 g, 82 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축시켰다. H2O(80 mL)를 첨가하고 생성된 혼합물을 EtOAc(60 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 용매를 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼(10~50% EtOAc/석유 에테르)으로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(7.3 g, 53% 수율). LCMS: m/z 335.1 [M+H]+; t R = 1.80분.
단계 4: (±) 터트 -부틸 (1 S ,2 R ,3 R ,5 R )-3-(벤질(메틸)아미노)-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 합성. MeOH (100 ml) 중 (±) 터트-부틸 (1S,2R,3R,5R)-3-(벤질아미노)-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(800 mg, 2.395 mmol, 1 당량)의 용액에 포름알데히드(143 mg, 4.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, NaBH3CN(301 mg, 4.8)을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 3시간 동안 교반하고, LCMS로 모니터링하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(50% EtOAc/석유 에테르)를 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(800 mg, 2.30 mmol, 96% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. LCMS: m/z 349.1 [M+H]+; t R = 1.42분.
단계 5: (±) 터트-부틸(1S,2R,3R,5R)-2-플루오로-3-(메틸아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(INT-1)의 합성. EtOH(100 mL) 중 (±) 터트-부틸 (1S,2R,3R,5R)-3-(벤질(메틸)아미노)-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(800 mg, 1 당량)의 용액에 Pd/C(80 mg, 10%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기하에 2시간 동안 교반하고 LCMS에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(500 mg, 84% 수율)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS: m/z 203.1 [M-55]+; t R = 1.19분.
(±) 터트-부틸 (1S,2R,3R,5R)-3-((6-클로로피리다진-3-일)(시클로프로필)아미노)-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(INT-2)의 합성.
Figure pct00421
단계 1: (±) 터트 -부틸 (1 S ,2 R ,3 R ,5 R )-3-아미노-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(INT-2)의 합성. EtOAc(80 mL) 중 (±) 터트-부틸 (1S,2R,3R,5R)-3-(벤질아미노)-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(3g, 9.0 mmol) 및 Pd/C(활성탄에 부착된 2 g, 10%)의 혼합물을 탈기하고, 수소 대기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켜 표제 화합물(2 g, 91% 수율)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS: m/z 189.2 [M+H]+; t R = 1.53분.
(±) 터트-부틸 (1S,2S,3R,5R)-2-플루오로-3-하이드록시-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트(INT-3)의 합성.
Figure pct00422
단계 1: 터트-부틸 3-((트리메틸실릴)옥시)-9-아자비시클로[3.3.1]논-2-엔-9-카르복실레이트의 합성.
500 mL의 DMF 중 터트-부틸 3-옥소-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트(50 g, 209.2 mmol) 및 Et3N(42 g, 418.4 mmol)의 교반 용액에 클로로트리메틸실란(34 g, 314 mmol)을 0℃에서 질소 보호 하에 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O(500 mL)로 반응을 종료시키고, EtOAc(200 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 용매를 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼(0~5% EtOAc/석유 에테르)으로 정제하여 표제 화합물(46 g, 71% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: m/z 212.3 [M-100]+; t R = 2.32분.
단계 2: (±) 터트 -부틸(1 S ,2 S ,5 R )-2-플루오로-3-옥소-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트의 합성. CH3CN(460 mL) 중 터트-부틸 3-((트리메틸실릴)옥시)-9-아자비시클로[3.3.1]논-2-엔-9-카르복실레이트(46 g, 147.9 mmol)의 교반 용액에 셀렉트플루오로(62.8 g, 177.5 mmol)를 0℃에서 N2 하에 3회에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, H2O(400 mL)로 반응을 종료시키고, EtOAc(300 mL X 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 용매를 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(0~10% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물(19 g, 50% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS: m/z 202.1 [M-55]+; t R = 1.86분.
단계 3: (±) 터트-부틸 (1S,2S,3R,5R)-2-플루오로-3-하이드록시-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트(INT-3)의 합성.
Figure pct00423
무수 THF(40 mL) 중 (±) 터트 -부틸 (1 S ,2 S ,5 R )-2-플루오로-3-옥소-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트(4 g, 15.56 mmol)의 용액에 리튬 트리-세크-부틸보로하이드라이드(40 mL, 40 mmol, THF 중 1N 용액)를 -78℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(100 mL X 3)로 추출하고, 유기층을 합치고, 무수 Na 2 SO 4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0~20% EtOAc/석유 에테르로 용리함)로 정제하여 표제 화합물(3.5 g, 87% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS: m/z 204.1 [M-55] + ; t R = 1.02분.
화합물 실시예:
Figure pct00424
반응식 1: 일반 합성 방법 A. 끝에서 두 번째 중간체의 헤테로환 스즈키 및 키랄 정제, 비알킬화 아민
Figure pct00425
실시예 1: 4-(4-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)(메틸)아미노)-1,2,4-트리아진-3-일)-3-하이드록시페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 및 4-(4-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)(메틸)아미노)-1,2,4-트리아진-3-일)-3-하이드록시페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(화합물 1A 및 화합물 1B)의 합성.
Figure pct00426
단계 1: 메틸 2-[(4-브로모-2-메톡시페닐)포름아미노]아세테이트의 합성.
Figure pct00427
10 L 둥근 바닥 플라스크에, 4-브로모-2-메톡시벤조산(250 g, 1082 mmol, 1.0 당량), 메틸 2-아미노아세테이트(106.0 g, 1.19 mol, 1.10 당량), EDCI (415 g, 2.15 mol, 2.0 당량), HOBT (29.24 g, 216.4 mmol, 0.20 당량), DIPEA (420 g, 3.25 mol, 3.00 당량) 및 DCM (2.5 L)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 2 L의 물/얼음을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 생성된 용액을 2 x 2 L의 DCM으로 추출하고, 유기층을 합치고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(280 g, 85.7%)을 백색 고형분으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: m/z 302.0, 304.0; [M+H]+; t R = 1.0분.
단계 2: 메틸 2-[(4-브로모-2-메톡시페닐)메탄티오아미도] 아세테이트의 합성.
Figure pct00428
2.5 L 둥근 바닥 플라스크에, 메틸 2-[(4-브로모-2-메톡시페닐)포름아미도]아세테이트(170 g, 563 mmol, 1.0 당량), 톨루엔(1.0 L), 및 2,4-비스(4-메톡시페닐)-2,4-디티옥소-1,3,2,4-디티아디포스페탄(113.8 g, 281.3 mmol, 0.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 여과에 의해 고형분을 수집하여 표제 화합물(120 g, 67.0%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.07 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.62 (d, H = 4.2 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.87 (s, 3H). LCMS: m/z 318.0, 320.0 [M+H]+; t R = 1.28분.
단계 3: (±) 터트-부틸 (1S,2R,3R,5R)-3-((6-(4-브로모-2-하이드록시페닐)-1,2,4-트리아진-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 합성.
Figure pct00429
2.5 L 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 2-[(4-브로모-2-에톡시페닐)메탄티오아미도]아세테이트(120.0 g, 361 mmol, 1.00 당량), 하드라진 수화물(80%)(87.8 mL, 1.75 mol, 5.00 당량), EtOH(750 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(100 g, 97.4%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS: m/z 283.9, 285.9 [M+H]+; t R = 0.81분.
단계 4: 3-(4-브로모-2-메톡시페닐)-6-클로로-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진의 합성.
Figure pct00430
2-L 둥근 바닥 플라스크에, 3-(4-브로모-2-메톡시페닐)-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아진-6-온(100 g, 1.0 당량) 및 POCl3(700 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물에 톨루엔을 첨가하고, 용액을 진공에서 농축시켰다. 이 작업을 3회 반복하여 POCl3을 제거하고, 미정제 표제 화합물(100 g, 93.9%)을 암갈색 고형분으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: 3-(4-브로모-2-메톡시페닐)-6-클로로-1,2,4-트리아진(INT-4)의 합성.
Figure pct00431
2-L 둥근 바닥 플라스크에, 3-(4-브로모-2-메톡시페닐)-6-클로로-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진(100.0 g, 331 mmol, 1.00 당량), 및 DMF(1.0 L)를 넣었다. 플라스크를 얼음조에서 냉각시키고, 이산화망간(287.3 g, 3.31 mmol, 10.0 당량)을 여러 번 나눠서 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 밤새 교반한 다음, 반응 혼합물을 Celite® 브랜드 필터 제제 상에서 여과하였다. 필터 케이크를 아세트산에틸로 세척하고, 여액을 합치고, 물로 2회 세척하고, 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(구배: 0~30% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물(15 g, 15.1%)을 적색 고형분으로서 수득하였다. LCMS: m/z 301.9 [M+H]+; t R = 1.50분.
단계 6: (±) 터트-부틸 (1S,2R,3R,5R)-3-((3-(4-브로모-2-메톡시페닐)-1,2,4-트리아진-6-일)아미노)-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 합성.
Figure pct00432
250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 3-(4-브로모-2-메톡시페닐)-6-클로로-1,2,4-트리아진(10.0 g, 33.3 mmol, 1.00 당량), (±) 터트-부틸 (1S,2R,3R,5R)-3-아미노-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(INT-2, 8.13 g, 33.3 mmol, 1.00 당량), DMSO(100 mL), 및 DIPEA(8.60 g, 66.5 mmol, 2.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 120℃에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 200 mL의 물/얼음을 첨가하여 반응을 종료시키고, 2x200 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 합치고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 1:3의 아세트산에틸/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물(3.5 g, 20.7%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS: m/z 508.2, 510.2 [M+H]+; t R = 1.47분.
단계 7: (±) 터트-부틸 (1S,2R,3R,5R)-3-((3-(4-브로모-2-메톡시페닐)-1,2,4-트리아진-6-일)아미노)-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(INT-5)의 합성.
Figure pct00433
질소로 퍼징하고 불활성 질소 대기로 유지시킨 100-mL 바이알에, (±) 터트-부틸 (1S,2R,3R,5R)-3-[[3-(4-브로모-2-메톡시페닐)-1,2,4-트리아진-6-일]아미노]-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(3.50 g, 6.88 mmol, 1.00 당량) 및 DMF(35 mL)를 넣었다. 용액을 0℃로 냉각시키고 NaH(0.20 g, 8.33 mmol, 1.21 당량)를 서서히 첨가하였다. 그런 다음, 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, CH3I(1.27 g, 8.95 mmol, 1.30 당량)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 그런 다음, 100 mL의 물을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 생성된 용액을 3x200 mL의 아세트산에틸로 추출하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 1:4의 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물(2.0 g, 55.6%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS: m/z 522.3, 524.3 [M+H]+; t R = 0.88분.
단계 8: 터트-부틸 (1S,2R,3R,5R)-2-플루오로-3-([3-[2-메톡시-4-(1-메틸-2-옥소피리딘-4-일)페닐]-1,2,4-트리아진-6-일](메틸)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 및 터트-부틸 (1R,2S,3S,5S)-2-플루오로-3-([3-[2-메톡시-4-(1-메틸-2-옥소피리딘-4-일)페닐]-1,2,4-트리아진-6-일](메틸)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(PENT-1A 및 PENT-1B)의 합성.
Figure pct00434
40-mL 바이알에, (±) 터트-부틸 (1S,3R,5R)-3-[[3-(4-브로모-2-메톡시페닐)-1,2,4-트리아진-6-일] (메틸)아미노]-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(1 g, 1.914 mmol, 1.00 당량), 1-메틸-2-옥소피리딘-4-일보론산(0.44 g, 2.871 mmol, 1.50 당량), Pd(dppf)Cl2(0.14 g, 0.191 mmol, 0.10 당량), K2CO3(0.79 g, 5.743 mmol, 3.00 당량), 디옥산(10.00 mL), 및 H2O(2.00 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 50 mL의 물을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 생성된 용액을 2x50 mL의 아세트산에틸로 추출하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸/헥산(1:1)이 담긴 실리카 겔 컬럼 상에 도포하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 조건(NB-분취 키랄 HPLC-01)의 키랄-분취-HPLC 정제에 의해 추가로 정제하여 PENT-1A(t R = 2.26분, 170 mg, 16.1%) 및 PENT-1B(t R = 4.45분, 170 mg, 16.1%)를 백색 고형분으로서 수득하였다: 컬럼, CHIRALPAK IA, 2*25cm,5 μm; 이동상, 헥산:MTBE=1:1(10 mM NH3) 및 EtOH(50% EtOH-를 21분 미만으로 유지함). PENT-1A LCMS: m/z 551.4 [M+H]+; t R = 1.40분. PENT-1B LCMS: m/z 551.4 [M+H]+; t R = 1.40분.
단계 8: 4-[4-(6-[[(1S,2S,3R,5R)-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일] (메틸)아미노]-1,2,4-트리아진-3-일)-3-하이드록시페닐]-1-메틸피리딘-2-온 및 4-[4-(6-[[(1R,2R,3S,5S)-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일] (메틸)아미노]-1,2,4-트리아진-3-일)-3-하이드록시페닐]-1-메틸피리딘-2-온(화합물 1A 및 화합물 1B)의 합성.
Figure pct00435
8-mL 바이알에 PENT-1A(80 mg, 0.15 mmol, 1.0 당량) 및 (1,4-디옥산 중 BBr3 1.0 M, 5.0 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 20 mL의 물을 첨가하여 반응을 종료시키고, NaHCO3로 pH를 9~10으로 조정하였다. 생성된 용액을 2x50 mL의 아세트산에틸로 추출한 다음, 합쳐진 유기층을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건(NB-분취-HPLC-01)의 분취-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 화합물 1A로서의 화합물(30 mg, 46.10%)을 백색 고형분으로서 수득하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼,, 5um, 19x150mm; 이동상, 물(10 MMOL/L NH4HCO3) 및 ACN(20% 이동상 B, 최대 38%로 10분 미만 유지). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.82 (s, 1H), 8.98 (d, J = 42.9 Hz, 1H), 8.46 - 8.16 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 31.1 Hz, 2H), 6.86 - 6.48 (m, 2H), 5.25 - 5.150 (m, 1H), 4.76 - 4.66 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.20 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 2.27 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.89 (s, 2H), 1.74 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 12.2 Hz, 1H). LCMS: m/z 437.2 [M+H]+; t R = 1.06분.
상기 절차를 따르되, PENT-1B(80 mg, 0.15 mmol)로는 화합물 1B(30 mg, 46.1% 수율)로서의 표제 화합물을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.82 (s, 1H), 8.98 (d, J = 42.9 Hz, 1H), 8.46 - 8.16 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 31.1 Hz, 2H), 6.86 - 6.48 (m, 2H), 5.25 - 5.150 (m, 1H), 4.76 - 4.66 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.20 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 2.27 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.89 (s, 2H), 1.74 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 12.2 Hz, 1H). LCMS: m/z 437.2 [M+H]+; t R = 1.05분.
반응식 2 일반 합성 방법 B: 할라이드 중간체의 헤테로환 스즈키 및 키랄 정제
Figure pct00436
실시예 2:2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)(메틸)아미노)-1,2,4-트리아진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 및 2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)(메틸)아미노)-1,2,4-트리아진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀(화합물 2A 및 화합물 2B)의 합성.
Figure pct00437
단계 1. (±) 5-브로모-2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)(메틸)아미노)-1,2,4-트리아진-3-일)페놀의 합성.
Figure pct00438
25℃에서 CH2CH2(20 mL) 중 (±) 터트-부틸 (1S,2R,3R,5R)-3-((3-(4-브로모-2-메톡시페닐)-1,2,4-트리아진-6-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(INT-5, 3.9 g, 7.47 mmol)의 용액에 BBr3(16 mL, CH2Cl2 중 1N)을 첨가하고, 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물(15 mL)을 첨가하였다. 유기층을 물(50 mL X 2)로 추출하였다. 합쳐진 수성층의 pH를 포화 K2CO3 수용액으로 8~9로 조정하고, 디클로로메탄/MeOH(240 mL, 10:1, v/v)으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물(3.7 g)을 황색 고형분으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS: m/z 410.0 [M+H]+; t R = 1.86분.
단계 2: (±) 터트-부틸 (1S,2R,3R,5R)-3-((3-(4-브로모-2-((터트-부톡시카보닐)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-6-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트.
Figure pct00439
디옥산(60 ml) 중 (±) 5-브로모-2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)(메틸)아미노)-1,2,4-트리아진-3-일)페놀(3.7 g, 9.06 mmol)의 용액에 디-터트-부틸 디카보네이트(8.33 mL, 36.25 mmol) 및 DIPEA(9.0 mL, 54.4 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(10~50% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물(1.96 g, 3.03 mmol, 33.5% 수율)을 수득하였다. LCMS: m/z 608.1, 610.1 [M+H]+; t R = 2.31분.
단계 3. 터트-부틸 (1S,2R,3R,5R)-3-((3-(4-브로모-2-((터트-부톡시카보닐)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-6-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 및 터트-부틸 (1R,2S,3S,5S)-3-((3-(4-브로모-2-((터트-부톡시카보닐)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-6-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(HETX-2A 및 HETX-2B)를 단리하기 위한 키랄 분리.
Figure pct00440
라세미 중간체인 (±) 터트-부틸 (1S,2R,3R,5R)-3-((3-(4-브로모-2-((터트-부톡시카보닐)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-6-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(1.96 g)를 키랄 SFC 정제로 정제하여 2개의 표제 화합물을 HETX-2A(tR = 1.32 min, 880 mg) 및 HETX-2B(tR = 2.02 min, 900 mg)로서 수득하였다.
기기: SFC-200(Thar, Waters); 컬럼: IG 20*250mm, 10um (Daicel); 컬럼 온도: 35℃; 이동상: CO2/MEOH(0.2% 메탄올 암모니아) = 60/40; 유속: 130 g/분; 배압: 100 bar; 검출 파장: 214 nm; 주기 시간: 5.9분; 샘플 용액: 50 ml 메탄올에 용해된 1960 mg; 주입량: 2.5 mL.
단계 4: 2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)(메틸)아미노)-1,2,4-트리아진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 및 2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)(메틸)아미노)-1,2,4-트리아진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀(화합물 2A 및 화합물 2B)의 합성.
Figure pct00441
12 mL의 디옥산 및 6 mL의 H2O 중 HETX-2A(200 mg, 0.33 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(96 mg, 0.49 mmol), K3PO4(140 mg, 0.66 mmol), 및 Xphos-Pd-G2(52 mg, 0.07 mmol)의 혼합물을 탈기하고 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 실리카 컬럼 크로마토그래피(0~20% 메탄올/EtOAc)로 정제하여 PENT-2A(120 mg, 0.21 mmol, 64.6% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS: m/z 496.2 [M+H]+; t R = 1.78분.
25℃에서 CH2Cl2(6 mL) 중 PENT-2A(120 mg, 0.21 mmol)의 용액에 HCl(4 mL, 디옥산 중 4N)을 첨가하고, 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물(3 mL)에 용해시켰다. 용액을 포화 K2CO3 수용액으로 중화시키고, 여과하여 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 감압하에 건조시켜 화합물 2A(36 mg, 0.091 mmol, 43.3% 수율)로서의 표제 화합물을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.61 (s, 1H), 8.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.15-8.12 (m, 3H), 7.27-7.25 (m, 2H), 4.92-4.81 (m, 1H), 4.73-4.60 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.78-1.51 (m, 5H). LCMS: m/z 396.1 [M+H]+; t R = 1.27분.
상기 절차를 따르되, HETX-2B(200 mg, 0.33 mmol)로 시작해서는 화합물 2B(25 mg, 19% 전체 수율)로서의 표제 화합물을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.61 (s, 1H), 8.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.15-8.12 (m, 3H), 7.27-7.25 (m, 2H), 4.92-4.81 (m, 1H), 4.73-4.60 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.78-1.51 (m, 5H). LCMS: m/z 396.1 [M+H]+; t R = 1.27분.
표 6의 실시예들은 실시예 2A 및 2B를 합성하는 데 사용된 상기 일반 반응식 2와 유사한 시퀀스를 사용해 합성하였다:
Figure pct00442
반응식 3. 일반 합성 방법 C. 끝에서 두 번째 중간체의 수렴성 스즈키 및 키랄 정제, 비알킬화 아민
Figure pct00443
실시예 3: 6-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)(메틸)아미노)-1,2,4-트리아진-3-일)-5-(메톡시메톡시)-N,N-디메틸벤조푸란-2-카복스아미드 및 6-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)(메틸)아미노)-1,2,4-트리아진-3-일)-5-(메톡시메톡시)-N,N-디메틸벤조푸란-2-카복스아미드(화합물 4A 및 4B)의 합성.
Figure pct00444
단계 1: 6-브로모-3-클로로-1,2,4-트리아진의 합성.
Figure pct00445
200-mL 바이알에 6-브로모-1,2,4-트리아진-3-아민(5.00 g, 28.6 mmol, 1.0 당량), CuCl2(5.00 g, 37.15 mmol, 1.30 당량), MeCN(50 mL), 및 터트-부틸 아질산염(4.7 g, 45.6 mmol, 1.60 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 1:10의 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 표제 화합물(2.5 g, 45%)을 연황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: (±) 터트-부틸 (1S,2R,3R,5R)-3-((3-클로로-1,2,4-트리아진-6-일)아미노)-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 합성.
Figure pct00446
200-mL 바이알에, 6-브로모-3-클로로-1,2,4-트리아진(2.5 g, 12.9 mmol, 1.0 당량), (±) 터트-부틸(1S,2R,3R,5R)-3-아미노-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(3.14 g, 12.86 mmol, 1.00 당량), DIPEA(3.32 g, 25.7 mmol, 2.00 당량), 및 DMSO(50 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 20 mL의 물/얼음을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 생성된 용액을 3x100 mL의 아세트산에틸로 추출하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 1:3의 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 (±) 터트-부틸 (1S,2R,3R,5R)-3-[(3-클로로-1,2,4-트리아진-6-일)아미노]-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 및 (±) 터트-부틸 (1S,3R,5R)-3-[(6-브로모-1,2,4-트리아진-3-일)아미노]-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 1:1 혼합물을 황색 고형분으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계로 진행시켰다. LCMS 표제 화합물: m/z 302.1 [M-tBu+ H]+; t R = 2.46분.
단계 3: (±) 터트-부틸 (1S,2R,3R,5R)-3-((3-클로로-1,2,4-트리아진-6-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 합성.
Figure pct00447
질소로 퍼징시키고 질소의 불활성 대기로 유지시킨 200-mL 바이알에, (±) 터트-부틸 (1S,2R,3R,5R)-3-[(3-클로로-1,2,4-트리아진-6-일)아미노]-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 및 (±) 터트-부틸 (1S,2R,3R,5R)-3-[(6-브로모-1,2,4-트리아진-3-일)아미노]-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(2.5 g, 6.58 mmol, 1.00 당량)의 1:1 혼합물과 DMF(10.00 mL)를 넣었다. 용액을 0℃에서 교반하고 NaH(광유 중 60 wt%, 205 mg, 8.56 mmol, 1.30 당량)를 서서히 첨가하였다. 그런 다음, 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, CH3I(1.40 g, 9.87 mmol, 1.50 당량)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 그런 다음, 50 mL의 물을 첨가하여 반응을 종료시키고, 아세트산에틸(3x50 mL)로 추출하고, 유기층을 합치고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 1:3의 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 3-클로로-1,2,4-트리아진-6-일 및 6-브로모-1,2,4-트리아진-3-일 생성물의 혼합물을 수득하였다. 생성물을 SFC 정제에 의해 추가로 정제하였다. SFC 조건: 컬럼: CHIRAL ART 셀룰로오스-SB, 2*25 cm, 5 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH--HPLC; 유속: 45 mL/분; 구배: 15% B; 254 nm; RT1: 3.8분; RT2: 4.6분; 주입량: 0.4 mL. 이를 통해 900 mg의 표제 화합물을 황색 고형분으로서 생성하였다. LCMS: m/z 316.0 [M-tBu+H]+; t R = 1.28분.
단계 4: 터트-부틸 (1S,2R,3R,5R)-3-((3-(2-(디메틸카바모일)-5-(메톡시메톡시)벤조푸란-6-일)-1,2,4-트리아진-6-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 및 터트-부틸 (1R,2S,3S,5S)-3-((3-(2-(디메틸카바모일)-5-(메톡시메톡시)벤조푸란-6-일)-1,2,4-트리아진-6-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(PENT-4A 및 PENT-4B)의 합성.
Figure pct00448
질소로 퍼징시키고 질소의 불활성 대기로 유지시킨 40-mL 바이알에, (±) 터트-부틸 (1S,2R,3R,5R)-3-[(3-클로로-1,2,4-트리아진-6-일)(메틸)아미노]-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(250 mg, 0.67 mmol, 1.00 당량), 5-(메톡시메톡시)-N,N-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-벤조푸란-2-카복스아미드(328 mg, 0.874 mmol, 1.30 당량), Pd(dppf)Cl2 (24.6 mg, 0.034 mmol, 0.05 당량), K2CO3 (186 mg, 1.35 mmol, 2.00 당량), 디옥산 (5.00 mL), 및 H2O (1.00 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(3:1)로 용리시켜 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 미정제 생성물을 수득하였다.
단계 5: 터트-부틸 (1S,2R,3R,5R)-3-((3-(2-(디메틸카바모일)-5-(메톡시메톡시)벤조푸란-6-일)-1,2,4-트리아진-6-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 및 터트-부틸 (1R,2S,3S,5S)-3-((3-(2-(디메틸카바모일)-5-(메톡시메톡시)벤조푸란-6-일)-1,2,4-트리아진-6-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(PENT-4A & PENT-4B)의 단리를 위한 키랄 분리.
상기 생성물, (±) 터트-부틸 (1S,2R,3R,5R)-3-((3-(2-(디메틸카바모일)-5-(메톡시메톡시)벤조푸란-6-일)-1,2,4-트리아진-6-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 다음 조건의 키랄-분취-HPLC(분취-HPLC-004)에 의해 정제하였다: 컬럼, CHIRAL ART 셀룰로오스-SB, 2*25 cm,5 um; 이동상, Hex:MtBE=1:1(10 mM NH3) 및 EtOH-(20% EtOH-를 22분 미만으로 유지). 정제를 통해 2개의 거울상 이성질체 생성물(PENT-4A(tR = 2.75분, 100 mg, 2단계에 걸친 수율 25.4%) 및 PENT-4B(tR = 3.09분, 100 mg, 2단계에 걸친 수율 25.4%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. PENT-4A: LCMS: m/z 585.3 [M+H]+; t R = 1.83분. PENT-4B: LCMS: m/z 585.3 [M+H]+; t R = 1.83분.
단계 5: 6-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)(메틸)아미노)-1,2,4-트리아진-3-일)-5-하이드록시-N,N-디메틸벤조푸란-2-카복스아미드 및 6-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)(메틸)아미노)-1,2,4-트리아진-3-일)-5-하이드록시-N,N-디메틸벤조푸란-2-카복스아미드(화합물 4A 및 화합물 4B)의 합성.
Figure pct00449
8-mL 바이알에, 1,4-디옥산(5.0 mL) 중 PENT-4A(100 mg, 1 당량), HCl(기체)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취-HPLC(NB-분취-HPLC-01)에 의해 정제하여 화합물 4A(25 mg, 33.22%)로서의 표제 화합물을 황색 고형분으로서 수득하였다: 컬럼, XBridge 차폐 RP18 OBD 컬럼, 5 um, 19*150 mm; 이동상, 물(10 MMOL/L NH4HCO3) 및 ACN(이동상 B 24%~최대 35%, 10분). 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 9.09 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.30 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.18 (d, J = 37.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 51.5 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.30 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.00 (s, 2H), 1.86 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 1H). LCMS: m/z 441.2 [M+H]+; tR = 1.20분.
상기 절차를 따르되, PENT-4B(100 mg, 0.17 mmol)로는 화합물 4B(25 mg, 33% 수율)로서의 표제 화합물을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 9.15 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.31 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.48 - 5.25 (m, 1H), 5.14 (d, J = 48.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 22.8 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.25 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 2.07 (d, J = 14.3 Hz, 1H). LCMS: m/z 441.2 [M+H]+ ; tR = 1.19분.
반응식 4: 일반 합성 방법 D: 끝에서 두 번째 중간체의 헤테로환 스즈키 및 키랄 정제, 하이드록시
Figure pct00450
실시예 4: 2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-플루오로-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)옥시)-1,2,4-트리아진-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페놀 및 2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-플루오로-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)옥시)-1,2,4-트리아진-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페놀(화합물 5A 및 화합물 5B)의 합성.
Figure pct00451
단계 1: 5-브로모-2-(6-클로로-1,2,4-트리아진-3-일)페놀.
Figure pct00452
CH2Cl2(5 mL) 중 3-(4-브로모-2-메톡시페닐)-6-클로로-1,2,4-트리아진(INT-4, 550 mg, 1.83 mmol)의 용액에 BBr3(3 mL, CH2Cl2 중 1N)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(5 ml)로 반응을 종료시켰다. 그런 다음, K2CO3 수용액으로 pH 값을 9~10으로 조정하였다. 혼합물을 CH2Cl2/MeOH(5:1, v/v)(70 mL X 3)로 추출하고, 유기층을 합치고, 약간의 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(500 mg, 95% 수율)을 분홍색 고형분으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: m/z 288.0 [M+H]+; t R = 2.23분.
단계 2: (±) 터트-부틸 (1S,2S,3R,5R)-3-((3-(4-브로모-2-하이드록시페닐)-1,2,4-트리아진-6-일)옥시)-2-플루오로-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트의 합성.
Figure pct00453
THF(10 mL) 중 (±) 터트-부틸 (1S,2S,3R,5R)-2-플루오로-3-하이드록시-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트(INT-3, 563 mg, 2.2 mmol)의 용액에 NaH(176 mg, 60% 광유 중, 4.41 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 5-브로모-2-(6-클로로-1,2,4-트리아진-3-일)페놀(420 mg.1.47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 8시간 동안 교반하고, 물로 반응을 종료시키고, CH2Cl2(3 X 80 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 30% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물(400 mg, 62% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS: m/z 509.0 [M+H]+; t R = 2.39분.
단계 3: (±) 터트-부틸 (1S,2S,3R,5R)-2-플루오로-3-((3-(2-하이드록시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,2,4-트리아진-6-일)옥시)-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트의 합성.
Figure pct00454
디옥산(8 mL) 및 물(1 mL) 중 (±) 터트-부틸 (1S,2S,3R,5R)-3-((3-(4-브로모-2-하이드록시페닐)-1,2,4-트리아진-6-일)옥시)-2-플루오로-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트(400 mg, 0.78 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(208 mg, 1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (57 mg, 0.078 mmol) 및 K2CO3 (215 mg, 1.56 mmol)의 혼합물을 N2로 탈기하고 N2 하에 105℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(70% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물(200 mg, 50% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS: m/z 511.2 [M+H]+; t R = 1.97분.
단계 4: 터트-부틸 (1S,2S,3R,5R)-2-플루오로-3-((3-(2-하이드록시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,2,4-트리아진-6-일)옥시)-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 및 터트-부틸 (1R,2R,3S,5S)-2-플루오로-3-((3-(2-하이드록시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,2,4-트리아진-6-일)옥시)-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트(PENT-5A & PENT-5B)를 단리하기 위한 키랄 정제.
Figure pct00455
(±) 터트-부틸 (1S,2S,3R,5R)-2-플루오로-3-((3-(2-하이드록시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,2,4-트리아진-6-일)옥시)-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트(200 mg)를 다음 방법에 의해 키랄 SFC 정제로 정제하여 2개의 표제 화합물(PENT-5A, tR = 1.14분, 80 mg) 및 (PENT-5B, tR = 1.42분, 45 mg)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
기기: SFC-150(Waters); 컬럼: IC 20*250 mm, 10 um(Daicel); 컬럼 온도: 35℃; 이동상: CO2/(MeOH:ACN=1:1) = 40/60; 유속: 120 g/분; 배압: 100 bar; 검출 파장: 214 nm; 주기 시간: 3분; 샘플 용액: 60 mL 메탄올 및 디클로로메탄에 용해된 200 mg; 주입량: 1.9 mL.
단계 5: 2-(6-(((1S,2S,3R,5R)-2-플루오로-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)옥시)-1,2,4-트리아진-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페놀 및 2-(6-(((1R,2R,3S,5S)-2-플루오로-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)옥시)-1,2,4-트리아진-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페놀(화합물 5A 및 화합물 5B)의 합성.
Figure pct00456
CH2Cl2(10 mL) 중 PENT-5A(80 mg, 0.16 mmol)의 용액에 디옥산(3 mL) 중 4N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축 건조시킨 다음, pH가 7~8이 될 때까지 포화 K2CO3 수용액을 첨가하였다. 여과에 의해 고형분을 수집하고, 감압하에 건조시켜 화합물 5A(41 mg, 64% 수율)으로서의 표제 화합물을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.61 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 6.12 - 5.90 (m, 1H), 5.17 - 4.99 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.55 - 3.37 (m, 2H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 4H). LCMS: m/z 411.1 [M+H]+; t R = 1.29분.
상기 절차를 따르되, PENT-5B(45 mg, 0.088 mmol)로는 화합물 5B로서의 표제 화합물을 백색 고형분로서 수득하였다(34 mg, 94% 수율). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.61 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 6.12 - 5.90 (m, 1H), 5.17 - 4.99 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.55 - 3.37 (m, 2H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 4H). LCMS: m/z 411.2 [M+H]+; t R = 1.29분.
추가 일반 반응식 및 실시예:
반응식 4: 헤테로환 스즈키, 비-알킬화 아민, 및 알킬화 아민
Figure pct00457
화합물은, 5-브로모-2-(6-클로로-1,2,4-트리아진-3-일)페놀 A2(G1 보호기로 보호되거나 탈보호됨)가 적절한 아미노 AA 시약 및 염기와 결합되어 A2를 생성하는 반응식 4를 통해 제조될 수 있다. 화합물 A2는 팔라듐 촉매를 통해 보론산 또는 에스테르 BB1에 추가로 결합되거나, 구리 촉매를 통해 헤테로환을 함유하는 HN와 추가로 결합되어 A3을 수득할 수 있다. 필요 시, 보호기 G1 및 G3를 제거하면 화합물 A4를 수득할 수 있다. 아민 빌딩 블록 AA가 거울상 이성질체인 경우, 거울상 이성질체 생성물은 합성의 임의의 단계에서 키랄 방법(키랄 SFC 크로마토그래피, 재결정화, 키랄 분할)에 의해 분리되어 정제된 거울상 이성질체 생성물을 수득할 수 있고, 이어서 독립적으로 후속 합성 단계를 통해 진행되어 순수 거울상 이성질체 생성물을 수득할 수 있으며, 이는 최종 생성물의 거울상 이성질체의 분리를 포함하는 것으로 이해된다.
반응식 5: 수렴성 스즈키, 비-알킬화 아민, 및 알킬화 아민
Figure pct00458
화합물은, 적절한 아민 빌딩 블록 AA를 염기에 의해 매개된 3,6-디클로로-1,2,4-트리아진에 첨가하여 B1을 수득할 수 있는 반응식 5를 통해 제조될 수 있다. 그런 다음, B1은 팔라듐 촉매를 통해 보론산 또는 에스테르 BB3에 결합되거나, 구리 촉매를 통해 헤테로환을 함유하는 HN에 결합되어 B2를 수득할 수 있다. 필요 시, 보호기 G1 및 G3를 제거하면 화합물 B3을 수득할 수 있다. 아민 빌딩 블록 AA가 거울상 이성질체인 경우, 거울상 이성질체 생성물은 합성의 임의의 단계에서 키랄 방법(키랄 SFC 크로마토그래피, 재결정화, 키랄 분할)에 의해 분리되어 정제된 거울상 이성질체 생성물을 수득할 수 있고, 이어서 독립적으로 후속 합성 단계를 통해 진행되어 순수 거울상 이성질체 생성물을 수득할 수 있으며, 이는 최종 생성물의 거울상 이성질체의 분리를 포함하는 것으로 이해된다.
표 7의 추가 화합물은 상기 일반 반응식 1~5에 개략된 절차를 사용하여 제조할 수 있다.
Figure pct00459
Figure pct00460
Figure pct00461
Figure pct00462
Figure pct00463
Figure pct00464
Figure pct00465
Figure pct00466
Figure pct00467
Figure pct00468
Figure pct00469
Figure pct00470
Figure pct00471
Figure pct00472
Figure pct00473
Figure pct00474
Figure pct00475
Figure pct00476
Figure pct00477
Figure pct00478
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Figure pct00480
Figure pct00481
Figure pct00482
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Figure pct00497
Figure pct00498
Figure pct00499
Figure pct00500
Figure pct00501
Figure pct00502
Figure pct00503
본원에 기술된 실시예 및 구현예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이며, 당업자에게 시사되는 다양한 변형 또는 변경이 본 출원의 사상 및 범위 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되어야 한다.
단지 예시로서, 예시적인 SMSM을 제조하기 위한 반응식이 제공된다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 1이다:
Figure pct00504
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 2이다:
Figure pct00505
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 3이다:
Figure pct00506
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 4이다:
Figure pct00507
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 5이다:
Figure pct00508
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 6이다:
Figure pct00509
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 7이다:
Figure pct00510
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 8이다:
Figure pct00511
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 9이다:
Figure pct00512
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 10이다:
Figure pct00513
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 11이다:
Figure pct00514
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 12이다:
Figure pct00515
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 13이다:
Figure pct00516
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 14이다:
Figure pct00517
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 15이다:
Figure pct00518
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 16이다:
Figure pct00519
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 17이다:
Figure pct00520
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 18이다:
Figure pct00521
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 19이다:
Figure pct00522
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 20이다:
Figure pct00523
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 21이다:
Figure pct00524
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 22이다:
Figure pct00525
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 23이다:
Figure pct00526
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 24이다:
Figure pct00527
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 25이다:
Figure pct00528
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 26이다:
Figure pct00529
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 27이다:
Figure pct00530
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 28이다:
Figure pct00531
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 29이다:
Figure pct00532
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 30이다:
Figure pct00533
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 31이다:
Figure pct00534
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 32이다:
Figure pct00535
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 33이다:
Figure pct00536
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 34이다:
Figure pct00537
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 35이다:
Figure pct00538
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 36이다:
Figure pct00539
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 37이다:
Figure pct00540
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 38이다:
Figure pct00541
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 39이다:
Figure pct00542
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 40이다:
Figure pct00543
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 41이다:
Figure pct00544
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 42이다:
Figure pct00545
일부 구현예에서, 본원에 기술된 SMSM을 제조하기 위한 반응식은 반응식 43이다:
Figure pct00546
SEQUENCE LISTING <110> SKYHAWK THERAPEUTICS, INC. <120> METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING SPLICING <130> 51503-709.306 <140> <141> <150> PCT/US2020/016676 <151> 2020-02-04 <150> 62/802,069 <151> 2019-02-06 <150> 62/801,740 <151> 2019-02-06 <150> 62/801,741 <151> 2019-02-06 <150> 62/801,742 <151> 2019-02-06 <150> 62/801,412 <151> 2019-02-05 <150> 62/801,461 <151> 2019-02-05 <150> 62/801,481 <151> 2019-02-05 <150> 62/801,486 <151> 2019-02-05 <150> 62/801,502 <151> 2019-02-05 <150> 62/801,506 <151> 2019-02-05 <150> 62/801,539 <151> 2019-02-05 <150> 62/801,543 <151> 2019-02-05 <160> 116 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 10 <212> RNA <213> Unknown <220> <223> Description of Unknown: Splice site sequence <400> 1 aaaguaagua 10 <210> 2 <211> 10 <212> RNA <213> Unknown <220> <223> Description of Unknown: Splice site sequence <400> 2 aaagugagug 10 <210> 3 <211> 10 <212> RNA <213> Unknown <220> <223> Description of Unknown: Splice site sequence <400> 3 aaagugaguu 10 <210> 4 <211> 10 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Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 77 acaggtggtg tttggttaca 20 <210> 78 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 78 aaattaaaca agctggtgat ggg 23 <210> 79 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic probe <400> 79 gtggcgatct gcgaga 16 <210> 80 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 80 gagcttgccc gccatag 17 <210> 81 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 81 ctggtcctgc agaagaaaga g 21 <210> 82 <211> 13 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic probe <400> 82 tgctagctga gga 13 <210> 83 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 83 ggctaaatac tctaatggag attgttac 28 <210> 84 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 84 ggctgtgttt aatgacagat gac 23 <210> 85 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic probe <400> 85 ggaaacagga gggcgttag 19 <210> 86 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 86 cactgttggg ctgtgtttaa tg 22 <210> 87 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 87 acagtaccag cttcagtctt tc 22 <210> 88 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic probe <400> 88 aaacaggagg gcgtt 15 <210> 89 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 89 ccatgccaga cctgaagaat 20 <210> 90 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 90 ttggactgga cgttgctaag 20 <210> 91 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic probe <400> 91 caccttcccg cctcc 15 <210> 92 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 92 agatcggctc cactgagaa 19 <210> 93 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 93 ggtttatgat ggatgttgcc taatg 25 <210> 94 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic probe <400> 94 tgtagactat ttgcaccttc cc 22 <210> 95 <211> 404 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 95 gaattcggcc aggctcgtgc cgttttgcag acgccaccgc cgaggaaaac cgtgtactat 60 tagccatggt caaccccacc gtgttcttcg acattgccgt cgacggcgag cccttgggcc 120 gcgtctcctt tgagctgttt gcagacaagg tcccaaagac agcagaaaat tttcgtgctc 180 tgagcactgg agagaaagga tttggttata agggttcctg ctttcacaga attattccag 240 ggtttatgtg tcagggtggt gacttcacac gccataatgg cactggtggc aagtccatct 300 atggggagaa atttgaagat gagaacttca tcctaaagca tacgggtcct ggcatcttgt 360 ccatggcaaa tgctggaccc aacacaaatg gttcccgcgg ccgc 404 <210> 96 <211> 128 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 96 gaattcgttt ttggggaaca ggtggtgttt ggttacatga gtaagttctt tagtggcgat 60 ctgcgagatt ttggtacacc catcaccagc ttgtttaatt ttatctttct ttgtttatca 120 gcggccgc 128 <210> 97 <211> 1009 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 97 gaattcggcg gaagatgaag ccactgctac cacgggtcag ctcatacctg gtacctatcc 60 agttcccggt gaaccagtca ctggtgttgc agccctcggt gaaggtgcca ttgcccctgg 120 cggcttccct catgagctca gagcttgccc gccatagcaa gcgagtccgc attgccccca 180 aggtgctgct agctgaggag gggatagctc ctctttcttc tgcaggacca gggaaagagg 240 agaaactcct gtttggagaa gggttttctc ctttgcttcc agttcagact atcaaggagg 300 aagaaatcca gcctggggag gaaatgccac acttagcgag acccatcaaa gtggagagcc 360 ctcccttgga agagtggccc tccccggccc catctttcaa agaggaatca tctcactcct 420 gggaggattc gtcccaatct cccaccccaa gacccaagaa gtcctacagt gggcttaggt 480 ccccaacccg gtgtgtctcg gaaatgcttg tgattcaaca cagggagagg agggagagga 540 gccggtctcg gaggaaacag catctactgc ctccctgtgt ggatgagccg gagctgctct 600 tctcagaggg gcccagtact tcccgctggg ccgcagagct cccgttccca gcagactcct 660 ctgaccctgc ctcccagctc agctactccc aggaagtggg aggacctttt aagacaccca 720 ttaaggaaac gctgcccatc tcctccaccc cgagcaaatc tgtcctcccc agaacccctg 780 aatcctggag gctcacgccc ccagccaaag tagggggact ggatttcagc ccagtacaaa 840 cctcccaggg tgcctctgac cccttgcctg accccctggg gctgatggat ctcagcacca 900 ctcccttgca aagtgctccc ccccttgaat caccgcaaag gctcctcagt tcagaaccct 960 tagacctcat ctccgtcccc tttggcaact cttctccctc agcggccgc 1009 <210> 98 <211> 238 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 98 gaattcaaag gtgcccgaga gaaggccacg cccttcccca gtctgaaagt atttgggcta 60 aatactctaa tggagattgt tactgaagcc ggccccggga gtggtgaagg aaacaggagg 120 gcgttagtgg atcagaagtc atctgtcatt aaacacagcc caacagtgaa aagagaacct 180 ccatcacccc agggtcgatc cagcaattct agtgagaacc agcagttcct gcggccgc 238 <210> 99 <211> 259 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 99 gaattcaccg agggcttcgg gggcatcatg tcttttgcca gcagcctcta tcggaaccac 60 agtaccagct tcagtctttc aaacctcaca ctgcccacca aaggtgcccg agagaaggcc 120 acgcccttcc ccagtctgaa aggaaacagg agggcgttag tggatcagaa gtcatctgtc 180 attaaacaca gcccaacagt gaaaagagaa cctccatcac cccagggtcg atccagcaat 240 tctagtgaga agcggccgc 259 <210> 100 <211> 224 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 100 gaattctccg ccaagagccg cctgcagaca gcccccgtgc ccatgccaga cctgaagaat 60 gtcaagtcca agatcggctc cactgagaac ctgaagcacc agccgggagg cgggaaggtg 120 cagataatta ataagaagct ggatcttagc aacgtccagt ccaagtgtgg ctcaaaggat 180 aatatcaaac acgtcccggg aggcggcagt gtgcaagcgg ccgc 224 <210> 101 <211> 214 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 101 gaattctcaa gtccaagatc ggctccactg agaacctgaa gcaccagccg ggaggcggga 60 aggtgcaaat agtctacaaa ccagttgacc tgagcaaggt gacctccaag tgtggctcat 120 taggcaacat ccatcataaa ccaggaggtg gccaggtgga agtaaaatct gagaagcttg 180 acttcaagga cagagtccag tcgaaggcgg ccgc 214 <210> 102 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 102 gctcacattc cttaaattaa ggagaaa 27 <210> 103 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 103 tggctatcat actggctatt atatggaa 28 <210> 104 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 104 tccagatctg tctgatcgtt tctt 24 <210> 105 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic probe <400> 105 ctggcataga gcagcactaa atgacaccac 30 <210> 106 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 106 accagggctc gatgatgaa 19 <210> 107 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 107 gcagcaatca tgtgtccca 19 <210> 108 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic probe <400> 108 ttgtcactgt tgtgcc 16 <210> 109 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 109 gaaggtttcc acatttccaa g 21 <210> 110 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 110 cacaaagctt gtattacaga 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic probe <400> 114 ccgcagctgc aaaatattgt atccaca 27 <210> 115 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 115 tcggagagtt ctgggatt 18 <210> 116 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 116 aagtgcaatg gtctttaggt 20

Claims (92)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    Figure pct00547

    화학식 (I)
    (식 중,
    E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
    RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
    RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
    고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    X는 -O- 또는 -S-이고;
    Z는 CR2이고;
    W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
    R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
    각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    R15 및 R18은 (i) 동일하고 수소 및 중수소로부터 선택되거나, (ii) 동일하고 F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, (iii) 동일하지 않고 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    a는 0 또는 1이고;
    b는 0이고;
    c는 1이고;
    d는 0 또는 1이다.
  2. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    Figure pct00548

    화학식 (I)
    (식 중,
    E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
    RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
    RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
    고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    X는 -O- 또는 -S-이고;
    Z는 CR2이고;
    W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
    R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
    각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    R15 및 R18은 동일하고, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    a는 0 또는 1이고;
    b는 0이고;
    c는 1이고;
    d는 0 또는 1이다.
  3. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    Figure pct00549

    화학식 (I)
    (식 중,
    E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
    RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
    RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
    고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    X는 -O- 또는 -S-이고;
    Z는 CR2이고;
    W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
    R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
    각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    R15 및 R18은 동일하지 않고, 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    a는 0 또는 1이고;
    b는 0이고;
    c는 1이고;
    d는 0 또는 1이다.
  4. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    Figure pct00550

    화학식 (I)
    (식 중,
    E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
    RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
    RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
    고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    X는 -NR3-이고;
    Z는 CR2이고;
    W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
    R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
    R3은 수소, -CN, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 또는 -C1-C4 알킬렌-OR1이고;
    각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    R15 및 R18은 (i) 동일하고 수소 및 중수소로부터 선택되거나, (ii) 동일하고 F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, (iii) 동일하지 않고 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    a는 0 또는 1이고;
    b는 0이고;
    c는 1이고;
    d는 0 또는 1이다.
  5. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    Figure pct00551

    화학식 (I)
    (식 중,
    E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
    RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
    RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
    고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    X는 -NR3-이고;
    Z는 CR2이고;
    W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
    R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
    R3은 수소, -CN, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 또는 -C1-C4 알킬렌-OR1이고;
    각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    R15 및 R18은 동일하고 수소 및 중수소에서 선택되고;
    a는 0 또는 1이고;
    b는 0이고;
    c는 1이고;
    d는 0 또는 1이다.
  6. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    Figure pct00552

    화학식 (I)
    (식 중,
    E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
    RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
    RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
    고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    X는 -NR3-이고;
    Z는 CR2이고;
    W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
    R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
    R3은 수소, -CN, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 또는 -C1-C4 알킬렌-OR1이고;
    각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    R15 및 R18은 동일하고, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    a는 0 또는 1이고;
    b는 0이고;
    c는 1이고;
    d는 0 또는 1이다.
  7. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    Figure pct00553

    화학식 (I)
    (식 중,
    E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
    RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
    RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
    고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    X는 -NR3-이고;
    Z는 CR2이고;
    W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
    R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
    R3은 수소, -CN, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 또는 -C1-C4 알킬렌-OR1이고;
    각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    R15 및 R18은 동일하지 않고, 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    a는 0 또는 1이고;
    b는 0이고;
    c는 1이고;
    d는 0 또는 1이다.
  8. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    Figure pct00554

    화학식 (I)
    (식 중,
    E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
    RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
    RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
    고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    X는
    Figure pct00555
    이고;
    Z는 N 또는 CR2이고;
    W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
    R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬이고;
    각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    R15 및 R18은 (i) 동일하고 수소 및 중수소로부터 선택되거나, (ii) 동일하고 F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, (iii) 동일하지 않고 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    a는 0 또는 1이고;
    b는 0이고;
    c는 1이고;
    d는 0 또는 1이다.
  9. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    Figure pct00556

    화학식 (I)
    (식 중,
    E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
    RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
    RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
    고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    X는
    Figure pct00557
    이고;
    Z는 N 또는 CR2이고;
    W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
    R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬이고;
    각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    R15 및 R18은 동일하고 수소 및 중수소에서 선택되고;
    a는 0 또는 1이고;
    b는 0이고;
    c는 1이고;
    d는 0 또는 1이다.
  10. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    Figure pct00558

    화학식 (I)
    (식 중,
    E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
    RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
    RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
    고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    X는
    Figure pct00559
    이고;
    Z는 N 또는 CR2이고;
    W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
    R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬이고;
    각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    R15 및 R18은 동일하고, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    a는 0 또는 1이고;
    b는 0이고;
    c는 1이고;
    d는 0 또는 1이다.
  11. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    Figure pct00560

    화학식 (I)
    (식 중,
    E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
    RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
    RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
    고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    X는
    Figure pct00561
    이고;
    Z는 N 또는 CR2이고;
    W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
    R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬이고;
    각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    R15 및 R18은 동일하지 않고, 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    a는 0 또는 1이고;
    b는 0이고;
    c는 1이고;
    d는 0 또는 1이다.
  12. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    Figure pct00562

    화학식 (II)
    (식 중,
    E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
    RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
    RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
    고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    Figure pct00563
    는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    X는
    Figure pct00564
    이고, Z는 C이거나;
    X는
    Figure pct00565
    이고, Z는 N 또는 CR2이고;
    W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
    R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R2는 존재하는 경우, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬이고;
    각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    R15 및 R18은 (i) 동일하고 수소 및 중수소로부터 선택되거나, (ii) 동일하고 F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, (iii) 동일하지 않고 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    a는 0 또는 1이고;
    b는 0이고;
    c는 1이고;
    d는 0 또는 1이다.
  13. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    Figure pct00566

    화학식 (II)
    (식 중,
    E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
    RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
    RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
    고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    Figure pct00567
    는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    X는
    Figure pct00568
    이고, Z는 C이거나;
    X는
    Figure pct00569
    이고, Z는 N 또는 CR2이고;
    W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
    R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R2는 존재하는 경우, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬이고;
    각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    R15 및 R18은 동일하고 수소 및 중수소에서 선택되고;
    a는 0 또는 1이고;
    b는 0이고;
    c는 1이고;
    d는 0 또는 1이다.
  14. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    Figure pct00570

    화학식 (II)
    (식 중,
    E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
    RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
    RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
    고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    Figure pct00571
    는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    X는
    Figure pct00572
    이고, Z는 C이거나;
    X는
    Figure pct00573
    이고, Z는 N 또는 CR2이고;
    W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
    R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R2는 존재하는 경우, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬이고;
    각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    R15 및 R18은 동일하고, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    a는 0 또는 1이고;
    b는 0이고;
    c는 1이고;
    d는 0 또는 1이다.
  15. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    Figure pct00574

    화학식 (II)
    (식 중,
    E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
    RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
    RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
    고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    Figure pct00575
    는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    X는
    Figure pct00576
    이고, Z는 C이거나;
    X는
    Figure pct00577
    이고, Z는 N 또는 CR2이고;
    W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
    R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R2는 존재하는 경우, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬이고;
    각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    R15 및 R18은 동일하지 않고, 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    a는 0 또는 1이고;
    b는 0이고;
    c는 1이고;
    d는 0 또는 1이다.
  16. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    Figure pct00578

    화학식 (I)
    (식 중,
    E는 -NR-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -S(=O)(=NRE)-이고;
    RA는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -OR1, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C4 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 헤테로시클로알킬이고;
    RE는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알키닐이고;
    고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    X는 -O- 또는 -S-이고;
    Z는 CR2이고;
    W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬렌이고;
    R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R2는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬이고;
    각각의 R11, R12, R13, R14, R16, 및 R17은 수소, 중수소, F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    R15 및 R18은 동일하고 수소 및 중수소에서 선택되고;
    a는 0 또는 1이고;
    b는 0이고;
    c는 1이고;
    d는 0 또는 1임).
  17. 제16항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    Figure pct00579

    화학식 (Ia).
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ib)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    Figure pct00580

    화학식 (Ib).
  19. 제16항 또는 제17항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ic)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    Figure pct00581

    화학식 (Ic).
  20. 제16항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Id)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    Figure pct00582

    화학식 (Id).
  21. 제16항 또는 제20항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ie)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    Figure pct00583

    화학식 (Ie).
  22. 제16항 또는 제20항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (If)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    Figure pct00584

    화학식 (If).
  23. 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  24. 제23항에 있어서, 고리 Q는 다음에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기로 치환된 2-하이드록시-페닐인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    중수소, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, -N(R1)2, -C(=O)R1, -OC(=O)R1, -C(=O)OR1, -C(=O)N(R1)2, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 (식 중,
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴임).
  25. 제24항에 있어서, 고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 치환된 2-하이드록시-페닐인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  26. 제25항에 있어서, 고리 Q는 치환 또는 비치환된 아릴로 치환된 2-하이드록시-페닐이고, 아릴이 치환되는 경우, 아릴은 다음에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    중수소, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, -N(R1)2, -C(=O)R1, -OC(=O)R1, -C(=O)OR1, -C(=O)N(R1)2, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬 (식 중,
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴임).
  27. 제25항에 있어서, 고리 Q는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 치환된 2-히드록시-페닐이고, 헤테로아릴이 치환되는 경우, 헤테로아릴은 다음에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    중수소, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, -N(R1)2, -C(=O)R1, -OC(=O)R1, -C(=O)OR1, -C(=O)N(R1)2, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬 (식 중,
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴임).
  28. 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 Q는
    Figure pct00585
    이며, 식 중 각각의 RQ는 수소, 중수소, -F, -Cl, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -OCH2CH2CH3, 및 -OCH(CH3)2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 고리 P는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  29. 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 Q는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  30. 제29항에 있어서, 고리 Q는 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 단환 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  31. 제30항에 있어서, 고리 Q는 치환 또는 비치환된 6원 단환 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  32. 제31항에 있어서, 고리 Q는 다음에서 선택된 6원 단환 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    Figure pct00586

    (식 중, 각각의 RQ는 수소, 중수소, -F, -Cl, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -OCH2CH2CH3, 및 -OCH(CH3)2에서 독립적으로 선택되고, 고리 P는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴임).
  33. 제28항 또는 제32항에 있어서, 각각의 RQ는 수소, -F, -Cl, -CN, -OH, -CH3, -CF3, 및 -OCH3으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  34. 제28항 또는 제32항에 있어서, 고리 P는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  35. 제34항에 있어서, 고리 P는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    Figure pct00587

    (식 중,
    각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고;
    RB1은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬에서 선택되고;
    m은 2 또는 3임).
  36. 제34항에 있어서, 고리 P는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    Figure pct00588

    (식 중,
    각각의 RB는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 중수소 치환된 C1-C6 알콕시, -OCD3, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고;
    RB1은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬에서 선택되고;
    m은 1, 2 또는 3임).
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, 각각의 RB는 수소, 중수소, -F, -Cl, -CN, -CH3, -CF3, -OH, 또는 -OCH3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  38. 제37항에 있어서, 각각의 RB는 독립적으로 -F 또는 -OCH3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  39. 제35항 또는 제36항에 있어서, RB1은 수소, 중수소, -CH3, -CF3, 또는 -CD3에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  40. 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 Q는 다음에서 독립적으로 선택된 0개, 1개, 및 2개의 치환기로 3번 위치에서 치환된 2-나프틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    중수소, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SR1, -S(=O)R1, -S(=O)2R1, -N(R1)2, -C(=O)R1, -OC(=O)R1, -C(=O)OR1, -C(=O)N(R1)2, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 (식 중
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C5 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴임).
  41. 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 Q는 다음으로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    Figure pct00589
  42. 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 Q는 다음으로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    Figure pct00590
  43. 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 Q는 다음으로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    Figure pct00591

    Figure pct00592
  44. 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 Q는 다음으로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    Figure pct00593

    Figure pct00594

    (식 중
    RB1은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-7 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C2-C7 헤테로시클로알킬에서 선택됨).
  45. 제16항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, W는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  46. 제45항에 있어서, W는 -CH2-인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  47. 제45항에 있어서, W는 -CH2CH2-인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  48. 제45항에 있어서, W는 -CH2CH2CH2-인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  49. 제16항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, W는 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  50. 제49항에 있어서, W는 -CH2OCH2-인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  51. 제17항 내지 제19항 및 제23항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, W는 -CH2O-이고, O는 R18 기를 갖는 탄소 원자에 부착되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  52. 제16항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, W는 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌 또는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  53. 제52항에 있어서, W는 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬렌인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  54. 제53항에 있어서, W는 시클로프로필렌인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  55. 제52항에 있어서, W는 치환 또는 비치환된 C2-C3 알케닐렌인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  56. 제55항에 있어서, W는 -CH=CH-인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  57. 제16항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C5 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C4 헤테로시클로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  58. 제16항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -C(OH)(CH3)2, -CH2CN, -CH2C(=O)OCH3, -CH2C(=O)OCH2CH3, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 아지리디닐, 또는 아제티디닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  59. 제16항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, 시클로프로필, 또는 옥세타닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  60. 제16항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, 시클로프로필, 또는 옥세타닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  61. 제16항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, 시클로프로필, 또는 옥세타닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  62. 제16항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R은 수소, -CH3, -CH2OH, -CH2CN, -CHF2, -CF3, 또는 시클로프로필인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  63. 제16항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, 시클로프로필, 또는 옥세타닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  64. 제16항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R은 -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  65. 제16항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R은 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  66. 제16항 내지 제19항 또는 제23항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R11, R12, 및 R16 중 하나 이상은 F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  67. 제16항 내지 제19항 또는 제23항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R11, R12, 및 R16 중 하나 이상은 F, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, 및 -CH2CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  68. 제16항 내지 제19항 또는 제23항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R11, R12, 및 R16 중 하나 이상은 F, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH3, -CH2OH, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  69. 제16항 내지 제19항 또는 제23항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R11, R12, 및 R16은 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  70. 제16항 또는 제20항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R16 및 R17 중 하나 이상은 F, -OR1, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬에서 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  71. 제16항 또는 제20항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R16 및 R17 중 하나 이상은 F, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CN, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, 및 -CH2CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  72. 제16항 또는 제20항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R16 및 R17 중 하나 이상은 F, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH3, -CH2OH, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  73. 제16항 또는 제20항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R16 및 R17은 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  74. 제16항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소, -CH3, 또는 -OCH3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  75. 제74항에 있어서, R2는 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  76. 제16항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -O-인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  77. 제16항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -S-인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  78. 제16항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 수소, F, Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  79. 제16항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 수소, F, Cl, -CN, -CH3, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  80. 제16항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 수소, F, Cl, -CN, -CH3, 또는 -OCH3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  81. 제16항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 수소, F, Cl, 또는 -CH3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  82. 제16항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  83. 제16항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, R15 및 R18은 모두 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  84. 제16항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, R15 및 R18은 모두 중수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  85. 스플라이싱을 조절하는 방법으로서, 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항의 화합물을 세포에 접촉시키는 단계를 포함하되, 상기 화합물은 mRNA를 암호화하는 pre-mRNA의 스플라이싱 부위 서열에서 스플라이싱을 조절하고, 상기 mRNA는 표적 단백질 또는 기능적 RNA를 암호화하는, 방법.
  86. 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항의 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  87. 표 1A, 표 1B, 표 1C, 표 1D, 표 1E, 표 1F, 표 1G, 표 1H, 표 1J, 표 1K, 표 1L, 또는 표 1M에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  88. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 하나는 F인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  89. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, 및 R18 중 적어도 하나는 불소를 포함하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  90. 제1항 내지 제84항 또는 제87항 내지 제89항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  91. 병태 또는 질환을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제84항 또는 제87항 내지 제89항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  92. 병태 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제84항 또는 제87항 내지 제89항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 용도.
KR1020217028345A 2019-02-05 2020-02-04 스플라이싱을 조절하는 방법 및 조성물 KR20210135241A (ko)

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