TW202216671A - １，４—二取代的嗒𠯤化合物之製造方法 - Google Patents

１，４—二取代的嗒𠯤化合物之製造方法 Download PDF

Info

Publication number
TW202216671A
TW202216671A TW110122970A TW110122970A TW202216671A TW 202216671 A TW202216671 A TW 202216671A TW 110122970 A TW110122970 A TW 110122970A TW 110122970 A TW110122970 A TW 110122970A TW 202216671 A TW202216671 A TW 202216671A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
formula
salt
iii
reacting
Prior art date
Application number
TW110122970A
Other languages
English (en)
Inventor
尼可拉斯 阿米奧特
達里哈 德迪克
傅鵬
法柏斯 葛魯
顧星賢
柯尼利厄斯 海蘭察
劉思謙
姚淑平
葉炯
周建光
Original Assignee
瑞士商諾華公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 瑞士商諾華公司 filed Critical 瑞士商諾華公司
Publication of TW202216671A publication Critical patent/TW202216671A/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)

Abstract

本發明關於用於製備1,4-二取代的嗒𠯤化合物，例如5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)嗒𠯤-3-基)苯酚的一種新穎方法、一或多個新穎方法步驟和一或多個新穎中間體。

Description

1,4-二取代的嗒𠯤化合物之製造方法
本發明關於用於製備1,4-二取代的嗒𠯤化合物，例如5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)嗒𠯤-3-基)苯酚的一種新穎方法、一或多個新穎方法步驟和一或多個新穎中間體。
本發明關於用於製備1,4-二取代的嗒𠯤化合物，例如5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)嗒𠯤-3-基)苯酚[即本文中具有式 (I) 之化合物，又稱為佈雷那蘭（branaplam）]之方法。
5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)嗒𠯤-3-基)苯酚係用於例如治療SMA（脊髓性肌萎縮）的SMN（運動神經元存活）調節劑，並且其具有結構 (I)：
Figure 02_image001
5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)嗒𠯤-3-基)苯酚描述於WO 2014/028459，特別是其中的實例17-13。
5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)嗒𠯤-3-基)苯酚之合成（如WO 2014/028459中所述）總結於下文的方案1中。這種合成利用連續鈴木（Suzuki）交叉偶合以形成中間體4a和 (IIIa)。使用具有式3aa的受保護的苯酚（-OMe）硼類物需要後期的去保護步驟，這對於大規模生產具有挑戰性。
Figure 02_image004
方案1
為了避免後期去甲基化（即去保護）步驟，開發了替代合成。替代方法係使用5-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯酚（本文稱化合物3a），並且其公開於 J. Med. Chem. [藥物化學雜誌] 2018, 61, 11021-11036中。這種替代合成方法具有產生源自多鹵化苯酚中間體3b（即化合物3a的前體）戴奧辛雜質的潛在內在風險（「Health Assessment Document for Polychlorinated Dibenzo-p-dioxins [多氯化的二苯并-對-戴奧辛健康評估文件]」；美國國家環境保護局（U.S. Environmental Protection Agency）. 美國政府印刷局（U. S. Government Printing Office）：華盛頓特區（Washington, DC）, 1985；EPA 600/8-84-014F；「Estimating Exposure to Dioxin-Like Compounds, Vol. I: Executive Summary [評估對戴奧辛類化合物的暴露, 第I卷: 執行摘要]」, 外部審查草案；Office of Health and Environmental Assessment（衛生與環境評估辦公室） Office of Research and Development（研究與發展辦公室）. 美國政府印刷局：華盛頓特區，1994年6月；EPA/600/6-88/005Ca；「Estimating Exposure to Dioxin-Like Compounds, Vol. II: Properties, Sources, Occurrence and Background Exposures [評估對戴奧辛類化合物的暴露, 第II卷: 特性、來源、發生和背景暴露]」；外部審查草案；Office of Health and Environmental Assessment（衛生與環境評估辦公室），Office of Research and Development（研究與發展辦公室）. 美國政府印刷局：華盛頓特區，1994年6月；EPA/60/W6-88/005Cb.），以及將此類戴奧辛雜質帶入最終產物的風險。
Figure 02_image006
方案2
J. Org. Chem.[有機化學雜誌] 2018, 83, 2954-2958還描述了具有式 (I) 之化合物的替代合成，該合成避免使用苯酚中間體3b，而是使用了受保護的苯酚（-OMe），其後期被去保護並進一步保護為-OBn，從而使整個合成在經濟上不太具有吸引力。
因此，需要開發針對具有式 (I) 之化合物的高效替代合成，避免使用多鹵化的苯酚中間體3b以及使用具有挑戰性（例如在大規模生產中）的去保護步驟。
本發明關於用於製備1,4-二取代的嗒𠯤化合物，例如5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)嗒𠯤-3-基)苯酚的一種新穎方法、一或多個新穎方法步驟和一或多個新穎中間體，如本文方案3和第I至XI部分所述。
根據本發明的用於生產如本文所定義的1,4-二取代的嗒𠯤化合物（例如根據式 (I) 之化合物）或其鹽的方法總結於方案3中。
Figure 02_image008
方案3
具有式 (III) 之化合物或其鹽可以轉化為具有式 (I) 之化合物或其鹽，例如具有式 (II) 之HCl鹽，例如，如WO 2014/028459中所述，特別是如相關請求項和實例中所述，將其藉由引用併入本文。
在下文中，第II、III和IV部分本身係本發明之實施方式。此外，上述 (a)、(b) 和 (c) 中的兩個或更多個組合也是本發明之實施方式。 第 I 部分：從具有式 (X) 之化合物製備具有式 (VIII) 之化合物
在夫-夸（Friedel-Crafts）反應條件下製備具有式 (VIII) 之化合物或其鹽，特別是其中X 1係氯（例如在Journal of Organic Chemistry [有機化學雜誌] 1990, 55(19), 5418-5420中）。
實施方式1：一種用於製備具有式 (VIII) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image010
(VIII) 其中 X 1係鹵代； 該方法包括 使具有式 (X) 之化合物或其鹽，
Figure 02_image012
(X) 其中 X 1係鹵代； X 2係鹵代； 與具有式 (IX) 之化合物或其鹽反應，
Figure 02_image014
(IX) 該反應在夫-夸反應條件下進行 以提供具有式 (VIII) 之化合物或其鹽。
實施方式1.1：根據實施方式1所述之用於製備具有式 (VIII) 之化合物或其鹽之方法，其中對於具有式 (X) 和式 (VII) 之化合物或其各自的鹽，X 1係氯。
實施方式1.2：根據實施方式1所述之用於製備具有式 (VIII) 之化合物或其鹽之方法，其中對於具有式 (X) 之化合物或其鹽，X 2係氯。
實施方式1.3：根據實施方式1.1所述之用於製備具有式 (VIII) 之化合物或其鹽之方法，其中對於具有式 (X) 之化合物或其鹽，X 2係氯。
在實施方式1、1.1、1.2和1.3中任一項中，典型地，在路易士酸的存在下實現夫-夸反應條件。路易士酸選自例如由以下組成之群組：AlBr 3、AlCl 3、GaCl 3、FeCl 3、SnCl 5、ZrCl 4、SnCl 4、BCl 3、BF 3、SbCl 3、Sc(OTf) 3和Sm(OTf) 3。
實施方式1.4：根據實施方式1、1.1、1.2和1.3中任一項所述之用於製備具有式 (VIII) 之化合物或其鹽之方法，其中在AlCl 3的存在下實現夫-夸反應條件。 第 II 部分：從具有式 (VIII) 之化合物製備具有式 (VI) 之化合物：
實施方式2：一種用於製備具有式 (VI) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image016
(VI) 該方法包括 使具有式 (VIII) 之化合物或其鹽，
Figure 02_image018
(VIII) 其中 X 1係鹵代； 與具有式 (VII) 之化合物或其鹽反應，
Figure 02_image019
(VII) 該反應在親核芳香族取代（SNAr）反應條件下進行， 以提供具有式 (VI) 之化合物或其鹽。
典型地，在鹼的存在下實現親核芳香族取代（SNAr）反應條件。鹼係例如有機鹼或無機鹼，其選自例如由以下組成之群組： tBuONa、 tBuOLi、 tBuOK、K 3PO 4、K 2CO 3、四甲基胍、LDA和LHMDS，特別是 tBuONa、 tBuOLi、 tBuOK、K 3PO 4和K 2CO 3，例如 tBuONa、 tBuOLi和 tBuOK。
實施方式2.1：根據實施方式2所述之用於製備具有式 (VI) 之化合物或其鹽之方法，其中對於具有式 (VIII) 之化合物或其鹽，X 1係氯。
實施方式2.2：根據實施方式2或2.1所述之用於製備具有式 (VI) 之化合物或其鹽之方法，其中在 tBuONa的存在下實現親核芳香族取代（SNAr）反應條件。
實施方式2.3：根據實施方式2.1所述之用於製備具有式 (VI) 之化合物或其鹽之方法，其中在 tBuONa的存在下實現親核芳香族取代（SNAr）反應條件。 第 III 部分：從具有式 (VI) 之化合物製備具有式 (V) 之化合物：
實施方式3：一種用於製備具有式 (V) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image021
(V) 其中R 1係-OR 2，並且R 2係羥基活化基團（例如Ts） 該方法包括 使具有式 (VI) 之化合物或其鹽反應，
Figure 02_image023
(VI) 該反應在羥基活化反應條件下進行， 以提供具有式 (V) 之化合物或其鹽。
例如，-OR 2係-OTf或-OTs，因此R 2係例如Tf或Ts。
典型地，例如用Tf 2O或TsCl實現羥基活化反應條件。例如，用氯二甲氧基三𠯤、二甲氧基三𠯤或𠰌啉氯化物進一步實現羥基活化反應條件。
在一個實施方式中，在鹼的存在下，例如在有機鹼（例如DBU或TMG）或無機鹼（例如K 3PO 4或K 2CO 3）的存在下，用TsCl實現羥基活化反應條件。
實施方式3.1：根據實施方式3所述之用於製備具有式 (V) 之化合物或其鹽之方法，其中在Tf 2O或TfCl的存在下實現羥基活化反應條件，以提供具有式 (V) 之化合物或其鹽，其中R 1係-OTf。
實施方式3.2：根據實施方式3所述之用於製備具有式 (V) 之化合物或其鹽之方法，其中在TsCl或Ts 2O的存在下實現羥基活化反應條件，以提供具有式 (V) 之化合物或其鹽，其中R 1係-OTs。
實施方式3.3：根據實施方式3.2所述之用於製備具有式 (V) 之化合物或其鹽之方法，其中在TsCl或Ts 2O和鹼的存在下實現羥基活化反應條件，以提供具有式 (V) 之化合物或其鹽，其中R 1係-OTs。
實施方式3.4：根據實施方式3.3所述之用於製備具有式 (V) 之化合物或其鹽之方法，其中在TsCl和無機鹼例如K 3PO 4的存在下實現羥基活化反應條件，以提供具有式 (V) 之化合物或其鹽，其中R 1係-OTs。 第 IV-1 部分：從具有式 (V) 之化合物製備具有式 (III) 之化合物：
實施方式4： 實施方式4a：一種用於製備具有式 (III) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image025
(III) 其中 P 1係氮保護基團， 該方法包括 使具有式 (V) 之化合物或其鹽，
Figure 02_image027
(V) 其中 R 1係-OR 2，並且R 2係羥基活化基團（例如Ts）， 與具有式 (IV) 之化合物反應
Figure 02_image029
(IV) 其中 P 1係氮保護基團，並且 R 3係H或C 1-4烷基； R 4係H或C 1-4烷基； 或R 3和R 4一起形成基團
Figure 02_image031
，其中星號（*）表示附接到硼原子的每個氧原子的附接點， 該反應在鈴木偶合反應條件下進行 以提供具有式 (III) 之化合物或其鹽。
實施方式4.1：一種用於製備具有式 (III-1) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image033
(III-1) 該方法包括 使具有式 (V) 之化合物或其鹽，
Figure 02_image027
(V) 其中R 1係-OR 2，並且R 2係羥基活化基團（例如Ts） 與具有式 (IV-1) 之化合物反應
Figure 02_image035
(IV-1) 其中 R 3係H或C 1-4烷基； R 4係H或C 1-4烷基； 或R 3和R 4一起形成基團
Figure 02_image031
，其中星號（*）表示附接到硼原子的每個氧原子的附接點， 該反應在鈴木偶合反應條件下進行 以提供具有式 (III-1) 之化合物或其鹽。
實施方式4.2：根據實施方式4a或4.1所述之用於製備具有式 (III) 之化合物或其鹽之方法，其中用鈀催化劑例如[Pd(C 3H 5)|Cl] 2、在膦配體的存在下實現鈴木偶合反應條件。
實施方式4.3：根據實施方式4.2所述之用於製備具有式 (III) 之化合物或其鹽之方法，其中該膦配體係CyDPEPhos。
實施方式4.4：根據實施方式4.2或4.3所述之用於製備具有式 (III) 之化合物或其鹽之方法，其中鈴木偶合反應條件係存在鹼，例如有機鹼或無機鹼。
實施方式4.5：根據實施方式4.4所述之用於製備具有式 (III) 之化合物或其鹽之方法，其中該鹼係無機鹼，例如K 2CO 3、 tBuOK、Cs 2CO 3、K 3PO 4或NaOH。
實施方式4.6：根據實施方式4.4所述之用於製備具有式 (III) 之化合物或其鹽之方法，其中該鹼係有機鹼，例如NEt 3。
實施方式4.7：根據實施方式4a、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5或4.6中任一項所述之用於製備具有式 (III) 之化合物或其鹽之方法，其中對於具有式 (V) 之化合物或其鹽，R1係-OTs。
典型地，用鈀催化劑，例如在鹼的存在下實現鈴木偶合反應條件（例如在Smith, M., B.; March, J.; March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure [馬奇高等有機化學：反應、機理和結構], 第6版, John Wiley & Sons, Inc., [約翰威利父子出版公司] 2007中；特別是如其相關章節所述）。典型的鹼係例如無機鹼（例如K 2CO 3、 tBuOK、Cs 2CO 3、K 3PO 4、NaOH）和有機鹼（例如NEt 3）。在膦配體（例如CyDPEPhos）的存在下，典型的鈀催化劑係例如Pd(PPh 3) 4或[Pd(C 3H 5)Cl] 2。 第 IV-2 部分：從具有式 (III) 之化合物製備具有式 (I) 之化合物：
實施方式4a-2：一種用於製備具有式 (I) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image037
(I) 該方法包括 使具有式 (III) 之化合物或其鹽反應，
Figure 02_image025
(III) 其中 P 1係氮保護基團， 該反應在氮去保護條件下進行，以提供具有式 (I) 之化合物或其鹽。
在一個實施方式中，氮去保護條件在酸性條件下發生，例如在無機酸條件下發生，例如用HCl。
在一個實施方式中，視需要在製備具有式 (I) 之化合物或其鹽的方法之後進行結晶。
實施方式4a-3：一種用於製備具有式 (I) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image037
(I) 該方法包括 使具有式 (III-1) 之化合物或其鹽反應，
Figure 02_image033
(III-1) 其中 P 1係氮保護基團 該反應在氮去保護條件下進行，以提供具有式 (I) 之化合物或其鹽。
在一個實施方式中，氮去保護條件在酸性條件下發生，例如在無機酸條件下發生，例如用HCl。
在一個實施方式中，視需要在製備具有式 (I) 之化合物或其鹽的方法之後進行結晶。
實施方式4a-4：一種用於製備具有式 (I) 之化合物的鹽之方法，
Figure 02_image037
(I) 該方法包括 使具有式 (III) 之化合物或其鹽反應，
Figure 02_image025
(III) 其中 P 1係氮保護基團， 該反應在氮去保護條件下進行，以提供具有式 (I) 之化合物的鹽。
在一個實施方式中，氮去保護條件在酸性條件下發生，例如在無機酸條件下發生，例如用HCl，以提供具有式 (I) 之化合物的鹽。
在一個實施方式中，視需要在製備具有式 (I) 之化合物的鹽的方法之後進行結晶。
實施方式4a-5：一種用於製備具有式 (I) 之化合物的鹽酸鹽之方法，
Figure 02_image037
(I) 該方法包括 使具有式 (III) 之化合物或其鹽，
Figure 02_image025
(III) 其中 P 1係氮保護基團， 與HCl反應，以提供具有式 (I) 之化合物的鹽酸鹽，例如單鹽酸鹽一水合物（即，5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基]嗒𠯤-3-基}苯酚單鹽酸鹽一水合物）。
在一個實施方式中，視需要在製備具有式 (I) 之化合物的鹽酸鹽的方法之後進行結晶。
實施方式4a-6：一種用於製備具有式 (I) 之化合物的鹽之方法，
Figure 02_image037
(I) 該方法包括 使具有式 (III-1) 之化合物或其鹽反應，
Figure 02_image033
(III-1) 其中 P 1係氮保護基團 該反應在氮去保護條件下進行，以提供具有式 (I) 之化合物的鹽。
在一個實施方式中，氮去保護條件在酸性條件下發生，例如在無機酸條件下發生，例如用HCl。
在一個實施方式中，視需要在製備具有式 (I) 之化合物的鹽的方法之後進行結晶。
實施方式4a-7：一種用於製備具有式 (I) 之化合物的鹽酸鹽之方法，
Figure 02_image037
(I) 該方法包括 使具有式 (III-1) 之化合物或其鹽，
Figure 02_image033
(III-1) 其中 P 1係氮保護基團 與HCl反應，以提供具有式 (I) 之化合物的鹽酸鹽，例如單鹽酸鹽一水合物（即，5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基]嗒𠯤-3-基}苯酚單鹽酸鹽一水合物）。
在一個實施方式中，視需要在製備具有式 (I) 之化合物的鹽酸鹽的方法之後進行結晶。 第 Va 部分：兩步製備具有式 (VI) 之化合物
實施方式5a：一種用於製備具有式 (VI) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image016
(VI) 該方法包括 i)      製備具有式 (VIII) 之化合物或其鹽，
Figure 02_image010
(VIII) 其中 X 1係鹵代， 該製備根據實施方式1、1.1、1.2、1.3和1,4的方法中任一項所述之進行；和 ii) 根據實施方式2、2.1、2.2和2.3的方法中任一項所述，使具有式 (VIII) 之化合物或其鹽反應，以得到具有式 (VI) 之化合物或其鹽。 第 Vb 部分：兩步製備具有式 (V) 之化合物
實施方式5b：一種用於製備具有式 (V) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image046
(V)， 其中R 1係-OR 2，並且R 2係羥基活化基團（例如Ts）， 該方法包括： i)      製備具有式 (VI) 之化合物，
Figure 02_image023
(VI)，或其鹽， 該製備根據實施方式2、2.1、2.2和2.3的方法中任一項所述之進行；和 ii)     根據實施方式3、3.1、3.2、3.3和3.4的方法中任一項所述，使具有式 (VI) 之化合物或其鹽反應，以得到具有式 (V) 之化合物或其鹽。
實施方式5.1b：一種用於製備具有式 (V) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image046
(V)， 其中R 1係-OR 2，並且R 2係羥基活化基團（例如Ts）， 該方法包括： i)      製備具有式 (VI) 之化合物，
Figure 02_image023
(VI)，或其鹽， 該製備根據實施方式2.3的方法進行；和 ii)     根據實施方式3、3.1、3.2、3.3和3.4的方法中任一項所述，使具有式 (VI) 之化合物或其鹽反應，以得到具有式 (V) 之化合物或其鹽。 第 VI 部分：兩步製備具有式 (III) 之化合物
實施方式6： 實施方式6a：一種用於製備具有式 (III) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image049
(III) 其中P 1係氮保護基團 該方法包括： i)      從具有式 (VI) 之化合物或其鹽製備具有式 (V) 之化合物或其鹽，
Figure 02_image051
(V)， 其中R 1係-OR 2，並且R 2係羥基活化基團（例如Ts），
Figure 02_image023
(VI)， 該製備根據實施方式3、3.1、3.2、3.3和3.4的方法中任一項所述之進行；和 ii)     根據實施方式4a、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6和4.7的方法中任一項所述，使具有式 (V) 之化合物或其鹽反應，以得到具有式 (III) 之化合物或其鹽。
實施方式6.1a：一種用於製備具有式 (III-1) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image033
(III-1) 該方法包括： i)      從具有式 (VI) 之化合物或其鹽製備具有式 (V) 之化合物或其鹽，
Figure 02_image051
(V)， 其中R 1係-OR 2，並且R 2係羥基活化基團（例如Ts），
Figure 02_image023
(VI)， 該製備根據實施方式3.4的方法進行；和 ii)     根據實施方式4a、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6和4.7的方法中任一項所述，使具有式 (V) 之化合物或其鹽反應，以得到具有式 (III) 之化合物或其鹽。
實施方式6b：一種用於製備具有式 (III-1) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image033
(III-1) 該方法包括： i)      從具有式 (VI) 之化合物或其鹽製備具有式 (V) 之化合物或其鹽，
Figure 02_image051
(V)， 其中R 1係-OR 2，並且R 2係羥基活化基團（例如Ts），
Figure 02_image023
(VI)， 該製備根據實施方式3、3.1、3.2、3.3和3.4的方法中任一項所述之進行；和 ii)     根據實施方式4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6和4.7的方法中任一項所述，使具有式 (V) 之化合物或其鹽反應，以得到具有式 (III-1) 之化合物或其鹽。
實施方式6.1b：一種用於製備具有式 (III-1) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image033
(III-1) 該方法包括： i)      從具有式 (VI) 之化合物或其鹽製備具有式 (V) 之化合物或其鹽，
Figure 02_image051
(V)， 其中R 1係-OR 2，並且R 2係羥基活化基團（例如Ts），
Figure 02_image023
(VI)， 該製備根據實施方式3.4的方法進行；和 ii)     根據實施方式4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6和4.7的方法中任一項所述，使具有式 (V) 之化合物或其鹽反應，以得到具有式 (III) 之化合物或其鹽。 第 VII 部分：三步製備具有式 (III) 之化合物
實施方式7：根據實施方式6b或6.1b的方法所述之用於製備具有式 (III-1) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image033
(III-1) 其中具有式 (VI) 之化合物或其鹽根據實施方式2、2.1、2.2和2.3的方法中任一項所述之製備。
實施方式7.1：根據實施方式6b或6.1b的方法所述之用於製備具有式 (III-1) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image033
(III-1) 其中具有式 (VI) 之化合物或其鹽根據實施方式2.3的方法製備。 第 VIII 部分：兩步或更多步製備具有式 (I) 之化合物
實施方式8.1：
一種用於製備具有式 (I) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image037
(I) 該方法包括 i)      使具有式 (V) 之化合物或其鹽反應，
Figure 02_image027
(V) 其中 R 1係-OR 2，並且R 2係羥基活化基團（例如Ts）， 該反應根據實施方式4a、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6和4.7的方法中任一項所述之進行； 以提供具有式 (III) 之化合物或其鹽，
Figure 02_image025
(III) 其中 P 1係氮保護基團；和 ii)     根據實施方式4a-2的方法所述，使具有式 (III) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (I) 之化合物或其鹽。
在一個實施方式中，視需要在製備具有式 (I) 之化合物或其鹽的方法之後進行結晶。
實施方式8.2：
一種用於製備具有式 (I) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image037
(I) 該方法包括 i)      使具有式 (V) 之化合物或其鹽反應，
Figure 02_image027
(V) 其中 R 1係-OR 2，並且R 2係羥基活化基團（例如Ts）， 該反應根據實施方式4.1的方法進行， 以提供具有式 (III-1) 之化合物或其鹽，
Figure 02_image061
(III-1)；和 ii)     根據實施方式4a-3的方法所述，使具有式 (III-1) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (I) 之化合物或其鹽。
在一個實施方式中，視需要在製備具有式 (I) 之化合物或其鹽的方法之後進行結晶。
實施方式8.3：根據實施方式8.1或8.2的方法所述之用於製備具有式 (I) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image037
(I)， 其中根據實施方式3、3.1、3.2、3.3和3.4的方法中任一項所述，特別是根據實施方式3.4的方法所述，製備具有式 (V) 之化合物或其鹽。
在一個實施方式中，視需要在製備具有式 (I) 之化合物或其鹽的方法之後進行結晶。
實施方式8.4：根據實施方式5b或5.1b的方法所述之用於製備具有式 (V) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image027
(V) 其中 R 1係-OR 2，並且R 2係羥基活化基團（例如Ts）， 其中根據實施方式1、1.1、1.2、1.3和1.4的方法中任一項所述，特別是根據實施方式1.4的方法所述，製備具有式 (VIII) 之化合物或其鹽。
實施方式8.5：
一種用於製備具有式 (I) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image037
(I) 該方法包括 i)      使具有式 (VI) 之化合物或其鹽反應， 該反應根據實施方式3、3.1、3.2、3.3和3.4的方法中任一項所述之進行； 以提供具有式 (V) 之化合物或其鹽， ii)     根據實施方式4a、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6和4.7的方法中任一項所述，使具有式 (V) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (III) 之化合物或其鹽；和 iii)    使具有式 (III) 之化合物或其鹽反應，該反應根據實施方式4a-2和4a-3的方法進行，以提供具有式 (I) 之化合物或其鹽。
在一個實施方式中，視需要在製備具有式 (I) 之化合物或其鹽的方法之後進行結晶。
實施方式8.6：
一種用於製備具有式 (V) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image065
(V)， 其中R 1係-OR 2，並且R 2係羥基活化基團（例如Ts） 該方法包括 i)      使具有式 (X) 之化合物或其鹽反應， 該反應根據實施方式1、1.1、1.2、1.3和1.4的方法中任一項所述之進行； 以提供具有式 (VIII) 之化合物或其鹽； ii)     根據實施方式2、2.1、2.2和2.3的方法中任一項所述，使具有式 (VIII) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (VI) 之化合物或其鹽；和 iii)    使具有式 (VI) 之化合物或其鹽反應，該反應根據實施方式3、3.1、3.2、3.3和3.4的方法中任一項所述之進行，以得到具有式 (V) 之化合物或其鹽。
實施方式8.7：
一種用於製備具有式 (I) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image037
(I) 該方法包括 i)      根據實施方式3、3.1、3.2、3.3和3.4的方法中任一項所述，使具有式 (VI) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (V) 之化合物或其鹽， ii)     根據實施方式4a、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6和4.7的方法中任一項所述，使具有式 (V) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (III) 之化合物或其鹽；和 iii)    使具有式 (III) 之化合物或其鹽反應，該反應根據實施方式4a-2和4a-3的方法進行，以提供具有式 (I) 之化合物或其鹽。
在一個實施方式中，視需要在製備具有式 (I) 之化合物或其鹽的方法之後進行結晶。
實施方式8.8：
一種用於製備具有式 (III) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image025
(III) 其中 P 1係氮保護基團， 該方法包括 i)      使具有式 (X) 之化合物或其鹽反應， 該反應根據實施方式1、1.1、1.2、1.3和1.4的方法中任一項所述之進行； 以提供具有式 (VIII) 之化合物或其鹽； ii)     根據實施方式2、2.1、2.2和2.3的方法中任一項所述，使具有式 (VIII) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (VI) 之化合物或其鹽； iii)    使具有式 (VI) 之化合物或其鹽反應，該反應根據實施方式3、3.1、3.2、3.3和3.4的方法中任一項所述之進行，以提供具有式 (V) 之化合物或其鹽；和 iv)    使具有式 (V) 之化合物或其鹽反應，該反應根據實施方式4a、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6和4.7的方法中任一項所述之進行，以提供具有式 (III) 之化合物或其鹽。
實施方式8.9：
一種用於製備具有式 (I) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image037
(I) 該方法包括 i)      使具有式 (X) 之化合物或其鹽反應， 該反應根據實施方式1、1.1、1.2、1.3和1.4的方法中任一項所述之進行； 以提供具有式 (VIII) 之化合物或其鹽； ii)     根據實施方式2、2.1、2.2和2.3的方法中任一項所述，使具有式 (VIII) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (VI) 之化合物或其鹽； iii)    使具有式 (VI) 之化合物或其鹽反應，該反應根據實施方式3、3.1、3.2、3.3和3.4的方法中任一項所述之進行，以提供具有式 (V) 之化合物或其鹽； iv)    使具有式 (V) 之化合物或其鹽反應，該反應根據實施方式4a、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6和4.7的方法中任一項所述之進行，以提供具有式 (III) 之化合物或其鹽；和 v)     根據實施方式4a-2和4a-3的方法中任一項所述，使具有式 (III) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (I) 之化合物或其鹽。
在一個實施方式中，視需要在製備具有式 (I) 之化合物或其鹽的方法之後進行結晶。
實施方式8.10：
一種用於製備具有式 (I) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image037
(I) 該方法包括 i)      根據實施方式2、2.1、2.2和2.3的方法中任一項所述，使具有式 (VIII) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (VI) 之化合物或其鹽； ii)     使具有式 (VI) 之化合物或其鹽反應，該反應根據實施方式3、3.1、3.2、3.3和3.4的方法中任一項所述之進行，以提供具有式 (V) 之化合物或其鹽； iii)    使具有式 (V) 之化合物或其鹽反應，該反應根據實施方式4a、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6和4.7的方法中任一項所述之進行，以提供具有式 (III) 之化合物或其鹽；和 iv)    根據實施方式4a-2和4a-3的方法中任一項所述，使具有式 (III) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (I) 之化合物或其鹽。
在一個實施方式中，視需要在製備具有式 (I) 之化合物或其鹽的方法之後進行結晶。 第 IX 部分：本發明之化合物
本發明還關於本文所述之新穎中間體，尤其是產生如本文較佳地提及的化合物的中間體，特別是：
實施方式9.1：一種具有式 (V) 之化合物
Figure 02_image065
(V)，或其鹽， 其中R 1係-OR 2，並且R 2係羥基活化基團（例如Ts）。
實施方式9.2：一種具有式 (V) 之化合物
Figure 02_image065
(V)，或其鹽， 其中R 1係-OTs。
實施方式9.3：一種具有式 (VI) 之化合物，
Figure 02_image023
(VI)，或其鹽。
實施方式9.4：一種具有式 (III-1) 之化合物，
Figure 02_image033
(III-1)，或其鹽。
實施方式9.5：一種具有式 (III) 之化合物，
Figure 02_image068
(III)，或其鹽， 其中P 1係氮保護基團。
實施方式9.6：一種具有式 (VIII) 之化合物或其鹽，
Figure 02_image010
(VIII) 其中 X 1係鹵代（例如Cl）。 第 IXa 部分：製備具有式 (IV) 之化合物
實施方式9a：
一種用於製備具有式 (IV) 之化合物的方法
Figure 02_image071
(IV) 其中 P 1係氮保護基團 R 3係H或C 1-4烷基； R 4係H或C 1-4烷基； 或R 3和R 4一起形成基團
Figure 02_image031
，其中 * 表示附接到硼原子的每個氧原子的附接點， 該方法包括 i)      使具有式 (XI) 之化合物或其鹽反應，
Figure 02_image074
(XI) 其中X係鹵素（例如碘） 該反應在氮保護條件下進行，以提供具有式 (XII) 之化合物或其鹽
Figure 02_image076
(XII) 其中X係鹵素（例如碘） P 1係氮保護基團； ii)     使具有式 (XII) 之化合物或其鹽 與具有式 (XIII) 之化合物反應，
Figure 02_image078
(XIII) 其中 R 3係H或C 1-4烷基； R 4係H或C 1-4烷基； R 5係C 1-4烷基； 或R 3和R 4一起形成基團
Figure 02_image031
，其中 * 表示附接到硼原子的每個氧原子的附接點， 該反應在格任亞（Grignard）反應條件下進行 以提供具有式 (IV) 之化合物或其鹽。
如本文所用，術語「格任亞反應條件」包含格任亞試劑，例如XMgR，其中X係鹵代（例如Cl），並且R係C 1-4烷基，例如iPrMgCl。
在一個實施方式中，氮保護條件在酸性條件下發生，例如在有機酸條件下發生，例如用甲磺酸。在一個實施方式中，氮保護條件包含在有機酸條件（例如用甲磺酸）下與3,4-二氫-2H-哌喃反應。
在一個實施方式中，具有式 (IV) 之化合物具有式 (IV-1)
Figure 02_image035
(IV-1) 其中 R 3係H或C 1-4烷基； R 4係H或C 1-4烷基； 或R 3和R 4一起形成基團
Figure 02_image031
，其中星號（*）表示附接到所述硼原子的每個氧原子的附接點。 第 X 部分：其他實施方式
實施方式10.1：一種用於製備具有式 (VI) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image016
(VI) 該方法包括 使具有式 (VIII) 之化合物或其鹽，
Figure 02_image018
(VIII) 其中 X 1係鹵代； 與具有式 (VII) 之化合物或其鹽反應，
Figure 02_image019
(VII) 該反應在親核芳香族取代（SNAr）反應條件下進行， 以提供具有式 (VI) 之化合物或其鹽。
實施方式10.2：根據實施方式10.1所述之用於製備具有式 (VI) 之化合物或其鹽之方法，其中對於具有式 (VIII) 之化合物或其鹽，X 1係氯。
實施方式10.3：根據實施方式10.1或10.2所述之用於製備具有式 (VI) 之化合物或其鹽之方法，其中在鹼例如有機鹼、例如 tBuONa的存在下實現親核芳香族取代（SNAr）反應條件。
實施方式10.4：一種用於製備具有式 (V) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image021
(V) 其中R 1係-OR 2，並且R 2係羥基活化基團（例如Ts） 該方法包括 使具有式 (VI) 之化合物或其鹽反應，
Figure 02_image023
(VI) 該反應在羥基活化反應條件下進行， 以提供具有式 (V) 之化合物或其鹽。
實施方式10.5：根據實施方式10.4所述之用於製備具有式 (V) 之化合物或其鹽之方法，其中在Tf 2O的存在下實現羥基活化反應條件，以提供具有式 (V) 之化合物或其鹽，其中R 1係-OTf。
實施方式10.6：根據實施方式10.4所述之用於製備具有式 (V) 之化合物或其鹽之方法，其中在TsCl的存在下實現羥基活化反應條件，以提供具有式 (V) 之化合物或其鹽，其中R 1係-OTs。
實施方式10.7：根據實施方式10.6所述之用於製備具有式 (V) 之化合物或其鹽之方法，其中在TsCl和鹼例如無機鹼、例如K 3PO 4的存在下實現羥基活化反應條件，以提供具有式 (V) 之化合物或其鹽，其中R 1係-OTs。
實施方式10.8：一種用於製備具有式 (III) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image087
(III) 其中P 1係氮保護基團 該方法包括 使具有式 (V) 之化合物或其鹽，
Figure 02_image021
(V) 其中R 1係-OR 2，並且R 2係羥基活化基團（例如Ts） 與具有式 (IV) 之化合物反應
Figure 02_image090
(IV) 其中 P 1係氮保護基團 R 3係H或C 1-4烷基； R 4係H或C 1-4烷基； 或R 3和R 4一起形成基團
Figure 02_image031
，其中 * 表示附接到硼原子的每個氧原子的附接點， 該反應在鈴木偶合反應條件下進行 以提供具有式 (III) 之化合物或其鹽。
實施方式10.9：根據實施方式10.8所述之用於製備具有式 (III) 之化合物或其鹽之方法，其中具有式 (IV) 之化合物係
Figure 02_image092
。
實施方式10.10：
根據實施方式10.8或10.9所述之用於製備具有式 (III) 之化合物或其鹽之方法，其中在膦配體例如CyDPEPhos的存在下、在[Pd(C 3H 5)|Cl] 2的存在下實現鈴木偶合反應條件。
實施方式10.11：根據實施方式10.8至10.10中任一項所述之用於製備具有式 (III) 之化合物或其鹽之方法，其中鈴木偶合反應條件係存在無機鹼，例如K 3PO 4。
實施方式10.12：根據實施方式10.8至10.10中任一項所述之用於製備具有式 (III) 之化合物或其鹽之方法，其中具有式 (V) 之化合物或其鹽是
Figure 02_image094
，或其鹽。
實施方式10.13：一種用於製備具有式 (V) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image096
(V)， 其中R 1係-OR 2，並且R 2係羥基活化基團（例如Ts）， 該方法包括： i)      製備具有式 (VI) 之化合物，
Figure 02_image023
(VI)，或其鹽， 該製備根據實施方式10.1至10.3的方法中任一項所述之進行；和 ii)     根據實施方式10.4至10.7中任一項所述，使具有式 (VI) 之化合物或其鹽反應，以得到具有式 (V) 之化合物或其鹽。
實施方式10.14：一種用於製備具有式 (III) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image098
(III)， 其中P 1係氮保護基團， 該方法包括： i)      從具有式 (VI) 之化合物或其鹽製備具有式 (V) 之化合物或其鹽，
Figure 02_image051
(V)， 其中R 1係-OR 2，並且R 2係羥基活化基團（例如Ts），
Figure 02_image023
(VI)， 該製備根據實施方式10.4至10.7的方法中任一項所述之進行；和 ii)     根據實施方式10.8至10.12中任一項所述，使具有式 (V) 之化合物或其鹽反應，以得到具有式 (III) 之化合物或其鹽。
實施方式10.15：根據實施方式10.14所述之用於製備具有式 (III) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image100
(III)， 其中P 1係氮保護基團， 其中具有式 (VI) 之化合物或其鹽根據實施方式10.1至10.3的方法中任一項所述之製備。
實施方式10.16：一種具有式 (V) 之化合物
Figure 02_image102
(V)，或其鹽， 其中R 1係-OR 2，並且R 2係羥基活化基團（例如Ts）。
實施方式10.17：一種具有式 (VI) 之化合物，
Figure 02_image023
(VI)，或其鹽。
實施方式10.18：一種用於製備具有式 (VIII) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image010
(VIII) 其中 X 1係鹵代； 該方法包括 使具有式 (X) 之化合物或其鹽，
Figure 02_image012
(X) 其中 X 1係鹵代； X 2係鹵代； 與具有式 (IX) 之化合物或其鹽反應，
Figure 02_image014
(IX) 該反應在夫-夸反應條件下進行 以提供具有式 (VIII) 之化合物或其鹽。
實施方式10.19：一種具有式 (III) 之化合物，
Figure 02_image068
(III)，或其鹽， 其中P 1係氮保護基團，例如具有式 (III-1) 之化合物，
Figure 02_image033
(III-1)，或其鹽。
實施方式10.20：一種具有式 (VIII) 之化合物或其鹽，
Figure 02_image010
(VIII) 其中 X 1係鹵代（例如Cl）。
實施方式10.21：一種用於製備具有式 (VI) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image016
(VI) 該方法包括 i)      製備具有式 (VIII) 之化合物或其鹽，
Figure 02_image010
(VIII) 其中 X 1係鹵代， 該製備根據實施方式10.18所述之進行；和 ii) 根據實施方式10.1至10.3中任一項所述，使具有式 (VIII) 之化合物或其鹽反應，以得到具有式 (VI) 之化合物或其鹽。
實施方式10.22：一種用於製備具有式 (I) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image037
(I) 該方法包括 使具有式 (III) 之化合物或其鹽反應，
Figure 02_image025
(III) 其中 P 1係氮保護基團， 該反應在氮去保護條件下進行，以提供具有式 (I) 之化合物或其鹽。
實施方式10.23：一種用於製備具有式 (I) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image037
(I) 該方法包括 i)      使具有式 (V) 之化合物或其鹽反應，
Figure 02_image027
(V) 其中 R 1係-OR 2，並且R 2係羥基活化基團（例如Ts）， 該反應根據實施方式10.8至10.12中任一項所述之進行， 以提供具有式 (III) 之化合物或其鹽，
Figure 02_image025
(III) 其中 P 1係氮保護基團；和 ii)     根據實施方式10.22所述，使具有式 (III) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (I) 之化合物或其鹽。
實施方式10.24：一種用於製備具有式 (I) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image037
(I) 該方法包括 i)      使具有式 (VI) 之化合物或其鹽反應， 該反應根據實施方式10.4至10.7中任一項所述之進行， 以提供具有式 (V) 之化合物或其鹽， ii)     根據實施方式10.8至10.12中任一項所述，使具有式 (V) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (III) 之化合物或其鹽；和 iii)    使具有式 (III) 之化合物或其鹽反應，該反應根據實施方式10.22所述之進行，以提供具有式 (I) 之化合物或其鹽。
實施方式10.25：一種用於製備具有式 (V) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image065
(V)， 其中R 1係-OR 2，並且R 2係羥基活化基團（例如Ts） 該方法包括 i)      根據實施方式10.18所述，使具有式 (X) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (VIII) 之化合物或其鹽； ii)     根據實施方式10.1至10.3中任一項所述，使具有式 (VIII) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (VI) 之化合物或其鹽；和 iii)    使具有式 (VI) 之化合物或其鹽反應，該反應根據實施方式10.4至10.7中任一項所述之進行，以提供具有式 (V) 之化合物或其鹽。
實施方式10.26：一種用於製備具有式 (I) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image037
(I) 該方法包括 i)      根據實施方式10.4至10.7中任一項所述，使具有式 (VI) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (V) 之化合物或其鹽， ii)     根據實施方式10.8至10.12中任一項所述，使具有式 (V) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (III) 之化合物或其鹽；和 iii)    使具有式 (III) 之化合物或其鹽反應，該反應根據實施方式10.22所述之進行，以提供具有式 (I) 之化合物或其鹽。
實施方式10.27：一種用於製備具有式 (III) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image025
(III) 其中 P 1係氮保護基團， 該方法包括 i)      根據實施方式10.18所述，使具有式 (X) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (VIII) 之化合物或其鹽； ii)     根據實施方式10.1至10.3中任一項所述，使具有式 (VIII) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (VI) 之化合物或其鹽； iii)    使具有式 (VI) 之化合物或其鹽反應，該反應根據實施方式10.4至10.7中任一項所述之進行，以提供具有式 (V) 之化合物或其鹽；和 iv)    使具有式 (V) 之化合物或其鹽反應，該反應根據實施方式10.8至10.12中任一項所述之進行，以提供具有式 (III) 之化合物或其鹽。
實施方式10.28：一種用於製備具有式 (I) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image037
(I) 該方法包括 i)      根據實施方式10.18所述，使具有式 (X) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (VIII) 之化合物或其鹽； ii)     根據實施方式10.1至10.3中任一項所述，使具有式 (VIII) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (VI) 之化合物或其鹽； iii)    使具有式 (VI) 之化合物或其鹽反應，該反應根據實施方式10.4至10.7中任一項所述之進行，以提供具有式 (V) 之化合物或其鹽； iv)    使具有式 (V) 之化合物或其鹽反應，該反應根據實施方式10.8至10.12中任一項所述之進行，以提供具有式 (III) 之化合物或其鹽；和 v)     根據實施方式10.22所述，使具有式 (III) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (I) 之化合物或其鹽。
實施方式10.29：一種用於製備具有式 (I) 之化合物或其鹽之方法，
Figure 02_image037
(I) 該方法包括 i)      根據實施方式10.1至10.3中任一項所述，使具有式 (VIII) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (VI) 之化合物或其鹽； ii)     使具有式 (VI) 之化合物或其鹽反應，該反應根據實施方式10.4至10.7中任一項所述之進行，以提供具有式 (V) 之化合物或其鹽； iii)    使具有式 (V) 之化合物或其鹽反應，該反應根據實施方式10.8至10.12中任一項所述之進行，以提供具有式 (III) 之化合物或其鹽；和 iv)    根據實施方式10.22所述，使具有式 (III) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (I) 之化合物或其鹽。
實施方式10.30：一種用於製備具有式 (I) 之化合物的鹽（例如鹽酸鹽）之方法，
Figure 02_image037
(I) 該方法包括 使具有式 (III) 之化合物或其鹽反應，
Figure 02_image025
(III) 其中 P 1係氮保護基團， 該反應在氮去保護條件下進行（例如與HCl），以提供具有式 (I) 之化合物的鹽（例如鹽酸鹽）[例如5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基]嗒𠯤-3-基}苯酚單鹽酸鹽一水合物]。
實施方式10.31：一種用於製備具有式 (I) 之化合物的鹽（例如鹽酸鹽）之方法，
Figure 02_image037
(I) 該方法包括 i)      使具有式 (V) 之化合物或其鹽反應，
Figure 02_image027
(V) 其中 R 1係-OR 2，並且R 2係羥基活化基團（例如Ts）， 該反應根據實施方式10.8至10.12中任一項所述之進行， 以提供具有式 (III) 之化合物或其鹽，
Figure 02_image025
(III) 其中 P 1係氮保護基團；和 ii)     根據實施方式10.30所述，使具有式 (III) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (I) 之化合物的鹽（例如鹽酸鹽）[例如5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基]嗒𠯤-3-基}苯酚單鹽酸鹽一水合物]。
實施方式10.32：一種用於製備具有式 (I) 之化合物的鹽（例如鹽酸鹽）之方法，
Figure 02_image037
(I) 該方法包括 i)      使具有式 (VI) 之化合物或其鹽反應， 該反應根據實施方式10.4至10.7中任一項所述之進行， 以提供具有式 (V) 之化合物或其鹽， ii)     根據實施方式10.8至10.12中任一項所述，使具有式 (V) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (III) 之化合物或其鹽；和 iii)    使具有式 (III) 之化合物或其鹽反應，該反應根據實施方式10.30所述之進行，以提供具有式 (I) 之化合物的鹽（例如鹽酸鹽）[例如5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基]嗒𠯤-3-基}苯酚單鹽酸鹽一水合物]。
實施方式10.33：一種用於製備具有式 (I) 之化合物的鹽（例如鹽酸鹽）之方法，
Figure 02_image037
(I) 該方法包括 i)      根據實施方式10.4至10.7中任一項所述，使具有式 (VI) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (V) 之化合物或其鹽， ii)     根據實施方式10.8至10.12中任一項所述，使具有式 (V) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (III) 之化合物或其鹽；和 iii)    使具有式 (III) 之化合物或其鹽反應，該反應根據實施方式10.30所述之進行，以提供具有式 (I) 之化合物的鹽（例如鹽酸鹽）[例如5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基]嗒𠯤-3-基}苯酚單鹽酸鹽一水合物]。
實施方式10.34：一種用於製備具有式 (I) 之化合物的鹽（例如鹽酸鹽）之方法，
Figure 02_image037
(I) 該方法包括 i)      根據實施方式10.18所述，使具有式 (X) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (VIII) 之化合物或其鹽； ii)     根據實施方式10.1至10.3中任一項所述，使具有式 (VIII) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (VI) 之化合物或其鹽； iii)    使具有式 (VI) 之化合物或其鹽反應，該反應根據實施方式10.4至10.7中任一項所述之進行，以提供具有式 (V) 之化合物或其鹽； iv)    使具有式 (V) 之化合物或其鹽反應，該反應根據實施方式10.8至10.12中任一項所述之進行，以提供具有式 (III) 之化合物或其鹽；和 v)     根據實施方式10.30所述，使具有式 (III) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (I) 之化合物的鹽（例如鹽酸鹽）[例如5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基]嗒𠯤-3-基}苯酚單鹽酸鹽一水合物]。
實施方式10.35：一種用於製備具有式 (I) 之化合物的鹽（例如鹽酸鹽）之方法，
Figure 02_image037
(I) 該方法包括 i)      根據實施方式10.1至10.3中任一項所述，使具有式 (VIII) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (VI) 之化合物或其鹽； ii)     使具有式 (VI) 之化合物或其鹽反應，該反應根據實施方式10.4至10.7中任一項所述之進行，以提供具有式 (V) 之化合物或其鹽； iii)    使具有式 (V) 之化合物或其鹽反應，該反應根據實施方式10.8至10.12中任一項所述之進行，以提供具有式 (III) 之化合物或其鹽；和 iv)    根據實施方式10.30所述，使具有式 (III) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (I) 之化合物的鹽（例如鹽酸鹽）[例如5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基]嗒𠯤-3-基}苯酚單鹽酸鹽一水合物]。
實施方式10.36：根據實施方式10.30至10.35中任一項所述之用於製備具有式 (I) 之化合物的鹽（例如鹽酸鹽）之方法，視需要在所述方法之後進行結晶。
實施方式10.37：根據實施方式10.30至10.36中任一項所述之用於製備具有式 (I) 之化合物的鹽之方法，其中具有式 (I) 之化合物的鹽是鹽酸鹽{例如5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基]嗒𠯤-3-基}苯酚單鹽酸鹽一水合物}。
實施方式10.38：一種用於製備具有式 (IV) 之化合物的方法
Figure 02_image071
(IV) 其中 P 1係氮保護基團 R 3係H或C 1-4烷基； R 4係H或C 1-4烷基； 或R 3和R 4一起形成基團
Figure 02_image031
，其中 * 表示附接到硼原子的每個氧原子的附接點， 該方法包括 i)      使具有式 (XI) 之化合物或其鹽反應，
Figure 02_image074
(XI) 其中X係鹵素（例如碘） 該反應在氮保護條件下進行，以提供具有式 (XII) 之化合物或其鹽
Figure 02_image076
(XII) 其中X係鹵素（例如碘） P 1係氮保護基團； ii)     使具有式 (XII) 之化合物或其鹽 與具有式 (XIII) 之化合物反應，
Figure 02_image078
(XIII) 其中 R 3係H或C 1-4烷基； R 4係H或C 1-4烷基； R 5係C 1-4烷基； 或R 3和R 4一起形成基團
Figure 02_image031
，其中 * 表示附接到硼原子的每個氧原子的附接點， 該反應在格任亞反應條件下進行 以提供具有式 (IV) 之化合物或其鹽。
實施方式10.39：根據實施方式10.38所述之用於製備具有式 (IV) 之化合物或其鹽之方法，其中具有式 (IV) 之化合物具有式 (IV-1)
Figure 02_image035
(IV-1) 其中 R 3係H或C 1-4烷基； R 4係H或C 1-4烷基； 或R 3和R 4一起形成基團
Figure 02_image031
，其中 * 表示附接到硼原子的每個氧原子的附接點。
實施方式10.40：根據實施方式10.8或10.9所述之用於製備具有式 (III) 之化合物或其鹽之方法，其中具有式 (IV) 之化合物或其鹽根據實施方式10.38或10.39的方法製備。 通用術語：
以下所列為用於描述本發明之各種術語的定義。藉由替換一個、大於一個或所有的本揭露中使用的通用表現或符號並由此得到本發明之較佳的實施方式的該等定義較佳地適用於整個說明書中使用的術語，除非在特定情況下另有限定，單獨或作為更大組的一部分。
作為基團或基團的一部分的烷基係直鏈的或支鏈的（一次或多次（如果需要且可能））碳鏈，並且尤其是C 1-C 7-烷基，例如C 1-C 4-烷基，特別是支鏈的C 1-C 4-烷基，例如異丙基。術語「低級」或「C 1-C 7-」定義具有高達並且最大包括7個碳原子（尤其是高達並且最大包括4個碳原子）的部分，所述部分係支鏈（一次或多次）或直鏈的並經由末端或非末端碳結合。低級或C 1-C 7-烷基係例如正戊基、正己基或正庚基，或較佳的是C 1-C 4-烷基，尤其是作為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基，特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基。
術語「配體」意指可以與過渡金屬形成複合物的任何化合物（非手性或手性的）。手性和非手性配體特別地是上文所述之配體。
術語「催化劑」意指藉由降低化學反應的活化能而影響化學反應速率的任何物質。
可以存在保護基團並且應保護相關官能基免受不需要的次級反應，例如醯化、醚化、酯化、氧化、溶劑分解和類似反應。保護基團之特徵在於它們本身易於（即在沒有不希望的次級反應的情況下）典型地藉由溶劑分解、還原、光解或還藉由酶活性（例如在類似於生理條件的條件下）去除，並且它們不存在於最終產品中。專業人員知道或可以容易地確定哪種保護基團適合於上文和下文提到的反應。
在本申請中，術語「氮保護基團」通常包含能夠可逆地保護氮官能度（例如胺基官能度）的任何基團。合適的氮保護基團常規地用於肽化學中，並且描述於例如以下的標準參考著作的相關章節中：例如J. F. W. McOmie, 「Protective Groups in Organic Chemistry [有機化學中的保護基團]」, Plenum Press [普萊紐姆出版社], 倫敦和紐約 1973；T. W. Greene和P. G. M. Wuts, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis [格林有機合成中的保護基團]", 第四版, Wiley [威利出版社], 紐約 2007；於："The Peptides [肽]"；第3卷 (編輯：E. Gross和J. Meienhofe), Academic Press [學術出版社], 倫敦和紐約 1981以及「Methoden der organischen Chemie [有機化學方法]」, Houben Weyl, 第4版, 第15/I卷, Georg Thieme Verlag [喬治蒂姆出版社], 斯圖加特 1974。
如本文所用，術語鹼係指無機鹼（例如K 2CO 3、 tBuOK、Cs 2CO 3、K 3PO 4、NaOH）或有機鹼（例如DBU、TMG、NEt 3）。
如本文所用，術語「鹽酸鹽（hydrochloride salt或hydrochloride）」係指由鹽酸與目的化合物（例如具有式 (I) 之化合物或具有式 (III) 之化合物）反應製備的鹽。除非明確說明，否則此術語的使用並不意味著特定的化學計量，並且包含未溶劑化和溶劑化形式（例如水合物）。
如本文所用，使用的術語「溶劑化物」係指本發明之化合物（包括其藥學上可接受的鹽）與一或多種溶劑分子（例如，目的化合物（例如佈雷那蘭））的鹽酸鹽和化學計量的一或多種藥學上可接受的溶劑分子（例如水）的分子複合物。
如本文所用，術語「水合物」係指溶劑分子為水的複合物。
如本文所用，術語「結晶」以廣義使用，包含例如溶解物質因過飽和而在非均相固體表面從溶液中沈澱出來的任何過程，並且因此包括反應結晶、抗溶劑結晶和冷卻結晶。在一個實施方式中，結晶係指重結晶。
術語「鹵素」或「鹵代」係指溴、氯、氟或碘，特別是氯或碘。
如在本文所述之實施方式或請求項的任一方法中使用的表現「製備具有式[例如 (VI)]的化合物或其鹽」應理解為方法進一步包括製備具有式[例如 (VI)]的化合物或其鹽的一或多個步驟，如所指示。 通用方法條件
根據熟悉該項技術者的知識，以下一般適用於上文和下文提及的所有方法，但較佳地上文或下文特別提及的反應條件。
除非另有規定，所有上述方法步驟均可在本領域已知的標準反應條件下進行，較佳地在以下中具體提及的那些反應條件：在不存在或通常存在溶劑或稀釋劑（較佳地對所用試劑呈惰性並溶解該等試劑的溶劑或稀釋劑）的情況下，在不存在或存在催化劑、縮合劑或中和劑（例如離子交換劑，如陽離子交換劑，如呈H+形式，取決於反應的性質和/或反應物的性質）的情況下，在降低的、正常的或升高的溫度下（例如在從約-100ºC至約190ºC的溫度範圍內，較佳地從大約-80ºC至大約150ºC、例如在從-80ºC至60ºC、在室溫、在從-20ºC至40ºC或在回流溫度下，在大氣壓下或在密閉容器中（在適當情況下在壓力下），和/或在惰性氣氛中（例如在氬氣或氮氣氣氛下）。
除非在方法的描述中另有說明，否則可以從中選擇適合於任何特定反應的那些溶劑的溶劑包括具體提及的那些，或例如水；酯，如低級烷基-低級鏈烷酸酯，如乙酸乙酯；醚，如脂族醚，如***、或環醚，如四氫呋喃或二㗁𠮿；液體芳族烴，如苯或甲苯；醇類，如甲醇、乙醇或者1-或2-丙醇；腈類，如乙腈；鹵代烴類，如二氯甲烷或氯仿；醯胺，如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺；鹼，如雜環氮鹼，如吡啶或 N-甲基吡咯啶-2-酮；羧酸酐，如低級鏈烷酸酐，如乙酸酐；環狀、線性或支鏈烴，如環己烷、己烷或異戊烷；或該等溶劑的混合物，例如水溶液。此類溶劑混合物也可用於後處理，例如藉由層析法或分配。如果需要或希望，可以使用無水或絕對溶劑。
如有需要，反應混合物的處理（尤其是為了分離所希望的化合物或中間體）遵循選自例如下組的常規程序和步驟，該組包含但不限於萃取、中和、結晶、層析法、蒸發、乾燥、過濾、離心等。
本發明還關於如下方法的那些形式，其中在該方法的任何階段都將可獲得為中間體的化合物用作起始材料，並進行其餘的方法步驟，或其中起始材料在反應條件下形成或以衍生物形式使用，例如以保護形式或以鹽的形式使用，或在方法條件下產生藉由根據本發明之方法可獲得的化合物並進一步原位加工。在本發明之方法中，較佳的係使用產生所描述的化合物的那些起始材料。特別較佳地與實例中提及的反應條件相同或類似的反應條件。
如本文所用，術語「游離形式」係指呈非鹽形式的化合物，例如相應化合物（例如，本文所指出的化合物 [例如化合物 (I)]）的鹼游離形式或酸游離形式。
如本文所用，術語「鹽」或「鹽形式」係指相應化合物（例如本文所指出的化合物）的酸加成鹽或鹼加成鹽。在一個實施方式中，「鹽」特別地包括「藥學上可接受的鹽」。術語「藥學上可接受的鹽」係指保留化合物的生物有效性和特性的鹽，並且該等鹽典型地不是生物學上或其他方面不希望的。如本文所指出的化合物可以形成酸鹽和/或鹼鹽。
可以用無機酸和有機酸形成酸加成鹽： 可衍生出鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生出鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸等。
可以用無機鹼和有機鹼形成鹼加成鹽： 可以衍生出鹽的無機鹼包括例如銨鹽和來自元素週期表第I至XII列的金屬。在某些實施方式中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別合適的鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和鎂鹽。
可以衍生出鹽的有機鹼包括例如一級胺、二級胺和三級胺；取代的胺（包括天然存在的取代的胺）；環胺；鹼性離子交換樹脂等。某些有機胺包括異丙胺、苄星、膽鹼鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌𠯤和胺丁三醇。
藥學上可接受的鹽可以藉由常規化學方法由鹼性或酸性部分合成。通常，可以藉由使化合物的游離酸形式與化學計量的適當鹼（諸如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等）反應，或藉由使化合物的游離鹼形式與化學計量量的適當酸反應來製備該等鹽。這樣的反應典型地在水或有機溶劑或兩者的混合物中進行。通常，在可行的情況下，希望使用非水性介質，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。其他合適的鹽的列表可以參見例如：「Remington's Pharmaceutical Sciences [雷明頓醫藥科學]」, 第22版 Mack Printing Company [馬克出版公司] (2013)；以及Stahl和Wermuth, 「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use [藥用鹽手冊：特性、選擇和用途]」（Wiley-VCH, Weinheim [威利-VCH出版社], 魏因海姆, , 2011, 第2版）。
以下實例用於說明本發明而不限制其範圍，而另一方面，其代表在製造呈游離鹼形式或作為其藥學上可接受的鹽的產品中的反應步驟、中間體和/或方法之較佳的實施方式。 縮寫：δ                             化學位移 br                           寬峰 tBuOK                    三級丁醇鉀 CyDPEPhos           雙(二環己基膦基苯基)醚 d                             雙重峰 dd                           雙二重峰 DMSO- d 6氘化二甲基亞碸 equiv                      當量 g                             克 hr = h                     小時 HCl                        鹽酸 1HNMR                  質子核磁共振 H 2O                        水 MS                         質譜 Hz                          赫茲 J偶合常數 Kg = kg                  公斤 L                            升 m                            多重峰 MCC                      微晶纖維素 mg                          毫克 ml                           毫升 mL                         毫升 mmol                      毫莫耳 mol                         莫耳 M                           莫耳濃度/莫耳 MS                         質譜法 NMR                      核磁共振 Quadrasil-MP         Quadrasil巰丙基 s                             單峰 t                              三重峰 Tf                           三氟甲磺酸酯 tt                             三重三重峰 Ts                           甲苯磺酸酯/甲苯磺醯基 vol.                         溶劑體積（mL）與起始材料重量（mg）之比 W                           溶劑重量（g）與起始材料重量（g）之比 wt %                       重量百分比 DBU                       1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 TMG                      1,1,3,3-四甲基胍 LDA                       二異丙基胺基鋰 LHMDS                 雙(三甲基矽基)胺基鋰 實驗
在Bruker Avance III 400 MHz光譜儀上獲得NMR光譜，該光譜儀在400 MHz（對於 1H）和100 MHz（對於 13C）下操作。化學位移（δ）以（針對 1H-NMR光譜）相對於四甲基矽烷信號（0 ppm）或殘餘質子溶劑（對於DMSO為2.50 ppm）以及（針對 13C-NMR光譜）相對於溶劑共振（對於DMSO為39.5 ppm）的ppm報告。在Waters Xevo G2-XS QT質譜儀上進行了高分辨質譜（電灑遊離，ESI-TOF）。 實例 1 ： 4-(6- 氯嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯 -1,3- 二醇之合成
Figure 02_image121
在30°C下，向10 L搪玻璃（glass-lined）反應器中添加環丁碸（240.0 g），然後分三份添加AlCl 3（69.8 g，523.6 mmol，1.30當量）。將混合物加熱至85°C ± 5°C，以溶解固體物質並冷卻至45°C ± 5°C，然後添加3,6-二氯嗒𠯤（60.0 g，402.7 mmol，1.0當量）和苯-1,3-二醇（53.2 g，483.3 mmol，1.2當量）。將反應混合物加熱至75°C ± 10°C持續3 hr，然後加熱至93°C ± 3°C並再攪拌16 hr。然後將反應混合物冷卻至50°C ± 5°C，並且添加乙腈（240.0 g）。將溶液進一步冷卻至25°C ± 5°C然後轉移到滴液漏斗。將反應混合物從滴液漏斗中滴加到含有乙腈（240.0 g）和水（480.0 g）的新的10 L搪玻璃反應中，並沈澱出固體。添加完成後，將懸浮液加熱至80°C ± 5°C以獲得澄清溶液。將溶液經1 hr冷卻至63°C ± 3°C，並在此溫度下老化1 hr，將產物從雙相溶液中結晶出來。將懸浮液經5 hr冷卻至0°C ± 5°C，並在此溫度下老化2 hr。然後藉由過濾收集固體產物，並將其在全真空烘箱（80°C）中經16 hr乾燥，以給出呈亮黃色固體的標題產物。
1H NMR (400 MHz, DMSO 6) δ 12.05 (br, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.36 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.42 (dd, J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H)； MS：針對[M+H +] C 10H 8ClN 2O 2的m/e計算值：223.0，實測值223.0。 實例 2 ： 4-{6-[(2,2,6,6- 四甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ] 嗒 𠯤 -3- 基 } 苯 -1,3- 二醇之合成
Figure 02_image123
向1 L搪玻璃反應器中依序添加4-(6-氯嗒𠯤-3-基)苯-1,3-二醇（50.0 g，224.6 mmol，1.0當量），2,2,6,6-四甲基哌啶-4-醇（70.6 g，449.2 mmol，2.0當量）和DMSO（300.0 g）。將混合物邊攪拌邊加熱至40°C ± 5°C。向混合物中分批添加 tBuONa（107.9 g，1122.9 mmol，5.0當量）。將混合物加熱至65°C ± 5°C使其變成深紅色溶液，並攪拌16 hr。將溶液冷卻至45°C ± 5°C，並且用水（900.0 g）淬滅。將溶液溫熱至65°C ± 5°C，並在此溫度下滴加在水中的31% HCl溶液（132.1 g，1122.9 mmol，5.0當量），並緩慢沈澱出固體。將懸浮液經5 hr冷卻至20°C ± 5°C，並在此溫度下老化2 hr。藉由過濾收集固體，並將其在全真空烘箱（80°C）中乾燥16 hr，以給出呈淺灰色固體的標題化合物。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6/MeOD- d4) δ 8.14 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 6.35 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.58 (tt, J = 11.3 Hz, 1H), 2.07 (dd, J= 12.4, 4.0 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.11 (s, 6H)； MS：針對[M+H +] C 19H 26N 3O 3的m/e計算值：344.2，實測值344.2。 實例 3 ： 3- 羥基 -4-{6-[(2,2,6,6- 四甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ] 嗒 𠯤 -3- 基 } 苯基 4- 甲基苯 -1- 磺酸鹽 — 氯化氫（ 1/1 ）之合成
Figure 02_image125
向0.5 L搪玻璃反應器中添加4-{6-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基]嗒𠯤-3-基}苯-1,3-二醇（15 g，96.05 wt%，42.0 mmol，1當量）、K 3PO 4（44.5 g，209.8 mmol，5.0當量）和TsCl（9.6 g，50.3 mmol，1.2當量），然後添加乙腈（120 g，8.0 W）。將非均相混合物溫熱至80°C ± 3°C並攪拌16 hr。將非均相混合物冷卻至60°C ± 5°C，然後經2 hr添加稀釋的HCl溶液（54.3 g，在360 g水中的31% HCl，461.5 mmol，11當量），並且從溶液中沈澱出產物。添加完成後，將懸浮液冷卻至25°C並且將粗產物藉由真空過濾收集。依序用60 g水和60 g乙醇沖洗濾餅。將濾餅在80°C下於全真空烘箱中乾燥16 hr，以給出呈淺灰色固體的標題化合物。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6/MeOD- d4) δ 9.19 (br, d, J= 11.8 Hz, 1H), 8.42 (br, d, J= 11.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.50 (br, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.414 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J= 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.69 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.3 (m, 2H), 1.80 (br, t, J= 12.0 Hz, 2H), 1.50 (d, J= 8.6 Hz, 12H)； MS：針對[M+H +] C 26H 32N 3O 5S的m/e計算值：534.2（游離鹼 + H += 498.2），實測值498.2。
實例 4 ：
1-( 㗁烷 -2- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1H- 吡唑之合成
Figure 02_image127
向400 mL雙層夾套玻璃反應器中添加溶解於四氫呋喃（40 g）中的3,4-二氫-2H-哌喃（10.0 g，115.5 mmol，1.13當量），添加甲磺酸（0.05 g，0.51 mmol，0.005當量），並將溶液在20分鐘內加熱至40°C。經60分鐘添加4-碘-1H-吡唑（20.0 g，1.0當量）溶解於四氫呋喃（20 g）中之溶液，並且將該溶液老化2.5 hr以完成反應形成4-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑。然後將溶液冷卻至20°C，用四氫呋喃（40 g）稀釋，並且將溶液冷卻至-40°C（± 5°C）。在1-2 hr內添加異丙基氯化鎂在四氫呋喃中的2.0 M溶液（53.8 g，110.4 mmol，1.08當量），並將所得懸浮液再攪拌30分鐘。在-40°C（± 5°C）下，在1.5 hr內，向混合物中添加2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（20.0 g，122.8 mmol，1.2當量），並且在該溫度下將所得混合物再攪拌4 hr以完成反應。在-40°C（± 5°C）下，在30分鐘內，添加溶解於四氫呋喃（7.06 g）中的乙酸（7.06 g，117.6 mmol，1.15當量），並且將反應混合物加熱至25°C。在30分鐘內將此溶液添加至正庚烷（72 g）和5%氯化鈉水溶液（72 g）的雙相混合物中，並將所得雙相混合物再攪動10分鐘。相分離後，用另一份5%氯化鈉水溶液（72 g）萃取有機相。在真空下濃縮有機相，直至剩餘70-80 g殘餘物。添加另外兩份正庚烷（2x80 g），並且重複蒸餾兩次，直至剩餘70 g殘餘物。向此殘餘物中添加正庚烷（38 g），並將溶液加熱至50°C。在30分鐘內將溶液冷卻至35°C，接種（以下製備）1-(㗁烷-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑（57 mg，0.2 mmol，0.002當量），並在35°C下攪拌3 hr。將懸浮液在7 hr內冷卻至-15°C，並在此溫度下再攪拌7 hr。然後藉由過濾收集固體。由於其高溶解度，未沖洗濾餅。將其在40°C下於全真空烘箱中乾燥16 hr，以給出呈白色固體的標題產物。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.42 (dd, J=10.0, 2.4 Hz, 1H), 3.90 (br dd, J=11.1, 1.4 Hz, 1H), 3.57-3.64 (m, 1H), 2.09 (br d, J=1.3 Hz, 1H), 1.83-1.95 (m, 2H), 1.61-1.68 (m, 1H), 1.48-1.55 (m, 2H), 1.20-1.30 (m, 12H)； MS：針對[M+H +] C 14H 23BN 2O 3的m/e計算值：279.2，實測值279.2。
種子懸浮液的製備：在20°C下，將1-(㗁烷-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑（57 mg，0.2 mmol）懸浮於1 mL燒瓶中的正庚烷（0.3 mL）中。將懸浮液在20°C下的水浴中超音波處理1分鐘，用冰冷卻以保持溫度恒定。將此懸浮液用於上述方案中的接種。 實例 5 ： 5-[1-( 㗁烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-2-{6-[(2,2,6,6- 四甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ] 嗒 𠯤 -3- 基 } 苯酚之合成
Figure 02_image129
向配備葉輪攪拌器的0.5 L搪玻璃反應器中添加3-羥基-4-{6-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基]嗒𠯤-3-基}苯基 4-甲基苯-1-磺酸鹽—氯化氫（12.85 g，24.1 mmol，1當量）、K 3PO 4（15.32 g，28.9 mmol，3.0當量）和1-(㗁烷-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑（8.03 g，28.9 mmol，1.2當量），然後添加環戊基甲基醚（103 mL，8 vol.）和H 2O（26 mL，2 vol.）。將非均相混合物溫熱至83°C ± 5°C並在N 2下劇烈攪拌1 hr。向澄清溶液中添加[Pd(C 3H 5)Cl] 2（0.176 g，0.48 mmol，0.02當量）和CyDPEPhos（0.677 g，1.20 mmol，0.05當量）。將反應在N 2下在83°C ± 5°C下攪拌16 hr。將反應混合物冷卻至40°C ± 5°C，然後添加EtOAc（130 mL，10 vol）和H 2O（130 mL，10 vol.）。將混合物在40°C ± 5°C下攪拌1 hr，靜置0.5 hr，然後進行相分離。使有機層通過MCC墊，並將濾液在真空下蒸餾，直至剩餘45 g殘餘物。將殘餘物溫熱至60°C ± 5°C，並且經2 hr滴加正庚烷（240 mL）。將懸浮液經2 hr冷卻至20°C ± 5°C，並老化2 hr。藉由過濾收集固體，用10 mL 0°C EtOH沖洗。將餅轉移回0.5 L反應器（預清洗的），並添加Quadrasil-MP（4 g）和甲苯（350 mL）。將混合物溫熱至60°C並攪拌4 hr。將懸浮液冷卻至40°C ± 5°C。藉由過濾去除Quadrasil-MP。將濾液在真空下蒸餾，直至剩餘50 g殘餘物。將殘餘物溫熱至95°C ± 5°C，以給出澄清溶液。向溶液中經1 hr添加正庚烷（50 mL），然後冷卻至85°C ± 5°C並且老化1 hr，同時產物從溶液中結晶出來。向懸浮液中經2 hr滴加正庚烷（103 mL），然後在85°C ± 5°C下老化1 hr。將懸浮液經4 hr冷卻至60°C ± 5°C，老化1 hr，並且然後將懸浮液經2 hr冷卻至10°C ± 5°C。藉由過濾收集固體。將餅用10 mL 0°C EtOH沖洗，並且在60°C下於全真空烘箱中乾燥16 hr，以給出呈黃色固體的標題產物。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 13.24 (br, s, 1H), 8.44 (d, J= 9.5 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J =9.4 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 5.65 (tt, J= 11.1 Hz, 1H), 5.42 (dd, J= 10.0, 2.1 Hz, 1H), 3.96 (br, d, J= 12.1 Hz, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.09 (dd, J= 4.0, 8.2 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.70 (br, m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.27 (t, J= 12.1 Hz, 2H), 1.24 (s, 6H), 1.11 (s, 6H)； MS：針對[M+H +] C 27H 35N 5O 3的m/e計算值：478.3，實測值478.3。 實例 6 ： 5-(1H- 吡唑 -4- 基 )-2-{6-[(2,2,6,6- 四甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ] 嗒 𠯤 -3- 基 } 苯酚之合成
Figure 02_image131
向10 L搪玻璃反應器中添加5-[1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]-2-{6-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基]嗒𠯤-3-基}苯酚（318 g，665.8 mmol，1當量）和甲醇（3.8 kg）以給出澄清溶液。向溶液中添加在水中的31% HCl溶液（852 g，12 mol，18當量），然後在30°C下攪拌5 hr。向溶液中添加H 2O（3.0 kg），然後緩慢添加NaOH溶液（在2.0 L H 2O中的133.2 g NaOH），同時將溫度保持在35°C以下。然後將混合物經1 hr冷卻至15°C，並且老化16 hr。藉由過濾收集固體，並且依序用H 2O（2.0 L）和MeOH-H 2O（600 g，1:1，w/w）沖洗濾餅。然後將濕餅在70 °C下於全真空烘箱中乾燥8 hr以給出呈淺黃色固體的標題化合物。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 13.17 (br, s, 1H), 13.04 (br, s, 1H), 8.45 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 8.14 (br, s, 2H), 7.93 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 8.4, 1.7 Hz, 1H), 5.67 (tt, J= 11.0 Hz, 1H), 2.17 (br, d, J= 9.3 Hz, 2H), 1.44 (br, s, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.23 (s, 6H)； MS：針對[M+H +] C 22H 28N 5O 2的m/e計算值：394.2，實測值394.2。 實例 7 ： 5-(1H- 吡唑 -4- 基 )-2-{6-[(2,2,6,6- 四甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ] 嗒 𠯤 -3- 基 } 苯酚 — 鹽酸鹽之合成
向250 mL雙層夾套反應器中添加5.1 g的5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基]嗒𠯤-3-基}苯酚、100 g的nPrOH、和100 g的去離子水。以200 rpm攪拌混合物，並加熱至30 oC。滴加HCl在水中的37%溶液（1.4 g），以0.5 oC/min將混合物加熱至85 oC並且觀察到澄清溶液。以1 oC/min將溶液冷卻至60 oC，此時添加種子漿液（參見以下製備）。將懸浮液在此溫度下老化1 h；並以0.1 oC/min冷卻至-10 oC，在此溫度下老化1 h，並且過濾。將餅用nPrOH和去離子水（分別為45 g和5 g）的混合物洗滌。將分離的固體在真空（40毫巴）下在30 oC下乾燥直至恒重，以產生呈白色粉末的標題化合物。
種子懸浮液的製備：將5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基]嗒𠯤-3-基}苯酚（521 mg，1.32 mmol）懸浮於50 mL四頸燒瓶中的甲醇和水（8 mL和0.2 mL）中，並加熱至60°C。向懸浮液中添加37% HCl（136 mg，1.31 mmol），並將所得混合物攪拌約5 min，經30 min冷卻至室溫（結晶在約40°C自發地發生，深灰色懸浮液）。將懸浮液在室溫下攪拌過夜（16 h），通過玻璃過濾器過濾，並用甲醇（1 mL）洗滌。將所得濾餅在室溫下於乾燥烘箱中在真空下乾燥2天，然後在50°C下乾燥16 h，以產生所希望的標題形式。從此固體中取44 mg，懸浮於水中，並且用於上述方案中的接種。 XRPD 圖
根據此實例7的方法製備的佈雷那蘭鹽酸鹽一水合物（改性H B）的XRPD圖示於圖1A中（先前描述於WO 2014/028459的實例44）。
在約22°C的溫度下，以布拉格-布倫塔諾（Bragg-Brentano）幾何，使用波長λ為1.5418Å的銅X射線源（CuKα λ=1.5418Å）在X射線粉末繞射儀上進行測量。 XRPD圖概述：
此晶型之特徵在於XRPD圖具有至少以下在折射角2θ（2 theta）分別為4.5、13.8和16.6（±0.2）處的峰；較佳的是特徵在於XRPD圖具有至少以下在折射角2θ（2 theta）分別為4.5、11.2、13.8、16.6和21.9（±0.2）處的峰；更較佳的是特徵在於XRPD圖具有至少以下在折射角2θ（2 theta）分別為4.5、11.2、13.8、14.9、16.6、21.9和28.5（±0.2）處的峰。
在一個實施方式中，5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基]嗒𠯤-3-基}苯酚鹽酸鹽一水合物的晶型H B，可替代地稱為5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基]嗒𠯤-3-基}苯酚單鹽酸鹽一水合物的H B型（即佈雷那蘭鹽酸鹽水1:1:1的H B型）之特徵在於其XRPD圖與圖1A所示的XRPD圖基本相同。 晶體結構
使用合適尺寸和品質的單晶來測定根據此實例7的方法製備的佈雷那蘭鹽酸鹽一水合物（改性H B）之晶體結構（圖1B）。使用配備Mo Kα輻射的繞射儀。下文中列出了用於數據處理的實驗參數和相關資訊：
溫度 100(2) K
波長 1.54178 Å
晶系 單斜
空間群 P21/c
晶胞尺寸 a = 9.831(4) Å    a= 90°
b = 7.332 (2) Å b= 100.86 (9)°
c = 15.721 Å g = 90°
體積 2245.3 (10) Å3
Z 4
密度（計算值） 1.325
吸收係數 1.784 mm-1
最終 R 指數 [I＞2σ(I)]     R1 = 0.0326，wR2 = 0.0811 R 指數（所有數據）     R1 = 0.0307，wR2 = 0.0793
實例 8 ： 5-(1H- 吡唑 -4- 基 )-2-{6-[(2,2,6,6- 四甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ] 嗒 𠯤 -3- 基 } 苯酚 — 鹽酸鹽之替代合成
向400 mL雙層夾套玻璃反應器中添加5-[1-(㗁烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]-2-{6-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基]嗒𠯤-3-基}苯酚（15 g，31.4 mmol，1當量）和乙醇（296 g）以給出懸浮液。向懸浮液中添加在水中的37% HCl溶液（5.57 g，56.5 mol，1.8當量）。在添加HCl的期間，形成了澄清的黃色溶液。在20°C-23°C下15分鐘後，在30分鐘內將溶液加熱至40°C，然後在40°C下攪拌20 hr。在此期間形成懸浮液。將懸浮液在2 hr內冷卻至14°C，並且在14°C下再攪拌3 hr。藉由過濾收集固體，並用乙醇（總共296 g）分三份沖洗濾餅。將濕餅在40°C下於烘箱中以5毫巴乾燥16 hr以給出黃色固體。向250 mL雙層夾套反應器中添加5.5 g的此固體、100 g的正丙醇、和100 g的去離子水。將混合物以200 rpm攪拌並以1.0°C/min加熱至85°C，並觀察到了澄清溶液。將溶液以1°C/min冷卻至60°C，此時添加40 mg懸浮在500 mg水中的種子（如上實例7該製備種子懸浮液）。將懸浮液在此溫度下老化1 h；並以0.1°C/min冷卻至-10°C，在此溫度下老化1 h，並且過濾。將餅用正丙醇和去離子水（分別為16 g和2 g）的混合物洗滌。將分離的固體在真空（20毫巴）下在30°C下乾燥直至恒重，以產生呈粉末的標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.33 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 5.70 (tt, J = 10.6, 4.2 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 13.2, 4.0 Hz, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 12H)；如上文實例7所述之XRPD圖[即佈雷那蘭鹽酸鹽一水合物（改性H B）]。
無
[ 圖 1A] ：佈雷那蘭鹽酸鹽一水合物（改性H B）之XRPD圖
[ 圖 1B] ：佈雷那蘭鹽酸鹽一水合物（改性H B）之晶體結構
無
Figure 110122970-A0101-11-0002-1

Claims (28)

  1. 一種用於製備具有式 (VI) 之化合物或其鹽之方法，
    Figure 03_image016
    (VI) 該方法包括 使具有式 (VIII) 之化合物或其鹽，
    Figure 03_image018
    (VIII) 其中 X 1係鹵代； 與具有式 (VII) 之化合物或其鹽反應，
    Figure 03_image019
    (VII) 該反應在親核芳香族取代（SNAr）反應條件下進行， 以提供具有式 (VI) 之化合物或其鹽。
  2. 一種用於製備具有式 (V) 之化合物或其鹽之方法，
    Figure 03_image021
    (V) 其中R 1係-OR 2，並且R 2係羥基活化基團（例如Ts） 該方法包括 使具有式 (VI) 之化合物或其鹽反應，
    Figure 03_image023
    (VI) 該反應在羥基活化反應條件下進行， 以提供具有式 (V) 之化合物或其鹽。
  3. 一種用於製備具有式 (III) 之化合物或其鹽之方法，
    Figure 03_image087
    (III) 其中P 1係氮保護基團 該方法包括 使具有式 (V) 之化合物或其鹽，
    Figure 03_image021
    (V) 其中R 1係-OR 2，並且R 2係羥基活化基團（例如Ts） 與具有式 (IV) 之化合物反應
    Figure 03_image090
    (IV) 其中 P 1係氮保護基團 R 3係H或C 1-4烷基； R 4係H或C 1-4烷基； 或R 3和R 4一起形成基團
    Figure 03_image031
    ，其中 * 表示附接到硼原子的每個氧原子的附接點， 該反應在鈴木偶合反應條件下進行 以提供具有式 (III) 之化合物或其鹽。
  4. 如請求項3所述之用於製備具有式 (III) 之化合物或其鹽之方法，該方法進一步包括根據以下方法製備具有式 (IV) 之化合物或其鹽，該方法包括 i)      使具有式 (XI) 之化合物或其鹽反應，
    Figure 03_image074
    (XI) 其中X係鹵素（例如碘） 該反應在氮保護條件下進行，以提供具有式 (XII) 之化合物或其鹽
    Figure 03_image076
    (XII) 其中X係鹵素（例如碘） P 1係氮保護基團； ii)     使具有式 (XII) 之化合物或其鹽 與具有式 (XIII) 之化合物反應，
    Figure 03_image078
    (XIII) 其中 R 3係H或C 1-4烷基； R 4係H或C 1-4烷基； R 5係C 1-4烷基； 或R 3和R 4一起形成基團
    Figure 03_image031
    ，其中 * 表示附接到硼原子的每個氧原子的附接點， 該反應在格任亞反應條件下進行 以提供具有式 (IV) 之化合物或其鹽。
  5. 一種用於製備具有式 (V) 之化合物或其鹽之方法，
    Figure 03_image096
    (V)， 其中R 1係-OR 2，並且R 2係羥基活化基團（例如Ts）， 該方法包括： i)      製備具有式 (VI) 之化合物，
    Figure 03_image023
    (VI)，或其鹽， 該製備如請求項1所述之方法進行；和 ii)     如請求項2所述，使具有式 (VI) 之化合物或其鹽反應，以得到具有式 (V) 之化合物或其鹽。
  6. 一種用於製備具有式 (III) 之化合物或其鹽之方法，
    Figure 03_image098
    (III)， 其中P 1係氮保護基團， 該方法包括： i)      從具有式 (VI) 之化合物或其鹽製備具有式 (V) 之化合物或其鹽，
    Figure 03_image051
    (V)， 其中R 1係-OR 2，並且R 2係羥基活化基團（例如Ts），
    Figure 03_image023
    (VI)， 該製備如請求項2所述之方法進行；和 ii)     如請求項3或4所述，使具有式 (V) 之化合物或其鹽反應，以得到具有式 (III) 之化合物或其鹽。
  7. 如請求項6所述之用於製備具有式 (III) 之化合物或其鹽之方法，
    Figure 03_image100
    (III)， 其中P 1係氮保護基團， 其中如請求項1所述之方法製備具有式 (VI) 之化合物或其鹽。
  8. 一種具有式 (V) 之化合物
    Figure 03_image102
    (V)，或其鹽， 其中R 1係-OR 2，並且R 2係羥基活化基團（例如Ts）。
  9. 一種具有式 (VI) 之化合物，
    Figure 03_image023
    (VI)，或其鹽。
  10. 一種用於製備具有式 (VIII) 之化合物或其鹽之方法，
    Figure 03_image010
    (VIII) 其中 X 1係鹵代； 該方法包括 使具有式 (X) 之化合物或其鹽，
    Figure 03_image012
    (X) 其中 X 1係鹵代； X 2係鹵代； 與具有式 (IX) 之化合物或其鹽反應，
    Figure 03_image014
    (IX) 該反應在夫-夸反應條件下進行 以提供具有式 (VIII) 之化合物或其鹽。
  11. 一種具有式 (III) 之化合物，
    Figure 03_image068
    (III)，或其鹽， 其中P 1係氮保護基團，例如具有式 (III-1) 之化合物，
    Figure 03_image033
    (III-1)，或其鹽。
  12. 一種具有式 (VIII) 之化合物或其鹽，
    Figure 03_image010
    (VIII) 其中 X 1係鹵代（例如Cl）。
  13. 一種用於製備具有式 (VI) 之化合物或其鹽之方法，
    Figure 03_image016
    (VI) 該方法包括 i)      製備具有式 (VIII) 之化合物或其鹽，
    Figure 03_image010
    (VIII) 其中 X 1係鹵代， 該製備如請求項10所述之進行；和 ii)     如請求項1所述，使具有式 (VIII) 之化合物或其鹽反應，以得到具有式 (VI) 之化合物或其鹽。
  14. 一種用於製備具有式 (I) 之化合物或其鹽之方法，
    Figure 03_image037
    (I) 該方法包括 使具有式 (III) 之化合物或其鹽反應，
    Figure 03_image025
    (III) 其中 P 1係氮保護基團， 該反應在氮去保護條件下進行，以提供具有式 (I) 之化合物或其鹽。
  15. 一種用於製備具有式 (I) 之化合物或其鹽之方法，
    Figure 03_image037
    (I) 該方法包括 i)      使具有式 (V) 之化合物或其鹽，
    Figure 03_image027
    (V) 其中 R 1係-OR 2，並且R 2係羥基活化基團（例如Ts）， 該反應如請求項3或4所述之進行， 以提供具有式 (III) 之化合物或其鹽，
    Figure 03_image025
    (III) 其中 P 1係氮保護基團；和 ii)     如請求項14所述，使具有式 (III) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (I) 之化合物或其鹽。
  16. 一種用於製備具有式 (I) 之化合物或其鹽之方法，
    Figure 03_image037
    (I) 該方法包括 i)      使具有式 (VI) 之化合物或其鹽反應， 該反應如請求項2所述之進行，以提供具有式 (V) 之化合物或其鹽， ii)     如請求項3或4所述，使具有式 (V) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (III) 之化合物或其鹽；和 iii)    使具有式 (III) 之化合物或其鹽反應，該反應如請求項14所述之進行，以提供具有式 (I) 之化合物或其鹽。
  17. 一種用於製備具有式 (V) 之化合物或其鹽之方法，
    Figure 03_image065
    (V)， 其中R 1係-OR 2，並且R 2係羥基活化基團（例如Ts） 該方法包括 i)      如請求項10所述，使具有式 (X) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (VIII) 之化合物或其鹽； ii)     如請求項1所述，使具有式 (VIII) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (VI) 之化合物或其鹽；和 iii)    使具有式 (VI) 之化合物或其鹽反應，該反應如請求項2所述之進行，以提供具有式 (V) 之化合物或其鹽。
  18. 一種用於製備具有式 (I) 之化合物或其鹽之方法，
    Figure 03_image037
    (I) 該方法包括 i)      如請求項2所述，使具有式 (VI) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (V) 之化合物或其鹽； ii)     如請求項3或4所述，使具有式 (V) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (III) 之化合物或其鹽；和 iii)    使具有式 (III) 之化合物或其鹽反應，該反應如請求項14所述之進行，以提供具有式 (I) 之化合物或其鹽。
  19. 一種用於製備具有式 (III) 之化合物或其鹽之方法，
    Figure 03_image025
    (III) 其中 P 1係氮保護基團， 該方法包括 i)      如請求項10所述，使具有式 (X) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (VIII) 之化合物或其鹽； ii)     如請求項1所述，使具有式 (VIII) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (VI) 之化合物或其鹽； iii)    使具有式 (VI) 之化合物或其鹽反應，該反應如請求項2所述之進行，以提供具有式 (V) 之化合物或其鹽；和 iv)    使具有式 (V) 之化合物或其鹽反應，該反應如請求項3或4所述之進行，以提供具有式 (III) 之化合物或其鹽。
  20. 一種用於製備具有式 (I) 之化合物或其鹽之方法，
    Figure 03_image037
    (I) 該方法包括 i)      如請求項10所述，使具有式 (X) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (VIII) 之化合物或其鹽； ii)     如請求項1所述，使具有式 (VIII) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (VI) 之化合物或其鹽； iii)    使具有式 (VI) 之化合物或其鹽反應，該反應如請求項2所述之進行，以提供具有式 (V) 之化合物或其鹽； iv)    使具有式 (V) 之化合物或其鹽反應，該反應如請求項3或4所述之進行，以提供具有式 (III) 之化合物或其鹽；和 v)     如請求項14所述，使具有式 (III) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (I) 之化合物或其鹽。
  21. 一種用於製備具有式 (I) 之化合物或其鹽之方法，
    Figure 03_image037
    (I) 該方法包括 i)      如請求項1所述，使具有式 (VIII) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (VI) 之化合物或其鹽； ii)     使具有式 (VI) 之化合物或其鹽反應，該反應如請求項2所述之進行，以提供具有式 (V) 之化合物或其鹽； iii)    使具有式 (V) 之化合物或其鹽反應，該反應如請求項3或4所述之進行，以提供具有式 (III) 之化合物或其鹽；和 iv)    如請求項14所述，使具有式 (III) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (I) 之化合物或其鹽。
  22. 一種用於製備具有式 (I) 之化合物的鹽（例如鹽酸鹽）之方法，
    Figure 03_image037
    (I) 該方法包括 使具有式 (III) 之化合物或其鹽反應，
    Figure 03_image025
    (III) 其中 P 1係氮保護基團， 該反應在氮去保護條件下進行（例如與HCl），以提供具有式 (I) 之化合物的鹽（例如鹽酸鹽）[例如5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基]嗒𠯤-3-基}苯酚單鹽酸鹽一水合物]。
  23. 一種用於製備具有式 (I) 之化合物的鹽（例如鹽酸鹽）之方法，
    Figure 03_image037
    (I) 該方法包括 i)      使具有式 (V) 之化合物或其鹽反應，
    Figure 03_image027
    (V) 其中 R 1係-OR 2，並且R 2係羥基活化基團（例如Ts）， 該反應如請求項3或4所述之進行， 以提供具有式 (III) 之化合物或其鹽，
    Figure 03_image025
    (III) 其中 P 1係氮保護基團；和 ii)     如請求項22所述，使具有式 (III) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (I) 之化合物的鹽（例如鹽酸鹽）[例如5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基]嗒𠯤-3-基}苯酚單鹽酸鹽一水合物]。
  24. 一種用於製備具有式 (I) 之化合物的鹽（例如鹽酸鹽）之方法，
    Figure 03_image037
    (I) 該方法包括 i)      使具有式 (VI) 之化合物或其鹽反應， 該反應如請求項2所述之進行，以提供具有式 (V) 之化合物或其鹽， ii)     如請求項3或4所述，使具有式 (V) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (III) 之化合物或其鹽；和 iii)    使具有式 (III) 之化合物或其鹽反應，該反應如請求項22所述之進行，以提供具有式 (I) 之化合物的鹽（例如鹽酸鹽）[例如5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基]嗒𠯤-3-基}苯酚單鹽酸鹽一水合物]。
  25. 一種用於製備具有式 (I) 之化合物的鹽（例如鹽酸鹽）之方法，
    Figure 03_image037
    (I) 該方法包括 i)      如請求項2所述，使具有式 (VI) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (V) 之化合物或其鹽； ii)     如請求項3或4所述，使具有式 (V) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (III) 之化合物或其鹽；和 iii)    使具有式 (III) 之化合物或其鹽反應，該反應如請求項22所述之進行，以提供具有式 (I) 之化合物的鹽（例如鹽酸鹽）[例如5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基]嗒𠯤-3-基}苯酚單鹽酸鹽一水合物]。
  26. 一種用於製備具有式 (I) 之化合物的鹽（例如鹽酸鹽）之方法，
    Figure 03_image037
    (I) 該方法包括 i)      如請求項10所述，使具有式 (X) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (VIII) 之化合物或其鹽； ii)     如請求項1所述，使具有式 (VIII) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (VI) 之化合物或其鹽； iii)    使具有式 (VI) 之化合物或其鹽反應，該反應如請求項2所述之進行，以提供具有式 (V) 之化合物或其鹽； iv)    使具有式 (V) 之化合物或其鹽反應，該反應如請求項3或4所述之進行，以提供具有式 (III) 之化合物或其鹽；和 v)     如請求項22所述，使具有式 (III) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (I) 之化合物的鹽（例如鹽酸鹽）[例如5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基]嗒𠯤-3-基}苯酚單鹽酸鹽一水合物]。
  27. 一種用於製備具有式 (I) 之化合物的鹽（例如鹽酸鹽）之方法，
    Figure 03_image037
    (I) 該方法包括 i)      如請求項1所述，使具有式 (VIII) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (VI) 之化合物或其鹽； ii)     使具有式 (VI) 之化合物或其鹽反應，該反應如請求項2所述之進行，以提供具有式 (V) 之化合物或其鹽； iii)    使具有式 (V) 之化合物或其鹽反應，該反應如請求項3或4所述之進行，以提供具有式 (III) 之化合物或其鹽；和 iv)    如請求項22所述，使具有式 (III) 之化合物或其鹽反應，以提供具有式 (I) 之化合物的鹽（例如鹽酸鹽）[例如5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基]嗒𠯤-3-基}苯酚單鹽酸鹽一水合物]。
  28. 一種用於製備具有式 (IV) 之化合物的方法
    Figure 03_image071
    (IV) 其中 P 1係氮保護基團 R 3係H或C 1-4烷基； R 4係H或C 1-4烷基； 或R 3和R 4一起形成基團
    Figure 03_image031
    ，其中 * 表示附接到硼原子的每個氧原子的附接點， 該方法包括 i)      使具有式 (XI) 之化合物或其鹽反應，
    Figure 03_image074
    (XI) 其中X係鹵素（例如碘） 該反應在氮保護條件下進行，以提供具有式 (XII) 之化合物或其鹽
    Figure 03_image076
    (XII) 其中X係鹵素（例如碘） P 1係氮保護基團； ii)     使具有式 (XII) 之化合物或其鹽 與具有式 (XIII) 之化合物反應，
    Figure 03_image078
    (XIII) 其中 R 3係H或C 1-4烷基； R 4係H或C 1-4烷基； R 5係C 1-4烷基； 或R 3和R 4一起形成基團
    Figure 03_image031
    ，其中 * 表示附接到硼原子的每個氧原子的附接點， 該反應在格任亞反應條件下進行 以提供具有式 (IV) 之化合物或其鹽。
TW110122970A 2020-06-25 2021-06-23 １，４—二取代的嗒𠯤化合物之製造方法 TW202216671A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
WOPCT/CN2020/098302 2020-06-25
CN2020098302 2020-06-25
WOPCT/CN2021/083995 2021-03-30
CN2021083995 2021-03-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202216671A true TW202216671A (zh) 2022-05-01

Family

ID=76730941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110122970A TW202216671A (zh) 2020-06-25 2021-06-23 １，４—二取代的嗒𠯤化合物之製造方法

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20230348420A1 (zh)
EP (1) EP4172148A1 (zh)
JP (1) JP2023530761A (zh)
KR (1) KR20230027177A (zh)
CN (1) CN115916757A (zh)
AU (1) AU2021298257A1 (zh)
BR (1) BR112022025797A2 (zh)
CA (1) CA3182324A1 (zh)
CO (1) CO2022016096A2 (zh)
IL (1) IL298261A (zh)
MX (1) MX2022016127A (zh)
TW (1) TW202216671A (zh)
WO (1) WO2021260609A1 (zh)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE42214B1 (en) * 1974-06-18 1980-07-02 Smith Kline French Lab Hydrazinopyredazines
JP5830534B2 (ja) * 2010-07-09 2015-12-09 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物
MY174339A (en) 2012-08-13 2020-04-09 Novartis Ag 1,4-disubstituted pyridazine analogs and methods for treating smn-deficiency-related conditions
WO2017100726A1 (en) * 2015-12-10 2017-06-15 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treatng huntington's disease
SG11202009212WA (en) * 2018-03-27 2020-10-29 Ptc Therapeutics Inc Compounds for treating huntington's disease

Also Published As

Publication number Publication date
US20230348420A1 (en) 2023-11-02
AU2021298257A1 (en) 2022-11-03
BR112022025797A2 (pt) 2023-01-10
IL298261A (en) 2023-01-01
CO2022016096A2 (es) 2022-11-29
MX2022016127A (es) 2023-02-09
KR20230027177A (ko) 2023-02-27
WO2021260609A1 (en) 2021-12-30
JP2023530761A (ja) 2023-07-19
CN115916757A (zh) 2023-04-04
EP4172148A1 (en) 2023-05-03
CA3182324A1 (en) 2021-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20200283393A1 (en) Processes for preparing ask1 inhibitors
JP6267213B2 (ja) ５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−トリフルオロメチルピリジン−２−アミンを製造するための改良された方法
CA2705950A1 (en) Preparation of dihydropyrrol derivatives as intermediates
CZ1494A3 (en) Process for preparing diphenyl derivatives, aromatic compound and its use
TW201643135A (zh) 製備３－氯－２－乙烯基苯基磺酸酯之方法
TW202216671A (zh) １，４—二取代的嗒𠯤化合物之製造方法
WO2018032586A1 (zh) 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法及其中间体
TWI785660B (zh) 嘧啶基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基甲酮衍生物及其鹽之製備
WO2009109541A1 (en) Process for the manufacture of [phenylsulfanylphenyl]piperidines
TW201504215A (zh) 嗒□化合物之製造方法
KR100302346B1 (ko) 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 제조방법
US7485725B1 (en) Substituted pyridines
WO2003014067A1 (en) PROCESS FOR PRODUCING ß-OXONITRILE COMPOUND OR ALKALI METAL SALT THEREOF
US20220204455A1 (en) A process for the synthesis of lofexidine
JP4509327B2 (ja) Ｎ，ｎ−ジ置換−４−アミノクロトン酸エステルの製造方法
WO2015163446A1 (ja) イミダゾール化合物の製造方法
JP2019196359A (ja) ピリミジン誘導体およびそれらの中間体を調製する化学的方法
JP2003238500A (ja) 含フッ素３級アミン化合物及び含フッ素４級アンモニウム塩の製造方法
CN115836066A (zh) N-丁氧羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺的合成方法
CA3214107A1 (en) New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h)- carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds
JPH1059964A (ja) 複素環式芳香族カルボン酸のアリールアミドの製造方法
CN117295744A (zh) 具有二环性哌嗪环的苯并噁唑衍生物或其盐的制造方法以及其原料的制造方法
WO2006049113A1 (ja) カルバペネム合成中間体およびその製造法
JP2003321468A (ja) ピリドン化合物の製造法およびその中間体
JPH06247965A (ja) ピペラジン−及びピペリジンイソオキサゾール誘導体