JP2023532623A - ハンチントン病を処置するためのｈｔｔモジュレータ - Google Patents

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アール． ケー． エスミュー，ウィリアム
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Abstract

HTTモジュレータとして有用なある特定の化合物が、本明細書で提供される。このような化合物は、ハンチントン病の処置において有用である。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
この出願は、米国特許法第119条(e)のもと、これにより参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、2020年5月13日に出願された米国仮特許出願第63/024,052号の優先権を主張する。
本開示は神経変性疾患又は状態を予防及び/又は処置する方法に関する。
ハンチントン病(HD)は、運動、認知及び精神医学的欠陥、並びに線条体及び皮質において開始し、他の皮質下脳領域に拡大する神経変性及び脳萎縮を特徴とする、顕性遺伝性進行性神経変性障害である。HDは、世界で100,000人当たり5～10例の有病率を有し、最も一般的な遺伝性単一遺伝子神経変性疾患となっている。
神経変性疾患及び状態、例えばハンチントン病は、それが生じている人の人生に対する重大な悪影響を有する。ハンチントン病への現在の処置は緩和的であり、症状の重症度を和らげることを狙いとしている。疾患を緩和する利用可能な処置はない。
ハンチントン病は、ハンチンチン遺伝子(HTT)のエクソン1中のCAG反復ドメインの伸長によって起こり、これはタンパク質のアミノ末端ドメインに伸長したポリグルタミン領域を含有する、変異ハンチンチンタンパク質(mHTT)として発現する。HDは単一遺伝子性且つ常染色体顕性であるけれども、病原論の分子経路が全面的に理解されているわけではない。そのため、mHTTを低減することは、原因遺伝子の遺伝子産物を標的とする明快な治療戦略である。実際に、アンチセンスオリゴヌクレオチド(oligionucleotide)(ASO)又はAAV-miRによって媒介されるHTT RNAの分解を介した、mHTT低減を対象とする複数の治療戦略が、HDにおける臨床試験を通じて進展しており、処置された患者のCSFにおけるmHTTレベルの低減が実証されている。
これらのモダリティは大きな有望さを示す一方で、これらは侵襲性であり(反復的な髄腔内注射を伴う)、すべての患部領域に向けて脳全体にわたって分散することは確実ではなく、広範に分布するmHTTが原因であり得るいずれの末梢性機能不全にも対処しない。そのため、全身に非侵襲的に送達することができる小分子HTT低減剤は、追求するのに魅力的なHTT低減治療である。したがって、HTTタンパク質の小分子モジュレータが必要とされている。このような分子は、ハンチントン病の症状の処置及び/又は疾患進行を遅延させることへの使用を見出すことができる。
本開示は一般に、例えば疾患、例えばハンチントン病の処置における、HTTの小分子モジュレータ、及び治療剤としてのその使用に関する。
したがって、ハンチントン病の処置に有用である化合物、又は化合物の同位体濃縮アナログ、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物が、本明細書において提供される。
ある特定の実施形態では、神経変性疾患に関わるタンパク質又はタンパク質断片、例えばHTTタンパク質をモジュレートする化合物が提供される。
ある特定の実施形態では、本明細書において記載される化合物、又はその同位体濃縮アナログ、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
本開示はまた、医薬組成物を含む組成物、化合物を含むキット、化合物を使用(又は投与)及び作製する方法を提供する。本開示はさらに、神経変性疾患に関わるタンパク質又はタンパク質断片によって少なくとも部分的に媒介される、疾患又は状態を処置する方法に使用するための化合物又はその組成物を提供する。さらに、本開示は、神経変性疾患に関わるタンパク質又はタンパク質断片によって少なくとも部分的に媒介される、疾患又は状態の処置のための医薬の製造における、化合物又はその組成物の使用を提供する。
以下の記載は、本技術の例示的な実施形態を説明する。しかしながら、このような記載は、本開示の範囲を限定するものとして意図されてはおらず、むしろ例示的な実施形態の記載として提供されることが認識されるべきである。
定義
本明細書において使用される場合、以下の単語、語句及び略号は、これらが使用される文脈が別段の指示をしている範囲を除いて、一般に以下に説明する意味を有することが意図される。
本明細書において記載される化合物は、式I、式Ia、式Ib、式Ic、式IIa、式IIb、式IIc、式IId、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId、式IIIe、式IIIfの化合物、又は例を含む本明細書におけるいずれかの箇所に記載される化合物、又は表1若しくは表1Aの化合物を含む、本明細書において記載される任意の式の化合物、又はその同位体標識アナログ、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物を指す。
2つの文字又は略号の間ではないダッシュ(「-」)は、置換基の場合、親構造への結合点を示すために使用される。例えば、-C(O)NH2は、炭素原子を通じて親構造に結合する。化学基の前又は後ろのダッシュは利便性のための事項であり、化学基は、1つ以上のダッシュを伴って記述されても伴わずに記述されてもよく、通常の意味を失わない。構造中の結合を通して引かれた波線又は点線は、特定の結合点を示す。化学的又は構造的に要求されない限り、化学基が書かれる又は指定される順序によって、異方性又は立体化学が指示又は示唆されるものではない。
「Cu～v」という接頭辞は、さらなる置換を除いて、後続の基がu～v個の炭素原子を有することを示す。例えば、「C1～6アルキル」は、1～6個の炭素原子を有するアルキル基を示す。
本明細書における「約」ある値又はパラメータという言及は、その値又はパラメータそれ自体を対象とする実施形態を含む(及び記載している)。ある特定の実施形態では、「約」という用語は指定の量±10%を含む。他の実施形態では、「約」という用語は指定の量±5%を含む。ある特定の他の実施形態では、「約」という用語は指定の量±1%を含む。やはり、「約X」という用語は、「X」の記載を含む。やはり、単数形「a」及び「the」は、文脈が明白に別段の規定をしない限り、複数の参照事項を含む。したがって、例えば「化合物(the compound)」への言及は複数のそのような化合物(compounds)を含み、「アッセイ(the assay)」への言及は、1種以上のアッセイ及び当業者に公知であるその等価物への言及を含む。
「アルキル」は、非分枝状又は分枝状の飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルキルは、1～20個の炭素原子(すなわちC1～20アルキル)、1～12個の炭素原子(すなわちC1～12アルキル)、1～9個の炭素原子(すなわちC1～9アルキル)、1～8個の炭素原子(すなわちC1～8アルキル)、1～6個の炭素原子(すなわちC1～6アルキル)又は1～4個の炭素原子(すなわちC1～4アルキル)を有する。アルキル基の例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル及び3-メチルペンチルが挙げられる。特定の個数の炭素を有するアルキル残基が化学名によって指定される、又は分子式によって識別される場合、その炭素数を有するすべての位置異性体が包含されてもよく、したがって、例えば、「ブチル」はn-ブチル(すなわち-(CH2)3CH3)、sec-ブチル(すなわち-CH(CH3)CH2CH3)、イソブチル(すなわち-CH2CH(CH3)2)及びtert-ブチル(すなわち-C(CH3)3)を含み、「プロピル」はn-プロピル(すなわち-(CH2)2CH3)及びイソプロピル(すなわち-CH(CH3)2)を含む。
当業者に公知の代替的な化学名が、本明細書において提供される用語の代わりに使用されることもある。例えば二価基、例えば二価「アルキル」基又は二価「アリール」基等は、それぞれ「アルキレン」又は「アリーレン」基と称されることもある。やはり、明示的に別段指示されない限り、基の組合せが本明細書において1つの部分として言及される場合、例えばアリールアルキル又はアラルキルでは、最後に言及された基が、その部分を分子の残りに結合させる原子を含有する。
「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素間二重結合を含有し、2～20個の炭素原子(すなわちC2～20アルケニル)、2～8個の炭素原子(すなわちC2～8アルケニル)、2～6個の炭素原子(すなわちC2～6アルケニル)又は2～4個の炭素原子(すなわちC2～4アルケニル)を有するアルキル基を指す。アルケニル基の例としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブタジエニル(1,2-ブタジエニル及び1,3-ブタジエニルを含む)並びにイソプレニルが挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素間三重結合を含有し、2～20個の炭素原子(すなわちC2～20アルキニル)、2～8個の炭素原子(すなわちC2～8アルキニル)、2～6個の炭素原子(すなわちC2～6アルキニル)又は2～4個の炭素原子(すなわちC2～4アルキニル)を有するアルキル基を指す。「アルキニル」という用語は、1つの三重結合及び1つの二重結合を有する基も含む。
「アルコキシ」は「アルキル-O-」基を指す。アルコキシ基の例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ及び1,2-ジメチルブトキシが挙げられる。
「アルキルアミノ」は「アルキル-NH-」基を指す。アルキルアミノ基の例としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、tert-ブチルアミノ及びn-ヘキシルアミノが挙げられる。「ジアルキルアミノ」は「(アルキル)2N-」基を指す。ジアルキルアミノ基の例としては、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、(イソプロピル)(メチル)アミノ、(n-ペンチル)(tert-ブチル)アミノ及びジ-n-ヘキシルアミノが挙げられる。
「アルキルチオ」は「アルキル-S-」基を指す。「アルキルスルフィニル」は「アルキル-S(O)-」基を指す。「アルキルスルホニル」は「アルキル-S(O)2-」基を指す。
「アシル」は-C(O)Ry基を指し、式中、Ryは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル又はヘテロアリールであり、本明細書において定義される通り、その各々は場合により置換されていてもよい。アシルの例としては、例えば、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチル-カルボニル及びベンゾイルが挙げられる。
「アミド」は、-C(O)NRyRz基を指す「C-アミド」基及び-NRyC(O)Rz基を指す「N-アミド」基の両方を指し、式中、Ry及びRzは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル若しくはヘテロアリールであり、本明細書において定義される通り、その各々は場合により置換されていてもよく、又はRy及びRzが一緒になってシクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し、本明細書において定義される通り、その各々は場合により置換されていてもよい。
「アミノ」は-NRyRz基を指し、式中、Ry及びRzは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル又はヘテロアリールであり、本明細書において定義される通り、その各々は場合により置換されていてもよい。一部の実施形態では、「アミノ」はNH2基を指す。
「アミジノ」は-C(NRy)(NRz 2)基を指し、式中、Ry及びRzは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル又はヘテロアリールであり、本明細書において定義される通り、その各々は場合により置換されていてもよい。
「アリール」は、縮合系を含む、単一の環(例えば単環式)又は複数の環(例えば二環式若しくは三環式)を有する芳香族炭素環式基を指す。本明細書で使用される場合、アリールは6～20個の環炭素原子(すなわちC6～20アリール)又は6～10個の炭素環原子(すなわちC6～10アリール)を有する。アリール基の例としては、例えば、フェニル、ナフチル、フルオレニル及びアントリルが挙げられる。しかしながら、アリールは決して、下に定義されるヘテロアリールを包含せず、又はヘテロアリールと重複しない。1つ以上のアリール基がヘテロアリールと縮合する場合、得られる環系はヘテロアリールである。1つ以上のアリール基がヘテロシクリルと縮合する場合、得られる環系はヘテロシクリルである。
「アリールアルキル」又は「アラルキル」は「アリール-アルキル-」基を指す。
「カルバモイル」は、-O-C(O)NRyRz基を指す「O-カルバモイル」基及び-NRyC(O)ORz基を指す「N-カルバモイル」基の両方を指し、式中、Ry及びRzは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル又はヘテロアリールであり、本明細書において定義される通り、その各々は場合により置換されていてもよい。
「カルボキシルエステル」又は「エステル」は、-OC(O)Rx及び-C(O)ORxの両方を指し、式中、Rxはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル又はヘテロアリールであり、本明細書において定義される通り、その各々は場合により置換されていてもよい。
「シクロアルキル」は、飽和した又は部分的に不飽和の、単一の環又は縮合、架橋及びスピロ環系を含む複数の環を有する環状アルキル基を指す。「シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニル基(すなわち、少なくとも1つの二重結合を有する環式基)、及び少なくとも1つのsp3環炭素原子(すなわち、少なくとも1つの非芳香環)を有する炭素環式縮合環系を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、3～20個の環炭素原子(すなわちC3～20シクロアルキル)、3～12個の環炭素原子(すなわちC3～12シクロアルキル)、3～10個の環炭素原子(すなわちC3～10シクロアルキル)、3～8個の環炭素原子(すなわちC3～8シクロアルキル)又は3～6個の環炭素原子(すなわちC3～6シクロアルキル)を有する。単環式基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。多環式基としては、例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、アダマンチル、ノルボルニル、ノルボルネニル、デカリニル、7,7-ジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル等が挙げられる。さらに、シクロアルキルという用語は、分子の残りへの結合とは関係なく、縮合アリール環を含んでもよい任意の非芳香環系を包含することが意図される。その上さらに、シクロアルキルとしては、「スピロシクロアルキル」、例えば、スピロ[2.5]オクタニル、スピロ[4.5]デカニル又はスピロ[5.5]ウンデカニルも挙げられる。親構造の1つの炭素原子上に置換のための2つの位置がある場合、置換基としてのシクロアルキルはスピロシクロアルキルを含んでもよい。シクロアルキルは、親構造への結合の炭素原子において置換されてもよい。
「シクロアルコキシ」は「-O-シクロアルキル」基を指す。
「シクロアルキルアルキル」は「シクロアルキル-アルキル-」基を指す。
「グアニジノ」は-NRyC(=NRz)(NRyRz)を指し、式中、各Ry及びRzは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル又はヘテロアリールであり、本明細書において定義される通り、その各々は場合により置換されていてもよい。
「イミノ」は-C(NRy)Rz基を指し、式中、Ry及びRzは各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル又はヘテロアリールであり、本明細書において定義される通り、その各々は場合により置換されていてもよい。
「イミド」は-C(O)NRyC(O)Rz基を指し、式中、Ry及びRzは各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル又はヘテロアリールであり、本明細書において定義される通り、その各々は場合により置換されていてもよい。
「ハロゲン」又は「ハロ」は、周期律表のVIIA族の置換基元素、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
「ハロアルキル」は、1個以上(例えば、1～6個又は1～3個)の水素原子、最大で上限を含むすべての水素原子がハロゲンによって置き換えられている、上に定義される非分枝状又は分枝状のアルキル基を指す。例えば、残基が2個以上のハロゲンによって置換されている場合、結合しているハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することによって称され得る。ジハロアルキル及びトリハロアルキルは、2個(「ジ」)又は3個(「トリ」)のハロ基によって置換されているアルキルを指し、必須ではないが、これらは同じハロゲンであってもよい。ペルハロアルキル基は、すべての水素置換基がハロによって置き換えられているハロアルキル基である。ハロアルキルの例としては、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、3-ブロモ-2-フルオロプロピル、1,2-ジブロモエチル等が挙げられる。
「ハロアルコキシ」は、1個以上(例えば、1～6個又は1～3個)の水素原子、最大で上限を含むすべての水素原子がハロゲンによって置き換えられている、上に定義されるアルコキシ基を指す。
「ヒドロキシアルキル」は、1個以上(例えば、1～6個又は1～3個)の水素原子がヒドロキシ基によって置き換えられている、上に定義されるアルキル基を指す。
「ヘテロアルキル」は、アルキル鎖の炭素原子の1個以上(及び任意の関係する水素原子)が、分子の残りへの結合点が炭素原子を通るという条件で、各々独立して同じ又は異なるヘテロ原子基によって置き換えられているアルキル基を指す。「ヘテロアルキル」という用語は、炭素及びヘテロ原子を有する非分枝状又は分枝状の飽和鎖を含む。例としては、1、2又は3個の炭素原子が独立して、同じ又は異なるヘテロ原子基によって置き換えられていてもよい。ヘテロ原子基としては、限定するものではないが、NRy-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-等が挙げられ、ここで、Ryは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル又はヘテロアリールであり、本明細書において定義される通り、その各々は場合により置換されていてもよい。ヘテロアルキル基の例としては、例えば、エーテル(例えば-CH2OCH3、-CH(CH3)OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH3等)、チオエーテル(例えば-CH2SCH3、-CH(CH3)SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2SCH2CH2SCH3等)、スルホン(例えば-CH2S(O)2CH3、-CH(CH3)S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)2CH2CH2OCH3等)及びアミノアルキル(例えば-CH2NRyCH3、-CH(CH3)NRyCH3、-CH2CH2NRyCH3、-CH2CH2NRyCH2CH2NRyCH3等、ここで、Ryは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル又はヘテロアリールであり、本明細書において定義される通り、その各々は場合により置換されていてもよい)が挙げられる。本明細書で使用される場合、ヘテロアルキルは、1～10個の炭素原子、1～8個の炭素原子又は1～4個の炭素原子、及び1～3個のヘテロ原子、1～2個のヘテロ原子又は1個のヘテロ原子を含む。
「ヘテロアリール」は、単一の環又は複数の縮合環を有する芳香族基を指し、1個以上の環ヘテロ原子が独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択され、1つ以上(例えば1～3つ)のN-オキシド(-O-)部分を含んでもよい。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、1～20個の環炭素原子(すなわちC1～20ヘテロアリール)、3～12個の環炭素原子(すなわちC3～12ヘテロアリール)又は3～8個の炭素環原子(すなわちC3～8ヘテロアリール)、及び独立して窒素、酸素及び硫黄から選択される、1～5個の環ヘテロ原子、1～4個の環ヘテロ原子、1～3個の環ヘテロ原子、1～2個の環ヘテロ原子又は1個の環ヘテロ原子を含む。ある特定の例では、ヘテロアリールとしては、独立して窒素、酸素及び硫黄から選択される、各々独立して1～4個の環ヘテロ原子、1～3個の環ヘテロ原子、1～2個の環ヘテロ原子又は1個の環ヘテロ原子を有する、5～10員環系、5～7員環系又は5～6員環系が挙げられる。ヘテロアリール基の例としては、例えば、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル(benzindolyl)、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、1-オキシドピリジニル、1-オキシドピリミジニル、1-オキシドピラジニル、1-オキシドピリダジニル、フェナジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びトリアジニルが挙げられる。縮合ヘテロアリール環の例としては、限定するものではないが、ベンゾ[d]チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾ[d]イミダゾリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル及びイミダゾ[1,5-a]ピリジニルが挙げられ、ここで、ヘテロアリールは縮合系のいずれの環を介しても結合することができる。少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単一又は複数の縮合環を有する芳香環系はいずれも、分子の残りへの結合とは関係なく(すなわち、縮合環のいずれの1つを通じていても)、ヘテロアリールであると考えられる。ヘテロアリールは、上に定義されるアリールを包含せず、又はアリールと重複しない。
「ヘテロアリールアルキル」は「ヘテロアリール-アルキル-」基を指す。
「ヘテロシクリル」は、1個以上の環ヘテロ原子が独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される、飽和した又は部分的に不飽和の環状アルキル基を指し、ここで、窒素又は硫黄原子は場合により酸化されて、N-オキシド、スルフィニル(-S(O)-)又はスルホキシド(-S(O)2-)を形成する。「ヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクロアルケニル基(すなわち、少なくとも1つの環内又は環外二重結合を有するヘテロシクリル基)、架橋ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基、オキソ-ヘテロシクリル(すなわち、少なくとも1つのオキソを含むヘテロシクリル)及びスピロ-ヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリルは、単一環であっても複数の環であってもよく、ここで、複数の環は縮合、架橋又はスピロであり得る。列挙された置換基とは関係なく、別段述べられていない限り、ヘテロシクリルは、1つ以上(例えば1～3つ)のオキソ(=O)又はN-オキシド(-O-)部分を含んでもよい。ヘテロシクリルは、結合価が許容する場合、炭素原子又はヘテロ原子を通じて結合することができる。さらに、ヘテロシクリルという用語は、分子の残りへの結合とは関係なく、少なくとも1個のヘテロ原子を含有する非芳香環を含む任意の環系を包含し、この環はアリール又はヘテロアリール環に縮合してもよい。ヘテロシクリルは、芳香族である電荷共鳴構造を有してもよい(例えば、ピリジン-2(1H)-オン-1-イル)。本明細書で使用される場合、ヘテロシクリルは、1～5個の環ヘテロ原子、1～4個の環ヘテロ原子、1～3個の環ヘテロ原子、1～2個の環ヘテロ原子又は1個の環ヘテロ原子を有する、3～14個の環原子、3～10個の環原子、3～6個の環原子若しくは5～6個の環原子、及び/又は2～12個の環炭素原子(すなわちC2～12ヘテロシクリル)、2～10個の環炭素原子(すなわちC2～10ヘテロシクリル)、2～8個の環炭素原子(すなわちC2～8ヘテロシクリル)、3～12個の環炭素原子(すなわちC3～12ヘテロシクリル)、3～8個の環炭素原子(すなわちC3～8ヘテロシクリル)若しくは3～6個の環炭素原子(すなわちC3～6ヘテロシクリル)を含んでもよい。ヘテロシクリル基の例としては、例えば、アゼチジニル、アゼピニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラノニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、ヒドロピラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、フラノニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリジニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、オキセタニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、トリチアニル、テトラヒドロキノリニル、チオフェニル(すなわちチエニル)、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニル及び1,1-ジオキソ-チオモルホリニルが挙げられる。「ヘテロシクリル」という用語は「スピロヘテロシクリル」も含む。スピロヘテロシクリル環の例としては、例えば、二環式及び三環式環系、例えば、2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル及び6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタニルが挙げられる。架橋ヘテロシクリル環の例としては、限定するものではないが、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルが挙げられる。親構造の1つの炭素原子上に置換のための2つの位置がある場合、置換基としてのヘテロシクリルはスピロヘテロシクリルを含んでもよい。縮合ヘテロシクリル環の例としては、限定するものではないが、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、インドリニル及びイソインドリニルが挙げられ、ここで、ヘテロシクリルは縮合系のいずれの環を介しても結合することができる。
「ヘテロシクリルアルキル」は「ヘテロシクリル-アルキル-」基を指す。
「オキシム」は-CRy(=NOH)基を指し、式中、Ryは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル又はヘテロアリールであり、本明細書において定義される通り、その各々は場合により置換されていてもよい。
「スルホニル」は-S(O)2Ry基を指し、式中、Ryは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル又はヘテロアリールであり、本明細書において定義される通り、その各々は場合により置換されていてもよい。スルホニルの例はメチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル及びトルエンスルホニルである。
「スルフィニル」は-S(O)Ry基を指し、式中、Ryは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル又はヘテロアリールであり、本明細書において定義される通り、その各々は場合により置換されていてもよい。スルフィニルの例はメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、フェニルスルフィニル及びトルエンスルフィニルである。
「スルホンアミド」は-SO2NRyRz及び-NRySO2Rz基を指し、式中、Ry及びRzは各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル又はヘテロアリールであり、本明細書において定義される通り、その各々は場合により置換されていてもよい。
「場合による」又は「場合により」という用語は、続いて記載される事象又は状況が起こることも起こらないこともあり、記載が、前記事象又は状況が起こる例、及びそれが起こらない例を含むことを意味する。やはり、「場合により置換されている」という用語は、置換されていない又は置換されている基を指す。
本明細書で使用される「置換されている」という用語は、任意の1個以上(例えば、1～5個又は1～3個)の水素原子が、非水素基、例えば、限定するものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アミド、アミノ、アミジノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-NHNH2、=NNH2、イミノ、イミド、ヒドロキシ、オキソ、オキシム、ニトロ、スルホニル、スルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオシアネート、-S(O)OH、-S(O)2OH、スルホンアミド、チオール、チオキソ、N-オキシド又は-Si(Ry)3(式中、各Ryは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである)によって置き換えられている基を指す。
ある特定の実施形態では、「置換されている」は、1個以上(例えば、1～5個又は1～3個)の水素原子が独立して、重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、アジド、オキソ、チオキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、N-ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-NRgRh、-NRgC(=O)Rh、-NRgC(=O)NRgRh、-NRgC(=O)ORh、-NRgS(=O)1～2Rh、-C(=O)Rg、-C(=O)ORg、-OC(=O)ORg、-OC(=O)Rg、-C(=O)NRgRh、-OC(=O)NRgRh、-ORg、-SRg、-S(=O)Rg、-S(=O)2Rg、-OS(=O)1～2Rg、-S(=O)1～2ORg、-NRgS(=O)1～2NRgRh、=NSO2Rg、=NORg、-S(=O)1～2NRgRh、-SF5又は-SCF3によって置き換えられている基を指す。ある特定の実施形態では、「置換されている」は、1個以上(例えば、1～5個又は1～3個)の水素原子が-C(=O)Rg、-C(=O)ORg、-C(=O)NRgRh、-CH2SO2Rg又は-CH2SO2NRgRhによって置き換えられている基も意味する。上記において、Rg及びRhは同じであり又は異なり、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及び/又はヘテロアリールアルキルであり、或いはRg及びRh及びRiの2つが、これらが結合している原子と一緒になって、オキソ、ハロ、又はオキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル若しくはアルコキシによって場合により置換されているアルキルによって場合により置換されている、ヘテロシクリル環を形成している。
無限に付加されたさらなる置換基を有する置換基(例えば、置換ヘテロアルキル基によってさらに置換されている、置換アリール基によってそれ自体置換されている置換アルキルを有する、置換アリール等)を定義することによって到達する、ポリマー又は同様の不定形構造が、上記定義から生じることは意図されない。別段の注記がない限り、本明細書において記載される化合物において、連続置換の最大数は3である。例えば、2つの他の置換アリール基による置換アリール基の連続置換は、((置換アリール)置換アリール)置換アリールまでに限定される。同様に、上記の定義では、化学的に実現できない又は単離できない置換パターンを有する化合物(例えば、5個のフッ素によって置換されているメチル、又は3個の連続する酸素環原子を有するヘテロアリール基)を包含することは意図されない。このような許容されない置換パターンは、当業者には周知である。化学基を修飾するために使用される場合、「置換されている」という用語は、本明細書において定義される他の化学基を記載していることもある。
ある特定の実施形態では、本明細書で使用される場合、「1つ以上」という語句は、1～5つを指す。ある特定の実施形態では、本明細書で使用される場合、「1つ以上」という語句は、1～3つを指す。
本明細書において与えられる化合物又は構造はいずれも、化合物の非標識形態及び「同位体濃縮アナログ」を表すことが意図される。化合物の同位体濃縮形態はまた、「標識」と称されることもある。同位体濃縮アナログは、1個以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する同位体で濃縮されていることを除いて、本明細書において記述される構造を有する。本明細書において記載される化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I及び125Iである。一般に、同位体濃縮アナログとしては、同位体の天然存在度(例えば地表面における)を超える任意の同位体濃縮度を有する化合物が挙げられる。様々な同位体濃縮化合物、例えば、放射性同位体、例えば、3H、18F、11C、13C及び14Cが組み込まれた化合物が、本開示に含まれる。18F、3H又は11Cによって標識された化合物は、代謝の研究、反応速度論の研究、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む検出若しくはイメージング技法、例えば、陽電子放射断層撮影(PET)若しくは単一光子放射断層撮影(SPECT)において、又は患者の放射線処置において有用であり得る。
「同位体濃縮アナログ」という用語は、1個以上の水素、例えば炭素原子上の水素が重水素によって置き換えられている、本明細書において記載される化合物の「重水素化アナログ」を含む。このような化合物は、代謝に対して上昇した耐性を呈することがあり、したがって、哺乳動物、特にヒトに投与された場合、任意の化合物の半減期を増加させるために有用であり得る。例えば、Foster、「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」、Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524～527 (1984)を参照されたい。このような化合物は、当技術分野において周知の手段によって、例えば、1個以上の水素が重水素によって置き換えられている出発材料を用いることによって合成される。
重水素によって標識又は置換されている本開示の治療化合物は、分布、代謝及び***(ADME)に関して改善されたDMPK(薬物代謝及び薬物動態)特性を有し得る。より重い同位体、例えば重水素による置換は、より高い代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えば、in vivo半減期の増加、用量要求の軽減及び/又は治療指数の改善をもたらすことがある。この開示の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般に、スキームに開示される手順を行うことによって、又は下に記載される例及び調製において、容易に入手可能な同位体濃縮試薬で非同位体標識試薬を置換することによって調製することができる。化合物が重水素化アナログとして記載される場合、化合物は、置換基として重水素を用いて得ることができる。
このような重同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。この開示の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されない任意の元素は、その元素の任意の安定同位体を表すことを意味する。別段述べられていない限り、ある位置が具体的に「H」又は「水素」として指定される場合、その位置は、水素及びその同位体をそれらの天然存在度で有するものと理解される。
多くの場合、この開示の化合物は、アミノ基及び/若しくはカルボキシル基、又はそれらの同様の基の存在によって、酸塩及び/又は塩基塩を形成することができる。
本明細書において記載される化合物の同位体濃縮アナログ、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体及び立体異性体の混合物も提供される。「薬学的に許容される」又は「生理学的に許容される」は、獣医学的又はヒトへの薬学的使用に好適な医薬組成物を調製するのに有用な化合物、塩、組成物、剤形及び他の材料を指す。
本明細書において記載される化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、所与の化合物の生物有効性及び特性を保持しており、生物学的に又は他の点で望ましくないことがない塩を指す。本明細書において記載される化合物の「薬学的に許容される塩」又は「生理学的に許容される塩」としては、例えば、塩基性官能基を有する化合物を酸と相互作用させることによって得られる酸付加塩、及び酸性官能基を有する化合物を塩基と相互作用させることによって得られる塩基付加塩が挙げられる。化合物が酸付加塩として得られる場合、酸塩の溶液を塩基化することによって遊離塩基を得ることができる。反対に、化合物が(例えばアミンの)遊離塩基である場合、遊離塩基を好適な有機溶媒中に溶解させること、及び溶液を酸で処理することによって、付加塩が生成され得る。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために使用してよい様々な合成の方法論を認識するであろう。本明細書において記載される化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機及び有機酸から調製され得る。好適な無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。好適な有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グルコン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエン-スルホン酸、サリチル酸等が挙げられる。同様に、薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基から調製することができる。無機塩基から誘導される塩としては、例として挙げるにすぎないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウムの塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、限定するものではないが、第一級、第二級及び第三級アミンの塩、例えば、アルキルアミン(すなわちNH2(アルキル))、ジアルキルアミン(すなわちHN(アルキル)2)、トリアルキルアミン(すなわちN(アルキル)3)、置換アルキルアミン(すなわちNH2(置換アルキル))、ジ(置換アルキル)アミン(すなわちHN(置換アルキル)2)、トリ(置換アルキル)アミン(すなわちN(置換アルキル)3)、アルケニルアミン(すなわちNH2(アルケニル))、ジアルケニルアミン(すなわちHN(アルケニル)2)、トリアルケニルアミン(すなわちN(アルケニル)3)、置換アルケニルアミン(すなわちNH2(置換アルケニル))、ジ(置換アルケニル)アミン(すなわちHN(置換アルケニル)2)、トリ(置換アルケニル)アミン(すなわちN(置換アルケニル)3、モノ-、ジ-若しくはトリ-シクロアルキルアミン(すなわちNH2(シクロアルキル)、HN(シクロアルキル)2、N(シクロアルキル)3)、モノ-、ジ-若しくはトリ-アリールアミン(すなわち、NH2(アリール)、HN(アリール)2、N(アリール)3)、環式アミン(例えば、ピペリジン、ピペラジン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン)、芳香族アミン(例えば、ピリジン、キノリン)、又は混合アミン等が挙げられる。好適なアミンの具体例としては、例として挙げるにすぎないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ(イソプロピル)アミン、トリ(n-プロピル)アミン、エタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、N-エチルピペリジン等が挙げられる。
本明細書において記載されるいくつか化合物は、互変異性体として存在することもある。例えば、化合物がアミドを含むものとして描かれる場合、その化合物はイミド酸互変異性体として存在することもあり、化合物がケトンを含むものとして描かれる場合、その化合物はやはりエノール互変異性体として存在することもある。いずれの互変異性体が示されているかとは関係なく、且つ互変異性体の間の平衡の性質とは関係なく、化合物は両方の互変異性体を含むことが、当業者によって理解される。したがって、例えば、アミド含有化合物はそのイミド酸互変異性体を含むことが理解され、イミド酸含有化合物はそのアミド互変異性体を含むことが理解される。
本明細書において記載される化合物は不斉中心を含むことがあり、したがって、アミノ酸の場合は絶対立体配置の観点から(R-)若しくは(S-)として、又は(D)-若しくは(L)-として定義することができる、エナンチオマー、ジアステレオマー及び他の立体異性体形態を生じることがある。本明細書において記載される化合物は、すべてのこのような可能な異性体、並びにラセミ形態及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学活性(+)及び(-)、(R)-及び(S)-又は(D)-及び(L)-異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製することができ、又は従来技法、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶化を使用して分割することができる。個々のエナンチオマーの調製/単離のための従来技法としては、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、或いは例えばキラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用する、ラセミ化合物(又は塩若しくは誘導体のラセミ化合物)の分割が挙げられる。本明細書において記載される化合物が二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含有する場合、別段特定されない限り、化合物はシス及びトランス又はE-及びZ-幾何異性体の両方を含むことが意図される。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合された同じ原子で構成されるが、異なる三次元構造を有する化合物の組の1つを指す。「エナンチオマー」を含む様々な立体異性体及びその混合物が企図され、エナンチオマーは、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体化合物を指す。
「ジアステレオマー」は、互いの鏡像ではない、少なくとも2つの不斉元素を有する立体異性体の組の1つである。
「プロドラッグ」は、プロドラッグが哺乳動物の対象に投与された場合に、本明細書において記載される化合物による、活性であると推定される親薬物をin vivoで放出する任意の分子である。プロドラッグは、修飾がin vivoで切断されて親化合物を放出し得るように修飾された、本明細書において記載される化合物の一形態であり得る。プロドラッグは、ルーチン操作又はin vivoのいずれかで修飾が切断されて親化合物となるように、本明細書において記載される化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。プロドラッグとしては、本明細書において記載される化合物中のヒドロキシ、アミノ、カルボキシル又はスルフヒドリル基が任意の基に結合しており、これがin vivoで切断されてそれぞれ遊離したヒドロキシ、アミノ又はスルフヒドリル基を再生し得る、本明細書において記載される化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、限定するものではないが、本明細書において記載される化合物中のヒドロキシ官能基のエステル(例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル及び安息香酸エステル誘導体)、アミド、グアニジン、カルバメート(例えばN,N-ジメチルアミノカルボニル)等が挙げられる。プロドラッグの調製、選択及び使用は、T. Higuchi及びV. Stella、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」、A.C.S. Symposium Seriesの第14巻、「Design of Prodrugs」、H. Bundgaard編、Elsevier、1985、並びにBioreversible Carriers in Drug Design、Edward B. Roche編、American Pharmaceutical Association及びPergamon Press、1987において論じられており、これらの各々は、これにより参照により全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「基(group)」、「部分」、「基(radical)」、「置換基」及び「断片」という用語は同義語であり、例えば、指定の結合点又は結合を通じて、分子の他の部分に結合可能な分子の部分を示すことが意図される。
「活性剤」という用語は、疾患又は状態の処置、改善又は予防における生物活性を有する化合物を示すために使用される。一部の実施形態では、「活性剤」は、薬学的実用性を有する、化合物又はその同位体標識アナログ、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは立体異性体の混合物である。例えば、活性剤は、抗神経変性治療用であり得る。
「有効量」という用語は、個体又は患者における所望の応答をもたらすのに十分な、例えば、本明細書において記載される化合物の量を意味する。「治療有効量」という用語は、ヒト又は非ヒト患者に投与される場合に治療上の利益、例えば、症状の改善、疾患進行の減速又は疾患の予防を提供するために有効な量を意味し、例えば、治療有効量は、本明細書において記載される疾患の症状を減少させるのに十分な量であり得る。(治療)有効量は、対象及び処置される疾患又は状態、対象の体重及び年齢、疾患又は状態の重症度、並びに当業者が決定することができる投与の様式に応じて変動し得る。
「ハンチンチンタンパク質」又は「HTTタンパク質」という用語は、本明細書で使用される場合、第4染色体の短(p)腕上に16.3位において位置する、ヒトハンチンチン遺伝子(HTT遺伝子)によってコードされるタンパク質を指す。より正確には、HTTタンパク質についてコードするIT15遺伝子は、第4染色体上の塩基対3,076,407から塩基対3,245,686に位置する。
「タンパク質凝集体」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、ミスフォールディングされたHTTタンパク質分子(「HTTタンパク質凝集体」)又はミスフォールディングされたβアミロイドタンパク質分子(「βアミロイド凝集体」)を含む、不溶性繊維状アミロイドであり得るタンパク質の凝集を指す。「神経変性疾患に関わるタンパク質」は、野生型若しくは変異型において、このような凝集体を形成することができるタンパク質であり得、又は神経変性疾患に関する病理学的プロセスに関与するタンパク質であり得る。
一部の実施形態では、「神経変性疾患」という用語は、対象の神経系の機能が損なわれる疾患又は状態を指す。神経変性疾患の例としては、本明細書において記載されるものが挙げられる。
「処置」又は「処置すること」は、
a)疾患を抑制すること(例えば、疾患若しくは状態から生じる1つ以上の症状を軽減すること、及び/又は疾患若しくは状態の範囲を減少させること)、
b)疾患又は状態に関係する臨床症状の発症を減速又は阻止すること(例えば、疾患若しくは状態を安定化すること、疾患若しくは状態の悪化若しくは進行を予防する若しくは遅延させること、及び/又は疾患若しくは状態の拡大(例えば転移)を予防する若しくは遅延させること)、並びに/或いは
c)疾患を取り除くこと、すなわち、臨床症状を逆行させること(例えば、疾患の様相を改善すること、疾患若しくは状態の部分的若しくは全面的な寛解をもたらすこと、別の投薬の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、及び/又は生存を延長すること)
を含む、患者における疾患の様相の任意の処置を意味する。
「予防」又は「予防すること」は、疾患又は状態の臨床症状を発症させない、疾患又は状態の任意の処置を意味する。化合物は、一部の実施形態では、危険性を抱える(例えば、疾患又は状態に関係する、遺伝的若しくは後成的マーカーを有する、活動に関与している又は環境的条件に曝露されている)、或いは疾患又は状態の家族歴を有する対象(ヒトを含む)に投与され得る。
「対象」又は「患者」は、処置、観察又は実験の客体である、又は客体になる動物、例えば哺乳動物を指す。本明細書において記載される方法は、ヒトの治療及び獣医学的用途の両方において有用であり得る。一部の実施形態では、対象又は患者は哺乳動物である。一部の実施形態では、対象又は患者はヒトである。
本明細書において記載される方法は、in vivo又はex vivoで細胞集団に適用することができる。「in vivo」は、動物内又はヒト内として、生きている個体内を意味する。この文脈において、本明細書において記載される方法は、個体における治療に使用され得る。「ex vivo」は、生きている個体の外を意味する。ex vivo細胞集団の例としては、in vitro細胞培養物及び個体から得られる流体又は組織試料を含む生物試料が挙げられる。このような試料は、当技術分野において周知の方法によって得ることができる。例示的な生物流体試料としては、血液、脳脊髄液、尿及び唾液が挙げられる。この文脈において、本明細書において記載される化合物及び組成物は、治療及び実験目的を含む多様な目的のために使用され得る。例えば、本明細書において記載される化合物及び組成物は、所与の効能、細胞型、個体及び他のパラメータについて、本開示の化合物の投与の最適なスケジュール及び/又は投与を決定するために、ex vivoで使用してもよい。このような使用から収集される情報は、実験目的のために、又は臨床においてin vivo処置についてのプロトコルを設定するために使用され得る。本明細書において記載される化合物及び組成物が好適であり得る他のex vivo使用は、下に記載されている、又は当業者には明らかとなるであろう。選択された化合物を、ヒト又は非ヒト対象における安全性又は許容用量を検査するために、さらに特徴付けてもよい。このような特性は、当業者には一般に公知の方法を使用して検査され得る。
明快にするために別々の実施形態の文脈において記載される、本明細書において記載される複数のある特定の特性は、単一の実施形態において組み合わせて提供されてもよいことが理解される。反対に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈において記載される、本明細書において記載される様々な特性は、やはり別々に提供されても、任意の好適な下位の組合せにおいて提供されてもよい。式Iが含有する可変要素によって表される化学基に関係する、実施形態のすべての組合せは、このような組合せが安定な化合物(すなわち、単離、特性評価及び生物活性についての試験が可能な化合物)を生じる範囲で、まさにあらゆる組合せが個々に明示的に列挙されているように、本明細書において具体的に取り入れられる。加えて、このような可変要素を記載している実施形態において列挙される化学基のすべての下位の組合せ、並びに本明細書において記載される使用及び医薬的効能のすべての下位の組合せも、まさにあらゆる化学基の下位の組合せ、並びに使用及び医薬的効能の下位の組合せが、本明細書において個々に明示的に列挙されているように、本明細書において具体的に取り入れられる。加えて、一部の実施形態は、あらゆる組合せが個々に明示的に列挙されているように、本明細書において開示される1種以上の追加の薬剤のすべての組合せを含む。
Figure 2023532623000001
Figure 2023532623000002
Figure 2023532623000003
化合物
HTTをモジュレートするための化合物が、本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、式Iの化合物
Figure 2023532623000004
 又はその同位体濃縮アナログ、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物(式中、
X1、X2、X3及びX4はCR4又はNであり、ここでX1、X2、X3及びX4の少なくとも2つであるが3つ以下はNであり、
各R4は独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル又はC1～6アルコキシであり、
Y1はCR5又はNであり、
R5は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルキルチオ、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-NH2、-NHR17又は-N(R17)2であり、利用可能な窒素原子上でC1～6アルキル又はC1～6ハロアルキルによって、場合により置換されており、
Y2は存在しないか、CR6又はNであり、
R6は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルキルチオ、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-NH2、-NHR17又は-N(R17)2であり利用可能な窒素原子上で、C1～6アルキル又はC1～6ハロアルキルによって、場合により置換されており、
Y3はCR3又はNであり、
R3は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルキルチオ、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-NH2、-NHR17又は-N(R17)2であり、利用可能な窒素原子上でC1～6アルキル又はC1～6ハロアルキルによって、場合により置換されており、
各R17は独立してC1～4アルキルであり、又は2つのR17が、任意の介在する原子と共に連結して3～6員ヘテロシクリルを形成しており、
Z1及びZ2の各々はC又はNであり、
環A及び環Bは一緒に、1～3個の環窒素原子を含有する9又は10員二環式ヘテロアリールを形成しており、
環BはN、O及びSから選択される1～3個のヘテロ原子を含有し、利用可能な炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ及びC1～6ハロアルコキシから独立して選択される1～3つの置換基によって、場合により置換されており、利用可能な窒素原子上でC1～6アルキル又はC1～6ハロアルキルによって、場合により置換されており、
R1は-L1-R11であり、ここで、L1は-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R12)-、-C1～3アルキレン-、-O-C1～3アルキレン-、-N(R12)-C1～3アルキレン-であり、又は存在せず、R11はC2～6アルキニル、C3～10シクロアルキル、C6～10アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、ここで、R11は1～4つのR13基によって場合により置換されており、
R12は水素又はC1～6アルキルであり、
各R13は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、R16によって場合により置換されているC1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6ヒドロキシアルキル、R16によって場合により置換されているC3～10シクロアルキル、R16によって場合により置換されているC3～10シクロアルキル-C1～6アルキル、R16によって場合により置換されているC6～10アリール、R16によって場合により置換されているC6～10アリール-C1～6アルキル、R16によって場合により置換されているヘテロアリール、R16によって場合により置換されているヘテロアリール-C1～6アルキル、R16によって場合により置換されているヘテロシクリル、R16によって場合により置換されているヘテロシクリル-C1～6アルキル、OR14、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1～6アルキレン-NH2、-C1～6アルキレン-NHR14、-C1～6アルキレン-N(R14)2、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)NHR15、-C(O)N(C1～4アルキル)R15、-S(O)2R15、-S(O)R15、-NHC(O)R15、-N(C1～4アルキル)C(O)R15、-NHS(O)R15、-N(C1～4アルキル)S(O)R15、-NHS(O)2R15及び-N(C1～4アルキル)S(O)2R15から選択され、
各R14は独立してC1～6アルキル、C3～10シクロアルキル、C6～10アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、各R14は1～6つのハロ、C1～3アルキル、C1～3アルコキシ、C3～10シクロアルキル又は-NHSO2-アリール-N(CH3)2によって、場合により置換されており、
各R15は独立して水素、-OH、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C3～10シクロアルキル、C6～10アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各R16は独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、-NH2、-NHR21、-N(R21)2、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、OR21又はC3～10シクロアルキルであり、
各R21は独立して、C1～6アルキル、C3～10シクロアルキル、C6～10アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、各R21は1～6つのハロ又はC1～3アルコキシによって、場合により置換されており、
R2は水素又はC1～6アルキルである)
が提供される。
ある特定の実施形態では、式Iの化合物
Figure 2023532623000005
 又はその同位体濃縮アナログ、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物(式中、
X1、X2、X3及びX4はCR4又はNであり、ここでX1、X2、X3及びX4の少なくとも2つであるが3つ以下はNであり、
Y1はCR5又はNであり、
Y2はCR6又はNであり、
Y3はCR3又はNであり、
Z1及びZ2の各々はC又はNであり、
環A及び環Bは一緒に、1～3個の環窒素原子を含有する9又は10員二環式ヘテロアリールを形成しており、
環Bは1～3個の窒素原子を含有し、利用可能な炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル又はC1～6アルコキシによって、場合により置換されており、利用可能な窒素原子上でC1～6アルキル又はC1～6ハロアルキルによって、場合により置換されており、
R1は-L1-R11であり、ここで、L1は-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R12)-であり、又は存在せず、R11はC3～10シクロアルキル、C6～10アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、ここで、R11は1～4つのR13基によって場合により置換されており、
R12は水素又はC1～6アルキルであり、
各R13は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、R16によって場合により置換されているC1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6ヒドロキシアルキル、R16によって場合により置換されているC3～10シクロアルキル、R16によって場合により置換されているC3～10シクロアルキル-C1～6アルキル、R16によって場合により置換されているC6～10アリール、R16によって場合により置換されているC6～10アリール-C1～6アルキル、R16によって場合により置換されているヘテロアリール、R16によって場合により置換されているヘテロアリール-C1～6アルキル、R16によって場合により置換されているヘテロシクリル、R16によって場合により置換されているヘテロシクリル-C1～6アルキル、OR14、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1～6アルキレン-NH2、-C1～6アルキレン-NHR14、-C1～6アルキレン-N(R14)2、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)NHR15、-C(O)N(C1～4アルキル)R15、-S(O)2R15、-S(O)R15、-NHC(O)R15、-N(C1～4アルキル)C(O)R15、-NHS(O)R15、-N(C1～4アルキル)S(O)R15、-NHS(O)2R15及び-N(C1～4アルキル)S(O)2R15から選択され、
各R14は独立して、C1～6アルキル、C3～10シクロアルキル、C6～10アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、各R14は1～3つのハロによって場合により置換されており、
各R15は独立して水素、-OH、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C3～10シクロアルキル、C6～10アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各R16は独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はC1～6アルキルであり、
R2は水素又はC1～6アルキルであり、
R3は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルキルチオ、C1～6アルコキシ、ヘテロシクリル、-NH2、-NHR17又は-N(R17)2であり、
ここで、各R17は独立してC1～4アルキルであり、又は2つのR17が、任意の介在する原子と共に連結して3～6員ヘテロシクリルを形成しており、
各R4は独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル又はC1～6アルコキシであり、
R5は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルキルチオ、C1～6アルコキシ、ヘテロシクリル、-NH2、-NHR17、-N(R17)2であり、
R6は水素、ハロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル又はC1～6アルコキシである)
が提供される。
ある特定の実施形態では、環Bは1～3個の窒素原子を含有する5員ヘテロアリールである。
ある特定の実施形態では、環Bは1～3個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリールである。
ある特定の実施形態では、環Bは
Figure 2023532623000006
 (式中、R7、R8及びR9の各々は独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル又はC1～6アルコキシであり、R10は水素、C1～6アルキル又はC1～6ハロアルキルである)から選択される。
ある特定の実施形態では、環Bは
Figure 2023532623000007
 (式中、R7、R8及びR9の各々は独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル又はC1～6アルコキシであり、R10は水素、C1～6アルキル又はC1～6ハロアルキルである)から選択される。
ある特定の実施形態では、環Bは
Figure 2023532623000008
 (式中、R7、R8及びR9の各々は水素、ハロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル又はC1～6アルコキシであり、
R10は水素、C1～6アルキル又はC1～6ハロアルキルである)
から選択される。
ある特定の実施形態では、環Bは
Figure 2023532623000009
 (式中、R7及びR8の各々は水素、ハロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル又はC1～6アルコキシであり、
R10は水素、C1～6アルキル又はC1～6ハロアルキルである)
から選択される。
ある特定の実施形態では、環Bは
Figure 2023532623000010
 (式中、R7、R8及びR9の各々は水素、ハロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル又はC1～6アルコキシである)
から選択される。
ある特定の実施形態では、式Iaの化合物
Figure 2023532623000011
 又はその同位体濃縮アナログ、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物が提供され、ここで、環A、環B、R1、R2、R3、Y1、Y2、Z1及びZ2は本明細書において定義される通りである。
ある特定の実施形態では、式Ibの化合物
Figure 2023532623000012
 又はその同位体濃縮アナログ、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物が提供され、ここで、環A、環B、R1、R2、R3、Y1、Y2、Z1及びZ2は本明細書において定義される通りである。
ある特定の実施形態では、式Icの化合物
Figure 2023532623000013
 又はその同位体濃縮アナログ、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物が提供され、ここで、環A、環B、R1、R2、R3、Y1、Y2、Z1及びZ2は本明細書において定義される通りである。
ある特定の実施形態では、式IIaの化合物
Figure 2023532623000014
 又はその同位体濃縮アナログ、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物が提供され、ここで、R1、R2、R3、R7、R8、X1、X2、X3、X4及びY1は本明細書において定義される通りである。
ある特定の実施形態では、式IIbの化合物
Figure 2023532623000015
 又はその同位体濃縮アナログ、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物が提供され、ここで、R1、R2、R3、R7、R10、X1、X2、X3、X4及びY1は本明細書において定義される通りである。
ある特定の実施形態では、式IIcの化合物
Figure 2023532623000016
 又はその同位体濃縮アナログ、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物が提供され、ここで、R1、R2、R3、R7、R8、R9、X1、X2、X3、X4及びY1は本明細書において定義される通りである。
ある特定の実施形態では、式IIdの化合物
Figure 2023532623000017
 又はその同位体濃縮アナログ、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物が提供され、ここで、R1、R2、R3、R7、R8、R9、X1、X2、X3、X4及びY1は本明細書において定義される通りである。
ある特定の実施形態では、式IIIaの化合物
Figure 2023532623000018
 又はその同位体濃縮アナログ、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物が提供され、ここで、R1、R2、R3、R8及びY1は本明細書において定義される通りである。
ある特定の実施形態では、式IIIbの化合物
Figure 2023532623000019
 又はその同位体濃縮アナログ、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物が提供され、ここで、R1、R2、R3、R8及びY1は本明細書において定義される通りである。
ある特定の実施形態では、式IIIcの化合物
Figure 2023532623000020
 又はその同位体濃縮アナログ、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物が提供され、ここで、R1、R2、R3、R8及びY1は本明細書において定義される通りである。
ある特定の実施形態では、式IIIdの化合物
Figure 2023532623000021
 又はその同位体濃縮アナログ、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物が提供され、ここで、R1、R2、R3、R5及びR10は本明細書において定義される通りである。
ある特定の実施形態では、式IIIeの化合物
Figure 2023532623000022
 又はその同位体濃縮アナログ、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物が提供され、ここで、R1、R2、R3、R5及びR10は本明細書において定義される通りである。
ある特定の実施形態では、式IIIfの化合物
Figure 2023532623000023
 又はその同位体濃縮アナログ、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物が提供され、ここで、R1、R2、R3、R5及びR10は本明細書において定義される通りである。
ある特定の実施形態では、L1は存在しない又は-N(R12)-である。ある特定の実施形態では、L1は存在しない。
ある特定の実施形態では、R11はハロ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C3～10シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1～6アルキル、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1～6アルキレン-NH2、-C1～6アルキレン-NHR14、-C1～6アルキレン-N(R14)2及び-C(O)OR15から独立して選択される、1～4つの基によって場合により置換されているヘテロシクリルであり、ここで、各R14は独立してC1～6アルキル、C3～10シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択され、各R14は1～3つのハロによって場合により置換されており、ここで、R15はC1～6アルキルである。
ある特定の実施形態では、R11は非置換ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、R11はメチルによって置換されたヘテロシクリルである。
ある特定の実施形態では、R11は
Figure 2023532623000024
 であり、環Cは、1～4つのR13基によって場合により置換されている、0、1又は2個の追加の環窒素原子を含有する3～10員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、環Cは、1～4つのR13基によって置換されている
Figure 2023532623000025
 である。ある特定の実施形態では、環Cは、1～4つのR13基によって置換されている
Figure 2023532623000026
 である。ある特定の実施形態では、環Cは、1～4つのR13基によって置換されている
Figure 2023532623000027
 である。
ある特定の実施形態では、環Cは、1～4つのR13基によって場合により置換されている、1個の追加の環窒素原子を含有する5～10員二環式ヘテロシクリルである。
ある特定の実施形態では、環Cは、1～4つのR13基によって場合により置換されている、1個の追加の環窒素原子を含有する5～10員スピロ二環式ヘテロシクリルである。
ある特定の実施形態では、環Cは、1～4つのR13基によって場合により置換されている、1個の追加の環窒素原子を含有する5～10員縮合二環式ヘテロシクリルである。
ある特定の実施形態では、R11は
Figure 2023532623000028
 から選択され、その各々は1～4つのR13基によって場合により置換されている。
ある特定の実施形態では、R11は
Figure 2023532623000029
 から選択され、その各々は1～4つのR13基によって場合により置換されている。
ある特定の実施形態では、R11は独立してフルオロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、1-ピロリル、N-モルホリニル、N-ピロリジニル、N-ピロリジニルメチル、シクロプロピルアミノ、アミノ、アミノメチル、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、tert-ブチルアミノ、n-ブチルアミノ、N-メチルアミノメチル、N,N-ジメチルアミノメチル、3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ、テトラヒドロピラニルアミノ、オキセタニルアミノ及びtert-ブトキシカルボニルから選択される1～4つの基によって場合により置換されている。
ある特定の実施形態では、R11は独立してフルオロ、メチル、エチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチルアミノメチル、N-メチル-2,2-ジフルオロエチルアミノメチル、(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-イルアミノ)メチル、シクロプロピル、1-(シクロプロピルアミノ)-1-シクロプロピル、1-ピロリル、N-モルホリニル、N-ピロリジニル、N-ピロリジニルメチル、2-ピロリジニル、1-メチル-2-ピロリジニル、1-メチル-2-ピペルジニル、1-シクロプロピル-2-ピペルジニル、シクロプロピルアミノ、N-シクロプロピルアミノメチル、(1-メチル-1-シクロプロピルアミノ)メチル、N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピルアミノメチル、1-(N-シクロプロピルアミノ)エチル、N,N-ジシクロプロピルアミノメチル、N-メトキシエチル-N-シクロプロピルアミノメチル、N-シクロプロピル-N-メチルアミノ、N-シクロプロピル-N-メチルアミノメチル、アミノ、アミノメチル、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、イソプロピルアミノメチル、N-イソプロピル-N-アミノメチル、tert-ブチルアミノ、n-ブチルアミノ、N-メチルアミノメチル、N,N-ジメチルアミノメチル、3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ、テトラヒドロピラニルアミノ、オキセタニルアミノ、(3-メトキシ-1-アゼチジニル)メチル、(3-メトキシ-1-ピロリジニル)メチル、(3-フルオロ-1-ピロリジニル)メチル、(3-フルオロ-3-メチル-1-ピロリジニル)メチル、4-モルホリニルメチル及びtert-ブトキシカルボニルから選択される1～4つの基によって場合により置換されている。
ある特定の実施形態では、R11は独立して2,2-ジフロオロエチルアミノメチル、N-メチル-2,2-ジフルオロエチルアミノメチル、(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-イルアミノ)メチル、N-シクロプロピルアミノメチル、(1-メチル-1-シクロプロピルアミノ)メチル、N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピルアミノメチル、1-(N-シクロプロピルアミノ)エチル、N,N-ジシクロプロピルアミノメチル、N-メトキシエチル-N-シクロプロピルアミノメチル、N-シクロプロピル-N-メチルアミノ、N-シクロプロピル-N-メチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、N-イソプロピル-N-アミノメチル、N-メチルアミノメチル、N,N-ジメチルアミノメチル、(3-メトキシ-1-アゼチジニル)メチル、(3-メトキシ-1-ピロリジニル)メチル、(3-フルオロ-1-ピロリジニル)メチル、(3-フルオロ-3-メチル-1-ピロリジニル)メチル及び4-モルホリニルメチルから選択される1～4つの基によって場合により置換されている。
ある特定の実施形態では、R11は独立してアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、tert-ブチルアミノ、n-ブチルアミノ、シクロプロピルアミノ、N-シクロプロピル-N-メチルアミノ、3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ、テトラヒドロピラニルアミノ及びオキセタニルアミノから選択される1～4つの基によって場合により置換されている。
ある特定の実施形態では、X1、X2、X3及びX4の2つがNである。ある特定の実施形態では、X1、X2、X3及びX4の1つがNである。
ある特定の実施形態では、Y2は存在しないか、CR6又はNである。
ある特定の実施形態では、R1は-L1-R11であり、ここで、L1は-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R12)-、-C1～3アルキレン-、-O-C1～3アルキレン-、-N(R12)-C1～3アルキレン-であり、又は存在せず、R11はC2～6アルキニル、C3～10シクロアルキル、C6～10アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、ここで、R11は1～4つのR13基によって場合により置換されている。
一部の実施形態では、各R13は独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、R16によって場合により置換されているC1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6ヒドロキシアルキル、R16によって場合により置換されているC3～10シクロアルキル、R16によって場合により置換されているC3～10シクロアルキル-C1～6アルキル、R16によって場合により置換されているC6～10アリール、R16によって場合により置換されているC6～10アリール-C1～6アルキル、R16によって場合により置換されているヘテロアリール、R16によって場合により置換されているヘテロアリール-C1～6アルキル、R16によって場合により置換されているヘテロシクリル、R16によって場合により置換されているヘテロシクリル-C1～6アルキル、OR14、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1～6アルキレン-NH2、-C1～6アルキレン-NHR14、-C1～6アルキレン-N(R14)2、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)NHR15、-C(O)N(C1～4アルキル)R15、-S(O)2R15、-S(O)R15、-NHC(O)R15、-N(C1～4アルキル)C(O)R15、-NHS(O)R15、-N(C1～4アルキル)S(O)R15、-NHS(O)2R15及び-N(C1～4アルキル)S(O)2R15から選択され、各R14は独立してC1～6アルキル、C3～10シクロアルキル、C6～10アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、各R14は1～6つのハロ、C1～3アルキル、C1～3アルコキシ、C3～10シクロアルキル又は-NHSO2-アリール-N(CH3)2によって場合により置換されており、各R15は独立して水素、-OH、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C3～10シクロアルキル、C6～10アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、各R16は独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、-NH2、-NHR21、-N(R21)2、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、OR21又はC3～10シクロアルキルであり、各R21は独立してC1～6アルキル、C3～10シクロアルキル、C6～10アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、各R21は1～6つのハロ又はC1～3アルコキシによって場合により置換されている。
ある特定の実施形態では、R2は水素である。
ある特定の実施形態では、R3は水素である。ある特定の実施形態では、R3はハロである。ある特定の実施形態では、R3はフルオロである。ある特定の実施形態では、R3はC1～6アルキルである。ある特定の実施形態では、R3はメチルである。ある特定の実施形態では、R3はC1～6アルコキシである。ある特定の実施形態では、R3はメトキシである。
ある特定の実施形態では、各R4は水素である。ある特定の実施形態では、1つのR4がハロであり、残りは水素である。
ある特定の実施形態では、R5は水素である。ある特定の実施形態では、R5はC1～6アルコキシである。ある特定の実施形態では、R5はメトキシである。
ある特定の実施形態では、R6は水素である。
ある特定の実施形態では、R7は水素である。
ある特定の実施形態では、R8はC1～6アルキルである。ある特定の実施形態では、R8はメチルである。
ある特定の実施形態では、R9はC1～6アルキルである。ある特定の実施形態では、R9はメチルである。
ある特定の実施形態では、R10はC1～6アルキルである。ある特定の実施形態では、R10はメチルである。
ある特定の実施形態では、L1は存在しない。
ある特定の実施形態では、Y1はCR5である。ある特定の実施形態では、Y1はNである。ある特定の実施形態では、Y1はCHである。
ある特定の実施形態では、Y2はCR6である。ある特定の実施形態では、Y2はNである。ある特定の実施形態では、Y2はCHである。
ある特定の実施形態では、Y3はCR3である。ある特定の実施形態では、Y3はCHである。
ある特定の実施形態では、環BはN、O及びSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を含有し、利用可能な炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ及びC1～6ハロアルコキシから独立して選択される1～3個の置換基によって、場合により置換されており、利用可能な窒素原子上でC1～6アルキル又はC1～6ハロアルキルによって、場合により置換されている。
ある特定の実施形態では、環Bは
Figure 2023532623000030
 である。
ある特定の実施形態では、環Bは
Figure 2023532623000031
 である。
ある特定の実施形態では、環Bは
Figure 2023532623000032
 である。
ある特定の実施形態では、各R13はハロ、C1～6アルキル、R16によって場合により置換されているC3～10シクロアルキル、R16によって場合により置換されているヘテロシクリル、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1～6アルキレン-NH2、-C1～6アルキレン-NHR14、-C1～6アルキレン-N(R14)2から独立して選択され、ここで、R16及びR14は本明細書において定義される通りである。ある特定の実施形態では、各R13は-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1～6アルキレン-NH2、-C1～6アルキレン-NHR14及び-C1～6アルキレン-N(R14)2から独立して選択され、ここで、R14は本明細書において定義される通りである。ある特定の実施形態では、各R13はハロ、C1～6アルキル、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1～6アルキレン-NH2、-C1～6アルキレン-NHR14及び-C1～6アルキレン-N(R14)2から独立して選択され、ここで、R14は本明細書において定義される通りである。ある特定の実施形態では、R13のヘテロシクリルは1つの環窒素原子を含む。ある特定の実施形態では、R13はR16によって場合により置換されているヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは1つの環窒素原子を含む。
ある特定の実施形態では、R13は-NH2、-NHR14又は-C1～6アルキレン-NHR14であり、R14は本明細書において定義される通りである。ある特定の実施形態では、R13は-NHR14又は-C1～6アルキレン-NHR14であり、R14は本明細書において定義される通りである。ある特定の実施形態では、R13は-NHR14又は-C1～6アルキレン-NHR14であり、R14はC3～10シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、R13は-NH-シクロプロピルである。ある特定の実施形態では、R13は-NH-メチルである。ある特定の実施形態では、R13は-CH2-NH-シクロプロピルである。ある特定の実施形態では、R13は-CH2-NH-メチルである。ある特定の実施形態では、R13はR16によって場合により置換されている-CH2-ヘテロシクリルであり、ここで、R16は本明細書において定義される通りである。
ある特定の実施形態では、R14はC1～6アルキルである。ある特定の実施形態では、R14は1～6つのフルオロによって置換されているC1～6アルキルである。ある特定の実施形態では、R14はメチルである。ある特定の実施形態では、R14はC3～10シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、R14はシクロプロピルである。
ある特定の実施形態では、R15は水素又はC1～6アルキルである。
ある特定の実施形態では、R16はアミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノである。ある特定の実施形態では、各R16は独立して-NH2、-NHR21又は-N(R21)2であり、各R21はC1～6アルキル、C1～6ハロアルキル又はC3～10シクロアルキルから独立して選択される。ある特定の実施形態では、各R16は独立してハロ、C1～6アルキル又はR21であり、R21は本明細書において定義される通りである。
ある特定の実施形態では、式Iの化合物
Figure 2023532623000033
 又はその同位体濃縮アナログ、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物(式中、
X1、X2、X3及びX4はCR4又はNであり、ここでX1、X2、X3及びX4の少なくとも2つであるが3つ以下はNであり、
Y1はCR5又はNであり、
Y2はCR6又はNであり、
Y3はCR3又はNであり、
Z1及びZ2の各々はC又はNであり、
環A及び環Bは一緒に、1～3個の環窒素原子を含有する9員二環式ヘテロアリールを形成しており、
環Bは
Figure 2023532623000034
 から選択され、
R1は-L1-R11であり、ここで、L1は-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R12)-であり、又は存在せず、R11はC3～10シクロアルキル、C6～10アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、ここで、R11は1～4つのR13基によって場合により置換されており、
R12は水素又はC1～6アルキルであり、
各R13は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、R16によって場合により置換されているC1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6ヒドロキシアルキル、R16によって場合により置換されているC3～10シクロアルキル、R16によって場合により置換されているC3～10シクロアルキル-C1～6アルキル、R16によって場合により置換されているC6～10アリール、R16によって場合により置換されているC6～10アリール-C1～6アルキル、R16によって場合により置換されているヘテロアリール、R16によって場合により置換されているヘテロアリール-C1～6アルキル、R16によって場合により置換されているヘテロシクリル、R16によって場合により置換されているヘテロシクリル-C1～6アルキル、OR14、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1～6アルキレン-NH2、-C1～6アルキレン-NHR14、-C1～6アルキレン-N(R14)2、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)NHR15、-C(O)N(C1～4アルキル)R15、-S(O)2R15、-S(O)R15、-NHC(O)R15、-N(C1～4アルキル)C(O)R15、-NHS(O)R15、-N(C1～4アルキル)S(O)R15、-NHS(O)2R15及び-N(C1～4アルキル)S(O)2R15から選択され、
各R14は独立して、C1～6アルキル、C3～10シクロアルキル、C6～10アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、各R14は1～3つのハロによって場合により置換されており、
各R15は独立して水素、-OH、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C3～10シクロアルキル、C6～10アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各R16は独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はC1～6アルキルであり、
R2は水素又はC1～6アルキルであり、
R3は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルキルチオ、C1～6アルコキシ、ヘテロシクリル、-NH2、-NHR17又は-N(R17)2であり、
ここで、各R17は独立してC1～4アルキルであり、又は2つのR17が、任意の介在する原子と共に連結して3～6員ヘテロシクリルを形成しており、
各R4は独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル又はC1～6アルコキシであり、
R5は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルキルチオ、C1～6アルコキシ、ヘテロシクリル、-NH2、-NHR17、-N(R17)2であり、
R6は水素、ハロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル又はC1～6アルコキシであり、
R7、R8及びR9の各々は独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル又はC1～6アルコキシであり、
R10は水素、C1～6アルキル又はC1～6ハロアルキルである)が提供される。
ある特定の実施形態では、本明細書において記載される化合物、又はその同位体濃縮アナログ、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
ある特定の実施形態では、それを必要とする患者におけるハンチントン病を処置する方法であって、治療有効量の本明細書において記載される化合物又は医薬組成物を患者に投与することを含む、方法が提供される。
ある特定の実施形態では、それを必要とする患者におけるハンチントン病を処置する方法であって、治療有効量の本明細書において記載される化合物又は医薬組成物を、第2の活性剤と組み合わせて患者に投与することを含む、方法が提供される。
表1から選択される化合物、又はその同位体濃縮アナログ、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物もまた提供される:
Figure 2023532623000035
Figure 2023532623000036
Figure 2023532623000037
Figure 2023532623000038
Figure 2023532623000039
Figure 2023532623000040
Figure 2023532623000041
Figure 2023532623000042
Figure 2023532623000043
Figure 2023532623000044
Figure 2023532623000045
Figure 2023532623000046
Figure 2023532623000047
Figure 2023532623000048
Figure 2023532623000049
Figure 2023532623000050
Figure 2023532623000051
Figure 2023532623000052
Figure 2023532623000053
Figure 2023532623000054
Figure 2023532623000055
Figure 2023532623000056
Figure 2023532623000057
Figure 2023532623000058
Figure 2023532623000059
Figure 2023532623000060
Figure 2023532623000061
Figure 2023532623000062
Figure 2023532623000063
Figure 2023532623000064
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表1Aから選択される化合物、又はその同位体濃縮アナログ、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物もまた提供される:
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徴候及び処置方法
本明細書に記載の化合物は、少なくとも部分的に、神経変性疾患に関わるタンパク質により媒介される疾患又は状態を処置するのに有用となり得る。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、少なくとも部分的に、HTTタンパク質により媒介される疾患又は状態を検出するのに有用である。一部の実施形態では、少なくとも部分的に、神経変性疾患に関わるタンパク質により媒介される疾患又は状態の処置は本明細書に記載の化合物の投与を含み得る。処置は、本明細書に記載の化合物並びに1種以上の他の活性剤及び/又は治療法を同時に施すことを含み得る。
一部の実施形態では、それを必要とする患者において、少なくとも部分的に、神経変性疾患に関わるタンパク質により媒介される疾患又は状態を処置又は予防する方法であって、患者に、治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む方法が提供される。
例示的な疾患又は状態は以下の通りである。
ハンチントン病(HD)
ハンチントン病(HD)は、運動、認知性、及び精神的欠乏並びに神経変性及び脳萎縮を特徴とする遺伝性進行性神経変性状態である。萎縮は、線条体及び皮質において開始し、他の皮質下脳領域へと延長し得る。HDは神経変性疾患のファミリーに属し、この神経変性疾患では、拡張したCAG反復領域がコードされたタンパク質においてポリグルタミン(ポリQ)の長い伸長を結果として生じる。このファミリーはまた歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)、脊髄及び延髄の筋萎縮症(SBMA)及び脊髄小脳変性症(SCA)も含む。HDでは、線条体のγ-アミノ酪酸放出棘状突起ニューロンの選択的神経変性が観察されているが、多くの他の脳領域におけるニューロン損失もまた報告されている。HDの症状は運動制御の損失、精神的症状、記憶及び/又は認知機能障害を含む。
ハンチンチンタンパク質(HTTタンパク質)は、そのアミノ末端において多形のグルタミン/プロリンが豊富なドメインを含有する348kDa多ドメインタンパク質である。これらをコードするIT15遺伝子におけるCAG反復の数は健康な個体において6～35まで異なる;36以上の反復はHDアレルを明示する。CAG増大の長さは疾患開始の年齢と逆に相関し、若年性の開始の症例は60反復超の増大を特徴とする。浸透度の減少は36～39反復の間で見られる。本明細書でその全体が参照により組み込まれている、McColgan Pら、Huntington's disease: a clinical review, Eur. J. Neurology、2017年、25巻、24～34頁を参照されたい。より長いポリQドメインは、HTTタンパク質における構造変化を誘発し、多くのHTTタンパク質において核封入として現れる細胞内凝集物の形成を引き起こすと考えられている。しかし、凝集物はまた核の外側にて形成することもできる。HTTタンパク質は、ニューロンの核、細胞体、樹状突起及び神経終末に存在し、またゴルジ体、小胞体及びミトコンドリアを含むいくつかの細胞器官にも関連する。
ハンチントン病の診断は、確認された家族歴又は陽性遺伝子検査及びハンチントン病統一スケール(Unified HD Rating Scale(UHDRS))全運動スコア(TMS)診断用信頼スコアで定義されているような運動妨害の開始に基づく。このスコアは、0(HDを示唆する運動異常なし)から4(≧99%、HDが原因である)の範囲であり、スコア4は、運動の開始又はHDの「発症」であると定義される。しかし、微妙な運動、認知性及び精神的欠乏は、疾患の発症の開始前の10～15まで特定することができ、これは疾患の発症前段階と呼ばれる。
ハンチントン病(HD)段階は、例えば、本明細書でその全体が参照により組み込まれている、Winder, J.Y.ら、Assessment Scales for Patients with Advanced Huntington's Disease: Comparison of the UHDRS and UHDRS‐FAP, Mov Disord Clin Pract.、2018年、9～10月; 5巻(5号): 527～533頁に記載されている。HDは、初期段階(ステージ1又は2 TFCスコア)、中間段階(ステージ3 TFCスコア)、又は後期段階(ステージ4又は5 TFCスコア)に分類される。例えば、Shoulson, I.ら、Huntington disease: Clinical care and evaluation, Neurology、1979年、29巻(1号)、1頁; Shoulson, I.、Huntington disease: functional capacities in patients treated with neuroleptic and antidepressant drugs、Neurology、1981年、31巻(10号)、1333～35頁を参照されたい。HDにより最も影響を受ける脳の部分、よってHTTタンパク質の異常を含有する可能性が最も高いと考えられるのは、総合的に基底核として公知の脳の基部にある神経細胞の群である。基底核は身体の筋肉駆動運動、又は「運動動作」を組織化する。基底核の主成分は尾状核及び被殻(これらは一緒になって線条体として公知)及び淡蒼球(外部及び内部領域)。黒質及び視床下核もまた多くの場合、基底核の一部として含まれる。
基底核は、主に運動制御、並びに他の役割、例えば、運動学習、実行機能及び挙動、及び感情に関与している皮質下核の群である。基底核ネットワークの破壊は、いくつかの運動障害に寄与すると考えられている。基底核の正常な機能は、任意の所与の瞬間における運動円滑化又は阻害の程度を決定するために、各核内のニューロン興奮性の微調整が必要となる。これは線条体の複雑な組織により媒介され、そこで中間棘状ニューロン興奮性は、いくつかのシナプス前及びシナプス後の機序並びに介在ニューロン活性により制御され、いくつかの反復性の又は内部基底核回路により固定される。基底核の運動回路は、2つのエントリーポイントである線条体及び視床下核、並びに出力口である淡蒼球内節を有し、これが運動視床を介して皮質に接続している。
本明細書に記載の化合物は、対象に投与される場合、ニューロン変性を阻害し得る。一部の実施形態では、ニューロン変性の阻害は、ニューロンにおけるアクソン又はニューロン変性を阻害することを含み得る。ニューロン全体又はその一部分、例えば、ニューロン細胞体、アクソン及び樹状突起に関するこのような阻害。これは、例えば、当技術分野で公知の方法に従い神経系の機能の分析により評価することができる。
本明細書に記載の化合物の投与は、本明細書に記載されている疾患又は状態の1種以上の症状における救済、例えば、少なくとも10%(例えば、少なくとも15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%又は100%)の減少をもたらし得る。疾患又は状態は、神経系の他に第1次作用を有する、疾患、状態、若しくは療法に続発する神経系の障害;物理的、機械的若しくは化学物質外傷により引き起こされる神経系の損傷;自己免疫性の神経変性;感染症に続発する神経変性;及び/又は眼の神経変性であってもよい。神経変性の症状として、例えば、振戦、動作の緩慢、運動失調、平衡感覚の損失、うつ病、認知機能の低減、短期記憶損失、長期記憶損失、混乱、人格の変化、言語問題、感覚性認知の損失、接触過敏症、手足のしびれ、筋力低下、筋肉麻痺、筋肉の痙攣、筋けいれん、食習慣の著しい変化、過剰な不安又は懸念、不眠症、妄想、幻覚、疲労、背痛、胸痛、消化の問題、頭痛、急速な心拍数、めまい、かすみ目、影又は視力が欠損した領域、変視症、色覚の障害、明るい光への曝露後の視覚機能回復の低減、及び視覚コントラスト感度の損失が挙げられる。
本明細書に記載の化合物の投与は、本明細書に記載されている1種以上の化合物が投与されていないニューロン集団又は対象において変性するニューロン(又はそのニューロン体、アクソン、又は樹状突起)の数と比較して、ニューロン集団又は対象において変性するニューロン(又はそのニューロン体、アクソン、又は樹状突起)の数の少なくとも10%(例えば、少なくとも15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、又は100%)の低減をもたらすことができる。
ニューロンは、組織及び器官からの情報を中枢神経系(求心性神経又は感覚ニューロン)に伝え、シグナルを中枢神経系からエフェクター細胞(遠心性又は運動ニューロン)へと伝達することができる。他のニューロン、指定された介在ニューロンは、ニューロンを中枢神経系(脳及び脊柱)内で接続する。本開示による処置に供することができるニューロンの種類のある特定の具体例として、小脳の顆粒ニューロン、後根神経節ニューロン、PNSニューロン(例えば感覚ニューロン)、及び皮質ニューロンが挙げられる。本開示による処置に供することができる細胞型の他の例として、アストロサイト及びミクログリアが挙げられる。
神経変性疾患は対象の神経系の機能が損なわれる疾患又は状態である。神経変性疾患の例として、例えば、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、運動失調末梢血管拡張症、バッテン病(スピルマイヤーフォークトシェーグレンバッテン病としても公知)、牛海綿状脳症(BSE)、カナバン病、コケイン症候群、皮質基底核変性症、クロイツフェルトヤコブ病、前頭側頭認知症、ゲルストマンストロイスラーシャインカー症候群、ハンチントン病、HIVに伴う認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー、レビー小体認知症、マシャドジョセフ病(脊髄小脳変性症3型)、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウスメルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性連合性脊髄変性症、統合失調症、脊髄小脳変性症、脊髄性筋萎縮症、スティールリチャードソンオルゼウスキー病、インスリン抵抗性又は脊髄癆が挙げられる。
一部の実施形態では、疾患又は状態は、ハンチントン病(HD)、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、脊髄及び延髄の筋萎縮症、脊髄小脳変性症、脊髄及び/又は脳傷害、慢性肺高血圧、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脳の海綿状血管奇形、心血管疾患、アルツハイマー病(AD)、緑内障、多発性硬化症(MS)、角膜病変、糖尿病、慢性及び/又は神経障害性疼痛、脳卒中、虚血、網膜症、脊髄性筋萎縮症(SMA)、***不全、腎症(非高血圧)、高血圧腎症、高血圧症(高血圧)、視神経病変、肝臓線維症、ループス、移植後の肝不全、脳脊髄炎、てんかん、及び神経膠芽腫から選択される。
さらに、本明細書に記載されている化合物は記憶損失の予防又は処置に使用することができる。損失により影響を受ける可能性があり、よって本開示により処置され得る記憶の種類として、エピソード記憶、意味記憶、短期記憶、及び長期記憶が挙げられる。
一部の実施形態では、疾患又は状態は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、プリオン疾患及び脊髄小脳変性症から選択される神経変性疾患である。一部の実施形態では、神経変性疾患はトリヌクレオチド反復障害として分類される。一部の実施形態では、トリヌクレオチド反復障害は、カテゴリーI、カテゴリーII、又はカテゴリーIIIに属するように分類される。
一部の実施形態では、神経変性疾患はハンチントン病である。
本明細書に記載されている疾患又は状態の診断、予防、又は処置における使用のための、医薬の製造に対する本明細書に記載の化合物の使用もまた提供される。例えば、疾患又は状態はハンチントン病であってよい。
医薬組成物及びその投与
本明細書に提供されている化合物は医薬組成物の形態で投与され得る。よって、本明細書に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物もまた本明細書に提供されている。
適切な薬学的に許容される賦形剤として、例えば、不活性な固形希釈剤及び充填剤、滅菌水溶液及び様々な有機溶媒を含む希釈剤、透過促進剤、可溶化剤及びアジュバントを挙げることができる。このような組成物は、薬学分野で周知の方式で調製される。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、Mace Publishing Co.、Philadelphia、Pa.第17版(1985年);及びModern Pharmaceutics, Marcel Dekker、Inc.第3版(G.S. Banker & C.T. Rhodes編)を参照されたい。
医薬組成物は、例えば、経口、直腸、口腔、鼻腔及び経皮的経路を含む様々な方法による投与に対して製剤化されてもよい。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口的、筋肉内、皮下、経口的、局所的又は吸入剤として投与することができる。
医薬組成物は注射による投与に対して製剤化されてもよい。本明細書に記載されている医薬組成物が注射による投与のために組み込まれ得る形態として、例えば、水性又はゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、若しくはピーナッツ油を有する油性懸濁液、又は乳剤、並びにエリキシル剤、マンニトール、ブドウ糖、又は滅菌水溶液、及び類似の医薬賦形剤が挙げられる。
医薬組成物は、滅菌注射用の水性又は油性の懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用した公知の技術に従い製剤化されてもよい。滅菌の注射用調製物はまた、例えば、1,3-ブタンジオール中溶液としての、無毒性の非経口的に許容されるビヒクル中の注射可能な滅菌溶液又は懸濁液であってもよい。中でも、利用することができる許容されるビヒクルは水、リンガー液、及び等張性塩化ナトリウム溶液であってよい。加えて、滅菌の、不揮発性油が溶媒又は懸濁媒として慣例的に利用されている。この目的のために合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激の不揮発性油が利用され得る。加えて、脂肪酸、例えば、オレイン酸は注射剤の調製に有用となり得る。このような溶液は、0.01%～10%等張液、pH5～7として、適当な塩を用いて製剤化されてもよい。
本明細書に記載の化合物は滅菌媒体中で非経口的に投与されてもよい。非経口投与は、皮下注射、静脈内、筋肉内の髄腔内注射又は点滴技術を含む。使用されるビヒクル及び濃度に応じて本明細書に記載の化合物は、ビヒクル中に懸濁又は溶解させることができる。有利なことには、アジュバント、例えば、局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤をビヒクル中に溶解することができる。非経口投与のための多くの医薬組成物において、担体は全組成物の少なくとも90重量%を構成する。一部の実施形態では、非経口投与用の担体は、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール、及びゴマ油から選択される。
医薬組成物、例えば、注射用の医薬組成物は、シクロデキストリンを含んでもよい。シクロデキストリンは、例えば、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン又はスルホブチルエーテルシクロデキストリンであってもよい。シクロデキストリンは、例えば、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、又はγ-シクロデキストリンであってもよい。
本明細書に記載の化合物はまた、血液を含むある特定の組織内に配置されるマイクロスフェア、リポソーム、他のミクロ粒子デリバリーシステム又は徐放性製剤を介して投与されてもよい。徐放性担体の適切な例として、共用商品の形態の半浸透性ポリマーマトリックス、例えば、坐剤又はマイクロカプセルが挙げられる。例は、例えば、これらの全体の開示が本明細書に参照により組み込まれている、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Gennaro、A. R.、Lippincott Williams & Wilkins;第20版(2000年12月15日) ISBN 0-912734-04-3及びPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems; Ansel, N.C.ら、第7版、ISBN 0-683305-72-7に見出すことができる。
医薬組成物は、経口投与に対して製剤化されてもよい。医薬組成物は、例えば、カプセル剤又は錠剤の形態であってもよい。経口製剤は腸溶コーティングを含み得る。作製する場合、本明細書に記載の化合物の医薬組成物は普通賦形剤で希釈され、及び/又はカプセル、サシェ、紙又は他の容器の形態であることができるような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤としての機能を果たす場合、それは固体、半固体、又は液体材料の形態であることができ、これらは活性成分に対してビヒクル、担体又は媒体として作用する。よって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤(固体又は液体媒体として)、例えば、10重量%までの活性化合物を含有する軟膏剤、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、注射可能な滅菌溶液、及びパッケージされた滅菌散剤の形態であることができる。
適切な賦形剤の一部の例として、例えば、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ及びメチルセルロースが挙げられる。医薬組成物は、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油;湿潤剤;乳化剤及び懸濁化剤;保存剤、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピル;甘味剤;並びに香味剤をさらに含むことができる。
医薬組成物は、当技術分野で公知の手順を利用することにより対象へ投与した後、活性成分の急速放出、徐放性又は遅延放出を提供するよう製剤化されてもよい。経口投与のための制御放出性ドラッグデリバリーシステムは、ポリマーコーティングしたリザーバー又は薬物-ポリマーマトリックス製剤を含有する浸透圧ポンプシステム及び溶解システムを含む。本明細書で開示されている方法で使用するための別の製剤は経皮的デリバリーデバイス(「パッチ」)を利用する。このような経皮パッチを使用して、本明細書に記載されている化合物の制御された量での連続又は非連続注入を提供することができる。薬剤の送達のための経皮パッチの構築及び使用は当技術分野で周知である。このようなパッチは、薬剤の連続的、パルス的、又はオンデマンド送達に対して構築することができる。
固体組成物、例えば、錠剤を調製するために、本明細書に記載の化合物は、医薬賦形剤と混合して、均質な混合物を含有する固体の予備製剤組成物を形成することができる。これら予備製剤組成物が均質であると言及された場合、化合物は、組成物全体にわたり均一に分散されていることによって、組成物を同等に有効な単位剤形、例えば、錠剤、丸剤及びカプセル剤へと容易に分割することが可能となっている。
本明細書に記載されている化合物の錠剤又は丸剤は、コーティング又はさもなければ混ぜ合わせて、長期作用の利点をもたらす剤形を提供する又は胃の酸性条件から保護することができる。例えば、錠剤又は丸剤は内剤及び外剤成分を含むことができ、後者は前者の上の外被の形態である。2つの成分は、胃内で分解に抵抗する働きをし、内側の成分を無傷のまま腸に届ける、又は放出を遅延させることを可能にする腸溶層により分離されていてもよい。様々な材料をこのような腸溶層又はコーティングに対して使用することができ、このような材料として、いくつかのポリマー酸及びポリマー酸と、材料、例えば、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどとの混合物が挙げられる。
本明細書に記載の化合物は、経口用液体調製物、例えば、水性又は油性懸濁液、液剤、乳剤、シロップ剤、又はエリキシル剤などに組み込むことができる。さらに、本明細書に記載の化合物を含有する医薬組成物は、使用前、水又は他の適切なビヒクルを用いた構成のための、乾燥生成物としても提示され得る。このような液体調製物は、従来の添加剤、例えば、懸濁化剤(例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/糖、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、及び水素添加された食用の脂肪)、乳化剤(例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアカシア)、食用油(例えば、アーモンド油、分画されたヤシ油、シリルエステル、プロピレングリコール及びエチルアルコール)を含むことができる非水性ビヒクル、及び保存剤(例えば、メチル又はプロピルp-ヒドロキシベンゾエート及びソルビン酸)を含有することができる。
吸入又は吹送法のための組成物は、薬学的に許容される、水性又は有機溶媒、又はこれらの混合物中の液剤及び懸濁剤、並びに散剤を含み得る。液体又は固体組成物は、本明細書に記載されているような適切な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。一部の実施形態では、組成物は、局所性又は全身性作用のための経口の又は経鼻呼吸経路により投与される。他の実施形態では、薬学的に許容される溶媒中の組成物は不活性ガスの使用により噴霧されてもよい。噴霧溶液は噴霧装置から直接吸入されてもよいし、又は噴霧装置はフェイスマスクテント、若しくは間欠的陽圧呼吸機器に結合していてもよい。液剤、懸濁剤、又は散剤組成物は、好ましくは製剤を適当な方式で送達するデバイスから経口的に又は経鼻的に投与され得る。
本明細書に記載の化合物、又はその医薬組成物は情報を持つ医師により決定された、適当な用量で投与されてもよい。化合物又は医薬組成物は、単回用量又は複数回用量で投与されてもよく、単一剤形又は複数の剤形(例えば、錠剤2錠又はカプセル剤3錠)で投与されてもよい。任意の特定の対象に対して、適当な用量は、利用する特定の化合物の活性、対象の年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、組み合わせて使用される活性剤、及び特定の疾患又は状態の重症度を含む様々な要因に依存する。例えば、用量は、対象の体重1キログラム当たり(mg/kg)、1日当たり、本明細書に記載の化合物数ミリグラムと表現することができる。約0.1～約150mg/kgの用量が適切であり得る。一部の実施形態では、約0.1～約100mg/kgの用量が適切であり得る。一部の実施形態では、1日当たり、体重1kg当たり約0.0001～約100mg、体重1kg当たり約0.001～約50mgの化合物、又は体重1kg当たり約0.01～約10mgの化合物の用量が適切であり得る。一部の実施形態では、用量は、1日当たり複数回投与、例えば、1日当たり1回の投与、1日当たり2回の投与、又は1日当たり3回の投与で投与され得る。一部の実施形態では、用量は2日に1回、3日に1回、4日に1回、又は週に1回投与されてもよい。対象の体重に従い正規化することは、例えば、薬物を子供と成人のヒトの両方で使用する場合又は非ヒト対象、例えば、イヌなどにおいて有効な用量を、ヒト対象に適した用量へと変換する場合などに起こるような、サイズが広く異なる対象間での用量の調節を行う場合、特に有用である。
キット
本明細書に記載の化合物及び適切な包装を含むキットもまた本明細書に提供されている。ある特定の実施形態では、キットは使用説明書をさらに含む。一態様では、キットは、本明細書に記載の化合物、並びに本明細書に記載されている疾患又は状態の処置における化合物の使用のためのラベル及び/又は説明書を含む。
本明細書に記載の化合物を適切な容器内に含む製造物品もまた本明細書に提供されている。容器はバイアル、瓶、アンプル、予め充填されたシリンジ及び/又は静注用バッグであってもよい。
併用療法
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、1種以上の追加の活性剤と組み合わせて投与される。
本明細書に記載されている方法は、本明細書に記載されている疾患又は状態、例えば、ハンチントン病を検出する、処置する又は予防するための方法であって、対象に、同時に又は逐次的に、本明細書に記載の化合物及び1種以上の追加の活性剤を投与することを含む方法を含む。同時投与を使用する方法において、薬剤は、組み合わせた組成物中に存在することもできるし、又は別々に投与することもできる。1種以上の追加の活性剤と組み合わせて使用した場合、本明細書に記載の化合物は追加の活性剤の投与前、投与と並行して、又は投与後に投与することができる。投与はある経路により又は異なる経路により行うことができる。
本明細書に記載の化合物及びハンチントン病の処置に使用されている1種以上の追加の薬剤、例えば、これらに限定されないが、カルバマゼピン、クロナゼパム、ジアゼパム、フルオキセチン、エスシタロプラム、バルプロエート、ラモトリジン、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピン、及びリスペリドンを含む医薬組成物もまた提供される。同様に、本明細書に記載の化合物、及びハンチントン病の処置に使用されている1種以上の追加の薬剤、例えば、これらに限定されないが、カルバマゼピン、クロナゼパム、ジアゼパム、フルオキセチン、エスシタロプラム、バルプロエート、ラモトリジン、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピン、及びリスペリドンを含む別の組成物を含む医薬組成物を含有する包装された医薬組成物もまた提供される。一部の実施形態では、活性剤はカルバマゼピン、クロナゼパム、ジアゼパム、フルオキセチン、エスシタロプラム、バルプロエート、ラモトリジン、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピン、又はリスペリドンである。
アルツハイマー病を処置する又は予防するための方法であって、アルツハイマー病に関連する記憶及び/又は認知機能障害を処置することを含み、対象に、同時に又は逐次的に、本明細書に記載の化合物及び1種以上の追加の薬剤を投与することを含む方法もまた提供される。一部の実施形態では、活性剤はReminyl(登録商標)、Cognex(登録商標)、Aricept(登録商標)、Exelon(登録商標)、Akatinol(登録商標)、Neotropin(商標)、Eldepryl(登録商標)、Estrogen又はClioquinolである。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、パーキンソン病を処置するための活性剤、例えば、Lドパ、ドーパミンアゴニスト(例えば、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルフィン、及びリスリド)、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤(例えば、レボドパ、ベンセラジド、及びカルビドパ)、及び/又はMAO-B阻害剤(例えば、セレギリン及びラサギリン)と共に投与することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、アルツハイマー病を処置するための活性剤、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ドネペジル、ガランタミン、及びリバスチグミン)及び/又はNMDA受容体アンタゴニスト(例えば、メマンチン)と共に投与することができる。
化合物の合成
本明細書に記載の化合物は本明細書で開示されている方法及びその所定の変化形を使用して調製することができ、これは本明細書の開示及び当技術分野で周知の方法を考慮すると明らかである。本明細書での教示に加えて、従来及び周知の合成法を使用することができる。本明細書に記載の典型的な化合物の合成は、以下の実施例に記載されている通り達成することができる。入手可能な場合、試薬は、例えば、Sigma Aldrich又は他の化学薬品供給者から商業的に購入することができる。
本明細書に記載の化合物は、例えば、以下の一般的な方法及び手順を使用して容易に入手できる出発材料から調製することができる。典型的な又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など)が付与されている場合、特に述べられていない限り、他のプロセス条件もまた使用することができることを認識されたい。最適な反応条件は使用される特定の反応物質又は溶媒と共に変動し得るが、このような条件は当業者により所定の最適化手順で決定することができる。
さらに、当業者には明らかなように、ある特定の官能基が所望しない反応を受けるのを防止するために従来の保護基が必要となり得る。様々な官能基に対する適切な保護基並びに特定の官能基を保護及び脱保護するために適切な条件は当技術分野で周知である。例えば、多くの保護基は、Wuts, P. G. M.、Greene, T. W.、& Greene, T. W. (2006年), Greene's protective groups in organic synthesis. Hoboken, N.J.、Wiley-Interscience及びその中に引用された文献に記載されている。
さらに、本明細書に記載の化合物は1種以上の非対称的(「キラル」)中心を含有し得る。したがって、所望する場合、このような化合物は、純粋な立体異性体、すなわち、個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマーとして、又は立体異性体を豊富に含む混合物として調製又は単離することができる。すべてのこのような立体異性体(及び豊富に含む混合物)は、他に指摘されていない限り、本開示の範囲内に含まれている。純粋な立体異性体(又は豊富に含む混合物)は、例えば、当技術分野で周知の光学活性な出発材料又は立体選択的な試薬を使用して調製することができる。代わりに、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィー、キラル分割剤などを使用して分離することもできる。エナンチオマーとして純粋な又は豊富に含む化合物が所望される場合、キラルクロマトグラフィー及び/又はエナンチオマーとして純粋な又は豊富に含む出発材料は、当技術分野で慣例的に使用されているように、又は実施例に記載されているように利用することができる。
以下の反応に対する出発材料は一般的に公知の化合物であるか、又は公知の手順又はその明らかな変化形により調製することができる。例えば、出発材料の多くは、業者、例えば、Sigma Aldrich、Alfa Aesarなどから入手可能である。その他は、標準的参考書、例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、1～15巻(John Wiley, and Sons, 1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds、1～5巻、及び補足(Elsevier Science Publishers、1989年) organic Reactions、1～40巻(John Wiley, and Sons、1991年)、March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons、第5版、2001年),及びLarock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.、1989年)に記載されている手順又はその明らかな変化形により調製することができる。
「溶媒」、「不活性な有機溶媒」及び「不活性溶媒」という用語は、それと同時に記載されている反応の条件下で不活性な溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(「THF」)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、クロロホルム、塩化メチレン(又はジクロロメタン)、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどを含む)を指す。一般的には、不活性という用語は、溶媒に関して本明細書で使用される場合、炭素-炭素結合を形成する反応を通して、目的とする標的化合物を形成する反応を生じない材料を指す。反対の意味であることが特定されていない限り、本開示の反応に使用される溶媒は不活性な有機溶媒であり、反応は不活性ガス、好ましくは窒素又はアルゴン下で行われる。
「適量」という用語は、述べられている機能を達成する、例えば、溶液を所望の容量にする(すなわち、100%)のに十分な量を加えることを意味する。
以下のスキームのそれぞれにおいて、任意の置換基の添加は、いくつかの異性体の生成物(これらに限定されないが、エナンチオマー又は1種以上のジアステレオマーを含む)の生成をもたらすことができ、これらのいずれか又はすべては、従来の技術を使用して、単離及び精製されてもよいこともまた認識されたい。
同位体ラベル、例えば、重水素原子の本明細書に記載の化合物への組込みは、適当な出発材料(複数可)を、放射性同位体を含む試薬と反応させることにより行うことができる。方法は通常、標準的な有機化学反応と同じ原理に従い、本開示で提供されているものを含めて、当業者に公知の任意の方法により行うことができる。
スキーム1は、本明細書に提供されているの化合物(例えば、式Iの化合物)合成に対して例示的な合成経路を提供する。式Iの化合物、又は本明細書で開示されている他の式又は化合物は、通常最初に式Va及びVbを準備し、次いで適切な条件(例えば、アミド結合形成、求核性芳香族置換、又はクロスカップリング)を使用して所望の置換基を結合することにより調製される。
一部の実施形態では、式Iの化合物の合成は、スキーム1に従い進行する。式Iの化合物の合成は、化合物Vaの化合物Vbとのカップリングにより化合物Vcを形成し、化合物Vcの化合物Vdとのカップリング、及び1つ以上のその後のステップにより式Iの化合物を調製することにより進行することができる。
Figure 2023532623000097
スキーム1において、R1、R2、R3、X1、X2、X3、X4、Y1、及びY2は本明細書で定義された通りである。A1、A2、及びA3は以下に定義された通りであり、Z3-Z4-Z5はN-CR7=CR8又はC=CR7-NR10である。
スキーム1では、化合物Vaは、A1における脱離基及び化合物Vbのアミンを介してアミド結合の形成により化合物Vbと連結することができる(スキーム1に示されている通り)。A1は適切な脱離基、例えば、ハロゲン化物、擬ハロゲン、カルボン酸又はカルボキシレート(carboylate)であってもよい。化合物Vaは、A1において、カルボキシル基を活性化するための活性化剤(例えば、クロロ-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、HATU、HBTU)により、場合によって、塩基(例えば、1-メチルイミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン)の存在下で、及び適切な溶媒(例えば、極性非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル、DMF、又はジクロロメタン)中で活性化され得る。代わりに、A1においてカルボキシレートは、最初に活性化剤(例えば、塩化オキサリル)で活性化し、次いで塩基(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン)の存在下で化合物Vbと合わせてもよい。このような実施形態では、化合物Vaの活性化形態(例えば、A1がハロゲン化物、例えば、塩化物である場合)は単離する必要はなく、反応は1つのポット内で行うことができる。
スキーム1では、式Iの化合物を調製することができる。よって、化合物Vcは、カップリング反応、例えば、求核剤の添加による、例えば、A2において化合物Vcへの求核性芳香族置換によるカップリング反応において化合物Vdと連結することができる。このような実施形態では、A2は適切な脱離基(例えば、ハロゲン化物、例えば、塩化物又はフッ化物、又は擬ハロゲン、例えば、スルホニル)であってよく、A3は水素原子であってもよいし、又は、R1がアニオンとして存在する場合、カチオン(例えば、ナトリウムイオン、カリウムイオン)であってもよい。求核性芳香族置換は、加熱して(例えば、温度50～200℃へ)、塩基(例えば、トリエチルアミン、炭酸セシウム、NaH、炭酸カリウム、ピリジン)の存在下、及び適切な溶媒(例えば、ジオキサン、DMF、アセトニトリル、DMSO)中で行ってもよい。代わりに、化合物Vcは、カップリング反応(例えば、金属触媒によるカップリング反応)で化合物Vdと連結されてもよい。このような実施形態では、例えば、A2は脱離基(例えば、ハロゲン化物、例えば、塩化物又は臭化物、又は擬ハロゲン、例えば、スルホニル)であってよく、R1は、適切なカップリング官能基(例えば、炭素炭素二重結合)を含んでもよく、A3はA2に対する相補的カップリングパートナーであってもよい(例えば、水素原子又はスズ若しくはホウ素含有基)。反応は触媒(例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド)を用いて、及び場合によって塩基(例えば、炭酸ナトリウム)の存在下で行われてもよい。
一部の実施形態では、A2はR1であってよく、化合物Vcは、式Iの化合物に直接変換することもできる(化合物Vdとの反応なしで)。
化合物Va、Vb、Vc、及び/又はVdにおいて、R1、R2、R3、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Z4、及びZ5のいずれかは、保護された形態、例えば、アミン又はヒドロキシル基で存在することもできる。アミン保護基は、当技術分野で公知のもの、及び本明細書に記載されているものを含み、例えば、tert-ブトキシカルボニル基が含まれる。このような実施形態では、脱保護の追加のステップが必要とされ得る。例えば、保護基がtert-ブトキシカルボニル基である場合、式Iの化合物を調製するためには、酸性の脱保護ステップ(例えば、ジオキサン又はTFAにおいてHClを使用する)が必要とされ得る。
当技術分野の当業者であれば、化合物Va、Vb、Vc、又はVdのいずれかは特定の実施形態に対して業者から入手可能であり得ることを認識している。化合物Va、Vb、Vc、又はVdの代替の合成は、本明細書に記載されている通りであり、又は当業者に公知の通りであり得る。
[実施例]
次の実施例は、本開示の具体的な実施形態を示すために含まれる。次の実施例において開示される技法は、本開示の実行において十分に機能する技法を表し、したがって、その実行のための具体的な様式を構成すると判断され得ることは当業者には分かるはずである。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、本開示の意図及び範囲から逸脱することなく、開示されている具体的な実施形態において多くを変化させることができ、それでも、類似又は同様の結果を得ることができることが分かるはずである。
分析方法
酸性QC方法
AcHSSC18 - 標準的な酸性UPLC-MS
Figure 2023532623000098
10cm_ギ酸_AQ - 標準的な酸性UPLC-MS
Figure 2023532623000099
酸性1 - 標準的な酸性UPLC-MS
Figure 2023532623000100
塩基性QC法
BicarbBEHC18 - 標準的な塩基性UPLC-MS
Figure 2023532623000101
10cm_Bicarb_AQ - 標準的な塩基性UPLC-MS
Figure 2023532623000102
一般手順
化合物は、Chemdraw 18.1構造命名ツールを用いて命名した。空気又は湿度感受性試薬を伴う反応はすべて、窒素雰囲気下で、乾燥した溶媒及びガラス器具を使用して行った。
例1～140
例1～140は、次の方法に従って行った:
方法A エステル加水分解
エステル、メタノール(11mL/mmol)、水(1.08mL/mmol)及びLiOH・H2O(1当量)を合わせ、室温で17時間、次いで、50℃で3日間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固して、対応するカルボン酸リチウム塩を得た。
方法B HBTUカップリング
カルボン酸リチウム塩、アミン(1.0当量)、HBTU(1.0当量)、トリエチルアミン(12当量)及びDMF(7mL/mmol)を合わせ、室温で19時間撹拌した。反応混合物を濾過し、分取HPLCにより精製した。
方法C HCl Boc脱保護
Boc保護アミン、メタノール(20mL/mmol)及びジオキサン中4N HCl(20mL/mmol)を合わせ、室温で2～17時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、分取HPLCにより精製した。
方法D SNAr置換え
置換アリールハロゲン化物、アミン(1当量)、炭酸セシウム(1.1当量)及びDMF(5mL/mmol)を密閉管内で合わせ、1～5日間100℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却した。セシウム塩を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固して、粗製の生成物を得、それを次のステップでそのまま使用した。
方法D2 SNAr置換え
置換アリールハロゲン化物、アミン(1当量)、トリエチルアミン(1.1当量)及びMeCN(5mL/mmol)を密閉管内で合わせ、1～5日間60℃に加熱した。反応混合物を蒸発乾固して、粗製の生成物を得、それを精製することができたか、又は次のステップでそのまま使用した。
方法E TFA Boc脱保護
Boc保護アミン、ジクロロメタン(4mL/mmol)及びTFA(23当量)を合わせ、1日撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、分取HPLCにより精製した。
方法F CuIカップリング条件
トルエン(2mL/mmol)中のベンズアミド、アリールハロゲン化物(1.05当量)、ヨウ化銅(I)(0.10当量)、炭酸カリウム(1.5～2.5当量)及びDMEDA(0.20当量)を脱気し、密閉し、20～114時間、100℃で加熱した。この時間の後に、反応混合物を、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。
方法G t-BuBrettPhos条件
ベンズアミド、アリールハロゲン化物(1.05当量)、tert-BuBrettPhos-Pd-G3(0.10当量)及びK3PO4(1.4～2.4当量)をステムブロック管(stem block tube)に入れた。トルエン(3mL/mmol)を添加し、反応物を脱気した。反応混合物を18～114時間、110℃で加熱した。この時間の後に、反応混合物を、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。
方法H TCFHカップリング
TCFH(1.20当量)をMeCN(3mL/mmol)中の酸(1.0当量)、アミン(1.30当量)及び1-メチルイミダゾール(2.5～3.5当量)に、室温で、撹拌しながら16時間、添加した。
方法I トリ-tert-ブチルホスフィンBuchwald条件
臭化アリール、アミン(2当量)、Pd(PtBu3)2(0.2当量)及びCs2CO3(3当量)をジオキサン(3mL/mmol)に懸濁し、混合物をN2で10分間パージした。管を密閉し、16時間、100℃に加熱した。室温に冷却した後に、混合物を、セライトを通して濾過し、DCMで洗浄し、濾液を濃縮乾固した。
方法J Pd2(dba)3 Buchwald条件
臭化アリール、アミン(1当量)、Pd2(dba)3(0.1当量)、rac-BINAP(0.2当量)及びCs2CO3(4当量)をDMF(3mL/mmol)に懸濁し、混合物をN2で10分間パージした。管を密閉し、16時間、100℃に加熱した。室温に冷却した後に、混合物を、セライトを通して濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を濃縮乾固した。
方法K RuPhos Pd G2 Buchwald条件
臭化アリール、アミン(2当量)、RuPhos Pd G2(0.1当量)、及びCs2CO3(3当量)をtBuOH(20mL/mmol)に懸濁し、混合物を10分間、N2でパージした。管を密閉し、16時間、100℃に加熱した。室温に冷却した後に、混合物を、セライトを通して濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を濃縮乾固した。
方法L Boc保護
アリールアミン(1当量)、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.3当量)及びEtOAc(0.298M)を合わせ、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(×2)で洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(相分離濾紙)、真空中で濃縮した。
方法M アミノピリジニウム塩形成
置換ピリジン(1当量)をDMF(0.13M)に溶解し、O-(2,4-ジニトロフェニル)ヒドロキシルアミン(1.1当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。
方法N 1,3二極性付加
アミノピリジニウム塩(1当量)、エチル2-ブチノエート(1.1当量)、K2CO3(1.5当量)をDMF(0.088M)に溶解し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。
方法O HBr脱カルボキシル化
エステル(1当量)をH2O中48重量%臭化水素酸(0.2M)に溶解し、反応混合物を100℃で4時間撹拌した。
方法P Pd触媒アミド化
ラクタム(1当量)、ヘテロアリール塩化物(1当量)及びCs2CO3(1.5当量)をジオキサン(0.2M)に懸濁し、混合物を10分間、N2でパージした。次いで、Pd2(dba)3(0.2当量)、キサントホス(0.2当量)を添加し、管を密閉し、16時間、100℃に加熱した。室温に冷却後に、混合物を蒸発乾固し、DCM/MeOH中でシリカに装填し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
方法Q ホルムアルデヒド還元的アミノ化
アミン(1当量)、ホルムアルデヒド(37%溶液、50当量)、メタノール(1mL)、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2当量)(1.5当量)を合わせ、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をDCMと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配し、乾燥し、蒸発させた。粗製の物質をアキラルSFC又は分取HPLCにより精製した。
中間体1:5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000103
 5-クロロ-2-ピラジンカルボン酸(960mg、6.05mmol)、8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン(1000mg、6.05mmol)、クロロ-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(2038mg、7.25mmol)、1-メチルイミダゾール(1.49mL、18.16mmol)及びアセトニトリル(25mL)を合わせ、室温で18時間撹拌した。水(50mL)を添加し、反応混合物を濾過し、固体を真空中で乾燥して、5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得、それを粗製で次のステップで使用した。MS (ES+) 306 (M+H), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.37 (1H, s), 9.26 (1H, d, J=1.4 Hz), 9.08 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.60 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.46 (1H, d, J=2.8 Hz), 6.87 (1H, dd, J=1.8, 10.8 Hz), 2.49 (3H, s).
中間体2:5-クロロ-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000104
 5-クロロ-2-ピラジンカルボン酸(1466mg、9.25mmol)、2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-アミン(1500mg、9.25mmol)、クロロ-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(3114mg、11.10mmol)、1-メチルイミダゾール(2.20mL、27.74mmol)及びアセトニトリル(25mL)を合わせ、室温で2時間撹拌した。水(50mL)を添加し、16時間撹拌し続け、その後、反応混合物を濾過し、固体を真空中で乾燥して、5-クロロ-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得、それを粗製で次のステップで使用した。MS (ES+) 302 (M+H), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.82 (s, 1H), 9.25 (d, J=1.4 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.62 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
中間体3:6-エトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン
Figure 2023532623000105
 6-エトキシ-5-ニトロ-1H-インダゾール(3.12g、15.07mmol)、DMF(30mL)、炭酸カリウム(2.29g、16.58mmol)及びMeI(1.03mL、16.58mmol)を合わせ、室温で20時間撹拌した。次いで、反応物をEtOAcで希釈し、水(3×)、ブライン(1×)で洗浄し、シリカ上で蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、2つの主なピークのうちのマイナーが6-エトキシ-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾールであり、それをそのまま、次のステップで使用した。
6-エトキシ-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(117mg、0.53mmol)、EtOAc(15mL)及びメタノール(15mL)を合わせ、10%Pd/Cカートリッジを備えたH-キューブに、1分あたり1mLの流速、40℃、40バールの圧力でポンプ通過させた。反応混合物を蒸発乾固して、6-エトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミンを得、それを粗製で次のステップで使用した。
中間体4:6-メトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン
Figure 2023532623000106
 6-メトキシ-5-ニトロ-1H-インダゾール(1g、5.18mmol)、炭酸カリウム(0.79g、5.7mmol)、DMF(10mL)及びMeI(0.35mL、5.7mmol)を室温で、窒素雰囲気下で合わせ、3日間撹拌した。次いで、反応混合物をEtOAcで希釈し、水(×3)、ブライン(×1)で洗浄し、シリカ上で蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2つの位置異性生成物を得た。マイナーな位置異性体が6-メトキシ-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾールに対応する。MS (ES+) 208 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.92 (s, 3H).
6-メトキシ-2-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾール(224mg、1.08mmol)、EtOAc(15mL)及びMeOH(15mL)を合わせ、次いで、1分あたり1mlで、10%Pd/Cカートリッジを備えたH-Cubeに、50バールの水素及び40℃でポンプ通過させた。反応混合物を蒸発乾固して、6-メトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミンを得、それを粗製で、次の反応で使用した。MS (ES+) 178 (M+H).
中間体5:N-イソプロピルピロリジン-3-アミン・2HCl
Figure 2023532623000107
 tert-ブチル3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(1.31g、7.07mmol)、イソプロピルアミン(0.67mL、7.78mmol)、ジクロロメタン(10mL)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.15g、14.85mmol)を合わせ、室温で3日間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固して、tert-ブチル3-(イソプロピルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートを得、それを粗製で、次のステップで使用した。
tert-ブチル3-(イソプロピルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.53g、6.7mmol)、MeOH(5mL)及びジオキサン中4N HCl(20mL)を合わせ、室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発乾固して、標題化合物を得、それを粗製で、次のステップで使用した。
中間体6:N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ピロリジン-3-アミン・2HCl
Figure 2023532623000108
 tert-ブチル3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(1310mg、7.07mmol、1当量)をDCM(80mL)及び3,3-ジフルオロシクロブタン-1-アミン(1120mg、7.78mmol、1.10当量)に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4650mg、21.9mmol、3.10当量)を添加した。反応混合物を室温で、16時間撹拌した。混合物をNaHCO3(水溶液)で希釈し、DCMで3回抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮して、粗製のtert-ブチル3-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートを得、それをさらに精製せずに使用した。
粗製のtert-ブチルtert-ブチル3-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(1910mg、6.92mmol、1当量)をメタノール(5mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(20mL)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗製の標題化合物を得、それをさらに精製せずに使用した。
中間体7:N-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-3-アミン・2TFA
Figure 2023532623000109
 tert-ブチル3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(1310mg、7.70mmol、1当量)を、DCM(10mL)及びオキセタン-3-アミン(568mg、7.78mmol、1.10当量)に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3140mg、14.84mmol、2.10当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をNaHCO3(水溶液)で希釈し、DCMで3回洗浄した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥し(相分離濾紙)、真空中で濃縮して、粗製のtert-ブチル3-(オキセタン-3-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートを得、それをさらに精製せずに使用した。
粗製のtert-ブチル3-(オキセタン-3-イルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.69g、7mmol、1当量)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、TFA(4mL)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗製の標題化合物を得、それをさらに精製せずに使用した。
中間体8:(3R*,4S*)-N-シクロプロピル-4-フルオロ-N-メチルピロリジン-3-アミン・2HCl
Figure 2023532623000110
 tert-ブチル(1R*,5S*)-6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(896mg、4.69mmol)、N-メチルシクロプロパンアミン(1g、14.08mmol)及び水(1mL)を密閉管内で合わせ、2日間、50℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(2×)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固して、tert-ブチル(3R*,4R*)-3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレートを得、それを粗製で、次のステップで使用した。
tert-ブチル(3R*,4R*)-3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.78mmol)及びジクロロメタン(10mL)を合わせた。THF中Deoxo-Fluor(登録商標)50%(0.32mL、0.86mmol)を室温で滴下添加し、反応物を終夜撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウムの添加によりクエンチし、DCM(×2)で抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空中で除去して、tert-ブチル(3R*,4S*)-3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレートを得、それを粗製で、次のステップで使用した。
tert-ブチル(3R*,4S*)-3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート、MeOH(3mL)及びジオキサン中4N HCl(3mL)を合わせ、室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発乾固して、標題化合物を茶色の油状物として得、それを粗製で、次のステップで使用した。
中間体9:(3aR*,6aS*)-3-シクロプロピルヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-d]オキサゾール-2-オン塩酸塩
Figure 2023532623000111
 tert-ブチル(1R*,5S*)-6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(1.25g、6.75mmol)、シクロプロピルアミン(8.0mL、95.84mmol)及び水(12mL)を反応管に添加した。反応管を密閉し、48時間、50℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムの添加によりクエンチした。水層をDCM(×2)で抽出し、有機層を乾燥した(MgSO4)。溶媒を真空中で除去して、粗製のtert-ブチル(3R*,4R*)-3-(シクロプロピルアミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレートを得、それをさらに精製せずに、次のステップで使用した。
先行するステップからの粗製の物質、tert-ブチル(3R*,4R*)-3-(シクロプロピルアミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレートをDCM(40mL)に溶解し、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.62g、7.43mmol)を、続いて、トリエチルアミン(2mL、14.35mmol)を添加した。反応物を終夜、室温で撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗製のtert-ブチル(3R*,4R*)-3-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレートを得、それをさらに精製せずに、次のステップで使用した。
粗製のtert-ブチル(3R*,4R*)-3-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(342mg、1.00mmol)をDCM(10mL)に溶解した。THF中Deoxo-Fluor(登録商標)50%(487mg、1.10mmol)を室温で滴下添加し、反応物を終夜撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウムの添加によりクエンチし、DCM(×2)で抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空中で除去して、tert-ブチル(3aR*,6aS*)-3-シクロプロピル-2-オキソヘキサヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]オキサゾール-5-カルボキシレートを得た。物質をさらに精製せずに使用した。
粗製のtert-ブチル(3aR*,6aS*)-3-シクロプロピル-2-オキソヘキサヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]オキサゾール-5-カルボキシレート(239mg、0.69mmol)をメタノール(3mL)に溶解し、ジオキサン中4N HCl(3mL)を滴下添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、溶媒を真空中で除去して、標題化合物を得た。物質をさらに精製せずに、次のステップで使用した。
中間体10:8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-アミン・2HCl
Figure 2023532623000112
 1-ブロモ-2,2-ジメトキシプロパン(4.2mL、31.0mmol)を、イソ-プロパノール(60mL)中の2-アミノ-5-ブロモ-3-メトキシピラジン(3.96g、19.4mmol)及びピリジニウムp-トルエンスルホネート(0.51g、1.94mmol)に添加した。反応混合物を66時間、65℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、DCM及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈した。層を分離し、DCM層を乾燥した(相分離器)。溶媒を減圧下で除去し、粗製の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶離、シクロヘキサン中0～100%酢酸エチル)により精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). LCMS (ES+) 244 (M+H)+, RT 3.07分 (分析方法AcHSSC18).
6-ブロモ-8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン(1g、4.13mmol)、アセトアミド(240mg、4.13mmol)、CuI(79mg、0.413mmol)、K2CO3(1.71g、12.39mmol)、N、N'-ジメチルエチレンジアミン(73mg、0.826mmol)、及びトルエン(11mL)を密閉管に入れ、窒素を5分間吹き込むことにより脱気し、次いで、42時間、100℃にホットブロック加熱した。室温に冷却した後に、LCMS分析は部分変換を示した。反応混合物をシリカ上で蒸発乾固し、EtOAc中1～9%MeOHで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、N-(8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)アセトアミドを得た。MS (ES+) 221 (M+H). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.20 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
HCl(ジオキサン中4M、4.3mL、17.25mmol)を、メタノール(11mL)中のN-(8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)アセトアミド(380mg、1.73mmol)に、室温で、撹拌しながら添加した。18時間後に、反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
中間体11:N-(tert-ブチル)ピロリジン-3-アミン・2HCl
Figure 2023532623000113
 tert-ブチル3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(1000mg、5.40mmol、1当量)を、DCM(10mL)及びtert-ブチルアミン(0.62mL、5.94mmol、1.10当量)に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2400mg、11.34mmol、2.10当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をNaHCO3(水溶液)で希釈し、DCMで3回洗浄した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥し(相分離濾紙)、真空中で濃縮して、粗製のtert-ブチル3-(tert-ブチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートを得、それをさらに精製せずに使用した。
粗製のtert-ブチル3-(tert-ブチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(1310mg、5.41mmol、1当量)をメタノール(10mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(13.5mL、54.05mmol、10当量)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗製のN-(tert-ブチル)ピロリジン-3-アミン・2HClを得、それをさらに精製せずに使用した。
中間体12:N-シクロプロピルピロリジン-3-アミン・2HCl
Figure 2023532623000114
 tert-ブチル3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(1000mg、5.40mmol、1当量)をDCM(10mL)及びシクロプロピルアミン(0.41mL、5.94mmol、1.10当量)に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2400g、11.34mmol、2.10当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をNaHCO3(水溶液)で希釈し、DCMで3回洗浄した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥し(相分離濾紙)、真空中で濃縮して、粗製のtert-ブチル3-(シクロプロピルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートを得、それをさらに精製せずに使用した。
粗製のtert-ブチル3-(シクロプロピルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(1220mg、5.39mmol、1当量)をメタノール(10mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(13.5mL、53.91mmol、10当量)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗製のN-シクロプロピルピロリジン-3-アミン・2HClを得、それをさらに精製せずに使用した。
中間体13:N-(シクロプロピルメチル)ピロリジン-3-アミン
Figure 2023532623000115
 tert-ブチル3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(1000mg、5.40mmol、1当量)を、DCM(10mL)及びシクロプロパンメチルアミン(0.42mL、5.94mmol、1.10当量)に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2400mg、11.34mmol、2.10当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をNaHCO3(水溶液)で希釈し、DCMで3回抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、乾燥し(相分離濾紙)、真空中で濃縮して、粗製のtert-ブチル3-((シクロプロピルメチル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートを得、それをさらに精製せずに使用した。
粗製のtert-ブチル3-((シクロプロピルメチル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(1340mg、5.58mmol、1当量)を、メタノール(10mL)に溶解し、ジオキサン中の4M HCl(13.9mL、55.75mmol、10当量)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をMeOH中で、10g SCXカートリッジ(MeOHで事前調整)に装填し、MeOH(2CV)、次いで、2.3M NH3/MeOH(3CV)で溶離した。アンモニア画分を真空中で濃縮して、粗製のN-(シクロプロピルメチル)ピロリジン-3-アミンを得、それをさらに精製せずに使用した。
中間体14:4-(ピロリジン-3-イル)モルホリン
Figure 2023532623000116
 tert-ブチル3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(1g、5.4mmol)及びモルホリン(0.52mL、5.94mmol)をDCM(10mL)に溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.4g、11.34mmol)を室温に添加し、反応物を18時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、水及びブラインで洗浄し、相分離器を使用して層を分離した。溶媒を真空中で除去して、粗製のtert-ブチル3-モルホリノピロリジン-1-カルボキシレートを得、それをさらに精製せずに使用した。
tert-ブチル3-モルホリノピロリジン-1-カルボキシレート(1.38g、5.40mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(13.5mL、53.99mL)を室温で添加した。反応物を18時間撹拌し、溶媒を真空中で除去して、粗製の生成物を得、それをSCX 10gカートリッジ(MeOHで事前調整)により、MeOH(2CV)、次いで、2.3M NH3/MeOH(3CV)で溶離して精製した。アンモニア画分を真空中で濃縮して、粗製の4-(ピロリジン-3-イル)モルホリンを得、それをさらに精製せずに使用した。
中間体15:N-ブチルピロリジン-3-アミン・2HCl
Figure 2023532623000117
 tert-ブチル3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(1g、5.4mmol)及びブチルアミン(0.59mL、5.94mmol)をDCM(10mL)に溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.4g、11.34mmol)を室温で添加し、反応物を18時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、水及びブラインで洗浄し、相分離器を使用して層を分離した。溶媒を真空中で除去して、粗製のtert-ブチル3-(ブチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートを得、それをさらに精製せずに使用した。
tert-ブチル3-(ブチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.31g、5.41mmol)を、メタノール(10mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(13.5mL、13.5mL)を室温で添加した。反応物を18時間撹拌し、溶媒を真空中で除去して、粗製のN-ブチルピロリジン-3-アミンを得、それをさらに精製せずに使用した。
中間体16:N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-3-アミン・2HCl
Figure 2023532623000118
 tert-ブチル3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(1.31g、7.07mmol)及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(787mg、7.78mmol)をDCM(50mL)に溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.14g、14.84mmol)を室温で添加し、反応物を18時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、水及びブラインで洗浄し、相分離器を使用して層を分離した。溶媒を真空中で除去して、粗製のtert-ブチル3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートを得、それをさらに精製せずに使用した。
tert-ブチル3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.82g、4.74mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(20.0mL、80mmol)を室温で添加した。反応物を18時間撹拌し、溶媒を真空中で除去して、粗製のN-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-3-アミン・2HClを得、それをさらに精製せずに使用した。
中間体17:6-ブロモ-8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン
Figure 2023532623000119
 水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、256mg、6.4mmol)を、メタノール(30mL)中の6,8-ジブロモ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン(1.69g、5.8mmol)の混合物に少しずつ添加し、反応物を24時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに入れ、水及びブラインで洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、6-ブロモ-8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジンを得、それをさらに精製せずに使用した。
中間体18:N-(ピロリジン-3-イルメチル)シクロプロパンアミン.2HCl
Figure 2023532623000120
 tert-ブチル3-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(2g、10mmol)、シクロプロピルアミン(630mg、11mmol)、ジクロロメタン(60mL)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.45g、21mmol)を合わせ、室温で18時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固して、tert-ブチル3-((シクロプロピルアミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.29g)を透明な油状物として得、それを粗製で、次のステップで使用した。
tert-ブチル3-((シクロプロピルアミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.29g、9.54mmol)、MeOH(20ml)及びジオキサン中4N HCl(10ml)を合わせ、室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発乾固して、標題化合物を透明な油状物として得、それを粗製で、次のステップで使用した。
中間体19:N-メチル-N-(ピロリジン-3-イルメチル)プロパン-2-アミン.2HCl
Figure 2023532623000121
 tert-ブチル3-((イソプロピルアミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.83mmol)をDMF(3ml)に溶解し、次いで、水素化ナトリウム(60%、50mg、1.24mmol)及びヨードメタン(51ul、0.83mmol)を室温で添加し、65時間撹拌した。次いで、反応混合物をLiCl水溶液(4%)でクエンチし、酢酸エチル(×2)で抽出し、相分離紙で乾燥し、蒸発乾固して、tert-ブチル3-((イソプロピル(メチル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(190mg)を透明な油状物として得、それを粗製で、次のステップで使用した。
tert-ブチル3-((イソプロピル(メチル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(190mg、0.74mmol)、MeOH(3ml)及びジオキサン中4N HCl(1.9ml)を合わせ、室温で19時間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発乾固して、標題化合物を油状物として得、それを粗製で、次のステップで使用した。
中間体20:N-(ピロリジン-3-イルメチル)プロパン-2-アミン.2HCl
Figure 2023532623000122
 tert-ブチル3-((イソプロピルアミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(300mg、1.24mmol)、MeOH(5ml)及びジオキサン中4N HCl(4ml)を合わせ、室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発乾固して、標題化合物を白色の固体として得、それを粗製で、次のステップで使用した。
中間体21:6-メトキシ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-アミン.2HBr
Figure 2023532623000123
 方法L Boc保護に従って、3-メトキシピリジン-4-アミン(370mg、2.98mmol、1当量)から。粗製物を、シリカクロマトグラフィー、シクロヘキサン中0～100%EtOAcの溶離勾配を使用して精製した。所望の物質を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、tert-ブチル(3-メトキシピリジン-4-イル)カルバメート(590mg、88%)を白色の固体として得た。LCMS (ES+) 225 (M+H)+
方法M アミノピリジニウム塩形成に従って、tert-ブチル(3-メトキシピリジン-4-イル)カルバメート(590mg、2.63mmol、1当量)から。LCMSは、出発材料の消費及び正確な標的質量イオン(240)を有する新たなピークを示した。反応混合物を後処理せずに、次のステップに進めた(収率100%と仮定)。
方法N 1,3二極性付加に従って、1-アミノ-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メトキシピリジン-1-イウム2,4-ジニトロフェノレート(1114mg、2.63mmol、1当量)から。反応混合物を真空中でシリカ上で濃縮し、粗製物をシリカクロマトグラフィー、シクロヘキサン中0～75%EtOAcの溶離勾配により精製した。所望の物質を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、エチル5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-メトキシ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート(169mg、18%)をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+) 350 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.37 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.44 (t, J=7.1 Hz, 3H).
方法O HBr脱カルボキシル化に従って、エチル5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-メトキシ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート(169mg、0.484mmol、1当量)から。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製の6-メトキシ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-アミン.2HBrを茶色の油状物として得た。さらに精製せずに、次のステップに進めた。
中間体22:エチル5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-フルオロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート及び中間体23:エチル5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フルオロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート
Figure 2023532623000124
 方法L Boc保護に従って、3-フルオロピリジン-4-アミン(925mg、8.25mmol、1当量)から。粗製物を、シリカクロマトグラフィー、シクロヘキサン中0～100%EtOAcの溶離勾配を使用して精製した。所望の物質を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、tert-ブチル(3-フルオロピリジン-4-イル)カルバメート(1453mg、83%)を白色の固体として得た。LCMS (ES+) 213 (M+H)+
方法M アミノピリジニウム塩形成に従って、tert-ブチル(3-フルオロピリジン-4-イル)カルバメート(503mg、2.37mmol、1当量)から。LCMSは、出発材料の消費及び正確な標的質量イオン(228)を含む新たなピークを示した。反応混合物を、後処理せずに次のステップに進めた(収率100%と仮定)。
方法N 1,3二極性付加に従って、1-アミノ-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フルオロピリジン-1-イウム2,4-ジニトロフェノレート(1278mg、3.11mmol、1当量)から。反応混合物を真空中でシリカ上で濃縮し、粗製物をシリカクロマトグラフィー、シクロヘキサン中0～20%EtOAcの溶離勾配により精製した。標的質量を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、エチル5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-フルオロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート及びエチル5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フルオロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレートの混合物を得た。粗製物を、シリカクロマトグラフィー、シクロヘキサン中0～18%EtOAcの溶離勾配を使用して再精製して、標題化合物を得た。
エチル5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-フルオロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート(生成物1)、黄色の固体(127mg、12%)としてLCMS (ES+) 338 (M+H)+
エチル5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フルオロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート(生成物2)、黄色の固体(265mg、25%)としてLCMS (ES+) 338 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 - 8.18 (m, 1H), 7.90 (dd, J=7.0, 7.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.35 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.40 (t, J=7.3 Hz, 3H).
中間体24:6-フルオロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-アミン.2HBr
Figure 2023532623000125
 方法O HBr脱カルボキシル化に従って、エチル5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-フルオロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート(127mg、0.376mmol、1当量)から。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製の6-フルオロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-アミン.2HBrを茶色固体として得た。さらに精製せずに次のステップに進めた。
中間体25:エチル5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート及び
中間体26:エチル5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,4-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート
Figure 2023532623000126
 方法L Boc保護に従って、3-メチルピリジン-4-アミン(600mg、5.55mmol、1当量)から。粗製物を、シリカクロマトグラフィー、シクロヘキサン中0～100%EtOAcの溶離勾配を使用して精製した。所望の物質を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、tert-ブチル(3-メチルピリジン-4-イル)カルバメート(939mg、81%)を白色の固体として得た。LCMS (ES+) 209 (M+H)+
方法M アミノピリジニウム塩形成に従って、tert-ブチル(3-フルオロピリジン-4-イル)カルバメート(939mg、4.51mmol、1当量)から。LCMSは、出発材料の消費及び正確な標的質量イオン(224)を含む新たなピークを示した。反応混合物を後処理せずに次のステップに進めた(収率100%と仮定)。
方法N 1,3二極性付加に従って、1-アミノ-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルピリジン-1-イウム2,4-ジニトロフェノレート(1835mjg、4.51mmol、1当量)から。反応混合物を真空中でシリカ上で濃縮し、粗製物をシリカクロマトグラフィー、シクロヘキサン中0～50%EtOAcの溶離勾配により精製した。所望の物質を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、標題化合物を得た。
エチル5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート(生成物1)、黄色の油状物(516mg、34%)としてLCMS (ES+) 334 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.37 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.44 (dd, J=7.2, 7.2 Hz, 3H).
エチル5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,4-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート(生成物2)、黄色の固体(253mg、18%)としてLCMS (ES+) 334 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.35 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3H).
中間体27:2,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-アミン.2HBr
Figure 2023532623000127
 方法O HBr脱カルボキシル化に従って、エチル5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート(250mg、0.750mmol、1当量)から。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製の2,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-アミン2HBrを茶色の油状物として得た。さらに精製せずに次のステップに進めた。
中間体28:6-エトキシ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-アミン
Figure 2023532623000128
 方法L Boc保護に従って、3-エトキシピリジン-4-アミン(2200mg、15.9mmol、1当量)から。tert-ブチル(3-エトキシピリジン-4-イル)カルバメートを黄色の固体として。さらに精製せずに次のステップに進めた。
方法M アミノピリジニウム塩形成に従って、tert-ブチル(3-エトキシピリジン-4-イル)カルバメート(4200mg、17.6mmol、1当量)から。LCMSは、出発材料の消費及び正確な標的質量イオン(254)を含む新たなピークを示した。反応混合物を後処理せずに、次のステップに進めた(収率100%と仮定)。
方法N 1,3二極性付加に従って、1-アミノ-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-エトキシピリジン-1-イウム2,4-ジニトロフェノレート(7702mg、17.626mmol、1当量)から。反応混合物を真空中でシリカ上で濃縮し、粗製物をシリカクロマトグラフィー、シクロヘキサン中0～60%EtOAcの溶離勾配により精製した。所望の物質を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、エチル5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-エトキシ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート(380mg、5%)を黄色の固体として得た。LCMS (ES+) 364 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 4.27 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.16 (dt, J=7.5, 14.6 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.50 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.37 - 1.33 (m, 3H).
方法O HBr脱カルボキシル化に従って、エチル5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-エトキシ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート(380mg、0.941mmol、1当量)から。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製の6-メトキシ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-アミン.2HBrを茶色の油状物として得た。粗製物を5g SCXカートリッジ(MeOHで事前調整)に装填した。残渣をMeOHで、次いで、MeOH中7M NH3で溶離した。アンモニア画分を真空中で濃縮して、6-エトキシ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-アミンを淡褐色の油状物として得た。さらに精製せずに、次のステップに進めた。
中間体29:6-(ジフルオロメトキシ)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン
Figure 2023532623000129
 5-ブロモ-1H-インダゾール-6-オール(900mg、4.22mmol、1当量)、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(1288mg、8.45mmol、2当量)、Cs2CO3(2065mg、6.34mmol、1.5当量)をDMF(10mL)に溶解し、反応混合物を100℃で、密閉管内で18時間撹拌した。EtOAc及びH2Oを添加し、層を分離した。水層をEtOAc(×2)で洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(相分離濾紙)、真空中で濃縮した。粗製物をシリカクロマトグラフィー、シクロヘキサン中5～100%EtOAcの溶離勾配により精製した。所望の物質を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、5-ブロモ-6-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール(490mg、44%)を黄色の固体として得た。LCMS (ES+) 253, 265 (M+H)+ (Br)
5-ブロモ-6-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール(490mg、1,86mmol、1当量)をEtOAc(50mL)に溶解し、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(413mg、2.79mmol、1.5当量)を添加し、R.Mを室温で16時間撹拌した。EtOAc及びH2Oを添加し、層を分離した。水層をEtOAc(×2)で洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(相分離濾紙)、真空中で濃縮して、5-ブロモ-6-(ジフルオロメトキシ)-2-メチル-2H-インダゾール(400mg、77%)を得た。LCMS (ES+) 277, 279 (M+H)+ (Br) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (t, J=74.6 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H).
5-ブロモ-6-(ジフルオロメトキシ)-2-メチル-2H-インダゾール(400mg、1.44mmol、1当量)、ジフェニルメタンイミン(0.24mL、1.44mmol、1当量)、Cs2CO3(706mg、2.16mmol、1.5当量)、Pd(OAc)2(32mg、0.14mmol、0.1当量)、rac-BINAP(90mg、0.14mmol、0.1当量)をTHF(5mL)中で合わせ、混合物をN2で15分間、パージした。反応混合物を80℃で18時間、密閉管内で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、混合物を水で希釈し、水相をEtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(相分離濾紙)、溶媒を真空中で除去した。粗製物を、シリカクロマトグラフィー、シクロヘキサン中0～75%EtOAcの溶離勾配を使用して精製した。所望の物質を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、N-(6-(ジフルオロメトキシ)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-1,1-ジフェニルメタンイミンを得た。まだ不純物が存在したが、さらに精製せずに次のステップに進めた。
N-(6-(ジフルオロメトキシ)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-1,1-ジフェニルメタンイミン(220mg、0.48mmol、1当量)をMeOH(10mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(0.48mL、1.91mmol、4当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、6-(ジフルオロメトキシ)-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン.2HClを赤色の固体として得た。さらに精製せずに次のステップに進めた。
中間体30:5-クロロ-N-(6-メトキシ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000130
 方法H TCFHカップリングに従って、5-クロロピラジン-2-カルボン酸(321mg、2.02mmol、1当量)及び6-メトキシ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-アミン.2HBr(858mg、2.02mmol、1当量)から。反応混合物をH2Oで希釈し、固体を濾過した。固体をMeCN:H2O(1:2)(×3)で洗浄して、5-クロロ-N-(6-メトキシ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(327mg、純度80%、40%)を黄色の固体として得た。LCMS (ES+) 318 (M+H)+
中間体31:(6-ブロモ-8-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メタノール
Figure 2023532623000131
 5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-アミン(2g、10.47mmol)及びブロモピルビン酸エチル(1.4mL、11.52mmol)をエタノール(50mL)に溶解し、還流状態で18時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去して、残渣を得た。残渣をEtOAcに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。EtOAc層を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空中で除去して、残渣を得、それを、シリカクロマトグラフィー、0～50%EtOAc/シクロヘキサンの溶離勾配を使用して精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体(1.76g、59%)として得た。
メチル6-ブロモ-8-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(1.76g、6.13mmol)をTHF(50mL)に溶解し、-78℃に冷却した。トルエン中1M DIBAL(12.88mL、12.88mmol)を滴下添加し、反応物を18時間かけて室温に加温した。反応物を氷浴内で0℃に冷却し、水の添加によりクエンチした。水層をEtOAc×3で抽出し、有機層を乾燥した(MgSO4)。溶媒を真空中で除去して、残渣を得、それを、シリカクロマトグラフィー、0～100%EtOAc/シクロヘキサンの溶離勾配を使用して精製して、標題化合物を透明な油状物(1.1g、73%)として得た。
中間体32:(S)-5-(3-(((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸リチウム
Figure 2023532623000132
 (R)-3-(アミノメチル)-1-Boc-ピロリジン(1000mg、4.99mmol、1.00当量)、(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(1.0mL、4.99mmol、1.00当量)及びメチルアルコール(50.00mL)を合わせた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(345mg、5.49mmol、1.10当量)を、続いて、酢酸(0.20mL)を添加した。次いで、反応物を55℃に2日間ホットブロック加熱した。反応物を室温に冷却した。ジクロロメタンで希釈し、10%NaOH溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮して、tert-ブチル(3R)-3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート及びtert-ブチル(R)-3-((ジシクロプロピルアミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートの混合物を透明な油状物(1.29g)として得、それを粗製で、次のステップで使用した。
tert-ブチル(3R)-3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート及びtert-ブチル(R)-3-((ジシクロプロピルアミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.20g、4.99mmol、1.00当量)、メチルアルコール(10mL)及びジオキサン中4M塩化水素(5.0mL、20.0mmol、4.01当量)の混合物を合わせ、室温で23時間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮し、ジクロロメタンと15%NaOH水溶液との間で分配した。有機層を真空中で濃縮して、N-[[(3S)-ピロリジン-3-イル]メチル]シクロプロパンアミン二塩酸塩及び(S)-N-シクロプロピル-N-(ピロリジン-3-イルメチル)シクロプロパンアミン二塩酸塩の混合物を透明なゴム状物(718mg)として得、それをそのまま、次のステップで使用した。
N-[[(3S)-ピロリジン-3-イル]メチル]シクロプロパンアミン及び(S)-N-シクロプロピル-N-(ピロリジン-3-イルメチル)シクロプロパンアミン二塩酸塩(700mg、4.99mmol、1.00当量)、メチル5-クロロ-2-ピラジンカルボキシレート(861mg、4.99mmol、1.00当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.0mL、11.5mmol、2.30当量)及び1,4-ジオキサン(100.00mL)の混合物を合わせ、16時間、100℃にホットブロック加熱した。反応物を室温に冷却し、反応混合物をそのまま、次のステップで使用した。
二炭酸ジ-tert-ブチル(1.1mL、5.00mmol、1.00当量)を先行するステップからの反応混合物に添加し、室温で2時間撹拌した。粗製の反応物を真空中でシリカ上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル5-[(3S)-3-[[tert-ブトキシカルボニル(シクロプロピル)アミノ]メチル]ピロリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボキシレートを透明なゴム状物(682mg)として得た。そのまま次のステップで使用した。LCMS (ES+) 377 (M+H)+
メチル5-[(3S)-3-[[tert-ブトキシカルボニル(シクロプロピル)アミノ]メチル]ピロリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボキシレート(682mg、1.81mmol、1.00当量)、水酸化リチウム一水和物(76mg、1.81mmol、1.00当量)、メチルアルコール(30.00mL)及び水(3.00mL)を合わせ、16時間、50℃にホットブロック加熱した。真空中で濃縮して、[5-[(3S)-3-[[tert-ブトキシカルボニル(シクロプロピル)アミノ]メチル]ピロリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボニル]オキシリチウムを白色の固体(672mg)として得た。LCMS (ES+) 363 (M+H)+ 酸として.
中間体33:N-[[(3R)-ピロリジン-3-イル]メチル]シクロプロパンアミン二塩酸塩
Figure 2023532623000133
 N-[[(3R)-ピロリジン-3-イル]メチル]シクロプロパンアミン二塩酸塩を、そのエナンチオマーN-[[(3S)-ピロリジン-3-イル]メチル]シクロプロパンアミン二塩酸塩と同じ化学作用を使用して作製し、そのまま次のステップで使用した。
中間体34:(R)-5-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸リチウム
Figure 2023532623000134
 (R)-(+)-1-Boc-3-アミノピロリジン(1000mg、5.37mmol、1.00当量)、(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(1.1mL、5.37mmol、1.00当量)及びメチルアルコール(50.00mL)を合わせた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(371mg、5.91mmol、1.10当量)を、続いて、酢酸(0.20mL)を添加した。次いで、反応物を20時間、55℃にホットブロック加熱した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、10%NaOH溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮して、tert-ブチル(3R)-3-(シクロプロピルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートを透明な油状物(1.11g)として得、それをそのまま次のステップで使用した。
tert-ブチル(3R)-3-(シクロプロピルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.11g、4.91mmol、1.00当量)、メチルアルコール(10.00mL)及びジオキサン中4M塩化水素(5.0mL、20.0mmol、4.07当量)を合わせ、室温で20時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、(3R)-N-シクロプロピルピロリジン-3-アミン二塩酸塩を白色の半固体(985mg)として得、それをそのまま、次のステップで使用した。
(3R)-N-シクロプロピルピロリジン-3-アミン二塩酸塩(985mg、4.95mmol、1.00当量)、メチル5-クロロ-2-ピラジンカルボキシレート(854mg、4.95mmol、1.00当量)、1,4-ジオキサン(100.00mL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.0mL、11.5mmol、2.32当量)を合わせ、3日間、100℃にホットブロック加熱した。反応物を室温に冷却し、粗製で次のステップで使用した。
二炭酸ジ-tert-ブチル(1.1mL、5.00mmol、1.01当量)を先行するステップからの反応混合物に添加し、3日間、撹拌した。反応物を真空中でシリカ上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル5-[(3R)-3-[tert-ブトキシカルボニル(シクロプロピル)アミノ]ピロリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボキシレートを淡黄色のゴム状物(436mg)として得、それをそのまま、次のステップで使用した。LCMS (ES+) 363 (M+H)+
メチル5-[(3R)-3-[tert-ブトキシカルボニル(シクロプロピル)アミノ]ピロリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボキシレート(436mg、1.20mmol、1.00当量)、水酸化リチウム一水和物(50mg、1.20mmol、1.00当量)、メチルアルコール(30.00mL)及び水(3.00mL)を合わせ、20時間、55℃にホットブロック加熱した。反応物を真空中で濃縮して、[5-[(3R)-3-[tert-ブトキシカルボニル(シクロプロピル)アミノ]ピロリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボニル]オキシリチウムを淡褐色のガラス状物(349mg)として得た。LCMS (ES+) 349 (M+H)+ 酸として.
中間体35:N-(アゼチジン-3-イルメチル)シクロプロパンアミン
Figure 2023532623000135
 シクロプロピルアミン(2.1mL、29.7mmol)、tert-ブチル3-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレート(5.00g、27.0mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(12.59g、59.4mmol)をジクロロメタン(50.00mL)中で合わせ、室温で17時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)を反応混合物に添加し、10分間、激しく撹拌した。有機層を収集し、水及びブラインで洗浄し、その後、相分離器に通し、濃縮乾固して、標題化合物を透明な油状物(5.1g、83%)として得、それをそのまま、次のステップに進めた。
tert-ブチル3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]アゼチジン-1-カルボキシレート(3.00g、13.3mmol、1.00当量)及びトリフルオロ酢酸(5.1mL、66.3mmol、5.00当量)をジクロロメタン(30mL)中で合わせ、室温で72時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、SCXカートリッジに装填し、DCM/MeOH(1:1)で洗浄した。化合物を、DCM/MeOH/MeOH中7Mアンモニア(5:5:1)を使用して放出し、濃縮乾固して、N-(アゼチジン-3-イルメチル)シクロプロパンアミンを無色の油状物(1.19g、71%)として得た。注:複数回の溶離が、SCXカートリッジから生成物を放出するために必要であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ , 3.74 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 2.94 - 2.91 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 0.46 - 0.40 (m, 2H), 0.33 - 0.28 (m, 2H).
中間体36:3-(アゼチジン-3-イル)-1-メチルピペリジン塩酸塩
Figure 2023532623000136
 メタノール(1mL)中のtert-ブチル3-(ピペリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(250mg、1.04mmol)、ホルムアルデヒド(37%溶液、3.9mL、52.0mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(441mg、2.08mmol)の混合物を20時間、撹拌した。水を添加し、有機層をDCMで抽出した。合わせた有機層を相分離器に通し、減圧下で濃縮して、粗製の物質をオフホワイト色のゴム状物として得、それをさらに精製せずに用いた(tert-ブチル3-(1-メチルピペリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート、330mg)。
ジオキサン中4M HCl(8.7mL、34.7mmol)及びメタノール(8.7mL)中のtert-ブチル3-(1-メチルピペリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(265mg、1.04mmol)の溶液を20時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の物質を無色の油状物として得、それをさらに精製せずに使用した(3-(アゼチジン-3-イル)-1-メチルピペリジン塩酸塩、310mg)。MS (ES+) 155.1 [M-HCl+H]+.
中間体37:3-(アゼチジン-3-イル)-1-シクロプロピルピペリジン塩酸塩
Figure 2023532623000137
 メタノール(10mL)及び酢酸(0.1mL)中のtert-ブチル3-(ピペリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(250mg、1.04mmol)、1-(エトキシシクロプロキシ)トリメチルシラン(0.23mL、1.14mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムの混合物を20時間、50℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、デカンテーションし、減圧下で濃縮して、粗製の物質をオレンジ色のゴムとして得、それをさらに精製せずに進めた(tert-ブチル3-(1-シクロプロピルピペリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート、224mg)。MS (ES+) 281.2 [M+H]+.
ジオキサン中4M HCl(6.7mL、26.6mmol)及びメタノール(6.7mL)中のtert-ブチル3-(1-シクロプロピルピペリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(224mg、0.799mmol)の溶液を20時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の物質を無色の油状物として得、それをさらに精製せずに使用した(3-(アゼチジン-3-イル)-1-シクロプロピルピペリジン塩酸塩、144mg)。MS (ES+) 181.1 [M-HCl+H]+.
中間体38:5-クロロ-N-(6-エトキシ-2-メチル-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000138
 N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の6-エトキシ-5-ニトロ-1H-インダゾール(2.30g、11.1mmol)及び炭酸カリウム(1.69g、12.2mmol)の懸濁液に、ヨードメタン(0.76mL、12.2mmol)を滴下添加し、反応物を終夜撹拌した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、有機層を分離し、EtOAcでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、デカンテーションし、減圧下で濃縮した。粗製の物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0～100%EtOAc、80gカラム)により精製した。生成物含有画分を減圧下で濃縮して、標題化合物を淡褐色の固体(586mg、収率23%)として得た。MS (ES+) 222.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 5H), 1.49 (t, J=7.0 Hz, 3H).
エタノール(25mL)中の6-エトキシ-2-メチル-5-ニトロ-インダゾール(580mg、2.62mmol)及び1-メチル-1,4-シクロヘキサジエン(2.9mL、26.2mmol)の十分に脱気した懸濁液に、炭素上の10%パラジウム(279mg、2.62mmol)を添加し、反応物を終夜70℃に加熱した。24時間後に、反応物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、茶色のゴム状物を得、粗製の物質をそのまま、さらに精製せずに次のステップで使用した(460mg、収率92%)。MS (ES+) 192.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.72 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.49 (t, J=7.0 Hz, 3H).
アセトニトリル(12mL)中の6-エトキシ-2-メチル-インダゾール-5-アミン(460mg、2.41mmol)、5-クロロ-2-ピラジンカルボン酸(381mg、2.41mmol)、クロロ-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(810mg、2.89mmol)及び1-メチルイミダゾール(0.58mL、7.22mmol)の懸濁液を窒素下で、週末にかけて撹拌した。反応混合物を水で希釈し、15分間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを採取し、減圧下で乾燥させて、5-クロロ-N-(6-エトキシ-2-メチル-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを黄色の粉末(410mg、収率51%)として得た。MS (ES+) 332.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 9.27 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.62 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.22 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 1.57 (t, J=7.0 Hz, 3H).
中間体39:N-(アゼチジン-3-イルメチル)シクロプロパンアミン二塩酸塩
Figure 2023532623000139
 ジクロロメタン(15mL)中のtert-ブチル3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(500mg、2.44mmol)及びデス-マーチンペルヨージナン(1.24g、2.92mmol)の懸濁液を室温で2時間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液(10%w/v)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、20分間撹拌した。混合物を相分離器に通し、有機層を減圧下で濃縮して、無色の油状物を得、それをさらに精製せずに用いた(480mg、収率97%)。
ジクロロメタン(10mL)中のtert-ブチル3-フルオロ-3-ホルミル-アゼチジン-1-カルボキシレート(240mg、1.18mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(526mg、2.48mmol)及びシクロプロピルアミン(0.090mL、1.30mmol)の混合物を窒素下で、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、10分間撹拌した。混合物を相分離器に通し、有機層を減圧下で濃縮して、粗製の物質を淡黄色のゴム(250mg、収率87%)を得た。
ジオキサン中4M塩化水素(5.0mL、20.0mmol)及びメタノール(5mL)中のtert-ブチル3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-3-フルオロ-アゼチジン-1-カルボキシレート(250mg、1.02mmol)の溶液を室温で3日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の物質を淡褐色の固体として得、それをさらに精製せずに用いた(210mg、収率95%)。
中間体40:1-(アゼチジン-3-イルメチル)-3-メトキシ-アゼチジン
Figure 2023532623000140
 tert-ブチル3-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレート(0.50g、2.70mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.26g、5.94mmol)及び3-メトキシアゼチジン塩酸塩(334mg、2.70mmol)をジクロロメタン(50mL)中で合わせ、室温で17時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を反応混合物に添加し、10分間激しく撹拌した。有機層を収集し、水及びブラインで洗浄し、その後、相分離器に通し、濃縮乾固して、tert-ブチル3-[(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メチル]アゼチジン-1-カルボキシレートを透明な油状物(700mg)として得、それをさらに精製せずに使用した。
tert-ブチル3-[(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メチル]アゼチジン-1-カルボキシレート(700mg、2.73mmol)及びトリフルオロ酢酸(1.0mL、13.7mmol)をジクロロメタン(30mL)中で合わせ、室温で21時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、DCM:MeOH(1:1、20mL)に溶解し、SCXカートリッジに通した。カラムをDCM:MeOH(1:1)で溶離して、TFAを除去し、生成物を、DCM:MeOH:MeOH中7M NH3(5:5:1)を使用して放出した。生成物含有画分を濃縮乾固して、1-(アゼチジン-3-イルメチル)-3-メトキシ-アゼチジンを無色の油状物(400mg)として得た。
中間体41:1-シクロプロピル-3,3'-ビアゼチジン
Figure 2023532623000141
 tert-ブチル[3,3'-ビアゼチジン]-1-カルボキシレート(80mg、0.38mmol)、(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(0.15mL、0.75mmol)、メタノール(2.5mL)、酢酸(0.01ml)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(47mg、0.75mmol)を合わせ、50℃で18時間撹拌した。混合物をDCMと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配し、乾燥し、蒸発して、tert-ブチル1'-シクロプロピル-[3,3'-ビアゼチジン]-1-カルボキシレート(103mg)を無色の油状物として得、それを粗製で次のステップで使用した。
tert-ブチル1'-シクロプロピル-[3,3'-ビアゼチジン]-1-カルボキシレート(100mg、0.38mmol)、DCM(1ml)及びTFA(1ml)を合わせ、室温で65時間撹拌した。反応混合物をSCXにより精製して、1-シクロプロピル-3,3'-ビアゼチジンを粗製の黄色の油状物(56mg)として得、それをそのまま次のステップで使用した。
中間体41a:2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-アミン
Figure 2023532623000142
 35%アンモニア水溶液(8mL)中の6-ブロモ-2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン(WO2015/197503に従って調製、991mg、4.38mmol)及びCuSO4(401mg、2.51mmol)の混合物をマイクロ波照射下で3時間、90℃に加熱した。室温に冷却した後に、物質を、セライトを通して濾過し、水及びメタノールで洗浄した。濾液を2M HClでpH4に酸性化し、次いで、濃縮した。残渣を70g SCXカートリッジに施与し、MeOH100mL、次いで、2.3M NH3/MeOH150mLで溶離した。アンモニア画分を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶離、0～20%MeOH/DCM)により精製して、2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-アミンを茶色の粉末(450mg、2.77mmol、63%)として得た。
中間体H1:5-クロロ-N-(8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000143
 3-クロロ-5-ニトロ-ピリジン-2-アミン(0.0010g、5.76μmol)、1-ブロモ-2,2-ジメトキシプロパン(0.0012mL、9.22μmol)、ピリジニウムp-トルエンスルホネート(0.00014g、0.576μmol)及びIPA(10.00mL)を合わせ、R.Mを95℃で4.5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、IPAで洗浄して、所望の生成物(純度91%、1.5g、定量的)を得た。LCMS (ES+) 212 (M+H)+, RT 1.35分.
酢酸(1mL)中の8-クロロ-2-メチル-6-ニトロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(300mg、1.42mmol)及び鉄(396mg、7.09mmol)を60℃で1時間撹拌した。反応混合物をSCXカートリッジに装填し、MeOH中のNH3(7M)を使用して通した。濾液を濃縮し、DCMで希釈し、15mol%NaOH水溶液で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、所望の生成物(211mg、82%)を得た。LCMS (ES+) 181 (M+H)+, RT 1.05分.
アセトニトリル(8.00mL)中の8-クロロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン(211mg、1.16mmol)、5-クロロ-2-ピラジンカルボン酸(184mg、1.16mmol)、クロロ-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(489mg、1.74mmol)及び1-メチルイミダゾール(0.28mL、3.49mmol)を窒素下で、16時間、室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、DCMで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をシリカ上で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、シクロヘキサン/EtOAc(0～100%勾配)で溶離して精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、所望の生成物(211mg、75%)を得た。LCMS (ES+) 322 (M+H)+, RT 1.23分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.21 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H).
中間体H2(5-クロロ-N-(8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド)
Figure 2023532623000144
 5-ブロモ-3-メトキシ-ピリジン-2-アミン(3.57g、17.6mmol)、1-ブロモ-2,2-ジメトキシプロパン(3.8mL、28.1mmol)、ピリジニウムp-トルエンスルホネート(0.44g、1.76mmol)及びIPA(10.00mL)を合わせた。R.Mを95℃で5時間撹拌した。反応混合物を3:1 DCM/IPAで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、6-ブロモ-8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(4.2g、96%)を得た。LCMS (ES+) 242 (M+H)+, RT 1.02分. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.44 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.66 (1H, s), 6.81 (1H, d, J=1.5 Hz), 3.95 (3H, s), 2.32 (3H, s).
6-ブロモ-8-メトキシ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(1.01g、4.19mmol)、ヨウ化銅(I)(0.16g、0.838mmol)、炭酸カリウム(0.87g、6.28mmol)、水酸化アンモニウム溶液(0.26mL、6.28mmol)、L-プロリン(0.19g、1.68mmol)及びDMSO(10.00mL)を反応フラスコに添加した。反応物容器を密閉し、16時間、90℃で加熱した。反応混合物をSCXカートリッジに、MeOH及びMeOH中NH3(7M)を用いて通し、適切な画分を真空中で濃縮して、所望の生成物(1.19g、99%)を得た。LCMS (ES+) 179 (M+H)+.
アセトニトリル(8.00mL)中の8-メトキシ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン(326mg、1.84mmol)、5-クロロ-2-ピラジンカルボン酸(292mg、1.84mmol)、クロロ-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(774mg、2.76mmol)及び1-メチルイミダゾール(0.44mL、5.52mmol)を窒素下で16時間、室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、3:1 DCM:IPAで希釈し、ブラインで洗浄した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーにより、シクロヘキサン/EtOAc(0～100%勾配)で溶離して精製して、5-クロロ-N-(8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(909mg、87%)を得た。LCMS (ES+) 317 (M+H)+.
中間体H3:5-((1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)オキシ)-N-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000145
 HBTU(1.88g、4.96mmol、1.00当量)、トリエチルアミン(3.5mL、24.8mmol、5.00当量)、5-クロロ-2-ピラジンカルボン酸(0.79g、4.96mmol、1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(10.00mL)及び7-フルオロ-2-メチル-インダゾール-5-アミン塩酸塩(1.00g、4.96mmol、1.00当量)を合わせ、室温で17時間撹拌した。LCMSは、予測された塩素化物質が存在しないことを示し、代わりに、HOBt付加物が形成した。反応混合物をEtOAcと水との間で分配した。水層をEtOAcで複数回洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。注.有意な量のHOBt付加物が水層中に残留した。物質をフラッシュシリカクロマトグラフィー(勾配溶離c-hexからEtOAc)により精製して、5-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-N-(7-フルオロ-2-メチル-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを淡黄色の固体(586mg、28%)として得た。LCMS (ES+) 405 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.48 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.25 - 8.20 (m, 2H), 7.87 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 4.20 (s, 3H).
中間体42:7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン塩酸塩
Figure 2023532623000146
 5-ブロモ-2,3-ジフルオロ-ベンズアルデヒド(5g、22.6mmol)、メトキシアミン塩酸塩(2.27g、27.1mmol)及び炭酸カリウム(6.88g、49.8mmol)をエチレングリコールジメチルエーテル(100mL)に添加した。反応物を18時間、45℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、ガラス焼結物を通して濾過し、収集した固体をEtOAcで洗浄した。収集した液体を真空中で濃縮して、5-ブロモ-2,3-ジフルオロベンズアルデヒドO-メチルオキシムを淡黄色の固体(6.82g、100%)として得た。
5-ブロモ-2,3-ジフルオロベンズアルデヒドO-メチルオキシム(5.66g、22.6mmol)を1,4-ジオキサン(150mL)に溶解し、ヒドラジン(3.6mL、0.113mol)を添加した。反応物を5日間、90℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーEtOAc/シクロヘキサン0～40%により精製して、5-ブロモ-7-フルオロ-2H-インダゾールをオフホワイト色の固体(3.83g、71%)として得た。
5-ブロモ-7-フルオロ-1H-インダゾール(3.83g、17.8mmol)を酢酸エチル(100mL)に溶解し、氷浴を使用して0℃に冷却した。テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(3.95g、26.7mmol)を少量ずつ添加し、添加が完了したら、反応物を室温に加温した。反応物を18時間、室温で撹拌した。反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出し、層を分離した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、シクロヘキサン中0～50%EtOAcで溶離して精製して、5-ブロモ-7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾールをオフホワイト色の固体(2.42g、55%)として得た。
5-ブロモ-7-フルオロ-2-メチル-インダゾール(2.42g、10.6mmol)を、脱気したテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、炭酸セシウム(5.16g、15.8mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.24g、1.06mmol)、(rac)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタレン(0.66g、1.06mmol)及びベンゾフェノンイミン(1.8mL、10.6mmol)を添加した。反応管を窒素でパージし、密閉した。反応物を18時間、80℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、固体を濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、EtOAc/シクロヘキサン0～100%で溶離して精製して、油状物(3g)を得た。1H NMR分析は、主に出発材料、5-ブロモ-7-フルオロ-2-メチル-インダゾールを、N-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-1,1-ジフェニルメタンイミンへの変換率35%で示した。
不純な物質(3.00g、4.58mmol、純度35%と仮定)を脱気テトラヒドロフラン(80mL)に溶解し、炭酸セシウム(2.24g、6.88mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.21g、0.917mmol)、(rac)-(+)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタレン(0.57g、0.917mmol)及びベンゾフェノンイミン(0.92mL、5.50mmol)を添加した。反応管を窒素でパージし、密閉した。反応物を24時間、80℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、固体を濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、残渣の油状物を得た。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、EtOAc/シクロヘキサン0～100%で溶離して精製して、N-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-1,1-ジフェニルメタンイミンをオフホワイト色の固体(2.56g、>100%)として得た。
N-(7-フルオロ-2-メチル-インダゾール-5-イル)-1,1-ジフェニル-メタンイミン(2.56g、7.77mmol)をメチルアルコール(10mL)に懸濁し、ジオキサン中4N塩化水素(19mL、77.7mmol)を室温で添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、淡黄色の固体を得た。EtOAcを添加し、形成したスラリーを約10分間撹拌した。固体を濾過し、さらなるEtOAcで洗浄して、標題化合物をオフホワイト色の固体(1.66g、95%)として得た。LCMS (ES+) 166 (M+H)+
中間体43:tert-ブチルシクロプロピル((2-オキソピロリジン-3-イル)メチル)カルバメート
Figure 2023532623000147
 ジクロロメタン(50mL)及びトリエチルアミン(1.9mL、13.5mmol)中の3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-オン(780mg、6.77mmol)の撹拌溶液に室温で、塩化メタンスルホニル(0.58mL、7.45mmol)を滴下添加した。反応物を18時間、室温で撹拌した。反応物を水の添加によりクエンチし、層を、相分離器を使用して分離した。DCMを真空中で除去して、(2-オキソピロリジン-3-イル)メチルメタンスルホネートを白色の固体(800mg、61%)として得た。
(2-オキソピロリジン-3-イル)メチルメタンスルホネート(800mg、4.14mmol)をアセトニトリル(15mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.7mL、12.4mmol)を、続いて、シクロプロピルアミン(1.7mL、24.8mmol)を添加した。反応管を密閉し、マイクロ波内で2時間、120℃で加熱した。溶媒を真空中で除去して、残渣を得、それをSCXクロマトグラフィー(5g、MeOH/DCM50%で、次いで、10%MeOH中7N NH3/MeOHで溶離)により精製した。アンモニア画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、3-((シクロプロピルアミノ)メチル)ピロリジン-2-オンを黄色の油状物(438mg、69%)として得た。
3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]ピロリジン-2-オン(438mg、2.84mmol)をジクロロメタン(30mL)に溶解した。二炭酸ジ-tert-ブチル(0.72mL、3.12mmol)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(17mg、0.142mmol)を添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、残渣を得、それをシリカクロマトグラフィー(10g、EtOAcで溶離)により精製して、標題化合物を透明な油状物(420mg、58%)として得た。
中間体44:5-クロロ-N-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000148
 5-クロロピラジン-2-カルボニルクロリド(223mg、1.26mmol)及び7-フルオロ-2-メチル-インダゾール-5-アミン塩酸塩(254mg、1.26mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.53mL、3.78mmol)を添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。反応物を水の添加によりクエンチし、水層をDCMで抽出した。層を、相分離器を使用して分離し、DCMを真空中で除去して、標題化合物を明褐色の固体(280mg、65%)として得た。さらに精製せずに次のステップで使用した。
中間体45:5-クロロ-N-(1H-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000149
 5-クロロピラジン-2-カルボニルクロリド(223mg、1.26mmol)及び2H-インダゾール-5-アミン(168mg、1.26mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.53mL、3.78mmol)を室温で添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。
反応物を水でクエンチし、水層をDCMで3回抽出した。層を、相分離器を使用して分離し、溶媒を真空中で除去して、標題化合物を茶色の固体(305mg、79%)として得た。さらに精製せずに、次のステップで使用した。
中間体46:5-クロロ-N-(4-フルオロ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000150
 4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-アミン(200mg、1.20mmol)、5-クロロ-2-ピラジンカルボン酸(191mg、1.20mmol)及び1-メチルイミダゾール(0.29mL、3.60mmol)をアセトニトリル(10mL)に懸濁した。クロロ-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(400mg、1.43mmol)を添加し、懸濁液を室温で18時間撹拌した。
形成した固体を濾取し、アセトニトリル及び水で洗浄した。固体を終夜、真空炉内で乾燥して、標題化合物をオフホワイト色の固体(250mg、67%)として得た。さらに精製せずに次のステップで使用した。
中間体47:5-(3-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸
Figure 2023532623000151
 tert-ブチルN-(アゼチジン-3-イルメチル)カルバメート(675mg、3.62mmol)、メチル5-クロロ-2-ピラジンカルボキシレート(625mg、3.62mmol)、炭酸セシウム(2373mg、7.28mmol)及び1,4-ジオキサン(25mL)を合わせ、終夜、還流状態で加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣をDCMに入れ、水で洗浄し、層を、相分離器を使用して分離した。DCMを真空中で除去して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより(25g、シクロヘキサン中EtOAc0～100%で溶離)精製して、黄色の油状物(870mg、74%)を得た。
メチル5-[3-[(tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル]アゼチジン-1-イル]ピラジン-2-カルボキシレート(250mg、0.776mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%、34mg、0.853mmol)を添加した。反応物を室温で1時間、撹拌した。ヨードメタン(0.048mL、0.776mmol)を添加し、反応物を18時間、室温で撹拌した。反応物をMeOHでクエンチし(エステル加水分解を回避するために)、溶媒を真空中で除去して、残渣の油状物を得た。さらに精製せずに次のステップで使用した。メチル5-[3-[[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]メチル]アゼチジン-1-イル]ピラジン-2-カルボキシレート(261mg、0.776mmol)をメチルアルコール(2mL)及び水(1mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(33mg、0.776mmol)を添加した。反応物を室温で18時間、撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水(2mL)に溶解した。pHを、1M HClでpH=3に調節し、水層をEtOAc×4で抽出した。有機層を分離し、疎水性フリットに通すことにより乾燥した。溶媒を真空中で除去して、標題化合物を透明な油状物(155mg、61%)として得た。さらに精製せずに次のステップで使用した。
中間体48:7-フルオロ-2,8-ジメチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン.HCl
Figure 2023532623000152
 4-フルオロ-3-メチル-ピリジン-2-アミン(500mg、3.96mmol、1.00当量)、N-ブロモスクシンイミド(706mg、3.96mmol)及びジクロロメタン(20mL)を合わせ、室温で2時間、撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発乾固して、茶色の固体を得、それを粗製で、次のステップで使用した。LCMS (ES+) 205/207 (M+H)+.
5-ブロモ-4-フルオロ-3-メチル-ピリジン-2-アミン(813mg、3.96mmol)(先行するステップからの粗製物)、1-ブロモ-2,2-ジメトキシプロパン(0.80mL、5.95mmol)、ピリジニウムp-トルエンスルホネート(100mg、0.396mmol)及び2-プロパノール(15mL)を密閉管内で合わせ、終夜、85℃にホットブロック加熱した。オフホワイト色の沈澱物が観察された。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、約10%NaOH水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機相を乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮して、6-ブロモ-7-フルオロ-2,8-ジメチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(856mg)を茶色の固体として得た。LCMS (ES+) 243/245 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 2.53 (d, J=2.5 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H).
炭酸セシウム(1721mg、5.28mmol)、酢酸パラジウム(II)(79mg、0.352mmol)、(±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタレン(219mg、0.352mmol)、6-ブロモ-7-フルオロ-2,8-ジメチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(856mg、3.52mmol)及びテトラヒドロフラン(20mL)を合わせ、反応混合物を、窒素を5分間吹き込むことにより脱気した。反応管を密閉し、週末にかけて85℃にホットブロック加熱した。反応混合物を、セライトプラグを通して濾過してセシウム塩を除去し、EtOAcですすいだ。有機相を真空中でシリカ上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。出発材料及び標的が同時に流れたようであった。622mg、淡褐色の固体。LCMS塩基性、保持時間=1.42分、243/245 M+H 出発材料、保持時間=1.70分、344 M+H標的。そのまま次のステップで使用。
ジオキサン(5.0mL、20.0mmol)中の6-ブロモ-7-フルオロ-2,8-ジメチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン及びN-(7-フルオロ-2,8-ジメチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-1,1-ジフェニル-メタンイミン(622mg、先行するステップから)、メチルアルコール(5mL)及び4M塩化水素の混合物を合わせ、室温で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固して、淡褐色の固体767mgを得た。LCMS分析は、6-ブロモ-7-フルオロ-2,8-ジメチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン及び7-フルオロ-2,8-ジメチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン.HClの混合物を示した。LCMS塩基性、保持時間=1.04分、180 M+H 標的、保持時間=1.42分、出発材料中に243/245ブロミド。そのまま次のステップで使用した。
[実施例1]
(R)-5-(2-エチルピペラジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000153
 ジオキサン(1mL)中の中間体1(150mg、0.49mmol)の溶液に、tert-ブチル(R)-3-エチルピペラジン-1-カルボキシレート(263mg、1.23mmol)を添加した。トリエチルアミン(0.1mL、0.74mmol)を添加し、反応物をマイクロ波内で30分間、140℃で加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、シリカクロマトグラフィー、0～10%酢酸エチル/シクロヘキサンの溶離勾配を使用して精製して、tert-ブチル(R)-3-エチル-4-(5-((8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートを得た。MS (ES+) 484 (M+H).
メタノール(2mL)中のtert-ブチル(R)-3-エチル-4-(5-((8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(140mg、0.29mmol)の溶液に、ジオキサン中4M塩酸(10mL)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、得られた粗製の生成物を逆相HPLCにより精製して、標的のTFA塩を得た。TFA塩をメタノール/DCM 1:1に溶解し、MP-炭酸塩を添加した。混合物を18時間放置した。MP-炭酸塩を濾過し、溶媒を真空中で除去して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 384 (M+H)+, RT 1.85分 (分析方法AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 9.22 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=1.1, 12.7 Hz, 1H), 4.47 - 4.44 (m, 1H), 4.32 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.14 - 2.98 (m, 3H), 2.81 (dd, J=2.9, 12.5 Hz, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.92 - 1.74 (m, 2H), 0.89 (t, J=7.5 Hz, 3H).
さらなる類似体を、同じ化学作用を使用して、市販か、又は合成されたアミンから調製した。一部の例では、Boc保護アミンを使用し、その場合、Boc基を、合成シークエンスの終了時に、ジオキサン中4N HCl(一般方法C)又はTFA/DCM(一般方法E)を使用して除去した。最終生成物をSCX及び/又は分取HPLCにより単離した。一部のエナンチオマーをキラルSFCにより分離し、その場合、キラリティーを任意に指定した。
Figure 2023532623000154
Figure 2023532623000155
Figure 2023532623000156
Figure 2023532623000157
[実施例12]
5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(エナンチオマー1+エナンチオマー2)
Figure 2023532623000158
 一般方法D及び次の量の:中間体1(127mg、0.41mmol)、N-(ピロリジン-3-イルメチル)シクロプロパンアミン二塩酸塩(87mg、0.41mmol)、炭酸セシウム(487mg、1.5mmol)及びDMF(3mL)を使用して調製した。粗製の物質を分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 410.2 (M+H)+, RT 3.59分 (分析方法BicarbBEHC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.17 (s, 1H), 8.95 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.50 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=0.8, 3.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=1.6, 13.1 Hz, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 3.03 - 2.95(m, 2H), 2.49 - 2.36(m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 0.17 - 0.12(m, 2H), 0.04 - -0.04 (m, 2H).
さらなる類似体を、同じ化学作用を使用して、市販か、又は合成されたアミンから調製した。一部の例では、Boc保護アミンを使用し、その場合、Boc基を、合成シークエンスの終了時に、ジオキサン中4N HCl(一般方法C)又はTFA/DCM(一般方法E)を使用して除去した。最終生成物をSCX及び/又は分取HPLCにより単離した。一部のエナンチオマーをキラルSFCにより分離し、その場合、キラリティーを任意に指定した。
Figure 2023532623000159
Figure 2023532623000160
Figure 2023532623000161
Figure 2023532623000162
Figure 2023532623000163
Figure 2023532623000164
Figure 2023532623000165
Figure 2023532623000166
Figure 2023532623000167
Figure 2023532623000168
Figure 2023532623000169
Figure 2023532623000170
Figure 2023532623000171
Figure 2023532623000172
Figure 2023532623000173
Figure 2023532623000174
[実施例52]
N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-5-(3-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(エナンチオマー1+エナンチオマー2)
Figure 2023532623000175
 中間体2(100mg、0.3mmol)、1-(ピロリジン-3-イルメチル)ピロリジン二塩酸塩(94mg、0.23mmol)、Cs2CO3(487mg、1mmol)及びDMF(3mL)を密閉管内で合わせ、16時間、100℃にホットブロック加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セシウム塩を濾過により除去し、反応混合物を分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 421.2 (M+H)+, RT 2.04分 (分析方法AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.66 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 2H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.52 (t, J=1.9 Hz, 6H), 2.50 - 2.42 (m, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.15 - 2.13 (m, 1H), 1.71 (s, 6H).
さらなる類似体を、同じ化学作用を使用して、市販か、又は合成されたアミンから調製した。一部の例では、Boc保護アミンを使用し、その場合、Boc基を、合成シークエンスの終了時に、ジオキサン中4N HCl(一般方法C)又はTFA/DCM(一般方法E)を使用して除去した。最終生成物をSCX及び/又は分取HPLCにより単離した。一部のエナンチオマーをキラルSFCにより分離し、その場合、キラリティーを任意に指定した。
Figure 2023532623000176
Figure 2023532623000177
Figure 2023532623000178
Figure 2023532623000179
[実施例65]
N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000180
 メチル5-クロロピラジン-2-カルボキシレート(173mg、1mol)、N-Bocピペラジン(186mg、1mmol)、Cs2CO3(650mg、2mmol)及びDMF(5mL)を密閉管内で合わせ、4時間、100℃にホットブロック加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水(×2)、ブラインで洗浄し、蒸発乾固して、メチル5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレートを得、それを粗製で、次のステップで使用した。MS (ES+) 323 (M+H).
メチル5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレート、LiOH・H2O(50mg)、メタノール(20mL)及び水(2mL)を合わせ、室温で16時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固して、5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸リチウムを得、それを粗製で、次のステップで使用した。MS (ES+) 309 (M+H).
5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸リチウム(157mg、0.5mmol)、2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-アミン(81mg、0.5mmol)、HBTU(190mg、0.5mmol)、トリエチルアミン(0.75mL)及びDMF(2mL)を合わせ、室温で3日間、撹拌した。次いで、反応混合物を分取HPLCにより精製して、tert-ブチル4-(5-((2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートを得た。MS (ES+) 453 (M+H).
tert-ブチル4-(5-((2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(10.6mg)、ジクロロメタン(2mL)及びTFA(1mL)を合わせ、室温で1時間、撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、次いで、MeOHに入れた。Na2CO3を添加し、5分間、撹拌した。次いで、反応物を濾過し、濾液を蒸発乾固し、分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 353 (M+H)+, RT 1.86分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.68 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 3.71 - 3.67 (m, 4H), 2.82 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
さらなる類似体を、同じ化学作用を使用して、市販か、又は合成されたアミンから調製した。一部の例では、Boc保護アミンを使用し、その場合、Boc基を、合成シークエンスの終了時に、ジオキサン中4N HCl(一般方法C)又はTFA/DCM(一般方法E)を使用して除去した。最終生成物をSCX及び/又は分取HPLCにより単離した。一部のエナンチオマーをキラルSFCにより分離し、その場合、キラリティーを任意に指定した。
Figure 2023532623000181
Figure 2023532623000182
Figure 2023532623000183
さらなる類似体を、同じ化学作用を使用して、市販か、又は合成されたアミンから調製したが、しかしながら、2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-アミンの代わりに8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミンとカップリングした。一部の例では、Boc保護アミンを使用し、その場合、Boc基を、合成シークエンスの終了時に、ジオキサン中4N HCl(一般方法C)又はTFA/DCM(一般方法E)を使用して除去した。最終生成物をSCX及び/又は分取HPLCにより単離した。一部のエナンチオマーをキラルSFCにより分離し、その場合、キラリティーを任意に指定した。
Figure 2023532623000184
Figure 2023532623000185
Figure 2023532623000186
Figure 2023532623000187
[実施例83]
(R)-5-(3-(エチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-N-(8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000188
 5-クロロピラジン-2-カルボン酸(246mg、1.55mmol)及びジクロロメタン(10mL)を室温で窒素雰囲気下で合わせた。塩化オキサリル(0.27mL、3.1mmol)を、続いて、1滴のDMFを添加した。反応混合物を21時間、撹拌し、次いで、蒸発乾固した。中間体10(276mg、1.55mmol)、ジクロロメタン(30mL)及びトリエチルアミン(2mL)を添加し、反応物を1時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固して、5-クロロ-N-(8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得、それを粗製で次のステップで使用した。
5-クロロ-N-(8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(125mg、0.28mmol)、(R)-N-エチルピロリジン-3-アミン(32mg、0.28mmol)、炭酸セシウム(325mg、1mmol)及びDMF(3mL)を密閉管内で合わせ、2時間、100℃に加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セシウム塩を濾過により除去し、濾液を分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 397 (M+H)+, RT 1.9分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.48 - 9.46 (m, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.74 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.71 - 3.52 (m, 3H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.88 - 1.88 (m, 2H), 1.04 (dd, J=7.2, 7.2 Hz, 3H).
さらなる類似体を、同じ化学作用及び好適なアミンを使用して調製した。一部のエナンチオマーをキラルSFCにより分離し、その場合、キラリティーを任意に指定した。
Figure 2023532623000189
[実施例86]
N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000190
 5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸リチウム(157mg、0.5mmol)、8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン(83mg、0.5mmol)、HBTU(190mg、0.5mmol)、トリエチルアミン(0.75mL)及びDMF(2mL)を合わせ、室温で2時間、撹拌した。次いで、反応混合物を分取HPLCにより精製して、tert-ブチル4-(5-((2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートを得た。MS (ES+) 456 (M+H).
tert-ブチル4-(5-((2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(80mg)、ジクロロメタン(2mL)及びTFA(1mL)を合わせ、室温で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、次いで、MeOHに入れた。Na2CO3を添加し、5分間撹拌した。次いで、反応物を濾過し、濾液を蒸発乾固し、分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 356 (M+H)+, RT 1.67分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.45 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.74 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.89 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.5, 13.0 Hz, 1H), 3.65 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H), 3.41 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H).
[実施例87]
N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-5-((3R,4S)-3-フルオロ-4-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド及び
[実施例88]
N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-((3S,4R)-3-フルオロ-4-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000191
 メチル5-クロロピラジン-2-カルボキシレート(665mg、3.85mmol)、tert-ブチル((3R*,4S*)-4-フルオロピロリジン-3-イル)カルバメート(786mg、3.85mmol)、炭酸セシウム(1.25g、3.85mmol)及びDMF(10mL)を密閉管内で合わせ、18時間、100℃に加熱した。次いで、反応混合物をEtOAcで希釈し、水(3×)、ブライン(1×)で洗浄し、蒸発乾固して、メチル5-((3R*,4S*)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フルオロピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレートを得、それをさらに精製せずに、粗製で使用した。
メチル5-((3R*,4S*)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フルオロピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレート(630mg、1.85mmol)及びDMF(15mL)を窒素雰囲気下で、室温で合わせた。NaH(油中60%、89mg、2.22mmol)を撹拌反応混合物に添加し、続いて、MeI(0.14mL、2.22mmol)を添加した。反応混合物を22時間撹拌し、次いで、EtOAcで希釈し、水(3×)及びブライン(1×)で洗浄した。有機層を蒸発乾固して、メチル5-((3R*,4S*)-3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-フルオロピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレートの固体を得、それをさらに精製せずに、粗製で使用した。
メチル5-((3R*,4S*)-3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-フルオロピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレート、LiOH・H2O(85mg、2.03mmol)、メタノール(20mL)及び水(2mL)を合わせ、45℃で23時間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発乾固して、5-((3R*,4S*)-3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-フルオロピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸リチウムを得、それをさらに精製せずに、粗製で使用した。
5-((3R*,4S*)-3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-フルオロピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸リチウム、2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-アミン(162mg、1mmol)、HBTU(379mg、1mmol)、トリエチルアミン(1mL)及びDMF(5mL)を合わせ、室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を分取HPLCにより精製して、tert-ブチル((3R*,4S*)-4-フルオロ-1-(5-((8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)(メチル)カルバメートを得、それをさらに精製せずに使用した。
tert-ブチル((3R*,4S*)-4-フルオロ-1-(5-((8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)(メチル)カルバメート、メタノール(3mL)及びジオキサン中4N HCl(3mL)を合わせ、室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発乾固し、MeOHに溶解し、Na2CO3と共に5分間撹拌し、Isolute NH2樹脂カートリッジを通して濾過し、濾液を蒸発乾固した。粗製の固体を分取HPLC、次いで、キラル分取HPLCにより精製して、
シス異性体、エナンチオマー1
N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-5-((3R,4S)-3-フルオロ-4-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド。LCMS (ES+) 385 (M+H)+, RT 1.77分 (分析方法AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.69 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 5.39 (d, J=52.3 Hz, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 2H), 3.81 (dd, J=12.7, 39.6 Hz, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.44 - 2.39 (m, 6H), 2.01 - 2.01 (m, 1H).
シス異性体、エナンチオマー2
N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-((3S,4R)-3-フルオロ-4-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド。LCMS (ES+) 385 (M+H)+, RT 1.77分 (分析方法AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.69 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 5.39 (d, J=52.3 Hz, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 2H), 3.81 (dd, J=12.7, 39.6 Hz, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.44 - 2.39 (m, 6H), 2.01 - 2.01 (m, 1H).
を得た。
さらなる類似体を、同じ化学作用を使用して、市販か、又は合成されたアミンから調製した。一部の例では、Boc保護アミンを使用し、その場合、Boc基を、合成シークエンスの終了時に、ジオキサン中4N HCl(一般方法C)又はTFA/DCM(一般方法E)を使用して除去した。最終生成物をSCX及び/又は分取HPLCにより単離した。一部のエナンチオマーをキラルSFCにより分離し、その場合、キラリティーを任意に指定した。
Figure 2023532623000192
さらなる類似体を、同じ化学作用を使用して、5-((3R*,4S*)-3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-フルオロピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸リチウム又は5-((3R*,4R*)-3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-フルオロピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸リチウム及び8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミンを使用して調製した。一部の例では、Boc保護アミンを使用し、その場合、Boc基を、合成シークエンスの終了時に、ジオキサン中4N HCl(一般方法C)又はTFA/DCM(一般方法E)を使用して除去した。最終生成物をSCX及び/又は分取HPLCにより単離した。一部のエナンチオマーをキラルSFCにより分離し、その場合、キラリティーを任意に指定した。
Figure 2023532623000193
[実施例92]
(S)-5-([1,3'-ビピロリジン]-1'-イル)-N-(6-メトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000194
 メチル5-クロロピラジン-2-カルボキシレート(473mg、2.74mmol)、(S)-1,3'-ビピロリジン(384mg、2.74mmol)、炭酸セシウム(1.14g、3.5mmol)及びDMF(10mL)を密閉管内で合わせ、16時間、100℃に加熱した。反応混合物を濾過して、セシウム塩を除去し、EtOAcですすいだ。合わせた有機濾液を蒸発乾固して、メチル(S)-5-([1,3'-ビピロリジン]-1'-イル)ピラジン-2-カルボキシレートを得、それをさらに精製せずに、粗製で使用した。
メチル(S)-5-([1,3'-ビピロリジン]-1'-イル)ピラジン-2-カルボキシレート、LiOH・H2O(126mg、3mmol)、MeOH(50mL)及び水(5mL)を合わせ、16時間、45℃に加熱した。次いで、反応混合物を蒸発乾固して、(S)-5-([1,3'-ビピロリジン]-1'-イル)ピラジン-2-カルボン酸リチウムを得、それをさらに精製せずに、粗製で使用した。
(S)-5-([1,3'-ビピロリジン]-1'-イル)ピラジン-2-カルボン酸リチウム(161mg、0.6mmol)、中間体4(106mg、0.6mmol)、HBTU(228mg、0.6mmol)、トリエチルアミン(0.5mL)及びDMF(2mL)を合わせ、室温で1時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 422 (M+H)+, RT 2.45分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.06 (s, 1H), 8.76 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.07 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.83 - 3.69 (m, 2H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.39 (dd, J=6.9, 11.8 Hz, 1H), 2.89 - 2.89 (m, 1H), 2.56 (d, J=3.6 Hz, 4H), 2.20 - 2.19 (m, 1H), 2.01 - 1.97 (m, 1H), 1.73 (dd, J=5.0, 5.0 Hz, 4H).
[実施例93]
(S)-5-([1,3'-ビピロリジン]-1'-イル)-N-(6-エトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000195
 (S)-5-([1,3'-ビピロリジン]-1'-イル)ピラジン-2-カルボン酸リチウム(95mg、0.36mmol)、中間体3(69mg、0.36mmol)、HBTU(137mg、0.36mmol)、トリエチルアミン(0.5mL)及びDMF(2.5mL)を合わせ、室温で終夜撹拌した。反応混合物を分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 436.5 (M+H)+, RT 2.6分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.14 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.22 (q, J=6.9 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.83 - 3.69 (m, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 2H), 2.19 - 2.13 (m, 2H), 1.96 (dd, J=3.6, 8.2 Hz, 2H), 1.75 - 1.69 (m, 4H), 1.51 - 1.46 (m, 3H).
[実施例94]
5-((3S*,4R*)-3-フルオロ-4-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-N-(6-メトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000196
 5-((3R*,4S*)-3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-フルオロピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸リチウム(187mg、0.54mmol)、中間体4(106mg、0.6mmol)、HBTU(228mg、0.6mmol)、トリエチルアミン(0.5mL)及びDMF(3mL)を合わせ、室温で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を分取HPLCにより精製して、tert-ブチル((3R*,4S*)-4-フルオロ-1-(5-((6-メトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)(メチル)カルバメートを得、それをさらに精製せずに使用した。
tert-ブチル((3R*,4S*)-4-フルオロ-1-(5-((6-メトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)(メチル)カルバメートを、一般方法C(HCl Boc脱保護)を使用して脱保護して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 400 (M+H)+, RT 2.3分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.07 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.39 (d, J=55.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.04 - 3.70 (m, 4H), 3.20 (dd, J=10.2, 10.2 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H).
[実施例95]
(S)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(ピロリジン-3-イルオキシ)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000197
 DMF(2mL)中のtert-ブチル(S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.53mmol)をDMF(1mL)中のNaH(32mg、0.801mmol)の懸濁液に添加し、反応物を室温で30分間撹拌した。中間体1(163mg、0.534mmol)を添加し、反応物を5.5時間、90℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンと水との間で分配した。水層をジクロロメタン(×2)で抽出し、合わせた有機溶液をMgSO4で乾燥し、蒸発乾固した。粗製の混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル(S)-3-((5-((8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレートを得た。MS (ES+) 457 (M+H).
tert-ブチル(S)-3-((5-((8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(63mg、0.14mmol)、メタノール(1mL)及びジオキサン中4N HCl(0.35mL、1.38mmol)を合わせ、室温で17時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、粗製の物質を分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 357 (M+H)+, RT 1.62分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.74 (s, 1H), 9.21 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.92 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.5, 13.0 Hz, 1H), 5.50 (dd, J=5.8, 5.8 Hz, 1H), 3.68 - 3.52 (m, 1H), 3.15 (dd, J=5.2, 12.5 Hz, 1H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 1.91 - 1.87 (m, 1H).
さらなる類似体を、同じ化学作用を使用して、市販か、又は合成されたアミンから調製した。一部の例では、Boc保護アミンを使用し、その場合、Boc基を、合成シークエンスの終了時に、ジオキサン中4N HCl(一般方法C)又はTFA/DCM(一般方法E)を使用して除去した。最終生成物を分取HPLCにより単離した。
Figure 2023532623000198
[実施例97]
N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-((3R,4R)-3-メチル-4-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000199
 tert-ブチル((3R,4R)-4-メチルピロリジン-3-イル)カルバメート(251mg、1.25mmol)及びメチル5-クロロピラジン-2-カルボキシレート(216mg、1.25mmol)をDMF(4mL)に溶解し、反応物を18時間、100℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトを通して濾過した。溶媒を真空中で除去して、粗製の生成物を得た。粗製物を、シリカクロマトグラフィー、0～100%EtOAc/シクロヘキサンの溶離勾配を使用して精製して、メチル5-((3R,4R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレートを得た。MS (ES+) 337 (M+H).
メチル5-((3R,4R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレート(344mg、1.02mmol)を、DMF(2mL)に溶解し、氷浴内で冷却した。水素化ナトリウム/鉱油中60%(45mg、1.12mmol)を添加し、反応物を15分間撹拌した。ヨウ化メチル(145mg、1.02mmol)を添加し、反応物を室温に3時間かけて加温した。LCMSは出発材料を示した。さらなる水素化ナトリウム/鉱油中60%(45mg、1.12mmol)を、続いて、ヨウ化メチル(145mg、1.02mmol)を添加し、反応物をさらに18時間撹拌した。水(1mL)を、続いて、水酸化ナトリウム(82mg、1.04mmol)を添加し、反応物を18時間撹拌した。反応物を1M HClでpH=5に酸性化し、水層をEtOAc×3で抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空中で除去して、5-((3R,4R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-メチルピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸を得た。MS (ES+) 337 (M+H).
5-((3R,4R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-メチルピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸(343mg、1.02mmol)及び8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン(168mg、1.02mmol)をDMF(2mL)に溶解した。HBTU(426mg、1.12mmol)及びトリメチルアミン(0.5mL)を添加し、反応物を終夜、室温で撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗製の生成物を得た。シリカクロマトグラフィー、0～100%EtOAc/シクロヘキサンの溶離勾配を使用して精製して、tert-ブチル((3R,4R)-1-(5-((8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)-4-メチルピロリジン-3-イル)(メチル)カルバメートを得た。MS (ES+) 484 (M+H).
tert-ブチル((3R,4R)-1-(5-((8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)-4-メチルピロリジン-3-イル)(メチル)カルバメート(610mg、1.02mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(10mL)を添加した。反応物を終夜、室温で撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗製の生成物を得た。粗製物をSCX 5g SCXカートリッジ(MeOHで事前調整)により、1:1 MeOH/DCM(2CV)、次いで、2.3M NH3/MeOH(3CV)で溶離して精製した。アンモニア画分を真空中で濃縮して、残渣を得た。逆相HPLCによりさらに精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 384.2 (M+H)+, RT 1.72分 (分析方法AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.45 (s, 1H), 9.20 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.6, 13.1 Hz, 1H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 3.26-3.08 (m, 3H), 2.32 (m, 6H), 1.02 (d, J=5.9 Hz, 3H) NHがDMSOピークに隠れて不明確.
次の例を、類似の手順を使用して、メチル5-クロロピラジン-2-カルボキシレート及び規定のアミンから出発して調製した。最終生成物をSCX及び/又は分取HPLCにより単離した。一部のエナンチオマーをキラルSFCにより分離し、その場合、キラリティーを任意に指定した。
Figure 2023532623000200
Figure 2023532623000201
Figure 2023532623000202
[実施例106]
(R)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(3-(1-(メチルアミノ)シクロプロピル)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド及び
[実施例107]
(R)-5-(3-(1-アミノシクロプロピル)ピロリジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000203
メチル5-クロロピラジン-2-カルボキシレート(191mg、1.1mmol)、tert-ブチル(R)-(1-(ピロリジン-3-イル)シクロプロピル)カルバメート(250mg、1.1mmol)、炭酸セシウム(487mg、1.5mmol)及びDMF(4mL)を密閉管内で合わせ、23時間、100℃にホットブロック加熱した。次いで、反応混合物をEtOAcで希釈し、水(3×)、ブライン(1×)で洗浄し、蒸発乾固して、メチル(R)-5-(3-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレートを得、それをさらに精製せずに、粗製で使用した。
メチル(R)-5-(3-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレート(341mg、0.91mmol)及びDMF(10mL)を室温で、窒素雰囲気下で合わせた。NaH(油中60%、45mg、1.13mmol)を、続いて、MeI(0.07mL、1.13mmol)を添加し、撹拌を10日間継続した。次いで、反応混合物をEtOAcで希釈し、水(3×)、ブライン(1×)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固して、メチル(R)-5-(3-(1-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)シクロプロピル)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレート及びメチル(R)-5-(3-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレートの混合物を得、それをさらに精製せずに、粗製で使用した。
メチル(R)-5-(3-(1-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)シクロプロピル)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレート及びメチル(R)-5-(3-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレート(169mg)、LiOH・H2O(19mg、0.45mmol)、メタノール(15mL)及び水(2mL)の混合物を合わせ、18時間、45℃にホットブロック加熱した。次いで、反応混合物を蒸発乾固して、(R)-5-(3-(1-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)シクロプロピル)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸リチウム及び(R)-5-(3-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸リチウムの混合物を得、それをさらに精製せずに、粗製で使用した。
(R)-5-(3-(1-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)シクロプロピル)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸リチウム及び(R)-5-(3-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸リチウム、8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン(74mg、0.45mmol)、HBTU(171mg、0.45mmol)、トリエチルアミン(0.5mL)及びDMF(2mL)の混合物を合わせ、室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を分取HPLCにより精製して次を得た、
tert-ブチル(R)-(1-(1-(5-((8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロピル)(メチル)カルバメート(それをさらに精製せずに使用した)。
tert-ブチル(R)-(1-(1-(5-((8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロピル)カルバメート(それをさらに精製せずに使用した)。
tert-ブチル(R)-(1-(1-(5-((8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロピル)(メチル)カルバメート(65.1mg)、メタノール(3mL)及びジオキサン中4N HCl(3mL)を合わせ、室温で7時間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発乾固し、分取HPLCにより精製して、(R)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(3-(1-(メチルアミノ)シクロプロピル)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 410 (M+H)+, RT 1.93分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.42 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.7, 13.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 1H), 3.13 (dd, J=10.2, 10.2 Hz, 1H), 2.73 - 2.68 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.00 (s, 1H), 1.65 (s, 1H), 0.51 (s, 4H).
tert-ブチル(R)-(1-(1-(5-((8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロピル)カルバメート(41.9mg)、メタノール(3mL)及びジオキサン中4N HCl(3mL)を合わせ、室温で7時間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発乾固し、分取HPLCにより精製して、(R)-5-(3-(1-アミノシクロプロピル)ピロリジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 396 (M+H)+, RT 1.9分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.42 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.74 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.7, 13.1 Hz, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.09 (d, J=8.3 Hz, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.93 (d, J=9.8 Hz, 1H), 0.49 (d, J=6.4 Hz, 4H).
[実施例108]
(R)-N-(6-エトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000204
 中間体3(0.32mmol)、(R)-5-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸リチウム(100mg、0.32mmol)、HBTU(137mg、0.36mmol)、トリエチルアミン(0.5mL)及びDMF(2.5mL)を合わせ、室温で18時間撹拌した。次いで、反応混合物を分取HPLCにより精製して、tert-ブチル(R)-(1-(5-((6-エトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)(メチル)カルバメートをオフホワイト色の固体として得、それをさらに精製せずに使用した。
tert-ブチル(R)-(1-(5-((6-エトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)(メチル)カルバメート、メタノール(3mL)及びジオキサン中4N HCl(3mL)を合わせ、室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発乾固し、次いで、MeOHに入れ、炭酸ナトリウム上で5分間撹拌し、次いで、Isolute NH2樹脂カートリッジを通して濾過した。濾液を蒸発乾固して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 396 (M+H)+, RT 2.5分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.18 (s, 1H), 8.79 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.27 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.73 - 3.60 (m, 3H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 3.34 - 3.32 (m, 1H), 2.38 - 2.34 (m, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.94 - 1.91 (m, 2H), 1.53 (dd, J=6.9, 6.9 Hz, 3H).
さらなる類似体を、方法H(TCFHカップリング)を使用して、(R)-5-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸及び規定のアミンから出発して調製した。一部の例では、Boc保護アミンを使用し、その場合、Boc基を、合成シークエンスの終了時に、ジオキサン中4N HCl(一般方法C)又はTFA/DCM(一般方法E)を使用して除去した。最終生成物をSCX及び/又は分取HPLCにより単離した。
Figure 2023532623000205
例110:(R)-5-(3-(エチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-N-(6-メトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000206
 5-クロロピラジン-2-カルボン酸(159mg、1mmol)及びジクロロメタン(10mL)を窒素雰囲気下で合わせた。塩化オキサリル(0.17mL、2mmol)を、続いて、DMF(1滴)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。中間体4(1.08mmol)、ジクロロメタン(20mL)及びトリエチルアミン(2mL)を添加し、反応混合物を1.5時間撹拌した。次いで、反応物を蒸発乾固して、5-クロロ-N-(6-メトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得、それをさらに精製せずに、粗製で使用した。MS (ES+) 318/320 (M+H).
5-クロロ-N-(6-メトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(150mg、0.25mmol)、(R)-N-エチルピロリジン-3-アミン(28mg、0.25mmol)、Cs2CO3(325mg、1mmol)及びDMF(2mL)を密閉管内で合わせ、1時間、100℃にホットブロック加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セシウム塩を濾過により除去し、反応混合物を分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 396 (M+H)+, RT 2.36分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.05 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.71 - 3.52 (m, 3H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 2.63 - 2.58 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.86 - 1.81 (m, 2H), 1.04 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 3H).
さらなる類似体を、同じ化学作用を使用して、市販か、又は合成されたアミンから調製した。一部の例では、Boc保護アミンを使用し、その場合、Boc基を、合成シークエンスの終了時に、ジオキサン中4N HCl(一般方法C)又はTFA/DCM(一般方法E)を使用して除去した。最終生成物をSCX及び/又は分取HPLCにより単離した。
Figure 2023532623000207
[実施例112]
(R)-5-(3-(シクロプロピルアミノ)ピロリジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000208
 (R)-(+)-1-Boc-3-アミノピロリジン(400mg、2.15mmol)及び(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(0.48mL、2.37mmol)をMeOH(30mL)中で合わせた。NaBH3CN(162mg、2.58mmol)を、続いて、AcOH(0.2mL)を添加した。次いで、反応混合物を16時間、55℃に加熱した。次いで、反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固して、tert-ブチル(R)-3-(シクロプロピルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートを得、それを粗製で、次のステップで使用した。
tert-ブチル(R)-3-(シクロプロピルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(455mg、2mmol)、MeOH(15mL)及びジオキサン中4N HCl(15mL)を合わせ、室温で24時間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発乾固して、(R)-N-シクロプロピルピロリジン-3-アミン・2HClを得、それを粗製で、次のステップで使用した。
(R)-N-シクロプロピルピロリジン-3-アミン.2HCl(500mg)、中間体1(400mg、1.3mmol)、炭酸セシウム(1.63g、5mmol)及びDMF(7mL)を合わせ、20時間、100℃に加熱した。次いで、セシウム塩を濾別し、濾液を分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 396 (M+H)+, RT 1.75分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 9.23 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=1.5, 13.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.53 (m, 4H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 2.61 - 2.58 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 1.99 - 1.99 (m, 1H), 0.45 (d, J=6.6 Hz, 2H), 0.33 - 0.25 (m, 2H).
さらなる類似体を、同じ化学作用を使用して、市販か、又は合成されたアミンから調製した。最終生成物を分取HPLCにより単離した。
Figure 2023532623000209
[実施例114]
5-[3-(シクロプロピルアミノ)ピロリジン-1-イル]-N-(5-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(エナンチオマー1+エナンチオマー2)
Figure 2023532623000210
 方法Hに従って、DMF(2.0mL)中の5-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸(126mg、0.361mmol、1当量)及び5-フルオロ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-アミン(60mg、0.361mmol、1当量)から。反応混合物を水で希釈し、固体を濾過し、1:1 MeCN/H2Oで洗浄した。固体を、シリカクロマトグラフィー、シクロヘキサン中0～10%EtOAcの溶離勾配を使用して精製した。所望の物質を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、tert-ブチルシクロプロピル(1-(5-((5-フルオロ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメートを得た。LCMS (ES+) 497 (M+H)+.
方法E TFA Boc脱保護に従って、tert-ブチルシクロプロピル(1-(5-((5-フルオロ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(26mg、0.0511mmol)から。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を2g SCX カートリッジに施与し、2カラム体積のメタノール、次いで、3カラム体積の2Mアンモニアメタノール溶液で溶離した。アンモニア画分を真空中で濃縮して、5-[3-(シクロプロピルアミノ)ピロリジン-1-イル]-N-(5-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 397 (M+H)+, RT 4.57分 (分析方法BicarbBEHC18) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.47 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.71 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.74 - 3.50 (m, 4H), 3.45 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 1.96 (s, 1H), 0.43 (d, J=6.7 Hz, 2H), 0.32 - 0.23 (m, 2H).
[実施例115]
5-[3-(シクロプロピルアミノ)ピロリジン-1-イル]-N-(2,6-ジメチルインダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(エナンチオマー1+エナンチオマー2)
Figure 2023532623000211
 方法Hに従って、DMF(2.0mL)中の5-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸(140mg、0.403mmol、1当量)及び2,6-ジメチル-2H-インダゾール-5-アミン(65mg、0.403mmol、1当量)から。反応混合物を水で希釈し、固体を濾過し、1:1 MeCN/H2Oで洗浄して、粗製のtert-ブチルシクロプロピル(1-(5-((2,6-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメートを得、それをさらに精製せずに進めた。
方法E TFA Boc脱保護に従って、tert-ブチルシクロプロピル(1-(5-((2,6-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(36mg、0.0732mmol)から。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を2g SCXカートリッジに施与し、2カラム体積のメタノール、次いで、3カラム体積の2Mアンモニアメタノール溶液で溶離した。アンモニア画分を真空中で濃縮し、残渣を逆相HPLCにより精製して、5-[3-(シクロプロピルアミノ)ピロリジン-1-イル]-N-(2,6-ジメチルインダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 392 (M+H)+, RT 2.38分 (分析方法AcHSSC18) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.74 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 - 8.22 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.77 - 3.55 (m, 4H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.21 - 2.15 (m, 2H), 2.01 - 1.99 (m, 1H), 0.48 (d, J=6.6 Hz, 2H), 0.36 - 0.28 (m, 2H).
[実施例116]
5-[3-(シクロプロピルアミノ)ピロリジン-1-イル]-N-(2,7-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(エナンチオマー1+エナンチオマー2)
Figure 2023532623000212
 方法Hに従って、5-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸リチウム(97mg、0.273mmol)をDMF(2.0mL)中の2,7-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン(44mg、0.273mmol)と反応させた。反応混合物を水で希釈し、固体を濾過し、1:1 MeCN/H2Oで洗浄し、逆相HPLCにより精製して、tert-ブチルシクロプロピル(1-(5-((2,7-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメートを得た。LCMS (ES+) 492 (M+H)+.
方法Eに従って、tert-ブチルシクロプロピル(1-(5-((2,7-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(9.4mg、0.020mmol)をTFAで処理した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を2g SCXカートリッジに施与し、2カラム体積のメタノール、次いで、3カラム体積の2Mアンモニアメタノール溶液で溶離した。アンモニア画分を真空中で濃縮して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 392 (M+H)+, RT 3.95分 (分析方法BicarbBEHC18) 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.78 (s, 1H), 8.65 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.76 - 3.45 (m, 4H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 2.31 (d, J=0.8 Hz, 3H), 2.29 (d, J=0.7 Hz, 3H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 0.47 - 0.44 (m, 2H), 0.35 - 0.31 (m, 2H).
[実施例117]
(R)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(3-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000213
 tert-ブチル(R)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(1.0g、5.37mmol)及びトリフルオロ酢酸エチル(2.29g、16.1mmol)をエタノール(20mL)中で、60℃で、17時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、粗製のtert-ブチル(R)-3-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)ピロリジン-1-カルボキシレートを次のステップで使用した。LCMS (ES+) 283 (M+H)+.
THF(10mL)中のtert-ブチル(R)-3-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート(5.37mmol)の撹拌溶液に、ボラン・THF(21.5mL、1M、21.5mmol)を滴下添加した。添加の後に、混合物を17時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl水溶液(20mL)を添加し、その後、2時間、60℃に加熱した。混合物を濃縮し、得られた水溶液をEtOAc(2×30mL)で抽出した。有機層を収集し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(勾配、DCMからDCM/MeOH/MeOH中7M NH3[89:10:1])により精製して、tert-ブチル(R)-3-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートを得た。LCMS (ES+) 213 (M+H)+.
tert-ブチル(R)-3-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(600mg、3.29mmol)及びジオキサン中HCl(4M、4mL、16mmol)をMeOH(10mL)中で17時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、粗製の(R)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-アミン・HClを次のステップで使用した。
DMF(4mL)中の中間体1(100mg、0.33mmol)の撹拌溶液に、(R)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-アミン・HCl(87mg、0.36mmol)及びCs2CO3(533mg、1.64mmol)を添加した。混合物を100℃で17時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。反応混合物をEtOAc(10mL)と水(10mL)との間で分配した。有機層を水層から分離し、さらなるEtOAc(10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×30mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固した。分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 438 (M+H)+, RT 2.64分 (分析方法AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.42 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.98 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.90 (t, J=8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.6, 13.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.49 (m, 4H), 3.41 - 3.21 (m, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.01 - 1.85 (m, 1H), 1つのプロトンが水ピークにより不明確.
[実施例118]
N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-((3'S,4'R)-4'-フルオロ-[1,3'-ビピロリジン]-1'-イル)ピラジン-2-カルボキサミド及び
[実施例119]
N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-((3'R,4'S)-4'-フルオロ-[1,3'-ビピロリジン]-1'-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000214
 tert-ブチル6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(1.25g、6.75mmol)、ピロリジン(6.816g、95.84mmol)及び水(12mL)を密閉管内で合わせ、5日間50℃に加熱した。反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、シリカ上で蒸発乾固し、それをフラッシュクロマトグラフィーにより、1%NH4OH/10%MeOH/CH2Cl2で溶離して精製して、tert-ブチル(3'R*,4'R*)-4'-ヒドロキシ-[1,3'-ビピロリジン]-1'-カルボキシレートを得、それを粗製で次のステップで使用した。
tert-ブチル(3'R*,4'R*)-4'-ヒドロキシ-[1,3'-ビピロリジン]-1'-カルボキシレート(200mg、0.78mmol)、ジクロロメタン(10mL)及びDeoxy-fluor(登録商標)(THF中50%)(0.32mL、0.86mmol)を窒素雰囲気下で、室温で合わせ、2日間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固して、tert-ブチル(3'R*,4'S*)-4'-フルオロ-[1,3'-ビピロリジン]-1'-カルボキシレートを得、それを粗製で次のステップで使用した。
tert-ブチル(3'R*,4'S*)-4'-フルオロ-[1,3'-ビピロリジン]-1'-カルボキシレート、メタノール(3mL)及びジオキサン中4N HCl(3mL)を合わせ、16時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固して、(3'R*,4'S*)-4'-フルオロ-1,3'-ビピロリジン・2HClを得、それを、さらに精製せずに次のステップで、粗製で使用した。
(3'R*,4'S*)-4'-フルオロ-1,3'-ビピロリジン・2HCl、中間体1(200mg、0.65mmol)、炭酸セシウム(800mg、2.45mmol)及びDMF(4mL)を密閉管内で合わせ、6時間、100℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セシウム塩を濾過により除去し、濾液を分取HPLC、続いて、キラル分取HPLCにより精製して、次を得た。
例118、シス異性体、エナンチオマー1
N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-((3'S,4'R)-4'-フルオロ-[1,3'-ビピロリジン]-1'-イル)ピラジン-2-カルボキサミド。LCMS (ES+) 428 (M+H)+, RT 1.82分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.47 (s, 1H), 9.20 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.78 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=1.6, 13.0 Hz, 1H), 5.47 (td, J=1.9, 51.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.78 (m, 4H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.71 (dd, J=4.5, 4.5 Hz, 4H).
例119、シス異性体、エナンチオマー2
N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-((3'R,4'S)-4'-フルオロ-[1,3'-ビピロリジン]-1'-イル)ピラジン-2-カルボキサミド。LCMS (ES+) 428 (M+H)+, RT 1.82分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.47 (s, 1H), 9.20 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.78 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=1.6, 13.0 Hz, 1H), 5.47 (td, J=1.9, 51.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.78 (m, 4H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.71 (dd, J=4.5, 4.5 Hz, 4H).
さらなる類似体を、同じ化学作用及び適切なアミンを使用して調製した。一部のエナンチオマーをキラルSFCにより分離し、その場合、キラリティーを任意に指定した。
Figure 2023532623000215
[実施例121]
(R)-N-(6-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000216
 tert-ブチル(R)-メチル(ピロリジン-3-イル)カルバメート(400mg、2.0mmol)、メチル5-クロロピラジン-2-カルボキシレート(350mg、2.0mmol)、Cs2CO3(976mg、3.0mmol)及びDMF(6mL)の混合物を密閉管内で17時間、110℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機層を真空中で濃縮して、メチル(R)-5-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレートを得た。
メチル(R)-5-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレート(671mg)及びメタノール中のアンモニア(4N、20mL)の混合物を19時間、90℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮して、tert-ブチル(R)-(1-(5-カルバモイルピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)(メチル)カルバメートを得た。
方法Fに従って、tert-ブチル(R)-(1-(5-カルバモイルピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)(メチル)カルバメート(308mg、0.96mmol)及び5-ブロモ-6-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール(229mg、1.0mmol)をカップリングした。粗製の物質を分取HPLCにより精製して、tert-ブチル(R)-(1-(5-((6-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)(メチル)カルバメートを得た。
方法Eに従って、tert-ブチル(R)-(1-(5-((6-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)(メチル)カルバメート(78mg、0.17mmol)をTFAで処理した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をMeOHに入れ、Na2CO3と共に5分間撹拌し、濾過し、濾液を分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 370 (M+H)+, RT 2.37分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.82 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.51 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.69 - 3.56 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.99 - 1.80 (m, 2H).
[実施例122]
(R)-N-(8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-5-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000217
 方法Fに従って、tert-ブチル(R)-(1-(5-カルバモイルピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)(メチル)カルバメート(150mg、0.47mmol)及び中間体17(119mg、0.49mmol)をカップリングした。粗製の物質を分取HPLCにより精製して、tert-ブチル(R)-(1-(5-((8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)(メチル)カルバメートを得た。
方法Eに従って、tert-ブチル(R)-(1-(5-((8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)(メチル)カルバメート(24mg、0.050mmol)をTFAで処理した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をMeOHに入れ、Na2CO3と共に5分間撹拌し、濾過し、濾液を分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 383 (M+H)+, RT 1.9分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.47 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.65 - 3.54 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (s, 1H), 1.94 - 1.94 (m, 2H).
さらなる類似体を、同じ化学作用を使用して、市販か、又は合成されたアミンから調製した。一部の例では、Boc保護アミンを使用し、その場合、Boc基を、合成シークエンスの終了時に、ジオキサン中4N HCl(一般方法C)又はTFA/DCM(一般方法E)を使用して除去した。最終生成物をSCX及び/又は分取HPLCにより単離した。一部のエナンチオマーをキラルSFCにより分離し、その場合、キラリティーを任意に指定した。
Figure 2023532623000218
[実施例125]
N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(ピペリジン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000219
 ジオキサン(15mL)及び水(2mL)中の中間体1(200mg、0.65mmol)の溶液に、炭酸ナトリウム(500mg、4.71mmol)及びtert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(202mg、0.65mmol)を添加した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(20mg、0.03mmol)を添加し、反応管を密閉し、22時間、100℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去して、残渣を得、それをシリカクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル4-(5-((8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートを得た。MS (ES+) 453 (M+H).
酢酸エチル(15mL)中のtert-ブチル4-(5-((8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(150mg、0.33mmol)の溶液を、H-cube及び20%Pd(OH)2/Cカートリッジを使用して、1mL/分、40℃、40バールでのリサイクルモードで6時間水素化すると、その後、LCMS分析は、ほぼ完全な変換を示した。溶媒を真空中で除去して、tert-ブチル4-(5-((8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートを示し、それをさらに精製せずに、次のステップで使用した。
一般方法E及び次の量を使用して調製した:tert-ブチル4-(5-((8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート、DCM(3mL)及びTFA(1mL)。反応混合物を蒸発乾固し、MeOHに入れ、Na2CO3で処理し、次いで、濾過した。逆相HPLC、続いて、アキラルSFCにより精製して、N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(ピペリジン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 355.2 (M+H)+, RT 1.61分 (分析方法AcHSSC18) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.92 - 10.90 (m, 1H), 9.23 (d, J=1.6 Hz, 2H), 8.76 (s, 1H), 7.94 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=2.0, 12.9 Hz, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 3H), 2.63 (dd, J=10.5, 12.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.84 - 1.81 (m, 2H), 1.70 (dq, J=3.9, 12.2 Hz, 2H).
[実施例126]
N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2023532623000220
 2-クロロピリミジン-5-カルボン酸(159mg、1mmol)、8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン.2HCl(238mg、1mmol)、HBTU(379mg、1mmol)、トリエチルアミン(0.5mL)及びDMF(4mL)を合わせ、室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を分取HPLCにより精製して、2-((1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)オキシ)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリミジン-5-カルボキサミドを得た。MS (ES+) 405 (M+H).
2-((1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)オキシ)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(113mg、0.28mmol)、N-Bocピペラジン(52mg、0.28mmol)、Cs2CO3(162mg、0.5mmol)及びDMF(4mL)を密閉管内で合わせ、3日間、100℃にホットブロック加熱した。反応混合物を分取HPLCにより精製して、tert-ブチル4-(5-((8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートを得た。MS (ES+) 456 (M+H).
tert-ブチル4-(5-((8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(27.5mg)、ジクロロメタン(2mL)及びTFA(1mL)を合わせ、室温で16時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、次いで、MeOHに入れた。Na2CO3を添加し、5分間、撹拌した。次いで、反応物を濾過し、濾液を蒸発乾固し、分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 356 (M+H)+, RT 1.61分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.22 - 10.21 (m, 1H), 9.05 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.89 (s, 2H), 7.91 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=1.4, 12.7 Hz, 1H), 3.81 - 3.77 (m, 4H), 2.76 (dd, J=5.0, 5.0 Hz, 4H), 2.45 (s, 1H), 2.35 (s, 3H).
[実施例127]
(R)-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-2-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2023532623000221
 メチル2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(345mg、2mmol)、tert-ブチル(R)-メチル(ピロリジン-3-イル)カルバメート(400mg、2mmol)、Cs2CO3(975mg、3mmol)及びDMF(10mL)を密閉管内で合わせ、1時間、100℃にホットブロック加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水(×4)、ブライン(×1)で洗浄し、蒸発乾固して、メチル(R)-2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレートを得た。MS RT (ES+) 337 (M+H).
メチル(R)-2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(400mg、1.19mmol)、LiOH・H2O(55mg、1.3mmol)、MeOH(20mL)及び水(2mL)を合わせ、3日間、50℃にホットブロック加熱した。次いで、反応混合物を蒸発乾固して、(R)-2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸リチウムを得、それを次の反応で粗製で使用した。MS (ES+) 323 (M+H).
(R)-2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸リチウム(200mg、0.62mmol)、2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-アミン(100mg、0.62mmol)、HBTU(235mg、0.62mmol)、トリエチルアミン(0.5mL)及びDMF(3mL)を合わせ、室温で1.5時間撹拌した。次いで、反応混合物を分取HPLCにより精製して、tert-ブチル(R)-(1-(5-((2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)カルバモイル)ピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)(メチル)カルバメートを得た。MS (ES+) 467 (M+H).
tert-ブチル(R)-(1-(5-((2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)カルバモイル)ピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)(メチル)カルバメート(49mg)、ジクロロメタン(3mL)及びTFA(1mL)を合わせ、室温で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、次いで、MeOHに入れた。Na2CO3を添加し、5分間撹拌した。次いで、反応物を濾過し、濾液を蒸発乾固し、分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 367 (M+H)+, RT 1.73分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 3H), 3.40 (dd, J=4.2, 11.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 2H).
さらなる類似体を、同じ化学作用を使用して、市販か、又は合成されたアミンから調製した。
Figure 2023532623000222
[実施例129]
(S)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2023532623000223
 2-クロロピリミジン-5-カルボン酸(500mg、3.15mmol)、及びジクロロメタン(10mL)を窒素雰囲気下で合わせた。塩化オキサリル(0.55mL、6.3mmol)を、続いて、DMF(1滴)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン(750mg、3.15mmol)、ジクロロメタン(30mL)及びトリエチルアミン(3mL)を添加し、反応混合物を1.5時間撹拌した。次いで、反応物を蒸発乾固して、2-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリミジン-5-カルボキサミドを得、それを次の反応で、粗製で使用した。MS (ES+) 306/308 (M+H).
2-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(150mg、0.23mmol)、(S)-N-メチルピロリジン-3-アミン(23mg、0.23mmol)、Cs2CO3(325mg、1mmol)及びDMF(2mL)を密閉管内で合わせ、16時間、100℃にホットブロック加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セシウム塩を濾過により除去し、反応混合物を分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 370 (M+H)+, RT 1.61分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.95 (s, 1H), 8.94 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.89 (s, 2H), 7.84 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=1.5, 12.7 Hz, 1H), 3.76 - 3.59 (m, 3H), 3.42 (dd, J=4.6, 11.7 Hz, 1H), 3.35 - 3.28 (m, 1H), 2.37 (d, J=0.7 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.24 - 2.08 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H).
さらなる類似体を、同じ化学作用を使用して、市販か、又は合成されたアミンから調製した。一部の例では、Boc保護アミンを使用し、その場合、Boc基を、合成シークエンスの終了時に、ジオキサン中4N HCl(一般方法C)又はTFA/DCM(一般方法E)を使用して除去した。最終生成物をSCX及び/又は分取HPLCにより単離した。一部のエナンチオマーをキラルSFCにより分離し、その場合、キラリティーを任意に指定した。
Figure 2023532623000224
Figure 2023532623000225
[実施例136]
(R)-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-2-(3-(エチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2023532623000226
 2-クロロピリミジン-5-カルボン酸(317mg、2mmol)及びジクロロメタン(5mL)を室温で、窒素雰囲気下で合わせた。塩化オキサリル(0.35mL、4mmol)を、続いて、1滴のDMFを添加した。反応混合物を21時間撹拌し、次いで、蒸発乾固した。2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-アミン(324mg、2mmol)、ジクロロメタン(30mL)及びトリエチルアミン(2mL)を添加し、反応物を2時間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発乾固して、2-クロロ-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピリミジン-5-カルボキサミドを得、それを粗製で次のステップで使用した。
2-クロロ-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(156mg、0.5mmol)、(R)-N-エチルピロリジン-3-アミン(57mg、0.5mmol)、炭酸セシウム(325mg、1mmol)及びDMF(3mL)を密閉管内で合わせ、2時間、100℃にホットブロック加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セシウム塩を濾過により除去し、濾液を分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 381 (M+H)+, RT 1.79分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 3.73 - 3.53 (m, 3H), 3.40 - 3.36 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.04 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 3H).
[実施例137]
2-((3S,4R)-3-(エチルアミノ)-4-フルオロピロリジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド及び
[実施例138]
2-((3R,4S)-3-(エチルアミノ)-4-フルオロピロリジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2023532623000227
 シス-tert-ブチル-3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(2.17g、10.64mmol)、ジクロロメタン(40mL)、トリエチルアミン(2mL)及びジ-tert-ブチルデカルボネート(2.55g、11.7mmol)を合わせ、室温で18時間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発乾固して、tert-ブチル(3R*,4S*)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレートを得、それをさらに精製せずに、次のステップで粗製で使用した。
tert-ブチル(3R*,4S*)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート及びDMF(20mL)を室温で、窒素雰囲気下で合わせた。NaH(油中60%、511mg、12.77mmol)を、続いて、EtI(1mL、12.77mmol)を添加した。反応混合物を3日間撹拌し、次いで、EtOAcで希釈し、水(4×)、ブライン(1×)で洗浄し、蒸発乾固して、tert-ブチル(3R*,4S*)-3-((tert-ブトキシカルボニル)(エチル)アミノ)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレートを得、それをさらに精製せずに、次のステップで粗製で使用した。
tert-ブチル(3R*,4S*)-3-((tert-ブトキシカルボニル)(エチル)アミノ)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート、メタノール(15mL)及びジオキサン中4N HCl(15mL)を合わせ、16時間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発乾固して、(3R*,4S*)-N-エチル-4-フルオロピロリジン-3-アミン・2HClを得、それをさらに精製せずに、次のステップで粗製で使用した。
(3R*,4S*)-N-エチル-4-フルオロピロリジン-3-アミン・2HCl(133mg、0.65mmol)、2-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(200mg、0.65mmol)、炭酸セシウム(487mg、1.5mmol)及びDMF(3mL)を密閉管内で合わせ、20時間、100℃にホットブロック加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セシウム塩を濾過により除去し、濾液を分取HPLC、続いて、キラル分取HPLCにより精製して、次を得た。
シス異性体、エナンチオマー1
2-((3S,4R)-3-(エチルアミノ)-4-フルオロピロリジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド。LCMS (ES+) 402.3 (M+H)+, RT 1.62分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.25 (s, 1H), 9.06 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.92 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.92 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=1.7, 12.6 Hz, 1H), 5.30 (td, J=3.1, 54.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 2H), 3.78 (ddt, J=3.0, 18.3, 20.3 Hz, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 1H), 3.20 (dd, J=10.7, 10.7 Hz, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.06 - 2.05 (m, 1H), 1.08 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 3H).
シス異性体、エナンチオマー2
2-((3R,4S)-3-(エチルアミノ)-4-フルオロピロリジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド。LCMS (ES+) 402 (M+H)+, RT 1.62分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.25 (s, 1H), 9.06 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.92 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.92 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=1.7, 12.6 Hz, 1H), 5.30 (td, J=3.1, 54.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 2H), 3.78 (ddt, J=3.0, 18.3, 20.3 Hz, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 1H), 3.20 (dd, J=10.7, 10.7 Hz, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.06 - 2.05 (m, 1H), 1.08 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 3H).
さらなる類似体を、同じ化学作用を使用して調製した。
Figure 2023532623000228
例140～141
例140～141を、以下に従って行った:
別段に特記されていない限り、試薬及び溶媒は、商用供給者から受け取ったまま使用した。すべての非水性反応を乾燥窒素の雰囲気下で実施した(別段に特記されていない限り)。陽子核磁気共鳴スペクトルをBruker AVANCE300分光計では300MHzで、Bruker AVANCE500分光計では500MHzで、又はBruker ASCEND500分光計では500MHzで得た。スペクトルはppm(δ)及び結合定数で示されており、J値はヘルツ(Hz)で報告されている。テトラメチルシランを陽子核磁気共鳴の内標準として使用した。質量スペクトル及びLCMS分析を、Waters Acquity SQD(ESI、UP-LCMS)又はShimadzu 2020 UP-LCMS機器を使用して得た。UPLC分析を、Acquity UPLC BEH C18カラム、1.7μm(2.1×75mm)を使用して、溶媒勾配方法1に従って溶離して得た。HPLC分析を、Phenomenex C18 Kinetexカラム、5μm(4.6×150mm)を使用して、溶媒勾配方法2に従って溶離して得た。検出は254及び215nmでのUVによった。UPLC-MSデータを、標準的な方法を使用して得た:(a)低pH、Waters CSHC18カラム(1.7μm、2.1×50mm)、55℃のカラム温度、DMSO中0.5mMの試料濃度、ESI質量検出、波長範囲210～400nmでのUV DAD検出、及び溶媒勾配方法3に従った溶離、又は(b)高pH、Waters UPLC Xbridge BEH C18カラム(2.5μm、2.1×50mm)、45℃のカラム温度、DMSO中0.5mMの試料濃度、ESI質量検出、波長範囲210～400nmでのUV DAD検出、及び溶媒勾配方法4に従った溶離。
方法1
Figure 2023532623000229
方法2
Figure 2023532623000230
方法3
Figure 2023532623000231
方法4
Figure 2023532623000232
[実施例140]
(R)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-6-(3-(メチル-アミノ)ピロリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 2023532623000233
 N,N-ジメチルホルムアミド(5.0mL)中の(R)-6-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボン酸(0.050g、0.16mmol)及び8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン(0.026g、0.16mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.13mL、0.78mmol)を、続いて、1-[ビス(ジメチル-アミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU、0.071g、0.19mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。この時間の後に、水(30mL)を、続いて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を添加した。得られた懸濁液を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(2×30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンから95:5 ジクロロ-メタン/メタノールへ、勾配溶離)により精製して、tert-ブチル(R)-(1-(6-((8-フルオロ-2-メチルイミド-アゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)(メチル)カルバメートを得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.71 (s, 1H), 9.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 11.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.00-4.80 (m, 1H), 4.06-3.73 (m, 2H), 3.72-3.42 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.23-2.17 (m, 2H), 1.50 (s, 9H); MS (ESI) m/z 470 [M + H]+.
ジクロロ-メタン(4.5mL)中のtert-ブチル(R)-(1-(6-((8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバム-オイル)ピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)(メチル)カルバメート(0.061g、0.13mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.50mL、6.5mmol)を添加し、混合物を室温で90分間撹拌した。この時間の後に、揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣を80:18:2 ジクロロ-メタン/メタノール/水酸化アンモニウムに入れ、再び濃縮した(2×25mL)。粗製の生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンから80:18:2 ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムへ、勾配溶離)により精製した。得られた生成物を別のバッチと合わせ、90:10 ヘプタン/ジクロロメタンで摩砕して、(R)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-6-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た。融点198～200℃、分解、1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 9.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 13.0, 1.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.87-3.33 (m, 5H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 1H); MS (ESI) m/z 370 [M + H]+; HPLC: 方法2, tR = 3.00分, 254及び215 nmにおいて>99% (AUC).
[実施例141]
(R)-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-5-(3-(メチルアミノ)-ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000234
 ピリジン(0.031mL、0.39mmol)及びtert-ブチル(R)-メチル(ピロリジン-3-イル)カルバメート(0.128g、0.641mmol)をジメチルスルホキシド(0.4mL)中のメチル5-フルオロピリミジン-2-カルボキシレート(0.050g、0.32mmol)の溶液に添加し、混合物を室温で1時間、かつ80℃で18時間撹拌した。この時間の後に、混合物を冷却し、水(8mL)を添加し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)に添加し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンから95:5 ジクロロメタン/メタノールへ、勾配溶離)により精製して、メチル(R)-5-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-カルボキシレートを得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 2H), 4.96 (br s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.34-3.30 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.31-2.16 (m, 2H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI) m/z 337 [M + H]+.
水(6.9mL)中の水酸化リチウム一水和物(0.013g、0.32mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(6.9mL)中のメチル(R)-5-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-カルボキシレート(0.107g、0.318mmol)の溶液に添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。この時間の後に、揮発性物質を真空中で除去し、水(5mL)を添加した。混合物をジクロロメタン(10mL)で洗浄した。水層のpHを、2.0N塩酸で3に調節し、形成した固体を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、(R)-5-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-カルボン酸を得た。水層を3:1 クロロホルム/2-プロパノール(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、第2の収量の(R)-5-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)-アミノ)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-カルボン酸を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (br s, 1H), 8.20 (s, 2H), 4.80 (br s, 1H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI) m/z 323 [M + H]+.
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.203mL、1.17mmol)及び2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU、0.166g、0.437mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(2.4mL)中の(R)-5-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-カルボン酸(0.094g、0.29mmol)及び2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-アミン(0.047g、0.29mmol)の溶液に添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。この時間の後に、水(20mL)を添加した。形成した固体を濾取し、水(10mL)で洗浄し、真空中で乾燥して、tert-ブチル(R)-(1-(2-((2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)カルバモイル)ピリミジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)(メチル)カルバメートを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 4.82 (br s, 1H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.44-3.28 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.19-2.11 (m, 2H), 1.43 (s, 9H); MS (ESI) m/z 467 [M + H]+.
トリフルオロ酢酸(0.348mL、4.54mmol)を、ジクロロメタン(4.7mL)中のtert-ブチル(R)-(1-(2-((2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)カルバモイル)ピリミジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)(メチル)カルバメート(0.106g、0.227mmol)の溶液に添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。この時間の後に、溶媒を真空中で除去し、ジクロロメタン(40mL)を添加し、混合物を再び濃縮乾固した。得られた残渣をジクロロメタン(40mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗製の生成物を、クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンから85:14:1 ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムへ、勾配溶離)により精製して、(R)-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-5-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-カルボキサミドを得た。生成物をジクロロメタン(4mL)に溶解し、溶液をヘキサン(100mL)に添加し、懸濁液を真空中で濃縮して、(R)-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-5-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-カルボキサミドを得た。融点266～268℃、1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (br s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 3.56-3.40 (m, 3H), 3.23-3.20 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.14-1.84 (m, 3H); MS (ESI) m/z 367 [M + H]+; UPLC: 方法1, tR = 2.69分, 254 nmにおいて98.7% (AUC)及び215 nmにおいて>99% (AUC); UPLC-MS: 方法4, tR = 0.83分, >99% (AUC), MS (ESI) m/z 367 [M + H]+.
[実施例142]
(S)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(3-(ピペリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
2-(アゼチジン-3-イル)-1-ベンジルピペリジン
Figure 2023532623000235
 次いで、DCM(7mL)中のtert-ブチル3-(ピペリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(500mg、2.08mmol)の溶液に、臭化ベンジル(0.37mL、3.12mmol)を、続いて、炭酸ナトリウム飽和溶液(7mL)を添加し、得られた混合物を室温で19時間撹拌した。次いで、混合物をDCMと水との間で分配した。水相を再抽出し(×1)、合わせた有機相を相分離紙に通し、蒸発乾固した。粗製物を、シリカクロマトグラフィー、0～100%[EtOAc+MeOH中5%NH3]/シクロヘキサンの溶離勾配を使用して精製して、tert-ブチル3-(1-ベンジルピペリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシレートを得た。
tert-ブチル3-(1-ベンジルピペリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(540mg、1.63mmol)をDCM(5mL)及びTFA(5mL)の混合物に溶解し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を蒸発乾固して、油状物を得、それをDCM及び炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。水層をDCM(×1)で抽出し、合わせた有機相を相分離紙に通し、蒸発乾固して、2-(アゼチジン-3-イル)-1-ベンジルピペリジンを得た。
Figure 2023532623000236
 22時間、次の量で方法Dに従った:5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(119mg、0.39mmol)、2-(アゼチジン-3-イル)-1-ベンジルピペリジン(90mg、0.39mmol)、炭酸セシウム(191mg、0.59mmol)及びDMF(2mL)。次いで、反応混合物に、LiCl水溶液(4%)を添加し、それをDCM(×2)で抽出した。次いで、有機層を相分離紙で乾燥し、蒸発乾固した。粗製物を、シリカクロマトグラフィー、25～100%EtOAc/シクロヘキサン、次いで、0～1%MeOH中NH3(7N)/EtOAcの溶離勾配を使用して精製した。次いで、物質をキラルSFCにより精製して、5-(3-(1-ベンジルピペリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(エナンチオマー1)を得た。
エナンチオマー1、5-(3-(1-ベンジルピペリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(34mg、0.068mmol)をMeOH(1mL)に溶解し、N2ガスを散布することにより20分間脱気した。次いで、Pd/C(10%、5mg)を、続いて、1-メチル-1,4-シクロヘキサジエン(76uL、0.68mmol)を添加し、得られた混合物を3時間、60℃に加熱した。さらなる1-メチル-1,4-シクロヘキサジエン(76uL、0.68mmol)を添加し、終夜、60℃で放置した。追加の1-メチル-1,4-シクロヘキサジエン(76uL、0.68mmol)及びPd/C(10%、5mg)を添加し、再び終夜、60℃で放置すると、その後、完全な変換が達成された。混合物をセライトで濾過し、多量のMeOHで洗浄し、蒸発して、粗製の残渣を得、それを逆相HPLCにより精製して、(S)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(3-(ピペリジン-2-イル)アゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 410 (M+H)+, RT 1.81分 (分析方法AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.6, 13.1 Hz, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 4.10 (dd, J=5.6, 9.1 Hz, 1H), 4.00 (dd, J=5.7, 9.0 Hz, 1H), 3.06 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.90 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.74 (m, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.79 - 1.78 (m, 1H), 1.71 - 1.68 (m, 1H), 1.61 - 1.59 (m, 1H), 1.42 - 1.34 (m, 2H), 1.13 - 1.05 (m, 1H).
[実施例143]
5-[3-(シクロプロピルアミノ)ピロリジン-1-イル]-N-(2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(エナンチオマー1+エナンチオマー2)
2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-アミン
Figure 2023532623000237
 5-ブロモ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン(120mg、0.569mmol、1当量)、ベンゾフェノンイミン(0.095mL、0.569mmol、1当量)、rac-BINAP(35mg、0.0569mmol、0.1当量)、Pd(OAc)2(13mg、0.0569mmol、0.1当量)及び炭酸セシウム(278mg、0.853mmol、1.5当量)をTHFに懸濁し、反応混合物をN2で15分間パージした。管を密閉し、反応混合物を100℃で16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、混合物を水で希釈し、EtOAc(×3)で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗製物を、シリカクロマトグラフィー、シクロヘキサン中5～60%EtOAcの溶離勾配を使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、N-(2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1,1-ジフェニルメタンイミンを得た。LCMS (ES+) 312 (M+H)+
2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-アミン(185mg、0.529mmol、1当量)をMeOH(2.0mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(1.3mL、5.29mmol、10当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を2g SCXカートリッジに施与し、2カラム体積のメタノール、次いで、3カラム体積の2Mアンモニアメタノール溶液で溶離した。アンモニア画分を真空中で濃縮して、2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-アミンを得た。LCMS (ES+) 148 (M+H)+
Figure 2023532623000238
 方法Hに従って、DMF(2.0mL)中の5-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸(188mg、0.530mmol、1当量)及び2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-アミン(78mg、0.530mmol、1当量)から。反応混合物を水で希釈し、固体を濾過し、1:2 MeCN/H2Oで洗浄して、tert-ブチルシクロプロピル(1-(5-((2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメートを得、それをさらに精製せずに、次のステップに進めた。
方法Eに従って、tert-ブチルシクロプロピル(1-(5-((2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(71mg、0.149mmol)から。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を2g SCXカートリッジに施与して、2カラム体積のメタノール、次いで、3カラム体積の2Mアンモニアメタノール溶液で溶離した。アンモニア画分を真空中で濃縮して、粗製の5-[3-(シクロプロピルアミノ)ピロリジン-1-イル]-N-(2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得、それをHPLCにより精製して、5-[3-(シクロプロピルアミノ)ピロリジン-1-イル]-N-(2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(エナンチオマー1+エナンチオマー2)を得た。LCMS (ES+) 378 (M+H)+, RT 4.32分 (分析方法BicarbBEHC18) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.22 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.29 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.07 (dd, J=2.0, 7.6 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.56 - 3.25 (m, 6H), 2.16 (s, 3H), 1.98 - 1.93 (m, 2H), 1.79 (s, 1H), 0.26 (d, J=6.6 Hz, 2H), 0.15 - 0.06 (m, 2H).
[実施例144]
tert-ブチル3-(6-((2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピリダジン-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
Figure 2023532623000239
 6-クロロピリダジン-3-カルボン酸(270mg、1.7mmol)、2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン(250mg、1.7mmol)、HBTU(683mg、1.8mmol)及びトリエチルアミン(1mL、7.2mmol)をDMF(6mL)に溶解し、室温で24時間撹拌した。粗製の6-クロロ-N-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリダジン-3-カルボキサミドを含有する溶液をさらに精製せずに使用した。
6-クロロ-N-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(先行するステップからの溶液1mL、約0.24mmol)、tert-ブチル3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(64mg、0.3mmol)及び炭酸セシウム(98mg、0.3mmol)をDMF(1mL)中で、110℃で1.5時間撹拌した。室温に冷却した後に、固体を濾過により除去し、濾液を分取HPLCにより精製して、tert-ブチル3-(6-((2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピリダジン-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートを得た。LCMS (ES+) 464 (M+H)+, RT 2.75分 (分析方法10cm_ギ酸_AQ). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (dd, J=1.8, 9.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.28 (d, J=12.4 Hz, 2H), 3.21 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.99 - 1.94 (m, 2H), 1.72 (d, J=4.6 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H).
比較例
比較例145 N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-2-メトキシ-6-(ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド
Figure 2023532623000240
 6-クロロ-2-メトキシニコチン酸(188mg、1mmol)、2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-アミン(162mg、1mmol)、HBTU(379mg、1mmol)、トリエチルアミン(1mL)及びDMF(4mL)を合わせ、17時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、水(2×)で洗浄し、蒸発乾固して、6-クロロ-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-2-メトキシニコチンアミドを得、それを粗製で、次のステップで使用した。
6-クロロ-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-2-メトキシニコチンアミド(70mg、0.21mmol)、ピペラジン(45mg、0.52mmol)、トリエチルアミン(1mL)及びジオキサン(6mL)を密閉管内で合わせ、17時間、100℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固し、分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 382 (M+H)+, RT 2.07分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.86 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.56 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.59 (dd, J=5.0, 5.0 Hz, 4H), 2.80 (dd, J=5.0, 5.0 Hz, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
比較例146 N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-メトキシ-6-(ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド
Figure 2023532623000241
 6-クロロ-2-メトキシニコチン酸(188mg、1mmol)、8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン.2HCl(238mg、1mmol)、HBTU(379mg、1mmol)、トリエチルアミン(1mL)及びDMF(4mL)を合わせ、17時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、水(2×)で洗浄し、蒸発乾固して、6-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-メトキシニコチンアミドを得、それを粗製で、次のステップで使用した。
先行するステップからの粗製の生成物、ピペラジン(86mg、1mmol)、トリエチルアミン(1mL)及びジオキサン(10mL)を密閉管内で合わせ、17時間、100℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固し、分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 385 (M+H)+, RT 1.89分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.68 (s, 1H), 9.11 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=1.6, 12.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.57 (dd, J=5.0, 5.0 Hz, 4H), 2.79 (dd, J=5.0, 5.0 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H).
比較例147 N-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ニコチンアミド
Figure 2023532623000242
 6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-カルボン酸(50mg、0.23mmol)、2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン(33mg、0.23mmol)、HBTU(95mg、0.25mmol)、DMF(1mL)及びトリエチルアミン(0.25mL)を合わせ、室温で18時間撹拌した。次いで、反応混合物を分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 351 (M+H)+, RT 2.89分 (分析方法BicarbBEHC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.04 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.76 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J=2.6, 9.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.44 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=2.0, 9.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.65 (dd, J=5.0, 5.0 Hz, 4H), 2.41 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
[実施例148及び149]
(R)-5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000243
 N-(ピロリジン-3-イルメチル)シクロプロパンアミン.2HCl(488mg、2.29mmol)、5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(700mg、2.29mmol)、炭酸セシウム(2.98g、9.16mmol)及びDMF(8ml)を合わせ、4時間、100℃に加熱した。次いで、セシウム塩を濾別し、濾液を分取HPLC、続いて、キラル分取HPLCにより精製して、次を得た:
例148
エナンチオマー1
5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド。LCMS (ES+) 410 (M+H)+, RT 1.83分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 9.22 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.77 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=1.8, 13.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 3.28 (dd, J=7.3, 11.0 Hz, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.79 - 1.74 (m, 1H), 0.40 (dd, J=1.6, 6.6 Hz, 2H), 0.27 - 0.23 (m, 2H).
例149
エナンチオマー2
5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド。LCMS (ES+) 410 (M+H)+, RT 1.83分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 9.22 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.77 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=1.8, 13.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 3.28 (dd, J=7.3, 11.0 Hz, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.79 - 1.74 (m, 1H), 0.40 (dd, J=1.6, 6.6 Hz, 2H), 0.27 - 0.23 (m, 2H).
さらなる類似体を、同じ化学作用を使用して、市販か、又は合成されたアミンから調製した。最終生成物を分取HPLCにより単離した。
Figure 2023532623000244
[実施例151及び152]
(R)-5-(3-((シクロプロピル(メチル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-5-(3-((シクロプロピル(メチル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000245
 5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドをホルムアルデヒド(H2O中37重量%、10～15%メタノール、1.5mL)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(168mg、0.794mmol)と反応させ、室温で18時間撹拌した。次いで、混合物をDCMと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。次いで、水相をDCM(×1)で再抽出し、合わせた有機相を相分離紙に通し、蒸発乾固して、粗製の残渣を得た。粗製物を、シリカクロマトグラフィー、0～4%MeOH中NH3(7N)/EtOAcの溶離勾配を使用して精製した。次いで、物質をキラルSFC、続いて、HPLCクロマトグラフィーにより精製して、次を得た:
例151
エナンチオマー1
5-(3-((シクロプロピル(メチル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド。LCMS (ES+) 424 (M+H)+, RT 1.92分 (分析方法AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.42 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.75 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.6, 13.2 Hz, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.23 (dd, J=6.8, 11.1 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 2H), 0.48 - 0.43 (m, 2H), 0.36 - 0.27 (m, 2H).
例152
エナンチオマー2
5-(3-((シクロプロピル(メチル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド。LCMS (ES+) 424 (M+H)+, RT 1.92分 (分析方法AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.42 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.7, 13.1 Hz, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 3.22 (dd, J=6.7, 11.0 Hz, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 1H), 2.52 (t, J=1.8 Hz, 0H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 0.48 - 0.42 (m, 2H), 0.36 - 0.27 (m, 2H).
さらなる類似体を、同じ化学作用と、市販か、又は中間体セクションに記載かのいずれかの規定のアミンを使用して調製した。Boc保護アミンを使用した場合には、そのBoc基を後で、TFA又はHClで、標準方法C又はCを使用して除去した。
Figure 2023532623000246
Figure 2023532623000247
Figure 2023532623000248
Figure 2023532623000249
Figure 2023532623000250
Figure 2023532623000251
Figure 2023532623000252
Figure 2023532623000253
Figure 2023532623000254
[実施例170]
(R)-5-(3-(1-(シクロプロピルアミノ)シクロプロピル)ピロリジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000255
 (R)-5-(3-(1-アミノシクロプロピル)ピロリジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(60mg、0.15mmol)をメタノール(2mL)及び(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(29mg、0.21mmol)に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(11mg、0.18mmol)を添加した。酢酸(20μL)を添加し、反応物を終夜50℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去して、残渣を得、それを分取HPLCにより精製して、(R)-5-(3-(1-(シクロプロピルアミノ)シクロプロピル)ピロリジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 436 (M+H)+, RT 1.98分 (分析方法AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 9.23 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.78 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=1.5, 13.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.76 (m, 2H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 2.92 - 2.66 (m, 2H), 2.39 - 2.38 (m, 3H), 2.20 - 2.14 (m, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 1H), 0.63 - 0.54 (m, 4H), 0.44 - 0.40 (m, 2H), 0.30 - 0.25 (m, 2H).
[実施例171]
N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000256
 DMF(1.5mL)中の5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(55mg、0.18mmol)、6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン二塩酸塩(50mg、0.24mmol)及び炭酸セシウム(235mg、0.722mmol)の混合物を100℃に加熱し、終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、アキラル逆相HPLC精製(Xbridge Phenyl 19×150mm、10μm 40～100%MeOH/H2O(10mM NH4CO3)、20mL/分、室温)に掛けて、N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 410.3 [M+H]+, RT 1.83分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.72 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.87 (m, 2H), 7.56 (dd, J=1.6, 13.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.86 (d, J=9.0 Hz, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.57 - 1.50 (m, 2H).
[実施例172]
N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000257
 DMF(3mL)中の5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(89mg、0.29mmol)、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボキシレート塩酸塩(100mg、0.38mmol)及び炭酸セシウム(382mg、1.17mmol)の混合物を100℃に加熱し、終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、固体をEtOAcで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗製の物質を得、それをさらに精製せずに、定量的収率と仮定して進めた。MS (ES+) 496.3 [M+H]+.
メタノール(2.5mL)中のtert-ブチル2-(5-((8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボキシレート(145mg、0.293mmol)の溶液に、塩化水素(ジオキサン中4M、2.4mL、9.75mmol)を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製の物質を逆相HPLC(Xbridge Phenyl 19×150mm、10μm 20～80%MeOH/H2O(10mM NH4CO3)、20mL/分、室温)により精製して、N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 396.0 [M+H]+, RT 1.80分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.72 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 2H), 7.58 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.6, 13.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.83 (d, J=8.9 Hz, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.67 - 2.61 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 2H).
[実施例173]
N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-((2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)オキシ)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000258
 2,2,6,6-テトラメチル-4-ピペリジノール(116mg、0.974mmol)をDMF(3ml)中のNaH(油中60%)(55mg、1.38mmol)の懸濁液に添加し、反応物を室温で30分間撹拌した。5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(100mg、0.33mmol)を添加し、反応物を1時間、95℃に加熱した。反応混合物を蒸発乾固した。粗製の混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより、kP-NHカラムを使用して精製し、続いて、分取HPLC精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 427 (M+H)+, RT 2.02分 (分析方法AcHSSC18. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.74 (s, 1H), 9.24 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.90 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.6, 13.1 Hz, 1H), 5.61 - 5.53 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.03 (dd, J=4.0, 12.0 Hz, 2H), 1.29 (dd, J=11.5, 11.5 Hz, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.12 (s, 6H).
[実施例174]
5-(5-シクロプロピルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000259
 N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(100mg、0.262mmol)をメタノール(8ml)に溶解し、(1-エトキシシクロプロピルオキシ)トリメチルシラン(48mg、0.275mmol)、NaBH3CN(18mg、0.29mmol)及び酢酸0.2ml)を添加し、反応物を18時間、55℃に加熱した。さらなるポーションの(1-エトキシシクロプロピルオキシ)トリメチルシラン(48mg、0.275mmol)及びNaBH3CN(18mg、0.29mmol)を添加し、加熱をさらに18時間継続した。反応物を室温に冷却し、炭酸カリウム(500mg、3.6mmol)を添加した。溶媒を真空中で除去し、粗製の混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固した。粗製の物質を分取HPLCにより精製して、5-(5-シクロプロピルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 422 (M+H)+, RT 1.82分 (分析方法AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.6, 13.1 Hz, 1H), 3.83 (dd, J=8.3, 11.5 Hz, 2H), 3.42 (dd, J=3.3, 11.5 Hz, 2H), 2.96 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 2H), 2.77 (dd, J=6.9, 9.2 Hz, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 0.43 - 0.37 (m, 2H), 0.33 - 0.27 (m, 2H).
[実施例175]
(R)-N-(6,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)-5-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000260
 ジオキサン(10mL)中のメチル5-クロロピラジン-2-カルボキシレート(500mg、2.9mmol)の溶液に、tert-ブチル(R)-メチル(ピロリジン-3-イル)カルバメート(696mg、3.48mmol)を添加した。トリエチルアミン(0.61mL、4.35mmol)を添加し、反応物をマイクロ波内で30分間、140℃で加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣のポーションをフラッシュクロマトグラフィーによりシクロヘキサン中20～100%EtOAcの溶離勾配で精製して、メチル(R)-5-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸リチウム塩を得た。LCMS (AQ6 一般的酸性溶出) RT 1.54分, (ES+) 337 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.89 - 4.80 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
メチル(R)-5-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレート(194mg、0.577mmol、1当量)をMeOH(5mL)及びH2O(0.5mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(36mg、0.865mmol、1.50当量)を添加し、反応混合物を16時間撹拌した。追加のポーションの水酸化リチウム一水和物(45mg、1.1mmol)を添加し、反応混合物を45℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。得られた物質をさらに精製せずに使用した。LCMS (AQ6 一般的酸性溶出) RT 1.4分, (ES+) 323 (M+H).
6,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-アミン(50mg、0.31mmol)、メチル(R)-5-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸リチウム塩(99mg、0.31mmol)、HBTU(129mg、0.339mmol)、トリエチルアミン(0.064ml、0.46mmol)及びDMF(1mL)を合わせ、室温で18時間撹拌した。追加のポーションのHBTU(160mg、0.422mmol)を添加し、反応物を2.5時間、50℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジクロロメタンと水との間で分配した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(MgSO4)、蒸発し、粗製物をシクロヘキサン中20～100%EtOAcのフラッシュクロマトグラフィー溶離勾配、続いて、10%エタノール/酢酸エチルにより、次いで、フラッシュクロマトグラフィーを20～100%EtOAcのKP-NHで溶離勾配で使用して精製して、tert-ブチル(R)-(1-(5-((6,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)(メチル)カルバメートを得た。LCMS (AQ6 一般的酸性溶出) RT 1.53分, (ES+) 467 (M+H).
tert-ブチル(R)-(1-(5-((6,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)(メチル)カルバメート(35mg、0.07mmol)、メタノール(1mL)、ジオキサン(1mL)及びジオキサン中4N HCl(0.5mL、2.0mmol)を合わせ、室温で3時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、粗製の物質をメタノール(2mL)に溶解し、炭酸カリウムで撹拌し、再蒸発し、分取HPLCにより精製して、標題生成物を得た。LCMS (ES+) 367 (M+H)+, RT 1.88分 (分析方法AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.25 (s, 1H), 8.76 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (d, J=1.4 Hz, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 3H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.90 (s, 1H).
[実施例176]
(R)-N-(6-メトキシ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-5-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000261
 方法H TCFHカップリングに従って、(R)-5-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸(156mg、0.485mmol、1当量)及び6-メトキシ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-アミン2HBr(164mg、0.485mmol、1当量)から。反応混合物をH2Oで希釈し、固体を濾過した。固体をMeCN:H2O(1:2)(×3)で洗浄して、tert-ブチル(R)-(1-(5-((6-メトキシ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)(メチル)カルバメートを得た。LCMS (ES+) 482 (M+H)+.
方法E TFA Boc脱保護に従って、tert-ブチル(R)-(1-(5-((6-メトキシ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)(メチル)カルバメート(50mg、0.104mmol、1当量)から。反応混合物を真空中で濃縮し、粗製物をHPLCにより精製して、(R)-N-(6-メトキシ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-5-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 382 (M+H)+, RT 2.76分 (分析方法AcHSSC18) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 8.76 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.06 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.68 - 3.57 (m, 3H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.12 - 2.09 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H).
次の例を、類似の手順を使用して、(R)-5-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸及び規定のアミンから出発して調製した。
Figure 2023532623000262
Figure 2023532623000263
Figure 2023532623000264
[実施例181]
(R)-5-(3-(シクロプロピルアミノ)ピロリジン-1-イル)-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000265
 HBTUカップリングに従って、(R)-5-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸リチウム塩(100mg、0.282mmol、1当量)及び2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン(68mg、0.339mmol、1.2当量)から。R.Mを濾過し、HPLCにより精製して、tert-ブチル(R)-シクロプロピル(1-(5-((2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメートを得た。LCMS (ES+) 492 (M+H)+
方法E TFA Boc脱保護に従って、tert-ブチル(R)-シクロプロピル(1-(5-((2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(25mg、0.0509mmol、1当量)から。R.MをHPLCにより精製して、(R)-5-(3-(シクロプロピルアミノ)ピロリジン-1-イル)-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 392 (M+H)+, RT 1.85分 (分析方法AcHSSC18) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.15 (s, 1H), 9.07 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.72 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=1.2, 1.9 Hz, 1H), 3.72 - 3.51 (m, 4H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.94 (s, 1H), 0.40 (d, J=6.5 Hz, 2H), 0.27 - 0.19 (m, 2H).
次の例を、類似の手順を使用して、(R)-5-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸及び規定のアミンから出発して調製した。最終生成物をSCX及び/又は分取HPLCにより単離した。
Figure 2023532623000266
[実施例183]
(R)-N-(7-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000267
 方法F CuIカップリング条件に従って、tert-ブチル(R)-(1-(5-カルバモイルピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)(メチル)カルバメート(100mg、0.311mmol、1当量)及び6-ブロモ-7-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(97mg、0.404mmol、1.3当量)から。反応が完了した後に、R.Mを水で希釈し、水層をEtOAc(×3)で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(相分離濾紙)、溶媒を真空中で除去した。残渣をHPLCにより精製して、tert-ブチル(R)-(1-(5-((7-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)(メチル)カルバメートを得た。LCMS (ES+) 482 (M+H)+.
方法E TFA Boc脱保護に従って、tert-ブチル(R)-(1-(5-((7-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)(メチル)カルバメート(21mg、0.0436mmol、1当量)から。R.Mを真空中で濃縮した。残渣を1g SCXに装填し、MeOH、次いで、MeOH中7M NH3で溶離した。アンモニア画分を真空中で濃縮して、(R)-N-(7-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 382 (M+H)+, RT 1.86分 (分析方法AcHSSC18) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.76 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.74 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.69 - 3.57 (m, 5H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.10 (s, 1H), 1.92 (s, 1H).
次の例を、類似の手順を使用して、tert-ブチル(R)-(1-(5-カルバモイルピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)(メチル)カルバメート及び規定のブロモ複素環から出発して調製した。
Figure 2023532623000268
[実施例185]
5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)-N-(6-メトキシ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000269
 方法D(SNAr置換え)に従って、5-クロロ-N-(6-メトキシ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(150mg、0.312mmol、1当量)及びN-(アゼチジン-3-イルメチル)シクロプロパンアミン 2HCl(124mg、0.623mmol、2当量)から。反応を完了した後に、反応混合物を水及びEtOAcで希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(×2)で洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(相分離濾紙)、溶媒を真空中で除去した。残渣をHPLCにより精製して、5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)-N-(6-メトキシ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 408 (M+H)+, RT 4.04分 (分析方法BicarbBEHC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.98 (s, 1H), 8.71 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.89 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.21 (dd, J=8.3, 8.3 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (dd, J=5.0, 9.2 Hz, 2H), 2.90 - 2.84 (m, 2H), 2.38 - 2.38 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 0.39 - 0.34 (m, 2H), 0.22 - 0.18 (m, 2H).
[実施例186]
(R)-5-(3-(シクロプロピルアミノ)ピロリジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-(フルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000270
 (6-ブロモ-8-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メタノール(200mg、0.82mmol)をDCM(5mL)に溶解し、混合物を氷浴内で冷却した。DAST(0.16mL、1.22mmol)を滴下添加し、反応物を18時間かけて室温に加温した。反応物を氷浴内で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。水層をDCM(×2)で抽出し、層を、相分離器を使用して分離した。溶媒を真空中で除去して、残渣を得、それを、シリカクロマトグラフィー、0～50%EtOAc/シクロヘキサンの溶離勾配を使用して精製して、生成物を得た。
6-ブロモ-8-フルオロ-2-(フルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(118mg、0.48mmol)をTHF(4mL)に溶解した。ベンゾフェノンイミン(87mg、0.48mmol)及び炭酸セシウム(233mg、0.72mmol)を添加し、反応物を15分間、窒素で脱気した。混合物に、rac-BINAP(30mg、0.048mmol)及び酢酸パラジウム(11mg、0.048mmol)を添加し、混合物をさらに15分間、窒素で脱気した。反応管を密閉し、18時間、70℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカクロマトグラフィー、0～100%EtOAc/シクロヘキサンの溶離勾配により精製して、生成物を得た。
N-(8-フルオロ-2-(フルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-1,1-diフェニルメタンイミン(127mg、0.37mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(4mL)を添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、残渣を得、それをさらに、SCXクロマトグラフィーにより、メタノール、次いで、10%メタノール中7Nアンモニア/メタノールで溶離して精製した。アンモニア画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、生成物を得た。
8-フルオロ-2-(フルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン(31mg、0.17mmol)及び(R)-5-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸リチウム(60mg、0.17mmol)をDMF(2mL)に溶解し、次いで、TEA(0.5mL)及びHBTU(71mg、0.18mmol)を添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLCにより精製して、生成物を得た。
tert-ブチル(R)-シクロプロピル(1-(5-((8-フルオロ-2-(フルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(21mg、0.04mmol)をDCM(1.7mL)に溶解し、TFA(0.3mL)を添加した。反応物を室温で3時間撹拌し、溶媒を真空中で除去して、残渣を得、それをさらに、SCXクロマトグラフィーにより、メタノール及び次いで、10%メタノール中7Nアンモニア/メタノールで溶離して精製した。アンモニア画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、残渣を得、それをさらに、シリカクロマトグラフィー、0～100%3:1 EtOAc:エタノール/シクロヘキサンの溶離勾配により精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 413 (M+H)+, RT 2.25分 (分析方法AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.48 (s, 1H), 9.32 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.30 (t, J=3.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=1.5, 13.1 Hz, 1H), 5.49 (d, J= 48.6 Hz, 1H), 3.71 - 3.51 (m, 4H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.95 (brs, 1H), 0.42 - 0.39 (m, 2H), 0.27 - 0.20 (m, 2H).
[実施例187]
(R)-5-(3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000271
 メチル5-クロロピラジン-2-カルボキシレート(377mg、2.19mmol)、(R)-N-メチルピロリジン-3-アミン(219mg、2.19mmol)、炭酸セシウム(775mg、3mmol)及びDMF(15mL)を密閉管内で合わせ、22時間、100℃にホットブロック加熱した。セシウム塩を濾過により除去し、EtOAcですすいだ。合わせた有機濾液を真空中で蒸発乾固して、メチル(R)-5-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレートを得、それを粗製で、次のステップで使用した。
(R)-5-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレート(先行するステップからの粗製物)、(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(0.44ml、2.19mmol)及びMeOH(30mL)を合わせた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(151mg、2.4mmol)を、続いて、AcOH(0.2mL)を添加し、混合物を3日間、55℃にホットブロック加熱した。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液(1×)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空中で蒸発させて、メチル(R)-5-(3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレートを得、それを粗製で、次のステップで使用した。
メチル(R)-5-(3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレート(先行するステップからの粗製物)、水酸化リチウム一水和物(81mg、1.92mmol)、メタノール(15mL)及び水(2mL)を合わせ、23時間、50℃にホットブロック加熱した。次いで、反応混合物を真空中で蒸発乾固して、(R)-5-(3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸リチウムを得、それを粗製で、次のステップで使用した。LCMS (ES+) 263 (M+H)+ 酸に対して.
(R)-5-(3-(シクロプロピル(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸リチウム(107mg、0.4mmol)、8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン(66mg、0.4mmol)、HBTU(152mg、0.4mmol)、トリエチルアミン(0.5mL)及びDMF(3mL)を合わせ、室温で18時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 410 (M+H)+, RT 1.81分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.42 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.76 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.7, 13.1 Hz, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.56 - 3.39 (m, 2H), 3.27 - 3.25 (m, 1H), 2.34 (d, J=3.3 Hz, 6H), 2.22 - 2.22 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.80 - 1.74 (m, 1H), 0.52 - 0.49 (m, 2H), 0.42 - 0.34 (m, 2H).
さらなる類似体を、同じ化学作用を使用して、市販か、又は合成されたアミンから調製した。最終生成物を分取HPLCにより単離した。
Figure 2023532623000272
[実施例189]
(S)-5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-N-(8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000273
 (S)-3-(アミノメチル)-1-Boc-ピロリジン(855mg、4.27mmol、1.00当量)、(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(0.86mL、4.27mmol、1.00当量)、及びメチルアルコール(50.00mL)を合わせた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(295mg、4.70mmol、1.10当量)を、続いて、酢酸(0.20mL)を添加した。次いで、反応物を18時間、55℃にホットブロック加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、10%NaOH溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮して、tert-ブチル(3S)-3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート及びtert-ブチル(S)-3-((ジシクロプロピルアミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートの混合物を得、それをそのまま、次のステップで使用した。
tert-ブチル(3S)-3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート及びtert-ブチル(S)-3-((ジシクロプロピルアミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(868mg、3.61mmol、1.00当量)、メチルアルコール(10.00mL)、及びジオキサン中4M塩化水素(5.0mL、20.0mmol、5.54当量)の混合物を合わせ、室温で20時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、N-[[(3R)-ピロリジン-3-イル]メチル]シクロプロパンアミン二塩酸塩及び(R)-N-シクロプロピル-N-(ピロリジン-3-イルメチル)シクロプロパンアミン二塩酸塩の混合物を得、それをそのまま、次のステップで使用した。5-クロロ-N-(8-メトキシ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(67mg、0.210mmol、1.00当量)、N-[[(3R)-ピロリジン-3-イル]メチル]シクロプロパンアミン二塩酸塩及び(R)-N-シクロプロピル-N-(ピロリジン-3-イルメチル)シクロプロパンアミン二塩酸塩の混合物(93mg、0.436mmol、2.08当量)、炭酸セシウム(200mg、0.614mmol、2.92当量)及びN,N-ジメチルホルムアミド(3.00mL)を密閉管内で合わせ、3.5時間、100℃に加熱した。次いで、反応物を室温に冷却した。セシウム塩を濾過により除去し、分取HPLCにより精製して、5-[(3S)-3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]ピロリジン-1-イル]-N-(8-メトキシ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 423 (M+H)+, RT 2.15分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.52 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.77 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.57 - 3.41 (m, 1H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.50 (t, J=3.6 Hz, 1H), 2.38 (s, 4H), 2.14 - 2.08 (m, 2H), 1.77 (t, J=5.4 Hz, 1H), 0.42 - 0.39 (m, 2H), 0.26 (dd, J=1.6, 3.5 Hz, 2H).
[実施例190]
5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000274
 tert-ブチル3-((シクロプロピルアミノ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート:
シクロプロピルアミン(2.1mL、29.7mmol)、tert-ブチル3-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレート(5.00g、27.0mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(12.59g、59.4mmol)をジクロロメタン(50.00mL)中で合わせ、室温で17時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)を反応混合物に添加し、10分間、激しく撹拌した。有機層を収集し、水及びブラインで洗浄し、その後、相分離器に通し、濃縮乾固して、標題化合物を得、それをそのまま次のステップに進めた。
N-(アゼチジン-3-イルメチル)シクロプロパンアミン:
tert-ブチル3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]アゼチジン-1-カルボキシレート(2.15g、9.50mmol、1.00当量)及びジオキサン中4M塩化水素(12mL、47.5mmol、5.00当量)をメチルアルコール(15.00mL)中で、室温で6時間撹拌し、その後、濃縮乾固して、標題化合物を得、それをそのまま、次のステップに進めた。
N-(アゼチジン-3-イルメチル)シクロプロパンアミン二塩酸塩(129mg、0.650mmol、1.00当量)、炭酸セシウム(847mg、2.60mmol、4.00当量)及び5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(199mg、0.650mmol、1.00当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(5.00mL)中で合わせ、100℃で17時間撹拌した。LCMSは、生成物が存在することを示した。残渣をEtOAcと水との間で分配した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。分取HPLC、続いて、Et2O摩砕により精製して、5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 396 (M+H)+, RT 1.8分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.45 (s, 1H), 9.20 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=1.7, 12.9 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=8.3, 8.3 Hz, 2H), 3.88 (dd, J=5.0, 9.0 Hz, 2H), 2.95-2.88 (m, 3H), 2.42 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.12-2.09 (m, 1H), 0.42 - 0.38 (m, 2H), 0.25-0.22 (m, 2H).
さらなる類似体を、同様の化学作用を使用して、ただし、Boc脱保護のために方法Cを使用して、市販か、又は合成されたアミンから調製した。一部のアミンはHCl塩として使用した。最終生成物を分取HPLCにより単離した。
Figure 2023532623000275
Figure 2023532623000276
Figure 2023532623000277
Figure 2023532623000278
Figure 2023532623000279
Figure 2023532623000280
Figure 2023532623000281
Figure 2023532623000282
[実施例207]
(R)-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-5-(7-(メチルアミノ)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000283
 5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(300mg、0.98mmol)、tert-ブチル(R)-(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメート(272mg、1.36mmol)及びトリエチルアミン(0.19mL、1.40mol)をジオキサン(3.5mL)に懸濁し、マイクロ波反応器内で30分間、140℃に加熱した。混合物を濃縮して、粗製のtert-ブチル(S)-((1-(5-((8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)カルバメートを得、それを直ちに、次のステップで使用した。
tert-ブチル(S)-((1-(5-((8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)カルバメート(先行するステップからの粗製の物質)をMeOH(10mL)に溶解し、4M HCl/ジオキサン(2.3mL、9.11mmol)で処理した。室温で24時間撹拌した後に、反応混合物を濃縮した。残渣をDCM(10mL)とNaHCO3水溶液(10mL)との間で分配し、水層をDCM(10mL)で抽出した。合わせたDCM抽出物を乾燥し(MgSO4)、濃縮して、粗製の(S)-5-(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得、それを次のステップで使用した。
(S)-5-(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(先行するステップからの粗製の物質49.7mg)を室温でMeOH(1mL)及びCHCl3(1mL)に溶解し、NaBH3CN(14.9mg、0.24mmol)、AcOH(10mg、0.17mmol)及び3,3,3-トリフルオロプロパナール(30.3mg、0.27mmol)を添加し、混合物を室温で48時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、(S)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(3-(((3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 466 (M+H)+, RT 2.05分 (分析方法AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.43 (s, 1H), 9.20 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.76 - 8.75 (m, 1H), 7.97 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 2.79 - 2.56 (m, 4H), 2.49 - 2.37 (m, 2H), 2.35 (d, J=0.7 Hz, 3H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 2H).
[実施例208]
N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(3-(1-(メチルアミノ)シクロプロピル)アゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000284
 方法Dに従って、tert-ブチル(1-(アゼチジン-3-イル)シクロプロピル)カルバメート(229mg、1.08mmol)及びメチル5-クロロピラジン-2-カルボキシレート(193mg、1.12mmol)から、粗製のメチル5-(3-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)アゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレートを得、それを次のステップで使用した。
DMF(4mL)中のメチル5-(3-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)アゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレート(80mg、0.23mmol)の溶液をN2下で、室温で、NaH(油中60重量%、38mg、0.95mmol)で処理した。10分間撹拌した後に、MeI(30μL、0.48mmol)を添加し、混合物を16時間撹拌した。NaOH(H2O中3.75M、0.5mL)を添加し(注意:ガスが発生する)、撹拌を1.5時間継続した。この時間の後に、LCMS分析は、カルボン酸へのエステルの完全な加水分解を示した。混合物を2M HClでpH1に酸性化し、EtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、粗製の5-(3-(1-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)シクロプロピル)アゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸を得、それを次のステップで使用した。
方法Hに従って、5-(3-(1-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)シクロプロピル)アゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸(先行するステップからの物質120mg)及び8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン(38mg、0.23mmol)から、粗製のtert-ブチル(1-(1-(5-((8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)シクロプロピル)(メチル)カルバメートを得、それを次のステップで使用した。
方法Eに従って、tert-ブチル(1-(1-(5-((8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)シクロプロピル)(メチル)カルバメート(先行するステップからの粗製の物質)から、N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(3-(1-(メチルアミノ)シクロプロピル)アゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 396 (M+H)+, RT 1.82分 (分析方法AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.21 (s, 1H), 9.09 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.88 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 2H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 0.73 - 0.63 (m, 4H).
[実施例209]
N-(8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000285
 5-クロロ-N-(8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(115mg、0.36mmol)、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート.半シュウ酸塩(88mg、0.36mmol)、炭酸セシウム(325mg、1mmol)及びジオキサン(10mL)を密閉管内で合わせ、3日間、100℃にホットブロック加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過して、セシウム塩を除去した。濾液を真空中で蒸発乾固して、tert-ブチル6-(5-((8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートを得、それをそのまま、次のステップで使用した。
tert-ブチル6-(5-((8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(先行するステップからの粗製物)、ジクロロメタン(10mL)及びTFA(2mL)を合わせ、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発乾固し、次いで、MeOHに溶解し、5分間、Na2CO3上で撹拌した。混合物をisolute NH2カートリッジにMeOHですすいで通し、濾液を蒸発乾固した。残渣を分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 381 (M+H)+, RT 1.91分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.52 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.73 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.28 (s, 4H), 4.07 (s, 3H), 3.65 (s, 4H), 2.35 (s, 3H).
さらなる類似体を、同じ化学作用を使用して、市販か、又は合成されたアミンから調製した。最終生成物を分取HPLCにより単離した。
Figure 2023532623000286
Figure 2023532623000287
[実施例213]
5-((3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000288
 tert-ブチル3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(58、0.245mmol)を、DMF(1.5mL)中のNaH(15mg、0.368mmol)の懸濁液に添加し、反応物を室温で30分間撹拌した。5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(75mg、0.0.245mmol)を添加し、反応物を90℃で2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン(×2)で抽出し、合わせた有機溶液をMgSO4で乾燥し、蒸発乾固した。粗製の混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル3,3-ジフルオロ-4-((5-((8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.83 (s, 1H), 9.22 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.92 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.57 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.6, 12.9 Hz, 1H), 5.81 - 5.72 (m, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 3.81 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.21 - 2.15 (m, 1H), 1.86 - 1.81 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
tert-ブチル3,3-ジフルオロ-4-((5-((8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(117mg、0.231mmol)、メタノール(1mL)、ジオキサン(3mL)及びジオキサン中4N HCl(0.72mL、2.9mmol)を合わせ、室温で4.5時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、粗製の物質を分取HPLCにより精製して、5-((3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 407 (M+H)+, RT 1.92分 (分析方法AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.80 (s, 1H), 9.21 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.91 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.56 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.5, 13.1 Hz, 1H), 5.69 - 5.59 (m, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.75 - 2.70 (m, 1H), 2.57 - 2.54 (m, 1H), 2.16 - 2.11 (m, 1H), 1.85 - 1.79 (m, 1H).
さらなる類似体を、同じ化学作用及び市販のアルコールを使用して調製した。
Figure 2023532623000289
[実施例216]
N-(8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-5-(メチル(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000290
 5-クロロ-N-(8-メトキシ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(100mg、0.314mmol、1.00当量)、N,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン-4-アミン(100mg、0.587mmol、1.87当量)、1,4-ジオキサン(5.00mL)及びトリエチルアミン(0.25mL、1.79mmol、5.72当量)を密閉管内で合わせ、45分間、145℃にマイクロ波加熱した。反応物は不十分なマイクロ波吸収体により、温度に達しないであろう。水(0.5mL)を添加し、反応物を1時間45分、145℃に加熱した。反応物を真空中で濃縮し、水で摩砕し、真空炉内で乾燥して、N-(8-メトキシ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-5-[メチル-(2,2,6,6-テトラメチル-4-ピペリジル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 453 (M+H)+, RT 2.42分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.52 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.78 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.53 - 1.51 (m, 4H), 1.27 (s, 6H), 1.12 (s, 6H).
さらなる類似体を、同じ化学作用を使用して、市販か、又は合成されたアミンから調製した。最終生成物を分取HPLCにより単離した。
Figure 2023532623000291
Figure 2023532623000292
[実施例220]
(R)-5-(3-アミノピロリジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000293
 5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(127mg、0.415mmol、1.00当量)、炭酸セシウム(271mg、0.831mmol、2.00当量)、(R)-3-(Boc-アミノ)ピロリジン(77mg、0.415mmol、1.00当量)及び1,4-ジオキサン(15mL)を密閉管内で合わせ、4時間、100℃にホットブロック加熱した。反応物を室温に冷却し、セシウム塩を濾過により除去した。濾液を真空中で濃縮して、tert-ブチルN-[(3R)-1-[5-[(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル]ピロリジン-3-イル]カルバメートを得た。LCMS (ES+) 456 (M+H)+.
tert-ブチルN-[(3R)-1-[5-[(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル]ピロリジン-3-イル]カルバメート(189mg、0.415mmol、1.00当量)、メチルアルコール(10mL)及びジオキサン中4M塩化水素(0.10mL、0.415mmol、1.00当量)を合わせ、室温で20時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、分取HPLCにより精製して、5-[(3R)-3-アミノピロリジン-1-イル]-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 356 (M+H)+, RT 1.67分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.42 (s, 1H), 9.20 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.7, 13.3 Hz, 1H), 3.73 - 3.55 (m, 4H), 3.28 - 3.26 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.12 - 1.75 (m, 4H).
[実施例221]
N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(メチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000294
 5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(100mg、0.327mmol、1.00当量)、1-Boc-4-(メチルアミノ)ピペリジン(0.075mL、0.350mmol、1.07当量)、炭酸セシウム(200mg、0.614mmol、1.88当量)及び1,4-ジオキサン(15.00mL)を密閉管内で合わせ、20時間、100℃にホットブロック加熱した。LCMS(酸性)は、大部分の出発材料 保持時間=1.16分 306/308、わずかな標的ピーク 保持時間=1.54分 484を示した。ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)を添加し、反応物を4日間、100℃にホットブロック加熱した。反応物を室温に冷却した。セシウム塩を濾別し、EtOAcですすいだ。濾液を真空中で濃縮し、分取HPLCにより精製して、tert-ブチル4-[[5-[(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル]-メチル-アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートを得た。LCMS (ES+) 484 (M+H)+.
tert-ブチル4-[[5-[(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル]-メチル-アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(30mg、0.0620mmol、1.00当量)、メチルアルコール(3.00mL)及びジオキサン中4M塩化水素(3.0mL、12.0mmol、193当量)を合わせ、室温で4時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、分取HPLCにより精製して、N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-[メチル(4-ピペリジル)アミノ]ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 384 (M+H)+, RT 1.80分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.42 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.76 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.7, 13.1 Hz, 1H), 4.71 (dd, J=12.0, 12.0 Hz, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.78 (dd, J=10.4, 12.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.66 (d, J=10.3 Hz, 2H).
[実施例222]
(S)-5-(3-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000295
 方法D(SNAr置換え)に従って、5-クロロ-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(300mg、1.00mmol)及びtert-ブチル(R)-(ピロリジン-3-イルメチル)カルバメート(238mg、1.20mmol)から出発し、混合物を24時間加熱し、tert-ブチル(S)-((1-(5-((2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)カルバメートを得た。
方法L(HCl Boc脱保護)に従って、tert-ブチル(S)-((1-(5-((2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)カルバメート(130mg、0.28mmol)から、室温で67時間撹拌した。SCX精製して、(S)-5-(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得、それをそのまま、次のステップで使用した。
(S)-5-(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(150mg、0.41mmol)をアセトニトリル(2mL)に溶解した。次いで、トリエチルアミン(0.13mL、0.90mmol)、炭酸カリウム(85mg、0.61mmol)及び2,2-ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(0.076mL、0.57mmol)を添加し、得られた混合物を20時間、70℃に加熱した。次いで、混合物をシリカに装填し、シリカクロマトグラフィー、0～100%[EtOAc:EtOH=3:1]/シクロヘキサンの溶離勾配を使用して精製して、(S)-5-(3-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 431 (M+H)+, RT 2.04分 (分析方法AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.69 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.79 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.06 - 8.04 (m, 2H), 6.07 (tt, J=4.2, 56.5 Hz, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.33 (dd, J=7.1, 11.1 Hz, 1H), 2.98 (ddd, J=16.0, 16.0, 4.3 Hz, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 1H).
次の類似体を、同じアルデヒドでの還元的アミノ化を使用して、ただし、異なるアミンから出発して調製した。
Figure 2023532623000296
[実施例224]
(S)-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-5-(3-(((3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000297
 (S)-5-(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(150mg、0.41mmol)を、メタノール(1mL)及びクロロホルム(1mL)の混合物に溶解し、その後、3,3,3-トリフルオロプロパナール(92mg、0.82mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(39mg、0.61mmol)を、さらには1滴の酢酸を添加した。得られた混合物を室温で17時間撹拌し、その後、DCMと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配し、乾燥し、蒸発させて、粗製の生成物を得、それを次のステップで使用した。次いで、粗製の物質をシリカにDCM中で装填し、シリカクロマトグラフィー、0～100%[EtOAc:EtOH=3:1]/シクロヘキサンの溶離勾配を使用して精製して、(S)-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-5-(3-(((3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得、それをより少ないクリーンな画分と一緒に登録し、その後の化学作用のために使用した。LCMS (ES+) 463 (M+H)+, RT 2.27分 (分析方法AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.62 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.73 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.99 - 7.98 (m, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.26 (dd, J=7.2, 11.1 Hz, 1H), 2.79 - 2.73 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.66 - 2.54 (m, 2H), 2.48 - 2.36 (m, 6H), 2.13 - 2.12 (m, 1H), 1.77 - 1.73 (m, 1H).
次のラクタム類似体を、市販のアミドを使用する方法P(Pd触媒アミド化)を、続いて、方法C(HCl Boc脱保護)を使用するBoc脱保護を使用して調製し、最終化合物をアキラルSFCにより精製した。
Figure 2023532623000298
さらなる類似体を、方法D(SNAr置換え)に従って、対応するクロロピラジン部分及び市販か、又は中間体セクションに記載かのいずれかの規定のアミンを用いて調製した。
Figure 2023532623000299
Figure 2023532623000300
Figure 2023532623000301
Figure 2023532623000302
Figure 2023532623000303
次の化合物を、キラル純粋と報告された化合物から、方法Q(ホルムアルデヒド還元的アミノ化)を使用して調製した。
Figure 2023532623000304
Figure 2023532623000305
Figure 2023532623000306
次の化合物をラセミの第二級アミンから、方法Q(ホルムアルデヒド還元的アミノ化)、続いて、キラルSFC分割を使用して調製した。
Figure 2023532623000307
[実施例242]
5-(6-シクロプロピル-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000308
 1,4-ジオキサン(4.70mL)中のtert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナンe-6-カルボキシレート塩酸塩(174mg、0.663mmol)、5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(156mg、0.510mmol)及びトリエチルアミン(0.21mL、1.53mmol)の懸濁液をマイクロ波内で40分間、140℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の物質を得、それを、定量的収率と仮定してさらに精製せずに使用した。MS (ES+) 496.5 [M+H]+.
1,4-ジオキサン中4M塩化水素(2.5mL、10.2mmol)及びメチルアルコール(2.50mL)中のtert-ブチル2-[5-[(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル]-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-8-カルボキシレート(252mg、0.509mmol)の混合物を終夜、室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製の物質をメタノールに入れ、SCX-2カートリッジ(10g)に通し、生成物をメタノール中2M NH3で溶離し、減圧下で濃縮して、5-(2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得、それをさらに精製せずに使用した。MS (ES+) 396.4 [M+H]+.
メタノール(6mL)及び酢酸(0.1mL)中の5-(2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(250mg、0.632mmol)、(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(0.14mL、0.695mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(48mg、0.759mmol)の懸濁液を窒素下で、50℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製の物質を逆相HPLC(Xbridge Phenyl 19×150mm、10μm 40～100%MeOH/H2O(10mM NH4CO3)、20mL/分、室温)により精製して、5-(8-シクロプロピル-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 436.4 [M+H]+, RT 1.92分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.45 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.6, 13.1 Hz, 1H), 3.85 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.81 (d, J=8.9 Hz, 2H), 2.74 - 2.53 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.69 - 1.63 (m, 3H), 1.51 - 1.46 (m, 2H), 0.47 - 0.41 (m, 2H), 0.34 - 0.29 (m, 2H).
[実施例243]
N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(3-(1-メチルピペリジン-3-イル)アゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000309
 DMF(3mL)中の5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(122mg、0.399mmol)、3-(アゼチジン-3-イル)-1-メチルピペリジン塩酸塩(80mg、0.421mmol)及び炭酸セシウム(520mg、1.60mmol)の懸濁液を24時間、100℃に加熱した。反応混合物を濾過し、粗製の物質を逆相HPLC(Sunfire C18 19×150mm、10μm 5～60%ACN/H2O(10mM NH4CO3)、20mL/分、室温)により精製して、N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(3-(1-メチルピペリジン-3-イル)アゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 424.4 [M+H]+, RT 1.91分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.72 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.6, 13.1 Hz, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 2H), 3.95 (dd, J=6.0, 8.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.64 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.89 - 1.42 (m, 6H), 0.87 - 0.84 (m, 1H).
[実施例244]
5-(3-(1-シクロプロピルピペリジン-3-イル)アゼチジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000310
 DMF(3.0mL)中の5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(91mg、0.299mmol)、(3-(アゼチジン-3-イル)-1-シクロプロピルピペリジン塩酸塩(70mg、0.324mmol)及び炭酸セシウム(389mg、1.19mmol)の混合物を終夜、100℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、逆相HPLC (Xbridge Phenyl 19×150mm、10μm 40～100%MeOH/H2O(10mM NH4CO3)、20mL/分、室温)により精製して、5-(3-(1-シクロプロピルピペリジン-3-イル)アゼチジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 450.3 [M+H]+, RT 2.00分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.45 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.6, 13.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 2H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 2.84 (dd, J=11.0, 11.0 Hz, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 1.87 (dd, J=10.2, 10.2 Hz, 1H), 1.75 - 1.55 (m, 4H), 1.44 - 1.37 (m, 1H), 0.96 - 0.89 (m, 1H), 0.44 - 0.40 (m, 2H), 0.35 - 0.25 (m, 2H).
[実施例245]
N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(3-(ピロリジン-1-イルメチル)アゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000311
 DCM(10mL)中のベンジル3-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレート(200mg、0.912mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(425mg、2.01mmol)及びピロリジン(0.084mL、1.00mmol)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液及び水で希釈した。混合物を相分離器に通し、減圧下で濃縮して、粗製の物質を得た。
窒素下のエタノール(5.0mL)中のベンジル3-(ピロリジン-1-イルメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(130mg、0.474mmol)及び1-メチル-1,4-シクロヘキサジエン(1.1mL、9.48mmol)の脱気溶液に、炭素上の10%パラジウム(50mg、0.474mmol)を添加し、反応物を終夜、70℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。溶離液を減圧下で濃縮して、粗製の物質を得、それをさらに精製せずに進めた。MS (ES+) 141.1 [M+H]+.
DMF(3.0mL)中の5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(111mg、0.362mmol)、1-(アゼチジン-3-イルメチル)ピロリジン(66mg、0.471mmol)及び炭酸セシウム(472mg、1.45mmol)の混合物を終夜、100℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、逆相HPLC (Sunfire C18 19×150mm、10μm 5～60% ACN/H2O(10mM NH4CO3)、20mL/分、室温)により精製して、N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(3-(ピロリジン-1-イルメチル)アゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 410.4 [M+H]+, RT 1.78分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 9.18 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.6, 13.0 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=8.6, 8.6 Hz, 2H), 3.86 (dd, J=5.6, 9.0 Hz, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.72 (d, J=7.7 Hz, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.72 - 1.67 (m, 4H).
[実施例246]
N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(3-(モルホリノメチル)アゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000312
 DCM(10mL)中のベンジル3-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレート(200mg、0.912mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(425mg、2.01mmol)及びモルホリン(0.088mL、1.00mmol)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液及び水で希釈した。混合物を相分離器に通し、減圧下で濃縮して、粗製の物質を得た。
窒素下のエタノール(6.0mL)中のベンジル3-(モルホリノメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(160mg、0.551mmol)及び1-メチル-1,4-シクロヘキサジエン(1.2mL、11.0mmol)の脱気溶液に、10%炭素上のパラジウム(59mg、0.551mmol)を添加し、反応物を終夜、70℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。溶離液を減圧下で濃縮して、粗製の物質を得、それをさらに精製せずに進めた。MS (ES+) 157.1 [M+H]+.
DMF(3.0mL)中の5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(117mg、0.384mmol)、4-(アゼチジン-3-イルメチル)モルホリン(78mg、0.499mmol)及び炭酸セシウム(501mg、1.54mmol)の混合物を終夜、100℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、逆相HPLC(Xbridge Phenyl 19×150mm、10μm 40～100%MeOH/H2O(10mM NH4CO3)、20mL/分、室温)により精製して、N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(3-(モルホリノメチル)アゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 426.4 [M+H]+, RT 1.73分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.46 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.72 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.6, 13.1 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=8.5, 8.5 Hz, 2H), 3.86 (dd, J=5.6, 8.9 Hz, 2H), 3.58 (dd, J=4.6, 4.6 Hz, 4H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.63 (d, J=7.7 Hz, 2H), 2.42 - 2.36 (m, 4H), 2.34 (d, J=0.7 Hz, 3H).
[実施例247]
5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)-3-フルオロアゼチジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000313
 1,4-ジオキサン(3.20mL)中のN-[(3-フルオロアゼチジン-3-イル)メチル]シクロプロパンアミン二塩酸塩(92mg、0.425mmol)、5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(100mg、0.327mmol)及びトリエチルアミン(0.14mL、0.981mmol)の混合物をマイクロ波内で、80分間、140℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗製の物質を精製のためのアキラル逆相HPLC(Xbridge Phenyl 19×150mm、10μm 20～80%MeOH/H2O(10mM NH4CO3)、20mL/分、室温)に掛けて、5-[3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-3-フルオロ-アゼチジン-1-イル]-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 414.2 [M+H]+, RT 3.59分 (分析方法BicarbBEHC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.50 (1H, s), 9.19 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.76 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.97 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.90 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J=1.6, 13.0 Hz), 4.40 - 4.20 (4H, m), 3.09 (2H, d, J=22.8 Hz), 2.58 - 2.55 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.20 - 2.14 (1H, m), 0.43 - 0.37 (2H, m), 0.28 - 0.24 (2H, m).
[実施例248]
5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)-3-フルオロアゼチジン-1-イル)-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000314
 1,4-ジオキサン(2.50mL)中のN-[(3-フルオロアゼチジン-3-イル)メチル]シクロプロパンアミン二塩酸塩(65mg、0.301mmol)、5-クロロ-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(70mg、0.231mmol)及びトリエチルアミン(0.097mL、0.694mmol)の混合物をマイクロ波内で、1時間、140℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製の物質を精製のためのアキラル逆相HPLC(Xbridge Phenyl 19×150mm、10μm 40～100%MeOH/H2O(10mM NH4CO3)、20mL/分、室温、次いで、Xbridge Phenyl 19×150mm、10μm 40～100%MeOH/H2O(10mM NH4CO3)、20mL/分、室温)に掛けて、5-[3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-3-フルオロ-アゼチジン-1-イル]-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 411.3 [M+H]+, RT 2.01分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.98 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.38 - 4.18 (m, 4H), 3.06 (dd, J=6.6, 22.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.57 - 2.53 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.15 (dd, J=6.1, 6.1 Hz, 1H), 0.41 - 0.35 (m, 2H), 0.27 - 0.22 (m, 2H).
[実施例249]
5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)-3-フルオロアゼチジン-1-イル)-N-(8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000315
 1,4-ジオキサン(2.50mL)中のN-[(3-フルオロアゼチジン-3-イル)メチル]シクロプロパンアミン二塩酸塩(47mg、0.216mmol)、5-クロロ-N-(8-メトキシ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(53mg、0.166mmol)及びトリエチルアミン(0.070mL、0.499mmol)の混合物をマイクロ波内で、1時間、140℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製の物質を精製のためのアキラル逆相HPLC(Xbridge Phenyl 19×150mm、10μm 40～100%MeOH/H2O(10mM NH4CO3)、20mL/分、室温)に掛けて、5-[3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-3-フルオロ-アゼチジン-1-イル]-N-(8-メトキシ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 427.3 [M+H]+, RT 2.08分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.54 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 4.38 - 4.18 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 3.06 (dd, J=6.2, 22.6 Hz, 2H), 2.57 - 2.54 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 1H), 0.41 - 0.36 (m, 2H), 0.26 - 0.22 (m, 2H).
[実施例250]
5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000316
 ジクロロメタン(23mL)中のtert-ブチル3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.00g、4.56mmol)及びデス-マーチンペルヨージナン(2.32g、5.47mmol)の懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液(10%w/v)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、20分間撹拌した。混合物を相分離器に通し、有機層を減圧下で濃縮した。粗製の物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0～100%EtOAc、40gカラム)により精製した。生成物含有画分を減圧下で濃縮して、生成物を得た。
DCM(10mL)中のtert-ブチル3-フルオロ-3-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(215mg、0.990mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(440mg、2.08mmol)及びシクロプロピルアミン(0.075mL、1.09mmol)の混合物を室温で3日間撹拌した。反応物を水で希釈し、10分間撹拌した。混合物を相分離器に通し、減圧下で濃縮して、粗製の物質を得た。
1,4-ジオキサン中4M塩化水素(2.0mL、8.01mmol)及びメチルアルコール(2.0mL)中のtert-ブチル3-((シクロプロピルアミノ)メチル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(207mg、0.801mmol)の混合物を終夜、室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製の物質をメタノールに入れ、SCX-2カートリッジ(5g)に通して、生成物をメタノール中2M NH3中で溶離し、減圧下で濃縮して、N-((3-フルオロピロリジン-3-イル)メチル)シクロプロパンアミンを得た。MS (ES+) 159.2 [M+H]+.
1,4-ジオキサン(4.50mL)中の5-クロロ-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(140mg、0.462mmol)、N-((3-フルオロピロリジン-3-イル)メチル)シクロプロパンアミン(95mg、0.600mmol)及びトリエチルアミン(0.19mL、1.39mmol)の懸濁液をマイクロ波内で、30分間、140℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製の物質を精製のためのアキラル逆相HPLC(Xbridge Phenyl 19×150mm、10μm 40～100%MeOH/H2O(10mM NH4CO3)、20mL/分、室温)に掛けて、5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 425 [M+H]+, RT 2.06分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.79 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 3.93 - 3.61 (m, 4H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.33 - 2.15 (m, 3H), 0.44 - 0.39 (m, 2H), 0.32 - 0.27 (m, 2H).
[実施例251]
N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(3-フルオロ-3-((メチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000317
 ジクロロメタン(23mL)中のtert-ブチル3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.00g、4.56mmol)及びデス-マーチンペルヨージナン(2.32g、5.47mmol)の懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液(10%w/v)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、20分間撹拌した。混合物を相分離器に通し、有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗製の物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0～100%EtOAc、40gカラム)により精製した。生成物含有画分を減圧下で濃縮して、生成物を得た。
ジクロロメタン(12mL)中のtert-ブチル3-フルオロ-3-ホルミル-ピロリジン-1-カルボキシレート(270mg、1.24mmol)、THF中2Mメチルアミン(0.62mL、1.24mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(263mg、1.24mmol)の懸濁液を窒素下で室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、10分間撹拌した。混合物を相分離器に通し、有機層を減圧下で濃縮し、粗製の物質を得、それをさらに精製せずに採取した。
ジオキサン中4M塩化水素(4.5mL、18.1mmol、20.0当量)及びメチルアルコール(4.50mL)中のtert-ブチル3-フルオロ-3-(メチルアミノメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(210mg、0.904mmol、1.00当量)の溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、さらに精製せずに採取した。
1,4-ジオキサン(3.20mL)中の1-(3-フルオロピロリジン-3-イル)-N-メチル-メタンアミン二塩酸塩(87mg、0.425mmol)、5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(100mg、0.327mmol)及びトリエチルアミン(0.14mL、0.981mmol)の混合物をマイクロ波内で、30分間、140℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製の物質を精製のためのアキラル逆相HPLC(Sunfire C18 19×150mm、10μm 50～60% MeOH/H2O(10mM NH4CO3)、20mL/分、室温)に掛けて、5-[3-フルオロ-3-(メチルアミノメチル)ピロリジン-1-イル]-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 402.3 [M+H]+, RT 1.78分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.47 (s, 1H), 9.20 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.78 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=1.6, 13.1 Hz, 1H), 3.94 - 3.62 (m, 4H), 2.98 - 2.84 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.32 - 2.15 (m, 2H), 1.93 (s, 1H).
[実施例252]
N-(6-エトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000318
 1,4-ジオキサン(3.00mL)中の5-クロロ-N-(6-エトキシ-2-メチル-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(91mg、0.274mmol)、6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン二塩酸塩(45mg、0.211mmol)及びトリエチルアミン(0.11mL、0.823mmol)の懸濁液をマイクロ波内で1時間、140℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製の物質を精製のためのアキラル逆相HPLC(Sunfire C18 19×150mm、10μm 20～80% ACN/H2O(10mM NH4CO3)、20mL/分、室温)に掛けて、N-(6-エトキシ-2-メチル-インダゾール-5-イル)-5-(8-メチル-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 436.3 [M+H]+, RT 2.74分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.13 (s, 1H), 8.72 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.93 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.22 (q, J=6.9 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.91 - 3.82 (m, 4H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.57 - 1.51 (m, 2H), 1.48 (t, J=6.9 Hz, 3H).
[実施例253]
(S)-5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-N-(6-エトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000319
 1,4-ジオキサン(2.50mL)中の5-クロロ-N-(6-エトキシ-2-メチル-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(80mg、0.241mmol)、N-[[(3R)-ピロリジン-3-イル]メチル]シクロプロパンアミン二塩酸塩(51mg、0.241mmol)及びトリエチルアミン(0.10mL、0.723mmol)の混合物をマイクロ波内で40分間、140℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗製の物質を精製のためのHPLCのためのアキラル逆相(Sunfire C18 19×150mm、10μm 20～80% ACN/H2O(10mM NH4CO3)、20mL/分、室温)に掛けて、N-(6-エトキシ-2-メチル-インダゾール-5-イル)-5-[-(3S)-3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]ピロリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 436.3 [M+H]+, RT 2.82分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.13 (1H, s), 8.73 (1H, d, J=1.3 Hz), 8.66 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=1.3 Hz), 7.07 (1H, s), 4.21 (2H, q, J=6.9 Hz), 4.07 (3H, s), 3.74 - 3.62 (2H, m), 3.54 - 3.46 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J=7.3, 11.2 Hz), 2.71 - 2.57 (2H, m), 2.45 - 2.42 (1H, m), 2.33 (1H, dd, J=1.9, 3.6 Hz), 2.15 - 2.04 (2H, m), 1.78 - 1.67 (1H, m), 1.47 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.38 - 0.35 (2H, m), 0.24 - 0.19 (2H, m).
[実施例254]
(R)-N-(6-エトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-(3-(エチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000320
 1,4-ジオキサン(2.50mL)中の5-クロロ-N-(6-エトキシ-2-メチル-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(80mg、0.241mmol)、(3R)-N-エチルピロリジン-3-アミン(28mg、0.241mmol)及びトリエチルアミン(0.10mL、0.723mmol)の混合物をマイクロ波内で40分間、140℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗製の物質を精製のためのアキラル逆相HPLC(Sunfire C18 19×150mm、10μm 20～80% ACN/H2O(10mM NH4CO3)、20mL/分、室温)に掛けて、(R)-N-(6-エトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-(3-(エチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 410.3 [M+H]+, RT 2.66分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.14 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.24 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.72 - 3.54 (m, 3H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 1.49 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.04 (t, J=7.1 Hz, 3H).
[実施例255]
5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)-N-(6-エトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000321
 DMF(1.50mL)中の5-クロロ-N-(6-エトキシ-2-メチル-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(50mg、0.151mmol)、N-(アゼチジン-3-イルメチル)シクロプロパンアミン二塩酸塩(39mg、0.196mmol)及び炭酸セシウム(196mg、0.603mmol)の懸濁液を終夜、100℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、精製のためのアキラル逆相HPLC(Xbridge Phenyl 19×150mm、10μm 40～100%MeOH/H2O(10mM NH4CO3)、20mL/分、室温)に送って、5-[3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]アゼチジン-1-イル]-N-(6-エトキシ-2-メチル-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 422.4 [M+H]+, RT 2.70分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.12 (s, 1H), 8.70 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.88 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 4H), 4.08 (s, 3H), 3.84 (dd, J=4.8, 8.9 Hz, 2H), 2.89 - 2.84 (m, 3H), 2.37 - 2.32 (m, 1H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.46 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.39 - 0.34 (m, 2H), 0.22 - 0.17 (m, 2H).
[実施例256]
(R)-5-(3-(シクロプロピルアミノ)ピロリジン-1-イル)-N-(8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000322
 5-ブロモ-3-メトキシ-ピリジン-2-アミン(1000mg、4.93mmol)、1-ブロモ-2,2-ジメトキシプロパン(1.1mL、7.88mmol)、パラ-トルエンスルホン酸ピリジニウム(124mg、0.493mmol)及び2-プロパノール(8.00mL)を合わせた。反応物を16時間、95℃で加熱した。冷却後に、反応混合物を水で希釈し、3:1 CHCl3/IPA(×3)で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(相分離濾紙)、溶媒を真空中で除去して、所望の環化生成物を得た。LCMS (ES+) 241, 243 (M+H)+ (Br同位体).
tert-ブチルN-[(3R)-1-(5-カルバモイルピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-カルバメート(120mg、0.345mmol)及び6-ブロモ-8-メトキシ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(95%、125mg、0.493mmol)を、方法Fを使用して一緒にカップリングして、tert-ブチルN-シクロプロピル-N-[(3R)-1-[5-[(8-メトキシ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル]ピロリジン-3-イル]カルバメートを得た。LCMS (ES+) 507 (M+H)+.
tert-ブチルN-シクロプロピル-N-[(3R)-1-[5-[(8-メトキシ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル]ピロリジン-3-イル]カルバメート(23mg)を方法E条件に掛けて、最終化合物(R)-5-(3-(シクロプロピルアミノ)ピロリジン-1-イル)-N-(8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 408 (M+H)+, rt 3.32分 (分析方法BicarbBEHC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.16 (s, 1H), 8.93 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.72 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.10 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.72 - 3.51 (m, 6H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 0.40 (d, J=6.5 Hz, 2H), 0.28 - 0.19 (m, 2H).
[実施例257]
(R)-5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-N-(6-メトキシ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000323
 方法Hに従って、6-メトキシ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-アミン及び(S)-5-(3-(((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸を一緒にカップリングして、生成物を得た。
方法Eに従って、tert-ブチルN-シクロプロピル-N-[[(3S)-1-[5-[(6-メトキシ-2-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル]ピロリジン-3-イル]メチル]カルバメート(70mg、0.134mmol)をトリフルオロ酢酸(1.0mL、13.1mmol)及びCH2Cl2(5mL)で処理した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を2g SCXカートリッジに装填してMeOH、次いで、MeOH中NH3(7M)で溶離した。アンモニア画分を真空中で濃縮し、アキラル精製のための分取に掛けて、(R)-5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-N-(6-メトキシ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。(ES+) 422.352 (M+H)+, RT 4.36分 (分析方法BicarbBEHC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.74 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.24 (dd, J=7.3, 11.1 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.70 - 2.54 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.09 - 2.03 (m, 2H), 0.36 (dd, J=1.7, 6.6 Hz, 2H), 0.23 - 0.19 (m, 2H).
[実施例258]
(R)-5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-N-(7-フルオロ-6-メトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000324
 2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(1000mg、6.33mmol)、ジイソプロピルアミン(0.089mL、0.633mmol)、N-ブロモスクシンイミド(1182mg、6.64mmol)を0℃でCH2Cl2に溶解した。反応混合物を室温に加温し、1時間、撹拌した。反応混合物を水で希釈し、層を分離した。有機層を真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。LCMS (ES+) 235, 237 (M+H)+.
5-ブロモ-2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(1180mg、4.48mmol)、炭酸セシウム(1752mg、5.38mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10.00mL)を合わせ、20分間、室温で撹拌した。ヨードメタン(0.96mL)を添加し、反応物を16時間室温で撹拌した。反応混合物を水及びEt2Oで希釈し、層を分離した。合わせた有機層を収集し、溶媒を真空中で除去した。粗製の生成物をシリカクロマトグラフィー、シクロヘキサン中0～50%EtOAcの溶離勾配により精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。1H NMR分析と一致する生成物。
5-ブロモ-2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒド(272mg、1.08mmol)、塩酸メトキシアミン(109mg、1.30mmol)、炭酸カリウム(329mg、2.38mmol)及びエチレングリコールジメチルエーテル(5mL)を50℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をEtOAcで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、シリカクロマトグラフィー、シクロヘキサン中0～50%EtOAcの溶離勾配を使用して精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。1H NMR分析と一致する生成物。
(E)-1-(5-ブロモ-2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-N-メトキシ-メタンイミン(1800mg、6.43mmol)、ヒドラジン一水和物(6.2mL、0.129mol)及びテトラヒドロフラン(8mL)を合わせ、反応物を90℃で48時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製の生成物をシリカクロマトグラフィー、シクロヘキサン中(0～50%)EtOAcの溶離勾配により精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。1H NMR分析と一致する生成物。
5-ブロモ-7-フルオロ-6-メトキシ-1H-インダゾール(750mg、3.06mmol)、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(589mg、3.98mmol)及び酢酸エチル(30mL)を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機層を真空中で濃縮した。粗製の生成物を、シリカクロマトグラフィー、シクロヘキサン中0～40%EtOAcの溶離勾配を使用して精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。1H NMR分析と一致する生成物。
tert-ブチルN-[[(3S)-1-(5-カルバモイルピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル]メチル]-N-シクロプロピル-カルバメート(120mg、0.282mmol)及び5-ブロモ-7-フルオロ-6-メトキシ-2-メチル-インダゾール(95mg、0.367mmol)を方法F実験条件に従って一緒にカップリングして、tert-ブチルN-シクロプロピル-N-[[(3S)-1-[5-[(7-フルオロ-6-メトキシ-2-メチル-インダゾール-5-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル]ピロリジン-3-イル]メチル]カルバメートを得た。
方法Eに従って、tert-ブチルN-シクロプロピル-N-[[(3S)-1-[5-[(7-フルオロ-6-メトキシ-2-メチル-インダゾール-5-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル]ピロリジン-3-イル]メチル](120mg)をトリフルオロ酢酸で処理して、(R)-5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-N-(7-フルオロ-6-メトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 440 (M+H)+, RT 2.8分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 8.74 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.40 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.06 (d, J=1.8 Hz, 3H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.25 (dd, J=7.2, 11.3 Hz, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.33 (dd, J=1.6, 3.4 Hz, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 1.71 - 1.71 (m, 1H), 0.36 (dd, J=1.6, 6.5 Hz, 2H), 0.24 - 0.19 (m, 2H).
さらなる標的化合物の合成では、上記と同じ合成シークエンスに従って、方法E及び方法Fを使用した。カップリングパートナーが、下に示されているとおり第一級アミドにおいてのみ変わった。
Figure 2023532623000325
Figure 2023532623000326
Figure 2023532623000327
[実施例263]
N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(((3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000328
 5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(224mg、0.733mmol、1.00当量)、炭酸セシウム(478mg、1.47mmol、2.00当量)、tert-ブチル(3S,4R)-4-アミノ-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシレート(160mg、0.733mmol、1.00当量)、及び1,4-ジオキサン(15.00mL)を密閉管内で合わせ、9日間、100℃にホットブロック加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セシウム塩を濾別し、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、tert-ブチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-((5-((8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを得、それをそのまま、次のステップで使用した。LCMS (ES+) 488 (M+H)+.
tert-ブチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-[[5-[(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(16mg、0.0328mmol、1.00当量)、メチルアルコール(3.00mL)、及びジオキサン中4M塩化水素(1.0mL、4.00mmol、122当量)を合わせ、室温で2日間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 388 (M+H)+, RT 2.68分 (分析方法BicarbBEHC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.40 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.6, 13.4 Hz, 1H), 4.72 (d, J=54.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.98 - 2.95 (m, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.98 - 1.98 (m, 1H), 1.69 - 1.64 (m, 2H).
[実施例264]
(R)-5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000329
 [5-[(3S)-3-[[tert-ブトキシカルボニル(シクロプロピル)アミノ]メチル]ピロリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボニル]オキシリチウム(100mg、0.271mmol、1.00当量)、2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン(44mg、0.271mmol、1.00当量)、HBTU(103mg、0.271mmol、1.00当量)、トリエチルアミン(0.25mL、1.79mmol、6.61当量)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(3.75mL)を合わせ、室温で18時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCにより精製して、tert-ブチルN-シクロプロピル-N-[[(3S)-1-[5-[(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル]ピロリジン-3-イル]メチル]カルバメートを得、それを次のステップで使用した。LCMS (ES+) 506 (M+H)+.
tert-ブチルN-シクロプロピル-N-[[(3S)-1-[5-[(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル]ピロリジン-3-イル]メチル]カルバメート(50mg、0.0989mmol、1.00当量)、メチルアルコール(2.00mL)及びジオキサン中4M塩化水素(1.0mL、4.00mmol、40.4当量)を合わせ、室温で3時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 406 (M+H)+, RT 1.93分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.19 (s, 1H), 9.11 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.75 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.27 (dd, J=7.2, 11.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.50 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 0.40 (dd, J=1.6, 6.5 Hz, 2H), 0.28 - 0.23 (m, 2H).
[実施例265]
5-[(3R)-3-(シクロプロピルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000330
 メチル5-クロロ-2-ピラジンカルボキシレート(2.00g、11.6mmol、1.00当量)、(R)-3-(Boc-アミノ)ピロリジン(2.16g、11.6mmol、1.00当量)、1,4-ジオキサン(100.00mL)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.0mL、17.2mmol、1.49当量)を合わせ、18時間、100℃にホットブロック加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、EtOAcで希釈し、水(3×)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮して、メチル5-[(3R)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボキシレートを得た。LCMS (ES+) 323 (M+H)+.
次のステップで使用した。
メチル5-[(3R)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボキシレート(1500mg、4.65mmol、1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(20.00mL)、及び(ブロモメチル)シクロプロパン(0.54mL、5.58mmol、1.20当量)を窒素雰囲気下で合わせた。水素化ナトリウム(60%、223mg、5.58mmol、1.20当量)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌し、次いで、18時間、55℃にホットブロック加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、EtOAcで希釈し、水(3×)及びブライン(1×)で洗浄し、真空中でシリカ上で濃縮した。物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル5-[(3R)-3-[tert-ブトキシカルボニル(シクロプロピルメチル)アミノ]ピロリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボキシレート及び5-[(3R)-3-[tert-ブトキシカルボニル(シクロプロピルメチル)アミノ]ピロリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボン酸の混合物を得た。LCMS (ES+) 377及び363 (M+H)+.
次のステップで使用した。
メチル5-[(3R)-3-[tert-ブトキシカルボニル(シクロプロピルメチル)アミノ]ピロリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボキシレート及び5-[(3R)-3-[tert-ブトキシカルボニル(シクロプロピルメチル)アミノ]ピロリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボン酸(252mg、0.669mmol、1.00当量)、水酸化リチウム一水和物(28mg、0.669mmol、1.00当量)、メチルアルコール(30.00mL)、及び水(3.00mL)を合わせ、3日間、50℃にホットブロック加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、[5-[(3R)-3-[tert-ブトキシカルボニル(シクロプロピルメチル)アミノ]ピロリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボニル]オキシリチウムを得た。LCMS (ES+) 363 (M+H)+.
次のステップで使用した。
[5-[(3R)-3-[tert-ブトキシカルボニル(シクロプロピルメチル)アミノ]ピロリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボニル]オキシリチウム(90mg、0.244mmol、1.00当量)、8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン(40mg、0.244mmol、1.00当量)、HBTU(93mg、0.244mmol、1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(3.00mL)、及びトリエチルアミン(0.50mL、3.59mmol、14.7当量)を合わせ、室温で2時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCにより精製して、tert-ブチルN-(シクロプロピルメチル)-N-[(3R)-1-[5-[(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル]ピロリジン-3-イル]カルバメートを得た。LCMS (ES+) 510 (M+H)+.
次のステップで使用した。
tert-ブチルN-(シクロプロピルメチル)-N-[(3R)-1-[5-[(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル]ピロリジン-3-イル]カルバメート(69mg、0.135mmol、1.00当量)、メチルアルコール(2.00mL)、及びジオキサン中4M塩化水素(2.0mL、8.00mmol、59.1当量)を合わせ、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 410 (M+H)+, RT 1.88分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.19 (s, 1H), 9.11 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.75 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.27 (dd, J=7.2, 11.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.50 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 0.40 (dd, J=1.6, 6.5 Hz, 2H), 0.28 - 0.23 (m, 2H).
さらなる類似体を、同じ化学作用を使用して、市販か、又は合成されたアミンから調製した。最終生成物を分取HPLCにより単離した。
Figure 2023532623000331
Figure 2023532623000332
[実施例271]
5-[(3R)-3-(シクロプロピルアミノ)ピロリジン-1-イル]-N-(6-メトキシ-2-メチル-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000333
 [5-[(3R)-3-[tert-ブトキシカルボニル(シクロプロピル)アミノ]ピロリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボニル]オキシリチウム(175mg、0.494mmol、1.00当量)、6-メトキシ-2-メチル-インダゾール-5-アミン(88mg、0.494mmol、1.00当量)、HBTU(187mg、0.494mmol、1.00当量)、トリエチルアミン(0.50mL、3.59mmol、7.26当量)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(4.00mL)を合わせ、室温で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を分取HPLCにより精製して、tert-ブチルN-シクロプロピル-N-[(3R)-1-[5-[(6-メトキシ-2-メチル-インダゾール-5-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル]ピロリジン-3-イル]カルバメートを得、それを次のステップで使用した。LCMS (ES+) 508 (M+H)+.
tert-ブチルN-シクロプロピル-N-[(3R)-1-[5-[(6-メトキシ-2-メチル-インダゾール-5-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル]ピロリジン-3-イル]カルバメート(117mg、0.230mmol、1.00当量)、メチルアルコール(2.00mL)、及びジオキサン中4M塩化水素(2.0mL、8.00mmol、34.8当量)を合わせ、室温で4時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 408 (M+H)+, RT 2.53分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.08 (s, 1H), 8.78 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.75 - 3.42 (m, 5H), 2.16 - 1.96 (m, 3H), 0.44 (d, J=6.5 Hz, 2H), 0.31 - 0.26 (m, 2H).
さらなる類似体を、同じ化学作用を使用して、市販か、又は合成されたアミンから調製した。最終生成物を分取HPLCにより単離した。
Figure 2023532623000334
[実施例274]
N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-5-[3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]メチル]アゼチジン-1-イル]ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000335
 tert-ブチル3-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレート(120mg、0.650mmol、1.00当量)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(303mg、1.43mmol、2.20当量)、及び(R)-(-)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(200mg、1.59mmol、2.45当量)をジクロロメタン(10.00mL)中で合わせ、室温で20時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応混合物に添加し、10分間、激しく撹拌した。反応混合物を約10%NaOHでさらに塩基性にした。混合物をDCMで抽出し、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮して、tert-ブチル(R)-3-((3-フルオロピロリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレートを得、それをそのまま次のステップで使用した。
tert-ブチル(R)-3-((3-フルオロピロリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(225mg)、メチルアルコール(5.00mL)、及びジオキサン中4M塩化水素(2.0mL、8.00mmol、12.3当量)を合わせ、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、(3R)-1-(アゼチジン-3-イルメチル)-3-フルオロピロリジン2HClを得、それをそのまま次のステップで使用した。
(3R)-1-(アゼチジン-3-イルメチル)-3-フルオロ-ピロリジン二塩酸塩(100mg、0.433mmol、1.00当量)、5-クロロ-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(100mg、0.330mmol、0.764当量)、炭酸セシウム(493mg、1.51mmol、3.50当量)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(4.00mL)を密閉管内で合わせ、2時間、100℃にホットブロック加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セシウム塩を濾別し、残渣を分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 425 (M+H)+, RT 1.97分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.68 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.73 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (d, J=1.4 Hz, 1H), 5.30 - 5.12 (m, 1H), 4.29 (dd, J=8.6, 8.6 Hz, 2H), 3.87 (dd, J=5.5, 9.0 Hz, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.71 - 2.70 (m, 8H), 2.40 (s, 3H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 2.23 - 2.06 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 1H).
さらなる類似体を、同じ化学作用を使用して、市販か、又は合成されたアミンから調製した。最終生成物を分取HPLCにより単離した。
Figure 2023532623000336
Figure 2023532623000337
[実施例279]
5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000338
 方法Hに従って、[5-[3-[[tert-ブトキシカルボニル(シクロプロピル)アミノ]メチル]アゼチジン-1-イル]ピラジン-2-カルボニル]オキシナトリウム(50mg、0.135mmol、1.00当量)及び2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン(32mg、0.197mmol)から。粗製の混合物を水10mLとEtOAc20mLとの間で分配した。水層をEtOAc20mLで抽出し、合わせた有機層を水20mLで洗浄し、乾燥し(NaSO4)、濃縮した。得られた物質をさらに精製せずに使用した。
方法Eに従って、tert-ブチルN-シクロプロピル-N-[[1-[5-[(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル]アゼチジン-3-イル]メチル]カルバメート(73mg、0.117mmol)から。逆相HPLCにより精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 392 (M+H)+, RT 1.87分 (分析方法AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.18 (s, 1H), 9.06 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.68 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 4.21 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.84 (dd, J=4.8, 9.0 Hz, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 0.39 - 0.34 (m, 2H), 0.22 - 0.18 (m, 2H).
[実施例280]
(R)-N-(8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-5-(1-(メチルアミノ)-5-アザスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000339
 方法Dに従って、tert-ブチルN-(5-アザスピロ[2.3]ヘキサン-2-イル)カルバメート(273mg、1.38mmol、1.00当量)及びメチル5-クロロ-2-ピラジンカルボキシレート(238mg、1.38mmol、1.00当量)から。反応混合物をEtOAcと水との間で分配した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、メチル5-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-アザスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル)ピラジン-2-カルボキシレートを得、それをそのまま、次のステップに進めた。LCMS (ES+) 335 (M+H)+.
0℃のテトラヒドロフラン(10.00mL)中のメチル5-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-アザスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル]ピラジン-2-カルボキシレート(462mg、1.38mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(133mg、5.53mmol、4.00当量)を添加した。反応混合物を15分間撹拌し、その後、ヨードメタン(0.17mL、2.76mmol、2.00当量)を添加し、混合物を室温で20時間撹拌した。LCMSによると反応は観察されなかった。N,N-ジメチルホルムアミド(10.00mL)を、続いて、追加の水素化ナトリウム(133mg、5.53mmol、4.00当量)及びヨードメタン(0.17mL、2.76mmol、2.00当量)を添加した。反応混合物を24時間、80℃に加熱した。反応混合物をEtOAcと水との間で分配した。有機層を収集し、水で洗浄し、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、メチル5-[2-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]-5-アザスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル]ピラジン-2-カルボキシレートを得た。LCMS (ES+) 349 (M+H)+.
水酸化ナトリウム水溶液(0.45mL、0.896mmol、1.20当量)及びメチル5-[2-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]-5-アザスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル]ピラジン-2-カルボキシレート(260mg、0.746mmol、1.00当量)をメチルアルコール(5.00mL)中、50℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、[5-[2-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]-5-アザスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル]ピラジン-2-カルボニル]オキシナトリウムを得、それをさらに精製せずに、次のステップに進めた。LCMS (ES+) 335 (M+H)+.
方法Bに従って、8-メトキシ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-アミン(140mg、0.786mmol、1.00当量)及び[5-[2-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]-5-アザスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル]ピラジン-2-カルボニル]オキシナトリウム(280mg、0.786mmol、1.00当量)から。反応混合物をEtOAcと水との間で分配した。水相をさらなるEtOAc及び水で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。分取HPLCにより精製して、tert-ブチル(5-(5-((8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)-5-アザスピロ[2.3]ヘキサン-1-イル)(メチル)カルバメートを得た。LCMS (ES+) 495 (M+H)+.
方法Eに従って、tert-ブチルN-[5-[5-[(8-メトキシ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル]-5-アザスピロ[2.3]ヘキサン-2-イル]-N-メチル-カルバメート(14mg、0.0283mmol、1.00当量)から。反応混合物を濃縮乾固した。キラルSFCにより精製して、(R)-N-(8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-5-(1-(メチルアミノ)-5-アザスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 395 (M+H)+, RT 3.33分 (分析方法BicarbBEHC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J=3.7 Hz, 2H), 4.30 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.18 (d, J=6.6 Hz, 2H), 4.07 (s, 4H), 2.36 (d, J=6.5 Hz, 6H), 2.19 - 2.13 (m, 1H), 0.87 (dd, J=6.4, 6.4 Hz, 1H), 0.53 (dd, J=4.8, 4.8 Hz, 1H).
[実施例281]
(R)-5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-N-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000340
 N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)中の[5-[(3S)-3-[[tert-ブトキシカルボニル(シクロプロピル)アミノ]メチル]ピロリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボニル]オキシリチウム(100mg、0.271mmol)の溶液に、7-フルオロ-2-メチル-インダゾール-5-アミン塩酸塩(60mg、0.299mmol)、HBTU(103mg、0.271mmol)、及びトリエチルアミン(0.5mL、3.59mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。粗製の反応混合物を分取HPLCにより精製して、tert-ブチル(S)-シクロプロピル((1-(5-((7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)カルバメートを得た。
ジクロロメタン(1.7mL)中のtert-ブチル(S)-シクロプロピル((1-(5-((7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)カルバメート(65mg、0.128mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.3mL、3.92mmol)を室温で添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。溶媒を、窒素を試料に吹き込むことにより除去して、残渣を得た。残渣をSCXクロマトグラフィー(2g、MeOH、次いで、10%MeOH中7N NH3/MeOHで溶離)により精製した。アンモニア画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 410 (M+H)+, RT 3.68分 (分析方法BicarbBEHC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.23 (s, 1H), 8.73 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.6, 13.8 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 0.39 - 0.36 (m, 2H), 0.26 - 0.19 (m, 2H) NHがDMSOピークにより一部不明確.
次の例を、類似の手順を使用して調製した。
Figure 2023532623000341
Figure 2023532623000342
[実施例284]
(R)-N-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000343
 アセトニトリル(3mL)中の(R)-5-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸(112mg、0.35mmol)及び7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン塩酸塩(70mg、0.35mmol)の撹拌溶液に、クロロ-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(117mg、0.417mmol)及び1-メチルイミダゾール(0.14mL、0.74mmol)を添加した。溶液を室温で17時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと水との間で分配した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュシリカクロマトグラフィー(c-hexからEtOAcの勾配溶離)により精製して、tert-ブチル(R)-(1-(5-((7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)(メチル)カルバメートを得た。LCMS (ES+) 470 (M+H)+.
MeOH(5mL)中のtert-ブチル(R)-(1-(5-((7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)(メチル)カルバメート(163mg、0.35mmol)の撹拌溶液に、ジオキサン中HCl(4M、0.87mL、3.47mmol)を添加し、混合物を17時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、次いで、DCM/MeOHに再溶解し、SCXカートリッジ(DCM:MeOH:7Mアンモニアメタノール溶液[19:19:1]で溶離)に通した。溶離画分を濃縮乾固した。フラッシュシリカクロマトグラフィー(DCMからDCM中5%MeOHへの勾配溶離)により精製して、(R)-N-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 370 (M+H)+, RT 2.3分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 10.25 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.43 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.59 (dd, J=1.5, 13.8 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.70 - 3.56 (m, 3H), 3.39 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.33 - 3.27 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 1H).
[実施例285]
N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-5-(3-フルオロ-3-((メチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(エナンチオマー1+エナンチオマー2)
Figure 2023532623000344
 ジクロロメタン(23mL)中のtert-ブチル3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.00g、4.56mmol)及びデス-マーチンペルヨージナン(2.32g、5.47mmol)の懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液(10%w/v)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、20分間撹拌した。混合物を相分離器に通し、有機層を減圧下で濃縮した。粗製の物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0～100%EtOAc、40gカラム)により精製した。生成物含有画分を減圧下で濃縮して、生成物を得た。
ジクロロメタン(12mL)中のtert-ブチル3-フルオロ-3-ホルミル-ピロリジン-1-カルボキシレート(270mg、1.24mmol)、THF中2Mメチルアミン(0.62mL、1.24mmol)、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(263mg、1.24mmol)の懸濁液を窒素下で室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、10分間撹拌した。混合物を相分離器に通し、有機層を減圧下で濃縮して、粗製の物質を得、それをさらに精製せずに採取した。
ジオキサン中4M塩化水素(4.5mL、18.1mmol)及びメチルアルコール(4.50mL)中のtert-ブチル3-フルオロ-3-(メチルアミノメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(210mg、0.904mmol)の溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、さらに精製せずに採取した。
1,4-ジオキサン(2.50mL)中の1-(3-フルオロピロリジン-3-イル)-N-メチル-メタンアミン二塩酸塩(62mg、0.301mmol)、5-クロロ-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(70mg、0.231mmol)及びトリエチルアミン(0.097mL、0.694mmol、3.00当量)の混合物をマイクロ波内で1時間、140℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製の物質を精製のためのアキラル逆相HPLC(Sunfire C18 19×150mm、10μm 5～60% ACN/H2O(10mM NH4CO3)、20mL/分、室温)に掛けて、N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-5-[3-フルオロ-3-(メチルアミノメチル)ピロリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 399.3 [M+H]+, RT 1.96分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.69 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.78 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 3.95 - 3.62 (m, 4H), 3.02 - 2.86 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.33 - 2.15 (m, 2H).
[実施例286]
(R)-5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000345
 N,N-ジメチルホルムアミド(2.50mL)中の[5-[(3S)-3-[[tert-ブトキシカルボニル(シクロプロピル)アミノ]メチル]ピロリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボニル]オキシリチウム(100mg、0.271mmol)、2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-アミン(44mg、0.271mmol)、HBTU(103mg、0.271mmol)、及びトリエチルアミン(0.038mL、0.271mmol)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、精製のための逆相HPLC(Sunfire C18 19×150mm、10μm 20～80%ACN/H2O(10mM NH4CO3)、20mL/分、室温)に掛けて、tert-ブチルN-シクロプロピル-N-[[(3S)-1-[5-[(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル]ピロリジン-3-イル]メチル]カルバメートを得た。MS (ES+) 507 [M+H]+.
tert-ブチルN-シクロプロピル-N-[[(3S)-1-[5-[(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル]ピロリジン-3-イル]メチル]カルバメート(22mg、0.0434mmol)、メタノール(0.50mL)、及び1,4-ジオキサン中4N塩化水素(0.50mL、2.00mmol)を合わせ、室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、粗製の物質を分取HPLC(Xbridge Phenyl 19×150mm、10μm 40～100%MeOH/H2O(10mM NH4CO3)、20mL/分、室温)により精製して、5-[(3R)-3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]ピロリジン-1-イル]-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 407.4 [M+H]+, RT 2.09分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.67 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.77 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J=0.7 Hz, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.28 (dd, J=7.2, 11.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.71 - 2.68 (m, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.50 - 2.47 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.36 (dd, J=1.9, 1.9 Hz, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 2H), 1.76 (s, 1H), 0.41 - 0.38 (m, 2H), 0.26 - 0.22 (m, 2H).
[実施例287]
5-[(3S)-3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]ピロリジン-1-イル]-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000346
 5-クロロ-N-(2,8-ジメチル-1,8a-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(100mg、0.328mmol、1.00当量)及びN-[[(3R)-ピロリジン-3-イル]メチル]シクロプロパンアミン二塩酸塩(91mg、0.427mmol、1.30当量)を1,4-ジオキサン(3.00mL)に懸濁し、トリエチルアミン(183uL、1.31mmol、4.00当量)を添加した。混合物を40分間、マイクロ波内で140℃に加熱した。溶媒を蒸発し、DCM(15mL)と水(5mL)との間で分配し、層を分離し、水層をDCM(2×5mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、蒸発した。粗製の物質を分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 407 (M+H)+, RT 2.09分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.65 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.00 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.69 (s, 4H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 1H), 2.08 - 2.07 (m, 2H), 1.73 (s, 1H), 0.36 (d, J=6.4 Hz, 2H), 0.24 - 0.19 (m, 2H).
[実施例288]
5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)-N-(6-メトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000347
 N,N-ジメチルホルムアミド(2.50mL)中の6-メトキシ-2-メチル-インダゾール-5-アミン(80mg、0.45mmol)、[4-[3-[[tert-ブトキシカルボニル(シクロプロピル)アミノ]メチル]アゼチジン-1-イル]ベンゾイル]オキシナトリウム(166mg、0.451mmol)、HBTU(171mg、0.451mmol)、及びトリエチルアミン(0.31mL、2.26mmol)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、有機層をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、デカンテーションし、減圧下で濃縮して、粗製の物質を得、それをさらに精製せずに採取した。MS (ES+) 507.0 [M]+.
メタノール(3.00mL)中のtert-ブチルN-シクロプロピル-N-[[1-[5-[(6-メトキシ-2-メチル-インダゾール-5-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル]アゼチジン-3-イル]メチル]カルバメート(280mg、0.552mmol)及び1,4-ジオキサン中4N塩化水素(3.0mL、12.0mmol)の溶液を室温で週末に掛けて撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製の物質を精製のための分取HPLC(Xbridge Phenyl 19×150mm、10um 20～80% MeOH/H2O(10mM NH4CO3)、20ml/分、室温)に掛けて、5-[3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]アゼチジン-1-イル]-N-(6-メトキシ-2-メチル-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 408.4 [M+H]+, RT 2.53分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 8.70 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.89 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.21 (dd, J=8.2, 8.2 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (dd, J=4.9, 9.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 3H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 0.40 - 0.35 (m, 2H), 0.23 - 0.19 (m, 2H).
[実施例289]
5-(3-フルオロ-3-((メチルアミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)-N-(8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000348
 ジクロロメタン(15mL)中のtert-ブチル3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(500mg、2.44mmol)及びデス-マーチンペルヨージナン(1.24g、2.92mmol)の懸濁液を室温で2時間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液(10%w/v)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、20分間撹拌した。混合物を相分離器に通し、有機層を減圧下で濃縮し、生成物質を得、それをさらに精製せずに採取した。
ジクロロメタン(30mL)中のtert-ブチル3-フルオロ-3-ホルミル-アゼチジン-1-カルボキシレート(610mg、3.00mmol)及び2Mメチルアミン(1.5mL、3.00mmol)の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(636mg、3.00mmol)を添加し、反応物を室温で週末に掛けて撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液及び水で希釈し、15分間撹拌した。混合物を相分離器に通し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOHに入れ、SCX-2カートリッジ(5g)に通した。生成物を、MeOH中2M NH3を使用して溶離し、減圧下で濃縮して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.08 - 3.92 (m, 4H), 2.95 (d, J=22.9 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
tert-ブチル3-フルオロ-3-(メチルアミノメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(211mg、0.967mmol)、1,4-ジオキサン中4N塩化水素(5.0mL、20.0mmol)、及びメタノール(5.00mL)の溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣をMeOHに入れた。混合物をSCX-2カートリッジ(5g)に通し、生成物をMeOH中2M NH3で溶離した。生成溶離物を減圧下で濃縮し、それをさらに精製せずに採取した。
N,N-ジメチルホルムアミド(4.00mL)中の1-(3-フルオロアゼチジン-3-イル)-N-メチル-メタンアミン(44mg、0.372mmol)、5-クロロ-N-(8-メトキシ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(119mg、0.372mmol)、及び炭酸セシウム(121mg、0.372mmol)の懸濁液を100℃に加熱し、終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、精製のための逆相HPLC(Xbridge Phenyl 19×150mm、10um 20～80% MeOH/H2O(10mM NH4CO3)、20mL/分、室温、次いで、Luna Phenyl-Hexyl 21.2×150mm、10um 5～60%MeOH/H2O(0.1%FA)、20mL/分、室温)に掛けて、5-[3-フルオロ-3-(メチルアミノメチル)アゼチジン-1-イル]-N-(8-メトキシ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 401.3 [M+H]+, RT 1.99分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.56 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.77 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.21 (m, 4H), 4.07 (s, 3H), 2.97 (d, J=22.4 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
[実施例290]
5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-(フルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000349
 N,N-ジメチルホルムアミド(2.50mL)中の8-フルオロ-2-(フルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン(53mg、0.287mmol)、5-[3-[[tert-ブトキシカルボニル(シクロプロピル)アミノ]メチル]アゼチジン-1-イル]ピラジン-2-カルボン酸(100mg、0.287mmol、1.00当量)、HBTU(109mg、0.287mmol)、及びトリエチルアミン(0.2mL、1.44mmol)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をHPLC逆相クロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチルシクロプロピル((1-(5-((8-フルオロ-2-(フルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)メチル)カルバメートを得た。
ジクロロメタン(2mL)中のtert-ブチルシクロプロピル((1-(5-((8-フルオロ-2-(フルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)メチル)カルバメート(42mg、0.0818mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0mL、13.1mmol)を添加し、反応混合物を1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、それをアキラルSFCにより精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 414 (M+H)+, RT 2.28分 (分析方法AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H), 9.31 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.71 - 8.70 (m, 1H), 8.30 (t, J=3.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=1.5, 13.1 Hz, 1H), 5.48 (d, J=48.3 Hz, 2H), 4.25 - 4.19 (m, 2H), 3.86 (dd, J=4.7, 9.0 Hz, 2H), 2.91 - 2.86 (m, 3H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 0.41 - 0.35 (m, 2H), 0.24 - 0.19 (m, 2H).
次の化合物を例225から、1-シクロプロピル-3,3'-ビアゼチジン(中間体41)の作製のために記載された同じシクロプロパン化方法を使用して調製した。キラルSFCを、エナンチオマーを分離するために使用した。
Figure 2023532623000350
次のラクタム類似体を、中間体セクションに記載の酸及び2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-アミン(中間体41a)を使用する方法H(TCFHカップリング)を、続いて、方法C(HCl Boc脱保護)又は方法E(TFA/DCM Boc脱保護)を使用するBoc脱保護を使用して調製し、最終化合物をSCXにより精製した。
Figure 2023532623000351
次のラクタム類似体を、市販のアミド又は中間体セクションに記載のものを使用する方法P(Pd触媒アミド化)を、及び適用可能な場合には、続いて、方法C(HCl Boc脱保護)を使用するBoc脱保護を使用して調製した。最終化合物をアキラルSFC、続いて、キラルSFCにより精製した。
Figure 2023532623000352
Figure 2023532623000353
[実施例295]
N-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-(3-(((1-メチルシクロプロピル)アミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000354
 1-メチルシクロプロパンアミン塩酸塩(581mg、5.40mmol、1.00当量)、tert-ブチル3-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレート(1.00g、5.40mmol、1.00当量)、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.28g、15.5mmol、2.86当量)をジクロロメタン(50.00mL)中で合わせ、室温で17時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を反応混合物に添加し、10分間、激しく撹拌した。有機層を収集し、水及びブラインで洗浄し、その後、相分離器に通し、濃縮乾固して、tert-ブチル3-(((1-メチルシクロプロピル)アミノ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレートを得、それをそのまま、次のステップに進めた。
tert-ブチル3-[[(1-メチルシクロプロピル)アミノ]メチル]アゼチジン-1-カルボキシレート(1.40g、5.83mmol、1.00当量)及びジオキサン中4M塩化水素(7.3mL、29.1mmol、5.00当量)をメチルアルコール(15mL)中で室温で21時間撹拌し、その後、濃縮乾固して、N-(アゼチジン-3-イルメチル)-1-メチルシクロプロパン-1-アミンを得、それをそのまま、次のステップに進めた。
N-(アゼチジン-3-イルメチル)シクロプロパンアミン二塩酸塩(129mg、0.650mmol、1.00当量)、炭酸セシウム(847mg、2.60mmol、4.00当量)、及び5-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-N-(7-フルオロ-2-メチル-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(150mg、0.371mmol、1.00当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(5.00mL)中で合わせ、100℃で17時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと水との間で分配した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。分取HPLCにより精製して、N-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-(3-(((1-メチルシクロプロピル)アミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 410 (M+H)+, RT 2.55分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.56 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.77 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.41 - 4.23 (m, 4H), 4.07 (s, 3H), 3.00 (d, J=26.4 Hz, 2H), 2.59 (dd, J=5.8, 5.8 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.73 - 1.69 (m, 4H).
[実施例296]
5-(3-フルオロ-3-(ピロリジン-1-イルメチル)アゼチジン-1-イル)-N-(8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000355
 ジクロロメタン(15mL)中のtert-ブチル3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(500mg、2.44mmol)及びデス-マーチンペルヨージナン(1.24g、2.92mmol)の懸濁液を室温で2時間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液(10%w/v)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、20分間撹拌した。混合物を相分離器に通し、有機層を減圧下で濃縮し、tert-ブチル3-フルオロ-3-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレートを得、それをさらに精製せずに採取した。
ジクロロメタン(50mL)中のtert-ブチル3-フルオロ-3-ホルミル-アゼチジン-1-カルボキシレート(480mg、2.36mmol、1.00当量)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.00g、4.72mmol、2.00当量)、及びピロリジン(0.20mL、2.36mmol、1.00当量)の混合物を窒素下、室温で終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を反応混合物に添加し、10分間激しく撹拌した。2相混合物を相分離器に通し、有機層を減圧下で濃縮して、tert-ブチル3-フルオロ-3-(ピロリジン-1-イルメチル)アゼチジン-1-カルボキシレートを得た。
ジオキサン中4M塩化水素(2.0mL、7.94mmol、5.00当量)及びtert-ブチル3-フルオロ-3-(ピロリジン-1-イルメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(410mg、1.59mmol、1.00当量)をメチルアルコール(5.00mL)中で室温で21時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、1-[(3-フルオロアゼチジン-3-イル)メチル]ピロリジン二塩酸塩を得、それを粗製物として次のステップで使用した。
1-[(3-フルオロアゼチジン-3-イル)メチル]ピロリジン二塩酸塩(120mg、0.519mmol、1.00当量)、炭酸セシウム(677mg、2.08mmol、4.00当量)、及び5-クロロ-N-(8-メトキシ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(165mg、0.519mmol、1.00当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(5.00mL)中で合わせ、100℃で17時間撹拌した。LCMSは、生成物が存在することを示した。残渣をEtOAcと水との間で分配した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。分取HPLCにより精製し、続いて、Et2O摩砕して、5-(3-フルオロ-3-(ピロリジン-1-イルメチル)アゼチジン-1-イル)-N-(8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 441 (M+H)+, RT 2.14分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.56 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.77 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.41 - 4.23 (m, 4H), 4.07 (s, 3H), 3.00 (d, J=26.4 Hz, 2H), 2.59 (dd, J=5.8, 5.8 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.73 - 1.69 (m, 4H).
次の例を同じ経路により、5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを、5-クロロ-N-(8-メトキシ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドの代わりに使用して調製した。
Figure 2023532623000356
[実施例298]
5-[3-[[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]メチル]アゼチジン-1-イル]-N-(8-メトキシ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000357
 tert-ブチル3-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレート(1.00g、5.40mmol、1.00当量)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.52g、11.9mmol、2.20当量)、及び(S)-(+)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(678mg、5.40mmol、1.00当量)をジクロロメタン(10.00mL)中で合わせ、室温で26時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を反応混合物に添加し、10分間、激しく撹拌した。有機層を収集し、水及びブラインで洗浄し、その後、相分離器に通し、濃縮乾固して、tert-ブチル3-[[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]メチル]アゼチジン-1-カルボキシレートを得た。
tert-ブチル3-[[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]メチル]アゼチジン-1-カルボキシレート(698mg、2.70mmol、1.00当量)及びジオキサン中4M HCl(1.4mL、5.40mmol、2.00当量)をジクロロメタン(10.00mL)中で合わせ、室温で17時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、(3S)-1-(アゼチジン-3-イルメチル)-3-フルオロ-ピロリジン二塩酸塩を得、それをさらに精製せずに次のステップに進めた。
5-クロロ-N-(8-メトキシ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(150mg、0.471mmol、1.00当量)、炭酸セシウム(613mg、1.88mmol、4.00当量)、及び(3S)-1-(アゼチジン-3-イルメチル)-3-フルオロ-ピロリジン二塩酸塩(109mg、0.471mmol、1.00当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(5.00mL)中で合わせ、100℃で17時間撹拌した。残渣をEtOAcと水との間で分配した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、5-[3-[[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]メチル]アゼチジン-1-イル]-N-(8-メトキシ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 441 (M+H)+, RT 2.05分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.73 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=1.1, 13.1 Hz, 2H), 5.30 - 5.11 (m, 1H), 4.29 (dd, J=8.6, 8.6 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.87 (dd, J=5.7, 9.0 Hz, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.89 - 2.59 (m, 5H), 2.35 (s, 4H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 1H).
[実施例299]
5-(3-((シクロプロピル(2-メトキシエチル)アミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000358
 N-(2-メトキシエチル)シクロプロパンアミン水和物塩酸塩(250mg、1.47mmol、1.00当量)、tert-ブチル3-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレート(0.25g、1.34mmol、0.909当量)、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.62g、2.95mmol、2.00当量)をジクロロメタン(50.00mL)中で合わせ、室温で19時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を反応混合物に添加し、10分間、激しく撹拌した。有機層を相分離器に通すことにより収集し、濃縮乾固して、tert-ブチル3-[[シクロプロピル(2-メトキシエチル)アミノ]メチル]アゼチジン-1-カルボキシレートを得、それを粗製物として、次のステップで使用した。
ジオキサン中4M塩化水素(1.0mL、4.04mmol、5.00当量)及びtert-ブチル3-[[シクロプロピル(2-メトキシエチル)アミノ]メチル]アゼチジン-1-カルボキシレート(230mg、0.809mmol、1.00当量)をメチルアルコール(5.00mL)中、室温で、21時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、N-(アゼチジン-3-イルメチル)-N-(2-メトキシエチル)シクロプロパンアミン二塩酸塩を得、それを粗製物として、次のステップで使用した。
5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(226mg、0.739mmol、1.00当量)、炭酸セシウム(963mg、2.95mmol、4.00当量)、及びN-(アゼチジン-3-イルメチル)-N-(2-メトキシエチル)シクロプロパンアミン二塩酸塩(190mg、0.739mmol、1.00当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(5.00mL)中で合わせ、100℃で17時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと水との間で分配した。水相をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCによる精製に掛けて、5-[3-[[シクロプロピル(2-メトキシエチル)アミノ]メチル]アゼチジン-1-イル]-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 454 (M+H)+, RT 1.94分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.71 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.5, 13.0 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=8.6, 8.6 Hz, 2H), 3.81 (dd, J=5.5, 9.0 Hz, 2H), 3.46 (dd, J=6.1, 6.1 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.90 (d, J=7.7 Hz, 2H), 2.74 (dd, J=6.2, 6.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 0.51 - 0.45 (m, 2H), 0.33 - 0.28 (m, 2H).
[実施例300]
(R)-N-(4-フルオロ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(3-((3-フルオロピロリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000359
 tert-ブチル3-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレート(120mg、0.650mmol、1.00当量)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(303mg、1.43mmol、2.20当量)、及び(R)-(-)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(200mg、1.59mmol、2.45当量)をジクロロメタン(10.00mL)中で合わせ、室温で17時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応混合物に添加し、10分間激しく撹拌した。反応混合物を約10%NaOHでさらに塩基性にした。混合物をCH2Cl2で抽出し、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。粗製の生成物に、メチルアルコール(5.00mL)及びジオキサン中4M塩化水素(2.0mL、8.00mmol、12.3当量)を添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、(R)-1-(アゼチジン-3-イルメチル)-3-フルオロピロリジン2HClを得、それをそのまま次のステップで使用した。
(3R)-1-(アゼチジン-3-イルメチル)-3-フルオロ-ピロリジン二塩酸塩(150mg、0.650mmol、1.33当量)、5-クロロ-N-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(150mg、0.489mmol、1.00当量)、炭酸セシウム(319mg、0.978mmol、2.00当量)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(4.00mL)を合わせ、3日間100℃にホットブロック加熱した。次いで、混合物を室温に冷却した。セシウム塩を濾別し、生成物を分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 429 (M+H)+, RT 2.78分 (分析方法AcHSSC18. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.61 (s, 1H), 8.74 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.8, 12.7 Hz, 1H), 5.30 - 5.12 (m, 1H), 4.29 (dd, J=8.6, 8.6 Hz, 2H), 3.88 (dd, J=5.6, 8.9 Hz, 2H), 3.03 - 2.98 (m, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 3H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 1H).
[実施例301]
N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-((3R,3'R)-3-フルオロ-[1,3'-ビピロリジン]-1'-イル)ピラジン-2-カルボキサミド及び
[実施例302]
N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-((3R,3'S)-3-フルオロ-[1,3'-ビピロリジン]-1'-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000360
 N-Boc-3-ピロリジノン(1097mg、5.92mmol、1.00当量)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3764mg、17.8mmol、3.00当量)、及び(R)-(-)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(818mg、6.51mmol、1.10当量)をジクロロメタン(50.00mL)中で合わせ、室温で3日間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応混合物に添加し、10分間激しく撹拌した。混合物を約10%NaOHでさらに塩基性にし、次いで、CH2Cl2で抽出し、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮して、生成物を得た。この生成物に、メチルアルコール(5.00mL)及びジオキサン中4M塩化水素(2.0mL、8.00mmol、12.3当量)を添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、(3R)-3-フルオロ-1,3'-ビピロリジン2HClを得、それをそのまま、次のステップで使用した。
(3R)-3-フルオロ-1-ピロリジン-3-イル-ピロリジン二塩酸塩(238mg、1.03mmol、1.21当量)、5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(260mg、0.851mmol、1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(4.50mL)、及び炭酸セシウム(970mg、2.98mmol、3.50当量)を合わせ、3時間100℃にホットブロック加熱した。次いで、混合物を室温に冷却した。セシウム塩を濾別し、生成物をアキラル分取HPLCにより精製し、次いで、キラルSFCによりさらに精製して次を得た:
ジアステレオ異性体1、N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-((3R,3'R)-3-フルオロ-[1,3'-ビピロリジン]-1'-イル)ピラジン-2-カルボキサミドとして任意に指定。LCMS (ES+) 428 (M+H)+, RT 1.76分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.43 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.76 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.6, 13.2 Hz, 1H), 5.34 - 5.15 (m, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.41 (dd, J=7.0, 10.9 Hz, 1H), 3.01 - 2.86 (m, 3H), 2.81 - 2.67 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 1.99 - 1.83 (m, 2H).
ジアステレオ異性体2、N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-((3R,3'S)-3-フルオロ-[1,3'-ビピロリジン]-1'-イル)ピラジン-2-カルボキサミドとして任意に指定。LCMS (ES+) 428 (M+H)+, RT 1.76分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.43 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.76 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.6, 13.2 Hz, 1H), 5.34 - 5.15 (m, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.41 (dd, J=7.0, 10.9 Hz, 1H), 3.01 - 2.86 (m, 3H), 2.81 - 2.67 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 1.99 - 1.83 (m, 2H).
[実施例303]
(R)-N-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-(3-((3-フルオロピロリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000361
 tert-ブチル3-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレート(1180mg、6.37mmol、1.00当量)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2971mg、14.0mmol、2.20当量)、及び(R)-(-)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(800mg、6.37mmol、1.00当量)をジクロロメタン(10.00mL)中で合わせ、室温で終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、反応混合物を10分間激しく撹拌した。次いで、混合物を2M NaOH水溶液で塩基性にし、CH2Cl2で抽出し、疎水性フリットで乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで、メタノール(30.00mL)及びジオキサン中4M塩化水素(20mL、78.4mmol、12.3当量)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、(R)-1-(アゼチジン-3-イルメチル)-3-フルオロピロリジン二塩酸塩を得、それをそのまま次のステップで使用した。
(3R)-1-(アゼチジン-3-イルメチル)-3-フルオロ-ピロリジン二塩酸塩(150mg、0.608mmol、2.00当量)、5-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-N-(7-フルオロ-2-メチル-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(125mg、0.310mmol、1.00当量)、炭酸セシウム(935mg、2.87mmol、9.44当量)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(4.00mL)を合わせ、終夜100℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 428 (M+H)+, RT 3.56分 (分析方法BicarbBEHC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 8.72 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=1.6, 13.7 Hz, 1H), 5.30 - 5.12 (m, 1H), 4.28 (t, J=8.5 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.86 (dd, J=5.5, 9.0 Hz, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.86 - 2.59 (m, 3H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.23 - 2.06 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -128.40 (dd, J= 3.0, 13.7 Hz, 1F), -166.00 - -166.50 (m, 1F).
[実施例304]
(R)-5-(3-((3-フルオロピロリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)-N-(6-メトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000362
 (3R)-1-(アゼチジン-3-イルメチル)-3-フルオロ-ピロリジン二塩酸塩(150mg、0.650mmol、1.96当量)、5-クロロ-N-(6-メトキシ-2-メチル-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(105mg、0.331mmol、1.00当量)、炭酸セシウム(1000mg、3.07mmol、9.26当量)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(4.00mL)を合わせ、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、分取HPLCにより精製した。こうして標題化合物を得た。LCMS (ES+) 440 (M+H)+, RT 2.54分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.04 (s, 1H), 8.72 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.30 - 5.12 (m, 1H), 4.27 (t, J=8.6 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.88 - 3.82 (m, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.74 (d, J=8.2 Hz, 2H), 2.71 - 2.57 (m, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.23 - 2.06 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -166.00 - -166.50 (m, 1F).
[実施例305]
N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-((S)-3-(((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000363
 tert-ブチル(3R)-3-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(317mg、1.59mmol、1.00当量)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(743mg、3.50mmol、2.20当量)、及び(R)-(-)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(200mg、1.59mmol、1.00当量)をジクロロメタン(10.00mL)中で合わせ、室温で終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、反応混合物を10分間激しく撹拌した。混合物を2M NaOH水溶液で塩基性にし、CH2Cl2で抽出し、疎水性フリットで乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで、メタノール(30.00mL)及びジオキサン中4M塩化水素(4.9mL、19.6mmol、12.3当量)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、(3R)-3-フルオロ-1-(ピロリジン-3-イルメチル)ピロリジン二塩酸塩を得、それをそのまま、次のステップで使用した。
N,N-ジメチルホルムアミド(1.00mL)中の(3R)-3-フルオロ-1-(ピロリジン-3-イルメチル)ピロリジン二塩酸塩(100mg、0.408mmol、1.00当量)、5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(125mg、0.408mmol、1.00当量)、及び炭酸セシウム(266mg、0.816mmol、2.00当量)を終夜100℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、DMSOで希釈し、分取HPLC精製に掛けた。こうして生成物を得た。キラルQC分析は、40:60比で観察される2つのピークの存在を示した。この生成物をキラルSFC分離に掛けると、標題化合物が得られた。LCMS (ES+) 442 (M+H)+, RT 1.9分 (分析方法AcHSSC18). SFC RT 6.9分 (SFC1, YMC AMYLOSE-C + 0.1% DEAISO 50% EtOH SOL5). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.43 (s, 1H), 9.20 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.75 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.6, 13.1 Hz, 1H), 5.31 - 5.13 (m, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 2.94 - 2.89 (m, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.48 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.36 - 2.35 (m, 4H), 2.22 - 2.09 (m, 2H), 1.97 - 1.72 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -132.19 (dd, J= 3.0, 12.2 Hz, 1F), -165.90 - -166.36 (m, 1F).
[実施例306]
N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-((R)-3-(((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000364
 ジクロロメタン(10.00mL)中のtert-ブチル(3S)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(300mg、1.49mmol、1.00当量)及びトリエチルアミン(0.42mL、2.98mmol、2.00当量)の溶液に、塩化メタンスルホニル(0.13mL、1.64mmol、1.10当量)を滴下添加し、反応物を18時間、室温で撹拌した。反応物を水でクエンチし、有機相を疎水性フリットで乾燥した。有機相を減圧下で濃縮して、tert-ブチル(3S)-3-(メチルスルホニルオキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレートを得、それをそのまま、次のステップで使用した。
tert-ブチル(3S)-3-(メチルスルホニルオキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(400mg、1.43mmol、1.00当量)をアセトニトリル(4.00mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.60mL、4.30mmol、3.00当量)を、続いて、(R)-(-)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(360mg、2.86mmol、2.00当量)を添加した。反応物をマイクロ波内で2時間、120℃に加熱した。水を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。有機相を疎水性フリットで乾燥し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(3R)-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]メチル]ピロリジン-1-カルボキシレートを得、それをそのまま、次のステップで使用した。
tert-ブチル(3R)-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(290mg、1.06mmol、1.00当量)、1,4-ジオキサン中4M塩化水素(2.7mL、10.6mmol、10.0当量)、及び1,4-ジオキサン(5.00mL)を終夜室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、(3R)-3-フルオロ-1-[[(3S)-ピロリジン-3-イル]メチル]ピロリジン二塩酸塩を得、それをそのまま、次のステップで使用した。
N,N-ジメチルホルムアミド(1.00mL)中の(3R)-3-フルオロ-1-[[(3S)-ピロリジン-3-イル]メチル]ピロリジン二塩酸塩(100mg、0.408mmol、1.00当量)、5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(125mg、0.408mmol、1.00当量)、及び炭酸セシウム(266mg、0.816mmol、2.00当量)を100℃で18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、分取HPLCにより精製した。こうして標題化合物を得た。LCMS (ES+) 442 (M+H)+, RT 1.89分 (分析方法AcHSSC18), SFC RT 4.8分 (SFC1, YMC AMYLOSE-C + 0.1% DEAISO 50% EtOH SOL5). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.43 (s, 1H), 9.20 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.6, 13.1 Hz, 1H), 5.31 - 5.13 (m, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 2.91 - 2.79 (m, 2H), 2.73 - 2.54 (m, 3H), 2.46 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.35 (m, 4H), 2.24 - 2.08 (m, 2H), 1.98 - 1.73 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -132.2 (dd, J= 3.0, 12.2 Hz, 1F), -165.9 - -166.4 (m, 1F).
[実施例307]
N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(3-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000365
 tert-ブチル3-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレート(332mg、1.79mmol、1.00当量)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(836mg、3.94mmol、2.20当量)、及び3-フルオロアゼチジン塩酸塩(200mg、1.79mmol、1.00当量)をジクロロメタン(5.00mL)中で合わせ、室温で終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、反応混合物を10分間、激しく撹拌した。反応混合物を2M NaOH水溶液で塩基性にし、DCMで抽出し、疎水性フリットで乾燥した。有機相を減圧下で濃縮した。メタノール(10.00mL)及びジオキサン中4M塩酸(5.5mL、22.1mmol、12.3当量)を添加し、室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、1-(アゼチジン-3-イルメチル)-3-フルオロ-アゼチジン二塩酸塩を得、それをそのまま、次のステップで使用した。
N,N-ジメチルホルムアミド(1.00mL)中の1-(アゼチジン-3-イルメチル)-3-フルオロ-アゼチジン二塩酸塩(100mg、0.461mmol、1.00当量)、炭酸セシウム(300mg、0.921mmol、2.00当量)、及び5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(141mg、0.461mmol、1.00当量)を終夜100℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、分取HPLCにより精製し、続いて、さらにアキラルSFC精製した。こうして標題化合物を得た。LCMS (ES+) 414 (M+H)+, RT 3.35分 (分析方法BicarbBEHC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 9.18 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.71 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=0.9, 3.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.5, 13.1 Hz, 1H), 5.27 - 5.07 (m, 1H), 4.23 (t, J=8.3 Hz, 2H), 3.88 - 3.82 (m, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 2H), 2.77 - 2.74 (m, 3H), 2.35 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -132.3 (dd, J=3.1, 13.6, Hz, 1F), -177.46 - -177.86 (m, 1F).
[実施例308]
5-(2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
[実施例309及び310]
N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-((1S,5S)-2-メチル-2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、及びN-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-((1R,5R)-2-メチル-2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000366
 tert-ブチル2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボキシレート(105mg、0.530mmol)、5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(162mg、0.530mmol)、炭酸セシウム(259mg、0.794mmol)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)を合わせ、16時間、100℃で加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、ブライン/炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーにより、シクロヘキサン/EtOAc(0～100%勾配)で溶離して精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。LCMS (ES+) 469 (M+H)+, RT 1.43分.
tert-ブチル6-[5-[(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル]-2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボキシレート(163mg、0.349mmol)を方法Cに掛けた。生成物をアキラルSFCにより精製して、5-(2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 368 (M+H)+, RT 1.7分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.41 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J=10.4 Hz, 1H), 5.08 - 5.06 (m, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 3.89 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 1.30 - 1.24 (m, 2H).
メチルアルコール(5mL)中5-(2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(173mg、0.471mmol)の溶液に、ホルムアルデヒド溶液(水中37重量%、7～8%メタノールで安定化)(0.65mL、23.5mmol)、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(200mg、0.942mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をDCMと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を真空中で濃縮し、キラルSFCにより精製して、2つのエナンチオマーを得た:
例309
N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-[(1S,5S)-2-メチル-2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル]ピラジン-2-カルボキサミド エナンチオマー1。LCMS (ES+) 382 (M+H)+, RT 3.11分 (分析方法BicarbBEHC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.43 (s, 1H), 9.18 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.72 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=0.6, 3.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.56 (dd, J=2.3, 13.4 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=5.3, 5.3 Hz, 1H), 4.15 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 3.88 (dd, J=6.1, 9.9 Hz, 1H), 2.98 (dd, J=6.8, 9.7 Hz, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.03 (dd, J=5.3, 13.2 Hz, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 1H). 19 F NMR (376 MHz, DMSO) δ -132 (s, 1F).
例310
N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-[(1R,5R)-2-メチル-2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル]ピラジン-2-カルボキサミド エナンチオマー2。LCMS (ES+) 382 (M+H)+, RT 1.7分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.43 (s, 1H), 9.18 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.72 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=0.8, 3.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.56 (dd, J=2.3, 13.2 Hz, 1H), 5.04 (dd, J=5.4, 5.4 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 3.88 (dd, J=6.1, 9.9 Hz, 1H), 3.01 - 2.96 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (d, J=0.7 Hz, 3H), 2.03 (dd, J=4.8, 13.1 Hz, 1H), 1.87 - 1.81 (m, 1H). 19 F NMR (376 MHz, DMSO) δ -132 (s, 1F).
下の表の化合物を中間体H1(5-クロロ-N-(8-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド)及び規定のアミンから、方法D2を使用して調製した。
Figure 2023532623000367
Figure 2023532623000368
下の表の化合物を中間体H2(5-クロロ-N-(8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド)及び規定のアミンから、方法D2を使用して調製した。
Figure 2023532623000369
Figure 2023532623000370
[実施例315]
5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)-N-(2-(フルオロメチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000371
 2-アミノ-5-ブロモ-3-メチルピリジン(65mg、0.348mmol)、1,3-ジフルオロアセトン(0.13mL、1.81mmol)、及びIPA(1.00mL)を合わせ、R.Mを95℃で16時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、15mol% NaOH水溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、DCMで希釈し、SCXカートリッジに通し、MeOH及びMeOH中NH3(7M)で溶離した。適切な画分を真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。LCMS (ES+) 244 (M+H)+, RT 1.18分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.61 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.56 (d, J=48.4 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -209.95 (t, J=45.5 Hz, 1F).
注:シグナルを観察するために、広いフッ素ppm範囲が必要とされる。
6-ブロモ-2-(フルオロメチル)-8-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(78mg、0.321mmol)、ヨウ化銅(I)(12mg、0.0642mmol)、炭酸カリウム(67mg、0.481mmol)、水酸化アンモニウム溶液(0.020mL、0.481mmol)、L-プロリン(15mg、0.128mmol)、及びDMSO(3.00mL)を反応フラスコに添加した。反応容器を密閉し、90℃で16時間加熱した。反応混合物をSCXカートリッジに通し、DCM/MeOH 1:1及びMeOH中NH3(7M)で溶離した。適切な画分を真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。LCMS (ES+) 180 (M+H)+, RT 0.69分.
アセトニトリル(5.00mL)中の2-(フルオロメチル)-8-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン(50mg、0.279mmol)、5-クロロ-2-ピラジンカルボン酸(44mg、0.279mmol)、クロロ-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(117mg、0.419mmol)、及び1-メチルイミダゾール(0.067mL、0.837mmol)を窒素下で、3時間、室温で撹拌した。反応物を濃縮し、DCMで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をシリカ上で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、シクロヘキサン/酢酸エチル(0～60%勾配)で溶離して精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。LCMS (ES+) 320 (M+H)+, RT 1.22分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.72 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.58 (d, J=47.5 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H).
N-(アゼチジン-3-イルメチル)シクロプロパンアミン(18mg、0.144mmol)、トリエチルアミン(0.14mL、1.01mmol)、及び5-クロロ-N-[2-(フルオロメチル)-8-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]ピラジン-2-カルボキサミド(46mg、0.144mmol)をアセトニトリル(2.00mL)中で合わせ、55℃で16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、アキラル逆相クロマトグラフィーに掛けた。LCMS (ES+) 410 (M+H)+, RT 1.93分 (分析方法AcHSSC18. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.06 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.48 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.25 (d, J=49.1 Hz, 2H), 4.00 (dd, J=8.3, 8.3 Hz, 2H), 3.64 (dd, J=4.9, 9.0 Hz, 2H), 2.70 - 2.62 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.85 (ddd, J=3.5, 6.6, 10.0 Hz, 2H), 0.17 - 0.13 (m, 2H), 0.01 - -0.02 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -202.65 (t, J=45.5 Hz, 1F).
[実施例316]
5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)-2-オキソピロリジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000372
 1,4-ジオキサン(5mL)中のtert-ブチルN-シクロプロピル-N-[(2-オキソピロリジン-3-イル)メチル]カルバメート(202mg、0.794mmol)及び5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(243mg、0.794mmol)の溶液に、炭酸セシウム(388mg、1.19mmol)を添加し、混合物を窒素下で散布することにより20分間脱気した。キサントホス(46mg、0.0794mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(18mg、0.0199mmol)を添加し、混合物を不活性な雰囲気下で18時間、100℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、収集した固体をDCMで洗浄した。収集した液体を真空中で濃縮して、残渣を得、それをアキラルSFCにより精製して、tert-ブチルシクロプロピル((1-(5-((8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)メチル)カルバメートを得た。LCMS (ES+) 523 (M+H)+.
tert-ブチルシクロプロピル((1-(5-((8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)メチル)カルバメート(195mg、0.372mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を室温で添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、残渣を得、それをSCXクロマトグラフィー(5g、MeOH/DCM50%、次いで、10%MeOH中7N NH3/MeOHで溶離)により精製した。アンモニア画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、標題化合物を得た。試料をさらにアキラルSFCにより精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 424 (M+H)+, RT 1.91分 (分析方法AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 10.92 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.99 - 7.96 (m, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.90 (dd, J=7.1, 10.9 Hz, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 5H), 2.23 - 2.21 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 0.50 - 0.44 (m, 2H), 0.39 - 0.29 (m, 2H); 19F NMR (400 MHz, DMSO) d -131.83 (dd, J= 3.5, 12.3 Hz, 1H).
[実施例317]
N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-((3aR,6aS)-5-メチル-1-オキソヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000373
 方法Qを使用して、N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-((3aR,6aS)-1-オキソヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピラジン-2-カルボキサミドから。生成物をSFCにより精製した。LCMS (ES+) 410 (M+H)+, RT 1.71分 (分析方法AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 9.74 (d, J=1.5 Hz, 1H), 9.23 (d, J=1.5 Hz, 1H), 9.12 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=1.7, 12.9 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=9.2, 11.5 Hz, 1H), 3.83 (dd, J=2.9, 11.5 Hz, 1H), 3.35 - 3.32 (m, 1H), 3.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.88 (d, J=9.4 Hz, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 5H), 2.24 (s, 3H).
[実施例318及び例319]
(S)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(メチル(4-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド及び(R)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(メチル(4-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000374
 tert-ブチル7-アミノ-4-アザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート(500mg、2.21mmol)、メチル5-クロロ-2-ピラジンカルボキシレート(381mg、2.21mmol)、炭酸セシウム(1447mg、4.44mmol、2.01当量)、及び1,4-ジオキサン(20mL)を合わせ、18時間、還流状態で加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣をDCMに入れ、水で洗浄し、次いで、層を、相分離器を使用して分離した。DCMを真空中で除去して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(10g、シクロヘキサン0～100%中のEtOAcで溶離)により精製して、tert-ブチル7-((5-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-イル)アミノ)-4-アザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレートを得た。
tert-ブチル7-[(5-メトキシカルボニルピラジン-2-イル)アミノ]-4-アザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート(417mg、1.15mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(7mL)を窒素下で合わせた。ヨードメタン(0.072mL、1.15mmol)及び水素化ナトリウム(60%、51mg、1.27mmol)を添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。次いで、反応物を氷浴中で冷却し、MeOHの添加によりクエンチした(エステル加水分解を回避するために)。溶媒を真空中で除去して、残渣を得た。残渣をシリカクロマトグラフィー(25g、EtOAc/シクロヘキサン0～90%で溶離)により精製して、tert-ブチル7-((5-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-イル)(メチル)アミノ)-4-アザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレートを得た。
tert-ブチル7-[(5-メトキシカルボニルピラジン-2-イル)-メチル-アミノ]-4-アザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート(322mg、0.855mmol)をメチルアルコール(5mL)及び水(1mL)に溶解した。水酸化リチウム一水和物(39mg、0.941mmol)を添加し、反応物を50℃で加熱した。溶媒を真空中で除去して、5-((4-(tert-ブトキシカルボニル)-4-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)(メチル)アミノ)ピラジン-2-カルボン酸リチウムを得た。
8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン(49mg、0.299mmol)及び[5-[(4-tert-ブトキシカルボニル-4-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)-メチル-アミノ]ピラジン-2-カルボニル]オキシリチウム(100mg、0.271mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.50mL、3.59mmol)及びHBTU(103mg、0.271mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。粗製の反応混合物を分取HPLCにより精製して、tert-ブチル7-((5-((8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)(メチル)アミノ)-4-アザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレートを得た。
tert-ブチル7-[[5-[(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル]-メチル-アミノ]-4-アザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート(73mg、0.143mmol)をジクロロメタン(3mL)及びトリフルオロ酢酸(1.0mL)に溶解した。反応物を室温で2時間撹拌した。溶媒を、試料に窒素流を吹き込むことにより除去して、残渣を得、それをSCXクロマトグラフィー(MeOH及び10%MeOH中7N NH3/MeOHで溶離)により精製した。アンモニア画分を合わせ、溶媒を真空中で除去した。残渣を1:1 CH3CN/水から凍結乾燥させて、所望の生成物混合物を得た。エナンチオマーをキラルSFCにより分離して、次を得た:
例318 エナンチオマー1
N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(メチル(4-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド。LCMS (ES+) 410 (M+H)+, RT 1.99分 (分析方法AcHSSC18); RT 9.2分 (SFC1, LUX CELLULOSE-4 + 0.1% DEAISO 50% MeOH SOL4); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.38 (s, 1H), 9.18 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=1.6, 13.0 Hz, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.34 - 2.33 (m, 3H), 2.13 (t, J=11.7 Hz, 1H), 1.72 - 1.58 (m, 2H), 0.99 (dd, J=3.0, 11.9 Hz, 1H), 0.57 - 0.52 (m, 1H), 0.43 - 0.30 (m, 3H); 19F NMR (400 MHz, DMSO) δ -132.13 (dd, J= 2.9, 13.0 Hz, 1H).
例319 エナンチオマー2
N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(メチル(4-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド。LCMS (ES+) 410 (M+H)+, RT 1.98分 (分析方法AcHSSC18); RT 13.5分 (SFC1, LUX CELLULOSE-4 + 0.1% DEAISO 50% MeOH SOL4); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.38 (s, 1H), 9.18 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=1.6, 13.0 Hz, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.34 - 2.33 (m, 3H), 2.13 (t, J=11.7 Hz, 1H), 1.72 - 1.58 (m, 2H), 0.99 (dd, J=3.0, 11.9 Hz, 1H), 0.57 - 0.52 (m, 1H), 0.43 - 0.30 (m, 3H); 19F NMR (400 MHz, DMSO) δ -132.13 (dd, J= 2.9, 13.0 Hz, 1H).
[実施例320]
5-(3-((シクロプロピル(メチル)アミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)-N-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000375
 炭酸セシウム(322mg、0.989mmol)、5-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-N-(7-フルオロ-2-メチル-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(中間体H3、100mg、0.247mmol)、及びN-(アゼチジン-3-イルメチル)-N-メチル-シクロプロパンアミン二塩酸塩(53mg、0.247mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中で合わせ、100℃で17時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過した。収集した液体を分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 410 (M+H)+, RT 2.48分 (分析方法AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 8.72 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.44 - 8.42 (m, 1H), 8.16 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=1.6, 13.7 Hz, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 5H), 3.84 - 3.79 (m, 2H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.80 - 2.77 (m, 2H), 2.29 - 2.28 (m, 3H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 0.49 - 0.44 (m, 2H), 0.33 - 0.28 (m, 2H); 19F NMR (400 MHz, DMSO) δ -128.42 (dd, J= 2.7, 13.8 Hz, 1H).
[実施例321]
5-(3-(2-(シクロプロピルアミノ)エチル)アゼチジン-1-イル)-N-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000376
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(702mg、3.31mmol、2.20当量)、シクロプロピルアミン(0.11mL、1.66mmol、1.10当量)、及びtert-ブチル3-(2-オキソエチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(300mg、1.51mmol、1.00当量)をジクロロメタン(10mL)中で合わせ、室温で20時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を反応混合物に添加し、10分間激しく撹拌した。有機層を収集し、水及びブラインで洗浄し、その後、相分離器に通し、濃縮乾固して、tert-ブチル3-[2-(シクロプロピルアミノ)エチル]アゼチジン-1-カルボキシレートを得、そのまま次のステップに進めた。
tert-ブチル3-[2-(シクロプロピルアミノ)エチル]アゼチジン-1-カルボキシレート(300mg、1.25mmol、1.00当量)及びジオキサン中4M塩化水素(1.6mL、6.24mmol、5.00当量)をメチルアルコール中で合わせ、室温で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、N-[2-(アゼチジン-3-イル)エチル]シクロプロパンアミン二塩酸塩を得、それをさらに精製せずに次のステップに進めた。
炭酸セシウム(483mg、1.48mmol、4.00当量)、5-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-N-(7-フルオロ-2-メチル-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(150mg、0.371mmol、1.00当量)、及びN-[2-(アゼチジン-3-イル)エチル]シクロプロパンアミン二塩酸塩(79mg、0.371mmol、1.00当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(5.00mL)中で合わせ、100℃で17時間撹拌した。残渣をEtOAcと水との間で分配した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCによる精製に掛けて、5-(3-(2-(シクロプロピルアミノ)エチル)アゼチジン-1-イル)-N-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 410 (M+H)+, RT 2.53分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 10.25 (s, 1H), 8.70 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.41 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.7, 13.6 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=8.5, 8.5 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.81 (dd, J=5.7, 9.0 Hz, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.57 (dd, J=5.7, 17.2 Hz, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.77 (q, J=7.2 Hz, 2H), 0.37 - 0.31 (m, 2H), 0.21 - 0.17 (m, 2H).
[実施例322]
5-(3-(2-(シクロプロピルアミノ)エチル)アゼチジン-1-イル)-N-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000377
 tert-ブチル3-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレート(0.28g、1.49mmol、1.00当量)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.70g、3.28mmol、2.20当量)、及び3-(2-メトキシエトキシ)アゼチジン塩酸塩(250mg、1.49mmol、1.00当量)をジクロロメタン(10.00mL)中で合わせ、室温で18時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を反応混合物に添加し、10分間、激しく撹拌した。有機層を収集し、水及びブラインで洗浄し、その後、相分離器に通し、濃縮乾固して、tert-ブチル3-[[3-(2-メトキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]メチル]アゼチジン-1-カルボキシレートを得、それをそのまま、次のステップに進めた。
ジオキサン中4M塩化水素(0.98mL、3.91mmol、5.00当量)及びtert-ブチル3-[[3-(2-メトキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]メチル]アゼチジン-1-カルボキシレート(235mg、0.782mmol、1.00当量)をメチルアルコール中で合わせ、室温で66時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、1-(アゼチジン-3-イルメチル)-3-(2-メトキシエトキシ)アゼチジン二塩酸塩を得、そのまま、次のステップに進めた。
5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(241mg、0.787mmol、1.00当量)、炭酸セシウム(1026mg、3.15mmol、4.00当量)、及び1-(アゼチジン-3-イルメチル)-3-(2-メトキシエトキシ)アゼチジン.二塩酸塩(215mg、0.787mmol、1.00当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(5.00mL)中で合わせ、110℃で17時間撹拌した。残渣をEtOAcと水との間で分配した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-[3-[[3-(2-メトキシエトキシ)アゼチジン-1-イル]メチル]アゼチジン-1-イル]ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 470 (M+H)+, RT 1.93分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 9.18 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.1, 13.7 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=8.6, 8.6 Hz, 2H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.84 (dd, J=5.4, 9.0 Hz, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.43 (dd, J=4.8, 4.8 Hz, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.87 - 2.76 (m, 3H), 2.69 (d, J=7.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H).
[実施例323]
5-(3-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)-N-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000378
 5-クロロ-N-(7-フルオロ-2-メチル-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(50mg、0.164mmol)及びN-(アゼチジン-3-イルメチル)-2,2-ジフルオロエタン-1-アミン二塩酸塩(40mg、0.18mmol)をアセトニトリル(2mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.068mL、0.491mmol)を添加した。反応物を45℃で18時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、形成した固体を濾取した。固体を水及びアセトニトリルで洗浄し、次いで、真空炉内で終夜、乾燥して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 420 (M+H)+, RT 2.42分 (分析方法AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.27 (1H, s), 8.72 - 8.72 (1H, m), 8.43 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.16 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.86 - 7.85 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J=1.6, 13.7 Hz), 6.01 (1H, tt, J=4.3, 56.2 Hz), 4.19 - 4.18 (5H, m), 3.88 (2H, dd, J=4.6, 8.9 Hz), 2.96 - 2.88 (6H, m); 19F NMR (400 MHz, DMSO) δ -120.45 (td, J= 16.2, 56.8 Hz, 2F), -128.42 (dd, J= 3.5, 13.8 Hz, 1F).
[実施例324及び例325]
5-((3S,4R)-3-(エチルアミノ)-4-フルオロピロリジン-1-イル)-N-(8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
及び5-((3R,4S)-3-(エチルアミノ)-4-フルオロピロリジン-1-イル)-N-(8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000379
 シス-tert-ブチル-3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(2.17g、10.64mmol)、ジクロロメタン(40mL)、トリエチルアミン(2mL)、及びジ-tert-ブチルデカルボネート(2.55g、11.7mmol)を合わせ、室温で18時間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発乾固して、tert-ブチル(3R*,4S*)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレートを得、それをさらに精製せずに、次のステップで粗製で使用した。
tert-ブチル(3R*,4S*)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(先行するステップからの粗製物)及びDMF(20mL)を室温で、窒素雰囲気下で合わせた。NaH(油中60%)(511mg、12.77mmol)を、続いて、EtI(1mL、12.77mmol)を添加した。反応混合物を3日間撹拌し、次いで、EtOAcで希釈し、水(4×)、ブライン(1×)で洗浄し、蒸発乾固して、tert-ブチル(3R*,4S*)-3-((tert-ブトキシカルボニル)(エチル)アミノ)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレートを得、それをさらに精製せずに、次のステップで粗製で使用した。
tert-ブチル(3R*,4S*)-3-((tert-ブトキシカルボニル)(エチル)アミノ)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(先行するステップからの粗製物)、メタノール(15mL)、及びジオキサン中4N HCl(15mL)を合わせ、16時間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発乾固して、(3R*,4S*)-N-エチル-4-フルオロピロリジン-3-アミン2HClを得、それをさらに精製せずに、次のステップで粗製で使用した。
(3R*,4S*)-N-エチル-4-フルオロピロリジン-3-アミン2HCl(234mg、1.14mmol)、5-クロロ-N-(8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(364mg、1.14mmol)、炭酸セシウム(1.48g、4.56mmol)、及びジオキサン(20mL)を密閉管内で合わせ、終夜、100℃にホットブロック加熱した。次いで、セシウム塩を濾別し、EtOAcですすいだ。有機濾液を蒸発乾固し、分取HPLCにより精製し、続いて、キラルSFC精製して、次を得た:
例324 シス異性体、エナンチオマー1
5-(3-(エチルアミノ)-4-フルオロピロリジン-1-イル)-N-(8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド。LCMS (ES+) 415 (M+H)+, RT 1.95分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 9.56 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.81 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.37 (d, J=54.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.07 - 3.93 (m, 2H), 3.24 (dd, J=10.1, 10.1 Hz, 2H), 2.80 - 2.67 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.01 (s, 1H), 1.11 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 3H).
例325 シス異性体、エナンチオマー2
5-(3-(エチルアミノ)-4-フルオロピロリジン-1-イル)-N-(8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド。LCMS (ES+) 415 (M+H)+, RT 1.95分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 9.56 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.81 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.37 (d, J=54.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.07 - 3.93 (m, 2H), 3.24 (dd, J=10.1, 10.1 Hz, 2H), 2.80 - 2.67 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.01 (s, 1H), 1.11 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 3H).
次の例を、同じ経路により、5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを5-クロロ-N-(8-メトキシ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドの代わりに使用して調製した。
Figure 2023532623000380
[実施例328及び例329]
(R)-2-(3-(シクロプロピルアミノ)ピロリジン-1-イル)-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
及び(S)-2-(3-(シクロプロピルアミノ)ピロリジン-1-イル)-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2023532623000381
 N-シクロプロピルピロリジン-3-アミン2HCl(157mg、0.79mmol)、2-クロロ-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(240mg、0.79mmol)、炭酸セシウム(650mg、2mmol)、及びDMF(5mL)を合わせ、1時間、100℃にホットブロック加熱した。反応混合物を室温に冷却した。セシウム塩を濾別し、生成混合物を分取HPLCにより精製し、続いて、キラルSFC精製して、次を得た:
例328
エナンチオマー1 2-(3-(シクロプロピルアミノ)ピロリジン-1-イル)-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド。LCMS (ES+) 393 (M+H)+, RT 1.85分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.72 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.97 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 3.76 - 3.41 (m, 6H), 2.75 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 0.43 (d, J=6.5 Hz, 2H), 0.31 - 0.22 (m, 2H).
例329
エナンチオマー2 2-(3-(シクロプロピルアミノ)ピロリジン-1-イル)-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド。LCMS (ES+) 393 (M+H)+, RT 1.85分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.72 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.97 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 3.76 - 3.41 (m, 6H), 2.75 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 0.43 (d, J=6.5 Hz, 2H), 0.31 - 0.22 (m, 2H).
次の例を、同じ経路により、シス-4-フルオロ-N-メチルピロリジン-3-アミン2HClを使用して調製した。
Figure 2023532623000382
次の例を、同じ経路により、2-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド及びシス-4-フルオロ-N-メチルピロリジン-3-アミン2HClを使用して調製した。
Figure 2023532623000383
次の例を、同じ経路により、2-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド及びシス-4-フルオロ-N-メチルピロリジン-3-アミン2HClを使用して調製した。
Figure 2023532623000384
[実施例335]
2-[3-[[シクロプロピル(メチル)アミノ]メチル]アゼチジン-1-イル]-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2023532623000385
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.30g、1.43mmol、2.20当量)及びN-メチルシクロプロパンアミン(0.046g、0.650mmol、1.00当量)をジクロロメタン(10.00mL)中で合わせ、室温で17時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を反応混合物に添加し、10分間激しく撹拌した。有機層を収集し、水及びブラインで洗浄し、その後、相分離器に通し、濃縮乾固して、tert-ブチル3-[[シクロプロピル(メチル)アミノ]メチル]アゼチジン-1-カルボキシレートを得、それを粗製物として次のステップで使用した。
tert-ブチル3-[[シクロプロピル(メチル)アミノ]メチル]アゼチジン-1-カルボキシレート(156mg、0.650mmol、1.00当量)及びジオキサン中4M塩化水素(0.81mL、3.25mmol、5.00当量)をメチルアルコール(5.00mL)中で、室温で6時間撹拌し、その後、濃縮乾固して、N-(アゼチジン-3-イルメチル)-N-メチルシクロプロパンアミン二塩酸塩を得、それを粗製物として次のステップで使用した。
2-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(100mg、0.327mmol、1.00当量)、炭酸セシウム(426mg、1.31mmol、4.00当量)、及びN-(アゼチジン-3-イルメチル)-N-メチル-シクロプロパンアミン二塩酸塩(70mg、0.327mmol、1.00当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(5.00mL)中で合わせ、110℃で17時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと水との間で分配した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、2-[3-[[シクロプロピル(メチル)アミノ]メチル]アゼチジン-1-イル]-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリミジン-5-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 410 (M+H)+, RT 1.74分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.18 (s, 1H), 9.04 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.86 (s, 2H), 7.92 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=1.6, 12.8 Hz, 1H), 4.22 (dd, J=8.9, 8.9 Hz, 2H), 3.76 (dd, J=5.5, 9.6 Hz, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.77 (d, J=7.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.68 - 1.62 (m, 1H), 0.48 - 0.43 (m, 2H), 0.32 - 0.27 (m, 2H).
[実施例336及び例337]
(S)-5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)-2-オキソピロリジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド及び
及び(R)-5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)-2-オキソピロリジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000386
 1,4-ジオキサン(5mL)中のtert-ブチルN-シクロプロピル-N-[(2-オキソピロリジン-3-イル)メチル]カルバメート(中間体2、202mg、0.794mmol)及び5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(243mg、0.794mmol)の溶液に、炭酸セシウム(388mg、1.19mmol)を添加し、混合物を窒素下で散布により20分間脱気した。キサントホス(46mg、0.0794mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(18mg、0.0199mmol)を添加し、混合物を不活性雰囲気下で18時間、100℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、収集した固体をDCMで洗浄した。収集した液体を真空中で濃縮して、残渣を得、それをアキラルSFCにより精製して、tert-ブチルシクロプロピル((1-(5-((8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)メチル)カルバメートを得た。LCMS (ES+) 523 (M+H)+.
tert-ブチルシクロプロピル((1-(5-((8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)メチル)カルバメート(195mg、0.372mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を室温で添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、残渣を得、それをSCXクロマトグラフィー(5g、MeOH/DCM50%、次いで、10%MeOH中7N NH3/MeOHで溶離)により精製した。アンモニア画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、標題化合物の混合物を得た。試料をさらに、アキラルSFCにより精製した。エナンチオマーをキラルSFCにより分離して、次を得た:
例336、エナンチオマー1
5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)-2-オキソピロリジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド。LCMS (ES+) 424 (M+H)+, RT 3.73分 (分析方法BicarbBEHC18); RT 5.59分 (SFC1, LUX CELLULOSE-3 + 0.5% DEAISO 25% IPA SOL6); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.99 - 7.96 (m, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.90 (dd, J=7.1, 10.9 Hz, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 5H), 2.23 - 2.21 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 0.50 - 0.44 (m, 2H), 0.39 - 0.29 (m, 2H); 19F NMR (400 MHz, DMSO) δ -131.83 (dd, J= 3.5, 12.3 Hz, 1F).
例337、エナンチオマー2
5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)-2-オキソピロリジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド。LCMS (ES+) 424 (M+H)+, RT 3.73分 (分析方法BicarbBEHC18); RT 6.95分 (SFC1, LUX CELLULOSE-3 + 0.5% DEAISO 25% IPA SOL6); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.99 - 7.96 (m, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.90 (dd, J=7.1, 10.9 Hz, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 5H), 2.23 - 2.21 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 0.50 - 0.44 (m, 2H), 0.39 - 0.29 (m, 2H); 19F NMR (400 MHz, DMSO) δ -131.83 (dd, J= 3.5, 12.3 Hz, 1F).
[実施例338]
N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000387
 炭酸セシウム(426mg、1.31mmol)、5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(100mg、0.327mmol)、及びtert-ブチル5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-8-カルボキシレート(75mg、0.327mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中で合わせ、密閉反応管内で100℃で3時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過した。DMFを真空中で除去し、残渣を分取HPLCにより精製して、所望の生成物を得た。
tert-ブチル2-[5-[(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル]-5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-8-カルボキシレート(195mg、0.392mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を室温で添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、残渣を得た。残渣をSCXカラムに通すことにより精製した(2g、MeOH及び10%MeOH中7N NH3/MeOHで溶離)。アンモニア画分を合わせ、溶媒を真空中で除去した。残渣を1:1 CH3CN/H2Oから凍結乾燥して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 398 (M+H)+, RT 1.82分 (分析方法AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H), 9.22 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.78 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=1.5, 13.1 Hz, 1H), 4.16 (d, J=10.1 Hz, 2H), 4.06 (d, J=9.9 Hz, 2H), 3.66 (dd, J=4.5, 4.5 Hz, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.75 (dd, J=4.5, 4.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H). 19F NMR (400 MHz, DMSO) δ -132.14 (dd, J= 3.2, 13.3 Hz, 1F).
[実施例339]
N-(4-フルオロ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000388
 5-クロロ-N-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(150mg、0.489mmol)及びBoc-2-メチルピペラジン(98mg、0.489mmol)を1,4-ジオキサン(4mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.20mL、1.47mmol)を添加した。反応物を密閉管内で終夜、100℃で加熱した。反応物を室温に冷却して、固体懸濁液を形成した。固体沈澱物を濾取し、EtOAcで洗浄して、所望の生成物を得た。
tert-ブチル4-[5-[(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル]-2-メチル-ピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.213mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、残渣を得た。残渣をDCM(3mL)に溶解し、室温で終夜、MP-カルボネート(TFA塩の塩基を除去するため)で処理した。固体MP-カルボネートを濾過により除去し、DCMを真空中で除去して、残渣を得た。残渣を1:1 CH3CN/H2Oから凍結乾燥して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 371.2 (M+H)+, RT 2.69分 (分析方法AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.62 (s, 1H), 8.80 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.36 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=1.7, 12.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 2H), 3.07 - 2.96 (m, 2H), 2.84 - 2.62 (m, 6H), 1.11 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.08 - 1.02 (m 1H); 19F NMR (400 MHz, DMSO) δ -126.12 (s, 1F).
次の例を、類似の手順を使用して調製した:
Figure 2023532623000389
次の例を、類似の手順を使用して、規定のクロロピラジン及び適切なアミンパートナーを使用して調製した:
Figure 2023532623000390
Figure 2023532623000391
[実施例343]
N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(3-(((1R)-1-フルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000392
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(336mg、1.58mmol)及び(1R)-1-フルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩(90%、110mg、0.720mmol)をDCM(10mL)中で合わせ、室温で16時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応物に添加し、10分間、激しく撹拌し、次いで、反応物を10mol%NaOH水溶液でさらに塩基性にした。生成物をDCMで抽出し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。
粗製の生成物をDCM(10mL)及びトリフルオロ酢酸(1.0mL、13.1mmol)で希釈した。反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をSCXカートリッジに通し、DCM:MeOH 1:1及びMeOH中NH3(7M)で溶離した。最終画分を真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。LCMS (ES+) 171.2 (M+H)+, R.T. 0.38分.
rac-(1R)-3-(アゼチジン-3-イルメチル)-1-フルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(89mg、0.523mmol)、トリエチルアミン(0.51mL、3.66mmol)、及び5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(160mg、0.523mmol)をMeCN(6mL)中で合わせ、65℃で3時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の反応混合物をアキラル精製に掛け、所望の生成物を得た。LCMS (ES+) 440.2 (M+H)+, R.T. 4.16分 (分析方法BicarbBEHC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.45 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.1, 12.9 Hz, 1H), 4.26 (dd, J=8.5, 8.5 Hz, 2H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.29 (dd, J=2.4, 7.8 Hz, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 4H), 2.59 (dd, J=3.6, 8.8 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.28 - 1.18 (m, 1H), 1.03 (q, J=5.6 Hz, 1H). 19F NMR (400 MHz, DMSO) δ .-132.2 (dd, J=16.5, 3 Hz, 1 F), -200.6-200.8 (m, 1F).
[実施例344]
N-(7-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000393
 4-アミノピリジン(3g、31.9mmol)をEtOAcに溶解し、二炭酸ジ-tert-ブチル(7.3mL、31.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと水との間で分配した。水相をEtOAc(×3)で抽出し、合わせた有機相を、疎水性フリットを通して濾過した。溶媒を真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。LCMS (ES+) 195.3 (M+H)+, R.T. 1.06分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (dd, J=1.5, 4.8 Hz, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 1.53 (s, 9H).
4-(Boc-アミノ)ピリジン(7.22g、37.1mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(50.00mL)に溶解し、O-(2,4-ジニトロフェニル)ヒドロキシルアミン(8.14g、40.9mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、それをそのまま次のステップで使用した。LCMS (ES+) 210 (M+H)+, R.T. 1.05分 (広幅なシグナル).
N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中のtert-ブチルN-(1-アミノピリジン-1-イウム-4-イル)カルバメート2,4-ジニトロフェノレート(14g、35.6mmol)に、エチル2-ブチノエート(2.0mL、17.2mmol)及び炭酸カリウム(7.38g、53.4mmol)を室温で添加した。反応物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を濾過し、沈澱物をEtOAcで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、残渣を得た。粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、EtOAc/シクロヘキサン0～100%で溶離して精製して、所望の生成物を得た。LCMS (ES+) 319 (M+H)+, R.T. 1.66分.
エチル5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート(537mg、1.68mmol)を無水THF(10mL)中で-80℃で撹拌した。これに、n-ブチルリチウム溶液(1.4mL、3.53mmol、2.5M)を滴下添加し、反応物を-80℃で15分間撹拌した。無水THF(1mL)中のp-トルエンスルホニルクロリド(1.3g、6.73mmol)を反応物に-80℃で添加した。反応物を5分間撹拌し、氷浴を取り外した。反応物をさらに20分間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮して、粗製の生成物を得た。LCMS (ES+) 353 (M+H)+, R.T. 1.75分.
エチル5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-7-クロロ-2-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート(420mg、1.19mmol)及び臭化水素(48%、1.8mL、15.9mmol)を17時間、一緒に還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を5g SCXカートリッジ(MeOHで事前調整)に装填した。残渣をMeOH、次いで、MeOH中NH3(7M)で溶離した。アンモニア画分を真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。LCMS (ES+) 181 (M+H)+, R.T. 1.14分.
MeCN(8mL)中の7-クロロ-2-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-アミン(150mg、0.826mmol)、5-クロロ-2-ピラジンカルボン酸(131mg、0.826mmol)、クロロ-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(348mg、1.24mmol)、及び1-メチルイミダゾール(0.20mL、2.48mmol)を窒素下で1時間、室温で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、DCMで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をシリカ上で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、シクロヘキサン及びEtOAc(0～35%勾配)で溶離して精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。LCMS (ES+) 322 (M+H)+, R.T. 1.52分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 9.28 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.60 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 2.55 (s, 3H).
トリエチルアミン(0.035mL、0.251mmol)、5-クロロ-N-(7-クロロ-2-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(27mg、0.0838mmol)、及びN-(アゼチジン-3-イルメチル)シクロプロパンアミン(11mg、0.0838mmol)をMeCN(6mL)中で合わせ、40℃で1時間撹拌した。反応を停止し、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗製の物質を精製のためのアキラルSFCに掛けた。LCMS (ES+) 412 (M+H)+, R.T. 2.86分 (分析方法AcHSSC18. NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.55 (s, 1H), 8.71 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.22 (dd, J=8.3, 8.3 Hz, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 2.89 - 2.84 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.08 - 2.03 (m, 1H), 0.39 - 0.34 (m, 2H), 0.22 - 0.18 (m, 2H).
[実施例345]
(R)-5-(3-(エチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-N-(7-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000394
 以前に報告された6-ブロモ-7-メトキシ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(1000mg、4.15mmol)、ヨウ化銅(I)(158mg、0.830mmol)、炭酸カリウム(860mg、6.22mmol)、L-プロリン(191mg、1.66mmol)、水酸化アンモニウム溶液、約12%(12%、2.1mL、6.22mmol)、及びジメチルスルホキシド(10.00mL)を反応フラスコに添加し、密閉し、16時間、90℃で加熱した。追加の水酸化アンモニウム溶液、約12%(12%、2.1mL、6.22mmol)を添加し、反応物をさらに6時間、90℃で加熱した。反応混合物を70g SCXカートリッジに装填し、MeOH、続いて、MeOH中3.5N NH3で洗浄した。LCMSは、MeOH相中に標的物質(TM)及び出発材料(SM)の両方が存在すること、並びにMeOH相中に7N NH3中の生成物又はSMが存在しないことを示した。MeOH相を減圧下で濃縮した。ヨウ化銅(I)(158mg、0.830mmol)、炭酸カリウム(860mg、6.22mmol)、L-プロリン(191mg、1.66mmol)、及び水酸化アンモニウム溶液、約12%(12%、2.1mL、6.22mmol)をすべて、DMSO中のSM及びTMの混合物に添加し、対応する混合物を96時間、90℃に加熱した。室温に冷却後に、混合物をDCMで希釈し、無機物を濾紙上で濾別した。次いで、濾液のpHをHCl水溶液(1M)でpH4～5に酸性化し、混合物をDCM/MeOH=1:1で事前調整された20g SCXに装填し、DCM/MeOH=1:1で洗浄して画分を得たが、これは、LCMSにより、いずれの標的物質も含有しなかった。次いで、SCXを[DCM/MeOH=1:1]:MeOH中NH3(7N)=1:1でフラッシュし、画分を真空中で蒸発させて、粗製の7-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミンを得、それをそのまま、次のステップで使用した。
DCM(5mL)中の既に報告された5-クロロピラジン-2-カルボニルクロリド(440mg、2.49mmol)の溶液に、DCM(5mL)及びトリエチルアミン(0.35mL、2.52mmol)中の7-メトキシ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン(400mg、2.26mmol)の溶液を滴下添加した。得られた混合物をN2下で22時間撹拌した。次いで、混合物をシクロヘキサンで希釈し、固体沈殿物が生じ、それを濾別し、乾燥して、5-クロロ-N-(7-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得、それをそのまま、次のステップで使用した。
(3R)-N-エチルピロリジン-3-アミン(29mg、0.252mmol)、トリエチルアミン(0.11mL、0.755mmol)、及び5-クロロ-N-(7-メトキシ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(80mg、0.252mmol)をアセトニトリル(2.10mL)中で合わせ、55℃で週末に掛けて撹拌した。混合物をDCMで希釈し、シリカに装填し、シリカゲルクロマトグラフィーにより、EtOAc/EtOH=3:1+MeOH中NH3(7N)0～5%で溶離して精製して、生成物質を得、それを別のバッチと合わせ、同じ条件下で精製した。別のラウンドのアキラルSFC精製により標題化合物を得た。LCMS (ES+) 396.357 (M+H)+, RT 1.86分 (分析方法AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.76 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.05 (t, J=7.1 Hz, 3H).
[実施例346及び例347]
(R)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(3-(モルホリン-3-イル)アゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド及び
及び(S)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(3-(モルホリン-3-イル)アゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000395
 延長方法(約11時間)並びに固体支持された試薬:固体支持されたSnAP M試薬(0.5mmol)、固体支持された2,6-ルチジン(0.5mmol)、及び固体支持されたトリフルオロメタンスルホン酸銅(II)(0.5mmol)を含有するSnAPモルホリン(H001)カートリッジを使用して、バイアル中の無溶媒のtert-ブチル3-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレート(86mg、0.462mmol)をSynple自動シンセサイザーに流した。そのシークエンスをもう一度繰返し、両方を合わせて、蒸発後にtert-ブチル3-(モルホリン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシレートを得、それをそのまま、次のステップで使用した。
DCM(2mL)中のtert-ブチル3-モルホリン-3-イルアゼチジン-1-カルボキシレート(104mg、0.429mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL、26.1mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、混合物を蒸発乾固し、生成物質をDCM/MeOHで事前調整したSCX(1g)に装填し、DCM/MeOHで洗浄し、その後、MeOH/NH3でフラッシュ除去した。塩基性画分を真空中で濃縮して、3-(アゼチジン-3-イル)モルホリンを得、それをそのまま、次のステップで使用した。
3-(アゼチジン-3-イル)モルホリン(45mg、0.316mmol)、トリエチルアミン(0.13mL、0.949mmol)、及び5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(90%、107mg、0.316mmol)をアセトニトリル(1.5mL)中で合わせ、55℃で16時間撹拌した。混合物をシリカクロマトグラフィーにより、EA/EtOH=3:1+MeOH中NH3(7N)0～4%で溶離して精製して、生成物質を得、それをエナンチオマー分離のためのキラルSFCによりさらに精製して、次を得た:
例346、エナンチオマー1 N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(3-(モルホリン-3-イル)アゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを回収したところ、アキラルSFCによるさらなる精製を必要として、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 412 (M+H)+, RT 1.76分 (分析方法AcHSSC18); RT 3.57分 (SFC4, YMC AMYLOSE-C + 0.1% DEAISO 45% EtOH SOL2); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.45 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.72 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=0.9, 3.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.5, 13.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 3H), 4.02 (dd, J=5.8, 9.0 Hz, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.02 (dd, J=10.1, 10.1 Hz, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 3H), 2.35 (s, 3H).
H2Oピーク下の1H、交換可能な1つが見出されない。
例347、エナンチオマー2 N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(3-(モルホリン-3-イル)アゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド。LCMS (ES+) 412.2 (M+H)+, RT 1.75分 (分析方法AcHSSC18); RT 8.8分 (SFC1, YMC AMYLOSE-C + 0.1% DEAISO 45% EtOH SOL2); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.45 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.72 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.6, 13.1 Hz, 1H), 4.17 (dt, J=8.8, 15.6 Hz, 3H), 4.02 (dd, J=5.8, 9.0 Hz, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.04 (dd, J=10.2, 10.2 Hz, 1H), 2.94 - 2.90 (m, 1H), 2.82 - 2.67 (m, 3H), 2.35 (s, 3H).
H2Oピーク下の1H、交換可能な1つが見出されない。
[実施例348]
(R)-5-(3-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000396
 1,4-ジオキサン(11.5mL)中の5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(700mg、2.29mmol)及びtert-ブチルN-[(3R)-2-オキソピロリジン-3-イル]カルバメート(504mg、2.52mmol)の溶液に、炭酸セシウム(1120mg、3.43mmol)を添加し、混合物をN2散布下で20分間脱気した。キサントホス(132mg、0.23mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(52mg、0.0572mmol)を添加し、混合物を不活性雰囲気下で24時間、100℃に加熱した。加熱を停止し、反応混合物を室温に冷却した。混合物をシリカクロマトグラフィーにより、cyHex/[EtOAc:EtOH=3:1]1:0から6:4で溶離して精製して、tert-ブチル(R)-(1-(5-((8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)カルバメートを得た。LCMS (ES+) 470 (M+H)+, R.T. 1.37分. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.13 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
DCM(2.13mL)中のtert-ブチルN-[(3R)-1-[5-[(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル]-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]カルバメート(150mg、0.320mmol)の溶液に、ジオキサン中4M塩化水素(4M)(0.80mL、3.20mmol)を添加し、溶液を室温で18時間撹拌し続けた。次いで、混合物を蒸発乾固した。次いで、生成物質を、MP-カルボネート樹脂(8当量、1g、3mmol/g)を使用して遊離塩基化し(free based)、DCM/IPA中で16時間振盪し、次いで、セライトで濾過し、濾液を蒸発乾固して、(R)-5-(3-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得、それをそのまま次のステップで使用した。LCMS (ES+) 370 (M+H)+, R.T. 0.99分.
5-[(3R)-3-アミノ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル]-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(41mg、0.111mmol)、(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(0.022mL、0.111mmol)及びMeOH(0.73mL)を、続いて、酢酸(0.0059mL)を合わせ、その後、反応物を19時間、55℃に加熱した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(7.7mg、0.122mmol)を添加し、反応物を55℃でさらに4.5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、DCMで希釈し、NaHCO3溶液で洗浄し、相分離紙で乾燥し、真空中で濃縮した。混合物をシリカクロマトグラフィーにより、EA/EtOH=1:0～92:8で溶離して精製して、標題化合物を得、次いで、それをさらに、アキラルSFC.(R)-5-(3-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドにより精製した。LCMS (ES+) 410 (M+H)+, RT 3.58分 (分析方法BicarbBEHC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 9.72 (d, J=1.4 Hz, 1H), 9.24 (d, J=1.6 Hz, 1H), 9.13 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.33 - 8.19 (m, 1H), 7.94 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=1.6, 13.0 Hz, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 2.99 - 2.90 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 0.47 - 0.44 (m, 2H), 0.36 - 0.30 (m, 2H).
[実施例349]
N-(4-フルオロ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-(3-((メチルアミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000397
 4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-アミン(80mg、0.481mmol)、5-[3-[[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]メチル]アゼチジン-1-イル]ピラジン-2-カルボン酸(155mg、0.481mmol)、及び1-メチルイミダゾール(0.12mL、1.44mmol)をアセトニトリル(5mL)に懸濁した。クロロ-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(149mg、0.530mmol)を添加し、室温で18時間撹拌した。反応物を濾過し、収集した固体をCH3CN及び水で洗浄した。固体を真空炉内で終夜、乾燥して、生成物質を得た。さらに精製せずに次のステップで使用した。
tert-ブチルN-[[1-[5-[(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル]アゼチジン-3-イル]メチル]-N-メチル-カルバメート(100mg、0.213mmol)をDCM(3mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL、13.1mmol)を室温で添加した。反応物を1時間、室温で撹拌した。溶媒を真空中で除去して、残渣を得た。残渣をDCM(3mL)に溶解し、MP-カルボネートで室温で終夜処理した(TFA塩を遊離塩基化するために)。固体MP-カルボネートを濾過により除去し、DCMを真空中で除去して、残渣を得た。残渣をアキラルSFCにより精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 371.1 (M+H)+, RT 2.6分 (分析方法AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.63 (s, 1H), 8.77 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 4.28 (dd, J=8.7, 8.7 Hz, 2H), 3.93 (dd, J=5.4, 9.2 Hz, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.82 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.37 (s, 3H) 19F NMR (400 MHz, DMSO) δ -126.13 (d, J= 13.4 Hz, 1F).
[実施例350]
N-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-(3-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000398
 炭酸セシウム(426mg、1.31mmol)、5-クロロ-N-(7-フルオロ-2-メチル-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(100mg、0.327mmol)、及び1-(アゼチジン-3-イルメチル)-3-フルオロ-アゼチジン塩酸塩(59mg、0.327mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中で合わせ、100℃で17時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで、反応混合物を濾過した。濾液を分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 414 (M+H)+, RT 2.27分 (分析方法AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.27 (1H, s), 8.72 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.43 (1H, d, J=2.9 Hz), 8.16 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.86 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.57 (1H, dd, J=1.6, 13.6 Hz), 5.26 - 5.07 (m, 1H), 4.23 (2H, dd, J=8.3, 8.3 Hz), 4.18 (3H, s), 3.84 (2H, dd, J=5.1, 9.0 Hz), 3.64 - 3.55 (2H, m), 3.22 - 3.09 (2H, m), 2.86 - 2.73 (m, 3H); 19F NMR (400 MHz, DMSO) δ -128.42 (dd, J = 3.2, 13.7 Hz, 1F), -177.5 - -177.8 (m, 1F).
[実施例351]
(S)-5-(3-((シクロプロピルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-N-(6-メトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000399
 メタノール(25mL)中の(S)-3-(アミノメチル)-1-boc-ピロリジン(500mg、2.5mmol)、(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(0.5mL、2.5mmol)の懸濁液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(173mg、2.8mmol)を、続いて、酢酸(0.2mL)を添加し、次いで、反応物を終夜55℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、DCMで希釈し、10%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(3S)-3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレートを得、それを粗製で次のステップで使用した。
メタノール(20mL)中のtert-ブチル(3S)-3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(450mg、1.8mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中4M塩化水素(2.3mL、9.4mmol)を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、2M水酸化ナトリウム水溶液を添加し、生成物をDCMに抽出した。有機相を疎水性フリットで乾燥し、減圧下で濃縮して、N-[[(3R)-ピロリジン-3-イル]メチル]シクロプロパンアミンを得、それを粗製で次のステップで使用した。
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の5-クロロ-N-(6-メトキシ-2-メチル-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(200mg、0.63mmol)、N-[[(3R)-ピロリジン-3-イル]メチル]シクロプロパンアミン(134mg、0.63mmol)、及び炭酸セシウム(615mg、1.89mmol)を終夜、100℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.03 (1H, s), 8.74 - 8.73 (1H, m), 8.67 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.03 - 8.01 (1H, m), 7.09 (1H, s), 4.08 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.74 - 3.61 (2H, m), 3.54 - 3.46 (1H, m), 3.27 - 3.22 (2H, m), 2.71 - 2.59 (2H, m), 2.12 - 2.05 (2H, m), 1.76 - 1.71 (1H, m), 0.39 - 0.35 (2H, m), 0.26 - 0.18 (2H, m); LCMS (ES+) 422 (M+H)+, RT 2.64分 (分析方法AcHSSC18)
[実施例352]
N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-((4aR,7aR)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000400
 N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中のtert-ブチル(4aR,7aR)-3,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-4-カルボキシレート(75mg、0.33mmol)、5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(100mg、0.33mmol)、及び炭酸セシウム(213mg、0.65mmol)を終夜100℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、DMSOで希釈し、分取HPLCにより精製した。こうして、tert-ブチル(4aR,7aR)-6-[5-[(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル]-2,3,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-4-カルボキシレートを得た。LCMS (ES+) 498.
メチルアルコール(0.25mL)中のtert-ブチル(4aR,7aR)-6-[5-[(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル]-2,3,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-4-カルボキシレート(15mg、0.03mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中の4M塩化水素(0.075mL、0.30mmol)を添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をSCXカートリッジに装填し、メタノールで洗浄し、生成物をメタノール中3.5N NH3で溶離した。溶離液を減圧下で濃縮し、凍結乾燥した。こうして標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.48 (1H, s), 9.23 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.80 - 8.79 (1H, m), 8.04 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.61 (1H, dd, J=1.5, 13.1 Hz), 4.01 - 3.90 (3H, m), 3.69 - 3.58 (3H, m), 3.20 (1H, s), 2.91 - 2.86 (4H, m), 2.39 (3H, s); 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -132.1 - -132.2 (m, 1F); LCMS (ES+) 398 (M+H)+, RT 1.64分 (分析方法AcHSSC18)
[実施例353]
N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(メチル(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000401
 ジオキサン(1mL)中の5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(75mg、0.245mmol)の溶液に、N,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン-4-アミン(63mg、0.368mmol)を添加した。トリエチルアミン(0.037mL、0.368mmol)を添加し、反応物をマイクロ波内で45分間、145℃で加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLCにより精製して、N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(メチル(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 440 (M+H)+, RT 2.11分 (分析方法AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 9.22 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.77 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.6, 13.1 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.62 - 1.55 (m, 4H), 1.32 (s, 6H), 1.19 (s, 6H).
[実施例354]
N-(7-フルオロ-2,8-ジメチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-[(3R)-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000402
 7-フルオロ-2,8-ジメチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン塩酸塩(約40mg、0.183mmol、1.00当量)(使用された粗製の物質170mg)、[5-[(3R)-3-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]ピロリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボニル]オキシリチウム(65mg、0.198mmol)、HBTU(75mg、0.198mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)、及びトリエチルアミン(1.1mL、7.74mmol)を合わせ、室温で2時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCにより精製して、tert-ブチルN-[(3R)-1-[5-[(7-フルオロ-2,8-ジメチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル]ピロリジン-3-イル]-N-メチル-カルバメートを得た。LCMS (ES+) 484 (M+H)+.
tert-ブチルN-[(3R)-1-[5-[(7-フルオロ-2,8-ジメチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル]ピロリジン-3-イル]-N-メチル-カルバメート(5.7mg、0.0119mmol)、MeOH(1mL)、及びジオキサン中4M塩化水素(1mL、4.00mmol)を合わせ、室温で30分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、N-(7-フルオロ-2,8-ジメチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-[(3R)-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 384.2 (M+H)+, RT 3.09分 (分析方法BicarbBEHC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.79 (s, 1H), 8.98 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 3.70 - 3.57 (m, 3H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 2.40 (d, J=1.9 Hz, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.12 - 2.08 (m, 1H), 1.92 - 1.92 (m, 2H).
[実施例355]
5-[3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]アゼチジン-1-イル]-N-(7-フルオロ-2,8-ジメチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000403
 5-クロロ-2-ピラジンカルボン酸(87mg、0.550mmol)、DCM(5mL)、及び塩化オキサリル(0.096mL、1.10mmol)を合わせ、室温で、窒素雰囲気下で撹拌した。DMF(1滴)を反応のための触媒として添加した。反応混合物を終夜撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、生成物質を得、それを粗製で、次のステップで使用した。
DCM(15mL)中の5-クロロピラジン-2-カルボニルクロリド(97mg、0.550mmol)の溶液を、トリエチルアミン(1mL、7.17mmol)及び7-フルオロ-2,8-ジメチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン塩酸塩/6-ブロモ-7-フルオロ-2,8-ジメチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(先行の反応からの分離不可能な混合物)(406mg、7-フルオロ-2,8-ジメチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン塩酸塩約100mgを有すると推定)の混合物に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。LCMS分析は、5-クロロ-N-(7-フルオロ-2,8-ジメチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド及び6-ブロモ-7-フルオロ-2,8-ジメチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(出発材料からの不純物)が両方とも存在することを示した。反応混合物を真空中で濃縮して、生成物質を得、それを粗製で、次のステップで使用した。
5-クロロ-N-(7-フルオロ-2,8-ジメチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(先行するステップからの粗製物)、N-(アゼチジン-3-イルメチル)シクロプロパンアミン2,2,2-トリフルオロ酢酸(195mg、0.550mmol)、アセトニトリル(20mL)、及びトリエチルアミン(1mL、7.17mmol)を合わせ、反応混合物を終夜80℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、続いて、アキラルSFC精製して、5-[3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]アゼチジン-1-イル]-N-(7-フルオロ-2,8-ジメチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 410 (M+H)+, RT 1.9分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.80 (s, 1H), 8.93 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.21 (dd, J=8.3, 8.3 Hz, 2H), 3.85 (dd, J=4.8, 9.2 Hz, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 3H), 2.38 (d, J=1.9 Hz, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.08 - 2.05 (m, 1H), 0.39 - 0.34 (m, 2H), 0.22 - 0.18 (m, 2H).
[実施例356]
N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-[3-[[(3R)-3-フルオロ-3-メチル-ピロリジン-1-イル]メチル]アゼチジン-1-イル]ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000404
 (3R)-3-フルオロ-3-メチル-ピロリジン塩酸塩(100mg、0.716mmol)、tert-ブチル3-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレート(120mg、0.650mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(303mg、1.43mmol)、及びDCM(10mL)を合わせ、室温で24時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応混合物に添加し、10分間激しく撹拌した。反応混合物を約10%NaOHでさらに塩基性にし、DCMで抽出し、乾燥し(MgSO4)、有機相を真空中で濃縮して、tert-ブチル3-[[(3R)-3-フルオロ-3-メチル-ピロリジン-1-イル]メチル]アゼチジン-1-カルボキシレートを得、それをそのまま、次のステップで使用した。
tert-ブチル3-[[(3R)-3-フルオロ-3-メチル-ピロリジン-1-イル]メチル]アゼチジン-1-カルボキシレート(188mg)(先行するステップからの粗製物)、DCM(2mL)、及びTFA(2mL)を合わせ、室温で3時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、(3R)-1-(アゼチジン-3-イルメチル)-3-フルオロ-3-メチル-ピロリジン2TFAを得、それをそのまま、次のステップで使用した。
(3R)-1-(アゼチジン-3-イルメチル)-3-フルオロ-3-メチル-ピロリジン2TFA(260mg、0.650mmol)、5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(152mg、0.496mmol)、炭酸セシウム(741mg、2.28mmol)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)を密閉管内で合わせ、終夜100℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セシウム塩を濾別した。得られた物質を分取HPLCにより精製して、N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-[3-[[(3R)-3-フルオロ-3-メチル-ピロリジン-1-イル]メチル]アゼチジン-1-イル]ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 442 (M+H)+, RT 1.85分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.45 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.72 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.87 (m, 2H), 7.56 (dd, J=1.5, 13.1 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=8.6, 8.6 Hz, 2H), 3.87 (dd, J=5.6, 9.0 Hz, 2H), 2.98 - 2.72 (m, 5H), 2.52 (t, J=1.8 Hz, 1H), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.10 - 1.82 (m, 3H), 1.45 (d, J=21.3 Hz, 3H).
逆のエナンチオマーを、同じ化学作用を使用して合成した。
Figure 2023532623000405
[実施例358]
N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000406
 5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(106mg、0.347mmol)、N-Boc-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル(107mg、0.347mmol)、炭酸ナトリウム(81mg、0.763mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(24mg、0.0347mmol)、1,4-ジオキサン(10mL)、及び水(1mL)を密閉管内で合わせ、終夜100℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ナトリウム塩を、セライトを通して濾過し、EtOAcですすいだ。濾液を真空中で濃縮し、分取HPLCにより精製して、tert-ブチル4-[5-[(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレートを得た。LCMS (ES+) 453 (M+H)+.
tert-ブチル4-[5-[(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート(73mg、0.161mmol)、DCM(2mL)、及びトリフルオロ酢酸(2mL、26.1mmol)を合わせ、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC、続いて、SFC精製により精製して、N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 353 (M+H)+, RT 1.72分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 9.23 (dd, J=1.5, 8.2 Hz, 2H), 8.96 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=1.6, 12.9 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.52 - 3.50 (m, 2H), 2.96 (dd, J=5.6, 5.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H).
DMSO又は水ピークにより1つのCH2が不明確。
[実施例359]
5-[3-[(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メチル]アゼチジン-1-イル]-N-(8-メトキシ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000407
 N,N-ジメチルホルムアミド(1.50mL)中の5-クロロ-N-(8-メトキシ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(40mg、0.126mmol)、1-(アゼチジン-3-イルメチル)-3-メトキシ-アゼチジン(25mg、0.163mmol)、及び炭酸セシウム(164mg、0.502mmol)の懸濁液を24時間、100℃で加熱した。反応混合物を濾過し、粗製の物質を逆相HPLC(Xbridge Phenyl 19×150mm、10μm 40～100%MeOH/H2O(10mM NH4CO3)、20mL/分、室温)により精製して、5-[3-[(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メチル]アゼチジン-1-イル]-N-(8-メトキシ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 439 [M+H]+, RT 3.34分 (分析方法BicarbBEHC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.51 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.72 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.22 (dd, J=8.7, 8.7 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.84 (dd, J=5.4, 9.0 Hz, 2H), 3.52 (dt, J=1.9, 6.1 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.87 - 2.77 (m, 3H), 2.69 (d, J=7.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H).
[実施例360]
N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-5-[3-[(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メチル]アゼチジン-1-イル]ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000408
 N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中の5-クロロ-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(150mg、0.496mmol)、1-(アゼチジン-3-イルメチル)-3-メトキシ(metahoxy)-アゼチジン(101mg、0.644mmol)、及び炭酸セシウム(646mg、1.98mmol)の懸濁液を24時間100℃で加熱した。反応混合物を濾過し、粗製の物質を逆相HPLC(Xbridge Phenyl 19×150mm、10μm 20～80%MeOH/H2O(10mM NH4CO3)、20mL/分、室温、次いで、Sunfire C18 19×150mm、10μm 5～60% ACN/H2O(10mM NH4CO3)、20mL/分、室温)により精製して、N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-5-[3-[(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メチル]アゼチジン-1-イル]ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 423 [M+H]+, RT 3.22分 (分析方法BicarbBEHC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.66 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.72 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=8.6, 8.6 Hz, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.84 (dd, J=5.4, 9.0 Hz, 2H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.87 - 2.82 (m, 2H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 2.71 - 2.67 (m, 5H), 2.40 (s, 3H).
[実施例361]
5-(2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル)-N-(8-メトキシ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000409
 5-クロロ-N-(8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(402mg、1.26mmol)、2-Boc-2,6-ジアゾビシクロ[3.2.0]ヘプタン(250mg、1.26mmol)、炭酸セシウム(425mg、1.39mmol)及びDMF(5mL)を密閉管内で合わせ、週末にかけて100℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、無機物を濾別した。濾液を蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル6-(5-((8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)-2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボキシレートを得た。LCMS (ES+) 481 [M+H]+.
トリフルオロ酢酸(1.2mL、15.8mmol)及びジクロロメタン(6mL)中のtert-ブチル6-[5-[(8-メトキシ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)カルバモイル]ピラジン-2-イル]-2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボキシレート(380mg、0.791mmol)の溶液を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製の物質をMeOHに入れ、SCX-2カートリッジ(10g)に通し、化合物をMeOH中2M NH3で溶離した。溶離液を減圧下で濃縮して、粗製の物質を得た。粗製の物質を逆相HPLC(HPLC(Xbridge Phenyl 19×150mm、10μm 20～80%MeOH/H2O(10mM NH4CO3)、20mL/分、室温)により精製して、5-(2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル)-N-(8-メトキシ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 381 [M+H]+, RT 2.92分 (分析方法BicarbBEHC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.49 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.71 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 5.00 (dd, J=5.1, 5.1 Hz, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.21 (dd, J=7.2, 11.5 Hz, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.08 (dd, J=4.9, 13.2 Hz, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 1H).
[実施例362]
5-(4-((シクロプロピルアミノ)メチル)-2-メチルピロリジン-1-イル)-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000410
 2-メチルテトラヒドロフラン(23.88mL)中の(1-ベンジル-5-メチル-ピロリジン-3-イル)メタンアミン(1.00g、4.89mmol)、p-アニスアルデヒド(0.77mL、6.36mmol)、及び硫酸マグネシウム(1.77g、14.7mmol)を室温で撹拌し、酢酸(0.60mL)を添加した。反応物を2.5時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.35g、6.36mmol)を少しずつ添加した。反応物をさらに48時間室温で撹拌した。無機物を濾別し、2-メチルテトラヒドロフラン及びDCMで洗浄した。濾液をSCXカートリッジに装填し、初めにMeOHで溶離し、次いで、MeOH中NH3(3.5M)でフラッシュした。アンモニアフラッシュを真空中で濃縮して、生成物質を得た。所望のN-[(1-ベンジル-5-メチル-ピロリジン-3-イル)メチル]-1-(4-メトキシフェニル)メタンアミン及び望ましくないビス-PMB保護物質の混合物がLCMSにより観察された。
メチルアルコール(14mL)中のN-[(1-ベンジル-5-メチル-ピロリジン-3-イル)メチル]-1-(4-メトキシフェニル)メタンアミン(1400mg、4.31mmol)の溶液に、(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(1.7mL、8.63mmol)、酢酸(0.072mL)、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(542mg、8.63mmol)を添加した。反応混合物を終夜50℃で加熱した。次いで、反応混合物をDCMとNaHCO3水溶液との間で分配し、水相をDCM(×2)で再抽出した。合わせた有機相を、相分離器を通して乾燥して、その後、蒸発乾固して、粗製の生成物を得た。
N-[(1-ベンジル-5-メチル-ピロリジン-3-イル)メチル]-N-[(4-メトキシフェニル)メチル]シクロプロパンアミン(1.04g、2.84mmol)を、酢酸エチル(50mL)に溶解した。炭素上のパラジウム(20%、600mg)を、続いて、酢酸(5mL)を添加した。反応物をH2(1気圧)下で16時間撹拌した。触媒を、セライトでの濾過により除去し、セライトをEtOAcでさらに洗浄した。粗製の生成物をSCXカートリッジに通し、MeOHで溶離して、酢酸及びMeOH中NH3(7M)を洗い流して、生成物を放出した。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物を得た。LCMS (ES+) 155 (M+H)+, RT 0.33分.
N-[(5-メチルピロリジン-3-イル)メチル]シクロプロパンアミン(13mg、0.0826mmol)、トリエチルアミン(0.092mL、0.660mmol)、及び5-クロロ-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(25mg、0.0826mmol)をアセトニトリル(2mL)中で合わせ、70℃で16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、逆相精製に掛けた。わずかな不純物がQCで検出された。生成物をDCMに溶解し、SCXカートリッジに通し、1:1 MeOH:DCM及びMeOH中NH3(7M)で溶離した。生成物を真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。LCMS (ES+) 421 (M+H)+, RT 2.32分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.72 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.79 (d, J=11.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 5H), 2.48 - 2.36 (m, 5H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.40 - 1.28 (m, 3H), 0.49 - 0.46 (m, 2H), 0.35 (dt, J=2.3, 5.7 Hz, 2H).
[実施例363]
(R)-5-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000411
 方法B、続いて、方法Eを使用して、(R)-5-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸リチウム(179mg、0.55mmol)及び2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-アミン(81mg、0.55mmol)から調製。LCMS (ES+) 353 (M+H)+, RT 2.42分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.41 (s, 1H), 8.77 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=1.9, 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 3H), 3.43 - 3.28 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.93 - 1.91 (m, 1H).
[実施例364]
5-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-1-ynyl]-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000412
 N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中の3-ジメチルアミノ-1-プロピレン(0.11mL、0.981mmol)の脱気溶液に、トリエチルアミン(0.14mL、0.981mmol)、ヨウ化銅(I)(19mg、0.0981mmol)、5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(150mg、0.491mmol)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(34mg、0.0491mmol)を連続的に添加し、反応物を3時間、室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中0～20%MeOH、25gカラム)により精製した。生成物含有画分を減圧下で濃縮し、さらなる精製のために逆相HPLC(Xbridge Phenyl 19×150mm、10um 20-80% MeOH/H2O(10mM NH4CO3)、20ml/分、室温)に掛けて、5-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-1-ynyl]-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 353.2 [M+H]+, RT 1.69分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.03 (s, 1H), 9.27 (d, J=1.4 Hz, 1H), 9.24 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.90 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=1.6, 12.9 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 6H).
[実施例365]
5-(((1-シクロプロピルピペリジン-3-イル)メチル)アミノ)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000413
 3-(Boc-アミノメチル)ピペリジン(514mg、2.40mmol、1.00当量)、(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(0.48mL、2.40mmol、1.00当量)、及びメチルアルコール(50.00mL)を合わせた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(166mg、2.64mmol、1.10当量)を、続いて、酢酸(0.20mL)を添加した。次いで、反応物を20時間、55℃にホットブロック加熱し、次いで、室温に冷却した。次いで、反応物をジクロロメタンで希釈し、10%NaOH溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮して、tert-ブチルN-[(1-シクロプロピル-3-ピペリジル)メチル]カルバメートを得、それをそのまま、次のステップで使用した。
tert-ブチルN-[(1-シクロプロピル-3-ピペリジル)メチル]カルバメート(0.61g、2.40mmol、1.00当量)、メチルアルコール(10.00mL)、及びジオキサン中4M塩化水素(5.0mL、20.0mmol、8.34当量)を合わせ、室温で23時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、(1-シクロプロピル-3-ピペリジル)メタンアミン二塩酸塩を得、それをそのまま、次のステップで使用した。
5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(100mg、0.327mmol、1.00当量)、(1-シクロプロピル-3-ピペリジル)メタンアミン二塩酸塩(100mg、0.44mmol、1.35当量)、1,4-ジオキサン(3mL)、水(0.50mL)、及びトリエチルアミン(0.50mL、3.59mmol、11.0当量)を密閉管内で合わせ、2時間、145℃にマイクロ波加熱した。混合物を真空中で濃縮し、次いで、HPLCにより精製して、5-[(1-シクロプロピル-3-ピペリジル)メチルアミノ]-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 424 (M+H)+, RT 1.92分 (分析方法AcHSSC18). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.37 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.66 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=5.6, 5.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=1.6, 13.2 Hz, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 2.95 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.81 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.19 - 2.13 (m, 1H), 1.97 (dd, J=10.4, 10.4 Hz, 1H), 1.79 - 1.54 (m, 4H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 1.07 - 0.97 (m, 1H), 0.43 - 0.38 (m, 2H), 0.29 (d, J=2.4 Hz, 2H).
[実施例366]
N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(((3R,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)オキシ)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000414
 例213と同じ方法を使用して、tert-ブチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(67mg、0.33mmol)及び5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(100mg、0.33mmol)から合成した。LCMS (ES+) 375 (M+H)+, RT 1.68分 (分析方法AcHSSC18) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.79 - 10.77 (m, 1H), 9.22 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.92 - 8.91 (m, 1H), 8.52 - 8.51 (m, 1H), 7.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.6, 12.9 Hz, 1H), 5.41 - 5.22 (m, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.05 - 2.87 (m, 3H), 2.35 (s, 3H).
[実施例367]
(R)-5-(3-(シクロプロピルアミノ)ピロリジン-1-イル)-N-(2-(ジフルオロメチル)-8-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000415
 (6-ブロモ-8-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メタノール(850mg、3.47mmol)をDCM(20mL)に溶解し、氷浴内で冷却した。デス-マーチンペルヨージナン(2.21g、5.20mmol)を添加し、反応物を3時間かけて、室温に加温した。反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム及び1Mチオ硫酸ナトリウムの連続添加によりクエンチした。水層をDCM(×2)で抽出し、層を、相分離器を使用して分離した。溶媒を真空中で除去して、残渣を得、それを、シリカクロマトグラフィー、0～100%EtOAc/シクロヘキサンの溶離勾配を使用して精製して、所望の生成物を得た。
6-ブロモ-8-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボアルデヒド(335mg、1.38mmol)をDCM(5mL)に溶解し、氷浴内で冷却した。DAST(0.46mL、3.34mmol)を滴下添加し、反応物を18時間かけて室温に加温した。反応物を氷浴内で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムの添加によりクエンチした。水層をDCM(×2)で抽出し、層を、相分離器を使用して分離した。溶媒を真空中で除去して、残渣を得、それを、シリカクロマトグラフィー、0～100%EtOAc/シクロヘキサンの溶離勾配を使用して精製して、所望の生成物を得た。
2-(ジフルオロメチル)-8-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン(255mg、0.96mmol)をTHF(4mL)に溶解した。ベンゾフェノンイミン(174mg、0.96mmol)及び炭酸セシウム(470mg、1.44mmol)を添加し、反応物を15分間、窒素で脱気した。混合物に、rac-BINAP(60mg、0.096mmol)及び酢酸パラジウム(22mg、0.096mmol)を添加し、混合物をさらに15分間、窒素で脱気した。反応管を密閉し、18時間、70℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカクロマトグラフィー、0～100%EtOAc/シクロヘキサンの溶離勾配により精製して、所望の生成物を得た。
N-(2-(ジフルオロメチル)-8-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-1,1-diフェニルメタンイミン(215mg、0.59mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(4mL)を添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、残渣を得、それをさらに、SCXクロマトグラフィーにより、メタノール、次いで、10%メタノール中7Nアンモニア/メタノールで溶離して精製した。アンモニア画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、所望の生成物を得た。
2-(ジフルオロメチル)-8-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン(72mg、0.36mmol)及び(R)-5-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸リチウム(91mg、0.36mmol)をDMF(2mL)に溶解し、TEA(0.5mL)及びHBTU(149mg、0.39mmol)を添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLCにより精製して、残渣を得、それをさらに、シリカクロマトグラフィー、0～100%EtOAc/シクロヘキサンの溶離勾配を使用して精製して、所望の生成物を得た。
tert-ブチル(R)-シクロプロピル(1-(5-((2-(ジフルオロメチル)-8-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(10mg、0.02mmol)をDCM(1.7mL)に溶解し、TFA(0.3mL)を添加した。反応物を室温で3時間撹拌し、溶媒を真空中で除去して、残渣を得、それをさらに、SCXクロマトグラフィーにより、メタノール、次いで、10%メタノール中7Nアンモニア/メタノールで溶離して精製した。アンモニア画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、残渣を得、それをさらに、シリカクロマトグラフィー、0～100%3:1 EtOAc:エタノール/シクロヘキサンの溶離勾配により精製して、標題化合物を得た。LCMS (ES+) 432 (M+H)+, RT 2.64分 (分析方法AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 9.39 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.75 - 8.74 (m, 1H), 8.51 - 8.49 (m, 1H), 7.97 - 7.96 (m, 1H), 7.76 (dd, J=1.6, 13.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J=54.8 Hz, 1H), 3.73 - 3.39 (m, 6H), 2.16 - 2.12 (2H, m), 1.92 (brs, 1H), 0.44 - 0.37 (2H, m), 0.27 - 0.19 (2H, m).
[実施例368]
(R)-N-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000416
 DMF(15mL)中のメチル5-クロロピラジン-2-カルボキシレート(1.00g、5.36mmol)、tert-ブチル(R)-メチル(ピロリジン-3-イル)カルバメート(1.07g、5.36mmol)、及び炭酸セシウム(5.24g、16.1mmol)の懸濁液を100℃で16時間撹拌した。室温に冷却後に、混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、相分離濾紙を使用して乾燥し、濃縮して粗製のメチル(R)-5-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレートを得、それをさらに精製せずに使用した。
水酸化ナトリウム(水中2M、3.5mL、7mmol)及びメタノール(150mL)中のメチル(R)-5-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレート(1.88g、5.36mmol)の溶液を50℃で16時間撹拌した。体積を蒸発によりおよそ50mLに減少させた。2M HClでpH4まで酸性化し、続いて、水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を、相分離濾紙を使用して乾燥し、濃縮して、粗製の(R)-5-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸を得、それをさらに精製せずに使用した。
アセトニトリル(5mL)中の(R)-5-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸(247mg、0.734mmol)、7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-アミン(130mg、0.734mmol)、NMI(0.29mL、3.7mmol)、及びTCFH(247mg、0.880mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した。反応物を水で希釈し、沈澱した固体を濾取し、2:1 水:アセトニトリルで洗浄した。固体を乾燥して、粗製のtert-ブチル(R)-(1-(5-((7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)(メチル)カルバメートを得、それをさらに精製せずに使用した。
DCM(5mL)中のtert-ブチル(R)-(1-(5-((7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)(メチル)カルバメート(210mg、0.424mmol)の溶液を室温でTFA(2mL)で処理し、3時間、撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、残渣をDCMに溶解し、SCXカートリッジに施与し、3カラム体積のDCM、次いで、3カラム体積の2.5M NH3/MeOHで溶離した。アンモニア画分を濃縮して、(R)-N-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 396 (M+H)+, RT 2.59分 (分析方法AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.14 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.84 - 3.68 (m, 3H), 3.48 (dd, J=4.3, 11.0 Hz, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H).
[実施例369]
5-((1R,6S)-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-6-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、5-((1S,6R)-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-6-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000417
 トルエン(2mL)及び水(0.2mL)中のカリウム(3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-6-イル)トリフルオロボレート(120mg、0.396mmol)、5-クロロ-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(101mg、0.330mmol)、Pd(dppf)Cl2(27mg、0.033mmol)、及び炭酸セシウム(215mg、0.660mmol)の懸濁液にN2を散布し、110℃で16時間撹拌した。室温に冷却後に、混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。シリカクロマトグラフィーにより、5～60%EtOAc/c-ヘキサンで溶離して精製して、不純なtert-ブチル6-(5-((8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシレートを得、それをさらに精製せずに使用した。
TFA(2mL)及びDCM(5mL)中のtert-ブチル6-(5-((8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシレート(108mg、0.232mmol)の溶液を室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をSCXカートリッジに施与し、3カラム体積のMeOH、次いで、3カラム体積の7M NH3/MeOHで溶離した。アンモニア画分を濃縮し、残渣をキラルSFCにより精製して、1つの主異性体を得た。LCMS (ES+) 367 (M+H)+, RT 1.76分 (分析方法AcHSSC18); RT 3.64分 (分析方法SFC1, YMC CELLULOSE-C + 0.1% DEAISO 20% MeOH); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.87 (s, 1H), 9.21 (d, J=1.6 Hz, 1H), 9.13 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.69 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.6, 13.0 Hz, 1H), 3.15 (dd, J=5.3, 12.6 Hz, 1H), 2.98 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.79 - 1.74 (m, 1H), 1.36 (dd, J=3.8, 9.2 Hz, 1H), 1.27 (dd, J=4.0, 6.5 Hz, 1H).
[実施例370]
5-(3-(シクロプロピルアミノ)ピロリジン-1-イル)-N-(7-(ジフルオロメチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000418
 イソプロパノール(10mL)中の5-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(1000mg、4.48mmol)、1-ブロモ-2,2-ジメトキシプロパン(0.97mL、7.17mmol)、及びPPTS(113mg、0.448mmol)の懸濁液を65℃で16時間撹拌した。室温に冷却後に、混合物を濾過して固体を収集し、イソプロパノールで洗浄して、粗製の6-ブロモ-7-(ジフルオロメチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジンを得、それをさらに精製せずに使用した。
THF(4mL)中の6-ブロモ-7-(ジフルオロメチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(350mg、0.34mmol)、ベンゾフェノンイミン(243mg、1.34mmol)、rac-BINAP(83mg、0.134mmol)、酢酸パラジウム(30mg、0.134mmol)、及び炭酸セシウム(655mg、2.01mmol)の懸濁液にN2を散布し、100℃で16時間撹拌した。LCMS分析は、不完全な反応を示し、追加のrac-BINAP(83mg、0.134mmol)及び酢酸パラジウム(30mg、0.134mmol)を添加し、撹拌を100℃でさらに16時間継続した。室温に冷却後に、混合物をブラインで希釈し、EtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、相分離濾紙で乾燥し、濃縮した。シリカクロマトグラフィーにより、5～60%EtOAc/c-ヘキサンで溶離して精製して、粗製のN-(7-(ジフルオロメチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-1,1-ジフェニルメタンイミンを得、それをさらに精製せずに使用した。
メタノール(5mL)中のN-(7-(ジフルオロメチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-1,1-ジフェニルメタンイミン(245mg、0.678mmol)の溶液を4M HCl/MeOH(1.7mL、6.78mmol)で処理し、16時間、室温で撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をSCXカートリッジに施与し、3カラム体積のMeOH、次いで、3カラム体積の7M NH3/MeOHで溶離した。アンモニア画分を濃縮して、粗製の7-(ジフルオロメチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミンを得、それをさらに精製せずに使用した。
MeCN(2mL)中の5-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(エチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸リチウム(183mg、0.517mmol)、7-(ジフルオロメチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン(102mg、0.517mmol)、1-メチルイミダゾール(0.21mL、2.59mmol)、及びTCFH(174mg、0.621mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した。混合物を水で希釈し、濾過して固体を収集し、2:1 H2O:MeCNで洗浄して、粗製のtert-ブチルシクロプロピル(1-(5-((7-(ジフルオロメチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメートを得、それをさらに精製せずに使用した。
DCM(5mL)中のtert-ブチルシクロプロピル(1-(5-((7-(ジフルオロメチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバマート(24mg、0.046mmol)の溶液をTFA(1mL)で室温で処理し、16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をSCXカートリッジに施与し、3カラム体積のMeOH、次いで、3カラム体積の7M NH3/MeOHで溶離した。アンモニア画分を濃縮して、5-(3-(シクロプロピルアミノ)ピロリジン-1-イル)-N-(7-(ジフルオロメチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 428 (M+H)+, RT 1.79分 (分析方法AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.95 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.17 (t, J=54.6 Hz, 1H), 3.72 - 3.38 (m, 5H), 2.37 (s, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 0.43 - 0.38 (m, 2H), 0.26 - 0.23 (m, 2H).
[実施例371]
(S)-5-(7-アミノ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド及び
[実施例372]
(S)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(7-(メチルアミノ)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000419
 DMF(10mL)中のtert-ブチル(S)-(5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-7-イル)カルバメート(497mg、2.34mmol)、メチル5-クロロピラジン-2-カルボキシレート(406mg、2.35mmol)、及び炭酸セシウム(849mg、2.61mmol)の懸濁液を100℃で16時間撹拌した。室温に冷却後に、固体を濾過により除去し、EtOAc(10mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、粗製のメチル(S)-5-(7-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)ピラジン-2-カルボキシレートを得、それをさらに精製せずに使用した。
N2下で室温に保持されているDMF(10mL)中のメチル(S)-5-(7-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)ピラジン-2-カルボキシレート(先行するステップから796mg、2.3mmol)の溶液をNaH(油中60重量%、143mg、3.58mmol)で処理した。30分間撹拌した後に、追加のDMF(5mL)を添加して、形成していた泡をフラスコ側面の下へ洗浄した。ヨードメタン(0.22mL、3.53mmol)を添加し、混合物を室温で91時間撹拌した。この時点で、LCMS分析は不完全なメチル化を示し、追加のNaH(164mg、4.1mmol)を添加した。50分後に、追加のヨードメタン(0.22mL、3.53mmol)を添加した。撹拌を室温で29時間継続し、その時点で、反応物を飽和NH4Cl水溶液1.5mLでクエンチし、水(50mL)で希釈し、EtOAc(30mL)及びEt2O(30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、メチル(S)-5-(7-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)ピラジン-2-カルボキシレート及びメチル(S)-5-(7-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)ピラジン-2-カルボキシレートの混合物を得、それをさらに精製せずに使用した。
先行するステップからの粗製の混合物をMeOH(30mL)に溶解し、LiOH(H2O中1M、11.5mL)で室温で処理した。24時間撹拌した後に、混合物を、2M HClを使用してpH5に酸性化した。混合物をDCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジで乾燥し、濃縮して、(S)-5-(7-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)ピラジン-2-カルボン酸及び(S)-5-(7-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)ピラジン-2-カルボン酸の混合物を得、それをさらに精製せずに使用した。
先行するステップからの粗製の混合物をMeCN(15mL)に室温で溶解し、8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミン(345mg、1.45mmol)、TCFH(486mg、1.73mmol)、及び1-メチルイミダゾール(0.57mL、7.15mmol)で連続的に処理した。23時間撹拌した後に、水(30mL)を撹拌しながら添加した。混合物を濾過して、形成した固体を収集し、水(10mL)で洗浄した。固体を40℃で、真空下で乾燥して、tert-ブチル(S)-(5-(5-((8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-7-イル)カルバメート及びtert-ブチル(S)-(5-(5-((8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-7-イル)(メチル)カルバメートの混合物を得、それをさらに精製せずに使用した。
先行するステップからの粗製の混合物をDCM(5mL)に溶解し、TFA(2mL)で室温で処理した。1.5時間撹拌した後に、反応物をMeOH(10mL)でクエンチし、濃縮した。残渣をSCXカートリッジに施与し、3カラム体積のMeOH、次いで、3カラム体積の7M NH3/MeOHで溶離した。アンモニア画分を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、(S)-5-(7-アミノ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、及び(S)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(7-(メチルアミノ)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。
(S)-5-(7-アミノ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドのデータ: LCMS (ES+) 382 (M+H)+, RT 1.9分 (分析方法AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.42 (s, 1H), 9.18 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.89 - 7.87 (m, 1H), 7.56 (dd, J=1.7, 13.1 Hz, 1H), 3.83 (dd, J=5.5, 10.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J=10.7 Hz, 1H), 3.46 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.19 (1H, s), 2.33 (s, 3H), 1.75 (s, 2H), 0.88 - 0.81 (m, 1H), 0.65 - 0.58 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 1H), 1つのHが水ピークにより不明確; 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -132.2 ppm.
(S)-N-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-(7-(メチルアミノ)-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミドのデータ: LCMS (ES+) 396 (M+H)+, RT 1.91分 (分析方法AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 10.41 (s, 1H), 9.18 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.73 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.88 (dd, J=0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=1.6, 13.0 Hz, 1H), 3.77 - 3.60 (m, 2H), 2.77 (br s, 1H), 2.33 (d, J=0.7 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.82 (br s, 1H), 0.93 - 0.87 (m, 1H), 0.67 - 0.56 (m, 3H), 2つのHが水ピークにより不明確; 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -132.2 ppm.
[実施例373]
(S)-5-(5-(シクロプロピルアミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-N-(6-メトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000420
 5-クロロ-N-(6-メトキシ-2-メチル-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(209mg、0.657mmol、1.00当量)、炭酸セシウム(856mg、2.63mmol、4.00当量)、及びN-シクロプロピル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-7-アミン(100mg、0.657mmol、1.00当量)をDMF(5mL)中で合わせ、110℃で17時間撹拌した。室温に冷却後に、混合物をEtOAcと水との間で分配した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を逆相HPLC、次いで、キラルSFCにより精製して、5-(5-(シクロプロピルアミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-N-(6-メトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピラジン-2-カルボキサミドの両方のエナンチオマーを得た。より活性な異性体(任意に指定された(S)立体化学)でのデータを示す。LCMS (ES+) 434 (M+H)+, RT 2.67分 (分析方法AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 8.70 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.53 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.08 - 4.05 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 0.37 - 0.11 (m, 4H).
[実施例374]
5-(3-(シクロプロピルアミノ)アゼチジン-1-イル)-N-(8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023532623000421
 N-シクロプロピルアゼチジン-3-アミン(12mg、0.104mmol、1.00当量)、トリエチルアミン(0.058mL、0.414mmol、4.00当量)、及び5-クロロ-N-(8-メトキシ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(33mg、0.104mmol、1.00当量)をアセトニトリル(2mL)中で合わせ、55℃で17時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、CH2Cl2で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、残渣を真空下で乾燥して、5-(3-(シクロプロピルアミノ)アゼチジン-1-イル)-N-(8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピラジン-2-カルボキサミドを得た。LCMS (ES+) 395 (M+H)+, RT 1.97分 (分析方法AcHSSC18); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.52 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.35 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.96 - 3.91 (m, 2H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.13 - 2.08 (m, 1H), 0.42 - 0.39 (m, 2H), 0.31 - 0.26 (m, 2H).
[実施例375]
(R)-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-3-(3-(メチルアミノ)-ピロリジン-1-イル)-1,2,4-トリアジン-6-カルボキサミド
Figure 2023532623000422
 エタノール(114mL)中の6-ブロモ-1,2,4-トリアジン-3-アミン(5.00g、28.6mmol)の混合物に、アルゴンを散布し、その間、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(1.98g、3.43mmol)、トリエチルアミン(10.4mL、74.3mmol)、及び酢酸パラジウム(II)(0.449g、2.00mmol)を添加した。混合物に一酸化炭素を15分間散布し、80℃で32時間、1atmの一酸化炭素下で撹拌した。この時間の後に、混合物を室温に冷却し、珪藻土を通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(3×75mL)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタンから50:50ヘプタン/酢酸エチル、勾配溶離)により精製して、エチル3-アミノ-1,2,4-トリアジン-6-カルボキシレートを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.23 (br s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 4.34 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
亜硝酸tert-ブチル(1.33mL、11.2mmol)を、アセトニトリル(37mL)中のエチル 3-アミノ-1,2,4-トリアジン-6-カルボキシレート(1.25g、7.43mmol)及び塩化銅(II)(1.20g、8.92mmol)の混合物に添加し、得られた溶液を60℃で1.5時間撹拌した。この時間の後に、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタンから50:50ヘプタン/酢酸エチル、勾配溶離)により精製して、エチル3-クロロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボキシレートを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 188 [M + H]+.
エチル3-クロロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボキシレート(0.370g、1.97mmol)を、アセトニトリル(20mL)中のtert-ブチル(R)-メチル(ピロリジン-3-イル)カルバマート(0.593g、2.96mmol)及び炭酸カリウム(0.818g、5.92mmol)の混合物に添加し、混合物を85℃で1時間撹拌した。この時間の後に、溶液を室温に冷却し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×85mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×80mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンから95:5ジクロロメタン/メタノール、勾配溶離)により精製して、エチル(R)-3-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)-1,2,4-トリアジン-6-カルボキシレートを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.00-3.73 (m, 2H), 3.73-3.41 (m, 2H), 2.77 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.22-2.11 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 352 [M + H]+.
エチル(R)-3-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)-1,2,4-トリアジン-6-カルボキシレート(0.650g、1.85mmol)をテトラヒドロフラン(9mL)及びメタノール(4.5mL)に溶解し、1M水酸化リチウム水溶液(4.00mL、4.00mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。この時間の後に、溶液を0℃に冷却し、pHを2M塩酸の添加で3に調節し、混合物をジクロロメタン(4×60mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、(R)-3-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)-アミノ)ピロリジン-1-イル)-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.33 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.02-3.71 (m, 2H), 3.71-3.40 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.23-2.09 (m, 2H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI) m/z 324 [M + H]+.
(R)-3-(3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(0.209g、0.647mmol)及び2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-アミン(0.100g、0.617mmol)をピリジン(6.1mL)に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC、0.177g、0.925mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。この時間の後に、溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をアセトニトリル(2×30mL)と共沸し、クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンから95:5ジクロロメタン/メタノール、勾配溶離)により精製して、tert-ブチル(R)-(1-(6-((2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)カルバモイル)-1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)(メチル)-カルバメートを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 4.77 (br s, 1H), 4.03-3.75 (m, 2H), 3.75-3.43 (m, 2H), 2.79 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.24-2.12 (m, 2H), 1.43 (s, 9H); MS (ESI) m/z 468 [M + H]+.
トリフルオロ酢酸(1.50mL、19.5mmol)を、ジクロロメタン(6mL)中のtert-ブチル(R)-(1-(6-((2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)カルバモイル)-1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル)-(メチル)カルバメート(0.280g、0.599mmol)の溶液に添加し、溶液を室温で16時間撹拌した。この時間の後に、反応混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、真空中で濃縮した。得られた残渣をトルエン(20mL)及び80:18:2 ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム(3×20mL)と共沸し、得られた固体をクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンから80:18:2 ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム、勾配溶離)により精製した。得られた生成物を1:1 アセトニトリル/水(30mL)から凍結乾燥して、(R)-N-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-3-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-1,2,4-トリアジン-6-カルボキサミドを得た。融点215～217℃、LCMS (ES+) 368 (M+H)+, RT 3.00分 (分析方法酸性1); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.46-3.33 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.39 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 2.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.18-1.85 (m, 3H).
生物学的アッセイ例
時間分解FRETアッセイ:Q48-ハンチンチン及び全ハンチントンの検出
Weissらから採用したプロトコルを使用して、細胞溶解物中の内因性HTTタンパク質の検出を実施した。Weiss Aら、(2009年). Single-step detection of mutant huntingtin in animal and human tissues: a bioassay for Huntington's disease. Anal. Biochem. 395巻(1号):8～15頁を参照されたい。
HDドナーのヒト胚盤胞からのGenea Biocellから得たヒト胚幹細胞(突然変異体48Q反復アレルを有するGEN020 hESC)において、多重アッセイを実施した。Bradley CKら、(2011年). Derivation of Huntington's disease-affected human embryonic stem cell lines、Stem Cells Dev. 2011年3月;20巻(3号):495～502頁。細胞を384ウェルのコラーゲンコーティングプレート(ウェル1個当たり細胞10,000個)にプレーティングし、24時間静置して付着させ、次いで試験化合物を48時間(37℃、5%CO2)にわたり加え、次いで細胞を溶解し、溶解物をブラック384ウェルアッセイプレートに移した。
HTTタンパク質の別個の領域を認識するために、HTRF標識されたモノクローナル抗体の組合せを含んだアッセイプレートを加えた。Tb「ドナー」抗体(2B7-Tb:0.2ng/ウェル)はタンパク質のN末端での配列を認識し、Alexa488「受容体1」抗体(MW1-Alexa488:30ng/ウェル)はポリQ領域内の領域を認識するのに対して、d2「受容体2」抗体(MAB2166-d2:6ng/ウェル)はポリQ領域を超えた配列を認識する。これら検出試薬を室温で4～6時間細胞溶解物と共にインキュベートしてから、これらの蛍光を615nm(ドナー)及び535nm及び665nm(それぞれ受容体1及び2)で定量化した。これらのシグナル間のドナー/受容体比は、mHTT及びtHTTの相対的な量を示した。
本明細書に記載されている様々な化合物に対する結果が以下の表に提供されている。本アッセイのtHTT活性は、10～20uM(-);1-10uM(+);0.5～1uM(++);0.1～0.5uM(+++);<0.1uM(++++)として分類される。
Figure 2023532623000423
Figure 2023532623000424
Figure 2023532623000425
Figure 2023532623000426
Figure 2023532623000427
Figure 2023532623000428
ブラナプラム及び関連する小分子を使用した、HTTの減少を判定するためのいくつかの例示的モデルは、国際公開WO2021/084495に見出される。
比較による生物学的活性
国際公開WO2015/197503の範囲内の化合物を、比較例145～147として調製し、本明細書の生物学的アッセイ例に記載されているようなアッセイで、化合物を試験した。本発明の開示の化合物と比較したアッセイの結果は以下の通りである:
Figure 2023532623000429
結果は、本発明の開示の化合物は、当技術分野の化合物と比較して、改善されたHTT活性の低下を示すことを示唆している。具体的には、2つの窒素6員芳香族アミドを含む本発明の開示の化合物は、ピリジンアミド部分を含む化合物を上回る改善された活性を示すと想定される。
他に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術的及び科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者により共通して理解されている意味と同じ意味を有する。
本明細書に例示的に記載されている開示は、本明細書で具体的に開示されていない、いかなる要素、制限の非存在下で、適切に実施され得る。よって、例えば、「含む(comprising)」「含む(including)」、「含有する(containing)」などの用語は、広く及び制限なしで読み取るものとする。さらに、本明細書で利用されている用語及び発現は、制限を課するものではなく、説明の用語として使用されているものであり、このような用語及び表現の使用において、示されている及び記載されている特徴又はその部分のあらゆる同等物を除外することを意図せず、様々な変化形が本開示の範囲内で可能であることが認識されている。
本明細書に記述されているすべての公開、特許出願、特許、及び他の参考文献は、これら全体が、それぞれがまるで個々に参照により組み込まれているかのように、明示的に参照により組み込まれている。矛盾する場合、定義を含めて本発明の明細書が優先される。

Claims (37)

  1. 式Iの化合物
    Figure 2023532623000430
     又はその同位体濃縮アナログ、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物(式中、
    X1、X2、X3及びX4はCR4又はNであり、ここでX1、X2、X3及びX4の少なくとも2つであるが3つ以下はNであり、
    各R4は独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル又はC1～6アルコキシであり、
    Y1はCR5又はNであり、
    R5は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルキルチオ、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-NH2、-NHR17又は-N(R17)2であり、利用可能な窒素原子上でC1～6アルキル又はC1～6ハロアルキルによって、場合により置換されており、
    Y2は存在しないか、CR6又はNであり、
    R6は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルキルチオ、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-NH2、-NHR17又は-N(R17)2であり、利用可能な窒素原子上で、C1～6アルキル又はC1～6ハロアルキルによって、場合により置換されており、
    Y3はCR3又はNであり、
    R3は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルキルチオ、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-NH2、-NHR17又は-N(R17)2であり、利用可能な窒素原子上でC1～6アルキル又はC1～6ハロアルキルによって、場合により置換されており、
    各R17は独立してC1～4アルキルであり、又は2つのR17が、任意の介在する原子と共に連結して3～6員ヘテロシクリルを形成しており、
    Z1及びZ2の各々はC又はNであり、
    環A及び環Bは一緒に、1～3個の環窒素原子を含有する9又は10員二環式ヘテロアリールを形成しており、
    環BはN、O及びSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を含有し、利用可能な炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ及びC1～6ハロアルコキシから独立して選択される1～3個の置換基によって、場合により置換されており、利用可能な窒素原子上でC1～6アルキル又はC1～6ハロアルキルによって、場合により置換されており、
    R1は-L1-R11であり、ここで、L1は-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R12)-、-C1～3アルキレン-、-O-C1～3アルキレン-、-N(R12)-C1～3アルキレン-であり、又は存在せず、R11はC2～6アルキニル、C3～10シクロアルキル、C6～10アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、ここで、R11は1～4個のR13基によって場合により置換されており、
    R12は水素又はC1～6アルキルであり、
    各R13は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、R16によって場合により置換されているC1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6ヒドロキシアルキル、R16によって場合により置換されているC3～10シクロアルキル、R16によって場合により置換されているC3～10シクロアルキル-C1～6アルキル、R16によって場合により置換されているC6～10アリール、R16によって場合により置換されているC6～10アリール-C1～6アルキル、R16によって場合により置換されているヘテロアリール、R16によって場合により置換されているヘテロアリール-C1～6アルキル、R16によって場合により置換されているヘテロシクリル、R16によって場合により置換されているヘテロシクリル-C1～6アルキル、OR14、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1～6アルキレン-NH2、-C1～6アルキレン-NHR14、-C1～6アルキレン-N(R14)2、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)NHR15、-C(O)N(C1～4アルキル)R15、-S(O)2R15、-S(O)R15、-NHC(O)R15、-N(C1～4アルキル)C(O)R15、-NHS(O)R15、-N(C1～4アルキル)S(O)R15、-NHS(O)2R15及び-N(C1～4アルキル)S(O)2R15から選択され、
    各R14は独立してC1～6アルキル、C3～10シクロアルキル、C6～10アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、各R14は1～6個のハロ、C1～3アルキル、C1～3アルコキシ、C3～10シクロアルキル又は-NHSO2-アリール-N(CH3)2によって、場合により置換されており、
    各R15は独立して水素、-OH、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C3～10シクロアルキル、C6～10アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
    各R16は独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、-NH2、-NHR21、-N(R21)2、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、OR21又はC3～10シクロアルキルであり、
    各R21は独立して、C1～6アルキル、C3～10シクロアルキル、C6～10アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、各R21は1～6個のハロ又はC1～3アルコキシによって、場合により置換されており、
    R2は水素又はC1～6アルキルである)。
  2. 式Iaの請求項1に記載の化合物
    Figure 2023532623000431
     又はその同位体濃縮アナログ、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物。
  3. 式Ibの請求項1に記載の化合物
    Figure 2023532623000432
     又はその同位体濃縮アナログ、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物。
  4. 式Icの請求項1に記載の化合物
    Figure 2023532623000433
     又はその同位体濃縮アナログ、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物。
  5. 式IIaの請求項1に記載の化合物
    Figure 2023532623000434
     又はその同位体濃縮アナログ、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物。
  6. 式IIbの請求項1に記載の化合物
    Figure 2023532623000435
     又はその同位体濃縮アナログ、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物。
  7. 式IIIaの請求項1に記載の化合物
    Figure 2023532623000436
     又はその同位体濃縮アナログ、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物。
  8. 式IIIbの請求項1に記載の化合物
    Figure 2023532623000437
     又はその同位体濃縮アナログ、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物。
  9. 式IIIcの請求項1に記載の化合物
    Figure 2023532623000438
     又はその同位体濃縮アナログ、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物。
  10. R11がハロ、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C3～10シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1～6アルキル、-NH2、-NHR14、-N(R14)2、-C1～6アルキレン-NH2、-C1～6アルキレン-NHR14、-C1～6アルキレン-N(R14)2及び-C(O)OR15から独立して選択される、1～4つの基によって場合により置換されているヘテロシクリルであり、ここで、各R14が独立してC1～6アルキル、C3～10シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択され、各R14が1～3個のハロによって場合により置換されており、ここで、R15がC1～6アルキルである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
  11. R11が
    Figure 2023532623000439
     であり、環Cが、1～4つのR13基によって場合により置換されている、0、1又は2個の追加の環窒素原子を含有する3～10員ヘテロシクリルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 環Cが、1～4つのR13基によって場合により置換されている、1個の追加の環窒素原子を含有する5～10員二環式ヘテロシクリルである、請求項11に記載の化合物。
  13. 環Cが、1～4つのR13基によって場合により置換されている、1個の追加の環窒素原子を含有する5～10員スピロ二環式ヘテロシクリルである、請求項11に記載の化合物。
  14. 環Cが、1～4つのR13基によって場合により置換されている、1個の追加の環窒素原子を含有する5～10員縮合二環式ヘテロシクリルである、請求項11に記載の化合物。
  15. R11が
    Figure 2023532623000440
    Figure 2023532623000441
    から選択され、その各々が1～4つのR13基によって場合により置換されている、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
  16. R11がフルオロ、メチル、エチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチルアミノメチル、N-メチル-2,2-ジフルオロエチルアミノメチル、(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-イルアミノ)メチル、シクロプロピル、1-(シクロプロピルアミノ)-1-シクロプロピル、1-ピロリル、N-モルホリニル、N-ピロリジニル、N-ピロリジニルメチル、2-ピロリジニル、1-メチル-2-ピロリジニル、1-メチル-2-ピペルジニル、1-シクロプロピル-2-ピペルジニル、シクロプロピルアミノ、N-シクロプロピルアミノメチル、(1-メチル-1-シクロプロピルアミノ)メチル、N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピルアミノメチル、1-(N-シクロプロピルアミノ)エチル、N,N-ジシクロプロピルアミノメチル、N-メトキシエチル-N-シクロプロピルアミノメチル、N-シクロプロピル-N-メチルアミノ、N-シクロプロピル-N-メチルアミノメチル、アミノ、アミノメチル、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、イソプロピルアミノメチル、N-イソプロピル-N-アミノメチル、tert-ブチルアミノ、n-ブチルアミノ、N-メチルアミノメチル、N,N-ジメチルアミノメチル、3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ、テトラヒドロピラニルアミノ、オキセタニルアミノ、(3-メトキシ-1-アゼチジニル)メチル、(3-メトキシ-1-ピロリジニル)メチル、(3-フルオロ-1-ピロリジニル)メチル、(3-フルオロ-3-メチル-1-ピロリジニル)メチル、4-モルホリニルメチル及びtert-ブトキシカルボニルから独立して選択される、1～4つの基によって場合により置換されている、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
  17. R3がハロである、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
  18. R3がフルオロである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
  19. R3がメチルである、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
  20. R3がメトキシである、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 各R4が水素である、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
  22. R5が水素である、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。
  23. R5がC1～6アルコキシである、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。
  24. R5がメトキシである、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。
  25. R7が水素である、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物。
  26. R8がメチルである、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物。
  27. L1が存在しない、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Y1がCR5である、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Y1がNである、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Y2がCR6である、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Y3がCR3である、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物。
  32. 環Bが
    Figure 2023532623000442
     である、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物。
  33. 環Bが
    Figure 2023532623000443
     である、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物。
  34. 表1のものから選択される化合物、又はその同位体濃縮アナログ、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物。
  35. 請求項1から34のいずれか一項に記載の化合物、又はその同位体濃縮アナログ、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  36. それを必要とする患者におけるハンチントン病を処置する方法であって、治療有効量の請求項1から34のいずれか一項に記載の化合物又は請求項35に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
  37. それを必要とする患者におけるハンチントン病を処置する方法であって、治療有効量の請求項1から34のいずれか一項に記載の化合物又は請求項35に記載の医薬組成物を、第2の活性剤と組み合わせて患者に投与することを含む、方法。
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