KR20130088002A - 항-감염성 피리도(1,2-ａ)피리미딘 - Google Patents

항-감염성 피리도(1,2-ａ)피리미딘 Download PDF

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KR20130088002A
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서민정
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조나단 시세토
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아우구스트 제노베시오
이새연
강선희
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Abstract

본 발명은 소분자 화합물 및 박테리아 감염, 특히 결핵의 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

항-감염성 피리도(1,2-Ａ)피리미딘 {ANTI-INFECTIVE PYRIDO(1,2-A)PYRIMIDINES}
본 발명은 소분자 화합물 및 박테리아 감염, 특히 결핵의 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
결핵(Tuberculosis; TB)은 여전히 질환으로서 매년 수백만명의 사망을 초래하고 있다. 화학요법의 부적절한 사용이 약물 내성 케이스의 수를 증가시키고 있다. 이러한 상황은 최근 공지된 모든 약물에 대해 매우 내성인 균주의 출현으로 악화될 듯하다(문헌 참조; Van Rie and Enarson, 2006). DOTS(directly observed short-course chemotherapy)라고도 하는 국제적으로 권장되는 TB 조절 방안은 5가지 항균제의 배합물을 6개월 이상의 연장된 기간 동안 복용하는 것에 의존한다(http://www.who.int/tb/dots/en/). 수학적 모델을 사용하여, 치료 지속기간 및 TB 동력학을 고려하면, 감소된 치료 기간의 이익이 상당한 것으로 예측되며 광범위한 TB 부담을 감소시키는데 크게 기여할 듯하다(문헌 참조; Salomon et al., 2006).
최근 화학요법은 일반적인 정보 경로 및 중요한 공정, 예를 들면, RNA 중합 및 단백질 합성 억제를 중화시키거나 마이코박테리아 특이 세포 외피(envelope) 합성을 방해함으로써 마이코박테리움 투베르쿨로시스 바실러스(Mycobacterium tuberculosis bacillus)를 직접적으로 표적으로 하는 화합물로 이루어진다. 가장 널리 사용되는 전용 항-결핵 약물인 이소니아지드, 에티온아미드 및 피라진아미드는 먼저 활성화를 필요로 하는 전구-약물이다. 활성 형태로서, 이들은 광범위한 마이코박테리아 표적에 대해 억제 활성을 입증하며, 이것은 아직 충분히 특징지워지지는 않았다. 사람 면역결핍 바이러스와 같은 기타의 만성 전염성 질환에 대해, 마이코박테리움 투베르쿨로시스의 광범위한 중요 특징을 표적으로 하는 약물을 포함하는 다중요법(multi-therapy) 접근법이 지금까지 가장 성공적인 전략인 것으로 판명되었다. 따라서, 마이코박테리움 투베르쿨로시스에 대해 상이한 작용 메카니즘을 갖는 최신 약물 억제제의 배합물이 질환의 조절을 위한 해결책일 듯하다.
신규한 항-TB 약물을 발견하기 위한 가장 도전적인 방법은 바실러스의 생존에 필수적인 중요한 특징을 표적으로 하는 활성 화합물을 스크리닝하는 데 있다. 사람에서 결핵균 지속(tubercle bacillus persistence)을 뒷받침하는 생물학적 메카니즘, 즉, 잠복 박테리아(latent bacteria)의 위치 및 상태에 대한 이해가 여전히 부족하지만, 마이코박테리움 투베르쿨로시스는 저산소 상태하에서 원발성 육아종에 존재(문헌 참조; Lenaerts et al., 2007)할 뿐만 아니라 다양한 유형의 세포내에 숨겨져 있는 것으로 생각된다(문헌 참조; Houben et al., 2006; Neyrolles et al., 2006). 바실러스는 주로 포식 세포, 예를 들면, 대식세포 및 수지상 세포 내에 위치하며, 결핵균은 세포외 조건에서의 성장과 비교하여 숙주 대식세포의 식포(phagosome)에서 상이한 표현형을 채택하는 것으로 명백히 확립되어 있다(문헌 참조; Rohde et al., 2007; Schnappinger et al., 2003). 감염시, 염증 반응이 유도되며, 이로서 인터루킨 및 사이토킨을 방출하는 T 림프구의 보충을 개시하고, 인터루킨 및 사이토킨은 감염된 대식세포를 활성화시켜 병원균의 파괴를 가능케 한다. 따라서, 적절한 개시시, 숙주 대식세포는 침입하는 바실러스를 제거할 수 있다. 이것은 마이코박테리움 투베르쿨로시스를 흡입한 사람 중의 95% 이상에서 질환이 발병하지 않았다는 사실에 의해 더욱 지지되며, 이는 사람 숙주 반응이, 대부분의 경우에, 마이코박테리움 투베르쿨로시스 유도된 병인을 방해하는데 충분하다는 것을 시사한다. 이것은 소분자 화합물이 면역 세포 반응 신호를 흉내내어 마이코박테리아를 제거하도록 숙주 세포를 유도할 수 있다는 가설을 야기한다.
따라서, 숙주 대식세포 내에서 마이코박테리움 투베르쿨로시스 증식을 방지하는 화합물을 찾을 수 있도록 하는 고속 스크리닝에 적합한 표현형 세포계 검정법(phenotypic cell-based assay)이 사용되었다.
지금까지, 숙주 세포내에서의 결핵균 성장에 대한 이러한 유형의 조사는 숙주 세포 용해에 이은 연속 희석 및 한천 플레이트 상에서의 박테리아 성장에 필요한 3주간의 배양 기간 후의 콜로니 형성 단위(colony forming unit; CFU)에 의존한다. 루시퍼라제-발현 마이코박테리아가 실험 지속시간을 감소시키는데 효율적인 것으로 나타났지만, 세포 용해 및 루시페린 기질 첨가 단계가 여전히 요구된다(문헌 참조; Arain et al., 1996). 또한, 이러한 유형의 실험은 대규모 스크리닝에 용이하게 적용 가능하지 않다.
본 발명의 목적은 박테리아 감염에 대해 효과적인 화합물, 특히 숙주 대식세포 내에서 마이코박테리움 투베르쿨로시스 증식을 방지하는 화합물을 확인하는 것이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
위의 화학식 1에서,
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이고;
o는 1, 2, 3 또는 4이고;
A는 C5-C12 헤테로아릴이고;
R1은 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알케닐, C3-C15 사이클로알킬알콕시, C3-C15 사이클로알킬알킬, 하이드록실, 할로알킬, 옥소, -OR5, -OC(0)R5, -OC(0)N(R5)2, -C(0)OR5, -C(0)R5, -C(0)N(R5)2, -CN, -N02, -NH2, -N(R5)2, -N(R5)C(0)R5, -N(R5)C(0)N(R5)2, -OR5HetA, -OR5N(R5)2, -C(0)N(R5)R5HetA, -C(0)N(R5)HetA, -C(0)HetA, -C(0)N(R5)R5S(0)2R5; SH, C(S)H, -S(0)2N(R5)2, -S(0)2R5, -N(R5)C(0)R5SR5, -N(R5)R5S(0)2R4 또는 -N(R5)S(0)2R5, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들은 임의로 치환되며;
R2는 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알케닐, C3-C15 사이클로알킬알킬, -NH2, -N(R6)2, -C(0)R6, -C(0)OR6, -C(0)N(R6)2, -S(0)R6, -S(0)2R6, -S(0)2N(R6)2, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R1 및 R2 중의 두 개의 그룹은 서로 결합하여 5원 또는 6원 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 만들고, 이들은 임의로 치환되며;
R3은 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 하이드록실, -OR6, -CN, -N02, -NH2, -N(R6)C(0)R6, -C(0)R6, -C(0)OR6, -C(0)N(R6)2, -S(0)R6, -S(0)2R6, -S(0)2N(R6)2, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R3 중의 두 개의 그룹은 서로 결합하여 5원 또는 6원 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 만들고, 이들은 임의로 치환되며;
R4는 독립적으로, 각각의 발생시, 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 하이드록실, -OR6, -CN, -N02, -NH2, -N(R6)C(0)R6, -C(0)R6, -C(0)OR6, -C(0)N(R6)2, -S(0)R6, -S(0)2R6, -S(0)2N(R6)2, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R4 중의 두 개의 그룹은 서로 결합하여 5원 또는 6원 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 만들고, 이들은 임의로 치환되며;
R5 및 R6은 독립적으로, 각각의 발생시, 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 할로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들은 임의로 치환되며; 용어 "HetA"는 "헤테로아릴"을 나타내고;
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "임의로 치환된"은 그룹내의 구성원 원자에 부착된 수소원자가 가능하게는 불소를 포함한 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C3 할로알킬, C3-C7 사이클로알킬, 옥소, -OH, -OR7, -OC(0)R7, -CN, -N02, -N(R7)2, -N(R7)C(0)R7, -C(0)R7, -C(0)OR7, -C(0)N(R7)2, -S(0)R7, -S(0)2R7, -S(0)2N(R7)2, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴과 같은 그룹으로 대체됨을 나타내고;
R7은 독립적으로, 각각의 발생시, 수소, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-C8 알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
용어 "알킬"은 명시된 범위의 탄소원자수를 갖는 1가 직쇄 또는 측쇄 포화 지방족 탄화수소를 나타낸다. 따라서, 예를 들면, "C1-C6 알킬"은 헥실 알킬 및 펜틸 알킬 이성체 뿐만 아니라 n-, 이소-, 2급- 및 t-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸을 나타낸다.
용어 "알콕시"는 위에 정의된 바와 같은 알킬 그룹이 산소원자를 통해 모 분자에 부착되어 있는 화학식 -O-알킬을 갖는 그룹을 의미한다. 알콕시 그룹의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소원자(즉, C1-C20 알콕시), 1 내지 12개의 탄소원자(즉, C1-C12 알콕시) 또는 1 내지 6개의 탄소원자(즉, C1-C6 알콕시)를 가질 수 있다. 적합한 알콕시 그룹의 예는 메톡시(-0-CH3 또는 OMe), 에톡시(-OCH2CH3 또는 -OEt), t-부톡시(-0-C(CH3)3 또는 -OtBu) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "알케닐"은 하나의 탄소-탄소 이중결합을 함유하고 명시된 범위의 탄소원자수를 갖는 1가 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 따라서, 예를 들면, "C2-C6 알케닐"은 모든 헥세닐 및 펜테닐 이성체 뿐만 아니라 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 이소부테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 및 에테닐(또는 비닐)을 나타낸다.
용어 "알키닐"은 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하고 명시된 범위의 탄소원자수를 갖는 1가 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 따라서, 예를 들면, "C2-C6 알키닐"은 모든 헥시닐 및 펜티닐 이성체 뿐만 아니라 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 에티닐을 나타낸다.
용어 "알킬렌"은 동일하거나 2개의 상이한 탄소원자, 1 내지 10개의 탄소원자 또는 1 내지 6개의 탄소원자로부터 두 개의 수소원자를 제거하여 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 포화, 측쇄 또는 직쇄 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 전형적인 알킬렌 라디칼은 메틸렌(-CH2-), 1,1-에틸(-CH(CH3)-), 1,2-에틸(-CH2CH2-), 1,1-프로필(-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필(-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필(-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸(-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "알케닐렌"은 모 알켄의 동일하거나 두 개의 상이한 탄소원자로부터 두 개의 수소원자를 제거하여 유도된 두 개의 1가 라디칼 중심을 갖는 불포화, 측쇄 또는 직쇄 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 알케닐렌 그룹은 1 내지 20개의 탄소원자, 1 내지 10개의 탄소원자 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가질 수 있다. 전형적인 알케닐렌 라디칼은 1,2-에테닐(-CH=CH-)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "알키닐렌"은 모 알킨의 동일하거나 두 개의 상이한 탄소원자로부터 두 개의 수소원자를 제거하여 유도된 두 개의 1가 라디칼 중심을 갖는 불포화, 측쇄 또는 직쇄 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 알키닐렌 그룹은 1 내지 20개의 탄소원자, 1 내지 10개의 탄소원자 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가질 수 있다. 전형적인 알키닐렌 라디칼은 아세틸렌(-C≡C-), 프로파르길(-CH2C≡C-) 및 4-펜티닐(-CH2CH2CH2C≡CH-)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "사이클로알킬"은, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여, 달리 정의되지 않는 한, 3개 내지 8개의 탄소원자를 갖는 임의로 치환되거나 치환되지 않은 사이클릭 탄화수소와 같은 그룹을 나타낸다. 따라서, 예를 들면, "C3-C8 사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 나타낸다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 나타낸다. 본 발명에서 유용한 직쇄 또는 측쇄 "할로알킬" 그룹의 예는 하나 이상의 할로겐으로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸 및 t-부틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "할로알킬"은 -CHF2, -CF3, -CH2-CH2-F, -CH2-CF3 등과 같은 치환체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 탄소원자가 O, N 또는 S와 같은 헤테로원자로 대체된 알킬 그룹을 나타낸다. 예를 들면, 모 분자에 부착된 알킬 그룹의 탄소원자가 헤테로원자(예를 들면, O, N 또는 S)로 대체되는 경우, 생성되는 헤테로알킬 그룹은 각각 알콕시 그룹(예를 들면, -OCH3 등), 아민(예를 들면, -NHCH3, -N(CH3)2 등) 또는 티오알킬 그룹(예를 들면, -SCH3 등)이다. 모 분자에 부착되지 않은 알킬 그룹의 비-말단 탄소원자가 헤테로원자(예를 들면, O, N 또는 S)로 대체되는 경우, 생성되는 헤테로알킬 그룹은 각각 알킬 에테르(예를 들면, -CH2CH2-0-CH3 등), 알킬 아민(예를 들면, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 등) 또는 티오알킬 에테르(예를 들면, -CH2-S-CH3)이다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
용어 "아릴"은 (1) 임의로 치환된 페닐, (i1) 하나 이상의 환이 방향족인 임의로 치환된 9원 또는 10원 바이사이클릭, 융합된 카보사이클릭 환 시스템 및 (21) 하나 이상의 환이 방향족인 임의로 치환된 11원 내지 14원 트리사이클릭, 융합된 카보사이클릭 환 시스템을 나타낸다. 적합한 아릴은, 예를 들면, 페닐, 비페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸(테트랄리닐), 인데닐, 안트라세닐 및 플루오레닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "페닐"은 임의로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "벤질"은 임의로 치환되거나 치환되지 않은 벤질 그룹을 나타낸다.
용어 "헤테로아릴"은 (1) 임의로 치환된 5원 및 6원 헤테로방향족 환 및 (i1) 하나 이상의 환이 방향족인 임의로 치환된 9원 및 10원 바이사이클릭, 융합된 환 시스템을 나타내고, 여기서, 헤테로방향족 환 또는 바이사이클릭, 융합된 환 시스템은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서, 각각의 N은 임의로 옥사이드 형태이며, 방향족이 아닌 환에서의 각각의 S는 임의로 S(O) 또는 S(0)2이다. 적합한 5원 및 6원 헤테로방향족 환은, 예를 들면, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 티에닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 적합한 9원 및 10원 헤테로바이사이클릭, 융합된 환 시스템은, 예를 들면, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인다졸릴, 나프티리디닐, 이소벤조푸라닐, 벤조피페리디닐, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 크로메닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조트리아졸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐 및 2,3-디하이드로벤조-1,4-디옥시닐을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 (1) 하나 이상의 탄소원자와 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4원 내지 8원 포화 및 불포화 비-방향족 모노사이클릭 환, (i1) 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 바이사이클릭 환 시스템 및 (21) 임의로 치환된 트리사이클릭 환 시스템을 나타내고, 여기서, (i1) 또는 (21)에서 각각의 환은 독립적으로 다른 환 또는 환들에 융합되거나 브릿징되고, 각각의 환은 포화되거나 불포화되지만 비방향족이고, 여기서, (1), (i1) 및 (21)에서 각각의 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 N은 임의로 옥사이드 형태이고, 각각의 S는 임의로 S(O) 또는 S(0)2로 산화된다. 적합한 4원 내지 8원 포화 헤테로사이클릴은, 예를 들면, 아제티디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리도닐, 이소옥사졸리디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 피라졸리디닐, 헥사하이드로피리미디닐, 티아지나닐, 티아제파닐, 아제파닐, 디아제파닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 디옥사닐 및 아자사이클로옥틸을 포함한다. 적합한 불포화 헤테로사이클릭 환은 단일결합이 이중결합으로 대체되어 있는 상기 문장에 열거된 포화 헤테로사이클릭 환에 상응하는 것을 포함한다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 특정 환 및 환 시스템은 이러한 문단 및 이전 문단에 열거된 것에 제한되지 않는 것으로 이해된다. 이러한 환 및 환 시스템은 단지 대표적인 것이다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 2의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00002
위의 화학식 2에서,
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 1, 2, 3 또는 4이고;
X는 알킬 또는 아릴이고;
B는 C5-C12 아릴이고;
R8은 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 하이드록실, -OR10, -CN, -N02, -NH2, -N(R10)C(O)R10, -C(0)R10, -C(0)-OR10, -C(O)N(R10)2, -S(0)R10, -S(0)2R10, -S(O)2N(R10)2, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R8 중의 두 개의 그룹은 서로 결합하여 5원 또는 6원 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 만들고, 이들은 임의로 치환되며;
R9는 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알케닐, C3-C15 사이클로알킬알콕시, C3-C15 사이클로알킬알킬, 하이드록실, 옥소, -OR11, -OC(0)R11, -OC(0)N(R11)2, -C(0)OR11, -C(0)R11, -C(0)N(R11)2, -CN, -N02, -NH2, -N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(0)N(R11)2, -OR11HetA, -OR11N(R11)2, -C(0)N(R11)R11HetA, -C(0)N(R11)HetA, -C(0)HetA, -C(O)N(R11)R11-S(O)2R11, -S(0)2N(R11)2, -S(0)2R11, -N(R11)C(O)R11SR11, -N(R11)R11S(0)2R11 또는 -N(R11)-S(0)2R11, -R11P(0)(0R11)2, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R9 중의 두 개의 그룹은 서로 결합하여 5원 또는 6원 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 만들고, 이들은 임의로 치환되며;
R10 및 R11은 독립적으로, 각각의 발생시, 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 할로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들은 임의로 치환되며;
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "임의로 치환된"은, 위에 추가로 정의된 바와 같이, 그룹내의 구성원 원자에 부착된 수소원자가 가능하게는 불소를 포함한 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C3 할로알킬, C3-C7 사이클로알킬, 옥소, -OH, -OR12, -OC(0)R12, -CN, -N02, -N(R12)2, -N(R12)C(0)R12, -C(0)R12, -C(0)OR12, -C(0)N(R12)2, -S(0)R12, -S(0)2R12, -S(0)2N(R12)2, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴과 같은 그룹으로 대체됨을 나타내고;
R12는 독립적으로, 각각의 발생시, 수소, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C1-C8 알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
용어 "HetA"는 "헤테로아릴"을 나타내고;
용어 "임의로 치환된"은 위에 정의된 바와 동일한 의미를 갖고,
용어 "알킬"은 위에 정의된 바와 동일한 의미를 갖고,
용어 "알콕시"는 위에 정의된 바와 동일한 의미를 갖고,
용어 "알케닐"은 위에 정의된 바와 동일한 의미를 갖고,
용어 "알키닐"은 위에 정의된 바와 동일한 의미를 갖고,
용어 "알킬렌"은 위에 정의된 바와 동일한 의미를 갖고,
용어 "알케닐렌"은 위에 정의된 바와 동일한 의미를 갖고,
용어 "알키닐렌"은 위에 정의된 바와 동일한 의미를 갖고,
용어 "사이클로알킬"은, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여, 위에 정의된 바와 동일한 의미를 갖고,
용어 "할로알킬"은 위에 정의된 바와 동일한 의미를 갖고,
용어 "헤테로알킬"은 위에 정의된 바와 동일한 의미를 갖고,
용어 "할로겐"은 위에 정의된 바와 동일한 의미를 갖고,
용어 "아릴"은 위에 정의된 바와 동일한 의미를 갖고,
용어 "페닐"은 위에 정의된 바와 동일한 의미를 갖고,
용어 "벤질"은 위에 정의된 바와 동일한 의미를 갖고,
용어 "헤테로아릴"은 위에 정의된 바와 동일한 의미를 갖고,
용어 "헤테로사이클릴"은 위에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 1 및 2의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 V2I의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00003
위의 화학식 3에서,
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
X3은 CH2, O, S 및 NH를 포함하는 그룹으로부터 선택되고;
X4는 할라이드, 알킬, OR23, SR24 및 NR25R26을 포함하는 그룹으로부터 선택되고;
R20은 아실, 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 알킬카복실산, 아릴카복실산, 알킬카복실산 알킬에스테르, 알킬렌, 알킬에테르, 알킬하이드록시, 알킬티오, 알키닐, 아미도, 아미노, 아릴, 아릴알콕시, 아릴아미노, 아릴티오, 카복실산, 시아노, 사이클로알킬, 카복실산, 에스테르, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬에테르, 헤테로아릴, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클로알킬 및 수소를 포함하는 그룹으로부터 선택되고, 이들은 임의로 치환되며;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 알킬렌, 알킬에테르, 알킬티오, 알키닐, 아미도, 아미노, 아릴, 아릴에테르, 아릴알콕시, 아릴아미노, 아릴티오, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클로알킬, 하이드록실, 수소, 니트로, 티오, 설포네이트, 설포닐 및 설포닐아미노를 포함하는 그룹으로부터 선택되고, 이들은 임의로 치환되며;
R23은 아실, 알킬, 알킬아미노, 알킬렌, 알키닐, 아릴, 아릴알콕시, 아릴아미노, 아릴티오, 카복시, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클로알킬, 수소, 티오, 설포네이트 및 설포닐아미노를 포함하는 그룹으로부터 선택되고, 이들은 임의로 치환되며;
R24는 알킬, 알킬아릴, 알킬렌, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 에스테르, 할로, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 수소를 포함하는 그룹으로부터 선택되고, 이들은 임의로 치환되며;
R25 및 R26은 각각 독립적으로 아실, 알킬, 아미노알킬, 알킬렌, 알킬티오, 알키닐, 아릴, 아릴알콕시, 아릴아미노, 아릴티오, 카복시, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬에테르, 헤테로아릴, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클로알킬 및 수소를 포함하는 그룹으로부터 선택되고, 이들은 임의로 치환된다.
일반적으로, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "임의로 치환된"은 알킬, 알킬렌, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴과 같은 그룹이 치환되지 않거나, 위에 추가로 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음을 나타낸다. 그룹과 관련하여 "치환된"은 그룹내의 구성원 원자에 부착된 수소원자가 위에 추가로 정의된 바와 같이 대체됨을 나타낸다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 V2Ia의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00004
위의 화학식 4에서,
o는 0, 1, 2 또는 3이고;
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알케닐, C3-C15 사이클로알킬알콕시, C3-C15 사이클로알킬알킬, 하이드록실, 할로알킬, 옥소, -OR31, -OC(0)R31, -OC(0)N(R31)2, -C(0)OR31, -C(0)R31, -C(0)N(R31)2, -CN, -N02, -NH2, -N(R31)2, -N(R31)C(0)R31, -N(R31)C(0)N(R31)2, -OR31HetA, -OR31N(R31)2, -C(0)N(R31)R31HetA, -C(0)N(R31)HetA, -C(0)HetA, -C(0)N(R31)R31S(0)2R31; SH, C(S)H, -S(0)2N(R31)2, -S(0)2R31, -N(R31)C(0)R31SR31, -N(R31)R31S(0)2R31 또는 -N(R31)S(0)2R31, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴을 포함하는 그룹으로부터 선택되거나, Z1 및 Z2 중의 두 개의 그룹은 서로 결합하여 5원 또는 6원 사이클릭, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환을 만들고, 이들은 임의로 치환되며;
R27 및 R28은 각각 독립적으로 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 알킬렌, 알킬에테르, 알킬티오, 알키닐, 아미도, 아미노, 아릴, 아릴에테르, 아릴알콕시, 아릴아미노, 아릴티오, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클로알킬, 하이드록실, 수소, 니트로, 티오, 설포네이트, 설포닐 및 설포닐아미노를 포함하는 그룹으로부터 선택되고, 이들은 임의로 치환되며;
R29 및 R30은 각각 독립적으로 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 알킬렌, 알킬에테르, 알킬티오, 알키닐, 아미도, 아미노, 아릴, 아릴에테르, 아릴알콕시, 아릴아미노, 아릴티오, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클로알킬, 하이드록실, 수소, 니트로, 티오, 설포네이트, 설포닐 및 설포닐아미노를 포함하는 그룹으로부터 선택되거나, R29 및 R30 중의 두 개의 그룹은 서로 결합하여 5원 또는 6원 사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 만들고, 이들은 임의로 치환되며;
R31은 독립적으로, 각각의 발생시, 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 할로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들은 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 알킬 그룹과 같은 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은 C3-C8 환 구조의 치환되거나 치환되지 않은 사이클릭 화합물과 같은 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 환 구조 자체에 N, O 및 S의 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 5원 내지 9원 방향족 화합물과 같은 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "임의로 치환된"은 그룹내의 구성원 원자에 부착된 수소원자가 가능하게는 위에 추가로 정의된 바와 같은 C1-C10 알킬, 불소를 포함한 할로겐, OH, NO2, OR31, CN, NR31R32, COR31, SOR32, SO2R31, SO2NR31, CR31=CR31R32, CR31=NR32, 아릴, 아릴옥시, C4-C10 헤테로아릴 그룹 또는 -NR31-COR32, -O-COR31과 같은 그룹으로 대체됨을 나타낸다.
R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬옥시, 알킬아미노, 알킬카보닐, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐옥시, 알킬아미노카보닐, 알킬옥시카보닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬아미노, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐아미노, 사이클로알킬카보닐옥시, 사이클로알킬아미노카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴 아미노, 헤테로아릴 카보닐, 헤테로아릴 카보닐아미노, 헤테로아릴 카보닐옥시, 헤테로아릴 아미노카보닐, 헤테로아릴 옥시카보닐, 헤테로아릴 알킬, 헤테로아릴 알킬옥시, 헤테로아릴 알킬아미노, 헤테로아릴 알킬카보닐, 헤테로아릴 알킬카보닐아미노, 헤테로아릴알킬카보닐옥시, 헤테로아릴 알킬아미노카보닐, 헤테로아릴 알킬옥시카보닐, 페닐, 페닐옥시, 페닐아미노, 페닐카보닐, 페닐카보닐아미노, 페닐카보닐옥시, 페닐아미노카보닐 및 페닐옥시카보닐을 포함하는 그룹으로부터 선택되고, 이들은 임의로 치환된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 실시예 6에 나타낸 바와 같은 화학식 1 내지 120 중의 하나를 갖는 화합물, 실시예 7에 나타낸 바와 같은 화학식 125-359 중의 하나를 갖는 화합물, 바람직하게는 표 1 또는 2에 나타낸 바와 같은 화학식 4, 5, 13, 61, 65, 71, 74, 78, 97, 102-105, 117, 132-135, 137, 139-140, 147, 151-152, 160, 163, 173, 180, 184-185, 193, 195, 199-201, 204, 206-222, 224, 226, 229, 231-243, 245-278, 280-286, 290-305, 316, 324, 337, 340, 341, 355 및 356 중의 하나를 갖는 화합물에 관한 것이다. 특히 바람직한 화합물은 표 1 내지 4에 나타낸 바와 같은 화학식 4, 5, 13, 61, 65, 71, 74, 78, 97, 102-105, 117, 133, 206-210, 220, 231, 232, 235, 236, 257-259, 261, 264, 265, 267, 270, 273, 278, 295, 299-305, 337, 340 및 356 중의 하나를 갖는 화합물이다.
바람직하게는, 위에 정의된 바와 같은 화합물은 숙주 세포, 바람직하게는 대식세포 내에서 5 내지 20μM, 바람직하게는 5μM 미만의 농도에서 박테리아 성장, 바람직하게는 마이코박테리움 투베르쿨로시스의 성장에 대해 억제 활성, 바람직하게는 65% 초과의 억제 활성을 갖는다.
본 발명에 따르는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 또한 본원에서 고려된다. 예를 들면, 이러한 약제학적으로 허용되는 염은 산 부가염일 수 있다. 따라서, 화합물의 수용성 염을 제공하기 위해 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산 또는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 유기 산으로 처리한 본 발명에 따르는 화합물이 본 발명에 사용하기에 적합하다.
하나의 측면에서, 본 발명은 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 위에 정의한 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 결핵의 치료에 사용하기 위한 위에 정의한 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 위에 정의한 바와 같은 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 약제학적으로 적합한 양의 위에 정의한 바와 같은 화합물을 결핵의 치료를 필요로 하는 사람에게 적용함을 포함하는 결핵의 치료방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 위에 추가로 정의한 바와 같은 화학식/스캐폴드 1, I1, V21 및 V2Ia 중의 하나를 갖는 화합물에 관한 것이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 표 1에 열거된 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 표 2에 열거된 화합물에 관한 것이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 위에 정의한 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 결핵의 치료에 사용하기 위한 위에 정의한 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 위에 정의한 바와 같은 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 약제학적으로 적합한 양의 위에 정의한 바와 같은 화합물을 박테리아 감염, 특히 결핵의 치료를 필요로 하는 사람에게 적용함을 포함하는 박테리아 감염, 특히 결핵의 치료방법에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 환자는 비-사람 동물이고, 또 다른 양태에서, 환자는 사람이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 각종 약물 전달 시스템에서 사용하기에 적합하다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 제형은 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985)]에서 찾아볼 수 있다. 약물 전달 방법에 대한 간략한 개요는 문헌[참조: Langer, Science 249: 1527-1533 (1990)]을 참조한다.
약제학적 조성물은, 예를 들면, 국소, 경구, 비내, 정맥내, 두개내, 복강내, 피하 또는 근육내 투여를 포함한 적합한 투여 방식을 위해 제형화될 수 있다. 피하 주사와 같은 비경구 투여의 경우, 담체는 바람직하게는 물, 염수, 알콜, 지방, 왁스 또는 완충제를 포함한다. 경구 투여의 경우, 상기 담체 또는 고체 담체, 예를 들면, 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스 및 탄산마그네슘이 사용될 수 있다. 생분해성 미소구체(예를 들면, 폴리락테이트 폴리글리콜레이트)가 또한 본 발명의 약제학적 조성물을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 적합한 생분해성 미소구체는, 예를 들면, 미국 특허 제4,897,268호 및 제5,075,109호에 기재되어 있다.
통상적으로, 약제학적 조성물은 비경구, 예를 들면, 정맥내 투여된다. 따라서, 본 발명은 허용 가능한 담체, 바람직하게는 수성 담체, 예를 들면, 물, 완충수, 염수, PBS 등에 용해되거나 현탁된 화합물을 포함하는 비경구 투여용 조성물을 제공한다. 조성물은 필요에 따라 생리학적 조건에 가깝도록 하는 약제학적으로 허용되는 보조 물질, 예를 들면, pH 조절제 및 완충제, 등장성 조절제, 습윤제, 세제 등을 함유할 수 있다.
이러한 조성물은 통상의 멸균 기술로 멸균시키거나, 멸균 여과시킬 수 있다. 생성되는 수용액은 그대로 포장할 수 있거나, 동결건조시키며, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 배합한다. 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물은 표준 소포-형성 지질로부터 형성된 리포솜에 혼입될 수 있다. 리포솜을 제조하기 위한 다양한 방법들이 이용 가능하다[문헌 참조: 예를 들면, Szoka et ah, Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9: 467 (1980), 미국 특허 제4,235,871호, 제4,501,728호 및 제4,837,028호]. 각종 표적화 제제를 사용한 리포솜의 표적화는 당업계에 널리 공지되어 있다(예를 들면, 미국 특허 제4,957,773호 및 제4,603,044호 참조).
본 발명의 화합물의 투여를 위한 투여량 범위는 목적하는 항-감염 효과를 생성하기에 충분할 정도로 크다. 투여량은 불리한 부작용을 야기할 정도로 커서는 안된다. 일반적으로, 투여량은 동물/환자의 연령, 상태, 성별 및 질환 정도에 따라 변할 것이며, 당업계의 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 투여량은 반대되는 조짐(counterindication)이 있는 경우에는 개별 담당의에 의해 조절할 수 있다.
작용의 지속시간을 조절하기 위해 추가의 약제학적 방법이 사용될 수 있다. 제어 방출 제제는 중합체를 사용하여 화합물을 공액, 착화 또는 흡착시킴으로써 달성할 수 있다. 제어 전달은 적합한 거대분자(예를 들면, 폴리에스테르, 폴리아미노 카복시메틸셀룰로스 및 프로타민 설페이트) 및 거대분자의 농도 뿐만 아니라 제어 방출을 위한 혼입 방법을 선택함으로써 실행할 수 있다. 제어 방출 제제에 의해 작용의 지속시간을 조절하기 위한 또 다른 가능한 방법은 화합물을 폴리에스테르, 폴리아미노산, 하이드로겔, 폴리(락트산) 또는 에틸렌 비닐락테이트 공중합체와 같은 중합체성 물질의 입자에 혼입하는 것이다.
이하에서는 도면 및 표를 참고한다:
도 1은 자동 공초점 현미경에 의한 대식세포 내에서의 결핵균 세포내 성장의 모니터링을 보여준다: (a) 감염후 상이한 시점에서의 마이코박테리움 투베르쿨로시스 H37Rv-GFP로 감염된 Raw264.7 세포의 대표적인 사진. (b) 이미지 분석: 1: 전형적인 2-색 이미지; 2: 원형 물체(Circled object)는 검출된 세포에 상응한다; 3: 원형 물체는 박테리아 응집물에 상응한다; 4: 메워진 자주색 세포는 감염된 세포에 상응한다. (c,d,e) 0.5(회색 정사각형), 1(검정색 원) 및 2(짙은 회색 삼각형)의 감염 다중도(multiplicity of infection)로 H37Rv-GFP로 감염시킨지 2시간 내지 7일 후의 감염된 세포의 비율(%) 및 세포의 평균 수의 이미지-기반 정량. 비-감염된 세포(검정색 다이아몬드)를 음성 대조군으로서 사용하였다;
도 2는 시험관내 성장 형광 검정 및 표현형 세포계 검정에서 기준 약물의 약리학적 검증 및 MIC(최소 억제 농도) 비교를 보여준다: (a) 1㎍/mL의 INH 또는 DMSO 대조군의 존재하에서의 감염된 세포의 대표적인 사진. (b,c,d) INH, 리팜핀 및 에티온아미드의 용량-반응; 검정색 정사각형 및 선은 세포계 검정에서의 성장 억제에 상응한다; 회색 원 및 선은 시험관내 성장 억제에 상응한다; 대표적인 데이타 세트가 나타나 있다;
도 3은 표현형 세포계 검정의 분석 자동화 검증(assay automation validation)을 보여준다: (a) 384-플레이트 웰-지수를 기준으로 한 마이코박테리움 투베르쿨로시스 감염된 세포의 %. 검정색 정사각형, 짙은 회색 정사각형, 회색 정사각형 및 열린 정사각형은 각각 INH 1㎍/mL, 리팜핀 5㎍/mL, PBS 및 DMSO 대조군에 상응한다. (b,c) INH 및 리팜핀 농도를 기준으로 한 마이코박테리움 투베르쿨로시스 감염된 세포의 %. 실험은 두 개의 독립적인 날짜에 4개의 상이한 플레이트에서 수행하였다;
도 4는 26500개 화합물에 대한 표현형 세포계 검정 및 시험관내 성장 검정에 대한 1차 스크리닝 결과를 보여준다: (a) 각각의 화합물에 대한 감염 비를 기준으로 한 억제율(%) 및 분포. (b) 각각의 화합물에 대한 RFU를 기준으로 한 억제율(%) 및 분포. (c) 각각의 화합물에 대한 표현형 세포계 검정 및 시험관내 성장 검정에 대한 억제율(%)의 비교;
도 5는 시험관내 성장 형광 검정 및 표현형 세포계 검정으로부터의 연속 희석 결과를 보여준다: (a,b,c) 시험관내 박테리아 성장 (d,e,f) 시험관내 성장과 세포내 성장 둘 다 및 (g,h,1) 세포내 성장만을 억제시키는 화합물에 대한 전형적인 곡선. (a,d,g) 화합물 농도를 기준으로 한 감염 비. (b,e,h) 화합물 농도를 기준으로 한 세포수. (c,f,1) 화합물 농도를 기준으로 한 상대적 형광 강도. 화합물 농도는 M로 제공된다;
도 6은 (a) 분석 자동화의 개략도; (b) 384-플레이트 포멧 기술; (c) 384-플레이트 용량-반응 곡선 기술을 보여주며, A 내지 P 및 a 내지 b는 웰 A 또는 a에서 출발 농도를 20mg/mL로 하여 각각 INH 및 리팜핀의 2배 연속 희석에 상응하며; RIF: 리팜핀 5㎍/mL, Cpd: 화합물, INH100 1㎍/mL, INH50 0.05㎍/mL;
도 7은 마이코박테리움 투베르쿨로시스 H37Rv로 감염시킨 후 상이한 시점에서 대식세포로부터 회수된 콜로니 형성 단위(CFU)를 예시한다. Raw264.7 세포(a) 또는 뮤린 BMDM(b)를 1:1의 MOI로 감염시키고, DMSO, INH(10μM) 및 RIF(10μM)를 대조군으로 하여 지정된 양의 피리도피리미디온 화합물 232(20μM)로 처리하였다.
도 8은 마이코박테리움 투베르쿨로시스 H37Rv로 감염시킨 후 상이한 시점에서 대식세포로부터 회수된 콜로니 형성 단위(CFU)를 예시한다. 세포를 감염시키고, 지정된 양의 피리도피리미디온 화합물 71(4 내지 20μM)로 처리하였다.
표 1은 각각의 억제 활성을 갖는 피리도피리미디논 유도체(각각 화학식 1 및 I1 참조)를 열거하며, 여기서, 굵게 인쇄된 숫자는 실시예 6에 열거된 화합물을 나타낸다;
표 2는 각각의 억제 활성을 갖는 피리도피리미디논 유도체(각각 화학식 V21 및 V2Ia 참조)를 열거하며, 여기서, 굵게 인쇄된 숫자는 실시예 6에 열거된 화합물을 나타낸다;
표 3은 피리도피리미디논 화합물 133의 세포독성 및 항균 스펙트럼을 보여준다(표 2 참조);
표 4는 대표적인 피리도피리미디논 화합물 264에 대한 자발적 내성(spontaneous resistance)의 빈도를 보여준다.
이하에서는 다음의 실시예를 참고로 하여 본 발명을 더욱 상세하게 기재하며, 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니라 예시하기 위해 의도된다.
재료 및 방법
유전자 작제물 및 마이코박테리아 균주
녹색 형광 단백질을 발현하는 마이코박테리움 투베르쿨로시스 H37Rv의 재조합 균주(H37Rv-GFP)는 통합성 플라스미드(integrative plasmid)의 형질전환에 의해 수득하였다(문헌 참조; Abadie et al., 2005; Cremer et al., 2002). Ms6 마이코박테리오파지로부터 유도되는 이러한 플라스미드 내에서, gfp 유전자를 클로닝하고 강한 마이코박테리아 프로모터 pBlaF 하에서 구조적으로 발현시킨다. 마이코박테리움 투베르쿨로시스 H37Rv-GFP에 대한 전기충격용 세포(electrocompetent cell)를 알부민-덱스트로즈-카탈라제(ADC, 제조원; Difco, Sparks MD, USA), 글리세롤 및 0.05% 트윈 80으로 보충된 15일된 Middlebrook 7H9 배양액(제조원; Difco, Sparks MD, USA) 400mL로부터 제조하였다. 3000g에서 20분 동안 원심분리하여 바실러스를 수거하고, 실온에서 H2O로 2회 세척하며, 재원심분리한 후 실온에서 10% 글리세롤 1-2mL에 재현탁시켰다. 바실러스 250㎕를 플라스미드를 암호화하는 녹색 형광 단백질과 혼합하고, 바이오라드 유전자 펄서(제조원; Biorad)를 사용하여 전기천공시켰다. 전기천공 후, 바실러스를 배지에 재현탁시키고, 37℃에서 1일간 방치하였다. 형질전환체를 올레산-알부민-덱스트로즈-카탈라제(OADC,제조원; Difco, Sparks MD, USA) 및 50㎍/mL 하이그로마이신(제조원; Invitrogen, Carlsbad, CA USA)으로 보충된 Middlebrook 7H11 배지(제조원; Difco, Sparks MD, USA)에서 선택하였다. 선택된 하이그로마이신-내성 및 녹색 형광 콜로니가 3주후에 출현하였다. H37Rv-GFP 균주의 배양액 100mL를 0.05% 트윈 80 및 50㎍/mL 하이그로마이신으로 보충된 Middlebrook 7H9-ADC 배지에서 성장시켰다. 박테리아를 수거하고, 2회 세척하고, 50mM 인산나트륨 완충액(pH 7.5)에 현탁시켰다. 이어서, 박테리아를 초음파 처리하고, 1시간 동안 정치시켜 잔류 응집물이 침강되도록 하였다. 이어서, 박테리아 현탁액을 분취화하고 -80℃에서 동결시켰다. 단독 해동된 분취액을 사용하여 접종 전 CFU(콜로니 형성 단위)를 정량하였으며, 전형적인 스톡 농도는 약 2 내지 5 x 108 CFU/mL이었다.
숙주 세포
50ng/mL PMA(제조원; Sigma)로 변이시킨 마우스 대식세포 세포주 Raw 264.7(ATCC # TIB-71), J774A.1(ATCC# TIB-67) 또는 사람 단핵구(ATCC # TIB-202)를 10% 열-불활성화된 태아 송아지 혈청(제조원; Gibco)을 갖는 RPMI 1640(제조원; Gibco)에서 성장시켰다.
화학적 화합물
스크리닝 라이브러리로부터의 합성 소분자를 Corning 96 웰 투명 V-바닥 폴리프로필렌 플레이트(제조원; Corning, #3956)에서 10mM(마스터 플레이트)의 농도로 순수 DMSO(제조원; Sigma, D5879-500mL)에 현탁시켰다. 이어서, 화합물을 Greiner 384 웰 V형 폴리프로필렌 플레이트(제조원; Greiner, #781280)에서 재포맷하고, 순수 DMSO 속에서 2mM의 최종 농도로 되도록 희석시켰다. 화합물을 사용할 때까지 동결시켜 두었다. 스크리닝을 위해, 화합물 플레이트를 해동될 때까지 실온에서 항온처리하였다. 화합물을 EVObird 액체 핸들러(제조원; Evotec Technologies)를 사용하여 DMSO 스톡으로부터 분석 플레이트에 직접 가하며, 상기 핸들러는 화합물 250nl를 2회 전달하여 1:100의 최종 희석도에 도달한다. 이러한 1단계 희석은 중간 플레이트에서의 화합물 침전의 위험을 감소시키고, 낮은 최종 DMSO 농도(1%)를 가능케 한다.
양성 대조군 항생제(이소니아지드(제조원; Sigma, 13377-50G) 및 리팜핀(제조원; Euromedex, 1059-8, 5g)) 뿐만 아니라 음성 대조군(DMSO)을 각각의 플레이트에서 컬럼 1-2 및 23-24에 수동으로 가하였다(플레이트 설명에 대해서는 도 6b 참조 ).
총 26500개의 화합물을 시험하였다. 이들 화합물은 Timtec으로부터의 시판 라이브러리로부터 수득되었다(25000개는 ActiProbe 다양한 라이브러리로부터 수득되고, 1000개는 키나제 억제제 ActiTargK 라이브러리로부터 수득되고, 500개는 프로테아제 억제제 ActitargP 라이브러리로부터 수득됨). 스크리닝된 화합물을 높은 다양성(diversity) 및 약물-유사 특성을 기준으로 하여 (리핀스키 룰-오브-파이브(Lipinski rule-of-five)를 사용하여) 선택하였다(문헌 참조; Lipinski et al., 2001)). 이들을 먼저 하나의 농도에서 스크리닝하였다(1차 스크린, 농도 = 20μM). 이어서, 1차 스크린으로부터 선택된 "양성" 화합물을 가장 활성인 것을 동정하기 위해 3개의 농도(20μM, 2μM 및 0.2μM)에서 시험함으로써 및/또는 10회의 3배 희석(20μM 내지 0.5nM)에 의해 확인하였다.
대식세포 침입 검정 설정
세포를 먼저 384-웰 플레이트(제조원; Evotec technologies #781058)의 웰 당 20,000개 세포의 밀도로 16시간 동안 50㎕를 접종한 다음 10:1 내지 1:1(박테리아:숙주 세포)로 다양한 감염 다중도(MOI)에서 박테리아 현탁액으로 감염시켰다. 2시간 후, 세포를 인산염 완충 염수(PBS)로 3회 세척하고, 신선한 배양 배지에서 희석시킨 화합물을 가하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 7일 이하 동안 항온처리하였다.
대식세포 배치 감염 검정 스케일-업
세포(1.5 x 108개 세포)를 진탕시키면서(100rpm) 37℃에서 2시간 동안 300mL에서 1:1의 MOI로 H37Rv-GFP 현탁액으로 감염시켰다. 1100rpm에서 5분 동안 원심분리(Beckman SX4250, 165g)에 의해 2회 세척한 후, 감염된 세포 현탁액으로부터의 남은 세포외 바실러스를 1시간의 아미카신(amykacin)(20μM, 제조원; Sigma, A2324-5G) 처리에 의해 사멸시켰다. 최종 원심분리 단계 후, 세포를 웰메이트(Wellmate)(제조원; Matrix)와 함께 세포 배지에서 희석시킨 각각의 화합물 10㎕로 예비플레이팅된 384-웰 Evotec 플레이트(#781058)에 분배하였다. 이어서, 감염된 세포를 화합물의 존재하에서 37℃, 5% CO2에서 5일 동안 항온처리하였다. 5일 후, 대식세포를 SYTO 60(제조원; Invitrogen, S11342)으로 염색한 다음 플레이트를 밀봉하고 이미지를 획득하였다. 스크리닝 동안, 세포 화학 염료와의 연장된 항온처리로 인한 세포사를 제한하기 위해 2시간마다 3개의 플레이트 세트에서 살아있는 세포를 염색하였다.
이미지 획득 및 데이타 분석
20X-워터 대물렌즈(NA 0.70), 488-nm 및 635-nm 레이저 및 488/635 1차 이색 미러(primary dichroic mirror)를 사용하여 자동 형광 공초점 현미경 OperaTM(제조원; Evotec Technologies)에서 공초점 이미지를 기록하였다. 이어서, 각각의 이미지를 전용 인-하우스 이미지 분석 소프트웨어(IM)를 사용하여 프로세싱하였다. 결정된 파라미터는 총 세포 수 및 감염된 세포의 수이었다. 간략하게, 알고리즘은 먼저 달리 기재된 바와 같은(문헌 참조; Fenistein et al., 2008) 프로세싱 단계의 순서를 사용하여 적색 채널에서 세포를 분절한다. 이것은 일반적으로 1) 본래 이미지의 히스토그램의 역치를 선정하고(thresholding)(3종류의 K-평균), 2) 세포의 평균 반경과 동일하게 설정된 표준 편차로 본래 이미지를 가우스 필터링하며(gaussian filtering), 3) 각각의 세포 자체의 표면을 한정하는 성장하는 영역 4)에 대한 시드(seed)로서 세포 중심을 제공하는 필터링된 이미지의 로컬 맥시마(local maxima)를 찾고, 최종적으로 5) 잠재적인 인공산물 또는 노이즈로서 극히 작은 세포를 제거하는 것을 계속함을 기초로 한다. 이러한 단계는 적색 채널에서의 세포의 총 수를 제공한다. 이어서, 감염된 세포를, 녹색 채널에서의 강도가 소정의 강도 역치 이상인 적어도 소정 갯수의 픽셀(통상적으로 3개)을 갖는 것으로서 정의한다. 세포의 총 수에 대한 감염된 세포의 비가 중요한 척도이다(감염비라고 함). 각각의 웰에 대해, 4개의 사진을 기록하였으며, 각각의 파라미터에 대해 4개의 이미지의 평균을 사용하였다.
이어서, 세포내 검정 이미지 분석 또는 통상적인 항균 검정(아래 참조)으로부터 수득된 데이타를 ActivityBase(제조원; IDBS)를 사용하여 프로세싱하여 통계학적 데이타(억제율 %, 각각의 화합물에 대해 Z 스코어, Z', 대조군 플레이트에 대해 CV 등)를 계산하고 Oracle 데이타베이스에 데이타를 저장하였다. 스크린의 품질 관리 및 히트 확인 둘 다에 관한 추가의 분석을 Spotfire(제조원; Tibco) 및 Pipelinepilot(제조원; Accelrys)를 포함한 다양한 소프트웨어 패키지를 사용하여 수행하였다.
시험관내 호기성 박테리아 성장 검정
동결된 분취량의 마이코박테리움 투베르쿨로시스 H37Rv-GFP를 0.05% 트윈 80으로 보충된 Middlebrook 7H9-ADC 배지에서 1.5 x 106 CFU/mL로 희석시켰다. Greiner μclear-black 384-웰 플레이트(제조원; Greiner, #781091)에 먼저 0.05% 트윈 80으로 보충된 Middlebrook 7H9-ADC 배지 10㎕ 중에 EVOBird(제조원; Evotec)에 의해 분배된 화합물 0.5㎕를 예비플레이팅하였다. 이어서, 희석된 H37Rv-GFP 박테리아 현탁액 40㎕를 희석된 화합물의 상부에 가하여, 1% DMSO를 함유하는 50㎕의 최종 용적을 생성하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 10일간 항온처리하고, 그후 GFP-형광을 Victor 3 판독기(제조원; Perkin-Elmer Life Sciences)를 사용하여 기록하였다.
대식세포 감염 검정 및 이미지 분석
Raw 264.7(ATCC # TIB-71)(1.5*108 세포)를 진탕시키면서 37℃에서 2시간 동안 1:1의 MOI로 현탁액 상태로 H37Rv-GFP(문헌 참조; Abadie et al., 2005, Cremer et al., 2002)로 감염시켰다. 원심분리에 의해 2회 세척한 후, 감염된 세포 현탁액으로부터의 남은 세포외 바실러스를 1시간의 아미카신(20μM, 제조원; Sigma, A2324) 처리에 의해 사멸시켰다. 최종 원심분리 단계 후, 세포를 화합물 및 대조군으로 예비플레이팅된 384-웰 Evotec 플레이트(#781058)에 분배하였다. 이어서, 감염된 세포를 37℃, 5% CO2에서 5일 동안 항온처리하였다. 뮤린 골수-유도된 대식세포(Bone Marrow-Derived Macrophage; BMDM)를 이전에 기재된 바와 같이 제조하였다(문헌 참조; Brodin et al., 2006). 간략하게, 세포를 6주령 암컷 마우스(C57BL/6, Orientbio)의 대퇴골 및 경골로부터 추출하고, 10% 열-불활성화된 태아 송아지 혈청(FCS)을 함유하는 RPMI 1640 배지(둘 다 Gibco로부터, 제조원; Invitrogen, Carlsbad, CA) 및 10% L-929 세포 컨디셔닝된 배지에서 배양하였다. 말초 혈액 단핵 세포(Peripheral Blood Mononuclear Cell; PBMC)를 건강한 지원자로부터의 백혈구 연층(Buffy coat)으로부터 분리하였다. 1% FCS로 보충된 PBS에 희석된 백혈구 연층을 Ficoll-Paque Plus(제조원; Amersham Biosciences, Sweden) 15ml로 처리하고 2500xg에서 20분 동안 원심분리하였다. CD14+ 비드 분리(제조원; Miltenyi Biotec, Germany)에 의해 PBMC를 수득하고, PBS(1% FCS)로 3회 세척하고, RPMI 1640 배지, 10% FCS 및 50ng/ml의 재조합-사람 대식세포 콜로니 자극 인자(제조원; R & D systems, Minneapolis)를 함유하는 75cm2 배양 플라스크로 옮겼다. 6일된 부착성 뮤린 BMDM 및 PBMC 유도된 사람 대식세포를 37℃에서 2시간 동안 1:1의 MOI로 현탁액 상태로 H37Rv-GFP(문헌 참조; Abadie et al., 2005)로 감염시킨 다음 광범위하게 세척하고, 마지막으로 화합물 또는 대조군과 함께 항온처리하였다. 며칠 후, 대식세포를 SYTO 60(제조원; Invitrogen, TM S11342)으로 염색하고, OperaTM(20X-워터 대물렌즈, NA 0.70)과 일체화되고 BSL-3 안전 실험실에 위치하는 EVOscreen-Mark21 완전 자동 플랫폼(제조원; PerkinElmer)에서 이미지를 획득하였다. 마이코박테리아-GFP는 535/50nm 검출 필터와 커플링된 488-nm 레이저를 사용하여 검출하고, 세포를 690/40nm 검출 필터와 커플링된 635-nm 레이저로 표지하였다. 각각의 플레이트 웰에 대해 4개의 필드를 기록한 다음 각각의 이미지를 달리 기재된 바와 같은(문헌 참조; Fenistein et al., 2008) 전용 인-하우스 이미지 분석 소프트웨어(IM)를 사용하여 프로세싱하였다.
마이코박테리아 염색 및 시험관내 박테리아 성장 검정
마이코박테리움 투베르쿨로시스 H37Rv, H37Ra 및 BCG 파스퇴르를 기준 염료(reference strain)로서 사용하였다. 모든 염료를 0.05% 트윈 80으로 보충된 Middlebrook 7H9-ADC 배지 속에서 1.5 x 106 CFU/mL로 희석시켰다. 384-웰 플레이트(제조원; Greiner, #781091)에 먼저 0.05% 트윈 80으로 보충된 Middlebrook 7H9-ADC 배지 10ml 중에 EVOBird(제조원; Evotec)에 의해 분배된 화합물 0.5㎕를 예비플레이팅하였다. 이어서, 희석된 H37Rv-GFP 박테리아 현탁액 40㎕를 희석된 화합물에 가하여, 1% DMSO를 함유하는 50㎕의 최종 용적을 생성하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 10일간 항온처리하였다. H37Rv-GFP에 대해 Victor 3 판독기(제조원; Perkin-Elmer Life Sciences)를 사용한 GFP-형광을 측정함으로써 또는 레사주린 방법(resazurin method)으로 마이코박테리아 성장을 결정하였다. 0.05㎍/mL 및 1㎍/mL의 이소니아지드(제조원; Sigma, 13377), 1㎍/mL의 리팜핀(제조원; Euromedex) 및 DMSO를 대조군으로서 사용하였다.
세포독성 검정
화합물 독성을 해결하기 위해, 상이한 체조직으로부터 기원한 7개의 세포주를 100μM로부터 출발하여 화합물의 3배 희석물의 존재하에 배양하였다. 배양한지 5일 후, 레사주린 시험에 의해 세포 생존률(cell viability)을 평가하였다. 간략하게, 세포를 5% CO2하에 37℃에서 4시간 동안 10㎍/mL의 레사주린(제조원; Sigma-Aldrich St. Louis, MO)과 함께 항온처리하였다. 레조푸린 형광(Resofurin fluorescence; RFU)을 위에 제시된 바와 같이 측정하였다. 세포의 독성률(%)을 다음과 같이 계산하였다: 세포독성(%) = (RFUDMSO-RFU블랭크) - (RFU화합물-RFU블랭크) / (RFUDMSO-RFU블랭크)×100. 세포독성률(%)을 화합물 농도에 대해 플롯팅하고, 최소 독성 농도(minimal toxic concentration; MTC50)를 50% 독성이 상응하는 세포주에서 관찰되는 최저 화합물 농도로서 비선형 회귀 분석에 의해 구하였다.
자발적 내성의 빈도
자발적 돌연변이의 빈도를, 증가하는 농도의 디니트로벤즈아미드(0.2, 0.8, 1.6 및 3.2㎍/mL) 또는 피리도피리미디논(0.4, 0.8, 1.6 및 3.2㎍/mL) 화합물을 함유하는 7H10 플레이트에서 측정하였다. 106, 107 및 108 CFU 함유 박테리아 현탁액을 화합물 함유 한천 플레이트 상에 분산시켰다. 37℃에서 5-6주 후, 콜로니를 계수하고, 돌연변이의 빈도를 원래의 접종원(original inoculum)에 대한 콜로니의 비로서 평가하였다. DMSO 및 INH를 각각 음성 및 양성 대조군으로서 사용하였다.
실시예 1: 표현형 대식세포계 검정 설정 및 자동 이미지 정량
마이코박테리움 투베르쿨로시스 감염의 최적 조건을 설정하기 위해, Raw264.7 대식세포를 먼저 상이한 감염 다중도(MOI)로 녹색 형광 단백질(GFP)을 구조적으로 발현하는 마이코박테리아로 감염시킨 다음 동력학적으로 분석하였다. 바실러스로 감염시킨지 7일째까지, 살아있는 숙주 세포를 적색 화학적 형광 염료 Syto60로 매일 표지하고, 자동 공초점 현미경을 사용하여 살아있는 샘플의 공초점 이미지를 획득하였다. 전형적인 이미지가 도 1a에 도시되어 있다. 처음 24시간 동안, 몇몇 이산적인 약한 형광성 박테리아가 세포내에 편재되었다. 2일째까지, 세포의 평균 수는 증가하며, 마이코박테리아는 주변 세포로 퍼지기 시작하여, 강한 형광성 박테리아 영역을 야기한다. 녹색 신호의 부위(localization)는 항상 적색 세포 신호의 5㎛ 거리내이며, 대부분의 경우 실제로 세포 신호와 중첩된다. 이것은 마이코박테리아 성장의 세포내 본질을 확인시켜 준다. 4일째까지, 세포 수는 상당히 감소하며, 박테리아는 매우 형광성인 큰 응집물을 형성하며, 이것은 5일째 이후 전체 이미지를 거의 커버한다. 대조군으로서, 비-감염된 세포를 2일째 합류점(confluence)까지 성장시키며, 7일째까지 생존한 채로 두었다.
세포내 박테리아 부하를 자동으로 정량하기 위해, 인-하우스 이미지 분석 스트립트를 개발하였다. 이러한 스크립트는 세포의 수 및 감염된 세포의 비율(%)의 자동 정량을 가능케 하며, 여기서, 감염된 세포는 정의된 역치 이상의 강도를 갖는 적어도 3개의 녹색 픽셀을 함유하는 세포이다(도 1b). 감염시킨지 2시간 후, Raw264.7 세포의 2 내지 10%에 적은 수의 바실러스가 번식하는 것으로 밝혀졌다(도 1c). 감염된 세포의 비율(%)(이하, 감염 비라고 함)은 감염시킨지 72시간부터 계속 증가하여 감염시킨지 7일째에는 70%에 이르렀다. 감염 비에 있어서의 이러한 증가는 세포 사망률의 증가와 상관성이 있었다(도 1d/e).
실시예 2: 공지된 항-결핵 약물의 비교 최소 억제 농도
검정 설정을 검증하기 위해, 마이코박테리움 투베르쿨로시스 세포내 성장에 대한 최신 항-결핵 약물의 효과를 조사하였다. 이소니아지드(INH), 리팜핀 및 에티온아미드의 2배 연속 희석을 수행한 다음 마이코박테리움 투베르쿨로시스 H37Rv-GFP로 미리 감염시킨 대식세포에서 시험하였다. 5일간 배양한 후, 대식세포를 염색하고, 상기한 바와 같이 자동 공초점 현미경에서 이미지를 획득하였다. DMSO 음성 대조군과 비교하여 INH와 함께 배양한 샘플에 상응하는 사진에서, 보다 많은 수의 세포와 보다 적은 수의 박테리아가 명확히 보인다. 이것은 INH가 세포내 마이코박테리움 투베르쿨로시스 성장 및 바실러스 매개된 세포독성 둘 다를 방지함을 보여준다(도 2a). 분명한 억제 용량-반응 곡선이 이미지-추출 분석(image-extracted analysis)에 의해 수득되었다(도 2b). 병행하여, INH에 의한 마이코박테리움 투베르쿨로시스 H37Rv-GFP 시험관내 성장의 억제를 동일한 조건하에서 녹색 형광 강도를 기록함으로써 모니터링하였다. 두 가지 실험 모두에서, INH에 대한 최소 억제 농도(minimal inhibitory concentration; MIC)는 0.1㎍/mL이었으며, 이것은 세포외 마이코박테리움 투베르쿨로시스 성장에 대해 문헌에 보고된 MIC와 일치한다(문헌 참조; Andries et al., 2005). 유사한 결과가 표준 항-결핵 약물 에티온아미드(도 2c) 및 에탐부톨(데이타는 나타나 있지 않음)에 의해 수득되었으며, 반면 리팜핀에 대해서는, 시험관내 검정에 비해 세포계 검정에서 MIC가 log-배수로 감소하였다(도 2d). 세포계 검정에서의 리팜핀의 감소된 효능은 손상된 세포 침투로 인한 것으로 보이며, 이것은 당해 검정에서 모니터링되는 세포내 항균 활성임을 추가로 입증한다. 따라서, 고속 스크리닝(HTS)을 위해 세포내 및 시험관내 마이코박테리움 투베르쿨로시스 성장 검정 둘 다가 적응되었다.
실시예 3: 검정 스케일-업 및 검증
HTS 목적으로 프로토콜을 간소화시키기 위해, 대식세포를 화합물에 분배하기 전에 마이코박테리움 투베르쿨로시스로 배치에서 감염시켰다. 배치 감염(batch infection)은 가볍게 진탕시키면서 37℃에서 현탁액 상태로 대식 세포를 사용하여 수행하였다. 결합되지 않은 유리 마이코박테리아를, PBS를 사용한 3회 세척 및 차동 원심분리에 의해서 뿐만 아니라 세포외 미생물을 선택적으로 사멸시키는 것으로 공지된 항생제인 아미카신을 사용한 추가의 1시간 배양 단계에 의해 제거하였다(도 6a). 이어서, 마이코박테리움 투베르쿨로시스 감염된 대식세포를 이전에 화합물, DMSO 또는 항생제 대조군으로 분배된 플레이트에 접종하였다. 매일 매일의 재현성(day-to-day) 뿐만 아니라 플레이트간(plate-to plate) 재현성을 먼저 시험하였다. 이를 위해, INH 또는 리팜핀의 연속 희석물을 정규 DMSO 및 양성 대조군(1㎍/mL(MIC100) 및 0.05㎍/mL(MIC90)의 INH 및 1㎍/mL의 리팜핀) 웰과 함께 8개 플레이트에 분배한 다음 감염된 세포에 접종하였다. 동일한 실험을 연속 2일에 걸쳐 반복하였다. 5일간 배양 및 대식세포 염색 후, 각각의 플레이트로부터의 사진을 획득하였다. 2일간의 실험 동안의 각각의 플레이트에서의 DMSO 음성 대조군에 대해 결정된 평균 감염 비는 50% 내지 70%인 반면, INH 및 리팜핀 샘플에 대해서는 평균 감염 비가 20% 아래로 떨어졌다(도 3a). 두 개의 실험 사이의 평균 감염 비에 있어서의 약간의 변동에도 불구하고, INH-양성 및 DMSO-음성 대조군 간의 차이는 양일에 대해 5배 이상이었다. 페어드 t-스튜던트 테스트(paired t-student test)를 사용하여 각각의 플레이트에 대해 계산된 P 값은 또한 양성 및 음성 대조군 간의 상당한 차이를 확인시켜 준다(p < 0.000001, 데이타는 나타나 있지 않음). 또한, 본 발명자들은 플레이트 상의 웰에 분배된 마이코박테리움 투베르쿨로시스 세포내 성장 감염의 억제제가 이중-맹검 대조를 수행함으로써 검출될 수 있는지를 결정하기 위한 실험을 수행하였다(3개의 상이한 농도에서의 INH 및 리팜핀의 스파이크). 실제로, 100%의 스파이크가 확인되었다(데이타는 나타나 있지 않음). 함께 고려해 볼 때, 이러한 결과는 검정이 HTS 조건하에서 억제제를 확인하기에 충분할 정도로 민감하다는 것을 입증한다. 마지막으로, 기준 화합물의 용량-반응을 모니터링함으로써 검정의 강건성(robustness)을 확인하였다. 플레이트 또는 실험 일자에 무관하게 항생제 양성 대조군에 대해 거의 동일한 MIC가 측정되었다(도 3b/c). 감염 비의 이미지 기반 정량으로부터 계산된 MIC는 INH 및 리팜핀에 대해 각각 0.16 +/-0.05㎍/mL 및 2.4 +/-1.3㎍/mL이었으며, CFU 플레이팅에 의해 확인되었다(데이타는 나타나 있지 않음). 병행하여, 세포외 성장 검정을 유사한 접근법으로 검증하였다(데이타는 나타나 있지 않음).
실시예 4: 표현형 세포계 검정을 사용한 합성 소 화합물의 대형 라이브러리의 1차 스크리닝
리핀스키 법칙(문헌 참조; Lipinski et al ., 2001)에 따라 이의 높은 화학적 다양성 및 약물-유사 특성에 대해 선택된 26500개 소분자 화합물 라이브러리를 검증된 표현형 세포계 검정을 사용하여 스크리닝하고자 하는 1차 라이브러리로서 선택하였다. 1차 스크린을 싱글톤(singleton)으로 20μM의 화합물을 사용하여 수행하였다. 처리량을, 25개 플레이트를 포함하여 작업일 당 약 6000개 화합물로 설정하였다. 마이코박테리움 투베르쿨로시스 H37Rv-GFP로 감염시키기 전 10일 동안 동결된 스톡으로부터 팽창된 Raw264.7 세포를 사용하여 스크리닝을 수행하였다. 스크리닝 결과를 수용하기 위해서는, 스크리닝 일자의 초기 및 말기에 프로세싱된 INH 및 리팜핀의 2개의 연속 희석으로부터 수득된 MIC가 검증 동안 수득된 값과 비교하여 유사한 결과를 보여주어야 한다(상기 참조). 이어서, DMSO 및 INH 사이의 윈도우(1㎍/ml)가 3보다 높고 각각의 플레이트에 존재하는 320개 화합물에 대해 계산된 CV가 25보다 낮다면 각각의 스크리닝된 플레이트는 품질 관리 과정에 의해 허용된다. 이러한 품질 관리 기준은 75% 이상의 활성을 갖는 히트를 확인할 수 있다. 이어서, 각각의 화합물에 대한 억제율(%)을 동일한 384-웰 플레이트에서 1㎍ /mL INH(100%) 및 DMSO(0%) 사이의 상응하는 평균 감염 비를 기준으로 하여 결정하였다. 억제율 분포는 -20% 억제율 주위에 집중되었다(도 4a). 거의 전체 화합물의 1.5% 미만에 상응하는 65% 이상의 억제 효과를 갖는 화합물을 선택하기로 결정하였다.
병행하여, 동일한 화합물을 마이코박테리움 투베르쿨로시스 H37Rv-GFP 박테리아 성장에 대한 억제 활성에 대해서만 시험하였다. 종래의 형광 강도를 기초로 하는 이러한 검정으로부터의 결과는 고도의 재현성을 나타내었으며, 플레이트 검증을 위한 기준을 0.35 이상의 Z' 값(DMSO/INH)으로 설정하였다. 이러한 형광을 기초로 하는 검정에 대한 처리량은 1일당 대략 20,000개 화합물이었다. 그후, 65% 이상의 억제 효과로 마이코박테리움 투베르쿨로시스 시험관내 성장을 방지하는 화합물은 0%에 집중된 불활성 개체군과 비교하여 명확한 독립적인 개체군에 속하기 때문에 히트(1.4%)로서 선택하였다(도 4b).
이어서, 두 가지 상이한 스크리닝으로부터 모은 결과를 편집하고 비교하였다(도 4c). 4개의 상이한 개체군을 확인할 수 있었다 : 1) 세포외 박테리아에 대해서만 활성인 화합물, i1) 세포내 박테리아에 대해서만 활성인 화합물, 21) 두 가지 세팅 모두에 대해 활성인 화합물 또는 iv) 두 가지 세팅 모두에 대해 활성이 아닌 화합물. 657개 화합물(2.5%)이 처음 3개의 카테고리 중의 하나에 속하였으며, 이에 따라, 이를 추가의 조사를 위해 선택하였다.
이미지 분석 동안 측정할 수 있는 중요한 파라미터는 총 세포 수이며, 이것은 또한 세포독성이라고도 한다. 낮은 세포 수는 두 가지 독립적인 현상, 화합물 독성 및 마이코박테리움 투베르쿨로시스 성장 매개된 세포 독성의 결과일 수 있다. 사실상, 마이코박테리움 투베르쿨로시스로 감염시킨지 5일째에, 세포 수는 비감염된 세포에 대한 이미지당 500개 이상의 세포에 비해 이미지당 100개 미만의 세포로 감소하였다(도 1e). 이와 달리, 높은 세포 수는, 화합물이 독성이 아니고 마이코박테리아 성장을 방지하는 경우에만 수득된다. 이것은 화합물의 항-마이코박테리아 활성의 제2 관련 측정치인 것으로 드러났다. 그러나, 이러한 기준은, 낮은 세포 수는 단지 몇 개의 화합물에서만 나타나고 발명자들은 20μM에서의 세포 독성에도 불구하고 훨씬 더 낮은 농도에서 활성인 것으로 나중에 판명되는 고도로 활성인 화합물의 선택 실패를 피하고 싶어하기 때문에, 1차 스크린으로부터 히트를 선택하는데 적용되지 않는다. 0.2 이상의 총 세포 수의 Z'(DMSO/INH) 값의 추가의 검증 기준을 다음의 스크리닝 단계를 위해 덧붙였다.
실시예 5: 스크리닝 결과의 확인, 용량-반응 분석 및 히트 분류
657개의 선택된 히트를 먼저 3개의 상이한 농도, 20μM, 2μM 및 0.2μM에서 확인하였다. 340 개의 히트에 대해, 세포내 또는 시험관내 검정에서 20μM 또는 2μM에서 활성이 확인되었다. 이러한 후자의 목록으로부터, 121개 화합물이 20μM 에서 어떠한 명백한 세포 독성 없이 2μM에서 65% 이상의 억제 활성을 입증하였으며, 따라서, 10회 3배 연속 희석에 의한 추가의 확인을 위해 선택되었다. 121개 화합물 모두는 250nM 내지 20μM에 이르는 MIC를 갖는 것으로 연속 희석에 의해 확인되었다. 도 5에 도시된 결과는 관찰된 세가지 유형의 거동을 대표한다: 대부분의 화합물은 활성을 감염 비로서 측정하는 경우 분명한 용량 반응 곡선을 나타내었다(도 5b/e/h). 바실러스 수준에 대해 활성인 화합물은, MIC가 검정 마다 상이하더라도, 세포외 검정(도 5c/f)에서 유사한 활성을 나타낸다. 몇몇 화합물은 시험관내 바실러스에 대해 명확한 활성을 나타내지 않으며(도 51), 감염 프로세스 동안에만 관여하는 바실러스 표적에 대해 또는 세포 표적을 통해 작용하는 약물을 나타낼 수 있다. 추가로, 독성 화합물은 화합물 농도가 증가하는 경우 세포 수의 극적인 감소 덕분에 확인할 수 있으며(도 5d), 비독성 화합물의 활성은 세포 수에 대한 용량 반응 보호 효과에 의해 검증된다(도 5a). 따라서, 세포 수 검출은 1차 검정과 동일한 웰에서 독립적인 2차 검정을 나타낸다.
121개의 확인된 히트는 다양한 독립적인/일반적인 스캐폴드로서 군집화될 수 있다. 각각의 스캐폴드에 대한 화합물의 수는 다양하며, 1 개 내지 69개 분자에 이른다. 69-화합물 스캐폴드로부터의 분자는 INH와 유사한 공통의 구조를 공유하며, 이에 의해 스크리닝 결과를 검증한다. 피리도피리미디논 일반 스캐폴드가 본 발명의 초점이다.
실시예 6: 피리도피리미디논 화합물의 유도체화
피리도피리미디논 화합물(화학식 1 및 I1)을 아래에 요약된 방법에 따라 유도체화시켰다(반응식 1-6). 생성된 유도체를 상기한 검정을 사용하여 억제 활성에 대해 시험하였으며, 결과가 표 1에 요약되어 있다.
[반응식 1]
Figure pct00005

방법 A.
A2의 합성을 위한 일반적인 과정
크실렌(20mL) 중의 A1(12.0mmol)의 교반 용액에 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트(36.0mmol)를 가하였다. 혼합물을 140℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 짙은색 잔류물을 EtOAc(50mL)로 연마하였다. 잔류성 담색 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하여 A2를 수득하였다.
A3의 합성을 위한 일반적인 과정
THF(20mL) 중의 A2(10.0mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸아민(12.0mmol) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드(11.0mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 이어서, 유기 용매를 증발시키고, CH2Cl2(100mL)로 희석시키고, 염수(100mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgS04로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A3을 수득하였다.
A4의 합성을 위한 일반적인 과정
THF(5.0mL) 중의 A3(1.0mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(1.5mmol) 및 6-아미노퀴놀린(1.1mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2(50mL)로 희석시키고, 1N HCl(50mL) 및 포화 NaHC03 용액(50mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgS04로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A4를 수득하였다.
A5의 합성을 위한 일반적인 과정
THF(2.0mL) 중의 A4(0.06mmol)의 교반 용액에 0℃에서 LiAlH4(0.10mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, H20(0.1mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 여과 제거하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A5를 수득하였다.
방법 B.
A6의 합성을 위한 일반적인 과정
아세톤(150mL) 중의 아미노피리딘(0.034mol) 및 비스-(2,4,6-트리클로로페닐)말로네이트(0.034mol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 트리에틸아민(0.068mol)을 가하고, 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공에서 건조시켜 A6을 수득하였다.
A7의 합성을 위한 일반적인 과정
DMF(2.0mL)에 0℃에서 POCl3(3.0mmol)를 가하였다. 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반한 후, DMF(2.0mL) 중의 A6(1.0mmol)의 용액을 가하고, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 부은 다음 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 A7을 수득하였다.
A8의 합성을 위한 일반적인 과정
THF(5.0mL) 중의 A7(1.0mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(1.5mmol) 및 6-아미노퀴놀린(1.1mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 교반하였다. 4시간 후, 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 고체를 MeOH로 세척하고, 건조시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 A8을 수득하였다.
A8로부터 A5의 합성을 위한 일반적인 과정
MeOH(5.0mL) 중의 A8(0.57mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaBH4(0.87mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물(1.0mL)로 켄칭시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A5를 수득하였다.
[반응식 2]
Figure pct00006

B1의 합성을 위한 일반적인 과정
THF(500uL) 중의 알데히드(0.060mmol)의 현탁액에 -78℃에서 알킬 또는 페닐마그네슘 브로마이드(에테르 중의 3.0M 용액, 0.070mmol)를 가하였다. 20분 후, 반응 온도를 실온으로 상승시키고, 생성된 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(3.0mL)로 켄칭시키고, MC(5mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 염수(10.0mL)로 세척하고, 무수 MgS04로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트)로 정제하여 B1을 수득하였다.
B2의 합성을 위한 일반적인 과정
THF(5.0mL) 중의 B1(0.14mmol)의 용액에 피리디늄 디클로메이트(0.20mmol) 및 분자체(200mg)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 6시간 후, 반응 혼합물을 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 B2를 수득하였다.
[반응식 3]
Figure pct00007

C1 의 합성을 위한 일반적인 과정
DMF(500.0uL) 중의 알콜(0.085mmol)의 용액에 0℃에서 NaH(광유 중의 60%, 0.13mmol)를 가하였다. TBAI(0.0086mmol) 및 CH31(0.13mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올)로 정제하여 C1을 수득하였다.
[반응식 4]
Figure pct00008

D1 의 합성을 위한 일반적인 과정
MC(5.0mL) 중의 알콜(0.57mmol) 및 2,6-루티딘(1.15mmol)의 교반 용액에 빙욕하에 3급-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.86mmol)를 가하였다. 시약을 가한 후, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 추가로 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MC(10.0mL)로 희석시키고, 물(10.0mL) 및 염수(10.0mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgS04로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올)로 정제하여 D1을 수득하였다.
[반응식 5]
Figure pct00009

E1 의 합성을 위한 일반적인 과정
무수 MeCN(2.0mL) 중의 LiCl(0.50mmol)의 교반 현탁액에 트리에틸 포스포노아세테이트(0.50mmol), DBU(0.42mmol) 및 마지막으로 알데히드(0.42mmol)를 가하고, 생성된 용액을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성된 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트)로 정제하여 E1을 수득하였다.
E2 의 합성을 위한 일반적인 과정
에틸렌 글리콜(1mL) 중의 출발 클로라이드(0.16mmol) 및 아닐린(1.62mmol)의 혼합물을 교반하면서 160℃에서 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 붓고, MC(5.0mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수(15.0mL)로 세척하고, 무수 MgS04로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 MC로 용해시키고, 생성된 불용성 침전물을 여과하여 E2를 수득하였다.
E3 의 합성을 위한 일반적인 과정
DMF(500.0uL) 중의 E2(0.074mmol)의 현탁액에 수성 NaOH(0.22mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 1M HCl(aq.)로 중화시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 E3을 수득하였다.
[반응식 6]
Figure pct00010

F1의 합성을 위한 일반적인 과정
DMF(1.0mL) 중의 3-(하이드록시메틸)-9-메톡시-2-(퀴놀린-6-일아미노)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(0.14mmol)의 용액에 사이클로펜틸아민(0.28mmol)을 가하였다. 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 F1을 수득하였다.
F2의 합성을 위한 일반적인 과정
메탄올(7.0mL) 중의 F1(0.10)의 용액에 0℃에서 수소화붕소나트륨(0.15mmol)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 1시간 후, 반응 온도를 실온으로 상승시키고, 생성된 혼합물을 추가로 밤새 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 F2를 수득하였다.
3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -2-(6- 메톡시피리딘 -3- 일아미노 )-4H-피리도[1,2-a]-피리미딘-4-온(1)
Figure pct00011
백색 고체; mp= 250℃ 이상 (분해); 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 3.89 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO- d 6 ) δ 53.8, 56.3, 56.8, 95.1, 110.4, 111.8, 113.0, 119.5, 130.6, 133.0, 138.8, 144.3, 151.2, 157.3, 157.6, 160.3; LC-MS (ESI, m/z): 329[M+H]+.
N -(5-(3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -2- 일아미노 )-피리딘-2-일) 아세트아미드 (2)
Figure pct00012
황색 고체; mp= 390℃ 이상 (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.07 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 5.15 (brs, 1H), 7.08 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.71 (brs, 1H), 8.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 10.41 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 23.7, 54.1, 56.7, 94.9, 112.8, 112.9, 113.2, 118.8, 129.7, 132.8, 139.8, 143.3, 146.7, 150.5, 155.7, 156.4, 168.6; LC-MS (ESI, m/z): 356[M+H]+.
3-( 하이드록시메틸 )-2-(6- 하이드록시피리딘 -3- 일아미노 )-9- 메톡시 -4H-피리도[1,2-a]-피리미딘-4-온(3)
Figure pct00013
녹색 고체; mp= 320℃ 이상 (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.89 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 6.30 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.8, 10.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 315[M+H]+.
2-(2- 클로로피리딘 -4- 일아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H-피리도[1,2-a]-피리미딘-4-온(4)
Figure pct00014
담회색 고체; mp= 240℃ 이상 (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.99 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 7.15 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 1.6, 5.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.48 - 8.50 (m, 2H); LC-MS (ESI, m/z): 333, 335[M+H]+, Cl 동위원소 패턴.
2-(5- 브로모피리딘 -3- 일아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H-피리도[1,2-a]-피리미딘-4-온(5)
Figure pct00015
담황색 고체; mp= 280℃ 이상 (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.98 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 7.14 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.10 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 377, 379[M+H]+, Br 동위원소 패턴.
3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -2-(6- 메틸피리딘 -3- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(6)
Figure pct00016
담황색 고체; mp= 240℃ 이상 (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.42 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 7.07 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 313[M+H]+.
5-(3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -2- 일아미노 )- 피콜리노니트릴 (7)
Figure pct00017
백색 고체; mp= 350℃ 이상 (분해); 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 4.00 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.98 - 7.03 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -2-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3- 일아미노 )-4H-피리도[1,2-a]-피리미딘-4-온(8)
Figure pct00018
백색 고체; mp= 400℃ 이상 (분해); 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 3.99 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.94 - 7.00 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.53 - 8.55 (m, 1H), 9.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 367[M+H]+.
메틸 6-(3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -2-일아미노) 니코티네이트 (9)
Figure pct00019
황색 고체; mp = 231 - 232℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.71 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.59 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.21 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 3.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO- d 6 ) δ 52.1, 55.2, 56.4, 94.8, 113.1, 113.2, 114.6, 118.5, 122.4 128.9, 132.2, 142.4, 142.8, 150.1, 155.2, 156.9, 160.2.
3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -2-(5- 메틸피리딘 -2- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(10)
Figure pct00020
황색 고체; mp = 282℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.91 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 5.19 (brs, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 2.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.92 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO- d 6 ) δ 18.1, 54.2, 55.2, 95.6, 113.2, 113.4, 115.2, 117.2, 123.2 128.8, 132.2, 140.4, 142.0, 146.9, 154.2, 158.9.
2-(6- 클로로피리딘 -3- 일아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(11)
Figure pct00021
백색 고체; mp = 245℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.93 (s, 3H), 4.67 - 4.68 (m, 2H), 5.15 (brs, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
2-(5-(디메틸아미노)피리미딘-2- 일아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H-피리도[ 1,2-a]피리미딘 -4-온(12)
Figure pct00022
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.11 (s, 6H), 3.87 (s,3H), 4.64 (s, 2H), 4.96 (brs, 1H), 7.04 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 159.3, 157.1, 156.9, 152.3, 151.1, 144.2, 125.3, 119.5, 113.5, 95.1. 57.4, 54.7, 37.6; LC-MS (ESI, m/z): 339[M+H]+.
2-(1H-인돌-5- 일아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(13)
Figure pct00023
담황색 고체; mp = 162℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.96 (s, 3H), 4.77 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.27 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.43 - 6.44 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.36 (m, 3H), 8.14 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 11.01 (s, 1H).
3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -2-(1- 메틸 -1H-인돌-5- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(14)
Figure pct00024
담황색 고체; mp = 195 - 197℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.82 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.77 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.28 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.30 (m, 1H), 7.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 8.62 (br s, 1H).
2-(1H-인돌-6- 일아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(15)
Figure pct00025
오렌지색 고체; mp= 300℃ 이상 (분해); 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD), δ 3.94 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 6.43 (dd, J = 0.8, 3.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 - 8.05 (m, 1H), 8.50 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 56.5, 56.9, 94.9, 102.0, 103.3, 112.0, 112.6, 114.6, 119.7, 120.5, 124.1, 124.4, 134.2, 136.3, 144.4, 151.2, 157.4, 157.6; LC-MS (ESI, m/z): 337[M+H]+ .
2-(3- 클로로 -1H-인돌-5- 일아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(16)
Figure pct00026
황색 고체; mp = 230℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 3.57 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 6.84 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 11.57 (br s, 1H).
2-(2- 메틸 -1H-인돌-5- 일아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(17)
Figure pct00027
담황색 고체; mp = 186℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ 2.36 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.71 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.22 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.23 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 8.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.76 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 14.1, 55.4, 57.3, 94.2, 99.9, 110.7, 111.9, 113.1, 113.3, 116.0, 119.5, 129.3, 132.4, 133.3, 136.7, 144.3, 151.1, 156.8, 157.3.
2-(1-아세틸-1H-인돌-5- 일아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(18)
Figure pct00028
담황색 고체; mp = 175℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, , DMSO d-6) δ 2.62 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 5.31 (brs, 1H), 6.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.72 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 24.2. 55.2. 57.4. 95.1. 109.1. 112.6. 113.5. 113.7. 116.3. 118.8. 119.5. 128.3. 131.3. 131.4. 136.8. 144.1. 151.3. 156.8. 156.9. 169.8.
에틸 5-(3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -2-일아미노)-1H-인돌-2- 카복실레이트 (19)
Figure pct00029
담황색 고체; mp = 222 - 223℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.40 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.68 (br s, 1H), 11.84 (br s, 1H); LC-MS (ESI, m/z); [M+H]+ 409.23
5-(3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -2- 일아미노 )-1H-인돌-2- 카복실산 (20)
Figure pct00030
담황색 고체; mp = 213℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.96 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 5.79 (s, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 11.71(br s, 1H).
9- 플루오로 -3-( 하이드록시메틸 )-2-(1- 메틸 -1H-인돌-5- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(21)
Figure pct00031
황색 고체; mp = 253 - 254℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.78 (s, 3H), 4.85 (d, J = .2 Hz, 2H), 5.10 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.85 - 6.90 (m, 1H), 7.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 2H), 7.87 - 7.88 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.70 (s, 1H).
2-(1-아세틸-1H-인돌-5- 일아미노 )-9- 플루오로 -3-( 하이드록시메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(22)
Figure pct00032
담황색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.69 (s, 2H), 4.78 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 5.33 (s, 1H), 6.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.13 - 7.18 (m, 1H), 5.57 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.0, 9.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H).
2-(1H-인돌-5- 일아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-7- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(23)
Figure pct00033
진녹색 고체, mp = 195℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, MeOH- d4) δ 2.39(s, 3H), 4.57(s, 1H), 4.87(s, 2H), 6.44(d, J = 2.8Hz, 1H), 6.95(dd, J = 7.6Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 7.25(t, J = 8.0Hz, 2H), 7.37(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.76(d, J = 1.6Hz, 1H), 8.78(d, J = 7.2Hz, 1H).
3-( 하이드록시메틸 )-7- 메틸 -2-(1- 메틸 -1H-인돌-5- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(24)
Figure pct00034
담녹색 고체, mp = 195℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, MeOH- d4) δ 2.40(s, 3H), 3.81(s, 3H), 4.51(s, 1H), 4.87(s, 2H), 6.42(d, J = 2.8Hz, 1H), 6.95(dd, J = 7.6Hz, 1H), 7.14(d, J = 2.8Hz, 1H), 7.30(dd, J = 2.0Hz, 2H), 7.35(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.76(d, J = 1.6Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 8.79(d, J = 7.2Hz, 1H).
2-(1-아세틸-1H-인돌-5- 일아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-7- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(25)
Figure pct00035
담녹색 고체, mp = 200℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.22(s, 3H), 2.65(s, 3H), 3.92(s, 1H), 4.68(s, 2H), 6.30(d, J = 2.8Hz, 1H), 6.67(d, J = 7.2Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 7.04-7.08(m, 2H), 7.19(s, 1H), 7.61(d, J = 1.6Hz, 1H), 8.61(d, J = 7.2Hz, 1H).
2-(1- 아세틸인돌린 -5- 일아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-7- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(26)
Figure pct00036
백색 고체, mp = 200℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, MeOH-d6) δ 2.24(s, 3H), 2.45(s, 3H), 4.15(t, J = 8.8Hz, 2H), 4.43(s, 2H), 4.65(s, 1H), 4.85(s, 2H), 6.97(dd, J = 7.2Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 7.35(dd, J = 8.8Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 8.07(d, J = 8.8Hz, 1H), 8.80(d, J = 7.2Hz, 1H).
에틸 2-(1H-인돌-5- 일아미노 )-9- 메톡시 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3-카복실레이트(27)
Figure pct00037
담황색 고체; 1H NMR (400 MHz, , DMSO d-6) 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), d 3.92 (s, 3H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 4H), 8.27 (s, 1H), 8.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 11.11, (s, 1H), 11.2 (s, 1H).
에틸 2-(1H-인돌-5- 일아미노 )-9- 플루오로 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3-카 복실레이 트(28)
Figure pct00038
황색 고체; mp = 222 - 223℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.55 - 5.56 (m, 1H), 6.79 - 6.84 (m, 1H), 7.21 - 7.23 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.53 (s, 1H).
에틸 2-(1H-인돌-5- 일아미노 )-7- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실레이트 (29)
Figure pct00039
무색 고체, mp = 235℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 3H), 2.36(s, 3H), 4.46(q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.54(t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.72(dd, J = 7.2Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 7.21(t, J = 2.8Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.92(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.85(d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.28(s, 1H).
에틸 2-(1-아세틸-1H-인돌-5- 일아미노 )-7- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실레이트 (30)
Figure pct00040
무색 고체, mp = 225℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.66(s, 3H), 4.45(q, J = 7.2Hz, 2H), 6.69(d, J = 4.0Hz, 1H), 6.97(dd, J = 7.2Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 7.51(dd, J = 8.8Hz, 1H), 7.63(d, J = 3.6Hz, 1H), 7.98(d, J = 2.0Hz, 1H), 8.36(d, J = 8.8Hz, 1H), 8.85(d, J = 7.2 Hz, 1H).
에틸 2-(1- 아세틸인돌린 -5- 일아미노 )-7- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실레이트 (31)
Figure pct00041
무색 고체, mp = 225℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.27(t, J = 8.4Hz, 2H), 4.16(t, J = 8.4Hz, 2H), 4.43(q, J = 7.2Hz, 2H), 6.95(dd, J = 7.2Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 7.42(dd, J = 8.8Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 8.08(d, J = 8.8Hz, 1H), 8.82(d, J = 7.2 Hz, 1H).
2-(1H-인돌-7- 일아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(32)
Figure pct00042
오렌지색 고체; mp= 380℃ 이상 (분해); 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 3.93 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 6.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.70 - 6.78 (m, 2H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 337[M+H]+.
2-(1H-인돌-3- 일아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(33)
Figure pct00043
갈색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.99 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 5.61 (brs, 1H), 7.02 - 7.14 (m, 3H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.82 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 337[M+H]+.
2-(1H- 인다졸 -5- 일아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(34)
Figure pct00044
담황색 고체; mp = 165℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ 3.92 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 7.05 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 12.93, (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 55.2, 57.4, 94.9, 110.4, 111.4, 113.4, 113.5, 119.5, 122.9, 123.7, 133.8, 134.0, 137.3, 144.2, 151.2, 156.9, 157.0; .
3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -2-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -5- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(35)
Figure pct00045
백색 고체; mp = 205℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.40 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.78 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.28 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.07(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 8.75 (br s, 1H).
3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -2-(2- 메틸 -2H- 인다졸 -5- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(36)
Figure pct00046
백색 고체; mp = 209 - 210℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 4.00 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.77 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.30 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.122 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.45 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.52 - 8.54 (m, 1H), 8.69 (s, 1H).
2-(1H- 인다졸 -5- 일아미노 )-9- 플루오로 -3-( 하이드록시메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(37)
Figure pct00047
담황색 고체; mp = 220℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 4.78(d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.26 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.16 (m, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 13.03 (s, 1H).
9- 플루오로 -3-( 하이드록시메틸 )-2-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -5- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(38)
Figure pct00048
담황색 고체; mp = 216℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 4.08 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 5.29 (s, 1H), 7.11 - 7.16 (m, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.80 (dd, J = 8.4, 9.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H).
9- 플루오로 -3-( 하이드록시메틸 )-2-(2- 메틸 -2H- 인다졸 -5- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(39)
Figure pct00049
황색 고체; mp = 226 - 227℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 4.18 (s, 3H), 4.77 (m, 2H), 5.30 (m, 1H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.31 (s. 1H), 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1h), 8.81 (s, 1H).
에틸 2-(1H- 인다졸 -5- 일아미노 )-9- 플루오로 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실레이트 (40)
Figure pct00050
황색 고체; mp = 284 - 286℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + DMSO- d 6 ) δ 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 - 7.06 (m, 1H), 7.49 - 7.51 (m, 2H), 7.65 - 7.70 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 11.44 (s, 1H), 12.84 (s, 1H).
2-(1H- 인다졸 -5- 일아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-7- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(41)
Figure pct00051
담황색 고체, mp = 197℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 2.43(s, 3H), 3.65(s, 1H), 4.57(s, 1H), 4.89(s, 2H), 7.01(dd, J = 7.2Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 7.53(s, 2H), 8.02(s, 1H), 8.07(s, 1H), 8.82(d, J = 7.6Hz, 1H).
3-( 하이드록시메틸 )-7- 메틸 -2-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -5- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(42)
Figure pct00052
담황색 고체, mp = 197℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.37(s, 3H), 4.07(s, 3H), 4.97(d, J = 5.2Hz, 2H), 6.77(dd, J = 7.2Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 7.36(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.48(dd, J = 8.8Hz, 1H), 7.93(s, 2H), 8.0(s, 1H), 8.84(d, J = 7.2Hz, 1H).
3-( 하이드록시메틸 )-7- 메틸 -2-(2- 메틸 -2H- 인다졸 -5- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(43)
Figure pct00053
담황색 고체, mp = 200℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.33(s, 3H), 4.20(s, 3H), 4.93(s, 2H), 6.70(d, J = 7.2Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 7.37(dd, J = 9.2Hz, 1H), 7.65(d, J = 9.2Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.92(s, 1H), 8.02(s, 1H), 8.79(d, J = 7.2Hz, 1H).
2-(1-아세틸-1H- 인다졸 -5- 일아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-7- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(44)
Figure pct00054
담황색 고체, mp = 200℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.95(s, 3H), 2.35(s, 3H), 4.72(s, 2H), 6.79(d, J = 7.2Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 7.43(d, J = 9.2Hz, 1H), 7.71(dd, J = 2.0Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.87(d, J = 7.2Hz, 1H).
에틸 2-(1H- 인다졸 -5- 일아미노 )-7- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3-카복실레이트(45)
Figure pct00055
무색 고체, mp = 225℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44(s, 3H), 2.41(s, 3H), 4.44(q, J = 7.2Hz, 2H), 6.87(dd, J = 7.6Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 7.49(s, 2H), 8.00(s, 1H), 8.10(d, J = 6.0Hz, 1H), 8.83(d, J = 7.6Hz, 1H), 11.27(s, 1H).
에틸 7- 메틸 -2-(2- 메틸 -2H- 인다졸 -5- 일아미노 )-4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실레이트 (46)
Figure pct00056
담황색 고체, mp = 230℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47(t, J =7.2Hz, 3H), 2.39(s, 3H), 4.20(s, 3H), 4.46(q, J =7.2Hz, 2H), 6.76(dd, J =1.6, 1.6Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 7.43(dd, J =2.0, 2.0Hz, 1H), 7.66(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 8.00(s, 1H), 8.87(d, J =7.2Hz, 1H), 11.35(s, 1H).
에틸 2-(1-아세틸-1H- 인다졸 -5- 일아미노 )-7- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실레이트 (47)
Figure pct00057
무색 고체, mp= 227℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48(t, J =7.2Hz, 3H), 2.43(s, 3H), 2.78(s, 3H), 4.47 (q, J = 7.2Hz, 2H), 6.82 (dd, J = 1.6Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 2.0, 2.4Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.40 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.90 (d, J =7.2Hz, 1H), 11.56(s, 1H).
2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5- 일아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(48)
Figure pct00058
황색 고체; mp = 205℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 4.01 (s, 3H), 4.89 (s, 2H), 6.98 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.58 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 12.45 (s, 1H).
3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -2-(1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -5- 일아미노 )-4H-피 리도[1,2-a]피리미 딘-4-온(49)
Figure pct00059
담황색 고체; mp = 186℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.87 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.31 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 8.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 8.73 (br s, 1H). mp = 186℃ (분해)
3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -2-(1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -6- 일아미노 )-4H-피 리도[1,2-a]피리미 딘-4-온(50)
Figure pct00060
담황색 고체; mp = 237℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.94 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 7.10 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.31 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
2-(1-이소프로필-1H- 벤조[d]이미다졸 -5- 일아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(51)
Figure pct00061
담황색 고체; mp = 181℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.90 (s, 3H), 4.67 - 4.73 (m, 1H), 4.72 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.25 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 4.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), ; 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 22.9, 47.7, 55.3, 57.4, 94.8, 110.8, 112.0, 113.4, 113.5, 117.7, 119.5, 129.9, 135.2, 142.4, 144.2, 144.5, 151.2, 156.9, 157.0.
2-(1-이소프로필-1H- 벤조[d]이미다졸 -6- 일아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(52)
Figure pct00062
담황색 고체; mp = 191℃ (분해);1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.94 (s, 3H), 4.66 - 4.73 (m, 1H), 4.73 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.33 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 22.5, 48.0, 55.3, 57.2, 95.1, 102.6, 113.4, 113.7, 116.2, 119.5, 119.8, 133.8, 135.9, 140.0, 142.0, 144.0, 151.2, 156.8, 159.9.
2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5- 일아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-7- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(53)
Figure pct00063
백색 고체, mp = 200℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 2.44(s, 3H), 3.60(s, 1H), 4.57(s, 2H), 7.03(dd, J = 7.2Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 7.37(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.58(brs, 1H), 8.11-8.16(m, 2H), 8.83(d, J = 7.2Hz, 1H).
3-( 하이드록시메틸 )-7- 메틸 -2-(1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -5- 일아미노 )-4H-피리도[ 1,2-a]피리미딘 -4-온(54)
Figure pct00064
백색 고체, 205℃에서 분해; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 2.42(s, 3H), 3.89(s, 3H), 4.30(s, 1H), 4.88(s, 2H), 6.93(d, J = 7.2Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.99(s, 1H), 8.09(s, 1H), 8.80(d, J = 7.2Hz, 1H).
3-( 하이드록시메틸 )-7- 메틸 -2-(1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -6- 일아미노 )-4H-피리도[ 1,2-a]피리미딘 -4-온(55)
Figure pct00065
백색 고체, 207℃에서 분해; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 2.44(s, 3H), 3.57(S, 1H), 3.89(s, 3H), 4.45(s, 1H), 4.89(s, 2H), 6.97(dd, J = 7.6Hz, 1H), 7.38(dd, J = 8.8Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 8.00(d, J = 8.4Hz, 2H), 8.81(d, J = 7.2Hz, 1H).
에틸 2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5- 일아미노 )-9- 메톡시 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피라미딘 -3- 카복실레이트 (56)
Figure pct00066
황색 고체; mp = 227-229℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + DMSO- d 6 ) δ 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.82 (s, 3H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.04 - 7.06 (m, 1H), 7.38 - 7.66 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.57 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 11.52 (s, 1H), 11.95 (s, 1H).
2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5- 일아미노 )-9- 플루오로 -3-( 하이드록시메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(57)
Figure pct00067
황색 고체; mp = 184 - 185℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 4.79 (s, 2H), 5.33 (brs, 1H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 7.30 - 7.41 (m, 1H), 7.46 - 7.68 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4 Hz, 8.8Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.87 (br s, 1H), 12.45 (br s, 1H).
9- 플루오로 -3-( 하이드록시메틸 )-2-(1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -5- 일아미노 )-4H-피 리도[1,2-a]피리미 딘-4-온(58)
Figure pct00068
황색 고체; mp = 240℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.88 (s, 3H), 4.79 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.29 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.16 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 8.14 - 8.15 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H).
9- 플루오로 -3-( 하이드록시메틸 )-2-(1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -6- 일아미노 )-4H-피 리도[1,2-a]피리미 딘-4-온(59)
Figure pct00069
황색 고체; mp = 209℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.84 (s, 3H), 4.80 (s, 2H), 5.37 (s, 1H), 7.14 - 7.18 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.25 - 8.26 (m, 1H), 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H).
에틸 2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5- 일아미노 )-7- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실레이트 (60)
Figure pct00070
담황색 고체, mp= 227℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44(t, J = 6.8Hz, 3H), 2.51(s, 3H), 4.45(q, J =7.2Hz, 2H), 7.13(d, J = 6.8Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 7.72-7.83(m, 3H), 8.70(s, 1H), 8.94(d, J = 7.2Hz, 1H), 9.34(s, 1H).
2-( 벤조[d]옥사졸 -6- 일아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H-피리도[1,2-a]-피리미딘-4-온(61)
Figure pct00071
담황색 고체; mp= 360℃ 이상 (분해); 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 3.96 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 6.81 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 56.3, 56.8, 95.5, 102.8, 111.8, 113.1, 118.0, 119.3, 119.7, 134.8, 138.2, 144.0, 150.6, 151.2, 152.4, 156.9, 157.4; LC-MS (ESI, m/z): 339[M+H]+.
3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -2-(2- 메틸벤조[d]옥사졸 -6- 일아미노 )-4H-피리도[1,2-a]-피리미딘-4-온(62)
Figure pct00072
담황색 고체; mp= 380℃ 이상 (분해); 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 2.60 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 6.77 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.43 - 8.44 (m, 1H), 8.46 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.57 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 14.6, 56.5, 56.9, 95.3, 102.5, 111.7, 113.0, 117.3, 118.8, 119.5, 136.5, 137.1, 144.0, 151.2, 151.5, 156.8, 157.4, 163.7; LC-MS (ESI, m/z): 353[M+H]+.
2-( 벤조[d]옥사졸 -5- 일아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(63)
Figure pct00073
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.86 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 5.18 (brs, 1H), 7.02 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54-7.61 (m, 2H), 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.73 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 343[M+H]+.
3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -2-(2- 메틸벤조[d]옥사졸 -5- 일아미노 )-4H-피리도[1,2-a]-피리미딘-4-온(64)
Figure pct00074
백색 고체; mp= 350℃ 이상 (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.59 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 5.34 (brs, 1H), 7.09 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.86 (brs, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 353[M+H]+.
2-( 벤조[d]옥사졸 -6- 일아미노 )-9- 메톡시 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3-카 브알데히 드(65)
Figure pct00075
진황색 고체; mp= 291.0 - 292.2℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 4.00 (s, 3H), 7.21 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 11.77 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 337[M+H]+.
(2-( 벤조[d]옥사졸 -6- 일아미노 )-9- 메톡시 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3-일) 메틸 이소부티레이트 (66)
Figure pct00076
밝은 황색 고체; mp= 137 - 139℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.64 - 2.67 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 5.44 (s, 2H), 6.92 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.64 - 8.67 (m, 2H), 9.29 (brs, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 409[M+H]+.
2-( 벤조[d]옥사졸 -6- 일아미노 )-9-( 디플루오로메톡시 )-3-( 하이드록시메틸 )-4H-피 리도[1,2-a]피리미 딘-4-온(67)
Figure pct00077
담황색 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 4.77 (s, 2H), 6.78 (t. J = 74 Hz, 1H due to F2), 6.92 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H).
2-( 벤조[d]옥사졸 -6- 일아미노 )-9- 플루오로 -3-( 하이드록시메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(68)
Figure pct00078
담황색 고체; mp = 236 - 237℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 4.79 (s, 2H), 5.38 (br s, 1H), 7.17 - 7.22 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.89 (m, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.08 (br s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 327.26 [M+H]+.
3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -2-(2- 메틸벤조[d]티아졸 -6- 일아미노 )-4H-피리도[1,2-a]-피리미딘-4-온(69)
Figure pct00079
백색 고체; mp= 217 - 219℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.76 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 5.33 (brs, 1H), 7.09 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.87 (brs, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 369[M+H]+.
3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -2-(2-( 트리플루오로메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일 아미 노)-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(70)
Figure pct00080
백색 고체; mp = 197 - 198℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.07 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 7.08 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J =1.6 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z); [M+H]+ 406.17
3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(71)
Figure pct00081
담황색 고체; mp = 207℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ 4.01 (s, 3H), 4.76 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.35 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 4.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 59.9, 62.3, 100.8, 118.3, 118.9, 120.7, 124.3, 127.1, 130.3, 134.0, 134.4, 140.7, 143.7, 148.7, 153.9, 156.1, 161.3, 161.9, 207.7.
3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -2-(2- 메틸퀴놀린 -6- 일아미노 )-4H-피리도[1,2-a]-피리미딘-4-온(72)
Figure pct00082
담황색 고체; mp= 270℃ 이상 (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.61 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.34 (brs, 1H), 7.10 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.94 (brs, 1H).
9- 플루오로 -3-( 하이드록시메틸 )-2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(73)
Figure pct00083
담황색 고체; mp = 243 - 244℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 4.82 (s, 2H), 5.43 (br s, 1H), 7.18 - 7.23 (m, 1H), 7.51 - 7.55 (m, 1H), 7.86 - 7.90 (m, 1H), 8.11 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.81 - 8.83 (m, 1H), 9.19 (br s, 1H); LC-MS (ESI, m/z); [M+H]+ 337.19
2-(3- 클로로퀴놀린 -6- 일아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(74)
Figure pct00084
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 4.03 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 5.40 (brs, 1H), 7.16 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.4Hz, 1H), 9.12 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 383[M+H]+.
2-(3,8- 디클로로퀴놀린 -6- 일아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(75)
Figure pct00085
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 4.01 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 7.14 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 417 [M+H]+.
3-(1-하이드록시에틸)-9- 메톡시 -2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(76)
Figure pct00086
백색 고체 (라세믹); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.50 (brs, 1H), 5.58 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 4.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 1.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 9.47 (s, 1H).
3-아세틸-9- 메톡시 -2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(77)
Figure pct00087
백색 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.80 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.92 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.38 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 12.9 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 33.6, 57.1, 95.5, 113.1, 114.5, 118.3, 120.0, 121.6, 125.8, 129.1, 130.0, 136.0, 137.1, 145.8, 146.1, 149.4, 151.3, 158.4, 158.7, 201.1.
9- 메톡시 -4-옥소-2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카브알데히드 (78)
Figure pct00088
황색 고체; mp= 238 - 240℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.99(s, 3H), 7.16 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.50 (m, 2H), 7.92 - 7.99 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 2.0, 4.4 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.07 (s, 1H), 11.71 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 347[M+H]+.
(9- 메톡시 -4-옥소-2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3-일) 메틸 이소부티레이트 (79)
Figure pct00089
밝은 황색 고체; mp= 153.5 - 157.2℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.61 - 2.67 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 6.87 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.59 - 8.62 (m, 2H), 8.76 (dd, J = 1.2, 4.4 Hz, 1H), 9.31 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 19.1, 19.3, 34.2, 56.9, 58.6, 92.6, 112.4, 112.9, 115.4, 119.8, 121.4, 124.7, 129.2, 129.6, 135.8, 138.2, 144.9, 145.0, 148.5, 151.3, 156.6, 159.0, 180.5; LC-MS (ESI, m/z): 419[M+H]+.
(9- 메톡시 -4-옥소-2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3-일) 메틸 2-아미노-3- 메틸부타노에이트 (80)
Figure pct00090
황색 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.01 - 1.03 (m, 6H), 2.01 - 2.13 (m, 1H), 3.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.82 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 4.19 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 1.2, 4.0 Hz, 1H), 10.25 (brs, 1H).
9- 메톡시 -4-옥소-2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실산 (81)
Figure pct00091
밝은 황색 고체; mp= 243.4 - 245.2℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 4.08 (s, 3H), 7.29 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 4.0, 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.81 - 8.82 (m, 1H), 8.91 (s, 1H), 11.82 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 363[M+H]+.
에틸 9- 메톡시 -4-옥소-2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3-카복실레이트(82)
Figure pct00092
황색 고체; mp= 199.0 - 200.2℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.30 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 2H), 7.95 - 8.01 (m, 2H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 11.50 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 391[M+H]+.
9- 메톡시 -3-( 메톡시메틸 )-2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(83)
Figure pct00093
황색 고체; mp= 230℃ 이상 (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.34 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 7.18 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.96 (brs, 1H), 9.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 363[M+H]+.
9- 메톡시 -3-( 메톡시메틸 )-2-( 메틸(퀴놀린-6-일)아미노 )-4H-피리도[1,2-a]-피리미딘-4-온(84)
Figure pct00094
황색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.84 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 7.15 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 4.4, 8.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.65 (m, 2H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 377[M+H]+.
3-(9- 메톡시 -4-옥소-2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3-일)아크릴산(85)
Figure pct00095
밝은 황색 고체; mp= 240℃ 이상 (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.97 (s, 3H), 7.18 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.84 (m, 1H), 7.93 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.98 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 389[M+H]+.
에틸 3-(9- 메톡시 -4-옥소-2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3-일)- 아크릴레이트 (86)
Figure pct00096
황색 고체; mp= 239.0 - 241.0℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.24 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.15 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 4.0, 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.55 - 8.57 (m, 2H), 8.78 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 1H), 9.83 (brs, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 417[M+H]+.
3- 브로모 -9- 메톡시 -2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(87)
Figure pct00097
담황색 고체; mp= 248 - 249℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.96 (s, 3H), 7.14 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 1.2, 4.0 Hz, 1H), 8.85 (brs, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 397, 399[M+H]+, Br 동위원소 패턴.
3-(( 사이클로펜틸아미노 ) 메틸 )-9- 메톡시 -2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(88)
Figure pct00098
백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.48 (m, 4H), 1.67 - 1.76 (m, 2H), 1.79 - 1.81 (m, 2H), 3.05 - 3.08 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 7.10 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
3-(( 벤질아미노 ) 메틸 )-9- 메톡시 -2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(89)
Figure pct00099
백색 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.89 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 6.89 - 6.96 (m, 2H), 7.29 - 7.40 (m, 5H), 7.79 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 2.0 Hz, 6.8 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 2.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 10.88 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 44.6, 53.3, 57.0, 92.7, 111.4, 112.7, 114.8, 117.2, 119.8, 121.5, 124.6, 127.6, 128.7, 128.9, 129.5, 129.9, 135.6, 138.6, 139.7, 145.1, 148.5, 151.4, 157.5, 157.9. ; LC-MS (ESI, m/z); [M+H]+ 438.34
3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -2-( 퀴나졸린 -6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(90)
Figure pct00100
백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 4.06 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 7.15 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.44 (s, 1H).
3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -2-( 퀴녹살린 -6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(91)
Figure pct00101
담황색 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 4.06 (s, 3H), 4.97 (s, 2H), 6.95 - 7.02 (m, 2H), 8.00(d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 8.59 - 8.70 (m, 3H), 8.75 (s, 1H).
3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -2-(1,2,3,4- 테트라하이드로퀴나졸린 -6- 일아미노 )-4H-피리도-[1,2-a]피리미딘-4-온(92)
Figure pct00102
황색 고체; mp= 147.5 - 149.3℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.96 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (brs, 1H), 8.50 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 354[M+H]+.
2-(3,4- 디플루오로페닐아미노 )-3-( 하이드록시(페닐)메틸 )-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(93)
Figure pct00103
담황색 고체; mp= 226 - 227℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 3.98 (s, 3H), 6.53 (s, 1H), 6.84 - 6.88 (m, 1H), 6.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.98 - 7.04 (m, 2H), 7.16 - 7.20 (m, 1H), 7.24 - 7.27 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.02 - 8.08 (m, 1H), 8.54 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 410[M+H]+.
2-(3,4- 디플루오로페닐아미노 )-3-(1-하이드록시에틸)-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(94)
Figure pct00104
담황색 고체; mp= 211.0 - 212.8℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3 +CD3OD) δ 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.41 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 6.98 - 7.05 (m, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 1H), 8.07 - 8.13 (m, 1H), 8.45 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 348[M+H]+.
2-(4-(1H- 이미다졸 -1-일) 페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(95)
Figure pct00105
황색 고체; mp= 240 - 243℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.21(s, 3H), 4.99 (s, 2H), 6.88 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 364[M+H]+.
2-(3- 클로로 -4- 메톡시페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(96)
Figure pct00106
담황색 고체; mp= 318 - 320℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.81 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.67 (s, 2H), 5.13 (brs, 1H), 7.04 - 7.09 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.44 - 8.46 (m, 1H), 8.59 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO- d 6 ) δ 54.2, 56.1, 56.7, 94.6, 112.6, 112.8, 113.1, 118.7, 119.8, 120.4, 122.0, 134.1, 143.2, 149.7, 150.5, 155.7, 156.4; LC-MS (ESI, m/z): 362, 364[M+H]+, Cl 동위원소 패턴.
2-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(97)
Figure pct00107
백색 고체; mp = 238 - 239℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.01 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.29 (br s, 1H), 7.18 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 2.0, 13.2 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 8.94 (d, J =1.6 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z); [M+H]+ 350.12
2-(3- 하이드록시 -4- 메틸페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(98)
Figure pct00108
백색 고체; mp = 201 - 202℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.96 (s, 3H), 3.91 (s ,3H), 4.67 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.29 (brs, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 8.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.16 (s, 1H).
2-(4- 하이드록시 -3- 메틸페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(99)
Figure pct00109
백색 고체; mp = 196 - 198℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.13 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 5.25 (brs, 1H), 6.56 (dd, J = 2.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO- d 6 ) δ 18.8, 55.7, 57.3, 94.1, 113.1, 113.2, 113.4, 117.2, 119.6, 126.0, 130.2, 132.6, 144.4, 151.0, 154.4, 156.7, 157.8.
2-(4- 하이드록시 -2- 메틸페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(100)
Figure pct00110
백색 고체; mp = 187 - 188℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.13 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.68 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.18 (brs, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO- d 6 ) δ 16.9, 55.2, 57.4, 94.3, 113.3, 113.4, 115.0, 119.5, 119.9, 124.2, 132.2, 133.4, 144.1, 151.1, 151.5, 156.8, 156.9. ; LC-MS (ESI, m/z); [M+H]+ 328.21
3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -2-(4- 메톡시페닐아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(101)
Figure pct00111
담황색 고체; mp = 267-269℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.72 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.67 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.18 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.44 (d, J = 1.2 Hz, 6.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO- d 6 ) δ 55.1, 55.8, 57.4, 94.7, 113.3, 113.4, 114.3, 119.5, 122.6, 133.9, 144.1, 151.2, 155.3, 156.8, 156.9. ; LC-MS (ESI, m/z); [M+H]+ 328.21
2-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(102)
Figure pct00112
담황색 고체; mp = 281℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.48 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.68 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.22 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 2.4 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H).
3-(3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -2- 일아미노 ) 벤조니트릴 (103)
Figure pct00113
백색 고체; mp = 305 - 307℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.94 (s, 3H), 4.69 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 5.21 (brs, 1H), 7.09 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.89 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO- d 6 ) δ 59.5, 62.2, 101.1, 116.8, 118.3, 119.0, 124.1, 124.5, 128.5, 129.8, 130.4, 135.1, 146.6, 148.4, 156.0, 160.8, 162.0. ; LC-MS (ESI, m/z); [M+H]+ 323.25
3'-(3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -2- 일아미노 )-비페닐-4- 카보니트릴 (104)
Figure pct00114
담황색 고체; mp= 370℃ 이상 (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.98 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 5.30 (brs, 1H), 7.08 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.44 (m, 2H), 7.50 - 7.52 (m, 1H), 7.91 - 7.99 (m, 4H), 8.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.83 (brs, 1H), 8.88 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO- d 6 ) δ 54.4, 56.7, 95.0, 110.0, 112.7, 113.2, 118.5, 118.7, 118.8, 120.1, 120.4, 127.2, 129.2, 132.8, 138.3, 140.9, 134.1, 144.9, 150.5, 155.8, 156.4; LC-MS (ESI, m/z): 399[M+H]+.
4-(3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -2- 일아미노 )- 벤조니트릴 (105)
Figure pct00115
담황색 고체; mp= 300℃ 이상 (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.96 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 5.32 (brs, 1H), 7.12 (dd, J = 7.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.48 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.07 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO- d 6 ) δ 54.2, 56.8, 96.5, 103.0, 113.0, 113.8, 118.7, 119.4, 119.7, 132.9, 143.0, 144.6, 150.7, 155.2, 156.6; LC-MS (ESI, m/z): 323[M+H]+.
2-(2- 하이드록시 -4- 메틸페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H-피리도[1,2-a]-피리미딘-4-온(106)
Figure pct00116
담황색 고체; mp= 343 - 345℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.19 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.67 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 5.32 (brt, J = 4.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.87 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO- d 6 ) δ 20.6, 55.2, 56.7, 94.1, 112.8, 112.9, 115.3, 118.8, 119.5, 119.9, 126.1, 131.0, 143.4, 146.3, 150.5, 155.8, 156.2; LC-MS (ESI, m/z): 328[M+H]+ .
2-(비페닐-2- 일아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(107)
Figure pct00117
담황색 고체; mp= 191.0 - 192.8℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.89 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 1.2, 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.27 (m, 1H), 7.36 - 7.47 (m, 6H), 7.93 (brs, 1H), 8.52 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 56.9, 57.0, 95.3, 111.7, 112.6, 119.8, 121.3, 123.1, 127.9, 128.3, 129.8, 130.3, 133.1, 137.0, 138.8, 144.4, 151.3, 156.8, 157.5; LC-MS (ESI, m/z): 374[M+H]+.
메틸 5-(4-(3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -2-일 아미 노)- 페닐 )푸란-2- 카복실레이트 (108)
Figure pct00118
담황색 고체; mp = 230 - 231℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + CDCl3) δ 3.88 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 5.40 (br s, 1H), 7.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.96 (br s, 1H); LC-MS (ESI, m/z); [M+H]+ 422.22
2-(3- 클로로 -4-(4- 클로로페녹시 ) 페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H-피 리도[1,2-a]피리미 딘-4-온(109)
Figure pct00119
백색 고체; mp = 211 - 212℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.01 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 5.26 (s, 1H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 8.87 (br s, 1H); LC-MS (ESI, m/z); [M+H]+ 458.20
4-(3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -2- 일아미노 )- N - 페닐벤즈아미드 (110)
Figure pct00120
담황색 고체; mp = 227 - 228℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.04 (s, 3H), 4.80 (s, 2H), 5.43 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.41 (m, 3H), 7.83 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.56 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 9.03 (br s, 1H), 10.15 (br s, 1H); LC-MS (ESI, m/z); [M+H]+ 417.25
3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -2-(4-옥소-2- 페닐 -4H- 크로멘 -6- 일아미노 )-4H-피리도[ 1,2-a]피리미딘 -4-온(111)
Figure pct00121
황색 고체; mp = 247℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.40 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.64 (m, 3H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.12 - 8.15 (m, 2H), 8.38 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z); [M+H]+ 442.22
3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -2-(4-옥소-2- 페닐 -4H- 크로멘 -7- 일아미노 )-4H-피리도-[1,2-a]피리미딘-4-온(112)
Figure pct00122
황색 고체; mp = 251℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.13 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.70 (m, 3H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.12 - 8.15 (m, 2H), 8.57 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z); [M+H]+ 442.22
1-(4-(3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -2- 일아미노 )- 페닐 )- N - 메틸메탄설폰아미드 (113)
Figure pct00123
백색 고체; mp = 223 - 224℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.60 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.32 (s, 2H),4.77 (s, 2H), 5.36 (br s, 1H), 6.93 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.53 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.79 (br s, 1H); LC-MS (ESI, m/z); [M+H]+ 405.21
디에틸 4-(3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -2-일 아미 노)- 벤질포스포네이트 (114)
Figure pct00124
담황색 고체; mp = 172 - 173℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 3.19 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.96 -4.03 (m, 7H), 4.76 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.32 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.53 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.71 (br s, 1H); LC-MS (ESI, m/z); [M+H]+ 448.27
3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -2-(4-(피페라진-1-일) 페닐아미노 )-4H-피리도[1,2a]-피리미딘-4-온(115)
Figure pct00125
담황색 고체; mp= 195℃ 이상 (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.01 - 3.03 (m, 4H), 3.81 - 3.83 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 4.44 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.58 (br, 1H), 4.90 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H).
(2-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐아미노 )-9- 플루오로 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피 리미딘-3-일) 메틸 이소부티레이트 (116)
Figure pct00126
담황색 고체; mp = 156-157℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 2.61 - 2.71 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8.8, 9.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.45 (m, 1H), 7.53 - 7.57 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 2.8, 6.4 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H).
(2-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐아미노 )-9- 메톡시 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리 미딘-3-일) 메틸 이소부티레이트 (117)
Figure pct00127
백색 고체; mp = 152-154℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 2.61 - 2.68 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 6.93 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.47 (m, 1H), 8.36 (dd, J = 2.8, 6.8 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H).
2-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐아미노 )-3-(( 이소프로필아미노 ) 메틸 )-9- 메톡시 -4H-피 리도[1,2-a]피리미 딘-4-온(118)
Figure pct00128
담황색 고체; mp = 196℃ (분해); 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 4.02 (s, 3H), 4.20 - 4.28 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.49 (m, 1H), 8.48 (dd, J = 2.4 Hz, 6.8 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 1.2 Hz, 6.8 Hz, 1H); 9.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 13.09 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 23.0, 29.9, 41.3, 57.0, 113.2, 116.3, 116.5, 119.4, 120.8 (d, J = 6.7 Hz, F로 인해), 123.4, 136.2, 144.6, 151.2, 153.1, 155.6, 158.2, 158.7, 167.5.
에틸 2-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐아미노 )-9- 메톡시 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실레이트 (119)
Figure pct00129
담황색 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), d 4.02 (s, 3H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 1.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.46 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 2.8 Hz, 6.8 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H), 11.51 (s, 1H).
2-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐아미노 )-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(120)
Figure pct00130
담황색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ 3.91 (s, 3H), 4.87 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.2 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.44 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.4 Hz, 7.2 Hz, 1H), 10.86 (s, 1H).
실시예 7: 피리도피리미디논 화합물의 유도체화
피리도피리미디논 화합물(화학식 V21 및 V2Ia)을 아래에 요약된 방법에 따라 유도체화시켰다(반응식 7-24). 생성된 유도체를 상기한 검정을 사용하여 억제 활성에 대해 시험하였으며, 결과가 표 2에 요약되어 있다.
[반응식 7]
Figure pct00131

G1 의 합성에 대한 일반적인 과정
2-아미노-3-피콜린(1.0mmol)을 디에틸 말로네이트(1.0mmol)에 용해시켰다. 용액을 12시간 동안 170℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 짙은색 잔류물을 CH2Cl2(0mL)로 연마하였다. 잔류성 담색 고체를 여과에 의해 수집하고, CH2Cl2로 세척하여 G1을 수득하였다.
G2 의 합성에 대한 일반적인 과정
DMF(2.0mL)에 0℃에서 POCl3(3.0mmol)를 가하였다. 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반한 후, DMF(2.0mL) 중의 G1(1.0mmol)의 용액을 가하고, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고, CH2C12(10mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 G2를 수득하였다.
G3 의 합성에 대한 일반적인 과정
THF(2.0mL) 중의 G2(1.0mmol)의 교반 용액에 Et3N(2.0mmol)을 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 5분 후, 아민(1.0mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(10mL)로 희석시키고, 염수(10mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgS04로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 G3을 수득하였다.
G4 의 합성에 대한 일반적인 과정
G2(0.5mmol)를 3급-부틸 알콜 10.4mL 및 2-메틸-2-부텐 2.5mL에 용해시켰다. 물 4.2mL 중의 차아염소산나트륨(4.59mmol) 및 인산이수소나트륨(3.46mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 휘발 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 물 10ml에 용해시키고, 2회의 헥산 10ml 분획으로 추출하였다. 수성 층을 HCl(aq)을 사용하여 pH=3으로 되도록 산성화시키고, 메틸렌 클로라이드 10mL 분획으로 추출하였다. 합한 유기 층을 냉수 20mL로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 G4를 수득하였다.
G3 으로부터 G5 의 합성에 대한 일반적인 과정
G3(36.6μmol)을 3급-부틸 알콜 760㎕ 및 2-메틸-2-부텐 180㎕에 용해시켰다. 물 300㎕ 중의 차아염소산나트륨(335μmol) 및 인산이수소나트륨(253μmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 휘발 성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 물 10ml에 용해시키고, 2회의 헥산 10ml 분획으로 추출하였다. 수성 층을 HCl(aq)을 사용하여 pH=3으로 되도록 산성화시키고, 메틸렌 클로라이드 10ml 분획으로 추출하였다. 합한 유기 층을 냉수 20ml로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 G5를 수득하였다.
G4 로부터 G5 의 합성에 대한 일반적인 과정
DMF(2.0mL) 중의 G4(1.0mmol)의 교반 용액에 Et3N(2.0mmol) 및 아민(1.5mmol)을 가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(10mL)로 희석시키고, 염수(10ml)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgS04로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 헥산과 메틸렌 클로라이드의 혼합물로부터의 재결정화에 의해 정제하여 G5를 수득하였다.
G6 의 합성에 대한 일반적인 과정
CH2C12(3mL)와 건조된 피리딘(1mL)의 용액 중의 2-아미노-3-피콜린(4.0mmol)의 용액을 실온에서 CH2C12(3mL) 중의 에틸 3-클로로-3-옥소-프로피오네이트(5.3mmol)의 교반 용액에 적가하였다(첨가 동안 백색 연기의 방출과 함께 발열 반응이 일어났다). 생성된 가온 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 냉수 30mL에 붓고; 과량의 탄산나트륨을 교반하면서 주의해서 가하고, 혼합물을 추가로 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 유기 층을 수집하고, 수성 상을 CH2C12로 수회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 무수 Na2S04로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 G6을 수득하였다.
G7 의 합성에 대한 일반적인 과정
G6(1.83mmol), POCl3(0.5mL) 및 폴리인산(137mg)의 혼합물을 교반하면서 130℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 무수 에탄올을 가하고, 혼합물을 30분 동안 환류시킨 다음 냉각되도록 하였다. 혼합물을 수성 탄산나트륨으로 처리하고, CH2C12(10mL x 3)로 철저하게 추출하였다. 합한 층을 물(10mL), 염수(10mL)로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 G7을 수득하였다.
G8 의 합성에 대한 일반적인 과정
DMF(0.96mL) 중의 G6(1mmol)의 용액에 탄산칼륨(5.0mmol)에 이어 페놀(1.94mmol)을 가하였다. 100℃에서 12시간 후, 용액을 23℃로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 H20(50mL)로 세척하고, 수성 층을 CH2C12(20mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1N HCl(20mL x 2)로 세척하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 G8을 수득하였다.
G9 의 합성에 대한 일반적인 과정
DMF(2.0mL)에 0℃에서 POCl3(3.0mmol)를 가하였다. 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반한 후, DMF(2.0mL) 중의 G8(1.0mmol)의 용액을 가하고, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고, CH2C12(10mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 G9를 수득하였다.
에틸 3-(3- 메틸피리딘 -2- 일아미노 )-3- 옥소프로파노에이트 (124)
Figure pct00132
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 9.67 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.9, 17.7, 42.6, 61.7, 113.8, 129.3, 138.8, 147.6, 148.8, 163.5, 168.4.
2- 하이드록시 -9- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(125)
Figure pct00133
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.48 (s, 3H), 5.44 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 11.52 (brs, 1H).
2- 하이드록시 -8- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(126)
Figure pct00134
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.50 (s, 3H), 4.88 (s, 1H), 7.20 - 7.24 (m, 2H), 8.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 11.98 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 20.6, 80.3, 114.4, 117.1, 127.7, 146.7, 153.5, 155.3, 162.3.
2- 클로로 -9- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(127)
Figure pct00135
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.57 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 7.12 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.0, 102.3, 115.8, 125.7, 134.7, 136.9, 150.0, 157.6, 157.9.
2- 클로로 -9- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카브알데히드 (128)
Figure pct00136
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.64 (s, 3H), 7.30 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 10.42 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.7, 107.3, 117.7, 127.0, 135.6, 140.6, 150.0, 156.4, 160.2, 187.1.
2- 클로로 -8- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카브알데히드 (129)
Figure pct00137
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.59 (s, 3H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 9.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.40 (s, 1H).
2- 클로로 -7- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카브알데히드 (130)
Figure pct00138
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.32 (s, 3H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 10.16 (s, 1H).
2- 클로로 -6- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카브알데히드 (131)
Figure pct00139
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.11 (s, 3H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 10.29 (s, 1H).
9- 메틸 -4-옥소-2-( 페닐아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카브알데히드 (132)
Figure pct00140
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.44 (s, 3H), 6.89 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 10.27 (s, 1H), 11.67 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.1, 94.6, 113.6, 121.8, 124.2, 125.9, 128.7, 133.6, 138.1, 138.9, 152.5, 153.8, 160.2, 190.2.
2-(3- 클로로페닐아미노 )-9- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카브알데히드 (133)
Figure pct00141
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.50 (s, 3H), 6.97 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 H, 1H), 7.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 10.27 (s, 1H), 11.72 (brs, 1H).
9- 메틸 -4-옥소-2-(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카브알데히드 (134)
Figure pct00142
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.50 (s, 3H), 6.99 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.32 (s, 1H), 11.86 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.0, 94.7, 114.2, 114.7, 116.5, 119.7, 126.1, 129.7, 133.8, 139.4, 139.7, 149.4, 152.6, 157.0, 160.1, 190.4.
9- 메틸 -4-옥소-2-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카브알데히드 (135)
Figure pct00143
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.49 (s, 1H), 6.98 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 10.30 (s, 1H), 11.85 (brs, 1H).
2-(4-3급- 부틸페닐아미노 )-9- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카브알데히드 (136)
Figure pct00144
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (s, 9H), 2.48 (s, 3H), 6.89 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.30 (s, 1H), 11.68 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.2, 31.3, 34.3, 94.6, 113.5, 121.4, 125.6, 125.9, 133.6, 135.6, 138.8, 147.2, 152.6, 156.7, 160.4, 190.2.
2-(3- 클로로벤질아미노 )-9- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카브알데히드 (137)
Figure pct00145
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40 (s, 3H), 4.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.24-7.26 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.34 (brs, 1H), 10.30 (s, 1H).
9- 메틸 -2- 모르폴리노 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카브알데히드 (138)
Figure pct00146
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.30 (s, 3H), 3.65 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 3.72 (d, J = 3.2 Hz, 4H), 6.74 - 6.77 (m, 1H), 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.01 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.6, 49.5, 67.0, 95.9, 112.9, 125.7, 133.0, 138.1, 150.5, 158.4, 162.3, 186.2
2-(4-(2- 클로로페닐 )피페라진-1-일)-9- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카브알데히드 (139)
Figure pct00147
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.41 (s, 3H), 3.19 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.92 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.82 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 10.15 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.6, 49.3, 51.4, 96.1, 112.7, 120.5 ,124.0, 125.8, 127.6, 128.8, 130.6, 133.0, 137.8, 148.7, 150.5, 158.6, 162.5, 186.4.
2-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-9- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카브알데히드 (140)
Figure pct00148
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 3.05 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.78 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.06 - 7.17 (m, 4H), 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.21 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.6, 28.7, 46.3, 52.0, 96.1, 112.5, 125.8, 126.2, 126.6, 128.4, 133.0, 133.9, 134.6, 137.5, 150.3, 158.6, 162.3, 186.7.
2-( 이소부틸아미노 )-9- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카브알데히드 (141)
Figure pct00149
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.95 (d, J = 4Hz, 6H), 1.90 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.76 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.52 (m, 1H), 8.69 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 9.67 (brs, 1H), 10.22 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.9, 20.4, 28.7, 48.1, 94.4, 112.5, 125.9, 133.2, 138.1, 152.8, 159.5, 160.7, 190.2.
2-( 디에틸아미노 )-9- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카브알데히드 (142)
Figure pct00150
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 2.36 (s, 3H), 3.65 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 6.72 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 10.12 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.2, 17.7, 45.3, 96.2, 112.2, 125.8, 133.0, 137.3, 150.2, 158.5, 162.6, 186.9.
2-( 사이클로헥실메틸아미노 )-9- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카브알데히드 (143)
Figure pct00151
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.93 - 1.02 (m, 2H), 1.11 - 1.25 (m, 3H), 1.57 - 1.77 (m, 6H), 2.36 (s, 3H), 3.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.75 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.65 (brs, 1H), 10.21 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.9, 26.0, 26.5, 31.1, 38.2, 47.0, 94.4, 112.5, 125.8, 133.2, 138.0, 152.8, 159.4, 160.6, 190.2
2- 클로로 -9- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실산 (144)
Figure pct00152
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.58 (s, 3H), 7.53 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.97 (d. J = 6.8 Hz, 1H), 13.53 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO- d 6 ) δ 16.7, 108.1, 117.1, 125.6, 133.3, 138.7, 148.2, 152.0, 154.6, 163.9.
2- 클로로 -7- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실산 (145)
Figure pct00153
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.49 (s, 3H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 13.46 (br s, 1H).
2- 클로로 -6- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실산 (146)
Figure pct00154
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.00 (s, 3H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 13.35 (br s, 1H).
9- 메틸 -4-옥소-2-( 페닐아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실산 (147)
Figure pct00155
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.50 (s, 3H), 6.70 (dd, J = 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.70 (brs, 1H), 14.31 (s, 1H).
2-(3- 클로로페닐아미노 )-9- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실산 (148)
Figure pct00156
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.55 (s, 3H), 7.04 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (J= 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.79 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 11.78 (brs, 1H).
2-(3- 클로로페닐아미노 )-8- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실산 (149)
Figure pct00157
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.49 (s, 3H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.29 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.72 (br s, 1H), 14.19 (s, 1H).
2-(3- 클로로페닐아미노 )-7- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실산 (150)
Figure pct00158
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.41 (s, 3H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 11.70 (br s, 1H), 14.28 (s, 1H).
2-(3- 클로로페닐아미노 )-6- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실산 (151)
Figure pct00159
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.03 (s, 3H), 6.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.27 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 11.76 (br s, 1H), 14.37 (s, 1H).
2-(3- 플루오로페닐아미노 )-9- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실산 (152)
Figure pct00160
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.54 (s, 3H), 6.81 - 6.87 (m, 1H), 7.03 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.31 (m, 2H), 7.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 10.4Hz, 1H), 8.79 (d, J = 7.2 Hz 1H), 11.83 (b s, 1H), 14.26 (br s, 1H).
9- 메틸 -4-옥소-2-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실산 (153)
Figure pct00161
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.54 (s, 3H), 7.05 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.58 (s 1H), 8.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 11.91 (br s, 1H).
9- 메틸 -4-옥소-2-(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실산 (154)
Figure pct00162
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.58 (s, 3H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.89 (br s, 1H), 14.26 (br s, 1H).
9- 메틸 -2-(3- 니트로페닐아미노 )-4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실산 (155)
Figure pct00163
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.60 (s, 3H), 7.40 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.33 (s, 1H), 11.84 (br s, 1H), 14.43 (br s, 1H).
2-(3-( 메톡시카보닐 ) 페닐아미노 )-9- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3-카 복실 산(156)
Figure pct00164
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.57 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.052 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.83 (br s, 1H), 14.28 (br s, 1H).
2-(3- 하이드록시페닐아미노 )-9- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실산 (157)
Figure pct00165
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.55 (s, 3H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.24 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
2-(4- 하이드록시페닐아미노 )-9- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실산 (158)
Figure pct00166
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.45 (s, 3H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.26 (br s, 1H).
2-(4-3급- 부틸페닐아미노 )-9- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실산 (159)
Figure pct00167
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (s, 9H), 2.49 (s, 3H), 6.95 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 11.64 (br s, 1H) 14.31 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.2, 31.3, 34.4, 85.3, 114.1, 121.3, 125.5, 125.7, 133.6, 135.4, 138.2, 147.4, 150.2, 157.0, 161.8, 169.7.
2-(3- 클로로벤질아미노 )-9- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실산 (160)
Figure pct00168
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H), 4.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.82 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 14.25 (br s, 1H).
2-( 디에틸아미노 )-9- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실산 (161)
Figure pct00169
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 2.41 (s, 3H), 3.68 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 6.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 14.08 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.8, 17.8, 45.4, 96.2, 112.2, 125.8, 133.0, 137.3, 150.2, 158.5, 162.6, 171.6.
2-( 이소부틸아미노 )-9- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실산 (162)
Figure pct00170
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.93 - 1.99 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.84 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.52 (brs, 1H), 14.12 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.9, 20.4, 28.7, 48.6, 84.8, 113.2, 125.7, 133.2, 137.5, 150.5, 159.7, 162.0, 169.9.
2-( 사이클로헥실메틸아미노 )-9- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실산 (163)
Figure pct00171
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.98 - 1.05 (m, 2H), 1.13 - 1.24 (m, 3H), 1.60 - 1.79 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.57 (brs, 1H), 14.13 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.0, 26.0, 26.2, 31.2, 38.2, 47.4, 84.8, 113.2, 125.7, 133.2, 137.5, 150.5, 159.6, 162.0, 170.0.
2-( 사이클로헥실아미노 )-9- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실산 (164)
Figure pct00172
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 - 1.42 (m, 5H), 1.56 - 1.60 (m, 2H), 1.70 - 1.76 (m, 2H), 1.94 - 1.98 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 6.79 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.42 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 14.14 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.8, 24.7, 25.7, 32.6, 50.0, 84.7, 113.1, 125.6, 133.1, 137.4, 150.5, 158.5, 162.0, 169.9.
2-( 사이클로펜틸아미노 )-9- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실산 (165)
Figure pct00173
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54 - 1.67 (m, 4H), 1.73 - 1.78 (m, 2H), 2.04 - 2.10 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 4.51 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.47 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 14.15 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.0, 24.1, 33.3, 53.0, 84.8, 113.3, 125.7, 133.3, 137.5, 150.5, 158.9, 162.0, 169.9.
2-( 사이클로헵틸아미노 )-9- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실산 (166)
Figure pct00174
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 - 1.57 (m, 4H), 1.59 - 1.68 (m, 4H), 1.69 - 1.74 (m, 2H), 1.98 - 2.04 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 4.30 - 4.36 (m, 1H), 6.83 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.53 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 14.19 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.0, 24.6, 28.1, 34.7, 52.3, 84.8, 113.1, 125.8, 133.2, 137.4, 150.4, 158.3, 162.1, 170.0.
2-(1-(3급- 부톡시카보닐 )피페리딘-4- 일아미노 )-9- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실산 (167)
Figure pct00175
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.51 (s, 9H), 1.61 - 1.65 (m, 2H), 2.01 - 2.03 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.99 - 3.05 (m, 2H), 3.98 - 4.00 (m, 2H), 4.26 - 4.33 (m, 1H), 6.88 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.56 (d, J = 6.8 Hz), 14.12 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.9, 28.6, 31.6, 48.5, 66.4, 79.9, 85.0, 113.5, 125.9, 133.2, 137.8, 150.6, 154.9, 158.9, 162.0, 169.9.
2-(2-(4- 플루오로페녹시 ) 에틸아미노 )-9- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실산 (168)
Figure pct00176
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.44 (s, 3H), 4.01 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 6.83 - 6.96 (m, 5H), 7.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.81 (brs, 1H), 14.01 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.0, 40.5, 67.1, 85.3, 113.6, 115.8, 115.9, 116.0, 116.1, 125.9, 133.2, 137.9, 150.6, 154.8, 159.8, 161.9, 169.7.
9- 메틸 -4-옥소-2-(2-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 ) 에틸아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실산 (169)
Figure pct00177
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.44 (s, 3H), 4.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H),4.18 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.82 (brs, 1H), 14.08 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.0, 40.5, 66.9, 77.4, 85.4, 113.7, 115.7, 122.6, 126.0, 133.2, 138.0, 155.8, 157.6, 159.9, 162.0, 169.0, 170.4 .
9- 메틸 -2- 모르폴리노 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실산 (170)
Figure pct00178
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.42 (s, 3H), 3.65 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 6.86 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 13.98 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.1, 58.4, 64.8, 97.5, 113.6, 124.6, 132.6, 136.0, 148.1, 160.5, 161.7, 171.3.
2-(3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-9- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실산 (171)
Figure pct00179
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.45 (s, 3H), 3.03 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.73 (m, 2H), 6.83 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.06 - 7.18 (m, 4H), 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 13.73 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.6, 28.5, 46.1, 52.4, 86.4, 113.0, 125.5, 126.1, 126.2, 126.6, 128.4, 132.9, 133.7, 134.4, 136.8, 148.1, 159.9, 163.2, 165.3.
2-(4-(2- 클로로페닐 )피페라진-1-일)-9- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실산 (172)
Figure pct00180
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.44 (s, 3H), 3.19 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.96 (m, 4H), 6.87 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 13.74 (br s, 1H).
2-(3- 클로로페닐아미노 )-8-(4- 메틸피페라진 -1-일)-4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실산 (173)
Figure pct00181
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.34 (s, 3H), 2.53 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.54 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 6.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.5 (s, 1H), 14.18 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 46.1, 46.4, 54.4, 83.6, 98.8, 105.1, 120.0, 121.9, 124.0, 128.8, 129.9, 134.4, 139.9, 151.4, 155.6, 158.2, 161.8, 170.2.
[반응식 8]
Figure pct00182
Figure pct00183

H1 의 합성에 대한 일반적인 과정
2-아미노-3-피콜린(1.0mmol)을 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트(1.0mmol)에 용해시켰다. 용액을 12시간 동안 170℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 짙은색 잔류물을 EtOAc(10mL)로 연마하였다. 잔류성 담색 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하여 H1을 수득하였다.
H2 의 합성에 대한 일반적인 과정
H20(3.0mL) 및 EtOH(1.0mL) 중의 H1(0.43mmol)의 교반 용액에 LiOH(0.86mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(10mL)로 희석시키고, 1N HCl(10ml)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgS04로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 H2를 수득하였다.
H3 의 합성에 대한 일반적인 과정
THF(2.0mL) 중의 H1(0.38mmol)의 교반 용액에 0℃에서 LiAlH4(0.57mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 1N NaOH(2mL)를 적가하였다. 혼합물을 CH2Cl2(10mL)로 희석시키고, H20(10ml)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgS04로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 H3을 수득하였다.
H4 의 합성에 대한 일반적인 과정
CH2Cl2(1.0mL) 중의 H3(95μmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaHC03(285μmol) 및 데쓰-마틴 페리오디난(114μmol)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과 제거하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 H4를 수득하였다.
H5 의 합성에 대한 일반적인 과정
크실렌(10.0mL) 중의 2-아미노-피리딘(10.6mmol)의 교반 용액에 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트(21.2mmol)를 가하였다. 혼합물을 140℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 잔류성 담색 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하여 H5를 수득하였다.
H6 의 합성에 대한 일반적인 과정
THF(5.0mL) 중의 H5(0.42mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸아민(0.63mmol) 및 p-톨루엔설포닐클로라이드(0.46mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 CH2Cl2(40mL)로 희석시키고, 1N HCl(50ml), 포화 NaHC03(50ml) 및 염수(50ml)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 H6을 수득하였다.
H7 의 합성에 대한 일반적인 과정
THF(1.2mL) 중의 H6(0.25mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸아민(0.5mmol) 및 아민(0.26mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 CH2Cl2(10mL)로 희석시키고, 1N HCl(10ml), 포화 NaHC03(10ml) 및 염수(10ml)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgS04로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 H7을 수득하였다.
H8 의 합성에 대한 일반적인 과정
에틸렌 글리콜(3.0mL) 중의 H7(0.27mmol)의 교반 용액에 메틸아민(THF 중의 2N 용액 1.3mL)을 가하였다. 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(10mL)와 함께 가하고, 잔류성 담색 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하였다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 H8을 수득하였다.
H9 의 합성에 대한 일반적인 과정
MeOH(8.0mL) 중의 H5(2.13mmol)의 교반 용액에 Pd/C(113mg)를 가하였다. 혼합물을 H2 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 여과 제거하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc 및 헥산(1:4)으로 재결정화하여 H9를 수득하였다.
H10 의 합성에 대한 일반적인 과정
CH2Cl2(5.0mL) 중의 H9(0.42mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸아민(0.63mmol) 및 p-톨루엔설포닐클로라이드(0.46mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 CH2Cl2(40mL)로 희석시키고, 1N HCl(50ml), 포화 NaHC03(50ml) 및 염수(50ml)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgS04로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 1:2)로 정제하여 H10을 수득하였다.
H11 의 합성에 대한 일반적인 과정
THF(2.0mL) 중의 H10(0.25mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸아민(0.5mmol) 및 아민(0.37mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 CH2Cl2(10mL)로 희석시키고, 1N HCl(10ml), 포화 NaHC03(10ml) 및 염수(10ml)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgS04로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 1:1)로 정제하여 H11을 수득하였다.
H12 의 합성에 대한 일반적인 과정
THF(2mL) 중의 G3(1.0mmol), 아민(1.1mmol) 및 트리에틸아민(2.0mmol)의 용액을 1시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 건조될 때까지 증발시키고, 이를 CH2Cl2(20mL x 3)로 추출하였다. 반응 혼합물을 5% 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgS04), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 H12를 수득하였다.
H13 의 합성에 대한 일반적인 과정
CH2Cl2(5mL) 중의 G3(1.1mmol), 아민(1.0mmol)의 용액에 수소화트리아세톡시붕소나트륨(2.0mmol) 및 빙초산(2.0mmol)을 실온에서 20시간 동안 가하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 용액을 가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(20mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(MgS04), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 H13을 수득하였다.
에틸 9- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실레이트 (174)
Figure pct00184
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.62 (s, 3H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 14.6, 18.2, 61.2, 105.3, 116.8, 127.0, 135.9, 138.2, 155.3, 158.4, 165.0, 189.1.
9- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실산 (175)
Figure pct00185
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.56 (s, 3H), 7.12 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.21 (d, J = 7.2 Hz), 14.13 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.3, 110.9, 117.1, 128.1, 137.6, 141.1, 155.0, 157.1, 158.3, 171.3.
3-( 하이드록시메틸 )-9- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(176)
Figure pct00186
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.51 (s, 3H), 3.27 (brs, 1H), 4.66 (s, 2H), 7.01 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 18.2, 44.1, 111.2, 117.9, 127.1, 135.7, 139.8, 153.9, 155.6, 158.2.
9- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카브알데히드 (177)
Figure pct00187
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.63 (s, 3H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.33 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.2, 110.9, 117.5, 126.7, 136.5, 139.5, 153.1, 155.6, 158.1, 188.5.
에틸 2- 하이드록시 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실레이트 (178)
Figure pct00188
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (t, J = 7.2 Hz 3H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.13 (ddd, J = 1.2, 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.86 (m, 1H), 9.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 13.64 (brs, 1H, NH); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.2, 62.3, 87.1, 115.3, 125.1, 128.7, 140.3, 148.4, 152.6, 155.5, 171.7.
2- 하이드록시 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실산 (179)
Figure pct00189
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.50 (s, 3H), 6.70 (dd, J = 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.37, (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.70 (brs, 1H), 14.31 (s, 1H).
에틸 4-옥소-2-( 페닐아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실레이트 (180)
Figure pct00190
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 3H), 7.65 - 7.68 (m, 3H), 8.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.39 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.4, 61.0, 85.5, 113.6, 122.5, 124.2, 124.5, 128.4, 128.6, 138.4, 139.0, 151.6, 155.9, 159.5, 169.6.
에틸 2-(3- 하이드록시페닐아미노 )-4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실레이트 (181)
Figure pct00191
1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.56 - 6.58 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 6.8, 7.2 Hz, 1H0, 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1h0, 7.12 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.22 (brs, 1H).
에틸 2-(2- 하이드록시페닐아미노 )-4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실레이트 (182)
Figure pct00192
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.45 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 7.2, 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.08 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 7.6, 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.6, 8.0 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 11.52 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 14.4, 61.3, 114.7, 120.1, 120.5, 122.9, 124.4, 127.0, 127.1, 129.0, 140.8, 149.3, 151.1, 158.6, 169.5.
에틸 2-(3- 니트로페닐아미노 )-4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실레이트 (183)
Figure pct00193
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.05 (ddd, J = 1.2, 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 8.4 Hz, 2H), 7.77 - 7.82 (m, 2H), 7.93 - 7.96 (m, 1H), 8.97 - 8.98 (m, 1H), 9.04 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 11.74 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 14.4, 61.3, 86.1 ,114.5, 116.9, 118.4, 124.7, 127.4, 128.6, 129.2, 139.8, 148.5, 151.5, 155.7, 159.5, 169.6.
에틸 4-옥소-2- 페녹시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실레이트 (184)
Figure pct00194
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.15 - 7.17 (m, 3H), 7.24 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.41 (m, 3H), 7.77 (ddd, J = 1.6, 6.8, 6.8 Hz, 1H), 9.10 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H); ); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.2, 61.3, 115.7, 121.8, 125.3, 128.5, 129.2, 128.7, 150.3, 152.5, 156.7, 164.1, 165.0.
에틸 2-(3- 플루오로페녹시 )-4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실레이트 (185)
Figure pct00195
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 6.91 - 6.98 m, 3H), 7.19 (ddd, J = 1.2, 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.82 (m, 1H), 9.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.2, 61.4, 94.6, 109.8, 110.0, 112.2, 112.4, 115.9, 117.5, 117.6, 125.3, 128.5, 129.8, 129.9, 139.9, 150.3, 153.3, 156.6, 161.6, 163.8, 164.0, 164.5.
에틸 4-옥소-2-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3-카복실레이트(186)
Figure pct00196
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz 2H), 7.21 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 - 7.52 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 9.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
메틸 2- 클로로 -9- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실레이트 (187)
Figure pct00197
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.56 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.1, 52.8, 108.0, 116.7, 126.1, 134.9, 138.3, 149.1, 155.1, 155.2, 164.2.
메틸 2-(3- 클로로페닐아미노 )-9- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실레이트 (188)
Figure pct00198
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.51 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.94 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.52 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.0, 52.1, 85.3, 113.7, 119.6, 121.9, 123.5, 126.4, 129.4, 133.2, 134.1, 138.4, 139.9, 151.0, 156.2, 158.6, 170.1.
메틸 2-(3- 클로로벤질아미노 )-9- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실레이트 (189)
Figure pct00199
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.35 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.77 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.20-7.24 (m, 3H), 7.34 (s, 3H), 7.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.69 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.8, 44.4, 51.8, 84.6, 112.6, 125.5, 126.4, 127.2, 127.7, 129.7, 132.7, 134.3 ,137.6, 141.1, 151.3, 156.4, 160.8, 170.1.
에틸 2- 하이드록시 -4-옥소-6,7,8,9- 테트라하이드로 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실레이트 (190)
Figure pct00200
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.82 - 1.93 (m, 4H), 2.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.4, 18.9, 21.9, 32.2, 43.0, 62.4, 90.9, 159.8, 165.1, 171.7, 173.5 .
에틸 4-옥소-2-( 토실옥시 )-6,7,8,9- 테트라하이드로 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실레이트 (191)
Figure pct00201
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.79 - 1.91 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.2, 18.8, 21.6, 21.9, 31.8, 43.6, 61.9, 104.2, 129.1, 129.7, 134.2, 145.8, 159.4, 160.8, 162.0, 162.2.
에틸 4-옥소-2-( 페닐아미노 )-6,7,8,9- 테트라하이드로 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실레이트 (192)
Figure pct00202
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.80 - 1.92 (m, 4H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 11.2 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.6, 19.2, 22.2, 32.2, 42.4, 61.0, 88.4, 122.9, 124.4, 128.8, 138.4, 160.5, 160.8, 162.2, 169.8 .
에틸 2-(3- 클로로페닐아미노 )-4-옥소-6,7,8,9- 테트라하이드로 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실레이트 (193)
Figure pct00203
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.76 - 1.88 (m, 4H), 2.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.29 (q, J 7.06 (dd, J = 7.2 Hz, 2H), J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.3, 18.6, 22.1, 32.1, 42.6, 61.1, 81.4, 111.2, 111.7, 113.0, 128.4, 140.4, 149.6, 158.7, 161.12, 163.2, 170.4
에틸 4-옥소-2-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 )-6,7,8,9- 테트라하이드로 -4H-피 리도[1,2-a]피리미 딘-3- 카복실레이트 (194)
Figure pct00204
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.88 - 1.97 (m, 4H), 2.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 11.2 (s, 1H);
에틸 2-(2- 하이드록시페닐아미노 )-4-옥소-6,7,8,9- 테트라하이드로 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실레이트 (195)
Figure pct00205
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.81 - 1.94 (m, 4H), 2.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 - 7.12 (m, 2H), 9.98 (s, 1H), 11.3 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.6, 18.8, 21.9, 31.6, 42.6, 61.3, 88.4, 120.2, 120.7, 124.5, 127.1, 127.2, 149.1, 159.4, 159.5, 163.0, 169.6 .
에틸 2-(3- 하이드록시페닐아미노 )-4-옥소-6,7,8,9- 테트라하이드로 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실레이트 (196)
Figure pct00206
1H NMR (400 MHz, CDCl3+MeOD- d 4 ) δ 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.71 - 1.81 (m, 4H), 2.72 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 2.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3 + MeOD- d 4 ) δ 14.2, 18.8, 21.9, 31.8, 42.4, 60.9, 79.8, 109.8, 111.6, 114.0, 129.4, 139.4, 149.7, 159.3, 160.2, 163.1, 169.6
에틸 2-(4- 하이드록시페닐아미노 )-4-옥소-6,7,8,9- 테트라하이드로 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복실레이트 (197)
Figure pct00207
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.67 - 1.80 (m, 4H), 2.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.29 (s, 1H), 10.7 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.9, 18.9, 21.9, 32.1, 42.3, 60.4, 87.2, 115.7, 125.0, 130.1, 154.9, 159.4, 160.6, 163.3, 169.6.
2-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐아미노 )-9- 메톡시 -N- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카복스아미드 (198)
Figure pct00208
mp = 218℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.97 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 4.41 (s, 3H), 6.89 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.44 (m, 1H), 8.46 - 8.51 (m, 2H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 12.98 (s, 1H);
(E)-2-(3- 클로로페닐아미노 )-3-(( 사이클로헥실이미노 ) 메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(199)
Figure pct00209
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 - 1.37 (m, 3H), 1.41 - 1.50 (m, 2H), 1.56 - 1.59 (m, 1H), 1.73 - 1.76 (m, 4H), 3.16 - 3.22 (m, 1H), 6.85 (ddd, J = 1.2, 6.8, 6.8 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 0.8, 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 0.8, 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.90 - 7.91 (m, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.85 (dd, J = 0.8, 1.2 Hz, 1H), 13.40 (brs, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 24.4, 25.6, 34.9, 68.4, 91.6, 113.4, 119.2, 121.2, 123.0, 124.7, 127.6, 129.5, 134.2, 137.6, 140.8, 150.6, 156.3, 157.0, 158.3.
(E)-2-(3- 클로로페닐아미노 )-3-((3- 클로로페닐이미노 ) 메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(200)
Figure pct00210
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.01 (dd, J = 0.8, 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 2.0, 4.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 0.8, 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.76 (m, 1H), 8.02 - 8.04 (m, 1H), 8.98 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H), 12.94 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 92.6, 114.0, 119.5, 119.8, 121.8, 123.9, 125.0, 125.7, 128.0, 129.7, 130.2, 134.4, 134.8, 138.7, 140.1, 151.3, 151.8, 157.0, 158.0, 158.9.
2-(3- 클로로페닐아미노 )-3-(( 사이클로펜틸아미노 ) 메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(201)
Figure pct00211
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54 - 1.57 (m, 2H), 1.74 - 1.83 (m, 4H), 2.05 - 2.08 (m, 2H), 3.23 - 3.24 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 6.93 - 6.98 (m, 2H), 7.11 - 7.15 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 1H), 7.74 - 7.75 (m, 1H), 8.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
2-(3- 클로로페닐아미노 )-3-(( 사이클로헥실아미노 ) 메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(202)
Figure pct00212
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 - 1.35 (m, 4H), 1.66 - 1.72 (m, 2H), 1.86 - 1.89 (m, 2H), 2.23 - 2.39 (m, 2H), 3.12 - 3.18 (m, 1H), 6.93 (ddd, J = 1.2, 6.8, 7.2 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 0.8, 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.57 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.85 (m, 1H), 8.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.77 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 24.6, 25.0, 41.2, 57.9, 88.9, 114.6, 119.2, 121.1, 122.8, 124.6, 127.3, 129.4, 133.7, 137.3, 140.8, 149.6, 157.2, 158.8.
2-(3- 클로로페닐아미노 )-3-(( 사이클로헵틸아미노 ) 메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(203)
Figure pct00213
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 - 1.59 (m, 6H), 1.72 - 1.81 (m, 4H), 2.18 - 2.23 (m, 2H), 3.07 - 3.12 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 6.82 (ddd, J = 1.2, 6.8, 6.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.49 (m, 2H), 7.78 - 7.80 (m, 1H), 8.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 10.00 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 23.8, 32.3, 41.5, 59.7, 89.7, 114.2, 118.7, 120.6, 122.4, 124.4, 127.2, 129.3, 133.7, 136.8, 140.9, 149.4, 157.2, 158.2.
2-(3- 클로로페닐아미노 )-3-(( 이소프로필아미노 ) 메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(204)
Figure pct00214
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 2.30 - 3.06 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 6.87 (dd, J = 6.4, 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 22.1, 41.7, 48.9, 91.5, 113.7, 118.2, 120.1, 122.2, 124.6, 127.5, 129.5, 134.1, 136.2, 141.2, 149.5, 157.4, 157.8.
2-(3- 클로로페닐아미노 )-3-(( 사이클로헥실아미노 ) 메틸 )-8-(4- 메틸피페라진 -1-일)-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(205)
Figure pct00215
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 - 1.34 (m, 3H), 1.71 - 1.91 (m, 3H), 1.92 - 2.04 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.23 - 2.36 (m, 6H), 3.04 - 3.10 (m, 5H), 4.01 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 6.55 (s, J = 8.0 hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.84 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.59 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 24.9, 25.3, 30.2, 41.2, 6.1, 46.3, 54.2, 58.4, 86.2, 98.9, 106.5, 119.3, 121.0, 122.3, 128.3, 129.5, 133.9, 141.9, 150.8, 154.8, 157.7, 158.9.
[반응식 9]
Figure pct00216

J1 의 합성에 대한 일반적인 과정
메탄올(0.5mL) 중의 알데히드(0.9mmol)의 용액에 NaBH4(1.35mmol)를 실온에서 가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(10mL)로 희석시키고, 염수(10ml)로 세척하였다. 유기 층을 MgS04로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 재결정화에 의해 정제하여 J1을 수득하였다.
J2 의 합성에 대한 일반적인 과정
THF(1.0mL) 중의 에스테르(0.06mmol)의 교반 용액에 LiAlH4(0.09mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, H20(0.1mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 여과 제거하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 J2를 수득하였다.
J3 의 합성에 대한 일반적인 과정
CH2Cl2(0.6mL) 중의 J1 또는 J2(0.19mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸아민(0.38mmol) 및 벤조일 클로라이드(0.28mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 CH2Cl2(10mL)로 희석시키고, 염수(10ml)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 2:1)로 정제하여 J3을 수득하였다.
3-( 하이드록시메틸 )-2-( 페닐아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(206)
Figure pct00217
1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 4.80 (s, 2H), 6.87 - 6.90 (m, 1H), 8.03 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 8.0 Hz, 2H), 7.53 - 7.58 (m, 3H), 8.36 (brs, 1H), 8.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 56.0, 94.80, 94.85, 113.8, 121.1, 121.2, 123.2, 123.3, 124.5, 127.5, 128.6, 136.4, 138.9, 139.0, 149.7, 157.1, 158.0, 158.1.
2-(3- 클로로페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-4H-피리도-[1,2-a]피리미딘-4-온(207)
Figure pct00218
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.95 (d, J =6.4 Hz, 2H), 6.93 (t, J =6.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J =4.4 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.63 (t, J =6.8 Hz, 1H), 7.81 (t, J =1.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.92 (d, J =7.2 Hz, 1H),
2-(3- 플루오로페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3-카브알데히드(208)
Figure pct00219
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.94 (s, 2H), 6.94 (t, J =6.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.63 (t, J =7.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J =9.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.93 (d, J =7.2 Hz, 1H).
3-( 하이드록시메틸 )-2-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 )-4H-피리도[1,2-a] 피리미딘-4-온(209)
Figure pct00220
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.99 (s, 2H), 6.99 (d, J =6.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J =7.6 Hz, 2H), 7.69 (brs, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.96 (d, J =7.6 Hz, 1H).
3-( 하이드록시메틸 )-2-(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(210)
Figure pct00221
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.95 (d, J =6.4 Hz, 2H), 6.84 (t, J =6.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J =6.8 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 3H), 7.59 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.87 (d, J =6.4 Hz, 1H),
메틸 3-(3-( 하이드록시메틸 )-4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -2- 일아미노 )벤조에이트(211)
Figure pct00222
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.92 (s, 3H), 4.99 (d, J =6.4 Hz, 2H), 6.96 (t, J =7.2Hz, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.63 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 8.25 (brs, 1H), 8.96 (d, J =7.6 Hz, 1H).
3-(3-( 하이드록시메틸 )-4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -2- 일아미노 )벤조산 (212)
Figure pct00223
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.73 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 7.19 (t, J =7.2Hz, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.45 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.86 (t, J =8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.89 (d, J =6.8 Hz, 1H).
2-(4- 클로로페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(213)
Figure pct00224
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.05 (d, J =7.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J =8.8Hz, 2H), 7.44 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J =6.8 Hz, 2H), 7.88 (t, J =8.8 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.88 (d, J =6.4 Hz, 1H).
2-(2- 클로로페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(214)
Figure pct00225
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.01 (d, J =5.6 Hz, 2H), 6.97-7.01 (m, 3H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.42 (t, J =8.8 Hz, 2H), 7.66 (t, J =7.2 Hz, 1H), 8.41 (t, J =5.2 Hz, 1H), 8.53(s, 1H), 8.99 (d, J =6.8 Hz, 1H).
3-( 하이드록시메틸 )-2-(3- 하이드록시페닐아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(215)
Figure pct00226
1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 4.81 (s, 2H), 6.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
3-( 하이드록시메틸 )-2-(4- 하이드록시페닐아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(216)
Figure pct00227
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.83 (s, 2H), 6.77 (dd, J = 2.0 , 8.8 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.67 (m, 2H), 7.67 - 7.73 (m, 1H), 8.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
3-( 하이드록시메틸 )-2-(2- 하이드록시페닐아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(217)
Figure pct00228
1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 3.71 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 6.88 (ddd, J = 1.6, 7.6, 8.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J = 1.6, 7.2, 8.0 Hz, 1H(, 7.05 (ddd, J = 1.2, 6.8, 6.8 Hz,. 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.73 (m, 2H), 8.91 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H).
2-(2,6- 디클로로페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(218)
Figure pct00229
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.03 (d, J =6.0 Hz, 2H), 6.96 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J =7.6 Hz, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.39 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.56 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.96 (d, J =7.2 Hz, 1H).
2-(3,5- 디클로로페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(219)
Figure pct00230
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.97 (d, J =6.0 Hz, 2H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.50 (t, J =6.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.71 (t, J =8.4 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.98 (d, J =7.2 Hz, 1H).
2-(3,5- 디플루오로페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(220)
Figure pct00231
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.99 (d, J =6.0 Hz, 2H), 6.52 (t, J =8.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J =5.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J =2.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.72 (t, J =7.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.99 (d, J =6.4 Hz, 1H).
2-(2,6- 디메틸페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(221)
Figure pct00232
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.23 (s, 6H), 5.02 (d, J =6.4 Hz, 2H), 6.92 (t, J =6.8 Hz 1H), 7.12 (s, 3H), 7.20 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.53 (t, J =6.8 Hz, 1H), 8.94 (d, J =6.4 Hz, 1H).
3-( 하이드록시메틸 )-2- 페녹시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(222)
Figure pct00233
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31 (brs, 1H), 4.86 (s, 2H), 7.03 - 7.09 (m, 3H), 7.13 - 7.18 (m, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 3H), 7.58 - 7.62 (m, 1H), 8.94 - 8.96 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 56.0, 99.7, 115.2, 121.7, 125.1, 125.3, 127.4, 129.3, 136.8, 149.2, 152.8, 159.6, 164.0.
2-(3- 플루오로페녹시 )-3-( 하이드록시메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(223)
Figure pct00234
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.62 (brs, 1H), 4.78 (s, 2H), 6.78 - 6.85 (m, 3H), 7.02 (ddd, J = 1.2, 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.23 (m, 1H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 -7.62 (m, 1H), 8.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 55.3, 99.7, 109.4, 109.6, 111.7, 111.9, 115.2, 117.2, 117.3, 125.0, 127.3, 129.7, 129.8, 137.0, 149.0, 153.5, 153.6, 159.4, 161.4, 163.6, 163.8.
2-(3- 클로로페녹시 )-3-( 하이드록시메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(224)
Figure pct00235
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.95 - 6.98 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.10 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.63 (m, 1H), 8.91 9dd, J = 0.4, 7.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 53.3, 55.4, 99.7, 115.3, 120.1, 122.2, 125.1, 127.4, 129.8, 134.3, 137.0, 153.2, 159.2, 163.6.
3-( 하이드록시메틸 )-2-( 페닐아미노 )-6,7,8,9- 테트라하이드로 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(225)
Figure pct00236
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.85 - 1.93 (m, 4H), 2.15 (s, 2H), 2.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 11.2 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.6, 19.2, 22.2, 32.2, 42.4, 88.4, 122.9, 124.4, 128.8, 138.4, 160.5, 160.8, 162.2.
2-(3- 클로로페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-6,7,8,9- 테트라하이드로 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(226)
Figure pct00237
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.23 - 1.34 (m, 2H), 1.38 - 1.51 (m, 4H), 2.35 - 2.41 (m, 2H), 3.98 - 4.05 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 7.17 - 7.22 (m, 2H), 7.31 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.1, 23.1, 31.4, 42.4, 59.2, 61.4, 65.7, 122.8, 123.9, 125.6, 131.6, 134.3, 139.4, 157.9, 164.3
3-( 하이드록시메틸 )-2-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 )-6,7,8,9- 테트라하이드로 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(227)
Figure pct00238
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.19 - 1.38 (m, 2H), 1.48 - 1.54 (m, 2H), 1.70 - 1.73 (m, 2H), 2.38 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.98 - 4.06 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.59 (m, 2H), 7.83 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) d14.3, 22.2, 30.5, 41.5, 58.4, 77.9, 119.8, 121.2, 127.0, 129.8, 130.1, (d, J = 26.8 CF3로 인해), 138.2, 146.1, 157.1, 163.6, 169.1.
3-( 하이드록시메틸 )-2-(2- 하이드록시페닐아미노 )-6,7,8,9- 테트라하이드로 -4H-피 리도[1,2-a]피리미 딘-4-온(228)
Figure pct00239
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.78 - 1.94 (m, 4H), 2.13 - 2.23 (m,, 2H), 2.61 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.98 - 4.05 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 6.81 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 - 7.12 (m, 2H), 10.11(s, 1H), 11.3 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.3, 21.4, 31.3, 42.1, 61.1, 87.7, 121.2, 126.4, 128.3, 128.6, 151.1, 161.3, 162.5, 163.7, 169.4 .
3-( 하이드록시메틸 )-2-(3- 하이드록시페닐아미노 )-6,7,8,9- 테트라하이드로 -4H-피 리도[1,2-a]피리미 딘-4-온(229)
Figure pct00240
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 - 1.61 (m, 4H), 1.62 - 1.77 (m, 2H), 2.72 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.95 (m, 2H), 4.17 (s,2H), 6.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 2.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.2, 21.8, 31.9, 42.4, 60.1, 79.8, 109.8, 111.6, 114.0, 129.4, 139.4,149.7, 159.3, 160.2, 163.1.
3-( 하이드록시메틸 )-2-(4- 하이드록시페닐아미노 )-6,7,8,9- 테트라하이드로 -4H-피 리도[1,2-a]피리미 딘-4-온(230)
Figure pct00241
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.21 - 1.45 (m, 4H), 1.63 - 1.71 (m, 2H), 2.34 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.98 - 4.05 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.9, 21.9, 32.1, 42.3, 60.4, 87.2, 115.7, 125.0, 130.1, 154.9, 159.4, 160.6, 163.3.
3-( 하이드록시메틸 )-9- 메틸 -2-( 페닐아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(231)
Figure pct00242
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40 (s, 3H), 2.97 (brs, 1H), 4.93 (s, 2H), 6.89 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
2-(3- 클로로페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(232)
Figure pct00243
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 3.06 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
2-((3- 클로로페닐 )( 메틸 )아미노)-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(233)
Figure pct00244
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.51 (s, 3H), 4.09 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.04 - 7.06 (m, 2H), 7.20 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
2-((3- 클로로페닐 )( 메틸 )아미노)-3-( 메톡시메틸 )-9- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(234)
Figure pct00245
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.49 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 6.91 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
3-( 하이드록시메틸 )-9- 메틸 -2-(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(235)
Figure pct00246
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40 (s, 3H), 3.15 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
3-( 하이드록시메틸 )-2-(3- 하이드록시페닐아미노 )-9- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(236)
Figure pct00247
1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 2.44 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.45 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1h), 6.84 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.0, 8.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.0, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, H = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.8 Hzm 1H), 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
3-( 하이드록시메틸 )-2-(4- 하이드록시페닐아미노 )-9- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(237)
Figure pct00248
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40 (s, 3H), 4.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.81 -6.84 (m, 3H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
2-(4-3급- 부틸페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(238)
Figure pct00249
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (s, 9H), 2.40 (s, 3H), 3.07 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.61 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.21 (br s, 1H), 8.69 (d, J = 7.2 Hz, H).
2-(3- 클로로벤질아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(239)
Figure pct00250
1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 2.31 (s, 3H), 3.02 (s, 1H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 5.6, 6.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.20 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 17.7, 44.2, 44.3, 55.8, 93.1, 93.2, 112.6, 125.4, 125.5, 126.9, 127.5, 129.5, 132.6, 134.0, 134.9, 141.7, 149.45, 149.47, 157.4, 159.10, 159.16.
3-( 하이드록시메틸 )-2-( 이소부틸아미노 )-9- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(240)
Figure pct00251
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.88 - 1.95 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 3.13 (brs, 1H), 3.32 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.08 (brs, 1H), 6.72 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.9, 20.5, 28.9, 48.6, 57.1, 92.5, 112.1, 126.0, 132.5, 134.6, 149.6, 157.1, 159.5.
2-( 디에틸아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(241)
Figure pct00252
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 2.35 (s, 3H), 3.41 (s, 1H), 3.63 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 4.44 (s, 2H), 6.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H) 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.9, 17.7, 44.0, 67.0, 92.2, 111.7, 125.8, 132.5, 134.4, 148.1, 160.7, 160.8.
2-( 사이클로헥실메틸아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(242)
Figure pct00253
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.95 - 0.98 (m, 2H), 1.18 - 1.23 (m, 3H), 1.58 - 1.79 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 3.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.85 (brs, 1H), 4.74 (m, 2H), 6.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.9, 26.2, 26.7, 31.3, 38.4, 47.5, 56.9, 92.8, 112.0, 126.0, 132.3, 134.5, 149.4, 156.9, 159.5.
3-( 하이드록시메틸 )-9- 메틸 -2- 모르폴리노 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(243)
Figure pct00254
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.01 (brs, 1H), 2.43 (s, 3H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.62 (s, 2H), 6.85 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.9, 49.7, 58.9, 67.1, 95.5, 113.3, 125.2, 133.4, 135.0, 148.2, 160.6, 161.7.
3-( 하이드록시메틸 )-9- 메틸 -2- 모르폴리노 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온 하이드로클로라이드 (244)
Figure pct00255
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 3.42 (s, 1H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.62 (s, 2H), 6.85 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.9, 49.7, 58.9, 67.1, 98.5, 113.3, 125.2, 133.4, 135.0, 148.2, 160.6, 161.7.
7- 브로모 -2-(3- 클로로페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(245)
Figure pct00256
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.78 (s, 2H), 5.37 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz 1H), 7.42 (dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 0.8 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47(s, 1H), 8.71 (s, 1H);
2-(3- 클로로페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-7- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(246)
Figure pct00257
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.86 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 0.8 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 1.2 Hz, 9.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 0.8 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.68 (m, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.69 (s, 1H)
2-(3- 클로로페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-8- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(247)
Figure pct00258
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.92 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 6.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 2.8 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) 54.8, 57.3, 93.8, 101.5, 109.3, 120.0, 120.9, 122.5, 129.5, 130.7, 133.4, 142.2, 151.9, 156.9, 157.8, 166.2.
8- 클로로 -2-(3- 클로로페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(248)
Figure pct00259
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.68 (s, 2H), 5.14 (brs, 1H), 7.03 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54, (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
2-(3- 클로로페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-8-( 메틸아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(249)
Figure pct00260
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.81 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 6.02 (s, 1H), 6.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.93 (s, 1H).
2-(3- 클로로페닐아미노 )-8-( 디에틸아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(250)
Figure pct00261
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 3.44 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 3.99 (s, 2H), 4.82 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2.1Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 12.7, 20.0, 44.7, 92.8, 97.1, 104.0, 118.9, 120.7, 121.9, 128.5, 129.5, 134.1, 142.8, 150.6, 151.9, 158.3, 159.2.
3-( 하이드록시메틸 )-8- 모르폴리노 -2-( 페닐아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(251)
Figure pct00262
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.43 (s, 4H), 3.67 (s, 4H), 4.59 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.05, (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 46.5, 55.1, 66.3, 91.5, 99.1, 105.4, 121.3, 122.6, 128.5, 129.1, 140.9, 151.4, 155.0, 156.7, 158.5.
2-(3- 플루오로페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-8- 모르폴리노 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(252)
Figure pct00263
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.46 (s, 4H), 3.68 (s, 4H), 4.59 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.06, (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.8, 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.52(s, 1H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 45.8, 54.2, 65.6, 91.3, 98.4, 105.0, 108.0 (d, J = 20 Hz, F로 인해), 116.0, 128.0, 129.8 (d, J = 10 Hz, F로 인해), 142.1 (d, J = 11 Hz, F로 인해), 150.6, 154.4, 156.1, 157.4, 161.0, 163.3.
2-(3- 클로로페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-8- 모르폴리노 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(253)
Figure pct00264
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.45 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 3.69 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 4.58 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.01 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.8, 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 45.4, 53.6, 65.7, 84.7, 98.6, 105.3, 117.8, 118.7, 119.8, 127.1, 130.2, 129.2, 141.8, 149.7, 153.0, 155.3, 157.4; LC-MS (ESI, m/z): 386 [M+H]+.
3-( 하이드록시메틸 )-8-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-( 페닐아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(254)
Figure pct00265
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.34 (s, 3H), 2.52 (t, J =5.2 Hz, 4H), 3.43 (t, J =5.2 Hz, 4H), 4.88 (s, 2H), 5.28 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.55 (d, J =8.0Hz, 1H), 7.05 (t, J =7.2Hz, 1H), 7.33 (t, J =7.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J =7.6 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.64 (d, J =8.0Hz, 1H).
2-(3- 클로로페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-8-(4- 메틸피페라진 -1-일)-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(255)
Figure pct00266
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.14 (s, 3H), 2.38 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.45 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.56 (s, 2H), 6.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.4 (s, 1H), 14.18 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 45.6, 51.6, 54.0, 55.0, 85.3, 98.3, 105.1, 117.7, 118.5, 121.0, 127.9, 130.3, 133.0, 142.1, 150.8, 154.1, 156.4, 157.8; LC-MS (ESI, m/z): 400 [M+H]+.
2-(3- 플루오로페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-8-(4- 메틸피페라진 -1-일)-4H-피리도[ 1,2-a]피리미딘 -4-온(256)
Figure pct00267
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.35 (s, 3H), 2.54 (t, J =4.4 Hz, 4H), 3.48 (t, J =4.8 Hz, 4H), 4.87 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.60 (d, J =8.4Hz, 1H), 6.73 (t, J =8.4Hz, 1H), 7.12 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.71 (d, J =8.0Hz, 1H).
2-(3- 클로로페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-8- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(257)
Figure pct00268
무색 고체, mp 235℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.42 (s, 3H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H).
2-(4- 클로로페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-8- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(258)
Figure pct00269
무색 고체, mp 227℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.42 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 6.85 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 4H), 7.87 (d, J = 6.8Hz, 2H), 8.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
2-(4- 플루오로페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-8- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(259)
Figure pct00270
무색 고체, mp 232℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.42(s, 3H), 4.12 (s, 2H), 6.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.85 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 8.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
2-(3,4- 디클로로페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-8- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(260)
Figure pct00271
무색 고체, mp 230℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.44 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.36 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.71(s, 1H).
2-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-8- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(261)
Figure pct00272
무색 고체, mp 225℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 8.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H).
9- 클로로 -2-(3- 클로로페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(262)
Figure pct00273
무색 고체, mp 230℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.95 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
2-(3- 클로로페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9-( 트리플루오로메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(263)
Figure pct00274
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 4.77 (s, 2H), 7.11 - 7.13 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.50 (m, 1H), 8.13 - 8.14 (m, 1H), 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.12 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H).
2-(3- 클로로페닐아미노 )-9- 플루오로 -3-( 하이드록시메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(264)
Figure pct00275
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 4.76 (s, 1H), 5.31 (brs, 1H), 7.11 - 7.13 (m, 1H), 7.18 -7.23 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.65 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 8.8 Hz, 1H), 8.12 - 8.13 (m, 1H), 8.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.96 (brs, 1H).
2-(4- 클로로페닐아미노 )-9- 플루오로 -3-( 하이드록시메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(265)
Figure pct00276
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 4.72 (s, 2H), 5.30 (brs, 1H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 7.41 - 7.44 (m, 2H), 7.79 - 7.82 (m, 2H), 7.84 - 7.86 (m, 1H), 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.92 (brs, 1H).
9- 플루오로 -2-(4- 플루오로페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(266)
Figure pct00277
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 4.75 (s, 2H), 5.25 (brs, 1H), 7.13 - 7.25 (m, 3H), 7.73 - 7.77 (m, 2H), 7.80 - 7.85 (m, 1H), 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.84 (brs, 1H).
2-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐아미노 )-9- 플루오로 -3-( 하이드록시메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(267)
Figure pct00278
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 4.74 (s, 2H), 5.24 (brs, 1H), 7.18 - 7.22 (m, 1H), 7.39 - 7.44 (m, 1H), 7.65 - 7.69 (m, 1H), 7.83 - 7.87 (m, 1H), 8.20 - 8.22 (m, 1H), 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.91 (brs, 1H).
2-(3,4- 디플루오로페닐아미노 )-9- 플루오로 -3-( 하이드록시메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(268)
Figure pct00279
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 4.75 (s, 2H), 5.26 (brs, 1H), 7.17 - 7.22 (m, 1H), 7.39 - 7.49 (m, 1H), 7.84 - 7.88 (m, 1H), 8.08 - 8.14 (m, 1H), 8.73 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 8.93 (brs, 1H).
2-(3,4- 디클로로페닐아미노 )-9- 플루오로 -3-( 하이드록시메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(269)
Figure pct00280
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 4.75 (s, 2H), 5.27 (brs, 1H), 7.19- 7.23 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.7 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.89 (m, 1H), 8.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.00 (brs, 1H).
2-(1H-인돌-5- 일아미노 )-9- 플루오로 -3-( 하이드록시메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(270)
Figure pct00281
m.p= 184 - 185℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.70 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.18 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.00 - 7.04 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 8 Hz, J = 8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.64 (d, J = 6 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) 55.2, 94.6 ,101.7 (d, J = 5.2 Hz, F로 인해), 111.6, 112.1 (d, J = 7.4 Hz, F로 인해), 113.7, 118.0, 119.8 (d, J = 17.1 Hz, F로 인해), 124.2 (d, J = 4.4 Hz, F로 인해), 126.5, 128.2, 131.9, 133.5, 151.6, 154.1, 156.3, 157.6.
3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -2-( 페닐아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(271)
Figure pct00282
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.93 (s, 3H), 4.71 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.29 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.97 - 7.01 (m, 1H), 7.06 - 7.10 (m, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 3H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H).
3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -2-( 페닐아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-티온(272)
Figure pct00283
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.98 (s, 3H), 4.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 26.9, 57.1, 94.2, 111.8, 112.7, 119.9, 121.1, 123.3, 128.9, 139.8, 143.7, 151.3, 155.6, 158.6.
2-(3- 클로로페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(273)
Figure pct00284
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.94 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.2 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.29 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H).
2-(4- 클로로페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(274)
Figure pct00285
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.90 (s, 3H), 4.65 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.19 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H).
2-(4- 플루오로페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(275)
Figure pct00286
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.91 (s, 3H), 4.69 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.19 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.86 (m, 1H), 8.45 (dd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H).
3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -2-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(276)
Figure pct00287
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.96 (s, 3H), 4.67 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.20 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 7.2 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.95 (dd, J = 8.8 Hz, J = 8.8 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H).
3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -2-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(277)
Figure pct00288
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.97 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 7.14, (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H).
2-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(278)
Figure pct00289
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.95 (s, 3H), 4.69 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.16 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 0.8 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.2 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 1H), 8.46 (dd, J = 0.8 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 2.8 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H).
2-(3,4- 디플루오로페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(279)
Figure pct00290
m.p= 231℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.92 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 5.17 (brs, 1H), 7.07 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 2H), 7.39 - 7.41 (m, 1H), 8.34 - 8.40 (m, 1H), 8.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 54.1, 56.8, 95.2, 109.1, 113.4, 116.0 (d, J = 3.8 Hz, F로 인해), 116.8, 118.7, 137.5 (d, J = 9.7 Hz, F로 인해), 143.2 (d, J = 11.9 Hz, F로 인해), 145.6, 147.5 (d, J = 13.4 Hz, F로 인해), 149.9 (d, J = 13.4 Hz, F로 인해), 150.6, 155.5.
2-(3- 클로로 -4- 하이드록시페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(280)
Figure pct00291
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.93 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.79 (s, 1H).
2-(3,4- 디클로로페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(281)
Figure pct00292
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.93 (s, 3H), 4.66 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H).
3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -2-(4- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 )-4H-피 리도[1,2-a]피리미 딘-4-온(282)
Figure pct00293
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.49 (t, J = 2.0 Hz, 3H CF3로 인해), 3.93 (s, 3H), 4.70 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.19 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 1.2 Hz, 6.8 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
2-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(283)
Figure pct00294
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.92 (s, 3H), 4.68 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.12 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.42 (m, 1H), 7.86 - 7.88 (m, 1H), 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.99 - 9.00 (m, 1H).
2-(2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -5- 일아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(284)
Figure pct00295
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.97 - 2.05 (m, 2H), 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.26 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 0.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H).
2-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5- 일아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(285)
Figure pct00296
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.91 (s, 3H), 4.68 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.21 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 - 7.07 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H).
2-(2,3- 디하이드로벤조[b][1,4]디옥신 -6- 일아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(286)
Figure pct00297
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.92 (s, 3H), 4.19 - 4.24 (m, 4H), 4.67 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.19 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 2.0 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H).
3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -2-(1- 메틸 -1H-인돌-5- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(287)
Figure pct00298
m.p= 195-197℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.82 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.77 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.28 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.30 (m, 1H), 7.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 8.62 (br s, 1H).
3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -2-(1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -5- 일아미노 )-4H-피 리도[1,2-a]피리미 딘-4-온(288)
Figure pct00299
m.p= 186℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.87 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.31 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 8.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 8.73 (br s, 1H).
3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -2-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -5- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(289)
Figure pct00300
m.p= 205℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.40 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.78 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.28 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.32 (1H, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.07(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 8.75 (br s, 1H).
9-( 디플루오로메톡시 )-2-(4- 플루오로페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(290)
Figure pct00301
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.67 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.14 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.07 - 7.11 (m, 3H), 7.17 (t, J = 74 Hz F2로 인해, 1H), 7.63 - 7.69 (m, 3H), 8.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H).
2-(4- 클로로페닐아미노 )-9-( 디플루오로메톡시 )-3-( 하이드록시메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(291)
Figure pct00302
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.23 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 74 Hz, 1H, F2로 인해), 7.30 - 7.33 (m, 2H), 7.72 - 7.75 (m, 3H), 8.75 (dd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H);
9-( 디플루오로메톡시 )-2-(3,4- 디플루오로페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-4H-피 리도[1,2-a]피리미 딘-4-온(292)
Figure pct00303
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.70 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.22 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 7.2 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 74 Hz, F2로 인해, 1H), 7.33 - 7.38 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 7.6 Hz, 12.8 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 370[M+H]+.
2-(3,4- 디클로로페닐아미노 )-9-( 디플루오로메톡시 )-3-( 하이드록시메틸 )-4H-피리도[ 1,2-a]피리미딘 -4-온(293)
Figure pct00304
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.68 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 74 Hz, F2로 인해, 1H), 7.47 - 7.57 (m, 2H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 1.6 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H).
2-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐아미노 )-9-( 디플루오로메톡시 )-3-( 하이드록시메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(294)
Figure pct00305
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.68 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.18 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 74 Hz, 1H, F2로 인해), 7.32 (dd, J = 9.2 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.54 (m, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 2.8 Hz, 6.8 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H).
2-(1H-인돌-5- 일아미노 )-9-( 디플루오로메톡시 )-3-( 하이드록시메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(295)
Figure pct00306
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.72 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.23 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 7.05 - 7.09 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 8.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 74.4 Hz, 1H F2로 인해), 7.31 - 7.33 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H).
2-(3- 클로로페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-6,8-디메틸-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(296)
Figure pct00307
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.32 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 9.60 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 330 [M+H]+.
7,9- 디클로로 -2-(3- 클로로페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(297)
Figure pct00308
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.65 (s, 2H), 5.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
2-(3- 클로로페닐아미노 )-7,9- 디플루오로 -3-( 하이드록시메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(298)
Figure pct00309
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.69 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.31 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.18 - 8.23 (m, 1H), 8.68 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H).
(4-옥소-2-( 페닐아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3-일) 메틸 벤조에이트 (299)
Figure pct00310
m.p= 178 - 179℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 5.66 (s, 2H), 6.96 (ddd, J = 1.2, 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.06 - 7.10 (m, 1H), 7.33 - 7.44 (m, 5H), 7.53 - 7.56 (m, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 8.12 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 9.14 (brs, 1H).
(4-옥소-2-( 페닐아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3-일) 메틸 아세테이트 (300)
Figure pct00311
m.p= 160 - 161℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.13 (s, 3H), 6.92 (dd, J = 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.04 - 7.08 (m, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 3H), 7.59 - 7.66 (m, 3H), 8.91 (brs, 1H), 8.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
(4-옥소-2-( 페닐아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3-일) 메틸 이소부티레이트 (301)
Figure pct00312
m.p= 161 - 163℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 2.62 - 2.65 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.04 - 7.08 (m, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 3H), 7.60 - 7.67 (m, 3H), 8.95 (brs, 1H), 8.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
(9- 메톡시 -4-옥소-2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3-일) 메틸 아세테이트 (302)
Figure pct00313
황색 고체 (79%); mp = 181.0 - 183.3℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.16 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.41 (s, 2H), 6.90 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 8.03 - 8.09 (m, 2H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 1.2, 4.4 Hz, 1H), 9.32 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 21.3, 57.0, 59.0, 92.5, 112.5, 113.0, 115.5, 119.8, 121.4, 124.7, 129.2, 129.9, 135.7, 138.1, 145.0, 145.3, 148.7, 151.4, 156.7, 159.2, 174.6; LCMS (전기분무) m/z 391 (M+H)+.
(9- 메톡시 -4-옥소-2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3-일) 메틸 벤조에이트 (303)
Figure pct00314
담황색 고체 (44%); mp = 218.8 - 221.0℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 4.00 (s, 3H), 5.64 (s, 2H), 6.91 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.42 (m, 3H), 7.50 - 7.54 (m, 1H), 8.01 - 8.12 (m, 5H), 8.59 (dd, J = 1.2 , 7.2 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H); LCMS (전기분무) m/z 453 (M+H)+.
(9- 메톡시 -4-옥소-2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3-일) 메틸 피발레이트 (304)
Figure pct00315
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (s, 9H), 4.06 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 6.93 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 4.4, 8.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 8.8 Hz, 1H), 8.65 - 8.67 (m, 2H), 8.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.31 (s, 1H); LCMS (전기분무) m/z 433 (M+H)+.
(9- 메톡시 -4-옥소-2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3-일) 메틸 2- 메틸벤조에이트 (305)
Figure pct00316
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.65 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 5.69 (s, 2H), 6.92 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.27 (m, 2H), 7.36 - 7.41 (m, 2H), 8.02 - 8.14 (m, 4H), 8.66 - 8.69 (m, 2H), 8.80 (brs, 1H), 9.60 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 22.1, 57.0, 59.0, 92.8, 112.6, 113.0, 115.6, 120.0, 121.5, 125.0, 126.0, 129.0, 129.3, 129.7, 131.4, 131.9, 132.7, 136.0, 138.4, 140.8, 145.1, 148.5, 151.5, 156.9, 159.2, 170.7; LCMS (전기분무) m/z 467 (M+H)+.
9- 메톡시 -4-옥소-2-(4-(4- 페닐피페라진 -1-일) 벤질아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카브알데히드 (306)
Figure pct00317
담황색 고체 (90%); mp = 168.1 - 169.3℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.28 - 3.38 (m, 8H), 3.99 (s, 3H), 4.80 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.82 - 6.90 (m, 2H), 6.93 - 7.02 (m, 5H), 7.27 - 7.34 (m, 4H), 8.51 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 9.95 (brs, 1H), 10.28 (s, 1H); LCMS (전기분무) m/z 469 (M+H)+.
3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -2-(4-(4- 페닐피페라진 -1-일) 벤질아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(307)
Figure pct00318
백색 고체 (60%); mp = 134.8 - 136.0℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.00 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.75 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.98 (brt, J = 5.6 Hz, 1H), 6.81 - 6.99 (m, 7H), 7.27 - 7.34 (m, 4H), 8.57 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H).
2-(4-(4-(4- 플루오로페닐 )피페라진-1-일) 벤질아미노 )-9- 메톡시 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카브알데히드 (308)
Figure pct00319
담황색 고체 (80%); mp = 236.7 - 237.1℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.19 - 3.21 (m, 4H), 3.24 - 3.26 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.95 - 7.09 (m, 7H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 9.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 10.07 (s, 1H).
2-(4-(4-(4- 플루오로페닐 )피페라진-1-일) 벤질아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9-메톡시-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(309)
Figure pct00320
담황색 고체 (88%); mp = 136.1 - 137.8℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.22 - 3.24 (m, 4H), 3.29 - 3.32 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.77 (brs, 2H), 6.19 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.87 - 6.99 (m, 7H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 44.8, 49.6, 50.5, 56.8, 56.9, 93.3, 111.7, 115.6, 115.8, 116.6, 118.3, 118.4, 120.0, 129.1, 130.6, 144.7, 148.0, 150.6, 150.8, 156.3, 157.0, 158.7, 159.2.
2-(4- 클로로벤질아미노 )-9- 메톡시 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카브알데히드 (310)
Figure pct00321
담황색 고체 (90%); mp = 189.0 - 190.6℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.98 (s, 3H), 4.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.85 (dd, J =7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.52 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 10.02 (brs, 1H), 10.28 (s, 1H).
2-(4- 클로로벤질아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(311)
Figure pct00322
백색 고체 (40%); mp = 198.8 - 200.0℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.89 (s, 3H), 4.54 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.77 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.27 (brt, J = 6.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.40 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H); LCMS (전기분무) m/z 346 (M+H)+.
2-(4-(4-(4- 플루오로페닐 )피페라진-1-일) 페닐아미노 )-9- 메톡시 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카브알데히드 (312)
Figure pct00323
진오렌지색 고체 (91%); mp = 277.8 - 278.5℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.28 - 3.34 (m, 8H), 4.00 (s, 3H), 6.88 - 7.05 (m, 8H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.55 (dd, J = 1.2, 6.4 Hz, 1H), 10.32 (s, 1H), 11.69 (s, 1H).
2-(4-(4-(4- 플루오로페닐 )피페라진-1-일) 페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9-메톡시-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(313)
Figure pct00324
담황색 고체 (84%); mp = >335℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (brs, 8H), 3.93 (s, 3H), 4.69 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.19 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.97 - 7.10 (m, 7H), 7.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.46 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H), 8.50 (brs, 1H); LCMS (전기분무) m/z 476 (M+H)+.
2-(3-(4-(4- 플루오로페닐 )피페라진-1-일) 페닐아미노 )-9- 메톡시 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카브알데히드 (314)
Figure pct00325
황색 고체 (91%); mp = 227.5 - 228.3℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.30 (brs, 4H), 3.46 (brs, 4H), 3.99 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 6.93 - 7.13 (m, 6H), 7.24 - 7.28 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.33 (s, 1H), 11.77 (s, 1H); LCMS (전기분무) m/z 474 (M+H)+.
2-(3-(4-(4- 플루오로페닐 )피페라진-1-일) 페닐아미노 )-3-( 하이드록시메틸 )-9-메톡시-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(315)
Figure pct00326
황색 고체 (56%); mp = 201.1 - 201.7℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.27 - 3.36 (m, 8H), 3.95 (s, 3H), 4.72 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.34 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.03 - 7.17 (m, 6H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H); LCMS (전기분무) m/z 476 (M+H)+.
(9- 메톡시 -4-옥소-2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3-일) 메틸 메틸 카보네이트 (316)
Figure pct00327
백색 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.49 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.88 (s, 2H), 6.96 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 4.4 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 1.6 Hz, 6.8 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 1.6 Hz, 4.4 Hz, 1H); LCMS (전기분무) m/z (M+H)+ 407.
3-( 하이드록시메틸 )-9- 메톡시 -2-((4-(4-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 )피페리딘-1-일)벤질)아미노)-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(317)
Figure pct00328
백색 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.90 - 1.96 (m, 2H), 2.07 - 2.12 (m, 2H), 3.06 - 3,12 (m, 2H), 3.46 - 3.51 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.41 - 4.45 (m, 1H), 4.73 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 5.59 (brs, 1H), 6.80 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.93 (m, 5H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H); LCMS (전기분무) m/z (M+H)+ 571.
9- 메톡시 -4-옥소-2-((4-(4-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 )피페리딘-1-일)벤질)아미노)-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카브알데히드 (318)
Figure pct00329
백색 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.93 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.45 - 3.50 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.43 (m, 1H), 4.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.93 (m, 4H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.52 (dd, J = 1.2 Hz, 6.8 Hz, 1H), 9.93 (brs, 1H), 10.27 (s, 1H) ; LCMS (전기분무) m/z (M+H)+ 569.
[반응식 10]
Figure pct00330

DMF(1.5mL) 중의 3-브로모-9-메톡시-2-(퀴놀린-6-일아미노)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(0.25mmol), Pd(PPh3)4(0.050mmol) 및 2-(트리부틸스탄닐)티아졸(0.38mmol)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 농축시키고, 생성된 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 포화 Na2C03(aq.)로 세척하였다. 유기 층을 염수로 다시 세척하고, MgS04로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(MC:MeOH - 50:1) 및 prep-HPLC(MC:MeOH = 50:1)로 정제하여 표적 화합물 I을 수득하였다.
DME/H20(3:1, v/v, 1.3mL) 중의 3-브로모-9-메톡시-2-(퀴놀린-6-일아미노)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(0.25mmol)의 용액에 2-푸릴보론산(0.30mmol), PdCl2(dppf)(7.56umol) 및 Na2C03(0.50mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 완료 후, 생성된 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 포화 Na2C03(aq.)로 세척하였다. 유기 층을 MgS04로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(MC:MeOH = 50:1) 및 prep-HPLC(MC:MeOH = 50:1)로 정제하여 표적 화합물 2를 수득하였다.
CuI(6.30 umol), K2C03(0.25mmol) 및 옥사졸리디논(0.13mmol)을 N2로 충전된 반응 플라스크에 넣은 다음 3-브로모-9-메톡시-2-(퀴놀린-6-일아미노)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(0.25mmol) 및 (+/-)-트랜스-사이클로헥산디아민(0.013mmol)의 용액을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하고, 생성된 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 포화 Na2C03(aq.)로 세척하였다. 유기 층을 MgS04로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(MC:MeOH = 50:1 내지 30:1) 및 prep-HPLC(MC:MeOH = 30:1)로 정제하여 표적 화합물 2I을 수득하였다.
9- 메톡시 -2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-3-(티아졸-2-일)-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(319)
Figure pct00331
황색 고체 (31%); mp = 237.1 - 238.2℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.10 (s, 3H), 6.98 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.06 - 8.11 (m, 2H), 8.13 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 13.5 (s, 1H); LCMS (전기분무) m/z 402 (M+H)+.
3-(푸란-2-일)-9- 메톡시 -2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(320)
Figure pct00332
진황색 고체 (41%); mp = 199.1 - 200.8℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.07 (s, 3H), 6.66 (dd, J = 1.6, 3.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.97 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 1H)8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 57.0, 90.3, 110.8, 111.5, 112.3, 113.1, 116.4, 119.6, 121.6, 125.3, 129.3, 129.9, 135.8, 137.8, 140.1, 142.6, 145.4, 148.9, 149.0, 151.4, 152.9, 155.4.
3-(9- 메톡시 -4-옥소-2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3-일)옥사졸리딘-2-온(321)
Figure pct00333
백색 고체 (62%); mp = 276.9 - 277.8℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 3.93 (s, 3H), 3.96 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.24 - 8.26 (m, 2H), 8.72 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.87 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H); LCMS (전기분무) m/z 404 (M+H)+.
[반응식 11]
Figure pct00334

2-클로로-9-메톡시-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(2.23mmol), 6-아미노퀴놀린(0.011mol) 및 에틸렌 글리콜(12mL)의 혼합물을 160℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 수회 추출하였다. 유기 층을 MgS04로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 고체를 섬광 컬럼 크로마토그래피(MC:MeOH = 30:1)로 정제한 다음 생성된 잔류물을 MC로 용해시켰다. 이때, 생성된 백색 고체를 여과하고, 건조시켜 표적 화합물 I을 수득하였다.
화합물 1(0.53mmol)을 아세트산 무수물(3mL)에 현탁시키고, 혼합물을 1시간 동안 130℃에서 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 수회 추출하였다. 조 잔류물을 MeOH로 용해시키고, 불용성 고체를 여과하고, 진공에서 건조시켜 표적 화합물 2를 수득하였다.
POCl3(0.67mmol)를 N2 하에 빙욕을 갖는 반응 플라스크에 담긴 DMF(2mL)에 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 DMF(1mL) 중의 화합물 I1(0.44mmol)의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 얼음에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 이때, 생성된 고체를 여과하고, 진공에서 건조시켜 표적 화합물 2I을 수득하였다.
9- 메톡시 -2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(322)
Figure pct00335
갈색 고체; mp = 259.3 - 262.1℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.02 (s, 3H), 6.14 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.41 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 1.2, 4.0 Hz, 1H); LCMS (전기분무) m/z 319 (M+H)+.
N -(9- 메톡시 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -2-일)- N -(퀴놀린-6-일) 아세트아미드 (323)
Figure pct00336
백색 고체 (83%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.45 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.27 (s, 1H), 7.04 - 7.10 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 1H), 8.94 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 1H).
10- 메톡시 -1-(퀴놀린-6-일)-1H- 디피리도[1,2-a:2',3'-d]피리미딘 -2,5- 디온 (324)
Figure pct00337
백색 고체 (45%); mp = 313.0 - 315.0℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.58 (s, 3H), 6.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.01 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H).
[반응식 12]
Figure pct00338

질산(0.4mL) 및 H2S04(0.3mL)의 혼합물을 -10℃에서 H2S04(2mL) 중의 2-하이드록시-9-메톡시-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(1.56mmol)의 용액에 가하고, 생성된 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 표적 화합물 1(황색 고체, 54%)을 수득하였다.
화합물 1(0.42mmol) 및 POCl3(2mL)의 혼합물을 120℃에서 교반하였다. 밤새 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 출발 물질과 목적하는 생성물과의 혼합물인 생성된 고체를 여과한 다음 조 혼합물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(MC:MeOH = 50:1)로 정제하여 표적 화합물 I1(황색 고체, 45%)를 수득하였다.
THF(1mL) 중의 화합물 I1(0.18mmol)의 교반 현탁액에 6-아미노퀴놀린(0.26mmol) 및 TEA(0.53mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 잔류물을 MeOH로 용해시켰다. 이때, 생성된 고체를 여과하고 건조시켜 표적 화합물 2I을 수득하였다.
EtOH(1mL) 중의 화합물 21(0.083mmol)의 교반 현탁액에 주석(30mg) 및 몇 방울의 HCl(농축)을 가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 조 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(MC:MeOH = 20:1)로 정제하여 표적 화합물 IV를 수득하였다.
MC(1mL) 중의 화합물 IV(0.11mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(0.17mmol) 및 TEA(0.33mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(MC:MeOH = 30:1 내지 20:1)로 정제하여 표적 화합물 V를 수득하였다.
MC(1mL) 중의 화합물 IV(0.090mmol)의 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 무수물(0.099mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응물을 H20로 켄칭시키고, 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 생성된 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(MC:MeOH = 30:1)로 정제하여 표적 화합물 VI을 수득하였다.
1,4-디옥산(1mL) 중의 화합물 IV(0.015mmol) 및 트리포스겐(0.017mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(MC:MeOH = 30:1)로 정제하여 표적 화합물 V2을 수득하였다.
9- 메톡시 -3-니트로-2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(325)
Figure pct00339
황색 고체 (72%); mp = 278.1 - 279.7℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.02 (s, 3H), 7.23 (dd, J = 4.0, 7.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.55 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.83 - 8.86 (m, 2H), 10.9 (s, 1H); LCMS (전기분무) m/z 364 (M+H)+.
3-니트로-2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(326)
Figure pct00340
진황색 고체 (74%); mp = 288 - 289℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.56 (m, 2H), 8.03 - 8.09 (m, 3H), 8.38 - 8.43 (m, 2H), 8.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.920 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 10.85 (brs, 1H); LCMS (전기분무) m/z 334 (M+H)+.
3-아미노-9- 메톡시 -2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(327)
Figure pct00341
황색 고체 (72%); mp = > 236.6℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.03 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 7.05 - 7.07 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 8.61 (brs, 1H), 8.71 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 56.6, 107.5, 110.4, 113.0, 113.2, 117.4, 121.6, 124.1, 128.7, 128.9, 134.8, 134.9, 139.2, 141.4, 144.0, 147.8, 150.8, 151.6; LCMS (전기분무) m/z 334 (M+H)+.
N -(9- 메톡시 -4-옥소-2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3-일)아세트아미드(328)
Figure pct00342
황색 고체 (29%); mp = 254.9 - 255.9℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.10 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 7.16 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 3.6, 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.40 - 8.42 (m, 1H), 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.85 - 8.86 (m, 2H), 8.89 (brs, 1H), 9.07 (brs, 1H); LCMS (전기분무) m/z 376 (M+H)+.
2,2,2- 트리플루오로 - N -(9- 메톡시 -4-옥소-2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3-일) 아세트아미드 (329)
Figure pct00343
백색 고체 (29%); mp = > 310℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 4.00 (s, 3H), 6.96 - 7.03 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 1H); LCMS (전기분무) m/z 430 (M+H)+.
5- 메톡시 -3-(퀴놀린-6-일)피리도[1,2-a] 푸린 -2,10(1H,3H)- 디온 (330)
Figure pct00344
담황색 고체 (71%); mp = > 350℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 3.93 (s, 3H), 6.98 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 4.0, 8.4 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.24 - 8.32 (m, 3H), 8.71 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H); LCMS (전기분무) m/z 360 (M+H)+.
3-(퀴놀린-6-일)피리도[1,2-a] 푸린 -2,10(1H,3H)- 디온 (331)
Figure pct00345
갈색 고체 (41%); mp = > 350℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 - 7.35 (m, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 2H), 7.82 - 7.86 (m, 1H), 8.02 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H); LCMS (전기분무) m/z 330 (M+H)+.
1- 메틸 -3-(퀴놀린-6-일)피리도[1,2-a] 푸린 -2,10(1H,3H)- 디온 (332)
Figure pct00346
백색 고체 (71%); mp = 276.1 - 276.7℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.88 (s, 3H), 7.15 - 7.19 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.70 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.24 - 8.31 (m, 3H), 8.98 (s, 1H), 9.15 - 9.18 (m, 1H); LCMS (전기분무) m/z 344 (M+H)+.
[반응식 13]
Figure pct00347

3-벤질-10- 메톡시 -1-(퀴놀린-6-일)-3,4- 디하이드로 -1H-피리도[1,2-a] 피리미도 [ 4,5-d]피리미딘 -2,5- 디온 ( 333 )
Figure pct00348
백색 고체 (24%); mp = 282.9 - 284.5℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.59 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.14 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.43 (m, 5H), 7.56 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.95 (dd, J = 1.2, 4.0 Hz, 1H); LCMS (전기분무) m/z 464 (M+H)+.
10- 메톡시 -1-(퀴놀린-6-일)-3,4- 디하이드로 -1H- 피리도[1,2-a]피리미도 [4,5-d]피리미딘-2,5- 디온 (334)
Figure pct00349
담황색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.59 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 7.15 (dd, J = 7.2, 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 4.4, 8.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 4.0 Hz, 1H); LCMS (전기분무) m/z 374 (M+H)+.
[반응식 14]
Figure pct00350

MC(500uL) 중의 화합물 IV(0.036mmol) 및 NaHC03(0.11mmol)의 현탁액에 빙욕하에 2-클로로아세틸 클로라이드(0.039mmol)를 가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 DMF로 용해시킨 다음 K2C03(0.050g, 0.36mmol)를 반응 플라스크에 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 80℃로 가열하고, 용매를 감압하에 제거하고, 조 잔류물을 MeOH로 용해시켰다. 불용성 고체를 여과하고, 건조시켜 표적 화합물을 수득하였다.
6- 메톡시 -4-(퀴놀린-6-일)-3,4- 디하이드로 -1H- 피리도[2,1-b]프테리딘 -2,11-디온(335)
Figure pct00351
담황색 고체(45%); mp = 315.3-317.3℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 3.76 (s, 3H), 4.56 (s,2H), 6.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H); LCMS (전기분무) m/z 374 (M+H)+.
[반응식 15]
Figure pct00352

THF(5mL) 중의 2-클로로-9-메톡시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카브알데히드(2.10mmol) 및 12(2.30mmol)의 교반 현탁액에 암모니아, 물(10mL). 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 불용성 고체를 여과하고, H20 및 MeOH로 세척하였다. 생성된 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(MC:MeOH = 50:1)로 정제하여 표적 화합물 1(담황색 고체, 53%)을 수득하였다.
DMF(2mL) 중의 화합물 1(0.21mmol)의 용액에 6-아미노퀴놀린(0.23mmol) 및 TEA(0.32mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2일간 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 잔류물을 MeOH로 용해시켰다. 이때, 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 표적 화합물 2를 수득하였다.
9- 메톡시 -4-옥소-2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카보니트릴 (336)
Figure pct00353
담갈색 고체 (45%); mp = 273 - 274℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.97 (s, 3H), 7.22 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.53 (m, 2H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 1.2, 4.4 Hz, 1H), 9.90 (s, 1H); LCMS (전기분무) m/z 344 (M+H)+.
[반응식 16]
Figure pct00354

톨루엔(8mL) 중의 9-메톡시-4-옥소-2-(페닐아미노)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카브알데히드(0.68mmol)의 교반 용액에 로슨스 시약(0.81mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 환류 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(MC:MeOH = 100:1)로 정제하여 표적 화합물 1(오렌지색 고체, 37%)을 수득하였다.
MeOH(2mL) 중의 화합물 1(0.23mmol)의 교반 용액에 수소화붕소나트륨(0.34mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 H20로 켄칭시키고, 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 불용성 고체를 수성 조건하에서 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 조 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(MC:MeOH = 50:1)로 정제하여 표적 화합물 I1(담황색 고체, 51%)를 수득하였다.
MeOH와 THF의 혼합물(3:1 비, v/v) 중의 화합물 I1(0.064mmol) 및 염화니켈 육수화물(0.12mmol)의 교반 용액에 빙욕하에 수소화붕소나트륨(0.79mmol)을 가하였다. 반응 온도를 실온으로 되도록 하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응물을 H20로 켄칭시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 검은색 잔류물을 MeOH로 용해시키고, 불용성 고체를 셀라이트를 사용하여 여과 제거하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 조 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(MC:MeOH = 50:1)로 정제하여 표적 화합물 21(담황색 고체)을 수득하였다.
9- 메톡시 -4-옥소-2-( 페닐아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카보티알데히드 (337)
Figure pct00355
오렌지색 고체 (37%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.02 (s, 3H), 6.90 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.19 (m, 1H), 7.37 - 7.41 (m, 2H), 7.94 - 7.96 (m, 2H), 8.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 13.85 (s, 1H); LCMS (전기분무) m/z 312 (M+H)+, 344 (M + Na)+.
3-( 머캅토메틸 )-9- 메톡시 -2-( 페닐아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(338)
Figure pct00356
담황색 고체 (51%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.97 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 6.74 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.07 - 7.10 (m, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.82 - 7.84 (m, 2H), 8.46 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H); LCMS (전기분무) m/z 314 (M+H)+.
9- 메톡시 -3- 메틸 -2-( 페닐아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(339)
Figure pct00357
담황색 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.21 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.49 (s, 1H), 6.85 - 6.90 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.35 (m, 2H), 7.69 - 7.71 (m, 2H), 8.62 (dd, J = 2.4, 6.0 Hz, 1H); LCMS (전기분무) m/z 282 (M+H)+.
9- 메톡시 -4-옥소-2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카보티알데히드 (340)
Figure pct00358
황색 고체 (32%); mp = > 250℃ (분해); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.08 (s, 3H), 6.95 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 4.0, 7.6 Hz, 1H), 8.07 - 8.14 (m, 3H), 8.60 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 11.6 (s, 1H); LCMS (전기분무) m/z 363 (M+H)+.
3-( 머캅토메틸 )-9- 메톡시 -2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(341)
Figure pct00359
담황색 고체 (46%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.99 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 7.01 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.14 - 8.20 (m, 2H), 8.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.77 - 8.80 (m, 2H), 8.86 (s, 1H).
[반응식 17]
Figure pct00360

메틸렌 클로라이드(2mL) 중의 알콜(0.14mmol) 및 TEA(1.44mmol)의 교반 용액에 트리포스겐(0.21mmol)을 빙욕하에 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 혼합물을 DMF(2mL)로 용해시키고, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(MC:MeOH = 30:1)로 정제하여 표적 화합물을 수득하였다.
3-(( 디에틸아미노 ) 메틸 )-9- 메톡시 -2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(342)
Figure pct00361
담황색 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.67 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.93 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 6.90 - 7.00 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.62 - 8.69 (m, 2H), 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 11.50 (s, 1H); LCMS (전기분무) m/z 404 (M+H)+.
[반응식 18]
Figure pct00362

메틸렌 클로라이드(4mL) 중의 알데히드(0.84mmol)의 교반 용액에 1-프로필아민(0.92mmol), NaBH(OAc)3(1.68mmol) 및 아세트산(90uL)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 물을 가한 다음 혼합물을 MC로 추출하였다. 수성 상을 pH 8까지 포화 Na2C03 용액으로 연마한 다음 메틸렌 클로라이드로 수회 추출하였다. 유기 상을 MgS04로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(MC:MeOH = 10:1)로 정제하여 표적 화합물 I을 수득하였다.
톨루엔(2mL) 중의 화합물 1(0.18mmol)의 교반 용액에 6-아미노퀴놀린(0.20mmol), (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(0.018mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(O)(8.9 umol) 및 탄산세슘(0.27mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 90℃로 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(MC:MeOH = 50:1 내지 20:1)로 정제하여 표적 화합물 2를 수득하였다.
3-(( 이소프로필아미노 ) 메틸 )-9- 메톡시 -2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(343)
Figure pct00363
담황색 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.01 - 2.04 (m, 1H), 3.46 - 3.48 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 6.88 - 6.91 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 4.0, 8.4 Hz, 1H), 7.85 - 8.05 (m, 2H), 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.56 - 8.62 (m, 2H), 8.76 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 1H), 10.91 (s, 1H); LCMS (전기분무) m/z 390 (M+H)+.
[반응식 19]
Figure pct00364

메틸렌 클로라이드(10mL) 중의 알콜(2.08mmol)의 교반 용액에 3,4-디하이드로-2H-피란(4.16mmol) 및 피리디늄-p-톨루엔 설포네이트(3.12mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHC03(aq.)로 세척하고, 유기 상을 염수로 다시 세척하였다. 유기 층을 MgS04로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 생성된 조 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(MC:MeOH = 50:1)로 정제하여 표적 화합물 I을 수득하였다.
톨루엔(3mL) 중의 화합물 1(0.61mmol)의 교반 용액에 3,4-디플루오로아닐린(0.68mmol), (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(0.062mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(O)(0.031mmol) 및 탄산세슘(0.92mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 100℃로 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(MC:MeOH = 100:1)로 정제하여 표적 화합물 I1를 수득하였다.
2-(3,4- 디플루오로페닐아미노 )-9- 메톡시 -3-(( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 ) 메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(344)
Figure pct00365
백색 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.56 - 1.62 (m, 4H), 1.81 - 1.90 (m, 2H), 3.61 - 3.67 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.05 - 4.09 (m, 1H), 4.71 - 4.72 (m, 1H), 4.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 6.8, 7.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.05 - 7.12 (m, 1H), 7.19 - 7.22 (m, 1H), 8.09 - 8.14 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H); LCMS (전기분무) m/z 418 (M+H)+.
[반응식 20]
Figure pct00366

I의 합성에 대한 일반적인 과정
디메틸포름아미드(2.5mL) 중의 9-메톡시-4-옥소-2-(퀴놀린-6-일아미노)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카브알데히드(0.52mmol)의 교반 용액에 벤질아민(0.57mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 I을 수득하였다.
2의 합성에 대한 일반적인 과정
메탄올(1.0mL) 중의 1(0.16mmol)의 교반 용액에 0℃에서 수소화붕소나트륨(0.24mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, H20(1.0mL)를 가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(10mL)으로 희석시키고, H2O로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgS04로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2를 수득하였다.
2I 의 합성에 대한 일반적인 과정
메탄올(0.5mL) 중의 I1(0.068mmol)의 교반 용액에 암모늄 포르메이트(0.14mmol) 및 Pd/C(0.068mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하에 교반하였다. 반응을 완료한 후, 여과 제거하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2I을 수득하였다.
IV 의 합성에 대한 일반적인 과정
디클로로메탄(0.5mL) 중의 21(0.144mmol)의 교반 용액에 아세틸 클로라이드(0.16mmol) 및 트리에틸아민(0.22mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 디클로로메탄(10mL)으로 희석시키고, H20(10ml)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgS04로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 IV를 수득하였다.
V의 합성에 대한 일반적인 과정
아세토니트릴(0.5mL) 중의 IV(0.11mmol)의 교반 용액에 2-클로로에틸-클로로포르메이트(0.13mmol) 및 탄산칼륨(0.27mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하에 교반하였다. 반응을 완료한 후, 여과 제거하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 V를 수득하였다.
3-( 아미노메틸 )-9- 메톡시 -2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(345)
Figure pct00367
담황색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 4.00 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 7.11 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 4.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2.4 Hz 9.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 13C NMR (100 MHz, DMSO- d 6 ) δ 35.4, 57.5, 93.2, 1136.6, 114.2, 115.8, 119.2, 122.3, 125.6, 129.2, 129.5, 135.9, 139.2, 143.9, 144.9, 148.9, 151.4, 156.6, 157.8; LCMS (전기분무) m/z (M+H)+ 348.
N -((9- 메톡시 -4-옥소-2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3-일) 메틸 ) 아세트아미드 (346)
Figure pct00368
담황색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.92 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.35 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 4.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 10.36 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO- d 6 ) δ 22.7, 34.1, 57.6, 95.1, 113.8, 114.36, 115.0, 119.4, 122.4, 124.8, 129.3, 129.8, 135.9, 139.3, 144.0, 144.9, 148.9, 151.4, 156.2, 158.2, 173.0; LCMS (전기분무) m/z (M+H)+ 390.
N -((9- 메톡시 -4-옥소-2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3-일) 메틸 ) 이소부티라미드 (347)
Figure pct00369
담황색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.32 - 3.34 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.34 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 4.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.94 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 1.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 8.81 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 10.1 (s, 1H); LCMS (전기분무) m/z (M+H)+ 418.
이소부틸 ((9- 메톡시 -4-옥소-2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3-일) 메틸 ) 카바메이트 (348)
Figure pct00370
담황색 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.87 - 1.94 (m, 1H), 3.94 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.54 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.72 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 4.4 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 8.10 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 1.6 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.78 (dd, J = 1.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 9.69 (s, 1H); LCMS (전기분무) m/z (M+H)+ 448.
N-((9- 메톡시 -4-옥소-2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3-일) 메틸 ) 벤즈아미드 (349)
Figure pct00371
담황색 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.05 (s, 3H), 4.82 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 4.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 10.27 (s, 1H) ); LCMS (전기분무) m/z (M+H)+ 452.
벤질 ((9- 메톡시 -4-옥소-2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3-일) 메틸 ) 카바메이트 (350)
Figure pct00372
담황색 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.05 (s, 3H), 4.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.84 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.31 (m, 3H), 7.34 - 7.37 (m, 3H), 7.99 - 8.06 (m, 2H), 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 1.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 9.59 (s, 1H) ); LCMS (전기분무) m/z (M+H)+ 482.
페닐 ((9- 메톡시 -4-옥소-2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3-일) 메틸 ) 카바메이트 (351)
Figure pct00373
담황색 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.06 (s, 3H), 4.64 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.10 (brs, 1H), 6.92 - 6.96 (m, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 3H), 8.00 (s, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H); LCMS (전기분무) m/z (M+H)+ 468.
이소프로필 ((9- 메톡시 -4-옥소-2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3-일) 메틸 ) 카바메이트 (352)
Figure pct00374
담황색 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, J = 4.8 Hz, 6H), 4.06 (s, 3H), 4.53 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.00 - 5.03 (m, 1H), 5.54 (brs, 1H), 6.90 - 6.99 (m, 2H), 7.26 - 7.34 (m, 1H), 8.05 (s, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.75 (s, 1H); LCMS (전기분무) m/z (M+H)+ 434.
3-((9- 메톡시 -4-옥소-2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3-일) 메틸 ) 옥사졸리딘 -2-온(353)
Figure pct00375
백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.61 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.30 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 4.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.21 (s, 1H) ; LCMS (전기분무) m/z (M+H)+ 418.
9- 메톡시 -3-(( 메틸아미노 ) 메틸 )-2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(354)
Figure pct00376
백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.85 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.15 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 4.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 13.2 (s, 1H); LCMS (전기분무) m/z (M+H)+ 362.
[반응식 21]
Figure pct00377

I의 합성에 대한 일반적인 과정
디클로로메탄(1.0mL) 중의 9-메톡시-4-옥소-2-(퀴놀린-6-일아미노)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복실산(0.27mmol)의 교반 용액에 Deoxo-FluorTM(0.30mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(10mL)으로 희석시키고, 포화 NaHC03 용액(10mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgS04로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 I를 수득하였다.
[반응식 22]
Figure pct00378

I의 합성에 대한 일반적인 과정
디클로로메탄(4.0mL) 중의 2-클로로-9-메톡시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카브알데히드(0.84mmol)의 교반 용액에 Deoxo-FluorTM(1.26mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(20mL)으로 희석시키고, 포화 NaHC03 용액(20mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgS04로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 I을 수득하였다.
2의 합성에 대한 일반적인 과정
톨루엔(5.0mL) 중의 1(1.15mmol)의 교반 용액에 6-아미노퀴놀린(1.15mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(0.11mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(O)(0.05) 및 탄산세슘(1.72mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 완료한 후, 여과 제거하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2를 수득하였다.
[반응식 23]
Figure pct00379

I의 합성에 대한 일반적인 과정
아세트산(10.0mL) 중의 2-클로로-9-메톡시-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(2.37mmol)의 교반 용액에 질산세륨암모늄(1.18mmol) 및 요오드(1.42mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 I를 수득하였다.
2의 합성에 대한 일반적인 과정
디메틸포름아미드(5.0mL) 중의 1(0.74mmol)의 용액에 메틸-디플루오로(플루오로설포닐)아세테이트(5.55mmol), CuI(1.11mmol) 및 헥사메틸포스포라미드(2.0mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 디클로로메탄(30mL) 및 포화 염화암모늄 용액(30mL)을 가하였다. 유기 층을 무수 MgS04로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2를 수득하였다.
2I 의 합성에 대한 일반적인 과정
톨루엔(1.0mL) 중의 I1(0.21mmol)의 용액에 6-아미노퀴놀린(0.21mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(0.02mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(O)(0.01mmol) 및 탄산세슘(0.63mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 완료한 후, 여과 제거하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2I을 수득하였다.
[반응식 24]

I의 합성에 대한 일반적인 과정
디메틸포름아미드(10.0mL) 중의 2-클로로-9-메톡시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카브알데히드(2.09mmol)의 교반 용액에 나트륨 클로로디플루오로아세테이트(3.13mmol) 및 트리페닐포스핀(3.13mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 I을 수득하였다.
2의 합성에 대한 일반적인 과정
톨루엔(1.0mL) 중의 1(0.11mmol)의 교반 용액에 6-아미노퀴놀린(0.13mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(0.01mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(O)(0.005mmol) 및 탄산세슘(0.33mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 완료한 후, 여과 제거하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2를 수득하였다.
9- 메톡시 -4-옥소-2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3- 카보닐 플루오라이드(355)
Figure pct00381
백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 4.00 (s, 3H), 7.21 (dd, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.93 - 8.00 (m, 2H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.43 (s, 1H)
3-( 디플루오로메틸 )-9- 메톡시 -2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(356)
Figure pct00382
백색 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.06 (s, 3H), 7.00 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 54.4 Hz, 1H, F2로 인해), 7.40 (dd, J = 4.4 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.71 (brs, 1H), 7.91 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 1.6 Hz, 6.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H) 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ); δ -114.35 (d, J = 54.1 Hz, 2F); LCMS (전기분무) m/z (M+H)+ 369.
9- 메톡시 -2-( 메틸(퀴놀린-6-일)아미노 )-4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3-카브알데히드(357)
Figure pct00383
백색 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.78 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.98 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 4.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 8.02 - 8.06 (m, 2H), 8.63 (dd, J = 1.6 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 1.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 9.90 (s, 1H); LCMS (전기분무) m/z (M+H)+ 361.
9- 메톡시 -2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-3-( 트리플루오로메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온(358)
Figure pct00384
백색 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.00 (s, 3H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 - 8.08 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H)
2- 플루오로 -9- 메톡시 -1-(퀴놀린-6-일)피리도[1,2-a] 피롤로 [2,3-d]피리미딘-4(1H)-온(359)
Figure pct00385
백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.91 (s, 3H), 6.36 (d, J = 17.6 Hz, 1H, F로 인해), 7.13 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 4.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.2 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.18 - 8.21 (m, 1H), 8.39 - 8.40 (m, 1H), 8.73 - 8.76 (m, 2H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ); δ -93.82 (d, J = 17.2 Hz, 1F); LCMS (전기분무) m/z (M+H)+ 369.
실시예 8: 피리도피리미디논 화합물에 대한 추가의 연구
표 3은 상이한 마이코박테리아 균주에 대한 하나의 대표적인 화합물 133의 최소 억제 농도(MIC)를 보여준다. 빠르게 성장하는 마이코박테리움 스메그마티스(Mycobacterium smegmatis mc2)에 대한 효과는 갖지 않지만, 2μM의 MIC로 H37Rv, H37Ra 및 BCG 파스퇴르와 같은 전형적인 실험실 균주를 억제할 수 있었다. 보다 중요하게도, 화합물 133의 항미생물 활성을 또한 마이코박테리아의 임상 단리물 균주에 대해 시험하였다. 다중-약물 내성(MDR-TB) 및 광범위한-약물-내성(XDR-TB) 단리물 균주에 대한 MIC 값은 마이크로몰 범위 이내였다.
독성 문제를 해결하기 위해, 화합물 133을 상이한 체조직으로부터 유도된 7개의 세포주 패널에서 시험하였다. 세포를 증가량의 화합물과 함께 항온처리하고, 5일간의 동시-항온처리 후 레사주린을 사용하여 세포 생존률을 평가하였다. 세포독성률(%)은 DMSO 함유 웰에 의해 측정된 레소푸린 형광도를 기준으로 하여 결정하였다. 세포의 50%가 사멸하는 농도를 최소 독성 농도(MTC50)로서 정의하였다. 화합물 133은 100μM까지 시험된 모든 세포주에 대해 세포독성을 나타내지 않았다(표 3). 이에 따라, 항결핵 활성과 세포독성 사이의 비로 이루어진 선택도 지수(selectivity index)는 세포외 및 세포내 마이코박테리아 둘 다에 대해 50 초과이었으며, 이것은 이러한 일련의 화합물이 유망한 신규 항-결핵 약물임을 시사한다.
1차 대식세포에 대한 이러한 일련의 화합물의 효과를 추가로 측정하였다. 화합물 232와 함께 배양된 숙주 세포에는 DMSO 대조군에 비해 보다 적은 박테리아가 번식하며, 도 7에 도시된 바와 같이 감염시킨지 5일 후에 보다 풍부하였다. 유사한 데이타가 화합물 133에 대해 수득되었다(데이타는 나타나 있지 않음). 이어서, 감염시킨지 7일 후에 통상의 CFU 측정을 수행하여, 남아있는 박테리아 부하를 정량하였다. INH에서 볼 수 있는 바와 유사하게, 사람 및 마우스 세포 둘 다에서 화합물 둘 다에 대해 CFU의 수에 있어서의 10배 감소가 관찰되었다(도 7). 이것은 이러한 일련의 화합물의 효능을 확인시켜 준다.
화합물 71의 박테리아 사멸 활성을 CFU 계수법을 사용하여 측정하였다. 화합물 71의 2배 연속 희석물을 37℃에서 21일 동안 H37Rv와 함께 호기적으로 항온처리하였다. 도 8은 화합물 71의 존재하에서의 박테리아 성장 억제율을 보여준다. 0.04 내지 20μM 범위의 농도에서, 화합물 71은 마이코박테리움 투베르쿨로시스의 성장을 강하게 억제하였다. 단지 2일간의 항온처리 후, 이것은 최저 농도에서도 빠른 박테리아 사멸 활성을 나타내었다. 이것은 이러한 일련의 화합물의 효능을 추가로 확인시켜 준다.
마이코박테리움 투베르쿨로시스 H37Rv의 돌연변이 빈도를 화합물 264에 대해 측정하였다. 증가하는 수의 박테리아를 상이한 농도의 화합물로 보충된 7H10 한천 배지에서 성장시켰다. 6주간 성장시킨 후, 자발적 돌연변이 빈도의 비율을 구하기 위해 콜로니를 계수하였다(표 4). 화합물 264는 0.4 및 0.8㎍/mL에서 각각 3.4×10-6 및 8×10-6, 1.6㎍/mL 및 3.2㎍/mL 둘 다에서 2×10-8의 내성 빈도를 제공하였다. 이에 따라, 자발적 돌연변이율은 7×10-7인 것으로 계산되었다. 전체적으로, 이러한 값은 INH에 대해 관찰된 돌연변이 빈도(2.9×10-6)보다 우수하다. 따라서, 이러한 결과는 이러한 종류의 화합물이 낮은 돌연변이 빈도를 야기함을 입증한다.
TB 약물 발견을 위한 최근의 도전 중의 하나는 지속성 박테리아(persistent bacteria)에 대해 활성인 화합물을 확인하는 것이다. 잠복성 박테리아(latent bacteria)의 위치 및 상태는 여전히 논의할 여지가 있지만, 마이코박테리아 지속에 대해 일반적으로 공용되는 가설 중의 하나는 마이코박테리움 투베르쿨로시스 바실러스가 연장된 시간 동안 대식세포에서 생존할 수 있으며, 다른 박테리아와는 달리 활발히 복제될 수 있다는 것이다. 마이코박테리움 투베르쿨로시스의 포식소체내 프로필(intraphagosomal profile)은 복잡하며; 매우 다양한 유전자가 과발현되고 적시에 조절되며 또한 환경적 요인에 따라 좌우된다. 전체적으로 보아, 이것은 이상적인 표적으로서 선택될 수 있는 하나의 특정 결핵 인자의 확인을 어렵게 만든다. 따라서, 비-표적 세포계 검정은 세포내 마이코박테리움 투베르쿨로시스 억제제를 찾아내는데 중요한 도구이다.
대식세포 내에서의 바실러스 성장 억제제의 연구는 성가신 CFU 플레이팅, 느린 바실러스 성장, 안전성 요건 및 적절한 감염 조건 설정에 있어서의 어려움으로 인해 오랫동안 제한되어 왔다. 그 결과, 이러한 방법은 항상 시험관내 세포외 성장에 대해 활성인 화합물의 초기 선택 후의 부가적인 검정으로서 사용되었다. 자동 공초점 현미경의 출현으로, 상기한 제한에 다시 착수할 수 있게 되었으며, 본 발명자들은 대규모 화합물 스크리닝의 실행 가능성을 보여주었다. 단계들을 최소화하고 안전성 요건을 충족시키기 위해 부유 대식세포 배치 감염을 수행하기로 하였다. 이를 위해, 세포외 비-포식된(non-phagocytosed) 마이코박테리아를 제거하는데 세심한 주의를 기울여야 했다. 세척 단계 동안 사용되는 원심분리 조건을, 감염된 세포만을 회수하고 세포외 박테리아의 대부분은 버리기 위해 설정하였다. 현미경법에 의해, 본 발명자들은 비결합 마이코박테리아가 전체 박테리아 부하의 10% 미만을 나타냄을 확인하였다(데이타는 나타나 있지 않음). 마이코박테리아는 숙주 세포와 무관하게 성장할 수 있으며, 이에 따라, 남아있는 세포외 바실러스는 발명자의 모델의 타당성을 매우 손상시킬 것이다. 이를 위해, 추가의 아미카신 처리 단계를 프로토콜에 부가하여 남아있는 마이코박테리아를 추가로 제거하였다. 따라서, 최적화된 프로토콜에 의해, 화합물이 첨가되는 시간까지 남아있는 비-포식된 마이코박테리아는 거의 없다. 수득된 결과는 또한 이것이 특히 화합물 처리로 측정되는 세포내 마이코박테리아에 대한 효과임을 입증한다. 사실상, 본 발명자들은 세포에 불충분하게 침투하는 것으로 공지된 항생제인 리팜핀에 의한 약한 억제를 관찰하였다. 시험관내 성장 검정에 비해 세포내 검정에서의 리팜핀에 대한 MIC에 있어서의 재현성있는 50배 감소는 표적화된 박테리아가 세포외에 있지 않다는 것을 입증되었다. 달리, 두 가지 검정 사이에는 MIC에 있어서 차이를 보이지 않았다. 유사하게, 화합물이 표현형 세포계 검정에서는 마이코박테리아 성장을 억제할 수 있지만 시험관내 성장 검정에서는 확인되지 않았다. 또한, 화합물을 이미 감염된 세포와 혼합한다는 사실은 1차 감염 억제제의 확인을 위한 기회를 감소시킬 것이다. 그러나, 이러한 화합물은 여전히 이웃 세포 감염의 차단제로서 확인될 수 있다.
통상의 CFU-플레이팅 방법에 비해, 형광성 박테리아의 현미경 기반 검출은, GFP 신호가 몇일 동안 안정하기 때문에, 죽은 바실러스와 살아있는 바실러스를 구분하기에 충분히 민감하지 않다. 사실상, 높은 농도의 INH, 리팜핀 또는 활성 화합물에서, 항상 세포의 10%는 감염된 것으로 보이며, 이것은 초기 감염 비와 유사하다. 놀랍게도, 이러한 샘플을 플레이팅한 후에는 CFU를 회복할 수 없었다. 잠복성 바실러스는 성장을 회복할 수 있다는 사실(문헌 참조; Cho et al ., 2007)로 인해, 현미경-검출된 바실러스는 잠복성 바실러스라기 보다는 죽은 바실러스임에 틀림없다. 따라서, 본 발명자의 검정은 대식세포 내에서 바실러스 성장을 방해하는 화합물을 검출한다.
널리 확립되고 확인된 바와 같이(도 1a), 대식세포는 세포 세포질의 대부분을 둘러싸고 있으며 마침내 대식세포 세포사를 야기하는 높은 박테리아 부하를 지지할 수 있다. 이것은 마이코박테리움 투베르쿨로시스가 BCG(Bacille Calmette-Guerin)와 비교하여 감염원(infectious agent)인 경우에 명백하며, 이는 심지어 높은 MOI에서도 심한 세포독성을 유도하지 않는다(데이타는 나타나 있지 않음). 이것을 고려하여, DMSO 샘플에서의 세포 수가 항생제 보호된 대조군에 비해 상당히 감소하는 때인 감염후 5일째에 데이타를 획득하기로 하였다. 따라서, 세포 수를 모니터링하는 것은 본 발명자가 화합물의 항균 활성을 확인할 수 있도록 하는 추가의 파라미터이었다.
직접 형광 기본 검정과는 달리, 이미지-기반 검정에 대한 분석이 훨씬 더 가변적인 것으로 판명되었다. 검정의 생물학에 내재되어 있는 몇 가지 파라미터는 HTS 검증을 위해 통상적으로 허용되는 보다 낮은 Z'-값을 부분적으로 설명한다. 남아있는 죽은 형광성 바실러스는 Z'-값에 그다지 큰 영향을 미치지 않으며, 오히려 DMSO 대조군에 대한 감염 비에 있어서의 변화성이 차이(discrepancy)를 설명하는 것으로 보인다. 감염시, 대식세포가 이동하는 경향이 있어 이것이 불균일한 이미지 세트를 야기한다는 사실이 또한 중요하다(도 2a). 그러나, 1차 스크린의 목적은 20μM의 농도에서 충분히 활성인 화합물을 확인하는 것이다. 따라서, 이러한 목적을 위해, 감염 비(INH/DMSO)에 대한 양의(positive) Z'는 허용 가능한 값으로 간주된다. 본 발명에 따르는 히트 선택의 타당성의 최선의 증거는 이후의 연속 희석 분석으로부터 나오며, 이에 의해 히트의 거의 100%가 확인되었다. 각각의 히트에 대해, 감염 비에 대한 제대로 피팅된 용량-반응 곡선 뿐만 아니라 세포 수 측면에서 비-독성 화합물에 대한 용량-반응 곡선이 수득되었다. 다시, 세포 수는 전적으로 녹색 형광 방출 및 GFP 발현과는 무관한 결과를 추가로 확인시켜 주었다.
분명히, 세포내 및 시험관내 마이코박테리움 투베르쿨로시스 성장 둘 다에 대해 활성인 것으로 밝혀진 화합물이 가장 유망하다. 이러한 라이브러리로부터 단리된 최선의 억제제는 INH와 동일한 범위내의 억제 활성을 갖는다. 추가의 구조 활성 관계 연구가 이들의 활성을 개선시킬 수 있을지를 결정하는데 기여할 것이다. 이러한 표현형 세포계 모델을 사용한 또 다른 연구 과정에서, 공지된 시험관내 항균 효능을 갖는 화합물에 대해 ng/mL 규모에 이르는 MIC가 수득되었으며, 이는 INH 보다 낮은 MIC를 갖는 화합물이 본 발명에 따르는 검정에 의해 확인될 수 있음을 보여준다(데이타는 나타나 있지 않음). 감염 균주와는 무관한 신규한 작용 메카니즘을 가질 것으로 보이기 때문에 세포내 박테리아 검정에서만 활성인 화합물이 가장 중요하며, 이것은 이들이 또한 치료할 수 없는 다중-약물-내성(MDR)-균주에 대해 활성일 수 있음을 시시한다.
이러한 것들로 미루어 볼 때, 상기 결과는 자동 형광 현미경으로 마이코박테리움 투베르쿨로시스 성장을 모니터링하는 것이 매우 확고하고 신뢰성이 높으며 이러한 방법이 강력한 항-TB 화합물의 신속한 선택을 가능케 한다는 것을 보여준다.
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Figure pct00386
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Claims (11)

  1. 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1
    Figure pct00409

    위의 화학식 1에서,
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 1, 2, 3 또는 4이고;
    o는 1, 2, 3 또는 4이고;
    A는 C5-C12 헤테로아릴이고;
    R1은 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알케닐, C3-C15 사이클로알킬알콕시, C3-C15 사이클로알킬알킬, 하이드록실, 할로알킬, 옥소, -OR5, -OC(0)R5, -OC(0)N(R5)2, -C(0)OR5, -C(0)R5, -C(0)N(R5)2, -CN, -N02, -NH2, -N(R5)2, -N(R5)C(0)R5, -N(R5)C(0)N(R5)2, -OR5HetA, -OR5N(R5)2, -C(0)N(R5)R5HetA, -C(0)N(R5)HetA, -C(0)HetA, -C(0)N(R5)R5S(0)2R5; SH, C(S)H, -S(0)2N(R5)2, -S(0)2R5, -N(R5)C(0)R5SR5, -N(R5)R5S(0)2R4 또는 -N(R5)S(0)2R5, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들은 임의로 치환되며;
    R2는 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알케닐, C3-C15 사이클로알킬알킬, -NH2, -N(R6)2, -C(0)R6, -C(0)OR6, -C(0)N(R6)2, -S(0)R6, -S(0)2R6, -S(0)2N(R6)2, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R1 및 R2 중의 두 개의 그룹은 서로 결합하여 5원 또는 6원 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 만들고, 이들은 임의로 치환되며;
    R3은 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 하이드록실, -OR6, -CN, -N02, -NH2, -N(R6)C(0)R6, -C(0)R6, -C(0)OR6, -C(0)N(R6)2, -S(0)R6, -S(0)2R6, -S(0)2N(R6)2, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R3 중의 두 개의 그룹은 서로 결합하여 5원 또는 6원 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 만들고, 이들은 임의로 치환되며;
    R4는 독립적으로, 각각의 발생시, 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 하이드록실, -OR6, -CN, -N02, -NH2, -N(R6)C(0)R6, -C(0)R6, -C(0)OR6, -C(0)N(R6)2, -S(0)R6, -S(0)2R6, -S(0)2N(R6)2, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R4 중의 두 개의 그룹은 서로 결합하여 5원 또는 6원 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 만들고, 이들은 임의로 치환되며;
    R5 및 R6은 독립적으로, 각각의 발생시, 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 할로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들은 임의로 치환되며;
    HetA는 헤테로아릴이다.
  2. 화학식 2의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I1
    Figure pct00410

    위의 화학식 2에서,
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    q는 1, 2, 3 또는 4이고;
    r은 1, 2, 3 또는 4이고;
    X는 알킬 또는 아릴이고;
    B는 C5-C12 아릴이고;
    R8은 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 하이드록실, -OR10, -CN, -N02, -NH2, -N(R10)C(O)R10, -C(0)R10, -C(0)-OR10, -C(O)N(R10)2, -S(0)R10, -S(0)2R10, -S(O)2N(R10)2, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R8 중의 두 개의 그룹은 서로 결합하여 5원 또는 6원 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 만들고, 이들은 임의로 치환되며;
    R9는 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알케닐, C3-C15 사이클로알킬알콕시, C3-C15 사이클로알킬알킬, 하이드록실, 옥소, -OR11, -OC(0)R11, -OC(0)N(R11)2, -C(0)OR11, -C(0)R11, -C(0)N(R11)2, -CN, -N02, -NH2, -N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(0)N(R11)2, -OR11HetA, -OR11N(R11)2, -C(0)N(R11)R11HetA, -C(0)N(R11)HetA, -C(0)HetA, -C(O)N(R11)R11-S(O)2R11, -S(0)2N(R11)2, -S(0)2R11, -N(R11)C(O)R11SR11, -N(R11)R11S(0)2R11 또는 -N(R11)-S(0)2R11, -R11P(0)(0R11)2, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R9 중의 두 개의 그룹은 서로 결합하여 5원 또는 6원 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 만들고, 이들은 임의로 치환되며;
    R10 및 R11은 독립적으로, 각각의 발생시, 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 할로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들은 임의로 치환되며;
    HetA는 헤테로아릴이다.
  3. 화학식 3의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 3
    Figure pct00411

    위의 화학식 3에서,
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    X3은 CH2, O, S 및 NH를 포함하는 그룹으로부터 선택되고;
    X4는 할라이드, 알킬, OR23, SR24 및 NR25R26을 포함하는 그룹으로부터 선택되고;
    R20은 아실, 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 알킬카복실산, 아릴카복실산, 알킬카복실산 알킬에스테르, 알킬렌, 알킬에테르, 알킬하이드록시, 알킬티오, 알키닐, 아미도, 아미노, 아릴, 아릴알콕시, 아릴아미노, 아릴티오, 카복실산, 시아노, 사이클로알킬, 카복실산, 에스테르, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬에테르, 헤테로아릴, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클로알킬 및 수소를 포함하는 그룹으로부터 선택되고, 이들은 임의로 치환되며;
    R21 및 R22는 각각 독립적으로 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 알킬렌, 알킬에테르, 알킬티오, 알키닐, 아미도, 아미노, 아릴, 아릴에테르, 아릴알콕시, 아릴아미노, 아릴티오, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클로알킬, 하이드록실, 수소, 니트로, 티오, 설포네이트, 설포닐 및 설포닐아미노를 포함하는 그룹으로부터 선택되고, 이들은 임의로 치환되며;
    R23은 아실, 알킬, 알킬아미노, 알킬렌, 알키닐, 아릴, 아릴알콕시, 아릴아미노, 아릴티오, 카복시, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클로알킬, 수소, 티오, 설포네이트 및 설포닐아미노를 포함하는 그룹으로부터 선택되고, 이들은 임의로 치환되며;
    R24는 알킬, 알킬아릴, 알킬렌, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 에스테르, 할로, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 수소를 포함하는 그룹으로부터 선택되고, 이들은 임의로 치환되며;
    R25 및 R26은 각각 독립적으로 아실, 알킬, 아미노알킬, 알킬렌, 알킬티오, 알키닐, 아릴, 아릴알콕시, 아릴아미노, 아릴티오, 카복시, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬에테르, 헤테로아릴, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클로알킬 및 수소를 포함하는 그룹으로부터 선택되고, 이들은 임의로 치환된다.
  4. 화학식 4의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 4
    Figure pct00412

    위의 화학식 4에서,
    o는 0, 1, 2 또는 3이고;
    Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알케닐, C3-C15 사이클로알킬알콕시, C3-C15 사이클로알킬알킬, 하이드록실, 할로알킬, 옥소, -OR31, -OC(0)R31, -OC(0)N(R31)2, -C(0)OR31, -C(0)R31, -C(0)N(R31)2, -CN, -N02, -NH2, -N(R31)2, -N(R31)C(0)R31, -N(R31)C(0)N(R31)2, -OR31HetA, -OR31N(R31)2, -C(0)N(R31)R31HetA, -C(0)N(R31)HetA, -C(0)HetA, -C(0)N(R31)R31S(0)2R31; SH, C(S)H, -S(0)2N(R31)2, -S(0)2R31, -N(R31)C(0)R31SR31, -N(R31)R31S(0)2R31 또는 -N(R31)S(0)2R31, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴을 포함하는 그룹으로부터 선택되거나, Z1 및 Z2 중의 두 개의 그룹은 서로 결합하여 5원 또는 6원 사이클릭, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환을 만들고, 이들은 임의로 치환되며;
    R27 및 R28은 각각 독립적으로 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 알킬렌, 알킬에테르, 알킬티오, 알키닐, 아미도, 아미노, 아릴, 아릴에테르, 아릴알콕시, 아릴아미노, 아릴티오, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클로알킬, 하이드록실, 수소, 니트로, 티오, 설포네이트, 설포닐 및 설포닐아미노를 포함하는 그룹으로부터 선택되고, 이들은 임의로 치환되며;
    R29 및 R30은 각각 독립적으로 알콕시, 알킬, 알킬아미노, 알킬렌, 알킬에테르, 알킬티오, 알키닐, 아미도, 아미노, 아릴, 아릴에테르, 아릴알콕시, 아릴아미노, 아릴티오, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클로알킬, 하이드록실, 수소, 니트로, 티오, 설포네이트, 설포닐 및 설포닐아미노를 포함하는 그룹으로부터 선택되거나, R29 및 R30 중의 두 개의 그룹은 서로 결합하여 5원 또는 6원 사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 만들고, 이들은 임의로 치환되며;
    R31은 독립적으로, 각각의 발생시, 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 할로알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들은 임의로 치환된다.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 실시예 6에 나타낸 바와 같은 화학식 1 - 124 중의 하나 또는 실시예 7에 나타낸 바와 같은 화학식 125 - 359 중의 하나, 바람직하게는 표 1 및 도 8에 나타낸 바와 같은 화학식 4, 5, 13, 61, 65, 71, 74, 78, 97, 102, 103, 104, 105 또는 117 중의 하나, 또는 바람직하게는 표 2에 나타낸 바와 같은 화학식 132-135, 137, 139-140, 147, 151-152, 160, 163, 173, 180, 184-185, 193, 195, 199-201, 204, 206-222, 224, 226, 229, 231-243, 245-278, 280-286, 290- 305, 316, 324, 337, 340, 341, 355 및 356 중의 하나, 보다 바람직하게는 표 1 - 4 및 도 7에 나타낸 바와 같은 화학식 4, 5, 13, 61, 65, 71, 74, 78, 97, 102-105, 117, 133, 206-210, 220, 231, 232, 235, 236, 257-259, 261, 264, 265, 267, 270, 273, 278, 295, 299-305, 337, 340 및 356 중의 하나를 갖는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 표 1 또는 표 2에 열거된 화학식 중의 하나를 갖는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 박테리아 감염이 결핵인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 약제학적으로 적합한 양의 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제9항에 따르는 약제학적 조성물을 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 적용함을 포함하는, 박테리아 감염의 치료방법.
  11. 제10항에 있어서, 박테리아 감염이 결핵인 방법.
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