KR102109992B1 - 척수성 근위축증을 치료하기 위한 화합물 - Google Patents

척수성 근위축증을 치료하기 위한 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR102109992B1
KR102109992B1 KR1020147029409A KR20147029409A KR102109992B1 KR 102109992 B1 KR102109992 B1 KR 102109992B1 KR 1020147029409 A KR1020147029409 A KR 1020147029409A KR 20147029409 A KR20147029409 A KR 20147029409A KR 102109992 B1 KR102109992 B1 KR 102109992B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
formula
amino
compound
chromen
Prior art date
Application number
KR1020147029409A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20140135840A (ko
Inventor
티아늘 양
개리 미첼 카르프
홍기안 퀴
Original Assignee
피티씨 테라퓨틱스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 피티씨 테라퓨틱스, 인크. filed Critical 피티씨 테라퓨틱스, 인크.
Publication of KR20140135840A publication Critical patent/KR20140135840A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102109992B1 publication Critical patent/KR102109992B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3

Abstract

본 발명은 척수성 근위축증을 치료하기 위한 화합물, 이의 조성물 및 용도에 관한 것이다.

Description

척수성 근위축증을 치료하기 위한 화합물{COMPOUNDS FOR TREATING SPINAL MUSCULAR ATROPHY}
본 발명은 척수성 근위축증(Spinal Muscular Atrophy; SMA)을 치료하기 위한 화합물, 이의 조성물 및 용도에 관한 것이다.
본원에 서술된 기술은 미국 정부의 지원 하에 이루어지지 않았다.
상호참조
본원은 2012년 3월 23일자 출원된 미국 가출원 제 61/614,932 호를 우선권 주장하고, 이의 전체 내용은 모든 목적을 위해 본원에 참고로서 혼입된다.
공동 연구 계약에 관한 진술
청구된 발명의 유효 출원일에 또는 그 이전에 시행 중인 공동 연구 계약에 대한 하나 이상의 관계자에 의해 또는 이를 대행하여 개시된 주제가 개발되고 청구된 발명이 이루어졌으며; 청구된 발명은 공동 연구 계약의 범위 내에서 수행된 활동의 결과로서 이루어졌으며; 청구된 발명에 대한 특허출원은 공동 연구 계약의 관계자들의 이름을 개시하고 있거나 개시하도록 정정된다.
척수성 근위축증은, 가장 넓은 의미에서, 근육 약화 및 근위축을 유발하는, 척수 및 뇌간에서의 진행성 운동 뉴런 손실을 특징으로 하는 선천적 및 후천적 중추 신경계(CNS) 질환의 집합을 말한다. 가장 보편적인 형태의 SMA는 생존 운동 뉴런(Survival Motor Neuron, SMN) 유전자에서의 돌연변이에 의해 야기되며, 유아에서 성인까지 영향을 미치는 광범위한 중증도를 나타낸다(문헌[Crawford and Pardo, Neurobiol. Dis., 3:97(1996)]).
유아 SMA가 상기 신경퇴행성 질환의 가장 심각한 형태이다. 증상으로는 근육 약화, 부족한 근긴장, 약한 울음, 흐느적거림 또는 주저앉는 경향, 빨기 또는 연하 곤란, 폐 또는 목구멍에 분비물의 축적, 섭식 곤란, 및 호흡기 감염에 대한 증가된 감수성이 포함된다. 다리가 팔보다 더 약한 경향이 있으며, 머리 들어올리기 또는 일어나 앉기와 같은 발달 지표에 이를 수 없다. 일반적으로, 증상이 초기에 나타날수록, 수명이 더 짧다. 운동 뉴런 세포가 퇴화되기 때문에, 증상이 곧 나타난다. 질환의 심각한 형태는 치명적이며, 모든 형태들이 확실한 치료법이 없다. SMA의 과정은 운동 뉴런 세포 퇴화 속도 및 초래된 약화의 중증도와 직접 관련된다. 심각한 형태의 SMA를 갖는 유아들은 흔히 호흡을 지지하는 근육의 약화로 인해 호흡기 질환으로 사망한다. 보다 약한 형태의 SMA를 갖는 소아들은 훨씬 더 오래살긴 하지만, 이들, 특히 양상의 더 심각한 쪽 끝에 있는 소아들은 광범위한 의료 지원을 필요로 할 수 있다. SMA 질환의 임상 양상은 하기의 5개 군으로 분류되었다.
(a) 제0형 SMA(태내 SMA)는 질환의 가장 심각한 형태이며 출생 전에 시작된다. 통상적으로, 제0형 SMA의 첫번째 증상은 임신 30 내지 36주 사이에 처음 관찰될 수 있는 태아의 감소된 움직임이다. 출생 후에, 신생아는 움직임이 거의 없으며 연하 및 호흡에 어려움을 갖는다.
(b) 제1형 SMA(유아형 SMA 또는 베르드니그-호프만(Werdnig-Hoffmann) 질환)는 전형적으로 0 내지 6개월 사이에 증상을 나타낸다: 상기 형태의 SMA도 또한 매우 심각하다. 환자들은 결코 앉는 능력을 달성하지 못하며, 사망은 통상적으로 환기 보조 없이 처음 2년 이내에 일어난다.
(c) 제2형 SMA(중간형 SMA)는 7 내지 18개월의 발병 연령을 갖는다. 환자들은 도움 없이 앉는 능력을 달성하지만, 도움 없이 결코 일어서거나 보행하지 못한다. 이 군의 예후는 주로 호흡기 침범 정도에 의존한다.
(d) 제3형 SMA(청소년형 SMA 또는 쿠겔베르그-웰란더(Kugelberg-Welander) 질환)는 일반적으로 18개월 후에 진단된다. 제3형 SMA 환자들은 질환 경과 동안 어느 시점에서 독립적으로 보행할 수 있지만, 종종 청소년기 또는 성인기 동안 휠체어 신세를 지게 된다.
(e) 제4형 SMA(성인 발병 SMA). 약화는 통상적으로 청소년기 말기에 혀, 손 또는 발에서 시작된 다음, 신체 다른 부위로 진행된다. 성인 SMA의 경과는 훨씬 더 느리며 기대 수명에는 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않는다.
SMN 유전자는 염색체 5q에서의 복합 영역에 대한 결합 분석에 의해 지도화되었다. 인간에서, 상기 영역은 SMN 유전자의 2개의 거의 동일한 복사체를 생성하는 약 50만개 염기쌍(kb)의 역전된 중복체를 함유한다. SMA는 SMN1 유전자 기능 손실을 야기하는, 두 염색체 모두에서 유전자(SMN1)의 텔로미어(telomere) 복사체의 불활성 돌연변이 또는 결실에 의해 야기된다. 그러나, 모든 환자는 유전자(SMN2)의 동원체성(centromeric) 복사체를 보유하며, SMA 환자에서 SMN2 유전자의 복사체 수는 일반적으로 질환 중증도와 역으로 상관된다; 즉, 덜 심한 SMA를 갖는 환자는 더 많은 SMN2 복사체를 갖는다. 그럼에도 불구하고, SMN2는 엑손 7에서의 번역 잠재성 C에서 T로의 돌연변이에 의해 야기된 엑손 7의 선택적 스플라이싱(alternative splicing)으로 인한 SMN1 손실을 완전히 보상할 수 없다. 결과적으로, SMN2로부터 생성된 전사체 대부분은 엑손 7이 없고(SMN2 Δ7), 손상된 기능을 가지며 신속하게 분해되는 절두된(truncated) Smn 단백질을 암호화한다.
Smn 단백질은 snRNP로 불리는 특정 부류의 RNA-단백질 복합체의 조립을 매개하는 잘 특성화된 기능을 가져, RNA 처리 및 대사에 관여하는 것으로 생각된다. Smn은 운동 뉴런에서 다른 기능을 가질 수 있으나, 운동 뉴런의 선택적 변성을 방지하는데 있어서 이의 역할은 제대로 확립되지 못했다.
대부분의 경우에서, SMA는 임상적 증상에 근거하여서, 유전자 검사에 의해 측정된 SMN1 유전자 내의 엑손 7의 모든 복사체의 부재에 의해 진단된다. 그러나, 약 5%의 경우에서, SMA는 전체 SMN1 유전자의 결실 또는 SMN1 유전자 내의 전체 엑속 7의 결실이 아닌 돌연변이에 의해 야기되는데, 일부는 공지되어 있고 나머지는 아직 규정되지 않았다. 이러한 경우에서, SMN1 유전자 검사가 실현가능하지 않거나 어떤 이상도 나타내지 않는 경우, 근전도검사(electromyography, EMG) 또는 근육 생검과 같은 다른 검사가 지시될 수 있다.
현재 SMA 환자에 대한 의료 관리는 호흡, 영양 및 재활 관리를 포함하는 지지 요법으로 제한되며; 질환의 근본적인 원인을 해결하는 것으로 알려진 약물은 없다. SMA에 대한 현행 치료는 만성 운동 단위 손실의 2차 효과의 예방 및 관리로 이루어진다. 제1형 SMA에서의 주요 관리 사안은 대부분의 경우에서 사망의 1차 원인인 폐 문제의 예방 및 조기 치료이다. SMA에 걸린 일부 유아가 성장하여 성인이 되긴 하지만, 제1형 SMA를 가진 이들은 2년 미만의 기대 수명을 갖는다.
SMA에 대한 여러 마우스 모델이 개발되었다. 특히, SMNΔ7 모델(문헌[Le et al., Hum. Mol. Genet., 14:845(2005)])은 SMN2 유전자 및 SMN2Δ7 cDNA의 여러 복사체를 모두 가지며, 제1형 SMA의 표현형 특징들의 대부분을 재현한다. SMNΔ7 모델은 SMN2 발현 연구뿐 아니라 운동 기능 및 생존율의 평가 모두에 사용될 수 있다. C/C-대립유전자 마우스 모델(잭슨 래보러토리(Jackson Laboratory) 균주 번호 008714)은 감소된 수준의 SMN2 전장(SMN2 FL) mRNA 및 Smn 단백질 둘 다를 갖는 마우스를 사용한 덜 심한 SMA 질환 모델을 제공한다. C/C-대립유전자 마우스 표현형은 SMN2 유전자 및 선택적 스플라이싱이 일어나는 하이브리드 mSmn1-SMN2 유전자를 갖지만, 명백한 근육 약화는 갖지 않는다. C/C-대립유전자 마우스 모델은 SMN2 발현 연구에 사용된다.
SMA에 대한 유전적 근거 및 병태생리에 대한 개선된 이해의 결과로서, 여러 치료 전략이 연구되었지만, 어느 것도 임상에서 성공을 입증하지 못했다.
바이러스 전달 벡터를 사용한 SMN1의 유전자 치환, 및 분화된 SMN1+/+ 줄기 세포를 사용한 세포 치환은 SMA의 동물 모델에서 효능을 입증하였다. 안전성 및 면역 반응을 측정하고, 상기 접근방법이 인간에게 적용될 수 있기 전 신생아 단계에서의 치료 개시를 위한 필요조건을 해결하기 위해 더 많은 연구가 요구된다.
배양된 세포에서 SMN2의 선택적 스플라이싱의 교정도 치료제로서 합성 핵산을 사용하여 또한 달성되었다: (i) SMN2 플리-mRNA 중의 서열 요소들을 표적화하고 스플라이싱 반응 결과를 전장 SMN2 mRNA의 생성쪽으로 바꾸는 안티센스 올리고뉴클레오티드(문헌[Passini et al., Sci. Transl. Med., 3:72ra 18(2011); and Hua et al., Nature, 478:123(2011)]), 및 (ii) 스플라이싱 동안 돌연변이 단편을 대체하고 전장 SMN1 mRNA를 생성하는 완전히 기능성인 RNA 서열을 제공하는 트랜스-스플라이싱 RNA 분자(문헌[Coady and Lorson, J Neurosci., 30:126(2010)]).
연구 중인 다른 접근 방법들은 Smn 수준을 증가시키거나, 잔류 Smn 기능을 향상시키거나, Smn 손실을 보상하는 약물에 대한 탐색을 포함한다. 아미노글리코시드는 비정상적 정지 코돈의 번역 초과(translational read-through)를 촉진함으로써 SMN2Δ7 mRNA로부터 생성된 안정화된 Smn의 발현을 증대시키는 것으로 밝혀졌지만, 불량한 중추 신경계 침투율을 가지며 반복 투약 후 독성이다. 아클라루비신과 같은 화학치료제는 세포 배양물 중 Smn 단백질을 증가시키는 것으로 밝혀졌다; 그러나, 상기 약물들의 독성 프로필은 SMA 환자에서의 장기 사용을 금지한다. SMA 치료를 위한 임상 연구 중인 일부 약물들로는 히스톤 데아세틸라제("HDAC") 억제제(예를 들면, 부티레이트, 발프로산 및 하이드록시우레아)와 같은 전사 활성화제, 및 SMN2 유전자로부터 전사된 전체 RNA의 양을 증가시키기 위한 mRNA 안정화제(레플리젠(Repligen)으로부터의 mRNA 데캡핑(decapping) 억제제)가 포함된다. 그러나, HDAC 억제제 또는 mRNA 안정화제의 사용은 SMA의 근본 원인을 해결하지 못하며, 인간에서 잠재적 안전성 문제를 갖는 전사 및 유전자 발현에서의 전반적인 증가를 야기할 수 있다.
대안적 접근방법으로, 올레스옥심(olesoxime)과 같은 신경보호제가 연구를 위해 선택되었다. 상기 방법은 SMA의 치료를 위한 기능성 Smn의 생성을 증가시키는 것을 목적으로 하지 않고, 대신에 Smn-결손 운동 뉴런을 신경퇴행으로부터 보호하기 위해 연구하고 있다.
SMN2 유전자로부터 전사된 RNA 내로의 SMN의 엑손 7의 혼입을 증가시키는 화합물을 확인하기 위해 고안된 시스템 및 그에 의해 확인된 특정 벤조옥사졸 및 벤조이속사졸 화합물이 2009년 5월 27일자로 출원된 국제특허출원 제 PCT/US2009/003238 호(국제특허출원공개 제 2009/151546 호 및 미국특허 제 2011/0086833 호로 공개됨)에 기술되었다. SMN2Δ7 mRNA로부터 안정화된 Smn 단백질을 생성하는 화합물을 확인하기 위해 고안된 시스템 및 그에 의해 확인된 특정 이소인돌리논 화합물이 2009년 8월 13일자로 출원된 국제특허출원 제 PCT/US2009/004625 호(국제특허출원공개 제 2010/019236 호 및 미국특허 제 2011/0172284 호로 공개됨)에 기술되었다. 상기 문서들은 각각 전체로 및 모든 목적을 위해 본원에 인용된다.
본원에 언급된 모든 다른 문서들은 본원에 충분히 나타낸 것처럼 본 출원에 참고로 인용된다.
SMA의 유전적 근거 및 병리생리학을 이해하는데 있어서 이루어진 진보에도 불구하고, 가장 파괴적인 소아 신경 질환의 하나인 척수성 근위축증의 경과를 변화시키는 화합물을 확인하기 위한 필요성이 남아있다.
한 양태에서, 본원에는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태가 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112014100157519-pct00001
상기 식에서,
w1, w2, w3, w4, w5 및 w6은 본원에 정의된 바와 같다.
한 양태에서, 본원에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 특정 양태에서, 본원에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 척수성 근위축증(SMA)을 치료하기 위한 이의 약학 조성물이 제공된다.
SMA는 Smn-결손 운동 뉴런의 선택적 변성을 야기하는 SMN1 유전자의 결실 또는 돌연변이에 의해 야기된다. 인간 대상체는 SMN2 유전자의 여러 복사체를 보유하긴 하지만, SMN2로부터 발현된 기능성 Smn 단백질의 소량은 SMN1 유전자로부터 발현된 Smn의 손실을 완전히 보상하지 못한다. 본원에 기술된 화합물, 이의 조성물 및 이의 용도는, 부분적으로, 화학식 I의 화합물이 SMN2 미니유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증가시킨다는 본 출원인의 발견을 기반으로 한다. 상기 미니유전자는 SMN2의 엑손 7의 선택적 스플라이싱 반응을 재현하여 SMN2 전사체의 대부분에서 엑손 7 스키핑(skipping)을 야기한다. 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 사용하여 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 조절할 수 있다. 본 출원인은 또한 화학식 I의 화합물이 SMN1 미니유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN1의 엑손 7의 혼입을 증가시키는 것도 또한 발견하였다. 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 사용하여 SMN1 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN1의 엑손 7의 혼입을 조절할 수 있다.
특정 양태에서, 본원에는 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 조절하기 위해 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태가 제공된다. 또 다른 특정 양태에서, 본원에는 SMN1 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN1의 엑손 7의 혼입을 조절하기 위해 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태가 제공된다. 또 다른 양태에서, 본원에는 SMN1 및 SMN2 유전자 각각으로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN1 및 SMN2의 엑손 7의 혼입을 조절하기 위해 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태가 제공된다.
또 다른 양태에서, 본원에는 SMA를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도가 제공된다. 특정 양태에서, 본원에서는, 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 대상에게 투여함을 포함하는, 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 SMA를 치료하는 방법이 제공된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태는 바람직하게는 약학 조성물로 인간 대상체에게 투여된다. 또 다른 특정 양태에서, 본원에는 화합물이 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 향상시키는, SMA를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다. 이론에 의해 제한되지 않고, 화학식 I의 화합물은 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키고, SMN2 유전자로부터 생성된 Smm 단백질의 수준을 증가시키므로, 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 SMA를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본원에는 하기 생물학적 실시예에 기술된 프라이머 및/또는 프로브(예를 들면, 서열번호 1, 7, 8, 11 또는 13 및/또는 서열번호 2, 9 또는 12와 같은 SMN 프라이머, 및/또는 서열번호 3 또는 10과 같은 SMN 프로브) 및 상기 프라이머 및/또는 프로브의 용도가 제공된다. 특정 양태에서, 본원에는 서열번호 1, 2, 3, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13을 포함하는 분리된 뉴클레오티드 서열이 제공된다. 또 다른 특정 양태에서, 본원에는 필수적으로 서열번호 1, 2, 3, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13으로 이루어지는 분리된 뉴클레오티드 서열이 제공된다. 또 다른 특정 양태에서, 본원에는 서열번호 1, 2, 3, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13으로 이루어지는 분리된 뉴클레오티드 서열이 제공된다.
특정 양태에서, SMN1 유전자 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지는 않는 mRNA의 양은 본원에 개시된 바와 같은 SMA의 바이오마커로서 사용될 수 있다. 다른 양태에서, SMN1 유전자 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양은 본원에 개시된 바와 같은 화합물로 환자를 치료하기 위한 바이오마커로서 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 환자는 SMA 환자이다. 다른 특정 양태에서, 환자는 SMA 환자가 아니다.
특정 양태에서, SMN1 유전자 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양, 및 SMN1 유전자 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지는 않는 mRNA의 양은 본원에 개시된 바와 같은 화합물로 환자를 치료하기 위한 바이오마커로서 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 환자는 SMA 환자이다. 다른 특정 양태에서, 환자는 SMA 환자가 아니다.
상기 양태들에 따라서, 하기에 기술되는 SMN 프라이머 및/또는 SMN 프로브는, SMN1 유전자 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하거나 포함하지 않는 mRNA의 양을 평가하고/하거나 정량화하기 위해, PCR(예를 들면, qPCR), 회전환 증폭(rolling circle amplication) 및 RT-PCR(예를 들면, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR)과 같은 분석에 사용될 수 있다.
특정 양태에서, 하기 생물학적 실시예에서 기술된 프라이머 및/또는 프로브(예를 들면, 서열번호 1, 7, 8, 11 또는 13 및/또는 서열번호 2, 9 또는 12와 같은 SMN 프라이머, 및/또는 서열번호 3 또는 10과 같은 SMN 프로브)는, 화합물(예를 들면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태)이 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는지를 측정하기 위해, RT-PCR, RT-qPCR, 종말점 RT-PCR, PCR, qPCR, 회전환 증폭, 노던 블롯(Northern blot) 또는 서던 블롯(Southern blot)과 같은 분석(예를 들면, 하기 생물학적 실시예에 기술된 바와 같은 분석)에 사용될 수 있다.
특정 양태에서, 하기 생물학적 실시예에 기술된 프라이머 및/또는 프로브(예를 들면, 서열번호 1, 7, 8, 11 또는 13 및/또는 서열번호 2, 9 또는 12와 같은 SMN 프라이머, 및/또는 서열번호 3 또는 10과 같은 SMN 프로브)는, 화합물(예를 들면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태)이 SMN1 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN1의 엑손 7의 혼입을 증대시키는지를 측정하기 위해, RT-PCR, RT-qPCR, 종말점 RT-PCR, PCR, qPCR, 회전환 증폭, 노던 블롯 또는 서던 블롯과 같은 분석(예를 들면, 하기 생물학적 실시예에 기술된 바와 같은 분석)에 사용될 수 있다.
특정 양태에서, 하기 생물학적 실시예에 기술된 프라이머 및/또는 프로브(예를 들면, 서열번호 1, 7, 8, 11 또는 13 및/또는 서열번호 2, 9 또는 12와 같은 SMN 프라이머, 및/또는 서열번호 3 또는 10과 같은 SMN 프로브)는, 화합물(예를 들면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태)이 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는지를 측정하기 위해, RT-PCR, RT-qPCR, 종말점 RT-PCR, PCR, qPCR, 회전환 증폭, 노던 블롯 또는 서던 블롯과 같은 분석(예를 들면, 하기 생물학적 실시예에 기술된 바와 같은 분석)에 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 하기 생물학적 실시예에 기술된 프라이머 및/또는 프로브(예를 들면, 서열번호 7, 11 또는 13 및/또는 서열번호 9 또는 12와 같은 SMN 프라이머, 및/또는 서열번호 3 또는 10과 같은 SMN 프로브)는, 환자 샘플 중 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양을 모니터링하기 위해, RT-PCR, RT-qPCR, 종말점 RT-PCR, PCR, qPCR, 회전환 증폭, 노던 블롯 또는 서던 블롯과 같은 분석(예를 들면, 하기 생물학적 실시예에 기술된 바와 같은 분석)에 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 환자는 SMA 환자이다. 다른 특정 양태에서, 환자는 SMA 환자가 아니다.
또 다른 양태에서, 하기 생물학적 실시예에 기술된 프라이머 및/또는 프로브(예를 들면, 서열번호 7, 11 또는 13 및/또는 서열번호 9 또는 12와 같은 SMN 프라이머, 및/또는 서열번호 3 또는 10과 같은 SMN 프로브)는, 환자 샘플 중 SMN1 유전자로부터 전사되고 SMN1의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양을 모니터링하기 위해, RT-PCR, RT-qPCR, 종말점 RT-PCR, PCR, qPCR, 회전환 증폭, 노던 블롯 또는 서던 블롯과 같은 분석(예를 들면, 하기 생물학적 실시예에 기술된 바와 같은 분석)에 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 환자는 SMA 환자이다. 다른 특정 양태에서, 환자는 SMA 환자가 아니다.
또 다른 양태에서, 하기 생물학적 실시예에 기술된 프라이머 및/또는 프로브(예를 들면, 서열번호 7, 11 또는 13 및/또는 서열번호 9 또는 12와 같은 SMN 프라이머, 및/또는 서열번호 3 또는 10과 같은 SMN 프로브)는, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양을 모니터링하기 위해, RT-PCR, RT-qPCR, 종말점 RT-PCR, PCR, qPCR, 회전환 증폭, 노던 블롯 또는 서던 블롯과 같은 분석(예를 들면, 하기 생물학적 실시예에 기술된 바와 같은 분석)에 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 환자는 SMA 환자이다. 다른 특정 양태에서, 환자는 SMA 환자가 아니다.
또 다른 양태에서, 하기 생물학적 실시예에 기술된 프라이머 및/또는 프로브(예를 들면, 서열번호 7, 8, 11 또는 13 및/또는 서열번호 9 또는 12와 같은 SMN 프라이머, 및/또는 서열번호 3 또는 10과 같은 SMN 프로브)는, 화합물(예를 들면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태)에 대한 환자의 반응을 모니터링하기 위해, RT-PCR, RT-qPCR, 종말점 RT-PCR, PCR, qPCR, 회전환 증폭, 노던 블롯 또는 서던 블롯과 같은 분석(예를 들면, 하기 생물학적 실시예에 기술된 바와 같은 분석)에 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 환자는 SMA 환자이다. 다른 특정 양태에서, 환자는 SMA 환자가 아니다.
또 다른 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, 화합물(예를 들면, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물)이 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는지를 측정하는 방법이 제공된다: (a) 본원에 기술되거나 2009년 8월 13일자로 출원된 국제특허출원 제 PCT/US2009/004625 호(국제특허출원공개 제 2010/019236 호로 공개됨) 또는 미국특허 제 2011/0172284 호에 기술된 SMN2 미니유전자로부터 전사되는 mRNA를, 화합물(예를 들면, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물)의 존재 하에, 예를 들면, RT-PCR, RT-qPCR, PCR, 종말점 RT-PCR, qPCR 또는 회전환 증폭에 적용가능한 성분들과 함께, 본원에 기술된 프라이머(예를 들면, 서열번호 1 및/또는 2)와 접촉시키고; (b) 상기 미니유전자로부터 전사되고 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양을 검출하되, (1) 화합물의 부재 하에서 미니유전자로부터 전사되고 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해 화합물의 존재 하에서 미니유전자로부터 전사되고 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 증가는 상기 화합물이 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는 것을 나타내고; (2) 화합물의 부재 하에서 미니유전자로부터 전사되고 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해 화합물의 존재 하에서 미니유전자로부터 전사되고 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화는 화합물이 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키지 않는 것을 나타낸다.
또 다른 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, 화합물(예를 들면, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물)이 SMN1 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN1의 엑손 7의 혼입을 증대시키는지를 측정하는 방법이 제공된다: (a) 본원에 기술되거나 2009년 8월 13일자로 출원된 국제특허출원 제 PCT/US2009/004625 호(국제특허출원공개 제 2010/019236 호로 공개됨) 또는 미국특허 제 2011/0172284 호에 기술된 SMN1 미니유전자로부터 전사되는 mRNA를, 화합물(예를 들면, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물)의 존재 하에, 예를 들면, RT-PCR, RT-qPCR, PCR, 종말점 RT-PCR, qPCR 또는 회전환 증폭에 적용가능한 성분들과 함께, 본원에 기술된 프라이머(예를 들면, 서열번호 1 및/또는 2)와 접촉시키고; (b) 상기 미니유전자로부터 전사되고 SMN1의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양을 검출하되, (1) 화합물의 부재 하에서 미니유전자로부터 전사되고 SMN1의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해 화합물의 존재 하에서 미니유전자로부터 전사되고 SMN1의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 증가는 상기 화합물이 SMN1 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN1의 엑손 7의 혼입을 증대시키는 것을 나타내고; (2) 화합물의 부재 하에서 미니유전자로부터 전사되고 SMN1의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해 화합물의 존재 하에서 미니유전자로부터 전사되고 SMN1의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화는 화합물이 SMN1 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN1의 엑손 7의 혼입을 증대시키지 않는 것을 나타낸다.
또 다른 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, 화합물(예를 들면, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물)이 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는지를 측정하는 방법이 제공된다: (a) 본원에 기술되거나 2009년 8월 13일자로 출원된 국제특허출원 제 PCT/US2009/004625 호(국제특허출원공개 제 2010/019236 호로 공개됨) 또는 미국특허 제 2011/0172284 호에 기술된 SMN2 미니유전자로부터 전사되는 mRNA를, 화합물(예를 들면, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물)의 존재 하에, 예를 들면, RT-PCR, RT-qPCR, PCR, 종말점 RT-PCR, qPCR 또는 회전환 증폭 및 적용가능한 경우 노던 블롯 또는 서던 블롯에 적용가능한 성분들과 함께, 본원에 기술된 프로브(예를 들면, 서열번호 3 또는 10)와 접촉시키고; (b) 상기 미니유전자로부터 전사되고 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양을 검출하되, (1) 화합물의 부재 하에서 미니유전자로부터 전사되고 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해 화합물의 존재 하에서 미니유전자로부터 전사되고 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 증가는 상기 화합물이 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는 것을 나타내고; (2) 화합물의 부재 하에서 미니유전자로부터 전사되고 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해 화합물의 존재 하에서 미니유전자로부터 전사되고 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화는 화합물이 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키지 않는 것을 나타낸다.
또 다른 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, 화합물(예를 들면, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물)이 SMN1 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN1의 엑손 7의 혼입을 증대시키는지를 측정하는 방법이 제공된다: (a) 본원에 기술되거나 2009년 8월 13일자로 출원된 국제특허출원 제 PCT/US2009/004625 호(국제특허출원공개 제 2010/019236 호로 공개됨) 또는 미국특허 제 2011/0172284 호에 기술된 SMN1 미니유전자로부터 전사되는 mRNA를, 화합물(예를 들면, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물)의 존재 하에, 예를 들면, RT-PCR, RT-qPCR, PCR, 종말점 RT-PCR, qPCR 또는 회전환 증폭 및 적용가능한 경우 노던 블롯 또는 서던 블롯에 적용가능한 성분들과 함께, 본원에 기술된 프로브(예를 들면, 서열번호 3 또는 10)와 접촉시키고; (b) 상기 미니유전자로부터 전사되고 SMN1의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양을 검출하되, (1) 화합물의 부재 하에서 미니유전자로부터 전사되고 SMN1의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해 화합물의 존재 하에서 미니유전자로부터 전사되고 SMN1의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 증가는 상기 화합물이 SMN1 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN1의 엑손 7의 혼입을 증대시키는 것을 나타내고; (2) 화합물의 부재 하에서 미니유전자로부터 전사되고 SMN1의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해 화합물의 존재 하에서 미니유전자로부터 전사되고 SMN1의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화는 화합물이 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키지 않는 것을 나타낸다.
또 다른 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, 화합물(예를 들면, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물)이 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는지를 측정하는 방법이 제공된다: (a) 본원에 기술되거나 2009년 8월 13일자로 출원된 국제특허출원 제 PCT/US2009/004625 호(국제특허출원공개 제 2010/019236 호로 공개됨) 또는 미국특허 제 2011/0172284 호에 기술된 SMN2 미니유전자로부터 전사되는 mRNA를, 화합물(예를 들면, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물)의 존재 하에, 예를 들면, RT-PCR, RT-qPCR, PCR, 종말점 RT-PCR, qPCR 또는 회전환 증폭 및 적용가능한 경우 노던 블롯 또는 서던 블롯에 적용가능한 성분들과 함께, 본원에 기술된 프라이머(예를 들면, 서열번호 1 또는 2) 및/또는 프로브(예를 들면, 서열번호 3 또는 10)와 접촉시키고; (b) 상기 미니유전자로부터 전사되고 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양을 검출하되, (1) 화합물의 부재 하에서 미니유전자로부터 전사되고 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해 화합물의 존재 하에서 미니유전자로부터 전사되고 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 증가는 상기 화합물이 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는 것을 나타내고; (2) 화합물의 부재 하에서 미니유전자로부터 전사되고 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해 화합물의 존재 하에서 미니유전자로부터 전사되고 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화는 화합물이 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키지 않는 것을 나타낸다.
또 다른 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, 화합물(예를 들면, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물)이 SMN1 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN1의 엑손 7의 혼입을 증대시키는지를 측정하는 방법이 제공된다: (a) 본원에 기술되거나 2009년 8월 13일자로 출원된 국제특허출원 제 PCT/US2009/004625 호(국제특허출원공개 제 2010/019236 호로 공개됨) 또는 미국특허 제 2011/0172284 호에 기술된 SMN1 미니유전자로부터 전사되는 mRNA를, 화합물(예를 들면, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물)의 존재 하에, 예를 들면, RT-PCR, RT-qPCR, PCR, 종말점 RT-PCR, qPCR 또는 회전환 증폭 및 적용가능한 경우 노던 블롯 또는 서던 블롯에 적용가능한 성분들과 함께, 본원에 기술된 프라이머(예를 들면, 서열번호 1 또는 2) 및/또는 프로브(예를 들면, 서열번호 3 또는 10)와 접촉시키고; (b) 상기 미니유전자로부터 전사되고 SMN1의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양을 검출하되, (1) 화합물의 부재 하에서 미니유전자로부터 전사되고 SMN1의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해 화합물의 존재 하에서 미니유전자로부터 전사되고 SMN1의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 증가는 상기 화합물이 SMN1 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN1의 엑손 7의 혼입을 증대시키는 것을 나타내고; (2) 화합물의 부재 하에서 미니유전자로부터 전사되고 SMN1의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해 화합물의 존재 하에서 미니유전자로부터 전사되고 SMN1의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화는 화합물이 SMN1 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN1의 엑손 7의 혼입을 증대시키지 않는 것을 나타낸다.
또 다른 양태에서, 본원에는 하기 생물학적 실시예에 기술된 프라이머 및/또는 프로브(예를 들면, 서열번호 1, 7, 8, 11 또는 13 및/또는 서열번호 2, 9 또는 12와 같은 SMN 프라이머, 및/또는 서열번호 3 또는 10과 같은 SMN 프로브)를 포함하는 키트 및 이의 용도가 제공된다.
도 1은 생물학적 실시예 1에서 언급되며, 2개의 선택적으로 스플라이싱된 mRNA 전사체(엑손 7을 함유하는 전장 mRNA 및 엑손 7이 결실된 Δ7 mRNA)를 생산하는 SMN2-A 미니유전자 구조물의 개략도이다. 핵 잔기 48 다음에 SMN2-A의 엑손 7에 삽입된 아데닌 뉴클레오티드는 문자 "A"로 표시된다. 다르게는, 뉴클레오티드는 또한 시토신 또는 티민일 수 있다. 핵 잔기 48 다음의 하나의 뉴클레오티드(A, C 또는 T)의 삽입에 기인하여, 전장 mRNA는 SMN 개방 판독 프레임 내에 정지(Stop) 코돈을 함유하지 않는 반면, Δ7 mRNA는 "정지"로 표시된, 엑손 8 내에 정지 코돈을 갖는다.
도 2a 및 도 2b는 생물학적 실시예 1에서 언급되며, SMN2-A 미니유전자 구조물로부터의 미니유전자의 DNA 서열, 서열번호 21을 제공한다(도 2a). 도 2b에 나타낸 바와 같이, 하기의 서브서열들을 확인할 수 있다:
1-70: 5'UTR(deg);
71-79: 엑손 6: 개시 코돈 및 BamHI 부위(atgggatcc);
80-190: 엑손 6;
191-5959: 인트론 6;
5960-6014: 아네닌 뉴클레오티드 "A" 삽입체(위치 6008)를 갖는 엑손 7;
6015-6458: 인트론 7;
6459-6481: 엑손 8의 일부;
6482-8146: BamHI 부위(5' 말단에서의 서열), 코돈 2로 시작하는(개시 코돈 없이) 루시퍼라제 암호화 서열, NotI 부위(3' 말단에서의 서열), TAA 정지 코돈; 및
8147-8266: 3'UTR(deg).
미니유전자의 SMN1 버전을 생성하기 위하여, SMN2-A 미니유전자 구조물의 엑손 7의 6번째 뉴클레오티드(티민 잔기)를, 위치 지정 돌연변이를 사용하여, 시토신으로 바꿨다. 따라서, SMN2-A 미니유전자 구조물과 유사하게, SMN1 미니유전자 구조물은 엑손 7의 핵 잔기 48 다음에 삽입된 단일 아데닌 잔기를 가진다. SMN1 미니유전자 구조물은 SMN1-A로 지칭된다. 유사하게, 엑손 7의 핵 잔기 48 다음의 SMN1 미니유전자 구조물에 삽입된 뉴클레오티드는 또한 시토신 또는 티민으로부터 대안으로 선택될 수 있다.
도 3a 및 도 3b는 생물학적 실시예 2에서 언급되며, 24시간의 기간 동안 증가하는 농도의 화합물 17(도 3a) 및 화합물 38(도 3b)로 처리된 세포에서 SMN2 미니유전자 선택적 스플라이싱의 교정을 나타낸다. SMN2 미니유전자 전장 mRNA의 수준은 역전사-정량적 PCR(RT-qPCR)을 이용하여 정량화하였다. 화합물-처리된 샘플 중 SMN2 미니유전자 전장 mRNA의 수준은 비히클-처리 샘플 중의 상기 수준으로 정규화하고 화합물 농도의 함수로서 플로팅하였다.
도 4는 생물학적 실시예 3에서 언급되며, 24시간의 기간 동안 증가하는 농도의 화합물 38로 처리된 제1형 SMA 환자 섬유아세포에서 SMN2 선택적 스플라이싱의 교정을 나타낸다. SMN2 전장 및 Δ7 mRNA의 수준은 RT-qPCR을 이용하여 정량화하였다. 화합물-처리된 샘플 중 전장 및 SMN2 Δ7 mRNA의 수준은 비히클-처리 샘플 중의 상기 수준으로 정규화하고 화합물 농도의 함수로서 플로팅하였다.
도 5a 및 도 5b는 생물학적 실시예 4에서 언급되며, 24시간의 기간 동안 증가하는 농도의 화합물 17(도 5a) 및 화합물 38(도 5b)로 처리된 제1형 SMA 환자 섬유아세포에서 SMN2 선택적 스플라이싱의 교정을 나타낸다. SMN2 전장 및 SMN2 Δ7 mRNA의 수준은 역전사-종말점 PCR(RT-PCR)을 이용하여 정량화하고 PCR 산물은 아가로스 겔 전기영동을 이용하여 분리하였다. 상단 및 하단 밴드는 각각 SMN2 전장 및 Δ7 mRNA에 상응한다. 각 밴드의 강도는 샘플에 존재하는 RNA의 양에 비례한다.
도 6a 및 도 6b는 생물학적 실시예 7에서 언급되며, 48시간의 기간 동안 화합물 17(도 6a) 및 화합물 38(도 6b)로 처리된 제1형 SMA 인간 섬유아세포에서 Smn 단백질 발현의 투여량 의존적 증가를 나타낸다.
도 7은 생물학적 실시예 8에서 언급되며, 48시간의 기간 동안 화합물 38로 처리된 제1형 SMA 환자 섬유아세포에서 핵 반점(nuclear speckle) 수(gems)의 증가를 나타낸다. 반점은 형광 현미경을 사용하여 계수하였다. 화합물-처리된 샘플 중 반점의 수는 비히클-처리 샘플 중의 상기 수로 정규화하고 화합물 농도의 함수로서 플로팅하였다.
생물학적 실시예 16에 언급된 도 8a 및 도 8b는 화합물 17(도 8a) 및 화합물 38(도 8b)을 사용하여 7시간 기간에 걸쳐 처리된 HEK293H 인간 세포에서의 SMN1 미니유전자 전장 mRNA 내의 투여량 의존적 증가 및 SMN1 미니유전자 Δ7 mRNA 내의 투여량 의존적 감소를 나타낸다. SMN1 미니유전자 전장 및 Δ7 mRNA는 각각 RT-PCR에 의해 증폭되고 생성된 PCR 생성물은 아가로스 겔 전기영동에 의해 분리되었다. 상부 및 저부 밴드는 각각 SMN1 미니유전자 전장 및 Δ7 mRNA에 대응한다. 각각의 밴드의 강도는 샘플에 존재하는 RNA의 양에 비례한다.
하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태가 본원에 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112014100157519-pct00002
상기 식에서,
w1은 C-Rb 또는 N이고;
w2 및 w3은 C-R1, C-R2, C-Ra 또는 N이고;
w4는 C-Ra 또는 N이고;
w5는 C-R1, C-R2, C-Rc 또는 N이고;
w6은 C-R1, C-R2 또는 C-Ra이고;
이때, w2, w3, w5 및 w6 중 하나는 C-R1이고, w2, w3, w5 및 w6 중 다른 하나는 C-R2이되,
w3이 C-R1인 경우, w6은 C-R2이고, w2는 C-Ra 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이거나;
w3이 C-R2인 경우, w6은 C-R1이고, w2는 C-Ra 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이거나;
w2가 C-R1인 경우, w5는 C-R2이고, w6은 C-Ra이고, w3은 C-Ra 또는 N이거나;
w2가 C-R2인 경우, w5는 C-R1이고, w6은 C-Ra이고, w3은 C-Ra 또는 N이고;
이때, w1, w2, w3, w4 및 w5 중 1, 2 또는 3개는 선택적으로 N일 수 있고;
R1은 C1 - 8알킬, 아미노, C1 - 8알킬-아미노, (C1 - 8알킬)2-아미노, C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬-아미노, (C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬)2-아미노, (C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 아미노-C1 - 8알킬, C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬, (C1 - 8알콕시-C1 -8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬, 아미노-C1 - 8알킬-아미노, (아미노-C1 - 8알킬)2-아미노, (아미노-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬-아미노, (C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬)2-아미노, (C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, (C1 - 8알킬)2-아미노-C1-8알킬-아미노, [(C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬](C1 - 8알킬)아미노, 아미노-C1 - 8알콕시, C1-8알킬-아미노-C1 - 8알콕시, (C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알콕시, C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알콕시, C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알콕시, (C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알콕시, 아미노-C2 - 8알켄일, C1 - 8알킬-아미노-C2 - 8알켄일, (C1 - 8알킬)2-아미노-C2 - 8알켄일, 아미노-C2 - 8알킨일, C1 - 8알킬-아미노-C2 - 8알킨일, (C1 - 8알킬)2-아미노-C2 -8알킨일, 할로-C1 - 8알킬-아미노, (할로-C1 - 8알킬)2-아미노, (할로-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 하이드록시-C1 - 8알킬, 하이드록시-C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬, 하이드록시-C1 - 8알킬-아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬)2-아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 하이드록시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (하이드록시-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬, (하이드록시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬, 하이드록시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알콕시, (하이드록시-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알콕시, (하이드록시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알콕시, 하이드록시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬-아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬)2-아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬-아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬-아미노, [(하이드록시-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬](C1 - 8알킬)아미노, [(하이드록시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬](C1 - 8알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-8알킬, 헤테로사이클릴-C1 - 8알콕시, 헤테로사이클릴-아미노, (헤테로사이클릴)(C1 - 8알킬)아미노, 헤테로사이클릴-아미노-C1 - 8알킬, 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬-아미노, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)2-아미노, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬, 헤테로사이클릴-옥시, 헤테로사이클릴-카본일, 헤테로사이클릴-카본일-옥시, C3 - 14사이클로알킬, 아릴-C1 - 8알킬-아미노, (아릴-C1 - 8알킬)2-아미노, (아릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 아릴-C1 - 8알킬-아미노-C1-8알킬, (아릴-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬, (아릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1 - 8알킬, 헤테로아릴-C1 - 8알콕시, 헤테로아릴-아미노, 헤테로아릴-C1 - 8알킬-아미노, (헤테로아릴-C1 - 8알킬)2-아미노, (헤테로아릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 헤테로아릴-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (헤테로아릴-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬 또는 (헤테로아릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬이고,
이때, 헤테로사이클릴, C3 - 14사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각의 경우에 1, 2 또는 3개의 R3 치환기로 선택적으로 치환되고, 1개의 추가 R4 치환기로 선택적으로 치환되거나,
헤테로사이클릴, C3 - 14사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각의 경우에 1, 2, 3 또는 4개의 R3 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2는 아릴, 아릴-아미노, 아릴-아미노-카본일, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-아미노이고,
이때, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각의 경우에 1, 2 또는 3개의 R6 치환기로 선택적으로 치환되고, 1개의 추가 R7 치환기로 선택적으로 치환되고;
Ra는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1 - 8알킬로부터 선택되고;
Rb는 수소, 할로겐, C1 - 8알킬 또는 C1 - 8알콕시이고;
Rc는 수소, 할로겐 또는 C1 - 8알킬이고;
R3은 각각의 경우에 독립적으로 시아노, 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-8알킬, 할로-C1-8알킬, C1-8알킬-카본일, C1-8알콕시, 할로-C1-8알콕시, C1-8알콕시-C1-8알킬, C1-8알콕시-카본일, 아미노, C1-8알킬-아미노, (C1-8알킬)2-아미노, 아미노-C1-8알킬, C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬, 아미노-C1 - 8알킬-아미노, C1-8알킬-아미노-C1 - 8알킬-아미노, (C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬)2-아미노, (C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬-아미노, [(C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬]2-아미노, (C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, [(C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬](C1 - 8알킬)아미노, C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬-아미노, (C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬)2-아미노, (C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, C1-8알킬-카본일-아미노, C1 - 8알콕시-카본일-아미노, 하이드록시-C1 - 8알킬, 하이드록시-C1-8알콕시-C1 - 8알킬, 하이드록시-C1 - 8알킬-아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬)2-아미노 또는 (하이드록시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노이고;
R4는 C3 - 14사이클로알킬, C3 - 14사이클로알킬-C1 - 8알킬, C3 - 14사이클로알킬-아미노, 아릴-C1 - 8알킬, 아릴-C1 - 8알콕시-카본일, 아릴-설폰일옥시-C1 - 8알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬이고,
이때, C3 - 14사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 1, 2 또는 3개의 R5 치환기로 선택적으로 치환되고;
R5는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, C1 - 8알킬, 할로-C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, 할로-C1 - 8알콕시, 아미노, C1 - 8알킬-아미노, (C1 - 8알킬)2-아미노 및 C1 - 8알킬-티오로부터 선택되고;
R6은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, C1 - 8알킬, C2 - 8알켄일, 할로-C1 - 8알킬, 하이드록시-C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, 할로-C1 - 8알콕시, C1 -8알콕시-C1 - 8알킬, 아미노, C1 - 8알킬-아미노, (C1 - 8알킬)2-아미노 및 C1 - 8알킬-티오로부터 선택되고;
R7은 C3 - 14사이클로알킬, C3 - 14사이클로알킬-옥시, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이다.
양태
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, w1은 C-Rb이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, w1은 N이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, w2는 C-R1이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, w2는 C-R2이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, w2는 C-Ra이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, w2는 N이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, w3은 C-R1이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, w3은 C-R2이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, w3은 C-Ra이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, w3은 N이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, w4는 C-Ra이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, w4는 N이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, w5는 C-R1이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, w5는 C-R2이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, w5는 C-Rc이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, w5는 N이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, w6은 C-R1이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, w6은 C-R2이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, w6은 C-Ra이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, w2는 C-R1이고, w5는 C-R2이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, w2는 C-R2이고, w5는 C-R1이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, w2는 C-R1이고, w5는 C-R2이고, w6은 C-Ra이고, w3 및 w4는 독립적으로 C-Ra 또는 N이고, w1은 C-Rb 또는 N이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, w2는 C-R2이고, w5는 C-R1이고, w6은 C-Ra이고, w3 및 w4는 독립적으로 C-Ra 또는 N이고, w1은 C-Rb 또는 N이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, w3은 C-R1이고, w6은 C-R2이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, w3은 C-R2이고, w6은 C-R1이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, w3은 C-R1이고, w6은 C-R2이고, w2 및 w4는 독립적으로 C-Ra 또는 N이고, w1은 C-Rb 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, w3은 C-R2이고, w6은 C-R1이고, w2 및 w4는 독립적으로 C-Ra 또는 N이고, w1은 C-Rb 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, w1 및 w2는 N이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, w1 및 w3은 N이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, w1 및 w4는 N이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, w1 및 w5는 N이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, w2 및 w4는 N이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, w2 및 w5는 N이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, w3 및 w4는 N이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, w4 및 w5는 N이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, w1, w2 및 w4는 N이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, w1, w2 및 w5는 N이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, w1, w3 및 w4는 N이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, w1, w4 및 w5는 N이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, w2, w4 및 w5는 N이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서,
R1은 C1 - 8알킬, 아미노, C1 - 8알킬-아미노, (C1 - 8알킬)2-아미노, C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬-아미노, (C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬)2-아미노, (C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 아미노-C1 - 8알킬, C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬, (C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬, 아미노-C1 - 8알킬-아미노, (아미노-C1 - 8알킬)2-아미노, (아미노-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬-아미노, (C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬)2-아미노, (C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, (C1 - 8알킬)2-아미노-C1-8알킬-아미노, [(C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬](C1 - 8알킬)아미노, 아미노-C1 - 8알콕시, C1-8알킬-아미노-C1 - 8알콕시, (C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알콕시, C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알콕시, (C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알콕시, (C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알콕시, 아미노-C2 - 8알켄일, C1 - 8알킬-아미노-C2 - 8알켄일, (C1 - 8알킬)2-아미노-C2 - 8알켄일, 아미노-C2 - 8알킨일, C1 - 8알킬-아미노-C2 - 8알킨일, (C1 - 8알킬)2-아미노-C2-8알킨일, 할로-C1 - 8알킬-아미노, (할로-C1 - 8알킬)2-아미노, (할로-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 하이드록시-C1 - 8알킬, 하이드록시-C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬, 하이드록시-C1 - 8알킬-아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬)2-아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 하이드록시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (하이드록시-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬, (하이드록시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬, 하이드록시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알콕시, (하이드록시-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알콕시, (하이드록시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 -8알콕시, 하이드록시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬-아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬-아미노-C1-8알킬)2-아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬-아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬-아미노, [(하이드록시-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬](C1 - 8알킬)아미노, [(하이드록시-C1-8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬](C1 - 8알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬, 헤테로사이클릴-C1 - 8알콕시, 헤테로사이클릴-아미노, (헤테로사이클릴)(C1 - 8알킬)아미노, 헤테로사이클릴-아미노-C1 - 8알킬, 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬-아미노, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)2-아미노, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬, 헤테로사이클릴-옥시, 헤테로사이클릴-카본일, 헤테로사이클릴-카본일-옥시, C3 - 14사이클로알킬, 아릴-C1 - 8알킬-아미노, (아릴-C1 - 8알킬)2-아미노, (아릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 아릴-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (아릴-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬, (아릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 -8알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1 - 8알킬, 헤테로아릴-C1 - 8알콕시, 헤테로아릴-아미노, 헤테로아릴-C1 - 8알킬-아미노, (헤테로아릴-C1 - 8알킬)2-아미노, (헤테로아릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 헤테로아릴-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (헤테로아릴-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬 또는 (헤테로아릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬이고; 이때, 헤테로사이클릴, C3 - 14사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각의 경우에 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서,
R1은 아미노, (C1 - 8알킬)2-아미노, C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬-아미노, (C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬)2-아미노, 아미노-C1 - 8알킬, C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬, (C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬, 아미노-C1 - 8알킬-아미노, (아미노-C1 - 8알킬)2-아미노, (아미노-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬-아미노, (C1-8알킬-아미노-C1 - 8알킬)2-아미노, (C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, (C1 -8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬-아미노, [(C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬](C1 - 8알킬)아미노, 아미노-C1 - 8알콕시, C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알콕시, (C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알콕시, C1 - 8알콕시-C1-8알킬-아미노-C1 - 8알콕시, (C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알콕시, (C1 - 8알콕시-C1-8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알콕시, 아미노-C2 - 8알켄일, C1 - 8알킬-아미노-C2 - 8알켄일, (C1-8알킬)2-아미노-C2 - 8알켄일, 아미노-C2 - 8알킨일, C1 - 8알킬-아미노-C2 - 8알킨일, (C1 - 8알킬)2-아미노-C2 - 8알킨일, 할로-C1 - 8알킬-아미노, (할로-C1 - 8알킬)2-아미노, (할로-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 하이드록시-C1 - 8알킬, 하이드록시-C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬, 하이드록시-C1 - 8알킬-아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬)2-아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 하이드록시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (하이드록시-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬, (하이드록시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬, 하이드록시-C1 - 8알킬-아미노-C1-8알콕시, (하이드록시-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알콕시, (하이드록시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알콕시, 하이드록시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬-아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬)2-아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬-아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬-아미노, [(하이드록시-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬](C1 - 8알킬)아미노, [(하이드록시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬](C1 - 8알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬, 헤테로사이클릴-C1 - 8알콕시, 헤테로사이클릴-아미노, (헤테로사이클릴)(C1 - 8알킬)아미노, 헤테로사이클릴-아미노-C1 - 8알킬, 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬-아미노, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)2-아미노, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬, 헤테로사이클릴-옥시, 헤테로사이클릴-카본일, 헤테로사이클릴-카본일-옥시, C3 - 14사이클로알킬, 아릴-C1 - 8알킬-아미노, (아릴-C1 - 8알킬)2-아미노, (아릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 아릴-C1-8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (아릴-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬, (아릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1 - 8알킬, 헤테로아릴-C1 - 8알콕시, 헤테로아릴-C1 - 8알킬-아미노, (헤테로아릴-C1 - 8알킬)2-아미노, (헤테로아릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 헤테로아릴-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (헤테로아릴-C1 - 8알킬)2-아미노-C1-8알킬 또는 (헤테로아릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬이고; 이때, 헤테로사이클릴, C3 - 14사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각의 경우에 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서,
R1은 C1 - 8알킬, 아미노, C1 - 8알킬-아미노, (C1 - 8알킬)2-아미노, C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬-아미노, (C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬)2-아미노, (C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 아미노-C1 - 8알킬, C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬, (C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬, 아미노-C1 - 8알킬-아미노, (아미노-C1 - 8알킬)2-아미노, (아미노-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬-아미노, (C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬)2-아미노, (C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, (C1 - 8알킬)2-아미노-C1-8알킬-아미노, [(C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬](C1 - 8알킬)아미노, 아미노-C1 - 8알콕시, C1-8알킬-아미노-C1 - 8알콕시, (C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알콕시, C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알콕시, (C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알콕시, (C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알콕시, 아미노-C2 - 8알켄일, C1 - 8알킬-아미노-C2 - 8알켄일, (C1 - 8알킬)2-아미노-C2 - 8알켄일, 아미노-C2 - 8알킨일, C1 - 8알킬-아미노-C2 - 8알킨일, (C1 - 8알킬)2-아미노-C2-8알킨일, 할로-C1 - 8알킬-아미노, (할로-C1 - 8알킬)2-아미노, (할로-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 하이드록시-C1 - 8알킬, 하이드록시-C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬, 하이드록시-C1 - 8알킬-아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬)2-아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 하이드록시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (하이드록시-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬, (하이드록시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬, 하이드록시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알콕시, (하이드록시-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알콕시, (하이드록시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 -8알콕시, 하이드록시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬-아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬-아미노-C1-8알킬)2-아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬-아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬-아미노, [(하이드록시-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬](C1 - 8알킬)아미노 또는 [(하이드록시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬](C1 - 8알킬)아미노이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서,
R1은 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-8알킬, 헤테로사이클릴-C1-8알콕시, 헤테로사이클릴-아미노, (헤테로사이클릴)(C1 - 8알킬)아미노, 헤테로사이클릴-아미노-C1-8알킬, 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬-아미노, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)2-아미노, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬, 헤테로사이클릴-옥시, 헤테로사이클릴-카본일, 헤테로사이클릴-카본일-옥시, C3 - 14사이클로알킬, 아릴-C1 - 8알킬-아미노, (아릴-C1 - 8알킬)2-아미노, (아릴-C1-8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 아릴-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (아릴-C1 - 8알킬)2-아미노-C1-8알킬, (아릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1 - 8알킬, 헤테로아릴-C1 - 8알콕시, 헤테로아릴-아미노, 헤테로아릴-C1 - 8알킬-아미노, (헤테로아릴-C1 - 8알킬)2-아미노, (헤테로아릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 헤테로아릴-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (헤테로아릴-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬 또는 (헤테로아릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬이고; 이때, 헤테로사이클릴, C3 - 14사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각의 경우에 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서,
R1은 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬, 헤테로사이클릴-C1 - 8알콕시, 헤테로사이클릴-아미노, (헤테로사이클릴)(C1 - 8알킬)아미노, 헤테로사이클릴-아미노-C1-8알킬, 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬-아미노, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)2-아미노, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬, 헤테로사이클릴-옥시, 헤테로사이클릴-카본일 또는 헤테로사이클릴-카본일-옥시이고; 이때, 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R1은 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R1은 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된 C3 - 14사이클로알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서,
R1은 아릴-C1-8알킬-아미노, (아릴-C1-8알킬)2-아미노, (아릴-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노, 아릴-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬, (아릴-C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬 또는 (아릴-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알킬이고; 이때, 아릴은 각각의 경우에 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R1은 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된 아릴-C1 - 8알킬-아미노이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서,
R1은 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-8알킬, 헤테로아릴-C1-8알콕시, 헤테로아릴-아미노, 헤테로아릴-C1-8알킬-아미노, (헤테로아릴-C1-8알킬)2-아미노, (헤테로아릴-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노, 헤테로아릴-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬, (헤테로아릴-C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬 또는 (헤테로아릴-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알킬이고; 이때, 헤테로사이클릴, C3-14사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각의 경우에 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R1은 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서,
R1은 아제티딘일, 테트라하이드로푸란일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 1,4-다이아제판일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘일, 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(1H)-일, (3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(1H)-일, (3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(1H)-일, 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(2H)-일, (3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(2H)-일, 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-(1H)-일, (3aR,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-(1H)-일, 옥타하이드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘일, 옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘일, (4aR,7aR)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘일, (4aS,7aS)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘일, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(2H)-온, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (7R,8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (8aS)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (8aR)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, 옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔일, (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔일, 9-아자바이사이클로[3.3.1]논일, (1R,5S)-9-아자바이사이클로[3.3.1]논일, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, (1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥틸, 3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, (1R,5S)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 1,4-다이아자바이사이클로[3.2.2]논일, 아자스피로[3.3]헵틸, 2,6-다이아자스피로[3.3]헵틸, 2,7-다이아자스피로[3.5]논일, 5,8-다이아자스피로[3.5]논일, 2,7-다이아자스피로[4.4]논일 또는 6,9-다이아자스피로[4.5]데실로부터 선택된 헤테로사이클릴이고; 이때, 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서,
R1은 아제티딘-1-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 1,4-다이아제판-1-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-5-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일, (3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일, (3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, (3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, (3aR,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, 옥타하이드로-5H--피롤로[3,2-c]피리딘-5-일, 옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, (4aR,7aR)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, (4aS,7aS)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, (7R,8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, (8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, (8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, (8aS)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, (8aR)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일, (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일, 9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일, (1R,5S)-9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, (1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥트-2-일, 3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, (1R,5S)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 1,4-다이아자바이사이클로[3.2.2]논-4-일, 아자스피로[3.3]헵트-2-일, 2,6-다이아자스피로[3.3]헵트-2-일, 2,7-다이아자스피로[3.5]논-7-일, 5,8-다이아자스피로[3.5]논-8-일, 2,7-다이아자스피로[4.4]논-2-일 및 6,9-다이아자스피로[4.5]데크-9-일로부터 선택된 헤테로사이클릴이고; 이때, 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서,
R1은 4-메틸-1,4-다이아제판-1-일, (3aS,6aS)-1-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, (3aS,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일, (3aR,6aR)-1-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, (3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, (3aR,6aS)-5-(2-하이드록시에틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, (3aR,6aS)-5-(프로판-2-일)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, (3aR,6aS)-5-에틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, (4aR,7aR)-1-메틸옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, (4aR,7aR)-1-에틸옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, (4aR,7aR)-1-(2-하이드록시에틸)옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, (4aS,7aS)-1-메틸옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, (4aS,7aS)-1-(2-하이드록시에틸)옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, (7R,8aS)-7-하이드록시헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, (8aS)-8a-메틸옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, (8aR)-8a-메틸옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, (1R,5S,6s)-6-(다이메틸아미노)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일, (1R,5S)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 9-메틸-9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일, (3-엑소)-9-메틸-9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일, (1R,5S)-9-메틸-9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일, (1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 및 (1S,4S)-5-에틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일로부터 선택된 치환된 헤테로사이클릴이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R1은 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬이고, 이때, 헤테로사이클릴은 모폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 이미다졸일 및 피롤리딘일로부터 선택되고, 이때, 각각의 경우의 헤테로사이클릴은 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R1은 모폴린-4-일-메틸, 모폴린-4-일-에틸, 모폴린-4-일-프로필, 피페리딘-1-일-메틸, 피페라진-1-일-메틸, 피페라진-1-일-에틸, 피페라진-1-일-프로필, 피페라진-1-일-부틸, 이미다졸-1-일-메틸, 이미다졸-1-일-에틸, 이미다졸-1-일-프로필, 이미다졸-1-일-부틸, 피롤리딘-1-일-메틸, 피롤리딘-1-일-에틸, 피롤리딘-1-일-프로필 및 피롤리딘-1-일-부틸로부터 선택되는 헤테로사이클릴-C1-8알킬이고, 이때, 각각의 경우의 헤테로사이클릴은 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R1은 헤테로사이클릴-C1-8알콕시이고, 이때, 헤테로사이클릴은 피롤리딘일, 피페리딘일 및 모폴린일로부터 선택되고, 각각의 경우의 헤테로사이클릴은 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R1은 피롤리딘-2-일-메톡시, 피롤리딘-2-일-에톡시, 피롤리딘-1-일-메톡시, 피롤리딘-1-일-에톡시, 피페리딘-1-일-메톡시, 피페리딘-1-일-에톡시, 모폴린-4-일-메톡시 및 모폴린-4-일-에톡시로부터 선택되는 헤테로사이클릴-C1 - 8알콕시이고, 이때, 각각의 경우의 헤테로사이클릴은 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R1은 헤테로사이클릴-아미노이고, 이때, 헤테로사이클릴은 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 9-아자바이사이클로[3.3.1]논일 및 (1R,5S)-9-아자바이사이클로[3.3.1]논일로부터 선택되고, 각각의 경우의 헤테로사이클릴은 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R1은 아제티딘-3-일-아미노, 피롤리딘-3-일-아미노, 피페리딘-4-일-아미노, 9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일-아미노, (1R,5S)-9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일-아미노, 9-메틸-9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일-아미노, (3-엑소)-9-메틸-9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일-아미노 및 (1R,5S)-9-메틸-9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일-아미노로부터 선택되는 헤테로사이클릴-아미노이고, 이때, 각각의 경우의 헤테로사이클릴은 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R1은 (헤테로사이클릴)(C1 - 8알킬)아미노이고, 이때, 헤테로사이클릴은 피롤리딘일 및 피페리딘일로부터 선택되고, 각각의 경우의 헤테로사이클릴은 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R1은 (피롤리딘-3-일)(메틸)아미노 및 (피페리딘-4-일)(메틸)아미노로부터 선택되는 (헤테로사이클릴)(C1 - 8알킬)아미노이고, 이때, 각각의 경우의 헤테로사이클릴은 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R1은 헤테로사이클릴-아미노-C1-8알킬이고, 이때, 헤테로사이클릴은 테트라하이드로푸란일로부터 선택되고, 각각의 경우의 헤테로사이클릴은 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R1은 3-(테트라하이드로푸란-3-일-아미노)프로필로부터 선택되는 헤테로사이클릴-아미노-C1 - 8알킬이고, 이때, 각각의 경우의 헤테로사이클릴은 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R1은 헤테로사이클릴-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬이고, 이때, 헤테로사이클릴은 테트라하이드로푸란일, 티엔일 및 피리딘일로부터 선택되고, 각각의 경우의 헤테로사이클릴은 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R1은 3-[(테트라하이드로푸란-2-일메틸)아미노]프로필, 3-[(티오페닐-3-일메틸)아미노]프로필, 3-[(피리딘-2-일메틸)아미노]프로필 및 3-[(피리딘-4-일메틸)아미노]프로필로부터 선택되는 헤테로사이클릴-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬이고, 이때, 각각의 경우의 헤테로사이클릴은 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R1은 헤테로사이클릴-옥시이고, 이때, 헤테로사이클릴은 피롤리딘일 및 피페리딘으로부터 선택되고, 각각의 경우의 헤테로사이클릴은 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R1은 피롤리딘-3-일옥시 및 피페리딘-4-일옥시로부터 선택되는 헤테로사이클릴-옥시이고, 이때, 각각의 경우의 헤테로사이클릴은 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R1은 헤테로사이클릴-카본일이고, 이때, 헤테로사이클릴은 피페라진일로부터 선택되고, 각각의 경우의 헤테로사이클릴은 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R1은 피페라진-1-일-카본일로부터 선택되는 헤테로사이클릴-카본일이고, 이때, 각각의 경우의 헤테로사이클릴은 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R1은 헤테로사이클릴-카본일-옥시이고, 이때, 헤테로사이클릴은 피페라진일로부터 선택되고, 각각의 경우의 헤테로사이클릴은 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R1은 피페라진-1-일-카본일-옥시로부터 선택되는 헤테로사이클릴-카본일-옥시이고, 이때, 각각의 경우의 헤테로사이클릴은 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥센일 및 사이클로헵틸로부터 선택된 C3-14사이클로알킬이고; 이때, C3-14사이클로알킬은 각각의 경우에 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥센일 및 사이클로헵틸로부터 선택된 C3-8사이클로알킬이고; 이때, C3-8사이클로알킬은 각각의 경우에 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R1은 아릴-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬이고, 이때, 아릴은 페닐로부터 선택되고, 각각의 경우의 아릴은 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R1은 3-(벤질아미노)프로필로부터 선택되는 아릴-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬이고, 이때, 각각의 경우의 아릴은 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R1은 헤테로아릴이고, 이때, 헤테로아릴은 피리딘일로부터 선택되고, 각각의 경우의 헤테로아릴은 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R1은, 피리딘-4-일로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 이때, 각각의 경우의 헤테로아릴은 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R1은 헤테로아릴-C1-8알킬이고, 이때, 헤테로아릴은 1H-이미다졸일로부터 선택되고, 각각의 경우의 헤테로아릴은 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R1은, 1H-이미다졸-1-일-메틸로부터 선택되는 헤테로아릴-C1-8알킬이고, 이때, 각각의 경우의 헤테로아릴은 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R1은 (헤테로아릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노이고, 이때, 헤테로아릴은 피리딘일로부터 선택되고, 이때, 각각의 경우의 헤테로아릴은 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R1은 (피리딘-3-일-메틸)(메틸)아미노로부터 선택되는(헤테로아릴-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노이고, 이때, 각각의 경우의 헤테로아릴은 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R1은 헤테로아릴-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬이고, 이때, 헤테로아릴은 티엔일 및 피리딘일로부터 선택되고, 각각의 경우의 헤테로아릴은 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R1은 티엔-3-일-메틸-아미노-프로필, 피리딘-2-일-메틸-아미노-프로필, 피리딘-3-일-메틸-아미노-프로필 및 피리딘-4-일-메틸-아미노-프로필로부터 선택되는 헤테로아릴-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬이고, 이때, 각각의 경우의 헤테로아릴은 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R3은 시아노, 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-8알킬, 할로-C1-8알킬, C1-8알킬-카본일, C1-8알콕시, 할로-C1-8알콕시, C1-8알콕시-C1-8알킬, C1-8알콕시-카본일, 아미노, C1-8알킬-아미노, (C1-8알킬)2-아미노, 아미노-C1-8알킬, C1-8알킬-아미노-C1-8알킬, (C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬, 아미노-C1-8알킬-아미노, C1-8알킬-아미노-C1-8알킬-아미노, (C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬-아미노, C1-8알콕시-C1-8알킬-아미노, C1-8알킬-카본일-아미노, C1-8알콕시-카본일-아미노, 하이드록시-C1-8알킬, 하이드록시-C1-8알콕시-C1-8알킬, 하이드록시-C1-8알킬-아미노, (하이드록시-C1-8알킬)2-아미노 및 (하이드록시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R3은 시아노, 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-8알킬, 할로-C1-8알킬, C1-8알콕시, C1-8알콕시-C1-8알킬, C1-8알콕시-카본일, 아미노, C1-8알킬-아미노, (C1-8알킬)2-아미노, 아미노-C1-8알킬, C1-8알킬-아미노-C1-8알킬, (C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬, C1-8알킬-아미노-C1-8알킬-아미노, C1-8알콕시-C1-8알킬-아미노, C1-8알콕시-카본일-아미노, 하이드록시-C1-8알킬, 하이드록시-C1-8알콕시-C1-8알킬, 하이드록시-C1-8알킬-아미노, (하이드록시-C1-8알킬)2-아미노 및 (하이드록시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 3급-부틸로부터 선택되는 C1 - 8알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R3은 에틸, 프로필, 이소프로필 및 3급-부틸로부터 선택되는 C1 - 8알킬이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R3은 트라이할로-메틸, 다이할로-메틸, 할로-메틸, 트라이할로-에틸, 다이할로-에틸, 할로-에틸, 트라이할로-프로필, 다이할로-프로필 및 할로-프로필로부터 선택되는 할로-C1-8알킬이고, 이때, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R3은 트라이할로-메틸, 다이할로-메틸, 할로-메틸, 트라이할로-에틸, 다이할로-에틸, 트라이할로-프로필 및 다이할로-프로필로부터 선택되는 할로-C1 - 8알킬이고, 이때, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R3은 하이드록시-메틸, 하이드록시-에틸, 하이드록시-프로필, 다이하이드록시-프로필, 하이드록시-부틸 및 다이하이드록시-부틸로부터 선택되는 하이드록시-C1 - 8알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R3은 하이드록시-메틸, 다이하이드록시-프로필, 하이드록시-부틸 및 다이하이드록시-부틸로부터 선택되는 하이드록시-C1-8알킬이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R3은 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시로부터 선택되는 C1 - 8알콕시이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R3은 트라이할로-메톡시, 다이할로-메톡시, 할로-메톡시, 트라이할로-에톡시, 다이할로-에톡시, 할로-에톡시, 트라이할로-프로폭시, 다이할로-프로폭시 및 할로-프로폭시로부터 선택되는 할로-C1-8알콕시이고, 이때, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R3은 메톡시-카본일-아미노, 에톡시-카본일-아미노, 프로폭시-카본일-아미노, 이소프로폭시-카본일-아미노, 3급-부톡시-카본일-아미노로부터 선택되는 C1 - 8알콕시-카본일-아미노이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R4는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸로부터 선택되는 C3 - 14사이클로알킬이고, 이때, 각각의 경우의 C3 - 14사이클로알킬은 R5 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R4는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸로부터 선택되는 C3 - 8사이클로알킬이고, 이때, 각각의 경우의 C3 - 8사이클로알킬은 R5 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R4는 C3-14사이클로알킬-C1-8알킬이고, 이때, C3-14사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸로부터 선택되고, 각각의 경우의 C3-14사이클로알킬은 R5 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R4는 C3-8사이클로알킬-C1-8알킬이고, 이때, C3-8사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸로부터 선택되고, 이때, 각각의 경우의 C3-8사이클로알킬은 R5 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R4는 C3-14사이클로알킬-아미노이고, 이때, C3-14사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸로부터 선택되고; C3-14사이클로알킬은 각각의 경우에 R5 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R4는 C3-8사이클로알킬-아미노이고, 이때, C3-8사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸로부터 선택되고, C3 - 8사이클로알킬은 각각의 경우에 R5 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R4는 아릴-C1-8알킬, 아릴-C1-8알콕시-카본일 또는 아릴-설폰일옥시-C1-8알킬이고, 이때, 아릴은 페닐로부터 선택되고, 각각의 경우의 아릴은 R5 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R4는 아릴-C1-8알킬 또는 아릴-C1-8알콕시-카본일이고, 이때, 각각의 경우의 아릴은 R5 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R4는 옥세탄일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 1,3-다이옥산일 및 모폴린일로부터 선택되는 헤테로사이클릴이고, 이때, 각각의 경우의 헤테로사이클릴은 R5 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R4는 옥세탄-3-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 1,3-다이옥산-5-일 및 모폴린-4-일로부터 선택되는 헤테로사이클릴이고, 이때, 각각의 경우의 헤테로사이클릴은 R5 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R4는 헤테로사이클릴-C1-8알킬이고, 이때, 각각의 경우의 헤테로사이클릴은 피롤리딘일 및 피페리딘일로부터 선택되고, 각각의 경우의 헤테로사이클릴은 R5 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R4는 피롤리딘-1-일-C1 - 8알킬 및 피페리딘-1-일-C1 - 8알킬로부터 선택되는 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬이고, 이때, 각각의 경우의 헤테로사이클릴은 R5 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R5는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로-C1-8알킬, C1-8알콕시, 할로-C1-8알콕시, 아미노, C1-8알킬-아미노, (C1-8알킬)2-아미노 및 C1-8알킬-티오로부터 선택되고, 이때, 할로겐 및 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R5는 하이드록시이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R5는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 3급-부틸로부터 선택되는 C1 - 8알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R5는 에틸, 프로필, 이소프로필 및 3급-부틸로부터 선택되는 C1 - 8알킬이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R5는 트라이할로-메틸, 다이할로-메틸, 할로-메틸, 트라이할로-에틸, 다이할로-에틸, 할로-에틸, 트라이할로-프로필, 다이할로-프로필 및 할로-프로필로부터 선택되는 할로-C1 - 8알킬이고, 이때, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R5는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시로부터 선택되는 C1 - 8알콕시이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R5는 트라이할로-메톡시, 다이할로-메톡시, 할로-메톡시, 트라이할로-에톡시, 다이할로-에톡시, 할로-에톡시, 트라이할로-프로폭시, 다이할로-프로폭시 및 할로-프로폭시로부터 선택되는 할로-C1-8알콕시이고, 이때, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R2는 R6 및 R7 치환기로 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택되는 아릴이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R2는 아릴-아미노이고, 이때, 아릴은 페닐로부터 선택되고, 이때, 각각의 경우의 아릴은 R6 및 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R2는 페닐-아미노로부터 선택되는 아릴-아미노이고, 이때, 각각의 경우의 아릴은 R6 및 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R2는 아릴-아미노-카본일이고, 이때, 아릴은 페닐로부터 선택되고, 각각의 경우의 아릴은 R6 및 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R2는 페닐-아미노-카본일로부터 선택되는 아릴-아미노-카본일이고, 이때, 각각의 경우의 아릴은 R6 및 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R2는 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘일, 1,3-벤조다이옥솔릴 및 2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신일로부터 선택되는 헤테로사이클릴이고, 이때, 각각의 경우의 헤테로사이클릴은 R6 및 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R2는 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1,3-벤조다이옥솔-5-일 및 2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일로부터 선택되는 헤테로사이클릴이고, 이때, 각각의 경우의 헤테로사이클릴은 R6 및 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서,
R2는 티엔일, 1H-피라졸릴, 1H-이미다졸릴, 1,3-티아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 1H-인돌릴, 2H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 2H-인다졸릴, 인돌리진일, 벤조푸란일, 벤조티엔일, 1H-벤즈이미다졸릴, 1,3-벤조티아졸릴, 1,3-벤족사졸릴, 9H-푸린일, 푸로[3,2-b]피리딘일, 푸로[3,2-c]피리딘일, 푸로[2,3-c]피리딘일, 티에노[3,2-c]피리딘일, 티에노[2,3-d]피리미딘일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘일, 피롤로[1,2-a]피리미딘일, 피롤로[1,2-a]피라진일, 피롤로[1,2-b]피리다진일, 피라졸로[1,5-a]피리딘일, 피라졸로[1,5-a]피라진일, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 이미다조[1,2-a]피리미딘일, 이미다조[1,2-c]피리미딘일, 이미다조[1,2-b]피리다진일, 이미다조[1,2-a]피라진일, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아다이아졸릴, [1,3]옥사졸로[4,5-b]피리딘일 및 퀴녹사진일로부터 선택된 헤테로아릴이고; 이때, 헤테로아릴은 각각의 경우에 R6 및 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서,
R2는 티엔-2-일, 티엔-3-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-5-일, 1H-이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-4-일, 1,3-티아졸-2-일, 1,2,4-옥사다이아졸-3-일, 1,3,4-옥사다이아졸-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-4-일, 1H-인돌-3-일, 1H-인돌-4-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1H-인다졸-5-일, 2H-인다졸-5-일, 인돌리진-2-일, 벤조푸란-2-일, 벤조푸란-5-일, 벤조티엔-2-일, 벤조티엔-3-일, 1H-벤즈이미다졸-2-일, 1H-벤즈이미다졸-6-일, 1,3-벤족사졸-2-일, 1,3-벤족사졸-5-일, 1,3-벤족사졸-6-일, 1,3-벤조티아졸-2-일, 1,3-벤조티아졸-5-일, 1,3-벤조티아졸-6-일, 9H-푸린-8-일, 푸로[3,2-b]피리딘-2-일, 푸로[3,2-c]피리딘-2-일, 푸로[2,3-c]피리딘-2-일, 티에노[3,2-c]피리딘-2-일, 티에노[2,3-d]피리미딘-6-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일, 피롤로[1,2-a]피리미딘-7-일, 피롤로[1,2-a]피라진-7-일, 피롤로[1,2-b]피리다진-2-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일, 피라졸로[1,5-a]피라진-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일, 이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일, 이미다조[1,2-c]피리미딘-2-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-2-일, 이미다조[1,2-a]피라진-2-일, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아다이아졸-6-일, [1,3]옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일 및 퀴녹살린-2-일로부터 선택된 헤테로아릴이고; 이때, 헤테로아릴은 각각의 경우에 R6 및 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서,
R2는 4-메틸티엔-2-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 4-메틸-1H-피라졸-3-일, 1-페닐-1H-피라졸-3-일, 1-페닐-1H-이미다졸-4-일, 2-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일, 4-메틸-1,3-티아졸-2-일, 4-(트라이플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일, 4-페닐-1,3-티아졸-2-일, 5-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-3-일, 3-플루오로피리딘-4-일, 6-플루오로피리딘-2-일, 2-클로로피리딘-4-일, 4-클로로피리딘-3-일, 5-클로로피리딘-2-일, 6-메틸피리딘-3-일, 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일, 4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일, 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 4-메톡시피리딘-3-일, 6-메톡시피리딘-2-일, 2-에톡시피리딘-3-일, 6-에톡시피리딘-2-일, 6-(프로판-2-일-옥시)피리딘-2-일, 6-(다이메틸아미노)피리딘-3-일, 6-(메틸설판일)피리딘-2-일, 6-(사이클로부틸옥시)피리딘-2-일, 6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일, 2-메틸피리미딘-4-일, 2-(프로판-2-일)피리미딘-4-일, 2-사이클로프로필피리미딘-4-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일, 2-메틸-2H-인다졸-5-일, 2-메틸-1-벤조푸란-5-일, 1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일, 4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일, 5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일, 4-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일, 5-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일, 4-클로로-1,3-벤족사졸-2-일, 4-요오도-1,3-벤족사졸-2-일, 2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일, 4-메틸-1,3-벤족사졸-2-일, 4-(트라이플루오로메틸)-1,3-벤족사졸-2-일, 7-(트라이플루오로메틸)-1,3-벤족사졸-2-일, 2-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일, 2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일, 2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일, 4-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일, 7-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일, 4-(트라이플루오로메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일, 5-메틸푸로[3,2-b]피리딘-2-일, 4,6-다이메틸푸로[3,2-c]피리딘-2-일, 5,7-다이메틸푸로[2,3-c]피리딘-2-일, 4,6-다이메틸티에노[3,2-c]피리딘-2-일, 2,4-다이메틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-일, 1-메틸피롤로[1,2-a]피라진-7-일, 3-메틸피롤로[1,2-a]피라진-7-일, 1,3-다이메틸피롤로[1,2-a]피라진-7-일, 2-메틸피롤로[1,2-b]피리다진-2-일, 4,6-다이메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일, 5-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일, 4,6-다이메틸피라졸로[1,5-a]피라진-2-일, 2-클로로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일, 2-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일, 3-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일, 2-에틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일, 2-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아다이아졸-6-일, 6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일(또한, 2-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보니트릴로 지칭됨), 6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 6,8-다이플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 7-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 8-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 7-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 8-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 6,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 8-에틸-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 6-플루오로-8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 8-플루오로-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 8-클로로-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 6-메틸-8-니트로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 8-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 2,3-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 2,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 8-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일, 6-클로로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일, 6-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일, 7-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일, 2-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일, 6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일, 2-메틸-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일, 6-메틸이미다조[1,2-a]피라진-2-일, 8-메틸이미다조[1,2-a]피라진-2-일, 6,8-다이메틸이미다조[1,2-a]피라진-2-일, 6-클로로-8-메틸이미다조[1,2-a]피라진-2-일, 6-메틸-8-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-2-일, 8-(메틸설판일)이미다조[1,2-a]피라진-2-일, 2-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일, 3-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일 및 2-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아다이아졸-6-일로부터 선택된 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서,
R2는 티엔일, 1H-피라졸릴, 1H-이미다졸릴, 1,3-티아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 1H-인돌릴, 2H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 2H-인다졸릴, 인돌리진일, 벤조푸란일, 벤조티엔일, 1H-벤즈이미다졸릴, 1,3-벤조티아졸릴, 1,3-벤족사졸릴 및 9H-푸린일으로부터 선택된 헤테로아릴이고; 이때, 헤테로아릴은 각각의 경우에 R6 및 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서,
R2는 푸로[3,2-b]피리딘일, 푸로[3,2-c]피리딘일, 푸로[2,3-c]피리딘일, 티에노[3,2-c]피리딘일, 티에노[2,3-d]피리미딘일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘일, 피롤로[1,2-a]피리미딘일, 피롤로[1,2-a]피라진일, 피롤로[1,2-b]피리다진일, 피라졸로[1,5-a]피리딘일, 피라졸로[1,5-a]피라진일, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 이미다조[1,2-a]피리미딘일, 이미다조[1,2-c]피리미딘일, 이미다조[1,2-b]피리다진일, 이미다조[1,2-a]피라진일, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아다이아졸릴, [1,3]옥사졸로[4,5-b]피리딘일 및 퀴녹사진일로부터 선택된 헤테로아릴이고; 이때, 헤테로아릴은 각각의 경우에 R6 및 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R2는 헤테로아릴-아미노이고, 이때, 헤테로아릴은 피리딘일 및 피리미딘일로부터 선택되고, 이때, 각각의 경우의 헤테로아릴은 R6 및 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R2는 피리딘-2-일-아미노, 피리딘-3-일-아미노 및 피리미딘-2-일-아미노로부터 선택되는 헤테로아릴-아미노이고, 이때, 각각의 경우의 헤테로아릴은 R6 및 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R6은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, C1-8알킬, 할로-C1-8알킬, 하이드록시-C1-8알킬, C1-8알콕시, 할로-C1-8알콕시, C1-8알콕시-C1-8알킬, (C1-8알킬)2-아미노 및 C1-8알킬-티오로부터 선택되고; 할로겐 및 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 3급-부틸로부터 선택되는 C1-8알킬이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R6은 에틸, 프로필, 이소프로필 및 3급-부틸로부터 선택되는 C1 - 8알킬이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R6은 에텐일, 알릴 및 부타-1,3-다이엔일로부터 선택되는 C2 - 8알켄일이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R6은 에텐일 및 알릴로부터 선택되는 C2-8알켄일이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R6은 트라이할로-메틸, 다이할로-메틸, 할로-메틸, 트라이할로-에틸, 다이할로-에틸, 할로-에틸, 트라이할로-프로필, 다이할로-프로필 및 할로-프로필로부터 선택되는 할로-C1-8알킬이고, 이때, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R6은 하이드록시-메틸, 하이드록시-에틸, 하이드록시-프로필, 다이하이드록시-프로필, 하이드록시-부틸 및 다이하이드록시-부틸로부터 선택되는 하이드록시-C1 - 8알킬이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R6은 하이드록시-메틸, 다이하이드록시-프로필, 하이드록시-부틸 및 다이하이드록시-부틸로부터 선택되는 하이드록시-C1 -8알킬이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R6은 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시로부터 선택되는 C1 - 8알콕시이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R6은 트라이할로-메톡시, 다이할로-메톡시, 할로-메톡시, 트라이할로-에톡시, 다이할로-에톡시, 할로-에톡시, 트라이할로-프로폭시, 다이할로-프로폭시 및 할로-프로폭시로부터 선택되는 할로-C1-8알콕시이고, 이때, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R7은 C3-14사이클로알킬, C3-14사이클로알킬-옥시, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 이때, C3-14사이클로알킬은 사이클로프로필 및 사이클로부톡시로부터 선택되고, 아릴은 페닐로부터 선택되고, 헤테로사이클릴은 옥세탄일, 피롤리딘일 및 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘일로부터 선택되고, 헤테로아릴은 티엔일 및 피리딘일로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R7은 C3-14사이클로알킬 또는 C3-14사이클로알킬-옥시이고, 이때, 각각의 경우의 C3-14사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R7은 C3-8사이클로알킬 또는 C3-8사이클로알킬-옥시이고, 이때, 각각의 경우의 C3-8사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R7은 페닐로부터 선택되는 아릴이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R7은 옥세탄일, 피롤리딘일 및 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘일로부터 선택되는 헤테로사이클릴이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R7은 옥세탄-3-일, 피롤리딘-1-일 및 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일로부터 선택되는 헤테로사이클릴이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R7은 티엔일 및 피리딘일로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R7은 피리딘일로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태에서, R7은 티엔-2-일 및 피리딘-2-일로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서, R7은 피리딘-2-일로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서,
R1은 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬, 헤테로사이클릴-C1 - 8알콕시, 헤테로사이클릴-아미노, (헤테로사이클릴)(C1 - 8알킬)아미노, 헤테로사이클릴-아미노-C1-8알킬, 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬-아미노, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)2-아미노, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬, 헤테로사이클릴-옥시, 헤테로사이클릴-카본일, 헤테로사이클릴-카본일-옥시, C3 - 14사이클로알킬, 아릴-C1 - 8알킬-아미노, (아릴-C1 - 8알킬)2-아미노, (아릴-C1-8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 아릴-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (아릴-C1 - 8알킬)2-아미노-C1-8알킬, (아릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1 -8알킬, 헤테로아릴-C1 - 8알콕시, 헤테로아릴-아미노, 헤테로아릴-C1 - 8알킬-아미노, (헤테로아릴-C1 - 8알킬)2-아미노, (헤테로아릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 헤테로아릴-C1 -8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (헤테로아릴-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬 또는 (헤테로아릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬이고; 이때, 헤테로사이클릴, C3 - 14사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각의 경우에 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환되고;
이때, 헤테로사이클릴은 아제티딘일, 테트라하이드로푸란일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 1,4-다이아제판일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘일, 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(1H)-일, (3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(1H)-일, (3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(1H)-일, 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(2H)-일, (3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(2H)-일, 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-(1H)-일, (3aR,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-(1H)-일, 옥타하이드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘일, 옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘일, (4aR,7aR)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘일, (4aS,7aS)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘일, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(2H)-온, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (7R,8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (8aS)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (8aR)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, 옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔일, (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔일, 9-아자바이사이클로[3.3.1]논일, (1R,5S)-9-아자바이사이클로[3.3.1]논일, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, (1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥틸, 3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, (1R,5S)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 1,4-다이아자바이사이클로[3.2.2]논일, 아자스피로[3.3]헵틸, 2,6-다이아자스피로[3.3]헵틸, 2,7-다이아자스피로[3.5]논일, 5,8-다이아자스피로[3.5]논일, 2,7-다이아자스피로[4.4]논일 및 6,9-다이아자스피로[4.5]데실로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서,
R2는 아릴, 아릴-아미노, 아릴-아미노-카본일, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-아미노이고;
이때, 아릴은 페닐이고;
이때, 헤테로사이클릴은 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘일, 1,3-벤조다이옥솔릴 및 2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신일로부터 선택되고;
이때, 헤테로아릴은 티엔일, 1H-피라졸릴, 1H-이미다졸릴, 1,3-티아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 1H-인돌릴, 2H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 2H-인다졸릴, 인돌리진일, 벤조푸란일, 벤조티엔일, 1H-벤즈이미다졸릴, 1,3-벤조티아졸릴, 1,3-벤족사졸릴, 9H-푸린일, 푸로[3,2-b]피리딘일, 푸로[3,2-c]피리딘일, 푸로[2,3-c]피리딘일, 티에노[3,2-c]피리딘일, 티에노[2,3-d]피리미딘일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘일, 피롤로[1,2-a]피리미딘일, 피롤로[1,2-a]피라진일, 피롤로[1,2-b]피리다진일, 피라졸로[1,5-a]피리딘일, 피라졸로[1,5-a]피라진일, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 이미다조[1,2-a]피리미딘일, 이미다조[1,2-c]피리미딘일, 이미다조[1,2-b]피리다진일, 이미다조[1,2-a]피라진일, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아다이아졸릴, [1,3]옥사졸로[4,5-b]피리딘일 및 퀴녹사진일로부터 선택되고; 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각의 경우에 R6 및 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서,
R1은 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬, 헤테로사이클릴-C1 - 8알콕시, 헤테로사이클릴-아미노, (헤테로사이클릴)(C1 - 8알킬)아미노, 헤테로사이클릴-아미노-C1-8알킬, 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬-아미노, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)2-아미노, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬, 헤테로사이클릴-옥시, 헤테로사이클릴-카본일, 헤테로사이클릴-카본일-옥시, C3 - 14사이클로알킬, 아릴-C1 - 8알킬-아미노, (아릴-C1 - 8알킬)2-아미노, (아릴-C1-8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 아릴-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (아릴-C1 - 8알킬)2-아미노-C1-8알킬, (아릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1 -8알킬, 헤테로아릴-C1 - 8알콕시, 헤테로아릴-아미노, 헤테로아릴-C1 - 8알킬-아미노, (헤테로아릴-C1 - 8알킬)2-아미노, (헤테로아릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 헤테로아릴-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (헤테로아릴-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬 또는 (헤테로아릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬이고;
이때, 헤테로사이클릴은 아제티딘일, 테트라하이드로푸란일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 1,4-다이아제판일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘일, 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(1H)-일, (3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(1H)-일, (3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(1H)-일, 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(2H)-일, (3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(2H)-일, 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-(1H)-일, (3aR,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-(1H)-일, 옥타하이드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘일, 옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘일, (4aR,7aR)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘일, (4aS,7aS)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘일, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(2H)-온, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (7R,8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (8aS)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (8aR)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, 옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔일, (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔일, 9-아자바이사이클로[3.3.1]논일, (1R,5S)-9-아자바이사이클로[3.3.1]논일, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, (1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥틸, 3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, (1R,5S)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 1,4-다이아자바이사이클로[3.2.2]논일, 아자스피로[3.3]헵틸, 2,6-다이아자스피로[3.3]헵틸, 2,7-다이아자스피로[3.5]논일, 5,8-다이아자스피로[3.5]논일, 2,7-다이아자스피로[4.4]논일 및 6,9-다이아자스피로[4.5]데실로부터 선택되고; 이때, 헤테로사이클릴, C3 - 14사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각의 경우에 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2는 아릴, 아릴-아미노, 아릴-아미노-카본일, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-아미노이고;
이때, 헤테로사이클릴은 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1,3-벤조다이옥솔-5-일 및 2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일로부터 선택되고;
이때, 헤테로아릴은 티엔일, 1H-피라졸릴, 1H-이미다졸릴, 1,3-티아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 1H-인돌릴, 2H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 2H-인다졸릴, 인돌리진일, 벤조푸란일, 벤조티엔일, 1H-벤즈이미다졸릴, 1,3-벤조티아졸릴, 1,3-벤족사졸릴, 9H-푸린일, 푸로[3,2-b]피리딘일, 푸로[3,2-c]피리딘일, 푸로[2,3-c]피리딘일, 티에노[3,2-c]피리딘일, 티에노[2,3-d]피리미딘일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘일, 피롤로[1,2-a]피리미딘일, 피롤로[1,2-a]피라진일, 피롤로[1,2-b]피리다진일, 피라졸로[1,5-a]피리딘일, 피라졸로[1,5-a]피라진일, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 이미다조[1,2-a]피리미딘일, 이미다조[1,2-c]피리미딘일, 이미다조[1,2-b]피리다진일, 이미다조[1,2-a]피라진일, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아다이아졸릴, [1,3]옥사졸로[4,5-b]피리딘일 및 퀴녹사진일로부터 선택되고; 이때, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각의 경우에 R6 및 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서,
R1은 C1 - 8알킬, 아미노, C1 - 8알킬-아미노, (C1 - 8알킬)2-아미노, C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬-아미노, (C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬)2-아미노, (C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 아미노-C1 - 8알킬, C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬, (C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬, 아미노-C1 - 8알킬-아미노, (아미노-C1 - 8알킬)2-아미노, (아미노-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬-아미노, (C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬)2-아미노, (C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, (C1 - 8알킬)2-아미노-C1-8알킬-아미노, [(C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬](C1 - 8알킬)아미노, 아미노-C1 - 8알콕시, C1-8알킬-아미노-C1 - 8알콕시, (C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알콕시, C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알콕시, (C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알콕시, (C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알콕시, 아미노-C2 - 8알켄일, C1 - 8알킬-아미노-C2 - 8알켄일, (C1 - 8알킬)2-아미노-C2 - 8알켄일, 아미노-C2 - 8알킨일, C1 - 8알킬-아미노-C2 - 8알킨일, (C1 - 8알킬)2-아미노-C2-8알킨일, 할로-C1 - 8알킬-아미노, (할로-C1 - 8알킬)2-아미노, (할로-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 하이드록시-C1 - 8알킬, 하이드록시-C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬, 하이드록시-C1 - 8알킬-아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬)2-아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 하이드록시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (하이드록시-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬, (하이드록시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬, 하이드록시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알콕시, (하이드록시-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알콕시, (하이드록시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 -8알콕시, 하이드록시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬-아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬-아미노-C1-8알킬)2-아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬-아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬-아미노, [(하이드록시-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬](C1 - 8알킬)아미노 또는 [(하이드록시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬](C1 - 8알킬)아미노이고;
R2는 아릴, 아릴-아미노, 아릴-아미노-카본일, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-아미노이고, 이때, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각의 경우에 R6 및 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서,
R1은 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬, 헤테로사이클릴-C1 - 8알콕시, 헤테로사이클릴-아미노, (헤테로사이클릴)(C1 - 8알킬)아미노, 헤테로사이클릴-아미노-C1-8알킬, 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬-아미노, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)2-아미노, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬, 헤테로사이클릴-옥시, 헤테로사이클릴-카본일, 헤테로사이클릴-카본일-옥시, C3 - 14사이클로알킬, 아릴-C1 - 8알킬-아미노, (아릴-C1 - 8알킬)2-아미노, (아릴-C1-8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 아릴-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (아릴-C1 - 8알킬)2-아미노-C1-8알킬, (아릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1 - 8알킬, 헤테로아릴-C1 - 8알콕시, 헤테로아릴-아미노, 헤테로아릴-C1 - 8알킬-아미노, (헤테로아릴-C1 - 8알킬)2-아미노, (헤테로아릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 헤테로아릴-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (헤테로아릴-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬 및 (헤테로아릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬로부터 선택되고; 이때, 헤테로사이클릴, C3 - 14사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각의 경우에 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2는 아릴, 아릴-아미노, 아릴-아미노-카본일, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-아미노이고, 이때, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각의 경우에 R6 및 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서,
R1은 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬, 헤테로사이클릴-C1 - 8알콕시, 헤테로사이클릴-아미노, (헤테로사이클릴)(C1 - 8알킬)아미노, 헤테로사이클릴-아미노-C1-8알킬, 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬-아미노, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)2-아미노, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬, 헤테로사이클릴-옥시, 헤테로사이클릴-카본일 또는 헤테로사이클릴-카본일-옥시이고; 이때, 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2는 아릴, 아릴-아미노, 아릴-아미노-카본일, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-아미노이고, 이때, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각의 경우에 R6 및 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서,
R1은 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고;
R2는 아릴, 아릴-아미노, 아릴-아미노-카본일, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-아미노이고, 이때, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각의 경우에 R6 및 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서,
R1은 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된 C3-14사이클로알킬이고;
R2는 아릴, 아릴-아미노, 아릴-아미노-카본일, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-아미노이고, 이때, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각의 경우에 R6 및 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서,
R1은 아릴-C1-8알킬-아미노, (아릴-C1-8알킬)2-아미노, (아릴-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노, 아릴-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬, (아릴-C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬 또는 (아릴-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알킬이고; 이때, 아릴은 각각의 경우에 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2는 아릴, 아릴-아미노, 아릴-아미노-카본일, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-아미노이고, 이때, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각의 경우에 R6 및 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서,
R1은 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된 아릴-C1-8알킬-아미노이고;
R2는 아릴, 아릴-아미노, 아릴-아미노-카본일, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-아미노이고, 이때, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각의 경우에 R6 및 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서,
R1은 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-8알킬, 헤테로아릴-C1-8알콕시, 헤테로아릴-아미노, 헤테로아릴-C1 - 8알킬-아미노, (헤테로아릴-C1 - 8알킬)2-아미노, (헤테로아릴-C1-8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 헤테로아릴-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (헤테로아릴-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬 또는 (헤테로아릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬이고; 이때, 헤테로사이클릴, C3 - 14사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각의 경우에 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2는 아릴, 아릴-아미노, 아릴-아미노-카본일, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-아미노이고, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각의 경우에 R6 및 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 양태에서,
R1은 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R2는 아릴, 아릴-아미노, 아릴-아미노-카본일, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-아미노이고, 이때, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각의 경우에 R6 및 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII 및 화학식 XIX로부터 선택된 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 II]
Figure 112014100157519-pct00003
[화학식 III]
Figure 112014100157519-pct00004
[화학식 IV]
Figure 112014100157519-pct00005
[화학식 V]
Figure 112014100157519-pct00006
[화학식 VI]
Figure 112014100157519-pct00007
[화학식 VII]
Figure 112014100157519-pct00008
[화학식 VIII]
Figure 112014100157519-pct00009
[화학식 IX]
Figure 112014100157519-pct00010
[화학식 X]
Figure 112014100157519-pct00011
[화학식 XI]
Figure 112014100157519-pct00012
[화학식 XII]
Figure 112014100157519-pct00013
[화학식 XIII]
Figure 112014100157519-pct00014
[화학식 XIV]
Figure 112014100157519-pct00015
[화학식 XV]
Figure 112014100157519-pct00016
[화학식 XVI]
Figure 112014100157519-pct00017
[화학식 XVII]
Figure 112014100157519-pct00018
[화학식 XVIII]
Figure 112014100157519-pct00019
[화학식 XIX]
Figure 112014100157519-pct00020
화학식 II의 화합물의 한 양태에서, w2는 C-R1이고, w5는 C-R2이고, w6은 C-Ra이고, w3 및 w4는 독립적으로 C-Ra 또는 N이다.
화학식 II의 화합물의 다른 양태에서, w2는 C-R2이고, w5는 C-R1이고, w6은 C-Ra이고, w3 및 w4는 독립적으로 C-Ra 또는 N이다.
화학식 II의 화합물의 다른 양태에서, w3은 C-R1이고, w6은 C-R2이고, w2 및 w4는 독립적으로 C-Ra 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이다.
화학식 II의 화합물의 다른 양태에서, w3은 C-R2이고, w6은 C-R1이고, w2 및 w4는 독립적으로 C-Ra 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이다.
화학식 III의 화합물의 한 양태에서, w3은 C-R1이고, w6은 C-R2이고, w4는 C-Ra 또는 N이고, w1은 C-Rb 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이다.
화학식 III의 화합물의 다른 양태에서, w3은 C-R2이고, w6은 C-R1이고, w4는 C-Ra 또는 N이고, w1은 C-Rb 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이다.
화학식 IV의 화합물의 한 양태에서, w2는 C-R1이고, w5는 C-R2이고, w6은 C-Ra이고, w4는 C-Ra 또는 N이고, w1은 C-Rb 또는 N이다.
화학식 IV의 화합물의 다른 양태에서, w2는 C-R2이고, w5는 C-R1이고, w6은 C-Ra이고, w4는 C-Ra 또는 N이고, w1은 C-Rb 또는 N이다.
화학식 V의 화합물의 한 양태에서, w2는 C-R1이고, w5는 C-R2이고, w6은 C-Ra이고, w3은 C-Ra 또는 N이고, w1은 C-Rb 또는 N이다.
화학식 V의 화합물의 다른 양태에서, w2는 C-R2이고, w5는 C-R1이고, w6은 C-Ra이고, w3은 C-Ra 또는 N이고, w1은 C-Rb 또는 N이다.
화학식 V의 화합물의 다른 양태에서, w3은 C-R1이고, w6은 C-R2이고, w2는 C-Ra 또는 N이고, w1은 C-Rb 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이다.
화학식 V의 화합물의 다른 양태에서, w3은 C-R2이고, w6은 C-R1이고, w2는 C-Ra 또는 N이고, w1은 C-Rb 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이다.
화학식 VI의 화합물의 한 양태에서, w3은 C-R1이고, w6은 C-R2이고, w2 및 w4는 독립적으로 C-Ra 또는 N이고, w1은 C-Rb 또는 N이다.
화학식 VI의 화합물의 다른 양태에서, w3은 C-R2이고, w6은 C-R1이고, w2 및 w4는 독립적으로 C-Ra 또는 N이고, w1은 C-Rb 또는 N이다.
화학식 VII의 화합물의 한 양태에서, w3은 C-R1이고, w6은 C-R2이고, w4는 C-Ra 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이다.
화학식 VII의 화합물의 다른 양태에서, w3은 C-R2이고, w6은 C-R1이고, w4는 C-Ra 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이다.
화학식 VIII의 화합물의 한 양태에서, w2는 C-R1이고, w5는 C-R2이고, w6은 C-Ra이고, w4는 C-Ra 또는 N이다.
화학식 VIII의 화합물의 다른 양태에서, w2는 C-R2이고, w5는 C-R1이고, w6은 C-Ra이고, w4는 C-Ra 또는 N이다.
화학식 IX의 화합물의 한 양태에서, w2는 C-R1이고, w5는 C-R2이고, w6은 C-Ra이고, w3은 C-Ra 또는 N이다.
화학식 IX의 화합물의 다른 양태에서, w2는 C-R2이고, w5는 C-R1이고, w6은 C-Ra이고, w3은 C-Ra 또는 N이다.
화학식 IX의 화합물의 다른 양태에서, w3은 C-R1이고, w6은 C-R2이고, w2는 C-Ra 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이다.
화학식 IX의 화합물의 다른 양태에서, w3은 C-R2이고, w6은 C-R1이고, w2는 C-Ra 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이다.
화학식 X의 화합물의 한 양태에서, w3은 C-R1이고, w6은 C-R2이고, w2 및 w4는 독립적으로 C-Ra 또는 N이다.
화학식 X의 화합물의 다른 양태에서, w3은 C-R2이고, w6은 C-R1이고, w2 및 w4는 독립적으로 C-Ra 또는 N이다.
화학식 XI의 화합물의 한 양태에서, w3은 C-R1이고, w6은 C-R2이고, w1은 C-Rb 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이다.
화학식 XI의 화합물의 다른 양태에서, w3은 C-R2이고, w6은 C-R1이고, w1은 C-Rb 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이다.
화학식 XII의 화합물의 한 양태에서, w3은 C-R1이고, w6은 C-R2이고, w4는 C-Ra 또는 N이고, w1은 C-Rb 또는 N이다.
화학식 XII의 화합물의 다른 양태에서, w3은 C-R2이고, w6은 C-R1이고, w4는 C-Ra 또는 N이고, w1은 C-Rb 또는 N이다.
화학식 XIII의 화합물의 한 양태에서, w2는 C-R1이고, w5는 C-R2이고, w6은 C-Ra이고, w1은 C-Rb 또는 N이다.
화학식 XIII의 화합물의 다른 양태에서, w2는 C-R2이고, w5는 C-R1이고, w6은 C-Ra이고, w1은 C-Rb 또는 N이다.
화학식 XIV의 화합물의 한 양태에서, w3은 C-R1이고, w6은 C-R2이고, w2는 C-Ra 또는 N이고, w1은 C-Rb 또는 N이다.
화학식 XIV의 화합물의 다른 양태에서, w3은 C-R2이고, w6은 C-R1이고, w2는 C-Ra 또는 N이고, w1은 C-Rb 또는 N이다.
화학식 XV의 화합물의 한 양태에서, w3은 C-R1이고, w6은 C-R2이고, w5는 C-Rc이다.
화학식 XV의 화합물의 다른 양태에서, w3은 C-R2이고, w6은 C-R1이고, w5는 C-Rc이다.
화학식 XVI의 화합물의 한 양태에서, w3은 C-R1이고, w6은 C-R2이고, w4는 C-Ra이다.
화학식 XVI의 화합물의 다른 양태에서, w3은 C-R2이고, w6은 C-R1이고, w4는 C-Ra이다.
화학식 XVII의 화합물의 한 양태에서, w2는 C-R1이고, w5는 C-R2이고, w6은 C-Ra이다.
화학식 XVII의 화합물의 다른 양태에서, w2는 C-R2이고, w5는 C-R1이고, w6은 C-Ra이다.
화학식 XVIII의 화합물의 한 양태에서, w3은 C-R1이고, w6은 C-R2이고, w2는 C-Ra이다.
화학식 XVIII의 화합물의 다른 양태에서, w3은 C-R2이고, w6은 C-R1이고, w2는 C-Ra이다.
화학식 XIX의 화합물의 한 양태에서, w3은 C-R1이고, w6은 C-R2이고, w1은 C-Rb이다.
화학식 XIX의 화합물의 다른 양태에서, w3은 C-R2이고, w6은 C-R1이고, w1은 C-Rb이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 II]
Figure 112014100157519-pct00021
화학식 I의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 III]
Figure 112014100157519-pct00022
화학식 I의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 IV]
Figure 112014100157519-pct00023
화학식 I의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 V]
Figure 112014100157519-pct00024
화학식 I의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 VI]
Figure 112014100157519-pct00025
화학식 I의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 VII]
Figure 112014100157519-pct00026
화학식 I의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 VIII]
Figure 112014100157519-pct00027
화학식 I의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 IX의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 IX]
Figure 112014100157519-pct00028
화학식 I의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 X의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 X]
Figure 112014100157519-pct00029
화학식 I의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XI의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XI]
Figure 112014100157519-pct00030
화학식 I의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XII의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XII]
Figure 112014100157519-pct00031
화학식 I의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XIII의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XIII]
Figure 112014100157519-pct00032
화학식 I의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XIV의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XIV]
Figure 112014100157519-pct00033
화학식 I의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XV의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XV]
Figure 112014100157519-pct00034
화학식 I의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XVI의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XVI]
Figure 112014100157519-pct00035
화학식 I의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XVII의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XVII]
Figure 112014100157519-pct00036
화학식 I의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XVIII의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XVIII]
Figure 112014100157519-pct00037
화학식 I의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XIX의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XIX]
Figure 112014100157519-pct00038
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII 또는 화학식 XIX의 화합물의 한 양태는 각각 하기 화학식 Ia, 화학식 IIa, 화학식 IIIa, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 VIa, 화학식 VIIa, 화학식 VIIIa, 화학식 Xa, 화학식 XIa, 화학식 XIIa, 화학식 XIIIa, 화학식 XIVa, 화학식 XVa, 화학식 XVIa, 화학식 XVIIa, 화학식 XVIIIa 또는 화학식 XIXa의 화합물로부터 선택된 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 Ia]
Figure 112014100157519-pct00039
[화학식 IIa]
Figure 112014100157519-pct00040
[화학식 IIIa]
Figure 112014100157519-pct00041
[화학식 IVa]
Figure 112014100157519-pct00042
[화학식 Va]
Figure 112014100157519-pct00043
[화학식 VIa]
Figure 112014100157519-pct00044
[화학식 VIIa]
Figure 112014100157519-pct00045
[화학식 VIIIa]
Figure 112014100157519-pct00046
[화학식 Xa]
Figure 112014100157519-pct00047
[화학식 XIa]
Figure 112014100157519-pct00048
[화학식 XIIa]
Figure 112014100157519-pct00049
[화학식 XIIIa]
Figure 112014100157519-pct00050
[화학식 XIVa]
Figure 112014100157519-pct00051
[화학식 XVa]
Figure 112014100157519-pct00052
[화학식 XVIa]
Figure 112014100157519-pct00053
[화학식 XVIIa]
Figure 112014100157519-pct00054
[화학식 XVIIIa]
Figure 112014100157519-pct00055
[화학식 XIXa]
Figure 112014100157519-pct00056
화학식 Ia의 화합물의 한 양태에서, w2, w3, w5 및 w6 중 하나는 C-R1이고, w2, w3, w5 및 w6 중 다른 하나는 C-R2이되,
w3이 C-R1인 경우, w6은 C-R2이고, w2는 C-Ra 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이거나;
w3이 C-R2인 경우, w6은 C-R1이고, w2는 C-Ra 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이거나;
w2가 C-R1인 경우, w5는 C-R2이고, w6은 C-Ra이고, w3은 C-Ra 또는 N이거나;
w2가 C-R2인 경우, w5는 C-R1이고, w6은 C-Ra이고, w3은 C-Ra 또는 N이다.
화학식 IIa의 화합물의 한 양태에서, w2, w3, w5 및 w6 중 하나는 C-R1 이고, w2, w3, w5 및 w6 중 다른 하나는 C-R2이되,
w3이 C-R1인 경우, w6은 C-R2이고, w2는 C-Ra 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이거나;
w3이 C-R2인 경우, w6은 C-R1이고, w2는 C-Ra 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이거나;
w2가 C-R1인 경우, w5는 C-R2이고, w6은 C-Ra이고, w3은 C-Ra 또는 N이거나;
w2가 C-R2인 경우, w5는 C-R1이고, w6은 C-Ra이고, w3은 C-Ra 또는 N이다.
화학식 IIIa의 화합물의 한 양태에서, w3 및 w6 중 하나는 C-R1이고, 다른 하나는 C-R2이되, w3이 C-R1인 경우, w6은 C-R2이거나; w3이 C-R2인 경우, w6은 C-R1이다.
화학식 IVa의 화합물의 한 양태에서, w2 및 w5 중 하나가 C-R1이고, 다른 하나가 C-R2이되, w2가 C-R1인 경우, w5는 C-R2이거나; w2가 C-R2인 경우, w5는 C-R1이다.
화학식 Va의 화합물의 한 양태에서, w2, w3, w5 및 w6 중 하나가 C-R1이고, w2, w3, w5 및 w6 중 다른 하나가 C-R2이되,
w3이 C-R1인 경우, w6은 C-R2이고, w2는 C-Ra 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이거나;
w3이 C-R2인 경우, w6은 C-R1이고, w2는 C-Ra 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이거나;
w2가 C-R1인 경우, w5는 C-R2이고, w6은 C-Ra이고, w3은 C-Ra 또는 N이거나;
w2가 C-R2인 경우, w5는 C-R1이고, w6은 C-Ra이고, w3은 C-Ra 또는 N이다.
화학식 VIa의 화합물의 한 양태에서, w3 및 w6 중 하나는 C-R1이고, 다른 하나는 C-R2이되, w3이 C-R1인 경우, w6은 C-R2이거나; w3이 C-R2인 경우, w6은 C-R1이다.
화학식 VIIa의 화합물의 한 양태에서, w3 및 w6 중 하나는 C-R1이고, 다른 하나는 C-R2이되, w3이 C-R1인 경우, w6은 C-R2이거나; w3이 C-R2인 경우, w6은 C-R1이다.
화학식 VIIIa의 화합물의 한 양태에서, w2 및 w5 중 하나는 C-R1이고, 다른 하나는 C-R2이되, w2가 C-R1인 경우, w5는 C-R2이거나; w2가 C-R2인 경우, w5는 C-R1이다.
화학식 Xa의 화합물의 한 양태에서, w3 및 w6 중 하나는 C-R1이고, 다른 하나는 C-R2이되, w3이 C-R1인 경우, w6은 C-R2이거나; w3이 C-R2인 경우, w6은 C-R1이다.
화학식 XIa의 화합물의 한 양태에서, w3 및 w6 중 하나는 C-R1 이고, 다른 하나는 C-R2이되, w3이 C-R1인 경우, w6은 C-R2이거나; w3이 C-R2인 경우, w6은 C-R1이다.
화학식 XIIa의 화합물의 한 양태에서, w3 및 w6 중 하나는 C-R1이고, 다른 하나는 C-R2이되, w3이 C-R1인 경우, w6은 C-R2이거나; w3이 C-R2인 경우, w6은 C-R1이다.
화학식 XIIIa의 화합물의 한 양태에서, w2 및 w5 중 하나는 C-R1이고, 다른 하나는 C-R2이되, w2가 C-R1인 경우, w5는 C-R2이거나; w2가 C-R2인 경우, w5는 C-R1이다.
화학식 XIVa의 화합물의 한 양태에서, w3 및 w6 중 하나는 C-R1이고, 다른 하나는 C-R2이되, w3이 C-R1인 경우, w6은 C-R2이거나; w3이 C-R2인 경우, w6은 C-R1이다.
화학식 XVa의 화합물의 한 양태에서, w3 및 w6 중 하나는 C-R1이고, 다른 하나는 C-R2이되, w3이 C-R1인 경우, w6은 C-R2이거나; w3이 C-R2인 경우, w6은 C-R1이다.
화학식 XVIa의 화합물의 한 양태에서, w3 및 w6 중 하나는 C-R1이고, 다른 하나는 C-R2이되, w3이 C-R1인 경우, w6은 C-R2이거나; w3이 C-R2인 경우, w6은 C-R1이다.
화학식 XVIIa의 화합물의 한 양태에서, w2 및 w5 중 하나는 C-R1이고, 다른 하나는 C-R2이되, w2가 C-R1인 경우, w5는 C-R2이거나; w2가 C-R2인 경우, w5는 C-R1이다.
화학식 XVIIIa의 화합물의 한 양태에서, w3 및 w6 중 하나는 C-R1이고, 다른 하나는 C-R2이되, w3이 C-R1인 경우, w6은 C-R2이거나; w3이 C-R2인 경우, w6은 C-R1이다.
화학식 XIXa의 화합물의 한 양태에서, w3 및 w6 중 하나는 C-R1이고, 다른 하나는 C-R2이되, w3이 C-R1인 경우, w6은 C-R2이거나; w3이 C-R2인 경우, w6은 C-R1이다.
화학식 I의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 Ia]
Figure 112014100157519-pct00057
화학식 II의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 IIa]
Figure 112014100157519-pct00058
화학식 III의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 IIIa]
Figure 112014100157519-pct00059
화학식 IV의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 IVa의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 IVa]
Figure 112014100157519-pct00060
화학식 V의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 Va의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 Va]
Figure 112014100157519-pct00061
화학식 VI의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 VIa의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 VIa]
Figure 112014100157519-pct00062
화학식 VII의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 VIIa의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 VIIa]
Figure 112014100157519-pct00063
화학식 VIII의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 VIIIa의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 VIIIa]
Figure 112014100157519-pct00064
화학식 X의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 Xa의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 Xa]
Figure 112014100157519-pct00065
화학식 XI의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XIa의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XIa]
Figure 112014100157519-pct00066
화학식 XII의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XIIa의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XIIa]
Figure 112014100157519-pct00067
화학식 XIII의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XIIIa의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XIIIa]
Figure 112014100157519-pct00068
화학식 XIV의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XIVa의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XIVa]
Figure 112014100157519-pct00069
화학식 XV의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XVa의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XVa]
Figure 112014100157519-pct00070
화학식 XVI의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XVIa의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XVIa]
Figure 112014100157519-pct00071
화학식 XVII의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XVIIa의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XVIIa]
Figure 112014100157519-pct00072
화학식 XVIII의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XVIIIa의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XVIIIa]
Figure 112014100157519-pct00073
화학식 XIX의 화합물의 한 양태는 화학식 XIXa의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XIXa]
Figure 112014100157519-pct00074
화학식 Ia의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 Ia1, 화학식 Ia2, 화학식 Ia3 또는 화학식 Ia4의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 Ia1]
Figure 112014100157519-pct00075
[화학식 Ia2]
Figure 112014100157519-pct00076
[화학식 Ia3]
Figure 112014100157519-pct00077
[화학식 Ia4]
Figure 112014100157519-pct00078
화학식 IIa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 IIa1, 화학식 IIa2, 화학식 IIa3 또는 화학식 IIa4의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 IIa1]
Figure 112014100157519-pct00079
[화학식 IIa2]
Figure 112014100157519-pct00080
[화학식 IIa3]
Figure 112014100157519-pct00081
[화학식 IIa4]
Figure 112014100157519-pct00082
화학식 IIIa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 IIIa1 또는 화학식 IIIa2의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 IIIa1]
Figure 112014100157519-pct00083
[화학식 IIIa2]
Figure 112014100157519-pct00084
화학식 IVa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 IVa1 또는 화학식 IVa2의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 IVa1]
Figure 112014100157519-pct00085
[화학식 IVa2]
Figure 112014100157519-pct00086
화학식 Va의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 Va1, 화학식 Va2, 화학식 Va3 또는 화학식 Va4의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 Va1]
Figure 112014100157519-pct00087
[화학식 Va2]
Figure 112014100157519-pct00088
[화학식 Va3]
Figure 112014100157519-pct00089
[화학식 Va4]
Figure 112014100157519-pct00090
화학식 VIa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 VIa1 또는 화학식 VIa2의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 VIa1]
Figure 112014100157519-pct00091
[화학식 VIa2]
Figure 112014100157519-pct00092
화학식 VIIa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 VIIa1 또는 화학식 VIIa2의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 VIIa1]
Figure 112014100157519-pct00093
[화학식 VIIa2]
Figure 112014100157519-pct00094
화학식 VIIIa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 VIIIa1 또는 화학식 VIIIa2의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 VIIIa1]
Figure 112014100157519-pct00095
[화학식 VIIIa2]
Figure 112014100157519-pct00096
화학식 IX의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 IXa1, 화학식 IXa2, 화학식 IXa3 또는 화학식 IXa4의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 IXa1]
Figure 112014100157519-pct00097
[화학식 IXa2]
Figure 112014100157519-pct00098
[화학식 IXa3]
Figure 112014100157519-pct00099
[화학식 IXa4]
Figure 112014100157519-pct00100
화학식 Xa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 Xa1 또는 화학식 Xa2의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 Xa1]
Figure 112014100157519-pct00101
[화학식 Xa2]
Figure 112014100157519-pct00102
화학식 XIa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XIa1 또는 화학식 XIa2의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XIa1]
Figure 112014100157519-pct00103
[화학식 XIa2]
Figure 112014100157519-pct00104
화학식 XIIa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XIIa1 또는 화학식 XIIa2의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XIIa1]
Figure 112014100157519-pct00105
[화학식 XIIa2]
Figure 112014100157519-pct00106
화학식 XIIIa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XIIIa1 또는 화학식 XIIIa2의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XIIIa1]
Figure 112014100157519-pct00107
[화학식 XIIIa2]
Figure 112014100157519-pct00108
화학식 XIVa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XIVa1 또는 화학식 XIVa2의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XIVa1]
Figure 112014100157519-pct00109
[화학식 XIVa2]
Figure 112014100157519-pct00110
화학식 XVa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XVa1 또는 화학식 XVa2의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XVa1]
Figure 112014100157519-pct00111
[화학식 XVa2]
Figure 112014100157519-pct00112
화학식 XVIa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XVIa1 또는 화학식 XVIa2의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XVIa1]
Figure 112014100157519-pct00113
[화학식 XVIa2]
Figure 112014100157519-pct00114
화학식 XVIIa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XVIIa1 또는 화학식 XVIIa2의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XVIIa1]
Figure 112014100157519-pct00115
[화학식 XVIIa2]
Figure 112014100157519-pct00116
화학식 XVIIIa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XVIIIa1 또는 화학식 XVIIIa2의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XVIIIa1]
Figure 112014100157519-pct00117
[화학식 XVIIIa2]
Figure 112014100157519-pct00118
화학식 XIXa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XIXa1 또는 화학식 XIXa2의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XIXa1]
Figure 112014100157519-pct00119
[화학식 XIXa2]
Figure 112014100157519-pct00120
화학식 Ia의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 Ia1의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 Ia1]
Figure 112014100157519-pct00121
화학식 Ia의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 Ia2의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 Ia2]
Figure 112014100157519-pct00122
화학식 Ia의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 Ia3의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 Ia3]
Figure 112014100157519-pct00123
화학식 Ia의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 Ia4의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 Ia4]
Figure 112014100157519-pct00124
화학식 IIa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 IIa1의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 IIa1]
Figure 112014100157519-pct00125
화학식 IIa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 IIa2의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 IIa2]
Figure 112014100157519-pct00126
화학식 IIa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 IIa3의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 IIa3]
Figure 112014100157519-pct00127
화학식 IIa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 IIa4의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 IIa4]
Figure 112014100157519-pct00128
화학식 IIIa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 IIIa1의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 IIIa1]
Figure 112014100157519-pct00129
화학식 IIIa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 IIIa2의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 IIIa2]
Figure 112014100157519-pct00130
화학식 IVa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 IVa1의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 IVa1]
Figure 112014100157519-pct00131
화학식 IVa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 IVa2의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 IVa2]
Figure 112014100157519-pct00132
화학식 Va의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 Va1의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 Va1]
Figure 112014100157519-pct00133
화학식 Va의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 Va2의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 Va2]
Figure 112014100157519-pct00134
화학식 Va의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 Va3의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 Va3]
Figure 112014100157519-pct00135
화학식 Va의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 Va4의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 Va4]
Figure 112014100157519-pct00136
화학식 VIa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 VIa1의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 VIa1]
Figure 112014100157519-pct00137
화학식 VIa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 VIa2의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 VIa2]
Figure 112014100157519-pct00138
화학식 VIIa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 VIIa1의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 VIIa1]
Figure 112014100157519-pct00139
화학식 VIIa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 VIIa2의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 VIIa2]
Figure 112014100157519-pct00140
화학식 VIIIa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 VIIIa1의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 VIIIa1]
Figure 112014100157519-pct00141
화학식 VIIIa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 VIIIa2의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 VIIIa2]
Figure 112014100157519-pct00142
화학식 IX의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 IXa1의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 IXa1]
Figure 112014100157519-pct00143
화학식 IX의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 IXa2의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 IXa2]
Figure 112014100157519-pct00144
화학식 IX의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 IXa3의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 IXa3]
Figure 112014100157519-pct00145
화학식 IX의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 IXa4의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 IXa4]
Figure 112014100157519-pct00146
화학식 Xa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 Xa1의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 Xa1]
Figure 112014100157519-pct00147
화학식 Xa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 Xa2의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 Xa2]
Figure 112014100157519-pct00148
화학식 XIa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XIa1의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XIa1]
Figure 112014100157519-pct00149
화학식 XIa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XIa2의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XIa2]
Figure 112014100157519-pct00150
화학식 XIIa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XIIa1의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XIIa1]
Figure 112014100157519-pct00151
화학식 XIIa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XIIa2의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XIIa2]
Figure 112014100157519-pct00152
화학식 XIIIa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XIIIa1의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XIIIa1]
Figure 112014100157519-pct00153
화학식 XIIIa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XIIIa2의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XIIIa2]
Figure 112014100157519-pct00154
화학식 XIVa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XIVa1의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XIVa1]
Figure 112014100157519-pct00155
화학식 XIVa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XIVa2의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XIVa2]
Figure 112014100157519-pct00156
화학식 XVa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XVa1의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XVa1]
Figure 112014100157519-pct00157
화학식 XVa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XVa2의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XVa2]
Figure 112014100157519-pct00158
화학식 XVIa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XVIa1의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XVIa1]
Figure 112014100157519-pct00159
화학식 XVIa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XVIa2의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XVIa2]
Figure 112014100157519-pct00160
화학식 XVIIa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XVIIa1의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XVIIa1]
Figure 112014100157519-pct00161
화학식 XVIIa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XVIIa2의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XVIIa2]
Figure 112014100157519-pct00162
화학식 XVIIIa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XVIIIa1의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XVIIIa1]
Figure 112014100157519-pct00163
화학식 XVIIIa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XVIIIa2의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XVIIIa2]
Figure 112014100157519-pct00164
화학식 XIXa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XIXa1의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XIXa1]
Figure 112014100157519-pct00165
화학식 XIXa의 화합물의 한 양태는 하기 화학식 XIXa2의 화합물 또는 이의 한 형태이다:
[화학식 XIXa2]
Figure 112014100157519-pct00166
화학식 I의 화합물의 한 양태는 하기 화합물 1 내지 80으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 한 형태이다:
Figure 112014100157519-pct00167
Figure 112014100157519-pct00168
Figure 112014100157519-pct00169
Figure 112014100157519-pct00170
Figure 112014100157519-pct00171
용어
상기 및 본원의 설명 전체에 걸쳐 사용된 화학 용어들은, 특별히 달리 정의되지 않는 한, 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자에 의해 하기에 나타낸 의미를 갖는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1 - 8알킬"은 일반적으로, 메틸, 에틸, n-프로필(프로필 또는 프로판일로도 지칭됨), 이소프로필, n-부틸(부틸 또는 부탄일로도 지칭됨), 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸(펜틸 또는 펜탄일로도 지칭됨), n-헥실(헥실 또는 헥산일로도 지칭됨), n-헵틸(헵틸 또는 헵탄일로도 지칭됨), n-옥틸 등을 포함하여(이로 한정되지는 않는다), 직쇄 또는 분지쇄 구조로 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 라디칼을 말한다. 일부 양태에서, C1-8알킬은 C1-6알킬, C1-6등을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다. C1-8알킬 라디칼은 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 본원에 기술된 바와 같은 치환기 종으로 선택적으로 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C2-8알켄일"은 일반적으로, 에텐일(비닐로도 지칭됨), 알릴, 프로펜일 등을 포함하여(이로 한정되지는 않는다), 직쇄 또는 분지쇄 구조로 2 내지 8개의 탄소 원자 및 그 안에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 부분적으로 불포화된 탄화수소 라디칼을 말한다. 일부 양태에서, C2-8알켄일은 C2-6알켄일, C2-4알켄일 등을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다. C2-8알켄일 라디칼은 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 본원에 기술된 바와 같은 치환기 종으로 선택적으로 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C2-8알킨일"은 일반적으로, 에틴일, 프로핀일, 부틴일 등을 포함하여(이로 한정되지는 않는다), 직쇄 또는 분지쇄 구조로 2 내지 8개의 탄소 원자 및 그 안에 하나 이상의 탄소-탄소 3중 결합을 갖는 부분적으로 불포화된 탄화수소 라디칼을 말한다. 일부 양태에서, C2-8알킨일은 C2-6알킨일, C2-4알킨일 등을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다. C2-8알킨일 라디칼은 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 본원에 기술된 바와 같은 치환기 종으로 선택적으로 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1 - 8알콕시"는 일반적으로, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 등을 포함하여(이로 한정되지는 않는다), 식 -O-C1 - 8알킬의 직쇄 또는 분지쇄 구조로 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 라디칼을 말한다. 일부 양태에서, C1 - 8알콕시는 C1 - 6알콕시, C1 - 4알콕시 등을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다. C1 - 8알콕시 라디칼은 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 본원에 기술된 바와 같은 치환기 종으로 선택적으로 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C3 - 14사이클로알킬"은 일반적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 1H-인단일, 인덴일, 테트라하이드로-나프탈렌일 등을 포함하여(이로 한정되지는 않는다), 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼을 말한다. 일부 양태에서, C3 - 14사이클로알킬은 C3-8사이클로알킬, C5 - 8사이클로알킬, C3 - 10사이클로알킬 등을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다. C3 - 14사이클로알킬 라디칼은 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 본원에 기술된 바와 같은 치환기 종으로 선택적으로 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 일반적으로, 페닐, 나프틸, 안트라센일, 플루오렌일, 아줄렌일, 페난트렌일 등을 포함하여(이로 한정되지는 않는다), 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 탄소 원자 고리 구조 라디칼을 말한다. 아릴 라디칼은 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 본원에 기술된 바와 같은 치환기 종으로 선택적으로 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 일반적으로, 하나 이상의 탄소 원자 고리 구성원이, 구조 안정성에 의해 허용되는 경우, O, S 또는 N 원자와 같은 하나 이상의 헤테로원자로 치환된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 탄소 원자 고리 구조 라디칼을 말하며, 푸란일(푸릴로도 지칭됨), 티엔일(티오페닐로도 지칭됨), 피롤릴, 2H-피롤릴, 3H-피롤릴, 피라졸릴, 1H-피라졸릴, 이미다졸릴, 1H-이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 1,3-티아졸릴, 트라이아졸릴(예를 들면, 1H-1,2,3-트라이아졸릴 등), 옥사다이아졸릴(예를 들면, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸릴 등), 티아다이아졸릴, 테트라졸릴(예를 들면, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등), 피리딘일(피리딜로도 지칭됨), 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 트리아진일, 인돌릴, 1H-인돌릴, 인다졸릴, 1H-인다졸릴, 2H-인다졸릴, 인돌리진일, 이소인돌릴, 벤조푸란일, 벤조티엔일(벤조티오페닐로도 지칭됨), 벤조이미다졸릴, 1H-벤조이미다졸릴, 1,3-벤조티아졸릴, 1,3-벤족사졸릴(1,3-벤조옥사졸릴로도 지칭됨), 푸린일, 9H-푸린일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 1,3-다이아진일, 1,2-다이아진일, 1,2-다이아졸릴, 1,4-다이아자나프탈렌일, 아크리딘일, 푸로[3,2-b]피리딘일, 푸로[3,2-c]피리딘일, 푸로[2,3-c]피리딘일, 6H-티에노[2,3-b]피롤릴, 티에노[3,2-c]피리딘일, 티에노[2,3-d]피리미딘일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘일, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘일, 피롤로[1,2-a]피라진일, 피롤로[1,2-b]피리다진일, 피라졸로[1,5-a]피리딘일, 피라졸로[1,5-a]피라진일, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 3H-이미다조[4,5-b]피리딘일, 이미다조[1,2-a]피리미딘일, 이미다조[1,2-c]피리미딘일, 이미다조[1,2-b]피리다진일, 이미다조[1,2-a]피라진일, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아다이아졸릴, [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘일, [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘일 등을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다. 헤테로아릴 라디칼은 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 본원에 기술된 바와 같은 치환기 종으로 탄소 또는 질소 원자 고리 구성원 상에서 선택적으로 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴"은 일반적으로, 하나 이상의 탄소 원자 고리 구성원이, 구조 안정성에 의해 허용되는 경우, O, S 또는 N 원자와 같은 헤테로원자로 치환된, 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄소 원자 고리 구조 라디칼을 말하며, 옥시란일, 옥세탄일, 아제티딘일, 테트라하이드로푸란일, 피롤린일, 피롤리딘일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 이속사졸린일, 이속사졸리딘일, 이소티아졸린일, 이소티아졸리딘일, 옥사졸린일, 옥사졸리딘일, 티아졸린일, 티아졸리딘일, 트라이아졸린일, 트라이아졸리딘일, 옥사다이아졸린일, 옥사다이아졸리딘일, 티아다이아졸린일, 티아다이아졸리딘일, 테트라졸린일, 테트라졸리딘일, 피란일, 다이하이드로-2H-피란일, 티오피란일, 1,3-다이옥산일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,4-다이아제판일, 1,3-벤조다이옥솔릴(벤조[d][1,3]다이옥솔릴로도 지칭됨), 1,4-벤조다이옥산일, 2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신일(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신일로도 지칭됨), 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(1H)-일, (3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(1H)-일, (3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(1H)-일, 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(2H)-일, (3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(2H)-일, (3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(2H)-일, 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-(1H)-일, (3aR,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-(1H)-일, (3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-(1H)-일, 옥타하이드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘일, 옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘일, (4aR,7aR)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘일, (4aS,7aS)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘일, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (7R,8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (8aS)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (8aR)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(2H)-온, 옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔일, (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔일, 9-아자바이사이클로[3.3.1]논일, (1R,5S)-9-아자바이사이클로[3.3.1]논일, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, (1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥틸, 3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, (1R,5S)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 1,4-다이아자바이사이클로[3.2.2]논일, 아자스피로[3.3]헵틸, 2,6-다이아자스피로[3.3]헵틸, 2,7-다이아자스피로[3.5]논일, 5,8-다이아자스피로[3.5]논일, 2,7-다이아자스피로[4.4]논일, 6,9-다이아자스피로[4.5]데실 등을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다. 헤테로아릴 라디칼은 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 본원에 기술된 바와 같은 치환기 종으로 탄소 또는 질소 원자 고리 구성원 상에서 선택적으로 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1-8알콕시-C1-8알킬"은 식 -C1-8알킬-O-C1-8알킬의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1-8알콕시-C1-8알킬-아미노"는 식 -NH-C1-8알킬-O-C1-8알킬의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(C1-8알콕시-C1-8알킬)2-아미노"는 식 -N(C1-8알킬-O-C1 - 8알킬)2의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1-8알콕시-C1-8알킬-아미노-C1-8알콕시"는 식 -O-C1-8알킬-NH-C1-8알킬-O-C1-8알킬의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(C1-8알콕시-C1-8알킬)2-아미노-C1-8알콕시"는 식 -O-C1-8알킬-N(C1-8알킬-O-C1-8알킬)2의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(C1-8알콕시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알콕시"는 식 -O-C1 - 8알킬-N(C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬-O-C1 - 8알킬)의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1-8알콕시-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬"은 식 -C1-8알킬-NH-C1-8알킬-O-C1-8알킬의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(C1-8알콕시-C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬"은 식 -C1-8알킬-N(C1-8알킬-O-C1-8알킬)2의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(C1-8알콕시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알킬"은 식 -C1 - 8알킬-N(C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬-O-C1 - 8알킬)의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1-8알콕시-카본일"은 식 -C(O)-O-C1-8알킬의 라디칼을 말한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-8알콕시-카본일-C2-8알켄일"은 식 -C2-8알켄일-C(O)O-C1-8알킬의 라디칼을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1-8알콕시-카본일-아미노"는 식 -NH-C(O)-O-C1-8알킬의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1-8알킬-아미노"는 식 -NH-C1-8알킬의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(C1-8알킬)2-아미노"는 식 -N(C1-8알킬)2의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1-8알킬-아미노-C2-8알켄일"은 식 -C2-8알켄일-NH-C1 - 8알킬의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(C1-8알킬)2-아미노-C2-8알켄일"은 식 -C2-8알켄일-N(C1-8알킬)2의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1-8알킬-아미노-C1-8알콕시"는 식 -O-C1-8알킬-NH-C1-8알킬의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(C1-8알킬)2-아미노-C1-8알콕시"는 식 -O-C1-8알킬-N(C1 - 8알킬)2의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1-8알킬-아미노-C1-8알킬"은 식 -C1-8알킬-NH-C1-8알킬의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬"은 식 -C1-8알킬-N(C1-8알킬)2의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1-8알킬-아미노-C1-8알킬-아미노"는 식 -NH-C1-8알킬-NH-C1 - 8알킬의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬-아미노"는 식 -NH-C1-8알킬-N(C1-8알킬)2의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(C1-8알킬-아미노-C1-8알킬)2-아미노"는 식 -N(C1-8알킬-NH-C1-8알킬)2의 라디칼을 말한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "[(C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬]2-아미노"는 식 -N[C1-8알킬-N(C1 - 8알킬)2]2의 라디칼을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(C1-8알킬-아미노-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노"는 식 -N(C1-8알킬)(C1-8알킬-NH-C1-8알킬)의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "[(C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬](C1-8알킬)아미노"는 식 -N(C1-8알킬)[C1-8알킬-N(C1-8알킬)2]의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1-8알킬-아미노-C2-8알킨일"은 식 -C2-8알킨일-NH-C1 - 8알킬의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(C1-8알킬)2-아미노-C2-8알킨일"은 식 -C2-8알킨일-N(C1-8알킬)2의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1-8알킬-카본일"은 식 -C(O)-C1-8알킬의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1-8알킬-카본일-아미노"는 식 -NH-C(O)-C1-8알킬의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1-8알킬-티오"는 식 -S-C1-8알킬의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노-C2-8알켄일"은 식 -C2-8알켄일-NH2의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노-C1-8알콕시"는 식 -O-C1-8알킬-NH2의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노-C1-8알킬"은 식 -C1-8알킬-NH2의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노-C1-8알킬-아미노"는 식 -NH-C1-8알킬-NH2의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(아미노-C1-8알킬)2-아미노"는 식 -N(C1-8알킬-NH2)2의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(아미노-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노"는 식 -N(C1-8알킬)(C1-8알킬-NH2)의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노-C2-8알킨일"은 식 -C2-8알킨일-NH2의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴-C1-8알콕시-카본일"은 식 -C(O)-O-C1-8알킬-아릴의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴-C1-8알킬"은 식 -C1-8알킬-아릴의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴-C1-8알킬-아미노"는 식 -NH-C1-8알킬-아릴의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(아릴-C1-8알킬)2-아미노"는 식 -N(C1-8알킬-아릴)2의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(아릴-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노"는 식 -N(C1-8알킬)(C1-8알킬-아릴)의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬"은 식 -C1-8알킬-NH-C1-8알킬-아릴의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(아릴-C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬"은 식 -C1-8알킬-N(C1 - 8알킬-아릴)2의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(아릴-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알킬"은 식 -C1-8알킬-N(C1-8알킬)(C1-8알킬-아릴)의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴-아미노"는 식 -NH-아릴의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴-아미노-카본일"은 식 -C(O)-NH-아릴의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴-설폰일옥시-C1-8알킬"은 식 -C1-8알킬-O-SO2-아릴의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "벤즈옥시-카본일"은 식 -C(O)-O-CH2-페닐의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C3-14사이클로알킬-C1-8알킬"은 식 -C1-8알킬-C3 - 14사이클로알킬의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C3-14사이클로알킬-아미노"는 식 -NH-C3-14사이클로알킬의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C3-14사이클로알킬-옥시"는 식 -O-C3-14사이클로알킬의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 일반적으로 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도롤 포함하여 할로겐 원자를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로-C1-8알콕시"는 식 -O-C1-8알킬-할로의 라디칼을 말하며, 이때, C1-8알킬은 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 하나 이상의 할로겐 원자로 부분적으로 또는 완전히 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로-C1-8알킬"은 식 -C1-8알킬-할로의 라디칼을 말하며, 이때, C1-8알킬은 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 하나 이상의 할로겐 원자로 부분적으로 또는 완전히 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로-C1-8알킬-아미노"는 식 -NH-C1-8알킬-할로의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(할로-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노"는 식 -N(C1-8알킬)(C1-8알킬-할로)의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(할로-C1-8알킬)2-아미노"는 식 -N(C1-8알킬-할로)2의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴-C1-8알콕시"는 식 -O-C1-8알킬-헤테로아릴의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴-C1 - 8알킬"은 식 -C1 - 8알킬-헤테로아릴의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴-C1 - 8알킬-아미노"는 식 -NH-C1 -8알킬-헤테로아릴의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(헤테로아릴-C1 - 8알킬)2-아미노"는 식 -N(C1-8알킬-헤테로아릴)2의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(헤테로아릴-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노"는 식 -N(C1-8알킬)(C1-8알킬-헤테로아릴)의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬"은 식 -C1-8알킬-NH-C1-8알킬-헤테로아릴의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(헤테로아릴-C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬"은 식 -C1 - 8알킬-N(C1 - 8알킬-헤테로아릴)2의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(헤테로아릴-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알킬"은 식 -C1-8알킬-N(C1-8알킬)(C1-8알킬-헤테로아릴)의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴-아미노"는 식 -NH-헤테로아릴의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴-C1-8알콕시"는 식 -O-C1-8알킬-헤테로사이클릴의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴-C1-8알킬"은 식 -C1-8알킬-헤테로사이클릴의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴-C1-8알킬-아미노"는 식 -NH-C1-8알킬-헤테로사이클릴의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(헤테로사이클릴-C1-8알킬)2-아미노"는 식 -N(C1-8알킬-헤테로사이클릴)2의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(헤테로사이클릴-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노"는 식 -N(C1-8알킬)(C1-8알킬-헤테로사이클릴)의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬"은 식 -C1-8알킬-NH-C1-8알킬-헤테로사이클릴의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(헤테로사이클릴-C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬"은 식 -C1 - 8알킬-N(C1 - 8알킬-헤테로사이클릴)2의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬"은 식 -C1 - 8알킬-N(C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬-헤테로사이클릴)의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴-아미노"는 식 -NH-헤테로사이클릴의 라디칼을 말한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "(헤테로사이클릴)(C1 - 8알킬)아미노"는 식 -N(C1-8알킬)(헤테로사이클릴)의 라디칼을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴-아미노-C1-8알킬"은 식 -C1-8알킬-NH-헤테로사이클릴의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴-카본일"은 식 -C(O)-헤테로사이클릴의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴-카본일-옥시"는 식 -O-C(O)-헤테로사이클릴의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴-옥시"는 식 -O-헤테로사이클릴의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시"는 식 -OH의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시-C1-8알콕시-C1-8알킬"은 식 -C1-8알킬-O-C1 - 8알킬-OH의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시-C1-8알킬"은 식 -C1-8알킬-OH의 라디칼을 말하며, 이때, C1-8알킬은 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 하나 이상의 하이드록시 라디칼로 부분적으로 또는 완전히 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시-C1-8알킬-아미노"는 식 -NH-C1-8알킬-OH의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(하이드록시-C1-8알킬)2-아미노"는 식 -N(C1-8알킬-OH)2의 라디칼을 말한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "(하이드록시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노"는 식 N(C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬-OH)의 라디칼을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬"은 식 -C1-8알킬-NH-C1-8알킬-OH의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(하이드록시-C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬"은 식 -C1-8알킬-N(C1-8알킬-OH)2의 라디칼을 말한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "(하이드록시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알킬"은 식 C1 - 8알킬-N(C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬-OH)의 라디칼을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시-C1-8알킬-아미노-C1-8알콕시"는 식 -O-C1-8알킬-NH-C1-8알킬-OH의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(하이드록시-C1-8알킬)2-아미노-C1-8알콕시"는 식 -O-C1-8알킬-N(C1-8알킬-OH)2의 라디칼을 말한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "(하이드록시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알콕시"는 식 -O-C1 - 8알킬-N(C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬-OH)의 라디칼을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬-아미노"는 식 -NH-C1-8알킬-NH-C1-8알킬-OH의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(하이드록시-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬)2-아미노"는 식 -N(C1-8알킬-NH-C1-8알킬-OH)2의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(하이드록시-C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬-아미노"는 식 -NH-C1 - 8알킬-N(C1 - 8알킬-OH)2의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(하이드록시-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노"는 식 -N(C1-8알킬)(C1-8알킬-NH-C1-8알킬-OH)의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "[(하이드록시-C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬](C1-8알킬)아미노"는 식 -N(C1-8알킬)[C1-8알킬-N(C1-8알킬-OH)2]의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "(하이드록시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알킬-아미노"는 식 -NH-C1 - 8알킬-N(C1 - 8알킬,C1 - 8알킬-OH)의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "[(하이드록시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알킬](C1-8알킬)아미노"는 식 -N(C1-8알킬)[C1-8알킬-N(C1-8알킬)(C1-8알킬-OH)]의 라디칼을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치환기"는 지정된 원자 상의 하나 이상의 수소 원자를 치환시키는, 지정된 원자 위치에서 결합된 코어 분자의 원자 상의 위치 변수를 의미하되, 치환이 안정한 화합물을 제공하도록 결합 원자는 이용가능한 원자가 또는 공유 원자가를 초과하지 않는다. 따라서, 치환기 및/또는 변수의 조합은 상기 조합이 안정한 화합물을 제공하는 경우에만 허용가능하다. 또한, 임의의 탄소뿐 아니라, 본원에 기술되거나 나타낸 바와 같이 충족되지 않은 것으로 보이는 원자가 수준을 갖는 헤테로원자는 기술되거나 나타낸 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소 원자를 갖는 것으로 추정됨을 주지해야 한다.
상기 설명에 있어서, 화학식 I의 화합물에 대한 하나 이상의 치환기 변수가 화학식 I의 화합물 내에 혼입된 작용기를 포함하는 경우, 개시된 화합물 내의 임의 위치에서 나타나는 각각의 작용기는 독립적으로 선택될 수 있고, 적절한 경우, 독립적으로 및/또는 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "독립적으로 선택된" 또는 "각각 선택된"은, 각 경우에서 치환 패턴이 임의의 다른 경우에서의 패턴과 무관한 경우, 코어 분자의 구조 상에서 한번보다 많이 결합될 수 있는 치환기 목록 중의 작용성 변수를 말한다. 또한, 본원에 제공된 화합물에 대한 코어 구조 상의 일반적 치환기의 사용은 특정 종류에 포함되는 치환기 종에 의한 일반 치환기의 치환을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들면, 아릴은 생성된 화합물이 본원에 기술된 화합물의 범위내에 포함되도록 페닐 또는 나프탈렌일(나프틸로도 지칭됨) 등으로 독립적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "...아릴, 아릴-C1 - 8알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬, 이때, 아릴 및 헤테로사이클릴의 각각의 경우는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다"와 같은 어구에서 사용될 때 용어 "각각의 경우"는 아릴 및 헤테로사이클릴 고리의 각각에서 및 아릴-C1 - 8알킬 및 헤테로사이클릴-C1-8알킬의 아릴 및 헤테로사이클릴 부분에서의 선택적, 독립적 치환을 포함하는 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "선택적으로 치환된"은 특정 치환기 변수, 기, 라디칼 또는 잔기가 그 종류의 범위를 나타내고 코어 분자의 지정된 결합 원자 상의 하나 이상의 수소 원자를 치환하기 위해 필요에 따라 독립적으로 선택될 수 있음을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물 및 이의 배합물로부터 효과적인 치료제로 유용한 순도로 분리될 만큼 충분히 견고한 화합물을 의미한다.
본원에 제공된 화합물 명칭은 ACD 랩스에서 제공한 ACD 랩스 인덱스 네임(Index Name) 소프트웨어 및/또는 케임브리지소프트(CambridgeSoft: 등록상표)에서 제공한 켐드로 울트라(ChemDraw Ultra) 소프트웨어를 이용하여 수득하였다. 본원에 개시된 화합물 명칭이 나타낸 구조와 충돌되는 경우, 나타낸 구조가 의도한 화합물을 정의하기 위한 명칭의 사용을 대신할 것이다. 본원에 정의된 치환기 라디칼에 대한 명칭은 그들이 유도되는 화학명과 약간 다를 수 있다; 당해 분야에 숙련된 자라면 치환기 라디칼의 정의가 화학명에서 확인된 바와 같은 라디칼을 포함하는 것임을 인지할 것이다.
용어 "SMN"은, 본원에서 달리 언급되지 않는 한, 인간 SMN1 유전자, DNA 또는 RNA, 및/또는 인간 SMN2 유전자, DNA 또는 RNA를 말한다. 특정 양태에서, 용어 "SMN1"은 인간 SMN1 유전자, DNA 또는 RNA를 말한다. 또 다른 특정 양태에서, 용어 "SMN2"는 인간 SMN2 유전자, DNA 또는 RNA를 말한다.
인간 SMN1 및 SMN2 유전자에 대한 핵산 서열은 당해 분야에 공지되어 있다. 인간 SMN1의 핵산 서열에 대해서는, 예를 들면, 진뱅크(GenBank) 수탁 번호 DQ894095, NM_000344, NM_022874 및 BC062723을 참조하시오. 인간 SMN2의 핵산 서열에 대해서는, 예를 들면, NM_022875, NM_022876, MN_022877, NM_017411, DQ894734(라이프 테크놀로지스, 인코포레이티드(Life Technologies Inc.)(전 인비트로겐(Invitrogen)), 미국 캘리포니아주 칼즈배드 소재), BC000908, CD070242, CR595484, CR598529, CR609539, U21914 및 BC015308을 참조하시오.
SMN1 유전자는 인간 염색체 5의 정방향 가닥 상에서 대략 뉴클레오티드 70,220,768로부터 대략적으로 뉴클레오티드 70,249,769까지에서 확인될 수 있다. 인간 염색체 5 상의 SMN1의 엑손 6,7 및 8 및 인트론 6 및 7의 대략적인 위치는 다음과 같다:
70,241,893에서 70,242,003까지 엑손 6;
70,242,004에서 70,247,767까지 인트론 6;
70,247,768에서 70,247,821까지 엑손 7;
70,247,822에서 70,248,265까지 인트론 7; 및
70,248,266에서 70,248,839까지 엑손 8.
SMN2 유전자는 인간 염색체 5의 정방향 가닥 상에서 대략 뉴클레오티드 69,345,350에서 대략적으로 뉴클레오티드 69,374,349까지에서 확인될 수 있다.
인간 염색체 5 상의 SMN2의 엑손 6,7 및 8 및 인트론 6 및 7의 대략적인 위치는 다음과 같다:
69,366,468에서 69,366,578까지 엑손 6;
69,366,579에서 69,372,347까지 인트론 6;
69,372,348에서 69,372,401까지 엑손 7;
69,372,402에서 69,372,845까지 인트론 7; 및
69,372,846에서 69,373,419까지 엑손 8.
특정 양태에서, SMN1의 엑손 6, 7 및 8 및 인트론 6 및 7에 대해 상기에 기술된 뉴클레오티드 서열들은 본원에 기술된 SMN1 미니유전자 핵산 구조물에 사용된다. 다른 특정 양태에서, 본원에 제공된 실시예에서 SMN2의 엑손 6, 7 및 8 및 인트론 6 및 7의 뉴클레오티드 서열들은 본원에 기술된 SMN2 미니유전자 핵산 구조물에 사용된다.
용어 "Smn" 또는 "Smn 단백질"은, 본원에서 달리 언급되지 않는 한, SMN1 유전자 및/또는 SMN2 유전자의 엑손 1에서 7까지에 의해 암호화된 아미노산 잔기를 함유하는 인간 Smn 단백질을 말한다. 특정 양태에서, Smn 단백질은 당해 분야에 기술을 가진 자에게 공지된 방법에 의해 평가할 때 시험관내 및/또는 생체내에서 안정하고 기능성이다. 또 다른 특정 양태에서, Smn 단백질은 인간 SMN1 유전자 및/또는 SMN2 유전자에 의해 암호화된 전장 단백질이다. 또 다른 특정 양태에서, Smn 단백질은 진뱅크 수탁 번호 NP_000335, AAC50473.1, AAA66242.1 또는 NP_059107에서 확인된 아미노산 서열을 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시킨다" 및 유사한 용어들은, 본원에서 달리 언급되지 않는 한, 당해 분야에 기술을 가진 자에게 공지된 방법에 의해 평가할 때 시험관내 및/또는 생체내에서 SMN2 유전자로부터 증가된 수준의 Smn 단백질이 생성되도록; 또는 당해 분야에 기술을 가진 자에게 공지된 방법에 의해 평가할 때 시험관내 및/또는 생체내에서 SMN2 유전자로부터 안정하고 기능성인 Smn 단백질의 증가된 발현이 야기되도록; 또는 당해 분야에 기술을 가진 자에게 공지된 방법에 의해 평가할 때 시험관내 및/또는 생체내에서 미니유전자에 의해 암호화된 융합 단백질의 발현이 증가되도록; 또는 이를 필요로 하는 대상(예를 들면, SMA에 대한 동물 모델 또는 인간 대상체 또는 SMA 환자)에서 SMN2 유전자로부터 생성된 Smn 단백질의 발현이 증가되도록, 당해 분야에 기술을 가진 자에게 공지된 방법에 의해 평가할 때 시험관내 및/또는 생체내에서 SMN2 유전자로부터 전사되는(즉, 전장 SMN2 mRNA의 생성을 야기하는) 성숙 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 완전, 미손상, 비-절두형 서열의 혼입을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "SMN1 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN1의 엑손 7의 혼입을 증대시킨다" 및 유사한 용어들은, 본원에서 달리 언급되지 않는 한, 당해 분야에 기술을 가진 자에게 공지된 방법에 의해 평가할 때 시험관내 및/또는 생체내에서 SMN1 유전자로부터 증가된 수준의 Smn 단백질이 생성되도록; 또는 당해 분야에 기술을 가진 자에게 공지된 방법에 의해 평가할 때 시험관내 및/또는 생체내에서 SMN1 유전자로부터 안정하고 기능성인 Smn 단백질의 증가된 발현이 야기되도록; 또는 당해 분야에 기술을 가진 자에게 공지된 방법에 의해 평가할 때 시험관내 및/또는 생체내에서 미니유전자에 의해 암호화된 융합 단백질의 발현이 증가되도록; 또는 이를 필요로 하는 대상(예를 들면, SMA에 대한 동물 모델 또는 인간 대상체)에서 SMN1 유전자로부터 생성된 Smn 단백질의 발현이 증가되도록, 당해 분야에 기술을 가진 자에게 공지된 방법에 의해 평가할 때 시험관내 및/또는 생체내에서 SMN1 유전자로부터 전사되는(즉, 전장 SMN1 mRNA의 생성을 야기하는) 성숙 mRNA 내로의 SMN1의 엑손 7의 완전, 미손상, 비-절두형 서열의 혼입을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, mRNA의 양에 있어서 용어 "실질적인 변화"는 mRNA의 양이 통계학적으로 유의적인 양만큼, 예를 들면, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005, 0.001, 0.0005, 0.0001, 0.00005 또는 0.00001로부터 선택된 값 미만의 p 값만큼 변화하지 않는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상" 및 "환자"는 감각 및 수의 운동력을 가지며 그 생존을 위해 산소 및 유기 식품을 필요로 하는 동물 또는 임의의 살아있는 유기체를 말하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 비제한적인 예로는 인간, 말, 돼지, 소, 래터스(rattus), 뮤린, 개 및 고양이 종들의 구성원이 포함된다. 일부 양태에서, 대상은 포유동물 또는 온혈 척추 동물이다. 특정 양태에서, 대상은 비-인간 동물이다. 특정 양태에서, 대상은 인간이다. 하나의 특정 양태에서, 대상은 인간 SMA 환자이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "노인"은 65세 이상의 인간을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "성인"은 18세 이상의 인간을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "소아"는 1세에서 18세까지의 인간을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "유아"는 신생아에서 1세까지의 인간을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "걸음마기 유아"는 1세에서 3세까지의 인간을 말한다.
화합물 형태
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "화학식 Ia의 화합물", "화학식 Ia1의 화합물", "화학식 Ia2의 화합물", "화학식 Ia3의 화합물", "화학식 Ia4의 화합물", "화학식 II의 화합물", "화학식 IIa의 화합물", "화학식 IIa1의 화합물", "화학식 IIa2의 화합물", "화학식 IIa3의 화합물", "화학식 IIa4의 화합물", "화학식 III의 화합물", "화학식 IIIa의 화합물", "화학식 IIIa1의 화합물", "화학식 IIIa2의 화합물", "화학식 IV의 화합물", "화학식 IVa의 화합물", "화학식 IVa1의 화합물", "화학식 IVa2의 화합물", "화학식 V의 화합물", "화학식 Va의 화합물", "화학식 Va1의 화합물", "화학식 Va2의 화합물", "화학식 Va3의 화합물", "화학식 Va4의 화합물", "화학식 VI의 화합물", "화학식 VIa의 화합물", "화학식 VIa1의 화합물", "화학식 VIa2의 화합물", "화학식 VII의 화합물", "화학식 VIIa의 화합물", "화학식 VIIa1의 화합물", "화학식 VIIa2의 화합물", "화학식 VIII의 화합물", "화학식 VIIIa의 화합물", "화학식 VIIIa1의 화합물", "화학식 VIIIa2의 화합물", "화학식 IX의 화합물", "화학식 IXa의 화합물", "화학식 IXa1의 화합물", "화학식 IXa2의 화합물", "화학식 IXa3의 화합물", "화학식 IXa4의 화합물", "화학식 X의 화합물", "화학식 Xa의 화합물", "화학식 Xa1의 화합물", "화학식 Xa2의 화합물", "화학식 XI의 화합물", "화학식 XIa의 화합물", "화학식 XIa1의 화합물", "화학식 XIa2의 화합물", "화학식 XII의 화합물", "화학식 XIIa의 화합물", "화학식 XIIa1의 화합물", "화학식 XIIa2의 화합물", "화학식 XIII의 화합물", "화학식 XIIIa의 화합물", "화학식 XIIIa1의 화합물", "화학식 XIIIa2의 화합물", "화학식 XIV의 화합물", "화학식 XIVa의 화합물", "화학식 XIVa1의 화합물", "화학식 XIVa2의 화합물", "화학식 XV의 화합물", "화학식 XVa의 화합물", "화학식 XVa1의 화합물", "화학식 XVa2의 화합물", "화학식 XVI의 화합물", "화학식 XVIa의 화합물", "화학식 XVIa1의 화합물", "화학식 XVIa2의 화합물", "화학식 XVII의 화합물", "화학식 XVIIa의 화합물", "화학식 XVIIa1의 화합물", "화학식 XVIIa2의 화합물", "화학식 XVIII의 화합물", "화학식 XVIIIa의 화합물", "화학식 XVIIIa1의 화합물", "화학식 XVIIIa2의 화합물", "화학식 XIX의 화합물", "화학식 XIXa의 화합물", "화학식 XIXa1의 화합물" 및 "화학식 XIXa2의 화합물"은 각각 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 아속(subgenera)을 지칭한다.
화학식 I의 화합물의 다양한 아속에 대한 반복 양태 이외에, 특정 양태에서, 용어 "화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태"는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 Ia1의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 Ia2의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 Ia3의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 Ia4의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 II의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 IIa1의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 IIa2의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 IIa3의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 IIa4의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 III의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 IIIa1의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 IIIa2의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 IVa의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 IVa1의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 IVa2의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 V의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 Va의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 Va1의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 Va2의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 Va3의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 Va4의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 VIa의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 VIa1의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 VIa2의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 VII의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 VIIa의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 VIIa1의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 VIIa2의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 VIIIa의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 VIIIa1의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 VIIIa2의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 IX의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 IXa의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 IXa1의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 IXa2의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 IXa3의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 IXa4의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 X의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 Xa의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 Xa1의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 Xa2의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 XI의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 XIa의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 XIa1의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 XIa2의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 XII의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 XIIa의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 XIIa1의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 XIIa2의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 XIII의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 XIIIa의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 XIIIa1의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 XIIIa2의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 XIV의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 XIVa의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 XIVa1의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 XIVa2의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 XV의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 XVa의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 XVa1의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 XVa2의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 XVI의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 XVIa의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 XVIa1의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 XVIa2의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 XVII의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 XVIIa의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 XVIIa1의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 XVIIa2의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 XVIII의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 XVIIIa의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 XVIIIa1의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 XVIIIa2의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 XIX의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 XIXa의 화합물 또는 이의 한 형태, 화학식 XIXa1의 화합물 또는 이의 한 형태 또는 화학식 XIXa2의 화합물 또는 이의 한 형태를 각각 또는 함께 지칭하도록 포괄적으로 사용된다.
따라서, "화학식 I의 화합물"에 대한 양태 및 언급은 화학식 Ia, 화학식 Ia1, 화학식 Ia2, 화학식 Ia3, 화학식 Ia4, 화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 IIa1, 화학식 IIa2, 화학식 IIa3, 화학식 IIa4, 화학식 III, 화학식 IIIa, 화학식 IIIa1, 화학식 IIIa2, 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVa1, 화학식 IVa2, 화학식 V, 화학식 Va, 화학식 Va1, 화학식 Va2, 화학식 Va3, 화학식 Va4, 화학식 VI, 화학식 VIa, 화학식 VIa1, 화학식 VIa2, 화학식 VII, 화학식 VIIa, 화학식 VIIa1, 화학식 VIIa2, 화학식 VIII, 화학식 VIIIa, 화학식 VIIIa1, 화학식 VIIIa2, 화학식 IX, 화학식 IXa, 화학식 IXa1, 화학식 IXa2, 화학식 IXa3, 화학식 IXa4, 화학식 X, 화학식 Xa, 화학식 Xa1, 화학식 Xa2, 화학식 XI, 화학식 XIa, 화학식 XIa1, 화학식 XIa2, 화학식 XII, 화학식 XIIa, 화학식 XIIa1, 화학식 XIIa2, 화학식 XIII, 화학식 XIIIa, 화학식 XIIIa1, 화학식 XIIIa2, 화학식 XIV, 화학식 XIVa, 화학식 XIVa1, 화학식 XIVa2, 화학식 XV, 화학식 XVa, 화학식 XVa1, 화학식 XVa2, 화학식 XVI, 화학식 XVIa, 화학식 XVIa1, 화학식 XVIa2, 화학식 XVII, 화학식 XVIIa, 화학식 XVIIa1, 화학식 XVIIa2, 화학식 XVIII, 화학식 XVIIIa, 화학식 XVIIIa1, 화학식 XVIIIa2, 화학식 XIX, 화학식 XIXa, 화학식 XIXa1 및 화학식 XIXa2의 화합물을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "형태"는 이의 유리 산, 유리 염기, 염, 동위 이성질체, 입체 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 호변 이성질체로부터 선택된다.
본원에 기술된 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물의 형태는 이의 염, 동위 이성질체, 입체 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 호변 이성질체로부터 선택된다.
본원에 기술된 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물의 형태는 이의 유리 산, 동위 이성질체, 입체 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 호변 이성질체로부터 선택된다.
본원에 기술된 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물의 형태는 이의 유리 염기, 동위 이성질체, 입체 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 호변 이성질체로부터 선택된다.
본원에 기술된 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물의 형태는 이의 유리 산, 유리 염기 또는 염이다.
본원에 기술된 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물의 형태는 이의 동위 이성질체이다.
본원에 기술된 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물의 형태는 이의 입체 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본원에 기술된 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물의 형태는 이의 호변 이성질체로이다.
본원에 기술된 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물의 형태는 약학적으로 허용되는 형태이다.
본원에 기술된 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태는 사용하기 위해 단리된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "단리된" 또는 "분리된"은, 본원에 기술되거나 숙련된 전문가에게 공지되어 있는 분리 또는 정제 공정 또는 공정들(예를 들면, 크로마토그래피, 재결정화 등)에 따라서, 본원에 기술되거나 숙련된 전문가에게 공지된 표준 분석 기술에 의해 특성화가능하기에 충분한 순도로, 합성 과정으로부터(예를 들면, 반응 혼합물로부터) 또는 천연 공급원 또는 이의 혼합물로부터 분리되고/되거나 정제된 후의 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 물리적 상태를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "보호된"은 화학식 I의 화합물의 작용기가, 화합물이 반응에 적용될 때 보호되는 부위에서 바람직하지 않은 부반응을 불가능하게 하도록 개질된 형태인 것을 의미한다. 적합한 보호기는 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자에 의해 또는, 예를 들면, 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York(1991)]과 같은 표준 교재를 참조하여 인지될 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 전구약물도 또한 본 발명에 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "전구약물"은 화학식 I의 화합물 상의 작용기가 활성 또는 더 활성인 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 생성하도록 생체내에서 전환되는 형태(예를 들면, 활성 또는 불활성 약물 전구체로서 작용하는)인 것을 의미한다. 전환은 다양한 메카니즘(예를 들면, 대사 및/또는 비-대사 화학 과정)에 의해, 예를 들면, 혈액, 간 및/또는 다른 장기 및 조직에서 가수분해 및/또는 대사에 의해 일어날 수 있다. 전구약물의 사용에 대한 논의는 문헌[V.J., Stella, et al., "Biotechnology: Pharmaceutical Aspects, Prodrugs: Challenges and Rewards", American Association of Pharmaceutical Scientists and Srpinger Press (2007)]에 제공되어 있다.
한 예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태가 카복실산 작용기를 함유하는 경우, 전구약물은 알킬 등과 같은 작용기에 의한 산 기의 수소 원자의 치환에 의해 생성된 에스터를 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태가 알콜 작용기를 함유하는 경우, 전구약물은 알킬 또는 치환된 카본일 등과 같은 작용기에 의한 알콜기의 수소 원자의 치환에 의해 생성될 수 있다. 또 다른 예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태가 아민 작용기를 함유하는 경우, 전구약물은 알킬 또는 치환된 카본일과 같은 작용기에 의한 하나 이상의 아민 수소 원자의 치환에 의해 생성될 수 있다. 또 다른 예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태가 수소 치환기를 함유하는 경우, 전구약물은 알킬 치환기에 의한 하나 이상의 수소 원자의 치환에 의해 생성될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 약학적으로 허용되는 전구약물로는 다음의 기들 중 하나 이상으로 치환된 화합물들이 포함된다: 카복실산 에스터, 설폰에이트 에스터, 아미노산 에스터, 포스폰에이트 에스터, 모노-, 다이- 또는 트라이포스페이트 에스터 또는 적절한 경우 알킬 치환기. 본원에 기술된 바와 같이, 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자에 의해 하나 이상의 상기 치환기를 사용하여 전구약물로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 제공할 수 있는 것으로 이해된다.
화학식 I의 화합물은 본 설명의 범위 내에 포함되는 염을 형성할 수 있다. 본원에서 화학식 I에 대한 언급은 달리 나타내지 않는 한 이의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "염"은 무기 및/또는 유기 산에 의해 생성된 산성 염, 및 무기 및/또는 유기 염기에 의해 생성된 염기성 염을 의미한다. 또한, 화학식 I의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸(이로 한정되지는 않는다)과 같은 염기성 잔기, 및 카복실산(이로 한정되지는 않는다)과 같은 산성 잔기를 둘 다 함유하는 경우, 양쪽성이온("분자내 염(inner salt)")이 생성될 수 있으며 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "염"에 포함된다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 다른 염들도 또한 유용하지만, 포유동물에 사용하기에 안전하고 효과적이며(즉, 무독성이고 생리학적으로 허용되는), 생물 활성을 갖는 본원에 기술된 화합물의 염들을 의미한다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들면, 화학식 I의 화합물을, 염이 침전되는 것과 같은 매질 중에서 또는 수성 매질 중에서 당량 또는 화학량론적 양과 같은 일정량의 산 또는 염기와 반응시킨 후 동결건조시킴으로써 생성될 수 있다.
약학적으로 허용되는 염으로는 본원에 기술된 화합물에 존재하는 산성 또는 염기성 기의 하나 이상의 염이 포함된다. 산 부가 염의 예로는 아세테이트, 다이아세테이트, 산 포스페이트, 아스콜베이트, 벤조에이트, 벤젠설폰에이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 부티레이트, 클로라이드, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설폰에이트, 에탄설폰에이트, 폼에이트, 푸마레이트, 젠티시네이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 글루타메이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 다이하이드로클로라이드, 트라이하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 이소니코티네이트, 락테이트, 말리에이트, 메탄설폰에이트, 나프탈렌설폰에이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 사카레이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설폰에이트(토실레이트로도 알려짐), 트라이플루오로아세테이트, 트라이플루오로아세트산 염 등이 포함되며, 이들로 한정되지는 않는다. 산 부가 염의 하나 이상의 양태는 클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 다이하이드로클로라이드, 트라이하이드로클로라이드, 아세테이트, 다이아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 트라이플루오로아세트산 염을 포함한다. 보다 특정 양태는 클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 다이하이드로클로라이드, 트라이플루오로아세테이트, 트라이플루오로아세트산 염 등을 포함한다.
또한, 일반적으로 염기성 약학 화합물로부터 약학적으로 유용한 염의 생성에 적합한 것으로 고려되는 산은, 예를 들면, 문헌[P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use, Zurich: Wiley-VCH (2002); S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66(1):1-19 (1977); P. Gould, International J. of Pharmaceutics, 33:201-217 (1986); Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, New York (1996); and The Organic Book(see, website for Food & Drug Administration, Washington, D.C.)]에 논의되어 있다. 상기 개시내용은 본원에 참고로 인용된다.
적합한 염기성 염으로는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 및 다이에탄올아민 염이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 본원에 기술된 특정 화합물은 또한 유기 염기(예를 들면, 유기 아민), 예를 들어, 다이사이클로헥실아민, 3급-부틸 아민 등(이로 한정되지는 않는다)과, 및 다양한 아미노산, 예를 들어, 아르기닌, 라이신 등(이로 한정되지는 않는다)과 약학적으로 허용되는 염을 생성할 수 있다. 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬 할라이드(예, 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 다이알킬 설페이트(예, 다이메틸, 다이에틸 및 다이부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예, 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예, 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 약제로 4급화 될 수 있다.
모든 상기 산 염 및 염기 염은 본원의 설명의 범위 내의 약학적으로 허용되는 염인 것이며, 모든 산 및 염기 염은 본원에 기술된 목적에 있어 상응하는 화합물의 유리 형태들과 등가인 것으로 간주된다.
화학식 I의 화합물 및 이의 형태들은 또한 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 상기 호변 이성질체 형태는 본 설명의 일부로서 본 발명에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으므로, 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 설명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태뿐 아니라, 라세미 혼합물을 포함하여 이의 혼합물을 포함하는 것이다.
본원에 기술된 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 라세미 혼합물(R/S)로서 또는 실질적으로 순수한 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 상기 화합물은 또한 실질적으로 순수한 (R) 또는 (S) 거울상 이성질체로 존재할 수 있다(하나의 키랄 중심이 존재하는 경우). 한 양태에서, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물은 (S) 이성질체이며, 실질적으로 (S) 이성질체만을 포함하는 거울상 이성질체적으로 순수한 조성물로 존재할 수 있다. 또 다른 양태에서, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물은 (R) 이성질체이며, 실질적으로 (R) 이성질체만을 포함하는 거울상 이성질체적으로 순수한 조성물로 존재할 수 있다. 당해 분야에 기술을 가진 자가 인지하듯이, 하나보다 많은 키랄 중심이 존재하는 경우, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물은 또한 IUPAC 명명법 권장사항에 의해 정의된 바와 같이 (R,R), (R,S), (S,R) 또는 (S,S) 이성질체로서 기술된 부분들을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "실질적으로 순수한"은 90% 이상의 양으로, 92% 이상의 양으로, 95% 이상의 양으로, 98% 이상의 양으로, 99% 이상의 양으로 실질적으로 단일 이성질체로 이루어지거나, 100%의 양의 단일 이성질체로 이루어지는 화합물을 말한다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 90% 이상의 양으로, 92% 이상의 양으로, 95% 이상의 양으로, 98% 이상의 양으로, 99% 이상의 양으로, 또는 100%의 양으로 존재하는 실질적으로 순수한 (S) 거울상 이성질체이다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 90% 이상의 양으로, 92% 이상의 양으로, 95% 이상의 양으로, 98% 이상의 양으로, 99% 이상의 양으로, 또는 100%의 양으로 존재하는 실질적으로 순수한 (R) 거울상 이성질체이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "라세미체"는 제한하지 않고 약 50/50, 약 60/40, 약 70/30, 약 80/20, 약 85/15 또는 약 90/10의 비의 혼합물과 같은 혼합물을 포함하여, "거울상 이성질체적으로 순수"하지 않은 이성질체 형태들의 임의의 혼합물이다.
또한, 본 설명은 모든 기하 및 위치 이성질체를 포함한다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물이 이중 결합 또는 융합 고리를 혼입한 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다 및 혼합물이 본원 설명의 범위 내에 포함된다.
부분입체 이성질체 혼합물은, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화와 같은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법에 의해 이의 물리화학적 차이에 근거하여 이의 각각의 부분입체 이성질체로 분리될 수 있다. 거울상 이성질체는 키랄 HPLC 컬럼, 또는 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 다른 크로마토그래피 방법을 사용하여 분리될 수 있다.
거울상 이성질체는 또한, 거울상 이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물(예를 들면, 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher)의 산 클로라이드와 같은 키랄 보조제)과의 반응에 의해 부분입체 이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체 이성질체를 분리하고, 개개 부분입체 이성질체를 상응하는 순수한 거울상 이성질체로 전환(예를 들면, 가수분해)시킴으로써 분리될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 일부는 회전장애 이성질체(atropisomer)(예를 들면, 치환된 바이아릴)일 수 있으며, 본 설명의 일부로 간주된다.
거울상 이성질체 형태(비대칭 탄소의 부재 하에도 존재할 수 있다), 회전이성질체 형태, 회전장애 이성질체, 부분입체 이성질체 형태 및 구조 이성질체 형태를 포함하여, 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 본 발명 화합물(이의 염, 용매화물, 에스터 및 전구약물 및 전환된 전구약물 포함)의 모든 입체 이성질체 형태(예를 들면, 기하 이성질체, 광학 이성질체, 위치 이성질체 등)는 본원의 설명의 범위에 포함된다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물이 이중 결합 또는 융합 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다 및 이의 혼합물은 본원 설명의 범위에 포함된다. 또한, 예를 들면, 상기 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 호변 이성질체 형태도 본원 설명에 포함된다. 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 개개 입체 이성질체는, 예를 들면, 실질적으로 다른 이성질체를 함유하지 않을 수 있거나, 상기에서 기술된 바와 같이 라세미 혼합물로 존재할 수 있다.
용어 "염", "전구약물" 및 "전환된 전구약물"의 사용은 본 발명 화합물의 모든 고려되는 동위 이성질체, 입체 이성질체, 라세미체 또는 호변 이성질체의 염, 전구약물 및 전환된 전구약물에 동등하게 적용되는 것이다.
용어 "동위 이성질체"는, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환되는 점을 제외하고, 본원에 인용된 것과 동일한 동위원소-농축 화합물을 말한다. 본원에 기술된 화합물 내에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오르 및 염소의 동위원소, 예를 들면, 각각 H2, H3, C13, C14, N15, O18, O17, P31, P32, S35, F18, Cl35 및 Cl36이 포함되며, 이들 각각은 또한 본 설명의 범위에 포함된다.
본원에 기술된 특정 동위원소-농축 화합물(예를 들면, H3 및 C14로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소(즉, H3) 및 탄소-14(즉, C14) 동위원소가 이의 제조 용이성 및 검출능으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환(즉, "중수소 농축된")은 더 큰 대사 안정성(예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 조건)으로부터 비롯되는 특정 치료 이점을 제공할 수 있으므로, 일부 경우에서 바람직할 수 있다. 화학식 I의 동위원소-농축 화합물은 일반적으로 비-동위원소-농축 시약을 적절한 동위원소-농축 시약으로 대체함으로써 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자에게 공지된 절차를 이용하여 제조될 수 있다.
화합물이 중수소로 농축된 경우, 분자의 중수소화된 원자 상의 중수소-대-수소 비는 실질적으로 천연에서 발생하는 중수소-대-수소 비를 초과한다.
본원에 기술된 양태는 화학식 I의 화합물의 동위 이성질체 형태를 포함할 수 있고, 이때, 동위 이성질체는 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 원자 구성원 상에서 하나 이상의 수소 원자 대신에 하나 이상의 중수소 원자로 치환된다.
본원에 기술된 양태는 화학식 I의 화합물 및 이의 한 형태를 포함할 수 있고, 이때, 탄소 원자는 중수소로 선택적으로 대체된 1 내지 3개의 수소 원자를 가질 수 있다.
본원에 기술된 하나 이상의 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매에 의한 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 채 존재할 수 있고, 본원의 기술은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본원에 기술된 화합물의 물리적인 회합을 의미한다. 이러한 물리적인 회합은 다양한 정도의 이온 및 공유 결합, 예컨대 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자에 혼입될 때, 용매화물은 단리될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물을 둘 다 포함한다. 적합한 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다.
본원에 기술된 하나 이상의 화합물은 용매화물로 전환될 수 있다. 용매화물의 제법은 일반적으로 공지되어 있다. 전형적인 비제한적인 방법은 화합물을 상온보다 높은 온도에서 목적 용매(유기물 또는 물 또는 이들의 혼합물)의 목적 양에 용해시키는 단계, 및 용액을 추후 표준 방법에 의해 단리되는 결정을 형성하기에 충분한 속도로 냉각하는 단계를 포함한다. 예를 들어 적외선 분광법과 같은 분석 기술은 용매화물(또는 수화물)로서 결정 중 용매(또는 물)의 존재를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 용매화물을 의미한다.
화학식 I의 화합물의 다형성 결정 및 무정형 형태, 및 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물, 에스터 및 전구약물은 또한 본원에 기술된 화합물의 범위에 포함되는 것이다.
화합물 용도
SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태가 본원에 기술된다. 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태는 본원에 기술된 분석(하기 생물학적 실시예 부분 참조)을 이용하여 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 화학식 I의 화합물 및 이의 한 형태는 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 위한 개선제로서 유용성을 갖는다.
SMN1 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN1의 엑손 7의 혼입을 증대시키기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태가 본원에 기술된다. 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태는, 예를 들면, SMN1 미니유전자 분석을 이용하여, SMN1 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN1의 엑손 7의 혼입을 증대시킬 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물 및 이의 한 형태는 SMN1 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN1의 엑손 7의 혼입을 위한 개선제로서 유용성을 가질 수 있다.
한 양태에서, 본원에는 인간 세포를 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 접촉시킴을 포함하는, SMN2 유전자로부터 전사된 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 조절하는 방법이 제공된다. 특정 양태에서, 본원에는, 본원에 기술되거나 각각 본원에 전체로 참고로 인용되는 국제특허출원공개 제 2009/151546 호 또는 미국특허공개 제 2011/0086833 호에 기술된 SMN2 미니유전자의 발현을 조절하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 인간 세포를 접촉시킴을 포함하는, SMN2 유전자로부터 전사된 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 조절하는 방법이 제공된다. 한 양태에서, 상기 미니유전자는 국제특허출원공개 제 2009/151546 호 또는 미국특허공개 제 2011/0086833 호의 실시예에 기술된 미니유전자이다. 또 다른 양태에서, 상기 미니유전자는 하기 생물학적 실시예 1에서 기술된 미니유전자이다. 인간 세포는, 예컨대 비-인간 동물 또는 인간에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 시험관내 및/또는 생체내에서 접촉될 수 있다. 특정 양태에서, 인간 세포는 인간으로부터 유래하거나 인간에 존재한다. 또 다른 특정 양태에서, 인간 세포는 인간 SMA 환자로부터 유래하거나 인간 SMA 환자에 존재한다. 또 다른 특정 양태에서, 인간 세포는 인간 SMA 환자로부터 유래하거나 인간 SMA 환자에 존재하며, 이때, SMA는 SMN1 유전자 기능의 손실을 야기하는, 두 염색체 상의 SMN1 유전자에서 불활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기된다. 또 다른 양태에서, 인간 세포는 인간 SMA 환자로부터의 인간 세포이다. 특정 양태에서, 인간 세포는 GM03813, GM00232, GM09677 및/또는 GM23240(코리엘 인스티튜트에서 이용가능)과 같은 세포주로부터의 세포이다. 한 양태에서, 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태이다.
특정 양태에서, 본원에는 인간 세포를 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 접촉시킴을 포함하는, SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키기 위한 방법이 제공된다. 또 다른 양태에서, 본원에는, 본원에 기술되거나 각각 본원에 전체로 참고로 인용되는 국제특허출원공개 제 2009/151546 호 또는 미국특허공개 제 2011/0086833 호에 기술된 SMN2 미니유전자의 발현을 증대시키는 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 인간 세포를 접촉시킴을 포함하는, SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는 방법이 제공된다. 한 양태에서, 상기 미니유전자는 국제특허출원공개 제 2009/151546 호 또는 미국특허공개 제 2011/0086833 호의 실시예에 기술된 미니유전자이다. 또 다른 양태에서, 상기 미니유전자는 하기 생물학적 실시예 1에서 기술된 미니유전자이다. 인간 세포는, 예컨대 비-인간 동물 또는 인간에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 시험관내 및/또는 생체내에서 접촉될 수 있다. 특정 양태에서, 인간 세포는 인간으로부터 유래하거나 인간에 존재한다. 또 다른 특정 양태에서, 인간 세포는 인간 SMA 환자로부터 유래하거나 인간 SMA 환자에 존재한다. 또 다른 특정 양태에서, 인간 세포는 인간 SMA 환자로부터 유래하거나 인간 SMA 환자에 존재하며, 이때, SMA는 SMN1 유전자 기능의 손실을 야기하는, 두 염색체 상의 SMN1 유전자에서 불활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기된다. 또 다른 양태에서, 인간 세포는 인간 SMA 환자로부터의 인간 세포이다. 특정 양태에서, 인간 세포는 GM03813, GM00232, GM09677 및/또는 GM23240(코리엘 인스티튜트에서 이용가능)과 같은 세포주로부터의 세포이다. 한 양태에서, 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태이다.
또 다른 양태에서, 본원에는 인간 세포를 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 접촉시킴을 포함하는, SMN1 유전자로부터 전사된 RNA 내로의 SMN1의 엑손 7의 혼입을 증대시키는 방법이 제공된다. 특정 양태에서, 본원에는 인간 세포를 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 접촉시킴을 포함하는, SMN1 유전자로부터 전사된 RNA 내로의 SMN1의 엑손 7의 혼입을 증대시키는 방법이 제공된다. 또 다른 특정 양태에서, 본원에는, 각각 본원에 전체로 참고로 인용되는 국제특허출원공개 제 2009/151546 호 또는 미국특허공개 제 2011/0086833 호에 기술된 SMN1 미니유전자의 발현을 조절하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 인간 세포를 접촉시킴을 포함하는, SMN1 유전자로부터 전사된 RNA 내로의 SMN1의 엑손 7의 혼입을 증대시키는 방법이 제공된다. 한 양태에서, 상기 미니유전자는 국제특허출원공개 제 2009/151546 호 또는 미국특허공개 제 2011/0086833 호의 실시예에 기술된 미니유전자이다. 인간 세포는, 예컨대 비-인간 동물 또는 인간에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 시험관내 및/또는 생체내에서 접촉될 수 있다. 특정 양태에서, 인간 세포는 인간으로부터 유래하거나 인간에 존재한다. 또 다른 특정 양태에서, 인간 세포는 인간 SMA 환자로부터 유래하거나 인간 SMA 환자에 존재한다. 한 양태에서, 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태이다.
특정 양태에서, 본원에는 인간 세포를 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 접촉시킴을 포함하는, SMN1 및 SMN2 유전자로부터 전사된 RNA 내로의 SMN1 및 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는 방법이 제공된다. 인간 세포는, 예컨대 비-인간 동물 또는 인간에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 시험관내 및/또는 생체내에서 접촉될 수 있다. 특정 양태에서, 인간 세포는 인간으로부터 유래하거나 인간에 존재한다. 또 다른 특정 양태에서, 인간 세포는 인간 SMA 환자로부터 유래하거나 인간 SMA 환자에 존재한다. 한 양태에서, 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태이다.
또 다른 양태에서, 본원에는 SMA에 대한 비-인간 동물 모델에 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 투여함을 포함하는, SMN2 유전자로부터 전사된 RNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 조절하는 방법이 제공된다. 특정 양태에서, 본원에는, 본원에 기술되거나 각각 본원에 전체로 참고로 인용되는 국제특허출원공개 제 2009/151546 호 또는 미국특허공개 제 2011/0086833 호에 기술된 SMN2 미니유전자의 발현을 조절하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 SMA에 대한 비-인간 동물 모델에게 투여함을 포함하는, SMN2 유전자로부터 전사된 RNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 조절하는 방법이 제공된다. 한 양태에서, 상기 미니유전자는 국제특허출원공개 제 2009/151546 호 또는 미국특허공개 제 2011/0086833 호의 실시예에 기술된 미니유전자이다. 또 다른 양태에서, 상기 미니유전자는 하기 생물학적 실시예 1에서 기술된 미니유전자이다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태이다.
특정 양태에서, 본원에는 SMA에 대한 비-인간 동물 모델에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 투여함을 포함하는, SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는 방법이 제공된다. 또 다른 특정 양태에서, 본원에는, 본원에 기술되거나 각각 본원에 전체로 참고로 인용되는 국제특허출원공개 제 2009/151546 호 또는 미국특허공개 제 2011/0086833 호에 기술된 SMN2 미니유전자의 발현을 증대시키는 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 SMA에 대한 비-인간 동물 모델에게 투여함을 포함하는, SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는 방법이 제공된다. 한 양태에서, 상기 미니유전자는 국제특허출원공개 제 2009/151546 호 또는 미국특허공개 제 2011/0086833 호의 실시예에 기술된 미니유전자이다. 또 다른 양태에서, 상기 미니유전자는 하기 생물학적 실시예 1에서 기술된 미니유전자이다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태이다.
또 다른 양태에서, 본원에는 SMA에 대한 비-인간 동물 모델에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 투여함을 포함하는, SMN1 유전자로부터 전사된 RNA 내로의 SMN1의 엑손 7의 혼입을 증대시키는 방법이 제공된다. 특정 양태에서, 본원에는, 본원에 기술되거나 각각 본원에 전체로 참고로 인용되는 국제특허출원공개 제 2009/151546 호 또는 미국특허공개 제 2011/0086833 호에 기술된 SMN1 미니유전자의 발현을 조절하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 SMA에 대한 비-인간 동물 모델에게 투여함을 포함하는, SMN1 유전자로부터 전사된 RNA 내로의 SMN1의 엑손 7의 혼입을 증대시키는 방법이 제공된다. 한 양태에서, 상기 미니유전자는 국제특허출원공개 제 2009/151546 호 또는 미국특허공개 제 2011/0086833 호의 실시예에 기술된 미니유전자이다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태이다.
특정 양태에서, 본원에는 SMA에 대한 비-인간 동물 모델에 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 투여함을 포함하는, SMN1 및 SMN2 유전자로부터 전사된 RNA 내로의 SMN1 및 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는 방법이 제공된다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태이다.
특정 양태에서, 본원에는 SMA에 대한 비-인간 동물 모델에 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 투여함을 포함하는, SMN1 및 SMN2 유전자로부터 전사된 RNA 내로의 SMN1 및 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는 방법이 제공된다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태이다.
또 다른 양태에서, 본원에는 SMA에 대한 비-인간 동물 모델에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 투여함을 포함하는, Smn 단백질의 양을 증가시키는 방법이 제공된다. 특정 양태에서, 본원에는, 예를 들면, 하기 생물학적 실시예에 기술된 바와 같은 세포-기반 또는 무세포 분석법에서 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는 화학식 I의 화합물을 SMA에 대한 비-인간 동물 모델에게 투여함을 포함하는, Smn 단백질의 양을 증가시키는 방법이 제공된다. 또 다른 특정 양태에서, 본원에는, 예를 들면, 세포-기반 또는 무세포 분석법에서 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는 화학식 I의 화합물을 SMA에 대한 비-인간 동물 모델에게 투여함을 포함하는, Smn 단백질의 양을 증가시키는 방법이 제공된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 본원에 기술되거나 각각 본원에 전체로 참고로 인용되는 국제특허출원공개 제 2009/151546 호 또는 미국특허공개 제 2011/0086833 호에 기술된 미니유전자의 발현을 증대시킨다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 국제특허출원공개 제 2009/151546 호 또는 미국특허공개 제 2011/0086833 호의 실시예에 기술된 미니유전자의 발현을 증대시킨다. 또 다른 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 생물학적 실시예에 기술된 미니유전자의 발현을 증대시킨다. 한 양태에서, 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태이다.
한 양태에서, 본원에는 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도가 제공된다. 또 다른 양태에서, 본원에는 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시킴으로써 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 Smn 단백질의 발현을 증가시키는 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도가 제공된다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태는 본원에 기술된 분석법(예를 들면, 하기 생물학적 실시예 참조)에서 SMN2로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시킨다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태이다.
한 양태에서, 본원에는 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도가 제공된다. 또 다른 양태에서, 본원에는 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시킴으로써 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 Smn 단백질의 발현을 증가시키는 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도가 제공된다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태이다.
또 다른 양태에서, 본원에는 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 인간 대상체에게 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는 방법이 제공된다. 특정 양태에서, 본원에는 본원에 기술된 분석법(예를 들면, 하기 생물학적 실시예 참조)에서 측정될 때 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 인간 대상체에게 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는 방법이 제공된다. 특정 양태에서, 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태는 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물로 인간 대상체에게 투여된다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태는 본원에 기술된 분석(예를 들면, 하기 생물학적 실시예 참조)에서 SMN2로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시킨다. 특정 양태에서, 인간 대상체는 인간 SMA 환자이다. 또 다른 특정 양태에서, 인간 대상체는 인간 SMA 환자이며, 이때, SMA는 SMN1 유전자 기능의 손실을 야기하는, 두 염색체 상의 SMN1 유전자에서 불활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기된다. 한 양태에서, 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태이다.
또 다른 양태에서, 본원에는 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 인간 대상체에게 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 SMN1 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN1의 엑손 7의 혼입을 증대시키는 방법이 제공된다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태는 국제특허출원공개 제 2009/151546 호 또는 미국특허공개 제 2011/0086833 호에 기술된 분석법에서 SMN1 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN1의 엑손 7의 혼입을 증대시킨다. 특정 양태에서, 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태는 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물로 인간 대상체에게 투여된다. 특정 양태에서, 인간 대상체는 인간 SMA 환자이다. 한 양태에서, 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태이다.
또 다른 양태에서, 본원에는 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 인간 대상체에게 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 SMN1 및 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN1 및 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는 방법이 제공된다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태는 각각 본원에 전체로 참고로 인용되는 국제특허출원공개 제 2009/151546 호 또는 미국특허공개 제 2011/0086833 호(예를 들면, 상기 공개공보에서의 실시예 참조)에 기술된 분석법에서 SMN1 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN1의 엑손 7의 혼입을 증대시킨다. 특정 양태에서, 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태는 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물로 인간 대상체에게 투여된다. 특정 양태에서, 인간 대상체는 인간 SMA 환자이다. 또 다른 특정 양태에서, 인간 대상체는 인간 SMA 환자이며, 이때, SMA는 SMN1 유전자 기능의 손실을 야기하는, 두 염색체 상의 SMN1 유전자에서 불활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기된다. 한 양태에서, 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태이다.
또 다른 양태에서, 본원에는 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 인간 대상체에게 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 SMN1 및 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN1 및 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는 방법이 제공된다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태는 각각 본원에 전체로 참고로 인용되는 국제특허출원공개 제 2009/151546 호 또는 미국특허공개 제 2011/0086833 호(예를 들면, 상기 공개공보에서의 실시예 참조)에 기술된 분석법에서 SMN1 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN1의 엑손 7의 혼입을 증대시킨다. 특정 양태에서, 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태는 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물로 인간 대상체에게 투여된다. 특정 양태에서, 인간 대상체는 인간 SMA 환자이다. 또 다른 특정 양태에서, 인간 대상체는 인간 SMA 환자이며, 이때, SMA는 SMN1 유전자 기능의 손실을 야기하는, 두 염색체 상의 SMN1 유전자에서 불활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기된다. 한 양태에서, 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태이다.
특정 양태에서, 인간 대상체는 인간 SMA 환자이다. 또 다른 특정 양태에서, 인간 대상체는 인간 SMA 환자이며, 이때, SMA는 SMN1 유전자 기능의 손실을 야기하는, 두 염색체 상의 SMN1 유전자의 텔로미어 복사체에서 불활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기된다. 한 양태에서, 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태이다.
또 다른 양태에서, 본원에는 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 Smn 단백질의 발현을 증대시키는 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도가 제공된다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태는 본원에 기술된 분석법(예를 들면, 하기 생물학적 실시예 참조)에서 측정될 때 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시킨다. 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태는, 각각 본원에 전체로 참고로 인용되는 국제특허출원공개 제 2009/151546 호 또는 미국특허공개 제 2011/0086833 호(예를 들면, 상기 공개공보에서의 실시예 참조)에 기술된 분석법에서 측정될 때 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시킨다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태이다.
또 다른 양태에서, 본원에는 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 대상에게 투여함을 포함하는, 척수성 근위축증(SMA)을 치료하는 방법이 제공된다. 특정 양태에서, 본원에는 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 대상에게 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 SMA를 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 특정 양태에서, 본원에는 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 SMA를 치료하는 방법이 제공된다. 한 양태에서, 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태이다.
또 다른 양태에서, 본원에는, SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 대상에게 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 SMA를 치료하는 방법이 제공된다. 특정 양태에서, 본원에는, SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 SMA를 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 특정 양태에서, 본원에는, SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 SMA를 치료하는 방법이 제공된다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태는 본원에 기술된 분석법(예를 들면, 하기 생물학적 실시예 참조)에서 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시킨다. 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태는, 본원(예를 들면, 하기 생물학적 실시예 참조)에 기술되거나 각각 본원에 전체로 참고로 인용되는 국제특허출원공개 제 2009/151546 호 또는 미국특허공개 제 2011/0086833 호(예를 들면, 상기 공개공보에서의 실시예 참조)에 기술된 분석법에서 측정될 때 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시킨다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태이다.
또 다른 양태에서, 본원에는, SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 대상에게 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 SMA를 치료하는 방법이 제공된다. 특정 양태에서, 본원에는, SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 SMA를 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 특정 양태에서, 본원에는, SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 SMA를 치료하는 방법이 제공된다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태는 본원에 기술된 분석법(예를 들면, 하기 생물학적 실시예 참조)에서 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시킨다. 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태는, 본원(예를 들면, 하기 생물학적 실시예 참조)에 기술되거나 각각 본원에 전체로 참고로 인용되는 국제특허출원공개 제 2009/151546 호 또는 미국특허공개 제 2011/0086833 호(예를 들면, 상기 공개공보에서의 실시예 참조)에 기술된 분석법에서 측정될 때 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시킨다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태이다.
본원에 제공된 용도 또는 방법의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태는 하나 이상의 추가의 약제와 함께 사용된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태는, 대상에게 투여하거나 세포를 추가의 약제와 접촉시키기 전에, 그와 동시에 또는 그 후에, 대상에게 투여되거나 세포와 접촉할 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태 및 추가의 약제는 단일 조성물 또는 상이한 조성물들로 대상에게 투여되거나 세포와 접촉할 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태는 SMN1의 유전자 치환(예를 들면, 바이러스 전달 벡터를 사용하여)과 함께 사용된다. 또 다른 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태는 분화된 SMN1+/+ 및/또는 SMN2+/+ 줄기 세포를 사용하여 세포 치환과 함께 사용된다. 또 다른 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태는 분화된 SMN1+/+ 줄기 세포를 사용하여 세포 치환과 함께 사용된다. 또 다른 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태는 분화된 SMN2+/+ 줄기 세포를 사용하여 세포 치환과 함께 사용된다. 또 다른 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태는 아클라루비신(aclarubicin)과 함께 사용된다. 또 다른 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태는 전사 활성화제, 예를 들면, 히스톤 데아세틸라제("HDAC") 억제제(예를 들면, 부티레이트, 발프로산 및 하이드록시우레아) 및 mRNA 안정화제(예를 들면, 레플리젠으로부터의 mRNA 데캡핑 억제제 RG3039)와 함께 사용된다.
한 양태에서, 본원에는 호흡, 영양 또는 재활 관리를 포함하여 지지 치료와 함께 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도가 제공된다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태(단독으로 또는 추가의 약제와 함께)로 SMA를 치료하는 것은 치료 효과 및/또는 유리한 효과를 갖는다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태(단독으로 또는 추가의 약제와 함께)로 SMA를 치료하는 것은 다음의 효과들 중 하나, 2개 또는 그 이상을 제공한다: (i) SMA의 중증도를 경감 또는 개선시킨다; (ii) SMA의 발병을 지연시킨다; (iii) SMA의 진행을 억제한다; (iv) 대상의 입원을 단축시킨다; (v) 대상에게 입원 기간을 감소시킨다; (vi) 대상의 생존을 증가시킨다; (vii) 대상의 삶의 질을 개선시킨다; (viii) SMA와 관련된 증상의 수를 감소시킨다; (ix) SMA와 관련된 증상의 중증도를 경감 또는 개선시킨다; (x) SMA와 관련된 증상의 기간을 감소시킨다; (xi) SMA와 관련된 증상의 재발을 방지한다; (xii) SMA의 발병 또는 증상의 개시를 억제한다; 및/또는 (xiii) SMA와 관련된 증상의 진행을 억제한다.
SMA의 증상으로는 근육 약화, 부족한 근긴장, 약한 울음, 약한 기침, 흐느적거림 또는 주저앉는 경향, 빨기 또는 연하 곤란, 호흡 곤란, 폐 또는 목구멍에 분비물의 축적, 땀에 젖은 손으로 꼭 쥔 주먹, 혀의 움직임/진동, 누워있을 때조차 빈번히 한쪽으로 기우는 머리, 팔보다 더 약해지는 경향이 있는 다리, 흔히 "개구리 다리" 자세를 나타내는 다리, 섭식 곤란, 호흡기 감염에 대한 증가된 감수성, 장/방광 약화, 표준보다 낮은 체중, 지지 없이 앉지 못함, 걷지 못함, 기지 못함, 및 전각 세포 손실과 관련된 근긴장저하, 무반사 및 다발성 선천성 구축(관절구축증)이 포함된다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태(단독으로 또는 추가의 약제와 함께)로 SMA를 치료하는 것은 다음의 효과들 중 하나, 2개 또는 그 이상을 제공한다: (i) 근력 손실의 감소; (ii) 근력의 증가; (iii) 근위축증의 감소; (iv) 운동 기능 손실의 감소; (v) 운동 뉴런의 증가; (vii) 운동 뉴런 손실의 감소; (viii) 퇴행으로부터 SMN-결손 운동 뉴런의 보호; (ix) 운동 기능의 증가; (x) 폐 기능의 증가; 및/또는 (xi) 폐 기능 손실의 감소.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태(단독으로 또는 추가의 약제와 함께)로 SMA를 치료하는 것은 유아 또는 걸음마기 유아의 바로 앉는 기능적 능력을 야기하거나 이를 유지하도록 보조한다. 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태(단독으로 또는 추가의 약제와 함께)로 SMA를 치료하는 것은 유아, 걸음마기 유아, 소아 또는 성인의 독력으로 일어서는 기능적 능력을 야기하거나 이를 유지하도록 보조한다. 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태(단독으로 또는 추가의 약제와 함께)로 SMA를 치료하는 것은 유아, 걸음마기 유아, 소아 또는 성인의 독력으로 걷는 기능적 능력을 야기하거나 이를 유지하도록 보조한다. 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태(단독으로 또는 추가의 약제와 함께)로 SMA를 치료하는 것은 유아, 걸음마기 유아, 소아 또는 성인의 독력으로 달리는 기능적 능력을 야기하거나 이를 유지하도록 보조한다. 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태(단독으로 또는 추가의 약제와 함께)로 SMA를 치료하는 것은 유아, 걸음마기 유아, 소아 또는 성인의 독력으로 숨쉬는 기능적 능력을 야기하거나 이를 유지하도록 보조한다. 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태(단독으로 또는 추가의 약제와 함께)로 SMA를 치료하는 것은 유아, 걸음마기 유아, 소아 또는 성인의 독력으로 수면 동안 몸을 돌리는 기능적 능력을 야기하거나 이를 유지하도록 보조한다. 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태(단독으로 또는 추가의 약제와 함께)로 SMA를 치료하는 것은 유아, 걸음마기 유아, 소아 또는 성인의 독력으로 연하하는 기능적 능력을 야기하거나 이를 유지하도록 보조한다.
특정 실시양태에서, 하기 생물학적 실시예에서 기술된 프라이머 및/또는 프로브(예를 들어, 서열 번호 1, 7, 8, 11 또는 13 및/또는 서열 번호 2, 9 또는 12와 같은 SMN 프라이머, 및 서열 번호 3 또는 10과 같은 SMN 프로브)는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태가 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는지를 측정하기 위해, RT-PCR, RT-qPCR, 종말점 RT-PCR, PCR, qPCR, 회전환 증폭, 노던 블롯 또는 서던 블롯과 같은 분석에서 사용된다. 일부 양태에서, 하기 생물학적 실시예에서 기술된 프라이머 및/또는 프로브(예를 들어 서열 번호 1, 7, 8, 11 또는 13 및/또는 서열 번호 2, 9 또는 12와 같은 SMN 프라이머, 및 서열 번호 3 또는 10과 같은 SMN 프로브)는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태에 대한 환자의 응답을 모니터링하기 위해 RT-PCR, RT-qPCR, 종말점 RT-PCR, PCR, qPCR, 회전환 증폭, 노던 블롯 또는 서던 블롯과 같은 분석, 또는 하기에 기술되는 약학용 키트 또는 분석 키트에 사용된다.
한 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태가 본원에 기술된 바와 같이 사용된다:
[화학식 I]
Figure 112014100157519-pct00172
상기 식에서,
w1은 C-Rb 또는 N이고;
w2 및 w3은 C-R1, C-R2, C-Ra 또는 N이고;
w4는 C-Ra 또는 N이고;
w5는 C-R1, C-R2, C-Rc 또는 N이고;
w6은 C-R1, C-R2 또는 C-Ra이고;
이때, w2, w3, w5 및 w6 중 하나는 C-R1이고, w2, w3, w5 및 w6 중 다른 하나는 C-R2이되,
w3이 C-R1인 경우, w6은 C-R2이고, w2는 C-Ra 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이거나;
w3이 C-R2인 경우, w6은 C-R1이고, w2는 C-Ra 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이거나;
w2가 C-R1인 경우, w5는 C-R2이고, w6은 C-Ra이고, w3은 C-Ra 또는 N이거나;
w2가 C-R2인 경우, w5는 C-R1이고, w6은 C-Ra이고, w3은 C-Ra 또는 N이고;
이때, w1, w2, w3, w4 및 w5 중 1, 2 또는 3개는 선택적으로 N일 수 있고;
R1은 C1 - 8알킬, 아미노, C1 - 8알킬-아미노, (C1 - 8알킬)2-아미노, C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬-아미노, (C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬)2-아미노, (C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 아미노-C1 - 8알킬, C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬, (C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬, 아미노-C1 - 8알킬-아미노, (아미노-C1 - 8알킬)2-아미노, (아미노-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬-아미노, (C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬)2-아미노, (C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, (C1 - 8알킬)2-아미노-C1-8알킬-아미노, [(C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬](C1 - 8알킬)아미노, 아미노-C1 - 8알콕시, C1-8알킬-아미노-C1 - 8알콕시, (C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알콕시, C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알콕시, C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알콕시, (C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알콕시, 아미노-C2 - 8알켄일, C1 - 8알킬-아미노-C2 - 8알켄일, (C1 - 8알킬)2-아미노-C2 - 8알켄일, 아미노-C2 - 8알킨일, C1 - 8알킬-아미노-C2 - 8알킨일, (C1 - 8알킬)2-아미노-C2 -8알킨일, 할로-C1 - 8알킬-아미노, (할로-C1 - 8알킬)2-아미노, (할로-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 하이드록시-C1 - 8알킬, 하이드록시-C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬, 하이드록시-C1 - 8알킬-아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬)2-아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 하이드록시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (하이드록시-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬, (하이드록시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬, 하이드록시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알콕시, (하이드록시-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알콕시, (하이드록시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알콕시, 하이드록시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬-아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬)2-아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬-아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬-아미노, [(하이드록시-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬](C1 - 8알킬)아미노, [(하이드록시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬](C1 - 8알킬)아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-8알킬, 헤테로사이클릴-C1 - 8알콕시, 헤테로사이클릴-아미노, (헤테로사이클릴)(C1 - 8알킬)아미노, 헤테로사이클릴-아미노-C1 - 8알킬, 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬-아미노, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)2-아미노, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬, (헤테로사이클릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬, 헤테로사이클릴-옥시, 헤테로사이클릴-카본일, 헤테로사이클릴-카본일-옥시, C3 - 14사이클로알킬, 아릴-C1 - 8알킬-아미노, (아릴-C1 - 8알킬)2-아미노, (아릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 아릴-C1 - 8알킬-아미노-C1-8알킬, (아릴-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬, (아릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1 - 8알킬, 헤테로아릴-C1 - 8알콕시, 헤테로아릴-아미노, 헤테로아릴-C1 - 8알킬-아미노, (헤테로아릴-C1 - 8알킬)2-아미노, (헤테로아릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, 헤테로아릴-C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (헤테로아릴-C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬 또는 (헤테로아릴-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노-C1 - 8알킬이고,
이때, 헤테로사이클릴, C3 - 14사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각의 경우에 1, 2 또는 3개의 R3 치환기로 선택적으로 치환되고, 1개의 추가 R4 치환기로 선택적으로 치환되거나,
헤테로사이클릴, C3 - 14사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각의 경우에 1, 2, 3 또는 4개의 R3 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2는 아릴, 아릴-아미노, 아릴-아미노-카본일, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-아미노이고,
이때, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 각각의 경우에 1, 2 또는 3개의 R6 치환기로 선택적으로 치환되고, 1개의 추가 R7 치환기로 선택적으로 치환되고;
Ra는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1 - 8알킬로부터 선택되고;
Rb는 수소, 할로겐, C1 - 8알킬 또는 C1 - 8알콕시이고;
Rc는 수소, 할로겐 또는 C1 - 8알킬이고;
R3은 각각의 경우에 독립적으로 시아노, 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-8알킬, 할로-C1-8알킬, C1-8알킬-카본일, C1-8알콕시, 할로-C1-8알콕시, C1-8알콕시-C1-8알킬, C1-8알콕시-카본일, 아미노, C1-8알킬-아미노, (C1-8알킬)2-아미노, 아미노-C1-8알킬, C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬, (C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬, 아미노-C1 - 8알킬-아미노, C1-8알킬-아미노-C1 - 8알킬-아미노, (C1 - 8알킬-아미노-C1 - 8알킬)2-아미노, (C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬-아미노, [(C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬]2-아미노, (C1 - 8알킬-아미노-C1 -8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, [(C1 - 8알킬)2-아미노-C1 - 8알킬](C1 - 8알킬)아미노, C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬-아미노, (C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬)2-아미노, (C1 - 8알콕시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노, C1-8알킬-카본일-아미노, C1 - 8알콕시-카본일-아미노, 하이드록시-C1 - 8알킬, 하이드록시-C1-8알콕시-C1 - 8알킬, 하이드록시-C1 - 8알킬-아미노, (하이드록시-C1 - 8알킬)2-아미노 또는 (하이드록시-C1 - 8알킬)(C1 - 8알킬)아미노이고;
R4는 C3 - 14사이클로알킬, C3 - 14사이클로알킬-C1 - 8알킬, C3 - 14사이클로알킬-아미노, 아릴-C1 - 8알킬, 아릴-C1 - 8알콕시-카본일, 아릴-설폰일옥시-C1 - 8알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-C1 - 8알킬이고,
이때, C3 - 14사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴은 각각의 경우에 1, 2 또는 3개의 R5 치환기로 선택적으로 치환되고;
R5는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, C1 - 8알킬, 할로-C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, 할로-C1 - 8알콕시, 아미노, C1 - 8알킬-아미노, (C1 - 8알킬)2-아미노 및 C1 - 8알킬-티오로부터 선택되고;
R6은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, C1 - 8알킬, C2 - 8알켄일, 할로-C1 - 8알킬, 하이드록시-C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, 할로-C1 - 8알콕시, C1 -8알콕시-C1 - 8알킬, 아미노, C1 - 8알킬-아미노, (C1 - 8알킬)2-아미노 및 C1 - 8알킬-티오로부터 선택되고;
R7은 C3 - 14사이클로알킬, C3 - 14사이클로알킬-옥시, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 I의 화합물의 용도의 한 양태에서, 화합물은 하기 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII 및 화학식 XIX의 화합물 또는 이의 한 형태로부터 선택된다:
[화학식 II]
Figure 112014100157519-pct00173
[화학식 III]
Figure 112014100157519-pct00174
[화학식 IV]
Figure 112014100157519-pct00175
[화학식 V]
Figure 112014100157519-pct00176
[화학식 VI]
Figure 112014100157519-pct00177
[화학식 VII]
Figure 112014100157519-pct00178
[화학식 VIII]
Figure 112014100157519-pct00179
[화학식 IX]
Figure 112014100157519-pct00180
[화학식 X]
Figure 112014100157519-pct00181
[화학식 XI]
Figure 112014100157519-pct00182
[화학식 XII]
Figure 112014100157519-pct00183
[화학식 XIII]
Figure 112014100157519-pct00184
[화학식 XIV]
Figure 112014100157519-pct00185
[화학식 XV]
Figure 112014100157519-pct00186
[화학식 XVI]
Figure 112014100157519-pct00187
[화학식 XVII]
Figure 112014100157519-pct00188
[화학식 XVIII]
Figure 112014100157519-pct00189
[화학식 XIX]
Figure 112014100157519-pct00190
화학식 II의 화합물의 용도의 한 양태에서, w2는 C-R1이고, w5는 C-R2이고, w6은 C-Ra이고, w3 및 w4는 독립적으로 C-Ra 또는 N이다.
화학식 II의 화합물의 용도의 다른 양태에서, w2는 C-R2이고, w5는 C-R1이고, w6은 C-Ra이고, w3 및 w4는 독립적으로 C-Ra 또는 N이다.
화학식 II의 화합물의 용도의 다른 양태에서, w3은 C-R1이고, w6은 C-R2이고, w2 및 w4는 독립적으로 C-Ra 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이다.
화학식 II의 화합물의 용도의 다른 양태에서, w3은 C-R2이고, w6은 C-R1이고, w2 및 w4는 독립적으로 C-Ra 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이다.
화학식 III의 화합물의 용도의 한 양태에서, w3은 C-R1이고, w6은 C-R2이고, w4는 C-Ra 또는 N이고, w1은 C-Rb 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이다.
화학식 III의 화합물의 용도의 다른 양태에서, w3은 C-R2이고, w6은 C-R1이고, w4는 C-Ra 또는 N이고, w1은 C-Rb 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이다.
화학식 IV의 화합물의 용도의 한 양태에서, w2는 C-R1이고, w5는 C-R2이고, w6은 C-Ra이고, w4는 C-Ra 또는 N이고, w1은 C-Rb 또는 N이다.
화학식 IV의 화합물의 용도의 다른 양태에서, w2는 C-R2이고, w5는 C-R1이고, w6은 C-Ra이고, w4는 C-Ra 또는 N이고, w1은 C-Rb 또는 N이다.
화학식 V의 화합물의 용도의 한 양태에서, w2는 C-R1이고, w5는 C-R2이고, w6은 C-Ra이고, w3은 C-Ra 또는 N이고, w1은 C-Rb 또는 N이다.
화학식 V의 화합물의 용도의 다른 양태에서, w2는 C-R2이고, w5는 C-R1이고, w6은 C-Ra이고, w3은 C-Ra 또는 N이고, w1은 C-Rb 또는 N이다.
화학식 V의 화합물의 용도의 다른 양태에서, w3은 C-R1이고, w6은 C-R2이고, w2는 C-Ra 또는 N이고, w1은 C-Rb 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이다.
화학식 V의 화합물의 용도의 다른 양태에서, w3은 C-R2이고, w6은 C-R1이고, w2는 C-Ra 또는 N이고, w1은 C-Rb 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이다.
화학식 VI의 화합물의 용도의 한 양태에서, w3은 C-R1이고, w6은 C-R2이고, w2 및 w4는 독립적으로 C-Ra 또는 N이고, w1은 C-Rb 또는 N이다.
화학식 VI의 화합물의 용도의 다른 양태에서, w3은 C-R2이고, w6은 C-R1이고, w2 및 w4는 독립적으로 C-Ra 또는 N이고, w1은 C-Rb 또는 N이다.
화학식 VII의 화합물의 용도의 한 양태에서, w3은 C-R1이고, w6은 C-R2이고, w4는 C-Ra 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이다.
화학식 VII의 화합물의 용도의 다른 양태에서, w3은 C-R2이고, w6은 C-R1이고, w4는 C-Ra 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이다.
화학식 VIII의 화합물의 용도의 한 양태에서, w2는 C-R1이고, w5는 C-R2이고, w6은 C-Ra이고, w4는 C-Ra 또는 N이다.
화학식 VIII의 화합물의 용도의 다른 양태에서, w2는 C-R2이고, w5는 C-R1이고, w6은 C-Ra이고, w4는 C-Ra 또는 N이다.
화학식 IX의 화합물의 용도의 한 양태에서, w2는 C-R1이고, w5는 C-R2이고, w6은 C-Ra이고, w3은 C-Ra 또는 N이다.
화학식 IX의 화합물의 용도의 다른 양태에서, w2는 C-R2이고, w5는 C-R1이고, w6은 C-Ra이고, w3은 C-Ra 또는 N이다.
화학식 IX의 화합물의 용도의 다른 양태에서, w3은 C-R1이고, w6은 C-R2이고, w2는 C-Ra 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이다.
화학식 IX의 화합물의 용도의 다른 양태에서, w3은 C-R2이고, w6은 C-R1이고, w2는 C-Ra 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이다.
화학식 X의 화합물의 용도의 한 양태에서, w3은 C-R1이고, w6은 C-R2이고, w2 및 w4는 독립적으로 C-Ra 또는 N이다.
화학식 X의 화합물의 용도의 다른 양태에서, w3은 C-R2이고, w6은 C-R1이고, w2 및 w4는 독립적으로 C-Ra 또는 N이다.
화학식 XI의 화합물의 용도의 한 양태에서, w3은 C-R1이고, w6은 C-R2이고, w1은 C-Rb 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이다.
화학식 XI의 화합물의 용도의 다른 양태에서, w3은 C-R2이고, w6은 C-R1이고, w1은 C-Rb 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이다.
화학식 XII의 화합물의 용도의 한 양태에서, w3은 C-R1이고, w6은 C-R2이고, w4는 C-Ra 또는 N이고, w1은 C-Rb 또는 N이다.
화학식 XII의 화합물의 용도의 다른 양태에서, w3은 C-R2, w6은 C-R1, w4는 C-Ra 또는 N이고, w1은 C-Rb 또는 N이다.
화학식 XIII의 화합물의 용도의 한 양태에서, w2는 C-R1이고, w5는 C-R2이고, w6은 C-Ra이고, w1은 C-Rb 또는 N이다.
화학식 XIII의 화합물의 용도의 다른 양태에서, w2는 C-R2이고, w5는s C-R1이고, w6은 C-Ra이고, w1은 C-Rb 또는 N이다.
화학식 XIV의 화합물의 용도의 한 양태에서, w3은 C-R1이고, w6은 C-R2이고, w2는 C-Ra 또는 N이고, w1은 C-Rb 또는 N이다.
화학식 XIV의 화합물의 용도의 다른 양태에서, w3은 C-R2이고, w6은 C-R1이고, w2는 C-Ra 또는 N이고, w1은 C-Rb 또는 N이다.
화학식 XV의 화합물의 용도의 한 양태에서, w3은 C-R1이고, w6은 C-R2이고, w5는 C-Rc이다.
화학식 XV의 화합물의 용도의 다른 양태에서, w3은 C-R2이고, w6은 C-R1이고, w5는 C-Rc이다.
화학식 XVI의 화합물의 용도의 한 양태에서, w3은 C-R1이고, w6은 C-R2이고, w4는 C-Ra이다.
화학식 XVI의 화합물의 용도의 다른 양태에서, w3은 C-R2이고, w6은 C-R1이고, w4는 C-Ra이다.
화학식 XVII의 화합물의 용도의 한 양태에서, w2는 C-R1이고, w5는 C-R2이고, w6은 C-Ra이다.
화학식 XVII의 화합물의 용도의 다른 양태에서, w2는 C-R2이고, w5는 C-R1이고, w6은 C-Ra이다.
화학식 XVIII의 화합물의 용도의 한 양태에서, w3은 C-R1이고, w6은 C-R2이고, w2는 C-Ra이다.
화학식 XVIII의 화합물의 용도의 다른 양태에서, w3은 C-R2이고, w6은 C-R1이고, w2는 C-Ra이다.
화학식 XIX의 화합물의 용도의 한 양태에서, w3은 C-R1이고, w6은 C-R2이고, w1은s C-Rb이다.
화학식 XIX의 화합물의 용도의 다른 양태에서, w3은 C-R2이고, w6은 C-R1이고, w1은 C-Rb이다.
화학식 I의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 II]
Figure 112014100157519-pct00191
화학식 I의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 III]
Figure 112014100157519-pct00192
화학식 I의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 IV]
Figure 112014100157519-pct00193
화학식 I의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 V]
Figure 112014100157519-pct00194
화학식 I의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 VI]
Figure 112014100157519-pct00195
화학식 I의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 VII]
Figure 112014100157519-pct00196
화학식 I의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 VIII]
Figure 112014100157519-pct00197
화학식 I의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 IX의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 IX]
Figure 112014100157519-pct00198
화학식 I의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 X의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 X]
Figure 112014100157519-pct00199
화학식 I의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XI의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XI]
Figure 112014100157519-pct00200
화학식 I의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XII의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XII]
Figure 112014100157519-pct00201
화학식 I의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XIII의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XIII]
Figure 112014100157519-pct00202
화학식 I의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XIV의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XIV]
Figure 112014100157519-pct00203
화학식 I의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XV의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XV]
Figure 112014100157519-pct00204
화학식 I의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XVI의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XVI]
Figure 112014100157519-pct00205
화학식 I의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XVII의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XVII]
Figure 112014100157519-pct00206
화학식 I의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XVIII의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XVIII]
Figure 112014100157519-pct00207
화학식 I의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XIX의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XIX]
Figure 112014100157519-pct00208
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII 또는 화학식 XIX의 화합물의 용도의 한 양태는 각각 하기 화학식 Ia, 화학식 IIa, 화학식 IIIa, 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 VIa, 화학식 VIIa, 화학식 VIIIa, 화학식 Xa, 화학식 XIa, 화학식 XIIa, 화학식 XIIIa, 화학식 XIVa, 화학식 XVa, 화학식 XVIa, 화학식 XVIIa, 화학식 XVIIIa 및 화학식 XIXa의 화합물로부터 선택된 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 Ia]
Figure 112014100157519-pct00209
[화학식 IIa]
Figure 112014100157519-pct00210
[화학식 IIIa]
Figure 112014100157519-pct00211
[화학식 IVa]
Figure 112014100157519-pct00212
[화학식 Va]
Figure 112014100157519-pct00213
[화학식 VIa]
Figure 112014100157519-pct00214
[화학식 VIIa]
Figure 112014100157519-pct00215
[화학식 VIIIa]
Figure 112014100157519-pct00216
[화학식 Xa]
Figure 112014100157519-pct00217
[화학식 XIa]
Figure 112014100157519-pct00218
[화학식 XIIa]
Figure 112014100157519-pct00219
[화학식 XIIIa]
Figure 112014100157519-pct00220
[화학식 XIVa]
Figure 112014100157519-pct00221
[화학식 XVa]
Figure 112014100157519-pct00222
[화학식 XVIa]
Figure 112014100157519-pct00223
[화학식 XVIIa]
Figure 112014100157519-pct00224
[화학식 XVIIIa]
Figure 112014100157519-pct00225
[화학식 XIXa]
Figure 112014100157519-pct00226
화학식 Ia의 화합물의 용도의 한 양태에서, w2, w3, w5 및 w6 중 하나는 C-R1 이고, w2, w3, w5 및 w6 중 다른 하나는 C-R2이되,
w3이 C-R1인 경우, w6은 C-R2이고, w2는 C-Ra 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이거나;
w3이 C-R2인 경우, w6은 C-R1이고, w2는 C-Ra 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이거나;
w2가 C-R1인 경우, w5는 C-R2이고, w6은 C-Ra이고, w3은 C-Ra 또는 N이거나;
w2가 C-R2인 경우, w5는 C-R1이고, w6은 C-Ra이고, w3은 C-Ra 또는 N이다.
화학식 IIa의 화합물의 용도의 한 양태에서, w2, w3, w5 및 w6 중 하나는 C-R1 이고, w2, w3, w5 및 w6 중 다른 하나는 C-R2이되,
w3이 C-R1인 경우, w6은 C-R2이고, w2는 C-Ra 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이거나;
w3이 C-R2인 경우, w6은 C-R1이고, w2는 C-Ra 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이거나;
w2가 C-R1인 경우, w5는 C-R2이고, w6은 C-Ra이고, w3은 C-Ra 또는 N이거나;
w2가 C-R2인 경우, w5는 C-R1이고, w6은 C-Ra이고, w3은 C-Ra 또는 N이다.
화학식 IIIa의 화합물의 용도의 한 양태에서, w3 및 w6 중 하나는 C-R1이고, 다른 하나는 C-R2이되, w3이 C-R1인 경우, w6은 C-R2이거나; w3이 C-R2인 경우, w6은 C-R1이다.
화학식 IVa의 화합물의 용도의 한 양태에서, w2 및 w5 중 하나는 C-R1이고, 다른 하나는 C-R2이되, w2가 C-R1인 경우, w5는 C-R2이거나; w2가 C-R2인 경우, w5는 C-R1이다.
화학식 Va의 화합물의 용도의 한 양태에서, w2, w3, w5 및 w6 중 하나는 C-R1 이고, w2, w3, w5 및 w6 중 다른 하나는 C-R2이되,
w3이 C-R1인 경우, w6은 C-R2이고, w2는 C-Ra 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이거나;
w3이 C-R2인 경우, w6은 C-R1이고, w2는 C-Ra 또는 N이고, w5는 C-Rc 또는 N이거나;
w2가 C-R1인 경우, w5는 C-R2이고, w6은 C-Ra이고, w3은 C-Ra 또는 N이거나;
w2가 C-R2인 경우, w5는 C-R1이고, w6은 C-Ra이고, w3은 C-Ra 또는 N이다.
화학식 VIa의 화합물의 용도의 한 양태에서, w3 및 w6 중 하나는 C-R1이고, 다른 하나는 C-R2이되, w3이 C-R1인 경우, w6은 C-R2이거나; w3이 C-R2인 경우, w6은 C-R1이다.
화학식 VIIa의 화합물의 용도의 한 양태에서, w3 및 w6 중 하나는 C-R1이고, 다른 하나는 C-R2이되, w3이 C-R1인 경우, w6은 C-R2이거나; w3이 C-R2인 경우, w6은 C-R1이다.
화학식 VIIIa의 화합물의 용도의 한 양태에서, w2 및 w5 중 하나는 C-R1이고, 다른 하나는 C-R2이되, w2가 C-R1인 경우, w5는 C-R2이거나; w2가 C-R2인 경우, w5는 C-R1이다.
화학식 Xa의 화합물의 용도의 한 양태에서, w3 및 w6 중 하나는 C-R1이고, 다른 하나는 C-R2이되, w3이 C-R1인 경우, w6은 C-R2이거나; w3이 C-R2인 경우, w6은 C-R1이다.
화학식 XIa의 화합물의 용도의 한 양태에서, w3 및 w6 중 하나는 C-R1이고, 다른 하나는 C-R2이되, w3이 C-R1인 경우, w6은 C-R2이거나; w3이 C-R2인 경우, w6은 C-R1이다.
화학식 XIIa의 화합물의 용도의 한 양태에서, w3 및 w6 중 하나는 C-R1이고, 다른 하나는 C-R2이되, w3이 C-R1인 경우, w6은 C-R2이거나; w3이 C-R2인 경우, w6은 C-R1이다.
화학식 XIIIa의 화합물의 용도의 한 양태에서, w2 및 w5 중 하나는 C-R1이고, 다른 하나는 C-R2이되, w2가 C-R1인 경우, w5는 C-R2이거나; w2가 C-R2인 경우, w5는 C-R1이다.
화학식 XIVa의 화합물의 용도의 한 양태에서, w3 및 w6 중 하나는 C-R1이고, 다른 하나는 C-R2이되, w3이 C-R1인 경우, w6은 C-R2이거나; w3이 C-R2인 경우, w6은 C-R1이다.
화학식 XVa의 화합물의 용도의 한 양태에서, w3 및 w6 중 하나는 C-R1이고, 다른 하나는 C-R2이되, w3이 C-R1인 경우, w6은 C-R2이거나; w3이 C-R2인 경우, w6은 C-R1이다.
화학식 XVIa의 화합물의 용도의 한 양태에서, w3 및 w6 중 하나는 C-R1이고, 다른 하나는 C-R2이되, w3이 C-R1인 경우, w6은 C-R2이거나; w3이 C-R2인 경우, w6은 C-R1이다.
화학식 XVIIa의 화합물의 용도의 한 양태에서, w2 및 w5 중 하나는 C-R1이고, 다른 하나는 C-R2이되, w2가 C-R1인 경우, w5는 C-R2이거나; w2가 C-R2인 경우, w5는 C-R1이다.
화학식 XVIIIa의 화합물의 용도의 한 양태에서, w3 및 w6 중 하나는 C-R1이고, 다른 하나는 C-R2이되, w3이 C-R1인 경우, w6은 C-R2이거나; w3이 C-R2인 경우, w6은 C-R1이다.
화학식 XIXa의 화합물의 용도의 한 양태에서, w3 및 w6 중 하나는 C-R1이고, 다른 하나는 C-R2이되, w3이 C-R1인 경우, w6은 C-R2이거나; w3이 C-R2인 경우, w6은 C-R1이다.
화학식 I의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 Ia]
Figure 112014100157519-pct00227
화학식 II의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 IIa]
Figure 112014100157519-pct00228
화학식 III의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 IIIa]
Figure 112014100157519-pct00229
화학식 IV의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 IVa의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 IVa]
Figure 112014100157519-pct00230
화학식 V의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 Va의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 Va]
Figure 112014100157519-pct00231
화학식 VI의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 VIa의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 VIa]
Figure 112014100157519-pct00232
화학식 VII의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 VIIa의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 VIIa]
Figure 112014100157519-pct00233
화학식 VIII의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 VIIIa의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 VIIIa]
Figure 112014100157519-pct00234
화학식 X의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 Xa의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 Xa]
Figure 112014100157519-pct00235
화학식 XI의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XIa의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XIa]
Figure 112014100157519-pct00236
화학식 XII의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XIIa의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XIIa]
Figure 112014100157519-pct00237
화학식 XIII의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XIIIa의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XIIIa]
Figure 112014100157519-pct00238
화학식 XIV의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XIVa의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XIVa]
Figure 112014100157519-pct00239
화학식 XV의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XVa의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XVa]
Figure 112014100157519-pct00240
화학식 XVI의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XVIa의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XVIa]
Figure 112014100157519-pct00241
화학식 XVII의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XVIIa의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XVIIa]
Figure 112014100157519-pct00242
화학식 XVIII의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XVIIIa의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XVIIIa]
Figure 112014100157519-pct00243
화학식 XIX의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XIXa의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XIXa]
Figure 112014100157519-pct00244
화학식 Ia의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 Ia1, 화학식 Ia2, 화학식 Ia3 또는 화학식 Ia4의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 Ia1]
Figure 112014100157519-pct00245
[화학식 Ia2]
Figure 112014100157519-pct00246
[화학식 Ia3]
Figure 112014100157519-pct00247
[화학식 Ia4]
Figure 112014100157519-pct00248
화학식 IIa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 IIa1, 화학식 IIa2, 화학식 IIa3 또는 화학식 IIa4의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 IIa1]
Figure 112014100157519-pct00249
[화학식 IIa2]
Figure 112014100157519-pct00250
[화학식 IIa3]
Figure 112014100157519-pct00251
[화학식 IIa4]
Figure 112014100157519-pct00252
화학식 IIIa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 IIIa1 또는 화학식 IIIa2의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 IIIa1]
Figure 112014100157519-pct00253
[화학식 IIIa2]
Figure 112014100157519-pct00254
화학식 IVa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 IVa1 또는 화학식 IVa2의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 IVa1]
Figure 112014100157519-pct00255
[화학식 IVa2]
Figure 112014100157519-pct00256
화학식 Va의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 Va1, 화학식 Va2, 화학식 Va3 또는 화학식 Va4의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 Va1]
Figure 112014100157519-pct00257
[화학식 Va2]
Figure 112014100157519-pct00258
[화학식 Va3]
Figure 112014100157519-pct00259
[화학식 Va4]
Figure 112014100157519-pct00260
화학식 VIa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 VIa1 또는 화학식 VIa2의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 VIa1]
Figure 112014100157519-pct00261
[화학식 VIa2]
Figure 112014100157519-pct00262
화학식 VIIa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 VIIa1 또는 화학식 VIIa2의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 VIIa1]
Figure 112014100157519-pct00263
[화학식 VIIa2]
Figure 112014100157519-pct00264
화학식 VIIIa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 VIIIa1 또는 화학식 VIIIa2의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 VIIIa1]
Figure 112014100157519-pct00265
[화학식 VIIIa2]
Figure 112014100157519-pct00266
화학식 IXa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 IXa1, 화학식 IXa2, 화학식 IXa3 또는 화학식 IXa4의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 IXa1]
Figure 112014100157519-pct00267
[화학식 IXa2]
Figure 112014100157519-pct00268
[화학식 IXa3]
Figure 112014100157519-pct00269
[화학식 IXa4]
Figure 112014100157519-pct00270
화학식 Xa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 Xa1 또는 화학식 Xa2의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 Xa1]
Figure 112014100157519-pct00271
[화학식 Xa2]
Figure 112014100157519-pct00272
화학식 XIa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XIa1 또는 화학식 XIa2의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XIa1]
Figure 112014100157519-pct00273
[화학식 XIa2]
Figure 112014100157519-pct00274
화학식 XIIa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XIIa1 또는 화학식 XIIa2의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XIIa1]
Figure 112014100157519-pct00275
[화학식 XIIa2]
Figure 112018024974201-pct00425
화학식 XIIIa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XIIIa1 또는 화학식 XIIIa2의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XIIIa1]
Figure 112014100157519-pct00277
[화학식 XIIIa2]
Figure 112014100157519-pct00278
화학식 XIVa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XIVa1 또는 화학식 XIVa2의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XIVa1]
Figure 112014100157519-pct00279
[화학식 XIVa2]
Figure 112014100157519-pct00280
화학식 XVa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XVa1 또는 화학식 XVa2의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XVa1]
Figure 112014100157519-pct00281
[화학식 XVa2]
Figure 112014100157519-pct00282
화학식 XVIa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XVIa1 또는 화학식 XVIa2의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XVIa1]
Figure 112014100157519-pct00283
[화학식 XVIa2]
Figure 112014100157519-pct00284
화학식 XVIIa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XVIIa1 또는 화학식 XVIIa2의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XVIIa1]
Figure 112014100157519-pct00285
[화학식 XVIIa2]
Figure 112014100157519-pct00286
화학식 XVIIIa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XVIIIa1 또는 화학식 XVIIIa2의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XVIIIa1]
Figure 112014100157519-pct00287
[화학식 XVIIIa2]
Figure 112014100157519-pct00288
화학식 XIXa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XIXa1 또는 화학식 XIXa2의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XIXa1]
Figure 112014100157519-pct00289
[화학식 XIXa2]
Figure 112014100157519-pct00290
화학식 Ia의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 Ia1의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 Ia1]
Figure 112014100157519-pct00291
화학식 Ia의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 Ia2의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 Ia2]
Figure 112014100157519-pct00292
화학식 Ia의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 Ia3의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 Ia3]
Figure 112014100157519-pct00293
화학식 Ia의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 Ia4의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 Ia4]
Figure 112014100157519-pct00294
화학식 IIa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 IIa1의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 IIa1]
Figure 112014100157519-pct00295
화학식 IIa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 IIa2의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 IIa2]
Figure 112014100157519-pct00296
화학식 IIa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 IIa3의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 IIa3]
Figure 112014100157519-pct00297
화학식 IIa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 IIa4의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 IIa4]
Figure 112014100157519-pct00298
화학식 IIIa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 IIIa1의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 IIIa1]
Figure 112014100157519-pct00299
화학식 IIIa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 IIIa2의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 IIIa2]
Figure 112014100157519-pct00300
화학식 IVa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 IVa1의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 IVa1]
Figure 112014100157519-pct00301
화학식 IVa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 IVa2의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 IVa2]
Figure 112014100157519-pct00302
화학식 Va의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 Va1의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 Va1]
Figure 112014100157519-pct00303
화학식 Va의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 Va2의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 Va2]
Figure 112014100157519-pct00304
화학식 Va의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 Va3의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 Va3]
Figure 112014100157519-pct00305
화학식 Va의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 Va4의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 Va4]
Figure 112014100157519-pct00306
화학식 VIa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 VIa1의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 VIa1]
Figure 112014100157519-pct00307
화학식 VIa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 VIa2의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 VIa2]
Figure 112014100157519-pct00308
화학식 VIIa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 VIIa1의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 VIIa1]
Figure 112014100157519-pct00309
화학식 VIIa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 VIIa2의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 VIIa2]
Figure 112014100157519-pct00310
화학식 VIIIa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 VIIIa1의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 VIIIa1]
Figure 112014100157519-pct00311
화학식 VIIIa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 VIIIa2의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 VIIIa2]
Figure 112014100157519-pct00312
화학식 IXa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 IXa1의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 IXa1]
Figure 112014100157519-pct00313
화학식 IXa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 IXa2의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 IXa2]
Figure 112014100157519-pct00314
화학식 IXa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 IXa3의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 IXa3]
Figure 112014100157519-pct00315
화학식 IXa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 IXa4의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 IXa4]
Figure 112014100157519-pct00316
화학식 Xa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 Xa1의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 Xa1]
Figure 112014100157519-pct00317
화학식 Xa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 Xa2의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 Xa2]
Figure 112014100157519-pct00318
화학식 XIa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XIa1의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XIa1]
Figure 112014100157519-pct00319
화학식 XIa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XIa2의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XIa2]
Figure 112014100157519-pct00320
화학식 XIIa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XIIa1의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XIIa1]
Figure 112014100157519-pct00321
화학식 XIIa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XIIa2의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XIIa2]
Figure 112018024974201-pct00426
화학식 XIIIa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XIIIa1의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XIIIa1]
Figure 112014100157519-pct00323
화학식 XIIIa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XIIIa2의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XIIIa2]
Figure 112014100157519-pct00324
화학식 XIVa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XIVa1의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XIVa1]
Figure 112014100157519-pct00325
화학식 XIVa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XIVa2의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XIVa2]
Figure 112014100157519-pct00326
화학식 XVa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XVa1의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XVa1]
Figure 112014100157519-pct00327
화학식 XVa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XVa2의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XVa2]
Figure 112014100157519-pct00328
화학식 XVIa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XVIa1의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XVIa1]
Figure 112014100157519-pct00329
화학식 XVIa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XVIa2의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XVIa2]
Figure 112014100157519-pct00330
화학식 XVIIa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XVIIa1의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XVIIa1]
Figure 112014100157519-pct00331
화학식 XVIIa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XVIIa2의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XVIIa2]
Figure 112014100157519-pct00332
화학식 XVIIIa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XVIIIa1의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XVIIIa1]
Figure 112014100157519-pct00333
화학식 XVIIIa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XVIIIa2의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XVIIIa2]
Figure 112014100157519-pct00334
화학식 XIXa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XIXa1의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XIXa1]
Figure 112014100157519-pct00335
삭제
화학식 XIXa의 화합물의 용도의 한 양태는 하기 화학식 XIXa2의 화합물 또는 이의 한 형태의 용도이다:
[화학식 XIXa2]
Figure 112014100157519-pct00336
환자 집단
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약학 조성물은 SMA를 앓고 있는 대상에게 투여된다. 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태는 SMA에 걸리기 쉽거나 그에 민감한 대상에게 투여된다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약학 조성물은 SMA를 갖는 인간 대상체에게 투여되되, SMA는 SMN1 유전자 기능의 손실을 야기하는 두 염색체 상에서의 SMN1 유전자에서 불활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기된다. 특정 양태에서, 상기 인간 대상체는, 대상이 SMN1 유전자 기능의 손실을 야기하는 두 염색체에서 SMN1 유전자의 텔로미어 복사체에 불활성화 돌연변이 또는 결실을 갖는지를 측정하기 위해, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태 또는 이의 약학 조성물의 투여 전에 유전자형결정된다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약학 조성물은 제0형 SMA를 갖는 대상에게 투여된다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약학 조성물은 제1형 SMA를 갖는 대상에게 투여된다. 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약학 조성물은 제2형 SMA를 갖는 대상에게 투여된다. 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약학 조성물은 제3형 SMA를 갖는 대상에게 투여된다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약학 조성물은 제4형 SMA를 갖는 대상에게 투여된다. 특정 양태에서, 인간 대상체는 SMA 환자이다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약학 조성물은, SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7의 증대된 혼입으로부터 이익을 얻을 것이거나 얻을 수 있는 대상에게 투여된다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약학 조성물은 증대된 Smn 단백질 발현으로부터 이익을 얻을 것이거나 얻을 수 있는 대상에게 투여된다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약학 조성물은, 약 0 내지 약 6개월, 약 6 내지 약 12개월, 약 6 내지 약 18개월, 약 18 내지 약 36개월, 약 1 내지 약 5세, 약 5 내지 약 10세, 약 10 내지 약 15세, 약 15 내지 약 20세, 약 20 내지 약 25세, 약 25 내지 약 30세, 약 30 내지 약 35세, 약 35 내지 약 40세, 약 40 내지 약 45세, 약 45 내지 약 50세, 약 50 내지 약 55세, 약 55 내지 약 60세, 약 60 내지 약 65세, 약 65 내지 약 70세, 약 70 내지 약 75세, 약 75 내지 약 80세, 약 80 내지 약 85세, 약 85 내지 약 90세, 약 90 내지 약 95세 또는 약 95 내지 약 100세 범위의 연령을 갖는 인간에게 투여된다.
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약학 조성물은 유아에게 투여된다. 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약학 조성물은 걸음마기 유아에게 투여된다. 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약학 조성물은 소아에게 투여된다. 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약학 조성물은 성인에게 투여된다. 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약학 조성물은 노인에게 투여된다.
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약학 조성물은 SMA가 발병할 위험이 있는 환자에서 SMA의 발병을 방지하기 위해 환자에게 투여된다. 다른 양태에서, 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약학 조성물이 SMA가 발병할 위험이 있는 환자에서 SMA의 발병을 방지하기 위해 환자에게 투여된다. 다른 양태에서, 예방 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약학 조성물이 SMA가 발병할 위험이 있는 환자에서 SMA의 발병을 방지하기 위해 환자에게 투여된다. 다른 양태에서, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약학 조성물이 SMA가 발병할 위험이 있는 환자에서 SMA의 발병을 방지하기 위해 환자에게 투여된다.
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약학 조성물은 SMA가 발병할 위험이 있는 환자에서 SMA의 발병을 방지하기 위해 환자에게 투여된다. 다른 양태에서, 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약학 조성물이 SMA가 발병할 위험이 있는 환자에서 SMA의 발병을 방지하기 위해 환자에게 투여된다. 다른 양태에서, 예방 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약학 조성물이 SMA가 발병할 위험이 있는 환자에서 SMA의 발병을 방지하기 위해 환자에게 투여된다. 다른 양태에서, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약학 조성물이 SMA가 발병할 위험이 있는 환자에서 SMA의 발병을 방지하기 위해 환자에게 투여된다.
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약제는 SMA를 앓고 있는 대상에게 투여된다. 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태는 SMA에 걸리기 쉽거나 그에 민감한 대상에게 투여된다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약제는 SMA를 갖는 인간 대상체에게 투여되되, SMA는 SMN1 유전자 기능의 손실을 야기하는 두 염색체 상에서의 SMN1 유전자에서 불활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기된다. 특정 양태에서, 상기 인간 대상체는, 대상이 SMN1 유전자 기능의 손실을 야기하는 두 염색체 상에서의 SMN1 유전자의 텔로미어 복사체에 불활성화 돌연변이 또는 결실을 갖는지를 측정하기 위해, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태 또는 이의 약제의 투여 전에 유전자형결정된다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약제는 제0형 SMA를 갖는 대상에게 투여된다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약제는 제1형 SMA를 갖는 대상에게 투여된다. 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약제는 제2형 SMA를 갖는 대상에게 투여된다. 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약제는 제3형 SMA를 갖는 대상에게 투여된다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약제는 제4형 SMA를 갖는 대상에게 투여된다. 특정 양태에서, 인간 대상체는 SMA 환자이다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약제는, SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7의 증대된 혼입으로부터 이익을 얻을 것이거나 얻을 수 있는 대상에게 투여된다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약제는 증대된 Smn 단백질 발현으로부터 이익을 얻을 것이거나 얻을 수 있는 대상에게 투여된다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약제는, 약 0 내지 약 6개월, 약 6 내지 약 12개월, 약 6 내지 약 18개월, 약 18 내지 약 36개월, 약 1 내지 약 5세, 약 5 내지 약 10세, 약 10 내지 약 15세, 약 15 내지 약 20세, 약 20 내지 약 25세, 약 25 내지 약 30세, 약 30 내지 약 35세, 약 35 내지 약 40세, 약 40 내지 약 45세, 약 45 내지 약 50세, 약 50 내지 약 55세, 약 55 내지 약 60세, 약 60 내지 약 65세, 약 65 내지 약 70세, 약 70 내지 약 75세, 약 75 내지 약 80세, 약 80 내지 약 85세, 약 85 내지 약 90세, 약 90 내지 약 95세 또는 약 95 내지 약 100세 범위의 연령을 갖는 인간에게 투여된다.
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약제는 유아에게 투여된다. 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약제는 걸음마기 유아에게 투여된다. 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약제는 소아에게 투여된다. 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약제는 성인에게 투여된다. 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약제는 노인에게 투여된다.
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약제는 SMA가 발병할 위험이 있는 환자에서 SMA의 발병을 방지하기 위해 환자에게 투여된다. 다른 양태에서, 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약제가 SMA가 발병할 위험이 있는 환자에서 SMA의 발병을 방지하기 위해 환자에게 투여된다. 다른 양태에서, 예방 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약제가 SMA가 발병할 위험이 있는 환자에서 SMA의 발병을 방지하기 위해 환자에게 투여된다. 다른 양태에서, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약제가 SMA가 발병할 위험이 있는 환자에서 SMA의 발병을 방지하기 위해 환자에게 투여된다.
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약제는 SMA를 치료하거나 개선하기 위해 SMA 환자에게 투여된다. 다른 양태에서, 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약제가 SMA를 치료하거나 개선하기 위해 SMA 환자에게 투여된다. 다른 양태에서, 예방 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약제가 SMA의 진전을 방지하기 위해 SMA 환자에게 투여된다. 다른 양태에서, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 약제가 SMA를 치료하거나 개선하기 위해 SMA 환자에게 투여된다.
투여 방식
환자에게 투여될 때, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태는 바람직하게는 선택적으로 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물의 한 성분으로서 투여된다. 상기 조성물은 경구로, 또는 임의의 다른 편리한 경로에 의해, 예를 들면, 주입 또는 볼루스(bolus) 주사에 의해, 상피 또는 피부점막 내벽(예를 들면, 구강 점막, 직장 및 장 점막)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있으며, 또 다른 생물 활성 약제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국소적일 수 있다. 다양한 전달 시스템, 예를 들면, 리포좀내 캡슐화, 미세입자, 미세캡슐, 캡슐이 알려져 있으며, 화합물을 투여하기 위해 사용될 수 있다.
투여 방법으로는 비경구, 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 코내, 경막외, 경구, 설하, 코내, 뇌내, 질내, 경피, 직장, 흡입에 의해, 또는 국소적으로, 특히 귀, 코, 눈 또는 피부에 국소적 투여가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 투여 방식은 전문의의 재량에 맡긴다. 대부분의 경우에서, 투여는 혈류 내로 화합물의 방출을 야기할 것이다. 특정 양태에서, 화합물은 경구 투여된다.
투여량 및 투여 형태
SMA의 치료에 효과적인 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 양은, 예를 들면, 투여 경로, SMA 유형, 대상의 일반 건강상태, 대상의 인종, 연령, 체중 및 성별, 식사, 시기 및 SMA의 중증도에 따라 달라지며, 전문의의 판단 및 각 환자 또는 대상의 상황에 따라 결정되어야 한다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 조성물 또는 약제의 투여와 관련하여 "효과량", "예방 효과량" 또는 "치료 효과량"은 치료 효과 및/또는 유리한 효과를 갖는 화학식 I의 화합물의 양을 말한다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 또는 이의 조성물 또는 약제의 투여와 관련하여 "효과량", "예방 효과량" 또는 "치료 효과량"은 다음의 효과들 중 하나, 둘 또는 그 이상을 제공한다: (i) SMA의 중증도를 경감 또는 개선시킨다; (ii) SMA의 발병을 지연시킨다; (iii) SMA의 진행을 억제한다; (iv) 대상의 입원을 단축시킨다; (v) 대상에게 입원 기간을 감소시킨다; (vi) 대상의 생존을 증가시킨다; (vii) 대상의 삶의 질을 개선시킨다; (viii) SMA와 관련된 증상의 수를 감소시킨다; (ix) SMA와 관련된 증상의 중증도를 경감 또는 개선시킨다; (x) SMA와 관련된 증상의 기간을 감소시킨다; (xi) SMA와 관련된 증상의 재발을 방지한다; (xii) SMA의 발병 또는 증상의 개시를 억제한다; 및/또는 (xiii) SMA와 관련된 증상의 진행을 억제한다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 효과량은 SMN2 유전자로부터 전사되는 SMN2 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는데 효과적인 양이며, SMN2 유전자로부터 생성된 Smn 단백질의 수준을 증가시키며 따라서 이를 필요로 하는 대상에서 목적하는 유리한 효과를 제공한다. 일부 경우에서, 목적하는 효과는 (1) SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입; 또는 (2) SMN2 유전자로부터 생성되는 Smn 단백질의 수준을 분석하거나 정량화함으로써 측정될 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 효과량의 비제한적인 예는 본원에 기술된다.
예를 들면, 효과량은 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 SMA를 치료하는데 필요한 양, 또는 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는데 필요한 양, 또는 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 SMN2 유전자로부터 생성되는 Smn 단백질의 수준을 증가시키는데 필요한 양일 수 있다. 특정 양태에서, 인간 대상체는 SMA 환자이다.
일반적으로, 효과량은 약 1 내지 약 200 kg 범위의 체중을 갖는 환자 또는 대상의 경우 약 0.001 내지 약 500 mg/kg/일의 범위일 것이다. 전형적인 성인 대상은 약 70 내지 약 100 kg 범위의 중간 체중을 가질 것으로 예상된다.
본 발명의 설명의 범위내에서, 약제의 제조에, 약학용 키트의 제조에, 또는 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 SMA를 치료하기 위한 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 "효과량"은 약 0.001 내지 약 35,000 mg 범위의 양을 포함하는 것이다. 특정 양태에서, 인간 대상체는 SMA 환자이다.
본원에 기술된 조성물은 당해 분야에 공지된 임의의 약물 전달 경로를 통해 대상에게 투여하기 위해 제형화된다. 비제한적인 예로는 입, 눈, 직장, 구강, 국소, 코, 안과, 피하, 근육내, 정맥내(볼루스 및 주입), 뇌내, 경피 및 폐 투여 경로가 포함된다.
약학 조성물
본원에 기술된 양태들은 약학 조성물 중 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 사용을 포함한다. 특정 양태에서, 본원에는 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 SMA를 치료하기 위한 약학 조성물 중 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 사용이 기술된다. 특정 양태에서, 인간 대상체는 SMA 환자이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태는 선택적으로, 상기 화합물 또는 이의 한 형태 및 선택적인 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물의 형태일 수 있다. 본원에 제공된 다른 양태들은 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 특정 양태에서, 약학 조성물은 동물 및/또는 인간 투여에 적합하다. 본원에 제공된 약학 조성물은 대상에게 조성물이 투여되게 하는 임의의 형태일 수 있다.
특정 양태에서 및 상기와 관련하여, 용어 "약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제"는 연방 또는 주 정부의 관리 기관에 의해 승인되거나, 미국 약전(U.S. Pharmacopeia) 또는 동물, 보다 특히 인간에 사용하기 위한 다른 일반적으로 공지된 약전에 열거된 담체, 부형제 또는 희석제를 의미한다. 용어 "담체"는 그와 함께 치료제가 투여되는 희석제, 보조제(예를 들면, 프로인트(Freund) 보조제(완전 및 불완전)), 부형제 또는 비히클을 말한다. 상기 약학적 담체는 멸균 액체, 예를 들면, 물, 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원을 갖는 것을 포함한 오일, 예를 들면, 낙화생유, 대두유, 광유, 호마유 등일 수 있다. 물은 정맥내 투여되는 약학 조성물을 위한 특별한 담체이다. 식염수 용액 및 덱스트로스 및 글리세롤 수용액도 또한 특히 주사액을 위한 액체 담체로서 사용될 수 있다.
전형적인 조성물 및 투여 형태는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 약학 분야에 숙련된 자에게 공지되어 있으며, 적합한 부형제의 지제한 예로는 전분, 글루코스, 락토스, 슈크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 탈지분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등이 포함된다. 특정 부형제가 약학 조성물 또는 투여 형태에 혼입되기에 적합한지 여부는, 투여 형태가 환자에게 투여될 방식 및 투여 형태 중의 특정 활성 성분을 포함하나 이로 한정되지는 않는, 당해 분야에 공지된 다양한 요인들에 따라 달라진다. 본원에서는 본원에 기술된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 포함하는 무수 약학 조성물 및 투여 형태가 또한 제공된다. 조성물 및 단일 단위 투여 형태는 용액 또는 시럽(선택적으로 향미제 사용), 현탁액(선택적으로 향미제 사용), 유화액, 정제(예를 들면, 츄잉정), 환제, 캡슐, 과립, 분말(선택적으로 재구성용), 맛-차폐 또는 서방성 제형 등의 형태를 취할 수 있다.
경구 투여에 적합한 본원에 제공된 약학 조성물은 개별적 투여 형태, 예를 들면, 정제, 당의정, 캡슐, 과립, 분말 및 액체(이로 한정되지는 않는다)로 제공될 수 있다. 상기 투여 형태는 사전결정된 양의 활성 성분을 함유하며, 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 제약 방법에 의해 제조될 수 있다.
본원에 제공된 경구 투여 형태에 사용될 수 있는 부형제의 예로는 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
바이오마커
특정 양태에서, SMN1 유전자 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양은 SMA에 대한 바이오마커로서 사용된다. 특정 양태에서, SMN1 유전자 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양은 SMA에 대한 바이오마커로서 사용된다. 다른 양태에서, SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양은 본원에 개시된 바와 같은 화합물로 치료되는 SMA 환자에 대한 바이오마커로서 사용된다. 다른 양태에서, SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양은 본원에 개시된 바와 같은 화합물로 치료되는 SMA 환자에 대한 바이오마커로서 사용된다. 일부 양태에서, SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 변화, 및 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 상응하는 변화는 본원에 개시된 바와 같은 화합물로 치료되는 환자에 대한 바이오마커로서 사용된다. 특정 양태에서, 환자는 SMA 환자이다.
특정 양태에서, 화합물(예를 들면, 본원에 개시된 화학식 I의 화합물)의 투여 후, SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 증가, 및 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 상응하는 감소는 화합물이 SMA를 치료하는데 효과적일 수 있음을 나타낸다. 또 다른 특정 양태에서, 화합물(예를 들면, 본원에 개시된 화학식 I의 화합물)의 투여 후, SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 감소, 및 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 상응하는 증가는 화합물이 SMA를 치료하는데 효과적이지 않을 것임을 나타낸다. 상기 양태들에 따라서, SMN1 유전자 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하거나 포함하지 않는 mRNA의 양을 평가하고/하거나 정량화하기 위해 PCR(예를 들면, qPCR) 및 RT-PCR(예를 들면, RT-qPCR 또는 종말점 RT-PCR)과 같은 분석법에 하기에 기술되는 SMN 프라이머 및/또는 SMN 프로브를 사용할 수 있다.
한 양태에서, 본원에서는 인간 SMN1 및/또는 SMN2를 암호화하거나 이에 의해 암호화된 핵산을 증폭시키기 위한 SMN 프라이머 및/또는 SMN 프로브(예를 들면, 서열번호 1, 7, 8, 11 또는 13의 뉴클레오티드 서열을 갖는 정방향 프라이머; 및/또는 서열번호 9 또는 12의 뉴클레오티드 서열을 갖는 역방향 프라이머; 및/또는 서열번호 3 또는 10과 같은 SMN 프로브)가 제공된다. 상기 프라이머들은, 예를 들면, RT-PCR(예를 들면, 본원에 기술된 바와 같거나 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 바와 같은 RT-PCR, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예를 들면, qPCR) 또는 회전환 증폭에 프라이머로서, 및 혼성화 분석, 예를 들면, 노던 블롯 및/또는 서던 블롯 분석에 프로브로서 사용될 수 있다. 본원에서 생물학적 실시예에 사용된 바와 같이, 종말점 RT-PCR은 특정 수의 증폭 주기 동안(또는 출발 물질이 고갈될 때까지) 수행된 후, 예를 들면, 겔 전기영동 분리, 형광 염료에 의한 염색, 형광의 정량화 등을 이용한 DNA 생성물 각각의 정량화가 이어지는 역전사-중합효소 연쇄 반응이다.
서열번호 1은 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7의 뉴클레오티드 22 내지 40에 상응하는 뉴클레오티드를 포함하는 DNA 또는 RNA에 혼성화되고, 서열번호 2는 반딧불이 루시퍼라제 암호화 서열의 뉴클레오티드 4 내지 26에 상응하는 뉴클레오티드를 포함하는 DNA 또는 RNA에 혼성화되고; 서열번호 7은 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7의 뉴클레오티드 32 내지 54 및 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 8의 뉴클레오티드 1 내지 4에 상응하는 뉴클레오티드를 포함하는 핵산 서열(예를 들면, DNA의 센스 가닥)에 혼성화되고, 서열번호 8은 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7의 뉴클레오티드 87 내지 111 및 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 8의 뉴클레오티드 1 내지 3에 순서대로 상응하는 뉴클레오티드를 포함하는 핵산 서열(예를 들면, DNA의 센스 가닥)에 혼성화되고, 서열번호 9는 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 8의 뉴클레오티드 39 내지 62에 상응하는 뉴클레오티드를 포함하는 핵산 서열(예를 들면, DNA 또는 RNA의 안티센스 가닥)에 혼성화되고, 서열번호 11은 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 6의 뉴클레오티드 43 내지 63에 상응하는 뉴클레오티드를 포함하는 핵산 서열(예를 들면, DNA의 센스 가닥)에 혼성화되고, 서열번호 12는 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 8의 뉴클레오티드 51 내지 73에 상응하는 뉴클레오티드를 포함하는 핵산 서열(예를 들면, DNA 또는 RNA의 안티센스 가닥)에 혼성화되고, 서열번호 13은 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 6의 뉴클레오티드 22 내지 46에 상응하는 뉴클레오티드를 포함하는 핵산 서열(예를 들면, DNA의 센스 가닥)에 혼성화된다.
따라서, 서열번호 9, 11, 12 및/또는 13에 상응하는 올리고뉴클레오티드는, 인간 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7이 결여된 인간 SMN1 및/또는 SMN2를 암호화하거나 그에 의해 암호화된 핵산, 및 인간 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 인간 SMN1 및/또는 SMN2를 암호화하거나 그에 의해 암호화된 핵산을 증폭시키기 위해 증폭 반응에 사용될 수 있다. 대조적으로, 하류 역방향 프라이머(예를 들면, 서열번호 9 또는 12)와 함께 서열번호 8에 상응하는 올리고뉴클레오티드는 인간 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7이 결여된 인간 SMN1 및/또는 SMN2를 암호화하거나 그에 의해 암호화된 핵산을 증폭하기 위해 사용될 수 있고, 하류 역방향 프라이머(예를 들면, 서열번호 9 또는 12)와 함께 서열번호 1 및 7에 상응하는 올리고뉴클레오티드는 인간 SMN1 및/또는 인간 SMN2를 암호화하거나 그에 의해 암호화된 핵산을 증폭하기 위해 사용될 수 있으며 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함한다.
서열번호 3은 인간 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7의 뉴클레오티드 50 내지 54 및 인간 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 8의 뉴클레오티드 1 내지 21에 순서대로 상응하는 뉴클레오티드를 포함하는 핵산 서열(예를 들면, DNA의 센스 가닥)에 혼성화되고, 서열번호 10은 인간 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 8의 뉴클레오티드 7 내지 36에 상응하는 뉴클레오티드를 포함하는 핵산 서열(예를 들면, DNA의 센스 가닥)에 혼성화된다. 서열번호 3은, 본원에 기술되거나 국제특허출원공개 제 2009/151546 호 또는 미국특허공개 제 2011/0086833 호(이들은 각각 본원에 전체로 참고로 인용된다)에 기술된 미니유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA를 검출하고, 인간 SMN1 및/또는 SMN2로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA를 검출하기 위한 프로브로서 유용하다. 또한, 서열번호 10은, 미니유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA를 검출하고, 본원에 기술되거나 국제특허출원공개 제 2009/151546 호 또는 미국특허공개 제 2011/0086833 호(이들은 각각 본원에 전체로 참고로 인용된다)에 기술된 인간 SMN1 및/또는 SMN2로부터 전사되는 mRNA를 검출하기 위한 프로브로서 유용하다.
특정 양태에서, 하기 생물학적 실시예에 기술된 프라이머 및/또는 프로브(예를 들면, 서열번호 1, 7, 11 또는 13 및/또는 서열번호 2, 9 또는 12와 같은 SMN 프라이머, 및/또는 서열번호 3 또는 10과 같은 SMN 프로브)는, 화합물(예를 들면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태)이 SMN2 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는지를 측정하기 위해, RT-PCR, RT-qPCR, 종말점 RT-PCR, PCR, qPCR, 회전환 증폭 및 적용가능한 경우, 노던 블롯 또는 서던 블롯과 같은 분석(예를 들면, 하기 생물학적 실시예에 기술된 바와 같은 분석)에 사용된다.
또 다른 양태에서, 하기 생물학적 실시예에 기술된 프라이머 및/또는 프로브(예를 들면, 서열번호 1, 7, 11 또는 13 및/또는 서열번호 9 또는 12와 같은 SMN 프라이머, 및/또는 서열번호 3 또는 10과 같은 SMN 프로브)는, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양을 모니터링하기 위해, RT-PCR, RT-qPCR, 종말점 RT-PCR, PCR, qPCR, 회전환 증폭 및 적용가능한 경우, 노던 블롯 또는 서던 블롯과 같은 분석(예를 들면, 하기 생물학적 실시예에 기술된 바와 같은 분석)에 사용된다. 특정 양태에서, 환자는 SMA 환자이다.
또 다른 양태에서, 하기 생물학적 실시예에 기술된 프라이머 및/또는 프로브(예를 들면, 서열번호 1, 7, 11 또는 13 및/또는 서열번호 9 또는 12와 같은 SMN 프라이머, 및/또는 서열번호 3 또는 10과 같은 SMN 프로브)는, 화합물(예를 들면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태)에 대한 환자의 반응을 모니터링하기 위해, RT-PCR, RT-qPCR, 종말점 RT-PCR, PCR, qPCR, 회전환 증폭 및 적용가능한 경우, 노던 블롯 또는 서던 블롯과 같은 분석(예를 들면, 하기 생물학적 실시예에 기술된 바와 같은 분석)에 사용된다. 특정 양태에서, 환자는 SMA 환자이다.
환자로부터의 샘플(예를 들면, 혈액 샘플, PBMC 샘플 또는 조직 샘플, 예를 들면, 피부 또는 근육 조직 샘플)은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 기술을 사용하여 수득할 수 있으며, 하기 생물학적 실시예에 기술된 프라이머 및/또는 프로브는 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA의 양(예를 들면, SMN2 유전자로부터 전사된 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양)을 측정하기 위한 분석(예를 들면, PCR, RT-PCR, RT-qPCR, qPCR, 종말점 RT-PCR, 회전환 증폭, 노던 블롯 또는 서던 블롯)에 사용될 수 있다. 환자로부터 유도된 샘플은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 기술을 사용하여 환자로부터 수득된 후 처리되고/되거나 조작되는 샘플을 말한다. 예를 들면, 환자로부터의 샘플은 당해 분야에 기술을 가진 자에게 공지된 기술을 이용하여, 예를 들면, RNA를 추출하기 위해 처리될 수 있다. 환자로부터의 샘플은, 예를 들면, RNA를 추출하기 위해 처리될 수 있고, 상기 RNA는 역전사되어 cDNA를 생성한다. 특정 양태에서, 환자는 SMA 환자이다.
특정 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양을 검출하는 방법이 제공된다: (a) 환자 샘플(예를 들면, 혈액 샘플 또는 조직 샘플) 또는 환자로부터 유도된 샘플(예를 들면, RNA를 추출하기 위해 처리된 혈액 샘플 또는 조직 샘플)을, 예를 들면, RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 적용가능한 성분과 함께, 하기에 기술되는 정방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 1, 7, 11 또는 13) 및/또는 본원에 기술된 역방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 9 또는 12)와 접촉시키고; (b) SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양을 검출한다. 특정 양태에서, 샘플은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 같은 화합물이 투여된 환자로부터의 샘플 또는 상기 환자로부터 유도된 샘플이다. 특정 양태에서, 환자는 SMA 환자이다.
또 다른 특정 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, SMN1 및 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA의 양을 검출하는 방법이 제공된다: (a) 환자 샘플(예를 들면, 혈액 샘플 또는 조직 샘플) 또는 환자로부터 유도된 샘플(예를 들면, RNA를 추출하기 위해 처리된 혈액 샘플 또는 조직 샘플)을, 예를 들면, RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 적용가능한 성분과 함께, 하기에 기술되는 정방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 1, 7, 11 또는 13) 및/또는 본원에 기술된 역방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 9 또는 12)와 접촉시키고; (b) SMN1 및 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA의 양을 검출한다. 특정 양태에서, 샘플은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 같은 화합물이 투여된 환자로부터의 샘플 또는 상기 환자로부터 유도된 샘플이다. 특정 양태에서, 환자는 SMA 환자이다.
인간 SMN1 및 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양, 및 인간 SMN1 및 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양은, 예를 들면, SMN1 및 SMN2의 엑손 7을 포함하는 SMN1 및 SMN2 mRNA로부터 및 SMN1 및 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 SMN1 및 SMN2 mRNA로부터 생성된 RNA 또는 DNA 단편의 크기에 의해 서로 구별될 수 있다.
또 다른 특정 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양을 검출하는 방법이 제공된다: (a) 환자 샘플(예를 들면, 혈액 샘플 또는 조직 샘플) 또는 환자로부터 유도된 샘플(예를 들면, RNA를 추출하기 위해 처리된 혈액 샘플 또는 조직 샘플)을, 예를 들면, RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 적용가능한 성분과 함께, 하기에 기술되는 정방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 8, 11 또는 13) 및/또는 본원에 기술된 역방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 9 또는 12)와 접촉시키고; (b) SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양을 검출한다. 특정 양태에서, 샘플은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 같은 화합물이 투여된 환자로부터의 샘플 또는 상기 환자로부터 유도된 샘플이다. 특정 양태에서, 환자는 SMA 환자이다.
또 다른 특정 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양을 검출하는 방법이 제공된다: (a) 환자 샘플(예를 들면, 혈액 샘플 또는 조직 샘플) 또는 환자로부터 유도된 샘플(예를 들면, RNA를 추출하기 위해 처리된 혈액 샘플 또는 조직 샘플)을, 예를 들면, RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR), 회전환 증폭 및 적용가능한 경우, 노던 블롯 및 서던 블롯에 적용가능한 성분과 함께, 하기에 기술되는 SMN 프로브(예를 들면, 서열번호 3 또는 10)와 접촉시키고; (b) SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양을 검출한다. 특정 양태에서, 샘플은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 같은 화합물이 투여된 환자로부터의 샘플 또는 상기 환자로부터 유도된 샘플이다. 특정 양태에서, 환자는 SMA 환자이다.
또 다른 특정 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, SMN1 및 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA의 양을 검출하는 방법이 제공된다: (a) 환자 샘플(예를 들면, 혈액 샘플 또는 조직 샘플) 또는 환자로부터 유도된 샘플(예를 들면, RNA를 추출하기 위해 처리된 혈액 샘플 또는 조직 샘플)을, 예를 들면, RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR), 회전환 증폭 및 적용가능한 경우, 노던 블롯 및 서던 블롯에 적용가능한 성분과 함께, 하기에 기술되는 SMN 프로브(예를 들면, 서열번호 3 또는 10)와 접촉시키고; (b) SMN1 및 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA의 양을 검출한다.
인간 SMN1 및 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양, 및 인간 SMN1 및 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양은, 예를 들면, SMN1 및 SMN2의 엑손 7을 포함하는 SMN1 및 SMN2 mRNA로부터 및 SMN1 및 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 SMN1 및 SMN2 mRNA로부터 생성된 RNA 또는 DNA 단편의 크기에 의해 서로 구별될 수 있다. 특정 양태에서, 샘플은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 같은 화합물이 투여된 환자로부터의 샘플 또는 상기 환자로부터 유도된 샘플이다. 특정 양태에서, 환자는 SMA 환자이다.
또 다른 특정 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양을 검출하는 방법이 제공된다: (a) 환자 샘플(예를 들면, 혈액 샘플 또는 조직 샘플) 또는 환자로부터 유도된 샘플(예를 들면, RNA를 추출하기 위해 처리된 혈액 샘플 또는 조직 샘플)을, 예를 들면, RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR), 회전환 증폭, 또는 노던 블롯 또는 서던 블롯에 적용가능한 성분과 함께, 하기에 기술되는 SMN 프로브(예를 들면, 서열번호 10)와 접촉시키고; (b) SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양을 검출한다. 특정 양태에서, 샘플은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 같은 화합물이 투여된 환자로부터의 샘플 또는 상기 환자로부터 유도된 샘플이다. 특정 양태에서, 환자는 SMA 환자이다.
특정 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양을 검출하는 방법이 제공된다: (a) 환자 샘플(예를 들면, 혈액 샘플 또는 조직 샘플) 또는 환자로부터 유도된 샘플(예를 들면, RNA를 추출하기 위해 처리된 혈액 샘플 또는 조직 샘플)을, 예를 들면, RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 적용가능한 성분과 함께, 하기에 기술되는 정방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 1, 7, 11 또는 13) 및/또는 본원에 기술된 역방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 9 또는 12) 및/또는 본원에 기술된 SMN 프로브(예를 들면, 서열번호 3 또는 10)와 접촉시키고; (b) SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양을 검출한다. 특정 양태에서, 샘플은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 같은 화합물이 투여된 환자로부터의 샘플 또는 상기 환자로부터 유도된 샘플이다. 특정 양태에서, 환자는 SMA 환자이다.
특정 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, SMN1 및 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA의 양을 검출하는 방법이 제공된다: (a) 환자 샘플(예를 들면, 혈액 샘플 또는 조직 샘플) 또는 환자로부터 유도된 샘플(예를 들면, RNA를 추출하기 위해 처리된 혈액 샘플 또는 조직 샘플)을, 예를 들면, 적용가능한 경우, RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 적용가능한 성분과 함께, 하기에 기술되는 정방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 1, 7, 8, 11 또는 13) 및/또는 본원에 기술된 역방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 9 또는 12) 및/또는 본원에 기술된 SMN 프로브(예를 들면, 서열번호 3 또는 10)와 접촉시키고; (b) SMN1 및 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA의 양을 검출한다. 특정 양태에서, 환자는 SMA 환자이다.
인간 SMN1 및 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양, 및 인간 SMN1 및 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양은, 예를 들면, SMN1 및 SMN2의 엑손 7을 포함하는 SMN1 및 SMN2 mRNA로부터 및 SMN1 및 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 SMN1 및 SMN2 mRNA로부터 생성된 RNA 또는 DNA 단편의 크기에 의해 서로 구별될 수 있다. 특정 양태에서, 샘플은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 같은 화합물이 투여된 환자로부터의 샘플 또는 상기 환자로부터 유도된 샘플이다. 특정 양태에서, 환자는 SMA 환자이다.
특정 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양을 검출하는 방법이 제공된다: (a) 환자 샘플(예를 들면, 혈액 샘플 또는 조직 샘플) 또는 환자로부터 유도된 샘플(예를 들면, RNA를 추출하기 위해 처리된 혈액 샘플 또는 조직 샘플)을, 예를 들면, RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 적용가능한 성분과 함께, 하기에 기술되는 정방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 8) 및/또는 본원에 기술된 역방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 9 또는 12) 및/또는 본원에 기술된 SMN 프로브(예를 들면, 서열번호 10)와 접촉시키고; (b) SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양을 검출한다. 특정 양태에서, 샘플은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 같은 화합물이 투여된 환자로부터의 샘플 또는 상기 환자로부터 유도된 샘플이다. 특정 양태에서, 환자는 SMA 환자이다.
특정 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, 화합물에 대한 SMA 환자의 반응을 평가하는 방법이 제공된다: (a) SMA 환자 샘플(예를 들면, 혈액 샘플 또는 조직 샘플) 또는 SMA 환자로부터 유도된 샘플(예를 들면, RNA를 추출하기 위해 처리된 혈액 샘플 또는 조직 샘플)을, 예를 들면, RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 적용가능한 성분과 함께, 하기에 기술되는 정방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 1, 7, 11 또는 13) 및/또는 본원에 기술된 역방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 9 또는 12)와 접촉시키고[이때, 상기 샘플은 화합물(예를 들면, 본원에 기술된 화합물)이 투여된 SMA 환자로부터의 샘플 또는 상기 환자로부터 유도된 샘플이다]; (b) SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양을 검출하되, (1) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 증가는 환자가 화합물에 대해 반응성이며 화합물이 유리할 수 있거나 유리하고/하거나 환자에게 치료 가치를 가질 수 있거나 갖는 것을 나타내고; (2) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화는 환자가 화합물에 대해 반응하지 않으며 화합물이 유리하지 않고/않거나 환자에게 치료 가치를 갖지 않음을 나타낸다. 특정 양태에서, 환자의 반응은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 같은 화합물을 투여하고 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간, 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 14일, 28일, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 이상 후에 평가된다.
또 다른 특정 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, 화합물에 대한 SMA 환자의 반응을 평가하는 방법이 제공된다: (a) SMA 환자에게 화합물을 투여하고; (b) 환자로부터 수득되거나 유도된 샘플(예를 들면, 혈액 샘플 또는 조직 샘플)을, 예를 들면, RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 적용가능한 성분과 함께, 하기에 기술되는 정방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 1, 7, 11 또는 13) 및/또는 본원에 기술된 역방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 9 또는 12)와 접촉시키고; (c) SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양을 검출하되, (1) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 증가는 환자가 화합물에 대해 반응성이며 화합물이 유리할 수 있거나 유리하고/하거나 환자에게 치료 가치를 가질 수 있거나 갖는 것을 나타내고; (2) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화는 환자가 화합물에 대해 반응하지 않으며 화합물이 유리하지 않고/않거나 환자에게 치료 가치를 갖지 않음을 나타낸다. 특정 양태에서, 환자의 반응은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 같은 화합물을 투여하고 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간, 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 14일, 28일, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 이상 후에 평가된다.
특정 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, 화합물에 대한 SMA 환자의 반응을 평가하는 방법이 제공된다: (a) SMA 환자 샘플(예를 들면, 혈액 샘플 또는 조직 샘플) 또는 SMA 환자로부터 유도된 샘플(예를 들면, RNA를 추출하기 위해 처리된 혈액 샘플 또는 조직 샘플)을, 예를 들면, RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 적용가능한 성분과 함께, 하기에 기술되는 정방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 1, 7, 11 또는 13) 및/또는 본원에 기술된 역방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 9 또는 12) 및/또는 SMN 프로브(예를 들면, 서열번호 3 또는 10)와 접촉시키고[이때, 상기 샘플은 화합물(예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태)이 투여된 SMA 환자로부터의 샘플 또는 상기 환자로부터 유도된 샘플이다]; (b) SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양을 검출하되, (1) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 증가는 환자가 화합물에 대해 반응성이며 화합물이 유리할 수 있거나 유리하고/하거나 환자에게 치료 가치를 가질 수 있거나 갖는 것을 나타내고; (2) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화는 환자가 화합물에 대해 반응하지 않으며 화합물이 유리하지 않고/않거나 환자에게 치료 가치를 갖지 않음을 나타낸다. 특정 양태에서, 환자의 반응은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 같은 화합물을 투여하고 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간, 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 14일, 28일, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 이상 후에 평가된다.
또 다른 특정 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, 화합물에 대한 SMA 환자의 반응을 평가하는 방법이 제공된다: (a) SMA 환자에게 화합물을 투여하고; (b) 환자로부터 수득되거나 유도된 샘플(예를 들면, 혈액 샘플 또는 조직 샘플)을, 예를 들면, RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 적용가능한 성분과 함께, 하기에 기술되는 정방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 1, 7, 11 또는 13) 및/또는 본원에 기술된 역방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 9 또는 12) 및/또는 SMN 프로브(예를 들면, 서열번호 3 또는 10)와 접촉시키고; (c) SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양을 검출하되, (1) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 증가는 환자가 화합물에 대해 반응성이며 화합물이 유리할 수 있거나 유리하고/하거나 환자에게 치료 가치를 가질 수 있거나 갖는 것을 나타내고; (2) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화는 환자가 화합물에 대해 반응하지 않으며 화합물이 유리하지 않고/않거나 환자에게 치료 가치를 갖지 않음을 나타낸다. 특정 양태에서, 환자의 반응은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 같은 화합물을 투여하고 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간, 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 14일, 28일, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 이상 후에 평가된다.
특정 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, 화합물에 대한 SMA 환자의 반응을 평가하는 방법이 제공된다: (a) SMA 환자 샘플(예를 들면, 혈액 샘플 또는 조직 샘플) 또는 SMA 환자로부터 유도된 샘플(예를 들면, RNA를 추출하기 위해 처리된 혈액 샘플 또는 조직 샘플)을, 예를 들면, RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 적용가능한 성분과 함께, 하기에 기술되는 정방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 8, 11 또는 13) 및/또는 본원에 기술된 역방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 9 또는 12)와 접촉시키고[이때, 상기 샘플은 화합물(예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태)이 투여된 SMA 환자로부터의 샘플 또는 상기 환자로부터 유도된 샘플이다]; (b) SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양을 검출하되, (1) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 감소는 환자가 화합물에 대해 반응성이며 화합물이 유리할 수 있거나 유리하고/하거나 환자에게 치료 가치를 가질 수 있거나 갖는 것을 나타내고; (2) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화는 환자가 화합물에 대해 반응하지 않으며 화합물이 유리하지 않고/않거나 환자에게 치료 가치를 갖지 않음을 나타낸다. 특정 양태에서, 환자의 반응은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 같은 화합물을 투여하고 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간, 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 14일, 28일, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 이상 후에 평가된다.
또 다른 특정 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, 화합물에 대한 SMA 환자의 반응을 평가하는 방법이 제공된다: (a) SMA 환자에게 화합물을 투여하고; (b) 환자로부터 수득되거나 유도된 샘플(예를 들면, 혈액 샘플 또는 조직 샘플)을, 예를 들면, RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 적용가능한 성분과 함께, 하기에 기술되는 정방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 8, 11 또는 13) 및/또는 본원에 기술된 역방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 9 또는 12)와 접촉시키고; (c) SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양을 검출하되, (1) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 감소는 환자가 화합물에 대해 반응성이며 화합물이 유리할 수 있거나 유리하고/하거나 환자에게 치료 가치를 가질 수 있거나 갖는 것을 나타내고; (2) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화는 환자가 화합물에 대해 반응하지 않으며 화합물이 유리하지 않고/않거나 환자에게 치료 가치를 갖지 않음을 나타낸다. 특정 양태에서, 환자의 반응은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 같은 화합물을 투여하고 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간, 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 14일, 28일, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 이상 후에 평가된다.
특정 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, 화합물에 대한 SMA 환자의 반응을 평가하는 방법이 제공된다: (a) SMA 환자 샘플(예를 들면, 혈액 샘플 또는 조직 샘플) 또는 SMA 환자로부터 유도된 샘플(예를 들면, RNA를 추출하기 위해 처리된 혈액 샘플 또는 조직 샘플)을, 예를 들면, RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 적용가능한 성분과 함께, 하기에 기술되는 정방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 8, 11 또는 13) 및/또는 본원에 기술된 역방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 9 또는 12) 및/또는 SMN 프로브(예를 들면, 서열번호 10)와 접촉시키고[이때, 상기 샘플은 화합물(예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태)이 투여된 SMA 환자로부터의 샘플 또는 상기 환자로부터 유도된 샘플이다]; (b) SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양을 검출하되, (1) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 감소는 환자가 화합물에 대해 반응성이며 화합물이 유리할 수 있거나 유리하고/하거나 환자에게 치료 가치를 가질 수 있거나 갖는 것을 나타내고; (2) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화는 환자가 화합물에 대해 반응하지 않으며 화합물이 유리하지 않고/않거나 환자에게 치료 가치를 갖지 않음을 나타낸다. 특정 양태에서, 환자의 반응은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 같은 화합물을 투여하고 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간, 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 14일, 28일, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 이상 후에 평가된다.
또 다른 특정 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, 화합물에 대한 SMA 환자의 반응을 평가하는 방법이 제공된다: (a) SMA 환자에게 화합물을 투여하고; (b) 환자로부터 수득되거나 유도된 샘플(예를 들면, 혈액 샘플 또는 조직 샘플)을, 예를 들면, RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 적용가능한 성분과 함께, 하기에 기술되는 정방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 8, 11 또는 13) 및/또는 본원에 기술된 역방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 9 또는 12) 및/또는 SMN 프로브(예를 들면, 서열번호 10)와 접촉시키고; (c) SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양을 검출하되, (1) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 감소는 환자가 화합물에 대해 반응성이며 화합물이 유리할 수 있거나 유리하고/하거나 환자에게 치료 가치를 가질 수 있거나 갖는 것을 나타내고; (2) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화는 환자가 화합물에 대해 반응하지 않으며 화합물이 유리하지 않고/않거나 환자에게 치료 가치를 갖지 않음을 나타낸다. 특정 양태에서, 환자의 반응은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 같은 화합물을 투여하고 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간, 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 14일, 28일, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 이상 후에 평가된다.
특정 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, 화합물에 대한 SMA 환자의 반응을 평가하는 방법이 제공된다: (a) SMA 환자 샘플(예를 들면, 혈액 샘플 또는 조직 샘플) 또는 SMA 환자로부터 유도된 샘플(예를 들면, RNA를 추출하기 위해 처리된 혈액 샘플 또는 조직 샘플)을, 예를 들면, RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 적용가능한 성분과 함께, 하기에 기술되는 정방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 11 또는 13) 및/또는 본원에 기술된 역방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 9 또는 12)와 접촉시키고[이때, 상기 샘플은 화합물(예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태)이 투여된 SMA 환자로부터의 샘플 또는 상기 환자로부터 유도된 샘플이다]; (b) SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양, 및 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양을 검출하되, (1)(i) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 증가, 및 (ii) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 감소는 환자가 화합물에 대해 반응성이며 화합물이 유리할 수 있거나 유리하고/하거나 환자에게 치료 가치를 가질 수 있거나 갖는 것을 나타내고; (2)(i) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화, 및 (ii) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화는 환자가 화합물에 대해 반응하지 않으며 화합물이 유리하지 않고/않거나 환자에게 치료 가치를 갖지 않음을 나타낸다. 특정 양태에서, 환자의 반응은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 같은 화합물을 투여하고 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간, 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 14일, 28일, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 이상 후에 평가된다.
또 다른 특정 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, 화합물에 대한 SMA 환자의 반응을 평가하는 방법이 제공된다: (a) SMA 환자에게 화합물을 투여하고; (b) 환자로부터 수득되거나 유도된 샘플(예를 들면, 혈액 샘플 또는 조직 샘플)을, 예를 들면, RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 적용가능한 성분과 함께, 하기에 기술되는 정방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 11 또는 13) 및/또는 본원에 기술된 역방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 9 또는 12)와 접촉시키고; (c) SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양, 및 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양을 검출하되, (1)(i) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 증가, 및 (ii) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 감소는 환자가 화합물에 대해 반응성이며 화합물이 유리할 수 있거나 유리하고/하거나 환자에게 치료 가치를 가질 수 있거나 갖는 것을 나타내고; (2)(i) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화, 및 (ii) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화는 환자가 화합물에 대해 반응하지 않으며 화합물이 유리하지 않고/않거나 환자에게 치료 가치를 갖지 않음을 나타낸다. 특정 양태에서, 환자의 반응은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 같은 화합물을 투여하고 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간, 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 14일, 28일, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 이상 후에 평가된다.
특정 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, 화합물에 대한 SMA 환자의 반응을 평가하는 방법이 제공된다: (a) SMA 환자 샘플(예를 들면, 혈액 샘플 또는 조직 샘플) 또는 SMA 환자로부터 유도된 샘플(예를 들면, RNA를 추출하기 위해 처리된 혈액 샘플 또는 조직 샘플)을, 예를 들면, RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 적용가능한 성분과 함께, SMN 프로브(예를 들면, 서열번호 10)와 접촉시키고[이때, 상기 샘플은 화합물(예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태)이 투여된 SMA 환자로부터의 샘플 또는 상기 SMA 환자로부터 유도된 샘플이다]; (b) SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양, 및 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양을 검출하되, (1)(i) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 증가, 및 (ii) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 감소는 환자가 화합물에 대해 반응성이며 화합물이 유리할 수 있거나 유리하고/하거나 환자에게 치료 가치를 가질 수 있거나 갖는 것을 나타내고; (2)(i) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화, 및 (ii) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화는 환자가 화합물에 대해 반응하지 않으며 화합물이 유리하지 않고/않거나 환자에게 치료 가치를 갖지 않음을 나타낸다. 특정 양태에서, 환자의 반응은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 같은 화합물을 투여하고 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간, 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 14일, 28일, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 이상 후에 평가된다.
또 다른 특정 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, 화합물에 대한 SMA 환자의 반응을 평가하는 방법이 제공된다: (a) SMA 환자에게 화합물을 투여하고; (b) 환자로부터 수득되거나 유도된 샘플(예를 들면, 혈액 샘플 또는 조직 샘플)을, 예를 들면, RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 적용가능한 성분과 함께, SMN 프로브(예를 들면, 서열번호 10)와 접촉시키고; (c) SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양, 및 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양을 검출하되, (1)(i) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 증가, 및 (ii) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 감소는 환자가 화합물에 대해 반응성이며 화합물이 유리할 수 있거나 유리하고/하거나 환자에게 치료 가치를 가질 수 있거나 갖는 것을 나타내고; (2)(i) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화, 및 (ii) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화는 환자가 화합물에 대해 반응하지 않으며 화합물이 유리하지 않고/않거나 환자에게 치료 가치를 갖지 않음을 나타낸다. 특정 양태에서, 환자의 반응은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 같은 화합물을 투여하고 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간, 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 14일, 28일, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 이상 후에 평가된다.
특정 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, 화합물에 대한 SMA 환자의 반응을 평가하는 방법이 제공된다: (a) SMA 환자 샘플(예를 들면, 혈액 샘플 또는 조직 샘플) 또는 SMA 환자로부터 유도된 샘플(예를 들면, RNA를 추출하기 위해 처리된 혈액 샘플 또는 조직 샘플)을, 예를 들면, RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR) 또는 PCR(예, qPCR)에 적용가능한 성분과 함께, 하기에 기술되는 정방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 11 또는 13) 및/또는 본원에 기술된 역방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 9 또는 12) 및/또는 SMN 프로브(예를 들면, 서열번호 10)와 접촉시키고[이때, 상기 샘플은 화합물(예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태)이 투여된 SMA 환자로부터의 샘플 또는 상기 SMA 환자로부터 유도된 샘플이다]; (b) SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양, 및 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양을 검출하되, (1)(i) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 증가, 및 (ii) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 감소는 환자가 화합물에 대해 반응성이며 화합물이 유리할 수 있거나 유리하고/하거나 환자에게 치료 가치를 가질 수 있거나 갖는 것을 나타내고; (2)(i) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화, 및 (ii) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화는 환자가 화합물에 대해 반응하지 않으며 화합물이 유리하지 않고/않거나 환자에게 치료 가치를 갖지 않음을 나타낸다. 특정 양태에서, 환자의 반응은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 같은 화합물을 투여하고 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간, 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 14일, 28일, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 이상 후에 평가된다.
또 다른 특정 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, 화합물에 대한 SMA 환자의 반응을 평가하는 방법이 제공된다: (a) SMA 환자에게 화합물을 투여하고; (b) 환자로부터 수득되거나 유도된 샘플(예를 들면, 혈액 샘플 또는 조직 샘플)을, 예를 들면, RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 적용가능한 성분과 함께, 하기에 기술되는 정방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 11 또는 13) 및/또는 본원에 기술된 역방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 9 또는 12) 및/또는 SMN 프로브(예를 들면, 서열번호 10)와 접촉시키고; (c) SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양, 및 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양을 검출하되, (1)(i) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 증가, 및 (ii) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 감소는 SMN1 및/또는 환자가 화합물에 대해 반응성이며 화합물이 유리할 수 있거나 유리하고/하거나 환자에게 치료 가치를 가질 수 있거나 갖는 것을 나타내고; (2)(i) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화, 및 (ii) 화합물의 투여 전 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화는 환자가 화합물에 대해 반응하지 않으며 화합물이 유리하지 않고/않거나 환자에게 치료 가치를 갖지 않음을 나타낸다. 특정 양태에서, 환자의 반응은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 같은 화합물을 투여하고 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간, 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 14일, 28일, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 이상 후에 평가된다.
특정 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, 화합물에 대한 SMA 환자의 반응성을 모니터링하는 방법이 제공된다: (a) SMA 환자 샘플(예를 들면, 혈액 샘플 또는 조직 샘플) 또는 SMA 환자로부터 유도된 샘플(예를 들면, RNA를 추출하기 위해 처리된 혈액 샘플 또는 조직 샘플)을, 예를 들면, RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 적용가능한 성분과 함께, 하기에 기술되는 정방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 1, 7, 11 또는 13) 및/또는 본원에 기술된 역방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 9 또는 12)와 접촉시키고[이때, 상기 샘플은 화합물(예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태)이 투여된 SMA 환자로부터의 샘플 또는 상기 환자로부터 유도된 샘플이다]; (b) SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양을 검출하되, (1) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 증가는 환자가 화합물에 대해 반응성이며 화합물이 유리할 수 있거나 유리하고/하거나 환자에게 치료 가치를 가질 수 있거나 갖는 것을 나타내고; (2) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화는 환자가 화합물에 대해 반응하지 않으며 화합물이 유리하지 않고/않거나 환자에게 치료 가치를 갖지 않음을 나타낸다. 특정 양태에서, 환자의 반응은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 같은 화합물을 투여하고 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 7일, 14일, 28일, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 이상 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 환자가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25개 이상의 용량의 화합물, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 투여받은 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 1 내지 5, 5 내지 10, 10 내지 15, 15 내지 20, 20 내지 30, 30 내지 40, 40 내지 50 또는 50 내지 100 복용량의 화합물, 예컨대 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 투여 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 화합물, 예컨대 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 연속적인 투여 중에 또는 후에 수일, 수주, 수개월 또는 수년의 기간에 걸쳐 모니터링된다.
또 다른 특정 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, 화합물에 대한 SMA 환자의 반응성을 모니터링하는 방법이 제공된다: (a) SMA 환자에게 화합물을 투여하고; (b) 환자로부터 수득되거나 유도된 샘플(예를 들면, 혈액 샘플 또는 조직 샘플)을, 예를 들면, RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 적용가능한 성분과 함께, 하기에 기술되는 정방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 1, 7, 11 또는 13) 및/또는 본원에 기술된 역방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 9 또는 12)와 접촉시키고; (c) SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양을 검출하되, (1) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 증가는 환자가 화합물에 대해 반응성이며 화합물이 유리할 수 있거나 유리하고/하거나 환자에게 치료 가치를 가질 수 있거나 갖는 것을 나타내고; (2) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화는 환자가 화합물에 대해 반응하지 않으며 화합물이 유리하지 않고/않거나 환자에게 치료 가치를 갖지 않음을 나타낸다. 특정 양태에서, 환자의 반응은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 같은 화합물을 투여하고 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 7일, 14일, 28일, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 이상 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 환자가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25개 이상의 용량의 화합물, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 투여받은 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 1 내지 5, 5 내지 10, 10 내지 15, 15 내지 20, 20 내지 30, 30 내지 40, 40 내지 50 또는 50 내지 100개 용량의 화합물, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 투여 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 화합물, 예컨대 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 연속적인 투여 중에 또는 후에 수일, 수주, 수개월 또는 수년의 기간에 걸쳐 모니터링된다.
특정 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, 화합물에 대한 SMA 환자의 반응성을 모니터링하는 방법이 제공된다: (a) SMA 환자 샘플(예를 들면, 혈액 샘플 또는 조직 샘플) 또는 SMA 환자로부터 유도된 샘플(예를 들면, RNA를 추출하기 위해 처리된 혈액 샘플 또는 조직 샘플)을, 예를 들면, RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 적용가능한 성분과 함께, 하기에 기술되는 정방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 1, 7, 11 또는 13) 및/또는 본원에 기술된 역방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 9 또는 12) 및/또는 SMN 프로브(예를 들면, 서열번호 3 또는 10)와 접촉시키고[이때, 상기 샘플은 화합물(예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태)이 투여된 SMA 환자로부터의 샘플 또는 상기 환자로부터 유도된 샘플이다]; (b) SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양을 검출하되, (1) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 증가는 환자가 화합물에 대해 반응성이며 화합물이 유리할 수 있거나 유리하고/하거나 환자에게 치료 가치를 가질 수 있거나 갖는 것을 나타내고; (2) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화는 환자가 화합물에 대해 반응하지 않으며 화합물이 유리하지 않고/않거나 환자에게 치료 가치를 갖지 않음을 나타낸다. 특정 양태에서, 환자의 반응은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 같은 화합물을 투여하고 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 7일, 14일, 28일, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 이상 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 환자가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25개 이상의 용량의 화합물, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 투여받은 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 1 내지 5, 5 내지 10, 10 내지 15, 15 내지 20, 20 내지 30, 30 내지 40, 40 내지 50 또는 50 내지 100개 용량의 화합물, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 투여 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 화합물, 예컨대 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 연속적인 투여 중에 또는 후에 수일, 수주, 수개월 또는 수년의 기간에 걸쳐 모니터링된다.
또 다른 특정 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, 화합물에 대한 SMA 환자의 반응성을 모니터링하는 방법이 제공된다: (a) SMA 환자에게 화합물을 투여하고; (b) 환자로부터 수득되거나 유도된 샘플(예를 들면, 혈액 샘플 또는 조직 샘플)을, 예를 들면, RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 적용가능한 성분과 함께, 하기에 기술되는 정방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 1, 7, 11 또는 13) 및/또는 본원에 기술된 역방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 9 또는 12) 및/또는 SMN 프로브(예를 들면, 서열번호 3 또는 10)와 접촉시키고; (c) SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양을 검출하되, (1) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 증가는 환자가 화합물에 대해 반응성이며 화합물이 유리할 수 있거나 유리하고/하거나 환자에게 치료 가치를 가질 수 있거나 갖는 것을 나타내고; (2) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화는 환자가 화합물에 대해 반응하지 않으며 화합물이 유리하지 않고/않거나 환자에게 치료 가치를 갖지 않음을 나타낸다. 특정 양태에서, 환자의 반응은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 같은 화합물을 투여하고 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 7일, 14일, 28일, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 이상 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 환자가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25개 이상의 용량의 화합물, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 투여받은 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 1 내지 5, 5 내지 10, 10 내지 15, 15 내지 20, 20 내지 30, 30 내지 40, 40 내지 50 또는 50 내지 100개 용량의 화합물, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 투여 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 화합물, 예컨대 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 연속적인 투여 중에 또는 후에 수일, 수주, 수개월 또는 수년의 기간에 걸쳐 모니터링된다.
특정 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, 화합물에 대한 SMA 환자의 반응성을 모니터링하는 방법이 제공된다: (a) SMA 환자 샘플(예를 들면, 혈액 샘플 또는 조직 샘플) 또는 SMA 환자로부터 유도된 샘플(예를 들면, RNA를 추출하기 위해 처리된 혈액 샘플 또는 조직 샘플)을, 예를 들면, RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 적용가능한 성분과 함께, 하기에 기술되는 정방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 8, 11 또는 13) 및/또는 본원에 기술된 역방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 9 또는 12)와 접촉시키고[이때, 상기 샘플은 화합물(예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태)이 투여된 SMA 환자로부터의 샘플 또는 상기 환자로부터 유도된 샘플이다]; (b) SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양을 검출하되, (1) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 감소는 환자가 화합물에 대해 반응성이며 화합물이 유리할 수 있거나 유리하고/하거나 환자에게 치료 가치를 가질 수 있거나 갖는 것을 나타내고; (2) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화는 환자가 화합물에 대해 반응하지 않으며 화합물이 유리하지 않고/않거나 환자에게 치료 가치를 갖지 않음을 나타낸다. 특정 양태에서, 환자의 반응은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 같은 화합물을 투여하고 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 7일, 14일, 28일, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 이상 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 환자가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25개 이상의 용량의 화합물, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 투여받은 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 1 내지 5, 5 내지 10, 10 내지 15, 15 내지 20, 20 내지 30, 30 내지 40, 40 내지 50 또는 50 내지 100개 용량의 화합물, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 투여 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 화합물, 예컨대 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 연속적인 투여 중에 또는 후에 수일, 수주, 수개월 또는 수년의 기간에 걸쳐 모니터링된다.
또 다른 특정 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, 화합물에 대한 SMA 환자의 반응성을 모니터링하는 방법이 제공된다: (a) SMA 환자에게 화합물을 투여하고; (b) 환자로부터 수득되거나 유도된 샘플(예를 들면, 혈액 샘플 또는 조직 샘플)을, 예를 들면, RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 적용가능한 성분과 함께, 하기에 기술되는 정방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 8, 11 또는 13) 및/또는 본원에 기술된 역방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 9 또는 12)와 접촉시키고; (c) SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양을 검출하되, (1) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 감소는 환자가 화합물에 대해 반응성이며 화합물이 유리할 수 있거나 유리하고/하거나 환자에게 치료 가치를 가질 수 있거나 갖는 것을 나타내고; (2) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화는 환자가 화합물에 대해 반응하지 않으며 화합물이 유리하지 않고/않거나 환자에게 치료 가치를 갖지 않음을 나타낸다. 특정 양태에서, 환자의 반응은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 같은 화합물을 투여하고 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 7일, 14일, 28일, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 이상 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 환자가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25개 이상의 용량의 화합물, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 투여받은 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 1 내지 5, 5 내지 10, 10 내지 15, 15 내지 20, 20 내지 30, 30 내지 40, 40 내지 50 또는 50 내지 100개 용량의 화합물, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 투여 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 화합물, 예컨대 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 연속적인 투여 중에 또는 후에 수일, 수주, 수개월 또는 수년의 기간에 걸쳐 모니터링된다.
특정 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, 화합물에 대한 SMA 환자의 반응성을 모니터링하는 방법이 제공된다: (a) SMA 환자 샘플(예를 들면, 혈액 샘플 또는 조직 샘플) 또는 SMA 환자로부터 유도된 샘플(예를 들면, RNA를 추출하기 위해 처리된 혈액 샘플 또는 조직 샘플)을, 예를 들면, RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 적용가능한 성분과 함께, 하기에 기술되는 정방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 8, 11 또는 13) 및/또는 본원에 기술된 역방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 9 또는 12) 및/또는 SMN 프로브(예를 들면, 서열번호 10)와 접촉시키고[이때, 상기 샘플은 화합물(예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태)이 투여된 SMA 환자로부터의 샘플 또는 상기 환자로부터 유도된 샘플이다]; (b) SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양을 검출하되, (1) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 감소는 환자가 화합물에 대해 반응성이며 화합물이 유리할 수 있거나 유리하고/하거나 환자에게 치료 가치를 가질 수 있거나 갖는 것을 나타내고; (2) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화는 환자가 화합물에 대해 반응하지 않으며 화합물이 유리하지 않고/않거나 환자에게 치료 가치를 갖지 않음을 나타낸다. 특정 양태에서, 환자의 반응은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 같은 화합물을 투여하고 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 7일, 14일, 28일, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 이상 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 환자가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25개 이상의 용량의 화합물, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 투여받은 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 1 내지 5, 5 내지 10, 10 내지 15, 15 내지 20, 20 내지 30, 30 내지 40, 40 내지 50 또는 50 내지 100개 용량의 화합물, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 투여 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 화합물, 예컨대 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 연속적인 투여 중에 또는 후에 수일, 수주, 수개월 또는 수년의 기간에 걸쳐 모니터링된다.
또 다른 특정 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, 화합물에 대한 SMA 환자의 반응성을 모니터링하는 방법이 제공된다: (a) SMA 환자에게 화합물을 투여하고; (b) 환자로부터 수득되거나 유도된 샘플(예를 들면, 혈액 샘플 또는 조직 샘플)을, 예를 들면, RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 적용가능한 성분과 함께, 하기에 기술되는 정방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 8, 11 또는 13) 및/또는 본원에 기술된 역방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 9 또는 12) 및/또는 SMN 프로브(예를 들면, 서열번호 10)와 접촉시키고; (c) SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양을 검출하되, (1) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 감소는 환자가 화합물에 대해 반응성이며 화합물이 유리할 수 있거나 유리하고/하거나 환자에게 치료 가치를 가질 수 있거나 갖는 것을 나타내고; (2) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화는 환자가 화합물에 대해 반응하지 않으며 화합물이 유리하지 않고/않거나 환자에게 치료 가치를 갖지 않음을 나타낸다. 특정 양태에서, 환자의 반응은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 같은 화합물을 투여하고 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 7일, 14일, 28일, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 이상 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 환자가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25개 이상의 용량의 화합물, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 투여받은 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 1 내지 5, 5 내지 10, 10 내지 15, 15 내지 20, 20 내지 30, 30 내지 40, 40 내지 50 또는 50 내지 100개 용량의 화합물, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 투여 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 화합물, 예컨대 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 연속적인 투여 중에 또는 후에 수일, 수주, 수개월 또는 수년의 기간에 걸쳐 모니터링된다.
특정 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, 화합물에 대한 SMA 환자의 반응을 모니터링하는 방법이 제공된다: (a) SMA 환자 샘플(예를 들면, 혈액 샘플 또는 조직 샘플) 또는 SMA 환자로부터 유도된 샘플(예를 들면, RNA를 추출하기 위해 처리된 혈액 샘플 또는 조직 샘플)을, 예를 들면, RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 적용가능한 성분과 함께, 하기에 기술되는 정방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 11 또는 13) 및/또는 본원에 기술된 역방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 9 또는 12)와 접촉시키고[이때, 상기 샘플은 화합물(예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태)이 투여된 SMA 환자로부터의 샘플 또는 상기 환자로부터 유도된 샘플이다]; (b) SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양, 및 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양을 검출하되, (1)(i) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 증가, 및 (ii) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 감소는 환자가 화합물에 대해 반응성이며 화합물이 유리할 수 있거나 유리하고/하거나 환자에게 치료 가치를 가질 수 있거나 갖는 것을 나타내고; (2)(i) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화, 및 (ii) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화는 환자가 화합물에 대해 반응하지 않으며 화합물이 유리하지 않고/않거나 환자에게 치료 가치를 갖지 않음을 나타낸다. 특정 양태에서, 환자의 반응은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 같은 화합물을 투여하고 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 7일, 14일, 28일, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 이상 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 환자가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25개 이상의 용량의 화합물, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 투여받은 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 1 내지 5, 5 내지 10, 10 내지 15, 15 내지 20, 20 내지 30, 30 내지 40, 40 내지 50 또는 50 내지 100개 용량의 화합물, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 투여 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 화합물, 예컨대 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 연속적인 투여 중에 또는 후에 수일, 수주, 수개월 또는 수년의 기간에 걸쳐 모니터링된다.
또 다른 특정 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, 화합물에 대한 SMA 환자의 반응을 모니터링하는 방법이 제공된다: (a) SMA 환자에게 화합물을 투여하고; (b) 환자로부터 수득되거나 유도된 샘플(예를 들면, 혈액 샘플 또는 조직 샘플)을, 예를 들면, RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 적용가능한 성분과 함께, 하기에 기술되는 정방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 11 또는 13) 및/또는 본원에 기술된 역방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 9 또는 12)와 접촉시키고; (c) SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양, 및 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양을 검출하되, (1)(i) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 증가, 및 (ii) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 감소는 환자가 화합물에 대해 반응성이며 화합물이 유리할 수 있거나 유리하고/하거나 환자에게 치료 가치를 가질 수 있거나 갖는 것을 나타내고; (2)(i) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화, 및 (ii) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화는 환자가 화합물에 대해 반응하지 않으며 화합물이 유리하지 않고/않거나 환자에게 치료 가치를 갖지 않음을 나타낸다. 특정 양태에서, 환자의 반응은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 같은 화합물을 투여하고 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 7일, 14일, 28일, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 이상 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 환자가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25개 이상의 용량의 화합물, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 투여받은 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 1 내지 5, 5 내지 10, 10 내지 15, 15 내지 20, 20 내지 30, 30 내지 40, 40 내지 50 또는 50 내지 100개 용량의 화합물, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 투여 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 화합물, 예컨대 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 연속적인 투여 중에 또는 후에 수일, 수주, 수개월 또는 수년의 기간에 걸쳐 모니터링된다.
특정 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, 화합물에 대한 SMA 환자의 반응을 모니터링하는 방법이 제공된다: (a) SMA 환자 샘플(예를 들면, 혈액 샘플 또는 조직 샘플) 또는 SMA 환자로부터 유도된 샘플(예를 들면, RNA를 추출하기 위해 처리된 혈액 샘플 또는 조직 샘플)을, 예를 들면, RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 적용가능한 성분과 함께, SMN 프로브(예를 들면, 서열번호 10)와 접촉시키고[이때, 상기 샘플은 화합물(예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태)이 투여된 SMA 환자로부터의 샘플 또는 상기 환자로부터 유도된 샘플이다]; (b) SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양, 및 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양을 검출하되, (1)(i) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 증가, 및 (ii) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 감소는 환자가 화합물에 대해 반응성이며 화합물이 유리할 수 있거나 유리하고/하거나 환자에게 치료 가치를 가질 수 있거나 갖는 것을 나타내고; (2)(i) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화, 및 (ii) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화는 환자가 화합물에 대해 반응하지 않으며 화합물이 유리하지 않고/않거나 환자에게 치료 가치를 갖지 않음을 나타낸다. 특정 양태에서, 환자의 반응은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 같은 화합물을 투여하고 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 7일, 14일, 28일, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 이상 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 환자가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25개 이상의 용량의 화합물, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 투여받은 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 1 내지 5, 5 내지 10, 10 내지 15, 15 내지 20, 20 내지 30, 30 내지 40, 40 내지 50 또는 50 내지 100개 용량의 화합물, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 투여 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 화합물, 예컨대 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 연속적인 투여 중에 또는 후에 수일, 수주, 수개월 또는 수년의 기간에 걸쳐 모니터링된다.
또 다른 특정 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, 화합물에 대한 SMA 환자의 반응을 모니터링하는 방법이 제공된다: (a) SMA 환자에게 화합물을 투여하고; (b) 환자로부터 수득되거나 유도된 샘플(예를 들면, 혈액 샘플 또는 조직 샘플)을, 예를 들면, RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 적용가능한 성분과 함께, SMN 프로브(예를 들면, 서열번호 10)와 접촉시키고; (c) SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양, 및 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양을 검출하되, (1)(i) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 증가, 및 (ii) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 감소는 환자가 화합물에 대해 반응성이며 화합물이 유리할 수 있거나 유리하고/하거나 환자에게 치료 가치를 가질 수 있거나 갖는 것을 나타내고; (2)(i) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화, 및 (ii) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화는 환자가 화합물에 대해 반응하지 않으며 화합물이 유리하지 않고/않거나 환자에게 치료 가치를 갖지 않음을 나타낸다. 특정 양태에서, 환자의 반응은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 같은 화합물을 투여하고 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 7일, 14일, 28일, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 이상 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 환자가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25개 이상의 용량의 화합물, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 투여받은 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 1 내지 5, 5 내지 10, 10 내지 15, 15 내지 20, 20 내지 30, 30 내지 40, 40 내지 50 또는 50 내지 100개 용량의 화합물, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 투여 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 화합물, 예컨대 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 연속적인 투여 중에 또는 후에 수일, 수주, 수개월 또는 수년의 기간에 걸쳐 모니터링된다.
특정 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, 화합물에 대한 SMA 환자의 반응을 모니터링하는 방법이 제공된다: (a) SMA 환자 샘플(예를 들면, 혈액 샘플 또는 조직 샘플) 또는 SMA 환자로부터 유도된 샘플(예를 들면, RNA를 추출하기 위해 처리된 혈액 샘플 또는 조직 샘플)을, 예를 들면, RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 적용가능한 성분과 함께, 하기에 기술되는 정방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 11 또는 13) 및/또는 본원에 기술된 역방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 9 또는 12) 및/또는 SMN 프로브(서열번호 10)와 접촉시키고[이때, 상기 샘플은 화합물(예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태)이 투여된 SMA 환자로부터의 샘플 또는 상기 환자로부터 유도된 샘플이다]; (b) SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양, 및 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양을 검출하되, (1)(i) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 증가, 및 (ii) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 감소는 환자가 화합물에 대해 반응성이며 화합물이 유리할 수 있거나 유리하고/하거나 환자에게 치료 가치를 가질 수 있거나 갖는 것을 나타내고; (2)(i) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화, 및 (ii) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화는 환자가 화합물에 대해 반응하지 않으며 화합물이 유리하지 않고/않거나 환자에게 치료 가치를 갖지 않음을 나타낸다. 특정 양태에서, 환자의 반응은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 같은 화합물을 투여하고 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 7일, 14일, 28일, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 이상 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 환자가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25개 이상의 용량의 화합물, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 투여받은 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 1 내지 5, 5 내지 10, 10 내지 15, 15 내지 20, 20 내지 30, 30 내지 40, 40 내지 50 또는 50 내지 100개 용량의 화합물, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 투여 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 화합물, 예컨대 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 연속적인 투여 중에 또는 후에 수일, 수주, 수개월 또는 수년의 기간에 걸쳐 모니터링된다.
또 다른 특정 양태에서, 본원에는, 다음을 포함하는, 화합물에 대한 SMA 환자의 반응을 모니터링하는 방법이 제공된다: (a) SMA 환자에게 화합물을 투여하고; (b) 환자로부터 수득되거나 유도된 샘플(예를 들면, 혈액 샘플 또는 조직 샘플)을, 예를 들면, RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 적용가능한 성분과 함께, 하기에 기술되는 정방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 11 또는 13) 및/또는 본원에 기술된 역방향 SMN 프라이머(예를 들면, 서열번호 9 또는 12) 및/또는 SMN 프로브(서열번호 10)와 접촉시키고; (c) SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양, 및 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양을 검출하되, (1)(i) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 증가, 및 (ii) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플로부터) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 감소는 환자가 화합물에 대해 반응성이며 화합물이 유리할 수 있거나 유리하고/하거나 환자에게 치료 가치를 가질 수 있거나 갖는 것을 나타내고; (2)(i) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화, 및 (ii) 화합물 또는 일정수의 용량의 화합물의 투여 전에, 또는 일정한 이전의 날짜에 환자로부터의 유사한 샘플(예를 들면, 동일 유형의 조직 샘플) 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양에 비해, 환자 샘플 중 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양의 무변화 또는 실질적인 무변화는 환자가 화합물에 대해 반응하지 않으며 화합물이 유리하지 않고/않거나 환자에게 치료 가치를 갖지 않음을 나타낸다. 특정 양태에서, 환자의 반응은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태와 같은 화합물을 투여하고 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 7일, 14일, 28일, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 이상 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 환자가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25개 이상의 용량의 화합물, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 투여받은 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 1 내지 5, 5 내지 10, 10 내지 15, 15 내지 20, 20 내지 30, 30 내지 40, 40 내지 50 또는 50 내지 100개 용량의 화합물, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 투여 후에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 반응은 화합물, 예컨대 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 연속적인 투여 중에 또는 후에 수일, 수주, 수개월 또는 수년의 기간에 걸쳐 모니터링된다.
특정 양태에서, 환자에서 SMA는 SMN1 유전자 기능의 손실을 야기하는 두 염색체 상에서의 SMN1 유전자에서의 불활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기된다.
키트
한 양태에서, 본원에는 하나 이상의 용기에 본원에 기술된 SMN 프라이머 또는 프로브 및 사용 설명서를 포함하는 약학 또는 분석 키트가 제공된다. 한 양태에서, 약학 또는 분석 키트는 용기에 하나 이상의 SMN 역방향 프라이머(예를 들면, 서열번호 2, 9 및/또는 12) 및/또는 하나 이상의 SMN 정방향 프라이머(서열번호 1, 7, 8, 11 및/또는 13) 및 사용 설명서를 포함한다. 또 다른 양태에서, 약학 또는 분석 키트는 하나의 용기에 SMN 역방향 프라이머(예를 들면, 서열번호 2, 9 또는 12), SMN 정방향 프라이머(서열번호 1, 7, 8, 11 또는 13) 및 사용 설명서를 포함한다.
한 양태에서, 약학 또는 분석 키트는, 별도의 용기들에, 한 용기 중에 하나의 SMN 역방향 프라이머(예를 들면, 서열번호 2, 9 또는 12), 또 다른 용기 중에 또 다른 SMN 정방향 프라이머(예를 들면, 서열번호 1, 7, 8, 11 또는 13), 및 사용 설명서를 포함한다.
특정 양태에서, PCR(예, qPCR), RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR) 또는 회전환 증폭에 필요한 적용가능한 성분들, 예를 들면, 폴리머라제, 데옥시뉴클레오시드 트라이포스페이트 등이 상기 키트에 포함된다. 일부 양태에서, 혼성화에 필요한 성분들이 상기 키트에 포함된다. 상기 프라이머들을 함유하는 약학 또는 분석 키트는, 예를 들면, (i) 치료제(예를 들면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태)가 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는지를 평가하고, (ii) SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양 및 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양을 모니터링하고/하거나, (iii) 치료제(예를 들면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태)에 대한 대상의 반응을 모니터링하기 위해 PCR 및 RT-PCR에 사용될 수 있다. 다른 양태에서, 대상체는 인간 대상체이다. 다른 양태에서, 인간 대상체는 인간 환자이다. 다른 특정 양태에서, 인간 환자는 인간 SMA 환자이다.
특정 양태에서, 약학 또는 분석 키트는, 하나의 용기에 서열번호 1에서 확인된 서열을 갖는 정방향 프라이머, 및 또 다른 용기에 서열번호 2에서 확인된 서열을 갖는 역방향 프라이머를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 프라이머들은, 본원에 기술되거나 각각 본원에 전체로 참고로 인용된 국제특허출원공개 제 2009/151546 호 또는 미국특허공개 제 2011/0086833 호에 기술된 바와 같은, 인간 SMN1 미니유전자 또는 인간 SMN2 미니유전자에 의해 암호화된 뉴클레오티드 서열을 증폭시키기 위해 RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 사용된다. 다른 양태에서, 상기 프라이머들은, 예를 들면, 서던 블롯 또는 노던 블롯과 같은 혼성화 분석에 프로브로 사용된다.
특정 양태에서, 약학 또는 분석 키트는, 하나의 용기에 서열번호 7에서 확인된 뉴클레오티드 서열을 갖는 정방향 프라이머, 및 또 다른 용기에 서열번호 9에서 확인된 뉴클레오티드 서열을 갖는 역방향 프라이머를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 프라이머들은, 내인성 인간 SMN1 및 SMN2 유전자에 의해 암호화된 뉴클레오티드 서열을 증폭시키기 위해 RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 사용된다. 다른 양태에서, 상기 프라이머들은, 예를 들면, 서던 블롯 또는 노던 블롯과 같은 혼성화 분석에 프로브로 사용된다.
또 다른 특정 양태에서, 약학 또는 분석 키트는, 하나의 용기에 서열번호 8에서 확인된 뉴클레오티드 서열을 갖는 정방향 프라이머, 및 또 다른 용기에 서열번호 9에서 확인된 뉴클레오티드 서열을 갖는 역방향 프라이머를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 프라이머들은, 내인성 인간 SMN2 유전자에 의해 암호화된 뉴클레오티드 서열을 증폭시키기 위해 RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 사용된다. 다른 양태에서, 상기 프라이머들은, 예를 들면, 서던 블롯 또는 노던 블롯과 같은 혼성화 분석에 프로브로 사용된다.
특정 양태에서, 약학 또는 분석 키트는, 하나의 용기에 서열번호 7에서 확인된 뉴클레오티드 서열을 갖는 정방향 프라이머, 또 다른 용기에 서열번호 8에서 확인된 뉴클레오티드 서열을 갖는 정방향 프라이머, 및 또 다른 용기에 서열번호 9에서 확인된 뉴클레오티드 서열을 갖는 역방향 프라이머를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 프라이머들은, 내인성 인간 SMN1 및 SMN2 유전자에 의해 암호화된 뉴클레오티드 서열을 증폭시키기 위해 RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 사용된다. 다른 양태에서, 상기 프라이머들은, 예를 들면, 서던 블롯 또는 노던 블롯과 같은 혼성화 분석에 프로브로 사용된다.
특정 양태에서, 약학 또는 분석 키트는, 하나의 용기에 서열번호 11에서 확인된 뉴클레오티드 서열을 갖는 정방향 프라이머, 및 또 다른 용기에 서열번호 12에서 확인된 뉴클레오티드 서열을 갖는 역방향 프라이머를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 프라이머들은, 내인성 인간 SMN1 및 SMN2 유전자에 의해 암호화된 뉴클레오티드 서열을 증폭시키기 위해 RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 사용된다. 다른 양태에서, 상기 프라이머들은, 예를 들면, 서던 블롯 또는 노던 블롯과 같은 혼성화 분석에 프로브로 사용된다.
특정 양태에서, 약학 또는 분석 키트는, 하나의 용기에 서열번호 11에서 확인된 뉴클레오티드 서열을 갖는 정방향 프라이머, 및 또 다른 용기에 서열번호 9에서 확인된 뉴클레오티드 서열을 갖는 역방향 프라이머를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 프라이머들은, 내인성 인간 SMN1 및 SMN2 유전자에 의해 암호화된 뉴클레오티드 서열을 증폭시키기 위해 RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 사용된다. 다른 양태에서, 상기 프라이머들은, 예를 들면, 서던 블롯 또는 노던 블롯과 같은 혼성화 분석에 프로브로 사용된다.
특정 양태에서, 약학 또는 분석 키트는, 하나의 용기에 서열번호 13에서 확인된 뉴클레오티드 서열을 갖는 정방향 프라이머, 및 또 다른 용기에 서열번호 12에서 확인된 뉴클레오티드 서열을 갖는 역방향 프라이머를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 프라이머들은, 내인성 인간 SMN1 및 SMN2 유전자에 의해 암호화된 뉴클레오티드 서열을 증폭시키기 위해 RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 사용된다. 다른 양태에서, 상기 프라이머들은, 예를 들면, 서던 블롯 또는 노던 블롯과 같은 혼성화 분석에 프로브로 사용된다.
특정 양태에서, 약학 또는 분석 키트는, 하나의 용기에 서열번호 13에서 확인된 뉴클레오티드 서열을 갖는 정방향 프라이머, 및 또 다른 용기에 서열번호 9에서 확인된 뉴클레오티드 서열을 갖는 역방향 프라이머를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 프라이머들은, 내인성 인간 SMN1 및 SMN2 유전자에 의해 암호화된 뉴클레오티드 서열을 증폭시키기 위해 RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 사용된다. 다른 양태에서, 상기 프라이머들은, 예를 들면, 서던 블롯 또는 노던 블롯과 같은 혼성화 분석에 프로브로 사용된다.
특정 양태에서, 약학 또는 분석 키트는, 하나의 용기에 서열번호 1에서 확인된 뉴클레오티드 서열을 갖는 정방향 프라이머, 및 또 다른 용기에 서열번호 9에서 확인된 뉴클레오티드 서열을 갖는 역방향 프라이머를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 프라이머들은, 내인성 인간 SMN1 및 SMN2 유전자에 의해 암호화된 뉴클레오티드 서열을 증폭시키기 위해 RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 사용된다. 다른 양태에서, 상기 프라이머들은, 예를 들면, 서던 블롯 또는 노던 블롯과 같은 혼성화 분석에 프로브로 사용된다.
특정 양태에서, 약학 또는 분석 키트는, 하나의 용기에 서열번호 1에서 확인된 뉴클레오티드 서열을 갖는 정방향 프라이머, 및 또 다른 용기에 서열번호 12에서 확인된 뉴클레오티드 서열을 갖는 역방향 프라이머를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 프라이머들은, 내인성 인간 SMN1 및 SMN2 유전자에 의해 암호화된 뉴클레오티드 서열을 증폭시키기 위해 RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR), PCR(예, qPCR) 또는 회전환 증폭에 사용된다. 다른 양태에서, 상기 프라이머들은, 예를 들면, 서던 블롯 또는 노던 블롯과 같은 혼성화 분석에 프로브로 사용된다.
다른 양태에서, 약학 또는 분석 키트는 하나의 용기에 본원에 기술된 SMN 프로브(예를 들면, 서열번호 3 또는 10)를 포함한다. 다른 양태에서, 상기 프로브는, 예를 들면, 서던 블롯 또는 노던 블롯과 같은 혼성화 분석에 사용된다. 특정 양태에서, 프로브는 RT-qPCR 또는 qPCR에 사용된다. 특정 양태에서, PCR(예, qPCR), RT-PCR(예, 종말점 RT-PCR 및/또는 RT-qPCR) 또는 회전환 증폭에 필요한 성분들, 예를 들면, 폴리머라제, 데옥시뉴클레오시드 트라이포스페이트, 프라이머 등이 상기 키트에 포함된다. 일부 양태에서, 혼성화에 필요한 성분들이 상기 키트에 포함된다.
한 양태에서, 약학 또는 분석 키트는, 하나의 용기에 SMN 역방향 프라이머(예를 들면, 서열번호 2, 9 또는 12), 또 다른 용기에 SMN 정방향 프라이머(예를 들면, 서열번호 1, 7, 8, 11 또는 13) 및 또 다른 용기에 SMN 프로브(예를 들면, 서열번호 3 또는 10), 및 사용 설명서를 포함한다. 또 다른 양태에서, 약학 또는 분석 키트는 하나의 용기에 하나 이상의 SMN 역방향 프라이머(예를 들면, 서열번호 2, 9 및/또는 12), 또 다른 용기에 하나 이상의 SMN 정방향 프라이머(서열번호 1, 7, 8, 11 및/또는 13) 및 또 다른 용기에 하나 이상의 SMN 프로브(예를 들면, 서열번호 3 및/또는 10), 및 사용 설명서를 포함한다.
특정 양태에서, PCR, RT-PCR 또는 회전환 증폭에 필요한 성분들, 예를 들면, 폴리머라제, 데옥시뉴클레오시드 트라이포스페이트 등이 상기 키트에 포함된다. 상기 프로브 및/또는 프라이머들을 함유하는 약학 또는 분석 키트는, 예를 들면, (i) 치료제(예를 들면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태)가 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는지를 평가하고, (ii) SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 엑손 7을 포함하는 mRNA의 양 및 SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사되고 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7을 포함하지 않는 mRNA의 양을 모니터링하고/하거나, (iii) 치료제(예를 들면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태)에 대한 대상의 반응을 모니터링하기 위해 PCR 및 RT-PCR에 사용될 수 있다. 다른 양태에서, 대상체는 인간 대상체이다. 다른 양태에서, 인간 대상체는 인간 환자이다. 다른 특정 양태에서, 인간 환자는 인간 SMA 환자이다.
또 다른 양태에서, 본원에는 하나의 용기에 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태, 및 상기 화합물 또는 이의 형태의 사용 설명서를 포함하는 약학 키트가 제공된다. 특정 양태에서, 본원에는 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물, 및 사용 설명서를 포함하는 약학 키트가 제공된다. 또 다른 특정 양태에서, 본원에는 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물, 및 사용 설명서를 포함하는 약학 키트가 제공된다. 한 양태에서, 사용 설명서는 다음 중 하나, 둘 또는 그 이상을 설명한다: 용량, 투여 경로, 투여 횟수 및 대상에 대한 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태의 투여 부작용. 다른 양태에서, 인간 대상체는 인간 환자이다. 다른 특정 양태에서, 인간 환자는 인간 SMA 환자이다.
일반적인 합성 방법
본원에 개시된 바와 같이, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태를 제조하기 위한 일반적인 방법은 공지된 표준 합성 방법을 통해 이용가능하다. 출발 물질의 대부분은 상업적으로 시판하거나, 시판하지 않는 경우, 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 본원에 제공된 합성 도식은 여러 반응 단계를 포함하며, 상기 단계들은 각각 서로 독립적이며 임의의 선행 또는 후속 단계의 존재 또는 부재 하에 수행될 수 있다. 즉, 본원에 제공된 합성 도식들의 개별적 반응 단계들 각각의 수행은 별개로 고려된다.
반응식 A
R2가 선택적으로 치환된 단환 또는 이환 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 고리 시스템인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물을 하기 반응식 A에 기술된 바와 같이 제조한다.
[반응식 A]
Figure 112014100157519-pct00337
화합물 A1(이때, X는 다양한 반응기를 나타내고, 이는 적합한 출발 물질을 화합물 A1과 반응시키거나, 이후 당해 분야의 숙련자에게 공지된 기법을 사용하여 화합물 A3 또는 화합물 A4와 반응시켜 다수의 R1 작용기 치환체를 제공하도록 사용됨)을 염기(예컨대, KOH 등) 및 적합한 용매(예컨대, 에탄올 등)의 존재하에 알데하이드 화합물 A2와 반응시켜, 알돌 축합을 수행하여 화합물 A3을 제공한다. 촉매(예컨대, 요오딘 등) 및 적합한 용매(예컨대, DMSO 등)의 존재하에 화합물 A3을 환화시켜 화합물 A4를 제공한다.
반응식 B
R2가 선택적으로 치환된 이환 헤테로아릴 고리 시스템인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물을 하기 반응식 B에 기술된 바와 같이 제조한다.
[반응식 B]
Figure 112014100157519-pct00338
화합물 B1(이때, X는 상기한 바와 같음)을 적합한 용매(예컨대 PPA 등) 중 선택적으로 치환된 아닐린 화합물 B2(이때, Y는 적합한 반응기, 예컨대 OH, NH2, SH 등임)와 반응시켜 화합물 B3을 제공한다.
반응식 C
R2가 선택적으로 치환된 단환 또는 이환 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리 시스템인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물을 하기 반응식 C에 기술된 바와 같이 제조한다.
[반응식 C]
Figure 112014100157519-pct00339
카복실산 화합물 B1을 적합한 용매(예컨대, DCM 등) 중 커플링제(예컨대, CDI 등)의 존재하에 적합한 아민(예컨대, N,O-다이메틸하이드록실아민 등)과 반응시켜 웨인렙 아미드 화합물 C1을 제공한다. 아미드 화합물 C1을 적합한 용매(예컨대, THF 등) 중 적합한 그리나드 시약(예컨대, 메틸 메틸마그네슘 브로마이드 등)으로 처리하여 화합물 C2를 제공한다. 화합물 C2의 α-메틸 기를 적절한 브롬화제(예컨대, Br2 또는 NBS 등)로 선택적으로 브롬화하여 화합물 C3을 제공할 수 있다. 화합물 C3을 선택적으로 치환된 단환 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리 시스템 화합물 C4(이때, 용어 "Het"는 아미딘-유사 잔기, 예컨대, 비제한적으로, 2-아미노피리딘, 2-아미노피리미딘, 4-아미노피리미딘, 2-아미노피라진, 3-아미노피리다진, 2-아미노티아졸, 4-아미노티아졸 등을 지칭함)와 반응시켜 화합물 C5를 제공한다.
구체적인 합성 실시예
보다 상세히 기술하고 이해를 돕기 위해, 하기의 비제한적인 실시예는 본원에 기술된 화합물의 범위를 더 상세히 예시하기 위해 제공되며, 본 발명의 범위를 특별히 제한하는 것으로 이해되지 않는다. 당해 분야에 숙련된 자의 이해범위 내에서 확인되는, 현재 알려져 있거나 나중에 개발될 수 있는 본원에 기술된 화합물들의 상기 변형들은 본원에 기술되고 하기에 청구된 바와 같은 화합물의 범위 내에 속하는 것으로 간주된다. 이들 실시예는 특정 화합물들의 제조를 예시한다. 당해 분야에 기술을 가진 자라면, 이들 실시예에 기술된 기술들이, 합성 실행시 적절히 작용하고 따라서 이의 바람직한 실행 방식을 구성하는, 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자들에 의해 서술되는 바와 같은 기술들을 대표함을 이해할 것이다. 그러나, 당해 분야에 숙련된 자들은 본 개시내용에 비추어서, 많은 변화들이 개시된 특정 방법에서 이루어질 수 있으며 또한 본 발명의 설명의 진의 및 범위에서 벗어나지 않고 비슷하거나 유사한 결과를 제공할 수 있음을 숙지해야 함을 인지해야 한다.
나타낸 화합물들에 대한 하기 실시예 이외에서, 달리 언급하지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위에 사용된 성분들의 양, 반응 조건, 실험 데이터 등을 나타내는 모든 숫자들은 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해해야 한다. 따라서, 모든 상기 숫자들은 반응에 의해 또는 가변적 실험 조건의 결과로서 수득되는 것으로 생각되는 목적하는 성질들에 따라 달라질 수 있는 근사치를 나타낸다. 그러므로, 실험 재현성의 예상 범위 내에서, 수득된 데이터의 맥락에서 용어 "약"은 평균으로부터 표준 편차에 따라 달라질 수 있는, 제공된 데이터에 대한 범위를 말한다. 또한, 제공된 실험 결과에 있어서, 수득된 데이터는 유의적 수치의 손실 없이 데이터를 일관되게 제공하기 위해 반올림되거나 반내림될 수 있다. 적어도, 특허청구범위의 범주에 등가의 원칙의 적용을 제한하기 위한 시도로서가 아니라, 각각의 수치 파라미터는 당해 분야에 기술을 가진 자에 의해 사용되는 유의적 자릿수의 숫자 및 라운딩 기술에 비추어 이해되어야 한다.
본 설명의 넓은 범위를 나타내는 수치 범위 및 파라미터는 근사치이지만, 하기에 나타낸 실시예에 나타낸 수치들은 가능한 한 정확하게 보고된 것이다. 그러나, 임의의 수치는 본질적으로 그 각각의 시험 측정치에서 발견되는 표준 편차로부터 필수적으로 비롯되는 특정 오차를 포함한다.
화합물 실시예
상기 및 본원 전반에 걸쳐 사용된 하기 약어는 달리 언급이 없는 한 하기 의미를 갖는 것으로 이해해야 한다:
Figure 112014100157519-pct00340
Figure 112014100157519-pct00341
Figure 112014100157519-pct00342

실시예 1
화합물 20의 제조
Figure 112014100157519-pct00343
단계 A: 에탄올(13 mL) 중 1-(5-브로모-2-하이드록시페닐)에탄온(2.15 g, 10 mmol) 및 3,4-다이메톡시벤즈알데하이드(1.83 g, 11 mol)의 혼합물에 KOH(2.24 g, 40 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 1 N HCl을 사용하여 0℃에서 pH 약 5로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과하고 건조하여 (E)-1-(5-브로모-2-하이드록시페닐)-3-(3,4-다이메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온을 수득하였다. MS m/z 363.1, 365.1 [M+H]+. 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 B: 촉매량의 요오딘(103 mg, 0.41 mmol)을 DMSO(10 mL) 중 (E)-1-(5-브로모-2-하이드록시페닐)-3-(3,4-다이메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온(3.74 g, 10.3 mmol)의 잘 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 130℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 가열 동안, 반응 혼합물은 짙은 색으로 변하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 포화 Na2S2O3 용액을 첨가하고 짙은 색이 사라질 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 황색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조하여 6-브로모-2-(3,4-다이메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온(2.8g, 75.3%)을 수득하였다. MS m/z 361.1, 363.1 [M+H]+.
단계 C: 톨루엔(1 mL) 중 6-브로모-2-(3,4-다이메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온(72.2 mg, 0.2 mmol), 1-Boc-피페라진(44.7 mg, 0.24 mmol), Pd(dba)2(5.75 mg, 0.01 mmol), Sphos(10.3 mg, 0.025 mmol) 및 Cs2CO3(91.2 mg, 0.28 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 대부분의 톨루엔을 진공증발에 의해 제거한 후, 에터를 상기 혼합물에 첨가하였고 침전물이 형성되었다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조하였다. 이어서, 조질 생성물을 CH2Cl2 중 0 내지 25%의 MeOH를 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-(2-(3,4-다이메톡시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-6-일)피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다. MS m/z 467.3 [M+H]+.
단계 D: CH2Cl2/TFA(0.5 mL/0.5 mL) 중 3급-부틸 4-(2-(3,4-다이메톡시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-6-일)피페라진-1-카복실레이트의 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 대부분의 TFA 및 CH2Cl2를 진공증발에 의해 제거한 후, 빙냉 포화 NaHCO3 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 농축하여 표제 화합물(48.4 mg, 2 단계에 대하여 52%)을 수득하였다. 융점: 177 내지 179℃; MS m/z 367.1 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 7.67-7.70(2H, m), 7.59(1H, d, J = 2.1 Hz), 7.54(1H, dd, J = 3.2 Hz, 9.5 Hz), 7.30(1H, d, J = 3.0 Hz), 7.13(1H, d, J = 8.8 Hz), 6.99(1H, s), 3.89(3H, s), 3.85(3H, s), 3.11-3.13(4H, m), 2.85-2.87(4H, m).
하기 표 1에 제시된 바와 같이, 본원에 개시된 추가적인 화합물을 적절한 출발 물질, 시약 및 반응 조건을 치환함으로써 실시예 1에 따라 제조할 수 있다.
실시예 2
화합물 8의 제조
Figure 112014100157519-pct00344
단계 A: 실시예 1, 단계 A에 기재된 바와 같이, 에탄올(7.4 mL) 중 1-(5-브로모-2-하이드록시페닐)에탄온(1.23 g, 5.7 mmol), 이미다조[1,2-a]피리딘-2-카바알데하이드(836.4 mg, 5.7 mol) 및 KOH(1.28 g, 22.9 mmol)를 반응시켜 (E)-1-(5-브로모-2-하이드록시페닐)-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온(2.0 g, 100%)을 수득하였다. MS m/z 343.1, 345.1 [M+H]+.
단계 B: 실시예 1, 단계 B에 기재된 바와 같이, DMSO(10 mL) 중 (E)-1-(5-브로모-2-하이드록시페닐)-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온(2.0 g, 5.72 mmol) 및 요오딘(58.1 mg, 0.23 mmol)을 100℃에서 밤새 가열한 후 반응시켜 6-브로모-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4H-크로멘-4-온(1.7 g, 87%)을 수득하였다. MS m/z 341.1, 343.1 [M+H]+.
단계 C: 실시예 1, 단계 C에 기재된 바와 같이, 톨루엔(1 mL) 중 6-브로모-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4H-크로멘-4-온(68.2 mg, 0.2 mmol), 1-Boc-피페라진(44.7 mg, 0.24 mmol), Pd(dba)2(5.75 mg, 0.01 mmol), Sphos(10.3 mg, 0.025 mmol) 및 Cs2CO3(91.2 mg, 0.28 mmol)으로 3급-부틸 4-(2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-옥소-4H-크로멘-6-일)피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다. MS m/z 446.4 [M+H]+.
단계 D: 실시예 1, 단계 D에 기재된 바와 같이, 3급-부틸 4-(2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-옥소-4H-크로멘-6-일)피페라진-1-카복실레이트 및 CH2Cl2/TFA(0.5 mL/0.5 mL)로 표제 화합물(17.2 mg, 2 단계에 대하여 25%)을 수득하였다. 융점: 207 내지 211℃; MS m/z 347.2 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 8.56(1H, S), 8.51(1H, d, J = 6.9 Hz), 7.61-7.64(2H, m), 7.57(1H, dd, J = 3.2 Hz, 9.2 Hz), 7.51(1H, d, J = 3.2 Hz), 7.41-7.44(1H, m), 7.05(1H, s), 7.01(1H, t, J = 6.9 Hz), 3.26-3.28(4H, m), 3.04-3.06(4H, m).
하기 표 1에 제시된 바와 같이, 본원에 개시된 추가적인 화합물을 적절한 출발 물질, 시약 및 반응 조건을 치환함으로써 실시예 2에 따라 제조할 수 있다.
실시예 3
화합물 76의 제조
Figure 112014100157519-pct00345
단계 A: 실시예 1, 단계 A에 기재된 바와 같이, 에탄올(1.3 mL) 중 1-(5-브로모-2-하이드록시페닐)에탄온(215.1 mg, 1 mmol), 4-메틸티아졸-2-카바알데하이드(139.9 mg, 1.1 mmol) 및 KOH(228 mg, 4 mmol)를 반응시켜 (E)-1-(5-브로모-2-하이드록시페닐)-3-(4-메틸티아졸-2-일)프로프-2-엔-1-온(86.7 mg, 27%)을 수득하였다. MS m/z 324.0, 326.0 [M+H]+.
단계 B: 실시예 1, 단계 B에 기재된 바와 같이, (E)-1-(5-브로모-2-하이드록시페닐)-3-(4-메틸티아졸-2-일)프로프-2-엔-1-온(86.7 mg, 0.27 mmol) 및 요오딘(2.74 mg, 0.011 mmol)을 100℃에서 3 시간 동안 DMSO(1 mL)에서 가열하여 6-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일)-4H-크로멘-4-온(30 mg, 34.6%)을 수득하였다. MS m/z 322.0, 324.0 [M+H]+.
단계 C: 실시예 1, 단계 C에 기재된 바와 같이, 톨루엔(1 mL) 중 6-브로모-2-(4-메틸티아졸-2-일)-4H-크로멘-4-온(24.5 mg, 0.08 mmol), 1-Boc-피페라진(17 mg, 0.09 mmol), Pd(dba)2(2,2 mg, 0.004 mmol), Sphos(3.9 mg, 0.01 mmol) 및 Cs2CO3(34.6 mg, 0.11 mmol)으로 3급-부틸 4-(2-(4-메틸티아졸-2-일)-4-옥소-4H-크로멘-6-일)피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다.
단계 D: 실시예 1, 단계 D에 기재된 바와 같이, 3급-부틸 4-(2-(4-메틸티아졸-2-일)-4-옥소-4H-크로멘-6-일)피페라진-1-카복실레이트 및 CH2Cl2/TFA(0.5 mL/0.5 mL)로 표제 화합물(12 mg, 2 단계에 대하여 49.6%)을 수득하였다. 융점: 179 내지 182℃; MS m/z 328.1 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.76(1H, s), 7.65(1H, d, J = 9.3 Hz), 7.56(1H , dd, J = 3.1 Hz, 9.3 Hz), 7.31(1H, d, J = 3.1 Hz), 6.90(1H, s), 3.13-3.15(4H, m), 2.85-2.87(4H, m), 2.50(3H, s).
실시예 4
화합물 32의 제조
Figure 112014100157519-pct00346
단계 A: PPA(약 1 mL)를 6-브로모크로몬-2-카복실산(269 mg, 1 mmol) 및 2-아미노티오페놀(150.2 mg, 1.2 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 77℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 ㅇ여여과하고 건조하였다. 이어서, 조질 생성물을 CH2Cl2 중 0 내지 6% EtOAc를 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 2-(벤조[d]티아졸-2-일)-6-브로모-4H-크로멘-4-온(79 mg, 22 %)을 수득하였다. MS m/z 358.0, 360.0 [M+H]+.
단계 B: 실시예 1, 단계 C에 기재된 바와 같이, 톨루엔(1 mL) 중 2-(벤조[d]티아졸-2-일)-6-브로모-4H-크로멘-4-온(71.6 mg, 0.2 mmol), 1-Boc-피페라진(44.7 mg, 0.24 mmol), Pd(dba)2(5.75 mg, 0.01 mmol), Sphos(10.3 mg, 0.025 mmol) 및 Cs2CO3(91.2 mg, 0.28 mmol)으로 3급-부틸 4-(2-(벤조[d]티아졸-2-일)-4-옥소-4H-크로멘-6-일)피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다. MS m/z 464.3 [M+H]+.
단계 C: 실시예 1, 단계 D에 기재된 바와 같이, 3급-부틸 4-(2-(벤조[d]티아졸-2-일)-4-옥소-4H-크로멘-6-일)피페라진-1-카복실레이트 및 CH2Cl2/TFA(0.5 mL/0.5 mL)로 표제 화합물(59.1 mg, 2 단계에 대하여 81%)을 수득하였다. 융점: 250 내지 254℃; MS m/z 364.2 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.31(1H, d, J = 7.9 Hz), 8.22(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.72(1H, d, J = 9.2 Hz), 7.67(1H, t, J = 7.7 Hz), 7.60-7.63(2H, m), 7.33(1H, d, J = 2.9 Hz), 7.14(1H, s), 3.15-3.17(4H, m), 2.85-2.87(4H, m).
하기 표 1에 제시된 바와 같이, 본원에 개시된 추가적인 화합물을 적절한 출발 물질, 시약 및 반응 조건을 치환함으로써 실시예 4에 따라 제조할 수 있다.
실시예 5
화합물 28의 제조
Figure 112014100157519-pct00347
단계 A: CH2Cl2(10 mL) 중 6-브로모크로몬-2-카복실산(2.69 g, 10 mmol)의 용액에 1,1-카보닐다이이미다졸(1.95 g, 12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, N,O-다이메틸하이드록실아민 HCl 염(1.46 g, 15 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. CH2Cl2를 제거한 후, 혼합물에 에터를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고 물로 완전히 세척하여 6-브로모-N-메톡시-N-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카복스아미드(2.3 g, 73.7 %)를 수득하였다. MS m/z 312.1, 314.1 [M+H]+.
단계 B: THF(10 mL) 중 6-브로모-N-메톡시-N-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카복스아미드(3.58 g, 11.5 mmol)의 용액에 0℃에서 메틸마그네슘 브로마이드(다이에틸 에터 중 3 M, 4.6 mL, 13.8 mmol)를 적가하였다. 0℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔사를 헥산 중 14 내지 63% CH2Cl2를 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 2-아세틸-6-브로모-4H-크로멘-4-온(1.1 g, 36%)을 수득하였다. MS m/z 267.1, 269.1 [M+H]+.
단계 C: CHCl3(2 mL) 중 2-아세틸-6-브로모-4H-크로멘-4-온(542 mg, 2.03 mmol)의 용액에 Br2(324.4 mg, 2.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. CH2Cl2 및 과량의 Br2를 제거한 후, 혼합물에 에터를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고 건조하여 6-브로모-2-(2-브로모아세틸)-4H-크로멘-4-온을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 D: EtOH(2 mL) 중 6-브로모-2-(2-브로모아세틸)-4H-크로멘-4-온(단계 C로부터의 조질 생성물, 415.2 mg, 1.2 mmol)의 용액에 2-아미노-4-메틸피리딘(259 mg, 2.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류하였다. EtOH를 감압하에 제거한 후, 혼합물에 에터를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 포화 NaHCO3 용액 및 물로 세척하고, 건조하였다. 잔사를 CH2Cl2 중 0 내지 33% EtOAc를 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4H-크로멘-4-온(216.6 mg, 50.8%)을 수득하였다. MS m/z 355.0, 357.0 [M+H]+.
단계 E: 실시예 1, 단계 C에 기재된 바와 같이, 톨루엔(1 mL) 중 6-브로모-2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4H-크로멘-4-온(56.6 mg, 0.16 mmol), 1-Boc-피페라진(44.7 mg, 0.24 mmol), Pd(dba)2(5.75 mg, 0.01 mmol), Sphos(10.3 mg, 0.025 mmol) 및 Cs2CO3(91.2 mg, 0.28 mmol)으로 3급-부틸 4-(2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-옥소-4H-크로멘-6-일)피페라진-1-카복실레이트(56.4 mg, 77%)를 수득하였다. MS m/z 461.3 [M+H]+.
단계 F: 실시예 1, 단계 D에 기재된 바와 같이, 3급-부틸 4-(2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4-옥소-4H-크로멘-6-일)피페라진-1-카복실레이트(56.4 mg, 0.12 mmol) 및 CH2Cl2/TFA(0.5 mL/0.5 mL)로 표제 화합물(43 mg, 97%)을 수득하였다. 융점: 228 내지 232℃; MS m/z 361.2 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.59(1H, s), 8.51(1H, d, J = 7.1 Hz), 7.59(1H, d, J = 9.2 Hz), 7.54(1H, dd, J = 3.0 Hz, 9.2 Hz), 7.44(1H, s), 7.32(1H, d, J = 2.9 Hz), 6.87(1H, d, J = 1.5 Hz, 7.0 Hz), 6.85(1H, s), 3.12-3.14(4H, m), 2.86-2.88(4H, m), 2.38(3H, s).
하기 표 1에 제시된 바와 같이, 본원에 개시된 추가적인 화합물을 적절한 출발 물질, 시약 및 반응 조건을 치환함으로써 실시예 5에 따라 제조할 수 있다.
실시예 6
화합물 72의 제조
Figure 112014100157519-pct00348
단계 A: 실시예 5, 단계 A에 기재된 바와 같이, CH2Cl2(10 mL) 중 6-브로모크로몬-2-카복실산(2.69 g, 10 mmol), 1,1-카보다이이미다졸(1.95 g, 12 mmol) 및 N, O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.46 g, 15 mmol)로 6-브로모-N-메톡시-N-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카복스아미드(2.3 g, 73.7%)를 수득하였다. MS m/z 312.1, 314.1 [M+H]+.
단계 B: 실시예 5, 단계 B에 기재된 바와 같이, THF(10 mL) 중 6-브로모-N-메톡시-N-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카복스아미드(3.58 g, 11.5 mmol) 및 메틸마그네슘 브로마이드(다이에틸 에터 중 3 M, 4.6 mL, 13.8 mmol)로 2-아세틸-6-브로모-4H-크로멘-4-온(1.1g, 36%)을 수득하였다. MS m/z 267.1, 269.1 [M+H]+.
단계 C: 실시예 5, 단계 C에 기재된 바와 같이, CHCl3(2 mL) 중 2-아세틸-6-브로모-4H-크로멘-4-온(542 mg, 2.03 mmol) 및 Br2(324.4 mg, 2.03 mmol)로 6-브로모-2-(2-브로모아세틸)-4H-크로멘-4-온을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 D: 실시예 5, 단계 D에 기재된 바와 같이, EtOH(2 mL) 중 6-브로모-2-(2-브로모아세틸)-4H-크로멘-4-온(조질 생성물, 468.2 mg, 1.35 mmol) 및 2-아미노-5-메틸피라진(147.6 mg, 1.35 mmol)으로 6-브로모-2-(6-메틸이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-4H-크로멘-4-온(76 mg, 16%)을 수득하였다. MS m/z 356.0, 358.0 [M+H]+.
단계 E: 실시예 1, 단계 C에 기재된 바와 같이, 톨루엔(1 mL) 중 6-브로모-2-(6-메틸이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-4H-크로멘-4-온(35.6 mg, 0.1 mmol), 1-Boc-피페라진(22.3 mg, 0.12 mmol), Pd(dba)2(3 mg, 0.005 mmol), Sphos(5.2 mg, 0.013 mmol) 및 Cs2CO3(45.6 mg, 0.14 mmol)으로 3급-부틸 4-(2-(6-메틸이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-4-옥소-4H-크로멘-6-일)피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다.
단계 F: 실시예 1, 단계 D에 기재된 바와 같이, 3급-부틸 4-(2-(6-메틸이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-4-옥소-4H-크로멘-6-일)피페라진-1-카복실레이트 및 CH2Cl2/TFA(0.5 mL/0.5 mL)로 표제 화합물(6.5 mg, 2 단계에 대하여 18%)을 수득하였다. MS m/z 362.2 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.12(1H, s), 8.73(1H, s), 8.49(1H, s), 7.64(1H, d, J = 9.1 Hz), 7.57(1H, dd, J = 3.1 Hz, 9.3 Hz), 7.34(1H, d, J = 3.2 Hz), 6.95(1H, s), 3.17-3.19(4H, m), 2.91-2.93(4H, m), 2.46(3H, s).
하기 표 1에 제시된 바와 같이, 본원에 개시된 추가적인 화합물을 적절한 출발 물질, 시약 및 반응 조건을 치환함으로써 실시예 6에 따라 제조할 수 있다.
하기 표 1은 적절한 출발 물질, 시약 및 반응 조건을 대체함으로써 기재된 실시예의 절차에 따라 제조되고 단리될 수 있는 유리 염기 형태를 갖는 화학식 I의 화합물을 제공한다. 화학식 I의 화합물의 유리 염기 형태로부터의 임의의 염, 동위이성질체, 입체 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 호변 이성질체의 제조가 또한 고려되며 본원에 기술된 범위 내에 추가로 포함된다. 화합물의 유리 염기 형태가 염 형태로부터 단리되지 않은 경우, 당해 분야 통상의 숙련자는 상기 화합물의 유리 염기 형태를 제조 및 분리하는 데 필요한 반응을 수행할 것으로 예상할 수 있다.
실시예 번호에서 *는 화합물에 상응하는 실시예가 상기 제공됨을 나타내고, 용어 "M.P."는 "융점(℃)"을 나타내고, 용어 "MS"는 "질량 분석기 피크 m/z [M+H]+, [M+2+H]+, [M-H]- 또는 [M+2-H]-"를 나타내고, 용어 "D"는 "분해"를 나타내고, 용어 "DR"은 "분해 범위"를 나타내고, 용어 "S"는 "연화"를 나타내고, 용어 "ND"는 값이 "측정되지 않음"을 나타내고, 용어 "NI"는 화합물이 "단리되지 않음"을 나타낸다.
Figure 112018024974201-pct00427
Figure 112018024974201-pct00349
Figure 112014100157519-pct00350
Figure 112014100157519-pct00351
또는 이들의 염, 동위 이성질체, 입체 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 호변 이성질체.
생물학적 실시예
보다 상세히 기술하고 본 설명의 이해를 돕기 위해, 하기의 비제한적인 생물학적 실시예는 설명의 범위를 더 상세히 예시하기 위해 제공되며, 그 범위를 특별히 제한하는 것으로 이해되지 않는다. 당해 분야에 숙련된 자의 이해범위 내에서 확인되는, 현재 알려져 있거나 나중에 개발될 수 있는 본 발명의 설명의 상기 변형들은 본 설명 및 하기에 청구된 바와 같은 범위 내에 속하는 것으로 간주된다. 이들 실시예는 본원에 기술된 특정 화합물들의 시험관내 및/또는 생체내 검사를 예시하고, SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시킴으로써 SMA의 치료에 대한 화합물의 유용성을 입증한다. 화학식 I의 화합물은 SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키고 SMN2 유전자로부터 생성된 Smn 단백질의 수준을 증가시키므로, 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 SMA를 치료하는데 사용될 수 있다.
실시예 1: SMN2 미니유전자 구조물: 미니유전자 구조물의 제조
엑손 6의 5' 말단(ATAATTCCCCC)(서열번호 14)으로부터 개시하여 엑손 8의 핵산 잔사 23(CAGCAC)(서열번호 15)으로 종결되는 SMN2의 영역에 상응하는 DNA를 하기 프라이머를 사용하여 PCR로 증폭시켰다:
정방향 프라이머: 5'-CGCGGATCCATAATTCCCCCACCACCTC-3'(서열번호 16)
역방향 프라이머: 5'-CGCGGATCCGTGCTGCTCTATGCCAGCA-3'(서열번호 17)
엑손 6의 5' 말단(GGATCC)(서열번호 18) 및 엑손 8의 23 번째 뉴클레오티드 후의 3' 말단 둘 다에 BamHI 제한 엔도뉴클레아제 인식 부위를 부가하도록 각각의 프라이머의 5' 말단을 고안하였다. BamHI 제한 엔도뉴클레아제 인식 부위를 사용하여, PCR 단편을 미국특허 제 2005/0048549 호에 개시된 바와 같이 변형된 원본 pcDNA 3.1/하이그로(Hygro) 벡터의 유도체로 클로닝하였다.
HindIII 부위 및 BamHI 제한 부위를 사용하여 다음을 포함하는 새로운 UTR을 변형된 벡터에 부가하였다:
5'DEG UTR: 5'-TAGCTTCTTACCCGTACTCCACCGTTGGCAGCACGATCGCACGTCCCACGTGAACCATTGGTAAACCCTG-3'(서열번호 19)를 BamHI 제한 부위 상류의 개시 코돈과 함께 변형된 pcDNA3.1/하이그로 벡터로 클로닝시키고;
3'DEG UTR: 5'-ATCGAAAGTACAGGACTAGCCTTCCTAGCAACCGCGGGCTGGGAGTCTGAGACATCACTCAAGATATATGCTCGGTAACGTATGCTCTAGCCATCTAACTATTCCCTATGTCTTATAGGG-3'(서열번호 20)를 NotI 제한 부위의 바로 하류의 정지 코돈과 함께 XhoI 제한 엔도뉴클레아제 인식 부위 및 NotI 제한 엔도뉴클레아제 인식 부위를 사용하여 변형된 pcDNA3.1/하이그로 벡터로 클로닝시켰다. 또한 개시 코돈이 결여된 반딧불이 루시퍼라제 유전자를 BamHI 및 NotI 제한 부위를 사용하여 벡터로 클로닝시켰다.
수득된 미니유전자는 5'에서 3' 순서로 다음을 포함한다: 5'-DEG UTR, 개시 코돈, BamHI 제한 부위를 형성하는 6개의 추가 뉴클레오티드, 엑손 6의 핵산 잔기, SMN2의 인트론 6의 핵산 잔기, SMN2의 엑손 7의 핵산 잔기, SMN2의 인트론 7의 핵산 잔기, 및 SMN2의 엑손 8의 처음 23개 핵산 잔기, BamHI 제한 부위를 형성하는 추가의 6개 뉴클레오티드 및 개시 코돈이 결여된 반딧불이 루시퍼라제 유전자.
단일 아데닌 잔기를 부위-지향 돌연변이유발에 의해 SMN2의 엑손 7의 뉴클레오티드 48 다음에 삽입하였다. 상기 미니유전자 구조물은 SMN2-A로 지칭된다.
엑손 6에서 8까지 및 중간의 인트론을 함유하는 미니유전자로부터 유도된 SMN2 전사체들은 이의 내인성 프리-mRNA의 스플라이싱을 재현한다(문헌[Lorson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 96(11), 6307(1999)]). 엑손 6에서 8까지 및 중간의 인트론에 이어 루시퍼라제 리포터 유전자를 함유하는 SMN2-선택적 스플라이싱 리포터 구조물을 제작하였다. 상기 구조물의 핵심적인 특징은 루시퍼라제 유전자에서 개시 코돈의 결여, 엑손 7의 핵산 48 다음에 뉴클레오티드의 삽입에 의한 엑손 7의 종료 코돈(SMN 단백질을 암호화하는 개방 판독 프레임 중)의 불활성화 및 엑손 6의 바로 상류에 개시 코돈(ATG)의 부가이다. 단일 아데닌(SMN2-A)을 엑손 7의 핵산 48 다음에 삽입하였다.
엑손 7이 mRNA에 존재하는 경우 루시퍼라제 리포터가 엑손 6의 바로 상류에 ATG 개시 코돈과 함께 프레임 내에 존재하고 SMN2의 엑손 7이 프리-mRNA의 스플라이싱 동안 제거되는 경우 엑손 6의 바로 상류에 ATG 개시 코돈과 함께 루시퍼라제 리포터가 프레임 밖에 존재하도록 SMN2 미니유전자를 설계하였다. 또한, 엑손 7의 부재 시에, 엑손 6의 바로 상류에 ATG 개시 코돈으로부터 시작하는 개방 판독 프레임은 SMN의 엑손 8의 단편 중에 정지 코돈을 함유한다. 따라서, SMN2 유전자로부터 전사되는 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증가시키는 화합물의 존재 하에서, 엑손 7을 함유하는 더 많은 전사체 및 더 많은 기능성 리포터가 생성된다. 상기 설명을 도식적으로 나타낸 것을 도 1에서 확인할 수 있다.
SMN2-A 구조물로부터의 미니유전자의 DNA 서열인 서열번호 21을 도 2a에 나타내었다. 미니유전자 SMN2-A 서브서열의 그림을 도 2b에 나타내었다.
실시예 2
배양된 세포에서 SMN2 미니유전자 mRNA 스플라이싱 RT-qPCR 분석
역전사-정량적 PCR-기반(RT-qPCR) 분석을 이용하여 상기 미니유전자로 안정하게 형질감염되고 시험 화합물로 처리된 HEK293H 세포주에서 SMN2 엑손 7을 함유하는 전장 SMN2 미니유전자 mRNA의 수준을 정량화하였다.
재료
Figure 112018024974201-pct00428
프로토콜. 전술한 SMN2-A 미니유전자 구조물로 안정하게 형질감염된 HEK298H 세포(10,000 세포/웰)를, 96-웰 평편-바닥 플레이트 중의 200 μL의 세포 배양 배지(DMEM 플러스 10% FBS, 200 μg/mL 하이그로마이신 함유)에 접종하고, 세포의 적절한 분산을 보장하기 위해 플레이트를 즉시 스월링(swirling)시켜 세포들의 고른 단층을 형성시켰다. 세포를 4 내지 6시간 이상 동안 부착시켰다. 시험 화합물을 100% DMSO에 3.16배로 연속 희석시켜 7-포인트 농도 곡선을 작성하였다. 시험 화합물 용액(1 μL, 200x, DMSO 중)을 각각의 세포-함유 웰에 가하고, 플레이트를 세포 배양기(37℃, 5% CO2, 100% 상대 습도)에서 24시간 동안 배양하였다. 각각의 시험 화합물 농도에 대해 2개의 복제물을 제조하였다. 이어서, 세포를 세포-대-Ct(세포-대-Ct) 용해 완충액에서 용해시키고, 용해물을 -80℃에서 저장하였다.
전장 SMN2-A 미니유전자 및 GAPDH mRNA를 표 3에 나타낸 하기의 프라이머 및 프로브를 사용하여 정량화하였다. 프라이머 SMN 정방향 A(서열번호 1)는 엑손 7(뉴클레오티드 22에서 뉴클레오티드 40) 중의 한 뉴클레오티드 서열에 혼성화되고, 프라이머 SMN 역방향 A(서열번호 2)는 반딧불이 루스퍼라제의 암호화 서열중 한 뉴클레오티드 서열에 혼성화되고, SMN 프로브 A(서열번호 3)는 엑손 7(뉴클레오티드 50에서 뉴클레오티드 54) 및 엑손 8(뉴클레오티드 1에서 뉴클레오티드 21) 중의 한 뉴클레오티드 서열에 혼성화된다. 상기 3개 올리고뉴클레오티드의 조합은 SMN1 또는 SMN2 미니유전자만을 검출하며(RT-qPCR), 내인성 SMN1 또는 SMN2 유전자는 검출하지 못할 것이다.
프라이머 / 프로브 서열 공급처
SMN 정방향 프라이머 A 서열번호 1: GAAGGAAGGTGCTCACATT PTC1
SMN 역방향 프라이머 A 서열번호 2: TCTTTATGTTTTTGGCGTCTTC PTC1
SMN 정방향 프로브 A 서열번호 3: 6FAM-AAGGAGAAATGCTGGCATAGAGCAGC-TAMRA PTC1
hGAPDH 정방향 프로브 서열번호 4: VIC-CGCCTGGTCACCAGGGCTGCT-TAMRA LTI2
hGAPDH 정방향 프라이머 서열번호 5: CAACGGATTTGGTCGTATTGG LTI2
hGAPDH 역방향 프라이머 서열번호 6: TGATGGCAACAATATCCACTTTACC LTI2
1피티씨 테라퓨틱스, 인크.에 의해 고안된 프라이머 및 프로브;
2라이프 테크놀로지스 인코포레이티드(전 인비트로겐)에서 시판중.
SMN 정방향 및 역방향 프라이머는 0.4 μM의 최종 농도로 사용되었다. SMN 프로브는 0.15 μM의 최종 농도로 사용되었다. GAPDH 프라이머는 0.2 μM의 최종 농도로 사용되고 프로브는 0.15 μM의 최종 농도로 사용되었다.
7.5 μL의 2x RT-PCR 완충액, 0.4 μL의 25x RT-PCR 효소 혼합물, 0.75 μL의 20x GAPDH 프라이머-프로브 혼합물, 4.0075 μL의 물, 2 μL의 10배 희석된 세포 용해물, 0.06 μL의 100 μM SMN 정방향 프라이머, 0.06 μL의 100 μM SMN 역방향 프라이머, 및 0.225 μL의 100 μM SMN 프로브를 혼합하여 SMN2-미니유전자 GAPDH 혼합물(15 μL의 총 부피)을 제조하였다.
PCR은 지시된 시간 동안 하기의 온도에서 수행하였다: 단계 1: 48℃(15분); 단계 2: 95℃(10분); 단계 3: 95℃(15초); 단계 4: 60℃(1분); 이어서, 단계 3 및 4를 총 40 주기 동안 반복.
각각의 반응 혼합물은 SMN2-A 미니유전자 및 GAPDH 프라이머/프로브 세트(멀티플렉스 설계)를 둘 다 포함하여, 두 전사체들의 수준의 동시 측정을 가능케 하였다.
2개의 SMN 스플라이싱된 생성물이 SMN2 미니유전자로부터 생성되었다. SMN2 전장 mRNA에 상응하는, 엑손 7을 함유하는 첫번째 스플라이싱 생성물은 본원에서 용어 "SMN2 미니유전자 FL"로 지칭하였다. 엑손 7이 결여된 두번째 스플라이싱 생성물은 본원에서 용어 "SMN2 미니유전자 Δ7"로 지칭하였다.
비히클 대조군으로 처리된 세포에 비해 SMN2 미니유전자 FL mRNA의 증가가 변형 ΔΔCt 방법(문헌[Livak and Schmittgen, Methods, 25:402-408(2001)]에 기술된 바와 같은)을 이용하여 실시간 PCR로부터 측정되었다. 증폭 효능 E는 SMN2 미니유전자 FL 및 GAPDH에 대한 증폭 곡선의 기울기로부터 개별적으로 산출하였다. 이어서, SMN2 미니유전자 FL 및 GAPDH mRNA의 존재비(abundance)를(1 + E)- Ct로부터 산출하였으며, 여기서 Ct는 각 앰플리콘(amplicon)에 대한 임계치이다. SMN2 미니유전자 FL의 존재비를 GAPDH 존재비에 대해 정규화하였다. 이어서, 시험 화합물-처리된 샘플로부터의 정규화된 SMN2 미니유전자 FL 존재비를 비히클-처리된 세포로부터의 정규화된 SMN2 미니유전자 FL 존재비로 나누어서 비히클 대조군에 대한 SMN2 FL mRNA의 수준을 측정하였다.
결과. 도 3에서 보이듯이, 화합물 17(도 3a) 및 화합물 38(도 3b)로 처리된 세포는 낮은 농도에서 SMN2 미니유전자 FL mRNA를 증가시켰다. 2개의 시험 화합물은 미처리 세포에 비해 엑손 7 혼입을 완전히 회복시켰다.
본원에 개시된 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태에 대해, 표 4는 생물학적 실시예 2의 절차에 따라 각각의 시험 화합물에 대해 작성된 7-포인트 농도 데이터로부터 수득된 SMN2 전장 mRNA의 생성을 위한 EC1 .5x를 나타낸 것이다. 용어 "전장 SMN2 mRNA의 생성을 위한 EC1 .5x"는 비히클-처리 세포에 비해 SMN2 전장 mRNA의 양을 1.5배 이상 더 높은 수준으로 증가시키는데 효과적인 시험 화합물의 농도로서 정의된다. >3 μM 내지 ≤30 μM의 전장 SMN2 mRNA의 생성을 위한 EC1 .5x는 별 1개(*)로 나타내고, >1 μM 내지 ≤3 μM의 EC1 .5x는 별 2개(**)로 나타내고, >0.3 μM 내지 ≤1 μM의 EC1 .5x는 별 3개(***)로 나타내고, >0.1 μM 내지 ≤0.3 μM의 EC1.5x는 별 4개(****)로 나타내고, ≤0.1 μM의 EC1 .5x는 별 5개(*****)로 나타내었다.
Figure 112014100157519-pct00353
실시예 3
배양된 세포에서 내인성 SMN2 mRNA RT-qPCR 스플라이싱 분석
역전사-정량적 PCR-기반(RT-qPCR) 분석을 이용하여, 시험 화합물로 처리된 SMN2 유전자를 함유하는 1차 세포 및 세포주에서 SMN2 전장 및 Δ7 mRNA의 수준을 정량화하였다.
재료
Figure 112018024974201-pct00429
프로토콜. GM03813 SMA 환자 세포(5,000 세포/웰)를, 96-웰 평편-바닥 플레이트 중의 200 μL의 세포 배양 배지(DMEM 플러스 10% FBS)에 접종하고, 세포의 적절한 분산을 보장하기 위해 플레이트를 즉시 스월링시켜 세포들의 고른 단층을 형성시켰다. 세포를 4 내지 6시간 이상 동안 부착시켰다. 시험 화합물을 100% DMSO에 3.16배로 연속 희석시켜 7-포인트 농도 곡선을 작성하였다. 시험 화합물 용액(1 μL, 200x, DMSO 중)을 각각의 시험 웰에 가하고, 1 μL DMSO를 각 대조군 웰에 가하였다. 플레이트를 세포 배양기(37℃, 5% CO2, 100% 상대 습도)에서 24시간 동안 배양하였다. 이어서, 세포를 세포-대-Ct 용해 완충액에서 용해시키고, 용해물을 -80℃에서 저장하였다.
SMN2-특이적 스플라이싱 생성물 및 GAPDH mRNA를 표 5에 나타낸 하기의 프라이머 및 프로브를 사용하여 확인하였다. 프라이머 SMN FL 정방향 B(서열번호 7)는 엑손 7(뉴클레오티드 32에서 뉴클레오티드 54) 및 엑손 8(뉴클레오티드 1에서 뉴클레오티드 4) 중의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되고, 프라이머 SMN Δ7 정방향 B(서열번호 8)는 엑손 6(뉴클레오티드 87에서 뉴클레오티드 111) 및 엑손 8(뉴클레오티드 1에서 뉴클레오티드 3) 중의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되고, 프라이머 SMN 역방향 B(서열번호 9)는 엑손 8(뉴클레오티드 39에서 뉴클레오티드 62) 중의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되고, 프로브 SMN 프로브 B(서열번호 10)는 엑손 8(뉴클레오티드 7에서 뉴클레오티드 36) 중의 뉴클레오티드 서열에 혼성화된다. 상기 프라이머 및 프로브들은 인간 SMN1 및 SMN2 mRNA에 공통적인 뉴클레오티드 서열에 혼성화된다. 실시예 3에서 사용된 SMA 환자 세포는 SMN2 유전자만을 함유하기 때문에, RT-qPCR은 SMN2 전장 및 Δ7 mRNA만을 정량화할 수 있다.
프라이머 / 프로브 서열 공급처
SMN FL 정방향 프라이머 B 서열번호 7: GCTCACATTCCTTAAATTAAGGAGAAA PTC1
SMN Δ7 정방향 프라이머 B 서열번호 8: TGGCTATCATACTGGCTATTATATGGAA PTC1
SMN 역방향 프라이머 B 서열번호 9: TCCAGATCTGTCTGATCGTTTCTT PTC1
SMN 정방향 프로브 B 서열번호 10: 6FAM-CTGGCATAGAGCAGCACTAAATGACACCAC-TAMRA PTC1
hGAPDH 정방향 프로브 서열번호 4: VIC-CGCCTGGTCACCAGGGCTGCT-TAMRA LTI2
hGAPDH 정방향 프라이머 서열번호 5: CAACGGATTTGGTCGTATTGG LTI2
hGAPDH 역방향 프라이머 서열번호 6: TGATGGCAACAATATCCACTTTACC LTI2
1피티씨 테라퓨틱스, 인크.에 의해 고안된 프라이머 및 프로브;
2라이프 테크놀로지스 인코포레이티드(전 인비트로겐)에서 시판중.
SMN 정방향 및 역방향 프라이머는 0.4 μM의 최종 농도로 사용되었다. SMN 프로브는 0.15 μM의 최종 농도로 사용되었다. GAPDH 프라이머는 0.1 μM의 최종 농도로 사용되고 프로브는 0.075 μM의 최종 농도로 사용되었다.
5 μL의 2x RT-PCR 완충액, 0.4 μL의 25x RT-PCR 효소 혼합물, 0.25 μL의 20x GAPDH 프라이머-프로브 혼합물, 1.755 μL의 물, 2.5 μL의 세포 용해물, 0.04 μL의 100 μM SMN FL 또는 SMN Δ7 정방향 프라이머, 0.04 μL의 100 μM SMN 역방향 프라이머, 및 0.015 μL의 100 μM 프로브를 혼합하여 SMN-GAPDH 혼합물(10 μL의 총 부피)을 제조하였다.
PCR을 지시된 시간 동안 하기의 온도에서 수행하였다: 단계 1: 48℃(15분); 단계 2: 95℃(10분); 단계 3: 95℃(15초); 단계 4: 60℃(1분); 이어서, 단계 3 및 4를 총 40 주기 동안 반복.
각각의 반응 혼합물은 SMN2 FL 및 GAPDH, 또는 SMN2 Δ7 및 GAPDH 프라이머/프로브 세트(멀티플렉스 설계)를 포함하여, 두 전사체들의 수준의 동시 측정을 가능케 하였다.
내인성 SMN2 유전자는 2개의 선택적으로 스플라이싱된 mRNA를 생성하였다. 엑손 7을 함유하는 전장 SMN2 mRNA는 용어 "SMN2 FL"을 사용하여 본원에 지칭된다. 엑손 7이 결핍되어 있는 절두된 mRNA는 본원에서 용어 "SMN2 Δ7"로 지칭된다.
비히클 대조군으로 처리된 세포에 비해 SMN2 FL의 증가 및 SMN2 Δ7 mRNA의 감소가 변형 ΔΔCt 방법(문헌[Livak and Schmittgen, Methods, 25:402-408(2001)]에 기술된 바와 같은)을 이용하여 실시간 PCR로부터 측정되었다. 증폭 효능(E)는 SMN2 FL, SMN2 Δ7 및 GAPDH에 대한 증폭 곡선의 기울기로부터 개별적으로 산출하였다. 이어서, SMN2 FL, SMN2 Δ7 및 GAPDH mRNA의 존재비를(1 + E)- Ct로부터 산출하였으며, 여기서 Ct는 각 앰플리콘에 대한 임계치이다. SMN2 FL mRNA 및 SMN2 Δ7 mRNA의 존재비는 GAPDH mRNA 존재비에 대해 정규화하였다. 이어서, 시험 화합물-처리된 샘플로부터의 정규화된 SMN2 FL 및 SMN2 Δ7 mRNA 존재비를 비히클-처리된 세포로부터의 정규화된 SMN2 FL 및 SMN2 Δ7 mRMA 존재비로 각각 나누어서 비히클 대조군에 대한 SMN2 FL 및 SMN2 Δ7 mRNA의 수준을 측정하였다.
결과. 도 4에서 보이듯이, 증가하는 농도의 화합물 38로 처리된 세포는 비히클로 처리된 세포보다 점진적으로 더 많은 SMN2 FL mRNA 및 더 적은 SMN2 Δ7 mRNA를 함유하여, SMN2 선택적 스플라이싱의 교정을 시사하였다.
실시예 4
배양된 세포에서 내인성 SMN2 mRNA 종말점 반-정량적 RT-PCR 스플라이싱 분석
종말점 역전사-PCR 스플라이싱 분석을 이용하여, 시험 화합물로 처리된 SMN2 유전자를 함유하는 1차 세포 및 세포주에서 SMN2 전장 및 Δ7 mRNA의 수준을 가시화하고 정량화하였다.
재료
Figure 112018024974201-pct00430
프로토콜. GM03813 SMA 환자 세포(5,000 세포/웰)를, 96-웰 평편-바닥 플레이트 중의 200 μL의 세포 배양 배지(DMEM 플러스 10% FBS)에 접종하고, 세포의 적절한 분산을 보장하기 위해 플레이트를 즉시 스월링시켜 세포들의 고른 단층을 형성시켰다. 세포를 4 내지 6시간 이상 동안 부착시켰다. 시험 화합물을 100% DMSO에 3.16배로 연속 희석시켜 7-포인트 농도 곡선을 작성하였다. 시험 화합물 용액(1 μL, 200x, DMSO 중)을 각각의 시험 웰에 가하고, 1 μL DMSO를 각 대조군 웰에 가하였다. 플레이트를 세포 배양기(37℃, 5% CO2, 100% 상대 습도)에서 24시간 동안 배양하였다. 이어서, 세포를 세포-대-Ct 용해 완충액에서 용해시키고, 용해물을 -80℃에서 저장하였다.
SMN FL 및 Δ7 mRNA를 표 6에 나타낸 하기의 프라이머를 사용하여 확인하였다. 이들 프라이머는 인간 SMN1 및 SMN2 mRNA에 공통적인 엑손 6(SMN 정방향 C, 서열번호 11)(뉴클레오티드 43에서 뉴클레오티드 63) 및 엑손 8(SMN 역방향 C, 서열번호 12)(뉴클레오티드 51에서 뉴클레오티드 73) 중의 뉴클레오티드 서열에 혼성화된다. 실시예 4에서 사용된 SMA 환자 세포는 SMN2 유전자만을 함유하기 때문에, RT-PCR은 SMN2 전장 및 Δ7 mRNA만을 가시화하고 정량화할 수 있다.
프라이머 서열 공급처
SMN 정방향 C 서열번호 11: GATGCTGATGCTTTGGGAAGT PTC1
SMN 역방향 C 서열번호 12: CGCTTCACATTCCAGATCTGTC PTC1
1피티씨 테라퓨틱스, 인크.에 의해 고안된 프라이머.
cDNA를 합성하기 위해, 5 μL의 용해물, 4 μL의 5x 아이스트립트 반응 혼합물, 1 μL의 역전사효소 및 10 μL의 물을 혼합하고, 25℃에서 5분간 배양한 후, 42℃에서 30분에 이어, 85℃에서 5분간 배양하였다. cDNA 용액을 -20℃에서 저장하였다.
종말점 PCR을 수행하기 위해, 5 μL의 cDNA, 0.2 μL의 100 μM 정방향 프라이머, 0.2 μL의 100 μM 역방향 프라이머 및 22.5 μL의 폴리머라제 슈퍼 믹스를 96웰 세미스커티드(semiskirted) PCR 플레이트에서 혼합하였다. PCR은 지시된 시간 동안 하기의 온도에서 수행하였다: 단계 1: 94℃(2분); 단계 2: 94℃(30초); 단계 3: 55℃(30초); 단계 4: 68℃(1분); 이어서, 단계 2에서 4를 총 33 주기 동안 반복한 후 4℃에서 유지.
10 μL의 각 PCR 샘플을 이중가닥 DNA(dsDNA) 염색 시약(예를 들면, 브롬화 에티듐)으로 염색된 2% 아가로스 E-겔 상에서 14분 동안 전기영동에 의해 분리하고 겔 영상화장치를 사용하여 가시화시켰다.
결과. 도 5에서 보이듯이, 증가하는 농도의 화합물 17(도 5a) 및 화합물 38(도 5b)로 처리된 세포는 점진적으로 더 많은 SMN2 FL mRNA 및 더 적은 SMN2 Δ7 mRNA를 함유하여, SMN2 선택적 스플라이싱의 교정을 시사하였다.
실시예 5
동물 조직에서 SMN2 mRNA RT-qPCR 스플라이싱 분석
역전사-정량적 PCR-기반(RT-qPCR) 분석을 이용하여, 시험 화합물로 처리된 마우스로부터의 조직 중에서 전장 및 SMN2 Δ7 mRNA의 수준을 정량화하였다.
재료
Figure 112018024974201-pct00431
프로토콜. C/C-대립유전자 SMA 마우스를 0.5% 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC) 및 0.1% 트윈-80에 재현탁시킨 시험 화합물로 10일 동안 하루에 2회(BID) 경구 위관영양법으로 처리하였다. 조직 샘플을 수거하고 RNA 정제를 위해 순간 냉동시켰다.
조직 샘플(20 내지 40 mg)을 1개의 스테인리스 스틸 비드를 사용하여 티슈라이저(TissueLyser) II에서 20 Hz에서 2분 동안 키아졸(QIAzol) 용해 시약에 균질화시켰다. 클로로폼을 첨가한 후, 균질액을 원심분리에 의해 수성 및 유기 상으로 분리하였다. 상부, 수성 상에 분배된 RNA를 추출하고, 에탄올을 첨가하여 적절한 결합 조건을 제공하였다. 이어서, 샘플을 RNeasy 미니 키트로부터의 RNeasy 회전 컬럼에 적용하였으며, 여기서 전체 RNA가 막에 결합하였다. RNA를 RNase-비함유수에 용출시킨 다음 -20℃에서 저장하고, 이어서 7900HT 서모사이클러 상에서 TaqMan RT-qPCR을 이용하여 분석하였다. 전체 RNA를 10배 희석하고, 2.5 μL의 희석 샘플을 TaqMan RT-qPCR 혼합물에 가하였다.
SMN2 스플라이싱 생성물을 표 7에 나타낸 하기의 프라이머 및 프로브를 사용하여 확인하였다. 프라이머 SMN FL 정방향 B(서열번호 7)는 엑손 7 및 엑손 8 중의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되고, 프라이머 SMN Δ7 정방향 B(서열번호 8)는 엑손 6 및 엑손 8 중의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되고, 프라이머 SMN 역방향 B(서열번호 9)는 엑손 8 중의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되고, 프로브 SMN 프로브 B(서열번호 10)는 엑손 8 중의 한 뉴클레오티드 서열에 혼성화된다. 상기 프라이머 및 프로브들은 인간 SMN1 및 SMN2 mRNA에 공통적인 뉴클레오티드 서열에 혼성화된다. 실시예 5에서 사용된 SMA 환자 세포는 SMN2 유전자만을 함유하기 때문에, RT-qPCR은 SMN2 전장 및 Δ7 mRNA만을 정량화할 수 있다.
프라이머 / 프로브 서열 공급처
SMN FL 정방향 프라이머 B 서열번호 7: GCTCACATTCCTTAAATTAAGGAGAAA PTC1
SMN Δ7 정방향 프라이머 B 서열번호 8: TGGCTATCATACTGGCTATTATATGGAA PTC1
SMN 역방향 프라이머 B 서열번호 9: TCCAGATCTGTCTGATCGTTTCTT PTC1
SMN 정방향 프로브 B 서열번호 10: 6FAM-CTGGCATAGAGCAGCACTAAATGACACCAC-TAMRA PTC1
1피티씨 테라퓨틱스, 인크.에 의해 고안된 프라이머 및 프로브.
SMN 정방향 및 역방향 프라이머는 0.4 μM의 최종 농도로 사용되었다. SMN 프로브는 0.15 μM의 최종 농도로 사용되었다. 5 μL의 2x RT-PCR 완충액, 0.4 μL의 25x RT-PCR 효소 혼합물, 0.25 μL의 20x GAPDH 프라이머-프로브 혼합물, 1.505 μL의 물, 2.5 μL의 RNA 용액, 0.04 μL의 100 μM 정방향 프라이머, 0.04 μL의 100 μM 역방향 프라이머, 및 0.015 μL의 100 μM SMN 프로브를 혼합하여 SMN-GAPDH 혼합물(10 μL의 총 부피)을 제조하였다.
각 PCR 주기는 지시된 시간 동안 하기의 온도에서 수행하였다: 단계 1: 48℃(15분); 단계 2: 95℃(10분); 단계 3: 95℃(15초); 단계 4: 60℃(1분); 이어서, 단계 3 및 4를 총 40 주기 동안 반복.
각각의 반응 혼합물은 SMN2 FL 및 mGAPDH, 또는 SMN2 Δ7 및 mGAPDH 프라이머/프로브 세트(멀티플렉스 설계)를 포함하여, 두 전사체들의 수준의 동시 측정을 가능케 하였다.
비히클 대조군으로 처리된 동물로부터의 조직에 비해 SMN2 FL의 증가 및 SMN2 Δ7 mRNA의 감소가 변형 ΔΔCt 방법(문헌[Livak and Schmittgen, Methods, 25:402-408(2001)]에 기술된 바와 같은)을 이용하여 실시간 PCR로부터 측정되었다. 증폭 효능(E)은 SMN2 FL, SMN2 Δ7 및 GAPDH에 대한 증폭 곡선의 기울기로부터 개별적으로 산출하였다. 이어서, SMN2 FL, SMN2 Δ7 및 GAPDH의 존재비를(1 + E)-Ct로부터 산출하였으며, 여기서 Ct는 각 앰플리콘에 대한 임계치이다. SMN2 FL 및 SMN2 Δ7 mRNA의 존재비는 GAPDH mRNA 존재비에 대해 정규화하였다. 이어서, 시험 화합물-처리된 샘플로부터의 정규화된 SMN2 FL 및 SMN2 Δ7 mRNA 존재비를 비히클-처리된 세포로부터의 정규화된 SMN2 FL 및 SMN2 Δ7 mRNA 존재비로 각각 나누어서 비히클 대조군에 대한 SMN2 FL 및 SMN2 Δ7 mRNA의 수준을 측정하였다.
실시예 6
동물 조직에서 내인성 SMN2 mRNA 종말점 반-정량적 RT-PCR 스플라이싱 분석
종말점 역전사-PCR(RT-PCR) 스플라이싱 분석을 이용하여, 시험 화합물로 처리된 마우스로부터의 조직 중에서 전장 및 Δ7 SMN2 mRNA의 수준을 정량화하였다.
재료
Figure 112018024974201-pct00432
프로토콜. C/C-대립유전자 SMA 마우스를 0.5% HPMC 및 0.1% 트윈-80 중의 시험 화합물로 10일 동안 BID 경구 위관영양법으로 처리하였다. 조직 샘플을 수거하고 RNA 정제를 위해 순간 냉동시켰다.
조직 샘플(20 내지 40 mg)을 1개의 스테인리스 스틸 비드를 사용하여 티슈라이저 II에서 20 Hz에서 2분 동안 키아졸 용해 시약에 균질화시켰다. 클로로폼을 첨가한 후, 균질액을 원심분리에 의해 수성 및 유기 상으로 분리하였다. 상부, 수성 상으로 분배된 RNA를 추출하고, 에탄올을 첨가하여 적절한 결합 조건을 제공하였다. 이어서, 샘플을 RNeasy 미니 키트로부터의 RNeasy 회전 컬럼에 적용하였으며, 여기서 전체 RNA가 막에 결합하였다. RNA를 RNase-비함유수에 용출시킨 다음 -20℃에서 저장하였다.
SMN2 스플라이싱 생성물을 표 8에 나타낸 하기의 증폭 프라이머를 사용하여 확인하였다. 이들 프라이머는 인간 SMN1 및 SMN2 mRNA 둘다에 공통적인 엑손 6(SMN 정방향 D, 서열번호 13)(뉴클레오티드 22에서 뉴클레오티드 46) 및 엑손 8(SMN 역방향 C, 서열번호 12) 중의 뉴클레오티드 서열에 혼성화된다.
프라이머 서열 공급처
SMN 정방향 D 서열번호 13: ATATGTCCAGATTCTCTTGATGATG PTC1
SMN 역방향 C 서열번호 12: CGCTTCACATTCCAGATCTGTC PTC1
1피티씨 테라퓨틱스, 인크.에 의해 고안된 프라이머.
cDNA를 합성하기 위해, 1 μL의 RNA 용액(25 내지 50 ng), 4 μL의 5x 아이스트립트 반응 혼합물, 1 μL의 역전사효소 및 10 μL의 물을 혼합하고, 혼합물을 25℃에서 5분간 배양한 후, 42℃에서 30분에 이어, 85℃에서 5분간 배양하였다. cDNA 용액을 -20℃에서 저장하였다.
종말점 PCR을 수행하기 위해, 5 μL의 cDNA, 0.2 μL의 100 μM 정방향 프라이머, 0.2 μL의 100 μM 역방향 프라이머 및 22.5 μL의 폴리머라제 슈퍼 믹스를 96웰 세미스커티드 PCR 플레이트에서 혼합하였다. PCR은 지시된 시간 동안 하기의 온도에서 수행하였다: 단계 1: 94℃(2분); 단계 2: 94℃(30초); 단계 3: 55℃(30초); 단계 4: 68℃(1분); 이어서, 단계 2에서 4를 총 33 주기 동안 반복한 후 4℃에서 유지.
10 μL의 각 PCR 샘플을 dsDNA 염색 시약(예를 들면, 브롬화 에티듐)으로 염색된 2% 아가로스 E-겔 상에서 14분 동안 전기영동에 의해 분리하고 겔 영상화장치를 사용하여 가시화시켰다.
실시예 7
배양된 세포에서 Smn 단백질 분석
Smn HTRF(homogenous time resolved fluorescence, 균질적 시간 분해 형광) 분석을 이용하여, 시험 화합물로 처리된 SMA 환자 섬유아세포에서 Smn 단백질의 수준을 정량화하였다. 분석 결과는 표 9에 나타내었다.
재료
Figure 112014100157519-pct00358
프로토콜. 세포를 해동시키고 DMEM-10% FBS 중에서 72시간 동안 배양하였다. 세포를 트립신처리하고, 계수하고, DMEM-10% FBS 중에 25,000 세포/mL의 농도로 재현탁하였다. 세포 현탁액을 96웰 미세적정 플레이트에 웰 당 5,000개 세포로 플레이팅하고 3 내지 5시간 동안 배양하였다. 대조군 신호를 제공하기 위해, 96웰 플레이트중 3개의 웰은 세포를 수용하지 않았으며, 따라서, 블랭크 대조군 웰로 사용되었다. 시험 화합물을 100% DMSO에 3.16배로 연속 희석시켜 7-포인트 농도 곡선을 작성하였다. 1 μL의 시험 화합물 용액을 세포-함유 웰로 옮기고, 세포를 세포 배양기(37℃, 5% CO2, 100% 상대 습도)에서 48시간 동안 배양하였다. 각 시험 화합물 농도에 대해 3중의 샘플을 마련하였다. 48시간 후에, 상등액을 웰로부터 제거하고, 프로테아제 억제제를 함유하는 RIPA 용해 완충액 25 μL를 웰에 가하고, 실온에서 교반 하에 1시간 동안 배양하였다. 25 μL의 희석제를 가한 다음, 35 μL의 생성 용해물을 384-웰 플레이트로 옮겼으며, 이때, 상기 플레이트에서 각 웰은 5 μL의 항체 용액(SMN 재구성 완충액 중의 항-SMN d2 및 항-SMN 크립테이트의 1:100 희석액)을 함유하였다. 플레이트를 1분 동안 원심분리하여 용액을 웰의 바닥으로 가라앉힌 다음, 실온에서 밤새 배양하였다. 665 nm 및 620 nm에서 플레이트의 각 웰에 대한 형광을 엔비전(EnVision) 다중표지 플레이트 판독기(퍼킨-엘머(Perkin-Elmer)) 상에서 측정하였다.
정규화된 형광 신호를, 665 nm에서의 신호 및 620 nm에서의 신호로 나눔으로써 각 샘플, 블랭크 및 비히클 대조군 웰에 대해 산출하였다. 신호를 정규화하는 것은 용해물의 매트릭스 효과로 인해 가능한 형광 소광을 고려하였다. 각 샘플 웰에 대한 ΔF 값(% 값으로서 Smn 단백질 존재비의 측정치)은 각 샘플 웰에 대한 정규화된 형광으로부터 블랭크 대조군 웰에 대한 정규화된 평균 형광을 감한 다음 상기 차이를 블랭크 대조군 웰에 대한 정규화된 평균 형광으로 나누고, 생성된 값을 100으로 곱함으로써 산출하였다. 각 샘플 웰에 대해 수득된 ΔF 값은 시험 화합물-처리 샘플로부터의 Smn 단백질 존재비를 나타낸다. 각 샘플 웰에 대한 ΔF 값을 비히클 대조군 웰에 대한 ΔF 값으로 나누어서 비히클 대조군에 대한 Smn 단백질 존재비의 증가 배수를 산출하였다.
결과. 도 6에서 보이듯이, 시험 화합물 17(도 6a) 및 화합물 38(도 6b)로 처리된 제1형 SMA 환자 섬유아세포는 SMN HTRF 분석법으로 측정할 때 Smn 단백질 발현에 투여량 의존적 증가를 나타내었다.
본원에 개시된 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태에 대해, 표 9는 생물학적 실시예 7의 절차에 따라 각각의 시험 화합물에 대해 작성된 7-포인트 농도 데이터로부터 수득된 Smn 단백질 발현을 위한 EC1 .5x를 나타낸 것이다. 용어 "Smn 단백질 발현을 위한 EC1 .5x"는 DMSO 비히클 대조군으로부터 생성된 양에 비해 SMA 환자 섬유아세포 중에 1.5배 량의 Smn 단백질을 생성하는데 효과적인 시험 화합물의 농도로서 정의된다. >3 μM 내지 ≤10 μM의 Smn 단백질 발현을 위한 EC1 .5x는 별 1개(*)로 나타내고, >1 μM 내지 ≤3 μM의 EC1 .5x는 별 2개(**)로 나타내고, >0.3 μM 내지 ≤1 μM의 EC1 .5x는 별 3개(***)로 나타내고, ≤0.3 μM의 EC1 .5x는 별 4개(****)로 나타내었다.
Figure 112014100157519-pct00359
본원에 개시된 화학식 I의 화합물 또는 이의 한 형태에 대해, 표 10은 생물학적 실시예 7의 절차에 따라 각각의 시험 화합물에 대해 작성된 7-포인트 농도 데이터로부터 수득된 Smn 단백질의 최대 증가 배수(Fold)를 나타낸 것이다. ≤1.2의 최대 증가 배수는 별 1개(*)로 나타내고, >1.2 내지 ≤1.35의 증가 배수는 별 2개(**)로 나타내고, >1.35 내지 ≤1.5의 증가 배수는 별 3개(***)로 나타내고, >1.5 내지 ≤1.65의 증가 배수는 별 4개(****)로 나타내고, >1.65의 증가 배수는 별 5개(*****)로 나타내었다.
Figure 112014100157519-pct00360
실시예 8
Gems 계수(Smn-의존성 핵 반점 수) 분석
Smn 단백질의 수준은 형광 표지된 항-Smn 항체로 세포를 염색 시 생성된, gems로도 알려진 핵 초점(nuclear foci)의 양과 직접 상관된다(문헌[Liu and Dreyfuss, EMBO J., 15:3555(1996)]). gems는 Smn 단백질에 의해 그 형성이 응집되는 다중단백질 복합체이며, gems 계수 분석은 세포내 Smn 단백질의 수준을 평가하기 위해 사용된다. 본원에 기술된 바와 같이, gems 계수 분석은 시험 화합물로 처리된 SMA 환자 섬유아세포내 Smn 단백질의 수준을 정량화하기 위해 사용되었다.
재료
Figure 112014100157519-pct00361
프로토콜. 세포를 해동시키고 DMEM-10% FBS 중에서 72시간 동안 배양한 다음, 트립신처리하고, 계수하고, DMEM-10% FBS 중에 100,000 세포/mL로 재현탁하였다. 세포 현탁액(2 mL)을 멸균 커버 슬립이 있는 6-웰 세포 배양 플레이트에 플레이팅하고 3 내지 5시간 동안 배양하였다. 시험 화합물을 100% DMSO에 3.16배로 연속 희석시켜 7-포인트 농도 곡선을 작성하였다. 10 μL의 시험 화합물 용액을 각각의 세포-함유 웰에 가하고, 세포 배양기(37℃, 5% CO2, 100% 상대 습도)에서 48시간 동안 배양하였다. 각 시험 화합물 농도에 대해 2중으로 준비하였다. 0.5%의 최종 농도의 DMSO를 함유하는 세포를 대조군으로 사용하였다.
세포 배양 배지를 커버 슬립을 포함하는 웰로부터 흡인하고 차가운 PBS로 3회 약하게 세척하였다. 세포를 파라폼알데하이드 중에서 실온에서 20분간 배양하여 고정시켰다. 이어서, 세포를 차가운 PBS로 2회 세척한 후 PBS 중에서 0.05% 트리톤 X-100과 함께 실온에서 5분간 배양하여 세포를 투과화시켰다. 고정된 세포를 차가운 PBS로 3회 세척한 후, 이들을 10% FBS로 1시간 동안 차단시켰다. 차단 완충액에 1:1000으로 희석된 1차 항체 60 μL를 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 세포를 PBS로 3회 세척하고, 차단 완충액에 1:5000으로 희석된 2차 항체 60 μL를 가한 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 커버 슬립을 봉입제를 사용하여 슬라이드 위에 장착하고 밤새 건조시켰다. 손톱 광택제를 커버 슬립의 슬라이드에 도포하고, 슬라이드를 빛으로부터 차단하여 저장하였다. 63x 플랜-아포크로마트(Plan-Apochromat), NA=1.4 대물렌즈를 갖는 제이스 악소버트(자이스 악소버트) 135를 면역형광 검출 및 계수에 사용하였다. gems 수는 ≥150개 핵에 대하여 계수하였으며, 활성화%는 대조군으로서 DMSO 및 10 nM 보르테조밉(bortezomib)을 사용하여 산출하였다. 각각의 시험 화합물에 대해, 고유 형광을 갖는 시험 화합물을 확인하기 위해 세포를 모든 파장에서 검사하였다.
결과. 도 7에서 보이듯이, 시험 화합물 38로 처리된 제1형 SMA 환자 세포는 DMSO로 처리된 세포에 비해 점진적으로 더 많은 gems를 함유하였다.
실시예 9
인간 운동 뉴런에서 Smn 단백질 분석
Smn 면역형광 공초점 현미경을 사용하여 시험 화합물로 처리된 인간 운동 뉴런에서 Smn 단백질의 수준을 정량화하였다.
프로토콜. SMA iPS 세포로부터 유도된 인간 운동 뉴런(문헌[Ebert et al., Nature, 457:2770(2009); and Rubin et al., BMC Biology, 9:42 (2011)])을 다양한 농도의 시험 화합물로 72시간 동안 처리하였다. 세포 핵 중의 Smn 단백질의 수준은 근본적으로 문헌[Makhortova et al., Nature Chemical Biology, 7:544 (2011)]에 기술된 바와 같이 Smn 면역염색 및 공초점 형광 현미경을 사용하여 정량화하였다. 화합물-처리 샘플 중 Smn 단백질의 수준은 비히클-처리 샘플 중에서의 상기 수준에 대해 정규화시키고 화합물 농도의 함수로서 플로팅하였다.
실시예 10
동물 조직에서 Smn 단백질 분석
Smn HTRF 단백질 분석을 사용하여 마우스 조직에서의 Smn 단백질의 수준을 정량화시켰다.
재료
Figure 112018024974201-pct00433
프로토콜. 세이프-록(Safe-Lock) 튜브 중의 조직 샘플을 계량하고, 프로테아제 억제제 혼합물을 함유하는 일정 부피의 RIPA 완충액을 각 유형의 조직에 대해 중량 대 부피 비를 기준으로 첨가하였다: 뇌(50 mg/mL), 근육(50 mg/mL) 및 척수(25 mg/mL).
조직들을 비드 밀링에 의해 티슈라이저를 사용하여 균질화시켰다. 5 mm 스테인리스 스틸 비드를 샘플에 가하고, 티슈라이저에서 30 Hz에서 5분 동안 강하게 교반하였다. 이어서, 샘플을 미세원심분리기에서 14,000xg로 20분 동안 원심분리하고 균질액을 PCR 플레이트로 옮겼다. BCA 단백질 분석을 이용하여 균질액을 HTRF를 위해 RIPA 완충액에 약 1 mg/mL로 및 전체 단백질 측정을 위해 약 0.5 mg/mL로 희석하였다. SMN HTRF 분석을 위해, 35 μL의 조직 균질액을 5 μL의 항체 용액(재구성 완충액 중 항-SMNd2 및 항-SMN 크립테이트 각각의 1:100 희석액)을 함유하는 384-웰 플레이트로 옮겼다. 대조군 신호를 제공하기 위해, 플레이트 중 3개의 웰은 RIPA 용해 완충액만을 함유하였으며, 따라서, 블랭크 대조군 웰로 사용되었다. 플레이트를 1분 동안 원심분리하여 용액을 웰의 바닥으로 가라앉힌 다음, 실온에서 밤새 배양하였다. 665 nm 및 620 nm에서 플레이트의 각 웰에 대한 형광을 엔비전 다중표지 플레이트 판독기(퍼킨-엘머) 상에서 측정하였다. 조직 균질액 중 전체 단백질은 BCA 분석법을 제조사의 프로토콜에 따라 사용하여 측정하였다.
정규화된 형광 신호를, 665 nm에서의 신호 및 620 nm에서의 신호로 나눔으로써 각 샘플, 블랭크 및 비히클 대조군 웰에 대해 산출하였다. 신호를 정규화하는 것은 조직 균질액의 매트릭스 효과로 인해 가능한 형광 소광을 고려하였다. 각 조직 샘플 웰에 대한 ΔF 값(% 값으로서 Smn 단백질 존재비의 측정치)은 각각의 조직 샘플 웰에 대한 정규화된 형광으로부터 블랭크 대조군 웰에 대한 정규화된 평균 형광을 감한 다음 상기 차이를 블랭크 대조군 웰에 대한 정규화된 평균 형광으로 나누고 생성된 값을 100으로 곱함으로써 산출하였다. 각 조직 샘플 웰에 대한 ΔF 값을 상기 조직 샘플에 대한 전체 단백질량(BCA 분석을 이용하여 측정)으로 나누었다. 비히클 대조군 대비 각 조직 샘플에 대한 Smn 단백질 존재비의 변화는 시험 화합물의 존재 하에서의 조직 샘플의 ΔF 값, 및 비히클 대조군 신호의 평균 ΔF 값으로 나눈 비히클 대조군 신호의 평균 ΔF 값에서의 퍼센트 차이로서 산출하였다.
실시예 11
성체 C/C-대립유전자 SMA 마우스 조직에서 Smn 단백질 분석
성체 C/C-대립유전자 SMA 마우스에서 Smn 단백질을 정량화시키는데 사용된 조직 샘플을 실시예 10에 기술된 바와 같이 준비하였다. 분석은 10일 동안 시험 화합물에 의한 C/C-대립유전자 SMA 마우스의 처리가 SMN2 유전자 및 혼성화 마우스 Smn1-SMN2 유전자로부터 생성된 Smn 단백질의 수준을 증가시키는지를 평가하였다.
재료
Figure 112014100157519-pct00363
프로토콜. C/C-대립유전자 SMA 마우스에 10일 동안 10 mg/kg의 시험 화합물 또는 비히클로 BID 경구로(0.1% 트윈-80과 함께 0.5% HPMC 중에서) 투여하였다. 연령-매치된 이형접합 마우스에게 대조군으로 사용하기 위해 비히클을 투여하였다. 실시예 10에 따라 단백질 수준의 분석을 위해 조직을 수거하였다.
실시예 12
신생 Δ7 SMA 마우스의 조직내 Smn 단백질
신생 Δ7 SMA 마우스에서 Smn 단백질을 정량화시키는데 사용된 조직 샘플을 실시에 10에 기술된 바와 같이 제조하였다. 분석은 7일 동안 시험 화합물에 의한 신생 Δ7 SMA 마우스의 처리가 SMN2 유전자로부터 생성된 Smn 단백질 수준을 증가시키는지를 평가하였다.
재료
Figure 112014100157519-pct00364
프로토콜. SMA Δ7 동형접합 유전자제거 마우스에게 생후(PND) 3일부터 PND 9까지 시험 화합물 또는 비히클(100% DMSO)을 하루에 1회(QD) 복강내(IP) 투여하였다. 실시예 10에 따라 단백질 수준의 분석을 위해 조직을 수거하였다.
실시예 13
신생 Δ7 SMA 마우스의 체중
신생 Δ7 SMA 마우스의 체중의 변화를 이용하여 시험 화합물에 의한 처리가 체중을 개선시키는지를 측정하였다.
재료
Figure 112014100157519-pct00365
프로토콜. SMA Δ7 동형접합 유전자제거 마우스에게 PND 3으로부터 투약 요법이 IP에 사용된 용량보다 3.16배 더 높은 용량에서 0.1% 트윈-80과 함께 0.5% HPMC 중에서 BID 경구 투여로 전환될 때까지 시험 화합물 또는 비히클(100% DMSO)을 QD IP 투여하였다. 시험 화합물 또는 비히클로 처리된 SMA Δ7 마우스 및 연령 매치된 이형접합 마우스의 체중을 매일 기록하였다.
실시예 14
신생 Δ7 SMA 마우스에서 정위 반사
신생 SMA 마우스의 정위 반사에서의 기능 변화를 이용하여 시험 화합물에 의한 처리가 정위 반사를 개선시키는지를 측정하였다.
재료
Figure 112014100157519-pct00366
프로토콜. SMA Δ7 동형접합 유전자제거 마우스에게 PND 3으로부터 투약 요법이 IP에 사용된 용량보다 3.16배 더 높은 용량에서 0.1% 트윈-80과 함께 0.5% HPMC 중에서 BID 경구 투여로 전환될 때까지 시험 화합물 또는 비히클(100% DMSO)을 QD IP 투여하였다. 정위 반사 시간은 마우스가 반듯이 누여진 후 비틀어 뒤집는데 소요된 시간으로서 측정되었다. 정위 반사 시간은 각 측정 사이에 5분 간격으로 각각의 마우스에 대해 5회 측정하였다(각 시도에 대해 30초의 최대 시간 허용). 시험 화합물 또는 비히클로 처리된 SMA Δ7 동형접합 유전자제거 마우스 및 연령-매치된 이형접합 마우스에 대한 정위 반사 시간은 생후 10, 14 및 18일에 측정하고 플로팅하였다.
실시예 15
신생 Δ7 SMA 마우스의 생존율
시간 경과에 따른 생존 마우스의 수의 변화를 이용하여 시험 화합물에 의한 처리가 생존율을 개선시키는지를 측정하였다.
재료
Figure 112014100157519-pct00367
프로토콜. SMA Δ7 동형접합 유전자제거 마우스에게 PND 3으로부터 투약 요법이 IP에 사용된 용량보다 3.16배 더 높은 용량에서 0.1% 트윈-80과 함께 0.5% HPMC 중에서 BID 경구 투여로 전환되고, 이어서 IP에 사용된 용량보다 6.32배 더 높은 용량에서 0.1% 트윈-80과 함께 0.5% HPMC 중에서 QD 경구 투여로 전환될 때까지 시험 화합물 또는 비히클(100% DMSO)을 하루에 1회(QD) 복강내(IP) 투여하였다. 각 군에서 생존하는 마우스의 수를 매일 기록하고 마우스의 전체 수의 퍼센트로서 플로팅하였다.
실시예 16
배양된 세포에서 인간 SMN1 미니유전자 mRNA 종말점 반-정량적 RT-PCR 스플라이싱 분석
RT-PCR 분석을 사용하여, 시험 화합물로 처리된 인간 SMN1 미니유전자 구조물을 발현하는 1차 세포 및 세포주에서 인간 SMN1 미니유전자 전장 및 Δ7 mRNA의 수준을 가시화시키고 정량화시켰다.
재료
Figure 112014100157519-pct00368
SMN1 미니유전자 구조물
미니유전자 구조물의 제조
생물학적 실시예 1에 기술된 SMN2 미니유전자 구조물의 제조 과정을 사용하여, 미니유전자의 SMN1 버전을 SMN2-A 미니유전자 구조물의 엑손 7의 6번째 뉴클레오티드(티민 잔기)를 부위-지향된 돌연변이에 의해 시토신으로 대체함으로써 생성시켰다. 따라서, SMN2-A 미니유전자 구조물과 유사하게, SMN1 미니유전자 구조물은 엑손 7의 핵 잔기 48 후에 삽입된 단일 아데닌 잔기를 갖는다. SMN1 미니유전자 구조물은 SMN1-A로 지칭된다.
프로토콜. HEK293H 세포(10,000 세포/웰/199 μL)를 웰 당 15 ng의 SMN1-A 미니유전자 리포터 플라스미드를 갖는 96-웰 플레이트 중에서 푸겐(FuGENE)-6 시약으로 형질감염시켰다. 세포를 형질감염에 이어서 24시간 동안 배양하였다. 시험 화합물을 100% DMSO 중에서 3.16배 멸균 희석하여 7-포인트 농도 곡선을 얻었다. 시험 화합물의 용액(1 μL, DMSO 중 200x)을 각각의 시험 웰에 첨가하였다. 1 μL DMSO를 각각의 대조군 웰에 첨가하였다. 플레이트를 세포 배양기(37℃, 5% CO2, 100% 상대 습도)에서 7시간 동안 배양하였다. 이어서, 세포를 세포-대-Ct 용해 완충액에 용해시키고, 용해물을 -80℃에서 저장하였다.
2개의 SMN 스플라이싱된 mRNA는 SMN1 미니유전자로부터 생성된다. 용어 "SMN1 미니유전자 FL"은 엑손 7을 함유하는 제1 스플라이싱된 생성물(전장 SMN1 mRNA에 상응함)을 지칭한다. 용어 "SMN1 미니유전자 Δ7"은 엑손 7이 결핍된 제2 생성물을 지칭한다.
SMN1 미니유전자 FL 및 SMN1 미니유전자 Δ7 mRNA는 표 1의 프라이머를 사용하여 지칭된다. 프라이머 SMN 정방향 C(서열번호 11)는 엑손 6의 뉴클레오티드 서열(뉴클레오티드 43부터 뉴클레오티드 63까지)로 혼성화되고, 프라이머 SMN 역방향 A(서열번호 2)는 반딧불이 루시퍼라제의 코딩 서열의 뉴클레오티드 서열로 혼성화된다. 이러한 2개의 올리고뉴클레오티드의 조합은 단지 SMN1 또는 SMN2 미니유전자(RT-PCR)를 검출하고, 내인성 SMN1 또는 SMN2 유전자는 검출하지 않는다. 실시에 16에 사용된 HEK293H 세포가 단지 인간 SMN1 미니유전자에 의해 형질감염되므로, RT-PCR은 단지 SMN1 미니유전자 FL 및 SMN1 미니유전자 Δ7 mRNA를 가시화시키고 정량화시킬 수 있다.
프라이머 서열 공급처
SMN 정방향 C 서열번호 11: GATGCTGATGCTTTGGGAAGT PTC1
SMN 역방향 A 서열번호 2: CGCTTCACATTCCAGATCTGTC PTC1
1피티씨 테라퓨틱스, 인크.에 의해 고안된 프라이머.
cDNA를 합성하기 위하여, 5 μL의 용해물, 4 μL의 5x 아이스크립트 반응 믹스, 1 μL의 역전사효소 및 10 μL의 물을 합하고, 25℃에서 5분, 이어서 42℃에서 30분, 이어서 85℃에서 5분 동안 배양한다. cDNA 용액을 -20℃에서 저장한다.
종말점 PCR을 수행하기 위하여, 5 μL의 cDNA, 0.2 μL의 100 μM 정방향 프라이머, 0.2 μL의 100 μM 역방향 프라이머 및 22.5 μL의 중합효소 수퍼 믹스를 96-웰 세미스커티디 PCR 플레이트에서 합한다. PCR을 하기 지시된 시간 동안 하기 온도에서 수행한다: 단계 1: 94℃(2분), 단계 2: 94℃(30초), 단계 3: 55℃(30초), 단계 4: 68℃(1분), 이어서 총 33 주기 동안 단계 2 내지 4를 반복하고, 4℃에서 유지한다.
10 μL의 각각의 PCR 샘플을 2% 아가로스 E-겔 상에서 14분 동안 전기영동으로 분리하고, dsDNA 염색 시약(예컨대, 에티듐 브로마이드)으로 염색하고, 겔 영상화기를 사용하여 가시화시킨다.
결과. 도 8에 보이듯이, 증가하는 농도의 화합물 17(도 8a) 및 화합물 38(도 8b)로 처리된 세포는 점진적으로 보다 많은 SMN1 미니유전자 FL mRNA 및 보다 적은 SMN1 미니유전자 Δ7 mRNA를 함유하고, 이는 SMN1 대체 스플라이싱의 교정을 나타낸다.
본원에 인용된 문서가 참고로 인용되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 언급되었지 여부와 무관하게, 본원에 언급된 모든 문서들은 각각의 개별적 언급이 본원에 전체로 나타낸 바와 동일한 정도로 임의의 및 모든 목적으로 본 출원에 참고로 인용된다.
특정 양태들이 상기에서 상세히 기술되었지만, 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자라면 이의 교시내용으로부터 벗어나지 않고 상기 양태들에서 많은 변형이 가능함을 명백히 이해할 것이다. 모든 상기 변형은 본원에 기술된 바와 같은 특허청구범위 내에 포함되는 것이다.
<110> PTC THERAPEUTICS, INC. <120> COMPOUNDS FOR TREATING SPINAL MUSCULAR ATROPHY <130> 10589-164-228 <140> PCT/US2013/031232 <141> 2013-03-14 <150> US 61/614,932 <151> 2012-03-23 <160> 21 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> SMN Forward Primer A <400> 1 gaaggaaggt gctcacatt 19 <210> 2 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> SMN Reverse Primer A <400> 2 tctttatgtt tttggcgtct tc 22 <210> 3 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> SMN Forward Probe A <400> 3 aaggagaaat gctggcatag agcagc 26 <210> 4 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> hGAPDH Forward Probe <400> 4 cgcctggtca ccagggctgc t 21 <210> 5 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> hGAPDH Forward Primer <400> 5 caacggattt ggtcgtattg g 21 <210> 6 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> hGAPDH Reverse Primer <400> 6 tgatggcaac aatatccact ttacc 25 <210> 7 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> SMN FL Forward Primer B <400> 7 gctcacattc cttaaattaa ggagaaa 27 <210> 8 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> SMN delta-7 Forward Primer B <400> 8 tggctatcat actggctatt atatggaa 28 <210> 9 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> SMN Reverse Primer B <400> 9 tccagatctg tctgatcgtt tctt 24 <210> 10 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> SMN Forward Probe B <400> 10 ctggcataga gcagcactaa atgacaccac 30 <210> 11 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> SMN Forward C <400> 11 gatgctgatg ctttgggaag t 21 <210> 12 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> SMN Reverse C <400> 12 cgcttcacat tccagatctg tc 22 <210> 13 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> SMN Forward D <400> 13 atatgtccag attctcttga tgatg 25 <210> 14 <211> 11 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 5-prime end of exon 6 of the SMN2 gene <400> 14 ataattcccc c 11 <210> 15 <211> 6 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> nucleic acid residue 23 of exon 8 of the SMN2 gene <400> 15 cagcac 6 <210> 16 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR forward primer <400> 16 cgcggatcca taattccccc accacctc 28 <210> 17 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR reverse primer <400> 17 cgcggatccg tgctgctcta tgccagca 28 <210> 18 <211> 6 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> BamHI restriction endonuclease recognition sequence <400> 18 ggatcc 6 <210> 19 <211> 70 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 5-prime DEG UTR <400> 19 tagcttctta cccgtactcc accgttggca gcacgatcgc acgtcccacg tgaaccattg 60 gtaaaccctg 70 <210> 20 <211> 120 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 3-prime DEG UTR <400> 20 atcgaaagta caggactagc cttcctagca accgcgggct gggagtctga gacatcactc 60 aagatatatg ctcggtaacg tatgctctag ccatctaact attccctatg tcttataggg 120 <210> 21 <211> 8266 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> DNA sequence of SMN2-A minigene <400> 21 tagcttctta cccgtactcc accgttggca gcacgatcgc acgtcccacg tgaaccattg 60 gtaaaccctg atgggatcca taattccccc accacctccc atatgtccag attctcttga 120 tgatgctgat gctttgggaa gtatgttaat ttcatggtac atgagtggct atcatactgg 180 ctattatatg gtaagtaatc actcagcatc ttttcctgac aatttttttg tagttatgtg 240 actttgtttt gtaaatttat aaaatactac ttgcttctct ctttatatta ctaaaaaata 300 aaaataaaaa aatacaactg tctgaggctt aaattactct tgcattgtcc ctaagtataa 360 ttttagttaa ttttaaaaag ctttcatgct attgttagat tattttgatt atacactttt 420 gaattgaaat tatacttttt ctaaataatg ttttaatctc tgatttgaaa ttgattgtag 480 ggaatggaaa agatgggata atttttcata aatgaaaaat gaaattcttt tttttttttt 540 tttttttttg agacggagtc ttgctctgtt gcccaggctg gagtgcaatg gcgtgatctt 600 ggctcacagc aagctctgcc tcctggattc acgccattct cctgcctcag cctcagaggt 660 agctgggact acaggtgcct gccaccacgc ctgtctaatt ttttgtattt ttttgtaaag 720 acagggtttc actgtgttag ccaggatggt ctcaatctcc tgaccccgtg atccacccgc 780 ctcggccttc caagagaaat gaaatttttt taatgcacaa agatctgggg taatgtgtac 840 cacattgaac cttggggagt atggcttcaa acttgtcact ttatacgtta gtctcctacg 900 gacatgttct attgtatttt agtcagaaca tttaaaatta ttttatttta ttttattttt 960 tttttttttt tgagacggag tctcgctctg tcacccaggc tggagtacag tggcgcagtc 1020 tcggctcact gcaagctccg cctcccgggt tcacgccatt ctcctgcctc agcctctccg 1080 agtagctggg actacaggcg cccgccacca cgcccggcta attttttttt atttttagta 1140 gagacggggt ttcaccgtgg tctcgatctc ctgacctcgt gatccacccg cctcggcctc 1200 ccaaagtgct gggattacaa gcgtgagcca ccgcgcccgg cctaaaatta tttttaaaag 1260 taagctcttg tgccctgcta aaattatgat gtgatattgt aggcacttgt atttttagta 1320 aattaatata gaagaaacaa ctgacttaaa ggtgtatgtt tttaaatgta tcatctgtgt 1380 gtgcccccat taatattctt atttaaaagt taaggccaga catggtggct tacaactgta 1440 atcccaacag tttgtgaggc cgaggcaggc agatcacttg aggtcaggag tttgagacca 1500 gcctggccaa catgatgaaa ccttgtctct actaaaaata ccaaaaaaaa tttagccagg 1560 catggtggca catgcctgta atccgagcta cttgggaggc tgtggcagga aaattgcttt 1620 aatctgggag gcagaggttg cagtgagttg agattgtgcc actgcactcc acccttggtg 1680 acagagtgag attccatctc aaaaaaagaa aaaggcctgg cacggtggct cacacctata 1740 atcccagtac tttgggaggt agaggcaggt ggatcacttg aggttaggag ttcaggacca 1800 gcctggccaa catggtgact actccatttc tactaaatac acaaaactta gcccagtggc 1860 gggcagttgt aatcccagct acttgagagg ttgaggcagg agaatcactt gaacctggga 1920 ggcagaggtt gcagtgagcc gagatcacac cgctgcactc tagcctggcc aacagagtga 1980 gaatttgcgg agggaaaaaa aagtcacgct tcagttgttg tagtataacc ttggtatatt 2040 gtatgtatca tgaattcctc attttaatga ccaaaaagta ataaatcaac agcttgtaat 2100 ttgttttgag atcagttatc tgactgtaac actgtaggct tttgtgtttt ttaaattatg 2160 aaatatttga aaaaaataca taatgtatat ataaagtatt ggtataattt atgttctaaa 2220 taactttctt gagaaataat tcacatggtg tgcagtttac ctttgaaagt atacaagttg 2280 gctgggcaca atggctcacg cctgtaatcc cagcactttg ggaggccagg gcaggtggat 2340 cacgaggtca ggagatcgag accatcctgg ctaacatggt gaaaccccgt ctctactaaa 2400 agtacaaaaa caaattagcc gggcatgttg gcgggcacct tttgtcccag ctgctcggga 2460 ggctgaggca ggagagtggc gtgaacccag gaggtggagc ttgcagtgag ccgagattgt 2520 gccagtgcac tccagcctgg gcgacagagc gagactctgt ctcaaaaaat aaaataaaaa 2580 agaaagtata caagtcagtg gttttggttt tcagttatgc aaccatcact acaatttaag 2640 aacattttca tcaccccaaa aagaaaccct gttaccttca ttttccccag ccctaggcag 2700 tcagtacact ttctgtctct atgaatttgt ctattttaga tattatatat aaacggaatt 2760 atacgatatg tggtcttttg tgtctggctt ctttcactta gcatgctatt ttcaagattc 2820 atccatgctg tagaatgcac cagtactgca ttccttctta ttgctgaata ttctgttgtt 2880 tggttatatc acattttatc cattcatcag ttcatggaca tttaggttgt ttttattttt 2940 gggctataat gaataatgtt gctatgaaca ttcgtttgtg ttctttttgt ttttttggtt 3000 ttttgggttt tttttgtttt gtttttgttt ttgagacagt cttgctctgt ctcctaagct 3060 ggagtgcagt ggcatgatct tggcttactg caagctctgc ctcccgggtt cacaccattc 3120 tcctgcctca gcccgacaag tagctgggac tacaggcgtg tgccaccatg cacggctaat 3180 tttttgtatt tttagtagag atggggtttc accgtgttag ccaggatggt ctcgatctcc 3240 tgacctcgtg atctgcctgc ctaggcctcc caaagtgctg ggattacagg cgtgagccac 3300 tgcacctggc cttaagtgtt tttaatacgt cattgcctta agctaacaat tcttaacctt 3360 tgttctactg aagccacgtg gttgagatag gctctgagtc tagcttttaa cctctatctt 3420 tttgtcttag aaatctaagc agaatgcaaa tgactaagaa taatgttgtt gaaataacat 3480 aaaataggtt ataactttga tactcattag taacaaatct ttcaatacat cttacggtct 3540 gttaggtgta gattagtaat gaagtgggaa gccactgcaa gctagtatac atgtagggaa 3600 agatagaaag cattgaagcc agaagagaga cagaggacat ttgggctaga tctgacaaga 3660 aaaacaaatg ttttagtatt aatttttgac tttaaatttt ttttttattt agtgaatact 3720 ggtgtttaat ggtctcattt taataagtat gacacaggta gtttaaggtc atatatttta 3780 tttgatgaaa ataaggtata ggccgggcac ggtggctcac acctgtaatc ccagcacttt 3840 gggaggccga ggcaggcgga tcacctgagg tcgggagtta gagactagcc tcaacatgga 3900 gaaaccccgt ctctactaaa aaaaatacaa aattaggcgg gcgtggtggt gcatgcctgt 3960 aatcccagct actcaggagg ctgaggcagg agaattgctt gaacctggga ggtggaggtt 4020 gcggtgagcc gagatcacct cattgcactc cagcctgggc aacaagagca aaactccatc 4080 tcaaaaaaaa aaaaataagg tataagcggg ctcaggaaca tcattggaca tactgaaaga 4140 agaaaaatca gctgggcgca gtggctcacg ccggtaatcc caacactttg ggaggccaag 4200 gcaggcgaat cacctgaagt cgggagttcc agatcagcct gaccaacatg gagaaaccct 4260 gtctctacta aaaatacaaa actagccggg catggtggcg catgcctgta atcccagcta 4320 cttgggaggc tgaggcagga gaattgcttg aaccgagaag gcggaggttg cggtgagcca 4380 agattgcacc attgcactcc agcctgggca acaagagcga aactccgtct caaaaaaaaa 4440 aggaagaaaa atattttttt aaattaatta gtttatttat tttttaagat ggagttttgc 4500 cctgtcaccc aggctggggt gcaatggtgc aatctcggct cactgcaacc tccgcctcct 4560 gggttcaagt gattctcctg cctcagcttc ccgagtagct gtgattacag ccatatgcca 4620 ccacgcccag ccagttttgt gttttgtttt gttttttgtt tttttttttt gagagggtgt 4680 cttgctctgt cccccaagct ggagtgcagc ggcgcgatct tggctcactg caagctctgc 4740 ctcccaggtt cacaccattc tcttgcctca gcctcccgag tagctgggac tacaggtgcc 4800 cgccaccaca cccggctaat ttttttgtgt ttttagtaga gatggggttt cactgtgtta 4860 gccaggatgg tctcgatctc ctgacctttt gatccacccg cctcagcctc cccaagtgct 4920 gggattatag gcgtgagcca ctgtgcccgg cctagtcttg tatttttagt agagtcggga 4980 tttctccatg ttggtcaggc tgttctccaa atccgacctc aggtgatccg cccgccttgg 5040 cctccaaaag tgcaaggcaa ggcattacag gcatgagcca ctgtgaccgg caatgttttt 5100 aaatttttta catttaaatt ttatttttta gagaccaggt ctcactctat tgctcaggct 5160 ggagtgcaag ggcacattca cagctcactg cagccttgac ctccagggct caagcagtcc 5220 tctcacctca gtttcccgag tagctgggac tacagtgata atgccactgc acctggctaa 5280 tttttatttt tatttattta tttttttttg agacagagtc ttgctctgtc acccaggctg 5340 gagtgcagtg gtgtaaatct cagctcactg cagcctccgc ctcctgggtt caagtgattc 5400 tcctgcctca acctcccaag tagctgggat tagaggtccc caccaccatg cctggctaat 5460 tttttgtact ttcagtagaa acggggtttt gccatgttgg ccaggctgtt ctcgaactcc 5520 tgagctcagg tgatccaact gtctcggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc 5580 actgtgccta gcctgagcca ccacgccggc ctaattttta aattttttgt agagacaggg 5640 tctcattatg ttgcccaggg tggtgtcaag ctccaggtct caagtgatcc ccctacctcc 5700 gcctcccaaa gttgtgggat tgtaggcatg agccactgca agaaaacctt aactgcagcc 5760 taataattgt tttctttggg ataactttta aagtacatta aaagactatc aacttaattt 5820 ctgatcatat tttgttgaat aaaataagta aaatgtcttg tgaaacaaaa tgctttttaa 5880 catccatata aagctatcta tatatagcta tctatatcta tatagctatt ttttttaact 5940 tcctttattt tccttacagg gttttagaca aaatcaaaaa gaaggaaggt gctcacattc 6000 cttaaatata aggagtaagt ctgccagcat tatgaaagtg aatcttactt ttgtaaaact 6060 ttatggtttg tggaaaacaa atgtttttga acatttaaaa agttcagatg ttagaaagtt 6120 gaaaggttaa tgtaaaacaa tcaatattaa agaattttga tgccaaaact attagataaa 6180 aggttaatct acatccctac tagaattctc atacttaact ggttggttgt gtggaagaaa 6240 catactttca caataaagag ctttaggata tgatgccatt ttatatcact agtaggcaga 6300 ccagcagact tttttttatt gtgatatggg ataacctagg catactgcac tgtacactct 6360 gacatatgaa gtgctctagt caagtttaac tggtgtccac agaggacatg gtttaactgg 6420 aattcgtcaa gcctctggtt ctaatttctc atttgcagga aatgctggca tagagcagca 6480 cggatccgaa gacgccaaaa acataaagaa aggcccggcg ccattctatc ctctagagga 6540 tggaaccgct ggagagcaac tgcataaggc tatgaagaga tacgccctgg ttcctggaac 6600 aattgctttt acagatgcac atatcgaggt gaacatcacg tacgcggaat acttcgaaat 6660 gtccgttcgg ttggcagaag ctatgaaacg atatgggctg aatacaaatc acagaatcgt 6720 cgtatgcagt gaaaactctc ttcaattctt tatgccggtg ttgggcgcgt tatttatcgg 6780 agttgcagtt gcgcccgcga acgacattta taatgaacgt gaattgctca acagtatgaa 6840 catttcgcag cctaccgtag tgtttgtttc caaaaagggg ttgcaaaaaa ttttgaacgt 6900 gcaaaaaaaa ttaccaataa tccagaaaat tattatcatg gattctaaaa cggattacca 6960 gggatttcag tcgatgtaca cgttcgtcac atctcatcta cctcccggtt ttaatgaata 7020 cgattttgta ccagagtcct ttgatcgtga caaaacaatt gcactgataa tgaattcctc 7080 tggatctact gggttaccta agggtgtggc ccttccgcat agaactgcct gcgtcagatt 7140 ctcgcatgcc agagatccta tttttggcaa tcaaatcatt ccggatactg cgattttaag 7200 tgttgttcca ttccatcacg gttttggaat gtttactaca ctcggatatt tgatatgtgg 7260 atttcgagtc gtcttaatgt atagatttga agaagagctg tttttacgat cccttcagga 7320 ttacaaaatt caaagtgcgt tgctagtacc aaccctattt tcattcttcg ccaaaagcac 7380 tctgattgac aaatacgatt tatctaattt acacgaaatt gcttctgggg gcgcacctct 7440 ttcgaaagaa gtcggggaag cggttgcaaa acgcttccat cttccaggga tacgacaagg 7500 atatgggctc actgagacta catcagctat tctgattaca cccgaggggg atgataaacc 7560 gggcgcggtc ggtaaagttg ttccattttt tgaagcgaag gttgtggatc tggataccgg 7620 gaaaacgctg ggcgttaatc agagaggcga attatgtgtc agaggaccta tgattatgtc 7680 cggttatgta aacaatccgg aagcgaccaa cgccttgatt gacaaggatg gatggctaca 7740 ttctggagac atagcttact gggacgaaga cgaacacttc ttcatagttg accgcttgaa 7800 gtctttaatt aaatacaaag gatatcaggt ggcccccgct gaattggaat cgatattgtt 7860 acaacacccc aacatcttcg acgcgggcgt ggcaggtctt cccgacgatg acgccggtga 7920 acttcccgcc gccgttgttg ttttggagca cggaaagacg atgacggaaa aagagatcgt 7980 ggattacgtc gccagtcaag taacaaccgc gaaaaagttg cgcggaggag ttgtgtttgt 8040 ggacgaagta ccgaaaggtc ttaccggaaa actcgacgca agaaaaatca gagagatcct 8100 cataaaggcc aagaagggcg gaaagtccaa attgcgcggc cgctaaatcg aaagtacagg 8160 actagccttc ctagcaaccg cgggctggga gtctgagaca tcactcaaga tatatgctcg 8220 gtaacgtatg ctctagccat ctaactattc cctatgtctt ataggg 8266

Claims (17)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 하기 화학식 Ia1의 화합물 또는 이의 유리 산, 유리 염기, 약학적으로 허용되는 염, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체:
    [화학식 Ia1]
    Figure 112020007461846-pct00411

    상기 식에서,
    R1은 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 4-(프로판-2-일)피페라진-1-일, 4-메틸-1,4-다이아제판-1-일, 1,4-다이아제판-1-일, (3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일, 3,3-다이메틸피페라진-1-일, (3R)-3-메틸피페라진-1-일, 또는 (3S)-3-메틸피페라진-1-일이고;
    R2는 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 3,4-다이메톡시페닐, 7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 1,3-벤조티아졸-2-일, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-(프로판-2-일옥시)페닐, 4-메톡시-3-메틸페닐, 6-메톡시피리딘-3-일, 3-클로로-4-메톡시페닐, 4-(트라이플루오로메톡시)페닐, 3-플루오로페닐, 3-(트라이플루오로메틸)페닐, 4-메톡시-3-(트라이플루오로메톡시)페닐, 5-플루오로피리딘-3-일, 4-메틸-1,3-티아졸-2-일, 3,5-다이플루오로페닐, 6-메틸이미다조[1,2-a]피라진-2-일, 2-플루오로-4,5-다이메톡시페닐, 또는 4-메톡시페닐이고;
    Ra는 수소이고;
    Rb는 수소이고;
    Rc는 수소이다.
  7. 삭제
  8. 제 6 항에 있어서,
    약학적으로 허용되는 염이 클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 다이하이드로클로라이드, 아세테이트, 트라이플루오로아세테이트 또는 트라이플루오로아세트산 염인 화합물.
  9. 제 6 항에 있어서,
    6-(피페라진-1-일)-2-(피리딘-3-일)-4H-크로멘-4-온;
    6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(피리딘-3-일)-4H-크로멘-4-온;
    6-(4-에틸피페라진-1-일)-2-(피리딘-3-일)-4H-크로멘-4-온;
    6-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]-2-(피리딘-3-일)-4H-크로멘-4-온;
    6-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-2-(피리딘-3-일)-4H-크로멘-4-온;
    6-(1,4-다이아제판-1-일)-2-(피리딘-3-일)-4H-크로멘-4-온;
    6-(피페라진-1-일)-2-(피리딘-2-일)-4H-크로멘-4-온;
    2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-6-(피페라진-1-일)-4H-크로멘-4-온;
    6-[(3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-2-(피리딘-3-일)-4H-크로멘-4-온;
    6-(3,3-다이메틸피페라진-1-일)-2-(피리딘-3-일)-4H-크로멘-4-온;
    6-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-2-(피리딘-3-일)-4H-크로멘-4-온;
    6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(피리딘-2-일)-4H-크로멘-4-온;
    6-[(3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-2-(피리딘-2-일)-4H-크로멘-4-온;
    6-(1,4-다이아제판-1-일)-2-(피리딘-2-일)-4H-크로멘-4-온;
    6-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-2-(피리딘-2-일)-4H-크로멘-4-온;
    2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-6-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-4H-크로멘-4-온;
    6-[(3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4H-크로멘-4-온;
    6-(1,4-다이아제판-1-일)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4H-크로멘-4-온;
    2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-6-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-4H-크로멘-4-온;
    2-(3,4-다이메톡시페닐)-6-(피페라진-1-일)-4H-크로멘-4-온;
    2-(3,4-다이메톡시페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-4H-크로멘-4-온;
    2-(3,4-다이메톡시페닐)-6-(4-에틸피페라진-1-일)-4H-크로멘-4-온;
    2-(3,4-다이메톡시페닐)-6-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-4H-크로멘-4-온;
    2-(3,4-다이메톡시페닐)-6-[(3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-4H-크로멘-4-온;
    6-(1,4-다이아제판-1-일)-2-(3,4-다이메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(3,4-다이메톡시페닐)-6-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-4H-크로멘-4-온;
    2-(3,4-다이메톡시페닐)-6-(3,3-다이메틸피페라진-1-일)-4H-크로멘-4-온;
    2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-6-(피페라진-1-일)-4H-크로멘-4-온;
    2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-6-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-4H-크로멘-4-온;
    6-[(3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-4H-크로멘-4-온;
    2-(3,4-다이메톡시페닐)-6-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-4H-크로멘-4-온;
    2-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-(피페라진-1-일)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-4H-크로멘-4-온;
    2-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-[(3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-4H-크로멘-4-온;
    2-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-4H-크로멘-4-온;
    2-(1,3-벤조티아졸-2-일)-6-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-4H-크로멘-4-온;
    2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(피페라진-1-일)-4H-크로멘-4-온;
    2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-4H-크로멘-4-온;
    6-[(3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-4H-크로멘-4-온;
    2-(4-에톡시페닐)-6-(피페라진-1-일)-4H-크로멘-4-온;
    2-(4-에톡시페닐)-6-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-4H-크로멘-4-온;
    6-[(3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-2-(4-에톡시페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(4-에톡시페닐)-6-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-4H-크로멘-4-온;
    2-(2-플루오로-4,5-다이메톡시페닐)-6-(피페라진-1-일)-4H-크로멘-4-온;
    2-(2-플루오로-4,5-다이메톡시페닐)-6-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-4H-크로멘-4-온;
    6-[(3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-2-(2-플루오로-4,5-다이메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(2-플루오로-4,5-다이메톡시페닐)-6-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-4H-크로멘-4-온;
    6-(피페라진-1-일)-2-[4-(프로판-2-일옥시)페닐]-4H-크로멘-4-온;
    6-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-2-[4-(프로판-2-일옥시)페닐]-4H-크로멘-4-온;
    2-(4-메톡시-3-메틸페닐)-6-(피페라진-1-일)-4H-크로멘-4-온;
    2-(4-메톡시-3-메틸페닐)-6-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-4H-크로멘-4-온;
    6-[(3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-2-(4-메톡시-3-메틸페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(4-메톡시-3-메틸페닐)-6-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-4H-크로멘-4-온;
    2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-(피페라진-1-일)-4H-크로멘-4-온;
    2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-4H-크로멘-4-온;
    2-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-4H-크로멘-4-온;
    2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-(피페라진-1-일)-4H-크로멘-4-온;
    2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-4H-크로멘-4-온;
    2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-[(3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-4H-크로멘-4-온;
    2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-4H-크로멘-4-온;
    2-(4-메톡시페닐)-6-(피페라진-1-일)-4H-크로멘-4-온;
    2-(4-메톡시페닐)-6-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-4H-크로멘-4-온;
    6-(피페라진-1-일)-2-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-4H-크로멘-4-온;
    6-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-2-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-4H-크로멘-4-온;
    2-(3-플루오로페닐)-6-(피페라진-1-일)-4H-크로멘-4-온;
    6-(피페라진-1-일)-2-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-4H-크로멘-4-온;
    2-[4-메톡시-3-(트라이플루오로메톡시)페닐]-6-(피페라진-1-일)-4H-크로멘-4-온;
    2-[4-메톡시-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-6-(피페라진-1-일)-4H-크로멘-4-온;
    2-[4-메톡시-3-(트라이플루오로메톡시)페닐]-6-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-4H-크로멘-4-온;
    2-[4-메톡시-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-6-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-4H-크로멘-4-온;
    2-(6-메틸이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-6-(피페라진-1-일)-4H-크로멘-4-온;
    2-(6-메틸이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-6-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-4H-크로멘-4-온;
    2-(5-플루오로피리딘-3-일)-6-(피페라진-1-일)-4H-크로멘-4-온;
    2-(5-플루오로피리딘-3-일)-6-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-4H-크로멘-4-온;
    2-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-6-(피페라진-1-일)-4H-크로멘-4-온;
    2-(3-플루오로페닐)-6-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-4H-크로멘-4-온;
    6-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-2-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-4H-크로멘-4-온;
    2-(3,5-다이플루오로페닐)-6-(피페라진-1-일)-4H-크로멘-4-온; 및
    2-(3,5-다이플루오로페닐)-6-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-4H-크로멘-4-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체.
  10. 효과량의 제 6 항 또는 제 9 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는, 척수성 근위축증(SMA)의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
  11. 삭제
  12. 제 10 항에 있어서,
    상기 화합물을 인간 세포와 접촉시킴으로써 SMN2 유전자로부터 전사된 mRNA 내로의 SMN2의 엑손 7의 혼입을 증대시키는, 약학 조성물.
  13. 제 10 항에 있어서,
    상기 화합물을 인간 세포와 접촉시킴으로써 Smn 단백질의 양을 증가시키는, 약학 조성물.
  14. 제 12 항에 있어서,
    인간 세포가 인간 척수성 근위축증 환자로부터의 인간 세포인, 약학 조성물.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제 13 항에 있어서,
    인간 세포가 인간 척수성 근위축증 환자로부터의 인간 세포인, 약학 조성물.
KR1020147029409A 2012-03-23 2013-03-14 척수성 근위축증을 치료하기 위한 화합물 KR102109992B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261614932P 2012-03-23 2012-03-23
US61/614,932 2012-03-23
PCT/US2013/031232 WO2013142236A1 (en) 2012-03-23 2013-03-14 Compounds for treating spinal muscular atrophy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140135840A KR20140135840A (ko) 2014-11-26
KR102109992B1 true KR102109992B1 (ko) 2020-05-13

Family

ID=49223223

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147029409A KR102109992B1 (ko) 2012-03-23 2013-03-14 척수성 근위축증을 치료하기 위한 화합물

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9914722B2 (ko)
EP (1) EP2828247B1 (ko)
JP (1) JP6219921B2 (ko)
KR (1) KR102109992B1 (ko)
CN (1) CN104470909B (ko)
BR (1) BR112014023483B1 (ko)
CA (1) CA2868026C (ko)
EA (1) EA028382B1 (ko)
HK (1) HK1202527A1 (ko)
MX (1) MX358514B (ko)
WO (1) WO2013142236A1 (ko)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112014016287B1 (pt) 2011-12-30 2022-08-09 F. Hoffmann - La Roche Ag Composto e composição farmacêutica
CN104203239B (zh) 2012-01-26 2017-09-08 Ptc医疗公司 用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物
TR201813877T4 (tr) 2012-02-10 2018-11-21 Hoffmann La Roche Spi̇nal müsküler atrofi̇ni̇n tedavi̇ edi̇lmesi̇ne yöneli̇k bi̇leşi̇kler.
US9371336B2 (en) 2012-03-01 2016-06-21 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating spinal muscular atrophy
AU2013368805A1 (en) * 2012-12-24 2015-08-13 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Agents for treating genetic diseases resulting from nonsense mutations, and methods for identifying the same
WO2015024876A2 (en) 2013-08-19 2015-02-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Screening method
WO2015105657A1 (en) 2013-12-19 2015-07-16 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modulating the amount of rna transcripts
US10882868B2 (en) 2014-05-15 2021-01-05 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds for treating spinal muscular atrophy
WO2016196386A1 (en) 2015-05-30 2016-12-08 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modulating rna splicing
EP3313836B1 (en) 2015-06-26 2020-11-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited 2,3-dihydro-4h-1,3-benzoxazin-4-one derivatives as modulators of cholinergic muscarinic m1 receptor
US10548899B2 (en) 2015-10-20 2020-02-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Quinazolinone and benzotriazinone compounds with cholinergic muscarinin M1 receptor positive allosteric modulator activity
LT3386511T (lt) 2015-12-10 2021-08-25 Ptc Therapeutics, Inc. Hantingtono ligos gydymo būdai
EA201991309A1 (ru) 2016-11-28 2019-11-29 Способы модуляции сплайсинга рнк
EP3634953B1 (en) 2017-06-05 2024-01-03 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
KR20200017476A (ko) 2017-06-14 2020-02-18 피티씨 테라퓨틱스, 인크. Rna 스플라이싱의 변경 방법
CN111182898B (zh) 2017-06-28 2024-04-16 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的方法
EP3645121A4 (en) 2017-06-28 2021-03-17 PTC Therapeutics, Inc. HUNTINGTON'S DISEASE TREATMENT METHODS
BR122020005073A2 (pt) 2017-08-04 2020-10-13 Skyhawk Therapeutics, Inc. Composto, composição farmacêutica e uso do composto
JPWO2019168170A1 (ja) * 2018-03-02 2021-03-04 国立大学法人 長崎大学 クロモン誘導体及びアミロイド関連疾患診断用組成物
US20210009590A1 (en) 2018-03-27 2021-01-14 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
EP3814357B1 (en) 2018-06-27 2024-05-01 PTC Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating huntington's disease
EP3814360A1 (en) 2018-06-27 2021-05-05 PTC Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
KR20210135241A (ko) 2019-02-05 2021-11-12 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 스플라이싱을 조절하는 방법 및 조성물
WO2020163544A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods and compositions for modulating splicing
US11129829B2 (en) 2019-06-17 2021-09-28 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods for modulating splicing

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011051478A1 (en) * 2009-10-30 2011-05-05 Domain Therapeutics Novel oxime derivatives and their use as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH479607A (de) 1967-02-27 1969-10-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von Areno-oxazinonverbindungen
US3558618A (en) 1968-04-01 1971-01-26 Dow Chemical Co Novel 4h-pyrazino(1,2-a)pyrimidine-4-ones
GB1296469A (ko) * 1970-02-05 1972-11-15
US4122274A (en) 1977-05-25 1978-10-24 Bristol-Myers Company 3-Tetrazolo-5,6,7,8-substituted-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones
US4342870A (en) 1980-03-28 1982-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
US5089633A (en) 1987-04-28 1992-02-18 Georgia Tech Research Corporation Substituted isocoumarins
US5599816A (en) 1990-05-02 1997-02-04 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
US5278174A (en) 1990-06-04 1994-01-11 Scios Nova, Inc. Sigma binding site agents
AU4231293A (en) 1992-05-13 1993-12-13 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted pyrido(1,2-A)pyrimidinone derivatives as fungicides
DE69412538T2 (de) 1993-05-18 1998-12-24 Takeda Chemical Industries Ltd Benzopyran-Derivate und ihre Verwendung
US5597922A (en) 1994-07-29 1997-01-28 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Glycine receptor antagonist pharmacophore
AU5991699A (en) 1998-09-21 2000-04-10 Biochem Pharma Inc. Quinolizinones as integrin inhibitors
EP1857443B1 (en) 2000-01-24 2012-03-28 AstraZeneca AB Therapeutic morpholino-substituted compounds
GB0205281D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Novartis Ag Organic compounds
US20040077529A1 (en) 2002-06-10 2004-04-22 Per-Fredrik Lehmann Urotensin II receptor agents
CN100430389C (zh) * 2002-08-16 2008-11-05 阿斯利康(瑞典)有限公司 抑制磷酸肌醇3-激酶β
CA2495661C (en) 2002-08-16 2011-06-14 Kinacia Pty Ltd. Inhibition of phosphoinositide 3-kinase beta
US20040105849A1 (en) * 2002-11-25 2004-06-03 Kaloidis Antonia C. Treatment for SMA disease
US9068234B2 (en) 2003-01-21 2015-06-30 Ptc Therapeutics, Inc. Methods and agents for screening for compounds capable of modulating gene expression
AU2004249730A1 (en) 2003-06-20 2004-12-29 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Pyridino(1,2-A)pyrimidin-4-one compounds as anticancer agents
CA2545340A1 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Fused heterocyclic compounds
WO2005105801A1 (en) 2004-05-04 2005-11-10 Warner-Lambert Company Llc Pyrrolyl substituted pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones and derivatives thereof as therapeutic agents
WO2006045096A2 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Resverlogix Corp. Flavanoids and isoflavanoids for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
WO2006078834A1 (en) 2005-01-21 2006-07-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel heterocyclic benzo[c]chromene derivatives useful as modulators of the estrogen receptors
WO2006082245A1 (en) * 2005-02-07 2006-08-10 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical preparations comprising insulin, zinc ions and a zinc-binding ligand
NZ566180A (en) 2005-07-29 2011-04-29 Resverlogix Corp Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices
AR059339A1 (es) 2006-02-09 2008-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivados de la cumarina para trastornos proliferativos de celulas, composicion farmaceutica y agente terapeutico que los contiene
US8337941B2 (en) 2006-07-27 2012-12-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Fluorescent substrates for monoamine transporters as optical false neurotransmitters
US8008344B2 (en) 2007-09-14 2011-08-30 NatureWise Biotech and Medicals Corporation Compounds for the inhibition of histone deacetylase
EP2045247B1 (en) 2007-09-14 2015-04-08 NatureWise Biotech & Medicals Corporation Compounds for the inhibition of histone deacetylase
PT2268628E (pt) 2008-03-06 2012-06-28 Rottapharm Spa Derivados de 2-aril e de 2-heteroaril 4h-1-benzopiran-4-ona- 6-amidino para o tratamento de artrite, cancro e dores relacionadas
US8633019B2 (en) 2008-05-27 2014-01-21 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating spinal muscular atrophy
WO2010019236A1 (en) 2008-08-13 2010-02-18 Ptc Therapeutics, Inc Methods for treating spinal muscular atrophy
WO2010048273A2 (en) 2008-10-21 2010-04-29 President And Fellows Of Harvard College Methods and compounds for treatment of neurodegenerative disorders
CN101851220A (zh) * 2009-04-03 2010-10-06 彦臣生技药品股份有限公司 异戊二烯类黄酮化合物及其用途
MX352661B (es) * 2009-11-05 2017-12-04 Rhizen Pharmaceuticals S A Star Moduladores novedosos de benzopiran cinasa.
US8754220B2 (en) 2009-11-20 2014-06-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolizidinone carboxamide M1 receptor positive allosteric modulators
KR20130088002A (ko) 2010-01-13 2013-08-07 재단법인 한국파스퇴르연구소 항-감염성 피리도(1,2-ａ)피리미딘
US20130096160A1 (en) * 2010-04-14 2013-04-18 Secretary, Department Of Health And Human Services Arylthiazolyl piperidines and related compounds as modulators of survival motor neuron (smn) protein production
CA2833935C (en) 2011-05-04 2020-09-15 Dhanapalan Nagarathnam Novel compounds as modulators of protein kinases
BR112014016287B1 (pt) 2011-12-30 2022-08-09 F. Hoffmann - La Roche Ag Composto e composição farmacêutica
CN104203239B (zh) 2012-01-26 2017-09-08 Ptc医疗公司 用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物
TR201813877T4 (tr) 2012-02-10 2018-11-21 Hoffmann La Roche Spi̇nal müsküler atrofi̇ni̇n tedavi̇ edi̇lmesi̇ne yöneli̇k bi̇leşi̇kler.
US9371336B2 (en) 2012-03-01 2016-06-21 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating spinal muscular atrophy

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011051478A1 (en) * 2009-10-30 2011-05-05 Domain Therapeutics Novel oxime derivatives and their use as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors

Also Published As

Publication number Publication date
EA201491766A1 (ru) 2015-03-31
CN104470909B (zh) 2018-04-24
HK1202527A1 (en) 2015-10-02
EA028382B1 (ru) 2017-11-30
CA2868026A1 (en) 2013-09-26
JP6219921B2 (ja) 2017-10-25
KR20140135840A (ko) 2014-11-26
MX2014011233A (es) 2014-11-25
EP2828247A1 (en) 2015-01-28
BR112014023483A2 (ko) 2017-06-20
JP2015517988A (ja) 2015-06-25
CA2868026C (en) 2021-02-16
EP2828247B1 (en) 2019-01-16
US9914722B2 (en) 2018-03-13
US20150080383A1 (en) 2015-03-19
EP2828247A4 (en) 2015-12-16
BR112014023483B1 (pt) 2022-05-10
MX358514B (es) 2018-08-24
WO2013142236A1 (en) 2013-09-26
CN104470909A (zh) 2015-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102109992B1 (ko) 척수성 근위축증을 치료하기 위한 화합물
KR102099997B1 (ko) 척수성 근위축증을 치료하기 위한 화합물
KR102064624B1 (ko) 척수성 근위축증을 치료하기 위한 화합물
KR102057351B1 (ko) 척수성 근위축증을 치료하기 위한 화합물
KR102137087B1 (ko) 척수성 근위축증을 치료하기 위한 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
X091 Application refused [patent]
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant