JP7083497B2 - がんの処置のための併用療法 - Google Patents

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Description

背景
技術分野
本発明は、一般に、サイクリン依存性キナーゼインヒビターおよびＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビターの投与によってがんを処置する方法に関する。
関連技術の説明
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、健全な血球数を産生することができないことによって特徴付けられる種々の骨髄障害である。頻繁に（およそ３０％）ＭＤＳは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に進行し、このＡＭＬは、ほぼ治癒しないまま維持され、生存率が比較的低い。ＭＤＳの処置法の選択肢の１つとしては、メチル化阻害剤（ｈｙｐｏｍｅｔｈｙｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）であるアザシチジンおよびデオキシアザシチジン（デシタビン）であり、これらのメチル化阻害剤は、以下の２つの主な（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）機序によって作用する：１）ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒｅａｓｅ）を阻害し、それにより、重要な腫瘍抑制遺伝子を活性化させる機序；および２）複製ＤＮＡ鎖への組み込み後にＤＮＡを直接損傷させる機序。これらの機序のうちの２つ目によってプログラム細胞死経路（アポトーシス）が活性化され、この経路は、重要なアポトーシス制御タンパク質（ＭＣＬ－１（アポトーシス制御タンパク質のＢＨ３ファミリーの抗アポトーシスメンバー）が含まれる）の発現レベルにいくらか依存することが示されている。
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、細胞周期のタイミングおよび協調を調節する重要な制御因子である。ＣＤＫは、その必須のサイクリンパートナーと可逆的な複合体を形成して、細胞周期における重大な時点からの移行を調節する。細胞周期進行制御に加えて、いくつかのＣＤＫファミリーメンバーはまた、転写において活性な役割を果たす（例えば、ＣＤＫ７およびＣＤＫ９）。特に、ＣＤＫ９は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩを直接リン酸化し、転写拡大に寄与する。ＣＤＫ９を阻害する薬剤は、ＭＣＬ－１（ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビターによって活性化されるアポトーシス経路における重要なタンパク質）の発現を阻害することが示されている。１つのかかるＣＤＫインヒビターはアルボシジブであり、これは、ＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ－９）の強力且つ選択的なインヒビターであり、種々の腫瘍細胞株に対して抗腫瘍活性を有する。アルボシジブはまた、ＭＣＬ－１の発現レベルを迅速に減少させることが知られている。
今日まで、がん（ＭＤＳおよび／またはＡＭＬなど）の処置のためのＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビターとサイクリン依存性キナーゼインヒビターとの組み合わせの報告はなかった。進展がある一方で、種々のがんの処置のための改善された併用療法が当該分野で依然として必要とされている。本発明は、この要求を満たし、関連する利点を提供する。
簡単な要旨
簡単には、本発明の実施形態は、２つの異なる治療剤の投与を含むがんの処置のための方法を提供する。一実施形態において、本開示は、がんの処置を必要とする哺乳動物においてがんを処置する方法であって、有効量の以下の治療剤：
ｉ）サイクリン依存性キナーゼインヒビター、および
ｉｉ）ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビター
を哺乳動物に投与する工程を含む、方法を提供する。
サイクリン依存性キナーゼインヒビター、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビター、ならびにサイクリン依存性キナーゼインヒビターおよびＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビターをがんの処置を必要とする哺乳動物に投与するための説明書を含むキット、ならびに本開示の方法で有用な医薬組成物も提供する。
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参照すると明らかになる。この目的を達成するために、特定の背景情報、手順、化合物、および／または組成物をより詳細に記載している種々のリファレンスを本明細書中に記載しており、これらのリファレンスは、それぞれ、参考としてそれらの全体が本明細書に援用される。
図面の簡単な説明
図面では、同一の参照番号は類似の要素を示す。図中の要素のサイズおよび相対的位置は、必ずしも原寸に比例して描写しておらず、これらの要素のうちのいくつかは、図面の視認性を改善するために任意に拡大し、配置している。さらに、描写した要素の特定の形状は、特定の要素の実際の形状に関する任意の情報を伝達することを意図しておらず、専ら図面の認識を容易にするために選択している。
図１Ａは、ＭＶ４－１１細胞におけるβ－アクチンと比較した一定範囲のアルボシジブ用量にわたるＭＣＬ－１の相対発現レベルを提供する。
図１Ｂは、ＭＶ４－１１細胞におけるβ－アクチンと比較した一定範囲の時点にわたるＭＣＬ－１の相対発現レベルを示すゲルである。
図２は、アルボシジブのアザシチジンとの組み合わせのＭＶ４－１１細胞成長阻害に及ぼす相乗効果を示す細胞のグラフである。
図３は、アルボシジブのアザシチジンとの組み合わせについて対数尺度でのＭＶ４－１１細胞のアポトーシス誘導濃度と比較したカスパーゼ３／７活性を示す。
図４Ａ～Ｄは、種々の濃度のアザシチジンを用いたアルボシジブもしくはアザシチジンのみ、またはこれらの組み合わせでのＭＶ４－１１細胞の処置についてのデータを提供する棒グラフである。 図４Ａ～Ｄは、種々の濃度のアザシチジンを用いたアルボシジブもしくはアザシチジンのみ、またはこれらの組み合わせでのＭＶ４－１１細胞の処置についてのデータを提供する棒グラフである。 図４Ａ～Ｄは、種々の濃度のアザシチジンを用いたアルボシジブもしくはアザシチジンのみ、またはこれらの組み合わせでのＭＶ４－１１細胞の処置についてのデータを提供する棒グラフである。 図４Ａ～Ｄは、種々の濃度のアザシチジンを用いたアルボシジブもしくはアザシチジンのみ、またはこれらの組み合わせでのＭＶ４－１１細胞の処置についてのデータを提供する棒グラフである。
図５Ａおよび５Ｂは、ＭＶ４－１１細胞におけるアルボシジブおよびデシタビンの併用処置からのデータを示す。 図５Ａおよび５Ｂは、ＭＶ４－１１細胞におけるアルボシジブおよびデシタビンの併用処置からのデータを示す。
詳細な説明
以下の説明において、本発明の種々の実施形態の充分な理解をもたらすために特定の具体的な詳細な説明を示す。しかしながら、当業者には、本発明がこれらの詳細な説明なしに実施され得ることが理解されよう。
文脈からそうでないことが必要とされない限り、本明細書および特許請求の範囲全体を通して、文言「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその語尾変化形、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、非限定で包含的な意味、すなわち「含むが、それらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ， ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」と解釈されたい。
本明細書全体を通して、「一実施形態（ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「一実施形態（ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」に対する言及は、該実施形態に関して記載した特定の特性、構造または特徴が本発明の少なくとも一つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体における種々の箇所での語句「一実施形態において（ｉｎ ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「一実施形態において（ｉｎ ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」の出現は、必ずしもすべてが同じ実施形態に言及している訳ではない。さらに、具体的な特性または特徴は、１つまたは１つより多くの実施形態において任意の好適な手法で組み合わされ得る。
「ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビター」は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼのインヒビター（すなわち、メチル化阻害剤）としての活性およびＤＮＡ損傷剤としての活性の２つの活性を有する薬剤である。例示的なＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビターは、ＤＮＡ（例えば、がん細胞中のＤＮＡ）内に組み込まれ、それにより、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼを阻害してＤＮＡ損傷およびアポトーシスを誘導する。例示的なＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビターとしては、ヌクレオシドアナログ（アザヌクレオシドなど）が挙げられる。
「サイクリン依存性キナーゼインヒビター」は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）（ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、およびＣＤＫ１１が含まれる）の活性を阻害する薬剤である。例示的なＣＤＫインヒビターは、ＭＣＬ－１の発現を阻害する。例示的なＣＤＫインヒビターとしては、限定されないが、アルボシジブ、ジナシクリブ、オロモウシン、ロスコビチン、プルバラノール、パウロン、パルボシクリブ、チオ／オキソフラボピリドール、オキシンドール、アミノチアゾール、ベンゾカルバゾール、ピリミジン、およびセリシクリブが挙げられる。
「アルボシジブ」（「フラボピリドール」としても公知）は、以下の構造：
Figure 0007083497000001
 を有する合成フラボンである。
「アザヌクレオシド」は、少なくとも１つの炭素原子が窒素原子で置き換えられた、天然に存在するヌクレオシドのアナログである。例示的なアザヌクレオシドとしては、アザシチジンおよびデシタビンが挙げられ、それぞれ、以下の構造：
Figure 0007083497000002
 を有する。
「哺乳動物」は、ヒトならびに飼育動物（実験動物および家庭用ペット（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）など）と非飼育動物（野生生物など）の両方を包含する。
「医薬組成物」は、本発明の化合物と、生物学的活性化合物を哺乳動物（例えば、ヒト）に送達するための当該技術分野で一般的に許容されている媒体との製剤を指す。このような媒体としては、薬学的に許容され得るあらゆる担体、希釈剤または賦形剤が挙げられる。
「有効量」または「治療有効量」は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）に投与されると、該哺乳動物（好ましくは、ヒト）において、以下に定義されるような、がんの処置が行われるのに充分な本発明の化合物の量を指す。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、該化合物、状態およびその重症度、投与手法、処置される哺乳動物の年齢に応じて異なるが、当業者は、自身の知識と本開示を考慮して常套的に決定され得る。
本明細書において使用される場合、「処置する」または「処置」は、対象のがん、疾患または状態を有する哺乳動物（好ましくは、ヒト）の該対象の疾患または状態の処置を包含し、また、
（ｉ）哺乳動物において、該がん、疾患または状態が発生するのを予防すること（特に、このような哺乳動物が該状態に罹りやすいが、該状態を有するとは未だ診断されていない場合）；
（ｉｉ）該がん、疾患または状態を抑制すること、すなわち、その発症を止めること；
（ｉｉｉ）該がん、疾患または状態を軽減すること、すなわち、該疾患または状態の後退をもたらすこと；あるいは
（ｉｖ）該がん、疾患または状態に起因する症状を軽減すること、すなわち、根源的な疾患または状態に取り組まずに痛みを軽減することを含む。本明細書において使用される場合、用語「疾患」および「状態」は互換的に使用され得るか、あるいは、具体的な疾病または状態が既知の原因因子を有していなくともよく（その結果、病因がまだ解明されていない）、したがって、それはまだ疾患と認識されていないが単に望ましくない状態または症候群とだけ認識されており、臨床医によって多かれ少なかれ具体的な１セットの症状が確認されているという点で異なり得る。
Ｉ．方法
特定の実施形態において、本方法は、癌細胞の処置ならびに／または哺乳動物、好ましくはヒトにおけるがんおよび／もしくはその症状の予防、処置、もしくは改善に有用である。したがって、一実施形態において、本開示は、がんの処置を必要とする哺乳動物においてがんを処置する方法であって、治療有効量の以下の治療剤：
ｉ）サイクリン依存性キナーゼインヒビター、および
ｉｉ）ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビター
を哺乳動物に投与する工程を含む、方法を提供する。
特定の実施形態において、サイクリン依存性キナーゼインヒビターは、サイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋ）タンパク質（Ｃｄｋ４、Ｃｄｋ６、Ｃｄｋ７、Ｃｄｋ８、Ｃｄｋ９、Ｃｄｋ１０、および／またはＣｄｋ１１など）を阻害する。いくつかの実施形態において、サイクリン依存性キナーゼインヒビターは、Ｃｄｋ７、Ｃｄｋ９、またはこれらの両方を阻害する。他の実施形態において、サイクリン依存性キナーゼインヒビターは、ＭＣＬ－１の発現を阻害する。いくつかの実施形態において、サイクリン依存性キナーゼインヒビターは、アルボシジブ、またはジナシクリブ、またはその薬学的に許容され得る塩である。例えば、いくつかのより具体的な実施形態において、サイクリン依存性キナーゼインヒビターは、アルボシジブまたはその薬学的に許容され得る塩である。いくつかの他の具体的な実施形態において、サイクリン依存性キナーゼインヒビターは、ジナシクリブまたはその薬学的に許容され得る塩である。
いくつかの実施形態において、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼを、ＲＮＡおよび／またはＤＮＡに組み込むことができる。他の実施形態において、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビターは、ＤＮＡ損傷に起因してアポトーシスを活性化する。さらに異なる実施形態において、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビターはヌクレオシドアナログである。より多くの実施形態において、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビターは、アザヌクレオシド（アザシチジン、またはデシタビンなど）、その薬学的に許容され得る塩である。いくつかのより具体的な実施形態において、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビターは、アザシチジンまたはその薬学的に許容され得る塩である。いくつかの他の実施形態において、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビターは、デシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩である。
前述のさらなる実施形態において、サイクリン依存性キナーゼインヒビターはアルボシジブまたはその薬学的に許容され得る塩であり、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビターはアザシチジンまたはその薬学的に許容され得る塩である。他の異なる実施形態において、サイクリン依存性キナーゼインヒビターはアルボシジブまたはその薬学的に許容され得る塩であり、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビターはデシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩である。
サイクリン依存性キナーゼインヒビターおよびＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビターは、共投与され得るか、逐次的に投与され得る。例えば、いくつかの実施形態において、サイクリン依存性キナーゼインヒビターが投与され、その後に十分な時間をおいてＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビターが投与される。いくつかの他の実施形態において、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビターが投与され、その後に十分な時間をおいてサイクリン依存性キナーゼインヒビターが投与される。当業者は、一般的な技術および知識に基づいて適切な投与計画を導き出すことができる。
いくつかの実施形態において、サイクリン依存性キナーゼインヒビターは、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビターの投与前に哺乳動物に投与される。例えば、いくつかの実施形態において、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビターは、サイクリン依存性キナーゼインヒビターの投与後約２４～４８時間以内に投与される。いくつかの他の実施形態において、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビターは、サイクリン依存性キナーゼインヒビターの投与前に哺乳動物に投与される。
広範な種々のがん（固形腫瘍および白血病（例えば、急性骨髄性白血病）が含まれる）が本明細書中に本開示の方法に適している。種々の実施形態で処置され得るがんのタイプとしては、限定されないが、以下が挙げられる：***、前立腺、および結腸の腺癌；全形態の気管支原性肺癌；ミエロイド（ｍｙｅｌｏｉｄ）；黒色腫；ヘパトーム；神経芽細胞腫；乳頭腫；アプドーマ；分離腫；鰓腫；悪性カルチノイド症候群；カルチノイド心疾患；および癌腫（例えば、ウォーカー癌、基底細胞癌、基底有棘細胞癌、ブラウン・ピアース癌、腺管癌、エールリッヒ腫瘍癌、クレブス２癌、メルケル細胞癌、粘液性癌腫、非小細胞性肺癌、燕麦細胞癌、乳頭状癌、硬性癌、細気管支癌、気管支原性癌、扁平上皮癌、および移行上皮癌）。処置され得るさらなるがんのタイプとしては、以下が挙げられる：組織球障害；白血病；悪性組織球増殖症；ホジキン病；免疫増殖性小腸疾患（ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｓｍａｌｌ）；非ホジキンリンパ腫；プラズマ細胞腫；細網内皮症；黒色腫；軟骨芽細胞腫；軟骨腫；軟骨肉腫；線維腫；線維肉腫；巨細胞腫；組織球腫；脂肪腫；脂肪肉腫；中皮腫；粘液腫；粘液肉腫；骨腫；骨肉腫；脊索腫；頭蓋咽頭腫；未分化胚細胞腫；過誤腫；間葉腫；中腎腫；筋肉腫；エナメル上皮腫；セメント質腫；歯牙腫；テラトーマ；胸腺腫；絨毛性腫瘍。さらに、以下のがんタイプも処置に適していると予想される：腺腫；胆管腫；コレステリン腫；円柱腫（ｃｙｃｌｉｎｄｒｏｍａ）；嚢胞腺癌；嚢胞腺腫；顆粒膜細胞腫；半陰陽性卵巣腫瘍；ヘパトーム；汗腺腫；島細胞腫；ライディッヒ細胞腫；乳頭腫；セルトリ細胞腫；卵胞膜細胞腫；平滑筋腫（ｌｅｉｍｙｏｍａ）；平滑筋肉腫；筋芽細胞腫；筋腫（ｍｙｏｍｍａ）；筋肉腫；横紋筋腫；横紋筋肉腫；上衣腫；神経節神経腫；神経膠腫；髄芽腫；髄膜腫；神経鞘腫；神経芽細胞腫；神経上皮腫；神経線維腫；神経腫；傍神経節腫；非クロム親和性傍神経節腫。処置され得るがんのタイプとしては、限定されないが、以下も挙げられる：被角血管腫；好酸球増加随伴性血管類リンパ組織増殖症；硬化性血管腫；血管腫症；グロムス血管腫；血管内皮腫；血管腫；血管周囲細胞腫；血管肉腫；リンパ管腫；リンパ管筋腫；リンパ管肉腫；松果体腫；癌肉腫；軟骨肉腫；葉状嚢肉腫；線維肉腫；血管肉腫；平滑筋肉腫；白血肉腫；脂肪肉腫；リンパ管肉腫；筋肉腫；粘液肉腫；卵巣癌；横紋筋肉腫；肉腫；新生物；神経線維腫症（ｎｅｒｏｆｉｂｒｏｍａｔｏｓｉｓ）；および子宮頸部異形成。
特定のより具体的な実施形態において、がんは血液学的がん（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｃａｎｃｅｒ）である。例えば、いくつかの実施形態において、血液学的がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、および非ホジキンリンパ腫から選択される。他の実施形態において、血液がん（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ）は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。いくつかのさらなる実施形態において、血液学的がんは骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。
ＩＩ．キットおよび医薬組成物
他の実施形態は、本開示の方法の実施に有用なキットに関する。例えば、いくつかの実施形態において、サイクリン依存性キナーゼインヒビター、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビター、ならびにサイクリン依存性キナーゼインヒビターおよびＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビターをがんの処置を必要とする哺乳動物に投与するための説明書を含むキットを提供する。いくつかの実施形態において、キット中に存在するサイクリン依存性キナーゼインヒビターは、前述の実施形態のうちのいずれか１つに定義の通りである。他の実施形態において、キットの一部であるＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビターは、前述の実施形態のうちのいずれかに定義の通りである。なおさらなる実施形態において、キットで処置可能ながんは、前述の実施形態のうちのいずれか１つに定義の通りである。
他の実施形態において、医薬組成物が提供される。例えば、いくつかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容され得る担体または賦形剤および以下の治療剤：
ｉ）サイクリン依存性キナーゼインヒビター、および
ｉｉ）ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビター
を含む。
医薬組成物中に存在する治療剤は、本明細書中に記載されているか、当該分野で公知の任意の治療剤であり得る。いくつかの実施形態において、組成物はアルボシジブを含む。いくつかの他の実施形態において、組成物はアザシチジンを含む。いくつかの実施形態において、組成物はデシタビンを含む。いくつかの他の実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容され得る担体または賦形剤、アルボシジブ、およびアザシチジンを含む。異なる実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容され得る担体または賦形剤、アルボシジブ、およびデシタビンを含む。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。他の実施形態において、医薬組成物は注射のために製剤化される。
適切な投与経路としては、限定されないが、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エーロゾル投与、非経口投与、眼投与、肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣投与、耳投与、鼻投与、および局所投与が挙げられる。さらに、ほんの一例として、非経口送達としては、筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、髄内注射、ならびに髄腔内注射、直接脳室内注射、腹腔内注射、リンパ管内注射、および鼻腔内注射が挙げられる。
特定の実施形態において、１つまたは１つより多くの本明細書中に記載の化合物（すなわち、本明細書中で「化合物」を指すサイクリン依存性キナーゼインヒビターおよび／またはＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビター）は、全身様式よりもむしろ局部に（例えば、しばしばデポー調製物または徐放製剤中の化合物の器官への直接注射によって）投与される。具体的な実施形態において、長時間作用性製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与される。さらに、他の実施形態において、１つまたは１つより多くの化合物は、標的薬物送達系（例えば、器官特異的抗体でコーティングされたリポソーム）中に含めて到達される。かかる実施形態において、リポソームは、器官を標的にし、器官によって選択的に取り込まれる。また他の実施形態において、１つまたは１つより多くの化合物は、急速放出製剤の形態、長期放出製剤の形態、または中間放出製剤（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）の形態で提供される。また他の実施形態において、１つまたは１つより多くの化合物は局所に投与される。
化合物は、広範な投薬量範囲にわたって有効である。例えば、成人の処置において、０．０１～１０００ｍｇ、０．５～１００ｍｇ、１～５０ｍｇ／日、および５～４０ｍｇ／日の投薬量がいくつかの実施形態において使用される投薬量の例である。例示的な投薬量は１０～３０ｍｇ／日である。正確な投薬量は、投与経路、化合物の投与形態、処置される被験体、処置される被験体の体重、ならびに主治医の優先度および経験に依存する。
いくつかの実施形態において、１つまたは１つより多くの化合物は、単一用量で投与される。典型的には、かかる投与は、薬剤を迅速に導入するための注射（例えば、静脈内注射）による投与である。しかし、他の経路が適切に使用される。化合物の単一用量が、急性状態の処置のために使用され得る。
いくつかの実施形態において、１つまたは１つより多くの化合物は、複数回用量で投与される。いくつかの実施形態において、投与は、１日あたり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または６回より多くである。他の実施形態において、投与は、およそ１ヶ月に１回、２週間に１回、１週間に１回、または１日おきに１回である。別の実施形態において、化合物は、１日あたり約１回～１日あたり約６回、一緒に投与される。別の実施形態において、化合物の投与は、約７日間未満継続する。また別の実施形態において、投与は、約６、１０、１４、２８日間、２ヶ月間、６ヶ月間、または１年間を超えて継続する。いくつかの場合、必要な限り長期間、継続投与が行なわれ、維持される。
化合物の投与は必要な限り長期間継続することができる。いくつかの実施形態において、化合物は、１、２、３、４、５、６、７、１４、または２８日間を超えて投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、２８、１４、７、６、５、４、３、２、または１日間未満投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、継続的に慢性的に投与される（例えば、慢性的影響の処置のため）。
いくつかの実施形態において、化合物は、複数回投与される。化合物の薬物動態学が被験体間で変動するので、特定の実施形態において、投与計画の個別化がもたらされる。化合物の投与は、当業者により本開示を考慮して慣用的実験によって見出され得、および／または導き出され得る。
いくつかの実施形態において、化合物は医薬組成物に製剤化される。具体的な実施形態において、医薬組成物は、活性化合物の薬学的に使用することができる調製物への加工を容易にする賦形剤および補助剤を含む、１つまたは１つより多くの生理学的に許容され得る担体を使用する従来の様式で製剤化される。適切な製剤は、選択した投与経路に依存する。任意の薬学的に許容され得る技術、担体、および賦形剤は、本明細書中に記載の医薬組成物を製剤化するために適宜使用される：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）。
医薬組成物は、本明細書中で使用する場合、１つまたは１つより多くの化合物の他の化学成分（担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または賦形剤など）との混合物を指す。特定の実施形態において、医薬組成物は、化合物の生物への投与を容易にする。本明細書中に提供した処置方法または使用方法を実施するいくつかの実施形態において、治療有効量の本明細書中に提供したサイクリン依存性キナーゼインヒビターおよび／またはＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビターは、医薬組成物に含められて、処置されるべきがん、疾患、障害、または病状を有する哺乳動物に投与される。具体的な実施形態において、哺乳動物はヒトである。特定の実施形態において、治療有効量は、がんの重症度、疾患、被験体の年齢および相対的健康状態、使用される化合物の効力、ならびに他の要因に応じて変動する。化合物は、相互に組み合わせられるか、混合物の成分として使用される。
一実施形態において、サイクリン依存性キナーゼインヒビターおよび／またはＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビター成分は、水溶液中に製剤化される。具体的な実施形態において、水溶液は、ほんの一例として、生理学的に適合され得る緩衝液（ハンクス液、リンゲル液、または生理的食塩水など）から選択される。他の実施形態において、サイクリン依存性キナーゼインヒビターおよび／またはＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビターは、経粘膜投与のために製剤化される。具体的な実施形態において、経粘膜製剤は、透過されるべきバリアに適切な浸透剤を含む。化合物が他の非経口注射のために製剤化されるさらに他の実施形態において、適切な製剤は、水溶液または非水溶液を含む。具体的な実施形態において、かかる溶液は、生理学的に適合性の緩衝液および／または賦形剤を含む。
別の実施形態において、化合物は、経口投与のために製剤化される。化合物は、例えば、薬学的に許容され得る担体または賦形剤と前記化合物を組み合わせることによって製剤化される。種々の実施形態において、化合物は、経口投薬形態（ほんの一例として、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、および懸濁剤などが挙げられる）に製剤化される。
特定の実施形態において、経口用の医薬調製物は、１つまたは１つより多くの固体賦形剤を１つまたは１つより多くの化合物と混合し、任意選択的に得られた混合物を粉砕し、所望される場合、適切な補助剤を添加後に顆粒の混合物を加工して錠剤または糖衣錠のコアを得ることによって、得られる。適切な賦形剤は、特に、充填剤（糖（ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールが含まれる）；セルロース調製物（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）；または他の物質（ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムなど）など）である。具体的な実施形態において、崩壊剤は任意選択的に添加される。崩壊剤としては、ほんの一例として、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）が挙げられる。
一実施形態において、投薬形態（糖衣錠のコアおよび錠剤など）は、１つまたは１つより多くの適切なコーティングと共に提供される。具体的な実施形態において、濃縮糖液が、投薬形態のコーティングのために使用される。糖液は、任意選択的に、さらなる成分（ほんの一例として、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー液、および適切な有機溶媒または有機溶媒混合物など）を含む。識別を目的として、任意選択的に、コーティングに染料および／または色素も添加される。さらに、染料および／または色素は、任意選択的に、異なる化合物用量の組み合わせを特徴付けるために利用される。
特定の実施形態において、治療有効量の化合物は、他の経口投薬形態に製剤化される。経口投薬形態としては、ゼラチンで作製された押し込み式のカプセル剤ならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）で作製された密封軟カプセル剤が挙げられる。具体的な実施形態において、押し込み式のカプセル剤は、１つまたは１つより多くの充填剤と混合した有効成分を含む。充填剤としては、ほんの一例として、ラクトース、結合剤（デンプンなど）、および／または滑沢剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに、任意選択的に、安定剤が挙げられる。他の実施形態において、軟カプセル剤は、適切な液体に溶解または懸濁された１つまたは１つより多くの活性化合物を含む。適切な液体としては、ほんの一例として、１つまたは１つより多くの脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールが挙げられる。さらに、安定剤が任意選択的に添加される。
他の実施形態において、治療有効量の化合物は、口内投与または舌下投与のために製剤化される。口内投与または舌下投与に適切な製剤としては、ほんの一例として、錠剤、ロゼンジ剤、またはゲル剤が挙げられる。さらに他の実施形態において、化合物は、非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）注射のために製剤化される（ボーラス注射または連続注入に適切な製剤が挙げられる）。具体的な実施形態において、注射用製剤は、単位投薬形態中（例えば、アンプル中）または複数回用量用容器中に存在する。防腐剤が、任意選択的に、注射製剤に添加される。さらに他の実施形態において、医薬組成物を、無菌の油性または水性のビヒクルの懸濁液、溶液、または乳濁液として非経口注射に適切な形態で製剤化する。非経口注射製剤は、任意選択的に、調合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）（懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤など）を含む。具体的な実施形態において、非経口投与のための医薬製剤としては、水溶性形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。さらなる実施形態において、化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製される。本明細書中に記載の医薬組成物で用いるのに適切な親油性の溶剤またはビヒクルとしては、ほんの一例として、脂肪油（ゴマ油など）、合成脂肪酸エステル（オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなど）、またはリポソームが挙げられる。特定の具体的な実施形態において、水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質（カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなど）を含む。任意選択的に、懸濁液は、適切な安定剤、または調製物を高濃度溶液にすることを可能にするための化合物の溶解性を増大させる薬剤を含む。あるいは、他の異なる実施形態において、有効成分は、使用前に適切なビヒクル（例えば、無菌の発熱物質非含有水）で構成するための粉末形態である。
さらに他の実施形態において、治療有効量の化合物は局所投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、種々の局所投与可能な組成物（溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック（ｍｅｄｉｃａｔｅｄ ｓｔｉｃｋ）、バーム、クリーム、または軟膏など）に製剤化される。かかる医薬組成物は、任意選択的に、可溶化剤、安定剤、張性増強剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、緩衝液、および防腐剤を含む。
また他の実施形態において、治療有効量の化合物は、経皮投与のために製剤化される。具体的な実施形態において、経皮製剤は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを使用し、ポリマーまたは接着剤に溶解および／または分散された、親油性乳剤または緩衝化水溶液であり得る。種々の実施形態において、かかるパッチは、連続的、拍動性、またはオンデマンドの医薬品送達のために構築される。さらなる実施形態において、治療有効量の化合物の経皮送達が、イオン導入パッチ（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ ｐａｔｃｈ）などによって達成される。特定の実施形態において、経皮貼布は、治療有効量の本明細書中に記載の化合物の制御送達をもたらす。具体的な実施形態において、速度制御膜（ｒａｔｅ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｍｅｍｂｒａｎｅ）を使用すること、またはポリマーマトリックスもしくはゲル内に化合物を捕捉することによって、吸収速度が低下される。別の実施形態において、吸収を増大させるために吸収促進剤が使用される。吸収促進剤または担体としては、皮膚通過を補助する吸収性の薬学的に許容され得る溶剤が挙げられる。例えば、一実施形態において、経皮デバイスは、裏張り部材、任意選択的に担体を伴う化合物を含むリザーバ、任意選択的に、長期間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達させるための速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に固着させる手段を含む帯具の形態である。
他の実施形態において、治療有効量の化合物は、吸入による投与のために製剤化される。吸入による投与に適切な種々の形態としては、限定されないが、エーロゾル、ミスト、または散剤が挙げられる。治療有効量の化合物の医薬組成物は、適切な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガス）を使用した加圧パックまたはネブライザーからエーロゾルスプレー提供（ａｅｒｏｓｏｌ ｓｐｒａｙ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）の形態で都合よく送達される。具体的な実施形態において、加圧エーロゾルの投薬単位は、一定量を送達するための弁を設けることによって決定される。特定の実施形態において、ほんの一例として、化合物と適切な粉末基剤（ラクトースまたはデンプンなど）との粉末混合物を含む、吸入器または注入器で用いるためのゼラチンなどのカプセル剤およびカートリッジが製剤化される。
さらに他の実施形態において、治療有効量の化合物は、従来の坐剤の基剤（カカオバターまたは他のグリセリド、ならびに合成ポリマー（ポリビニルピロリドン、およびＰＥＧなど）を含む直腸組成物（浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エーロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、または停留浣腸など）に製剤化される。組成物の坐剤形態では、低融点ワックス（任意選択的にカカオバターと組み合わせられた脂肪酸グリセリドの混合物などであるが、これに限定されない）が最初に融解される。
特定の実施形態において、医薬組成物は、化合物の薬学的に使用することができる調製物への加工を容易にする賦形剤および補助剤を含む１つまたは１つより多くの生理学的に許容され得る担体を使用する任意の従来の様式で製剤化される。適切な製剤は、選択した投与経路に依存する。任意の薬学的に許容され得る技術、担体、および賦形剤が、任意選択的に適宜使用される。少なくとも２つのスーパーエンハンサー成分を標的にするインヒビターを含む医薬組成物が、従来の様式で（ほんの一例として、従来の混合工程、溶解工程、造粒工程、糖衣錠作製工程、研和工程、乳化工程、カプセル化工程、捕捉工程、または加圧工程などによる）製造される。
医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤および有効成分としての治療有効量の１つまたは１つより多くの化合物を含む。有効成分は、遊離酸もしくは遊離塩基の形態、または薬学的に許容され得る塩の形態である。さらに、本明細書中に記載の方法および医薬組成物は、Ｎ－オキシド、結晶形態（多形としても公知）、および同一の活性型を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。化合物の全ての互変異性体が本明細書中に提供された化合物の範囲内に含まれる。さらに、化合物は、非溶媒和形態および薬学的に許容され得る溶媒（水およびエタノールなど）との溶媒和形態を含む。治療有効量の化合物の溶媒和形態はまた、本明細書中に開示されていると見なされる。さらに、医薬組成物は、任意選択的に、他の医薬または医薬品、担体、佐剤（防腐剤、安定剤、湿潤剤、または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧制御のための塩、緩衝液、および／または他の治療に有益な物質など）を含む。
治療有効量の化合物を含む組成物の調製方法は、固体、半固体、または液体を形成するための１つまたは１つより多くの不活性の薬学的に許容され得る賦形剤または担体を使用して化合物を製剤化する工程を含む。固体組成物としては、限定されないが、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ、および坐剤が挙げられる。液体組成物としては、本明細書中に開示の化合物が溶解した溶液、本明細書中に開示の化合物を含む乳濁液、または本明細書中に開示の化合物を含むリポソーム、ミセル、またはナノ粒子を含む溶液が挙げられる。半固体組成物としては、限定されないが、ゲル、懸濁液、およびクリームが挙げられる。本明細書中に記載の医薬組成物の形態としては、液体である溶液または懸濁液、使用前に液体で溶液または懸濁液にするのに適切な固体形態、または乳濁液が挙げられる。これらの組成物はまた、任意選択的に、少量の非毒性の補助剤（湿潤剤または乳化剤およびｐＨ緩衝剤など）を含む。
いくつかの実施形態において、治療有効量の本明細書中に記載の化合物を含む医薬組成物は、例示的には、薬剤が溶液中、懸濁液中、またはその両方に存在する液体の形態を取る。典型的には、組成物が溶液または懸濁液として投与される場合、薬剤の第１の部分は溶液中に存在し、薬剤の第２の部分は粒子の形態で液体マトリックスの懸濁液中に存在する。いくつかの実施形態において、液体組成物としては、ゲル製剤が挙げられる。他の実施形態において、液体組成物は水性である。
特定の実施形態において、有用な水性懸濁液は、懸濁化剤として１つまたは１つより多くのポリマーを含む。有用なポリマーとしては、水溶性ポリマー（セルロース性ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）など）および水不溶性ポリマー（架橋カルボキシル含有ポリマーなど）が挙げられる。本明細書中に記載の一定の医薬組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／ブチルアクリレートコポリマー、アルギン酸ナトリウム、およびデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含む。
有用な医薬組成物はまた、任意選択的に、治療有効量の本明細書中に記載の化合物の溶解性を補助するための溶解補助剤を含む。用語「溶解補助剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔ）」としては、一般に、薬剤のミセル溶液または真溶液を形成する薬剤が挙げられる。一定の許容され得る非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０）は、溶解補助剤として有用であり、眼科的に許容され得るグリコール、ポリグリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００）、およびグリコールエーテルも有用であり得る。
さらに、有用な医薬組成物は、任意選択的に、１つまたは１つより多くのｐＨ調整剤または緩衝剤（酸（酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、および塩酸など）；塩基（水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、およびトリス－ヒドロキシメチルアミノメタンなど）；ならびに緩衝液（シトレート／デキストロース、重炭酸ナトリウム、および塩化アンモニウムなど）が挙げられる）を含む。かかる酸、塩基、および緩衝液は、許容され得る範囲で組成物のｐＨを維持するのに必要な量で含まれる。
他の有用な医薬組成物は、任意選択的に、微生物の活性を阻止する１つまたは１つより多くの防腐剤を含む。適切な防腐剤としては、水銀含有物質（メルフェン（ｍｅｒｆｅｎ）およびチオメルサールなど）；安定化二酸化塩素；および第四級アンモニウム化合物（塩化ベンザルコニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、およびセチルピリジニウムクロリドなど）が挙げられる。
さらに他の有用な組成物は、物理的安定性を向上させるためか他の目的のための１つまたは１つより多くの界面活性剤を含む。適切な非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油（例えば、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油）；およびポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル（例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０）が挙げられる。
さらに他の有用な組成物は、必要に応じて化学的安定性を増強するための１つまたは１つより多くの抗酸化剤を含む。適切な抗酸化剤としては、ほんの一例として、アスコルビン酸および適切なメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
特定の実施形態において、水性懸濁液組成物は、単一用量の再密閉不可能な容器中に詰められる。あるいは、複数回用量の再密閉可能な容器が使用され、この場合、典型的には組成物中に防腐剤を含める。
別の実施形態において、疎水性医薬化合物のための他の送達系が使用される。リポソームおよび乳濁液は、本明細書中で有用な送達ビヒクルまたは担体の例である。特定の実施形態において、有機溶媒（Ｎ－メチルピロリドンなど）も使用される。さらなる実施形態において、本明細書中に記載の化合物は、徐放系（治療剤を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなど）を使用して送達される。種々の徐放材料は、本明細書中で有用である。いくつかの実施形態において、徐放カプセル剤は、数週間から１００日間を超える日数までにわたって化合物を放出する。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のためのさらなるストラテジーが使用される。
特定の実施形態において、本明細書中に記載の製剤は、１つまたは１つより多くの抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、および／または他の一般的な安定剤を含む。かかる安定剤の例としては、限定されないが、以下が挙げられる：（ａ）約０．５％～約２％ｗ／ｖグリセロール、（ｂ）約０．１％～約１％ｗ／ｖメチオニン、（ｃ）約０．１％～約２％ｗ／ｖモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ～約１０ｍＭ ＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％～約２％ｗ／ｖアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％～約０．０２％ｗ／ｖポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％～約０．０５％ｗ／ｖポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリスルフェートおよび他のヘパリノイド、（ｍ）二価カチオン（マグネシウムおよび亜鉛など）；または（ｎ）これらの組み合わせ。
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物中に含まれる化合物の１つまたは１つより多くの濃度は、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％，１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ）未満である。
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物中に含まれる化合物の１つまたは１つより多くの濃度は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％ １９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％ １８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％ １７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％ １６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％ １５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％ １４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％ １３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％ １２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％ １１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％ １０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％ ９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％ ８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％ ７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％ ６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％ ５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ）を超える。
いくつかの実施形態において、１つまたは１つより多くの化合物の濃度は、およそ０．０００１％～およそ５０％、およそ０．００１％～およそ４０％、およそ０．０１％～およそ３０％、およそ０．０２％～およそ２９％、およそ０．０３％～およそ２８％、およそ０．０４％～およそ２７％、およそ０．０５％～およそ２６％、およそ０．０６％～およそ２５％、およそ０．０７％～およそ２４％、およそ０．０８％～およそ２３％、およそ０．０９％～およそ２２％、およそ０．１％～およそ２１％、およそ０．２％～およそ２０％、およそ０．３％～およそ１９％、およそ０．４％～およそ１８％、およそ０．５％～およそ１７％、およそ０．６％～およそ１６％、およそ０．７％～およそ１５％、およそ０．８％～およそ１４％、およそ０．９％～およそ１２％、およそ１％～およそ１０％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ）の範囲である。
いくつかの実施形態において、１つまたは１つより多くの上記１つまたは１つより多くの化合物の濃度は、およそ０．００１％～およそ１０％、およそ０．０１％～およそ５％、およそ０．０２％～およそ４．５％、およそ０．０３％～およそ４％、およそ０．０４％～およそ３．５％、およそ０．０５％～およそ３％、およそ０．０６％～およそ２．５％、およそ０．０７％～およそ２％、およそ０．０８％～およそ１．５％、およそ０．０９％～およそ１％、およそ０．１％～およそ０．９％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ）の範囲である。
いくつかの実施形態において、１つまたは１つより多くの化合物の量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇ、もしくは０．０００１ｇに等しいかまたはそれ未満である。
いくつかの実施形態において、１つまたは１つより多くの化合物の量は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ、または１０ｇを超える。
いくつかの実施形態において、１つまたは１つより多くの化合物の量は、０．０００１～１０ｇ、０．０００５～９ｇ、０．００１～８ｇ、０．００５～７ｇ、０．０１～６ｇ、０．０５～５ｇ、０．１～４ｇ、０．５～４ｇ、または１～３ｇの範囲である。
実施例１
アルボシジブは時間および用量依存性様式でＭＣＬ－１発現を低下させる
ＡＭＬ細胞株であるＭＶ－４－１１は、ＭＣＬ－１を発現する。ＭＣＬ－１は、ＭＶ－４－１１細胞における重要な抗アポトーシスタンパク質である。アルボシジブ（ＣＤＫ９インヒビター）は、ＭＣＬ－１の発現を低下させ、このことは論文で既に十分に報告されている。アルボシジブは、ＭＣＬ－１を用量依存性様式で下方制御する（図１Ａ）。用量依存性は、細胞に０～８μＭの濃度のアルボシジブを投与したときのβ－アクチンと比較したＭＣＬ－１の相対発現をモニタリングすることによって観測される。ＭＶ４－１１細胞を、アルボシジブでｉｎ ｖｉｔｒｏにて１６時間処置した。処置後、細胞を回収し、ＭＣＬ－１発現およびβ－アクチン発現の免疫検出のための標準的なウェスタンブロッティング技術を使用して調製した。０．１μＭの投薬量のアルボシジブによってＭＣＬ－１発現が低下したのに対して、１μＭのアルボシジブによって１６時間後に発現が完全に遮断された。
さらに、アルボシジブはまた、時間依存性様式でＭＣＬ－１を下方制御する（図１Ｂ）。時間依存性は、経時的にβ－アクチンと比較したＭＣＬ－１の相対発現をモニタリングすることによって観測される。ＭＣＬ－１の相対発現を、８０ｎＭのアルボシジブの投与後の０．５～４８時間の各時点で測定した。
ＭＶ４－１１細胞を、８０ｎＭアルボシジブでｉｎ ｖｉｔｒｏにて表示の時間処置した。処置後、細胞を回収し、ＭＣＬ－１発現およびβ－アクチン発現の免疫検出のための標準的なウェスタンブロッティング技術を使用して調製した。アルボシジブによって処置後１時間の速さでＭＣＬ－１発現が低下したのに対して、１６時間でＭＣＬ－１発現はほぼ完全に遮断された。この発現阻害は、処置後４８時間まで維持された。ＭＣＬ－１の相対発現は、アルボシジブがＭＶ４－１１細胞におけるＭＣＬ－１発現を低下させることを示す。
実施例２
アルボシジブおよびアザシチジンを使用した併用処置および細胞生存率に及ぼすその影響
ＡＭＬ細胞増殖は、アルボシジブおよびアザシチジンの投与によって相乗的に阻害される。細胞生存率に及ぼす単一の薬物および組み合わせの影響を決定するために、アルボシジブを単独およびアザシチジンと組み合わせて使用した。アザシチジンのみを投与した細胞と比較して、細胞にアルボシジブとアザシチジンとの組み合わせを投与した場合に細胞生存率に有意な変化が観測された。
ＭＶ４－１１細胞に、アルボシジブ（８０ｎＭ）またはＤＭＳＯを最初に投与し、２４時間後に洗浄工程を実施した。洗浄工程後、細胞にアザシチジン（３０μＭ～０．００１μＭ）をさらに７２時間投与した。最初の投与から９６時間後（洗浄工程から７２時間後）に細胞生存率を測定し、アルボシジブのみを投与した細胞について収集したデータに対して正規化した。次いで、細胞生存率を、製造者のプロトコールにしたがってＣｅｌｌ ｔｉｔｅｒ－ｇｌｏアッセイで評価した。次いで、細胞生存率を、対数尺度で濃度に対してプロットした（図２）。８０ｎＭアルボシジブの添加によってアルボシジブのみの処置に対して正規化した場合にＩＣ５０曲線が左側にシフトし、このシフトは組み合わせを使用した５－アザシチジン有効性における相乗活性を示す。得られたＥＣ５０は、アルボシジブと共に投与した細胞の０．６４０８μＭと比較して、アザシチジンのみを投与した細胞の１．７７９μＭから低下した。
これらの結果は、単剤と比較してアルボシジブとアザシチジンとの組み合わせにおける増加された活性（例えば、相乗作用）を証明している。
実施例３
カスパーゼ３／７活性およびアポトーシスに及ぼす併用処置の影響
ＭＶ４－１１細胞を処置するためにアルボシジブをアザシチジンと組み合わせて使用した。併用処置を、アザシチジンのみを使用した処置と比較した。比較を使用して、カスパーゼ３／７活性およびアポトーシスに及ぼす組み合わせの相乗効果を評価した。５－アザシチジンへの８０ｎＭアルボシジブの添加処置により、ＭＶ４－１１細胞におけるカスパーゼ活性の相乗的増加をもたらす。
細胞にアルボシジブを最初に投与し、２４時間後に洗浄工程を実施した。次に、細胞にアザシチジンを２４時間投与した。カスパーゼ３／７活性を、アルボシジブの最初の投与から４８時間後（洗浄工程およびアザシチジン投与から２４時間後）に測定した。アルボシジブ（ＦＶＰ）とアザシチジンとの組み合わせで処置した細胞の正規化したカスパーゼ３／７活性を、アザシチジンの濃度範囲に対してプロットした（図３を参照のこと）。アルボシジブの用量を、アザシチジンの投与範囲（０．３μＭ～３０μＭ）にわたって一定（８０ｎＭ）にした。次いで、アポトーシスを、製造者のプロトコールにしたがってカスパーゼ－ｇｌｏアッセイで評価した。
アルボシジブとアザシチジンとの組み合わせの相乗効果を測定するために、未処置細胞のカスパーゼ３／７活性を、単剤およびアルボシジブとアザシチジンとの組み合わせで処置した細胞を用いてプロットした。単剤で処置した細胞を、アルボシジブ（８０ｎＭ）またはアザシチジン＋ＤＭＳＯ（０．３μＭ～３０μＭ）のいずれかで４８時間処置した。アルボシジブとアザシチジンとの組み合わせで処置した細胞を、最初にアルボシジブ（８０ｎＭ）で２４時間処置した。次いで、細胞を洗浄し、アザシチジン（０．３μＭ～３０μＭ）で２４時間処置した。異なる濃度のアザシチジンについての結果を、図４Ａ～４Ｄに示す。比較により、試験濃度のアザシチジンおよびアルボシジブにおいて、未処置細胞またはいずれかの薬剤のみで処置した細胞と比較して、組み合わせスケジュールによってカスパーゼ３／７活性／アポトーシスが相乗的に増大することを示す。
実施例４
アルボシジブおよびデシタビンを使用した併用処置および細胞生存率に及ぼすその影響
図５Ａおよび５Ｂは、ＭＶ４－１１細胞におけるアルボシジブおよびデシタビンの併用処置由来のデータを示す。ＭＶ４－１１細胞を、最初に、実施例２の一般的手順にしたがって図５Ａに示した濃度のアルボシジブ＋デシタビンで９６時間処置した。アルボシジブ添加によるＩＣ５０（μＭ）のわずかな低下が観測された。あるいは、ＭＶ４－１１細胞をアルボシジブで２４時間前処置し、次いで、デシタビンでさらに７２時間処置した（全部で９６時間、図５Ｂ）。ここでは、アルボシジブをデシタビンの投与前に投与した場合に、アルボシジブ（１００ｎＭ）の添加によってデシタビンのＩＣ５０（μＭ）においてほぼ１０倍の変化が観測された。
本明細書で言及した米国特許、特に米国特許出願第６２／２００，４９９号、米国特許出願公開公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物はすべて、参考としてその全体が、本発明の説明と矛盾しない範囲で本明細書に援用される。
前述のことから、本発明の具体的な実施形態を本明細書において例示目的で記載したが、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく種々の修正が行われ得ることが認識される。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によって限定される場合を除いて限定されない。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
がんの処置を必要とする哺乳動物においてがんを処置する方法であって、治療有効量の以下の治療剤：
ｉ）サイクリン依存性キナーゼインヒビター；および
ｉｉ）ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビター
を前記哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
（項目２）
前記サイクリン依存性キナーゼインヒビターが、Ｃｄｋ７、Ｃｄｋ９、またはこれらの両方を阻害する、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記サイクリン依存性キナーゼインヒビターがＭＣＬ－１の発現を阻害する、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記サイクリン依存性キナーゼインヒビターが、アルボシジブ、またはジナシクリブ、またはその薬学的に許容され得る塩である、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビターがアポトーシスを活性化する、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビターがヌクレオシドアナログである、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビターがアザヌクレオシドである、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記アザヌクレオシドが、アザシチジン、またはデシタビン、またはその薬学的に許容され得る塩である、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記サイクリン依存性キナーゼインヒビターが、前記ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビターの投与前に前記哺乳動物に投与される、項目１～８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
前記ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビターが、前記サイクリン依存性キナーゼインヒビターの投与後約２４～４８時間以内に投与される、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビターが、前記サイクリン依存性キナーゼインヒビターの投与前に前記哺乳動物に投与される、項目１～８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２）
前記がんが血液学的がんである、項目１～１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
前記血液学的がんが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、および非ホジキンリンパ腫から選択される、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記血液がんが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記血液学的がんが骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、項目１２に記載の方法。
（項目１６）
サイクリン依存性キナーゼインヒビター、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビター、ならびに前記サイクリン依存性キナーゼインヒビターおよび前記ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビターをがんの処置を必要とする哺乳動物に投与するための説明書を含むキット。
（項目１７）
前記サイクリン依存性キナーゼインヒビターが項目２～４のいずれか１項に定義の通りである、項目１６に記載のキット。
（項目１８）
前記ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビターが項目５～８のいずれか１項に定義の通りである、項目１６または１７のいずれか１項に記載のキット。
（項目１９）
前記がんが項目１２～１５のいずれか１項に定義の通りである、項目１６～１８のいずれか１項に記載のキット。
（項目２０）
薬学的に許容され得る担体または賦形剤、サイクリン依存性キナーゼインヒビター、およびＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビターを含む医薬組成物。

Claims (14)

  1. 急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置を必要とする哺乳動物において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法における使用のための組み合わせ物であって、前記組み合わせ物は、（ｉ）アルボシジブまたはその薬学的に許容され得る塩、および（ｉｉ）アザシチジンもしくはデシタビンのいずれか、または前述のいずれかの薬学的に許容され得る塩を含み、（ｉ）前記アルボシジブまたはその薬学的に許容され得る塩が、（ｉｉ）前記アザシチジンもしくはデシタビン、または前述のいずれかの薬学的に許容され得る塩の投与前に前記哺乳動物に投与される、組み合わせ物。
  2. 前記アザシチジンもしくはデシタビン、または前述のいずれかの薬学的に許容され得る塩が、前記アルボシジブまたはその薬学的に許容され得る塩の投与後約２４～４８時間以内に投与される、請求項１に記載の組み合わせ物。
  3. アザシチジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、請求項１に記載の組み合わせ物。
  4. デシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、請求項１に記載の組み合わせ物。
  5. ＡＭＬの処置を必要とする哺乳動物においてＡＭＬを処置する方法における使用のためのキットであって、
    （ｉ）アルボシジブまたはその薬学的に許容され得る塩、
    （ｉｉ）アザシチジンもしくはデシタビンのいずれか、または前述のいずれかの薬学的に許容され得る塩、ならびに
    （ｉｉｉ）（ｉｉ）アザシチジンもしくはデシタビンのいずれか、または前述のいずれかの薬学的に許容され得る塩を前記哺乳動物に投与する前に、（ｉ）前記アルボシジブまたはその薬学的に許容され得る塩を前記哺乳動物に投与するための説明書を含むキットであって、（ｉｉ）アザシチジンもしくはデシタビンのいずれか、または前述のいずれかの薬学的に許容され得る塩を前記哺乳動物に投与する前に、（ｉ）前記アルボシジブまたはその薬学的に許容され得る塩が前記哺乳動物に投与されることを特徴とする、キット。
  6. デシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、請求項５に記載のキット。
  7. アザシチジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、請求項５に記載のキット。
  8. ＡＭＬの処置を必要とする哺乳動物においてＡＭＬを処置する方法における使用のための組成物であって、前記組成物は、アルボシジブまたはその薬学的に許容され得る塩を含み、前記組成物はアザシチジンもしくはデシタビンのいずれか、または前述のいずれかの薬学的に許容され得る塩と組み合わせて投与され、そしてアザシチジンもしくはデシタビンのいずれか、または前述のいずれかの薬学的に許容され得る塩の投与前に投与されることを特徴とする、組成物。
  9. ＡＭＬの処置を必要とする哺乳動物においてＡＭＬを処置する方法における使用のための組成物であって、前記組成物は、アザシチジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含み、前記組成物はアルボシジブまたはその薬学的に許容され得る塩と組み合わせて投与され、アルボシジブまたはその薬学的に許容され得る塩の投与後に投与されることを特徴とする、組成物。
  10. ＡＭＬの処置を必要とする哺乳動物においてＡＭＬを処置する方法における使用のための組成物であって、前記組成物は、デシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含み、前記組成物はアルボシジブまたはその薬学的に許容され得る塩と組み合わせて投与され、アルボシジブまたはその薬学的に許容され得る塩の投与後に投与されることを特徴とする、組成物。
  11. ＡＭＬの処置を必要とする哺乳動物においてＡＭＬを処置する方法における使用のための組成物であって、前記組成物は、アルボシジブまたはその薬学的に許容され得る塩を含み、前記哺乳動物はアザシチジンまたはデシタビンのいずれかと組み合わせた前記組成物で処置され、そしてアザシチジンまたはデシタビンのいずれかの投与前に前記組成物で処置されることを特徴とする、組成物。
  12. 前記哺乳動物はアザシチジンと組み合わせた前記組成物で処置され、そしてアザシチジンの投与前に前記組成物で処置されることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
  13. 前記哺乳動物はデシタビンと組み合わせた前記組成物で処置され、そしてデシタビンの投与前に前記組成物で処置されることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
  14. 前記哺乳動物がヒトである、請求項１～４のいずれか１項に記載の組み合わせ物、請求項５～７のいずれか１項に記載のキット、または請求項８～１３のいずれか１項に記載の組成物。
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