JP2013504550A - 癌細胞アポトーシス - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本治療薬、特にデキサナビノール又はその誘導体はタンパク質N‐メチル‐D‐アスパルテート(NMDA)、シクロオキシゲナーゼ‐2(COX‐2)、腫瘍壊死因子アルファ(TNF‐α)、核因子κB(NFκB)、サイクリン依存キナーゼ、例えばCDK2/A及びCDK5/p25、ヒストン・アセチルトランスフェラーゼ(HAT)、及びファルネシルトランスフェラーゼに同時に、順次、又は別々に直接的又は間接的に作用する能力がある。
【選択図】なし
Description
デキサナビノールは元は神経保護薬として開発された。その神経保護作用はNMDA受容体を遮断する能力によるものである。デキサナビノールは非競合性NMDA受容体拮抗物質の部位に近いが異なり、グルタメート、グリシン、及びポリアミンの認識部位とも異なる部位と相互作用することで、NMDA受容体を立体特異的に遮断する。幾つかの他の非競合性NMDA受容体拮抗物質と異なり、デキサナビノールは向精神性効果を生じず、通常、人間において良好な耐容性がある。
デキサナビノールはNMDA受容体を遮断するその能力に関連しない抗炎症性及び抗酸化性を有する。抗炎症活性は酵素シクロオキシゲナーゼ‐2(COX‐2)により生成されるPGE2の分泌を低減するデキサナビノールの能力に関係する。COX‐2はアラキドン酸(AA)のプロスタグランジン(PG)及び他のエイコサノイド(炎症性を示し炎症に係ることが知られている化合物群)への代謝に係るシクロオキシゲナーゼアイソフォームの1つである。最も一般的なNSAID(非ステロイド抗炎症性薬)は、酵素の活性部位を修飾してAA基質のPGE2への形質転換を妨げることでCOX活性を阻害する(Hinz B. et al, J. Pharm. Exp. Ther. 300: 367- 375, 2002)。特許文献3にデキサナビノールが示すPGE2阻害活性はCOX‐2酵素活性のレベルではなく遺伝子調節のレベルで起こることが開示さている。
デキサナビノールはTNF‐αの生成又は作用を遮断できることが発見された。この阻害は転写後レベルで最も起こり易い。
デキサナビノールは、IKB2のリン酸化及び分解を間接的に阻害することで核因子κB(NFκB)を阻害する実験証拠が存在する。
デキサナビノールは直接的に評価した時、CDK2及びCDK5に対して有意な直接的活性を有していなかった。しかし、そのような効果を仲介する細胞内網がより多く残る環境においてCDKは間接的に作用されると我々は信じる。
ヒストン・アセチルトランスフェラーゼは既知の癌標的である。デキサナビノールがこの標的に対して活性を有するか否かの分析データはないが、この標的への活性(従って、有益である)が予測されている。
ファルネシルトランスフェラーゼは既知の癌標的である。デキサナビノールがこの標的に対して活性を有するか否かの分析データはないが、この標的への活性が予測されている。
錠剤と糖衣錠の場合は、充填剤、例えば乳糖、澱粉、微晶質セルロース、滑石、及びステアリン酸;潤滑剤/流動促進剤、例えばステアリン酸マグネシウム、及びコロイド状二酸化ケイ素;崩壊剤、例えばグリコール酸ナトリウム澱粉、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムであり、
カプセルの場合は、α澱粉、又は乳糖であり、
経口、又は注射剤、又は浣腸剤の場合は、水、グリコール、アルコール、グリセリン、植物油であり、
座薬の場合は、天然油、硬化油、又はワックスである。
方法
分析は3つの黒色腫株(A375、G‐361、WM266‐4)、2つの乳癌株(MCF7、MDA‐MB‐231)、繊維芽細胞(46BR.1G1)、結腸癌(HCT116)、前立腺癌(PC‐3)、神経膠芽細胞腫(U373)、及び非小細胞肺癌(NSCLC)(DMS‐114)に対して24時間時点で行った。
シスプラチン又はデキサナビノールと一緒に24時間培養後のA375、G‐361、WM266‐4、MCF7、MDA‐MB‐231、46BR.1G1、HCT116、PC‐3、U373、及びDMS‐114細胞におけるアポトーシスの誘導をそれぞれ図1〜図10に示し、表1に要約した。CellTiter-Blue(登録商標)で測定した細胞生育力評価に加えて、細胞毒性を示す評価も示されている。
NR−反応は観察されず
Rank*弱いアポトーシスの誘導と増殖の減少(<35%)
**中位のアポトーシスの誘導と増殖の減少(35〜70%)
***良好なアポトーシスの誘導と増殖の減少(>70%)
特許文献2で詳述したように以前の研究では、デキサナビノールは黒色腫細胞株(A375、Malme‐3M、UACC62)の成長を減少させ、IC50値は10〜20μMの範囲であった。この研究の目的は、ありうる作用機構を解明するために癌細胞株の一団と人繊維芽細胞株におけるアポトーシスをデキサナビノールが誘導するか否かを検出することであった。アポトーシスに加え、細胞生育力も並行して評価した。
・人黒色腫:WM366‐4、G‐361
・人乳癌:MDA‐MB‐231
・人前立腺癌:PC3
であった。
・デキサナビノール+陽性対照の評価
・異なる腫瘍種類から選択された複数の細胞株に対する検査。例えば:
癌 細胞株
急性骨髄性白血病 MV4‐11
腎細胞癌 786‐0
多発性骨髄腫 OPM‐2
膵臓癌 PANC‐1
膵臓癌 BxPC‐3
急性リンパ芽球性白血病 MOLT‐4
卵巣癌 A2780
慢性骨髄性白血病 K‐562
胃癌 MKN‐45
胃癌 NCI‐N87
急性前骨髄球性白血病 HL‐60
小細胞肺癌 NCI‐H69
小細胞肺癌 NCI‐H526
甲状腺髄様癌 TT
食道癌 OE33
骨肉腫 SJSA‐1
未分化甲状腺癌 8505C
神経膠芽細胞腫 U87MG
神経膠芽細胞腫 SF‐295
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 WSU‐DLCL2
肝細胞癌 Hep3B
肝細胞癌 Hep G2
人腫瘍細胞を総量90μl/1ウェルで96ウェル微小培養プレート(Costar white, flat bottom # 3917)に入れる。37℃、5%CO2、95%空気入りの加湿された培養器内で24時間培養した後、成長培地で10倍連続希釈された検査薬10μlを各ウェルに加える。CO2培養器内で96時間培養後、培養された細胞とCell Titer-Glo (Promega #G7571)試薬とを室温にして30分間平衡させる。100μlのCell Titer-Glo(登録商標)試薬を各ウェルに加える。プレートを2分間攪拌した後、10分間放置して平衡させ、ルミネセンスをTecan GENios微小プレートリーダーで読み取る。
細胞:試験管内分析の結果に依存
マウス:無胸腺症の雌マウス、6〜8週齢
腫瘍:1つの脇腹に500万個の細胞とマトリゲルを移植
薬剤:デキサナビノール、腹腔内(ip)週1回×4週
シスプラチン又はタクソール、腹腔内(ip)週1回×4週
成長曲線:最も似た腫瘍サイズ、約150mm3、を持つマウスを選択
処置グループ:(6マウス/1グループ)
1.賦形剤だけ、ip、週1回×4週
2.デキサナビノール、ip、週1回×4週
3.シスプラチン、ip、週1回×4週
4.デキサナビノール、ip、週1回+シスプラチン、ip、週1回×4週
腫瘍測定:マウスを屠殺し腫瘍を採取するまで週2回
体重測定:週2回以上
Claims (39)
- タンパク質N‐メチル‐D‐アスパルテート(NMDA)、シクロオキシゲナーゼ‐2(COX‐2)、腫瘍壊死因子アルファ(TNF‐α)、核因子κB(NFκB)、サイクリン依存キナーゼ、例えばCDK2/A及びCDK5/p25、ヒストン・アセチルトランスフェラーゼ(HAT)、及びファルネシルトランスフェラーゼに同時に、順次、又は別々に直接的又は間接的に作用する能力がある治療薬。
- 前記治療薬はデキサナビノール又はその誘導体である請求項1に記載の治療薬。
- 癌細胞のアポトーシスのための治療薬であって、
該癌細胞は原発性癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、神経膠芽細胞腫、リンパ腫、中皮腫、肝臓癌、肝内胆管癌、食道癌、膵臓癌、胃癌、喉頭癌、脳腫瘍、卵巣癌、精巣癌、子宮頸癌、口腔癌、咽頭癌、腎臓癌、甲状腺癌、子宮癌、膀胱癌、肝細胞癌、甲状腺癌腫、骨肉腫、小細胞肺癌、白血病、骨髄腫、胃癌腫、及び転移性癌のうち1つ以上から選択される請求項1又は2に記載の治療薬。 - 癌細胞のアポトーシスのための治療薬であって、
該癌細胞は膵臓癌、神経膠芽細胞腫、胃癌腫、食道癌、卵巣癌、腎臓癌、及び甲状腺癌のうち1つ以上から選択される請求項1〜3のいずれかに記載の治療薬。 - 癌細胞のアポトーシスのための治療薬であって、
該癌細胞は原発性癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、神経膠芽細胞腫、リンパ腫、及び転移性癌のうち1つ以上から選択される請求項1〜3に記載の治療薬。 - 患者の癌のアポトーシスのためのデキサナビノール又はその誘導体であって、
該癌細胞は原発性癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、神経膠芽細胞腫、リンパ腫、中皮腫、肝臓癌、肝内胆管癌、食道癌、膵臓癌、胃癌、喉頭癌、脳腫瘍、卵巣癌、精巣癌、子宮頸癌、口腔癌、咽頭癌、腎臓癌、甲状腺癌、子宮癌、膀胱癌、肝細胞癌、甲状腺癌腫、骨肉腫、小細胞肺癌、白血病、骨髄腫、胃癌腫、及び転移性癌のうち1つ以上から選択される、デキサナビノール又はその誘導体。 - 癌細胞のアポトーシスのためのデキサナビノール又はその誘導体であって、
該癌細胞は膵臓癌、神経膠芽細胞腫、胃癌腫、食道癌、卵巣癌、腎臓癌、及び甲状腺癌のうち1つ以上から選択される請求項6に記載のデキサナビノール又はその誘導体。 - 前記癌細胞は原発性癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、神経膠芽細胞腫、リンパ腫、及び転移性癌のうち1つ以上から選択される請求項6に記載のデキサナビノール又はその誘導体。
- 癌細胞のアポトーシスのために十分な治療上効果的な量の請求項6〜8のいずれかに記載のデキサナビノール又はその誘導体。
- タンパク質N‐メチル‐D‐アスパルテート(NMDA)、シクロオキシゲナーゼ‐2(COX‐2)、腫瘍壊死因子アルファ(TNF‐α)、核因子κB(NFκB)、サイクリン依存キナーゼ、例えばCDK2/A及びCDK5/p25、ヒストン・アセチルトランスフェラーゼ(HAT)、及びファルネシルトランスフェラーゼに同時に、順次、又は別々に直接的又は間接的に作用する請求項6〜9のいずれかに記載のデキサナビノール又はその誘導体。
- 癌細胞の腫瘍形成を阻害するのに十分な治療上効果的な量のデキサナビノール又はその誘導体である請求項6〜10のいずれかに記載のデキサナビノール又はその誘導体。
- 別の癌治療薬と組み合わされた請求項6〜11のいずれかに記載のデキサナビノール又はその誘導体。
- 腫瘍形成の阻害、細胞増殖の阻害、又は細胞毒性の誘導に適した別の癌治療薬と組み合わされた請求項12に記載のデキサナビノール又はその誘導体。
- 治療される前記癌は前癌状態、悪性、原発性、転移性、又は多剤耐性、及びこれらの組合せである請求項6〜11のいずれかに記載のデキサナビノール又はその誘導体。
- 前記癌は1つ以上の転移性癌である請求項14に記載のデキサナビノール又はその誘導体。
- 癌のアポトーシスを含む癌治療の方法であって、
タンパク質N‐メチル‐D‐アスパルテート(NMDA)、シクロオキシゲナーゼ‐2(COX‐2)、腫瘍壊死因子アルファ(TNF‐α)、核因子κB(NFκB)、サイクリン依存キナーゼ、例えばCDK2/A及びCDK5/p25、ヒストン・アセチルトランスフェラーゼ(HAT)、及びファルネシルトランスフェラーゼに同時に、順次、又は別々に直接的又は間接的に作用する能力がある治療上効果的な量の薬剤の投与を含み、
該癌細胞は原発性癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、神経膠芽細胞腫、リンパ腫、中皮腫、肝臓癌、肝内胆管癌、食道癌、膵臓癌、胃癌、喉頭癌、脳腫瘍、卵巣癌、精巣癌、子宮頸癌、口腔癌、咽頭癌、腎臓癌、甲状腺癌、子宮癌、膀胱癌、肝細胞癌、甲状腺癌腫、骨肉腫、小細胞肺癌、白血病、骨髄腫、胃癌腫、及び転移性癌のうち1つ以上から選択される、癌治療方法。 - 癌細胞のアポトーシスのための方法であって、
該癌細胞は膵臓癌、神経膠芽細胞腫、胃癌腫、食道癌、卵巣癌、腎臓癌、及び甲状腺癌のうち1つ以上から選択される請求項16に記載の方法。 - 前記癌細胞は原発性癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、神経膠芽細胞腫、リンパ腫、及び転移性癌のうち1つ以上から選択される請求項16に記載の方法。
- タンパク質N‐メチル‐D‐アスパルテート(NMDA)、シクロオキシゲナーゼ‐2(COX‐2)、腫瘍壊死因子アルファ(TNF‐α)、核因子κB(NFκB)、サイクリン依存キナーゼ、例えばCDK2/A及びCDK5/p25、ヒストン・アセチルトランスフェラーゼ(HAT)、及びファルネシルトランスフェラーゼに同時に、順次、又は別々に直接的又は間接的に作用するよう単一の治療薬を投与することを含む請求項16〜18のいずれかに記載の方法。
- 治療の必要な患者に治療上効果的な量のデキサナビノール又はその誘導体を投与することを含む請求項16〜19のいずれかに記載の方法。
- 癌細胞の腫瘍形成を阻害するのに十分な治療上効果的な量のデキサナビノール又はその誘導体の投与を含む請求項20に記載の方法。
- 癌細胞内において細胞毒性を誘導するのに十分な治療上効果的な量のデキサナビノール又はその誘導体の投与を含む請求項20に記載の方法。
- デキサナビノールの10〜20μMプラズマ濃度を実現するのに十分な量のデキサナビノール又はその誘導体を患者に投与することを含む請求項17に記載の方法。
- 治療薬の10μM以上のプラズマ濃度を実現し、患者内で2時間以上維持されるのに十分な効果的な量のデキサナビノール又はその誘導体の投与を含む請求項17に記載の方法。
- 前記癌細胞は前癌状態、悪性、原発性、転移性、又は多剤耐性、及びこれらの組合せである請求項14又は17に記載の方法。
- 別の癌治療薬と組み合わせてデキサナビノール又はその誘導体を別々に、同時に、又は順次投与することを含む請求項17に記載の方法。
- 腫瘍形成の阻害、細胞増殖の阻害、又は細胞毒性の誘導に適した別の癌治療薬と組み合わされた請求項23に記載の方法。
- 前記別の治療薬は化学療法薬、免疫療法薬、遺伝子治療、又は放射線療法薬である請求項23に記載の方法。
- タンパク質N‐メチル‐D‐アスパルテート(NMDA)、シクロオキシゲナーゼ‐2(COX‐2)、腫瘍壊死因子アルファ(TNF‐α)、核因子κB(NFκB)、サイクリン依存キナーゼ、例えばCDK2/A及びCDK5/p25、ヒストン・アセチルトランスフェラーゼ(HAT)、及びファルネシルトランスフェラーゼに同時に、順次、又は別々に直接的又は間接的に作用する方法であって、効果的な量のデキサナビノール又はその誘導体の投与を含む方法。
- デキサナビノール又はその誘導体が局所、経皮、皮下、静脈内、又は経口投与される請求項17に記載の方法。
- デキサナビノール又はその誘導体が局所投与される請求項27に記載の方法。
- 患者の癌のアポトーシスのための薬剤の製造におけるデキサナビノール又はその誘導体の使用であって、
該癌細胞は原発性癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、神経膠芽細胞腫、リンパ腫、中皮腫、肝臓癌、肝内胆管癌、食道癌、膵臓癌、胃癌、喉頭癌、脳腫瘍、卵巣癌、精巣癌、子宮頸癌、口腔癌、咽頭癌、腎臓癌、甲状腺癌、子宮癌、膀胱癌、肝細胞癌、甲状腺癌腫、骨肉腫、小細胞肺癌、白血病、骨髄腫、胃癌腫、及び転移性癌のうち1つ以上から選択される、使用。 - 前記癌細胞は膵臓癌、神経膠芽細胞腫、胃癌腫、食道癌、卵巣癌、腎臓癌、及び甲状腺癌のうち1つ以上から選択される請求項32に記載の使用。
- 前記癌細胞は原発性癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、神経膠芽細胞腫、リンパ腫、及び転移性癌のうち1つ以上から選択される請求項32に記載の使用。
- 患者に投与されるデキサナビノール又はその誘導体の量は、デキサナビノールの10〜20μMプラズマ濃度を実現するのに十分な量である請求項32〜34のいずれかに記載の使用。
- デキサナビノール又はその誘導体の量は治療薬の10μM以上のプラズマ濃度を実現し、患者内で2時間以上維持されるのに十分な量である請求項29に記載の使用。
- デキサナビノールの10〜20μMプラズマ濃度を実現するのに十分な量のデキサナビノール又はその誘導体を含む医薬組成物。
- デキサナビノールの10μM以上のプラズマ濃度を実現し、患者内で2時間以上維持されるのに十分な量のデキサナビノール又はその誘導体を含む医薬組成物。
- 本実施例を参照しながら前述した化合物、方法、組成物、又は使用。
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