KR101663637B1 - 키나아제 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 암, 자가면역 질환, 감염, 심혈관 질환 및 퇴행성 신경질환과 장애와 같은 세포 증식성 질환과 장애를 치료하기에 유용한 신규한 일군의 단백질 키나아제 억제제, 피로피리미딘과 피라졸로피리미딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드러그를 제공한다. 본 발명은 상기 단백질 키나아제 억제제 화합물을 합성하고 투여하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 단백질 키나아제 억제제 화합물 중 적어도 하나 이상과 이를 위한 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함께 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 본 발명은 또한 피로피리미딘과 피라졸로피리미딘 유도체 합성 중에 생성되는 유용한 중간체를 제공한다.

Description

키나아제 억제제{KINASE INHIBITORS}
관련 출원
본 출원은 2009년11월13일자로 출원한 미국 가출원 제61/261,100에 따른 혜택을 주장한다. 상기 출원의 모든 교시내용은 본 명세서에 참고로서 포함되어 있다.
단백질 키나아제는 말단의 포스포레이트가 ATP로부터 단백질의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔기의 히드록실기로 이동하는 것을 촉진하는 구조적 관련성이 있는 일련의 많은 포스포릴 트랜스퍼라아제를 포함한다. 단백질 키나아제는 이들이 인산화하는 기질, 예를 들면 단백질 티로신 키나아제(PTK)와 단백질 세린/트레오닌 키나아제에 따라 여러 계열로 분류된다.
단백질 키나아제(들)를 통해 인산화하면 효소 활성, 세포 위치 또는 다른 단백질과의 관련성이 변화되어 표적 단백질(기질)의 기능 변화가 나타난다. 단백질 키나아제는 세포 성장과 분화를 제어할 뿐 아니라 단백질 키나아제가 성장 인자와 종양 괴사 인자(TNF)-α와 같은 각종 사이토킨의 생산을 효과적으로 조절하는 다양한 세포 신호전달 경로를 조절하는 매우 중요한 역할을 한다. 단백질-티로신 키나아제의 예에는 SYK, PYK2, FAK, ALK, AXL, CSF1R, FLT3, JAK2(JH1 영역-촉매성), JAK3(JH1 영역-촉매성), KIT, KIT(D816V), KIT(V559D, T670I), PDGFRB, RET, TYK2와 ZAP70가 포함된다. 단백질-세린/트레오닌 키나아제의 예에는 PIM1, AURKA, AURKB, BMPR2, JNK1, JNK2, JNK3, LKB1, LRRK2, LRRK2(G2019S), MLK1, PAK4, PLK4, RSK2(Kin.Dom.1-N-말단), SNARK, SRPK3과 TAK1이 포함된다.
이들 단백질 키나아제의 오조절은 중추신경계 장애(예를 들면 알츠하이머병), 염증성과 자가면역 장애(천식, 류머티스성 관절염, 크론병 및 염증성 장 증후군과 건선), 골질환(예를 들면 골다공증), 대사성 장애(예를 들면 당뇨병), 혈관 증식성 장애, 안구 질환, 심혈관 질환, 암, 재협착, 통증감각, 이식거부증과 감염성 질환과 같은 다수의 질환과 장애의 원인이라는 것이 밝혀졌다. 단백질 키나아제의 생물학 및 임상학적 중요성은 현장에서 인식되어왔지만 단백질 키나아제를 억제하여 단백질 키나아제와 관련이 있거나 이에 의해 매개되는 질환에 대한 효과적이면서 안전한 임상 치료를 제공하는 화합물이 지속적으로 요구되고 있다. 이러한 화합물, 약제학적 제형과 약물을 필요로 하는 환자나 대상에 투여하는 방법도 요구되고 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 각 입체이성질체, 이성질체 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112012036144331-pct00001
(I)
상기 식에서:
X는 CH 또는 N이고;
R1은 H, 할로, CN, C1-C10 알킬 또는 할로(C1-C4)알킬로부터 선택되되 C1-C10 알킬 또는 할로(C1-C4)알킬은 선택적으로 치환되고;
R2는 아릴, 시클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로시클릴이되 아릴, 시클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로시클릴은 하나 이상의 탄소 원자에서 선택적이고 독립적으로 1 내지 4개의 R5 또는 R5a 기에 의해 치환되고; 하나 이상의 질소 원자를 갖는 아릴과 헤테로시클릴은 하나 이상의 질소 원자에서 선택적이고 독립적으로 1 내지 4개의 R6 또는 R6a기에 의해 치환되고;
R3은 독립적으로 할로, CN 또는 R7이고;
R4는 (CH2)nOH, (CH2)nNR11R12, C(O)NHR7, C(O)NR11R12, C(O)OR7, C(O)R7, C(O)NR7R7, C(O)NR7R8, (CH2)nNR7R7, (CH2)nNR7R8, (CH2)nCN, (CH2)nSR7, (CH2)nS(O)nR7 또는 (CH2)nS(O)nNR7R7로부터부터 선택되되, 각 n은 독립적으로 1 또는 2이고;
R5은 각각 독립적으로 할로, CF3, SR7, OR7, OC(O)R7, 0(CH2)nNR7R7, 0(CH2)nNR11R12, 0(CH2)nR7, 0(CH2)nC(0)NR11R12, 0(CH2)nC(0)NR7R7, NR7R7, NR7R8, NHC(O)NH2, C(O)OR7, N02, CN, C(O)R7, OSO2CH3, S(O)nR7, S(O)nR7R7, NR7C(O)NR7R7, NR7 C(O)R7, NR7C(O)OR7, NR7S(O)nR7 또는 NR11R12로부터 선택되되, 각 n은 독립적으로 1 또는 2이고;
R5a는 각각 독립적으로 아미노, 할로, 히드록시, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 알키닐, C3-C]2 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐, 알콕시, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되되, 상기 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐, 알콕시, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 선택적이고 독립적으로 할로, 히드록시, 알킬, R9 또는 R10으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 치환되고;
R6은 각각 독립적으로 R7, C(O)CH2CN, C(O)R7, C(O)OR7, C02(C1-C6 알킬), C(O)NR7R7, SO2NR7R7 또는 SO2R7이고;
R6a는 각각 독립적으로 히드록시, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐, 할로알킬이되, R6a기는 각각 선택적이고 독립적으로 히드록시, 아릴, 알킬, 할로, R9 또는 R10으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 치환되고;
R7은 각각 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C5-C12 시클로알케닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 할로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이되, 상기 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C5-C12 시클로알케닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 할로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 선택적이고 독립적으로 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬, 할로, 아미노, 히드록시, R9 또는 R10으로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환되고;
R8은 각각 독립적으로 C(O)R7, C(O)OR7, C(O)NR7R7 또는 S(O)nR7이되, 상기 n은 1 또는 2이고;
R9는 각각 독립적으로 CF3, SR7, OR7, NR7R7, NR11R12, C(O)NR7R7, C(O)NR11R12, S(O)nNR7R7 또는 S(O)nR7이되, n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
R10은 각각 C(O)0(C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C4)알킬이고;
R11과 R12는 결합되는 질소 원자와 함께:
i) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 3-8원 고리로서, 상기 포화되거나 또는 부분 포화된 3-8원 고리는 선택적이고 독립적으로 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 R5 또는 R5a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환되는 고리;
ii) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 5-8원 고리로서, 상기 1 내지 3개의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폰 또는 설폭사이드로부터 선택되고 상기 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 5-8원 고리는 선택적이고 독립적으로 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 R5 또는 R5a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환되고 하나 이상의 치환 가능한 질소 원자에서 R6 또는 R6a에 의해 치환되는 고리;
iii) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 9-10원 이환식 고리로서, 상기 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 9-10원 이환식 고리는 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 독립적으로 R5 또는 R5a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 선택적으로 치환되는 고리;
iv) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 9-10원 이환식 고리로서, 상기 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폭사이드, 설폰, 카르복사미드 또는 설폭사미드로부터 선택되는 고리; 또는
v) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 가교된 6-14원 고리로서, 상기 1 내지 3개의 헤테로 원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폰 또는 설폭사이드로부터 선택되고 상기 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 가교된 6-14원 고리는 선택적이고 독립적으로 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 R5 또는 R5a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환되고 하나 이상의 치환 가능한 질소 원자에서 R6 또는 R6a에 의해 치환되는 고리를 형성함.
일부 요지에서 R1은 H, F, Cl, Br, CF3 또는 CH3로부터 선택된다. R1은 선택적으로 치환된다.
일부 요지에서 R2는 아릴, 시클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로시클릴이다. 상기 아릴, 시클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로시클릴은 하나 이상의 탄소 원자에서 선택적이고 독립적으로 1 내지 4개의 R5 또는 R5a기에 의해 치환된다. 일 실시형태에서 R2는 하나 이상의 탄소 원자에서 1 내지 4개의 R5 또는 R5a기에 의해 선택적으로 치환되는 아릴일 수 있다. 상기 R2의 아릴은 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폭사이드 또는 설폰으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴일 수 있다. 상기 R2의 헤테로아릴과 헤테로시클릴은 선택적이고 독립적으로 1 내지 4개의 R6 또는 R6a기에 의해 치환되는 하나 이상의 질소 원자를 가질 수 있다. 상기 R2의 아릴기는 예를 들면 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 단환식 아릴기; 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폭사이드 또는 설폰으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 이환식 아릴기; 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폭사이드 또는 설폰으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 부분 포화된 8-10원 이환식 아릴기; 또는 카르복사미드 또는 설폭사미드를 갖는 부분 포화된 8-10원 이환식 아릴기일 수 있다.
일 실시형태에서 상기 R2의 아릴은 선택적이고 독립적으로 메틸, 에틸, 페닐, 2-히드록시에톡시, 이소프로필, 메톡시 OC6H5, OCH2C6H5, OCH2CH2NR11R12, OCH2C(O)NR7R7, OCH2C(O)NR11R12, OCH2C(O)NR7R7, CF3, OSO2CH3, SO2CH3, SO2NHCH3 또는 NR11R12로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되는 페닐, 피리미디닐 또는 피리딜과 같은 5-6원 단환식 아릴기이다.
또 다른 실시형태에서 R2는 독립적으로 질소, 산소, 황 또는 설폭사이드로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 이환식 아릴기이다. 상기 R2의 이환식 아릴은 치환 가능한 탄소 원자 또는 질소 원자에서 선택적이고 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, CF3, OCF3, C(O)알킬, C(O)아릴, S(O)2 알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되는 인돌릴, 인다졸릴, 나프틸 또는 퀴놀리닐로부터 선택되되, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 히드록시, 아미노 또는 설폰에 의해 치환된다.
또 다른 실시형태에서 R2는 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폭사이드 또는 설폰으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 부분 포화된 8-10원 이환식 아릴이다. 예를 들면 상기 부분 포화된 8-10원 이환식 기는 치환 가능한 탄소 원자에서 선택적이고 독립적으로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 할로, CF3, OCF3 ) 또는 SO2 CH3으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되는 디히드로벤조디옥시닐, 테트라히드로나프틸 또는 디히드로인데닐이다.
일부 요지에서 R3은 H, 메틸, 시클로프로필, 이소프로필, 푸라닐, CF3 또는 페닐이다.
일 실시형태에서 R4는 C(O)OR7로서, R7은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C5-C12 시클로알케닐, 아릴, 할로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이다. C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C5-C12 시클로알케닐, 아릴, 할로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 선택적이고 독립적으로 히드록시, 할로, 아미노, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알킬, R9 또는 R10으로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환된다. 예를 들면 R7은 독립적으로 H 또는 C1-C10 알킬이다. 또한 상기 R7의 C1-C10 알킬은 선택적이고 독립적으로 할로, 히드록시, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노 또는 디C1-C6 알킬아미노로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환될 수 있다.
일 실시형태에서 R4는 C(O)R7로서 C(O)R7의 R7은 독립적으로 할로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알킬, R9 또는 R10으로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 선택적이고 독립적으로 치환되는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C5-C12 시클로알케닐, 아릴, 할로알킬 또는 헤테로시클릴이다. 예를 들면 R7은 독립적으로 H 또는 C1-C10 알킬로부터 선택될 수 있다. R7의 C1-C10 알킬은 선택적이고 독립적으로 할로, 히드록실, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노 또는 디C1-C6 알킬아미노 중 1 내지 4개의 기에 의해 치환될 수 있다.
일 실시형태에서 R4는 C(O)NHR7로서, R7은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3 -C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬 또는 헤테로시클릴이다. C1-C10 알킬, C2 -C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬 또는 헤테로시클릴은 선택적이고 독립적으로 할로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알킬, R9 또는 R10으로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환된다. 일 실시형태에서 R7은 C1-C10 알킬 또는 아릴로부터 선택될 수 있다. 상기 아릴은 선택적이고 독립적으로 메틸, 메톡시, 히드록시, OC(O)R7 , CH2OH, CH2CH2OH, NH2, NR7R7, NHC(O)NHR7, NHSO2R7, C(O)OR7, C(O)NHR7CF3 또는 SO2CH3으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되는 페닐일 수 있다. 바람직한 치환기는 메틸, 메톡시, CF3과 SO2CH3이다. 상기 R7의 C1-C10 알킬은 선택적이고 독립적으로 아미노, 할로, 히드록실, 페닐, 페닐알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노 또는 디C1-C6 알킬아미노로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환된다.
일 실시형태에서 R4는 C(O)NR11R12로서, R11과 R12가 결합되는 질소 원자와 함께: (i) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 3-8원 고리로서, 상기 포화되거나 또는 부분 포화된 3-8원 고리는 선택적이고 독립적으로 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 R5 또는 R5a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환되는 고리; (ii) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 5-8원 고리로서, 상기 1 내지 3개의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폰 또는 설폭사이드로부터 선택되고 상기 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 5-8원 고리는 선택적이고 독립적으로 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 R5 또는 R5a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환되고 하나 이상의 치환 가능한 질소 원자에서 R6 또는 R6a에 의해 치환되는 고리; (iii) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 9-10원 이환식 고리로서, 상기 결합된 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 9-10원 이환식 고리는 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 독립적으로 R5 또는 R5a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 선택적으로 치환되는 고리; 또는 (iv) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 9-10원 이환식 고리로서, 상기 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폭사이드, 설폰, 카르복사미드 또는 설폭사미드로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있다. 예를 들면 상기 결합된 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 3-8원 고리는 선택적이고 독립적으로 1 내지 4개의 히드록시 또는 아미노기에 의해 치환될 수 있다.
일 실시형태에서 R4는 (CH2)nNR7R7이다.(CH2)nNR7R7의 R7은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C5-C12 시클로알케닐, 아릴, 할로알킬 또는 헤테로시클릴이다. (CH2)nNR7R7의 R7은 선택적이고 독립적으로 할로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알킬, R9 또는 R10으로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환된다. 예를 들면 R7은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C12 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴일 수 있고 R7은 선택적이고 독립적으로 히드록실, 아미노, 아릴, 알킬 또는 할로로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환된다. 일 실시형태에서 R7은 독립적으로 H 또는 C1-C10 알킬이다. 상기 C1-C10 알킬은 선택적으로 페닐에 의해 치환된다. 상기 페닐은 선택적이고 독립적으로 하나 이상의 알킬, 할로, 아미노 또는 히드록실에 의해 치환될 수 있다.
몇몇 요지에서 R4는 (CH2)nNR11R12로서, R11과 R12는 결합되는 질소 원자와 함께: (i) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 3-8원 고리로서, 상기 포화되거나 또는 부분 포화된 3-8원 고리는 선택적이고 독립적으로 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 R5 또는 R5a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환되는 고리; (ii) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 5-8원 고리로서, 상기 1 내지 3개의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폰 또는 설폭사이드로부터 선택되고 상기 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 5-8원 고리는 선택적이고 독립적으로 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 R5 또는 R5a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환되고 하나 이상의 치환 가능한 질소 원자에서 R6 또는 R6a에 의해 치환되는 고리; (iii) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 9-10원 이환식 고리로서, 상기 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 9-10원 이환식 고리는 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 독립적으로 R5 또는 R5a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 선택적으로 치환되는 고리; (iv) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 9-10원 이환식 고리로서, 상기 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폭사이드, 설폰, 카르복사미드 또는 설폭사미드로부터 선택되는 고리; 또는 (v) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 가교된 6-14원 고리로서, 상기 1 내지 3개의 헤테로 원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폰 또는 설폭사이드로부터 선택되고 상기 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 가교된 6-14원 고리는 선택적이고 독립적으로 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 R5 또는 R5a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환되고 하나 이상의 치환 가능한 질소 원자에서 R6 또는 R6a에 의해 치환되는 고리를 형성할 수 있다.
일 실시형태에서 R4는 (CH2)nNR11R12로서, R11과 R12는 결합되는 질소 원자와 함께 R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 3-8원 고리를 형성할 수 있다. 상기 결합된 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 3-8원 고리는 선택적이고 독립적으로 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 R5 또는 R5a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환된다. 상기 결합된 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 3-8원 고리는 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 선택적이고 독립적으로 하나 이상의 히드록시, OC(O)R7, CH2OH, CH2CH2OH, NH2, NR7R7, NHC(O)NHR7, NHSO2R7, C(O)OR7 또는 C(O)NHR7에 의해 치환되는 포화된 4, 5 또는 6원 고리일 수 있다. 바람직하게는 상기 3-8원 고리는 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 선택적이고 독립적으로 히드록시, 할로, OC(O)R7, CH2OH, CH2CH2OH, NH2, NR7R7, NHC(O)NHR7, NHSO2 R7, C(O)OR7 또는 C(O)NHR7에 의해 치환되는 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐로부터 선택된다.
일 실시형태에서 R4는 (CH2)nR11R12로서, R11과 R12는 결합되는 질소 원자와 함께 R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 5-8원 고리를 형성할 수 있다. 상기 1 내지 3개의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폰 또는 설폭사이드로부터 선택되고 상기 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 5-8원 고리는 선택적이고 독립적으로 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 R5 또는 R5a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환되고 하나 이상의 치환 가능한 질소 원자에서 R6 또는 R6a에 의해 치환된다. 예를 들면 상기 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 5-8원 고리는 1개의 헤테로원자를 갖는 포화된 6 또는 7원 고리이다. 상기 헤테로원자는 선택적으로 C1-C10 알킬, 히드록실 C2-C10알킬 또는 C(O)NHR7에 의해 치환되는 질소일 수 있다. 이와 달리, 상기 헤테로원자는 산소일 수 있다. 일 실시형태에서 상기 산소는 R11, R12와 함께 R11, R12가 결합되는 질소 원자와 모르폴리노를 형성할 수 있다. 상기 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 5-8원 고리는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐일 수 있다. 상기 피페라지닐 또는 호모피페라지닐은 선택적이고 독립적으로 질소 원자에서 히드록시, C1-C10 알킬, CH2CH2OH, C(O)R7, C(O)NHR7, SO2R7, SO2NHR7 또는 C(O)OR7에 의해 치환된다.
일 실시형태에서 R4는 (CH2)nNR11R12로서, R11과 R12가 결합되는 질소와 함께 R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 9-10원 이환식 고리를 형성할 수 있다. 상기 결합된 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 9-10원 이환식 고리는 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 R5 또는 R5a로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 선택적으로 치환된다. 예를 들면 상기 이환식 고리는 테트라히드로이소퀴놀린을 형성할 수 있다. 상기 이환식 고리는 고리 내에 아릴기를 함유할 수도 있다.
일 실시형태에서 R4는 (CH2)nR11R12로서, R11과 R12가 결합되는 질소와 함께 R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 9-10원 이환식 고리를 형성할 수 있다. 상기 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폭사이드, 설폰, 카르복사미드 또는 설폭사미드로부터 선택된다. 상기 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 9-10원 이환식 고리는 선택적이고 독립적으로 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 R5 또는 R5a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환되고 하나 이상의 치환 가능한 질소 원자에서 R6 또는 R6a에 의해 치환될 수 있다. 상기 이환식 고리는 고리 내 아릴기를 함유할 수도 있다.
일 실시형태에서 R4는 (CH2)nR11R12로서, R11과 R12가 결합되는 질소와 함께 R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 가교된 6-14원 고리를 형성할 수 있되, 상기 1 내지 3개의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폰 또는 설폭사이드로부터 선택되고 상기 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 가교된 6-14원 고리는 선택적이고 독립적으로 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 R5 또는 R5a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환되고 하나 이상의 치환 가능한 질소 원자에서 R6 또는 R6에 의해 치환된다.
본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 조성물, 이들 화합물을 제조하는 방법, 이들 화합물을 이용하여 효소활성, 특히 SYK, PYK2, FAK, ZAP70, PIM1, RET, FLT3, JAK2와 LRRK2 키나아제 활성을 억제하는 방법, 특히 키나아제 활성의 억제가 질환 결과에 영향을 줄 수 있는 포유류에서 질환 또는 질환 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 단백질 키나아제를 억제하고 단백질 키나아제에 의해 매개되는 암, 자가면역 질환, 감염, 심혈관 질환과 퇴행성 신경질환과 같은 질환과 장애를 치료하는데 유용하다.
일 요지에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서 이러한 약제학적 조성물은 정맥내 투여, 피하 투여, 흡입, 경구 투여, 직장 투여, 비경구, 유리체내 투여, 근육내 투여, 비강내 투여, 피부 투여, 국소 투여, 귀 투여, 안구 투여, 구강 투여, 기관 투여, 기관지 투여 또는 설하 투여를 위해 제형화된다. 다른 실시형태에서 이러한 약제학적 조성물은 정제, 환제, 캡슐제, 액제, 흡입제, 비강 분무액, 좌제, 용액, 겔, 유제, 연고제, 점안제 또는 점이제으로서 제형화된다.
일 요지에서 본 발명은 SYK, PYK2, FAK, ZAP70, PIM1, FLT3, RET, JAK2, JAK3, LRRK2, LRRK2(G2019S), ABL1(T315I), AURKB, AXL, FLT3, KIT, KIT(D816V), KIT(V559D,T670I), MKNK2, MLK1, PDGFRB, PLK3, RET, SNARK, SRPK3, TAK1 또는 TYK2 생체 내 또는 생체 외 신호전달을 억제하는 방법으로서 청구범위 제1항의 화합물을 대상에 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
일 요지에서 본 발명은 암과 같은, 예를 들면 림프종, 골육종, 흑색종, 유방암, 신장암, 전립선암, 결장암, 갑상선암, 난소암, 췌장암, 신경세포암, 폐암, 자궁암 또는 소화관암을 포함하는 세포 증식성 질환 또는 증상을 치료하기 위한 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상에 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 조성물 또는 약물을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일 요지에서 본 발명은 청구범위 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이용하여 암 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 요지에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 치료 유효량을 포함하는 약물로서 환자의 SYK, PYK2, FAK, ZAP70, PIM1, FLT3, RET, JAK2, JAK3, LRRK2, LRRK2(G2019S), ABL1(T315I), AURKB, AXL, FLT3, KIT, KIT(D816V), KIT(V559D,T670I), MKNK2, MLK1, PDGFRB, PLK3, RET, SNARK, SRPK3, TAK1 또는 TYK2-매개 질환, 장애 또는 증상을 치료하기 위한 약물을 제공한다.
또 다른 요지에서 본 발명은 SYK, PYK2, FAK, ZAP70, PIM1, FLT3, RET, JAK2, JAK3, LRRK2, LRRK2(G2019S), ABL1(T315I), AURKB, AXL, FLT3, KIT, KIT(D816V), KIT(V559D,T670I), MKNK2, MLK1, PDGFRB, PLK3, RET, SNARK, SRPK3, TAK1 또는 TYK2-매개되는 질환, 장애 또는 증상의 치료용 약물을 제조하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 요지에서 본 발명은 단백질 키나아제를 억제하기 위한 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 약제학적 조성물을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 상기 단백질 키나아제는 SYK, PYK2, FAK, ZAP70, PIM1, FLT3, RET, JAK2, JAK3, LRRK2, LRRK2(G2019S), ABL1(T315I), AURKB, AXL, FLT3, KIT, KIT(D816V), KIT(V559D,T670I), MKNK2, MLK1, PDGFRB, PLK3, RET, SNARK, SRPK3, TAK1 또는 TYK2 키나아제를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
또 다른 요지에서 본 발명은 단백질 키나아제를 억제하기 위한 방법으로서, 세포를 화학식 (I)의 화합물에 접촉시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서 화학식 (I)의 화합물은 SYK, PYK2, FAK, ZAP70, PIM1, FLT3, RET, JAK2, JAK3, LRRK2, LRRK2(G2019S), ABL1(T315I), AURKB, AXL, FLT3, KIT, KIT(D816V), KIT(V559D,T670I), MKNK2, MLK1, PDGFRB, PLK3, RET, SNARK, SRPK3, TAK1 또는 TYK2로부터 선택되는 하나 이상의 키나아제의 활성을 효과적으로 억제한다.
또 다른 요지에서 본 발명은 단백질 키나아제-매개 질환 또는 증상을 치료하기 위한 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상에 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 조성물 또는 약물을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 상기 단백질 키나아제는 SYK, PYK2, FAK, ZAP70, PIM1, FLT3, RET, JAK2, JAK3, LRRK2, LRRK2(G2019S ABL1(T315I), AURKB, AXL, FLT3, KIT, KIT(D816V), KIT(V559D,T670I), MKNK2, MLK1, PDGFRB, PLK3, RET, SNARK, SRPK3, TAK1 또는 TYK2를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
일부 실시형태에서 단백질 키나아제-매개 질환 또는 증상은 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 궤양성 대장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 알레르기 비염, 건선, 경피증, 두드러기, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 암, 유방암, HIV 동반 질환 또는 낭창과 같은 염증성 질환, 호흡기 질환 또는 자가면역 질환 또는 증상이다.
또 다른 요지에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 치료 유효량으로 대상에 투여함으로써 신경/퇴행성 신경 질환 또는 증상을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서 이러한 신경/퇴행성 신경 질환 또는 증상은 예를 들면 퇴행성 추간판 질환과 좌골신경통과 같은 장애의 신경학적 양상뿐 아니라 알츠하이머병, 뇌수종, 뇌허혈, 다발성 경화증, 신경병증, 파킨슨병, 둔상 또는 외상(수술 후 인지 장애와 척수 또는 뇌간 손상 포함)을 포함한다.
또 다른 요지에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 대상에 치료 유효량으로 투여함으로써 심혈관 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 이러한 심혈관 질환은 심장 또는 혈관에 영향을 주는 질환으로 예를 들면 죽상동맥경화증, 부정맥, 협심증, 심근허혈, 심근경색, 심장류 또는 혈관류, 혈관염, 뇌출혈, 사지, 기관 또는 조직의 말초동맥폐쇄증, 기관 또는 조직의 허혈 후 재관류 손상, 내독소성, 수술 또는 외상성 쇼크, 고혈압, 심장 판막 질환, 심부전, 혈압수치 이상, 혈관수축, 혈관이상 또는 염증을 포함한다.
또 다른 요지에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 제2의 치료제와 조합하여 대상에 투여함으로써 키나아제-매개 질환 또는 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물을 사용하는 상기 방법에서는 세포 또는 조직을 포함하는 계에 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여한다. 일부 실시형태에서 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 조성물 또는 약물을 인간 또는 동물 대상에 투여한다.
본 발명은 하나 이상의 단백질 키나아제를 억제하고, 단백질 키나아제에 의해 매개되는 질환과 장애, 예를 들면 암, 자가면역 질환, 감염, 심혈관 질환 및 알츠하이머병과 같은 퇴행성 신경 질환과 장애를 치료하기에 유용한 일군의 피롤로피리미딘 유도체와 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 본 발명은 또한 피롤로피리미딘 유도체를 합성 및 투여하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 중 적어도 하나 이상과 이를 위한 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 본 발명은 또한 피롤로피리미딘 유도체 화합물 합성 중에 생성되는 유용한 중간체를 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 각 입체이성질체, 이성질체 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112012036144331-pct00002
(I)
상기 식에서:
X는 CH 또는 N이다.
R1은 H, 할로, CN, C1-C10알킬 또는 할로(C1-C4)알킬로부터 선택된다. 예를 들면 R1은 H, F, Cl, Br, CF3 또는 CH3일 수 있다. R1의 C1-C10 알킬 또는 할로(C1-C4)알킬은 선택적으로 예를 들면 할로, 아미노, 히드록시, 알콕시 또는 할로알킬과 같은 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환될 수 있다.
R2는 아릴, 시클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로시클릴이다. 상기 R2의 아릴, 시클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로시클릴기는 선택적이고 독립적으로 하나 이상의 탄소 원자에서 1 내지 4개의 R5 또는 R5a기에 의해 치환되고; 하나 이상의 질소 원자에서 1 내지 4개의 R6 또는 R6a기에 의해 치환된다. R2는 질소, 산소, 황, 설폭사이드, 설폰, 카르복사미드 또는 설폭사미드로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로시클릴기일 수 있다. R2의 이러한 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴은 선택적이고 독립적으로 1 내지 4개의 R6 또는 R6a기에 의해 치환되는 하나 이상의 질소 헤테로원자를 갖는다.
R2의 알릴기는 일반적으로: (1) 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 단환식 아릴기; (2) 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폭사이드 또는 설폰으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 이환식 아릴기; (3) 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폭사이드 또는 설폰으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 부분 포화된 8-10원 이환식 아릴기; 또는 (4) 카르복사미드 또는 설폭사미드를 갖는 부분 포화된 8-10원 이환식 아릴기를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. R2의 아릴기의 비제한적인 예는 페닐, 3-클로로페닐, 2,6-디브로모페닐, 피리미디닐, 피리딜, 3-메틸피리딜, 벤조티에닐, 2,4,6-트리브로모페닐, 4-에틸벤조티에닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인다졸릴, 디히드로벤조디옥시닐, 디히드로인데닐, 3,4-디에틸푸라닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 퀴놀리닐, 4,7-디클로로나프틸, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸 등을 포함한다. 상기 R2의 아릴기는 선택적으로 치환될 수 있다.
구체적으로 R2는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 단환식 아릴기일 수 있다. 예를 들면 상기 R2의 5-6원 단환식 아릴은 선택적이고 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 2-히드록시에톡시, CF3, OC6H5, OCH2C6H5 , OCH2CH2NR11R12, OCH2CH2NR7R7, OCH2C(O)NR11R12, OCH2C(O)NR7R7, OSO2CH3, SO2CH3, SO2NHCH3 또는 NR11R12로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되는 페닐이다. 히드록시에톡시는 OCH2CH2OH이다. 간단히 OCH2CH2NR11R12, OCH2C(O)NR11R12 또는 NR11R12의 R11R12는 결합되는 질소 원자와 함께: (i) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 3-8원 고리, 예를 들면 피롤리디닐 또는 피페리디닐; 또는 (ii) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 5-8원 고리, 예를 들면 모르폴리노, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐을 형성할 수 있다. R11R12의 정의는 아래에서 상세하게 더 논의하기로 한다.
R2는 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폭사이드 또는 설폰으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 이환식 아릴기일 수 있다. 예를 들면 상기 8-10원 이환식 아릴기는 치환 가능한 탄소 원자 또는 질소 원자에서 선택적이고 독립적으로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 할로, 할로알킬, 시클로알킬 또는 설폰, 예를 들면 CF3, OCF3, C(O)C6H5 또는 S(O)2CH3으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되는 인돌릴, 인다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 나프틸 또는 퀴놀리닐로부터 선택될 수 있는데, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 히드록실, 아미노 또는 설폰으로 치환된다.
R2는 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폭사이드 또는 설폰으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족 탄소환식 또는 복소환식 고리에 접합되는 페닐 고리를 갖는 부분 포화된 8-10원 이환식 기일 수 있다. 예를 들면 상기 부분 포화된 8-10원 이환식 기는 치환 가능한 탄소 원자에서 선택적이고 독립적으로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 할로, CF3, OCF3 또는 SO2CH3로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되는 디히드로인데닐, 테트라히드로나프틸 또는 디히드로벤조디옥시닐이다.
R3은 H, 할로, CN 또는 R7이다. 예를 들면 R3은 H, C1-C6 알킬, 시클로알킬, 또는 아릴로부터 선택된다. 바람직하게는 R3은 H, 시클로프로필, 이소프로필, 푸라닐, 메틸, 에틸, CF3 또는 페닐로부터 선택된다. 상기 메틸, 에틸 또는 페닐은 선택적이고 독립적으로 할로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알킬, R9 또는 R10으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있다.
R5는 각각 독립적으로 할로, CF3, SR7, OR7, OC(O)R7, 0(CH2)nNR7R7, 0(CH2)nNR11R12, 0(CH2)nR7, 0(CH2)nC(0)NR11R12, 0(CH2)nC(0)NR7R7, NR7R7, NR7R8, NHC(O)NH2, C(O)OR7, N02, CN, C(O)R7, OSO2CH3, S(O)nR7 , S(O)nNR7R7, NR7C(O)NR7R7, NR7C(O)R7, NR7C(O)OR7, NR7S(O)nR7 또는 NR11R12로부터 선택된다. n은 각각 독립적으로 1 또는 2이다.
R5a는 각각 독립적으로 아미노, 할로, 히드록시, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐, 알콕시, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택된다. 상기 R5a의 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C5-C10시클로알케닐, 알콕시, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 선택적이고 독립적으로 할로, 히드록시, 알킬, R9 또는 R10으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 치환된다.
R6은 각각 독립적으로 R7, C(O)CH2CN, C(O)R7, C(O)OR7, C02(C1-C6 알킬), C(O)NR7R7, SO2NR7R7 또는 SO2R7이다.
R6a은 각각 독립적으로 히드록시, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐, 할로알킬이다. R6a기는 각각 선택적이고 독립적으로 히드록시, 아릴, 알킬, 할로, R9 또는 R10으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 치환된다.
R7은 각각 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C5-C12 시클로알케닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 할로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이다. 상기 C1-C10 알킬, C2-C10알케닐, C3-C10 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C5-C12시클로알케닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 할로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 선택적이고 독립적으로 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬, 할로, 아미노, 히드록시, R9 또는 R10으로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환된다.
R8은 각각 독립적으로 C(O)R7, C(O)OR7, C(O)NR7R7 또는 S(O)NR7이다. n은 1 또는 2이다.
R9는 각각 독립적으로 CF3, SR7, OR7, NR7R7 , NR11R12, C(O)NR7R7, C(O)NR11R12, S(O)nNR7R7 또는 S(O)nR7으로, 이때 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이다.
n은 각각 독립적으로 1 또는 2이다.
R10는 각각 C(O)0(C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C4)알킬이다.
R11과 R12는 결합되는 질소 원자와 함께:(i) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 3-8원 고리로서, 상기 포화되거나 또는 부분 포화된 3-8원 고리는 선택적이고 독립적으로 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 R5 또는 R5a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환되는 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 고리; (ii) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 5-8원 고리로서, 상기 1 내지 3개의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폰 또는 설폭사이드로부터 선택되고 상기 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 5-8원 고리는 선택적이고 독립적으로 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 R5 또는 R5a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환되고 하나 이상의 치환 가능한 질소 원자에서 R6 또는 R6a에 의해 치환되는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는 고리; (iii) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 9-10원 이환식 고리로서, 상기 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 9-10원 이환식 고리는 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 독립적으로 R5 또는 R5a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 선택적으로 치환되는 고리; (iv) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 9-10원 이환식 고리로서, 상기 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폭사이드, 설폰, 카르복사미드 또는 설폭사미드로부터 선택되는 고리; 또는 (v) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 가교된 6-14원 고리로서, 상기 1 내지 3개의 헤테로 원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폰 또는 설폭사이드로부터 선택되고 상기 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 가교된 6-14원 고리는 선택적이고 독립적으로 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 R5 또는 R5a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환되고 하나 이상의 치환 가능한 질소 원자에서 R6 또는 R6a에 의해 치환되는 고리를 형성한다.
R4는 (CH2)nOH,(CH2)nNR11R12, C(O)NHR7, C(O)R11R12, C(O)OR7, C(O)R7, C(O)NR7R7, C(O)NR7R8,(CH2)nNR7R7,(CH2)nNR7R8 ,(CH2)nCN, (CH2)nSR7, (CH2)nS(O)nR7 또는 (CH2)nS(O)nNR7R7로부터 선택된다. n은 각각 독립적으로 1 또는 2이다.
R4가 C(O)OR7일 때, C(O)OR7의 R7은 H, C1-C10알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10알키닐, C3-C12시클로알킬, C5-C12 시클로알케닐, 아릴, 할로알킬 또는 헤테로시클릴이다. 상기 C1-C10알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C5-C[2 시클로알케닐, 아릴, 할로알킬 또는 헤테로시클릴은 선택적이고 독립적으로 할로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알킬, R9 또는 R10으로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환된다. R4가 C(O)OR7일 때, R7은 선택적이고 독립적으로 할로, 히드록시, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노 또는 디C1-C6 알킬아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환되는 메틸, 에틸 또는 프로필인 것이 바람직하다.
R4가 C(O)R7일 때, C(O)R7의 R7은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C5-C12 시클로알케닐, 아릴, 할로알킬 또는 헤테로시클릴이다. R7에 의해 표시되는 기는 선택적이고 독립적으로 할로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알킬, R9 또는 R10으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 치환된다. 예를 들면 R7은 H 또는 C1-C10 알킬로부터 선택될 수 있고 R7기는 선택적이고 독립적으로 할로, 히드록시, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노 or 디C1-C6 알킬아미노로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환될 수 있다.
R4가 C(O)NHR7일 때, C(O)NHR7의 R7은 H, C1-C10 알킬, C2-C10알케닐, C3-C10 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C5-C12 시클로알케닐, 아릴, 할로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택된다. 상기 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C5-C12 시클로알케닐, 아릴, 할로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 선택적이고 독립적으로 할로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알킬, R9 또는 R10으로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환된다. 일 실시형태에서 R7은 페닐로서 상기 페닐은 선택적이고 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, CF3, OC(O)R7, CH2OH, CH2CH2OH, NH2, NR7R7, NHC(O)NHR7, NHSO2R7, C(O)OR7, C(O)NHR7 또는 SO2CH3로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환될 수 있다. R7은 C1-C10 알킬로서 상기 C1-C10 알킬기는 선택적이고 독립적으로 아미노, 할로, 히드록시, 페닐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1 -C6 알킬아미노 또는 디C1-C6 알킬아미노로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 치환될 수 있다.
R4가 C(O)NR11R12일 때, R11과 R12는 결합되는 질소 원자와 함께: i) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 3-8원 고리로서, 상기 포화되거나 또는 부분 포화된 3-8원 고리는 선택적이고 독립적으로 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 R5 또는 R5a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환되는 고리; ii) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 5-8원 고리로서, 상기 1 내지 3개의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폰 또는 설폭사이드로부터 선택되고 상기 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 5-8원 고리는 선택적이고 독립적으로 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 R5 또는 R5a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환되고 하나 이상의 치환 가능한 질소 원자에서 R6 또는 R6a에 의해 치환되는 고리; iii) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 9-10원 이환식 고리로서, 상기 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 9-10원 이환식 고리는 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 독립적으로 R5 또는 R5a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 선택적으로 치환되는 고리; 또는 iv) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 9-10원 이환식 고리로서, 상기 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폭사이드, 설폰, 카르복사미드 또는 설폭사미드로부터 선택되는 고리를 형성한다.
R4가 C(O)NR11R12일 때, R11과 R12는 결합되는 질소 원자와 함께 R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 3-8원 고리를 형성한다. 상기 결합된 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 3-8원 고리는 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 선택적이고 독립적으로 R5 또는 R5a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환된다. 예를 들면 상기 결합된 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 3-8원 고리는 치환 가능한 탄소 원자에서 선택적이고 독립적으로 히드록시, CH2OH, CH2CH2OH, NH2, NHR7, NHCOR7, NHC(O)NHR7 또는 NR7R7로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환되는 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐일 수 있다.
R4가 C(O)NR11R12일 때, R11과 R12는 결합되는 질소 원자와 함께 R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 5-8원 고리를 형성할 수 있다. 상기 포화되거나 또는 부분 포화된 5-8원 고리의 1 내지 3개의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폰 또는 설폭사이드로부터 선택된다. 상기 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 5-8원 고리는 선택적이고 독립적으로 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 R5 또는 R5a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환될 수 있다. 상기 헤테로원자는 하나 이상의 질소 원자일 수 있고 상기 하나 이상의 질소 원자는 선택적이고 독립적으로 R6 또는 R6a의 1 내지 4개의 기에 의해 치환될 수 있다.
R4가 C(O)NR11R12일 때, R11과 R12는 결합되는 질소 원자와 함께 R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 9-10원 이환식 고리를 형성할 수 있다. 상기 결합된 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 9-10원 이환식 고리는 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 독립적으로 R5 또는 R5a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 선택적으로 치환된다. 상기 결합된 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 9-10원 이환식 고리는 이환식 고리 내에 아릴기를 가질 수 있다.
R4가 C(O)NR11R12일 때, R11과 R12는 결합되는 질소 원자와 함께 R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 9-10원 이환식 고리를 형성할 수 있다. 상기 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폭사이드, 설폰, 카르복사미드 또는 설폭사미드로부터 선택된다. 상기 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 9-10원 이환식 고리는 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 선택적이고 독립적으로 R 5 또는 R5a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환될 수 있다. 상기 1 내지 5개의 헤테로원자는 하나 이상의 질소 원자를 가질 수 있고 상기 하나 이상의 질소 원자는 선택적이고 독립적으로 R6 또는 R6a의 1 내지 4개의 기에 의해 치환될 수 있다. 상기 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 9-10원 이환식 고리는 이환식 기내에 아릴기를 함유할 수 있다.
R4가 (CH2)nNR7R7일 때, (CH2)nNR7R7의 R7은 독립적으로 H, C1-C10알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 알키닐, C3-C12시클로알킬, C5-C12 시클로알케닐, 아릴, 할로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴으로부터 선택된다. C1-C10알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10알키닐, C3-C12 시클로알킬, C5-C12 시클로알케닐, 아릴, 할로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 선택적이고 독립적으로 할로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알킬, R9 또는 R10으로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환된다. 예를 들면 R7은 독립적으로 H 또는 C1-C10알킬일 수 있고 R7은 선택적이고 독립적으로 히드록시, 아미노, 아릴, 알킬 또는 할로로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환된다. 일 실시형태에서 상기 C1-C10 알킬은 선택적으로 페닐에 의해 치환된다. 상기 페닐은 선택적이고 독립적으로 하나 이상의 알킬, 할로, 아미노, 히드록시, 알콕시 또는 CF3으로 치환될 수 있다.
R4가 (CH2)nNR11R12일 때, R11과 R12는 결합되는 질소 원자와 함께: (i) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 3-8원 고리로서, 상기 포화되거나 또는 부분 포화된 3-8원 고리는 선택적이고 독립적으로 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 R5 또는 R5a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환되는 고리; (ii) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 5-8원 고리로서, 상기 1 내지 3개의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폰 또는 설폭사이드로부터 선택되고 상기 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 5-8원 고리는 선택적이고 독립적으로 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 R5 또는 R5a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환되고 하나 이상의 치환 가능한 질소 원자에서 R6 또는 R6a에 의해 치환되는 고리; (iii) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 9-10원 이환식 고리로서, 상기 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 9-10원 이환식 고리는 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 독립적으로 R5 또는 R5a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 선택적으로 치환되는 고리; (iv) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 9-10원 이환식 고리로서, 상기 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폭사이드, 설폰, 카르복사미드 또는 설폭사미드로부터 선택되는 고리; 또는 (v) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 가교된 6-14원 고리로서, 상기 1 내지 3개의 헤테로 원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폰 또는 설폭사이드로부터 선택되고 상기 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 가교된 6-14원 고리는 선택적이고 독립적으로 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 R5 또는 R5a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환되고 하나 이상의 치환 가능한 질소 원자에서 R6 또는 R6a에 의해 치환되는 고리를 형성한다.
일 실시형태에서 R4는 (CH2)nNR11R12로서, R11과 R12는 결합되는 질소 원자와 함께 R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 3-8원 고리를 형성한다. 상기 결합된 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 3-8원 고리는 선택적이고 독립적으로 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 R5 또는 R5a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환된다. 상기 결합된 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 3-8원 고리는 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 선택적으로 치환되는 포화된 4, 5 또는 6원 고리일 수 있다. 바람직하게는 상기 3-8원 고리는 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 선택적이고 독립적으로 히드록시, 할로, OC(O)R7, CH2OH, CH2CH2OH, NH2, NR7R7, NHC(O)NHR7, NHSO2R7, C(O)OR7 또는 C(O)NHR7로부터 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 치환되는 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이다.
일 실시형태에서 R4는 (CH2)nNR11R12로서, R11과 R12는 결합되는 질소 원자와 함께 R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 5-8원 고리를 형성한다. 상기 1 내지 3개의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폰 또는 설폭사이드로부터 선택되고 상기 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 5-8원 고리는 선택적이고 독립적으로 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 R5 또는 R5a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환되고 하나 이상의 치환 가능한 질소 원자에서 R6 또는 R6a에 의해 치환된다. 예를 들면 상기 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 5-8원 고리는 1개의 헤테로원자를 갖는 포화된 6 또는 7원 고리이다. 상기 헤테로원자는 선택적으로 C1-C10 알킬, 히드록실 C2-C10 알킬 또는 C(O)NHR7에 의해 치환되는 질소일 수 있다. 이와 달리 상기 헤테로원자는 산소일 수 있다. 일 실시형태에서 상기 산소는 R11, R12와 함께 R11, R12가 결합되는 질소 원자와 함께 모르폴리노를 형성할 수 있다. 따라서 상기 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 5-8원 고리는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐일 수 있다. 상기 피페라지닐 또는 호모피페라지닐은 질소 원자에서 선택적이고 독립적으로 히드록시, C1-C10 알킬, CH2CH2OH, C(O)R7, C(O)NHR7, SO2R7, SO2 NHR7 또는 C(O)OR7로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환된다.
일 실시형태에서 R4는 (CH2)nNR11R12로서, R11과 R12는 결합되는 질소 원자와 함께 R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 9-10원 이환식 고리를 형성할 수 있다. 상기 결합된 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 9-10원 이환식 고리는 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 독립적으로 R5 또는 R5a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 선택적으로 치환되는 테트라히드로이소퀴놀린이다. 상기 이환식 고리는 고리 내 아릴기를 함유할 수도 있다.
일 실시형태에서 R4는 (CH2)nNR11R12로서, R11과 R12는 결합되는 질소 원자와 함께 R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 9-10원 이환식 고리를 형성할 수 있다. 상기 1 내지 5개의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폭사이드, 설폰, 카르복사미드 또는 설폭사미드로부터 선택된다. 상기 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 9-10원 이환식 고리는 선택적이고 독립적으로 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 R5 또는 R5a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되고 하나 이상의 치환 가능한 질소 원자에서 R6 또는 R6a에 의해 치환될 수 있다. 상기 이환식 고리는 고리 내에 아릴기를 함유할 수도 있다.
일 실시형태에서 R4는 (CH2)nNR11R12로서, R11과 R12는 결합되는 질소 원자와 함께 R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 가교된 6-14원 고리로서 상기 1 내지 3개의 헤테로원자가 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폰 또는 설폭사이드로부터 선택되고 상기 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 가교된 6-14원 고리는 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 선택적이고 독립적으로 R5 또는 R5a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환되고 하나 이상의 치환 가능한 질소 원자에서 R6 또는 R6a에 의해 치환되는 고리를 형성할 수 있다.
단독으로 사용되거나 "아릴알킬" 또는 "시클로알킬"과 같이 더 큰 기의 일부로서 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 15개의 탄소 원자(달리 언급하지 않는 한)를 갖는 직선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 의미하고 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, n-헥실 등을 포함한다. 알킬은 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기에 의해 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 단환식 또는 다환식 탄화수소 고리 기를 의미하는 것으로 예를 들면 시클로프로필, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로부틸, 아다만틸, 노르피나닐, 데칼리닐, 노르보르닐, 시클로헥실, 시클로펜틸 등을 포함한다. 시클로알킬기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기에 의해 치환될 수 있다.
용어 "헤테로"는 고리계 내에 적어도 하나의 구성 탄소 원자를 N, S와 O와 같은 적어도 하나의 헤테로원자로 대체하는 것을 의미한다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 탄소와 수소 원자와 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 N, O, S, 설폰 또는 설폭사이드로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 비-방향족 단환식 또는 다환식 고리를 의미한다. 헤테로시클로알킬기는 고리기가 방향족이 되지 않는 한 고리기 내에 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합 또는 탄소-헤테로원자 이중결합을 가질 수 있다. 헤테로시클로알킬기의 예는 아제티디닐, 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모와 요오도를 포함한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자와 1개의 이중결합을 갖는 직선형과 분지형의 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로, 에테닐, 3-부텐-1-일, 2-에테닐부틸, 3-헥센-1-일 등을 포함한다. 알케닐은 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자와 1개의 삼중결합을 갖는 직선형과 분지형의 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로, 에티닐, 3-부틴-1-일, 프로피닐, 2-부틴-1-일, 3-펜틴-1-일 등을 포함한다. 알키닐은 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "알콕시"는 산소가 추가 결합한 알킬기를 의미하는 것으로, 그 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, tert-부톡시 등을 포함한다. 또한 알콕시는 -O-(CH2)2-O-CH3와 같은 폴리에테르 등을 의미하기도 한다. 알콕시는 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "아릴"은 비치환되거나 치환된 방향족 단환식 또는 다환식 기를 의미하는 것으로, 예를 들면 페닐과 나프틸을 포함한다. 용어 "아릴"은 또한 비-방향족 탄소환식 또는 복소환식 고리에 접합된 페닐기를 포함하기도 한다. 용어 "아릴"은 "아릴 고리", "방향족기"와 "방향족 고리"와 호환적으로 사용될 수 있다. 헤테로아릴기는 4 내지 14개의 원자를 갖는데, 이 중 1 내지 9개의 원자가 독립적으로 O, S와 N으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
헤테로아릴기는 5-8원 방향족 기 중에 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. 아릴 또는 헤테로아릴은 단환식 또는 이환식 방향족 기일 수 있다. 전형적인 아릴과 헤테로아릴기는 예를 들면 페닐, 퀴놀리닐, 인다조일, 인돌릴, 디히드로벤조디옥시닐, 3-클로로페닐, 2,6-디브로모페닐, 피리딜, 피리미디닐, 3-메틸피리딜, 벤조티에닐, 2,4,6-트리브로모페닐, 4-에틸벤조티에닐, 푸라닐, 3,4-디에틸푸라닐, 나프틸, 4,7-디클로로나프틸, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸 등을 포함한다. 아릴 또는 헤테로아릴은 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 대체된 알킬 라디칼을 의미한다. 할로알킬의 예는 -CF3 , -CFH2, -CF2H 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "아릴알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 아릴기에 의해 대체된 알킬 라디칼을 의미한다. 아릴알킬의 예는 벤질(C6H5CH2-) 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "히드록실" 또는 "히드록시"는 -OH를 의미한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "아미노"는 -NH2를 의미한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "히드록시알킬"은 알킬 라디칼의 히드록실 유도체를 의미한다. 용어 "히드록시알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 -OH기에 의해 대체된 알킬 라디칼을 포함한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "키나아제 패널"은 키나아제의 리스트를 의미하는 것으로, ABL1(E255K)-인산화 형태, ABL1(T315I)-인산화 형태, ABL1-인산화 형태, ACVR1B, ADCK3, AKT1, AKT2, ALK, AURKA, AURKB, AXL, BMPR2, BRAF, BRAF(V600E), BTK, CDK11, CDK2, CDK3, CDK7, CDK9, CHEK1, CSF1R, CSNK1D, CS NK1G2, DCAMKL1, DYRK1B, EGFR, EGFR(L858R), EPHA2, ERBB2, ERBB4, ERK1, FAK, FGFR2, FGFR3, FLT1, FLT3, FLT4, GSK3B, IGF1R, IKK-α, IKK-β, INSR, JAK2(JH1 영역-촉매성), JAK3(JHl영역-촉매성), JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(D816V), KIT(V559D,T670I), LKB1, LRRK2, LRRK2(G2019S), AP3K4, MAPKAPK2, MARK3, MEK1, MEK2, MET, MKNK1, MKNK2, MLK1, MTOR, p38-알파, p38-베타, PAK1, PAK2, PAK4, PCTK1, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, PIK3C2B, PIK3CA, PIK3CG, PIM1, PIM2, PIM3, PKAC-알파, PLK1, PLK3, PLK4, PRKCE, PYK2, RAF1, RET, R10K2, ROCK2, RSK2, SNARK, SRC, SRPK3, SYK, TAK1, TGFBR1, TIE2, TRKA, TSSK1B, TYK2(JH1 영역-촉매성), ULK2, VEGFR2, YANK3 및 ZAP70를 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에 기재되어 있는 키나아제들을 함유하는 키나아제 분석 패널은 이들의 선택성으로 생화학적으로 프로파일링하는 키나아제 억제제를 위해 상업적으로 구입할 수 있다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "피부학적 장애"는 피부 장애를 의미한다. 이러한 피부학적 장애는 아토피성 피부염, 수포성 장애, 교원질증, 접촉 피부염 습진, 가와사끼병, 주사, 쇼그렌-라손 증후군 및 두드러기와 같은 피부의 증식성 또는 염증성 장애를 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "퇴행성 신경 질환" 또는 "신경계 장애"는 뇌, 척수 또는 말초신경계의 구조 또는 기능을 변화시키는 증상을 의미하는 것으로, 퇴행성 추간판 질환과 좌골신경통과 같은 장애의 신경학적 양상뿐 아니라 알츠하이머병, 뇌수종, 뇌허혈증, 다발성 경화증, 신경병증, 파킨슨병, 둔상 또는 외상 후 발견되는 것들(수술 후 인지 장애와 척수 또는 뇌간 손상 포함)을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다. 머리글자 "CNS"는 중추신경계(뇌와 척수)를 의미한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "호흡기 질환"은 코, 인후, 후두, 기도, 기관지와 폐와 같은 호흡에 관여하는 기관들에 영향을 주는 질환을 의미한다. 호흡기 질환은 천식, 성인 호흡 곤란 증후군과 알레르기성(외인성) 천식, 비-알레르기성(내인성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간 천식, 알레르겐-유발 천식, 아스피린-과민성 천식, 운동-유발 천식, 등탄성 과호흡 증후군, 소아-발생 천식, 성인-발생 천식, 기침-이형 천식, 직업성 천식, 항스테로이드성 천식, 계절성 천식, 계절성 알레르기 천식, 통연성 알레르기 비염, 만성 기관지염 또는 폐기종을 포함하는 만성 폐색성 폐질환, 폐고혈압, 간질성 폐 섬유증 및/또는 기도 염증과 낭성 섬유증과 저산소증을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "암"은 제어 받지 않으면서 증식하는, 일부의 경우에는 전이하는 경향이 있는 세포의 비정상적인 성장을 의미한다. 암의 유형에는 방광, 장, 유방, 자궁내막, 심장, 신장, 폐, 림프조직(림프종), 난소, 췌장 기타 내분비 기관(갑상선), 전립선, 피부(흑색종) 또는 혈액 종양(백혈병과 같은)의 고형 종양과 같은 고형 종양이 포함되지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "염증성 장애"는 통증(유독 물질의 발생과 신경 자극에 의한 고통), 발열(혈관확장에 의한 열), 발적(혈관확장과 혈류 증가에 의한 발적), 팽창(유체의 과도한 유입 또는 유출 감소에 의한 종양) 및 기능 손실의 징후를 특징으로 하는 질환 또는 증상을 의미하는 것으로, 이들은 부분적으로 또는 전체적으로, 일시적으로 또는 영구적일 수 있다. 염증은 여러 형태로 나타나며 급성, 부착성, 위축성, 카타르성, 만성, 간경변성, 분산성, 산재성, 삼출성, 섬유소성, 섬유성, 국소성, 육아종성, 과형성, 간질성, 전이성, 괴사성, 폐한성, 실질성, 형성성, 생식성, 증식성, 위막성, 화농성, 경화성, 장액성, 단순성, 특이성, 아급성, 화농성, 독성, 외상성 및/또는 궤양성 중 하나 이상인 염증을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다. 염증성 장애는 혈관에 영향을 주는 염증성 장애(다발성 동맥염, 측두 동맥염); 관절(관절염: 결정성, 골-건선, 반응성, 류머티스성, 라이터병); 위장관; 피부(피부염); 또는 다발성 기관 및 조직(전신 홍반성 낭창)을 더 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "심혈관 질환"은 심장 또는 혈관 또는 양자에 모두 영향을 주는 질환을 의미하는 것으로, 죽상동맥경화증, 부정맥, 협심증, 심근허혈, 심근경색, 심장동맥류 또는 맥관성 동맥류, 혈관염, 뇌출혈, 사지, 기관 또는 조직의 말초동맥폐쇄증, 기관 또는 조직의 허혈 후 재관류 손상, 내독소성, 수술 또는 외상성 쇼크, 고혈압, 심장 판막 질환, 심부전, 혈압수치 이상, 혈관수축, 혈관이상 또는 염증을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "골 질환"은 골의 질환 또는 증상을 의미하는 것으로, 부적절한 골 재형성, 손실 또는 생성, 골감소증, 골연화증, 골섬유증, 골다공증 및 파제트병을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "억제제"는 본 명세서에 기재되어 있는 하나 이상의 키나아제를 억제하는 화합물을 의미한다. 예를 들면 용어 "SYK 억제제"는 SYK 수용체를 억제하거나 이의 신호전달 효과를 감소시키는 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "약제학적으로 허용되는"은 본 명세서에 기재되어 있는 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 잃지 않게 하는 담체 또는 희석제와 같은 물질을 말한다. 이러한 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 초래하지 않거나 함유될 조성물의 성분 중 임의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 개체에 투여된다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 투여되는 생물체에 큰 자극을 일으키지 않고 본 명세서에 기재되어 있는 화합물의 생물학적 활성과 특성을 잃지 않게 하는 화합물의 제형을 의미한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "약제학적 조성물"은 본 명세서에 기재되어 있는 화합물과 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제 및/또는 부형제와 같은 다른 화학성분들의 혼합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "프로드러그"는 생체 내에서 친약물로 전환되는 제제를 의미한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "단백질 키나아제-매개 질환" 또는 "부적절한 단백질 키나아제 활성에 의해 매개되는 장애 또는 질환"은 본 명세서에 기재되어 있는 단백질 키나아제에 의해 매개되거나 조절되는 임의의 질환 상태를 의미한다. 이러한 질환 상태는 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 궤양성 대장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 알레르기 비염, 건선, 경피증, 두드러기, 수포성 장애, 교원질증, 접촉 피부염 습진, 가와사끼병, 주사, 쇼그렌-라손 증후군, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 증후군, HIV, 낭창, 림프종, 골육종, 흑색종, 유방암, 신장암, 전립선암, 결장암, 갑상선암, 난소암, 췌장암, 신경세포암, 폐암, 자궁암 또는 소화관암, 알츠하이머병, 파킨슨병, 골다공증, 골감소증, 골연화증, 골섬유증, 파제트병, 당뇨병, 혈관 증식성 장애, 안구 질환, 심혈관 질환, 재협착, 섬유증, 죽상동맥경화증, 부정맥, 협심증, 심근허혈, 심근경색, 심장동맥류 또는 맥관성 동맥류, 혈관염, 뇌출혈, 말초동맥폐쇄증, 기관 또는 조직의 허혈 후 재관류 손상, 내독소성, 수술 또는 외상성 쇼크, 고혈압, 심장 판막 질환, 심부전, 혈압수치 이상, 혈관수축, 혈관이상, 이식 거부증 및 바이러스와 진균 감염을 포함하는 감염성 질환을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "키나아제-매개 질환" 또는 "키나아제-매개 질환" 또는 "부적절한 키나아제 활성에 의해 매개되는 장애, 질환 또는 증상"은 키나아제 기작에 의해 매개되거나 조절되는 임의의 질환 상태를 의미한다. 예를 들면 "SYK-매개 질환"은 SYK 기작에 의해 매개되거나 조절되는 임의의 질환 상태를 의미한다. 이러한 SYK-매개 질환 상태의 예에는 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 궤양성 대장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 알레르기 비염, 건선, 경피증, 두드러기, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 암, HIV 동반 질환 또는 낭창이 포함되지만 이들은 예시적인 것일 뿐 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "PYK2-매개 질환 또는 "부적절한 PYK2 활성에 의해 매개되는 장애, 질환 또는 증상"은 PYK2 키나아제 기작에 의해 매개되거나 조절되는 임의의 질환 상태를 의미한다. 이러한 질환 상태는 골다공증, 관절염, 골수성 백혈병, 오스몰 저농도, 육종, 급성전화, 신경교종, 적백혈병과 암을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "ZAP70-매개 질환" 또는 "부적절한 ZAP70 활성에 의해 매개되는 장애, 질환 또는 증상"은 ZAP70 키나아제 기작에 의해 매개되거나 조절되는 임의의 질환 상태를 의미한다. 이러한 질환 상태는 CD8-양성 T-세포의 선택적인 부재를 특징으로 하는 면역결핍 질환을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "FAK-매개 질환" 또는 "부적절한 FAK 활성에 의해 매개되는 장애, 질환 또는 증상"은 FAK 키나아제 기작에 의해 매개되거나 조절되는 임의의 질환 상태를 의미한다. 이러한 질환 상태는 암, 시력감퇴 또는 혈관신생 수준의 비정상적인 증가와 관련된 증상을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "PIM1-매개 질환" 또는 "부적절한 PIM1 활성에 의해 매개되는 장애, 질환 또는 증상"은 PIM1 키나아제 기작에 의해 매개되거나 조절되는 임의의 질환 상태를 의미한다. 이러한 질환 상태는 암, 골수증식성 질환, 자가면역 질환, 알레르기 반응 및 장기 이식 거부 증후군을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "FLT3-매개 질환" 또는 "부적절한 FLT3 활성에 의해 매개되는 장애, 질환 또는 증상"은 FLT3 키나아제 기작에 의해 매개되거나 조절되는 임의의 질환 상태를 의미한다. 이러한 질환 상태는 급성 골수성 백혈병을 포함하는 백혈병 또는 FLT3 키나아제 수준의 비정상적인 증가와 관련한 증상을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "RET-매개 질환" 또는 "부적절한 RET 활성에 의해 매개되는 장애, 질환 또는 증상"은 RET 키나아제 기작에 의해 매개되거나 조절되는 임의의 질환 상태를 의미한다. 이러한 질환 상태는 갑상선암, RET 키나아제 수준의 비정상적인 증가와 관련한 증상을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "JAK2-매개 질환" 또는 "부적절한 JAK2 활성에 의해 매개되는 장애, 질환 또는 증상"은 JAK2 키나아제 기작에 의해 매개되거나 조절되는 임의의 질환 상태를 의미한다. 이러한 질환 상태는 진성다혈구증, 본태성 혈소판혈증, 기타 골수증식성 장애 암 또는 JAK2 키나아제 수준의 비정상적인 증가와 관련한 증상을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "LRRK2-매개 질환" 또는 "부적절한 LRRK2 활성에 의해 매개되는 장애, 질환 또는 증상"은 LRRK2 키나아제 기작에 의해 매개되거나 조절되는 임의의 질환 상태를 의미한다. 이러한 질환 상태는 파킨슨병, 기타 퇴행성 신경질환 또는 혈관신생 수준의 비정상적인 증가와 관련한 증상을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "치료 유효량"은 이러한 양을 투여받지 않은 해당 대상에 비해 질환, 장애 또는 부작용의 치료 개선, 치유, 예방 또는 완화, 질환 또는 장애의 발전 속도 감소로 나타나는 화합물의 소정량을 의미한다. 상기 용어는 또한 그 범위 내에서 정상적인 생리학적 기능을 증진시키는데 유효한 양을 포함한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "치료한다" "치료하는" 또는 "치료"는 어떤 질환 또는 증상 증후군의 경감, 약화 또는 완화, 추가 증후군의 예방, 증후군의 기본적인 대사 원인의 완화 또는 예방, 상기 질환 또는 증상의 억제, 상기 질환 또는 증상의 진행 저지, 상기 질환 또는 증상의 감소, 상기 질환 또는 증상의 퇴행 유도, 상기 질환 또는 증상에 의해 유발되는 증상 감소, 또는 상기 질환 또는 증상의 증후군을 예방적으로 및/또는 치료상으로 정지시키는 방법을 의미한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "용매화한다"는 용질(본 발명에서는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)과 용매에 의해 형성되는 화학량론이 가변적인 복합체를 의미한다. 본 발명의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 저해하지 않을 것이다. 적당한 용매의 비제한적인 예는 물, 아세톤, 메탄올, 에탄올과 아세트산을 포함한다. 바람직하게는 사용되는 용매는 약제학적으로 허용되는 용매이다. 적합한 약제학적으로 허용되는 용매는 물, 에탄올과 아세트산을 포함한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "대상" 또는 "환자"는 포유류와 비-포유류를 포함한다. 포유류의 예로는 인간, 침팬지, 유인원, 원숭이, 소, 말, 양, 염소, 돼지; 토끼, 개, 고양이, 래트, 마우스, 기니피그 등을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다. 비-포유류의 예로는 조류, 어류 등을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
대상 화합물에 대해 본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "투여" 또는 "투여하는"은 치료를 필요로 하는 대상에 본 발명의 화합물을 제공하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "담체"는 본 명세서에 기재되어 있는 화합물을 세포 또는 조직에 쉽게 도입하기 위한 화학적 화합물 또는 제제를 의미한다.
제형, 조성물 또는 성분에 대해 본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "허용되는"은 치료 대상의 일반적인 건강에 대해 지속적인 유해 효과가 없는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "희석제"는 본 명세서에 기재되어 있는 화합물을 전달하기 전에 미리 희석하기 위해 사용되는 화학적 화합물을 의미한다. 희석제는 본 명세서에 기재되어 있는 화합물을 안정화하기 위해 사용될 수도 있다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료할 질환 또는 증상의 증후군 중 하나 이상을 어느 정도 완화할 본 명세서에 기재되어 있는 화합물의 충분한 투여할 양을 의미한다.
I. 인간 단백질 키나아제
단백질 키나아제는 매우 다양한 세포 과정을 조절하고 세포 기능에 대해 일정하게 제어하는 중요한 역할을 한다. 단백질 키나아제는 인산화 과정을 촉진하고 조절함으로써 각종 세포외 신호에 반응하여 키나아제는 포스페이트기를 단백질 또는 지질 표적에 공유 결합시킨다. 이러한 자극의 예에는 호르몬, 신경전달물질, 성장 및 분화 인자, 세포 주기 이벤트, 환경 스트레스와 영양 스트레스를 포함한다. 세포외 자극은 세포 성장, 이동, 분화, 호르몬 분비, 전사인자의 활성화, 근육 수축, 글루코오스 대사, 단백질 합성 제어 및 세포 주기의 조절과 관련된 하나 이상의 세포 반응에 영향을 줄 수 있다.
본 발명의 화합물은 키나아제 패널에 대해 탐색하였고 패널 상의 적어도 하나의 키나아제의 활성을 억제하였다. 키나아제의 예로는 SYK, PYK2, FAK, ZAP70, PIM1, FLT3, RET, JAK2, JAK3, LRRK2, LRRK2(G2019S), ABL1(T315I), AURKB, AXL, FLT3, KIT, KIT(D816V), KIT(V559D,T670I), MKNK2, MLK1, PDGFRB, PLK3, RET, SNARK, SRPK3, TAK1 또는 TYK2 키나아제와 이들의 변이 형태를 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다. 이와 같이 본 발명의 화합물과 조성물은 이러한 키나아제가 이러한 키나아제와 관련된 질환 또는 장애의 병리학 및/또는 증후학에 기여하므로 질환 또는 장애를 치료하는데 유용하다. 이러한 질환 또는 장애는 췌장암, 유두상 갑상선 암종, 난소 암종, 인간 선양낭포암종, 비소세포 폐암, 분비성 유방암종, 선천성 섬선육종, 선천성 중배엽성 신종, 급성 골수성 백혈병, 건선, 전이, 암-관련 통증 및 신경아세포증, 자가면역 질환, 염증성 질환, 골 질환, 대사 질환, 신경 및 퇴행성 신경질환, 암, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 알레르기와 천식, 알츠하이머병 및 호르몬 관련 질환, 양성 및 악성 증식성 장애, 면역계의 부적절한 활성화에 기인하는 질환 및 신경계의 부적절한 활성화에 기인하는 질환, 동종이식 거부증, 이식편 대 숙주 질환, 당뇨병 망막증, 노인황반변성에 의한 맥락막 신생혈관, 건선, 관절염, 골관절염, 류머티스성 관절염, 관절염에서 활액막 판누스 침습, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 진성당뇨병, 당뇨병 혈관증, 미숙아 망막증, 유아 혈관종, 비소세포 폐, 방광 및 두부 및 경부암, 전립선암, 유방암, 난소암, 위암 및 췌장암, 건선, 섬유증, 죽상동맥경화증, 재협착, 자가면역 질환, 알레르기, 호흡기 질환, 천식, 이식 거부증, 염증, 혈전증, 망막 혈관 증식, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 골 질환, 이식 또는 골수 이식 거부증, 낭창, 만상 췌장염, 악액질, 패혈증성 쇼크, 섬유 증식성 및 분화성 피부 질환 또는 장애, 중추 신경계 질환, 퇴행성 신경질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 또는 척수 손상에 이은 신경손상과 축삭 변성 관련 장애 또는 증상, 급성 또는 만성 암, 안구질환, 바이러스 감염, 심장 질환, 폐질환 또는 신장 또는 대장 질환 및 기관지염을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 기재되어 있는 화합물은 키나아제 활성의 억제제이고 부적절한 키나아제 활성 관련 장애의 치료, 특히 키나아제에 의해 매개되는 질환 상태의 치료와 예방에 있어서 치료 유용성을 갖는다. 따라서 본 발명은 키나아제의 역할인 신호전달 증폭을 조절, 특히 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 일반적으로 본 명세서에 기재되어 있는 화합물, 프로드러그 또는 이의 허용되는 염, 수화물, 용매화물, N-옥사이드 및/또는 조성물의 유효량을 대상에 투여하거나 키나아제를 발현하는 세포에 접촉시켜 신호전달 증폭을 조절 또는 억제하는 것을 수반한다. 상기 방법은 또한 특정 키나아제 신호전달 증폭의 활성화에 의해 확연해지는 후행 과정 또는 세포 반응을 조절, 특히 억제하기 위해 사용되기도 한다. 상기 방법은 생체 외 범위 또는 생체 내 범위에서 키나아제-의존적 신호전달 증폭의 활성화를 특징으로 하거나, 이에 의해 야기되거나, 이와 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 치료 방법으로서 실시되기도 한다.
2. 약제학적 조성물
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, N-옥사이드, 프로드러그와 이성질체를 포함하여 본 명세서에 제공되어 있는 화합물의 치료용도를 위해서 이러한 화합물은 단독으로 또는 약제학적 조성물의 일부로서 치료 유효량으로 투여된다.
따라서 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물 중 하나 이상의 화합물을 포함하는 본 명세서에 제공되어 있는 적어도 하나의 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 보조제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 또한 이러한 화합물과 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여된다. 이러한 화합물과 조성물의 투여 방법은 정맥내 투여, 피하 투여, 흡입, 경구 투여, 직장 투여, 비경구, 유리체내 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 비강내 투여, 피부 투여, 국소 투여, 귀 투여, 구강 투여, 기관 투여, 기관지 투여, 설하 투여 또는 안구 투여를 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에 제공되어 있는 화합물은 구강 투여를 위한 정제, 캡슐제 또는 엘릭시르, 직장 투여를 위한 좌제, 비경구 또는 근육내 투여를 위한 멸균액 또는 현탁액, 국소 투여를 위한 로션제, 겔제, 연고제 또는 크림제 등을 포함하는 공지의 약제학적 제형에 의해 투여된다.
상기 치료 유효량은 특히 나타난 질환, 질환의 중증도, 대상의 연령과 상대적 건강, 투여되는 화합물의 효능, 투여형태와 원하는 치료에 따라 달라질 것이다. 필요로 하는 투여량은 투여형태, 치료할 특정 증상과 원하는 효과에 따라 달라질 수도 있다.
약제학적으로 허용되는 염 형태는 약제학적으로 허용되는 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산성/음이온성 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 석시네이트, 설페이트, 히드로겐설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트와 트리에티오디드 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염기성/양이온성 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 디에탄올아민, N-메틸-D-글루카민, L-라이신, L-아르기닌, 암모늄, 에탄올아민, 피페라진과 트리에탄올아민염을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염은 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기 형태를 적합한 무기 또는 유기산과 반응시켜 형성되는데, 이러한 무기 또는 유기산은 브롬산, 염산, 황산, 질산, 인산, 석신산, 말레산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 구연산, 주석산, 젖산, 벤조산, 살리실산, 글루탐산, 아스파르트산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 2-나프탈렌설폰산과 같은 나프탈렌설폰산 또는 헥산산을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다. 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로는 브롬산염, 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 석시네이트, 말레에이트, 포르마레이트, 아세테이트, 프로피오에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 아스파르테이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트(예를 들면 2-나프탈렌설포네이트) 또는 헥사노에이트염을 포함하거나 예를 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 유리산 또는 유리 염기 형태는 각각 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 제조될 수 있다. 예를 들면 산 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 염기(예를 들면 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 산(예를 들면 염산 등)으로 처리함으로써 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물의 프로드러그는 본 기술 분야의 통상의 기술을 가진 자에게 공지되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다(예를 들면 그 전체 교시 내용이 본 명세서에 참고로서 포함되어 있는 Saulnier et al.,(1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985 참조).
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 본 기술 분야의 통상의 기술을 가진 자에게 공지되어 있는 수단에 의해 제조될 수 있다(예를 들면 그 전체 교시 내용이 본 명세서에 참고로서 포함되어 있는 T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry," 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999 참조).
본 발명의 화합물은 해당 화합물의 라세미체를 광활성 분할제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고 상기 부분입체이성질체를 분리하고 광학적으로 순수한 거울상 이성질체를 회수함으로써 이들의 각 입체이성질체로서 제조될 수 있다(예를 들면 그 전체 교시 내용이 본 명세서에 참고로서 포함되어 있는 Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions," John Wiley And Sons, Inc., 1981 참조).
화학식 (I)의 화합물은 본 명세서와 실시예에 기재되어 있는 공정에 의해 제조된다. 일부 실시형태에서 화학식 (I)의 화합물은:(a) 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 광학적으로 전환시키고; (c) 본 발명의 화합물의 염 형태를 비-염 형태로 광학적으로 전환시키고; (d) 본 발명의 화합물의 산화되지 않은 형태를 약제학적으로 허용되는 N-옥사이드로 광학적으로 전환시키고; (e) 본 발명의 화합물의 각 이성질체를 이성질체 혼합물로부터 광학적으로 분할하고; (f) 본 발명의 유도되지 않은 화합물을 약제학적으로 허용되는 프로드러그 유도체로 광학적으로 전환시키고; (g) 본 발명의 화합물의 프로드러그 유도체를 그의 유도되지 않은 형태로 광학적으로 전환시킴으로써 제조된다.
본 명세서에서 언급하고 있는 모든 특허, 공개출원 및 참고문헌의 전체 교시 내용은 본 명세서에 참고로서 포함된다.
실시예
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조를 설명하는 후술하는 실시예에 의해 본 발명을 더욱 예시한다. 이들 실시예는 예시 목적일 뿐 결코 본 발명을 제한하고자 하는 것도 제한하는 것으로 해석되어서도 안 된다. 당업자라면 본 발명의 범위를 변화시키지 않고 변경과 변형이 가능하다는 것을 이해할 것이다.
일반 반응식 1(방법 I)
Figure 112012036144331-pct00003

Figure 112012036144331-pct00004
이들 실시예는 예시 목적일 뿐 결코 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되는 것으로 이해되어야 한다.
아래의 실시예에 기재되어 있는 화합물과 본 명세서에 기재되어 있는 화합물에 대해 얻어진 핵자기공명(NMR)과 질량 분광분석(MS) 스펙트럼은 본 명세서에서 화학식의 화합물의 스펙트럼과 일치하였다.
액체 크로마토그래피-질량 분광분석( LC - MS ) 방법:
1. 시료를 상온에서 유속 1.5 mL/분으로 진행하는 Zorbax Eclipse XDB-C18(3.5 μ) 역상 칼럼(4.6 x 50 mm)을 구비한 Agilent Technologies 6120 MSD 장치에서 실험한다.
2. 이동상은 용매 A(물/0.1% 포름산)와 용매 B(아세토니트릴/0.1% 포름산)를 사용한다.
3. 질량 스펙트럼(m/z)은 전자분사 이온화(ESI)를 이용하여 기록하였다.
양성자 NMR 스펙트럼:
달리 언급하지 않는 한, 모든 1H NMR 스펙트럼은 Varian series Mercury 300MHz에서 진행한다. 관찰된 모든 양성자는 주요 피크를 표시하기 위해 기존의 약어: 예를 들면 s(단일항), d(이중항), t(삼중항), q(사중항), m(다중항)과 br(넓은)를 이용하여 테트라메틸실란으로부터 다운필드에서 백만분의 일 단위(ppm)로서 기록한다.
에틸 1-(2- 클로로 -5- 플루오로피리미딘 -4-일)-3- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 카르복실레 이트: 중간체 1의 제조
Figure 112012036144331-pct00005
에틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 2(3.15 g, 20.5 mmol)의 무수 아세토니트릴 용액에 탄산칼륨(5.7 g, 41 mmol)과 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 1을 상온에서 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 LC-MS 또는 박층 크로마토그래피(TLC)로 반응을 감시하면서 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하였다. 회수한 유기층을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 그 일부를 진공 농축하였다. 여기에 n-헥산을 첨가하여 담황색 침전물을 형성하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 회수하여 n-헥산으로 헹구고 고진공으로 건조하여 4.9g(85%)의 표적 중간체 1을 수득하였다; MS(ESI) m/z 285 [M+H]+
(1-(2- 클로로 -S- 플루오로피리미딘 -4-일)-3- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)메탄올: 중간체 번호 2의 제조
Figure 112012036144331-pct00006
60 mL의 무수 테트라히드로푸란(THF) 중 에틸 1-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 1(4.9 g, 17.2 mmol)의 용액에 38 mL(38 mmol)의 디-이소부틸알루미늄 수화물(DIBAL)의 1M 톨루엔 용액에 빙조 냉각하면서 서서히 첨가하였다. 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한 후 1N-NaOH 용액을 서서히 첨가하여 반응을 중지시켰다. 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하였다. 회수한 유기층을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 그 일부를 진공 농축하였다. 여기에 n-헥산을 첨가하여 담황색 침전물을 형성하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 회수하여 n-헥산으로 헹구고 고진공으로 건조하여 3.7g(90 %)의 중간체 번호 2를 수득하였다; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.57(1H, d, J = 3.3 Hz), 8.52(1H, s), 7.94(1H, s), 4.72(2H, s); MS(ESI) m/z 243 [M+H]+.
메틸 1-(5- 메틸 -2-(3.4,5- 트리메톡시페닐아미노 )피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복실레이트: 화합물 1의 제조
Figure 112012036144331-pct00007
2 드램 바이알에 메틸 1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복실레이트(중간체 번호 1)(300 mg, 1.20 mmol), 3,4,5-트리메톡시아닐린(240 mg, 1.32 mmol), 540 mg(3.9 mmol)의 탄산칼륨, Pd(dppf)Cl2(50 mg), (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노-l,l'-비나프틸(BYNAP)(70 mg)과 4 mL의 무수 디옥산을 넣었다. 질소 버블링에 의해 탈기한 후, 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 얻어진 불용성분을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 진공 농축한 다음 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 번호 1을 백색 고체로서 수득하였다(291 mg, 61 %); MS(ESI) m/z 399 [M+H]+
에틸 1-(2-(3.5- 디메틸페닐아미노 )피리미딘-4-일)-3- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 카르복실레이트 : 화합물 2의 제조
Figure 112012036144331-pct00008
무수 아세토니트릴(60 mL) 중 에틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 2(5.0 g, 32.4 mmol) 용액에 탄산칼륨(8.96 g, 64.9 mmol)과 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘 11(5.47g, 34.1 mmol)을 상온(rt)에서 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 LC-MS 또는 박층 크로마토그래피(TLC)로 반응을 감시하면서 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하였다. 회수한 유기층을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 진공 농축하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올로 재결정하여 7.88 g(83 %)의 에틸 3-메틸-1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 12를 수득하였다; MS(ESI) m/z 279 [M+H]+ 얻어진 피라졸-4-카르복실레이트 12(7.44g, 26.7 mmol)를 30 mL의 DCM에 용해시킨 다음 0℃로 냉각하였다. 여기에 3-클로로퍼벤조산(mCPBA, 13.2 g, 58.8 mmol)을 동일 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 가온하고, 2시간 동안 교반한 다음 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 회수한 유기층을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 진공에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 이소-프로필에테르로 재결정하여 7.88 g(83 %)의 에틸 3-메틸-1-(2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 13을 무색 고체로서 수득하였다(6.92g, 83%); m/z 311 [M+H]+. 얻어진 설폭사이드 13(3.0 g, 9.7 mmol)을 아세트산(0.42 mL, 9.7 mmol)과 3,5-디메틸아닐린(1.4 mL, 9.7 mmol)을 10 mL의 n-부탄올 중에서 혼합하였다. 2시간 동안 환류 가열한 후, 이 혼합물을 진공 농축하였다. 얻어진 잔류물을 DCM으로 추출하고 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 회수한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공 농축한 다음 에틸 아세테이트로 재결정하여 0.86 g(26 %)의 화합물 번호 2를 담황색 고체로서 수득하였다; m/z 352 [M+H]+.
1-(2-(3.5- 디메틸페닐아미노 )피리미딘-4-일-3- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 카르복실산 : 화합물 3
Figure 112012036144331-pct00009
에탄올(10 mL) 중 화합물 번호 2(0.77 g, 2.2 mmol)의 용액에 상온에서 4 mL의 2N-NaOH를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하였다. 출발물질이 관찰되지 않았을 때 진공에서 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 DCM으로 세척한 다음, 수층을 1N-HCl 수용액으로 산성화하여 담황색 침전물을 형성하였다. 얻어진 고체를 여과하여 회수한 다음 진공 건조하여 화합물 번호 3을 담황색 고체로서 수득하였다(0.41 g, 58%); MS(ESI) m/z 324 [M+H]+.
1-(2-(3.5- 디메틸페닐아미노 )-5- 플루오로피리미딘 -4-일)-3- 메틸 -1H- 피라졸 -4-카 르바알데히 드: 중간체 번호 3의 제조
Figure 112012036144331-pct00010
30 mL의 디클로로에탄(DCE) 중 화합물 번호 44(0.56 g, 1.7 mmol)의 용액에 MnO2(1.5 g, 10.2 mmol)를 첨가하였다. 4시간 동안 60-70℃에서 교반한 후, 이 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고 디클로로메탄으로 헹구었다. 여액을 진공 농축하여 목적으로 하는 중간체 번호 3을 담황색 고체로서 수득하였다(0.44 g, 80 %); MS(ESI) m/z 326 [M+H]+
아민의 제조
Figure 112012036144331-pct00011
2-(4-아미노-2.6- 디메톡시페녹시 )에탄올의 제조
15 mL의 무수 DMF 중 2,6-디메톡시페놀(1.54 g, 10 mmol)과 에틸 브로모아세테이트(2.00g, 12 mmol)의 용액에 2.76g(20 mmol)의 K2CO3을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 30℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 농축하여 휘발성분을 제거하였다. 얻어진 잔류물을 EtOAc 추출, 염수 세척, 무수 황산나트륨 건조 후 진공 농축하여 2.2 g(91.6%)의 에틸 2-(2,6-디메톡시페녹시)아세테이트를 수득하였다. 얻어진 에스테르(1.2 g, 5 mmol)를 20 mL의 DCM 중 실리카겔(2.0 g) 현탁액에 용해시켰다. 여기에 20 mL의 DCM 중 진한 HNO3(20 mL) 용액을 상온에서 적하하였다. 1시간 동안 상온에서 교반한 후 분별 깔때기로 옮긴 다음 갈색 바닥층을 100 g의 얼음에 버렸다. 남아있는 상부 유기층을 염수 세척, 무수 황산나트륨 건조 후 진공 농축하여 1.4 g(98 %)의 에틸 2-(2,6-디메톡시-4-니트로페녹시)아세테이트를 갈색 고체로서 수득하였다. 얻어진 니트로페녹시 에스테르(1.34 g, 4.7 mmol)를 무수 THF(20 mL)에 용해시켰다. 여기에 톨루엔 중 1M DIBAL 용액(10.3 mL, 10.3 mmol)을 빙조 냉각하면서 서서히 첨가하였다. 상온에서 1시간 후에, 1N-NaOH 용액을 첨가하여 반응을 중지시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 실리카겔 패드로 통과시켰다. 얻어진 여액을 진공 농축하여 2-(2,6-디메톡시-4-니트로페녹시)에탄올(1.01 g, 88%)을 담황색 고체로서 수득하였다; MS(ESI) m/z 326 [M+H]+
(1-(2-(3.5- 디메틸페닐아미노 )-5- 플루오로피리미딘 -4-일)-3- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)메탄올: 화합물 번호 4의 제조
Figure 112012036144331-pct00012
40 mL 바이알에 (1-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄올(중간체 번호 2)(0.50 g, 2.1 mmol), 3,5-디메틸아닐린(300 mg, 2.4 mmol), 850 mg(6.2 mmol)의 탄산칼륨, Pd2(dba)3(86 mg), (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-l,l'-비나프틸(BYNAP)(125 mg)과 25 mL의 무수 디옥산을 넣었다. 질소 버블링에 의해 탈기시킨 후, 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 얻어진 불용성분을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 진공 농축한 다음 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 번호 4를 백색 고체로서 수득하였다(0.56 g, 84 %); MS(ESI) m/z 328 [M+H]+.
화합물 번호 5 내지 28의 제조
표 1에 나타낸 일반 구조의 다음과 같은 화합물들을 적절한 2-클로로피리미딘과 적절한 아민을 이용한 화합물 번호 4의 제조에 대해 기재한 바와 유사한 방법으로 제조하였다. 이 반응에서 이용할 수 있는 팔라듐 촉매의 예로는 Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(dppf)Cl2 또는 Pd(PPh3)4와 PdCl2(PPh3)2가 있다. 이들 촉매를 전형적으로 BINAP, Xantphos, S-Phos 또는 관련 포스핀계 Pd 리간드와 같은 적절한 리간드와 함께 사용하였다. 반응을 TLC와 LC-MS 분석에 의해 감시하였고 80℃ 내지 100℃에서 3 내지 16시간 동안 진행하였다.
표 1
화학식 (I)의 화합물들
Figure 112012036144331-pct00013
Figure 112012036144331-pct00014
Figure 112012036144331-pct00015
Figure 112012036144331-pct00016
Figure 112012036144331-pct00017

1-(2-(3.5- 디메틸페닐아미노 )피리미딘-4-일)-N-(2- 히드록시에틸 )-N,3-디메틸-1H-피라졸-4- 카르복사미드 : 화합물 번호 29
Figure 112012036144331-pct00018
2 mL의 무수 DMF와 DIPEA(100 μL, 0.6 mmol) 중 산 화합물 번호 3(65 mg, 0.2 mmol)의 용액에 HBTU(83 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 15분간 교반하였다. 여기에 2-(메틸아미노)에탄올(24 mL, 0.3 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 TLC로 반응을 감시하면서 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 출발물질이 관찰되지 않았을 때, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 1N-NaOH에 이어서 염수로 세척하였다. 회수한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 진공 농축한 후 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 53 mg(70 %)의 표적 화합물 번호 29를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.66(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.54(d, 7= 5.2 Hz, 1H), 7.19(d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.82(br s, 1H), 3.56-3.48(m, 2H), 3.14-2.95(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.26(s, 6H); MS(ESI) m/z 381 [M+H]+.
화합물 번호 30 내지 38의 제조
표 2에 나타낸 일반 구조의 다음과 같은 화합물들을 EDCI, HBTU, HATU, PyBop 또는 PyBrop와 같은 결합제를 이용한 화합물 번호 29의 제조에 대해 기재한 바와 유사한 방법으로 제조하였다. 반응을 TLC와 LC-MS 분석법에 의해 관찰하고 3 내지 16시간 동안 상온에서 진행하였다.
표 2
화학식 I의 화합물들
Figure 112012036144331-pct00019
Figure 112012036144331-pct00020
Figure 112012036144331-pct00021
2-((1-(2-(3,5- 디메틸페닐아미노 )-5- 플루오로피리미딘 -4-일)-3- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 메틸아미노 )에탄올: 화합물 번호 39
방법 I
Figure 112012036144331-pct00022
2 mL의 디클로로메탄 중 중간체 번호 3(65 mg, 0.2 mmol)과 에탄올아민(18 μL, 0.3 mmol)의 용액을 상온에서 20분 동안 교반하였다. 여기에 NaBH(OAc)3(64 mg, 0.3 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응을 상온에서 15시간 동안 교반한 다음, 1N-NaOH로 중지시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 2회 세척하였다. 회수한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 그 일부를 진공 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적으로 하는 화합물 번호 39를 백색 고체로서 수득하였다(59 mg, 74 %); 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ, 8.38-8.40(2H, m), 7.26(1H, s), 6.67(1H, s), 3.78(2H, s), 3.70(t, = 5.1Hz, 2H), 2.81(t, J= 5.1Hz, 2H), 2.36(3H, s), 2.29(6H, s); MS(ESI) m/z 371 [M+H]+.
방법 II
2-(4-((4- 메틸 -1-(5- 메틸 -2-(3,4,5- 트리메톡시페닐아미노 )피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-일) 메틸 )피페라진-1-일)에탄올: 화합물 40
Figure 112012036144331-pct00023
30 mL의 디클로로에탄(DCE) 중 중간체 번호 2(0.70 g, 2.92 mmol)의 용액에 MnO2(2.67 g, 17.5 mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 4시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 통과시키고 디클로로메탄으로 헹구었다. 여액을 진공 농축하여 목적으로 하는 중간체 번호 4를 담황색 고체로서 수득하였다(0.6 g, 87 %). 10 mL의 디클로로메탄(DCM) 중 중간체 번호 4(311 mg, 1.32 mmol)와 2-(피페라진-1-일)에탄올(0.23 g, 1.77 mmol)의 용액을 상온에서 20분 동안 교반하였다. 여기에 NaBH(OAc)3(0.58 g, 2.6 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반한 다음 1N-NaOH로 반응을 중지시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 2회 세척하였다. 회수한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 진공 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적으로 하는 화합물 번호 5를 백색 고체로서 수득하였다(0.42 mg, 91 %). 2 드램 바이알에 2-(4-((1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)피페라진-1-일)에탄올(중간체 번호 5)(70 mg, 0.2 mmol), 3,4.5-트리메톡시아닐린(48 mg, 0.26 mmol), 83 mg(0.6 mmol)의 탄산칼륨, Pd(dppf)Cl2(8 mg), BYNAP(12 mg)와 3 mL의 무수 디옥산을 넣었다. 질소 버블링에 의해 탈기한 후, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하고 상온으로 냉각하였다. 얻어진 불용성분을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 진공 농축하였다. 얻어진 암갈색 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(5 내지 15% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 목적으로 하는 화합물 40을 담황색 고체로서 수득하였다(74 mg, 75 %); 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.43(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.39(s, 1H), 7.30(s, 1H), 7.18(s, 2H), 3.77(s, 9H), 3.61(s, 2H), 3.45(m, 2H), 3.21(m, 2H), 2.38-2.32(m, 15 8H), 2.19(s, 3H), 2.03(s, 3H); MS(ESI) m/z 497 [M+H]+
화합물 번호 41 내지 139의 제조
표 3에 나타낸 일반 구조의 다음과 같은 화합물들을 적절한 2-클로로피리미딘과 적절한 알데히드 중간체 번호 3과 적절한 아민 HNR5R6을 이용한 화합물 번호 39의 제조에 대해 기재한 바와 방법 I 또는 적절한 2-클로로피리미딘 중간체 번호 5와 적절한 아민 H2NR2를 이용한 화합물 번호 40의 제조에 대해 기재한 바와 방법 II로 제조하였다.
1-((4- 메틸 -1-(5- 메틸 -2-(3,4,5- 트리메톡시페닐아미노 )피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-일) 메틸 ) 아제티딘 -3-일 피발레이트 : 화합물 번호 93
Figure 112012036144331-pct00024
2 mL의 무수 DMF 중 1-((4-메틸-1-(5-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올(화합물 번호 91, 150 mg, 0.34 mmol)의 용액에 5 mg(DMAP)과 트리메틸아세트산 무수물(128 mg, 0.68 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 상온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 얻어진 잔류물을 EtOAc로 추출하고 2N-NaOH로 세척하여 무수 Na2SO4로 건조한 다음, 진공 농축한 후 크로마토그래피(5 내지 15% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 목적으로하는 화합물 번호 93을 무색 고체로서 수득하였다(98 mg, 55%); 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ, 9.44(s, 1H), 8.35(2, 1H), 7.37(s, 1H), 7.30(s, 1H), 7.19(s, 2H), 4.88-4.94(m, 1H), 3.78(s, 6H), 3.76(m, 1H), 3.61(s, 3H), 3.57-.60(m, 3H), 2.92(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.01(s, 3H), 1.14(s, 9H); MS(ESI) m/z 524 [M+H]+
4-(3-((1.4- 디아제판 -1-일) 메틸 )-4- 메틸 -1H-피롤-1-일)-5- 메틸 -N-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )피리미딘-2-아민: 화합물 번호 96
Figure 112012036144331-pct00025
4 mL의 디클로로메탄 중 중간체 번호 3(200 mg, 0.52 mmol)과 tert-부틸 1,4-디아제판-1-카르복실레이트(181 μL, 78 mmol)의 용액을 상온에서 20분 동안 교반하였다. 여기에 NaBH(OAc)3(230 mg, 1.0 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응물을 상온에서 4시간 동안 교반한 다음, 1N-NaOH로 반응을 중지시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 2회 세척하였다. 회수한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 진공 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 Boc 보호된 화합물 번호 96을 담황색 고체로서 수득하였다(241 mg, 82%). 얻어진 화합물을 3 mL의 메탄올에 용해하였다. 여기에 2.5 mL의 4M-HCl을 첨가하였다. 상온에서 6시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물의 일부를 진공 농축한 다음, EtOAc를 첨가하여 침전을 형성하였다. 얻어진 황색 고체를 여과에 의해 회수하고 EtOAC로 헹구어 화합물 번호 96(230 mg, 94%)을 트리스히드로클로라이드 염으로서 수득하였다; 1H NMR δ 11.13(br s, 1H), 9.56(s, 1H), 8.43(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.19(s, 2H), 4.20(m, 2H), 3.78(s, 6H), 3.61(s, 3H), 3.40-3.52(m, 10H), 2.36(s, 3H), 2.13(s, 3H); MS(ESI) m/z 467 [M+H]+
4-3-(((1.4- 디아제판 -1-일) 메틸 -4- 메틸 -1H-피롤-1-일)-5- 메틸 -N-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )피리미딘-2-아민: 화합물 번호 97
Figure 112012036144331-pct00026
1 mL의 아세토니트릴과 디이소프로필에틸아민(83 μL) 중 화합물 번호 96(42 mg, 0.07 mmol)의 용액에 촉매량의 N,N-디메틸아미노피리딘과 트리메틸아세트산 무수물(28 μL, 0.14 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 상온에서 16시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 얻어진 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 2N-NaOH로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공 농축한 다음, 크로마토그래피(5 내지 15% MeOH/DCM)로 정제하여 목적으로 하는 화합물 번호 97을 무색 고체로서 수득하였다(29 mg, 72 %); 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ, 9.44(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.31(s, 1H), 7.19(s, 2H), 3.77(s, 6H), 3.61 (s, 3H), 3.49-3.52(m, 6H), 2.73(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.04(s, 3H), 1.76(m, 2H), 1.18(s, 9H); MS(ESI) m/z 551 [M+H]+.
표 3
화학식 I의 화합물들
Figure 112012036144331-pct00027
Figure 112012036144331-pct00028
Figure 112012036144331-pct00029
Figure 112012036144331-pct00030
Figure 112015109199212-pct00052
Figure 112012036144331-pct00032
Figure 112012036144331-pct00033
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Figure 112012036144331-pct00041
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생물학적 분석
1. 키나아제 억제 분석
키나아제 패널을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 시험하였는데, 이때 상기 키나아제 패널은 비장 티로신 키나아제(SYK), 제타-사슬-관련 단백질 키나아제 70(ZAP70), PTK2B 단백질 티로신 키나아제 2(PYK 2), 국소 부착 키나아제(FAK), 말로니 키나아제 1의 프로바이러스 통합체(PIM1), 형질감염 중 재배열된 키나아제(RET), Fms-형 티로신 키나아제 3(FLT3), 야누스 키나아제 2(JAK2) 및 류신-다존성 반복 키나아제 2(LRRK2)를 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
FLT3은 III형 수용체는 III형 수용체 티로신 키나아제(RTK) 계열 중 하나이다. FLT3에 대한 리간드는 골수 간질 세포와 기타 다른 세포에 의해 발현되고 다른 성장 인자와 상승 작용하여 간세포, 전구세포, 수지상 세포와 자연 살해 세포의 증식을 자극한다. FLT3은 혈소판혈증, 특발성 혈소판 증가증(ET), 혈관신생 골수화생, 골수섬유증(MF), 골수화생(MMM)을 가진 골수섬유증, 만성 특발성 골수섬유증(IMF)과 진성 적혈구 증가증(PV)과 같은 골수증식성 장애, 혈구감소증, 및 전암 상태의 골수이형성 증후군을 포함하는 전암 상태의 장애인 조혈 장애의 원인이라고 밝혀졌다. 혈액 종양은 백혈병, 림프종(비-호지킨 림프종), 호지킨병(호지킨 림프종이라고도 함), 및 골수종-예를 들면 급성 림프성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수구성 백혈병(APL), 만성 림프성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 급성 미분화성 백혈병(AUL), 미분화성 대세포 림프종(ALCL), 전림프구성 백혈병(PML), 연소형 골수단구성 백혈병(JMML), 성인 T-세포 ALL, 삼계열 골수이형성을 가진 AML(AML/TMDS), 혼합 직계성 백혈병(MLL), 골수이형성 증후군(MDS), 골수 증식성 장애(MPD), 다발성 골수종(MM) 및 골수육종을 포함한다.
RET는 세포외 신경전달 분자(GLF's)의 신경교세포주 유래 신경 영양 인자(GDNF) 계열의 인자들에 대한 수용체이다. RET 신호전달은 정상 신장과 장신경계의 성장에 있어 가장 중요하다. RET 기능상실 변이는 히르쉬스프룽병의 진행과 관련이 있는 반면에, 기능획득 변이는 갑상선 수질암종과 다발성 내분비 선종 II형 및 II형을 포함하는 다양한 유형의 암의 진행과 관련이 있다.
비장 티로신 키나아제(SYK)는 링커 영역에 의해 분리되는 특징적인 이중 SH2 영역을 공유하는 비-수용체 세포질 티로신 키나아제인 티로신 키나아제의 SYK 계열의 하나이다. SYK은 CD74, Fc 수용체와 인테그린을 포함하는 각종 세포 표면 수용체로부터 신호를 전송하는 역할을 한다. SYK의 비정상적인 기능은 혈액 종양의 사례에 관여하는 것으로 밝혀졌다. 엡스타인-바르 바이러스, 소 백혈병 바이러스 및 마우스 유선 종양 바이러스와 같은 몇몇 변형 바이러스는 SYK의 활성화로 나타나는 "면역 수용체 티로신 활성화 모티프(ITAM)"을 함유하는 것으로 알려져 있다.
ZAP70은 단백질 티로신 키나아제 계열에 속하는 효소로서 흉선 세포 성장, T-세포 성장 및 림프구 활성화 역할을 한다. ZAP70은 T-세포 항원 수용체(TCR) 자극시 티로신 잔기에서 인산화되는 것으로, Src 계열 키나아제, Lck 및 Fyn과 결합하여 TCR-매개 신호 전달의 초기 단계에서 기능한다. 이 유전자에서 변이가 일어나면 선택적인 T-세포 결함, CD8-양성 T-세포의 선택적인 부재를 특징으로 하는 중증의 결합 면역결핍 질환을 유발한다.
PYK2는 이온 채널의 칼슘-유도 조절과 맵 키나아제 신호전달 경로의 활성화에 관여하는 세포질 단백질 티로신 키나아제이다. 암호화된 단백질은 칼슘 플럭스와 뇌신경세포 활성을 조절하는 하향 신호를 증가시키는 신경 펩티드-활성화된 수용체 또는 신경전달체 사이의 중요한 신호전달 중간체를 나타낼 수 있다. 암호화된 단백질은 세포내 칼슘 농도, 니코틴 아세틸콜린 수용체 활성화, 막 탈분극 또는 단백질 키나아제 C 활성화 증가에 반응하여 빠른 티로신 인산화와 활성화를 거치게 된다. 그의 활성화는 c-Jun N-말단 키나아제 활성의 자극과 상관관계가 매우 높다. PYK2는 골다공성, 관절염, 골수성 백혈병, 오스몰 저농도, 육종, 급성전화, 신경교종, 적백혈병과 암과 같은 질환에 관여한다.
FAK(유전자 PTK2에 의해 암호화된)는 인테그린과 성장 인자 수용체로부터 신호를 통합하는 비-수용체 티로신 키나아제이다. FAK는 세포 생존, 성장, 번식, 이동과 침범을 조절하는 역할을 하고 다발성 티로신 잔기에서 인산화에 의해 조절 및 활성화된다. FAK mR A 및/또는 단백질의 과발현은 유방, 결장, 갑상선 및 전립선의 암의 원인이라고 밝혀졌다. FAK의 인산화는 악성 조직에서 증가한다.
JAKl은 단백질-티로신 키나아제(PTK) 계열의 일종으로 PTK 영역 N-말단 바로 옆에 제2포스포트랜스퍼라아제-관련 영역의 존재를 특징으로 한다. JAKl은 인터페론-알파/베타 및-감마 신호전달 경로에 관여한다. 인터페론-알파 경로에서 JAK1과 TYK2 활성 사이와 인터페론-감마 경로에서 JAK1과 JAK2 사이의 교호적 상호의존성은 인터페론 수용체 복합체의 정확한 조립에 있어서 이들 키나아제에 대한 조건을 반영할 수 있다.
JAK2는 II형 사이토킨 수용체 계열(예를 들면 인터페론 수용체), GM-CSF 수용체 계열(IL-3R, IL- 5R 및 GM-CSF-R), gp130 수용체 계열(예를 들면 IL-6R) 및 단일사슬 수용체(예를 들면 Epo-R, Tpo-R, GH-R, PRL-R)의 구성 수용체들에 의해 신호전달에 관여하는 것으로 밝혀졌다. TEL(ETV6)(TEL-JAK2)과 PCM1 유전자와의 JAK2 유전자 융합은 백혈병과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 또한 JAK2에서 변이는 진성다혈구증 본태성 혈소판혈증과 기타 다른 골수 증식성 장애의 원인으로 밝혀졌다. 이 변이는 617 위치에서 발린의 페닐알라닌으로 변화로서 조혈 세포를 에리스로포이에틴과 트롬보포이에틴과 같은 성장인자에 보다 반응적이게 한다.
JAK3은 야누스 계열의 티로신 키나아제이다. JAK3은 면역 세포에서 주로 발현되고 인터류킨 수용체에 의한 티로신 인산화를 통한 활성화에 반응하여 신호를 전달한다. JAK3 기능을 상실하게 하는 변이는 상염색체성 중증 합병성 면역결핍질환(SCID)을 유발한다. JAK3을 발현하지 않는 마우스는 다양한 사이토킨에 반응하지 않는 T-세포와 B-세포를 갖고 있다. JAK3 발현은 대개 조혈세포로 한정되기 때문에 사이토킨 신호전달에서 역할은 다른 JAK보다 더욱 제한되는 것으로 생각된다. JAK3은 I형 사이토킨 수용체 계열(예를 들면 IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-15R 및 IL-21R)의 공동 감마 사슬(γC)을 이용하는 수용체에 의한 신호전달에 관여한다.
말로니 키나아제의 프로바이러스 통합체(PIM-키나아제)는 마우스에서 말로니 레트로바이러스 통합 상황에 의해 전사적으로 활성화될 수 있는 흔한 원-종양 형성 유전자의 일종으로서 감염된 마우스에서 림프종을 일으키는 것으로 동정되었다. PIM 1, 2와 3은 성장인자와 사이토킨에 반응하여 조혈세포의 생존과 증식에서 정상적으로 기능하는 세린/트레오닌 키나아제이다. PIM1 또는 PIM2를 과발현하는 유전자 이식 마우스는 T-세포 림프종의 발병을 증가시키는 반편에 c-myc와 결합한 과발현은 B-세포의 발병과 관련이 있다. 비정상 PIM 발현은 전립선암, 간세포 암종과 췌장암을 포함하는 다수의 인간 악성종양에서 보고되었다. PIM 키나아제는 자가면역 질환, 알레르기 반응과 조직 이식 거부에서 면역 반응을 조정하는 보조 T-세포의 조기 분화과정에 관여한다. 암 치료와 골수 증식성 질환에서 잠재적인 역할 이외에, PIM의 억제제는 자가면역 질환, 알레르기 반응과 같은 기타 다른 병리학적 증상과 장기 이식 거부 증후군에서 면역세포의 팽창을 제어하는데 유용할 수 있다.
방법
SYK , ZAP70 , PYK2 , FAK , PIM1 , RET , FLT3 , JAK2 및 LRRK2 키나아제 활성의 억제
저장을 위해 본 발명의 화합물을 먼저 100% DMSO(CALBIOCHEM™) 중에 10 mM까지 희석하고 1 μM 내지 10 μM 범위의 화합물 농도로 키나아제 완충액으로 만들었다. 본 발명의 화합물의 일련의 희석액을 96-웰 평판(GREINER BIOSCIENCES™)에 각 6 μL씩 분배하였다. 정제한 전장 인간 SYK, ZAP70, PIM1, PYK2와 절단한 인간 FAK, RET, FLT3, JAK2 및 LRRK2(CARNA BIOSCIENCES™)를 키나아제 완충액에 희석하고 상기 화합물 용액에 첨가하고 상온에서 30분 동안(PYK2에 대해서는 1시간) 전배양하였다. 다음, ATP(TEKNOVA™)와 기질 용액(PerkinElmer™의 제안된 제조 기질, 예를 들면 SYK의 경우 Ulight™-TK 펩티드, JAP70, FAK과 PYK2의 경우 Ulight™-PolyGT, PIM1(PERKINELMER™)의 경우 Ulight™-CREBtide))을 상기 화합물 용액과 효소를 함유하는 웰에 첨가하였다(각 12 μL). 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 배양하였다(PYK2의 경우에는 2시간). 배양 후, EDTA, 물 및 Lance 검출 완충액(PERKINEL ER™)으로 제조한 정지액을 첨가하여(각 12μL) 인산화를 정지시켰다. 정지액을 첨가하고 5분 동안 진탕한 후에 유로퓸-표지한 항체(PerkinElmer™의 제안된 제조 기질, 예를 들면 SYK, ZAP70, PYK2와 FAK의 경우에는 PT66, PIM1의 경우에는 Anti-Creb), 물과 Lance 검출 완충액을 함유하는 검출액을 상기 반응 혼합물에 첨가(각 12 μL)하고 50분 동안 재배양하였다. 기질 인산화는 검출액의 첨가와 50분간 배양한 후에 측정한 665 nm 발광의 함수이었다. 달리 언급하지 않는 한, 시험 화합물의 IC50을 Gradpad Prism 5에서 계산하였다.
결과
화학식 (I)의 화합물은 유용한 약리 특성을 나타내었다. 본 명세서에서 사용된 억제율 0%는 키나아제 활성에 대한 억제가 없다는 것을 의미하며(예를 들면 억제제 없이 처리한 대조군에서 볼 수 있음), 억제율 100%는 키나아제 활성의 완전한 억제를 의미한다.
화학식 (I)의 화합물은 패널에 있는 단백질 키나아제에 대해 다양한 억제 수준을 나타내었다. 일부 화합물은 표 2에 나타낸 대로 1 μM 농도에서 하나 이상의 키나아제에 대해 80%가 넘는 억제율을 나타내었다.
예를 들면 화학식 (I)의 화합물 21, 즉 (4-메틸-1-(5-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-일)메탄올은 1 μM의 농도에서 SYK(96.4%), Zap70(54.6%), PYK2(78.2%), FAK(70.7%) 및 PIM1(71.2%), LRRK2(93%)의 키나아제 활성을 억제하고 FLT3(IC50, 1.9nM), RET(IC50, 50 nM), KIT(137 nM) 및 JAK2(IC50 7.7nM; 표 2 참조)의 키나아제 활성을 억제하는 것으로 나타났다. 표 2는 화학식 (I)의 대표적인 화합물에 의한 SYK, ZAP70, PYK2, FAK, PIM1, RET, FLT3, JAK2 및 LRRK2의 몰 억제율을 보여주고 있다. 2개의 공지된 키나아제 억제제인 R406과 스타우로스포린을 양성 대조군으로 사용하였다.
표 2
다양한 키나아제들의 억제율
Figure 112012036144331-pct00050

2. 종양 괴사 인자( TNF )- 배출 분석
인간 급성 단구성 백혈병 세포주(THP-1)에서 TNF-α 배출에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 시험하여 세포 수준에서 잠재적 효능을 설명하였다. TNF-α는 전신 염증에 관여하는 사이토킨으로서 급성 상반응을 자극하는 일군의 사이토킨 중 일종이다. TNF-α의 1차적인 역할은 면역세포의 조절이다. TNF-α는 세포 자연 사멸과 염증을 유발하고 조기 종양발생과 바이러스 복제를 억제하는 것으로 알려져 있다. 이상조절, 특히 TNF-α의 과잉생산은 각종 인간 질환, 자가면역 질환, 염증, 관절염과 암의 원인으로 밝혀졌다.
TNF-α의 생산 또는 배출은 세포가 반응하는 자극 유형에 의해 제어된다. SYK 활성은 TNF-α 생산을 매개하는데 관여한다. IgG에 의해 자극될 때 세포는 SYK에 의존적으로(예를 들면 SYK 의존적 경로) TNF-α 생산을 증가시킨다. 그러나 지질다당류(LPS)에 의해 자극될 때에는 SYK에 독립적으로 TNF-α를 생산한다.
방법
THP-1에 대한 TNF-α 배출 효과를 본 발명의 화합물에 대해 시험하였다. SYK 의존적 TNF-α 배출 분석(즉, IgG 자극을 통한)을 위해서 인간 단구성 세포로부터 유래된 THP-1 세포를 미국 미생물 보존센터(ATCC, 머내서스, 버지니아주)로부터 입수하였다. 이 세포주를 10 우태아혈청(FBS; GIBCO™)과 0.05 mM 2-메르캅토에탄올을 함유하는 Roswell Park Memorial Institute(RPMI) 배지(GIBCO™)에서 유지하였다. 상기 THP-1 세포를 인간 IgG(10 ㎍/웰, TNVITROGEN™)-코팅한 96 웰 배양 평판에 l x 105 세포/100 μL/웰으로 접종한 다음, 연속 희석한 화합물을 첨가하였다. 37℃에서 18-시간 배양한 후, 효소-결합 면역흡수 분석법(ELISA)에 의한 TNF-α 수준을 결정하기 위해 상청액을 회수하고, 남아 있는 세포를 MTT(옐로우 테트라졸륨염) 분석 처리하여 화합물의 세포독성 효과를 측정하였다.
SYK 독립적 TNF-α 배출 분석(즉, 지질 다당류(LPS)-자극을 통한)을 위해서 인간 단구성 세포로부터 유래된 THP1 세포를 미국 미생물 보존센터(ATCC, Manassas, VA)로부터 입수하였다. 이 세포주를 10 우태아혈청(FBS; GIBCO™)과 0.05 mM 2-메르캅토에탄올을 함유하는 RPMI 배지(GIBCO™)에서 유지하였다. 상기 THP-1 세포를 96-웰 배양 평판에 l x 105 세포/100 μL/웰으로 접종하고 지질 다당류(1㎍/ml)로 처리하고 연속 희석한 화합물을 첨가하였다. 37℃에서 18-시간 배양한 후, ELISA에 의한 TNF-α 수준을 결정하기 위해 상청액을 회수하고, 남아 있는 세포를 MTT 분석 처리하여 화합물의 세포독성 효과를 측정하였다.
결과
화학식 (I)의 화합물들은 유용한 약리 특성을 나타내었다. 본 실험에서 억제제 없이 사용한 대조군은 TNF-α 배출 억제율 0%를 나타낸다.
화학식 (I)의 일부 화합물들은 SYK 의존적으로(예를 들면 IgG 자극) 0.3 μM 농도에서 50%가 넘는 억제율을 나타내었다. 구체적으로 0.3 μM 농도에서 본 발명의 화합물 번호 82, 132와 133은 SYK 의존적 TNF-α 배출 분석(즉, IgG 자극된 배출)에서 널리 알려져 있는 키나아제 억제제인 R406이 나타낸 바에 비해 더 높은 억제율을 나타내었다.
예를 들면, 화학식 (I)의 화합물 번호 133인 (R)-1-((1-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-일)메틸)피롤리딘-3-올은 0.3 μM의 농도에서 R406이 나타낸 바에 비해 더 큰 TNF-α 배출 억제율을 나타내었다. 본 발명의 화학식 (I)의 각 화합물의 억제율 데이터를 표 3에 나타내었다.
TNF -α 배출 억제율
IgG 자극 LPS 자극
화합물 번호 0.3 μM에서 1 μM에서 0.3 μM에서 1 μM에서
77 35.3% 69.5% 42.2% 36.0%
80 51.5% 91.1% 8.2% 12.5%
82 49.2% 91.4% 18.1% 21.5%
132 85.9% 94.5% 3.1% 8.2%
133 86.3% 99.4% 13.8% 14.2%
R406 49.9% 87.4% n.d. n.d.
덱사메타손 n.d. n.d. n.d. 68.4%
3. 세포 생존율 분석: RET 억제
MTC-TT와 같은 다양한 인간 암 세포주에서 세포 생존율에 대한 효과를 본 발명의 화합물에 대해 시험하여 본 발명의 효능을 설명하였다.
RET 원-종양 형성 유전자는 세포외 신호전달 분자의 교질 세포주-유래된 신경 영양 인자 계열의 인자들에 대해 수용체 티로신 키나아제를 암호화한다. RET 기능상실 변이는 히르쉬스프룽병의 진행과 관련이 있는 반면에, 기능획득 변이는 갑상선 수질암종과 다발성 내분비 선종 2A(MEN2A)형과 2B(MEN2B)형, 크롬 친화 세포종 및 부갑상선 세포 증식을 포함하는 다양한 유형의 암의 진행과 관련이 있다.
방법
RET 의존적 세포 생존율을 다루기 위해서 MEN2A를 나타내는 MTC-TT인 유두상 갑상선 암종 세포주를 이용하여 본 발명의 화합물을 시험하였다. MTC-TT를 15 우아혈청(Hyclon™ of Thermo™)을 함유하고 2mM L-글루타민이 부가된 RPMI에서 배양하였다. 이 세포를 5x10 4 세포/100 ㎕/웰의 밀도로 2개로 나눠 96-웰 평판에서 하루 동안 성장시키고 서로 다른 농도의 시험 화합물로 처리하였다. 약물 처리 2일 후에 MTC-TT에 대한 세포 생존율을 Cell Titer 96 Aqueous One Solution Reagent(Promega™)에 의해 제조 지침에 따라 측정하였다.
결과
본 실험에서 억제제 없이 사용한 대조군은 세포 생존율의 50 억제 농도 (IC50)를 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물들은 IC50 농도에서 100 nM보다 큰 억제 범위를 나타내었다. 구체적으로 화합물 40과 121은 RET 유래 암 세포주에서 널리 알려져 있는 키나아제 억제제인 Vandetinib와 Sunitinib가 나타낸 것에 비해 높은 억제 수준을 나타내었다.
예를 들면 화학식 (I)의 화합물 121인 2-(4-(4-(3-((디메틸아미노)메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)-5-메틸피리딘-2-일아민)-2,6-디메틸페녹시)에탄올(표 4 참조)은 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR)와 표피 성장 인자 수용체(VEGFR)의 길항제인 Vandetanib(AstraZeneca™)와 Sunitinib(Pfizer™)가 나타낸 것보다 IC50 측정에서 2배 넘게 높은 억제율을 나타내었다. 본 발명의 화학식 (I)의 대표적인 화합물의 IC50 억제율 데이터를 표 4에 나타내었다.
세포 생존율
화합물 번호 MTC-TT
(IC50 nM)		 화합물 번호 MTC-TT
(IC50 nM)
40 78.4 Vandetanib 81.6
121 34.6 Sunitinib 116.7
4. 세포 생존율 분석: FLT3 - ITD -양성 세포의 억제
인간 급성 백혈병 세포주(MV4-11)에서 FLT3-ITD의 억제에 대한 효과를 본 발명의 화합물에 대해 시험하였다. FLT3은 주로 성숙한 골수 세포에서 뿐 아니라 미성숙 조혈 전구세포에서도 발현되었다. FLT3은 KIT, FMS와 PDGFR을 포함하는 III형 수용체 티로신 키나아제(RTK) 계열에 속하는 것이다. FLT3은 FL에 결합시킴으로써 활성화되어 STAT5, Ras와 PI3키나아제를 포함하는 하향 신호전달 경로의 키나아제 활성과 활성화를 증가시킨다.
막 근접 영역에서 FLT3-ITD(내부일렬중복)는 급성 골수성 백혈병(AML)에서 가장 흔하게 관찰되는 분자 결함이다. FLT3-ITD는 리간드-독립적인 이량체화, 자가인산화, 구조적 활성화를 유도하고 조혈세포를 변형시킬 수 있다. 임상적으로 FLT3-ITD는 백혈구를 증가시키고, 아구수를 증가시키고, 배출율을 증가시키고, 무병 생존율을 감소시키며 전체 생존율을 낮게 하는 것으로 알려져 있다. 따라서 FLT3-ITD는 AML 치료를 위한 유망한 분자 표적이다.
방법
MV4-11 세포에 대한 세포 생존율 효과를 본 발명의 화합물에 대해 시험하였다. 세포 생존율 분석을 위해 인간 FLT3-ITD를 발현하는 MV4-11 세포를 미국 미생물 보존센터(ATCC, 머내서스, 버지니아주)로부터 입수하였다. 이 세포주를 철이 부가된 10 우아혈청(BCS: Hyclone™)을 함유하는 Roswell Park Memorial Institute(RPMI) 배지(Hyclone™)에서 유지하였다. 상기 MV4-11 세포를 인간 2 x 104 세포로 96-웰 배양 평판에 접종한 다음, 연속 희석한 화합물을 첨가하였다. 37℃에서 72-시간 배양한 후, 생존 세포로부터 ATP의 정량화를 바탕으로 ATPLite 1단계 분석(Perkin-Elmer™)을 이용하여 세포 생존율을 측정하였다. 또한 교차 분석법으로서 CellTiter Aqueous assay(Promega™)를 병행하여 수행하였다. IC50 값은 비선형 회귀 분석을 이용하여 계산하였고 처리 대 비처리 대조군 세포의 발광도 또는 흡광도가 50% 감소하는데 필요한 농도로서 정의하였다(Prism™ Software).
결과
화학식 (I)의 화합물은 IC50 농도에서 10 nM 보다 큰 억제율을 나타내었다. 구체적으로 화합물 91과 93은 FLT3 ITD 유도된 암 세포주에서 Vandetinib와 Sunitinib가 나타낸 수준보다 더 큰 억제 수준을 나타내었다.
예를 들면 1-((4-메틸-1-(5-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-일 피발레이트인 화합물 93은 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR)와 표피 성장 인자 수용체(EGFR)의 널리 알려져 있는 길항제인 Sunitinib(화이자)와 PKC-412(노바티스)가 나타낸 것보다 IC50에서 6배가 넘는 억제율을 나타내었다. 화학식 (I)의 대표적인 화합물(예를 들면 화합물 91, 93, 96 및 97)의 IC50 억제율 데이터를 표 5에 나타내었다.
FLT3 - ITD 유도 암 세포주의 생존율
화합물 번호 MV-4-11
(IC50 nM)		 화합물 번호 MV-4-11
(IC50 nM)
91 1.5 97 79.2
93 0.6 Sunitinib 3.8
96 12.5 PKC-412 11.7
5. 세포 생존율 분석: JAK 2 억제율
인간 적백혈병 세포주(HEL)에서 JAK2 억제율에 대한 효과를 본 발명의 화합물에 대해 시험하여 세포 수준의 잠재적인 효능을 설명한다. 4개의 서로 다른 단백질 티로신 키나아제 JAK1, JAK2, JAK3와 TYK2를 포함하여 구성된 야누스-관련 키나아제(JAK) 계열은 세포 생존, 증식과 분화에서 중요한 역할을 한다. JAK2 유전자에서 특유의 변이체(발린에서 페닐알라닌로 치환)인 V617F는 구조적 키나아제 활성을 일으키고 무질서한 조혈을 촉진한다. JAK2 V617F는 급성 골수성 백혈병으로 변형되는 잠재성이 있는 진성 적혈구 증가증, 특발성 혈소판 증가증(ET), 특발성 골수섬유증(IMF)을 포함하는 일군의 클론성 조혈 간세포 장애인 골수증식성 장애(MPD)에서 흔히 검출된다. JAK2 V617F는 구조적으로 인산화되고 사이토킨 자극 없이 하향 신호전달을 활성화할 수 있다.
JAK2는 다양한 사이토킨과 성장 인자 수용체의 하향 신호전달의 주 매개체이기도 하다. 특히 JAK2는 단백질의 전사의 신호전달 물질과 활성물질(STAT)을 인산화한다. 일단 인산화되면 STAT는 이량화되어 이들이 DAN에 결합하여 표적 유전자의 발현을 조절하는 핵으로 전위한다. JAK2/STAT 신호전달은 세포 주기 조절과 항-세포사멸 경로 모두를 진행시키는데 관여하는 것으로 밝혀졌다.
방법
HEL 세포의 생존율에 대한 효과를 본 발명의 화합물에 대해 시험하였다. 세포 생존율 분석을 위해서 인간 JAK2 V617F를 발현하는 HEL 세포를 미국 미생물 보존센터(ATCC, 머내서스, 버지니아주)로부터 입수하였다. 이 세포주를 철이 부가된 10 우아혈청(BCS: Hyclone™)을 함유하는 Roswell Park Memorial Institute(RPMI) 배지(Hyclone™)에서 유지하였다. 상기 HEL 세포를 인간 2 x 104 세포로 96-웰 배양 평판에 접종한 다음, 연속 희석한 화합물을 첨가하였다. 37℃에서 72-시간 배양한 후, 생존 세포로부터 ATP의 정량화를 바탕으로 ATPLite 1단계 분석(Perkin-Elmer™)을 이용하여 세포 생존율을 측정하였다. 또한 교차 분석법으로서 CellTiter Aqueous assay(Promega™)를 병행하여 수행하였다. IC50 값은 비선형 회귀 분석을 이용하여 계산하였고 처리 대 비처리 대조군 세포의 발광도 또는 흡광도가 50% 감소하는데 필요한 농도로서 정의하였다(Prism™ Software).
결과
화학식 (I)의 화합물은 IC50 농도에서 10 nM 보다 큰 억제율을 나타내었다. 구체적으로 화합물 21과 24는 암 세포주에서 Raf. VEGFR과 PDGFR의 공지된 키나아제 억제제인 Sorafenib(바이엘)이 나타낸 억제율 수준보다 더 큰 억제율 수준을 나타내었다.
예를 들면 (4-메틸-1-(5-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-일)메탄올인 화합물 21(표 6 참조, 화합물 139)은 IC50 측정에 있어서 Sorafenib(바이엘)에 의한 것보다 약 10배 더 높은 억제율을 나타내었다. 화학식 (I)의 대표적인 화합물의 IC50 억제율 데이터를 표 6에 나타내었다.
세포 생존율: JAK2 키나아제 억제율
화합물 번호 HEL
(IC50 nM)		 화합물 번호 HEL
(IC50 nM)
21 144 Sorafenib > 1000
24 229
6. 생체 외 키나아제 억제율
518개 이하의 서로 다른 키나아제가 인간에서 동정되었다. 공지의 키나아제에 대한 화학식 (I)의 대표적인 화합물의 억제 효과 범위를 결정하기 위해서 화합물 82를 104개의 시판 중인 키나아제(Ambit Biosciences™)에 대해 시험하였다. 104개의 키나아제는 ABL1(E255K)-인산화 형태, ABL1(T315I)-인산화 형태, ABL1-인산화 형태, ACVRIB, ADCK3, AKT1, AKT2, ALK, AURKA, AURKB, AXL, BMPR2, BRAF, BRAF(V600E), BTK, CDK11, CDK2, CDK3, CDK7, CDK9, CHEKl, CSF1R, CSNK1D, CSNK1G2, DCAMKLl, DYRK1B, EGFR, EGFR(L858R), EPHA2, ERBB2, ERBB4, ERK1, FAK, FGFR2, FGFR3, FLT1, FLT3, FLT4, GSK3B, IGF1R, IKK-α, IKK-β, INSR, JAK2(JH1 영역-촉매성), JAK3(JH1 영역-촉매성), JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(D816V), KIT(V559D,T670I), LKB1, LRRK2, LRRK2(G2019S), MAP3K4, MAPKAPK2, MARK3, MEK1, MEK2, MET, MKNK1, MKNK2, MLK1, MTOR, p38-알파, p38-베타, PAK1, PAK2, PAK4, PCTKl, PDGFRA, PDGFRB, PDPKl, PIK3C2B, PIK3CA, PIK3CG, PIM1, PIM2, PIM3, PKAC-알파, PLK1, PLK3, PLK4, PRKCE, PYK2, RAF1, RET, RIOK2, ROCK2, RSK2, SNARK, SRC, SRPK3, SYK, TAK1, TGFBRl, TIE2, TRKA, TSSK1B, TYK2(JH1 영역-촉매성), ULK2, VEGFR2, YANK3과 ZAP70를 포함하였다.
결과
낮은 숫자가 더욱 강력한 활성을 의미하는 제어율로서 화합물 82의 억제 활성을 기록하였다. 표 7에는 (R)-1-((1-(2-(3,5-디메틸페닐 아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)피롤리딘-3-올인 화합물 82의 존재에 의해 활성이 크게 억제된 20개의 서로 다른 키나아제가 요약되어 있다. 종래로부터 수치 35는 문턱값으로서 흔히 사용되고 있으므로 35% 미만의 제어율은 키나아제 활성의 유의적인 억제율인 것으로 간주된다.
제어율 35% 미만의 키나아제 억제율 양상
키나아제 억제율(%) 키나아제 억제율(%)
ABL1(T315I) 35 MLK1 22
AURKB 31 PDGFRB 1.8
AXL 31 PLK3 11
FLT3 1.1 RET 32
JAK2 3 SNARK 4.2
JAK3 5.4 SRPK3 25
KIT 26 SYK 1
KIT(D816V) 0.45 TAK1 22
KIT(V559D,T670I) 28 TYK2 21
MKNK2 34 ZAP70 34
특히 실시예와 실시형태를 들어 본 발명을 나타내고 기재하였지만 당업자라면 첨부되어 있는 청구범위에 포함되는 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않고 형태와 상세한 내용에 있어 다양한 변화가 가능함을 이해할 것이다.

Claims (49)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112016034134736-pct00053
    (1)
    상기 식에서:
    X는 CH 또는 N이고;
    R1은 H, 할로, C1-C10 알킬 또는 할로(C1-C4)알킬로부터 선택되되 C1-C10 알킬 또는 할로(C1-C4)알킬은 할로, 아미노 또는 하이드록시에 의하여 선택적으로 치환되고;
    R2는 아릴 또는 헤테로아릴이되 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 탄소 원자에서 선택적이고 독립적으로 1 내지 4개의 R5 또는 R5a 기에 의해 치환되고;
    상기 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 단환식 아릴기 또는 헤테로아릴기; 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폭사이드 또는 설폰으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 이환식 아릴기 또는 헤테로아릴기; 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폭사이드 또는 설폰으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 부분 포화된 8-10원 이환식 아릴기 또는 헤테로아릴기; 또는 카르복사미드 또는 설폭사미드를 갖는 부분 포화된 8-10원 이환식 아릴기 또는 헤테로아릴기이고;
    R3은 독립적으로 할로 또는 R7이고;
    R4는 (CH2)nOH, (CH2)nNR11R12, C(O)NHR7, C(O)NR11R12, C(O)R7, C(O)NR7R7, C(O)NR7R8, (CH2)nNR7R7 또는 (CH2)nNR7R8로부터부터 선택되되, 각 n은 독립적으로 1 또는 2이고;
    R5은 각각 독립적으로 할로, CF3, SR7, OR7, OC(O)R7, 0(CH2)nNR7R7, 0(CH2)nNR11R12, 0(CH2)nR7, 0(CH2)nC(0)NR11R12, 0(CH2)nC(0)NR7R7, NR7R7, NR7R8, NHC(O)NH2, C(O)OR7, N02, CN, C(O)R7, OSO2CH3, S(O)nR7, S(O)nNR7R7, NR7C(O)NR7R7, NR7 C(O)R7, NR7C(O)OR7, NR7S(O)nR7 또는 NR11R12로부터 선택되되, 각 n은 독립적으로 1 또는 2이고;
    R5a는 각각 독립적으로 아미노, 할로, 히드록시, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 알키닐, C3-C]2 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐 또는 페닐로부터 선택되되, 상기 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐 또는 페닐은 선택적이고 독립적으로 할로, 히드록시, R9 또는 R10으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 치환되고;
    R6은 각각 독립적으로 R7, C(O)CH2CN, C(O)R7, C(O)OR7, C02(C1-C6 알킬), C(O)NR7R7, SO2NR7R7 또는 SO2R7이고;
    R6a는 각각 독립적으로 히드록시, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐이되, R6a기는 각각 선택적이고 독립적으로 히드록시, 할로, R9 또는 R10으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 치환되고;
    R7은 각각 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C5-C12 시클로알케닐, 페닐(C1-C4)알킬, 헤테로원자로 N을 갖는 6원 단환식 헤테로아릴(C1-C4)알킬, 페닐, 헤테로원자로 N을 갖는 6원 단환식 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로원자로 O을 갖는 5원 단환식 헤테로아릴이되, 상기 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C5-C12 시클로알케닐, 페닐(C1-C4)알킬, 헤테로원자로 N을 갖는 6원 헤테로아릴(C1-C4)알킬, 페닐, 헤테로원자로 N을 갖는 6원 헤테로시클로알킬 또는 헤테로원자로 O를 갖는 5원 단환식 헤테로아릴은 선택적이고 독립적으로 알킬, 할로, 아미노, 히드록시 또는 R10으로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환되고;
    R8은 각각 독립적으로 C(O)R7, C(O)OR7, C(O)NR7R7 또는 S(O)nR7이되, 상기 n은 1 또는 2이고;
    R9는 각각 독립적으로 CF3, SR7, OR7, NR7R7, NR11R12, C(O)NR7R7, C(O)NR11R12, S(O)nNR7R7 또는 S(O)nR7이되, n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
    R10은 각각 C(O)0(C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C4)알킬이고;
    R11과 R12는 결합되는 질소 원자와 함께:
    i) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 3-8원 고리로서, 상기 포화되거나 또는 부분 포화된 3-8원 고리는 선택적이고 독립적으로 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 R5a, 할로, CF3, SR7, OR7, OC(O)R7, 0(CH2)nNR7R7, 0(CH2)nR7, 0(CH2)nC(0)NR7R7, NR7R7, NR7R8, NHC(O)NH2, C(O)OR7, N02, CN, C(O)R7, OSO2CH3, S(O)nR7, S(O)nNR7R7, NR7C(O)NR7R7, NR7C(O)R7, NR7C(O)OR7, 또는 NR7S(O)nR7로부터 선택되되, 각 n은 독립적으로 1 또는 2인 기로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환되는 고리;
    ii) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 5-8원 고리로서, 상기 1 내지 3개의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폰 또는 설폭사이드로부터 선택되고 상기 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 5-8원 고리는 선택적이고 독립적으로 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 R5a
    , 할로, CF3, SR7, OR7, OC(O)R7, 0(CH2)nNR7R7, 0(CH2)nR7, 0(CH2)nC(0)NR7R7, NR7R7, NR7R8, NHC(O)NH2, C(O)OR7, N02, CN, C(O)R7, OSO2CH3, S(O)nR7, S(O)nNR7R7, NR7C(O)NR7R7, NR7C(O)R7, NR7C(O)OR7, 또는 NR7S(O)nR7로부터 선택되되, 각 n은 독립적으로 1 또는 2인 기로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환되고 하나 이상의 치환 가능한 질소 원자에서 R6 또는 R6a에 의해 치환되는 고리;
    iii) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 9-10원 이환식 고리로서, 상기 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 9-10원 이환식 고리는 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 독립적으로 R5a, 할로, CF3, SR7, OR7, OC(O)R7, 0(CH2)nNR7R7, 0(CH2)nR7, 0(CH2)nC(0)NR7R7, NR7R7, NR7R8, NHC(O)NH2, C(O)OR7, N02, CN, C(O)R7, OSO2CH3, S(O)nR7, S(O)nNR7R7, NR7C(O)NR7R7, NR7C(O)R7, NR7C(O)OR7, 또는 NR7S(O)nR7로부터 선택되되, 각 n은 독립적으로 1 또는 2인 기로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 선택적으로 치환되는 고리;또는
    v) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 가교된 6-14원 고리로서, 상기 1 내지 3개의 헤테로 원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폰 또는 설폭사이드로부터 선택되고 상기 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 가교된 6-14원 고리는 선택적이고 독립적으로 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 R5a, 할로, CF3, SR7, OR7, OC(O)R7, 0(CH2)nNR7R7, 0(CH2)nR7, 0(CH2)nC(0)NR7R7, NR7R7, NR7R8, NHC(O)NH2, C(O)OR7, N02, CN, C(O)R7, OSO2CH3, S(O)nR7, S(O)nNR7R7, NR7C(O)NR7R7, NR7C(O)R7, NR7C(O)OR7, 또는 NR7S(O)nR7로부터 선택되되, 각 n은 독립적으로 1 또는 2인 기로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환되고 하나 이상의 치환 가능한 질소 원자에서 R6 또는 R6a에 의해 치환되는 고리를 형성함.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, R2가 선택적이고 독립적으로 1 내지 4개의 R5 또는 R5a기에 의해 치환되는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 단환식 아릴 또는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 5-6원 단환식 아릴 또는 헤테로아릴이 선택적이고 독립적으로 메틸, 에틸, 페닐, 이소프로필, 메톡시, 히드록시에톡시, CF3, OC6H5, OCH2CH2NR11R12, OCH2CH2NR7R7, OCH2C6H5, OCH2C(O)NR11R12, OCH2C(O)NR7R7, OSO2CH3, SO2CH3, SO2NHCH3 또는 NR11R12로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되는 페닐 또는 피리미디닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서,
    X가 N인 경우, R3는 독립적으로 할로, H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C5-C12 시클로알케닐 또는 헤테로원자로 N을 갖는 6원 단환식 헤테로시클로알킬이되, 상기 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C5-C12 시클로알케닐 또는 헤테로원자로 N을 갖는 6원 단환식 헤테로시클로알킬은 선택적이고 독립적으로 알킬, 할로, 아미노, 히드록시 또는 R10으로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서,
    X가 CH인 경우, R3는 독립적으로 할로, H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C5-C12 시클로알케닐, 페닐(C1-C4)알킬, 헤테로원자로 N을 갖는 6원 단환식 헤테로아릴(C1-C4)알킬, 페닐, 헤테로원자로 N을 갖는 6원 단환식 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로원자로 O을 갖는 5원 단환식 헤테로아릴이되, 상기 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 알키닐, C3-C12 시클로알킬, C5-C12 시클로알케닐, 페닐(C1-C4)알킬, 헤테로원자로 N을 갖는 6원 헤테로아릴(C1-C4)알킬, 페닐, 헤테로원자로 N을 갖는 6원 헤테로시클로알킬 또는 헤테로원자로 O를 갖는 5원 단환식 헤테로아릴은 선택적이고 독립적으로 알킬, 할로, 아미노, 히드록시 또는 R10으로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
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  27. 제1항에 있어서, R4가 (CH2)nNR11R12로서, R11과 R12는 결합되는 질소 원자와 함께:
    i) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 3-8원 고리로서, 상기 포화되거나 또는 부분 포화된 3-8원 고리는 선택적이고 독립적으로 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 R5a, 할로, CF3, SR7, OR7, OC(O)R7, 0(CH2)nNR7R7, 0(CH2)nR7, 0(CH2)nC(0)NR7R7, NR7R7, NR7R8, NHC(O)NH2, C(O)OR7, N02, CN, C(O)R7, OSO2CH3, S(O)nR7, S(O)nNR7R7, NR7C(O)NR7R7, NR7C(O)R7, NR7C(O)OR7, 또는 NR7S(O)nR7로부터 선택되되, 각 n은 독립적으로 1 또는 2인 기로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환되는 고리;
    ii) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 5-8원 고리로서, 상기 1 내지 3개의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폰 또는 설폭사이드로부터 선택되고 상기 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 5-8원 고리는 선택적이고 독립적으로 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 R5a, 할로, CF3, SR7, OR7, OC(O)R7, 0(CH2)nNR7R7, 0(CH2)nR7, 0(CH2)nC(0)NR7R7, NR7R7, NR7R8, NHC(O)NH2, C(O)OR7, N02, CN, C(O)R7, OSO2CH3, S(O)nR7, S(O)nNR7R7, NR7C(O)NR7R7, NR7C(O)R7, NR7C(O)OR7, 또는 NR7S(O)nR7로부터 선택되되, 각 n은 독립적으로 1 또는 2인 기로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환되고 하나 이상의 치환 가능한 질소 원자에서 R6 또는 R6a에 의해 치환되는 고리;
    iii) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 9-10원 이환식 고리로서, 상기 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 9-10원 이환식 고리는 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 독립적으로 R5a, 할로, CF3, SR7, OR7, OC(O)R7, 0(CH2)nNR7R7, 0(CH2)nR7, 0(CH2)nC(0)NR7R7, NR7R7, NR7R8, NHC(O)NH2, C(O)OR7, N02, CN, C(O)R7, OSO2CH3, S(O)nR7, S(O)nNR7R7, NR7C(O)NR7R7, NR7C(O)R7, NR7C(O)OR7, 또는 NR7S(O)nR7로부터 선택되되, 각 n은 독립적으로 1 또는 2인 기로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 선택적으로 치환되는 고리; 또는
    v) R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 가교된 6-14원 고리로서, 상기 1 내지 3개의 헤테로 원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폰 또는 설폭사이드로부터 선택되고 상기 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 또는 부분 포화된 가교된 6-14원 고리는 선택적이고 독립적으로 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 R5a, 할로, CF3, SR7, OR7, OC(O)R7, 0(CH2)nNR7R7, 0(CH2)nR7, 0(CH2)nC(0)NR7R7, NR7R7, NR7R8, NHC(O)NH2, C(O)OR7, N02, CN, C(O)R7, OSO2CH3, S(O)nR7, S(O)nNR7R7, NR7C(O)NR7R7, NR7C(O)R7, NR7C(O)OR7, 또는 NR7S(O)nR7로부터 선택되되, 각 n은 독립적으로 1 또는 2인 기로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환되고 하나 이상의 치환 가능한 질소 원자에서 R6 또는 R6a에 의해 치환되는 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R11과 R12가 결합되는 질소 원자와 함께 R11과 R12가 결합되는 질소 원자 이외에 헤테로원자를 갖지 않는 포화되거나 또는 부분 포화된 3-8원 고리로서, 상기 3-8원 고리가 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 선택적이고 독립적으로 R5a, 할로, CF3, SR7, OR7, OC(O)R7, 0(CH2)nNR7R7, 0(CH2)nR7, 0(CH2)nC(0)NR7R7, NR7R7, NR7R8, NHC(O)NH2, C(O)OR7, N02, CN, C(O)R7, OSO2CH3, S(O)nR7, S(O)nNR7R7, NR7C(O)NR7R7, NR7C(O)R7, NR7C(O)OR7, C(O)NHR7 또는 NR7S(O)nR7로부터 선택되되, 각 n은 독립적으로 1 또는 2인 기로부터 선택되는 1 내지 4개의 기에 의해 치환되는 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 포화되거나 또는 부분 포화된 3-8원 고리가 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 선택적이고 독립적으로 히드록시, 할로, OC(O)R7, CH2OH, CH2CH2OH, NH2, NR7R7, NHC(O)NHR7, NHSO2R7, C(O)OR7 또는 C(O)NHR7로부터 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 치환되는 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐로부터 선택되는 4-6원 고리인 것을 특징으로 하는 화합물.
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  40. (1-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄올;
    (1-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄올;
    (1-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메탄올;
    (1-(2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-5-플루오로 피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메탄올;
    (1-(2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄올;
    (1-(2-(3,5-디메틸 페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-일)메탄올;
    (1-(2-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-일)메탄올;
    (1-(2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메탄올;
    (1-(2-(3,5-디메틸-4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메탄올;
    (1-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-일)메탄올;
    (1-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메탄올;
    2-(4-(5-플루오로-4-(3-(히드록시메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2,6-디메틸페녹시)에탄올;
    (1-(2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메탄올;
    (1-(2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메탄올;
    (1-(5-플루오로-2-(나프탈렌-2-일아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메탄올;
    (1-(5-클로로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메탄올;
    (4-시클로프로필-1-(5-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-일)메탄올;
    (4-메틸-1-(5-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-일)메탄올;
    2-(4-(4-(3-(히드록실 메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)-5-메틸 피리미딘-2-일아미노)-2,6-디메톡시페녹시)에탄올;
    2-(4-(4-(4-(3-(히드록실메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)-5-메틸 피리미딘-2-일아미노)-2-메틸페닐)피페라진-1-일)에탄올;
    (S)-1-(4-(4-(3-(히드록실메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-2-메틸페닐)피롤리딘-3-올;
    (1-(5-플루오로-2-(4-(메틸설포닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메탄올;
    (1-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메탄올;
    (1-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-페닐-1H-피롤-3-일)메탄올;
    (1-(5-플루오로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-4-(푸란-3-일)-1H-피롤-3-일)메탄올;
    1-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시에틸)-N,3-디메틸-2H-피라졸-4-카르복사미드;
    1-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)피리미딘-4-일)-N,N-비스(2-히드록시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    (S)-(1-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메타논;
    (R)-(1-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메타논;
    N-(2-아미노에틸)-1-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    1-(2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-N-(3,5-디메틸 페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    (1-(2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)(피페리딘-1-일)메타논;
    (S)-1-(2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-N-(1-히드록시 프로판-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    N-벤질-1-(2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    (R)-(1-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)(3 -히드록시피롤리딘-1-일)메타논;
    2-((1-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸아미노)에탄올;
    2-(4-((4-메틸-1-(5-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-일)메틸)피페라진-1-일)에탄올;
    (R)-1-((1-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)피롤리딘-3-올;
    1-((4-시클로프로필-1-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올;
    4-(4-((벤질아미노)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(3,5-디메틸페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(4-(3-((3-히드록시아제티딘-1-일)메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2,6-디메틸페닐 메탄설포네이트;
    (R)-4-(4-(3-((3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)피리미딘-2-일아미노)-N,2-디메틸벤젠설폰아미드;
    (R)-1-((1-(2-(3,5-디메틸-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐 아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-((1-(2-(3,5-디메틸-4-페녹시페닐아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(1-((1-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)피롤리딘-3-일)우레아;
    1-((4-메틸-1-(2-(2-메틸비페닐-4-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올;
    1-((1-(2-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올;
    1-((4-메틸-1-(2-(1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올;
    (R)-1-((4-메틸-1-(2-(1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-일)메틸) 피롤리딘-3-올;
    4-(3-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)-N-(3,5-디메틸페닐)피리미딘-2-아민;
    (R)-2-(4-(4-(4-((3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-l일)피리미딘-2-일아미노)-2,6-디메틸페녹시)-1-모르폴리노에타논;
    2-(4-(4-(4-((3-히드록시아제티딘-1-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2,6-디메틸페녹시)-1-모르폴리노에타논;
    N-(3,5-디메틸페닐)-5-플루오로-4-(3-메틸-4-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-아민;
    N-(3,5-디메틸페닐)-5-플루오로-4-(3-메틸-4-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-아민;
    (S)-2-((1-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸 아미노)프로판-1-올;
    4-(4-((시클로프로필아미노)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(3,5-디메틸페닐)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    4-(4-((시클로헥실아미노)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(3,5-디메틸페닐)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    N-(3,5-디메틸페닐)-5-플루오로-4-(3-메틸-4-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-아민;
    N-(3,5-디메틸페닐)-5-플루오로-4-(3-메틸-4-(모르폴리노메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-아민;
    N-(3,5-디메틸페닐)-5-플루오로-4-(3-메틸-4-((페닐아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-아민;
    4-(4-((3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(3,5-디메틸 페닐)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    4-(4-((벤질(메틸)아미노)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(3,5-디메틸페닐)-5-플루오로 피리미딘-2-아민;
    N1-((1-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)에탄-1,2-디아민;
    N-(3,5-디메틸페닐)-5-플루오로-4-(4-((4-플루오로펜에틸아미노)메틸)-3-메틸- 1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-아민;
    N-(3,5-디메틸페닐)-5-플루오로-4-(3-메틸-4-((피리미딘-4-일메틸아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-아민;
    (S)-1-((1-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-((1-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-올;
    1-((1-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-4-올;
    N-(3,5-디메틸페닐)-5-플루오로-4-(3-메틸-4-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피롤-1-일)피리미딘-2-아민;
    1-((3-메틸-1-(5-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아제티딘-3-올;
    2-((1-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸 아미노)에탄올;
    4-(4-((벤질아미노)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-1H-(3,5-디메틸페닐)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    N-(3,5-디메틸페닐)-5-플루오로-4-(3-메틸-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-아민;
    4-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(3,5-디메틸페닐)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    N-(3,5-디메틸페닐)-5-플루오로-4-(3-메틸-4-((피페리딘-4-일아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-아민 트리히드로클로라이드;
    N-(3,5-디메틸페닐)-5-플루오로-4-(3-(3-설포닐피롤리딘-1-일메틸)-1H-피롤-1-일)피리미딘-2-아민;
    4-(3-((디메틸아미노)메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)-N-(3,5-메틸페닐)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    N-(3,5-디메틸페닐)-5-플루오로-4-(3-메틸-4-(모르폴리노메틸)-1H-피롤-1-일)피리미딘-2-아민;
    (R)-1-((1-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸) 피롤리딘-3-올;
    1-((1-(2-(3,4-디메틸페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올;
    (R)-2-(4-(5-플루오로-4-(3-((3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2,6-디메틸페녹시)-1-모르폴리노에타논;
    3-(4-((4-메틸-1-(5-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-일)메틸)피페라진-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
    (R)-4-(3-((3-아미노피롤리딘-1-일)메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)-N-(3,5-디메틸페닐)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    1-((1-(5-플루오로-2-(나프탈렌-2-일아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올;
    1-((1-(2-(4-(벤질옥시)-3,5-디메톡시페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올;
    (R)-4-(5-플루오로-4-(3-((3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2,6-디메틸페닐 메탄설포네이트;
    (R)-1-((1-(5-플루오로-2-(4-(2-히드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)피롤리딘-3-올;
    1-((4-메틸-1-(5-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올;
    1-((4-메틸-1-(5-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-일 아세테이트;
    1-((4-메틸-1-(5-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-일 피발레이트;
    1-((4-시클로프로필-1-(5-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올;
    1-((4-메틸-1-(5-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-일)메틸)우레아;
    4-(3-((l,4-디아제판-1-일)메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)-5-메틸-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리미딘-2-아민 트리히드로클로라이드;
    (S)-1-((1-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸) 피롤리딘-3-올;
    2,2-디메틸-1-(4-((4-메틸-1-(5-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-일)메틸)-l,4-디아제판-1-일)프로판-1-온;
    (S)-1-((1-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)피롤리딘-3-올;
    1-((1-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)피페리딘-4-올;
    (S)-2-((1-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸아미노)프로판-1-올;
    4-(3-((벤질아미노)메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)-N-(3,5-디메톡시페닐)-5-플루오로 피리미딘-2-아민;
    (R)-1-((1-(2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)피롤리딘-3-올;
    4-(3-((디메틸아미노)메틸)-4-(푸란-3-일)-1H-피롤-1-일)-5-플루오로-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리미딘-2-아민;
    1-((1-(2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸) 피페리딘-4-올;
    N-(3,5-디메톡시페닐)-4-(3-((디메틸아미노)메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    (R)-1-((1-(5-플루오로-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리미딘-4-일)-4- 메틸-1H-피롤-3-일)메틸)피롤리딘-3-올;
    1-((1-(5-플루오로-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일) 메틸)피페리딘-4-올;
    2-(4-((1-(5-클로로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)피페라진-1-일)에탄올;
    1-((1-(5-클로로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올;
    1-((1-(5-클로로-2-(4-(2-히드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올;
    4-(3-((디메틸아미노)메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)-N-(3,5-디메틸페닐)-5-메틸피리미딘-2-아민;
    4-(3-((디메틸아미노)메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)-N-(3,5-디메틸페닐)-5-메틸피리미딘-2-아민;
    1-((1-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)피페리딘-4-올;
    2-(4-((1-(2-(4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-3-메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)피페라진-1-일)에탄올;
    4-((1-(2-(4-(2-히드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)-1H-메틸-1,4-디아제판-1-카르복사미드;
    4-((1-(2-(4-(2-히드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)-1,4-디아제판-1-카르복사미드;
    1-((4-메틸-1-(5-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-일)메틸)피페리딘-4-올;
    (1-((4-메틸-1-(5-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메탄올;
    1-((1-(2-(3,5-디메틸-4-(2(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸) 아제티딘-3-올;
    2-(4-(4-(3-((디메틸아미노)메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-2,6-디메틸페녹시)에탄올;
    (R)-1-((1-(5-플루오로-2-(4-(2-히드록시에톡시)-3,5-디메틸페닐아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)피롤리딘-3-올;
    4-(3-((디메틸아미노)메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)-5-플루오로-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐) 피리미딘-2-아민;
    2-(4-(5-플루오로-4-(3-((3-히드록시아제티딘-1-일)메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2,6-디메틸페녹시)-1-(피롤리딘-1-일)에탄온;
    (R)-1-((1-(2-(3,5-디메틸페닐 아미노)-5-(트리플루오로메틸) 피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)피롤리딘-3-올;
    1-((1-(5-플루오로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-4-(푸란-3-일)-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올;
    4-(3-((디메틸아미노)메틸)-4-페닐-1H-피롤-1-일)-N-(3,5-디메틸페닐)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    (R)-1-((1-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-페닐-1H-피롤-3-일)메틸)피롤리딘-3-올;
    N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-4-(3-((디메틸아미노)메틸)-4-메틸)4-1H-피롤-1-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    (R)-1-((1-(2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)피롤리딘-3-올;
    1-((1-(2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)피페리딘-4-올;
    4-(3-((디메틸아미노)메틸)-1H-피롤-1-일)-N-(3,5-디메틸페닐)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    (R)-1-((1-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-일)메틸)피롤리딘-3-올;
    4-(3-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)-5-브로모-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리미딘-2-아민 트리히드로클로라이드;
    (R)-2-(4-(5-플루오로-4-(3-((3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2,6-디메틸페녹시)-1-모르폴리노에탄온;
    2-(4-(4-(3-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-2,6-디메틸페녹시)에탄올 트리히드로클로라이드;
    4-(3-((l,4-디아제판-1-일)메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)-5-클로로-N-(2,3-디히드로벤조[b][l,4]디옥신-6-일)피리미딘-2-아민;
    1-(1-클로로-2-(2,3-디히드로벤조[b][l,4]디옥신-6-일아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)아제티딘-3-올; 또는
    (R)-1-((1-(2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-일)메틸)피롤리딘-3-올로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  41. 삭제
  42. 단백질 키나아제에 의하여 매개되는 질환으로, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 궤양성 대장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 알레르기 비염, 건선, 경피증, 두드러기, 수포성 장애, 교원질증, 접촉 피부염 습진, 가와사끼병, 주사, 쇼그렌-라손 증후군, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 증후군, HIV, 낭창, 림프종, 골육종, 흑색종, 유방암, 신장암, 전립선암, 결장암, 갑상선암, 난소암, 췌장암, 신경세포암, 폐암, 자궁암 또는 소화관암, 알츠하이머병, 파킨슨병, 골다공증, 골감소증, 골연화증, 골섬유증, 파제트병, 당뇨병, 혈관 증식성 장애, 안구 질환, 심혈관 질환, 재협착, 섬유증, 죽상동맥경화증, 부정맥, 협심증, 심근허혈, 심근경색, 심장동맥류 또는 맥관성 동맥류, 혈관염, 뇌출혈, 말초동맥폐쇄증, 기관 또는 조직의 허혈 후 재관류 손상, 내독소성, 수술 또는 외상성 쇼크, 고혈압, 심장 판막 질환, 심부전, 혈압수치 이상, 혈관수축, 혈관이상, 이식 거부증 및 바이러스와 진균 감염을 포함하는 감염성 질환으로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위한, 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 제1항의 화합물을 포함하는 약제학적 제형.
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 제 1항에 있어서,
    X는 CH인 화합물.
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