BR112013018515B1 - Derivados de pirrol tricíclico, processo para sua preparação e seu uso como inibidores da quinase - Google Patents
Derivados de pirrol tricíclico, processo para sua preparação e seu uso como inibidores da quinase Download PDFInfo
- Publication number
- BR112013018515B1 BR112013018515B1 BR112013018515-5A BR112013018515A BR112013018515B1 BR 112013018515 B1 BR112013018515 B1 BR 112013018515B1 BR 112013018515 A BR112013018515 A BR 112013018515A BR 112013018515 B1 BR112013018515 B1 BR 112013018515B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- compound
- quinazoline
- carboxamide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/99—Enzyme inactivation by chemical treatment
Abstract
derivados de pirrol tricíclico, processo para sua preparação e seu uso como inibidores da quinase. a presente invenção se refere aos derivados de pirrol tricíclico de fórmula (i) que modulam a atividade da proteína quinase e, portanto, são úteis no tratamento de doenças causadas pela atividade desregulada da proteína quinase. a presente invenção também fornece métodos para preparação destes compostos, composições farmacêuticas compreendendo esses compostos e métodos para o tratamento de doenças utilizando tais compostos ou composições farmacêuticas.
Description
A presente invenção se refere aos derivados de pirrol triciclico, a um processo para sua preparação, as composições farmacêuticas que os compreendem e a sua utilização como agentes terapêuticos, particularmente no tratamento de distúrbios de proliferação de células e câncer.
Os compostos desta invenção, portanto, são úteis no tratamento de doenças causadas pela atividade desregulada da proteina quinase. A presente invenção também fornece métodos para a preparação destes compostos, composições farmacêuticas compreendendo esses compostos e métodos para o tratamento de doenças utilizando composições farmacêuticas que compreendem esses compostos.
O mau funcionamento das proteinas quinases (PKs) é a principal característica de numerosas doenças. Uma grande parte dos oncogenes e proto-oncogenes se envolvem no código humano de cânceres para PKs. As atividades acentuadas das PKs estão também implicadas em muitas doenças não malignas, como a hiperplasia benigna da próstata, polipose adenomatose familiar, neuro-fibromatose, psoriase, proliferação da célula lisa vascular associada â aterosclerose, fibrose pulmonar, artrite glomerulonefrite e estenose e restenose pós-cirúrgica.
As PKs também implicam em condições inflamatórias e na multiplicação de virus e parasitas. As PKs também podem desempenhar um papel importante na patogênese e desenvolvimento de doenças neurodegenerativas.
Para uma referência geral para o mau funcionamento ou desregulação da PKs, veja, por exemplo, Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459-465 e carcinogênese 2008, 29, 1087-1091.
O uso de inibidores mitóticos em terapia de câncer é uma estratégia clinica amplamente aceita para o tratamento de uma ampla gama de tumores humanos. Taxanos (paclitaxel e docetaxel) e os alcalóides da vinca (vincristina e vimblastina) trabalham por uma estabilização ou desestabilização dos microtúbulos com consequências catastróficas em células que progridem através de mitoses. Eles são de primeira linha terapêutica para vários tipos de tumores e de segunda linha para câncer dos ovários, mama, pulmão, bexiga e esôfago refratários à cisplatina (Taxanos). No entanto, devido ao papel dos microtúbulos em processos, tais como o movimento celular, fagocitose e transporte axonal, certas toxicidades, tal como neuropatia periférica é frequentemente observada com estes agentes. A progressão através de mitoses é uma exigência de todas as células proliferativas e, consequentemente, terapias de cânceres que têm metas em mitose são geralmente aplicáveis a uma vasta gama de tipos de tumores. Várias proteinas quinases desempenham papéis fundamentais na orquestração do ciclo celular e alguns destes já estão sujeitos a tratamentos orientados no ajuste da oncologia incluindo CDK-2 e Aurora-A. A fidelidade das mitoses é de importância primordial e existem vários "pontos de checagem" em células normais para manter a integridade do cromossoma durante o ciclo celular.
O ponto de checagem do fuso (SAC) é especificamente necessário para segregação cromossômica adequada em duas células-filhas na divisão celular. Ele garante que as cromátides irmãs alinhadas na placa metafásica não se separem antes da anexação bipolar de todos os cromossomos duplicados para o fuso mitótico (Revisto em Musacchio A. e Salmon D. Nat Rev Mol Cell Biol, 8 de maio(5): 379-93, 2007).
Mesmo um único cromossoma desalinhado é suficiente para acionar o sinal SAC, é uma via bem regulamentada que, resulta finalmente na inibição do complexo promotor da anáfase ou ciclossoma (APC/C) mediado pela poliubiquitinação e degradação de dois componentes mitóticos principais: ciclina BI e securina. A securina é necessária especificamente para obter a separação e transição anáfase das cromátides irmã, em vez disso, a ciclina BI inativa a quinase mitótica mestre CDK1 promovendo a saída mitótica. (Revisto em Musacchio A. e Salmon D. Nat Rev Mol Cell Biol, de 08 de maio(5); 379-93, 2007).
Um grande grupo de proteínas foi já identificado para desempenhar um papel nas funções SAC: quinase MPS1 humana (monopolar fuso 1), (também conhecido como TTK) certamente tem um papel mais importante. MPS1 é uma quinase de tirosina e serina/treonina dupla bem conservada desde leveduras atémamíferos. O genoma humano codifica apenas em um elemento da familia do gene MPS1, que não tem grandes semelhanças na sequência com outras proteinas quinases.
MPS1 é uma enzima que regula o ciclo celular que é regulado positivamente e ativado na mitose após a fosforilação (Stucke VM, et al. , Embo J. 21 (7): 1723, 2002).
Em Saccharomyces cerevisiae, MPS1 controla a duplicação do corpo do fuso bipolar (Winey M. et al., 114:745 J. Cell Biol, 1991), montagem do fuso (Jones, M.H. et al. Curr. Biol 15:160, 2005) e o ponto checagem do fuso (Weiss e Winey, J. Cell. Biol 132:111, 1996). Em vez de eucariontes superiores a atividade quinase de MPS1 é principalmente envolvida nas funções e regulamentações de SAC (Jelluma, N. et al., Cell 132:233, 2008).
Experimentos na interferência RNA indicam que, na ausência de MPS1, as funções de SAC são comprometidas: o comprimento mitótico é reduzido e as células se dividem rapidamente sem o alinhamento na placa metafásica, que em última análise, causa a aneuploidização aberrante, catástrofe mitótica e não é mais compativel com a sobrevivência celular (Jelluma s. et al., Cell 132:233, 2008; Tighe A. et al., J Cell Biol 2008; Jelluma N. et al., Pios ONE 3 (6): e2415, 2008) . Além disso, para dar suporte a esses resultados, foi descrito um inibidor MPS1 do ATP-competidor de molécula pequena e apesar de seu perfil de seletividade não limpa, foi mostrado ser capaz de desativar as funções SAC, inativar onocodazole e capturar e promover a morte da célula mitótica mediada por taxol, principalmente em linhas celulares tumorigênicas (Schmidt et al., EMBO Rep, 6(9) : 866, 2005) .
Apesar da maioria dos tumores serem neuplóides, MPS1 nunca foi mutado em câncer, em vez disso, ploriferou em vários tumores de diferentes origens, tais como câncer de bexiga, anaplásico, tireoide, mama e próstata (Yuan B. et al, Clin Cancer Res, 12(4): 1121, 2006). Além disso, foi encontrado na assinatura dos 25 principais genes expressados em CIN e tumores aneuplóides que prevêem resultados clinicos em câncer de mama e pulmão, meduloblastoma, glioma, mesotelioma e linfoma (Carter SL et al. , Nat Genet. 38(9): 1043. 2006). Finalmente, é altamente elevado em tumores metastáticos e foi visto expressado em cânceres de mama p53 mutado (Bertheau P. et al., Pios Med 4 (3): e90, 2007).
Juntamente com o fato de que também outros componentes SAC, tais como MAD2, BUBR1 ou BUB1 foram encontrados em diferentes tumores (deCarcer G. et al. Curr Med Chem 14(9): 969, 2007), parece que funções SAC poderiam ser necessárias e essenciais para manter células aneuplóides altamente tumorais capazes de segregar, e a seletividade tumoral de inibidores do SAC é prevista particularmente em tumores altamente aneuplóides, tais como carcinomas do cólon, pulmão e mama (Kops G. J. et al., NAT. Rev cancer, 5:773, 2005).
Finalmente, indução de aneuplóidesia maciça e desregulamentação SAC foram mostradas para reduzir a tumorigênese em ratos propensos a tumor, sustentando a hipótese de que a inibição do SAC poderia conferir inibição do crescimento do tumor (Weaver et al., Cancer Cell 11 (1): 25, 2007) . Assim, por estas razões, a atenuação farmacológica da função MPS1 função pode ter um beneficio terapêutico no tratamento de vários tipos de cânceres.
Originalmente identificada como genes ativados por mutagênese pró-viral em um modelo do rato de linfoma, PIMs (PIM1, PIM2 e/ou PIM-3 em todo este relatório) são proteinas quinases serina/treonina. As quinases PIN são mal expressadas em tecidos normais e muito expressadas ou mesmo mutável em um número discreto de cânceres humanos, incluindo cânceres no linfoma, leucemia, próstata, pâncreas e gástrico [Shah et al. Eur. J. Cancer, 44, 2144-51, (2008)].
As quinases PIM são constitutivamente ativas e sua atividade suporta o crescimento de células tumorais in vitro e in vivo e sobrevivem através da modificação de um número crescente de substratos comuns bem como os substratos de isoforma especifica, incluindo vários reguladores do ciclo celular e mediadores da apoptose. PIM1 mas não PIM2 parece também mediar o endereçamento e a migração das células hematopoiéticas normais e malignas, regulando a expressão de superfície do receptor de quimiocinas [Brault et al. 95 Haematologica 95 1004-1015 (2010)].
Há indícios crescentes de que as quinases PIM1 e PIM2 podem estar envolvidas na mediação dos efeitos oncogênicos de alguns oncogenes associados às leucemias mielóides agudas (AML). Em particular, o papel oncogênico das mutações de FLT3 (ITD e KD mut. , presente em 30% das AMLs) e/ou translocações envolvendo o gene MLL (ocorrendo em 20% das AMLs), [Kumar, et al. J. Mol Biol 348, 183-193, (2005)]. PIM1 é mais expressa em células de AML transformadas em FLT3-ITD do que em células da medula óssea WT. Dados sugerem que PIM1, bem como a inibição de PIM2 pode mediar a morte dependente de FLT3ITD de células AML. Curiosamente, as células transformadas por mutações FLT3 que conferem resistência aos inibidores da quinase de tirosina de molécula pequena foram também sensiveis à derrubada de PIM2, ou PIM-1 e PIM-2 por RNAi [Kim et al., Blood 105, 1759- 67, (2005)].
Além disso, PIM2 vem sendo relatado como sendo sobre expressado e associados com a progressão de várias neoplasias malignas que se originam da linhagem de células B, tal como leucemia linfocitica crônica (CLL), linfoma difuso de grandes células B (LDGCB), linfoma de células do manto (MCL) ou mieloma [Cohen et al. Leuk. Lynphoma 94 51 2004, Huttmann et al Leukemia 20 1774 (2006)].
Curiosamente, PIM e AKT/PKB parecem desempenhar papéis em parte redundantes na mediação de crescimento e sobrevivência das células hematopoiéticas, provavelmente devido à sobreposição de substratos, tais como BAD, p21WAF1/clp‘, p27KIP1 ou Cot/Tpl-2 [Choudhary et al., Mol Cell. 36 326-39 (2009)].
As quinases PIM foram mostradas para controlar a resistência, proliferação e sobrevivência da inibição mTOR (rapamicina). Portanto, uma combinação de inibidores de pequena molécula alvejando várias quinases que sobreviveram pode ser essencial para uma plataforma terapêutica do câncer poderoso [Amaravadi R., et al. J. Clin. Investir. 2005, 115 (10) 2618-24]. A sintese de proteinas oncogênicas através de elF4E que se liga a proteina 1 (4E-BP1) parece ser independente de mTOR e controlada por PIM-2. Estas observações sugerem que o complexo de inicialização da tradução de elF4F oncogênicos possa ser bloqueado com inibidores PIM-2 de pequenas moléculas [Tamburini J. et al. Blood 2009, 114 (8), 1718-27 e Brault L. et al. Haematologica 2010, 95 (6) 1004- 1015].
Derivados de Tetrahidrobenzocicloheptano conhecido na arte como agentes imunossupressores e no tratamento e prevenção de doenças inflamatórias, doenças alérgicas e imunológicas são divulgadas no W02009/089305. Derivados de tetrahidrocicloheptapirimidina conhecido na arte como inibidores de proteina quinase são divulgados no WO2005/037843.
Derivados de triciclicindole que possuem atividade inibitória da quinase foram divulgados no WO2008/065054, em nome da própria Requerente, alguns compostos específicos acima mencionados no documento W02008/065054 são excluídos da presente fórmula geral.Apesar destes desenvolvimentos, ainda há necessidade de agentes eficazes para as referidas doenças.
Os presentes inventores perceberam agora que os compostos da fórmula (I), descritos abaixo, são inibidores da quinase e, portanto, são úteis na terapia como agentes antitumorais e não possuem, em termos de toxicidade e efeitos colaterais, os inconvenientes acima mencionados associados com fármacos antitumorais disponíveis atualmente.
Nesse sentido, um primeiro objetivo da presente invenção é fornecer um composto triciclico substituído da fórmula (I)Fórmula (I):
onde RI é hidrogênio, halogênio ou um grupo linear ou ramificado, opcionalmente substituído, selecionados de amino, alquil Ci-C6, cicloalquil C3-C7, cicloalquil-alquil, aril, arilalquil, heterociclil e heterociclilalqui1;R2 é um grupo selecionado de -NR"R"', -N(OR"’)R" e OR", em que R" e R’" são, cada um de forma independente, hidrogênio ou um grupo linear ou ramificado, opcionalmente substituído, selecionado de alquil Ci-Cθ, cicloalquil C3-C7, cicloalquil- alquil, aril, arilalquil, heterociclil e heterociclilalquil, ou, juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais sãopodem formar de um heteroaril com 5 ou 6 elementos ou grupo heterociclil, opcionalmente, contendo um heteroátomo adicional selecionado entre N, 0 e S;R3 é hidrogênio ou um grupo linear ou ramificado, opcionalmente substituído, selecionado de alquil Ci-C6, cicloalquil C3-C7, cicloalquil-alquil, aril, arilalquil, heterociclil e heterociclilalquil;Ri é hidrogênio ou um grupo linear ou ramificado, opcionalmente substituído, selecionado de alquil Ci-C6, cicloalquil C3-C7, cicloalquil-alquil, aril, arilalquil, heterociclil e heterociclilalquil;X é uma ligação simples ou um radical bivalente selecionado de -NR'-, -CONR'-, -NH-CO-NH-, -0-, -S-, -S02- e - OSO2-, em que R' é hidrogênio ou um grupo linear ou ramificado, opcionalmente substituído selecionado de alquil Ci-Ce, cicloalquil C3-C7, cicloalquil-alquil, aril, arilalquil, heterociclil e heterociclilalquil ou juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados, RI e R' podem formar um heteroaril com 5 ou 6 elementos ou um grupo heterociclil contendo opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de N, 0 e S;A é um grupo selecionado de -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH=CH-, -C (CH3) 2-CH2- e -CH2-C (CH3) 2;ou um sal farmaceuticamente aceitável destes,com a ressalva de que os seguintes compostos são excluidos:2-amino-9-metil-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h] quinazolina-7-carboxilato,ácido 2-amino-9-metil-6, 9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxilico,2-amino-9-metil-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h] quinazolina -7-carboxamida,etil 2-amino-8-fenil-9H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7- carboxilato,2-amino-8-fenil-9H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7- carboxamida,2-amino-9-metil-8-fenil-9H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7- carboxamida, e2-amino-9-metil-8-feni1-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h] quinazolina-7-carboxamida.
A presente invenção fornece também métodos de sintetizar os triciclicos substituídos, representados pela fórmula (I), preparados através de um processo que consiste de transformações sintéticas padrões, isômeros, tautômeros, hidratos, solvatos, complexos, metabolites, pró-drogas, veículos e N-óxidos.
A presente invenção também fornece um método para tratamento de doenças causadas por ou associadas à desregulação da atividade da proteína quinase, particularmente ABL, ACK1, AKT1, ALK, AUR1, AUR2, BRK, BUB1, CDC7/DBF4, CDK2/CYCA, CHK1, CK2, EEF2K, EGFR1, EphA2, EphB4, ERK2, FAK, FGFR1, FLT3, GSK3beta, Haspin, IGFR1, IKK2, IR, JAK1, JAK2,JAK3, KIT, LCK, LYN, MAPKAPK2, MELK, MET, MNK2, MPS1, MST4, NEK6NIM1, P38alfa, PAK4, PDGFR, PDK1, PERK, PIM1, PIM2, PIM3, PKAalfa, PKCbeta, PLK1, RET, ROS1, SULU1, Syk, TLK2, TRKA, TYK, VEGFR2, VEGFR3, ZAP70, mais particularmente MPS1, PIM1, PIM2, PIM3 .
Um método preferido da presente invenção é tratar uma doença causada por e/ou associada à atividade desregulada da proteina quinase selecionada do grupo que consiste de câncer, distúrbios de proliferação celular, infecções virais, autoimunes e doenças neurodegenerativas.
Outro método preferido da presente invenção é para tratar determinados tipos de câncer, incluindo, mas não se limitando a: carcinomas tais como da bexiga, mama, cólon, rim, figado, pulmão, incluindo câncer do pulmão de célula pequena, esôfago, vesicula biliar, ovário, pâncreas, estômago, nuca, tireoide, próstata e pele, incluindo carcinoma de célula escamoso, tumores hematopoiéticos de linhagem linfoide, incluindo leucemia, leucemia linfócita aguda, leucemia linfoblastica aguda, linfoma da célula-B, linfoma da célula-T, linfoma de Hodgkin, linfoma não de Hodgkin, linfoma da célula do cabelo e linfoma de Burkett; tumores hematopoiéticos de linhagem mieloide, incluindo leucemias mielogênicas agudas e crônicas, sindrome mielodisplástica e leucemia promielocitica; tumores de origem mesenquimal, incluindo fibrosarcoma e rabdomiosarcona; tumores do sistema nervoso central e periférico, incluindo astrocitoma e neuroblastoma, glioma e schwannomas; outros tumores, incluindo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentosum, ceratocantomas, câncer folicular da tireoide e sarcoma de Kaposi, e mesotelioma, tumores altamente aneuplóides e tumores que expressam o ponto de checagem mitótico.
Outro método preferido da presente invenção é para tratar determinados distúrbios de proliferação celular, tais como, por exemplo, hiperplasia benigna da próstata, polipose adenomatose familiar, neuro-fibromatose, psoriase, proliferação da célula lisa vascular associada com ateroesclerose, fibrose pulmonar, artrite glomerulonefrite e estenose e restenose pós-cirúrgica.
Outro método preferido da presente invenção é tratar doenças e transtornos associados às células autoimunes e transtornos, tais como doenças autoimunes e inflamatórias, para exemplos, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, doença inflamatória intestinal (IBD), doença de Crohn, sindrome do intestino irritável, pancreatite, colite ulcerativa, diverticulose, miastenia gravis, vasculite, psoriase, esclerodermia, asma, alergias, esclerose sistêmica, vitiligo, artrite, tal como osteoartrite, artrite reumatóide juvenil, espondilite anquilosante.
Outro método preferido da presente invenção é para tratar infecções virais, em particular à prevenção de AIDS desenvolvida em indivíduos infectados pelo HIV.
Outro método preferido da presente invenção é tratar as doenças neurodegenerativas, tais como a doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington.
Além disso, o método da presente invenção também fornece angiogênese tumoral e metástase inibição, bem como o tratamento e rejeição de órgãos transplantados, doença devido a enxerto versus hospedeiro.
A presente invenção prevê ainda uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), em combinação com tratamentos anticancerigenos conhecidos como, terapia de radiação ou regime de quimioterapia em combinação com agentes citostáticos ou citotóxicos, agentes tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabólitos, agentes hormonais, agentes imunológicos, agentes tipo interferon, inibidores da ciclooxigenase (e.g., inibidores de COX-2), inibidores de metalomatrixprotease, inibidores de telomerase, inibidores de tirosina quinase, agentes receptores de fator anti-crescimento, agentes anti-HER, agentes anti- EGFR, agentes anti-angiogêneses, inibidores de farnesil transferase, inibidores do caminho de transdução de sinal ras- raf, inibidores de ciclo celular, outros inibidores cdks, agentes de ligação tubulina, inibidores de topoisomerase I, inibidores de topoisomerase II, e similares.
Além disso, a invenção fornece um método in vitro para inibir a atividade da proteina quinase que compreende contatar a quinase com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) como definido acima.Além disso, a invenção fornece um produto ou kit que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como definidos acima, ou suas composições farmacêuticas e de um ou mais agentes quimioterápicos, como preparação para utilização simultânea, separada ou sequencial em terapia anticancerigena.
Outro aspecto da invenção fornece um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tal como definido acima, para uso como medicamento.
Além disso, a invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tal como definido acima, na fabricação de um medicamento com atividade anticancerigena.
Finalmente, a invenção fornece um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tal como definido acima, para uso em um método de tratamento de câncer.
A menos que especificado em contrário, quando se refere aos compostos de fórmula (I), em si, bem como qualquer composição farmacêutica deste, ou qualquer tratamento terapêutico compreendendo-os, a presente invenção inclui todos os isômeros, tautômeros, hidratos, solvatos, complexos, metabolites, pró-drogas, veiculos, N-óxidos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção.
Em outras palavras, se facilmente obtenível de compostos da fórmula (I) como definido acima, também seus isômeros tautômeros, hidratos, solvates, complexos, metabolites, pró- drogas, veículos, N-óxidos são objeto da presente invenção.
Um metabólito de um composto de fórmula (I) é qualquer composto em que este mesmo composto de fórmula (I) é convertido in vivo, por exemplo, com a administração a um mamífero na necessidade do mesmo. Normalmente, contudo, sem representar um exemplo limitativo, sob a administração do composto de fórmula (I), mesmo derivado pode ser convertido em uma variedade de compostos, por exemplo, incluindo derivados mais solúveis como os derivados hidroxilados, que são facilmente excretados. Assim, dependendo da via metabólica, assim ocorrendo, qualquer destes derivados hidroxilados podem ser considerados como um metabólito dos compostos de fórmula (D -
Pró-drogas são quaisquer compostos ligados covalentemente, que liberam in vivo a droga ativa de acordo com a fórmula (I).
Os N-óxidos são compostos da fórmula (I), onde o nitrogênio e o oxigênio são presos através de uma ligação dativa. Se um centro estereogênico ou outra forma de um centro isomérico está presente em um composto da presente invenção, todas as formas de tal isômero ou isômeros, incluindo enantiômeros e diastereômeros, se destinam a ser cobertos por eles. Os compostos contendo um centro estereogênico podem ser utilizados como uma mistura racêmica, uma mistura enantiomericamente enriquecida, ou a mistura racêmica pode ser separada utilizando técnicas bem conhecidas e um enantiômero individual pode ser usado isoladamente. Nos casos em que os compostos têm ligações duplas de carbono-carbono insaturados, tanto os isômeros cis (Z) quanto trans (E) estão no âmbito da presente invenção.
Nos casos em que os compostos podem existir nas formas tautomericas, tais como tautômeros keto-enol, cada forma tautomerica é considerada como parte desta invenção se existir predominantemente em uma forma ou em equilibrio.
Com o termo "aril" inclui grupos carbociclico ou heterociclicos contendo 1 a 2 porções anéis, sejam fundidas ou ligadas umas às outras por uma ligação simples, onde pelo menos um dos anéis é aromático, quando presentes, os anéis aromáticos heterociclicos também referido como heterogrupo aril, compreendendo um anel de 5 a 6 elementos contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O ou S.
Exemplos de grupos aril de acordo com a invenção são, por exemplo, fenil, bifenil, a- ou β-naftil, dihidronaftil, tienil, benzotiofenil, furil, benzofuranil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, isothiazolil, oxazolil, isoxazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, isoindolil, purinil, quinolil, isoquinolil, dihidroquinolinil, quinoxalinil, benzodioxolil, indanil, indenil, triazolil, e similares.
Com o termo "heterociclico" (também conhecido como "heterocicloalquil") pretendemos se referir a um anel carbociclico de 3 a 7 elementos, saturados ou insaturados parcialmente quando um ou mais átomos de carbono são substituídos por heteroátomos, como nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos não limitativos do grupo heterociclico são, por exemplo, pirane, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, tiazolina, tiazolidina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxolano, piperidina, piperazina, morfolina e similares.
Com o termo "cicloalquil C3-C7" é nossa intenção se referir aos, salvo disposição contrária, anéis monociclicos de carbono de 3 a 7 elementos todos de elementos de carbono que pode conter uma ou mais ligações duplas, mas não tem um sistema n-elétron completamente conjugado. Exemplos e grupos cicloalquil, sem limitação, são ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno e ciclohexadieno, cicloeptano, cicloepteno e cicloeptadieno.
Com o termo "alquil Ci-C6 linear ou ramificado", então compreendida de alquil C1-C4, pretendemos qualquer dos grupos, como, por exemplo, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, terc-butil, sec-butil, n-pentil, n-hexil, e similares.
Com o termo "alquenil C2-C6 linear ou ramificado" pretendemos qualquer dos grupos, tal como, por exemplo, vinil, allil, 1-propenil, isopropenil, 1-butenil, 2-butenil, 3- butenil, 2-pentenil, 1-hexenil, e similares
Com o termo "alquinil C2-C6 linear ou ramificado" pretendemos qualquer dos grupos, como, por exemplo, etinil, 2- propinilbutil, 4-pentinil, e similares.
De acordo com a presente invenção, e salvo disposição contrária, qualquer um dos grupos Rl, R2, R3, R' , R" e R' " podem ser opcionalmente substituídos, em qualquer de suas posições livres, por um ou mais grupos, por exemplo, grupos de 1 a 6, independentemente selecionados de: halogênio, nitro, grupos oxo (=0), ciano, alquil Cj-Cg, alquil polifluorinatado, alcóxi polifluorinatado, alquenil, alquinil, hidroxialquil, aril, arilalquil, heterociclico, cicloalquil C3-C7, hidroxi, alcóxi, ariloxi, heterociclicoxi, metilenodioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, heterociclicocarboniloxi, alquilidenoaminoxi, carboxi, alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, cicloalquiloxicarbonil, heterociclicoxi-carbonil, amino, ureído, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, heterociclicoamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclico-carbonilamino, aminocarboni1, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, arilaminocarbonil, heterociclico-aminocarbonil, alcoxicarbonilamino, hidroxiaminocarbonil, alcoximino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heterociclicosulfonilamino, formil, alquilcarbonil, arilcarbonil, cicloalquilcarbonil, heterociclicocarbonil, alquilsulfonil, arilsulfonil, aminossulfonil, alquilamino-sulfonil, dialquilaminosulfonil, arilaminosulfonil, heterociclicoaminosulfonil, ariltio, alquiltio, fosfonato e alquilfosfonato.
Por sua vez, quando for o caso, cada um dos referidos substituintes pode ainda ser substituidos por um ou mais dos grupos acima referidos.
A este respeito, com o termo halogênio pretendemos um 5 átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.Com o termo ciano pretendemos um residuo -CN.Com o termo nitro pretendemos um grupo -NO2.
Com o termo alquenil ou alquinil pretendemos qualquer grupos alquil C2-C6 linear ou ramificado acima mencionado mais 10 tendo uma ligação dupla ou tripla. Não se limitando a estes exemplos, os grupos alquenil ou alquinil da invenção são, por exemplo, vinil, alil, 1-propenil, isopropenil, 1-butenil, 2- butenil, 3-butenil, 2-pentenil, 1-hexenil, etinil, 2- propinilbutil, 4-pentinil, e similares.Com o termo alquila ou alcóxi polifluorinatadopretendemos qualquer dos grupos alcóxi ou alquil Ci-Cg linear ou ramificado acima que são substituidos por mais átomo de flúor, como, por exemplo, trifluormetil, trifluoretil,1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropil, trifluorometoxi e similares.
Com o termo alcóxi, ariloxi, heterociclicooxi ederivados pretendemos qualquer um dos grupos heterocíclico, aril, alquil Ci-C6 acima, ou grupos ligados ao resto da molécula através de um átomo de oxigênio (-O-).
Face ao acima exposto, fica evidente para uma pessoaqualificada na arte que qualquer grupo cujo nome é um nome composto, como, por exemplo, arilamino tem de ser destinado como convencionalmente interpretado pelas partes de que provém, por exemplo, por um grupo amino que é também substituído por aril, onde aril é como acima definido.
Da mesma forma, qualquer um dos termos, tal como, por exemplo, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonil, alcoxicarbonilamino, heterociclicocarbonil, heterociclicocarbonilamino, cicloalquiloxicarbonil e similares, incluindo grupos onde alquil, aril, alcóxi, as porções heterociclicas e cicloalquil C3-C7, são como acima definidos.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) incluem os sais de adição ácidos com ácidos orgânicos ou inorgânicos, por exemplo, nítrico, clorídrico, bromidrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, acético, trifluoracético, propiônico, glicólico, lático, oxálico, malônico, málico, malêico, tartárico, cítrico, benzóico, cinâmico, mandélico, metanosulfônico, isetiônico e salicilico. Preferencialmente, o sal de adição ácido dos os compostos da invenção é selecionado entre sal cloridrato ou mesilato.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) também incluem os sais com bases orgânicas ou inorgânicas, por exemplo, metais alcalinos ou alcalino- terrosos, especialmente sódio, potássio, cálcio ou magnésio hidróxido de amónios, carbonatos e bicarbonatos, aminas etilamina, dietilamina, trietilamina, piperidina e similares.
Os compostos preferidos da fórmula (I) são os compostos em que X é um grupo -NR'-e R2 é um grupo selecionado de -NHR" e -N(OR"')R", em que R" é hidrogênio ou um grupo linear ou ramificado, opcionalmente substituído, selecionado de alquil Ci-C6, cicloalquil C3-C7, cicloalquil-alquil, aril, arilalquil, heterociclil e heterociclilalquil; e R', R1", Rl, R3, R4 e A são definidos como acima.
Outros compostos preferenciais são os compostos de fórmula (I) em que X é um grupo -0- e R2 é um grupo selecionado de -NHR" e -N(OR"')R", em que R" é hidrogênio ou um grupo linear ou ramificado, opcionalmente substituído, selecionado de alquil Ci-C6, cicloalquil C3-C7, cicloalquil- alquil, aril, arilalquil, heterociclil e heterociclilalquil; e R'", Rl, R3, R4 e A são definidos como acima.
Outros compostos preferenciais são os compostos de fórmula (I) em que X é um grupo -S- e R2 é um grupo selecionado de -NHR" e -N(OR"')R", em que R" é hidrogênio ou um grupo linear ou ramificado, opcionalmente substituído, selecionado de alquil Ci-Cg, cicloalquil C3-C7, cicloalquil- alquil, aril, arilalquil, heterociclil e heterociclilalquil; e R'", Rl, R3, R4 e A são definidos como acima.
Outros compostos preferenciais são os compostos de fórmula (I) em que X é uma ligação simples e R2 é um grupo selecionado de -NHR" e -N(OR"’)R", em que R" é hidrogênio ouramificado, opcionalmente substituído, selecionado de alquil Ci-Cg, cicloalquil C3-C7, cicloalquil- alquil, aril, arilalquil, heterociclil e heterociclilalquil; e R'", Rl, R3, R4 e A são definidos como acima.
Outros compostos preferenciais são os compostos de fórmula (I) em que X é um grupo -NR'-; R2 é um grupo -NHR" ou -N(OR"')R", em que R" é hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de um grupo linear ou ramificado alquil C1-C4 e aril ; e Rl é um grupo linear ou ramificado, opcionalmente substituído, selecionado de alquil Ci-C6, cicloalquil C3-C7, cicloalquil-alquil, aril, arilalquil, heterociclil e heterociclilalquil; e R', R'", R3, R4 e A são definidos como acima.
Outros compostos preferenciais são os compostos de fórmula (I) em que X é um grupo -O-; R2 é um grupo -NHR" ou - N(OR"')R", em que R" é hidrogênio ou um grupo linear ou ramificado, opcionalmente substituído, selecionado de um grupo alquil C1-C4 e aril; e Rl é um grupo linear ou ramificado, opcionalmente, substituído selecionado de alquil Ci~C6, cicloalquil C3-C7, cicloalquil-alquil, aril, arilalquil, heterociclil e heterociclilalquil; e R'", R3, R4 e A são definidos como acima.
Outros compostos preferenciais são os compostos de fórmula (I) em que X é um grupo -S-; R2 é um grupo -NHR" ou - N(OR"')R", em que R" é hidrogênio ou um grupo linear ou ramificado, opcionalmente substituído, selecionado de um grupo alquil C1-C4 e aril; e Rl é um grupo linear ou ramificado opcionalmente substituído selecionado de alquil Ci~Cg cicloalquil C3-C7, cicloalquil-alquil, aril, arilalquil, heterociclil e heterociclilalquil; e R'", R3, R4 e A são definidos como acima.
Outros compostos preferenciais são os compostos de fórmula (I) em que X é uma ligação simples; R2 é um grupo - NHR" ou -N(OR"')R", em que R" é hidrogênio ou um grupo linear ou ramificado, opcionalmente substituído, selecionado de um grupo alquil C1-C4 e aril ; e RI é um grupo linear ou ramificado, opcionalmente substituído, selecionado de alquil Ci-C6, cicloalquil C3-C7, cicloalquil-alquil, aril, arilalquil, heterociclil e heterociclilalquil; e R'", R3, R4 e A sãodefinidos como acima.
Os compostos específicos preferenciais da fórmula (I) ou um sal deste são os compostos listados abaixo:1) N-(2,6-dietilfenil)-9-(metoximetil)-2-{ [2-metoxi-4- (4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-8-metil-6,9-dihidro-5H- pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,2) 2-[(4-bromo-2-metoxifenil)amino]-N-(2,6-dietilfenil)- 8,9-dimetil-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7 - carboxamida,3) N-(2,6-dietilfenil)-2-({2-metoxi-4-[4-(pirrolidin-1- il)piperidin-l-il]fenil}amino)-8,9-dimetil-6, 9-dihidro-5H- pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,4) N-(2,6-dietilfenil)—2—({4—[4—(dimetilamino) piperidin-l-il]-2-metoxifenil}amino)-8, 9-dimetil-6,9-dihidro- 5H-pirrol [3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,5) N-(2,6-dietilfenil)-2-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin -1-il)fenil]amino}-8,9-dimetil-6,9-dihidro-5H-pirrol [3,2 —h]quinazolina-7-carboxamida,6) N-(2,6-dietilfenil)-2-({4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il]-2-metoxifenil}amino)-8,9-dimetil-6,9-dihidro- 5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,7) 2-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil] amino}- 8,9-dimetil-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7- carboxamida,8) 2-[(4-bromo-2-metoxifenil)amino]-N-(2,β-dietil-fenil) -9-metil-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7- carboxamida,9) N-(2,6-dietilfenil)-2-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin- l-il) fenil]amino}-9-metil-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2- h]quinazolina-7-carboxamida,10} N- (2,6-dietilfenil)-2-({4-[4-(dimetilamino)piperidin-l-il]-2-metoxifenil}amino)-9-metil-6,9-dihidro-5H- pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,11) N-(2,6-dietilfenil)-2-({2-metoxi-4-[4-(pirrolidin-1- il}piperidin-l-il]fenil]amino)-9-metil-6,9-dihidro-5H- pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,12) N-(2,6-dietilfenil)-2-[(4-{[3-(dimetilamino) propil] (metil)amino}-2-metoxifenil)amino]-9-metil-6,9-dihidro-5H- pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,N-(2,6-dietilfenil)-2-({4-[4-(2-hidroxietil) piperazin-l-il]-2-metoxifenil}amino)-9-metil-6,9-dihidro-5H- pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,14) 2-[(4-bromo-2-metoxifenil)amino]-N-[(IS)—2—(1,3—dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-1-feniletil]-9-metil-6,9- dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,15) 2-[(4-bromo-2-metoxifenil)amino]-N-(2,6-dietilfenil) -10-metil-5,6,7,10-tetrahidropirrol[3' , 2':6, 7]ciclohepta [1, 2-d]pirimidina-8-carboxamida,16) N-(2,6-dietilfenil)-2-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin -1-il)fenil]amino}-10-metil-5,6,7,10-tetrahidropirrol [ 3',2' :6,7]ciclohepta[1,2-d]pirimidina-8-carboxamida,17) N-(2,6-dietilfenil)- 2-({4-[4-(dimetilamino)piperidin-l-il]-2-metoxifenil}amino)-10-metil-5,6,7,10- tetrahidropirrol [3',2' : 6,7]ciclohepta[1,2-d]pirimidina-8- carboxamida,18) N-(2,6-dietilfenil)-2-({2-metoxi-4-[4-(pirrolidin-1- il)piperidin-l-il]fenil}amino)-10-metil-5, 6,7, 10-tetrahidropirrol [3’ , 26,7] ciclohepta [1,2-d] pirimidina-8-carboxamida,19) 8-metil-2-(metilsulfanil)-9-(propan-2-il)-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,20) 8-metil-2-(metilsulfanil)-6, 9-dihidro-5H-pirrol[3,2- h] quinazolina-7-carboxamida)21) 2-(metilsulfanil)-6, 9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,22) 2-(metilsulfanil)-9-(propan-2-il)-6,9-dihidro-5H- pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida, 23) 2-(dimetilamino)-8-metil-β, 9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,24) 9-(2-hidroxietil)-8-meti1-2-(metilsulfanil)-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,25) 9-(2-hidroxietil)-2-(metiIsulfanil)-6, 9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,26) 2-(dimetilamino)-8-metil-9H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,27) 9-metil-2-(metilsulfanil)-9H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida),28) 8-metil-2-(metilsulfanil)-9H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida),29) 9-(2-hidroxietil)-8-metil-2-(metilsulfanil)-9H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,30) 8-metil-2-(metilsulfanil)-9-(propan-2-il)-9H-pirrol [3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,31) 9-etil-2-(metilsulfanil)-9H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,32) 2 -(metilsulfanil)-9-(piperidin-4-il)-6,9-dihidro-5H- pirrol[3,2-h]quinazolina-7-cloreto de carboxamida,33) 9-(cis-4-aminociclohexil)-2-(metilsulfanil)-6, 9-dlhidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-cloreto de carboxamida,34) 9-(cis-4-aminociclohexil)-2-(metilsulfanil)-9H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,35) 2-(metilsulfanil)-9-(piperidin-4-il)-9H-pirrol[3,2- h]quinazolina-7-carboxamida, 36) 2-(metilsulfanil)-9H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,37) 2-metil-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,38) 9-(3-amino-2,2-dimetilpropil)-2-(metilsulfanil)-9H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-cloridrato de carboxamida, e39) 9- (azepan-3-il)-2-(metilsulfanil)-9H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-cloridrato de carboxamida.
Por referência a quaisquer dos compostos específicos de fórmula (I) da invenção, eventualmente sob a forma de urn sal farmaceuticamente aceitável, consulte a seção experimentos e reivindicações.
A presente invenção também fornece um processo para preparação dos compostos de fórmula (I), conforme acima definido, utilizando as rotas de reação e esquemas sintéticos descritos abaixo, empregando as técnicas disponíveis na arte e as matérias-primas disponíveis. A preparação de determinadas modalidades da presente invenção é descrita nos exemplos que se seguem, mas aqueles versados na arte reconhecerão que as preparações descritas podem ser facilmente adaptadas para preparar outras modalidades da presente invenção. Por exemplo, a sintese de compostos não-examplifiçados de acordo com a invenção pode ser realizada por modificações aparentes aos versados na arte, por exemplo, protegendo adequadamente grupos interferentes, mudando para outros reagentes apropriadosconhecidos na arte ou fazendo modificações das rotinas das condições de reação. Alternativamente, outras reações aqui referidas ou conhecidas na arte serão reconhecidas como tendo a capacidade de adaptação para a preparação de outros compostos da invenção.O esquema 1 relatado mostra a preparação de um compostode fórmula (I).
No esquema acima 1, X é uma ligação simples ou umradical bivalente selecionado de -NR', -0- e -S-; R2 é um alcóxi opcionalmente substituído; A é definido na fórmula (I) exceto -CH=CH-; Rl, R3, R4 e R1 são conforme definido na fórmula (I) e R5 é um alquil Ci-C6 opcionalmente substituída.
Todos aqueles com habilidades comuns na arte vão apreciar que qualquer transformação executada de acordo com os referidos métodos podem exigir modificações padrões tais como, por exemplo, proteção de grupos interferentes, mudar para outros reagentes apropriados conhecidos na arte ou fazer modificações de rotina das condições de reação.Da mesma forma, um processo da presente invenção compreende as seguintes etapas:Etapa A) reagir um composto de fórmula (II).
onde A é conforme definido na reivindicação 1, exceto - CH=CH- e R5 é alquil Ci-Cg opcionalmente substituído com um composto de fórmula (III)
onde R2 é um alcóxi opcionalmente substituído;
Etapa B) reagir o composto resultante de fórmula (IV):
onde R2 é um alcóxi opcionalmente substituído, R5 é alquil Ci-C6 opcionalmente substituído e é definido na reivindicação 1, exceto -CH=CH-, com isocianato de toluenosulfonilmetil na presença de uma base forte;
Etapa C) hidrolisar seletivamente em condições ácidas ou básicas o composto resultante de fórmula (V)
onde R3 e R4 sao hidrogênio, A é conforme definido na reivindicação 1, exceto -CH=CH-, R2 é um alcóxi opcionalmente substituído e R5 é alquil Ci-C6 opcionalmente substituído para se obter um composto de fórmula (VI)
onde R3 e R4 são hidrogênio, A é conforme definido na reivindicação 1, exceto -CH=CH-, e R2 é um alcóxi opcionalmente substituído;como alternativa,
Etapa Ca) um composto de fórmula (VI) , onde R3 é hidrogênio, R4 é conforme definido na reivindicação 1, exceto hidrogênio, A é conforme definido na reivindicação 1, exceto - CH=CH-, e R2 é um alcóxi opcionalmente substituído, pode ser obtido reagindo um composto de fórmula (VII)
onde A é conforme definido na reivindicação 1, exceto -
CH=CH- com um composto de fórmula (VIII)
onde R2 é um alcóxi opcionalmente substituído e R4 é conforme definido na reivindicação 1, exceto hidrogênio;
Etapa D) ciclizar o composto resultante de fórmula (VI) onde R2 é um alcóxi opcionalmente substituído, R3 é hidrogênio, R4 é conforme definido na reivindicação 1 e A é como definido na reividicação 1, exceto -CH=CH-, em condiçõesde modo a obter um composto de fórmula (IX)
onde R2 é um alcóxi opcionalmente substituído, R3 é hidrogênio, R4 é conforme definido na reivindicação 1 e A é definido na reivindicação 1, exceto -CH=CH-;se necessário ou desejado,Etapa E) alquilar um composto de fórmula (IX), onde R3 é hidrogênio, com um composto de fórmula (X):
onde L é um grupo de partida apropriado como mesil, tosilato, átomo de halogênio, e R3 é conforme definido na reivindicação 1, exceto hidrogênio;
Etapa F) reagir o composto resultante de fórmula (IX)
onde R2 é um alcóxi opcionalmente substituído, R3 e R4 são conforme definidos na reivindicação 1 e A é definido na reivindicação 1, exceto -CH=CH-, com um derivado de N,N- dimetilformamida;
Etapa G) reagir o composto resultante de fórmula (XI)
onde R2 é um alcóxi opcionalmente substituído, R3 e R4 são definidos na reivindicação 1 e A é definido na reivindicação 1, exceto -CH=CH-, com um composto de fórmula (XII)
em que X é uma ligação simples ou um radical bivalente selecionado -NR', -0- e -S-; e Rl e R' são conforme definidos na reivindicação 1, de modo a obter um composto de fórmula (I)
em que X é uma ligação simples ou um radical bivalente selecionado -NR', -0- e -S-; R2 é um alcóxi opcionalmentesubstituído; A é definido na reivindicação 1, exceto -CH=CH-; e Rl, R3, R4 e R' são conforme definidos na reivindicação 1; opcionalmente, converter um composto de fórmula (I) em um outro composto diferente da fórmula (I) e, se desejado,converter um composto de fórmula (I) em um salfarmaceuticamente aceitável deste ou converter um sal em um composto livre (I).
Como dito acima, os compostos da fórmula (I), que são preparados de acordo com o objeto do processo da invenção, pode ser convenientemente convertido em outros compostos da fórmula (I), operando de acordo com condições sintéticas bem conhecidas, a seguir exemplos de possíveis conversões:conv.l) conversão de um composto de fórmula (I) onde R3 é um grupo de proteção P, tal como metoximetilf enol ou p- metoxibenzilico e no composto correspondente da fórmula (I) onde R3 é o átomo de hidrogênio em condições ácidas oubásicas:
Conv.2) conversão de um composto de fórmula (I) onde R3 é hidrogênio no composto correspondente da fórmula (I) onde R3 é definido na fórmula (I) mas não o hidrogênio, através dareação com o composto da fórmula R3-L (X) onde L é OH ou um grupo que, opcionalmente, após a ativação, pode funcionar como um grupo de partida apropriado como iodo, bromo, cloro ou grupo sulfonato (por exemplo, -OS(0)2CF3, -OS(0)2CH3 ou -OS(0)2PhMe) e R3 é como definido acima, mas não o átomo dehidrogênio:
Conv.3) conversão de um composto de fórmula (I) em que o R2 é OR5, onde R5 é um alquil Ci-Cg opcionalmente substituído no no composto correspondente de fórmula (I) em que R2 é 15 hidroxi ou um sal correspondente deste, através da hidrólise ácida ou básica:
Conv.4) conversão de um composto de fórmula (I) em que o R2 é hidroxi ou um sal correspondente deste, no composto correspondente da fórmula (I) em que o R2 é um grupo -NR" R" ' ou -N(OR"')R" onde R" e R'" são definidos na fórmula (I), através de reação com um derivado de fórmula R"R"'NH (XIII) ou R"NHOR" 1 (XIV) onde R" e R'" são conforme definidos acima sob condições básicas e na presença de um agente condensador adequado;Alternativamente um composto da fórmula (I) em que o R2 é hidroxi, pode ser primeiro convertido no derivado de cloreto correspondente, usando um agente de cloração e, em seguida, reagir o composto resultante com um derivado da fórmula R"R"'NH (XIII) ou R"NHOR" 1 (XIV) onde R" e R'" são conforme definidos acima sob condições básicas, de modo a obter um composto da fórmula I), onde R2 é um grupo -NR"R"' ou - N(OR"')R":
Conv.5) conversão de um composto de fórmula (I) em que R2 é 0R5 onde R5 é uma alquil Ci-Cg opcionalmente substituído no composto correspondente da fórmula (I) em que R2 é um grupo -NR"R"' ou -N(OR"')R", em que R" e R'" estão definidos na fórmula (I), através de reação com um derivado de fórmula R"R"'NH (XIII) ou R"NHOR" ' (XIV), onde R" e R'" são conforme definidos acima:
Conv.6) conversão de um composto de fórmula (I) em que X é definido na fórmula (I) exceto SO2 e -OSO2- e Rl é um aril,ou seja, fenil, substituída por bromo, no composto de fórmula (I) em que Rl é um aril, ou seja, fenil, substituído por NR'R"' correspondente, por tratamento com uma amina, defórmula R"R’"-NH (XIII):
onde Ra e Rb são independentemente átomo de halogênio, exceto bromo, hidrogênio, nitro, ciano, alquil Ci-Cg, alquil polifluorinatado, alcóxi polifluorinatado, alquenil, alquinil, hidroxialquil, aril, arilalquil, heterociclico, cicloalquil C3-C7, hidroxi, alcóxi, ariloxi, heterociclicoxi, metilenodioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi,heterociclicocarboniloxi, alquilidenoaminoxi, carboxi, alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, cicloalquiloxicarbonil, heterociclicoxi-carbonil, amino,ureído, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, heterociclicoamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclico-carbonilamino, aminocarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, arilaminocarbonil, heterociclico-aminocarbonil, alcoxicarbonilamino, hidroxiaminocarbonil, alcoximino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heterociclicosulfonilamino, formil, alquilcarbonil, arilcarbonil, cicloalquilcarbonil, heterociciicocarbonil, alquilsulfonil, arilsulfonil, aminosulfonil, alquilamino-sulfonil, dialquilaminosulfonil, arilaminosulfonil, heterociclicoaminosulfonil, ariltio, alquiltio, fosfonato e alquilfosfonato;
Conv.7) conversão de um composto de fórmula (I) em que X é -NH- e Rl é o hidrogênio, no composto correspondente da fórmula (I) em que Rl é hidrogênio, no composto correspondente da fórmula (I) onde Rl em um aril, ou seja, fenil, substituído
onde Ra, Rb e Rc são independentemente hidrogênio, nitro, ciano, alquil Ci~C6, alquil polifluorinatado, alcóxi polifluorinatado, alquenil, alquinil, hidroxialquil, aril, arilalquil, heterociclico, cicloalquil C3-C7, hidroxi, alcóxi,ariloxi, heterociclicoxi, metilenodioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, heterociclicocarboniloxi, alquilidenoaminoxi, carboxi, alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, cicloalquiloxicarbonil, heterociclicoxi-carbonil, amino, ureido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, heterociclicoamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclicocarbonilamino, aminocarbonil, alquilamino-carboni1,dialquilaminocarbonil, arilaminocarbonil, heterociclico-aminocarbonil,alcoxicarbonilamino, hidroxiamino- nil, alcoximino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heterociclicosulfonilamino, formil, alquilcarbonil, arilcarbonil, cicloalquilcarbonil, heterociclicocarbonil, alquilsulfonil, arilsulfonil, aminossulfonil, alquilaminosulfoni1, dialquilaminosulfonil, arilaminosulfonil, heterociclicoaminosulfonil, ariltio, alquiltio, fosfonato e alquilfosfonato; pelo tratamento com um derivado de iodo da fórmula (XV)
onde Ra, Rb e Rc são conforme definido acima, na presença de paládio;
Conv.8) conversão de um composto de fórmula (I) em que X é definido na fórmula (I) exceto SO2 e -OSO2-, e R1 é um aril, ou seja, fenil, substituído por - COOPg, onde Pg é um grupo de proteção apropriado, no composto correspondente de fórmula (I) em que R1 é um aril, ou seja, fenil, substituído por -COOH, através de condições bem conhecidas na literatura (ver TeodoraW. Green PereG. M.Wuts):
onde Ra e Rb são independentemente átomo de halogênio, hidrogênio, nitro, ciano, alquil Ci-Cg, alquil polifluorinatado, alcóxi polifluorinatado, alquenil, alquinil, hidroxialquil, aril, arilalquil, heterociclico, cicloalquil C3-C7, hidroxi, alcóxi, ariloxi, heterociclicoxi, metilenodioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, ciclo- alqueniloxi, heterociclicocarboniloxi, alquilidenoaminoxi, carboxi, alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, cicloalquiloxicarbonil, heterociclicoxi-carbonil, amino, ureido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, heterociclicoamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclico-carbonilamino, aminocarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, arilaminocarbonil, heterociclico-aminocarbonil, alcoxicarbonilamino, hidroxiaminocarbonil, alcoximino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heterociclicosulfonilamino, formil, alquilcarbonil, arilcarbonil, cicloalquilcarbonil, heterociclicocarbonil, alquilsulfonil, arilsulfonil, aminossulfonil, alquilamino-sulfonil, dialquilaminosulfonil, arilaminosulfonil, heterociclicoaminosulfonil, ariltio, alquiltio, fosfonato e alquilfosfonato;
Conv.9) conversão de um composto de fórmula (I) em que X é definido na fórmula (I) exceto SO2 e -OSO2-, e Rl é um aril, ou seja, fenil, substituído por -COOH, no composto correspondente de fórmula (I) em que Rl é um aril, ou seja, fenil, substituído por -CONR"R" ' , onde R" e R' " são como definidos acima, por tratamento com uma amina, de fórmula R"R"'-NH (XIII), na presença dos agentes de condensação apropriados:
onde Ra e Rb são independentemente átomo de halogênio, hidrogênio, nitro, ciano, alquil Ci-Cg, alquil polifluorinatado, alcóxi polifluorinatado, alquenil, alquinil, hidroxiaIqui1, aril, arilalquil, heterocíclico, cicloalquil C3-C7, hidroxi, alcóxi, ariloxi, heterociclicoxi, metilenodioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, ciclo- alqueniloxi, heterociclicocarboniloxi, alquilidenoaminoxi, carboxi, alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, cicloalquiloxi- carbonil, heterociclicoxi-carbonil, amino, ureido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, heterociclicoamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclico-carbonilamino, aminocarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, arilaminocarbonil, heterociclico-aminocarbonil, alcoxicarbonilamino, hidroxi- aminocarbonil, alcoximino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heterociclicosulfonilamino, formil, alquilcarbonil, arilcarbonil, cicloalquilcarbonil, heterociclicocarbonil, alquilsulfonil, arilsulfonil, aminossulfonil, alquilamino-sulfonil, dialquilaminosulfonil, arilaminosulfonil, heterociclicoaminosulfonil, ariltio, alquiltio, fosfonato e alquilfosfonato;
Conv.10) conversão de um composto de fórmula (I) em que Rl é hidrogênio e X é -NH- no composto correspondente de fórmula (I) em que Rl é iodo, e X é uma ligação simples, pela reação com isoamilnitrito e diiodometano ou iodeto de césio, na presença de iodo e Cui:
Conv.ll) conversão de um composto de fórmula (I) em que Rl é iodo, e X é uma ligação simples para o composto correspondente da fórmula (I) em que X é -NH- e Rl é urn aril opcionalmente substituído, pela reação com um arilamino opcionalmente substituído de fórmula o R1-NH2 (XVI), em que Rlé como definido acima, na presença de Pd(OAc)2 θ BINAR:
Conv.12) conversão de um composto de fórmula (I) em que R1 é iodo, e X é uma uma ligação simples no composto correspondente de fórmula (I) em que X é uma uma ligação simples e RI é conforme definido na fórmula (I), pela reação com um composto de fórmula (XVII):Rl-Q (XVII)em que R1 é conforme definido acima e Q é um grupo apropriado, tal como -B(OH)2, -B(OAlk.)2, -Sn(Alk)4, ZnHàl, ou MgHal, que pode se submetido a formação de ligações de carbono mediadas por paládio:
Conv.13) conversão de um composto de fórmula (I) em queR1 é conforme definido na fórmula (I) e X é -S- no composto correspondente de fórmula (I) em que X é -SO2- sob condiçõesoxidativas:
Conv.l4) conversão de um composto de fórmula (I) em que Rl é conforme definido na fórmula (I) e X é -S02- no composto correspondente de fórmula (I) em que X é -NR'- por reação do 5 grupo sulfonil com uma amina de fórmula Rl-NHR1 (XVIa), onde Rl e R’ são conforme definidos na fórmula (I):
Conv.15) conversão de um composto de fórmula (I) em queRl é conforme definido na fórmula (I) e X é - S02- no composto10 correspondente de fórmula (I) em que X é -O- através da reação do grupo sulfonil com um composto de fórmula Rl-OH (XVIII) em que Rl é conforme definido na fórmula I) exceto hidrogênio:
Conv.16) conversão de um composto de fórmula (I) em que15 Rl é metil e X é -O- no composto correspondente de fórmula (I) em que Rl é hidrogênio e X é -0-:
Conv.l7) conversão de um composto de fórmula (I) em que Rl é hidrogênio e X é -O- em um composto de fórmula (I) em que Rl é trifluorometil e X -0S02- através da reação com um agente 5 de triflação:
Conv.18) conversão de um composto de fórmula (I) em queRl é trifluorometil e X é -OSO2- no composto correspondente de fórmula (I) em que X é -0- e Rl é conforme definido na fórmula10 (I), pela reação com um composto de fórmula Rl-OH (XVIII), emque Rl é como definido acima, exceto hidrogênio:
Conv.19) conversão de um composto de fórmula (I) em queRl é trifluorometil e X é -0S02- no composto correspondente de15 fórmula (I) em que X é -NR'- e Rl é conforme definido na fórmula (I) exceto hidrogênio, pela reação com um composto defórmula Rl-NHR' (XVIa) em que Rl é conforme definido acima:
Conv.20) conversão de um composto de fórmula (I) em que RI trifluorometil e X é -OSO2- no composto correspondente de fórmula (I) em que X é -S- e RI é conforme definido na fórmula5 (I) exceto hidrogênio, pela reação com um tiol de fórmula Rl-SH (XIX) em que RI é é conforme definido acima exceto hidrogênio:
Conv.21) a conversão de um composto de fórmula (I) emIO que RI é trif luorometil e X é -0S02- no composto correspondente de fórmula (I) em que X é uma ligação simples e R1 é conforme definido na fórmula (I), exceto hidrogênio,pela reação com um composto de fórmula Rl-Q (XVII), em que R1 é como definido acima, exceto hidrogênio, e Q é um grupo 15 apropriado, tal como -B(OH)2, -B(OAIk)2, -Sn(Alk)4, ZnHal ou MgHal, que pode submeter-se a formação de ligação de carbono mediada por paládio:
Conv.22) a conversão de um composto de fórmula (I) em que Rl é metil e X é -S- nos compostos correspondentes de fórmula (I) era que Rl é um aril opcionalmente substituído e X 5 é uma ligação simples, através da reação deste com um ácidosaril borônico de fórmula Rl opcionalmente substituído, paládio:
Conv. 23) a conversão de um composto de fórmula (I) ondetal como -CH2-CH2- no compostocorrespondente de fórmula (I) onde A é um grupo -CH=CH-, pelotratamento com um agente oxidante, ou sob condiçõesoperacionais de desidrogenação na presença de um catalisador15 Pd ou Pt:
em que X, Rl, R2, R3 e R4 são definidos na fórmula (I).
Conv. 24) a conversão de um composto de fórmula (I) em que R4 é hidrogênio e A é um grupo divalente, tal como -CH2-5 CH2- no composto correspondente de fórmula (I) em que R4 é hidrogênio e A é um grupo -CH=CH-, na primeira conversão do composto de fórmula (XX) com um excesso de N-iodosuccinimida e posteriormente remover o iodo na presença de um derivado de paládio:
onde, X, Rl, R2 e R3 são definidos na fórmula (I) e R4 é hidrogênio.
Conv. 25) remover qualquer grupo ou grupos de proteção e, se desejado, formar um sal.15 De acordo com a Etapa A do processo, um aldeído defórmula (II) é reagido com um fosforano da fórmula (II) em um solvente adequado, tal como, por exemplo, tolueno, xileno, THF ou Et2O em uma faixa de temperatura que varia da temperatura ambiente ao refluxo e por um tempo que varia de 1 a cerca de20 12 horas. De preferência, a reação acima é realizada emtolueno em refluxo para se obter um composto de fórmula (IV).
De acordo com a Etapa B, um composto de fórmula (IV) é reagido com TOSMIC, na presença de uma base como KOH, NaH, LiN(TMS)2 em um solvente adequado, tal como, por exemplo, tolueno, THF ou Et2O em uma temperatura que varia de -78 °C até a temperatura ambiente por um tempo que varia de 1 a cerca de 12 horas. De preferência, a reação acima é realizada na presença de LiN(TMS)2 em THF a -78 °C, de modo a obter um composto de fórmula (V).
De acordo com a Etapa C, um composto de fórmula (V) , onde R3 é o hidrogênio, R4 é hidrogênio e A é definido na fórmula (I) exceto -CH=CH-, R2 é um alcóxi opcionalmente substituído e R5 é um alquil opcionalmente substituído é convertido em derivados de ácido mono-carboxílico (VI), na presença de uma base como KOH, NaOH, LiOH ou Na2C03 em um solvente adequado, tal como, por exemplo, H2O, dioxano ou adjuvantes destes a uma temperatura que varia de 0°C a temperatura ambiente por um tempo que varia de 1 a cerca de 24 horas. De preferência, a reação acima é realizada na presença de LiOH em uma mistura dioxano/H20 em temperatura ambiente por forma a obter um composto de fórmula (VI).
Como alternativa, de acordo com a etapa Ca, um composto de fórmula (VII) é reagido com um composto de fórmula (VIII), na presença de AcONa ou etilato de sódio em um solvente adequado, tal como, por exemplo, H20, EtOH ou AcOH em uma temperatura que varia da temperatura ambiente ao refluxo e por um tempo que varia de 1 a cerca de 24 horas. De preferência, a reação acima é realizada na presença de AcONa em H2O em refluxo de forma a obter um composto de fórmula (VI), onde R3 é o hidrogênio, R4 é como definido acima, exceto hidrogênio e o R2 e A são como definidos acima.
De acordo com a Etapa D do processo, um composto de fórmula (VI) em que R4 é definido na fórmula (I), pode ser convertido em um composto de fórmula (IX) na presença de TFAA ou PPA em um solvente adequado desse, tal como asTFA, em uma temperatura que varia da temperatura ambiente ao refluxo e por um tempo que varia de 1 a 8 horas. De preferência, a reação acima é realizada na presença de TFAA em TFA em temperatura ambiente de modo a obter um composto de fórmula (IX).
De acordo com a Etapa E do processo, um composto de fórmula (IX), onde R3 é átomo de hidrogênio, é reagido com um composto de fórmula (X), conforme definido acima, onde L é OH, no caso em que as condições de Mitsunobu podem ser empregadas ou um grupo que, opcionalmente, após a ativação pode funcionar como um grupo de partida, tal como um átomo de halogênio, tosilato, mesilato ou triflato.
No caso anterior, ou seja, quando é empregado um protocolo de Mitsunobu, a reação pode ser realizada usando um dialquil azodicarboxilato, como dietilazodicarboxilato (DEAD), diisopropil azodicarboxilato (DIAD) ou semelhantes, na presença de um trialquil ou triaril de fosfina, preferencialmente de trifenil fosfina em um solvente adequado, tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo.
Quando L é um halogênio ou um grupo, tal como tosilato,mesilato ou triflato ou a que a conversão pode ser feita usando uma base adequada, como, por exemplo, NaH, K2CO3, CS2CO3, DBU, KO-t-Bu e similares, em um solvente adequado, tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e similares. As ditas reações podem ser efetuadas em temperaturas que variam de 0°C ao refluxo e por um tempo que varia de 30 minutos a cerca de 48 horas.
De acordo com a Etapa F do processo, o composto de fórmula (IX) é reagido com um derivado de N,N-dimetilformamida por exemplo com um derivado de N,N- dimetilformamida, tais como N,N-dimetilformamida-di-tert-butilacetal, N,N- dimetilformamida-diisopropilacetal, N, N-dimetilformamida- dimetilacetal, N,N-dimetilformamida-dietilacetal ou tris(dimetilamino)metano em um solvente adequado, tal como, por exemplo, DMF ou tolueno, em uma temperatura que varia da temperatura ambiente ao refluxo e por um tempo que varia de cerca de 1 a cerca de 48 horas. De preferência, a reação é realizada na presença de tris (dimetilamino)metano puro ou em DMF a 90°C, para obter um composto de fórmula (XI).
De acordo com a Etapa G do processo, o composto de fórmula (XI) é reagido com um derivado de fórmula (XII) em que X é uma ligação simples ou um radical bivalente selecionado - NR'-, -O- e -S- em que R’ écomo definido na fórmula (I), Rl é conforme definido na fórmula (I); de modo a obter um composto de fórmula (I) como definido acima em que X e Rl são como definidos acima, atravésda formação de anel de pirimidina eventualmente na presença de uma base, tal como AcOK, K2CO3, ou NaaCCh em um solvente adequado, tal como, por exemplo, DMF, EtOH ou tolueno, em uma temperatura que varia da temperatura ambiente ao refluxo e por um tempo que varia de cerca de 1 a cerca de 4 8 horas. De preferência, a reação é realizada na presença de DMF a 120°C. Como alternativa, a irradiação de microondas pode ser usada em vez de aquecimento.
De acordo com a conversão 1 do processo, o composto de fórmula (I), no qual R3 é um grupo selecionado de metoximetilfenol ou p-metoxibenzilico pode ser convertido em um outro composto da fórmula (I) onde R3 é átomo de hidrogênio por reação em condições ácidas, por exemplo, com AcOH, TFA ou HC1 ou em condições básicas, por exemplo, NaOH e na presença de um solvente adequado, tal como MeOH, DCM ou dioxano, em uma temperatura que varia da temperatura ambiente ao refluxo e por um tempo que varia de 1 a cerca de 12 horas.
De acordo com a conversão 2 do processo, um composto de Fórmula (I), onde R3 é o átomo de hidrogênio, pode ser convertido em um composto de Fórmula (I), onde R2 conforme definido acima, exceto átomo de hidrogênio, pela reação com um composto apropriado da fórmula (X) como definido acima, quando L é OH, no caso em que as condições de Mitsunobu podem ser empregadas ou um grupo que, opcionalmente, após a ativação pode funcionar como um grupo de partida, tal como um átomo de halogênio, tosilato, mesilato ou triflato.
No caso anterior, ou seja, quando é empregado um protocolo de Mitsunobu, a reação pode ser realizada usando um dialquil azodicarboxilato, como dietilazodicarboxilato (DEAD), diisopropil azodicarboxilato (DIAD) ou semelhantes, na presença de um trialquil ou triaril de fosfina, preferencialmente de trifenil fosfina em um solvente adequado, tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo.
Quando L é um halogênio ou um grupo, tal como tosilato, mesilato ou triflato ou a que a conversão pode ser feita usando uma base adequada, como, por exemplo, NaH, K2CO3, CS2CO3, DBU, KO-t-Bu e similares, em um solvente adequado, tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e similares. As ditas reações podem ser efetuadas em temperaturas que variam de 0°C ao refluxo e por um tempo que varia de 30 minutos a cerca de 48 horas.
De acordo com a conversão 3 do processo, um composto de fórmula (I) onde R2 é OR5, onde R5 é um alquil opcionalmente substituído pode ser convertido no derivado do ácido carboxilico correspondente da fórmula (I), onde R2 é hidroxila ou seus sais correspondentes através de condições de hidrólise ácida ou básica, amplamente conhecidas na arte. De preferência, a reação é realizada na presença de NaOH em dioxano/H20 no refluxo.
De acordo com a conversão 4 do processo, o composto de fórmula (I), onde R2 é hidroxi ou um sal correspondente, pode ser convertido em um derivado da fórmula (I) em que R2 é um grupo NR"R"' ou -N(OR"')R", onde R" e R'" estão definidos na fórmula (I) . A reação é realizada na presença de um composto de fórmula (XIII) ou (XIV), como definido acima na presença de uma base por exemplo, com DIPEA ou TEA, em um solvente adequado, tal como DCM, DMF, THF ou dioxano, e na presença de um agente de condensação adequado, tal como DCC, EDCI ou TBTU; a quantidade catalítica de PyBOP ou HOBt também pode ser necessária. De preferência, a reação é realizada na presença de DIPEA e TBTU em DMF à temperatura ambiente.
Como alternativa, a mesma conversão pode ser obtida, primeiro reagindo o composto de fórmula (I), onde R2 é hidroxi ou o sal correspondente com um agente de cloração, por exemplo, para dicloreto de oxilo ou SOCI2 em um solvente adequado, por exemplo, DCM, tolueno, THF, dioxano ou DMF, em uma temperatura que varia da temperatura ambiente até 100°C, para se obter o derivado de cloreto correspondente. De preferência, a reação é realizada na presença de SOCI2 em THF no refluxo.
De acordo com a conversão 5 do processo, um composto de fórmula (I) em que o R2 é OR5, onde R5 é um alquil opcionalmente substituído, é reagido com um composto apropriado da fórmula (XIII) ou (XIV) como definido acima, na presença de uma base, tal como NaH, NaN(TMS)2 ou LiN (TMS)2 em um solvente adequado, por exemplo Et2O, THF ou dioxano, a uma temperatura que varia de -10°C a 40°C, e por um tempo quevaria de cerca de 10 minutos a cerca de 12 horas, de modo a obter outro composto da fórmula (I) onde R2 é um grupo amino de fórmula -NR"R"' ou ~N(OR"')R". De preferência, a reação é realizada na presença de LiN(TMS)2 em THF, a 0°C.
De acordo com a conversão 6 do processo, a substituição de bromo com a porção -NR"R"' foi conseguida reagindo o material de partida com uma amina da fórmula (XIII), como definido acima, em um solvente adequado, tal como THF ou dioxano e na presença da quantidade catalitica de Pd2(dba)3, 2-dicíclohexilfosfino-2 ' - (N, N-dimetilainino)-bifenil e uma base, tal como LiN(TMS)2 em uma temperatura que varia da temperatura ambiente ao refluxo e por um tempo que varia de 1 a cerca de 24 horas.
De acordo com a conversão 7 do processo, o composto de fórmula (I) como definido acima é reagido com os compostos da fórmula (XV) , como definido acima, de acordo com os métodos convencionais. Como um exemplo, a reação pode ser realizada em um solvente adequado, tal como DMF, DME, dioxano ou CH3CN e na presença de um ariliodo opcionalmente substituído da fórmula (XV) como acima definido, a quantidade catalítica de Pd2(dba)3, BINAP ou 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'- triisopropil-1,11-bifenil(X-fos) e uma base, tal como K2CO3, fosfato de potássio ou CS2CO3, em uma faixa de temperatura que varia da temperatura ambiente até 110 °C e por um tempo que varia de 2 a cerca de 24 horas.
De acordo com a conversão 8 do processo, a desproteçãodo resíduo carboxílico no ácido correspondente pode alcançada usando o procedimento bem conhecido na arte em condições ácidas, por exemplo, com HC1 ou TFA em um solvente adequado, por exemplo, THF ou dioxano, em uma faixa de temperatura que varia da temperatura ambiente até 60°C e por um tempo que varia de cerca de 1 a cerca de 12 horas.
De acordo com a conversão 9 do processo, a transformação do residuo ácido em derivados de amida correspondentes CONR"R"', onde R " e R'" são conforme definidos acima, pode ser obtida pela reação dos derivados ácidos com uma amina da fórmula (XIII), como definido acima, sob condições básicas, de preferência com DIPEA ou TEA, em um solvente adequado, tal como DCM, DMF, THF ou dioxano e na presença de um agente de condensação adequado, tal como DCC, EDCI ou TBTU; a quantidade catalítica de PyBOP ou HOBt pode ser também necessária, em uma faixa de temperatura que varia da temperatura ambiente até 60°C e por um tempo que varia de cerca de 1 a cerca de 24 horas.
De acordo com a conversão 10 do processo, os compostos de fórmula (I), em que Rl é iodo, e X é uma ligação simples podem ser preparados pelos compostos correspondentes de fórmula (I) , em que Rl é hidrogênio e X é -NH-; a reação realizada usando iso-amilnitrito e diiodometano ou iodeto de césio , na presença de iodo e Cul em um solvente adequado, tal como THF, Et20 ou DME, em uma faixa de temperatura que varia da temperatura ambiente até cerca de 70°C e por um tempo decerca de 8 horas a cerca de 48 horas.
De acordo com a conversão 11 do processo, a substituição do iodo com urn arilamina de fórmula R1-NH2 (XVI) pode ser realizada em um solvente adequado, tal como DMF, DME ou CH3CN e na presença de quantidades catalíticas de Pd(OAc}2, BINAP ou Xantphos e uma base, tal como K2CO3, fosfato de potássio ou CS2CO3, em uma faixa de temperatura que varia da temperatura ambiente até 110°C e por um tempo que varia de cerca de 2 a cerca de 24 horas.
De acordo com a conversão 12 do processo, a substituição do iodo com grupo de fórmula RI se efectuar através da exploração de qualquer uma das reações de acoplamento cruzado apropriadas para a formação de ligações carbono-carbono. As ditas reações, que são bem conhecidas na arte, implicam no acoplamento com um reagente adequado, tal como, por exemplo, organo-boro (reação de Suzuki) organo-estanho (reação de Stille) organo-magnésio (reação de Kumada) ou organo-zinco (Reação Negishi) e similares. A reação preferida é a reação de Suzuki onde o derivado aril ou heteroharilboronico apropriados são usados na presença de um catalisador baseado em paládio, tal com PdCl2 (dppf) 2CH2C12 ou ?d2(dba)3 ou Pd (PPh3)4, em um solvente adequado, tal como DMF, DCM, MeOH CH3CN, ou em uma mistura de solventes, como água, opcionalmente, na presença de uma base, tal como o sódio e dimetoxietano, carbonato de césio ou fluoreto de césio, em uma temperatura que varia da temperatura ambiente até 100°C.
De acordo com a conversão 13 do processo, a transformação do grupo tio no grupo sulfonil pode ser obtida pela reação com um agente oxidante conhecido aqueles versados na arte, como por exemplo, oxone em um solvente adequado, tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetona, opcionalmente, na presença de água, tal como ácido co-solventes ou ácido m- cloroperbenzoico na presença de um solvente adequado preferencialmente DCM à temperatura ambiente.
De acordo com a conversão 14 do processo, a substituição do grupo sulfonil com um derivado de amino apropriado é preferencialmente realizada com uma amina de fórmula Rl-NHR’ (XVI) na presença de DMF, DME, dioxano, CH3CN, N-metil- pirrolidona ou diqlima, em uma faixa de temperatura que varia da temperatura ambiente até cerca de 100°C.
De acordo com a conversão 15 do processo, a substituição do grupo sulfonil pode ser facilmente obtida por reação com um derivado de álcool ou fenol de fórmula (XVIII). A reação pode ser efetuada na presença de uma base, tal como K2CO3, ou Na2C03, litio butilico, LiN(TMS)2, NaH ou similares, em um solvente adequado, tal como DMF ou THF e trabalhando em uma faixa de temperatura que varia da temperatura ambiente até cerca de 100°C.
De acordo com a conversão 16 do processo, a remoção do residue de metil pode ser obtida na presença de iodeto de sódio e trimetilsililcloreto e sódio. A reação pode ser efetuada em um solvente adequado, tal como CH3CN e trabalhandoem uma faixa de temperatura que varia da temperatura ambiente ao refluxo.
De acordo com a conversão 17 dos compostos do processo com um grupo de trifluorometanosulfonil, esta pode ser obtida pela reação dos compostos de fórmula (I) em que X é -0- e Rl é hidrogênio com um agente de triflação, tal como anidrido trifluorometanosulfonico, trifluorometanosulfonilcloreto ou N- fenil-bis (trifluorometanosulfonimida), opcionalmente, na presença de uma base, tal como TEA ou DIPEA, em um solvente adequado, tal como DCM, THF ou dioxano em uma faixa de temperatura que varia de -78°C a temperatura ambiente.
De acordo com a conversão 18 do processo, a reação se efetua com um álcool da fórmula (XVIII), operando em um solvente adequado, tal como dioxano, THF, DME, CH3CN, DMF ou DMSO, em uma faixa de temperatura que varia da temperatura ambiente até cerca de 90°C, opcionalmente, na presença de uma base, tal como K2CO3, terc-butóxido de potássio ou NaH.
Alternativamente, a reação pode ser efetuada em um solvente adequado, tal como tolueno, DMF, DME ou CH3CN, na presença de Pd(OAc)2, (±)-BINAR e uma base como fosfato de potássio ou K2CO3 ou CS2CO3 em uma temperatura que varia de 0°C a 100°C.
De acordo com a conversão 19 do processo, os compostos de fórmula (I), em que Rl é conforme definido na fórmula (I), exceto hidrogênio e X é -NR'- pode ser obtido dos compostos de trifluorometanosulfonil correspondentes com uma amina defórmula Rl-NHR' (XVI). A reação é normalmente obtida, operando em um solvente adequado, tal como dioxano, THF, DME, CHgCN, DMF ou DMSO, em uma faixa de temperatura que varia da temperatura ambiente até 90°C, opcionalmente, na presença de uma base, tal como K2CO3 ou TEA.
De acordo com a conversão 20 do processo, os compostos de fórmula (I) em que RI é conforme definido na fórmula (I), exceto hidrogênio, e X é -S-, pode ser obtido com os compostos de trifluorometanosulfonil correspondentes. A conversão é realizada pela reação com um tiol de fórmula Rl-SH (XIX) em que RI é como definido acima em um solvente adequado, tal como THF, DMF, DCM, MeOH, DME ou CH3CN, em uma temperatura que varia da temperatura ambiente até 100°C.
De acordo com a conversão 21 do processo, os compostos de fórmula (I), em que RI é como definido acima, podem ser obtidos pelo trifluorometanosulfonil correspondente. A conversão é realizada pela reação com derivados da fórmula (XVII) em um solvente adequado, tal como DMF, DCM, MeOH, DME ou CH3CN, na presença de Pd2(dba)3, PdCl2(dppf) ou Pd(PPh3)4, opcionalmente, na presença de fluoreto de césio, em uma temperatura que varia da temperatura ambiente até 100°C.
De acordo com a conversão 22 do processo, os compostos de fórmula (I), em que R1 é um aril opcionalmente substituído e X é a uma ligação simples, podem ser obtidos pelos compostos correspondentes de fórmula (I) em que X é -S- e RI é metil. A conversão é realizada pela reação com ácido borônico defórmula (XVIIa) em um solvente adequado, tal como DMF, THF, DCM, MeOH, DME ou CH3CN, na presença de CuTC e Pd2(dba>3 ou Pd(PPh3)4, opcionalmente, na presença de fluoreto de césio em uma temperatura que varia da temperatura ambiente ao refluxo.
De acordo com a conversão 23 do processo, um composto de fórmula (I), em que A é-(CH2)2~ pode passar por desidrogenação na presença de paládio ou platina opcionalmente suportados ou 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ), de modo a obter o derivado aromático correspondente de fórmula (I), operando em um solvente adequado, tal como tolueno, 1,4- dioxano, clorobenzeno, diclorobenzeno, a uma temperatura que varia de 90°C ao refluxo, por um tempo que varia entre 2 horas a 8 horas.
De acordo com a conversão 24 do processo, um composto de fórmula (I), em que R4 é hidrogênio e A é -(CHz)2~ pode ser reagido com um excesso de N-iodosuccinimida em DMF em temperatura ambiente de modo a obter um composto de fórmula (XX) , que é posteriormente dehalogenado na presença de um catalisador de paládio, por exemplo, Tetrakis (trifenilfosfina)-paládio e formiato de sódio de modo a obter o derivado aromático correspondente de fórmula (I), operando em um solvente adequado, tal como N,N-dimetilformamida, a uma temperatura que varia de 90°C ao refluxo, por um tempo que varia entre 2 horas e 8 horas.
De acordo com a conversão 25 do processo, a desproteção do átomo de nitrogênio de um composto de fórmula (I), em que R’ é um grupo de proteção, pode ser realizada de acordo com os métodos convencionais, permitindo a hidrólise seletiva dos grupos de proteção de tert-butoxicarbonil, benzil, 4- metoxibenzilico, 2,4-dimetoxibenzil e trifenilmetil. Preferencialmente, esta reação é executada sob condições ácidas, por exemplo, na presença de um ácido orgânico ou inorgânico, como ácido cloridrico, trifluoroacético ou metanosulfônico, em um solvente adequado, tal como DCM, 1,4- dioxano, álcool inferior, tal como metanol ou etanol, em uma faixa de temperatura que varia da temperatura ambiente ao refluxo e por um periodo de tempo que variam de cerca de 1 hora a cerca de 48 horas.
De acordo com qualquer variante do processo para a preparação de compostos de fórmula (I), o material de partida e qualquer outro reagente são conhecidos ou facilmente preparados de acordo com os métodos conhecidos.O composto de fórmula (II), em que A é -CH2- é R5 é metil está comercialmente disponível.
O composto de fórmula (II), em que A é -(CH2)2- é R5 é metil pode ser preparado como descrito em J. Org. Chem., 1998, 63(5), 1668.
O composto de fórmula (II), em que A é -(OH2)3- é R5 é metil pode ser preparado como descrito no European Journal of Organic Chemestry, 2008, 23, 3917.
O composto de fórmula (II), em que A é -C (CH3) 2-CH2- e R5 é metil, pode ser preparado como descrito em US5750769.
O composto de fórmula (II), em que A é -CH2-C (CH3) 2~ e R5 é metil pode ser preparado como descrito em J. org. Chem. , 1964, 29, 801.Os compostos de fórmula (III), em que o R2 é metil, etil e t-butil estão disponíveis comercialmente.
O composto de fórmula (VII) , em que A é -CH2CH2- pode ser preparado como descrito em US2010/160318.O composto de fórmula (VIII), em que R2 é etoxi e R4 é metil está comercialmente disponível.
Os compostos da fórmula (X), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVIa), (XVII) e (XVIIa) estão comercialmente disponíveis ou também podem ser preparados por métodos conhecidos.
A preparação sintética e alguns compostos da fórmula (I) da invenção estão descritos nos exemplos a seguir.
Os compostos da presente invenção, como preparados de acordo com os exemplos a seguir, também foram definidos por 1H NMR ou por dados analíticos HPLC/MS; os dados HPLC/MS foram coletados seguindo qualquer um dos métodos 1, 2, 3 e 4.
O equipamento HPLC consistiu de um sistema UPLC WatersAcquity™ equipado com um detector de PDA Waters 2996 e um espectrômetro de massa quádruplo simples, modelo Micromass ZQ, equipado com uma fonte de ions eletrospray (ESI) . O instrumento de controle, a aquisição de dados e oprocessamento de dados foram fornecidos pelos softwares Empower 2 e MassLynx 4,1.
A HPCL foi realizada a 45°C em uma taxa de fluxo de 0,7 mL/min utilizando uma coluna Water Acquity™ BEH C18, 1,7 microm com 50 X 2,1 mm. A fase móvel A foi de 0,1% de ácido acético trifluor em H2O/CH3CN (95:5), e a fase móvel B foi H2O/ CH3CN (5:95), o gradiente foi de 5 a 95% B em 2 minutos, em seguida, retido 95% B por 0,1 minutos. 0 volume de injeção foi de 0,8 microL. 0 espectrômetro de massa foi operado no modo de ions positivo e negativo, a voltagem capilar foi ajustada em 3 KV (ES+ e ES~) , a temperatura da fonte estava em 120°C; o cone a 30 V (ES+ e ES") ; em varredura completa, a massa foi ajustada variando entre 100 a 800 amu.
O equipamento HPLC consistiu de um sistema HP Alliance Waters™ 2795 equipado com um detector de PDA Waters 2996 e um espectrômetro quádruplo de massa simples modelo Micromass ZQ 2000, equipado com uma fonte de ions eletrospray (ESI) . 0 instrumento de controle, a aquisição de dados e o processamento de dados foram fornecidos pelos softwares Empower 2 e MassLynx 4,1.
A HPCL foi realizada a 25°C em uma taxa de fluxo de 1,0 mL/min usando coluna C18 Phenomenex, 3 microm (50 X 4,6 mm). A fase móvel A foi 5mM da solução tampão de acetato de amónio pH 5,2 com CH3CN 95:5), e a fase Móvel B foi H20/ CH3CN (5:95); o gradiente foi de 10 a 90% B em 8 minutos e então subindo a100% em 1 minuto. 0 volume de injeção foi de 10 microL. 0 espectrômetro de massa foi operado nos modos de ions positivos e negativos, a voltagem capilar foi ajustada em 3,5 KV (ES+) e 28 V (ES-) ; a temperatura da fonte estava a 120°C; o cone a 14 V (ES+) e 2,8 kV (ES ) ; em varredura completa, a massa foi ajustada variando entre 100 a 800 amu.
O equipamento HPLC consistiu de um sistema HP Alliance Waters™ 2795 equipado com um detector PDA Waters e um espectrômetro de massa simples quádruplo, modelo ZQ 2000, equipado com uma fonte de ions eletrospray (ESI). O instrumento de controle, a aquisição de dados e o processamento de dados foram fornecidos pelos softwares Empower 2 e MassLynx 4,1 A HPCL foi realizada a 25°C em uma taxa de fluxo de 1 mL/min usando RP18 Waters x Terra (3,0 x 20 mm) coluna. A fase móvel A foi 0,05% da solução tampão pH = 10 com CH3CN (95:5), e a fase móvel B foi H2O/CH3CN (5:95), o gradiente foi de 10 a 90% B em 4 minutos, em seguida, retido 90% B por 1 minutos. O volume de injeção foi de 10 microL. 0 espectrômetro de massa foi operado nos modos de ions positivos e negativos, a voltagem capilar foi ajustada em 2,5 KV; a temperatura da fonte estava em 120°C; o cone estava em 10 V; em varredura completa, a massa foi ajustada variando entre 100 a 800 amu.
Vários compostos da invenção da fórmula (I) foram elaborados de acordo com os exemplos a seguir, e purificados pela HPLC preparativa. As condições operatórias são definidas a seguir:
O equipamento de HPLC consistiu em um sistema de Waters FractionLynx™ equipado com um detector de 2996 Waters PDA e espectrõmetro de massa simples quadrúpulo Waters mod. ZQ 2000, equipado com uma fonte de ions electrospray (ESI). 0 controle do instrumento, a aquisição de dados e o processamento de dados foram fornecidos pelos softwares Empower 2 e MassLynx 4,1.
A HPCL foi realizada a 25°C em uma taxa de fluxo de 20 mL/min usando coluna Waters X Terra RP18, 10 microm (19 X 250 nm) coluna. A fase móvel A foi 0,05% da solução tampão formada por hidróxido de amónio pH = 10 com CH3CN (95:5), e a fase móvel B foi CH3CN; o gradiente foi de 10 a 90% B em 15 minutos, em seguida, retida 90% B por 3 minutos. O volume de injeção foi de 200 microL.
O espectrõmetro de massa foi operado nos modos de ions positivos e negativos, a voltagem capilar foi ajustada em 2,5 KV; a temperatura da fonte era de 120°C; o cone foi de 10 V; a varredura completa, em varredura completa, a massa foi ajustada variando entre 100 a 800 amu.
O equipamento de HPLC consistiu em um sistema de Waters FractionLynx™ equipado com um detector de 2996 Waters PDA e espectrõmetro de massa simples quadrúpulo Waters mod. ZQ 2000, equipado com uma fonte de ions electrospray (ESI). 0 controle do instrumento, a aquisição de dados e o processamento de dados foram fornecidos pelos softwares Empower 2 e MassLynx 4,1.
A HPCL foi realizada a 25°C, com um caudal de 20 mL/min, com uma coluna Waters X Terra RP18 (19 x 250 mm). A fase móvel A foi 0,1% TEA em H2O/CH3CN (95:5), e a fase móvel B foi CH3CN; o gradiente foi de 10 a 90% B em 15 minutos, em seguida, retido 90% B por 3 minutos. 0 volume de injeção foi 200 microL.
O espectrômetro de massa foi operado nos modos de ions positivos e negativos, a voltagem capilar foi ajustada em 2,5 KV; a temperatura da fonte era de 120°C; o cone foi de 10 V; em varredura completa, a massa foi ajustada variando entre 100 a 800 amu.MS exataDados de massa exata ESI ( + ) foram obtidos em Q-Tof Ultima da Waters diretamente conectado com o micro 1100 HPLC Agilent como anteriormente descrito (M. Colombo, F. Riccardi- Sirtori, V. Rizzo, Rapid Commun. Massa Spectrom. 2004, 18, 511-517).NMR
Os espectros NMR foram gravados em uma temperatura constante de 28°C, em um espectrômetro da Varian INOVA 400 operando a 400,50 MHz e equipado com uma sonda de detecção indireta PFG de eixo z 5 mm (:H {15N -31P}) .
As mudanças quimicas foram referenciadas em relação aos sinais de solventes residuais (DMSO-d6: 2,50 ppm para :H, onde não especificado contrário). Os dados são reportados como a seguir: deslocamento químico (δ) , multiplicidade (s = singleto, d = dubleto, t = tripleto, q = quarteto, br. s = 5 singleto amplo, td = tripleto de dubleto, dd = dubleto dedubleto, ddd - duplo dubleto de dubleto, m = multipleto, spt = septeto), constantes de acoplamento (J, Hz) e número de prótons.
Nos exemplos abaixo, bem como em todo o relatório, as 10 seguintes abreviaturas têm os seguintes significados.Se não definido, os termos têm seus significados normalmente aceitos.ABREVIAÇÕESAcOEt Acetato de etilaAcOH Ácido acéticoACONa Acetato de sódioBINAP (2,2'-Bis(difenilfosfino)-l,l'-binanaftalenoCH3CN AcetonitrilaCS2CO3 Carbonato de césioCuTc Cobre(i) tiofenocarboxilatoCul Cobre (i) iodetoDCC N,N'-diciclohexilcarbodiimidaDCM DiclorometanoDIPEA N,N'-diisopropietilaminaDME 1,2-dimetoxietanoDMF N,N'-dimetilformamida DMSO DimetilsulfóxidoEDCI Cloridrato de N-etil-N',N'-disopropi1 carbodiimidaEt2O Éter dietilicoEtOH EtanolHC1 Ácido clorídricoHOBt lH-benzotriazol-l-olK2CO3 Carbonato de potássioKH2PO4 Hidrogenofosfato de potássioKOH Hidróxido de potássioLiN(TMS)2 Lítio bis(trimetilsilil)amidaLiOH Hidróxido de LítioMeOH MetanolNa2CO3 Carbonato de sódioNa2S2θ3 Tiossulfato de sódioNa2S20s Metabissulfito de sódioNa2S2O4 Sulfato de sódioNaH Hidreto de sódioNaH2PO4 Fosfato monossódicoNaHCOa Bicarbonato de sódioNaOH Hidróxido de sódioPd(OAc)2 Acetato de PaládioPd(PPh3}4 Tetrakis (Trifenilfosfina) paládioPd2 (dba)3 Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)PdCl2(dppf) Cloreto de paládio(II) [1,1-bis(difenilfosfina)ferroceno]PPA Ácido polifosfóricoPyBOP Hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tripirrolidinofosfônioSOC12 Cloreto de tionilaTBTU 0-(Benzotriazol-l-il)-N,N,N,N- tetrametilurônio tetrafluoroboratoTEA TrietilaminaTEA Ácido trifluoroacéticoTFAA Anidrido trifluoroacéticoTHE TetrahidrofuranoTOSMIC Isocianato de tosilmetilXantphos 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantenoPreparação A (etapa A)
Uma solução de metil 5-oxopentanoato (1,9 g, 14,6 mmol) e trifenilfosforano (carboetoximetileno) (5,0 g, 14,9 mmol) em tolueno (50 mL) foi ao refluxo por 8 horas. O solvente foi 10 removido sob vacuo e o bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (eluente: AcOEt/hexano 2/8) para render 1,32 g (48% de rendimento) como óleo incolor do composto titulo.
NMR (401 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 1,61-1,75 (m, 2H) 2,16- 2,27 (m, 2H) 2,27-2,35 (m, 2H) 3,58 (s, 3 H) 3,64 (s, 3 H) 5,87 (dt, J = 15, 65, 1,56 Hz, 1 H) 6,87 (dt, J = 15,65, 6,94 Hz, 1 H)
De acordo com esta mesma metodologia, mas empregando derivados substituídos apropriados, os seguintes compostos foram preparados:dimetil (2Z)-5,5-dimetilhept-2-enedioatoJH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,98 (s, 6 H) 2,24 (s, 2 H) 2,63 (dt, J = 7,75, 1,65 Hz, 2 H) ) 3,57 (m, 3 H) 3,62 (s, 3 H) 5,90 (dt, J = 11,60, 1,65 Hz, 1 H) 6,38 (dt, J = 11,60, 7,75 Hz, 1 H)dimet.il (2E)-5,5- dimetilhept-2-enedã oatoXH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 (s, 6 H) 2,21 (s, 2 H) 2,22-2,24 (m, 2H) 3,58 (s, 3H) 3,65 (s, 3 H) 5,90 (dt, J = 15,50, 5,85 Hz, 1 H) 6,88 (dt, J = 15,50, 7,80 Hz, 1 H)dimetil (2E)-hex-2-enedioatodimetil (2E)-oct-2-enedioatoÃH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36-1,47 (m, 4 H) 1,37- 1,57 (m, 2H) 2,20 (qd, J = 7,05, 1,60 Hz, 2 H) 2,31 (t, J =7,32 Hz, 2 H) 3,58 (s, 3H) 3,64 (s, 3 H) 5,88 (dt, J = 15,65,1,60 Hz, 1 H) 6,87 (dt, J = 15,65, 7,05 Hz, 1 H)1-etil 8-metil (2E)-oct- 2-enedioatoXH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (t, J = 7,16 Hz, 3H) 1,36-1,46 (m, 2H) 1,47-1,57 (m, 2H) 2,20 (qd, J = 7,10, 1,46 Hz, 2 H) 2,31 (t, J = 7,14 Hz, 2 H) 3,58 (s, 3H) 4,10 (q,J = 7,16 Hz, 2 H) 5,86 (dt, J = 15,56, 1,46 Hz, 1 H) 6,86 (dt, J = 15,56, 7,10 Hz, 1 H)1-etil 7-metil (2E)-5,5-dimetilhept-2-enedioatoNMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 (s, 6 H) 1,21 (t, J = 7,08 Hz, 3H) 2,21 (s, 2 H) 2,22 (dd, J = 7,87, 1,30 Hz, 2 H) 3,58 (s, 3H) 4,11 (q, J = 7,08 Hz, 2 H) 5,88 (dt, J = 15,47, 1,30 Hz, 1 H) 6,86 (dt, J = 15,47, 7,87 Hz, 1 H)1-etil 7-metil (2E)-hept-2-enedioatoXH NMR (401 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 1,20 (t, J = 7,14 Hz, 3H) 1,68 (quin, J - 7,30 Hz, 2 H) 2,15-2,27 (m, 2H) 2,31 (t, J = 7,30 Hz, 2 H) 3,58 (s, 3H) 4,11 (q, J = 7,14 Hz, 2 H) 5,85 (dt, J = 15,65, 1,59 Hz, 1 H) 6,86 (dt, J = 15,65, 6,94 Hz, 1 H)Preparação B (etapa B)
Para 1 M da solução de LiN(TMS)2 em THF (5,9 mL, 5,9 mmol) de resfriado a -78°C sob argônio foi adicionado uma solução de TOSMIC (1,15 g, 5,9 mmol) em THF (15 mL) gota a gota. Após 40 min a -78°C, uma solução de dimetil (2E)-hept- 2-enedioato (1,1 g, 5,9 mmol) em THF (15 mL) a -78°C foi adicionada lentamente. A solução foi agitada por 10 minutos, então o banho frio foi removido e a reação foi deixada aquecer em temperatura ambiente. O THF foi evaporado e o resíduo particionado entre H2O (200 mL) e DCM (200 mL) . A camada aquosa foi extraída com DCM e as camadas orgânicas combinadas submetidas a anidro em Na2S04, filtrada e concentrada para render um resíduo que foi cromatografado em sílica gel (eluente: AcOEt/hexano 3/7) para dar 633 mg (rendimento: 40%) do composto título como um sólido branco.
NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,77 (quin, J = 7,45 Hz, 2 H) 2,28 (t, J = 7,45 Hz, 2 H) 2,62 (t, J = 7,45 Hz, 2 H) 3,57 (s, 3H) 3,66 (s, 3H) 6,60 (t, J = 2,20 Hz, 1 H) 7,32 (dd, J = 3,17, 2,20 Hz, 1 H) 11,15 (br. s., 1 H)
De acordo com esta mesma metodologia, mas empregando derivados substituídos apropriados, os seguintes compostos foram preparados:
Metil 4-(4-metoxi-2,2-dimetil-4-oxobutil)-lH-pirrol-3- carboxilato2H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (s, 6 H) 2,06 (s, 2 H) 2,74 (s, 2 H) 3,65 (s, 3 H) 6,60 (s, 1 H) 7,33 (t, J = 2,56 Hz, 1 H) 11,21 (br. s., 1 H) 11,84 (br. s., 1 H)Metil 4-(3-metoxi-3-oxopropil) -lH-pirrol-3-carboxi-lato:H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,52-2,58 (m, 2H) 2,83 -2,90 (m, 2 H) 3,58 (s, 3 H) 3,67 (s, 3 H) 6,60 (t, J = 2,25 Hz, 1 H) 7,33 (dd, J = 3,17, 2,25 Hz, 1 H) 11,16 (br. s., 1 H)Metil 4-(5-metoxi-5-oxopentil)-lH-pirrol-3-carboxi-latoMS calculada: 240,1231; MS encontrada: 240,1226Etil-4-(4-metoxi-2,2-dimetil-4-oxobutil)-lH-pirrol-3-carboxilato ∑H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,89 (s, 6 H) 1,24 (t, J = 7,08 Hz, 3H) 2,15 (s, 2 H) 2,73 (s, 2 H) 3,56 (s, 3 H) 4,12 (q, J = 7,08 Hz, 2 H) 6,59 (t, J = 2,30 Hz, 1 H) 7,31 (dd, J = 3,11, 2,30 Hz, 1 H) 11,21 (br. s., 1 H)5 Etil 4-(4-metoxi-4-oxobutil)-lH-pirrol-3-carboxilato∑H NMR (401 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 1,24 (t, J = 7,14 Hz, 3H) 1,70-1,83 (m, 2H) 2,28 (t, J = 7,51 Hz, 2 H) 2,61 (t, J = 7,51 Hz, 2 H) 3,57 (s, 3 H) 4,13 (q, J = 7,14 Hz, 1 H) 6,59 (t, J = 2,20 Hz, 1 H) 7,31 (dd, J = 3,17, 2,20 Hz, 1 H) 11,13 10 (br . s . 1 H) Preparação C (etapa C)4-[4-(metoxicarbonil)-lH-pirrol-3-il] ácido butanóico
Metil 4-(4-metoxi-4-oxobutil)-lH-pirrol-3-carboxílato(50 mg, 0,220 mmol) foi suspensa em dioxano anidro (2 mL) eH20 (0,5 mL) e LiOH (5,3 mg, 0,220 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. A solução da reação foi acidificado com IN HCL e AcOEt (50 mL)20 e H20 (20 mL) foram adicionados. A camada aquosa foi extraída com AcOEt e as camadas orgânicas combinadas submetidas a anidro em Na2S04, filtrada e concentrada para dar 46 mg (rendimento quantitativo) do composto título como um sólidobranco. MS calculada: 212,0918; MS encontrada: 212,0917∑H NMR (401 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 1,74 (quin, J = 7,50 Hz, 2 H) 2,19 (t, J = 7,50 Hz, 2 H) 2,62 (t, J = 7,50 Hz, 2 H) 3,66 (s, 3H) 6,60 (t, J = 2,05 Hz, 1 H) 7,32 (dd, J = 3,10, 2,05 Hz, 1 H) 11,14 (br. s., 1 H) 11,93 (br. s., 1 H)
De acordo com esta mesma metodologia, mas empregando derivados substituídos apropriados, os seguintes compostos foram preparados:4-[4-(metoxicarbonil)-lH-pirrol-3-il]-3,3-ácido dimetilbutanóicoMS calculada: 240,1230; MS encontrada: 240,1229∑H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (s, 6 H) 2,06 (s, 2 H) 2,74 (s, 2 H) 3,65 (s, 3 H) 6,60 (s, 1 H) 7,33 (t, J = 2,56 Hz, 1 H) 11,21 (br. s., 1 H) 11,84 (br. s., 1 H)3-[4-(metoxicarbonil)-lH-pirrol-3-il]ácido propanóicoXH NMR (401 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 2,45 (t, J = 7,50 Hz, 2 H) 2,84 (t, J = 7,50 Hz, 2 H) 3,67 (s, 3H) 6,60 (t, J = 2,20 Hz, 1 H) 7,33 (dd, J = 3,17, 2,20 Hz, 1 H) 11,15 (br. s., 1 H) 11,96 (br. s., 1 H)5-[4-(metoxicarbonil)-lH-pirrol-3-il]ácido pentanóicoMS calculada: 248,0893; MS encontrada: 248,0896XH NMR (401 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 1,45-1,56 (m, 4 H) 2,20 (t, J = 6,90 Hz, 2 H) 2,60 (t, J = 6,90 Hz, 2 H) 3,66 (s, 3 H) 6,59 (t, J = 2,20 Hz, 1 H) 7,31 (dd, J = 3,17, 2,20 Hz, 1 H) 11,11 (br. s., 1 H) 11,92 (br. s., 1 H)4-[4-(etoxicarbonil)-lH-pirrol-3-il]-3,3-ácido dime t iIbutanói co4-[4-(etoxicarbonil)-lH-pirrol-3-il] ácido butanóicoNMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,24 (t, J - 7,08 Hz,3H) 1,74 (quin, J = 7,50 Hz, 2 H) 2,19 (t, J = 7,50 Hz, 2 H)5 2,61 (t, J = 7,50 Hz, 2 H) 4,14 (q, J = 7,08 Hz, 2 H) 6,59 (t,J = 2,20 Hz, 1 H) 7,31 (dd, J = 3,17, 2,20 Hz, 1 H) 11,12 (br.s. , 1 H) 11,92 (br. s. 1 H)Preparação D (Etapa Ca)4-[4-(etoxicarbonil)-5-metil-lH-pirrol-3-il] ácido
6-amino-5-oxotetradecanóico ácido cloridrico (9,73 g, 49,8 mmol) foi dissolvido em H2O (35 mL) , e o acetoacetato de etila (5,51 g, 42,34 mmol) e AcONa (20,3 g, 14,95 mmol) foram15 adicionados à solução acima mencionada. A solução da reação foi ao refluxo por lh, refrigerado à temperatura ambiente e 0,5N HC1 foi adicionado até um pH de cerca de 5 foi atingido. As camadas orgânicas combinadas submetidas a anidro em Na2S04, filtradas e concentradas para dar 7,15g (rendimento: 60%) do20 composto titulo como sólido marrom.MS calculada: 240,1231; MS encontrada: 240,1225*H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,25 (t, J = 7,14 Hz, 3H) 1,71 (quin, J = 7,50 Hz, 2 H) 2,18 (t, J = 7,50 Hz, 2 H) 2,36 (s, 3H) 2,56 (t, J = 7,50 Hz, 2 H) 4,13 (q, J = 7,14 Hz, 2 H) 6,39 (d, J = 2,32 Hz, 1 H) 10,91 (br. s., 1 H) 11,90 (br.S., 1 H)Preparação E (etapa D)Metil 7-OXO-4,5,6,7,-teatrahidro-lH-indole-3-carboxi-lato
4-[4-(metoxicarbonil)-lH-pirrol-3-il] ácido butanóico (500mg, 2,36 mmol) foi dissolvido em TEA (3 mL). TFAA (0,329 mL, 2,36 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. 0 solvente orgânico foi evaporado até secar e o residuo suspenso em Et20 (15 mL) e filtrado para render 320 mg (rendimento: 64%) do composto titulo como um sólido amarelo.LH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,02 (quin, J = 6,30 Hz, 2 H) 2,40 (t, J = 6,30 Hz, 2 H) 2,91 (t, J = 6,30 Hz, 2 H) 3,72 (s, 3H) 7,58 (d, J = 3,42 Hz, 1 H) 12,38 (br. s., 1 H)
De acordo com esta mesma metodologia, mas empregando derivados substituidos apropriados, os seguintes compostos foram preparados:Metil 5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3- carboxilatoXH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,97 (s, 6 H) 2,30 (s, 2 H) 2,82 (s, 2 H) 3,72 (s, 3 H) 7,60 (d, J = 3,42 Hz, 1 H) 12,38 (br. s., 1 H)Metil 6-oxo-l,4,5,6-tetrahidrociclopenta[b]pirrol-3-carboxilato∑H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,71-2,80 (m, 2H) 2,87- 2,93 (m, 2H) 3,74 (s, 3 H) 7,85 (s, 1 H) 12,37 (br. s., 1 H)Metil 8-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahidrociclohepta [b] pirrole- 3-carboxilatoXH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,70-1,80 (m, 2H) 1,81- 1,89 (m, 2H) 2,59-2,65 (m, 2H) 3,06-3,15 (m, 2H) 3,70 (s, 3 H) 7,51 (d, J = 3,66 Hz, 1 H) 12,01 (br. s., 1 H)Etil 5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3- carboxilatoXH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (s, 6 H) 1,26 (t, J = 7,08 Hz, 3H) 2,30 (s, 2 H) 2,83 (s, 2 H) 4,19 (q, J = 7,08 Hz, 2 H) 7,57 (d, J = 3,42 Hz, 1 H) 12,36 (br. s., 1 H)Etil 7-OXO-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-carboxilato2H NMR (401 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1,24 (t, J = 7,08 Hz,3H) 1,74 (quin, J = 7,50 Hz, 2 H) 2,19 (t, J = 7,50 Hz, 2 H)2,61 (t, J = 7,50 Hz, 2 H) 4,14 (q, J = 7,08 Hz, 2 H) 6,59 (t,J = 2,20 Hz, 1 H) 7,31 (dd, J = 3,17, 2,20 Hz, 1 H) 11,12 (br.5. , 1 H) 11,92 (br. s.l H)Etil 2-metil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-carbo- xilatoMS calculada: 222,1125; MS encontrada: 222,1136∑H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,27 (t, J = 7,08 Hz, 3H) 1,99 (quin, J = 6,30 Hz, 2 H) 2,36 (t, J = 6,30 Hz, 2 H) 2,43 (s, 3 H) 2,87 (t, J = 6,30 Hz, 2 H) 4,18 (q, J = 7,08 Hz, 2 H) 12, 15 (br. s. , 1 H)Preparação F (etapa E)Metil l-metil-7-oxo-4,5,6,7- tetrahidro-lH-indol-3- carboxilato
Para uma solução da metil 7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-l H- indol-3-carboxilato (300 mg, 1,55 mmol) em DMF seco (5 mL) K2CO3 (429 mg, 3,10 mmol) e iodeto de metila (0,193 mL, 3,10 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h, então H2O foi adicionada (100 mL) e o produto extraído com DCM (3 x 30 mL) . As frações orgânicas foram secada sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob vácuo para dar 305 mg (rendimento: 95%) como um sólido amerelo claro.
XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,95-2,03 (m, 2H) 2,40 (t, J = 6,15 Hz, 2 H) 2,91 (t, J = 6,04 Hz, 2 H) 3,72 (s, 3 H) 3, 85 (s, 3H) 7,71 (s, 1 H)
De acordo com esta mesma metodologia, mas empregando derivados substituídos apropriados, os seguintes compostos foram preparados:
Metill-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidrociclopenta [b] pirrole-3-carboxilatoMS calculada: 194,0812; MS encontrada: 194,0810∑H NMR (401 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 2,72-2,81 (m, 2H) 2,83- 2,92 (m, 2H) 3,73 (s, 3 H) 3,74 (s, 3 H) 7,81-7,91 (m, 1 H)Metil 1,5,5-trimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol- 3-carboxilatoMS calculada: 236,1281; MS encontrada: 236,1281XH NMR (401 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 1,02 (s, 6 H) 2,30 (s, 2 H) 2,83 (s, 2 H) 3,72 (s, 3H) 3,85 (s, 3 H) 7,72 (s, 1H)Metil l-metil-8-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahidrociclohepta[b] pirrole-3-carboxilato}H NMR (401 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 1,60-1,74 (m, 4 H) 2,53- 2,62 (m, 2H) 3,13 (t, J = 6,04 Hz, 2 H) 3,68 (s, 3H) 3,78 (s, 3 H) 7,66 (s, 1 H)Etil 1,5,5-trimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3- carboxilatoMS calculada: 250,1438; MS encontrada: 250,1444rH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 (s, 6 H) 1,26 (t, J = 7,08 Hz, 3H) 2,30 (s, 2 H) 2,83 (s, 2 H) 3,85 (s, 3H) 4,19 (q, J = 7,08 Hz, 2 H) 7,70 (s, 1 H)Etil l-metil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-carbo- xilatoMS calculada: 222,1125; MS encontrada: 222,1134:H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,26 (t, J = 7,16 Hz, 3H) 1,93-2,05 (m, 2H) 2,40 (t, J = 6,10 Hz, 2 H) 2,92 (t, J = 6,10 Hz, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 4,19 (q, J = 7,16 Hz, 2 H) 7,70 (s, 1 H)Etil 1-(metoximetil)-2-metil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro- lH-indol-3-carboxilatoMS calculada: 266,1387; MS encontrada: 266,1376XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,29 (t, J - 7,12 Hz, 3H) 1,92-2,03 (m, 2H) 2,39-2,45 (m, 2H) 2,53 (s, 3 H) 2,93 (t, J = 6,16 Hz, 2 H) 3,19 (s, 3 H) 4,22 (q, J = 7,12 Hz, 2 H) 5,75 (s, 2 H)Etil 1,2-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3- carboxilatoMS calculada: 236,1281; MS encontrada: 236,1283XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,28 (t, J = 7,08 Hz,3H) 1,95 (quin, J = 6,25 Hz, 2 H) 2,38 (t, J = 6,25 Hz, 2 H)2,48 (s, 3H) 2,90 (t, J = 6,25 Hz, 2 H) 3,83 (s, 3 H) 4,20 (q,J = 7,08 Hz, 2 H)Preparação G (Etapa F)Metil (6E)-6-[(dimetilamino)metilideno]1-7-oxo-4,5,6,7- tetrahidro-lH-indol-3-carboxilato
Metil 1-meti1-7-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-3- carboxilato (288 mg, 1,39 mmol) foi tratado com tris (dimetilamino)metano (2,4 mL, 13,9 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 90°C para 10 h. Os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo usado sem depuração adicional.
De acordo com esta mesma metodologia, mas empregando derivados substituídos apropriados, os seguintes compostos foram preparados:metil (6E)-5,5-dimetil- 6-[(metilamino) metilideno]-7- oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-carboxilatoMS calculada: 263,1390; MS encontrada: 263,1384NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,15 (s, 6 H) 2,74 (s, 2 H) 2,97 (d, J = 5,05 Hz, 3 H) 3,64-3,73 (m, 3 H) 6,91 (d, J = 12 Hz, 1 H) 7,40 (d, J = 3,30 Hz, 1 H) 9,58 (dd, J - 12,30, 5,05 Hz, 1 H) 12,00 (br. s., 1 H)metil (7E)-7-[(dimetilamino)metilideno]-l-metil-8-oxo- 1,4,5,6,7,8-hexahidrociclohepta[b]pirrol-3-carboxilatoMS calculada: 277,1547; MS encontrada: 277,1554XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,76 (quin, J = 6,80 Hz, 2 H) 2,32 (t, J = 6,80 Hz, 2 H) 2,89 (t, J = 6,80 Hz, 2 H) 3,07 (s, 6 H) 3,69 (s, 3H) 3,74 (s, 3H) 7,36 (s, 1 H) 7,51 (s, 1 H)
Etil (6E)-6-[(dimetilamino)metilideno]-l-metil-7-oxo- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-carboxilato∑H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,25 (t, J = 7,14 Hz, 3H) 2,76-2,89 (m, 4 H) 3,05 (s, 6 H) 3,87 (s, 3 H) 4,17 (q, J = 7,14 Hz, 2 H) 7,29 (s, 1 H) 7,53 (s, 1 H)(6E)-6-[(dimetilamino)metilideno]-2-metil-7-oxo- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-carboxilatoMS calculada: 277,1547; MS encontrada: 277,1544NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,26 (t, J = 7,08 Hz, 3H) 2,41 (s, 3 H) 2,77-2,83 (m, 2H) 2,85-2,91 (m, 2H) 3,04 (s, 6 H) 4,16 (q, J = 7,08 Hz, 2 H) 7,26 (s, 1 H) 11,86 (br. s., 1H)Etil (6E)-6-[(dimetilamino)metilideno]-1-(metoximetil)- 2-meti1-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-carboxilatoMetil (6E)-6-[(dimetilamino)metilideno]-7-oxo-4,5,6,7- tetrahidro-lH-indole-3-carboxilatoLC/MS (254nm) no método HPLC 2 em temperatura ambiente por 4,5 min.XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,80-2,84 (m, 2H) 2,88-2,92 (m, 2H) 3,06 (s, 6 H) 3,70 (s, 3 H) 7,31 (s, 1 H) 7,41 (d, J = 2,75 Hz, 1 H) 12,06 (br. s., 1 H).
Metil (6E)-1-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-6- [(dimetilamino)metilideno]-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol- 3-carboxilatoPreparação H (etapa E)
Metil 1-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-7-oxo- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-carboxilato
Uma mistura de metil 7-oxo-4, 5,6,7-tetrahidro-lH-indol- 3-carboxilato (100 mg 0,52 mmol), tert-butil-4- hidroxipiperidina-l-carboxilato (105 mg, 0,52 mmol) e trifenilfosfina (136 mg, 0,52 mmol) em THF anidro (5 ml) a temperatura ambiente, foi adicionado di-terc-butil- diazadicarboxilato (DTAD) (120 mg, 0,52 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 8 h. 0 HPLC/MS sugerido 40% de conversão e 60% SM permaneceram. Os reagentes foram adicionados, trifenilfosfina (136 mg, 0,52 mmol) e DTAD (120mg, 0,52 mmol), a mistura foi agitada por 4 horas. HPLC/MS mostrou 80% de conversão e 20% SM permaneceram. Os reagentes foram readicionados TPP (136 mg, 0,52 mmol) e DTAD (120 mg, 0,526 mmol) e a solução foi agitada por mais de 4 horas. Os compostos voláteis foram removidos no vácuo, o sólido bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (hexano/EtOAc 7/3) para render 140 mg (70% de rendimento) do composto titulo como um sólido branco.Exemplo 1 (etapa G)2-[(4-bromo-2-metoxifenil)amino]-9-metil-β,9- dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxilato [(I),R1= 4- bromo-2-metoxifenil, X= -NH-, R2= -0-metil, R3= metil, R4= H, A= -CH2CH2-]
Uma suspensão de metil (6E)-6-[(dimetilamino) metilideno]-l-metil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3- carboxilato (365 mg, 1,39 mmol) em DMF (5 mL) N/-(4-bromo-2- metoxi-fenil)-guanidina (340 mg, 1,39 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 120°C por 3 horas. A mistura resultante foi resfriada à temperatura ambiente e evaporada até secar. 0 sólido bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (eluente: AcOEt/hexano 4/6) para render 306 mg (rendimento: 50%) do composto titulo como um sólido laranja claro.MS calculada: 443,0714; MS encontrada: 443,0704NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,76 (t, J = 7,81 Hz, 2 H) 2,93 (t, J = 7,81 Hz, 2 H) 3,72 (s, 3H) 3,88 (s, 3H) 4,03 (s, 3H) 7,12 (dd, J = 8,60, 2,20 Hz, 1 H) 7,20 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 7,65 (d, J = 0,49 Hz, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 8,07 (dJ = 8,60 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H)
De acordo com esta mesma metodologia, mas empregando derivados substituídos apropriados, os seguintes compostos foram preparados:etil 2-[(4-bromo-2-metoxifenil)amino]-8-metil-6,9- dihidro-5H-pirrol [3,2-h]quinazolina-7-carboxilato [(I), Rl= 4-bromo-2-metoxifenil), X= -NH-, R2= -0-etil, R3= H, R4= metil, A= -CH2CH2-]
MS calculada: 457,087; MS encontrada: 457,0868NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,28 (t, J = 7,08 Hz, 3H) 2,51 (br. s., 3 H) 2,75-2,83 (m, 2H) 2,91-2,98 (m, 2H) 3,92 (s, 3 H) 4,19 (q, J = 7,08 Hz, 2 H) 7,13 (dd, J = 8,65, 2,20 Hz, 1 H) 7,20 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 7,60 (s, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 8,50 (d, J = 8,65 Hz, 1 H) 12,07 (s, 1 H)etil 9-metil-2-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}- 6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxilato [(I), Rl= 4-(4-metiliperazin-l-il)fenil, X= -NH-, R2= -0-etil, R3= metil, R4= H, A= -CH2CH2-]
MS calculada: 447,2503; MS encontrada: 447,2485 NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,27 (t, J = 7,08 Hz, 3H) 2,22 (s, 3H) 2,42-2,47 (m, 4 H) 2,70-2,77 (m, 2H) 2,89- 2,95 (m, 2H) 3,02-3,09 (m, 4 H) 4,08 (s, 3H) 4,19 (q, J = 7,08 Hz, 2 H) 6,84-6,90 (m, 2H) 7,45-7,53 (m, 2H) 7,61 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8,97 (s, 1 H)etil 2-[(4-bromo-2-metoxifenil)amino]-9-metil-6,9-dihidro-5H-pirrol [3,2-h] quinazolina-7-carboxilato [ (I) , Rl= 4-bromo-2-metoxifenil, X= -NH-, R2= -0-etil, R3= metil, R4= H, A= -CH2CH2-]
MS calculada: 457,0870; MS encontrada: 457,0876TH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,27 (t, J = 7,08 Hz, 3H) 2,71-2,83 (m, 2H) 2,89-2,98 (m, 2H) 3,88 (s, 3 H) 4,03 (s, 3 H) 4,20 (q, J = 7,08 Hz, 2 H) 7,12 (dd, J = 8,60, 2,20 Hz, 1 H) 7,20 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 7,63 (s, 1 H) 7,92 (s, 1 H) 8,06 (dJ = 8,60 Hz, 1 H) 8,20 (s, 1 H)metil 2-[(4-bromo-2-metoxifenil) amino]-10-metil- 5,6,7,10-tetrahidropirrol [3',2':6,7] ciclohepta [1,2-d] pirimidina-8-carboxilato [ (I) ,R1= 4-bromo-2-metoxifenil, X= —NH-, R2= -0-metil, R3- metil, R4= H, A= -(CH2)3-]
MS calculada: 457,0870; MS encontrada: 457,0851NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,92-2,07 (m, 2H) 2,91 (t, J = 7,08 Hz, 2 H) 3,71 (s, 3 H) 3,85 (s, 3H) 3,86 (s, 3 H) 7,13 (dd, J = 8,61, 2,20 Hz, 1 H) 7,20 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,93-8,08 (m, 2H) 8,30 (s, 1 H)etil 2-amino-8-metil-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h] quinazolina-7-carboxilato [(I), Rl= H, X=-NH-, R2= -0-etil, R3= H, R4= metil, A= -CH2CH2-]
etil 9-(metoximetil)-2-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-l- il) fenil]amino}-8-metil-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h] quinazolina-7-carboxilato de etila [(I), Rl= 2-metoxi-4-(4- metilpiperazin-l-il)fenil, X= -NH-, R2= -0-etil, R3=metoximetil, R4= metil, A= -CH2CH2-]
Exemplo 2 (conv, 3)2-[(4-bromo-2-metoxifenil)]-9-metil-6,9-dihidro-5H- bromo-2-metoxifenil, X= -NH-, R2= -OH, R3= metil, R4= H, A=CH2CH2-]
metil 2-[(4-bromo-2-metoxifenil)amino]-9-metil-6,9- dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxilato (300 mg, 0,68 mmol) foi suspenso em dioxano (10 mL) e tratado com 2 N da solução de NaOH (5,1 mL, 10,2 mmol) à temperatura de refluxo por 3h. H2O (50 mL) foi adicionada e a solução foi acidificada com HCL 2N. 0 precipitado resultante foi coletado por filtração redendo 211 mg (72% de rendimento) do composto título como um sólido branco.MS calculada: 429,0557; MS encontrada: 429,0566NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,73 (t, J = 7,93 Hz, 2 H) 2,93 (t, J = 7,93 Hz, 2 H) 3,88 (s, 3H) 4,03 (s, 3H) 7,12 (dd, J = 8,67, 2,20 Hz, 1 H) 7,20 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 7,57 (s, 1 H) 7,88 (s, 1 H) 8,08 (d, J = 8,67 Hz, 1 H) 8,20 (s, 1 H) 12,00 (br. s., 1 H)
De acordo com esta mesma metodologia, mas empregando derivados substituídos apropriados, os seguintes compostos foram preparados:2-[(4-bromo-2-metoxifenil)amino]-8,9-dimetil-6,9- [(I), Rl= 4-bromo-2-metoxifenil, X= -NH-R2= -OH, R3= metil,R4= metil, A= -CH2CH2-]
MS calculada: 443,0714; MS encontrada: 443,0703:H NMR (401 MHz, DMSO~d6) δ ppm 2,53 (s, 3 H) 2,67-2,74 (m, 2H) 2,87-2,97 (m, 2H) 3,88 (s, 3H) 4,00 (s, 3H) 7,12 (dd, J = 8,54, 2,20 Hz, 1 H) 7,20 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 7,86 (s, 1 H) 8,09 (d, J = 8,54 Hz, 1 H) 8,16 (s, 1 H) 12,02 (br. s.l H)2-amino-9-[1-<tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h] quinazolina-7-ácido carboxilico [(I), Rl= H, X= -NH-, R2= -OH, R3= 1-(tert-butoxicarbonil)piperidin- 4-il, R4= H, A= -CH2CH2-]
Exemplo 3 (conv. 4)2-[(4-bromo-2-metoxifenil)amino]-N-(2,6-dietilfenil)-9-metil-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida dietilfenil) , R3= metil, R4= H, A= - CH2CH2- (composto 8)
2-[(4-bromo-2-metoxifenil)]-9-metil-6,9-dihidro-5H- pirrol[3, 2-h]quinazolina-7-ácido carboxilico (206 mg, 0,48 mmol) foi suspenso em THF seco (10 mL) e SOC12 (0,7 mL, 9,6 mmol) foi adicionado sob argônio. A mistura da reação foi refluxada para 2H, então todos os compostos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. 0 residue bruto foi dissolvido em DCM seco (10 mL), em seguida, DIPEA (0,43 mL, 2,4 mmol) e 2,6-dietilanilina (143 mg, 0,96 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi refluxada por 2 h. DCM (100 mL) foi adicionado e a fase orgânica extraída com H2O (3 x 25 mL) . A camada orgânica foi secada sobre anidro Na2S04 e o solvente evaporado a seco para dar 190 mg (rendimento: 70%) do composto título como um sólido amarelo-pálido.MS calculada: 560,1656; MS encontrada: 560,1655NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,11 (t, J = 7,57 Hz,6h) 2,55 (q, J = 7,57 Hz, 4 H) 2,72-2,79 (m, 2H) 2,95-3,02 (m,2H) 3,89 (s, 4 H) 4,08 (s, 3H) 7,08-7,16 (m, 3 H) 7,16-7,24(m, 2H) 7,74 (s, 1 H) 7,88 (s, 1 H) 8,12 (d, J = 8,70 Hz, 1 H)
De acordo com esta mesma metodologia, mas empregando derivados substituídos apropriados, os seguintes compostos foram preparados:2- [ (4-bromo-2-metoxifenil) ] -8,9-dimet.il-6,9-dihidro-5H-5 pirrol[3,2-h] quinazolina-7-carboxamida [(I), Rl= 4-bromo-2- metoxifenil, X= - NH-, R2= -NH2, R3= metil, R4= metil, A= - CH2CH2-J
Exemplo 4 (conv. 5)2-[(4-bromo-2-metoxifenil)amino]-N-(2,6-dietilfenil)-8,9-dimetil-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7- carboxamidas [(I), Rl= 4-bromo-2-metoxifenil, X= -NH-, R2= -N-(2,6-dietilfenil) , R3 = metil, R4= metil, A= -CH2CH2-]
Para uma solução de 2,6-dietilanilina (300 mg, 2,01 mmol) em THF seco (10 mL) sob argônio, lm na solução THF de LiN(TMS)2 (4,02 mL, 4,02 mmmol) a 0°C foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada a 0°C por 10 minutos, em seguida, 2-[(4-bromo-2-metoxifenil)amino]-8, 9-dimetil-6,9-dihidro-5H- pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxilato (0,315 g, 0,67 mmol) em THF seco (10 mL) a 0°C foi adicionada gota a gota. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. H20 (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com AcOEt (2x30mL). A camada orgânica foi secada sobre anidro Na2S04 e o solvente evaporado à secura. O sólido bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (eluente: AcOEt/ciclohexano 1/1) para render 355 mg (92% de rendimento) do composto título como um sólido amarelo.MS calculada: 574,1812; MS encontrada: 574,1818NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,14 (t, J = 7,57 Hz, 6h) 2,44 (s, 3H) 2,58 (q, J = 7,57 Hz, 4 H) 2,71-2,81 (m, 2H) 2,85-2,94 (m, 2H) 3,89 (s, 3H) 4,02 (s, 3H) 7,10-7,16 (m, 3 H)7,18-7,23 (m, 2H) 7,85 (s, 1 H) 8,13 (d, J = 8,67 Hz, 1 H) 8,16 (8, 1 H) 8,84 (s, 1 H)De acordo com esta mesma metodologia, mas empregando derivados substituídos apropriados, os seguintes compostos foram preparados:N-(2,6-dietilfenil)-9-(metoximetil)-2-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-8-metil-6,9-dihidro-5H- pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida [(I), Rl= 2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil, X= -NH-, R2= -N-(2,6-dietilfenil) , R3 = metoximetilfenol, R4= metil, A= -CH2CH2-] 10 (composto 1)
MS calculada: 624,3657; MS encontrada: 624,36602-[(4-Bromo-2-metoxifenil)amino]-N-(2,6-dietilfenil)-10- metil-5,6,7,10-tetrahidropirrol[3',26,7] ciclohepta [1,2-d]15 pirimidina-8-carboxamidas [(I), Rl= 4-bromo-2-metoxifenil, X = -NH-, R2= - N-(2,6-dietilfenil) , R3= metil, R4= H, A= -(CH2)3-] (composto 15)
MS calculada: 574,1812; MS encontrada: 574,1797NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,12 (t, J = 7,57 Hz, 6h) 1,94-2,05 (m, 2H) 2,55 (q, J = 7,57 Hz, 4 H) 2,92 (t, J = 7,14 Hz, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 7,09-7,20 (m, 4 H) 7,21 (d, J = 2,32 Hz, 1 H) 7,69 (s, 1 H) 7,98 (s, 1 H) 8,10 (dJ = 8,54 Hz, 1 H) 8,30 (s, 1 H) 9,05 (s, 1 H)Exemplo 5 (conv. 6)N-(2,6-dietilfenil)-2-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-l- il) fenil]amino}-9-metil-6,9-dihidro~5H-pirrol[3,2-h] quinazolina-7-carboxamida [(I), Rl= 2-metoxi-4-(4- metilpiperazin-l-il)fenil, X= -NH-, R2= -N-(2,6-dietilfenil), R3 = metil, R4= H, A= -CH2CH2-] (composto 9)
Pd2(dba)3, (10 mg, 0,010 mmol), 2-diciclohexilfosfino- 2'-(N,N-dimetilamino)-bifenil (10 mg, 0,025 mmol) e 2—[(4— bromo-2-metoxifenil)amino]-N-(2,6-dietilfenil)-9metil-6,9- dihidro-5H-pirrol[3,2]quinazolina-7-carboxamida (100 mg, 0,178 mmol) em THF seco (5 mL) foram colocados em um frasco de fundo redondo com argônio. O frasco foi evacuado e novamente preenchido com argônio. A solução de LiN(TMS)2 (1 M em THF, 1,39 mL) e N-metilpiperazina (0,058 mL, 0,522 mmol) foramadicionadas e a mistura de reação foi aquecida a 85°C por 0,5 h. A mistura de reação foi então deixada arrefecer à temperatura ambiente e o solvente evaporado até secar. O sólido bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: DCM/MeOH 95/5) para render 72 mg (70% de rendimento) do composto titulo sólido amarelo.MS calculada: 580,3395; MS encontrada: 580,3373XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,11 (t, J = 7,57 Hz, 6h) 2,25 (br. s., 3 H) 2,54 (g, J = 7,57 Hz, 4 H) 2,69-2,76 (m, 2H) 2,91-2,99 (m, 2H) 3,05-3,19 (m, 4 H) 3,82 (s, 3H) 4,04 (s, 3H) 6,49 (dd, J = 8,67, J = 2,56 Hz, 1 H) 6,63 (d, J = 2,56 Hz, 1 H) 7,08-7,14 (m, 2H) 7,16-7,23 (m, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,69 (s, 1 H) 7,76 (d, J = 8,67 Hz, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 9,03 (s, 1 H)
De acordo com esta mesma metodologia, mas empregando derivados substituídos apropriados, os seguintes compostos foram preparados:N-(2,6-dietilfenil)-2-({2-metoxi-4-[4- (pirrolidin-1- il)piperidin-l-il]fenil}amino-8,9-dimetil-6,9-dihidro-5H- pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida [(I), Rl= 2-metoxi-4- [4-(pirrolidin-l-il)piperidin-l-il]fenil, X= -NH-, R2= -N-(2,6-dietilphenil), R3 = metil, R4= metil, A= -CH2CH2-]
MS calculada: 648,4021; MS encontrada: 648,4026XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (t, J = 7,57 Hz,5 6h) 1,47-1,61 (m, 2H) 1,64 1,76 (m m, 4 H) 1,88-1,98 (m, 2H)2,42 (s, 3H) 2,52-2,63 (m, 8 H) 2,64-2,75 (m, 4 H) 2,83-2,92 (m, 2H) 3,26-3,29 (m, 1 H) 3,54-3,65 (m, 2H) 3,82 (s, 3 H)3,98 (s, 3 H) 6,49 (dd, J = 8,65, 2,50 Hz, 1 H) 6,63 (d, J =2,40 Hz, 1 H) 7,08-7,15 (m, 2H) 7,17-7,24 (m, 1 H) 7,62 (s, 110 H) 7,74 (d, J = 8,65 Hz, 1 H) 8,06 (s, 1 H) 8,81 (s, 1 H)N-(2,6-dietilfenil)-2-({4-[4-(dimetilamino)piperidin-l-il] -2-metoxifenil)amino)-8,9-dimetil-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida [(I), Rl=4-[4-(dimetilamino) piperidin-l-il]-2-metoxifenil, X= -NH-, R2- -N-(2,6-dietilfenil) , R3 = metil, R4= metil, A= -CH2CH2~] (composto 4)
MS calculada: 622,3864; MS encontrada: 622,3868XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (t, J = 7,57 Hz, 6h) 1, 44-1, 60 (m, 2H) 1,68-1,90 (m, 2H) 2,23 (br., 6h) 2,42 (s, 3H) 2,58 (q, J = 7,57 Hz, 4 H) 2,60-2,69 (m, 2H) 2,69-2,75 (m, 2H) 2,83-2,93 (m, 2H) 3,61-3,70 (m, 2H) 3,82 (s3H) 3,98 (s, 3 H) 6,49 (dd, J = 8,70, 2,50 Hz, 1 H) 6,63 (d, J = 2,50 Hz, 1 H) 7,06-7,16 (m, 2H) 7,17-7,24 (m, 1 H) 7,62 (s, 1 H) 7,74 (d, J = 8,70 Hz, 1 H) 8,06 (s, 1 H) 8,81 (s, 1 H)N-(2,6-dietilfenil)-2-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-8,9-dimetil-6,9-dihidro-5H-pirrol [3,2-h] quinazolina-7-carboxamidas [(I), Rl= 2-metoxi-4-(4- metilpiperazin-l-il)fenil, X= -NH-, R2= - N-(2,6-dietilfenil), R3 = metil, R4= metil, A= -CH2CH2-] (composto 5)
MS calculada: 594,3551; MS encontrada: 594,3554XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (t, J = 7,57 Hz, 6h) 2,25 (s, 3H) 2,42 (s, 3 H) 2,58 (q, J = 7,57 Hz, 4 H)2, 68-2,79 (m, 2H) 2,84-2,91 (m, 2H) 3,07-3,17 (m, 4 H) 3,82 (s, 3H) 3,99 (s, 3H) 6,49 (dd, J = 8,80, 2,45 Hz, 1 H) 6,63(dJ = 2,45 Hz, 1 H) 7,06-7,17 (m, 2H) 7,17-7,24 (m, 1 H) 7,62(s, 1 H) 7,77 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 8,07 (s, 1 H) 8,82 (s, 1H) N-(2,6-dietilfenil)2({4-4-2-hidroxietil)piperazin-l-il]- 2-metoxifenil-6,9-dihidro-5H-pirrol[3, 2-h]quinazolina-7- carboxamida [(I), Rl= 4- [4-(2-hidroxietil) piperazin-l-il] -2- metoxifenil, X= -NH-, R2= -N-(2,6-dietilfenil), R3 = metil, 5 R4= metil, A= -CH2CH2-] {composto 6)
MS calculada: 624,3657; MS encontrada: 624,3643NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (t, J = 7,57 Hz, 6h) 2,42 (s, 3H) 2,44-2,49 (m, 6 H) 2,58 (q, J = 7,57 Hz, 4 H)10 2,73 (m, 2H) 2,88 (m, 2H) 3, 06-3,20 (m, 4 H) 3,49-3,61 (m, 2H)3,82 (s, 3 H) 3,99 (s, 3H) 4,41 (br. s., 1 H) 6,48 (ddJ = 8,70, 2,35 Hz, 1 H) 6,63 (d, J = 2,35 Hz, 1 H) 7,04-7,16 (m, 2H) 7,17-7,23 (m, 1 H) 7,63 (s, 1 H) 7,76 (d, J = 8,70 Hz, 1 H) 8,06 (s, 1 H) 8,82 (s, 1 H)2-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino)8,9-dimetil-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida[(I), Rl= 2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil, X= -NH-,R2= -NH2, R3 = metil, R4— metil, A= -CH2CH2-] (composto 7) 
MS calculada: 462,2612; MS encontrada: 462,2595XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,22 (s, 3H) 2,38 (s, 3H) 2, 43-2,47 (m, 4 H) 2,61-2,69 (m, 2H) 2,73-2,81 (m, 2H)5 3, 06-3, 13 (m, 4 H) 3,80 (s, 3H) 3,93 (s, 3 H) 6,47 (dd, J =8,70, 2, 56 Hz, 1 H) 6,61 (d, J = 2,56 Hz, 1 H) 6,89 (br. s.H2) 7,58 (s, 1 H) 7,74 (d, J = 8,70 Hz, 1 H) 8,04 (s, 1 H)N-(2,6-dietilfenil)—2 —({4 —[4 —(dimetilamino)piperidin-l-il] -2-metoxifenil}amino)-9-metil-6,9-dihidro-5H-pirrol [3,2-h]10 quinazolina-7-carboxamida [(I), Rl=4-[4-(dimetilamino)piperidin-l-il]-2-metoxifenil, X= -NH-, R2= -N-(2,6-dietilfenil) , R3 = metil, R4= H, A= -CHJCHJ-] (composto 10)
MS calculada: 608,3708; MS encontrada: 608,371215 XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,11 (t, J = 7,57 Hz,6h) 1,41-1,61 (m, 2H) 1,77-1,92 (m, 2H) 2,17-2,32 (m, 7 H) 2,54 (q, J = 7,57 Hz, H 46) 2,60-2,68 (m, 2H) 2,69-2,77 (m, 2H) 2,90-3,01 (m, 2H) 3,59-3,64 (m, 2H) 3,82 (s, 3 H) 4,03 (s, 3 H) 6,49 (dd, J = 8,80, 2,56 Hz, 1 H) 6,63 (d, J = 2,56 Hz, 1 H) 7,05-7,16 (m, 2H) 7,16-7,23 (m, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,69 (s, 1 H) 7,74 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 9,03 (s, 1 H)N-(2,6-dietilfenil)-2-({2-metoxi-4-[4-(pirrolidin-1- il)piperidin-l-il]fenil}amino)-9-metil-6,9-dihidro-5H-pirrol [3,2-h] quinazolina-7-carboxamida [(I), Rl=2-metoxi-4-[4- (pirrolidin-l-il)piperidin-l-il]fenil, X= -NH-, R2= - N-(2,6- dietilfenil) , R3= metil, R4= H, A= -CH2CH2-] (composto 11)
MS calculada: 634,3864; MS encontrada: 634,3874;H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,11 (t, J = 7,57 Hz, 6h) 1,64 1,45-1,60 (m, 2H)-1,74 (m m, 4 H) 1,87-1,99 (m, 2H) 2,04-2,16 (m, 1 H) 2,54 (q, J = 7,57 Hz, 4 H) 2,65-2,81 (m, 4 H) 2,90-3,03 (m, 2H) 3,50-3,66 (m, 2 H) 3,50-3,66 (m, 2H) 3,82(s, 3 H) 4,04 (s, 3H) 6,49 (dd, J = 8,70, 2,50 Hz, 1 H) 6,63(d, J = 2,50 Hz, 1 H) 7,04-7,15 (m, 2H) 7,15-7,29 (m, 1 H)7,65 (s, 1 H) 7,69 (s, 1 H) 7,74 (d, J = 8,70 Hz, 1 H) 8,10(s, 1 H) 9,03 (s, 1 H) N—(2,6-dietilfenil)-2-[(4-{[3-(dimetilamino)propil](metil)amino}-2-metoxifenil) amino]-9-metil-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida [(I), Rl=4-{[3-(dimetilamino)propil]metilamino}-2-metoxifenil, X= -NH-, R2= - N-(2,6-dietilfenil) , R3= metil, R4= H, A= -CH2CH2~] (composto12)
MS calculada: 596,3708; MS encontrada: 596,3782NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,11 (t, J = 7,51 Hz, 6h) 1,64 (quin, J = 6,80 Hz, 2 H) 2,15 (s, 6 H) 2,24 (t, J = 6,80 Hz, 2 H) 2,54 (q, J = 7,51 Hz, 4 H) 2,65-2,75 (m, 2H) 2,87 (s, 3H) 2, 90-2,97 (m, 2H) 3,79 (s, 3 H) 4,01 (s, 3 H) 6,27 (ddj = 8,80, 2,50 Hz, 1 H) 6,39 (d, J = 2,50 Hz, 1 H) 7,09-7,14 (m, 2H) 7,16-7,23 (m, 1 H) 7,57 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 7,62 (s, 1 II) 7,67 (s, 1 H) 8,06 (s, 1 H) 9,02 (s, 1 H)N- (2,6-dietilfenil)-2-({4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1- il]-2-metoxifenil}amino)-9-metil-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2- h]quinazolina-7-carboxamida [(I), Rl=4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il]-2-metoxifenil, X= -NH-, R2= -N-(2,6-dietilfenil) , R3 = metil, R4= H, A= -CH2CH2-] (composto 13) 
MS calculada: 610,3500; MS encontrada: 610,3498:H NMR (401 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 1,11 (t, J = 7,51 Hz,6h) 2,45 (t, J = 6,10 Hz, 2 H) 2,52-2,61 (m, 8 H) 2,68-2,765 (m, 2H) 2,91-3,00 (m, 2H) 3,09-3,16 (m, 4 H) 3,54 (q, J = 6,10Hz, 2 H) 3,82 (s, 2 H) 4,04 (s, 2 H) 4,37-4, 45 (m, 1 H) 6,48(ddJ = 8,79, 2, 44 Hz, 1 H) 6,62 (d, J = 2,44 Hz, 1 H) 7,097,13 (m, 2H) 7,15-7,23 (m, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,69 (s, 1 H) 7,75 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 9,03 (s, 1 H)N-(2,6-dietilfenil)-2-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino]-10-metil-5,6,7,10-tetrahidropirrol[3' ,2' :6,7]ciclohepta[1,2-d]pirimidina-8-carboxamida [ (I) ,Rl=2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil, X— -NH-, R2= -N- (2,6-dietilfenil) , R3= metil, R4= H, A= -(CH2)3-] {composto 16)
MS calculada: 594,3551; MS encontrada: 594,3524NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,11 (t, J = 7,57 Hz, 6h) 1,89-2,03 (m, 2H) 2,23 (s, 3H) 2,43-2,48 (m, 4 H) 2,55 (q, J = 7,57 Hz, 4 H) 2,91 (t, J = 7,14 Hz, 2 H) 3,09-3,15 (m, 4 H) 3,80 (s, 3 H) 3,81 (s, 3H) 6,49 (dd, J = 8,70, 2,50 Hz, 1 H) 6,63 (d, J = 2,50 Hz, 1 H) 7,08-7,15 (m, 2H) 7,15-7,23 (m, 1 H) 7,61-7,68 (m, 2H) 7,79 (s, 1 H) 8,19 (s, 1 H) 9,01 (s, 1 H)N-(2,6-dietilfenil)-2-({4-[4-(dimetilamino) piperidin-l- il] -2-metoxifenil}amino)-10-metil-5,6,7,10-tetrahidropirrol [3',2':6,7]ciclohepta[1,2-d]pirimidina-8-carboxamida [(I), Rl= 4-[4-(dimetilamino) piperidin-l-il]-2-metoxifenil, X= -NH-, R2= -N-(2,6-dietilfenil) , R3= metil, R4= H, A=-(CH2)3_](composto 17)
MS calculada: 622,3864; MS encontrada: 622,3876XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,11 (t, J = 7,57 Hz, 6h) 1,42-1,58 (m, 2H) 1,76-1,89 (m, 2H) 1, 92-2,02 (m, 2H) 2,13-2,19 (m, 1 H) 2,18-2,23 (m, 6 H) 2,43-2,48 (m, 2H) 2,55(q, J = 7,57 Hz, 4 H) 2,60-2,70 (m m, 2H) 2,92 (t, J = 7,08Hz2 H) 3,62-3,72 (m, 2H) 3,79 (s, 3 H) 3,80 (s, 3 H) 6,50 (dd,J = 8,75, 2,44 Hz, 1 H) 6,62 (d, J = 2,44 Hz, 1 H) 7,05-7,14 (m, 2H) 7,13-7,24 (m, 1 H) 7,58-7,68 (m, 2H) 7,79 (s, 1 H) 8,19 (s, 1 H) 9,01 (s, 1 H)N-(2,6-dietilfenil)-2-({2-metoxi-4-[4-(pirrolidin-l-il) piperidin-l-il]fenil}amino)-10-metil-5,6,7,10-tetrahidropirrol [3',2':6,7]ciclohepta[1,2-d]pirimidina-8-carboxamida [(I), Rl = 2-metoxi-4-[4-(pirrolidin-l-il)piperidin-l-il]fenil, X= -NH- , R2= -N-(2,6-dietilfenil) , R3= metil, R4= H, A= ~(CH2)3-](composto 18)
MS calculada: 648,4021; MS encontrada: 648,4023NMR (401 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 1,11 (t, J = 7,57 Hz, 6h) 1,42-1,59 (m, 2H) 1,63-1,76 (mm, 4 H) 1,83-2,04 (m, 4 H) 2,04-2,18 (m, 1 H) 2,42-2,50 (m, 6 H) 2,54 (q, J = 7,57 Hz, 4 H) 2, 65-2,77 (m, 2H) 2,92 (t, J = 7,14 Hz, 2 H) 3,51-3,65 (m, 2 H) 3,79 (s, 3 H) 3,80 (s, 3 H) 6,50 (dd, J = 8,85, 2,50 Hz, 1 H) 6,62 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 7,03-7,15 (m, 2H) 7,15-7,24 (m, 1 H) 7,58-7,68 (m, 2H) 7,78 (s, 1 H) 8,19 (s, 1 H) 9,01 (s, 1 H)Exemplo 6 (conv. 2)Etil-2[(4-bromo-2-metoxifenil)amino]-8,9-dimetil-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxilato [(I), Rl= 4- metil, A= -CH2CH2-]
Para uma solução de etil 2-[(4-bromo-2-metoxifenil) amino]-8-metil-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7- carboxilato (50 mg, 0,11 mmol) em DMF (1 mL) , Cs2C03 (73 mg, 0,22 mmol) e iodeto de metila (0,007 mL, 0,11 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 8 h, o solvente foi removido sob vacuo, em seguida DCM (10 mL) foi adicionado e a fase orgânica lavada com água (2 x 15 mL) . A fração orgânica foi secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob vácuo. A purificação por cromatografia flash em sílica gel (eluente: AcOEt/hexano 4/6) forneceu 40mg (rendimento: 80%) do composto título como um sólido amarelo- pálido .MS calculada: 471,1027; MS encontrada: 471,10311H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,28 (t, J = 7,08 Hz,3H) 2,53 (s, 3 H) 2,72 (t, J = 7,63 Hz, 2 H) 2,91 (t, J = 7,63Hz, 2 H) 3,88 (s, 3H) 4,00 (s, 3H) 4,20 (q, J = 7,08 Hz, 2 H)7,12 (dd, J = 8,55, 2,14 Hz, 1 H) 7,20 (d, J = 2,14 Hz, 1 H)7,89 (s, 1 H) 8,07 (d, J = 8,55 Hz, 1 H) 8,17 (s, 1 H)De acordo com esta mesma metodologia, mas empregando derivados substituídos apropriados, o seguinte composto foi preparado:Etil 2-amino-8,9-dimetil-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h] quinazolina-7-carboxilato [(I), Rl= -H, X= -NH-, R2= -O-etil, R3= metil, R4= metil, A= - CH2CH2-]
Exemplo 7 (conv. 7)Etil 2-({2-Metoxi-4-[(l-metilpiperidin-4-il)carbamoil] fenillamino)-8,9-dimetil-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h] quinazolina-7-carboxilato [(I), Rl= 2-metoxi-4-[ (1- metilpiperidin-4-il)carbamoil]fenil, X= -NH-, R2= -O-etil, R3 = metil, R4= metil, A= -CH2CH2-]
Para uma solução de etil 2-amino-8,9-dimetil-6,9- dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxilato (87 mg, 0,280 mmol) em dioxano (2 mL), 4-iodo-3-metoxi-N-(1- metilpiperidin-il)benzamida (112 mg, 0,254 mmol) e CS2CO3 (92 mg, 0,280 mmol) foram adicionados e o frasco foi evacuado e completado com argônio. Pd2(dba)3 (4,7 mg, 0,005 mmol) e Xantphos (6,5 mg de 0,011 mmol), em seguida, foram colocados e a mistura foi aquecida a 80°C sob argônio para 8 horas. Após o arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada, e suspensa em H2O (10 mL) e extraída com AcOEt (3 x 15 mL) . A fase orgânica foi submetida a anidro em Na2S04, filtrada e evaporada até secar, o sólido bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: DCM/MeOH 9/2) para render 100 mg (rendimento: 70%) do composto título como um amarelo sólido.NMR (500 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 1,29 (t, J = 7,00 Hz,3H) 1,54-1,67 (m, 2H) 1,72-1,83 (m, 2H) 1,91-2,08 (m, 2H) 2,20(br. s., 3 H) 2,55 (s, 3H) 2,70-2,76 (m, 2H) 2,77,2,86 (m, 2H) 2,89-2,98 (m, 2H) 3,69-3,81 (m, 1 H) 3,94 (s, 2 H) 4,05 (s, 2 H) 4,20 (q, J = 7,00 Hz, 2 H) 7,40-7,54 (m, 2H) 7,97 (s, 1 H)8,12 (d, J = 7,69 Hz, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 8,29 (d, J = 8,24 Hz,1 H)Exemplo 8 (conv, 4)2-[(4-Bromo-2-metoxifenil) amino]-N-[ (ls)-2-(1,3-dioxo-1.3- dihidro-2h-isoindol-2-il)-1-fenil-etil]-9-metil-6,9- dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida [(I), Rl= 4- bromo-2-metoxifenil, X= -NH-, R2= N-[(IS)-2-(1,3-dioxo-l,3- dihidro-2H-isoindol-2-il)-1-fenil etil], R3= metil, R4= H, A= 
2-[(4-bromo-2-metoxifenil)]-9-metil-6, 9-dihidro-5H- pirrol [3,2-h] quinazolina-7-ácido carboxilico (50 mg, 0,116 mmol) em DMF seco (5,0 mL) foi tratado com DIPEA (0,056 mL,5 0,033 mmol) e TBTU (65 mg, 0,200 mmol) . A mistura foi entãotratada com 2-[(2S)-2-amino-2-feniletil]-lH-isoindole-1, 3(2H)-diona (3mg, 0,011 mmol).
A reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. A reação foi diluida com água e o precipitado resultante foi 10 coletado por filtração para render 35 mg (rendimento: 45%) do composto titulo sólido amarelo.MS calculada: 677,1507; MS encontrada: 677,1521Exemplo 9 (etapa G)Etil 8-metil-2-(metilsulfanil)-6,9-dihidro-5H-pirrol15 [3,2-h]quinazolina-7-carboxilato[(I), Rl= metil, X= -S-, R2= -O-etil, R3= H, R4= metil, A= -CH2CH2-] e etil 2-(dimetilamino)-8-metil-6,9-dihidro-5H- pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxilato [(I), Rl= metil, X= -N(Me)-, R2= -O-etil, R3= H, R4= metil, A= -CH2CH2-]
Para uma solução de etil (6E)-6-[(dimetilamino) metilideno]-2-metil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3- carboxilato, 2g (7,22 mmol) em 20 mL de DMF anidro, 1,41 g (14,4 mmol) de acetato de potássio anidro e 4,0 g (14,4 mmol) de sulfato de metilisotioureia foram adicionados. A reação foi agitada a 100°C por 3 horas. A mistura foi diluida com acetato de etila, lavada com H2O, secada sobre Na2S04, filtrada e evaporada. O bruto foi purificado por cromatografia em silica gel (acetato de etila: hexano 4:6) para dar como principais compostos 0,8 g de etil 8-metil-2-(metilsulfanil)-6, 9-dihidro- 5H-pirrol[3,2-H]quinazolina-7-carboxilato (40%)LC/MS (254nm), método HPLC 2 em temperatura ambiente por 5,79 min.XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) õ 1,28 (t, J = 7,05 Hz, 3H) 2,52 (s, 3 H) 2,82 (t, J = 8,05 Hz, 2 H) 2,95 (t, J = 8,05 Hz, 2 H) 3,33 (s, 3H) 4,18 (q, J = 7,05 Hz, 2 H) 8,25 (s, 1 H) 12,13 (br. s., 1 H).HRMS (ESI) calculado para C15H18N3O2S [M + H]+ 304,1114; encontrados 304,1120;e como produto secundário 0,2 g de etil 2-(dimetilamino)-8-metil-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h] quinazolina-7-carboxilato (10%).LC/MS (254nm), método HPLC 2 em temperatura ambiente por 5,44 min.XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (t, J = 7,08 Hz, 3 H) 2,50 (s, 3 H) 2,70 (t, J = 7,88 Hz, 2 H) 2,89 (t, J = 7,88 Hz, 2 H) 3,13 (s, 6 H) 4,18 (q, J = 7,08 Hz, 2 H) 7,99 (s, 1 H) 11,78 (br. s., 1 H).HRMS (ESI) calculado para Ci6H2iN4O [M + H]+ 301,1659; encontrados 301,1655.Aplicando o mesmo método, o seguinte composto foi preparado:metil 2- (metilsulfanil)-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h] quinazolina-7-carboxilato [(I), Rl= metil, X= -S-, R2= -O- metil, R3 = R4= H, A= -CH2CH2-]LC/MS (254nm), método HPLC 2 em temperatura ambiente por 5,02 min.XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 2,53 (s, 3 H) 2,86 (t, J = 8,06 Hz, 2 H) 2,99 (t, J = 8,06 Hz, 2 H) 3,73 (s, 3H) 7,57 (s, 1 H) 8,31 (s, 1 H) 12,42 (br. s., 1 H).HRMS (ESI) calculado para C13H14N3O2S [M + H]+ 276,0801; encontrados 276,0799.Exemplo 10 (conv. 2)etil 8-metil-2-(metilsulfanil)-9-(propan-2-il)-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxilato [(I), Rl=metil, X= —S—, R2= O-etil, R3 = H, R4= metil, A= -CH2CH2-] 
A solução de etil 8-metil-2-(metilsulfanil)-6,9-dihidro- 5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxilato (100 mg, 0,33 mmol) em DMF seco (2 mL) , CS2CO3 (160 mg, 0,495 mmol) e 2-iodo propano (0,08 ml, 0,825 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada a 80°C por 8 h. A análise HPLC/MS mostrou 50% da conversão, portanto uma quantidade adicional de reagentes foi adicionado no pote e agitado na mesma temperatura por mais de 8 h. A mistura foi colocada em H20 (100 mL) e o produto extraido com AcOEt (3 x 30 mL) . As frações orgânicas foram secadas sobre Na2S0<!, filtradas e concentradas no vácuo. 0 sólido bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (eluente: AcOEt/hexano 1/9) para render 75 mg (rendimento: 66%) do composto titulo como um sólido esbranquiçado.LC/MS (254nm) no método HPLC 2 em temperatura ambiente por 7,34 min.XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1,28 (t, J = 7,08 Hz, 3H) 1,55 (d, J = 7,14 Hz, 6h) 2,51 (s, 3 H) 2,66 (s, 3 H) 2,70- 2,74 (m, 2H) 2,87-2,91 (m, 2H) 4,20 (q, J = 7,08 Hz, 2 H) 5,90 (br. s., 1 H) 8,28 (s, 1 H).HRMS (ESI) calculado para C18H24N3O2S [M + H]+ 346, 1584 ; encontrados 346,1595. Exemplo 11 (cony. 2)metil 9-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2-(metilsulfanil)-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7- carboxilato [(I), Rl= metil, X= -S-, R2= -0-metil, R3= 1- (tert-butoxi carbonila)piperidin-4-il, R4= H, A= -CH2ÇH2-]
Uma mistura de metil 2-(metilsulfanil)-6,9-dihidro-5H- pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxilato (60 mg 0,218 mmol), tert-butil-4-hidroxipiperidina-l-carboxilato (88 mg, 0,436 mmol) e trifenilfosfina (120 mg, 0,436 mmol) em THF anidro (5 mL) em temperatura ambiente, foi adicionado o di-terc-butil- diazadicarboxilato (DTAD) (100mg, 0,436 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. HPLC/MS sugeriu 30%de conversão e 70% de SM permaneceram, os reagentes foram adicionados, trifenilfosfina (120 mg, 0,436 mmol) e DTAD (lOOmg, 0,436 mmol) em 5 mL de THF, a mistura foi agitada por 6 horas. HPLC/MS mostrou conversão de 70% e 30% de SM permaneceram. Os reagentes TPP foram readicionados (120 mg, 0,436 mmol) e DTAD (100 mg, 0,436 mmol) em 5 mL de THF, a solução foi agitada por mais 18 horas. Os compostos voláteis foram removidos no vácuo, o sólido bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (hexano/EtOAc 7/3) para render 69 mg (70% de rendimento) do composto titulo.LC/MS (254nm) no método HPLC 2 em temperatura ambiente por 8,10 min.5 Aplicando o mesmo método, o seguinte composto foipreparado:Metil 9-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-8-iodo- 2-(metilsulfanil)-9H-pirrol[3,2-h] quinazolina-7-carboxilato[(I) , Rl= metil, X= —S—, R2= -O-etil, R3= 1-(tert-butoxicarbonila)piperidin-4-il, R4= I, A= -CH=CH-]
Exemplo 12 (conv, 2)metil-9-{cis-4-[(tert-butoxicarbonil) amino]ciclohexil}-2-(metilsulfanil)-6,9-dihidro-5H-pirrol [3,2-H] quinazolina-7-carboxilato [(I), Rl= metil, X= -S-, R2= O-metil, R3 = cis-4- [(tert-butoxicarbonil)amino] cicloexil, R4= H, A= -CH2CH2-]
A solução de metil 2-(metilsulfanil)-6,9-dihidro-5H- pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxilato (lOOmg 0,363 mmol) em THF (5 mL) trans-tert-butil-4-hidroxiciclohexilcarbamato (156 mg 0,727 mmol), Ph3P (190 mg, 0,727 mmol) e DEAD (113 μL, 0,727 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, HPLC/MS sugeriu materiais de partidas não reagentes (80%) e o produto desejado (20%), em seguida adicionou-se 190 mg de Ph3P e 113 μL de DEAD foram adicionados. Depois de 5 h, o solvente foi removido por evaporação rotativa para dar um óleo viscoso laranja. A mistura de SM (60%) e o produto desejado (40%) foram isolados por cromatografia flash em silica gel usando 20:80 AcOEt- hexano como eluente. A mistura dissolvida em THF (5 mL) foi novamente submetida com trans-tert-butil-4-hidroxi- ciclohexilcarbamato (156 mg 0,727 mmol), Ph3P (190 mg, 0,727 mmol), DEAD (113 μL, 0,727 mmol) e agitada à temperatura ambiente por 16 h. HPLC/MS sugeriu o material de partida não reagente (40%) e produto desejado (60%), em seguida adicionou- se 95 mg de Ph3P e 56 μL de DEAD e forma agitados por 4h. A reação precisou de cinco refrescamentos adicionais dos reagentes antes de chegar ao fim. Os compostos voláteis foram removidos sob vacuo e o bruto purificados por cromatografia em silica gel (hexano/EtOAc 8/2) para dar o composto titulo como um sólido amarelo (rendimento de 93% de 160 mg).LC/MS (254nm) no método HPLC 2 em temperatura ambientepor 8,11 min. Exemplo 13 (conv. 3)8-metil-2-(metilsulfanil)-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h] quinazolina-7-ácido carboxilico [(I), Rl= metil, X= -S-, R2= OH, R3 = H, R4= metil, A= -CH2CH2-]
Etil 8-Metil-2-(metilsulfanil)-6, 9-dihidro-5H-pirrol [3,2-h]quinazolina-7-carboxilato (110 mg, 0,36 mmol) foi suspenso em dioxano (10 mL) e tratado com 2N da solução de NaOH (4,0 ml, 8 mmol) em 95°C por 18 h. H20 (20 mL) foi adicionada e a solução foi acidificada com HC1 2N. A mistura foi dividida entre acetato de etila e água, a camada orgânica foi secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada para fornecer 95 mg (95%) do composto titulo como sólido esbranquiçado.LC/MS (254nm) no método HPLC 2 em temperatura ambiente por 4,13 min.XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 2,48 (s, 3 H) 2,52 (s, 3 H) 2,77-2,83 (m, 2H) 2,92-2,96 (m, 2H) 8,24 (s, 1 H) 12,05 (br. s . , 1 II) .HRMS (ESI) calculado para C13H14N3O2S [M + H]+ 276,0801; encontrados 276,0804.Trabalhando de forma análoga, os seguintes compostosforam preparados: 2-(metilsulfanil)-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h] quinazolina-7-ácido carboxilico [(I), Rl= metil, X= -S-, R2= OH, R3 = R4= H, A= -CH2CH2-]
LC/MS (254nm) no método HPLC 2 em temperatura ambiente por 3,61 min.NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 2,53 (s, 3 H) 2,85 (t, J= 7,75 Hz, 2H) , 2,98 (t, J = 7,75 Hz, 2H) 7,48-7,52 (m, 1 H) 8,30 (s, 1 H) 12,32 (br. s., 1 H).HRMS (ESI) calculado para C12H12N3O2S [M + H]+ 262,0645; encontrados 262,0649.8-metil-2-(metilsulfanil)-9-(propan-2-il)-6,9-dihidro- 5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-ácido carboxilico [(I), Rl= metil, X= — S—, R2= OH, R3 = is-propil, R4= 1 de metanfetamina, A= -CH2CH2-]
LC/MS (254nm) no método HPLC 2 em temperatura ambientepor 5,43 min.NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1,55 (d, J = 6,96 Hz, 6h)2,48 (s, 3H) 2,66 (s, 3H) 2,71 (t, J = 7,78 Hz, 2H) 2,89 (t, J7,75 Hz, 2H) 8,27 (s, 1 H) 12,20 (br. s., 1 H) HRMS (ESI) calculado para CieH2oN302S [M + H] + 318,1271; encontrados 318,1263.2-(dimetilamino)-8-metil-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h] quinazolina-7-ácido carboxilico [(I), Rl= metil, X= -N(Me)-, 5 R2= OH, R3 = H, R4= metil, A= -CH2CH2-]
LC/MS (254nm) no método HPLC 2 em temperatura ambiente por 3,17 min.XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 2,54 (s, 3H) 2,79 (t, J =10 7,20 Hz, 2 H) 2,98 (t, J = 7,20 Hz, 2 H) 3,23 (s, 6 H) 7,49(s, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 12,20 (br. s., 1 H).HRMS (ESI) calculado para CI4H17N4O2 [M + H]+ 273,1346;encontrados 273,1346.9-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2-(metilsulfanil)-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7- ácido carboxilico [(I), Rl= metil, X= -S-, R2= OH, R3= 1- (tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il, R4= H, A= -CH2CH2-]
LC/MS (254nm) no método HPLC 2 em temperatura ambiente por 6,13 min.9-{cis4- [ (tert-butoxicarbonil) amino]ciclohexil]-2- (metilsulfanil)-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7- ácido carboxilico [(I), Rl= metil, X= -S-, R2= OH, R3= 4 cis- [(tert-butoxicarbonil)amino]ciclohexil, R4= H, A= -CH2CH2-]
LC/MS (254nm) no método HPLC 2 em temperatura ambiente por 6,38 min.NMR (600 MHz, DMSO-dβ) δ 12,13 (br. s., 1 H) , 8,31 (s, 1 H) , 8,04 (s, 1 H) , 7,23 (d, J = 8,97 Hz, 1 H) , 5,45 (ddd, J = 4,03, 8,33, 12,00 Hz, 1 H) , 3,81 (br. s., 1 H) , 2,91-2,96 (m, 2H) , 2, 72-2,80 (IT., 2H) , 2,00-2,12 (m, 2H), 1,771,86 (m, 2H) , 1,67-1,75 (m, 2H) , 1,59 (m, 2 H), 1,42 (s, 9H).HRMS (ESI) calculado para C23H3iN4O4S [M + H]+ 459,2061; encontrados 459,2066.2-metil-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-ácido carboxilico [(I), Rl= metil, X= ligação simples, R2= OH, R3=H, R4= H, A= -CH2CH2-] 
Exemplo 14 (conv. 4) 8-metil-2-(metilsulfanil)-9-(propan-2-il)-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida [(I), Rl= metil, X=5 ~S-, R2= NH2, R3 = is-propil, R4= metil, A= -CH2CH2-] (composto19)
8-metil-2-(metilsulfanil)-9-(propan-2-il)-6,9-dihidro-10 5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-ácido carboxilico (100 mg, 0,363 mmol) em DMA seco (2,0 mL) foi tratado com NH4CI (0,062 g 0,108 mmol), D1PEA (0,253 mL, 0,14 mmol) e TBTU (175 mg, 0,544 mmol) . A reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 h.
A reação foi diluida com NaHCO3 saturado e o precipitado 15 resultante foi coletado por filtração, lavado com éterdietilico para render 90 mg (rendimento: 90%) do composto titulo como sólido amarelo.LC/MS (254nm) no método HPLC 2 em temperatura ambientepor 4,63 min. HRMS (ESI) calculado para Ci6H2iN4OS [M + H]+ 317,1431; encontrados 317,1435.Trabalhando de acordo com este método, foram preparados os seguintes compostos:8-metil-2-(metilsulfanil)-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h] quinazolina-7-carboxamida) [(I), Rl= metil, X= -S-, R2= NH2, R3 = H, R4= metil, A= -CH2CH2~] (composto 20)
LC/MS (254nm) no método HPLC 3 em temperatura ambiente por 4,63 min.:H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,42 (s, 3 H) 2,52 (s, 3H) 2,79 (t, J = 8,05 Hz, 2 H) 2,87 (t, J = 8,05 Hz, 2 H) 6,53- 7,04 (m, 2H) 8,21 (s, 1 H) 11,79 (br. s., 1 H)HRMS (ESI) calculado para Ci3Hi5N4OS [M + H]+ 275,0961; encontrados 275,0968.2-(metilsulfanil)-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida, [(I), Rl= metil, X= -S-, R2= NH2, R3 = R4= H, A= -CH2CH2-] (composto 21)
LC/MS (254nm) no método HPLC 3 em temperatura ambientepor 5,43 min. ∑H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,52 (s, 3 H) 2,81 (t, J = 7,78 Hz, 2 H) 3,00 (t, J = 7,78 Hz, 2 H) 6,79 (br. s., 1 H) 7,31 (br. s., 1 H) 7,61 (d, J = 3,11 Hz, 1 H) 8,27 (s, 1 H) 12,02 (br. s. , 1 H)HRMS (ESI) calculado para C12H13N4OS [M + H]+ 261,0805; encontrados 261,0814.2-(metilsulfanil)-9-(propan-2-il)-6,9-dihidro-5H- pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida, [(I), Rl= metil, X= - S-, R2= NH2, R3 = is-propil, R4= H, A= -CH2CH2-] (composto 22)
LC/MS (254nm) no método HPLC 3 em temperatura ambiente por 4,48 min.∑H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1,44 (d, J = 6,59 Hz, 6h) 2,75 (t, J = 7,78 Hz, 2 H) 2,98 (t, J = 7,78 Hz, 2 H) 5,635,74 (m, 1 H) 6,81 (br. s., 1 H) 7,30 (br. s., 1 H) 7,88 (s, 1 H) 8,28 (s, 1 H)HRMS (ESI) calculado para CI5H19N4OS [M + H]+ 303, 1274 ; encontrados 303,1277.2-(dimetilamino)-8-metil-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h] quinazolina-7-carboxamida [(I), Rl= metil, X= - N(Me)-, R2= NH2, R3 = H, R4= metil, A= - CH2CH2_] (composto 23)
LC/MS (254nm) no método HPLC 3 em temperatura ambiente por 2,65 min.NMR (600 MHz, DMSO-dβ) δ 2,43 (s, 3H) 2,67 (t, J = 7,69 Hz, 2 H) 2,81 (t, J = 7,69 Hz, 2 H) 3,13 (s, 6 H) 6,505 6,95 (m, 2H) 7,96 (s, 1 H) 11,45 (br. s., 1 H).HRMS (ESI) calculado para C14H18N5O [M + H]+ 272,1506; encontrados 272,1509.tert-butil 4- [7-carbamoil-2- (metilsulfanil) -5,6-dihidro- 9H-pirrol[3,2-h]quinazolin-9-il]piperidina-l-carboxilato [(I), 10 Rl= metil, X= -S-, R2= NH2, R3= 1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il, R4= H, A= -CH2CH2~]
LC/MS (254nm) no método HPLC 1 em temperatura ambiente 15 por 1,473 min.tert-butil {cis-4-[7-carbamoil-2-(metilsulfanil)-5,6- dihidro-9H-pirrol[3,2-h]quinazolin-9-il]ciclohexil}carbamato [(I), Rl— metil, X= -S-, R2= NH2, R3= 4 cis-[(tert-butoxicarbonil) amino] ciclohexil, R4= H, A= -CH2CH2-] 
LC/MS (254nm) no método HPLC 1 em temperatura ambiente por 1,501 min.2-metil-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida [(I), Rl= metil, X= ligaçao simples, R2= NH2, R3=H, R4= H, A= -CH2CH2-] (composto 37)
HRMS (ESI) calculado para CI4HI8N50 [M + H] 229,1084;encontrados 229,1085.terc-butil 4- (2-amino-7-carbamoil-5,6-dihidro-9H-pirrol[3,2-h]quinazolin-9-il)piperidina-l-carboxilato [ (I), Rl= H, X= -NH-, R2= NH2, R3= 4 -[(tert-butoxicarbonil, R4= H, A= -CH2CH2-] 
ZH NMR (600 MHz, DMSO-dβ) ppm d 1,43 (s, 9H) 1,56-1,67 (m, 2H) 1,98-2, 05 (m, 2H) 2,61 (t, J = 7,69 Hz, 2 H) 2,92 (t, J = 7,69 Hz, 2 H) 2,95-3, 05 (m, 2H) 4,01-4,16 (m, 2H) 5,57- 5 5,68 (m, 1 H) 6,37 (br. s., 2 H) 6,75 (br. s., 2 H) 7,80 (s, 1H) 7,95 (s, 1 H)HRMS (ESI) calculado para C15H18N4O2S [M + H] + 413,2296; encontrados 413,2296.Exemplo 15 (conv. 2)9-(2-hidroxietil)-8-metil-2-(metilsulfanil)-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida [(I), Rl= metil, X= -S-, R2= NH2, R3 = 2-hidroxietil, R4= metil, A= -CH2CH2-] (composto 24)
Para uma solução de 8-metil-2-(metilsulfanil)-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida (30 mg, 0,109 mmol) em dimetilformamida seca (2 mL) , 2-iodo etanol (37 μL, 0,437 mmol) e carbonato de césio (106 mg 0,327 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi aquecida a 90°C por 8 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura foi colocada em água e extraída com AcOEt. A camada orgânica lavada com salmoura, secada sobre Na2S04 e concentrada. 0 bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluída com DCM/MeOH 95/5 para dar 8 mg do composto titulo (25%) .LC/MS (254nm) no método HPLC 2 em temperatura ambiente por 3,32 min.NMR (400 MHz, DMSO-dβ) δ 2,45 (s, 3 H) 2,47 (s, 3H) 2,74 (t, J = 8,05 Hz, 2 H) 2,83 (t, J = 8,05 Hz, 2 H) 3,68 (q,J = 5,90 Hz, 2 H) 4,54 (t, J = 5,90 Hz, 2 H) 4,86 (t, J = 5,90Hz, 1 H) 6,70-7,09 (m, 2H) 8,22 (s, 1 H).HRMS (ESI) calculado para Ci5Hi8N4O2S [M + H]+ 319, 1223; encontrados 319,1215.Trabalhando de acordo com este método, o seguinte composto foi preparado:9-(2-hidroxietil)-2-(metilsulfanil)-6,9-dihidro-5H- pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida [(I) , Rl= metil, X= -S-, R2= NH2, R3= 2-hidroxietil, R4= H, A= -CH2CH2-] (composto 25)
LC/MS (254nm) no método HPLC 2 em temperatura ambiente por 4,21 min.:H NMR (400 MHz, DMSO-dβ) δ 2,47 (s, 3 H) 2,77 (t, J =7,80 Hz, 2 H) 2,99 (t, J = 7,80 Hz, 2 H) 3,71 (q, J = 5,50 Hz, 2 H) 4,52 (t, J = 5,50 Hz, 2 H) 4,90 (t, J = 5,50 Hz, 1 H) 6,81 (br. s., 1 H) 7,30 (br. s., 1 H) 7,63 (s, 1 H) 8,27 (s, 1 H) .HRMS (ESI) calculado para C14H17N4O2S [M + H]+ 305,1067; encontrados 305,1062.Exemplo 16 (conv. 23)metil 2-(metilsulfanil)-9H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7- carboxilato [(I), Rl= metil, X= -S-, R2= - O-metil, R3 = R4= H, A= -CH=CH-]
Uma solução de metil 2-(metilsulfanil)-6, 9-dihidro-5H- pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxilato 250 mg (0,91 mmol) e 330 mg (1,82 mmol) de DDQ em clorobenzeno foi aquecida a 140°C por 2 horas. Os compostos voláteis foram removidos no vácuo, o resíduo foi dissolvido com acetato de etila e lavado com a solução aquosa de NaHCCg saturado. A fase orgânica foi secada com Na^SCU, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com acetato de etila e hexano (1:4), rendendo 180 mg do composto título (90%) .LC/MS (254nm) no método HPLC 2 em temperatura ambiente por 5,72 min.:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,73 (s, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 7,74 (d, J = 8,61 Hz, 1 H) 8,20 (d, J = 8,61 Hz, 1 H) 8,26 (d, J = 3,11 Hz, 1 H) 9,37 (s, 1 H) 13,23 (br. s., 1 H).HRMS (ESI) calculado para C^H^NsC^S [M + H]+ 274,0645; encontrados 274,065.Usando o mesmo método, conforme descrito no exemplo acima, os seguintes análogos também foram sintetizados:Etil 8-metil-2-(metilsulfanil)-9H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxilato [(I), Rl= metil, X= -S-, R2= -O- metil, R3= H, R4= metil, A= -CH=CH-]
LC/MS (254nm) no método HPLC 2 em temperatura ambiente por 5,95 min.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,38 (t, J = 7,14 Hz, 3H) 2,73 (s, 3H) 2,77 (s, 3H) 4,33 (q, J = 7,14 Hz, 2 H) 7,68 (d, J = 8,61 Hz, 1 H) 8,15 (d, J = 8,61 Hz, 1 H) 9,32 (s, 1 H) 12,93 (br. s., 1 H).HRMS (ESI) calculado para Ci5Hi6N3O2S [M + H]+ 302,0958; encontrados 302,0957.2-(dimetilamino)-8-metil-9H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7- carboxamida, Rl= metil, X= -S-, R2= NH2, R3= H, R4= metil, A= -CH=CH-] (composto 26)
LC/MS (254nm) no método HPLC 2 em temperatura ambiente por 3,52 min.XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,67 (s, 3 H) 3,30 (s, 6 H) 7,01 (s, 2 H) 7,35 (d, J = 8,61 Hz, 1 H) 7,67 (d, J = 8,61 Hz, 5 1 H) 9,04 (8, 1 H) 12,08 (br. s., 1 H) .HRMS (ESI) calculado para Ci4H16N5O [M + H]+ 270,1350; encontrados 270,1352.Exemplo 17 (conv. 2)metil 9-metil-2-(metilsulfanil)-9H-pirrol[3,2-h]10 quinazolina-7-carboxilato [(I), Rl= metil, X= -S-, R2= -O- metil, R3 - metil, R4= H, A= ~CH=CH-]
Para uma solução de metil 2-(metilsulfanil)-9H-pirrol15 [3,2-h]quinazolina-7-carboxilato (80mg 0,29 mmol) em DMF (1,5mL) , CS2CO3 (191 mg, 0,58 mmol) e iodeto de metila (18μL, 0,29 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 8 h, o solvente foi removido sob vacuo, em seguida DCM (10 mL) foi adicionado e a fase orgânica lavada20 com água (2 x 15 mL) . A fração orgânica foi secada sobre Na2S04, filtrada e concentradas no vácuo. A purificação realizada por cromatografia flash em silica gel (eluente:AcOEt/hexano 4/6) forneceu 58 mg (rendimento: 70%) do composto titulo como um sólido amarelo-pálido. LC/MS (254nm) no método HPLC 2 em temperatura ambiente por 6,4 min.NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,68 (s, 3H) 3,86 (s, 3H) 4,49 (s, 3 H) 7,75 (d, J = 8,67 Hz, 1 H) 8,21 (d, J = 8,67 Hz, 1 H) 8,35 (s, 1 H) 9,35 (s, Ih) .HRMS (ESI) calculado para C14H14N3O2S [M + H]+ 288,0801; encontrados 288,0802.Exemplo 18 (conv. 3) 9-metil-2-(metilsulfanil)-9H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7- áaido carboxilico [(I), Rl= metil, X= -S-, R2= -OH, R3 = R4= H, A= -CH=CH-]
Metil 9-metil-2-(metilsulfanil)-9H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxilato (50 mg, 0,174 mmol) foi suspenso em dioxano (5 mL) e tratado com 2 N da solução de NaOH (2,0 mL, 4 mmol) a 95°C durante 2 h. H2O (20 mL) foi adicionada e a solução foi acidificada (pH ~6) com HC1 2N. O sólido foi filtrado e lavado com água e éter dietilico para fornecer 40 mg (85%) do composto titulo como sólido esbranquiçado.LC/MS (254nm) no método HPLC 2 em temperatura ambiente por 4,13 min.∑H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 2,68 (s, 3 H) 4,48 (s, 3 H) 7,71 (d, J = 8,61 Hz, 1 H) 8,23 (d, J = 8,61 Hz, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 9,34 (s, 1 H) 12,35 (br. s., 1 H).HRMS (ESI) calculado para Ci3H12N3θ2S [M + H]+ 274,0645; encontrados 274,064.De acordo com o mesmo método de trabalho, os seguintes compostos foram preparados:8-metil-2-(metilsulfanil)-9H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7- ácido carboxilico [(I), Rl= metil, X= -S-, R2= -OH, R3 = H, R4= metil, A= -CH=CH-]
LC/MS (254nm) no método HPLC 2 em temperatura ambiente por 4,21 min.XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 2,73 (s, 3 H) 2,76 (s, 3 H) 7,65 (d, J = 8,61 Hz, 1 H) 8,18 (d, J = 8,61 Hz, 1 H) 9,31 (s, 1 H) 12,23 (br. s., 1 H) 12,83 (br. s., 1 H).HRMS (ESI) calculado para C13HI2N3O2S [M + H]+ 274,0645; encontrados 274,065.9-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2-(metilsulfanil) -9H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-ácido carboxilico [(I), Rl= metil, X= -S-, R2= -OH, R3= 1-(tert-butoxicarbonil) piperidin-4-il, R4= H, A= -CH=CH-] 
2-(metilsulfanil)-9H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-ácido carboxilico [(I), Rl = metil, X= -S-, R2= -OH, R3= H, R4 =5 metil, A= -CH=CH-]
Exemplo 19 (conv. 4)9-metil-2- (metilsulfanil)-9H-pirrol[3,2-h] quinazolina-7-carboxamida) [(I), Rl= metil, X= -S-, R2= NH2, R3 = metil,10 R4= H, A= -CH=CH-(composto 27)
9-metil-2-(metilsulfanil)-9H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-ácido carboxilico (30 mg, 0,109 mmol) em DMA seco (2,0 mL) foi tratado com NH4C1 (0,040 g 0,74 mmol), DIPEA (0,120 ml, 0,6815 mmol) e TBTU (70 mg, 0,218 mmol) . A reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A reação foi diluída com NaHCOasaturado e o produto extraído com AcOEt (3 x 30 mL) . As frações orgânicas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas no vácuo para render 27 mg (rendimento: 93%) do composto titulo como sólido esbranquiçado.LC/MS (254nm) no método HPLC 2 em temperatura ambiente por 3,84 min.NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,68 (s, 3 H) 4,46 (s, 3 H)7,01 (br. s., 1 H) 7,58 (br. s., 1 H) 7,64 (d, J = 8,61 Hz, 1 H) 8,19 (s, 1 H) 8,39 (d, J = 8,61 Hz, 1 H) 9,31 (s, lh).HRMS (ESI) calculado para CÍ3HÍ3N4OS [M + H]+ 273,0805; encontrados 273,0814.Trabalhando de acordo com o mesmo método, os seguintes compostos foram preparados:8-metil-2- (metilsulfanil) -9H-pirrol [ 3,2-h] quinazolina- 7-carboxamida) Rl= metil, X= -S-, R2= NH2, R3 = H, R4= metil, A= -CH=CH-] (composto 28)
LC/MS (254nm) no método HPLC 2 em temperatura ambientepor 3,54 min.JH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 2,71 (s, 3 H) 2,72 (s, 3 H) 7,14 (s, 2 H) 7,58 (d, J = 8,61 Hz, 1 H) 8,04 (d, J = 8,61 Hz, 1 H) 9,29 (s, 1 H) 12,57 (s, lh).HRMS (ESI) calculado para Ci3Hi3N3O2S [M + H]+ 273,0805;encontrados 273,0807. terc-butil 4-[7-carbamoil-2-(metilsulfanil)-9H-pirrol[3,2-h]quinazolin-9-il]piperidina-l-carboxilato [(I), Rl= metil, X= -S-, R2= -NH2, R3= 1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il, R4= H, A= -CH=CH-]
2-(metilsulfanil)-9H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7- carboxamida [(I), Rl= metil, X= -S-, R2= -NH2, R3 = H, R4= H, A= -CH=CH-] (composto 36)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ppm d 2,72 (s, 3 H) 6,98 (br.s., 1 H) 7,62 (d, J = 8,61 Hz, 1 H) 7,64 (br. s., 1 H) 8,28(s, 1 H) 8,37 (d, J = 8,61 Hz, 1 H) 9,33 (s, 1 H) 12,80 (br.s., 1 H)HRMS (ESI) calculado para C13H13N3O2S [M + H]+ 259,0648;15 encontrados 259,0646.Exemplo 20 (conv. 2)9-(2-hidroxietil)-8-metil-2-(metilsulfanil)-9H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida [(I), Rl= metil, X= -S-, NH2, R3 = 2-hidroxietil, R4= metil 
Para uma solução de 8-metil-2-(metilsulfanil)-9H- pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida (20 mg 0,072 mmol) em DMF (mL 1,5), 2-iodo etanol (24 μL, 0,288 mmol) e carbonato de césio (70 mg 0,216 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi aquecida a 80°C durante 8 horas. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi colocada na água (10 mL) e dividida com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2S04 e concentradas. O bruto foi purificado por cromatografia em silica gel (DCM/MeOH/acetona 85/0,5/1) para dar lOmg do composto titulo (45%) como um sólido branco.LC/MS (254nm) no método HPLC 2 em temperatura ambiente por 4,31 min.rH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2,62 (s, 3 H) 2,73 (s, 3 H)3,85 (q, J = 5,50 Hz, 2 H) 4,92 (t, J = 5,50 Hz, 1 H) 4,98 (t,J = 5,50 Hz, 2 H) 7,29 (br. s., 2 H) 7,62 (d, J = 8,61 Hz, 1H) 8,01 (d, J = 8,61 Hz, 1 H) 9,28 (s, lh).HRMS (ESI) calculado para C15H17N4O2S [M + H] + 317,1067; encontrados 317,1064.Trabalhando de forma análoga, os seguintes compostos foram preparados: 8-metil-2-(metilsulfanil)-9-(propan-2-il)-9H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida [(I), Rl= metil, X= - S-, R2=NH2, R3 = is-propil, R4= metil, A= -CH=CH-(composto 30)
LC/MS (254nm) no método HPLC 2 em temperatura ambiente por 6,1 min.NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,54-1,93 (m, 6 H) 2,63 (s, 3H) 2,79 (s, 3H) 4,96-5,10 (m, 1 H) 7,35 (br. s., 2 H) 7,57- 7,68 (m, 1 H) 7,90-8,04 (m, 1 H) 9,28 (s, 1 H).HRMS (ESI) calculado para C16H19N4OS [M + H]* 315,1274; encontrados 315,1281.9-etil-2-(metilsulfanil)-9H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7- carboxamida [(I), Rl= metil, X= -S-, R2= NH2, R3 = etil, R4= H, A= -CH=CH~] (composto 31)
LC/MS (254nm) no método HPLC 2 em temperatura ambiente por 4,13 min.XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1,51 (t, J = 7,14 Hz, 3H) 2,66 (s, 3 H) 4,94 (q, J = 7,14 Hz, 2 H) 7,02 (br. (br. s., 1 H) 7,65 (d, J = 8,61 Hz, 1 H) 8,28 (s, 1 H) 8,41 (d, J = 8,61 Hz, 1 H) 9,32 (s, lh).HRMS (ESI) calculado para C14H15N4OS [M + H]+ 287,0961; 287,0961.Exemplo 21 (conv. 23) tert-butil {cis-4-[7-carbamoil-2-(metilsulfanil)-9H- pirrol[3,2-h]quinazolin-9-il]ciclohexilJcarbamato [(I), Rl=metil, X= -S-, R2= NH2, R3= 4 cis-[(tert-butoxicarbonil)amino]ciclohexil, R4= H, A= -CH=CH-]
Uma solução de tert-butil {cis-4-[7-carbamoil-2- (metilsulfanil)-5,6-dihidro-9H-pirrol[3,2-H]quinazolin-9-il] ciclohexil}carbamato 15 mg (0,032 mmol) e 15 mg (0,064 mmol) de DDQ em clorobenzeno foi aquecido a 140°C por 2 horas. Os compostos voláteis foram removidos no vácuo, o residuo foi dissolvido com acetato de etila e lavado com a solução aquosa de NaHCOa saturado. A fase orgânica foi secada com Na2S04, filtrada e concentrada. 0 material bruto foi purificado por cromatografia de coluna silica gel eluindo com DCM/MeOH (97:3), rendendo lOmg do composto titulo (71%).LC/MS (254nm) no método HPLC 2 em temperatura ambiente por 5,72 min.Exemplo 22 (conv. 24)metil 2-(metilsulfanil)-9-(piperidin-4-il)-6,9-dihidro- 5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-cloridrato de carboxilato [(I), Rl= metil, X= — S—, R2= -O-metil, R3= piperidin-4-il, R4= H, A= -CH2CH2-]
Metil-9-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2-(metilsulfanil)-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-H]quinazolina-7- carboxilato lOmg (0,021 mmol) foram dissolvidos em 1,4 dioxano (2 mL) e 4 M de HC1 em 3 mL (3 mmol) de 1,4-dioxano foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Os compostos voláteis foram removidos no vácuo e o residue obtido foi triturado com éter dietilico, filtrado e secado, para render 8 mg do composto título (97%) .LC/MS (254nm) no método HPLC 2 em temperatura ambiente por 3,64 min.∑H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 82,08-2,19 (m, 2H) 2,22-2,29 (m, 2H) 2,54 (s, 3H) 2,81 (t, J = 7,88 Hz, 2 H) 2,97 (t, J = 7,88 Hz, 2 H) 2,99-3,03 (m, 2H) 3,44-3,51 (m, 2H) 3,75 (s, 3H) 5,51-5,59 (m, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 8,38 (s, 1 H) 8,78 (br. s. 1 H) 8,83 (br. s., 1 H).HRMS (ESI) calculado para C18H24N4O2S [M + H]+ 359,1536;encontrados 359,1531. Trabalhando de forma análoga, os seguintes compostos foram preparados:2-(metilsulfanil)-9-(piperidin-4-il)-6,9-dihidro-5H- pirrol[3,2-h]quinazolina-7-cloreto de carboxamida [(I), Rl= metil, X=-S-, R2= NH2, R3= piperidin-4-il, R4= H, A= -CH2CH2-] (composto 32)
LC/MS (254nm) no método HPLC 2 em temperatura ambiente por 3,61 min.NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1,91-2,11 (m, 2H) 2,23-2,32(m, 2H) 2,53 (s, 3H) 2,76 (t, J = 7,60 Hz, 2 H) 2,89-3,06 (m,4 H) 3,45-3,56 (m, 2H) 5,40-5,50 (m, 1 H) 6,89 (br. s., 1 H)7,45 (br. s., 1 H) 7,83 (s, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 8,85 (br. s.2H) .HRMS (ESI) calculado para C17H23N5OS [M + H]+ 344,154; encontrados 344,1544.9-(cis 4-aminociclohexil)-2-(metilsulfanil)-6,9-dihidro- 5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7~cloreto de carboxamida [(I), Rl= metil, X= -S-, R2= NH2, R3= cis 4-aminociclohexil, R4= H, A= - 
LC/MS (254nm) no método HPLC 2 em temperatura ambiente por 3,91 min.XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1,72-1,86 (m, 2H) 1,89-2,01(m, 4 H) 2,01-2,13 (m, 2H) 2,76 (t, J = 7,70 Hz, 2 H) 2,94 (t,J = 7,70 Hz, 2 H) 3,43-3,54 (m, 1 H) 5,31-5,44 (m, 1 H) 6,93(br. s., 1 H) 7,16 (br. s., 1 H) 8,00 (s, 1 H) 8,08 (br. s.3H) 8,30 (s, 1 H).HRMS (ESI) calculado para Ci8H24N5OS [M + H]+ 358,1696; encontrados 358,1694.9-(cis-4-aminociclohexil)-2-(metilsulfanil)-9H-pirrol [3,2-h]quinazolina-7-carboxamida [(I), Rl= metil, X= -S-, R2= NH2, R3 = cis 4-aminociclohexil R4= H, A= -CH=CH-] (composto 34)
LC/MS (254nm) no método HPLC 2 em temperatura ambiente por 3,15 min.XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1,85-1,96 (m, 2H) 2,00-2,07 (m, 2H) 2,07-2,14 (m, 2H) 2,17-2,29 (m, 2H) 2,68 (s, 3H) 3,51- 3,58 (m, 1 H) 6,01-6,11 (m, 1 H) 7,11 (br. s., 1 H) 7,54 (br. s., 1 H) 7,67 (d, J = 8,61 Hz, 1 H) 8,13 (br. s., 3 H) 8,38 (dJ = 8,61 Hz, 1 H) 8,64 (s, 1 H) 9,33 (s, Ih) .HRMS (ESI) calculado para CigH22N5OS [M + H]+ 356,1696; encontrados 356,1694.9-(3-amino-2,2-dimetilpropil)-2-{metilsulfanil)-9H- pirrol[3,2-h]quinazolina-7-cloridrato de carboxamida [(I), Rl= metil, X= -S-, R2= NH2, R3= 3-amino-2,2-dimetilpropil, R4= H, A= -CH=CH-J (composto 38)
LC/MS (254nm) no método HPLC 2 em temperatura ambiente por 3,89 min.∑H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9,35 (s, 1 H) , 8,47 (d, J =8,61 Hz, 1 H) , 8,28 (s, 1 H), 7,83 (br. s., 4H), 7,69 (d, J =8,79 Hz, 1 H), 7,08 (br. s., 1 H) , 5,11 (s, 2 H) , 2,76 (d, J =5,86 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,02-1,07 (m, 6 H).HRMS (ESI) calculado para C17H22N5OS [M + H]+ 344,1540; encontrados 344,1544.9-(azepan-3-il)-2-(metilsulfanil)-9H-pirrol[3,2-h] quinazolina-7-cloridrato de carboxamida [(I), Rl= metil, X= -S-, R2= NH2, R3= azepan-3-il, R4= H, A- -CH=CH-] (composto 39) 
LC/MS (254nm) no método HPLC 2 em temperatura ambiente por 3,82 min.NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ (s, 1 H), de 9,34 8,80-9,09 5 (m, 2H) , 8,50 (s, 1 H), 8,43 (d, J = 8,61 Hz, 1 H), 7,72-7,75(m, 1 H), 7,67 (d, J = 8,61 Hz, 1 H), 6,90-7,17 (m, 1 H), 6,26 (br. s., 1 H), 3,21 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,32-2,46 (m, 3H) , 2,07-2,11 (m, 2H), 1,91 (ml H).HRMS (ESI) calculado para CI8H22N5OS [M + H]+ 356,1540; 10 encontrados 356, 1538.2-amino-9-(piperidin-4-il)-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2- h]quinazolina-7-cloridrato de carboxamida [(I), Rl= H,X= -NH-, R2= NH2, R3 = piperidin-4-il, R4= H, A= -CH2CH2-]
aH NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,95-2,11 (m, 2H) 2,22- 2,33 (m, 2H) 2,53 (s, 3H) 2,76 (t, J = 7,60 Hz, 1 H) 2,89-3,06 (m, 4 H) 3,45-3,55 (m, 2H) 5,40-5,50 (m, 1 H) 6,89 (br. s., 1H) 7,45 (br. s., 1 H) 7,83 (s, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 8,85 (br. s. 2 H)HRMS (ESI) calculado para CigH22N5O [M + H] + 344,1540; encontrados 344,1544.2-(metilsulfanil)-9-(piperidin-4-il)-9H-pirrol[3,2-h] quinazolina-7-carboxamida [(I), Rl= metil, X= -S-, R2= NH2, R3 = piperidin-4-il, R4= H, A= -CH=CH-] (composto 35)
1H NMR (600 MHz, DMS0-d6) d ppm 1,80-1,94 (m, 2H) 2,112,19 (m, 2H) 2,71 (s, 3 H) 2,72 - 2-80 (m, 2H) 3,15-3,24 (m,2H) 6,07 - 6-17 (m, 1 H) 7,01 (br. s., 1 H) 7,63 (br. s., 1 H)7,66 (d, J = 8,61 Hz, 1 H) 8,45 (d, J = 8,61 Hz, 1 H) 8,55 (s,1 H) 9,32 (s, 1 H)HRMS (ESI) calculado para C18H22N5O [M + H]+ 245,1033; encontrados 245,1041.Exemplo 23 (etapa G)metil 2-metil-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7- carboxilato [(I), Rl= metil, X= ligação simples, R2= -O-metil, R3= H, R4= H, A= -CH2CH2-]
Para uma solução da metil (6E) -6-[(dimetilamino)metilideno]-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-carboxilato (50 mg, 0,2 mmmol de DMF (4 mL) foram adicionados cloridrato de acetamidina (190 mg, 2,0 mmol)) e K2CO3 (275 mg, 2,0 mmol) e a mistura foi aquecida a 180°C por lh sob irradiação de microondas. Os compostos voláteis foram removidos no vácuo, o residue foi dissolvido com DCM e lavado com H20. A fase orgânica foi secada com Na2S04, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia em silica gel eluindo com DCM/MeOH (10:1), rendendo 20 mg do composto titulo (40%) como um sólido de amarelo escuro.NMR (600 MHz, DMSO-d6) ppm d 2,55 (s, 3 H) 2,85-2,90 (m, 2H) 2,96-2,99 (m, 2H) 3,72 (s, 3H) 7,50 (s, 1 H) 8,35 (s, 1 H) 12,40 (br. s., 1 H)HRMS (ESI) calculado para CI8H22N5O [M + H]+ 244,1081; encontrados 244,1087.Exemplo 24 (etapa G) metil 2-amino-9-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]- 6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxilato [(I), Rl= H, X= -NH-, R2= -O-metil, R3= 1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il, R4= H, A= -CH2CH2-]
Para uma solução da metil (6E)-l-[l-(tert- butoxicarbonil)piperidin-4-il]-6-[(dimetilamino)metilideno]-7- oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indol-3-carboxilato (10 mg, 0,023 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado carbonato de guanidina (10mg, 0,055 mmol). A mistura foi agitada a 110°C por 8 horas. A mistura resultante foi resfriada à temperatura ambiente e evaporada até secar. O sólido bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (eluente: AcOEt) para render 8 mg (rendimento: 80%) do composto titulo como um sólido marrom.MS calculada: 428,2293; MS encontrada: 428,2292NMR (401 MHz, DMSO-d6) ppm d 1,43 (s, H 9) 1,66-1,84 (m, 2H) 1,92-2,04 (m, 2H) 2,62-2,69 (m, 2H) 2,86-2,92 (m, 2H) 2,92-3,10 (m, 2H) 3,71 (s, 3 H) 3, 98-4,07 (m, 2H) 5,59-5,72 (m, 1 H) 6,28 (s, 2 H) 7,72 (s, 1 H) 7,99 (s, 1 H)Trabalhando de forma análoga, o seguinte composto foi preparado:metil 2-amino-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7- carboxilato [(I), Rl= H, X= -NH-, R2= -0-metil, R3= H, R4= H, A= -CH2CH2-]
MS calculada: 245,1033; MS encontrada: 245,1041 NMR (600 MHz, DMS0-d6) ppm d 2,71 (t, J = 7,78 Hz, 2 H) 2,91 (t, J = 7,78 Hz, 2 H) 3,71 (s, 3 H) 6,08 (br. 7,44 (d, J = 2,93 Hz, 1 H) 7,98 (s, 1 H) 12,09 (br. s., 1 H)Preparação Imetil 2-(metilsulfanil)-8-iodo-9H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxilato [(I), Rl= metil, X= -S-, R2= -Q- metil, R3= H, R4= I, A= -CH=CH-]
Para uma solução de metil 2-(metilsulfanil)-6,9-dihidro- 5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxilato (100 mg, 0,363 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionada N-iodosuccinimida (3,25 mg, 1,44 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 24 h. Os compostos voláteis foram removidos no vacuo, o residuo foi dissolvido com DCM e lavado com H20. A fase orgânica foi secada com NazSOí, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia em silica gel eluindo com hexano/EtOAc (4:2) rendendo o composto titulo 85 mg (60%) como um sólido amarelo.ÃH NMR (600 MHz, DMSO-d6) ppm d 2,75 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 7,69 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) 8,15 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) 9,35 (s, 1 H) 13,75 (s, 1 H) MS calculada: 399,9611; MS encontrada: 399,9610Exemplo 25 (conv. 23)metil 9-[l-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2-(metilsulfanil)-9H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxilato[(I), Rl= metil, X= -S-, R2= -O-metil, R3= 1-(tert-butoxicarbonil) piperidin-4-il, R4= H, A= -CH=CH-]
Para uma solução de metil 9-[1-(tert- butoxicarbonil ) piperidin-4-il]-8-iodo-2-(metilsulfanil)-9H- pirrol[3,2-h] quinazolina-7-carboxilato (30 mg, 0,05 mmol) em DMF (2mL) foram adicionados formiato de sódio (7 mg, 10 mmol) e Pd(PPíi3)4 (50 mg, 0,004 mmol) e a mistura foi aquecida a 120°C por 3 horas. Os compostos voláteis foram removidos no vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna silica gel eluindo com DCM/MeOH (95:5), rendendo 15 mg do composto titulo (65%) como um sólido branco.Trabalhando de forma análoga, o seguinte composto foi preparado:metil 2-(metilsulfanil)-9H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7- carboxilato [(I), Rl= metil, X= -S-, R2= -O-metil, R3= H, R4= H, A= -CH=CH-]
Os compostos com a fórmula (I) são ativos como inibidores da proteína quinase e são, porlanto, úteis, por exemplo, para restringir a proliferação desregulada de células tumorais.
Na terapia, eles podem ser usados no tratamento de diversos tumores tais como, por exemplo, como os anteriormente definidos, bem como no tratamento de outras doenças proliferativa da célula, tais como, hiperplasia benigna da próstata, polipose adenomatose familiar, neuro-fibromatose, psoríase, proliferação da célula lisa vascular associada com ateroesclerose, fibrose pulmonar, artrite glomerulonefrite e estenose e restenose pós-cirúrgica.
A atividade de inibição dos inibidores putativos de MPS1 e a potência dos compostos selecionados foram determinadas através do ensaio descrito abaixo.
As formas curtas e abreviações utilizadas neste documento têm o seguinte significado:Ci CurieDMSO dimetilsulfóxidoID identidade KDa quiloDaltonmicroCi microCuriemg miligramamicrog microgramamL mililitromicroL microliterM molarmM milimolarmicroM micromolarnM nanomolarEt etilClonagem, expressão e purificação da proteina de comprimento total do MPS1 recombinante0 comprimento total do MPS1 (correspondente a resíduos 2-857da sequência de comprimento total, ver número de acesso P33981 da Swiss-Prot) foi PCR amplificado do presente gene humano MPS1 completo, adquirido internamente, como clone pGEX4t_MPS1.Amplificação foi realizada utilizando o oligonucleotídeo direto:5'GGGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTTATTCGAAAACCTGTATTTTCAGGGCCCTAGTGCTGCAGTGACTGCAGGGAAG3'e o oligonucleotídeo reverso:5'GGGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTCACTATTTATTGAGGACTGTGAGGGGCTT-3'Ambos os oligonucleotídeos são descritos no documento WO2009/156315 publicado em 30 de dezembro de 2009.
Para fins de clonagem, o oligonucleotídeos incluídos sítios attB, a fim de obter um produto PCR adequado attB flanqueado para clonagem utilizando a tecnologia Gateway® (Invitrogen). Além disso, para fins de purificação, a sequência iniciadora direta incluindo um site de clivagem TEV® (Amersham Biosciences). 0 produto resultante da PCR foi clonado no plasmídeo pDONR221 e depois transferidos para o vetor de expressão baculovírus pVL1393 (Invitrogen) Gateway® modificado. Para fins de purificação e expressão, o marcador His foi adicionado no N-terminal para o domínio quinase PLK. A clonagem foi realizada de acordo com os protocolos descritos no manual Gateway®.
O baculovírus foi gerado pelas transfecções das células de insetos Sf9 e com o vetor de expressão do DNA virai utilizando o kit de transfecção BaculoGold® (Pharmingen). 0 sobrenadante virai foi recuperado após 5 dias e submetido a 3 ciclos de amplificação para aumentar o título viral. A Proteína recombinante foi produzida pelas transfecções de células de insetos High5. Após 72 horas de infecção a 21°C, as células foram recuperadas, pelotadas e congeladas a -80°C. Para purificação da proteína recombinante, a pelota foi descongelada, ressuspensas em tampão lise (PBS, NaCl 150 mM, CHAPS 0,1%, DTT 20 mM, glicerol 10%, os inibidores da protease) e lisadas por Gaulin. O lisado foi limpo por centrifugação e carregado em uma coluna de afinidade GST. Após extensa lavagem, a proteina recombinante foi clivada por uma protease especifica e eluida por incubação.
Para obter uma enzima totalmente ativada, a proteina foi então sujeitada à auto-fosforilação na presença 1 mM de ATP a 25°C por 2 horas no tampão de quinase (Hepes pH 7,5 50mm, 2,5 mM de MgC12, 1 mM de MnC12, lmM de DTT, inibidores da fosfatase); a ATP foi então removida com uma coluna de dessalinização.Ensaio bioquímico para inibidores da Atividade quinase MPS1
A atividade inibitória dos inibidores da quinase putativa e a potência dos compostos selecionados foram determinadas através de um ensaio de trans-fosforilação.
O peptideo específico ou substratos da proteína são trans-fosforilados pela sua especificidade serino-treonina ou tirosina quinase, na presença de ATP rastreados com 33P-y_ATP, e na presença de seu próprio tampão ideal e cofatores.
No final da reação de fosforilação, mais de 98% ATP frio e ATP radioativos foram capturados por um excesso de resinas Dowex de troca iônica. A resina foi assentada no fundo dos poços de reação por gravidade.
O sobrenadante, contendo substrato fosforilatado foi posteriormente retirado e transferido para uma placa de contagem, e então avaliado pela contagem β.Condições de reagentes/ensaioi. Preparo da resina Dowex 500 g de resina úmida (SIGMA, resina Dowex preparada 1x8 200 a 400 mesh, 2,5 kg) foram pesados, e diluidos para 2L em 150 mM de formiato de sódio, pH 3,00.
A resina repousou por várias horas e, em seguida, o sobrenadante foi descartado.
Após três lavagens como acima, ao longo de dois dias, a resina assentou, o sobrenadante foi descartado e dois volumes de 150 mM do tampão de formiato de sódio são adicionados por volume de sedimento. O pH é então medido e deve ser em torno de 3,00. A resina é lavada é estabilizada por mais de uma semana, a resina estocada é mantida a 4 °C antes do uso.ii. Tampão quinase (KB)
O tampão quinase foi composto por 50 mM de HEPES pH 7,5, com 2,5 mM de MgCls, 1 mM de DTT, 3 microM de Na3V04, 2 mM de β-glicerofosfato e 0,2 mg/mL de BSA.iii. Condições de ensaio
O ensaio quinase foi executado com uma concentração enzima final MPS1 de 5 nM, na presença de 15 microM ATP e 1,5 nM 33P-y-ATP; o substrato foi P38-βtide, usado em 200 microM.Ensaio Dowex robotizado1) 3x mistura enzimáticas (feito em tampão quinase 3X), 5 microL/poço2) 3x substrato e mistura ATP (feito em ddH2O) , juntamente com 33P-y-ATP, 5_microL/poço3) 3x compostos teste (diluido em ddH2O - 3% DMSO) - 5 microL/poço
Diluição do composto e o esquema de ensaio são relatados a seguir.1. A diluição dos compostos
Os compostos testes são recebidos como 1 mM da solução em 100% DMSO, distribuídos em placas de 96 ou 384 poços:a) para estudos da porcentagem de inibição (HTS), as placas de diluição individuais em 1 mM são diluidas em uma concentração de 3X (30 microM) em ddH2O (3% DMSO = concentração final) usando uma plataforma de pipetagem automatizada Beckman NX. O mesmo instrumento é usado para distribuir as placas mães diluidas em placas de teste.b) para determinação de IC50 (plataforma KSS), 100 microL de cada composto em 1 mM em 100% de DMSO são transferidos da placa original na primeira coluna de outra placa de 96 poços (Al a Gl); o poço Hl fica vazio para o inibidor de padrão interno, geralmente estaurosporina.
Uma estação automatizada para diluições em série (Biomek FX, Beckman) é usada para produzir diluições 1:3 em 100% DMSO, da linha Al a AIO e para todos os sete compostos na coluna. Além disso, 4 a 5 cópias das placas filhas são preparadas para reformalação 5 microL deste primeiro conjunto de placas de diluição 100% DMSO em 384 placas de poço profundos: uma cópia das placas filhas com as diluições em série dos compostos teste será congelada no dia dos experimentos, reconstituída em uma concentração de 3X com água e usada nos ensaios de determinação de IC50. Em um experimento de padrão, a concentração mais elevada (3x) de todos os compostos é 30 microM, enquanto a menor é 1,5 nM.
Cada placa de 384 poços conterá poços de referência (atividade de enzima total vs. nenhuma atividade enzimática) para Z' e sinal para avaliação do antecedente.ii.Esquema de ensaio
Placas de ensaio de fundo em V de 384 poços (placas teste) são preparadas com 5 microL do composto de diluição (3x) e, em seguida, colocadas sobre uma PlateTrak 12 estação robotizada (Perkin Elmer, o robô tem 384-pontas pipetando para começar o ensaio mais 96 pontas para dispensar a resina), juntamente com um reservatório para a mistura da enzima (3x) e um para a mistura ATP (3X). No inicio, o robô aspira 5 microL da mistura ATP, deixa uma lacuna de ar na ponta (3 microL) e aspira 5 microL da mistura PLK1. As seguintes dispensas nas placas permitem que a reação quinase inicie após 3 ciclos da mistura, feita pelo próprio robô.
Neste ponto, a concentração correta é restaurada por todos os reagentes.
O robô incuba as placas durante 60 minutos à temperatura ambiente e, em seguida, interrompe a reação pipetando 70 microL da suspensão da resina Dowex na mistura da reação.
Três ciclos de mistura são feitos imediatamente após a adição da resina.
Outro ciclo de mistura é realizado após todas as placas serem interrompidas, desta vez utilizando pontas normais: as placas então repousam durante cerca de uma hora, para maximizar a captura de ATP. Neste ponto, 22 microL do sobrenadante são transferidos para 384-Optiplates (Perkin- Elmer), com 50 microL de Microscint 40 (Perkin-Elmer), após 5 min de agitação orbital as placas foram lidas em um contador de radioatividade Perkin-Elmer Top Count.iii. A análise dos dados
Os dados são analisados por uma versão personalizada internamente da SW package "Assay Explorer", que fornece tanto % de inibição para ensaios primários como ajuste sigmoidal de curvas de dez diluições para a determinação do IC50 para as rotinas de confirmação/ensaio secundário.Ensaio de proliferação celular in vitroAs células cancerosas humanas do ovárioA2780 e da mama MCF7 (1250 células/poço) foram semeadas em placas de 384 poços brancas em meio completo (RPMI 1640 ou EMEM mais 10% de soro bovino fetal) e tratadas com compostos dissolvidos em DMSO 0,1%, após 24h semeadura. As células foram incubadas a 37 °C e 5% de CO2 e após 72 horas as placas foram processadas utilizando teste CellTiter-Glo (Promega), seguindo as instruções do fabricante.CellTiter Glo é um método homogêneo baseado sobre a quantificação do ATP presentes, um indicador de células ativas metaboliticamente. A ATP é quantificada por meio de um sistema baseado em luciferase e D-luciferin resultando na geração de luz. O sinal luminescente é proporcional ao número de células presentes na cultura.
Resumidamente 25 microL da solução reagente são adicionadas a cada poço e após 5 minutos as microplacas estão vermelhas por um luminômetro. 0 sinal luminescente é proporcional ao número de células presentes na cultura.
A atividade inibitória foi avaliada comparando tratada versus dados de controle usando o programa de ensaio Assay Explorer (MDL). IC50 foi calculado utilizando a curva sigmoidal de interpolação.
Tendo em conta os ensaios de inibição acima, os compostos da fórmula (I) da invenção demonstraram para possuir uma boa atividade inibitória MPS1, tipicamente com um IC50 na faixa entre 0,001 e 5 microM.
Além disso, os compostos da fórmula (I) da invenção mostram boa atividade inibitória de proliferação celular, tipicamente com um IC50 na faixa de 0,010 a 5 μM em células A2780.
Ensaio bioquímico para inibidores da Atividade quinase PIM-1
A atividade inibitória dos inibidores da quinase putativa e a potência dos compostos selecionados foram determinadas através de um ensaio de trans-fosforilação.
O peptideo especifico ou substratos da proteína são trans-fosforiladas pela sua especificidade serino-treonina ou tirosina quinase, na presença de ATP rastreados com P-y-ATP, e na presença de seu próprio tampao ideal e cofatores.
No final da reação de fosforilação, mais de 98% ATP frio e ATP radioativos foram capturados por um excesso de resinas Dowex de troca iônica. A resina foi assentada no fundo dos poços de reação por gravidade.
O sobrenadante contendo substrato fosforilatado foi posteriormente retirado e transferido para uma placa de contagem, e então avaliado pela contagem β.
Preparo da resina Dowex500 g de resina úmida (SIGMA, resina Dowex preparada 1x8 200 a 400 mesh, 2,5 kg) foram pesados, e diluidos para 2L em 150 mM de formiato de sódio, pH 3.
A resina repousou por várias horas e, em seguida, o sobrenadante foi descartado.
Após três lavagens como acima, ao longo de dois dias, a resina assentou, e dois volumes de 150 mM do tampão de formiato de sódio são adicionados. O pH é medido e, em seguida, deve ser em torno de 3.
O tampão quinase foi composto por 50 mM de HEPES pH 7,5 contendo 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 3 microM NaVCh, e 0,2 mg/ ml BSA.
O comprimento completo do PIM-1 humano foi expresso e purificado conforme descrito em Bullock, et al., J. Biol Chem. 2005, 280, 41675-82.
A enzima mostrou uma cinética linear após uma etapa de
pré-ativação por auto-fosforilação nas seguintes condições: 1,7 microM PIM1 foi incubado por 1 hora em temperatura ambiente a 28°C, na presença de 125 microM ATP.
Concentração de ATP: 200 microM33P-Y-ATP: 6 nMConcentração de enzima: 1 nMConcentração do substrato Aktide (número de registro do serviço de resumo químico 324029-01-8): 25 microMEnsaio Dowex robotizado1) 3x mistura enzimáticas (feito em tampão quinase 3X), 5 microL/poço2) 3x substrato e mistura ATP (feito em ddH2O) , juntamente com 33P-Y~ATP, 5 microL/poço3) 3x compostos teste (diluído em ddH2O - 3% DMSO) - 5 microL/poço
A diluição do composto e o esquema de ensaio são relatados a seguir.Para a diluição dos compostos e o ensaio, veja o que se segue.
Para determinação de IC50, os compostos de teste são recebidos como uma solução de 1 mM em 100% DMSO e distribuídos em placas de 96 poços: os compostos são então colocaods nas placas na primeira coluna de uma nova placa de 96 poços (Al aGl), 100 microL/poço.
Uma estação automatizada (Biomek FX, Beckman) é usada para diluições em série, produzindo diluições de 1: 3 em 100% DMSO, da linha Al a AIO, para todos os compostos da coluna. Além disso, 4-5 cópias de placas filha são preparadas por reformatação microL 5 deste primeiro conjunto de placas de diluição 100% DMSO em placas 384-profundo bem: uma cópia destas placas de diluição serial com os compostos do teste é descongelada no dia do estudo, reconstituída a concentração de trabalho (3 vezes a concentração final) com 162 microL/poço de água e usada para ensaios de determinação de IC50. Em um experimento de padrão, a concentração mais elevada (3x) de compostos é tipicamente 30 microM, enquanto o menor normalmente é 1,5 nM.
Cada placa de 384 gera pelo menos uma curva de inibidor padrão estaurosporina e referência poços (atividade de enzima total vs. nenhuma atividade enzimática) para avaliação de 71 e sinal para fundo da relação (S/B).Esquema de ensaioPlacas de ensaio de fundo em V de 384 poços (placas teste) são preparadas com 5 microL do composto de diluição (3x) e, em seguida, colocado sobre uma PlateTrak 12 estação robotizada (Perkin Elmer, o robô tem 384-pontas pipetando para começar o ensaio mais 96 pontas para dispensar a resina), juntamente com um reservatório para a mistura da enzima (3x) e um para a mistura ATP (3X) e outro para ATP misturar (3X) .personalizada do pacote SW "Ensaio Explorer", que fornece como como ajustes sigmoidal de curvas de dez diluições para a determinação do IC50 para as rotinas de confirmação/ensaio secundário.5 Método para ensaio de inibição quinase de PIM-2: Técnicade Dowex
O tampão para o ensaio de PIM-2 foi composto por 50 mM de HEPES pH 7,5 contendo 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 3 microM 10 NaVCú, e 0,2 mg/ ml BSA
O comprimento completo do PIM-2 foi expresso e purificado conforme descrito em Fedorov O, et al., PNAS 2007 104, 51, 20523-28.Condições de ensaio (concentrações finais)Concentração de enzima = 1,5 nMConcentração do substrato Aktide (número de registro do serviço de resumo químico 324029-01-8): 5 microMATP = 4 microM33p-Y-ATP = 1 nM20 Ensaio de Dowex robotizadoVeja acima: mesmo procedimento descrito para PIM-1.
A tabela A relata os seguintes dados experimentais de alguns compostos representativos da invenção de fórmula (I) sendo testados sobre as enzimas MPS1, PIM-1 e PIM-2 nos25 específicos ensaios de quinase in vitro acima descritos (IC5omicroM).
A tabela A também relata a atividade inibitória de alguns dos compostos mais próximos da arte prévia.
Os compostos de referência 1, 2, 3 e 4 correspondem rescpectivamente, aos compostos codificados M3, N9, N4 e N10do pedido de patente W02008/065054 citado acima; estes compostos correspondem, respectivamente, ao terceiro, quinto, sétimo e sexto composto apenas citados na presente invenção.
Claims (15)
1. Composto, CARACTERIZADO por ter a fórmula (I):
onde R1 é um grupo linear ou ramificado, opcionalmente substituído, selecionado de alquil C1-C6, aril, arilalquil, heterociclil e heterociclilalquil;R2 é um grupo selecionado de -NR"R"' e OR", em que R" e R'" são, cada um de forma independente, hidrogênio ou um grupo linear ou ramificado, opcionalmente substituído, selecionado de alquil C1-C6, cicloalquil C3-C7, cicloalquil- alquil, aril, arilalquil;R3 é hidrogênio ou um grupo linear ou ramificado, opcionalmente substituído, selecionado de alquil C1-C6, cicloalquil C3-C7, cicloalquil-alquil, arilalquil, heterociclil e heterociclilalquil;R4 é hidrogênio ou um alquil C1-C6 linear ou ramificado;X é uma ligação simples ou um radical bivalente selecionado de -NR'-, -0- e -S-, em que R' é hidrogênio ou um grupo linear ou ramificado, opcionalmente substituído, selecionado de alquil C1-C6, aril, arilalquil, heterociclil e heterociclilalquil; A é um grupo selecionado de -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH=CH-, -C(CH3)2-CH2- e -CH2-C(CH3)2;ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
2. Composto de fórmula (I), conforme definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que:X é um grupo -NR'- e R2 é um grupo -NHR-", em que R" é hidrogênio ou um grupo linear ou ramificado, opcionalmente substituído, selecionado de alquil C1-C6, cicloalquil C3-C7, cicloalquil-alquil, aril, arilalquil.
3. Composto de fórmula (I), conforme definido nas reivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que:X é um grupo -NR'-; R2 é um grupo -NHR", em que R" é hidrogênio ou um grupo linear ou ramificado, opcionalmente substituído, selecionado de um grupo alquil C1-C4 e aril.
4. Composto de fórmula (I), conforme definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que:X é um grupo -0- e R2 é um grupo -NHR".
5. Composto de fórmula (I), conforme definido nas reivindicações 1 ou 4, CARACTERIZADO pelo fato de que:X é um grupo -O-; R2 é um grupo -NHR", em que R" é hidrogênio ou um grupo linear ou ramificado, opcionalmente substituído, selecionado de alquil C1-C4 e aril.
6. Composto de fórmula (I), conforme definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que:X é um grupo -S- e R2 é um grupo -NHR".
7. Composto de fórmula (I), conforme definido nas reivindicações 1 ou 6, CARACTERIZADO pelo fato de que:X é um grupo -S-; R2 é um grupo -NHR", em que R" é hidrogênio ou um grupo linear ou ramificado, opcionalmente substituído, selecionado de alquil C1-C4 e aril.
8. Composto de fórmula (I), conforme definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que:X é uma ligação simples e R2 é um grupo -NHR".
9. Composto de fórmula (I), conforme definido na reivindicação 1 ou 8, CARACTERIZADO pelo fato de que:X é uma ligação simples; R2 é um grupo -NHR", em que R" é hidrogênio ou um grupo linear ou ramificado, opcionalmente substituído, selecionado de alquil C1-C4 e aril.
10. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, conforme definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo constituído por:N-(2,6-dietilfenil)-9-(metoximetil)-2-{[2-metoxi-4- (4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-8-metil-6,9-dihidro-5H- pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,2-[(4-bromo-2-metoxifenil)amino]-N-(2,6-dietilfenil)- 8,9-dimetil-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7- carboxamida,N-(2,6-dietilfenil)-2-({2-metoxi-4-[4-(pirrolidin-1- il)piperidin-1-il]fenil}amino)-8,9-dimetil-6,9-dihidro-5H- pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,N-(2,6-dietilfenil)-2-({4-[4-(dimetilamino)piperidin- 1-il]-2-metoxifenil}amino)-8,9-dimetil-6,9-dihidro-5H- pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,N-(2,6-dietilfenil)-2-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin- 1-il)fenil]amino}-8,9-dimetil-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2- h]quinazolina-7-carboxamida,N-(2,6-dietilfenil)-2-({4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metoxifenil}amino)-8,9-dimetil-6,9-dihidro-5H- pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,2-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-8,9-dimetil-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7- carboxamida,2-[(4-bromo-2-metoxifenil)amino]-N-(2,6-dietilfenil)- 9-metil-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7- carboxamida,N-(2,6-dietilfenil)-2-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin- 1-il)fenil]amino}-9-metil-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2- h]quinazolina-7-carboxamida,N-(2,6-dietilfenil)-2-({4-[4-(dimetilamino)piperidin- 1-il]-2-metoxifenil}amino)-9-metil-6,9-dihidro-5H- pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,N-(2,6-dietilfenil)-2-({2-metoxi-4-[4-(pirrolidin-1- il)piperidin-1-il]fenil}amino)-9-metil-6,9-dihidro-5H- pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,N-(2,6-dietilfenil)-2-[(4-{[3-(dimetilamino)propil] (metil)amino}-2-metoxifenil)amino]-9-metil-6,9-dihidro-5H- pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,N-(2,6-dietilfenil)-2-({4-[4-(2-hidroxietil)piperazin -1-il]-2-metoxifenil}amino)-9-metil-6,9-dihidro-5H- pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,2-[(4-bromo-2-metoxifenil)amino]-N-[(1S)-2-(1,3- dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-1-feniletil]-9-metil- 6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,2-[(4-bromo-2-metoxifenil)amino]-N-(2,6-dietilfenil)- 10-metil-5,6,7,10-tetrahidropirrol[3',2':6,7]ciclohepta [1, 2-d]pirimidina-8-carboxamida,N-(2,6-dietilfenil)-2-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin- 1-il)fenil]amino}-10-metil-5,6,7,10-tetrahidropirrol [3’,2’:6,7] ciclohepta [1,2-d] pirimidina-8-carboxamida,N-(2,6-dietilfenil)-2-({4-[4-(dimetilamino)piperidin- 1-il]-2-metoxifenil}amino)-10-metil-5,6,7,10- tetrahidropirrol [3’,2’:6,7] ciclohepta [1,2-d] pirimidina- 8-carboxamida,N-(2,6-dietilfenil)-2-({2-metoxi-4-[4-(pirrolidin- 1il-)piperidin-1-il]fenil}amino)-10-metil-5,6,7,10- tetrahidropirrol[3’,2’:6,7] ciclohepta [1,2-d] pirimidina- 8-carboxamida, 8-metil-2-(metilsulfanil)-9-(propan-2-il)-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,8-metil-2-(metilsulfanil)-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h] quinazolina-7-carboxamida) 2-(metilsulfanil)-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2- h]quinazolina-7-carboxamida,2-(metilsulfanil)-9-(propan-2-il)-6,9-dihidro-5H- pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,2-(dimetilamino)-8-metil-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2- h]quinazolina-7-carboxamida,9-(2-hidroxietil)-8-metil-2-(metilsulfanil)-6,9- dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,9-(2-hidroxietil)-2-(metilsulfanil)-6,9-dihidro-5H- pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,2-(dimetilamino)-8-metil-9H-pirrol[3,2-h]quinazolina- 7-carboxamida,9-metil-2-(metilsulfanil)-9H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida)8-metil-2-(metilsulfanil)-9H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida)9-(2-hidroxietil)-8-metil-2-(metilsulfanil)-9H-pirrol [3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,8-metil-2-(metilsulfanil)-9-(propan-2-il)-9H-pirrol [3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,9-etil-2-(metilsulfanil)-9H-pirrol[3,2-h]quinazolina- 7-carboxamida,2-(metilsulfanil)-9-(piperidin-4-il)-6,9-dihidro-5H- pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,9-(cis 4-aminociclohexil)-2-(metilsulfanil)-6,9-dihi- dro -5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-carboxamida, 9-(cis-4-aminociclohexil)-2-(metilsulfanil)-9H-pirrol [3,2-h]quinazolina-7-carboxamida,2-(metilsulfanil)-9-(piperidin-4-il)-9H-pirrol[3,2-h] quinazolina-7-carboxamida,2-(metilsulfanil)-9H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7- carboxamida,2-metil-6,9-dihidro-5H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7- carboxamida,9-(3-amino-2,2-dimetilpropil)-2-(metilsulfanil)-9H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-cloridrato de carboxamida, e9-(azepan-3-il)-2-(metilsulfanil)-9H-pirrol[3,2-h]quinazolina-7-cloridrato de carboxamida.
11. Processo para preparar um composto de fórmula (I), conforme definido na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que o processo compreende as seguintes etapas:Etapa A) reagir um composto de fórmula (II).
onde A é conforme definido na reivindicação 1, exceto-CH=CH- e R5 é alquil C1-C6 opcionalmente substituído com um composto de fórmula (III)
onde R2 é um alcóxi opcionalmente substituído; Etapa B) reagir o composto resultante de fórmula(IV):
onde R2 é um alcóxi opcionalmente substituído, R5 é alquil C1-C6 opcionalmente substituído e A é conforme definido na reivindicação 1, exceto -CH=CH-, com isocianato de toluenosulfonilmetil na presença de uma base forte;Etapa C) hidrolisar seletivamente em condições ácidas ou básicas o composto resultante de fórmula (V)
onde R3 e R4 são hidrogênio, A é conforme definido na reivindicação 1, exceto -CH=CH-, R2 é um alcóxi opcionalmente substituído e R5 é alquil C1-C6 opcionalmente substituído para se obter um composto de fórmula (VI)
onde R3 e R4 são hidrogênio, A é conforme definido na reivindicação 1, exceto -CH=CH-, e R2 é um alcóxi opcionalmente substituído; como alternativa,Etapa Ca) um composto de fórmula (VI), onde R3 é hidrogênio, R4 é conforme definido na reivindicação 1, exceto hidrogênio, A é conforme definido na reivindicação 1, exceto -CH=CH-, e R2 é um alcóxi opcionalmente substituído, que pode ser obtido reagindo um composto de fórmula (VII)
onde A é conforme definido na reivindicação 1, exceto-CH=CH- com um composto de fórmula (VIII)
onde R2 é um alcóxi opcionalmente substituído e R4 é conforme definido na reivindicação 1, exceto hidrogênio;Etapa D) ciclizar o composto resultante de fórmula (VI) onde R2 é um alcóxi opcionalmente substituído, R3 é hidrogênio, R4 é conforme definido na reivindicação 1, e A é conforme definido na reividicação 1, exceto -CH=CH-, em condições ácidas, de modo a obter um composto de fórmula (IX)
onde R2 é um alcóxi opcionalmente substituído, R3 é hidrogênio, R4 é conforme definido na reivindicação 1, e A é conforme definido na reivindicação 1, exceto -CH=CH-;se necessário ou desejado,Etapa E) alquilar um composto de fórmula (IX), ondeR3 é hidrogênio, com um composto de fórmula (X):R3-L (X)onde L é um grupo de partida apropriado como mesil, tosil, átomo de halogênio, e R3 é conforme definido na reivindicação 1, exceto hidrogênio;Etapa F) reagir o composto resultante de fórmula (IX)
R4 são conforme definidos na reivindicação 1, e A é conforme definido na reivindicação 1, exceto -CH=CH-, com um derivado de N,N-dimetilformamida;Etapa G) reagir o composto resultante de fórmula (XI) onde R2 é um alcóxi opcionalmente substituído, R3 eR4 são conforme definidos na reivindicação 1, e A é conforme definido na reivindicação 1, exceto -CH=CH-, com um composto de fórmula (XII)
em que X é uma ligação simples ou um radical bivalente selecionado de -NR', -0- e -S-; e R1 e R' são conforme definidos na reivindicação 1, de modo a obter um composto de fórmula (I)
em que X é uma ligação simples ou um radical bivalente selecionado de -NR', -0- e -S-; R2 é um alcóxi opcionalmente substituído; A é conforme definido na reivindicação 1, exceto -CH=CH-; e R1, R3, R4 e R' são conforme definidos na reivindicação 1; opcionalmente, converter um composto de fórmula (I) em um outro composto diferente da fórmula (I) e, se desejado, converter um composto de fórmula (I) em um sal farmaceuticamente aceitável deste ou converter um sal em um composto livre (I).
12. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA por compreender um ou mais compostos de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, conforme definido na reivindicação 1, e pelo menos um excipiente, transportador e/ou diluente farmaceuticamente aceitável.
13. Produto ou kit, CARACTERIZADOS pelo fato de compreenderem um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, conforme definido na reivindicação 1, ou composições farmacêuticas deste, conforme definidas na reivindicação 12, e um ou mais agentes quimioterapêuticos, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia anticâncer.
14. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, conforme definidos na reivindicação 1, CARACTERIZADOS pelo fato de serem usados como um medicamento.
15. Uso de composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, conforme definidos na reivindicação 1, CARACTERIZADOS por serem para preparar um medicamento para tratamento de câncer.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP11152190 | 2011-01-26 | ||
| EP11152190.2 | 2011-01-26 | ||
| PCT/EP2012/050773 WO2012101032A1 (en) | 2011-01-26 | 2012-01-19 | Tricyclic pyrrolo derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112013018515A2 BR112013018515A2 (pt) | 2016-10-18 |
| BR112013018515B1 true BR112013018515B1 (pt) | 2021-06-29 |
Family
ID=45562287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR112013018515-5A BR112013018515B1 (pt) | 2011-01-26 | 2012-01-19 | Derivados de pirrol tricíclico, processo para sua preparação e seu uso como inibidores da quinase |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8975267B2 (pt) |
| EP (1) | EP2668190B1 (pt) |
| JP (2) | JP5925809B2 (pt) |
| CN (1) | CN103339134B (pt) |
| BR (1) | BR112013018515B1 (pt) |
| ES (1) | ES2602791T3 (pt) |
| HK (1) | HK1189229A1 (pt) |
| RU (1) | RU2591191C2 (pt) |
| WO (1) | WO2012101032A1 (pt) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR077468A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
| KR101913441B1 (ko) * | 2010-12-17 | 2018-10-30 | 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. | 키나제 억제제로서 치환된 피라졸로-퀴나졸린 유도체 |
| US8975267B2 (en) | 2011-01-26 | 2015-03-10 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Tricyclic pyrrolo derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
| GB201216018D0 (en) | 2012-09-07 | 2012-10-24 | Cancer Rec Tech Ltd | Pharmacologically active compounds |
| GB201216017D0 (en) | 2012-09-07 | 2012-10-24 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitor compounds |
| WO2014110574A1 (en) | 2013-01-14 | 2014-07-17 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors |
| SG11201505347VA (en) | 2013-01-15 | 2015-08-28 | Incyte Corp | Thiazolecarboxamides and pyridinecarboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors |
| US9556197B2 (en) | 2013-08-23 | 2017-01-31 | Incyte Corporation | Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors |
| GB201403536D0 (en) * | 2014-02-28 | 2014-04-16 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitor compounds |
| EP3125920B1 (en) | 2014-04-04 | 2020-12-23 | Del Mar Pharmaceuticals | Dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol or dibromodulcitol to treat non-small-cell carcinoma of the lung and ovarian cancer |
| KR102432420B1 (ko) * | 2014-04-07 | 2022-08-17 | 네덜런즈 트랜슬레이셔널 리서치 센터 비.브이. | (5,6-디하이드로)피리미도[4,5-e]인돌리진 |
| US9580418B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
| WO2016010897A1 (en) | 2014-07-14 | 2016-01-21 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors |
| CN107567503B (zh) | 2015-04-17 | 2022-03-22 | 荷兰转化研究中心有限责任公司 | 用于ttk抑制剂化疗的预后生物标记 |
| ITRM20150212A1 (it) * | 2015-05-15 | 2016-11-15 | Univ Degli Studi Di Palermo | 4,5,6,9-tetraidropirrolo[2',3':3,4] cicloepta[1,2-d] isossazoli, procedimento per la loro produzione e loro uso come antitumorali |
| US9540347B2 (en) | 2015-05-29 | 2017-01-10 | Incyte Corporation | Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors |
| MX2018000577A (es) | 2015-07-16 | 2018-09-05 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo[1,5-a]piridina sustituidos como inhibidores de la ret quinasa. |
| AR105967A1 (es) | 2015-09-09 | 2017-11-29 | Incyte Corp | Sales de un inhibidor de pim quinasa |
| CN105130980B (zh) * | 2015-09-09 | 2018-05-22 | 沈阳药科大学 | N-3-苯并咪唑噻唑胺类衍生物及其制备方法与应用 |
| WO2017059251A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors |
| TN2019000271A1 (en) | 2015-10-26 | 2021-01-07 | Univ Colorado Regents | Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same |
| CN109310694A (zh) | 2016-04-04 | 2019-02-05 | 洛克索肿瘤学股份有限公司 | 治疗儿科癌症的方法 |
| US10045991B2 (en) | 2016-04-04 | 2018-08-14 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
| MA44610A (fr) | 2016-04-04 | 2019-02-13 | Loxo Oncology Inc | Formulations liquides de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophényl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide |
| HUE053643T2 (hu) | 2016-05-18 | 2021-07-28 | Loxo Oncology Inc | (S)-N-(5 -((R)-2-(2,5-difluor-fenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-A] pirimidin-3-il)-3-hidroxi-pirrolidin-1-karboxamid elõkészítése |
| JOP20190077A1 (ar) | 2016-10-10 | 2019-04-09 | Array Biopharma Inc | مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret |
| TWI704148B (zh) | 2016-10-10 | 2020-09-11 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物 |
| JOP20190092A1 (ar) | 2016-10-26 | 2019-04-25 | Array Biopharma Inc | عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها |
| WO2018136663A1 (en) | 2017-01-18 | 2018-07-26 | Array Biopharma, Inc. | Ret inhibitors |
| JP6888101B2 (ja) | 2017-01-18 | 2021-06-16 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物 |
| JOP20190213A1 (ar) | 2017-03-16 | 2019-09-16 | Array Biopharma Inc | مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1 |
| WO2018177403A1 (zh) * | 2017-04-01 | 2018-10-04 | 成都优赛丽医药科技有限公司 | 1H-咪唑[4,5-h]喹唑啉类化合物作为蛋白激酶抑制剂 |
| GB201709840D0 (en) | 2017-06-20 | 2017-08-02 | Inst Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital | Methods and medical uses |
| TWI812649B (zh) | 2017-10-10 | 2023-08-21 | 美商絡速藥業公司 | 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物 |
| TWI791053B (zh) | 2017-10-10 | 2023-02-01 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物 |
| WO2019113487A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| JP7060694B2 (ja) | 2018-01-18 | 2022-04-26 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物 |
| CN111630054B (zh) | 2018-01-18 | 2023-05-09 | 奥瑞生物药品公司 | 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物 |
| CN111615514B (zh) | 2018-01-18 | 2022-10-11 | 奥瑞生物药品公司 | 作为ret激酶抑制剂的取代的吡唑并[4,3-c]吡啶化合物 |
| KR102545594B1 (ko) | 2018-07-31 | 2023-06-21 | 록쏘 온콜로지, 인코포레이티드 | (s)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1h-피라졸-4-카르복스아미드의 분무-건조된 분산물 및 제제 |
| JP2022500383A (ja) | 2018-09-10 | 2022-01-04 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物 |
| EP3898626A1 (en) | 2018-12-19 | 2021-10-27 | Array Biopharma, Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases |
| CN113474337A (zh) | 2018-12-19 | 2021-10-01 | 奥瑞生物药品公司 | 作为fgfr抑制剂用于治疗癌症的7-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉衍生物 |
| US20220281878A1 (en) * | 2019-08-02 | 2022-09-08 | CHENGDU CYNOGEN BIO-PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CoO., LTD. | 1h-[1, 2, 3]triazolo[4, 5-h] quinazoline compounds acting as protein kinase inhibitors |
| MX2022007171A (es) | 2019-12-27 | 2022-08-22 | Schroedinger Inc | Compuestos cíclicos y métodos de uso de estos. |
| WO2022055963A1 (en) | 2020-09-10 | 2022-03-17 | Schrödinger, Inc. | Heterocyclic pericondensed cdc7 kinase inhibitors for the treatment of cancer |
| CN114685520A (zh) * | 2020-12-25 | 2022-07-01 | 武汉誉祥医药科技有限公司 | 三并环化合物及其药物组合物和应用 |
| EP4284804A1 (en) | 2021-01-26 | 2023-12-06 | Schrödinger, Inc. | Tricyclic compounds useful in the treatment of cancer, autoimmune and inflammatory disorders |
| TW202300150A (zh) | 2021-03-18 | 2023-01-01 | 美商薛定諤公司 | 環狀化合物及其使用方法 |
| WO2023113478A1 (en) * | 2021-12-15 | 2023-06-22 | Sillajen, Inc. | Methods of treating neoplastic diseases |
| WO2023113479A1 (en) * | 2021-12-15 | 2023-06-22 | Sillajen, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising modified beta-cyclodextrins |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL115833A (en) | 1994-11-25 | 1998-10-27 | Zeneca Ltd | Acids 6, 6 - Dihalo - 3, 3 - Dimethyl - 5 - Hydroxy - 7, 7, 7 Triplooroheptanoics and their alkaline esters useful as an intermediate product Insecticides |
| MY125533A (en) * | 1999-12-06 | 2006-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic dihydropyrimidine compounds |
| CA2476665A1 (en) * | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Pharmacia Corporation | Tricyclic pyrazole derivatives for the treatment of inflammation |
| US7482354B2 (en) * | 2003-05-22 | 2009-01-27 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Pyrazolo-quinazoline derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
| CN1897950A (zh) | 2003-10-14 | 2007-01-17 | 惠氏公司 | 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法 |
| ES2422299T3 (es) * | 2006-11-28 | 2013-09-10 | Nerviano Medical Sciences Srl | Indoles (4,5-dihidro) indoles tricíclicos |
| WO2008067756A1 (fr) | 2006-12-04 | 2008-06-12 | Jiangsu Simcere Pharmaceutical R & D Co., Ltd. | Dérivés de 3-pyrrolo-cyclohexylène-2-dihydro-indolinone et utilisations de ceux-ci |
| MX2009006613A (es) * | 2006-12-21 | 2009-07-02 | Nerviano Medical Sciences Srl | Derivados de pirazolo-quinazolina sustituidos, proceso para su preparacion y su uso como inhibidores de cinasa. |
| BRPI0814426A2 (pt) * | 2007-07-16 | 2015-01-06 | Novartis Ag | Compostos heterocíclicos úteis como inibidores de mk2 |
| JP2011509261A (ja) | 2008-01-07 | 2011-03-24 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | 炎症および免疫関連用途向けの化合物 |
| WO2009137492A1 (en) * | 2008-05-05 | 2009-11-12 | Abbott Laboratories | Heteroaryl-fused macrocyclic pyrimidine derivatives |
| DK2303891T3 (en) | 2008-06-26 | 2016-05-30 | Servier Lab | PYRAZOLO-quinazolines as modulators of protein kinase-ACTIVITY |
| JP5677296B2 (ja) * | 2008-07-29 | 2015-02-25 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | グリオーマの治療のためのｃｄｋ阻害剤の使用 |
| EP2320903B1 (en) * | 2008-07-29 | 2017-01-18 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | THERAPEUTIC COMBINATION COMPRISING A CDKs INHIBITOR AND AN ANTINEOPLASTIC AGENT |
| JP2012509859A (ja) * | 2008-11-24 | 2012-04-26 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | 中皮腫の治療のためのｃｄｋ阻害物質 |
| WO2010106028A1 (en) * | 2009-03-20 | 2010-09-23 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Use of a kinase inhibitor for the treatment of thymoma |
| JP5801285B2 (ja) * | 2009-04-29 | 2015-10-28 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | Ｃｄｋ阻害物質の塩 |
| AR076784A1 (es) * | 2009-05-26 | 2011-07-06 | Nerviano Medical Sciences Srl | Combinacion terapeutica que comprende un inhibidor de plk1 y un agente antineoplasico |
| ES2553114T3 (es) * | 2009-07-29 | 2015-12-04 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Sales de inhibidor de plk |
| JP5997143B2 (ja) * | 2010-07-30 | 2016-09-28 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | タンパク質キナーゼ活性の調整剤としてのイソオキサゾロ−キナゾリン |
| KR101913441B1 (ko) * | 2010-12-17 | 2018-10-30 | 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. | 키나제 억제제로서 치환된 피라졸로-퀴나졸린 유도체 |
| US8975267B2 (en) | 2011-01-26 | 2015-03-10 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Tricyclic pyrrolo derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
-
2012
- 2012-01-19 US US13/980,168 patent/US8975267B2/en active Active
- 2012-01-19 WO PCT/EP2012/050773 patent/WO2012101032A1/en active Application Filing
- 2012-01-19 ES ES12702207.7T patent/ES2602791T3/es active Active
- 2012-01-19 EP EP12702207.7A patent/EP2668190B1/en active Active
- 2012-01-19 BR BR112013018515-5A patent/BR112013018515B1/pt active IP Right Grant
- 2012-01-19 CN CN201280006541.4A patent/CN103339134B/zh active Active
- 2012-01-19 JP JP2013550833A patent/JP5925809B2/ja active Active
- 2012-01-19 RU RU2013139353/04A patent/RU2591191C2/ru active
-
2014
- 2014-03-07 HK HK14102303.2A patent/HK1189229A1/zh unknown
-
2015
- 2015-01-30 US US14/609,534 patent/US9309253B2/en active Active
- 2015-10-15 JP JP2015203440A patent/JP6118383B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US9309253B2 (en) | 2016-04-12 |
| RU2013139353A (ru) | 2015-03-10 |
| RU2591191C2 (ru) | 2016-07-10 |
| US8975267B2 (en) | 2015-03-10 |
| ES2602791T3 (es) | 2017-02-22 |
| EP2668190B1 (en) | 2016-08-17 |
| JP6118383B2 (ja) | 2017-04-19 |
| US20150141408A1 (en) | 2015-05-21 |
| EP2668190A1 (en) | 2013-12-04 |
| JP5925809B2 (ja) | 2016-05-25 |
| JP2016053042A (ja) | 2016-04-14 |
| JP2014503567A (ja) | 2014-02-13 |
| CN103339134A (zh) | 2013-10-02 |
| WO2012101032A1 (en) | 2012-08-02 |
| US20130296305A1 (en) | 2013-11-07 |
| BR112013018515A2 (pt) | 2016-10-18 |
| CN103339134B (zh) | 2015-12-23 |
| HK1189229A1 (zh) | 2014-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BR112013018515B1 (pt) | Derivados de pirrol tricíclico, processo para sua preparação e seu uso como inibidores da quinase | |
| EP2668188B1 (en) | Tricyclic derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors | |
| JP5976778B2 (ja) | キナーゼ阻害剤としてのピラゾリル−ピリミジン誘導体 | |
| US9333205B2 (en) | Isoxazolo-quinazolines as modulators of protein kinase activity | |
| KR100597505B1 (ko) | 4-아미노-6-페닐-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 유도체 | |
| RU2652638C2 (ru) | Замещенные пиразолхиназолиновые производные в качестве ингибиторов киназы | |
| BR112019012217B1 (pt) | Compostos, formas cristalinas, composição farmacêutica e uso de um composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável | |
| KR20190020104A (ko) | 키나제 억제제로서의 n-(치환된-페닐)-설폰아미드 유도체 | |
| AU2005211493B8 (en) | Pyrrolo pyrimidine derivatives useful for treating proliferative diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07E | Notice of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
| B06T | Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 19/01/2012, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |