JP5860480B2 - プルランを含む新しい硬カプセル - Google Patents

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関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年１月１１日に出願されたＵＳ特許仮出願第６１／４３１４９６号に優先権を主張し、この開示は、それを完全に参照することにより、本明細書に明確に組み入れられる。

本発明は、プルランを含む新しい硬カプセルの殻及びカプセル、それを製造するための浸漬成形プロセス、浸漬成形プロセスにおいて使用するための水性分散液、及び硬カプセル殻及びカプセルを製造するための特定のプルラングレードの使用に関する。

プルランを含む硬及び軟カプセルは公知である。

特許文献１は、カプセルの全質量当たり、従来のプルラングレード：８５〜９０質量％；塩化カリウム：１．０〜１．５質量％；カラギーナン：０．１〜０．４質量％；一つ又はそれ以上の界面活性剤：０．１〜０．２質量％；及び水：１０〜１５質量％を含む硬カプセルを開示する。特別に選択した設定システムを加えることにより、特許文献１のカプセルは、とりわけ、改良された化学的安定性（例えば、従来のゼラチンのような非架橋ポリマー）を備えている。特許文献１は、特定のプルラングレードの使用、又はそれから得られる利点に関しては開示せず、又は示唆しない。

特許文献２は、プルランをベースとした組成、及び、例えば、軟又は硬カプセル製造時に使用するための設定システムを開示する。特許文献２は、適切な設定システムを追加することの重要性を強調しているが、しかし特定のプルラングレードを選択すること、又はそこから得られる利点に対するいかなる指示も与えていない。

特許文献３は、例えば、改良された表面特性を備えた軟又は硬カプセルの製造時に使用するためのプルラン組成物を開示する。利点は、薬用又は食用品質の界面活性剤を用いることにより得られる。特許文献３は、特定のプルラングレードの使用又はそこから得られる利点については開示せず、又は示唆しない。

特許文献４は、α，α−トレアロース及び２０，０００〜４００，００００Ｄａｌｔｏｎ、好ましくは、５０，０００〜２，０００，０００Ｄａｌｔｏｎの平均分子量を有し、乾燥固体ベースでして、３０％又はそれ以上の量を有するプルランを含む高プルラン含量の成形品（硬カプセルなどの）の製造を開示する。α，α−トレアロースの存在は、最終製品に、湿度変化に対する安定性、透明性、光沢、及び水中での溶解性などの特性を付与する重要な因子として賛美されている（praised）。ＰＩ−２０、ＰＦ−１０及びＰＦ−２０のプルラングレードの使用が開示されるが、他の特定の、及び都合のよいプルラングレードを選択するためにいかなる指示も与えていない。

特許文献５は、その中に含まれる容易に酸化可能な物質を安定化させること、溶解が容易であることを示すこと、及び打ち抜き製造法に耐えることができることが可能な軟カプセルを記載する。軟カプセルは、ゼラチン、寒天、又はプルランを有するカラギーナンなどのカプセルフィルム基剤をブレンドすることにより得られる。特定のプルラングレードを選択すること、又はそこから得られる利点に関するいかなる指示も与えない。

ＷＯ第２００５１０５０５１号 ＥＰ第１０７２６３３号 ＥＰ第１１５７６９１号 ＥＰ第１３９８３４６号 特開平５−６５２２２号

先行技術で開示された硬カプセル殻は、ある種の欠点である、殻の低ＬＯＤにおける殻の不十分な機械的強度（即ち、殻の脆弱性）を明確に提示する。この特性を改良することは、プルラン硬カプセル殻に対する特に好ましい目標である。プルランは、実際、他の材料（例えば、ゼラチン又はＨＰＭＣ）より低湿度条件に対する感受性がより高い。この感受性は、低含水量では増大した殻の脆弱性に影響を与える。不十分な脆弱性は、高い製造ロス、品質の低下及び全体的な高コストを意味する。一方、殻のＬＯＤを低下させることは、これらの活性成分、及び水に感受性の高い自然又は合成物質をカプセル化するために望ましいかもしれない。殻の低ＬＯＤは、同様に、更なる殻の乾燥を模倣するために、硬い殻は殻の水分を殻から充填物へ移動させる吸湿性物質で充填されるときに得られる。

従って、本発明の一つの目的は、先行技術の欠点に打勝つプルランの硬カプセル殻及びカプセルの提供である。特に、本発明の一つの目的は、先行技術に対して、プルランの硬カプセル殻は、特に、殻の低ＬＯＤレベルでの殻の機械的特性、及び、同等に良好で、又は改良された殻溶解プロファイル、殻の透明性、カプセル表面の静的及び摺動的特性、不快臭の無さ、自動高速カプセル充填装置とカプセルとの適合性の観点より、改良された特徴を提示する新しいプルランの硬い殻及びカプセルの提供である。

本発明の別の目的は、上記の改良された硬カプセル殻の製造を、容易に、コスト効率のよい方法で行うことを可能とし、及び製造中、カプセル寸法の特異性を維持することを可能とする浸漬成形の製造プロセスを提供することである。

上記及び他の目的は：
（ｉ）水性溶媒；
（ｉｉ）単糖、二糖、及びオリゴ糖フリーのプルラン；及び
（ｉｉｉ）設定システム；
を含むことを特徴とする硬い殻の製造のための水性組成物により達成される。

上記及び他の目的は、また、
（ｉ）水分；
（ｉｉ）単糖、二糖、及びオリゴ糖フリーのプルラン；及び
（ｉｉｉ）設定システム；
を含むことを特徴とする硬カプセル殻の製造のための水性組成物により達成される。

上記及び他の目的は、また、固体、半固体及び／又は液体形態での一つ又はそれ以上の物質で、上記で規定された通り充填された殻を含む硬カプセルで達成される。

上記及び他の目的は、また、上記で規定した硬カプセル殻の製造のための浸漬成形法により達成され、該プロセスは：
（ａ）上記定義された水性組成物中にピンを少しだけ浸漬する工程；
（ｂ）浸漬ピンを水性組成物から引き揚げる工程；及び
（ｃ）殻を得るために浸漬ピン上に接着した組成物を乾燥する工程；
を含み、ここで工程（ａ）〜（ｃ）は、それらが示される順に行われる。

上記及び他の目的は、また、硬カプセル殻の製造のために、単糖、二糖、及びオリゴ糖フリーのプルランの使用により達成される。

本発明の殻、及びある種の（比較例の）従来のプルラン殻の機械的特性（チューブテスト）を表すグラフである。 本発明の殻（試料＃７−試料の詳細は実施例４参照）、及び（比較例の）従来のプルラン殻（試料＃８−試料の詳細は実施例４参照）の透過率測定結果を表すグラフであり、透過率は、波長４００〜７００ｎｍに亘って分光光度計で測定した。 本発明の殻（試料＃７−試料の詳細は実施例４参照−Ｌｏｔ＃１６６１８１で確認）及び（比較例の）従来のプルラン殻（試料＃８−試料の詳細は実施例４参照−Ｌｏｔ＃１６５６５１で確認）の殻の溶解特性を表すグラフである。殻はＡＰＡＰで充填される。テスト条件は、以下の通りである。グラフの結果は、６カプセルで得られた値の平均値である。

以下に、本発明の一態様に連結して開示された考察及び実施態様（例えば、水性組成物）は、技術的に可能な範囲内で本発明の他の態様（例えば、硬カプセル殻、硬カプセル、浸漬成形プロセスの使用）に等しく適用することを理解しなければならない。

第一の態様において、本発明は：
（ｉ）水性溶媒；
（ｉｉ）単糖、二糖、及びオリゴ糖フリーのプルラン；及び
（ｉｉｉ）設定システム；
を含むことを特徴とする硬カプセル殻の製造のための水性組成物に関する。

一つの実施態様において、本発明の水性組成物は、組成物の全質量当たり、質量％で、約１０〜約５５％、好ましくは、約１５〜約４０％、より好ましくは、約２０〜約３０％を一般的に含む全固体量を有する。

一つの実施態様において、本発明の水性組成物は、約５０℃〜６０℃の間の温度での水性組成物の粘度が、約５００ｃＰｓ〜１５００ｃＰｓ、好ましくは、約８００ｃＰｓ〜１０００ｃＰｓであるような全固体量を有する。

特に指示のない限り、用語「固体」は、本発明の水性組成物内に加えられた少なくとも全ての非水性の成分を含む。固体は、特に、単糖、二糖、及びオリゴ糖フリーのプルラン、並びに設定システムを含む。固体は、また、可塑剤、界面活性剤、金属イオン封鎖剤、薬学的に又は食品として許容可能な香味剤、薬学的に又は食品として許容可能な色素及び薬学的、又は、存在する場合、食品として許容可能な着色剤など、硬カプセル製造時に一般的に使用されるその他の任意の成分を含む。

特に指示のない限り、用語「水性溶媒」は、好ましくは、水を、より好ましくは、脱イオン水を意味する。より好ましくは、「水性溶媒」は、脱イオン水より成る。一つの実施態様において、脱塩水は、好ましくは、ＵＳＰ−３２においてＵＳＰ精製水として規定された薬学的使用のための脱塩水である。

プルラン（ＣＡＳ番号：９０５７−０２−７；化学的同意語：１，４−１，６−α−Ｄ−グルカン、１，６−α−結合のマルトトリオース）は、マルトトリオースユニットから成る多糖類である。マルトトリオース内の三つのグルコースユニットは、α−１，４グルコシド結合で結合され、一方、連続したマルトトリオースユニットは、互いに、α−１，６グルコシド結合で結合される。四つの１，４−結合グルコース分子より成るマルトテトラオースユニットは、また、恐らくランダムに、しかし、稀に（約６％）発生する。また、ポリマルトリオシル側鎖が、主鎖に１，３−グリコシド結合で接続する分枝点が稀に発生する証拠もある。

プルランは、一般的に、真菌Aureobasidium属pullulansにより、澱粉から製造される。プルランは、良好なフィルム形成特性、及び、特に、低酸素透過率を有する。その存在は、１９３８年に初めて報告された。株式会社林原（Hayashibara）は、１９７６年に商業生産を開始した。

特に指示のない限り、本発明のプルランは、単糖、二糖、及びオリゴ糖が存在しないことで、更に、特徴付けられる上記の通りに規定されたプルランである。プルランは、後製造工程（例えば、市販のプルラングレードの試料からエタノール中で、単糖、二糖、オリゴ糖を沈殿させること）の全てを通して、又はそのまさに製造から、適切な澱粉発酵条件を選択することにより、単糖、二糖、及びオリゴ糖なしで作ることができる。本発明における使用のための単糖、二糖、オリゴ糖フリーのプルランは、日本の岡山県にある株式会社林原（Hayashibara）から購入した。

一つの実施態様において、本発明のプルランは、好ましくは、約１００ＫＤａ〜４００ＫＤａ、好ましくは、約１５０ＫＤａ〜３５０ＫＤａ、より好ましくは、２００ＫＤａ〜３３０ＫＤａに含まれる平均分子量を有する。

一つの実施態様において、本発明のプルランは、好ましくは、約６０℃において、約５００ｃＰｓ〜１５００ｃＰｓ、好ましくは、約８００ｃＰｓ〜１０００ｃＰｓの溶融粘度を有する。

一つの実施態様において、「単糖、二糖、及びオリゴ糖フリーのプルラン」は、好ましくは、プルラン試料中の単糖、二糖、及びオリゴ糖の量は、乾燥固体ベースで、プルラン試料の全質量当たり、質量％で、好ましくは、２．５％より少なく、好ましくは、１％より少なく、又は１％と同等であり、好ましくは、０．９％より少なく、又は０．９％と同等であり、より好ましくは、０．７％より少なく、又は０．７％と同等であり、尚より好ましくは、０．６％より少なく又は０．６％と同等であることを意味する。一つの実施態様において、「乾燥固体ベースで」は、好ましくは、単糖、二糖、及びオリゴ糖の含量が、試料の全質量当たり質量％で、約０．５％〜２％の量の水分を含むプルランの試料で測定されることを意味する。

特に指示のない限り、プルランの単糖、二糖、及びオリゴ糖は、グルコースユニットで測定される。特に指示のない限り、プルランのモノ糖類は、好ましくは、グルコース単量体であり；プルランの二糖類は、好ましくは、グルコースの二量体であり；プルランのオリゴ糖は、好ましくは、約３〜１０個のグルコース単量体を含む。

単糖、二糖、及びオリゴ糖は、主要なプルランの不純物である。プルラン試料の全質量当たりの単糖、二糖、及びオリゴ糖の質量％（グルコースユニットとして）を計算する方法は、当業者には公知である。例えば、Morris D.L. (1948)が開示したアントロン−硫酸法（“Quantitative determination of carbohydrates with Dreywood's anthrone reagent”（Dreywoodのアンスロン試薬による炭水化物の定量分析）, Science 107: 254-255）で参照できる。
装置：
６２０ｎｍで吸収率を測定できる分光光度計；
方法：
標準液の作成：０．２ｇグルコースを正確に秤量し、水に溶解し、１リットルにする。
単糖、二糖、及びオリゴ糖の測定

試料０．８ｇを正確に秤量し、水に溶解して、１００ｍｌにする（保存溶液）。 遠心分離管に保存溶液１ｍｌを置く。飽和塩化カリウム溶液０．１ｍｌを加える。メタノール３ｍｌを加え、２０秒間激しく混合する。１１０００ｒｐｍで１０分間、遠心分離する。修正アンスロン溶液５ｍｌの上澄み液０．２ｍｌを加える（新たに調製した７５％（体積比）硫酸１００ｇ中に、アンスロン０．２ｇを溶解）。修正アンスロン溶液の５ｍｌ分を分けるために、グルコース標準溶液０．２ｍｌ及び水０．２ｍｌ（ブランク、対照群）を加える。迅速に混合する。９０℃の温水浴に試料を置き、１５分間培養する。６２０ｎｍにおける分析溶液の吸収率を測定する。試料中でのグルコース（Ｃ）で表される、単糖、二糖、及びオリゴ糖のパーセントを計算する：
Ｃ（％）＝［（Ａｔ−Ａｂ）×０．４１×Ｇ×１００］／（Ａｓ−Ａｂ）×Ｗ
ここで：
Ａｔは分析溶液の吸収率であり；
Ａｎは水ブランクの吸収率であり；
Ａｓは標準溶液の吸収率であり；
Ｇはグルコース（ｇ）の質量であり；
Ｗは試料（ｇ）の質量である。

いかなる理論に拘束されることも欲しないが、単糖、二糖、及びオリゴ糖フリーのプルランの使用は、本発明の殻及びカプセルの改良された特性を実現することにおいて、とりわけ、特に、低殻ＬＯＤレベルでの改良された殻の機械的特性の観点より、重要な役割を演じることが信じられている。市販のプルラングレードは、例えば、プルランＰＩ−２０（Hayashibaraの商標名）であり、ここで「Ｐ」は「プルラン」を、「Ｉ」は「脱イオン」を表わし、そして数字２０は、約２００ｋＤａの平均分子量を意味する。別の市販の脱イオン化プルラングレードとしては、約１００ｋＤａの平均分子量を有するＰＩ−１０（Hayashibaraの商標名）がある。食品グレードのプルランも、また、市販されている。例えば、（株）Hayashibaraが、それぞれ約１００ｋＤａ及び２００ｋＤａの平均分子量を有するＰＦ−１０及びＰＦ−２０（両方：商標名）を商品化している。一般的に市販のプルラングレード（ＰＩ−２０などの）の試料は、乾燥質量ベースで、プルラン試料の全質量当たり質量％で、７％〜１０％の単糖、二糖、及びオリゴ糖を含む。本出願の実施例で示す通り、単糖、二糖、及びオリゴ糖のこのレベルは、本発明の硬カプセル殻及びカプセルで示す有利な特性を得ることを可能としない。

一つの実施態様において、本発明の水性組成物は、約６５質量％〜約９９質量％、好ましくは、約６５質量％〜約９８質量％、より好ましくは、約７０質量％〜約９７質量％、より好ましくは、約８５質量％〜約９６質量％を含む、以下に規定する通りの硬カプセル殻を得るために好適な量の上記で規定された単糖、二糖、及びオリゴ糖フリーのプルランを含む。上記の質量％に合致する硬カプセル殻は、一般的に、水性組成物の全質量当たり、そのようなプルランを質量％で、約１５％〜４０％、好ましくは、約１５％〜３０％、尚更により好ましくは、約１８％〜２５％を含む水性組成物を用いることにより、浸漬成形を経由して製造できる。

一つの実施態様において、上記で規定された単糖、二糖、及びオリゴ糖フリーのプルランは、本発明の水性組成物、殻及びカプセル中に存在する全プルランの質量当たり質量％で、５０％より多く、好ましくは７５％より多く、尚更に、好ましくは、１００％を表わす。

一つの実施態様において、単糖、二糖、及びオリゴ糖フリーのプルランは、一般源の澱粉から製造され、好ましくは、澱粉はトウモロコシ又はタピオカ澱粉である。一つの実施態様において、単糖、二糖、及びオリゴ糖フリーのプルランは、トウモロコシ澱粉から製造される。一つの実施態様において、単糖、二糖、及びオリゴ糖フリーのプルランは、タピオカ澱粉から製造される。

一つの実施態様において、本発明の水性組成物は、場合により、硬カプセル殻の製造において一般的に使用される追加のフィルム形成ポリマーを含む。一般にそのような追加のフィルム形成ポリマーは、ゼラチン、ポリビルアルコール、澱粉、澱粉誘導体（例えば、ヒドロキシエチル化及びヒドロキシプロピル化澱粉）、セルロース、セルロース誘導体（例えば、ＨＥＣ、ＨＭＣ、又はＨＰＭＣ：ＵＳＰ３０−ＮＦ２５グレード２２０８、２９０６、又は好ましくは２９１０などのＨＰＭＣ）及びその混合物から成るグループから選択される。好ましくは、追加のフィルム形成ポリマーは、ゼラチン、ＨＰＭＣ、澱粉誘導体、及びその混合物から成るグループから選択される。一つの実施態様において、本発明の水性組成物は、場合により、ゼラチンを含む。一つの実施態様において、本発明の水性組成物は、場合により、ＨＰＭＣを含む。一つの実施態様において、本発明の水性組成物は、場合により、澱粉誘導体を含む。

一つの実施態様にいて、上記で規定された単糖、二糖、及びオリゴ糖フリーのプルランは、一般に硬カプセル殻の製造で使用され、及び場合により本発明の水性組成物、殻及びカプセル中に存在する全てのフィルム形成ポリマーの質量当たり、質量％で、５０％より多く、好ましくは７５％より多く、尚更により好ましくは、１００％を表わす。好ましくは、そのようなフィルム形成ポリマーは上記で規定された通りである。本発明のプルランが、水性組成物中に存在する全てのフィルム形成ポリマーの質量当たり、質量％で、１００％を表わす実施態様は、好ましくは、本発明の水性組成物が以下のポリマー：ゼラチン、ポリビルアルコール、澱粉、澱粉誘導体（例えば、ヒドロキシエチル化及びヒドロキシプロピル化澱粉）、セルロース、セルロース誘導体（例えば、ＨＥＣ、ＨＭＣ、又はＨＰＭＣ：ＵＳＰ３０−ＮＦ２５グレード２２０８、２９０６又は好ましくは２９１０などのＨＰＭＣ）及びその混合物の痕跡のみを含み、又はより好ましくは、これらのポリマーのいずれも含まないことを意味する。

設定システムは、通常は、これらの条件において、それ自体、低ゲル化特性を有するフィルム形成ポリマー（プルラン、ＨＰＭＣ又は澱粉誘導体などの）を冷却する適切な設定能力をもたらす非熱ゲル化の浸漬成形プロセスによる硬カプセル殻の製造に依存する。設定システムは、水性組成物に浸漬ピンを設けて、それにより、一様なカプセルの殻厚さを確実にする。

大量の特許文献が、カプセル殻の製造において使用されるフィルム形成ポリマーに依存して最も効果的な設定システム（類）を選択するためのガイダンスとして提供される。例えば、ＵＳ第５２６４２２３号及びＥＰ第７１４６５６号（ＨＰＭＣカプセルを議論している）、ＥＰ第１１１７７３６号（澱粉誘導体カプセルを議論している）；ＷＯ第２００５１０５０５１号、及びＥＰ第１０７２６３３号（プルランカプセルを議論している）を参照することができる。

一つの実施態様において、本発明の設定システムは、一つ又はそれ以上のゲル化剤を含む。一つの実施態様において、本発明の設定システムは、一つ又はそれ以上のゲル化剤及び一つ又はそれ以上のゲル化補助剤（また、共ゲル化剤として公知の）を含む。

一つの実施態様において、一つ又はそれ以上のゲル化剤は、アルギン酸塩、寒天ガム（agar gum）、グアーガム(guar gum)、ローカストビーンガム（キャロブ）(locust bean gum(carob))、カラギーナン(carrageenan)（好ましくは、κ及び／又はι）、タラガム(tara gum)、アラビアガム(Arabic gum)、ガティガム(ghatti gum)、カヤグランディフォリアガム(khaya grandifolia gum)、トラガカントガム（tragacanth gum）、カラヤガム（karaya gum）、ペクチン、アラビアン(アラバン)（arabian (araban)）、キサンタン（xanthan）、ゲランガム（gellan gum）、澱粉、コンニャクマンナン（konjac mannan）、ガラクトマンナン（galactomannan）、フノラン（funoran）、アセタン（acetan）、ウエラン（welan）、ラムサン（rhamsan）、ファーセレラン（furcelleran）、スクシノグリカン（succinoglycan）、スクレログリカン（scleroglycan）、シゾフィラン（schizophyllan）、タマリンドガム（tamarind gum）、カードラン（curdlan）、デキストラン、及びそれらの混合物から成るグループから選択される。好ましくは、一つ又はそれ以上のゲル化剤は、カラギーナン（好ましくは、κ、及び／又は、ι、より好ましくはκ−カラギーナン）、ゲランガム及びそれらの混合物から成るグループから選択される。一つの実施態様において、一つ又はそれ以上のゲル化剤は、カラギーナン（好ましくは、κ、及び／又は、ι、より好ましくはκ−カラギーナン）を含み、好ましくは、それらより成る。一つの実施態様において、一つ又はそれ以上のゲル化剤は、ゲランガムを含み、好ましくは、それらより成る。一つの実施態様において、一つ又はそれ以上のゲル化剤は、上記で表示した二つ又はそれ以上の試薬の組合せを含む。一つの実施態様において、一つ又はそれ以上のゲル化剤は、キサンタン、ローカストビーンガムの組合せを含み、好ましくは、それらより成る。一つの実施態様において、一つ又はそれ以上のゲル化剤は、キサンタンとコンニャクマンナンの組合せを含み、好ましくは、それらより成る。

一つの実施態様において、一つ又はそれ以上のゲル化補助剤（また、共ゲル化剤として知られている）は、カチオンである。一つの実施態様において、一つ又はそれ以上のゲル化補助剤は、Ｋ⁺、Ｌｉ⁺、Ｎａ⁺、ＮＨ₄ ⁺、Ｃａ²⁺、Ｍｇ²⁺及びその混合物から成るグループから選択できる。好ましくは、一つ又はそれ以上のゲル化補助剤は、Ｋ⁺、ＮＨ₄ ⁺、Ｃａ²⁺及びその混合物から成るグループから選択される。カチオンは、薬学的に又は食品に許容可能な塩（例えば、塩化物、クエン酸塩又はリン酸塩）の形体で設定システムに加えることができる。

一つの実施態様において、本発明の設定システムは、好ましくは：
−カラギーナン（好ましくは、κ及び／又はι、より好ましくは、少なくともκ−カラギーナン）、ゲラン及びその混合物から成るグループから選択された一つ又はそれ以上のゲル化剤、及び
−Ｋ⁺、ＮＨ₄ ⁺、Ｃａ²⁺及びその混合物の一つ又はそれ以上の薬学的に、又は食品として許容可能な水溶性塩、
から成る。

一つの実施態様において、本発明の水性組成物は、上記で規定された一つ又はそれ以上のゲル化剤を、下記で規定される硬カプセル殻を得るのに好適な量で、殻の質量当たりそのようなゲル化剤を、質量％で、約０．０１〜３．０％、好ましくは、約０．０３〜１．０％、好ましくは、約０．１〜０．５％、好ましくは、約０．１％〜０．５％を含む。典型的に好適なゲル化剤の量は、硬カプセル製造分野の当業者には、容易に入手可能である。例えば、上記で示した範囲内に入る「目標」量のゲル化剤を含む硬カプセル殻が、その目標量の約１／４（即ち、２５％）（組成物の質量当たり、質量％で表わして）を含む水性組成物を用いた浸漬成形プロセスを経由して得ることができるということは、一般的に受け入れられる。

一つの実施態様において、本発明の水性組成物は、上記で規定された一つ又はそれ以上のゲル化補助剤を、下記で規定される硬カプセル殻を得るのに好適な量で、そのようなゲル化補助剤を殻の質量当たり質量％で、約３％より少なく、好ましくは、約２．０％より少なく、より好ましくは、約０．５〜２．０％、尚更に、好ましくは、約１．０％〜２．０％を含む。ゲル化補助剤がカチオンである場合、上記の範囲は、殻の質量当たりの一つ又は複数のカチオンを含む薬学的に又は食品として許容可能な水溶性の塩の質量として表される。典型的なゲル化補助剤の量は、硬カプセル製造分野で当業者に容易に入手可能である。例えば、水が水性組成物の質量当たり質量％で、約７５％であるとき、ゲル化補助剤の「目標」量を含むカプセルの殻が、その目標量の約１／４（即ち、２５％）（組成物の質量当たり、質量％で表わして）を含む水性組成物を用いた浸漬成形プロセスを経由して得ることができることは、一般的に受け入れられる。

一つの実施態様において、本発明の水性組成物は、場合により、一つ又はそれ以上の薬学的に又は食品として許容待能な染料、及び／又は、着色剤を含む。

該染料、及び／又は、着色剤は、アゾ−、キノフタロン−、トリフェニルメタン−、キサンテン−又はインジゴイド染料、鉄酸化物若しくは水酸化物、二酸化チタン又は自然染料及びその混合物より成るグループから選択され得る。更なる例は、パテントブルーＶ、アシッドブリリアントグリーンＢＳ、レッド２Ｇ、アゾルビン(azorubine)、ポンソー４Ｒ（ponceau 4R）、アマラント(amaranth)、Ｄ＋Ｃレッド３３、Ｄ＋Ｃレッド２２、Ｄ＋Ｃレッド２６、Ｄ＋Ｃレッド２８、 Ｄ＋Ｃイエロー１０、イエロー２Ｇ、ＦＤ＋Ｃイエロー５、ＦＤ＋Ｃイエロー６、ＦＤ＋Ｃレッド３、ＦＤ＋Ｃレッド４０、ＦＤ＋Ｃブルー１、ＦＤ＋Ｃブルー２、ＦＤ＋Ｃグリーン３、ブリリアントブラックＢＮ、カーボンブラック、酸化鉄ブラック、酸化鉄レッド、酸化鉄イエロー、二酸化チタン、リボフラビン、カロテン、アンソシアニン、ウコン、コチニール抽出物（cochineal extract）、クロロフィル、カンタキサンチン（canthaxanthin）、カラメル、ベタニン（betanin）及びCandurin（登録商標）の真珠光沢顔料である。Candurin（登録商標）は、Merck社、ダルムシュタット、ドイツ国で製造され、上市され、二酸化チタン、及び／又は、酸化鉄より成り、多くの国で認可された食品及び薬品用着色剤であり、色の担体としては、ケイ酸カリウムアルミニウムがある。後者は、また、「雲母」の名前で公知の、自然の、また、幅広く承認されたケイ酸塩である。

一つの実施態様において、本発明の水性組成物は、殻の全質量当たり、そのような一つ又はそれ以上の薬学的又は食品として許容可能な色素、及び／又は、着色剤を質量％で、約０％〜５．０％、好ましくは、約０％〜４．０％、より好ましくは、約０％〜２．０％を含む下記で規定する硬カプセル殻を得るために好適な量の一つ又はそれ以上の薬学的に又は食品として許容可能な上記で規定した染料、及び／又は、着色剤を含む。上記の質量％に合致する硬カプセル殻は、一般的に、水性組成物全質量当たり質量％で、約０％〜０．８％、好ましくは、約０％〜０．６％、より好ましくは、約０％〜０．４％を含む水性組成物を使用することにより浸漬成形を経由して製造することができる。例えば、水が水性組成物の質量当たり質量％で、約７５％であるとき、染料、及び／又は、着色剤の「目標」量を含む硬カプセル殻は、その目標量の約１／４（即ち、２５％）（組成物の質量当たりの質量％で表わして）を含む水性組成物を用いて、浸漬成形プロセスを経由して得ることができることは、一般的に受け入れられる。

一つの実施態様において、本発明の水性組成物は、場合により、一つ又はそれ以上の薬学的に又は食品として許容可能な金属イオン封鎖剤を含む。好ましくは、該金属イオン封鎖剤は、ＥＤＴＡ酸、酢酸、ホウ酸、クエン酸、エデト酸（edetic acid）、グルコン酸
、乳酸、リン酸、酒石酸、又はそれらの塩、メタリン酸塩、ジヒドロキシエチルグリシン、レシチン、又はβ−シクロデキストリン及びそれらの混合物から成るグループから選択される。エチレンジアミン四酢酸、クエン酸、又は薬学的に若しくは食品として許容可能なその塩が特に好ましい。

一つの実施態様において、本発明の水性組成物は、殻の質量当たりそのような金属イオン封鎖剤を質量％で、約０〜２．０％を含む下記の硬カプセル殻を得るために好適な量で、上記で規定された通りの一つ又はそれ以上の金属イオン封鎖剤を含む。典型的で好適な金属イオン封鎖剤の量は、硬カプセル製造分野における当業者には容易に入手可能である。例えば、水が水性組成物の質量当たり質量％で、約７５％であるとき、金属イオン封鎖剤の「目標」量を含む硬カプセル殻は、その目標量の約１／４（即ち、２５％）（組成物の質量当たり、質量％で表して）を含む水性組成物を用いて、浸漬成形プロセスを経由して得ることができることは、一般的に受け入れられる。

一つの実施態様において、本発明の水性組成物は、場合により、薬学的に又は食品として許容可能な可塑剤を含む。

一つの実施態様において、一つ又はそれ以上の可塑剤は、硬カプセル殻の製造に一般的に用いられる可塑剤のグループから、及び、特に、フタル酸エステル（例えば、フタル酸のジメチル、ジエチル、ジブチル、ジイソプロピル、及びジオクチルエステル）；クエン酸エステル（例えば、クエン酸のトリエチル、トリブチル、アセチルトリエチル、及びアセチルトリブチルエステル）；リン酸エステル（例えば、リン酸のトリエチル、トリクレジル、トリフェニルエステル）；油（例えば、精製鉱物油、リシン油、トウモロコシ油、綿油）；ステアリン酸ブチル；セバシン酸ジブチル；酒石酸ジブチル；アジピン酸ジイソブチル、グリセロールモノステアレート；グリセロールトリアセテート；トリブチリン；オレイン酸；ステアリン酸；セチル酸；ミリスチン酸；プロピレングリコール；グリセロール；ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００及びその混合物より成るグループから選択される。

一つの実施態様において、及び過剰な殻の柔らかさを避けるために、本発明の水性組成物は、殻の質量当たり、そのような可塑剤（類）を質量％で、約０％〜１０％含む下記で規定される硬カプセル殻を得るために好適な量で、上記で規定された一つ又はそれ以上の可塑剤を含む。上記質量％に合致する硬カプセル殻は、一般的に、水性組成物の全質量当たり、約２．０％より少なく、より好ましくは、０％〜１．０％を含む水性組成物を用いて浸漬成形を経由して製造できる。

一つの実施態様において、本発明の水性組成物は、場合により、一つ又はそれ以上の薬学的に又は食品として許容可能な甘味剤、及び／又は、香味剤を含む。

一つの実施態様において、本発明の水性組成物は、殻の質量当たりそのような甘味剤、及び／又は、香味剤を質量％で、０％〜１．０％を含む、下記で規定される硬カプセル殻を得るために好適な量で、上記で規定された一つ又はそれ以上の薬学的に又は食品として許容可能な甘味剤、及び／又は、香味剤を含む。典型的で好適な甘味剤、及び／又は、香味剤の量は、硬カプセル製造分野で当業者に容易に入手可能である。例えば、上記で示した範囲内にある甘味剤、及び／又は、香味剤の「目標」量を含む硬カプセル殻は、目標量の約１／４（即ち、２５％）（組成物の質量当たり質量％で表す）を含む水性組成物を用いて、浸漬成形プロセスを経由して得ることができることは、一般に、受け入れられる。

一つの実施態様において、本発明の水性組成物は、場合により、一つ又はそれ以上の薬学的に又は食品として許容可能な界面活性剤を含む。いかなる理論に拘束されることも欲しないが、界面活性剤は、カプセルが従来の自動的高速カプセル充填装置で十分効果を発揮するような方法で最終のカプセル殻の表面特性に貢献することは信じられる。界面活性剤用の可能性のある実施態様に関する更なるガイダンス及び本発明の水性組成物に界面活性剤を含む利点は、本出願者により出願されたＷＯ第２００５／１０５０５１号に見出すことができる。

一つの実施態様において、一つ又はそれ以上の薬学的に又は食品として許容可能な界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ナトリウムスルホコハク酸ジオクチル（ＤＳＳ）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド（トリメチルテトラデシルアンモニウムブロミド）、例えば、ソルビトールエステル（ＳＥ）、及び／又は、スクロースモノラウレート（ＳＭＬ）などの脂肪酸糖エステル、グリセリルモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、ジメチルポリシロキサン、ソルビタンエステル又はレシチンから成るグループから選択される。一つの好ましい実施態様において、一つ又はそれ以上の薬学的に又は食品として許容可能な界面活性剤はＳＥ及びＳＭＬの混合物を含み、より好ましくは、それらより成る。

一つの実施態様において、本発明の水性組成物は、一つ又はそれ以上の薬学的に又は食品として許容可能な上記で規定した界面活性剤を、殻の質量当たりそのような界面活性剤（類）を質量％で、約０％〜０．５％含む、下記で規定される硬カプセル殻を得るために好適な量で、上記で規定された一つ又はそれ以上の薬学的に又は食品として許容可能な界面活性剤を含む。典型的で好適な甘味剤、及び／又は、香味界面活性剤の量は、硬カプセル製造分野における当業者には容易に入手可能である。例えば、水が水性組成物の質量当たり質量％で、約７５％であるとき、界面活性剤の「目標」量を含む硬カプセル殻は、その目標量の約１／４（即ち、２５％）（組成物の質量当たり質量％で表して）を含む水性組成物を用いて、浸漬成形プロセスを経由して得ることができることは、一般的に受け入れられる。

一つの実施態様において、本発明の水性組成物は、
（ｉ）上記で規定した水性溶媒、
（ｉｉ）上記で規定した単糖、二糖、及びオリゴ糖フリーのプルラン、
（ｉｉｉ）上記で設定されたシステム、及び、場合により、一つ又はそれ以上の次の成分、
一つ又はそれ以上の薬学的に又は食品として許容可能な色素、及び／又は着色剤、
一つ又はそれ以上の薬学的に又は食品として許容可能な金属イオン封鎖剤、
一つ又はそれ以上の薬学的に又は食品として許容可能な可塑剤、
薬学的に又は食品として許容可能な甘味剤、及び／又は香味剤、及び
一つ又はそれ以上の薬学的に又は食品として許容可能な界面活性剤、
から成り、全ては上記で規定されたものである。

一つの実施態様において、本発明の水性組成物は、
（ｉ）上記で規定した水性溶媒、
（ｉｉ）上記で規定した単糖、二糖、及びオリゴ糖フリーのプルラン、
（ｉｉｉ）上記で設定したシステム、一つ又はそれ以上の薬学的に又は食品として許容可能な界面活性剤、及び、場合により、一つ又はそれ以上の次の成分、
一つ又はそれ以上の薬学的に又は食品として許容可能な色素、及び／又は着色剤、
一つ又はそれ以上の薬学的に又は食品として許容可能な金属イオン封鎖剤；及び
一つ又はそれ以上の薬学的に又は食品として許容可能な可塑剤、
薬学的に又は食品として許容可能な甘味剤、及び／又は香味剤、
から成り、全ては上記で規定したものである。

更なる態様において、本発明は、（Ｉ）水分；（ＩＩ）単糖、二糖、及びオリゴ糖フリーのプルラン；及び（ＩＩＩ）設定システムに関する。

特に指示されない限り、本発明において、硬カプセルは、ヒト又は動物に経口投与することを意図した市販の従来の硬カプセルと同じ形状を有する。本発明の硬カプセルは、非熱ゲル化浸漬成形プロセス、及び、従来の硬ゼラチンカプセル殻製造のために使用された設備を用いることにより製造できる。下記に詳細を開示する通り、製造プロセスにおいて、ピン型（通常は約２５℃、即ち、室温Ｔに維持する）は、一つ又はそれ以上のフィルム形成ポリマー並びに全ての任意成分（例えば、一つ又は複数の設定システム、一つ又は複数の可塑剤、一つ又は複数の着色剤、など）を含む水性組成物内に浸漬し、そしてその後、引き揚げる。水性組成物は、一般に、５０〜７０℃の温度Ｔで、一般に、維持される。ピン表面上に形成されたフィルムは、その後、乾燥され、ピンから剥ぎ取られ、そして望ましい長さに切断される。その結果、カプセルのキャップと本体が得られる。普通は、キャップと本体は、側壁、開放端、及び閉鎖端を有する。該部材の各々の側壁の長さは、一般的に、カプセルの直径より大きい。カプセルのキャップと本体は、側壁を部分的に重ね合わせて、そして硬カプセル殻を得るために一緒にテレスコピック的連結をおこなう。「部分的な重ね合わせ」は、また、キャップと本体がテレスコピック的に連結するとき、該キャップの側壁が該本体の全側壁を取り囲むように、キャップと本体の側壁が実質的に同一の長さを有する実施態様を包含する。特に指示のない限り、「カプセル」は、充填されたカプセル殻を参照し、一方、「殻」は、空のカプセルを、具体的に参照する。本発明の硬カプセル殻は、液体形態の物質で充填できるので、もし希望すれば、本発明の硬カプセルは、従来の技術に基づきシールし、又は留めてもよいことを意図する。また、本発明の硬カプセル殻は、異なった位置／時間において、空キャップ及び本体を事前にロックし、及び充填工程を完結することができる可能性としてのある種の利点を備えた特定のカプセル殻の設計を有するために製造できる。本発明の硬カプセル殻に実施するのに好適で有利なデザインの例としては、ＷＯ第２００９／１３８９２０号（具体的には、カプセルへの充填は、液体物質であるとき）又はＷＯ第２００９／０５０６４６号に見出される。

本発明の殻内のプルラン、設定システム、染料及び／又は着色剤、金属イオン封鎖剤、可塑剤、甘味剤及び／又は香味剤、及び界面活性剤の典型的で好ましい量は、水性組成物の文脈において、上記で表示したものである。

特に指示されない限り、本発明の殻及びカプセルに関して議論するとき、水分及び水は、相互に変換可能に使用できる用語である。

本発明の硬カプセル殻は、一般的に、殻の全質量当たり水分を質量％で、２％〜２０％、好ましくは、約５％〜１５％を含む。

一般的に、約１０％〜１５％のＬＯＤまで乾燥する本発明のカプセルは、本発明のカプセル殻用に受け入れ可能と考察できる。しかし、ＬＯＤは、例えば、更に、乾燥し、低ＲＨでカプセル殻を保存し、又は、カプセル殻を吸湿性物質で充填することを続けることにより、低％まで持っていくことが可能である。

一つの実施態様において、本発明の硬カプセル殻は、
（Ｉ）上記で規定された水分、
（ＩＩ）上記で規定された単糖、二糖、及びオリゴ糖フリーのプルラン、
（ＩＩＩ）上記で規定された設定システム、及び場合により一つ又はそれ以上の次の成分、
一つ又はそれ以上の薬学的に又は食品として許容可能な色素、及び／又は着色剤、
一つ又はそれ以上の薬学的に又は食品として許容可能な金属イオン封鎖剤、
一つ又はそれ以上の薬学的に又は食品として許容可能な可塑剤、
薬学的に又は食品として許容可能な甘味剤、及び／又は香味剤、及び
一つ又はそれ以上の薬学的に又は食品として許容可能な界面活性剤、
より成り、全ては、上記で規定した通りである。一つ又はそれ以上の薬学的に又は食品として許容可能な界面活性剤の存在は好ましい。

一つの実施態様において、本発明の殻は、例えば、腸溶性の特性を提供するために、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸ゲラチン、ヒプロメロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒロキシアルキルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、又はその混合物などの好適なコーティング剤で外部を被覆され得る。

一つの実施態様において、本発明の硬カプセル殻は、上記で開示された通り、本発明の水性組成物を用いて入手可能な殻である。一つに実施態様において、本発明の硬カプセル殻は、上記で開示された通り、本発明の水性組成物及び以下に開示する本発明の浸漬成形プロセスを用いて入手可能な殻である。

一つの実施態様において、本発明の硬カプセル殻は、（約１０％より低い殻ＬＯＤまで乾燥した後）約２５０μｍより薄く、好ましくは、約１５０μｍより薄く、より好ましくは、約７０μｍより厚く、尚更に好ましくは、約７０〜１５０μｍ、尚更に、好ましくは、約１００μｍの殻の厚さを有する。これらの殻厚さの値は、一般的に、約３００〜５００μｍの厚い殻を与える非浸漬製造法（例えば、射出成形）では、得ることができない。

現在市場で入手可能なプルランカプセル殻（例えば、NPcaps（登録商標）、Capsugel社、フランス）に対して、本発明の殻は、特に、低殻ＬＯＤレベルでの殻の機械的特性に関する改良された特性、及び同様に良好で、又は改良された殻の溶解プロファイル、殻の透明性、殻表面の静的、及び摺動特性、不愉快な臭いの排除、カプセルの自動高速カプセル充填装置との適合性を提示する。

一つの実施態様において、低殻ＬＯＤレベルは、好ましくは、約９％より低い、好ましくは、約８％より低い、より好ましくは、約７〜８％を含む殻ＬＯＤを含む。このＬＯＤ値は、普通は、この値で低い殻の脆弱性が顕著な利点を示すように、水分に感受性の高い、又は吸湿性の材料で殻に充填するとき採用される。

一つの実施態様において、特定の殻ＬＯＤでの殻の機械的特性を、いわゆる「チューブテスト」に基づき試験する。この試験は硬カプセル分野の当業者に公知であり、そして、その実行のための一つの手法は、また、文献（D. Cade and N. Madit, “Liquid Filling
in Hard Gelatin Capsules − Preliminary Steps”,（硬ゼラチンカプセルにおける液体の充填−予備工程）Bulletin Technique Gattefosse, 1996)）に開示されている。試験の間、数十個の殻の試料中の破壊カプセル殻の％は、殻のＬＯＤを変化させることにより評価し：％が低ければ低いほど、殻の脆弱性が低下し、殻の機械的特性が良好となる。この適用例で示す通り、本発明のカプセル殻は、約１０％より低い殻のＬＯＤレベル、及びとりわけ、約７〜８％を含む殻のＬＯＤレベルにおいて、従来のプルランカプセルに対して統計的に低い脆弱性を示した。

一つの実施態様において、殻の溶解プロファイルは、６個の硬カプセル試料をアセトアミノフェンで充填し、上記バッチ中の一つ又はそれ以上の充填カプセルが、４０℃、７５％ＲＨの保存条件で６ケ月後に、擬似胃液（ペプシン）中、４５分間で、充填されたアセトアミノフェンの約８０％以下の放出を確認することによる試験をする。アセトアミノフェンの溶解性は、アセトアミノフェン用のＵＳＰ−３２に従い、そしてそれに開示された装置及び方法条件を用いて評価した。迅速放出の基準（即ち、アセトアミノフェン）を用いたそのような「溶解試験」は、殻の製造のために使用されたプルランの不適切な溶解特性に起因して、カプセルの溶解速度が変化することを示す。一つの実施態様において、溶解特性を分析するための方法は、D. Cade and N. Madit, “Liquid Filling in Hard Gelatin Capsules − Preliminary Steps”（硬ゼラチンカプセルにおける液体の充填−予備段階） Bulletin Technique Gattefosse, 1996に、開示された通りに実施される。

一つの実施態様において、殻の透過率は、以下の手法：カクセルから平坦なフィルム試料（サイズ＃２、自然、透明体）１ｃｍ²を切断し、その後、SHIMADSU UV1600PC 分光光度計を用いて、４００ｎｍ〜７００ｎｍの間で、２ｎｍピッチで連続走査することにより２５℃でその透過率を測定する、に基づき分析する。

一つの実施態様において、殻の静的及び摺動特性を、ＷＯ第０３／０３９５２２号（「表面被覆カプセル」）の実施例２及び１にそれぞれ開示された方法に基づき試験する。

一つの実施態様において、殻の臭いを、以下の手法に基づき分析する：約２００カプセルを２００ｍＬのフラスコ内に置き、その後、塞ぐ。比較カプセルは、別のフラスコ内に置き、そして同様に塞ぐ。フラスコは、約１時間、４０℃で、炉内に置かれる。その後、パネリストは、臭いの強さを比較し、そして１（最も低い臭い）〜５（最も強い臭い）の範囲内の５つの臭いの強さレベルを含むスケールに基づきそれをランク付けする。

一つの実施態様において、カプセルの自動高速カプセル充填装置との適合性を、以下の手法に基づき試験する：カプセル充填機械（ＣＦＭ）において、約２０ｃｍＨｇの真空圧力が、１５００カプセルのバッチにおいて、事前ロックされた本体とキャップを分離するために適用される。全てのカプセルが分離できた場合、試験は約１０ｃｍＨｇの圧力で再実施される。この工程で分離できないカプセル数を記録する。他の監視パラメータは、分離の間、クラック又は変形が発生するカプセル数である。欠陥なしで分離するカプセルの数が多ければ多いほど、ＣＦＭ機械との適合性が高い。

更なる態様において、本発明は、上記で規定した通り、固体、半固体、及び／又は、液体形態の一つ又はそれ以上の物質で充填された殻を含む硬カプセルに関する。

一つの実施態様において、本発明の殻内に充填される一つ又はそれ以上の物質は、水分に感受性の高い物質、又は吸湿性の物質である。

特に指示のない限り、水分に感受性の高い物質は、好ましくは、硬ゼラチンカプセルに特有の水分量（例えば、１２％〜２５％のＬＯＤ）などの少量の水接触に続いて公知の化学分解を起こす物質を意味する。

一つの実施態様において、本発明の殻内に充填されるべき好ましい物質は：胎盤粉末（placenta powder）、アロエ抽出物粉末、花粉、活性化炭、グルコサミン、カルニチン、α−リポ酸、ロイヤルジェリー、プロポリス抽出物、ガーリック、海草抽出物、鉱物塩、ごま抽出物、補酵素、キチン、キトサン、コンドロイチン、グルタチオン、ヒトデ抽出物、大豆粉末、レシチン、紅茶又はハーブ粉末、トウモロコシの毛粉末、乳酸桿菌(lactobacillus)、ベリー（berry）、小麦アルブミン、アルギニン、ツリミミズ粉末（angleworm powder）、ショウガ粉末、シャンピニオン粉末、キーウィ抽出物、人参抽出物、ヒアルロン酸、ブドウ種子抽出物、コラーゲン抽出物、リコペン、ウコン抽出物、ルテイン、カテキン、植物抽出物、核酸、砂糖、クロレラ、ビタミン、アスタキサンチン、イースト、サメ抽出物、甲殻類抽出物、その他抗酸化性化合物、及びそれらの混合物から成るグループから選択される。

一つの実施態様において、本発明の硬カプセルは、カプセルキャップと本体間を恒久的に連結するために適切な技術を用いることにより、不正開封防止機能を付与することができる。一般に、シーリング又はバンディング技術は、これらの技術が硬カプセル分野の当業者に公知であるところで使用できる。この連結において、水／エタノール又は水／イソプロパノール溶液中のポリマー溶液を用いて、バンディング及び／又はシーリングを行うことは、通常の実践である。その結果、そのような非水溶媒の痕跡は、元素分析が殻の一部の成分とその後適用されるバンド又はシーリングの一部の成分との間を区別することなしで、本発明のシールされた、又はバンドされたカプセルで実施できるかどうかを見出すことができる。

更なる態様において、本発明は、上記で規定された硬カプセル殻の製造のための浸漬成形法に関し、該プロセスは：
（ａ）上記定義された水性組成物内へピンを少しだけ浸漬する工程；
（ｂ）水性組成物から浸漬ピンを引き揚げる工程；及び
（ｃ）殻を得るために浸漬ピン上に接着した組成物を乾燥する工程；
を含み、ここで、工程（ａ）〜（ｃ）は、それらが示される順に従って行なわれる。

一つ又はそれ以上のフィルム形成ポリマー、及び場合により、一つ又はそれ以上のゲル化剤（例えば、カラギーナン）、及び／又は、共ゲル化剤（例えば、無機カチオン）を用いた硬カプセルの製造のための浸漬成形プロセスは、数十年来、公知である。このプロセスを開示する特許調査のために、例えばＵＳ第５２６４２２３号、ＵＳ第５７５６１２３号及びＵＳ第５７５６１２３号（全ては、ＨＰＭＣカプセルの殻に関し、そして設定システムを必然的に伴う）を参照することができる。

一つの実施態様において、本発明の方法は、工程（ａ）の前に、上記で規定された水性組成物を提供する工程を含む。

一つの実施態様において、本発明の方法は、工程（ａ）の前で、しかし上記で規定された水性組成物を提供する工程の後に、提供された水性組成物を脱泡する更なる工程を含む。

一つの実施態様において、本発明の方法は、工程（ｂ）と（ｃ）の間で、「トップダウン」浸漬位置（工程（ａ）の位置）から、「トップアップ」乾燥位置（工程（ｃ）の位置）へピンを回転させる更なる工程を含む。この追加の工程において、ピンは、工程（ａ）の浸漬位置に対して、水平軸の周囲を約１８０°回転する。

一つの実施態様において、工程（ａ）のピンは、好ましくは、約２０℃〜３０℃、より好ましくは、約２０℃〜２５℃の間のピン浸漬温度に維持される。

一つの実施態様において、工程（ａ）の水性組成物は、好ましくは、約４５℃〜６５℃の間、より好ましくは、約５０℃〜６５℃の間の水性組成物浸漬温度で維持される。

一つの実施態様において、乾燥工程（ｃ）は、硬カプセルの分野に一般的に適用される従来の乾燥技術に基づき、及びこの目的のために当業者に公知の従来の装置を用いることにより実施される。一つの実施態様において、乾燥工程（ｃ）は、この目的のために一般に公知のいかなる技術に基いても、例えば、従来の炉内にピンを置くことによっても実施できる。

本発明の方法は、製造中、カプセル寸法の維持を可能にする。

一つの実施態様において、カプセル寸法の維持を、以下のインライン手法に基づき試験する：製造中、オペレータは、所定数の試料を取り、そしてカプセル本体及びキャップの質量、並びに、側壁及び上部壁の厚さを測定する。

更なる態様において、本発明は、単糖、二糖及びオリゴ糖フリーのプルランの硬カプセル殻の製造のための使用に関する。

本発明の更なる実施態様及び利点は、以下に提供される実施例を考慮して、当業者に明確になるであろう。特に指示のない限り、全ての部分及びパーセントは質量比である。組成物粘度は、Brookfield粘度計で測定される。

［実施例１］
硬カプセル殻の製造−試料１〜３を以下の一般手法に基づき準備した。プルラン粉末（最終水性組成物の質量当たり、２２．５質量％を占める量−プルラングレードの詳細に関しては以下参照）をゲル化剤（設定システムの規定、及び各試料における相対量に関しては以下参照）と混合した。室温で撹拌下、脱イオン水５ｋｇに対してゲル化補助剤を加え、続いて上記混合物の添加をおこなった（ゲル化補助剤の規定、及び各試料における相対量に関しては以下参照）。粉末の添加と撹拌速度は、塊の形成を避けるために、高速であった。溶液はゲル化剤とプルランを完全に溶解するために、撹拌下で７０℃まで加熱した。構成成分を７０℃で直接溶解することは可能であるが、プルランの塊になる傾向はより高くなる。それ故、プルラン溶液は、緩やかな撹拌の元で脱泡し、その後、従来の硬ゼラチンカプセル製造装置のパイロット機の浸漬皿に注ぐ。プロセス条件−標準的なNPcaps（登録商標）カプセル製造用として、即ち、皿温度：６０℃；型ピン温度：３７℃−標準浸漬プロファイル。
試料１：サイズ＃２、自然、透明、硬カプセル殻−単糖、二糖及びオリゴ糖の量：１．１質量％−６０℃におけるプルラン溶液粘度：１４７０ｍＰａ．ｓ−ゲル化剤（カラギーナン）：０．３質量％（殻質量当たり）−共ゲル化剤（ＫＣｌ）：１．６５質量％（殻質量当たり）；
試料２：サイズ＃２、自然、透明、硬カプセル殻−単糖、二糖及びオリゴ糖の量：２．４質量％−６０℃におけるプルランの溶液粘度：１２５０ｍＰａ．ｓ−試料１の設定システム；
試料３（比較例）：サイズ＃２、自然、透明、市販グレードのプルランＰＩ−２０で製造された標準NPcaps（登録商標）カプセル（Capsugel社、フランス製）−設定システムは試料１と同じ；

試料１〜３の脆弱性は、異なったＲＨ条件下で保存した後、チューブテスト法で試験した：

市販グレードのプルランＰＩ−２０で製造された標準NPcaps（登録商標）カプセルと比較して、脆弱性の著しい低下（破壊カプセルのレベル）が、３３＆２３％ＲＨの保存下で観察された。

［実施例２］
試料４（比較例）：サイズ＃２、自然、透明、市販グレードのプルランＰＩ−１０で製造されたプルランカプセル−設定システムは試料１と同じ−製造プロセスは試料１と同じ、但し水性組成物におけるプルラン濃度は、２０質量％から３０質量％に上げた。

試料３及び４（両方比較例）の脆弱性は、異なった殻の水分含量（異なったＲＨ条件で殻を保存することにより得られた）の元で保存した後、チューブテスト法で試験した：

標準NPcapsと比較して、プルランＰＩ−１０で製造されたカプセルは、低水分含量を達成するために保存したとき、脆弱性（破壊カプセルのレベル）の著しい上昇を示した。実施例１と組み合わせたこの例は、プルラン中の単糖、二糖、及びオリゴ糖のレベルは、改良された脆弱性を有するカプセルを得るために重要であるが、一方、プルラン鎖の平均分子量は、そうではないことを示した。

［実施例３］
試料５：自然、透明、硬カプセル殻−単糖、二糖及びオリゴ糖の量：０．５質量％−プルランのバッチ容量は４００ｋｇ（工業スケール）−プルラン源はトウモロコシ澱粉である−製造プロセス及び設定システムは試料１と同じ；
試料６：試料６の繰り返し；

試料３及び５〜６の脆弱性は、異なったＲＨ条件で保存した後、チューブテスト法で試験した：

実施例３は、従来の硬ゼラチンカプセル製造装置のパイロット機で、トウモロコシ澱粉からのプルランの工業スケールのバッチによる肯定的な結果の再生産性と再現性を確認した。

［実施例４］
試料７及び８の硬カプセル殻は、標準的な製造条件下で、即ち、“Multiparticulate Oral Drug Delivery, edited by Isaac Ghebre-Sellassie Drugs and the Pharmaceutical
Sciences Vol. 65 Marcel Dekker, Inc. 1994 − Chapter 14, Capsule Shell composition and Manufacturing Ronnie Millender p. 357-383”で開示された一般的手法に従い、工業的にフルサイズの硬カプセル製造機で製造された。水性組成物はプルランカプセル製造のために最適化され、そして：
−組成物の質量当たりプルラン２２．５質量％、
−組成物の質量当たりゲル化剤（カラギーナン）０．０６７質量％、
−組成物の質量当たり共ゲル化剤（ＫＣｌ）０．３７１質量％、
−水１００％まで；
より成る。
試料７：カプセルのロット＃１６６１８１−サイズ＃２、自然、透明硬カプセル殻−単糖、二糖、及びオリゴ糖の量：０．５質量％−プルラン源は、non-GMO（非遺伝子改良）トウモロコシ澱粉；
試料８（比較例）：カプセルのロット＃１６５６５１−プルランＰＩ−２０の市販グレードを用いて製造した従来品NPcaps（登録商標）。

試料７及び８の脆弱性は、異なったＲＨ条件で保存した後、チューブテスト法で試験した：

処方の最適化にも拘わらず、従来のプルラングレードカプセルと本発明のカプセルの間で、低ＲＨで保存した後の脆弱性の観点でのギャップは、顕著である。

［実施例５］
試料９：ロット＃１７５４５１−サイズ＃２、自然、透明、硬カプセル殻−単糖、二糖及びオリゴ糖の量：０．５質量％−プルラン源はタピオカ澱粉である−製造プロセスと設定システムは実施例４と同じ；

試料７及び９の脆弱性は、異なったＲＨ条件で保存した後、チューブテスト法で試験した：

実施例５は、タピオカ澱粉からの本発明のプルランカプセルは、non-GMO（非遺伝子改良）トウモロコシ澱粉からの本発明のプルランカプセルに対して低水分条件下での機械的特性の観点で同等であることを示す。

［実施例６］
試料１０：ロット＃：１８０５３１−サイズ＃２、自然、透明、硬カプセル殻−単糖、二糖、オリゴ糖の量：０．９質量％−プルランバッチ＃０Ａ２９２１−プルラン源はタピオカ澱粉である−プロセス条件及び設定システムは、実施例４と同じ；
試料１１：ロット＃：１８０５４１−サイズ＃２、白色、不透明本体及びキャッププルランの硬カプセル殻−単糖、二糖、オリゴ糖の量：０．９質量％−プルランバッチ＃０Ａ２９２１−プルラン源はタピオカ澱粉である−プロセス条件は下記の通りである：ＴｉＯ₂を水溶液に分散させ、その後、プルラン水溶液に注ぎ、完成カプセル中でＴｉＯ₂顔料２．０質量％を得た。カプセル殻は、実施例４に記載の方法に基づき、及び設定システムを用いて製造した；
試料１２：ロット＃：１８０９８１−サイズ＃２、自然、透明硬カプセル殻−単糖、二糖、オリゴ糖の量：２．４質量％−プルランバッチ＃０Ｂ０３２１−プルラン源はタピオカ澱粉である−プロセス条件及び設定システムは、実施例４と同じ；
試料１３：ロット＃：１８０５２１−サイズ＃２、白色不透明本体及びキャプのプルラン硬カプセル殻−単糖、二糖、オリゴ糖の量：２．４質量％−プルランバッチ＃０Ｂ０３２１−プルラン源はタピオカ澱粉である−プロセス条件及び設定システムは、試料１１と同じ；

試料８〜１３の脆弱性は１１％ＲＨで１週間保存後、チューブテスト法で試験した：

この実施例は、（ｉ）単糖、二糖、及びオリゴ糖の含量を減少させることによるカプセル殻の脆弱性に及ぼす肯定的影響；（ｉｉ）不透明化剤としてのＴｉＯ₂の含有は、殻の脆弱性を若干悪化させることを示す。その結果、不透明カプセルが望ましい場合、約１．０質量％より少ない低含量の単糖、二糖、及びオリゴ糖を使用することが好ましい。

［実施例７］
試料１４：ロット＃：１７９８０１−サイズ＃２、自然、透明、硬カプセル殻−市販グレードのプルランＰＩ−２０を用いて製造した従来のNPcaps（登録商標）−プロセス条件及び設定システムは実施例４と同じ；
自然、透明プルランカプセルの３バッチ（各バッチに約５０カプセル）（１バッチ：試料９；１バッチ：試料１０；１バッチ：試料１４）は、以下の吸湿性生成物で充填された；
−Musyu-NinNiku（無臭にんにく）からのガーリック抽出物粉末：ＰＳ−ＩＩ、Osada Co. LTD製；初期の粉末水分量：１．３質量％；
−Bilbelon-25からのビルベリー抽出物：Tokiwa Phytochemical Co., LTD製；初期の粉末水分量：１．８質量％；
−ガルシトリン（ガルシノール：０．５％）からのガルシニア抽出物；Sabinsa Japan Co., LTD製；初期の粉末水分量：２．１質量％。

室温（２０℃、５０％ＲＨ）で１週間保存した後、カプセル水分を調整した：

予想通り、吸湿性物質の充填とカプセル殻間の水分の交換がカプセルの脱水をもたらした。水分を調整した後、充填カプセルをチューブテスト法に基づき試験した。

この実施例は、更に、約７％のＬＯＤにおける脆弱性の観点より本発明のカプセルの利点を確認した。

［実施例８］
試料１５：ロット＃：９３１８１−サイズ＃２、白色不透明本体及びキャプのプルラン硬カプセル殻−市販のグレードプルランＰＩ-２０を用いて製造した従来品のNPcaps（登録商標）−プロセス条件及び設定条件は試料１１と同じ；
白色不透明プルランカプセルの２バッチ（各バッチに約５０カプセル）（１バッチ：試料１１；１バッチ：試料１５）は、ガーリック及びガルシニア抽出物（詳細は実施例７参照）で充填された。

室温（２０℃、５０％ＲＨ）で１週間保存した後、カプセルをチューブテスト法で試験した：

標準的な市販のプルランカプセルと本発明のカプセル間の脆弱性の観点より著しい改良が明白である。

［実施例９］
カプセルの臭気は、試料７及び試料８からのカプセルに関して５人のパネリストグループで測定した：

本発明のプルランカプセルとNPcapsプルラン市販カプセルの間で臭気の有意な差異は検出されなかった。

［実施例１０］
本出願に開示された試験法に従い、ＣＦＭ（カプセル充填機）との適合性を試料７及び８からのカプセルに対して評価した：

この実施例は、近代的充填機での殻の適合性は、本発明の硬カプセル殻と従来のプルラン硬カプセル殻の間で、実質的に同等であることを示している。

Claims (19)

1. 水性溶媒；少なくとも一つのゲル化剤又は少なくとも一つのゲル化剤と少なくとも一つのゲル化助剤の組合せ；及び水性組成物の１５〜４０質量％の範囲の量のプルランを含むことを特徴とする、硬カプセル殻の製造のための水性組成物であって、ここでプルランが、乾燥固体ベースで、プルランの全質量当たり２．５％より少ない単糖、二糖、及びオリゴ糖を含む、上記水性組成物。
2. さらに場合により、薬学的に又は食品として許容可能な色素、及び／又は着色剤、薬学的に又は食品として許容可能な金属イオン封鎖剤、薬学的に又は食品として許容可能な可塑剤、薬学的に又は食品として許容可能な甘味剤及び／又は香味剤、及び薬学的に又は食品として許容可能な界面活性剤、並びにそれらの組み合わせ又は混合物、から成る群から選択される少なくとも一つの成分を含む、請求項１に記載の水性組成物。
3. ゲル化剤、並びに単糖、二糖、及びオリゴ糖フリーの、硬カプセル殻の６５〜９９質量％の範囲の量のプルランを含む、硬カプセル殻であって、ここで単糖、二糖、及びオリゴ糖フリーのプルランが、乾燥固体ベースで、プルランの全質量当たり２．５％より少ない単糖、二糖、及びオリゴ糖を含む、上記硬カプセル殻。
4. 単糖、二糖、及びオリゴ糖フリーのプルランが、１００ＫＤａから４００ＫＤａの範囲の平均分子量を有する、請求項３に記載の硬カプセル殻。
5. 単糖、二糖、及びオリゴ糖フリーのプルランが、６０℃において、５００ｃＰｓから１５００ｃＰｓの範囲の溶融粘度を有する、請求項３に記載の硬カプセル殻。
6. プルランが、乾燥固体ベースで、プルラン試料の全質量当たり２．５質量％より少ない単糖、二糖、及びオリゴ糖を含む、請求項３に記載の硬カプセル殻。
7. プルランが、乾燥固体ベースで、プルラン試料の全質量当たり１．０質量％より少ない単糖、二糖、及びオリゴ糖を含む、請求項６に記載の硬カプセル殻。
8. 単糖、二糖、及びオリゴ糖フリーのプルランが、トウモロコシ又はタピオカ澱粉から製造される、請求項３に記載の硬カプセル殻。
9. 単糖、二糖、及びオリゴ糖フリーのプルランが、殻に存在する全プルランの質量当たり５０質量％より多い量で存在する、請求項３に記載の硬カプセル殻。
10. 単糖、二糖、及びオリゴ糖フリーのプルランが、殻に存在するフィルム形成ポリマーの質量当たり５０質量％より多い量で存在する、請求項３に記載の硬カプセル殻。
11. さらに、薬学的に又は食品として許容可能な色素、及び／又は着色剤、薬学的に又は食品として許容可能な金属イオン封鎖剤、薬学的に又は食品として許容可能な可塑剤、薬学的に又は食品として許容可能な甘味剤及び／又は香味剤、及び薬学的に又は食品として許容可能な界面活性剤、並びにそれらの組み合わせ又は混合物、から成る群から選択される少なくとも一つの成分を含む、請求項３に記載の硬カプセル殻。
12. 請求項１〜１１のいずれか一つに記載の殻を含み、そして固体、半固体、及び／又は液体形態で少なくとも一つの物質で充填される、硬カプセル。
13. 請求項１〜１２のいずれか一つに記載の硬カプセル殻の製造のための浸漬成形方法であって、該プロセスは：
    （ａ）ピンを前記定義された水性組成物内に少しだけ少しだけ浸漬する工程；
    （ｂ）水性組成物から浸漬ピンを引き揚げる工程；及び
    （ｃ）殻を得るために、浸漬ピン上に接着した組成物を乾燥する工程；
    を含み、ここで、工程（ａ）〜（ｃ）は、それらが示される順に行なわれる、上記浸漬成形方法。
14. 硬カプセル殻の製造のための単糖、二糖、及びオリゴ糖フリーの、プルランの全質量当たり２．５％より少ない単糖、二糖、及びオリゴ糖を含むプルランの使用方法であって、ここで単糖、二糖、及びオリゴ糖フリーのプルランが硬カプセル殻の６５〜９９質量％の範囲の量で存在する、上記使用方法。
15. カプセルが、少なくとも一つの吸湿性物質で充填されている、請求項１２に記載の硬カプセル。
16. カプセルが、水接触により化学分解を起こしやすい少なくとも一つの物質で充填されている 、請求項１２に記載の硬カプセル。
17. アセトアミノフェン、胎盤粉末、アロエ抽出物粉末、花粉、活性化炭、グルコサミン、カルニチン、α−リポ酸、ロイヤルジェリー、プロポリス抽出物、ガーリック、海草抽出物、鉱物塩、ごま抽出物、補酵素、キチン、キトサン、コンドロイチン、グルタチオン、ヒトデ抽出物、大豆粉末、レシチン、紅茶又はハーブ粉末、トウモロコシの毛粉末、乳酸桿菌(lactobacillus)、ベリー、小麦アルブミン、アルギニン、ツリミミズ粉末（angleworm powder）、ショウガ粉末、シャンピニオン粉末、キーウィ抽出物、人参抽出物、ヒアルロン酸、ブドウ種子抽出物、コラーゲン抽出物、リコペン、ウコン抽出物、ルテイン、カテキン、植物抽出物、核酸、糖類、クロレラ、ビタミン、アスタキサンチン、イースト、サメ抽出物、甲殻類抽出物、抗酸化性化合物、及びそれらの混合物から成るグループから選択される、少なくとも一つの物質で充填されている、請求項１２に記載の硬カプセル。
18. 殻が、５００μｍより薄い殻の厚さを有する、請求項３に記載の硬カプセル殻。
19. 殻が、２５０μｍより薄い殻の厚さを有する、請求項３に記載の硬カプセル殻。

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