CN102010513B - 一种稳定的多糖修饰明胶纳米粒子及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于高分子化学,药物制剂技术和食品化学领域。具体涉及一种稳定的多糖修饰明胶纳米粒子及其制备方法和应用。该纳米粒子是以明胶为核,多糖为壳的具有交联结构的纳米粒子。该纳米粒子制备方法主要包括:明胶与多糖的Maillard反应、球状蛋白质的加热交联等。该纳米粒子适合作为小分子物质载体,即通过混合扩散的方法将药物、营养物质、香料和染料等负载到纳米粒子中,从而得到负载药物、营养物质、香料和染料等物质的纳米粒子。
Description
技术领域
本发明涉及一种稳定的多糖修饰明胶纳米粒子及其制备方法和应用,属于高分子化学、药物制剂技术和食品化学领域。
背景技术
纳米科技与生命医学的结合,使人类在疾病诊断、治疗等方面获得了新的认识和途径,纳米载药体系就是其中一个很有生命力的研究方向。一个理想纳米药物载体要满足良好生物相容性、靶向输送、控制释放等诸多条件。
明胶(gelatin)是一类来源于动物***中胶原蛋白的水解产物,具有良好的生物相容性、可生物降解性和无免疫抗原性以及优良的粘性、胶凝性、成膜性等,被广泛应用于食品、化妆品和医药工业中。明胶纳米粒子可以用来吸附或包埋各种不同性质的药物(如抗肿瘤药物紫杉醇和阿霉素等)或者无机粒子(如金、氧化铁等)。
由于明胶具有很好的胶凝性,明胶在一定的温度、浓度、pH等条件下容易得到可逆凝胶,因此稳定的明胶纳米粒子的通用制备方法为戊二醛辅助交联的两步去溶剂法。但戊二醛有一定的细胞毒性,用作医用材料的制备时有一定的局限性。
另一方面,普通的明胶纳米粒子在生物体内容易被网状内皮***吞噬,不具备长循环性质。经过表面亲水修饰得明胶纳米粒子,可以获得长循环明胶纳米粒子。目前关于明胶纳米粒子的表面亲水修饰研究较多的为PEG改性法。但文献报道PEG修饰明胶或者PEG修饰明胶纳米粒子制备过程繁琐,常常使用到有机溶剂和有毒化学试剂,容易造成污染,给药品安全带来威胁,不适应体内安全要求,也不利于工业生产{Biomacromolecules 2004,5:202-208}{Journal of PharmaceuticalSciences 96(2):397-407.}。最近,有研究报道含葡聚糖等亲水性多糖链段的纳米粒子在体内也具有类似PEG化纳米粒子的长循环性质。Chauvierre等发现在葡聚糖分子链末端可引发氰基丙烯酸丁酯单体聚合得到葡聚糖-b-聚氰基丙烯酸丁酯嵌段共聚物,由此类葡聚糖嵌段共聚物制备的纳米粒子不仅可以减少血浆蛋白吸附,而且还具备长循环性质{Colloid and Polymer Science 282(9):1016-1025.}。
因此,发展一种稳定的多糖修饰的明胶纳米粒子及其制备方法和应用具有很好的应用前景。本发明拟采用球状蛋白质的交联和Maillard反应来制备一种稳定的多糖修饰明胶纳米粒子的研究未见报道。
球状蛋白质的加热凝胶化性质,可以用来改善食品质构和风味,得到了很多食品研究工作者的重视,形成了较完整的理论基础。在一定的热变性条件下,球状蛋白质可以发生热变性进一步聚集形成交联网络结构,通常这种交联是不可逆的。对于球状蛋白而言,当溶液的温度升高到蛋白质变性的温度以上时,天然态的球状蛋白的三级结构遭到一定程度的破坏,疏水基团被暴露到分子的表面,使蛋白分子之间的疏水相互作用增强而发生聚集,此时伴随着二硫键的形成、二硫键的交换反应以及氢键的破坏。球状蛋白质与明胶发生分子间的相互作用形成聚电解质复合物,加热时聚电解质复合物进一步聚集形成不可逆的交联网络结构。
Maillard反应是食品加工和储藏过程中氨基化合物(氨基酸、多肽和蛋白质)和羰基化合物(还原糖类)之间自然发生的反应。关于蛋白质和多糖之间的Maillard反应国际上已有很成熟的理论基础和实验技术,Maillard反应一般在干热条件下进行,不添加其他化学试剂,条件温和,对人体安全无毒。已有文献报道明胶与单糖或低聚糖的Maillard反应可以改善明胶的凝胶性能,但到目前为止还未见明胶与多糖的Maillard反应研究报道。通过Maillard反应制备明胶-多糖共价结合物,并进一步制备多糖修饰明胶纳米粒子的研究也未有研究报道。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种具有明胶核-多糖壳结构的纳米粒子。
本发明的目的之二是提供一种简单、高效、安全、稳定的多糖修饰的明胶纳米粒子制备方法。
本发明目的之三是提供上述多糖修饰的明胶纳米粒子的应用方法。
一种稳定的多糖修饰明胶纳米粒子是以明胶为核、多糖为壳的具有交联网络结构的单分散的纳米粒子。
所述的明胶为碱法明胶或酸法明胶,所述的多糖为葡聚糖、半乳甘露聚糖、普鲁兰多糖、麦芽糊精或者其他不带电荷的具有还原性羟基的水溶性多糖及它们的衍生物;所述的交联网络结构中的交联剂为白蛋白、溶菌酶、β-乳球蛋白、α-乳清蛋白或者其他具有加热凝胶性质的球状蛋白质。
一种稳定的多糖修饰明胶纳米粒子的制备方法:包括以明胶、多糖为原料,利用Maillard反应制备明胶-多糖共价结合物;然后在加热条件下,通过交联剂使明胶-多糖共价结合物形成纳米粒子。
所述的明胶为碱法明胶或酸法明胶,所述的多糖为葡聚糖、半乳甘露聚糖、普鲁兰多糖或者不带电荷的具有还原性羟基的水溶性多糖或者它们的衍生物;所述的交联网络结构中的交联剂为白蛋白、溶菌酶或者具有加热凝胶性质的球状蛋白质。
所述的多糖的分子量在1k~100k之间。
所述的明胶与多糖的质量比值在1∶50-50∶1;优选1∶10-10∶1之间。
所述的形成明胶-多糖共价结合物的Maillard反应条件是:
(1)反应温度是40~100℃;优选60℃;
(2)反应时间是30min~300h;优选24℃;
(3)反应pH是4~11;优选7;
(4)反应在固相或者液相进行。
所述的交联剂浓度为0.01%~10%;交联剂与明胶的质量比为1∶10~10∶1。
所述的多糖修饰明胶纳米粒子可用于包埋药物、营养物质、染料或香料。其通过直接混合和调节pH的方法将药物、营养物质、染料或香料包裹到纳米粒子中。
本发明用天然来源的明胶、多糖、球状蛋白为原料,不使用有机溶剂,通过两步加热反应制备稳定的纳米凝胶。
本发明的第一步,通过Maillard反应将多糖共价偶联到明胶上,形成明胶-多糖共价复合物。Maillard反应温度在40~100℃范围,反应时间在30min~300h,反应pH为4~11,反应在固相或者液相中进行。一般而言,当反应在较高温度进行时,所需时间大大缩短;当反应在较高pH进行时,所需时间大大缩短。优化的Maillard反应条件使制备成本降低,本发明Maillard反应通常在60℃,反应pH为7,反应时间为24h下进行。上述反应条件温和易控,反应产物一般不表现明显的褐色反应,水溶性好。
另外,通过控制多糖、明胶的投料比以及多糖链长,可以调节蛋白质-多糖共价复合物中多糖的含量。明胶与多糖的投料摩尔比在1∶50到50∶1之间,优选1∶10到10∶1之间,多糖分子量在1k到100k之间所制备的蛋白质-多糖共价复合物可以形成纳米粒子。本发明的Maillard反应产物不需要进一步分离,可以直接进行下一步反应。
本发明的第二步,将第一步制备得到的Maillard反应产物加水溶解后,然后加入用作交联剂的球状蛋白质溶液,调节混合溶液的pH值到一定范围,明胶和球状蛋白存在分子间作用力而倾向于相互聚集,此时将混合溶液进行加热。在加热条件下蛋白质发生充分变性,生成由分子间的疏水聚集、氢键和二硫键形成的交联网络结构,即可得到具有交联网络结构的纳米粒子。该纳米粒子具有以蛋白质为核(主要成分为明胶)、多糖为壳的结构,即蛋白质分子主要位于纳米粒子的内部,而亲水性的多糖位于纳米粒子的外部,起着稳定界面的作用。
本发明中,多糖为含有还原性端羟基的水溶性多糖,可以是直链型多糖和支链型多糖,例如葡聚糖和半乳甘露聚糖。交联蛋白质为球形蛋白质,且具备通过加热其水溶液可形成宏观不可逆凝胶的性质,如白蛋白、溶菌酶等。在第二步反应中,加热温度和加热时间的选择标准是使溶液中的蛋白质可以充分变性;加热时的pH值控制在蛋白质的等电点±3范围之内可以得到稳定的纳米凝胶;通过控制溶液pH值和蛋白质浓度可以调节纳米凝胶的尺寸在50~1000nm之间变化。
利用本发明获得的纳米粒子,具有很好的单分散性,用动态光散射测定流体力学直径大约在50~1000nm之间(图1)。所制备的纳米粒子可以在水溶液中长期保存,还可以经过冷冻干燥后得到粉末进行保存,这种粉末可以重新分散到水溶液中并且保持原有的粒径和粒径分布(图1)。所制备的纳米粒子在水溶液中存放120天以后,其粒径分布几乎没有变化。通过原子力显微镜观察得到表面光滑的近似球形的纳米粒子,粒径范围在50~500nm(图2)。
利用本发明方法可以得到明胶浓度为10%或者更高的纳米粒子水溶液,纳米粒子产率高,产物不需要分离,可以直接进行下一步负载药物等。
明胶分子链中含多种疏水和带电荷氨基酸残基,可以与多种药物存在非共价键相互作用力,通过控制溶液条件(比如溶液pH值、温度、离子强度)即可负载带电荷和疏水性的小分子物质如药物、营养物质、染料、香料等;还可以通过透析扩散或者在形成凝胶的过程中通过直接混合的方法将小分子负载到纳米粒子中。所制备的药物载体适合多种给药途径,如注射、粘膜、口服给药。
本发明方法中,与以往的技术相比,本发明制备了一种稳定的多糖修饰的明胶纳米粒子,这种纳米粒子原料来源广泛,整个制备过程都符合绿色化学条件,避免使用对人体有害的化学试剂,比如戊二醛等,具有更高的安全性,制备工艺简单易行。亲水性的葡聚糖可以提高明胶纳米粒子的pH稳定性以及生理离子强度下的溶液稳定性,赋予明胶纳米粒子作为药物载体的长循环性质。
附图说明
图1为本发明明胶-葡聚糖纳米粒子冻干前后的粒径分布图。
图2为本发明明胶-葡聚糖纳米粒子的原子力显微镜图。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1.
葡聚糖修饰碱法明胶纳米粒子
葡聚糖修饰碱法明胶纳米粒子的制备方法分为两步进行。第一步,将碱法明胶溶解在去离子水中,配成20mg·mL-1的碱法明胶溶液。加入分子量为62k的葡聚糖到上述溶液中配制多糖与碱法明胶的混合溶液,并使碱法明胶∶葡聚糖为1∶1(质量比),搅拌混合溶液,将溶液的pH值调节到8,然后将混合溶液冷冻干燥。将冷冻干燥的固体放在装有KBr饱和溶液的密闭容器中(相对湿度为79%),置于60℃下进行Maillard反应24h。将Maillard反应产物用去离子水溶解,配成碱法明胶-葡聚糖共价复合物溶液,使得共价复合物中碱法明胶浓度为20mg·mL-1。第二步,往碱法明胶-葡聚糖共价复合物溶液中加入一定量溶菌酶,再加入一定量水,使得碱法明胶浓度、溶菌酶浓度均为1.0mg·mL-1。然后用0.1mol·L-1的NaOH溶液调节溶液的pH值至10左右,再将溶液置于80℃的水浴中加热0.5h,冷却后即可得到多分散性指数在0.10左右、粒径为200nm稳定的纳米粒子。图1为动态激光光散射测量得到纳米粒子的粒径分布图:平均流体力学直径为200nm,多分散性指数为0.10。该纳米粒子溶液稳定性高,在4℃的冰箱内存放3个月无沉淀聚集现象发生。将上述纳米粒子溶液冷冻干燥,然后将所得到的固体粉末在去离子水中重新溶解,可得到稳定的纳米粒子溶液,粒径分布变化不大(图1)。
在不同溶菌酶浓度下进行加热交联制备得到葡聚糖修饰碱法明胶纳米粒子的光散射分析结果如表1所示,均可得到粒径在200nm以下的纳米粒子。
表1
选用牛血清白蛋白为蛋白质交联剂,制备得到的葡聚糖修饰碱法明胶纳米粒子(葡聚糖分子量62k,碱法明胶∶葡聚糖为1∶1(质量比),碱法明胶和牛血清白蛋白浓度均为1.0mg·mL-1;加热交联温度为80℃,pH为6.0,时间为1h)亦可得到稳定的纳米粒子溶液。用动态激光光散射测量所得到的纳米粒子溶液:粒径为110nm,多分散性指数为0.14。
实施例2.
葡聚糖修饰酸法明胶纳米粒子
酸法明胶和葡聚糖进行Maillard反应合成酸法明胶-葡聚糖共价复合物,Maillard反应条件同实施例1。葡聚糖修饰酸法明胶纳米粒子的制备方法分为两步进行。第一步,配制20mg·mL-1的酸法明胶水溶液。分别加入分子量为10k,35k,62k的葡聚糖到上述溶液中配制不同分子量的多糖与酸法明胶的混合溶液,并使酸法明胶∶葡聚糖为1∶4~4∶1(质量比),搅拌混合溶液,将溶液的pH值调节到8,然后将混合溶液冷冻干燥。将冷冻干燥的固体放在装有KBr饱和溶液的密闭容器中(相对湿度为79%),置于60℃下进行Maillard反应24h。将Maillard反应产物用去离子水溶解,配成酸法明胶-葡聚糖共价复合物溶液,使得共价复合物中酸法明胶浓度为20mg·mL-1。第二步,往酸法明胶-葡聚糖共价复合物溶液中加入一定量溶菌酶,再加入一定量水,使得酸法明胶浓度、溶菌酶浓度均为1.0mg·mL-1。然后用0.1mol·L-1的NaOH溶液调节溶液的pH值至10左右,再将溶液置于80℃的水浴中加热0.5h,冷却后即可得到稳定的葡聚糖修饰酸法明胶纳米粒子。
在不同pH条件下制备得到葡聚糖修饰酸法明胶纳米粒子的光散射分析结果,具体结果如表2所示,纳米粒子的多分散性指数在0.2左右、粒径在100~300nm的范围。采用不同分子量的葡聚糖和不同的葡聚糖与酸法明胶的质量投料比WR(明胶/葡聚糖)在上述条件所得到的纳米粒子,具体结果如表3所示,纳米粒子的多分散性指数在0.3左右、粒径为100~200nm。
表2在不同pH条件下制备得到葡聚糖修饰酸法明胶纳米粒子的光散射分析结果(葡聚糖分子量62k,酸法明胶∶葡聚糖为1∶1(质量比),酸法明胶的浓度为1.0mg·mL-1,溶菌酶的浓度为1.0mg·mL-1)。
表2
表3不同分子量的葡聚糖和不同的葡聚糖与酸法明胶的质量投料比WR(明胶/葡聚糖)在上述条件所得到的纳米粒子的光散射分析结果。
表3
实施例3.
半乳甘露聚糖修饰酸法明胶纳米粒子
酸法明胶和半乳甘露聚糖进行Maillard反应生成酸法明胶-半乳甘露聚糖共价复合物,Maillard反应条件同实施例1。将Maillard反应产物用去离子水溶解,得到酸法明胶浓度为1.0mg·mL-1溶液,用0.1mol·L-1NaOH调节上述溶液的pH值到10.0,然后将溶液置于80℃的水浴中加热1h,即可得到稳定的纳米粒子溶液。用动态激光光散射测量所得到的纳米粒子溶液:平均粒径为330nm,多分散性指数为0.26。
实施例4.
半乳甘露聚糖修饰碱法明胶纳米粒子
碱法明胶和半乳甘露聚糖进行Maillard反应生成碱法明胶-半乳甘露聚糖共价复合物,Maillard反应条件同实施例1。将Maillard反应产物用去离子水溶解,得到碱法明胶浓度为1.0mg·mL-1溶液,用0.1mol·L-1NaOH调节上述溶液的pH值到10.0,然后将溶液置于80℃的水浴中加热1h,即可得到稳定的纳米粒子溶液。用动态激光光散射测量所得到的纳米粒子溶液:平均粒径为188nm,多分散性指数为0.11。
实施例5.
普鲁兰多糖修饰碱法明胶纳米粒子
碱法明胶和普鲁兰多糖进行Maillard反应生成碱法明胶-普鲁兰多糖共价复合物,Maillard反应条件同实施例1。将Maillard反应产物用去离子水溶解,得到碱法明胶浓度为1.0mg·mL-1溶液,用0.1mol·L-1NaOH调节上述溶液的pH值到10.0,然后将溶液置于80℃的水浴中加热1h,即可得到稳定的纳米粒子溶液。用动态激光光散射测量所得到的纳米粒子溶液:平均粒径为216nm,多分散性指数为0.08。
实施例6.
多糖修饰明胶纳米粒子对布洛芬等多种物质的负载
多糖修饰明胶纳米粒子制备方法同实施例2。将布洛芬水溶液直接滴加到多糖修饰明胶纳米粒子溶液中,然后缓慢调节pH值到一定值,搅拌过夜,通过离心或过滤的方法除去未被包埋或吸附的客体物质,即得到载布洛芬的多糖修饰明胶纳米粒子溶液,最后冻干保存。采用同上述包载布洛芬的方法包封其他各种物质,具体结果如表4所示,纳米粒子可以对多种物质实现负载,包封率可达85%以上。
表4多糖修饰明胶纳米粒子对布洛芬等多种物质的负载
Claims (5)
1.一种稳定的多糖修饰明胶纳米粒子,其特征在于,它是以明胶为核、多糖为壳的具有交联网络结构的单分散的纳米粒子,它是包括以明胶、多糖为原料,利用Maillard反应制备明胶-多糖共价结合物;然后在加热条件下,通过交联剂使明胶-多糖共价结合物形成纳米粒子;
所述的形成明胶-多糖共价结合物的Maillard反应条件是:
(1)反应温度是40~100℃;
(2)反应时间是3min~300h;
(3)反应pH是4~11;
(4)反应在固相或者液相进行;
所述的明胶与多糖的质量比值在1:10-10:1之间;
所述的交联剂质量浓度为0.01%~10%;交联剂与明胶的质量比为1∶10~10:1。
2.一种稳定的多糖修饰明胶纳米粒子的制备方法,其特征在于:包括以明胶、多糖为原料,利用Maillard反应制备明胶-多糖共价结合物;然后在加热条件下,通过交联剂使明胶-多糖共价结合物形成纳米粒子;
所述的形成明胶-多糖共价结合物的Maillard反应条件是:
(1)反应温度是40~100℃;
(2)反应时间是3min~300h;
(3)反应pH是4~11;
(4)反应在固相或者液相进行;
所述的明胶与多糖的质量比值在1:10-10:1之间;
所述的交联剂质量浓度为0.01%~10%;交联剂与明胶的质量比为1∶10~10:1。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述的多糖的分子量在1k~100k之间。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述的形成明胶-多糖共价结合物的Maillard反应条件是:
(1)反应温度是60℃;
(2)反应时间是24h;
(3)反应pH是7;
(4)反应在固相或者液相进行。
5.权利要求1所述的多糖修饰明胶纳米粒子的应用方法,其特征在于,用于包埋药物、营养物质、染料或香料。
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