CN1290505C - 载5－氟尿嘧啶药物的pH敏感可控释放纳米粒及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种载5-氟尿嘧啶药物的pH敏感可控释放的纳米粒及其制备方法。所述的该纳米粒为核壳型结构，它的壳材为改性普鲁兰-磺胺地托辛，它的核材为改性普鲁兰的乙酰基部分，载药纳米粒在pH＝6.6-6.9左右强烈聚集并释放药物，而在pH＝7.4以上实现缓释并保持粒度，其药物包封率在80%以上。所述的方法包括将普鲁兰溶于甲酰胺溶液中进行疏水改性，再无水1，4二氧六环中接枝磺胺地托辛，然后将所制备的改性普鲁兰-磺胺地托辛与5-氟尿嘧啶溶于二甲基亚砜中经透析形成载药纳米粒。本发明的优点在于提高5-氟尿嘧啶的水溶性；通过改变磺胺地托辛接枝程度等条件，易于实现药物在特定pH值下的可控制释放；制备工艺简单，是5-氟尿嘧啶的理想载体。
Description
技术领域
本发明涉及一种载5-氟尿嘧啶药物的pH敏感可控释放纳米粒及制备方法，属于用于包载5-氟尿嘧啶的纳米粒技术。
背景技术
5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil，缩写为5-FU)是最早的化学治疗药物之一，1957年由Heidelberger合成，为嘧啶类的氟化物，属于抗代谢抗肿瘤药，对增殖性细胞各项均有杀伤性作用。临床主要用于乳腺癌，结肠癌，直肠癌，胃癌，肝癌，卵巢癌，***，膀胱癌，***癌和头颈部肿瘤等，是多种恶性肿瘤的一线治疗药物，也可作为放射治疗的增敏剂。局部应用还可以治疗基底细胞癌，和某些恶性皮肤病。但其在体内代谢快，半衰期短，仅为5-10min；临床上为了达到有效的体内血药浓度，往往采用大剂量、持续给药或反复多次给药等途径，由于5-氟尿嘧啶对正常细胞和病变细胞识别率差，致使使病人产生如食欲不振，恶心，呕吐，口腔炎，胃炎，腹痛，腹泻，严重者可以出现血便；骨髓抑制为主要毒性，表现为白细胞减少，血小板减少和贫血；脱发，指甲改变，皮炎，皮肤色素增加等毒副作用。为了提高药效，减少临床使用剂量，延长给药间隔时间，减少药物对人体的副作用，提高病人在化疗期间的生命质量，研制5-氟尿嘧啶可控释放纳米载体具有较高的临床应用价值。
作为药物载体的纳米粒，是粒径介于10-1000nm的固态胶体颗粒。以纳米粒作为药物载体，由于载体具有的纳米级尺寸，可使药物逃过巨噬细胞的吞噬。纳米粒具有两亲性的核壳结构，药物包裹于疏水的内核之中，而亲水的壳具有良好的水溶性从而可以大大增加难溶性药物在水相中的溶解度，并且混悬或包裹于纳米粒中的难溶性药物在溶出时由于具有纳米级的颗粒尺寸与溶出介质接触的表面积增大，故而能极大提高药物在水相环境中的生物利用度，即提高药效。由于肿瘤细胞液的pH值略低于正常细胞，呈弱酸性(pH≈6.8)，如能对药物载体进行表面修饰，使载体在正常体液pH值的情况下保持纳米级粒度并降低释放能力，而在肿瘤细胞液pH时大量聚集并强烈释放，便可达到具有良好靶向性的可控释放效果。5-氟尿嘧啶在水中溶解性差，生物利用度低，对细胞识别性差，若将5-氟尿嘧啶接载于经表面修饰的pH敏感的纳米载体内，即可显著提高其溶解度，增加其生物利用度，实现具有靶向性的可控释放。
发明内容
本发明的目的在于提供一种载5-氟尿嘧啶药物的pH敏感可控释放纳米粒及制备方法。依该技术制得的包载纳米粒具有pH敏感的可控释放特性。其制备方法简单。
本发明是通过下述技术方案加以实现的，一种载5-氟尿嘧啶药物的pH敏感可控释放的纳米粒，其特征在于该纳米粒为50-200nm的核壳型结构，它的壳材为改性普鲁兰-磺胺地托辛，它的核材为改性普鲁兰的乙酰基部分，载药纳米粒在pH＝6.6-6.9强烈聚集并释放药物，而在pH＝7.4以上实现缓释并保持粒度，其药物包封率在80％以上。
上述载药纳米粒的制备方法，其特征在于包括下列过程：
1.将分子量在100000-200000的普鲁兰溶于甲酰胺溶液中，制备成浓度为10-15％的溶液，向该溶液中加入乙酸酐对普鲁兰进行疏水性修饰，普鲁兰与乙酸酐的重量比为1∶3-1∶5反应温度控制在50-54℃，反应时间48-50小时，沉淀物经反复洗涤后得到改性普鲁兰。
2.将上述改性普鲁兰溶解于无水的1，4-二氧六环制备成浓度为10-20％的溶液，并将丁二酸酐，二甲基氨基吡啶，三乙基胺加入上述溶液中，其重量比为10-12∶8-11∶8-10，其量与普鲁兰重量比为1∶1-1.2，在氮气保护下反应24-28小时，将所得溶液经旋转蒸发仪除去1，4-二氧六环，并用四氯化碳中除去剩余液中未反应物。将上述溶液用旋转蒸发仪浓缩至100-150ml，然后将其放入到2-4℃的***中沉淀，将所得沉淀在30-40℃下真空干燥。将上述沉淀物和磺胺地托辛、炭化双环己基亚胺及羟基琥珀酰亚胺按其重量比为19-21∶5-7∶4-6∶2-4加入到无水二甲基亚砜中，于室温下反应24小时，所得反应混合物过滤除去沉淀，所得溶液经蒸馏水透析三天，然后将所得溶液经三次冻干-解冻-冻干的纯化过程后得到产物，即乙酰化普鲁兰-磺胺地托辛。
3.载药纳米粒的制备，将改性普鲁兰-磺胺地托辛与5-氟尿嘧啶溶于二甲基亚砜，用透析法在水溶液中透析，除去有机相后得到自组装形成的载药纳米水凝胶溶液。将所得溶液冷冻干燥得到载药纳米粒粉。
本发明的优点在于这种改性普鲁兰-磺胺地托辛可在水中自组装形成结构稳定的核壳结构的纳米粒，5-氟尿嘧啶与疏水性的乙酰基部分集聚成核，普鲁兰-磺胺地托辛形成亲水性的壳，大大的增加了5-FU的溶解性和生物利用度；而接枝的磺胺地托辛可使制备的载药纳米粒在pH＝6.6-6.9(即肿瘤细胞液pH值附近)，强烈聚集并释放药物，而在pH＝7.4以上(即正常细胞液pH值附近)实现缓释并保持粒度；该纳米载体药物包封率高，载药量大，其药物包封率在80％以上；根据本发明制备的载体冻干成粉后稳定性高，易于保存、运输、应用方便；制备载体时所用有毒试剂少，制备工艺简单；生物降解性及生物利用度好，是5-氟尿嘧啶的理想载体。
附图说明
图1为按实施例一方法制备的载5-氟尿嘧啶纳米粒扫描电镜照片。
图2为未经磺胺地托辛修饰的载5-氟尿嘧啶纳米粒在不同pH值下的体外释放曲线图。
图3为磺胺地托辛修饰的载5-氟尿嘧啶纳米粒在不同pH值下的体外释放曲线图。
图4为改变磺胺地托辛接枝量对载5-氟尿嘧啶纳米粒在不同pH值下体外释放的影响关系曲线图。
具体实施方式
实施例一：
1.普鲁兰改性
取2g普鲁兰溶解于20ml的甲酰胺溶液中，并将60ml吡啶和150ml乙酸酐加入该溶液中，于54℃下，反应48小时。将所得溶液于蒸馏水中再沉淀，经甲醇溶液洗涤干燥后得白色粉末，即乙酰化普鲁兰。
2.接枝磺胺地托辛
2.1.将5g乙酰化普鲁兰溶解于1，4-二氧六环，并将2.2g丁二酸酐，2.0g二甲基氨基吡啶，1.8g三乙基胺加入上述溶液中，在氮气保护下反应24小时，将所得溶液经旋转蒸发仪除去1，4-二氧六环，并用300mL的四氯化碳中除去剩余液中未反应的丁二酸酐。将上述溶液用旋转蒸发仪浓缩至150ml，然后将其放入到4℃的***中沉淀，将所得沉淀真空干燥24小时。
2.2.将1g上述沉淀物和300mg磺胺地托辛， 250mg炭化双环己基亚胺，150mg羟基琥珀酰亚胺加入到40mL无水二甲基亚砜中，于室温下反应24小时。所得反应混合物过滤除去沉淀，所得溶液经蒸馏水透析三天，然后将所得溶液经三次冻干-解冻-冻干的纯化过程后得到产物，即乙酰化普鲁兰-磺胺地托辛。
3.载纳米粒的制备
将20mg5-氟脲嘧啶和50mg乙酰化普鲁兰-磺胺地托辛溶解于20ml二甲基亚砜中，然后将该混合溶液放入到截流分子量为15000的透析袋中透析三天，将所得溶液经0.45μm过滤膜过滤，冷冻干燥后即得载5-氟尿嘧啶的纳米粒粉。纳米粒平均粒径110nm，球形度好。
实施例二：
将按实施例一中第一步方法所制得的乙酰化普鲁兰与5-氟脲嘧啶按实施例一中第三步方法可制得未经pH敏感集团磺胺地托辛修饰的载5-氟尿嘧啶纳米粒，将20mg上述载药纳米粒在温度为37℃下分别于pH＝6.0，6.8，7.4，8.2的缓冲液中进行体外释放试验，释放曲线如图1所示。由图1可见，5-氟尿嘧啶在不同pH值下的总释放量大致相同，平均65％(18小时)，并无明显pH敏感性，但达到了一定的缓释效果。
实施例三：
将20mg按实施例一方法所制的载药纳米粒在温度为37℃下分别于pH＝6.0，6.8，7.4，8.2的缓冲液中进行体外释放试验，释放曲线如图2所示。由图2可见，5-氟尿嘧啶在18小时的总释放量由pH＝8.2的62.92％和pH＝7.4的69.94％突升至pH＝6.8的80.72％和pH＝6.0的83.12％，表现出了很强的pH敏感性。
实施例四：
将实施例一第二步中磺胺地托辛的量增至500mg，并按相同方法可制得有较高磺胺地托辛接枝量的载药纳米粒。将上述载药纳米粒在温度为37℃下别于pH＝6.0，6.8，7.4，8.2的缓冲液中进行体外释放试验，释放曲线如图3所示。由图3可见，相对于实例二中所述的纳米，粒增加了磺胺地托辛接枝量的载药纳米粒在pH＝6.8和6.0时具有更高的药物释放量，而在pH＝7.4和8.0时释放量反而略有减少，比之于实例二的载药纳米粒表现出了更强的pH敏感性。
Claims (2)
1.一种载5-氟尿嘧啶药物的pH敏感可控释放纳米粒，其特征在于该纳米粒为粒径在50-200nm的核壳型结构，它的壳材为改性普鲁兰-磺胺地托辛，它的核材为改性普鲁兰的乙酰基部分，载药纳米粒在pH＝6.6-6.9强烈聚集并释放药物，而在pH＝7.4以上实现缓释并保持粒度，其药物包封率在80％以上。
2.一种制备按权利要求1所述纳米粒的方法，其特征在于包括下列过程：
1).将分子量在100000-200000的普鲁兰溶于甲酰胺溶液中，制备成浓度为10-15％的溶液，向该溶液中加入乙酸酐对普鲁兰进行疏水性修饰，普鲁兰与乙酸酐的重量比为1∶3-1∶5，反应温度控制在50-54℃，反应时间48-50小时，所得沉淀经反复洗涤后得到改性普鲁兰；
2).将上述改性普鲁兰溶解于干燥的1，4-二氧六环制备成浓度为10-20％的溶液，并将丁二酸酐，二甲基氨基吡啶，三乙基胺加入上述溶液中，其重量比为10-12∶8-11∶8-10，其量与普鲁兰重量比为1∶1-1.2，在氮气保护下反应24-28小时，将所得溶液经旋转蒸发仪除去1，4-二氧六环，并用四氯化碳中除去剩余液中未反应物，将上述溶液用旋转蒸发仪浓缩至100-150ml，然后将其放入到2-4℃的***中沉淀，将所得沉淀在30-40℃下真空干燥，将上述沉淀物和磺胺地托辛，炭化双环己基亚胺，羟基琥珀酰亚胺按其重量比为19-21∶5-7∶4-6∶2-4加入到无水二甲基亚砜中，于室温下反应24小时，所得反应混合物过滤除去沉淀，所得溶液经蒸馏水透析三天，然后将所得溶液经三次冻干-解冻-冻干的纯化过程后得到产物，即乙酰化普鲁兰-磺胺地托辛；
3).载药纳米粒的制备，将改性普鲁兰-磺胺地托辛与5-氟尿嘧啶溶于二甲基亚砜，用透析法在水溶液中透析，除去有机相后得到自组装形成的载药纳米水凝胶溶液，将所得溶液冷冻干燥得到载药纳米粒粉。
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