JP5054975B2 - アデノ随伴ウイルス(aav)の同源系統群、配列、それらを含有するベクターおよびそれらの用途 - Google Patents
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Description
本出願は、国立保健研究所(NIH)からの助成金第NIDDK P30 DK47757号および第NHLBI P01 HL59407号により支援された研究を含有する。米国政府は本発明においてある種の権利を有しうる。
本発明は、系統分類学的に関連づけられた配列のAAVの「スーパーファミリー」すなわち「同源系統群」を提供する。これらのAAV同源系統群は、所望の標的細胞若しくは組織に分子の標的を定めそして/もしくはそれらを送達するのに有用なAAV配列の一供給源を提供する。
いて、本発明は、配列番号123のアミノ酸1ないし736の配列のキャプシドに血清学的に関連づけられかつAAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7若しくはAAV8のいずれのキャプシドタンパク質とも血清学的に異なるAAVキャプシドから構成される血清型9の1種のAAVを提供する。
[発明の詳細な記述]
治療若しくは予防で有用なベクターのいずれの保有庫においても、標的細胞に巨大分子を運搬することが可能な多様な異なるベクターが、所望の応用のためのベクター供給源の選択を可能にするために望ましい。今日まで、ベクターとしてのAAVの使用に関する懸念の1つは、多様な異なるウイルス供給源の欠如であった。本発明がこの問題を克服する一方法は、系統分類学的に関連づけられる、若しくは選択されたレジメンに所望の場合は系統分類学的に異なるAAVを選択しかつ機能を予測するのに有用であるAAVの同源系統群を提供することによる。本発明はさらに新規AAVウイルスを提供する。
若しくはその1タンパク質、例えばcapタンパク質、repタンパク質、または長さ少なくとも8アミノ酸、若しくはより望ましくは少なくとも15アミノ酸であるそのフラグメントにわたる。適するフラグメントの例が本明細書に記述される。
W」、「CAP Sequence Assembly」、「MAP」および「MEME」を包含し、これらはインターネット上のウェブサーバーを通じてアクセス可能である。こうしたプログラムの他の供給源は当業者に既知である。あるいは、Vector NTIユーティリティーもまた使用される。上述されたプログラムに含有されるものを包含する、ヌクレオチド配列の同一性を測定するのに使用し得る当該技術分野で既知の多数のアルゴリズムもまた存在する。別の例として、ポリヌクレオチド配列は、GCG Version6.1中のプログラムFastaTMを使用して比較し得る。FastaTMはクエリ配列と参照配列の間の最良のオーバーラップ領域のアライメントおよび配列の同一性パーセントを提供する。例えば、核酸配列間の配列の同一性パーセントは、GCG Version6.1(引用することにより本明細書に組み込まれる)で提供されるところのそのデフォルトのパラメータ(6のword sizeおよびスコアリングマトリックスについてのNOPAM係数)を用いるFastaTMを使用して決定し得る。複数の配列アライメントプログラム、例えば「Clustal X」、「MAP」、「PIMA」、「MSA」、「BLOCKMAKER」、「MEME」および「Match−Box」プログラムもまたアミノ酸配列に利用可能である。一般に、これらのプログラムのいずれもデフォルトの設定で使用されるとは言え、当業者はこれらの設定を必要とされるように変更し得る。あるいは、当業者は、少なくとも引用されたアルゴリズムおよびプログラムにより提供されるもののような同一性若しくはアライメントのレベルを提供する別のアリゴリズム若しくはコンピュータプログラムを利用し得る。例えばJ.D.Thomsonら、Nucl.Acids.Res.、「A comprehensive comparison of multiple sequence alignments“、27(13):2682−2690(1999)を参照されたい。
試験する。50%中和を達成する希釈を中和抗体力価とみなす。2つのAAVについて、同種の力価により除算した異種の力価の商が相反する様式で16より低い場合は、それら2種のベクターは同一血清型とみなす。逆に、同種の力価に対する異種の力価の比が相反する様式で16若しくはそれより多くである場合、該2種のAAVは異なる血清型とみなす。
I.同源系統群
一局面において、本発明はAAVの同源系統群を提供する。同源系統群は、AAV vp1アミノ酸配列のアライメントに基づいて、ネイバー−ジョイニング アルゴリズムを用いて決定した場合に、(少なくとも1000個の複製物の)少なくとも75%のブーツストラップ値および0.05を超えないポアソン補正距離測定値により相互に系統分類学的に関連づけられるAAVの一群である。
A.同源系統群A(AAV1およびAAV6により代表される):
別の局面において、本発明は、以前に公表されたAAV1およびAAV6を含有することを特徴とする同源系統群Aを提供する。例えば、国際特許公開第WO 00/28061号明細書、2000年5月18日;Rutledgeら、J Virol、72(1):309−319(1998年1月)を参照されたい。加えて、本同源系統群は、128.1/hu.43[配列番号80および160];128.3/hu.44[配列番号81および158];130.4/hu.48[配列番号78および157];ならびにhu.46[配列番号82および159]を制限なしに包含する新規AAVを含有する。本発明はさらに、改変hu.43キャプシド[配列番号236]および改変hu.46キャプシド[配列番号224]を提供する。
B.同源系統群B(AAV2同源系統群):
別の態様において、本発明は同源系統群Bを提供する。
C.同源系統群C(AAV2−AAV3ハイブリッドの同源系統群)
別の局面において、本発明は、H−6/hu.4;H−2/hu.2[米国特許出願第2003/0138772号明細書(2003年6月24日)のような以前に公表されたAAV2およびAAV3のハイブリッドであるAAVを含有することを特徴とする同源系統群Cを提供する。加えて、本同源系統群は、3.1/hu.9[配列番号58および155];16.8/hu.10[配列番号56および156];16.12/hu.11[配列番号57および153];145.1/hu.53[配列番号176および186];145.6/hu.55[配列番号178および187];145.5/hu.54[配列番号177および188];7.3/hu.7[配列番号55および150;現在GenBank受託番号AY530628として寄託されている];改変hu.7[配列番号226];33.4/hu.15[配列番号50および147];33.8/hu.16[配列番号51および148];hu.18[配列番号52および149];58.2/hu.25[配列番号49および146];161.10/hu.60[配列番号170および184];H−5/hu.3[配列番号44および145];H−1/hu.1[配列番号46および144];ならびに161.6/hu.61[配列番号174および185]を制限なしに包含する新規AAVを含有する。
D.同源系統群D(AAV7同源系統群)
別の態様において、本発明は同源系統群Dを提供する。本同源系統群は以前に記述されたAAV7[G.Gaoら、Proc.Natl Acad.Sci USA、99:11854−9(2002年9月3日)を含有することを特徴とする。AAV7のキャプシドをコードする核酸配列が配列番号184に再現されており;AAV7キャプシドのアミノ酸配列は配列番号185に再現されている。加えて、該同源系統群は:cy.2;cy.3;cy.4;cy.5;cy.6;rh.13;rh.37;rh.36;およびrh.35[米国特許出願公開第US 2003/0138772 A1号明細書(2003年7月24日)]を包含する、多数の以前に記述されたAAV配列を含有する。加えて、該AAV7同源系統群は、2−15/rh.62[配列番号33および114];1−7/rh.48[配列番号32および115];4−9/rh.54[配列番号40および116];ならびに4−19/rh.55[配列番号37および117]を制限なしに包含する新規AAV配列を含有する。本発明はさらに、改変cy.5[配列番号227];改変rh.13[配列番号228];および改変rh.37[配列番号229]を包含する。
E.同源系統群E(AAV8同源系統群)
一局面において、本発明は同源系統群Eを提供する。本同源系統群は以前に記述されたAAV8[G.Gaoら、Proc.Natl Acad.Sci USA.99:11854−9(2002年9月3日)];43.1/rh.2;44.2/rh.10;rh.25;29.3/bb.1;および29.5/bb.2[米国特許出願公開第US 2003/0138772 A1号明細書(2003年7月24日)]を含有することを特徴とする。
2 A1号明細書(2003年7月24日)]のいずれのキャプシドも含まない。これらのAAVは、以下、すなわち30.10/pi.1[配列番号28および93]、30.12/pi.2[配列番号30および95、30.19/pi.3[配列番号29および94]、LG−4/rh.38[配列番号7および86];LG−10/rh.40[配列番号14および92];N721−8/rh.43[配列番号43および163];1−8/rh.49[配列番号25および103];2−4/rh.50[配列番号23および108];2−5/rh.51[配列番号22および104];3−9/rh.52[配列番号18および96];3−11/rh.53[配列番号17および97];5−3/rh.57[配列番号26および105];5−22/rh.58[配列番号27および58];改変rh.58[配列番号232];2−3/rh.61[配列番号21および107];4−8/rh.64[配列番号15および99];改変rh.64[配列番号233];3.1/hu.6[配列番号5および84];33.12/hu.17[配列番号4および83];106.1/hu.37[配列番号10および88];LG−9/hu.39[配列番号24および102];114.3/hu.40[配列番号11および87];127.2/hu.41[配列番号6および91];127.5/hu.42[配列番号8および85];hu.66[配列番号173および197];ならびにhu.67[配列番号174および198]の1種若しくはそれより多く由来のキャプシドを有するAAVを制限なしに包含しうる。
F.同源系統群F(AAV9同源系統群)
本同源系統群は本明細書でhu.14/AAV9[配列番号3および123]として同定される新規AAV血清型の名称により同定される。加えて、本同源系統群は、hu.31[配列番号1および121];ならびにhu.32[配列番号2および122]を包含する他の新規配列を含有する。
II.新規AAV配列
本発明は、クローンhu.14/28.4およびhuAAV9と本明細書で互換性に命名される新規AAV血清型の核酸配列およびアミノ酸を提供する。これらの配列は、肝、筋および肺の形質導入で高度に効率的であるベクターを構築するために有用である。本新規AAVおよびその配列は多様な他の目的上もまた有用である。これらの配列はGenBankに提出されており、そして本明細書で同定される受託番号を割り当てられた。
30606];改変hu.43[配列番号236];128.3/hu.44[配列番号81および158;GenBank受託番号AY530607]ならびに130.4/hu.48[配列番号78および157;GenBank受託番号AY530611];同源系統群Aから;
52/hu.19[配列番号62および133;GenBank受託番号AY530584]、52.1/hu.20[配列番号63および134;GenBank受託番号AY530586]、54.5/hu.23[配列番号60および137;GenBank受託番号AY530589]、54.2/hu.22[配列番号67および138;GenBank受託番号AY530588]、54.7/hu.24[配列番号66および136;GenBank受託番号AY530590]、54.1/hu.21[配列番号65および135;GenBank受託番号AY530587]、54.4R/hu.27[配列番号64および140;GenBank受託番号AY530592];46.2/hu.28[配列番号68および130;GenBank受託番号AY530593];46.6/hu.29[配列番号69および132;GenBank受託番号AY530594];改変hu.29[配列番号225];172.1/hu.63[配列番号171および195];ならびに140.2/hu.52(配列番号167および191;同源系統群Bから;
同源系統群Cからの3.1/hu.9[配列番号58および155;GenBank受託番号AY530626];16.8/hu.10[配列番号56および156;GenBank受託番号AY530576];16.12/hu.11[配列番号57および153;GenBank受託番号AY530577];145.1/hu.53[配列番号176および186;GenBank受託番号AY530615];145.6/hu.55[配列番号178および187;GenBank受託番号AY530617];145.5/hu.54[配列番号177および188;GenBank受託番号AY530616];7.3/hu.7[配列番号55および150;GenBank受託番号AY530628];改変hu.7[配列番号226];hu.18[配列番号52および149;GenBank受託番号AY530583];33.4/hu.15[配列番号50および147;GenBank受託番号AY530580];33.8/hu.16[配列番号51および148;GenBank受託番号AY530581];58.2/hu.25[配列番号49および146;GenBank受託番号AY530591];161.10/hu.60[配列番号170および184;GenBank受託番号AY530622];H−5/hu.3[配列番号44および145;GenBank受託番号AY530595];H−1/hu.1[配列番号46および144;GenBank受託番号AY530575];ならびに161.6/hu.61[配列番号174および185;GenBank受託番号AY530623];
同源系統群Dからの2−15/rh.62[配列番号33および114;GenBank受託番号AY530573];1−7/rh.48[配列番号32および115;GenBank受託番号AY530561];4−9/rh.54[配列番号40および116;GenBank受託番号AY530567];ならびに4−19/rh.55[配列番号37および117;GenBank受託番号AY530568];改変cy.5[配列番号227];改変rh.13[配列番号228];ならびに改変rh.37[配列番号229];
30.10/pi.1[配列番号28および93;GenBank受託番号AY53055]、30.12/pi.2[配列番号30および95;GenBank受託番号AY530554]、30.19/pi.3[配列番号29および94;GenBank受託番号AY530555]、LG−4/rh.38[配列番号7および86;GenBank受託番号AY530558];LG−10/rh.40[配列番号14および92;GenBank受託番号AY530559];N721−8/rh.43[配列番号43および163;GenBank受託番号AY530560];1−8/rh.49[配列番号25および103;GenBank受託番号AY530561];2−4/rh.50
[配列番号23および108;GenBank受託番号AY530563];2−5/rh.51[配列番号22および104;GenBank受託番号530564];3−9/rh.52[配列番号18および96;GenBank受託番号AY530565];3−11/rh.53[配列番号17および97;GenBank受託番号AY530566];5−3/rh.57[配列番号26および105;GenBank受託番号AY530569];5−22/rh.58[配列番号27および58;GenBank受託番号530570];改変rh.58[配列番号232];2−3/rh.61[配列番号21および107;GenBank受託番号AY530572];4−8/rh.64[配列番号15および99;GenBank受託番号AY530574];改変rh.64[配列番号233];3.1/hu.6[配列番号5および84;GenBank受託番号AY530621];33.12/hu.17[配列番号4および83;GenBank受託番号AY530582];106.1/hu.37[配列番号10および88;GenBank受託番号AY530600];LG−9/hu.39[配列番号24および102;GenBank受託番号AY530601];114.3/hu.40[配列番号11および87;GenBank受託番号AY530603];127.2/hu.41[配列番号6および91;GenBank受託番号AY530604];127.5/hu.42[配列番号8および85;GenBank受託番号AY530605];ならびにhu.66[配列番号173および197;GenBank受託番号AY530626];ならびにhu.67[配列番号174および198;GenBank受託番号AY530627];ならびに改変rh.2[配列番号231];同源系統群Eから;
同源系統群Fからのhu.14/AAV9[配列番号3および123;GenBank受託番号AY530579]、hu.31[配列番号1および121;AY530596]ならびにhu.32[配列番号1および122;GenBank受託番号AY530597]。
またアンチセンス送達ベクター、遺伝子治療ベクター若しくはワクチンベクターとしても有用である。本発明はさらに、本発明のAAV配列を含有する核酸分子、遺伝子送達ベクターおよび宿主細胞を提供する。
A.AAV血清型9/hu14配列
本発明は、本明細書でクローンhu.14(以前は28.4と命名されていた)およびhuAAV9と互換性の命名される新規AAVの核酸配列およびアミノ酸を提供する。本明細書に定義されるとおり、新規血清型AAV9は、hu.14の配列[配列番号123]を有するキャプシドと血清学的に交差反応しかつAAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7若しくはAAV8のいずれのキャプシドに対して生成させた抗体とも血清学的に交差反応しない抗体を生成させるキャプシドを有するAAVを指す。
1.核酸配列
本発明のAAV9核酸配列は、2211ヌクレオチドよりなる配列番号3のDNA配列を包含する。
工的AAV血清型をコードする核酸配列を包含する。
2.HU.14/AAV9のアミノ酸配列、タンパク質およびペプチド
本発明はさらに、本発明のhu.14/AAV9核酸によりコードされるタンパク質およびそれらのフラグメント、ならびに他の方法により生成されるhu.14/AAV9タンパク質およびフラグメントを提供する。本明細書で使用されるところのこれらのタンパク質は集成されたキャプシドを包含する。本発明はさらに、合成、組換え、若しくは当業者に既知の他の技術を使用して生成される本発明の新規AAV血清型の配列を使用して生成されるAAV血清型を包含する。本発明は、本発明の新規AAV核酸配列から発現された新規AAVアミノ酸配列、ペプチドおよびタンパク質に制限されないが、しかし、例えば化学合成、他の合成技術若しくは他の方法によるを包含する当該技術分野で既知の他の方法により生成されるアミノ酸配列、ペプチドおよびタンパク質を包含する。本明細書に提供されるAAVキャプシドのいずれの配列も、多様な技術を使用して容易に生成させ得る。
Xプログラムをデフォルトの設定で使用して実施した本明細書に提供されるアライメントを使用して、または、他の商業的に若しくは公的に入手可能なアライメントプログラムをデフォルトの設定で使用して、当業者は、本発明の新規AAVキャプシドの対応するフラグメントを容易に決定し得る。
III.新規AAVキャプシドをもつrAAVの製造
本発明は、これらのウイルスが本来会合しているDNAおよび/若しくは細胞物質を含まない新規AAVキャプシド配列を包含する。本明細書に提供される新規AAVキャプシドの全部を反復することを回避するため、言及はこれおよび以下の節を通じてhu.14
/AAV9キャプシドに対しなされる。しかしながら、本発明の他の新規AAVキャプシド配列を類似の様式で使用し得ることが認識されるべきである。
repおよびAAV cap配列は同一の同源系統群のAAVから発し得る。あるいは、本発明は、rep配列がcap配列を提供しているAAV供給源と異なるAAV供給源からであるベクターを提供する。一態様において、repおよびcap配列は別個の供給源(例えば別個のベクター、若しくは宿主細胞およびベクター)から発現される。別の態様において、これらのrep配列は、異なるAAV供給源のcap配列にインフレームで融合されてキメラAAVベクターを形成する。場合によっては、本発明のベクターは本発明のAAVキャプシドにパッケージングされたベクターである。これらのベクター、および本明細書に記述される他のベクターは、AAV 5’ITRおよびAAV 3’ITRにより隣接される選択された導入遺伝子を含んでなるミニ遺伝子をさらに含有し得る。
A.ミニ遺伝子
ミニ遺伝子は、少なくとも導入遺伝子およびその制御配列、ならびに5’および3’のAAV逆方向末端反復配列(ITR)から構成される。所望の一態様において、AAV血清型2のITRを使用する。しかしながら他の適する供給源からのITRを選択しうる。キャプシドタンパク質にパッケージングされかつ選択された宿主細胞に送達されるのはこのミニ遺伝子である。
1.導入遺伝子
導入遺伝子は、目的のポリペプチド、タンパク質若しくは他の産物をコードする、導入遺伝子に隣接するベクター配列に対し異種の核酸配列である。該核酸コーディング配列は、宿主細胞中での導入遺伝子の転写、翻訳および/若しくは発現を可能にする様式で調節成分に効果的に連結される。
nsスプライシングRNAおよびアンチセンスRNAを包含する。有用なRNA配列の一例は、処置した動物で標的とされた核酸配列の発現を阻害若しくは消失させる配列である。典型的には、適する標的配列は腫瘍学的標的およびウイルス性疾患を包含する。こうした標的の例については、下で免疫原に関する節にて同定される腫瘍学的標的およびウイルスを参照されたい。
2.調節エレメント
ミニ遺伝子について上で同定された主要エレメントに加え、ベクターは、該プラスミドベクターでトランスフェクトしたか若しくは本発明により製造したウイルスに感染させた細胞中での導入遺伝子の転写、翻訳および/若しくは発現を可能にする様式で導入遺伝子に作動可能に連結されている慣習的調節領域もまた包含する。本明細書で使用されるところの「作動可能に連結されている」配列は、目的の遺伝子と連続する発現制御配列およびtransで若しくは離れて作用して目的の遺伝子を制御する発現制御配列の双方を包含する。
シグナル;細胞質mRNAを安定化する配列;翻訳効率を高める配列(すなわちコザックコンセンサス配列);タンパク質の安定性を高める配列;ならびに、所望の場合はコードされる産物の分泌を高める配列を包含する。生来、構成的、誘導可能および/若しくは組織特異的であるプロモーターを包含する多数の発現制御配列が当該技術分野で既知でありかつ利用しうる。
3.パッケージング宿主細胞へのミニ遺伝子の送達
ミニ遺伝子は、宿主細胞に送達されるいかなる適するベクター、例えばプラスミド上でも運搬され得る。本発明で有用なプラスミドは、それらが複製および場合によっては原核生物細胞、哺乳動物細胞、若しくは双方への組込みに適するように工作しうる。これらのプラスミド(若しくは5’AAV ITR−異種分子−3’AAV ITRを運搬する他のベクター)は、真核生物および/若しくは原核生物中でのミニ遺伝子ならびにこれらの系の選択マーカーの複製を可能にする配列を含有する。選択可能なマーカー若しくはレポーター遺伝子は、とりわけ、ジェネチシン、ハイグロマイシン若しくはピューリマイシン耐性をコードする配列を包含しうる。該プラスミドは、アンピシリン耐性のような、細菌細胞中のベクターの存在を知らせるのに使用し得るある種の選択可能なレポーター若しくはマーカー遺伝子もまた含有しうる。プラスミドの他成分は複製起点、およびエプスタイン−バーウイルスの核抗原を使用するアンプリコン系のようなアンプリコンを包含しうる。このアンプリコン系若しくは他の類似のアンプリコン成分は、細胞中での高コピーのエピソーム複製を可能にする。好ましくは、ミニ遺伝子を運搬する分子を細胞にトランスフェクトし、それはそこで一過性に存在しうる。あるいは、ミニ遺伝子(5’AAV ITR−異種分子−3’AAV ITRを運搬する)は、染色体に若しくはエピソームとしてのいずれかで宿主細胞のゲノムに安定に組込まれうる。ある態様において、ミニ遺伝子は、場合によっては頭から頭、頭から尾若しくは尾から尾の鎖状体で複数コピーで存在しうる。適するトランスフェクション技術は既知であり、そして宿主細胞にミニ遺伝子を送達させるのに容易に利用しうる。
、該ベクターは、約5μgから約100μgまでのDNA、約10μgないし約50μgのDNAの量で、約1×104細胞ないし約1×1013細胞、若しくは約1×105細胞に送達する。しかしながら、宿主細胞に対するベクターDNAの相対量は、選択したベクター、送達方法および選択した宿主細胞のような因子を考慮に入れて調節しうる。
B.repおよびcap配列
ミニ遺伝子に加え、宿主細胞は、宿主細胞中での本発明の新規AAVキャプシドタンパク質(若しくはそのフラグメントを含んでなるキャプシドタンパク質)の発現を駆動する配列、およびミニ遺伝子中で見出されるAAV ITRの供給源若しくは交差相補する供給源と同一の供給源のrep配列を含有する。AAVのcapおよびrep配列は、上述されたところのAAV供給源から独立に得ることができ、そして、上述されたところの当業者に既知のいずれかの様式で宿主細胞に導入しうる。加えて、(例えばAAV9/HU.14キャプシド)でAAVベクターをシュードタイピングする場合、不可欠のrepタンパク質のそれぞれをコードする配列を異なるAAV供給源(例えばAAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8)により供給しうる。例えば、rep78/68配列はAAV2からであってよい一方、rep52/40配列はAAV8からであってよい。
C.ヘルパー機能
パッケージング宿主細胞は、本発明のrAAVをパッケージングするためにヘルパー機能をもまた必要とする。場合によっては、これらの機能はヘルペスウイルスにより供給しうる。最も望ましくは、必要なヘルパー機能は、上述されたものおよび/若しくはAmerican Type Culture Collection(ATCC)、バージニア州マナサス(米国)を包含する多様な供給元から入手可能であるようなヒト若しくはヒト以外の霊長類のアデノウイルス供給源からそれぞれ提供される。現在好ましい一態様に
おいて、宿主細胞は、E1a遺伝子産物、E1b遺伝子産物、E2a遺伝子産物、および/若しくはE4 ORF6遺伝子産物を提供されかつ/若しくは含有する。宿主細胞はVAI RNAのような他のアデノウイルス遺伝子を含有しうるが、しかしこれらの遺伝子は必要とされない。好ましい一態様において、他のアデノウイルス遺伝子若しくは遺伝子機能が宿主細胞中に存在しない。
D.宿主細胞およびパッケージング細胞株
宿主細胞それ自身は、原核生物(例えば細菌)細胞、ならびに昆虫細胞、酵母細胞および哺乳動物細胞を包含する真核生物細胞を包含するいずれの生物学的生物体からも選択しうる。とりわけ望ましい宿主細胞は、A549、WEH1、3T3、10T1/2、BHK、MDCK、COS 1、COS 7、BSC 1、BSC 40、BMT 10、VERO、WI38、HeLa、293細胞(機能的アデノウイルスE1を発現する)、Saos、C2C12、L細胞、HT1080、HepG2、ならびにヒト、サル、マウス、ラット、ウサギおよびハムスターを包含する哺乳動物由来の初代線維芽細胞、肝細胞および筋芽細胞のような細胞を制限なしに包含するいずれかの哺乳動物種のなかから選択する。細胞を提供する哺乳動物種の選択は本発明の制限でなく;また、哺乳動物細胞の型、すなわち筋芽細胞、肝細胞、腫瘍細胞などもそうでない。使用される細胞に対する要件は、それがE1、E2aおよび/若しくはE4 ORF6以外のいかなるアデノウイルス遺伝子も運搬せず;それがrAAVの産生の間に汚染するウイルスの相同的組換えをもたらし得るいかなる他のウイルス遺伝子も含有せず;そしてそれがDNAの感染若しくはトランスフェクションおよびトランスフェクトされたDNAの発現が可能であることである。好ましい一態様において、宿主細胞は細胞中でrepおよびcapが安定にトランスフェクトされているものである。
IV.組換えウイルスおよびそれらの用途
本明細書に記述される技術を使用して、当業者は、本発明のAAVのキャプシドを有す
る、または本発明のAAVの1種若しくはそれより多くのフラグメントを含有するキャプシドを有するrAAVを生成し得る。一態様において、単一のAAV、例えばhu.14/AAV9[配列番号123]からの完全長のキャプシドを利用し得る。別の態様において、別の選択されたAAV若しくは同一のAAVの異種の(すなわち連続しない)部分からの配列とインフレームで融合した本発明の新規AAVキャプシドの1種若しくはそれより多くのフラグメントを含有する完全長のキャプシドを生成しうる。例えば、rAAVはAAV9/HU.14の新規超可変領域配列の1種若しくはそれより多くを含有しうる。あるいは、本発明の独特のAAV配列を他のウイルス若しくはウイルス以外の配列を含有する構築物で使用しうる。場合によっては、組換えウイルスはAAV repタンパク質の1種若しくはそれより多くをコードするAAV rep配列を運搬しうる。
A.ウイルスの送達
別の局面において、本発明は、本発明のAAV9/HU.14配列(若しくはその機能的フラグメント)を用いて生成した組換えウイルスベクターで選択された宿主細胞をトランスフェクト若しくは感染させることを必要とする、宿主への導入遺伝子の送達方法を提供する。送達方法は当業者に公知でありかつ本発明の制限でない。
ットを運搬しうる。多シストロン性の構築物のこれら二片がin vivoで鎖状体化して、第一および第二のAAVにより送達される導入遺伝子を共発現する単一のベクターゲノムを形成する。こうした態様において、第一の発現カセットを運搬するrAAVベクターおよび第二の発現カセットを運搬するrAAVベクターを単一の製薬学的組成物中で送達し得る。他の態様において、2種若しくはそれより多くのrAAVベクターは、実質的に同時にまたは相互の直前若しくは後に投与し得る別個の製薬学的組成物として送達される。
B.治療的導入遺伝子
導入遺伝子によりコードされる有用な治療的製品は、インスリン、グルカゴン、成長ホルモン(GH)、副甲状腺ホルモン(PTH)、成長ホルモン放出因子(GRF)、卵胞刺激ホルモン(FSH)、黄体化ホルモン(LH)、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)、血管内皮増殖因子(VEGF)、アンジオポエチン、アンジオスタチン、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)、エリスロポエチン(EPO)、結合組織増殖因子(CTGF)、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)、酸性線維芽細胞増殖因子(aFGF)、上皮成長因子(EGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、インスリン成長因子IおよびII(IGF−IおよびIGF−II)、TGFα、アクチビン、インヒビンを包含するトランスフォーミング成長因子αスーパーファミリーのいずれか1種、若しくは骨形成タンパク質(BMP)BMP1〜15のいずれか、成長因子のヘレグルイン/ニューレグリン/ARIA/neu分化因子(NDF)ファミリーのいずれか1種、神経成長因子(NGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、ニューロトロフィンNT−3およびNT−4/5、絨毛様神経栄養因子(CNTF)、グリア細胞由来神経栄養因子(GDNF)、ニュールツリン、アグリン、セマフォリン/コラプシンのファミリーのいずれか1種、ネトリン−1およびネトリン−2、肝細胞増殖因子(HGF)、エフリン、ノギン、ソニックヘッジホッグならびにチロシン加水分解酵素を制限なしに包含するホルモンならびに増殖および分化因子を包含する。
ース−6−ホスファターゼ、ポルフォビリノーゲン脱アミノ酵素、シスタチオンβ−合成酵素、分枝状鎖ケト酸脱炭酸酵素、アルブミン、イソバレリル−coA脱水素酵素、プロピオニルCoAカルボキシラーゼ、メチルマロニルCoAムターゼ、グルタリルCoA脱水素酵素、インスリン、β−グルコシダーゼ、ピルビン酸カルボキシレート、肝ホスホリラーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、グリシン脱炭酸酵素、H−プロテイン、T−プロテイン、嚢胞性線維症膜貫通調節因子(CFTR)配列、およびジストロフィン遺伝子産物[例えばミニ若しくはミクロジストロフィン]を包含する。なお他の有用な遺伝子産物は、酵素の不足した活性から生じる多様な状態で有用である酵素補充療法で有用でありうるような酵素を包含する。例えば、マンノース−6−リン酸を含有する酵素は、リソゾーム蓄積症(例えば適する遺伝子はβ−グルクロニダーゼ(GUSB)をコードするものを包含する)の治療で利用しうる。
C.免疫原性導入遺伝子
適しては、本発明のAAVベクターは、該ベクター内に含有されるAAV配列に対する免疫応答の生成を回避する。しかしながら、これらのベクターは、それにもかかわらず、該ベクターにより運搬される導入遺伝子の発現を可能にして選択された抗原に対する免疫応答を誘導する様式で処方しうる。例えば、免疫応答を促進するため、導入遺伝子は構成的プロモーターから発現させることができ、該ベクターは本明細書に記述されるとおり免疫増強し(adjuvanted)得、かつ/若しくは該ベクターを変性組織に置くことができる。
のに有用であるか、または癌細胞若しくは腫瘍細胞からである免疫原もまた包含しうる。細菌性病原体の例は、病原性グラム陽性球菌は肺炎球菌;ブドウ球菌(およびそれにより産生されるトキシン、例えばエンテロトキシンB);ならびに連鎖球菌を包含するを包含する。病原性のグラム陰性球菌は、髄膜炎菌;淋菌を包含する。病原性の腸グラム陰性桿菌は、腸内細菌科;シュードモナス、アシネトバクテリア(acinetobacteria)およびエイケネラ(eikenella);類鼻疽;サルモネラ(salmonella);シゲラ(shigella);ヘモフィルス(haemophilus);モラクセラ(moraxella);軟性下疳菌(H.ducreyi)(軟性下疳を引き起こす)、ブルセラ(brucella)種(ブルセラ症);野兎病菌(Francisella tularensis)(野兎病を引き起こす);ペスト菌(Yersinia pestis)(ペスト)および他のエルジニア(yersinia)(パスツレラ);ストレプトバチルス モニリフォルミス(streptobacillus moniliformis)およびスピリルムを包含し;グラム陽性桿菌はリステリア モノシトゲネス(listeria monocytogenes);エリジペロスリックス ルシパチエ(erysipelothrix rhusiopathiae);ジフテリア菌(Corynebacterium diphtheria)(ジフテリア);コレラ;炭疽菌(B.anthracis)(炭疽);ドノヴァン症(鼠径部肉芽腫);およびバルトネラ症を包含する。病原性嫌気性細菌により引き起こされる疾患は、破傷風;ボツリヌス中毒(クロストリズム ボツリヌム(Clostridum botulinum)およびそのトキシン);ウェルシュ菌(Clostridium perfringens)およびそのεトキシン;他のクロストリジウム属;結核;らい;ならびに他のミコバクテリアを包含する。病原性のスピロヘータ疾患は梅毒;トレポネーマ症;イチゴ腫、ピンタおよび風土病性梅毒;ならびにレプトスピラ症を包含する。より高病原性の細菌および病原性真菌により引き起こされる他の感染症は、鼻疽(バークホルデリア マレイ(Burkholderia mallei));放線菌症;ノカルジア症;クリプトコックス症、ブラストミセス症、ヒストプラスマ症およびコクシジオイデス真菌症;カンジダ症、アスペルギルス症およびムコール症;スポロトリクス症;パラコクシジオイデス真菌症、ペトリエリジオーシス(petriellidiosis)、トルロプシス症、菌腫およびクロモミコーシス;ならびに皮膚糸状菌症を包含する。リケッチア感染症は、発疹チフス、ロッキー山熱、Q熱(コクシエラ ブルネティ(Coxiella burnetti))およびリケッチア痘を包含する。マイコプラスマおよびクラミジア感染症の例は:マイコプラスマ肺炎;性病性リンパ肉芽腫;オウム病;および周産期クラミジア感染症を包含する。病原性真核生物は病原性原生動物および蠕虫を包含し、また、それらにより生じられる感染症は:アメーバ症;マラリア;リーシュマニア;トリパノソーマ症;トキソプラスマ症;ニューモシスチス カリニ(Pneumocystis carinii);Trichans;トキソプラスマ(Toxoplasma gondii);バベシア症;ジアルジア症;旋毛虫症;フィラリア症;住血吸虫症;線虫;吸虫(trematodes)すなわち吸虫(flukes);および条虫(cestode)(条虫(tapeworm))感染症を包含する。
rnetti)(Q熱);ブルセラ属(Brucella)の種(ブルセラ症)、バークホルデリア マレイ(Burkholderia mallei)(鼻疽)、バークホルデリア シュードマレイ(Burkholderia pseudomallei)(類鼻疽)、トウゴマ(Ricinus communis)およびそのトキシン(リシントキシン)、ウェルシュ菌(Clostridium perfringens)およびそのトキシン(εトキシン)、ブドウ球菌属(Staphylococcus)の種およびそれらのトキシン(エンテロトキシンB)、オウム病クラミジア(Chlamydia psittaci)(オウム病)、水の安全性に対する脅威(例えばコレラ菌(Vibrio chlerae)、クリトスポリジウム パルブム(Crytosporidium parvum))、発疹チフス(発疹チフスリケッチア(Richettsia powazekki))、ならびにウイルス性脳炎(アルファウイルス、例えばベネズエラウマ脳炎;東部ウマ脳炎;西部ウマ脳炎);(それらの全部は現在カテゴリーBの剤として分類されている);ならびにニパンウイルスおよびハンタウイルス(現在カテゴリーCの剤として分類されている)を包含する。加えて、そのように分類されるか若しくは異なって分類される他の生物体が、将来同定かつ/若しくはこうした目的上使用されうる。本明細書に記述されるウイルスベクターおよび他の構築物が、これらの生物学的剤への感染症若しくはそれらとの他の有害反応を予防かつ/若しくは処置することができるこれらの生物体、ウイルス、それらのトキシン若しくは他の副生成物からの抗原を送達するのに有用であることが容易に理解されるであろう。
者に既知である。
実施例
A.霊長類組織の収集
ヒト以外の霊長類の組織の供給源は以前に記述された[N.Muzyczka,K.I.Berns、Fields Virology D.M.Knipe,P.M.Howley編(Lippincott Williams & Willkins、フィラデルフィア、2001)、vol.2中、pp.2327−2359]。ヒト組織は、2つの主要な国のヒト組織提供元すなわちCooperative Human Tissue Network(CHTN)およびNational Disease Research Intedchange(NDRI)により外科的処置若しくは死後の検査若しくは臓器ドナーのいずれかから収集した。本研究に使用したヒト組織は、結腸、肝、肺、脾、腎、脳、小腸、骨髄、心、リンパ節、骨格筋、卵巣、膵、胃、食道、子宮頚部、精巣および前立腺を包含した18種の異なる組織型から構成された。組織サンプルは、異なる性別、人種(白人、アフリカ系米国人、アジア人およびヒスパニック)ならびに年齢(23〜83歳)の個体の多彩な群からであった。分析した250例の個体からの259サンプルのうち、およそ28%の組織が病変を伴った。
B.AAV配列の検出および単離
全細胞DNAを、以前に記述された[R.W.Atchisonら、Science 194、754−756(1965)]とおりヒトおよびヒト以外の霊長類の組織から抽出した。ヒトにおけるAAVの分子頻度および組織分布は、ヒト以外の霊長類の分析に使用したものに類似であったプライマーおよび条件を使用するシグネチャ若しくは完全長いずれかのcap PCRにより決定した。ヒト以外の霊長類でのAAVの拡張された一ファミリーの単離および特徴づけに使用した同一のPCRクローニング戦略を、選択したヒト組織からのAAVの単離で使用した。簡潔には、repの一部および完全長のcap配列を含有する3.1kbのフラグメントをPCRにより組織DNAから増幅しかつTopoクローン化した(Invitrogen)。ヒトAAVクローンを最初にAAV配列の多様性を同定するのを助ける制限マッピングにより分析し、それをその後、99.9%の正確度を伴うSeqWright(SeqWright、テキサス州ヒューストン)による完全配列分析にかけた。ヒト組織から単離した合計67種のキャプシドクローンを特徴づけした(hu.1〜hu.67)。ヒト以外の霊長類の組織から86種のcapクローンをシークェンシングし、そのなかで70種のクローンはアカゲザルから、6クローンはカニクイザルから、3クローンはブタオザルから、2クローンはヒヒから、および5クローンはチンパンジーからであった。
C.AAV配列の分析
全部の連続した配列から、AAVキャプシドウイルスタンパク質(vp1)のオープンリーディングフレーム(ORF)を分析した。AAVキャプシドVP1タンパク質配列を、ClustalX1.81TMプログラム[H.D.Mayor、J.L.Melnick、Nature 210、331−332(1996)]を用いて整列し、そして、インフレームのDNAアライメントを、BioEditTM[U.Bantel−Schaal、H.Zur Hausen、Virology 134、52−63(1984)]ソフトウェアパッケージを用いて生じさせた。系統分類学は、MEGATMv2.1およびTreePuzzleTMパッケージを用いて推論した。ネイバー−ジョイニング、最大節減および最尤度[M.Nei、S.Kumar、Molecular Evolution and Phylogenetics(Oxford University Press、ニューヨーク、2000);H.A.Schmidt、K.Strimmer、M.Vingron、A.von Haeseler、Bioinformatics 18、502−4(2002年3月);N.Saitou,M.Nei、Mol Biol Evol 4、406−25(1987年7月)]アルゴリズムを使用して、単系統性(monophylic)群における配列の類似のクラスター形成を確認した。
先行する実施例で記述されたとおり得られた最後の同源系統群は、3例のヒトの単離物由来であり、そして以前に記述された血清型を含有しなかった。本同源系統群の代表的1メンバーに対しポリクローナル抗血清を生成させ、そして、以前に記述された血清型間の血清学的交差反応性の包括的研究を実施した。これは、新しいヒト同源系統群が他の既知の血清型と血清学的に別個であることを示し、そして従って同源系統群F(AAV9により代表される)と呼ばれる。
GFP若しくは分泌型レポーター遺伝子α−1アンチトリプシン(A1AT)のいずれかを発現する組換えAAV2ゲノムを多様なクローンおよび比較のためそれぞれの霊長類AAV同源系統群からの1種の代表的なメンバー由来のキャプシドでパッケージングした、シュードタイピングしたベクターを生成させることにより、AAVの生物学的向性を研究した。例えば、AAV1から得られたデータは同源系統群Aを、次いでAAV2を同源系統群B、Rh.34をAAV4、AAV7を同源系統群D、AAV8を同源系統群E、そしてAAVHu.14を同源系統群Fを代表するのに使用した。AAV5、AAVCh.5およびAAVRh.8は比較のための単一のAAV遺伝子型としてである。
た、肝、筋若しくは肺でin vivo形質導入効率について評価した(図4)。
A.in vitro
強化緑色蛍光タンパク質(EGFP)を発現するベクターを使用して、84−31細胞中でのそれらのin vitro形質導入効率を検査し、かつ、それらの血清学的特性を研究した。機能解析のため、多様なAAVCMVEGFPベクターのin vitro形質導入を、96ウェルプレートに接種しかつ細胞あたり1×104GCのMOIのシュードタイピングしたAAVCMVEGFPベクターに感染させた84−31細胞で測定した。AAVベクターは、G.Gaoら、Proc Natl Acad Sci U S A 99、11854−9(2002年9月3日)に記述される技術を使用して、AAV1、2、5、7、8、ならびに6種の他の新規AAV(Ch.5、Rh.34、Cy5、rh.20、Rh.8およびAAV9)のキャプシドでシュードタイピングした。相対EGFP形質導入効率を、感染後48時間にUV顕微鏡を使用して推定した緑色細胞の0〜10%、10〜30%、30〜70%および70〜100%に対応する0、1、2および3として評価した。
B.in vivo
in vivo研究のため、ヒトα−アンチトリプシン(A1AT)をベクター中での感受性かつ定量的レポーター遺伝子として選択し、そしてCMV増強ニワトリβ−アクチンプロモーターの制御下で発現させた。CBプロモーターの使用は、高レベルの組織非特異的および構成的A1AT遺伝子移入が達成されることを可能にし、かつ、目的のいかなる組織中でも遺伝子移入研究のための同一のベクター調製物の使用もまた可能にする。4ないし6週齢のNCRヌードマウスを、肝、肺および筋に向けた遺伝子移入のためそれぞれ門脈内、気管内および筋肉内注入により動物あたり1×1011ゲノムコピーの用量の新規AAVベクター(AAVCBhA1AT)で処置した。遺伝子移入後異なる時点で血清サンプルを収集し、そしてA1AT濃度をELISAに基づくアッセイにより測定し、そして、ベクターの投与経路に依存して、遺伝子移入後第28日に多様な血清A1ATレベルに関して0、1、2および3として評価した(肝:0=A1AT<400ng/ml、1=A1AT 400〜1000ng/ml、2=A1AT 1000〜10,000ng/ml、3=A1AT>10,000ng/ml;肺:0=A1AT<200ng/ml、1=A1AT 200〜1000ng/ml、2=A1AT 1000〜10,000ng/ml、3=A1AT>10,000ng/ml;筋:0=A1AT<100ng/ml、1=A1AT 100〜1000ng/ml、2=A1AT 1000〜10,000ng/ml、3=A1AT>10,000ng/ml)。
AVが厳格な生物学的選択および進化から「超」ウイルスとして進化したかもしれないことを示唆している。これらは遺伝子移入の応用にとりわけ良好に適する。
C.生物学的活性のプロファイル
遺伝子移入の効率に関して生物学的活性の独特のプロファイルが、一組のクローンすなわち同源系統群のメンバー内で実質的な一致を伴い多様なAAVについて示された。しかしながら、in vitro形質導入はin vivoでの遺伝子移入の効率を予測しなかった。2種の異なるAAVシュードタイプ間の生物学的活性を比較するためのアルゴリズムを、導入遺伝子発現のレベルおよび差違の累積解析の相対評価に基づいて開発した。
な単系統群に分割する。第一の群は単にヒトから単離されたクローンを含有し、そして同源系統群B、AAV3クローン、同源系統群Cおよび同源系統群Aを包含し;この群の種の制限に対する唯一の例外はch.5と呼ばれるチンパンジーからの単一クローンである。該属の残存するメンバーを表す他の単系統群はヒトおよびヒト以外の霊長類の双方由来である。この群は、サルから独占的に単離された同源系統群Dおよびrh.8クローン、ならびにヒト特異的である同源系統群Fを包含する。この群内の残存する同源系統群(すなわち同源系統群E)はヒトおよび多数のヒト以外の霊長類種の双方からのメンバーを有し、種の障壁を越えた本同源系統群の伝播を示唆している。若干のヒトから単離された同源系統群Eのメンバーのキャプシド構造がヒト以外の霊長類からの若干に本質的に同一であり、宿主適応がほとんど起こらなかったことを示していることは興味深い。AAV8由来ベクターの生物学の解析は、高レベルの遺伝子移入を伴う広範な組織向性を示し、これは感染性のより有望な範囲と矛盾せず、そしてその見かけの動物原性感染症を説明しうる。遺伝子移入のなおより広い範囲および効率が同源系統群Fについて示され、今日まで検出されていなかった交差種伝播の潜在性を強調した。
今日まで、CF気道疾患の処置のための肺へのCFTR遺伝子移入は、効果的な遺伝子移入に対して気道上皮が課す大きな障壁と組み合わさった乏しいベクターの性能により制限されていた。AAV9キャプシドにパッケージングしたAAV2ゲノム(AAV2/9)を多様な気道モデル系でAAV2/5と比較した。
/9双方が基底外側表面からの上皮細胞の形質導入に成功した。しかしながら尖部表面に適用した場合に、AAV2/9はAAV2/5に比較して形質導入された細胞の数の10倍の増大をもたらした。現在、ヒト以外の霊長類の肺および鼻気道でのAAV2/9の遺伝子移入成績を評価中である。
2匹の成体(3月齢)ラットが、5×1011粒子のAAV2/1若しくはAAV2/9の左室への単回注入を受領した
結果は目を見張らせるものであり、lacZ組織化学により評価されるとおり、有意により多い発現がAAV2/1に比較してAAV2/9ベクターで成体ラット心において観察された。AAV2/9は新生マウス心においてもまた優れた遺伝子移入を示す。
本研究で、AAV2/9ベクターが、従来のAAV供給源よりも血友病Bの肝および筋双方に向けた遺伝子治療のためのより効率的かつより少なく免疫原性のベクターであることが示される。
A.AAVrh.43に基づくA1AT発現ベクターのマウス肝に向けた遺伝子移入におけるAAV8およびAAV9との比較
系統解析により同源系統群Eに属する新規AAVrh.43のベクターを、マウス肝への門脈内注入後のhA1ATレベルについてAAV8および新規AAV9と比較した。より具体的には、シュードタイピングしたAAVrh.43、AAV2/8およびAAV2/9ベクタ―をマウス肝に向けた遺伝子移入で比較した。動物あたり1×1011GC、3×1010GCおよび1×1010GCの用量のシュードタイピングしたベクターを、4〜6週齢のC57BL/6マウスに筋肉内投与した。血清サンプルを、ヒトα1アンチトリプシン(hA1AT)アッセイのためのベクター注入後第28日に動物から収集した。
B.シュードタイピングしたAAVベクターにより媒介されるマウス肝および筋への核標的LacZ遺伝子移入。
C.AAVrh.43に基づくA1AT発現ベクターのマウス肺に向けた遺伝子移入におけるAAV5との比較
本発明の新規rh.43に基づくベクターは、肺組織中ですばらしい遺伝子移入効力もまた示した。多様な用量(動物あたり1×1010、3×1010および1×1011GC)のシュードタイピングしたベクターを、4〜6週齢のC57BL/6マウス肺に気管内投与した。血清サンプルをhA1ATアッセイのため多様な時点で動物から収集した。
モデルにおいてAAV5より少なくとも100倍より効率的であったことを示した。
ヒトクローンAAVhu.37、AAVhu.41およびAAVhu.47をシュードタイピングし、そして遺伝子移入の効力についてマウス組織中で試験した。hu.37、hu.41およびhu.47のキャプシドでシュードタイピングしたAAVCBA1ATベクターを、本明細書に記述される方法を使用して製造し、そして、4〜6週齢のC57BL/6マウスに門脈内および気管内注入により投与した。血清サンプルをhA1ATアッセイのためベクター注入後第14日に動物から収集し、アッセイは公表された技術に従って実施した。AAVhu.47はAAV2ファミリー(同源系統群B)のAAV2に属し、そしてヒト骨髄サンプルから単離した。AAVhu.37およびAAVhu.41はそれぞれヒト精巣組織およびヒト骨髄サンプルからであった。系統分類学的に、それらはAAV8の同源系統群(同源系統群E)にある。
1.少なくとも3種のアデノ随伴ウイルス(AAV)メンバーを含んでなるAAV同源系統群であって、前記AAV同源系統群の各メンバーが、ネイバー−ジョイニング ヒューリスティック(Neighbor−Joining heuristic)で決定した場合に、1000個の単離物当り少なくとも75%のブーツストラップ(bootstrap)値および0.05を超えないポアソン補正距離測定値により系統分類学的に関連づけられる、上記同源系統群。
2.同源系統群が、1メンバーとしてAAV8を含んでなる同源系統群E、1メンバーとしてAAV7を含んでなる同源系統群D、1メンバーとしてAAV9を含んでなる同源系統群F、1メンバーとしてAAV2を含んでなる同源系統群B、および1メンバーとしてH2を含んでなる同源系統群Cよりなる群から選択される、態様1に記載のAAV同源系統群。
3.前記AAVメンバーの1若しくはそれより多くが天然に存在しないAAVである、態様1に記載の同源系統群。
4。 前記AAVメンバーの2若しくはそれより多くが天然に存在するAAVである、態様1に記載の同源系統群。
5.AAV8および少なくとも2つの付加的なAAVメンバーを含んでなるアデノ随伴ウイルス(AAV)同源系統群Eであって、ネイバー−ジョイニング ヒューリスティックを用いて決定した場合に、1000個の単離物あたり少なくとも75%のブーツストラップ値および0.05を超えないポアソン補正距離測定値により前記AAV同源系統群の各メンバー。
6.前記AAVメンバーの1若しくはそれより多くが、AAV8のキャプシド、配列番号183との少なくとも85%のアミノ酸同一性をもつキャプシドを有する、態様5に記載のAAV同源系統群E。
7.前記同源系統群が、少なくともAAV8 配列番号183、43.1/rh.2;rh.4;rh.8;44.2/rh.10;rh.25;29.3/bb.1;29.5/bb.2;30.10/pi.1(配列番号28および93)、30.12/pi.2(配列番号30および95)、30.19/pi.3(配列番号29および94)、LG−4/rh.38(配列番号7および86);LG−10/rh.40(配列番号14および92);N721−8/rh.43(配列番号43および163);1−8/rh.49(配列番号25および103);2−4/rh.50(配列番号23および108);2−5/rh.51(配列番号22および104);3−9/rh.52(配列番号18および96);3−11/rh.53(配列番号17および97);5−3/rh.57(配列番号26および105);5−22/rh.58(配列27および58);改変rh.58(配列番号232);2−3/rh.61(配列番号21および107);4−8/rh.64(配列番号15および99);改変rh.64(配列番号233);3.1/hu.6(配列番号5および84);33.12/hu.17(配列番号4および83);106.1/hu.37(配列番号10および88);LG−9/hu.39(配列番号24および102);114.3/hu.40(配列番号11および87);127.2/hu.41(配列番号6および91);127.5/hu.42(配列番号8および85);hu.66(配列番号173および197);改変rh.2(配列番号231);ならびにhu.67(配列番号174および198)を含んでなる、態様5に記載のAAV同源系統群E。
8.態様5に記載の同源系統群Eの1つのAAV、但し、前記同源系統群のAAVのいずれもAAV8のキャプシド、43.1/rh.2;rh.4;rh.8;44.2/rh.10;rh.25;29.3/bb.1;若しくは29.5/bb.2を含まない、上記AAV。
9.30.10/pi.1(配列番号28および93)、30.12/pi.2(配列番号30および95)、30.19/pi.3(配列番号29および94)、LG−4/rh.38(配列番号7および86);LG−10/rh.40(配列番号14および92);N721−8/rh.43(配列番号43および163);1−8/rh.49(配列番号25および103);2−4/rh.50(配列番号23および108);2−5/rh.51(配列番号22および104);3−9/rh.52(配列番号18および96);3−11/rh.53(配列番号17および97);5−3/rh.57(配列番号26および105);5−22/rh.58(配列番号27および58);改変rh.58(配列番号232);2−3/rh.61(配列番号21および107);4−8/rh.64(配列番号15および99);改変rh.64(配列番号233);3.1/hu.6(配列番号5および84);33.12/hu.17(配列番号4および83);106.1/hu.37(配列番号10および88);LG−9/hu.39(配列番号24および102);114.3/hu.40(配列番号11および87);127.2/hu.41(配列番号6および91);127.5/hu.42(配列番号8および85);hu.66(配列番号173および197);改変rh.2(配列番号231);ならびにhu.67(配列番号174および198)よりなる群から選択される、態様8に記載のAAV。
10.AAV7および少なくとも2種の付加的なAAVメンバーを含んでなるアデノ随伴ウイルス(AAV)同源系統群Dであって、前記AAV同源系統群の各メンバーが、ネイバー−ジョイニング ヒューリスティックを用いて決定した場合に、1000個の単離物あたり少なくとも75%のブーツストラップ値および0.05を超えないポアソン補正距離測定値により系統分類学的に関連づけられる、上記AAV同源系統群D。
11.前記同源系統群が、少なくともAAV供給源、すなわち、AAV7;cy.2;cy.3;cy.4;cy.5;cy.6;rh.13;rh.37;rh.36;rh.35;2−15/rh.62(配列番号33および114);1−7/rh.48(配列番号32および115);4−9/rh.54(配列番号40および116);ならびに4−19/rh.55(配列番号37および117)改変cy.5(配列番号227);改変rh.13(配列番号228);ならびに改変rh.37(配列番号229)を含んでなる、態様10に記載のAAV同源系統群D。
12.態様10に記載のAAV同源系統群Dの1つのAAV、但し、前記同源系統群のAAVのいずれも、AAV7のキャプシド 配列番号180および181;AAV7;cy.2;cy.3;cy.4;cy.5;cy.6;rh.13;rh.37;rh.36;rh.35を含まない、上記AAV。
13.2−15/rh.62(配列番号33および114);1−7/rh.48(配列番号32および115);4−9/rh.54(配列番号40および116);ならびに4−19/rh.55(配列番号37および117);改変cy.5(配列番号227);改変rh.13(配列番号228);ならびに改変rh.37(配列番号229)よりなる群から選択される、態様12に記載のAAV。
14.AAV2および少なくとも2つの付加的なAAVメンバーを含んでなるアデノ随伴ウイルス(AAV)同源系統群Bであって、前記AAV同源系統群の各メンバーが、ネイバー−ジョイニング ヒューリスティックを用いて決定した場合に、1000個の単離物あたり少なくとも75%のブーツストラップ値および0.05を超えないポアソン補正距離測定値により系統分類学的に関連づけられる、上記のAAV同源系統群B。
15.前記同源系統群が、少なくともAAV、すなわちAAV2、52/hu.19(配列番号62および133)、52.1/hu.20(配列番号63および134)、54.5/hu.23(配列番号60および137)、54.2/hu.22(配列番号67および138)、54.7/hu.24(配列番号66および136)、54.1/hu.21(配列番号65および135)、54.4R/hu.27(配列番号64および140);46.2/hu.28(配列番号68および130);46.6/hu.29(配列番号69および132);改変hu.29(配列番号225);172.1/hu.63(配列番号171および195);172.2/hu.64(配列番号172および196);24.5/hu.13(配列番号71および129);145.6/hu.56(配列番号168および192);hu.57(配列番号169および193);136.1/hu.49(配列番号165および189);156.1/hu.58(配列番号179および194);72.2/hu.34(配列番号72および125);72.3/hu.35(配列番号73および164);129.1/hu.45(配列番号76および127);130.1/hu.47(配列番号77および128);140.1/hu.51(配列番号161および190);ならびに140.2/hu.52(配列番号167および191)を含んでなる、態様14に記載のAAV同源系統群B。
16.態様14に記載のAAV同源系統群Bの1メンバーAAV、但し、前記同源系統群のAAVのいずれもAAV2のキャプシドを含まない、上記の1メンバーAAV。
17.52/hu.19(配列番号62および133)、52.1/hu.20(配列番号63および134)、54.5/hu.23(配列番号60および137)、54.2/hu.22(配列番号67および138)、54.7/hu.24(配列番号66および136)、54.1/hu.21(配列番号65および135)、54.4R/hu.27(配列番号64および140);46.2/hu.28(配列番号68および130);46.6/hu.29(配列番号69および132);改変hu.29(配列番号225);172.1/hu.63(配列番号171および195);172.2/hu.64(配列番号172および196);24.5/hu.13(配列番号71および129);145.6/hu.56(配列番号168および192);hu.57(配列番号169および193);136.1/hu.49(配列番号165および189);156.1/hu.58(配列番号179および194);72.2/hu.34(配列番号72および125);72.3/hu.35(配列番号73および164);129.1/hu.45(配列番号76および127);130.1/hu.47(配列番号77および128);140.1/hu.51(配列番号161および190);ならびに140.2/hu.52(配列番号167および191)よりなる群から選択される、態様16に記載のメンバーAAV。
18.AAV1、AAV6および少なくとも1つの付加的なメンバーAAVを含んでなるアデノ随伴ウイルス(AAV)同源系統群Aであって、前記AAV同源系統群の各メンバーが、ネイバー−ジョイニング ヒューリスティックを用いて決定した場合に、1000個の単離物あたり少なくとも75%のブーツストラップ値および0.05を超えないポアソン補正距離測定値により系統分類学的に関連づけられる、上記AAV同源系統群A。
19.前記同源系統群が、少なくともAAV、すなわちAAV1;AAV6;128.1/hu.43;改変hu.43(配列番号236);128.3/hu.44(配列番号81および158);hu.46(配列番号82および159);改変hu.46(配列番号224);ならびに130.4/hu.48(配列番号78および157)を含んでなる、態様18に記載のAAV同源系統群A。
20.態様19に記載のAAV同源系統群Aの1メンバーAAV、但し、前記同源系統群のAAVのいずれもAAV1若しくはAAV6のキャプシドを含まない、上記1メンバーAAV。
21.128.1/hu.43;改変hu.43(配列番号236);128.3/hu.44(配列番号81および158);hu.46(配列番号82および159);改変hu.46(配列番号224);ならびに130.4/hu.48(配列番号78および157)よりなる群から選択される、態様19に記載のメンバーAAV。
22.A3.1/ch.5;H−6/hu.4;H−2/hu.2および少なくとも1種のさらなるメンバーAAVを含んでなるアデノ随伴ウイルス(AAV)同源系統群Cであって、前記AAV同源系統群の各メンバーが、ネイバー−ジョイニング ヒューリスティックを用いて決定した場合に、1000個の単離物あたり少なくとも75%のブーツストラップ値および0.05を超えないポアソン補正距離測定値により系統分類学的に関連づけられる、上記AAV同源系統群C。
23.前記同源系統群が、少なくともAAV、すなわちH−6/hu.4;H−2/hu.2;3.1/hu.9(配列番号58および155);16.8/hu.10(配列番号56および156);16.12/hu.11(配列番号57および153);145.1/hu.53(配列番号176および186);145.6/hu.55(配列番号178および187);145.5/hu.54(配列番号177および188);7.3/hu.7(配列番号55および150);改変hu.7(配列番号226);33.4/hu.15(配列番号50および147);33.8/hu.16(配列番号51および148);58.2/hu.25(配列番号49および146);161.10/hu.60(配列番号170および184);H−5/hu.3(配列番号44および145);hu.18(配列番号52および149);H−1/hu.1(配列番号46および144);ならびに161.6/hu.61(配列番号174および185)を含んでなる、態様21に記載のAAV同源系統群C。
24.態様21に記載の同源系統群Cの1メンバーAAV、但し、前記同源系統群のAAVのいずれも、A3.1/ch.5;H−6/hu.4;若しくはH−2/hu.2のキャプシドを含まない、上記1メンバーAAV。
25.AAVが、3.1/hu.9(配列番号58および155);16.8/hu.10(配列番号56および156);16.12/hu.11(配列番号57および153);145.1/hu.53(配列番号176および186);145.6/hu.55(配列番号178および187);145.5/hu.54(配列番号177および188);7.3/hu.7(配列番号55および150);改変hu.7(配列番号226);33.4/hu.15(配列番号50および147);33.8/hu.16(配列番号51および148);58.2/hu.25(配列番号49および146);161.10/hu.60(配列番号170および184);H−5/hu.3(配列番号44および145);H−1/hu.1(配列番号46および144);hu.18(配列番号52および149);ならびに161.6/hu.61(配列番号174および185)よりなる群から選択される、態様24に記載のメンバーAAV。
26.AAV9および少なくともさらに2つのメンバーAAVを含んでなるアデノ随伴ウイルス(AAV)同源系統群Fであって、前記AAV同源系統群の各メンバーが、ネイバー−ジョイニング ヒューリスティックを用いて決定した場合に、1000個の単離物あたり少なくとも75%のブーツストラップ値および0.05を超えないポアソン補正距離測定値により系統分類学的に関連づけられる、上記AAV同源系統群F。
27.前記同源系統群が、少なくともAAV hu.14/AAV9(配列番号3および123)、hu.31(配列番号1および121)ならびにhu.32(配列番号2および122)を含んでなる、態様26に記載のAAV同源系統群F。
28.態様26に記載のAAV同源系統群Fの1メンバーAAV。
29.AAVが、hu.14/AAV9(配列番号3および123)、hu.31(配列番号1および121)ならびにhu.32(配列番号2および122)よりなる群から選択される、態様28に記載のメンバーAAV。
30.AAVキャプシドおよび細胞への送達のための異種分子を含んでなる血清型9のアデノ随伴ウイルス(AAV)であって;該AAVキャプシドが、配列番号123のアミノ酸1ないし736の配列のキャプシドに血清学的に関連づけられ、かつ、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7若しくはAAV8のいずれのキャプシドタンパク質とも血清学的に異なる、上記AAV。
31.前記ウイルスが配列番号3の核酸配列を有する、態様30に記載のAAV。
32.前記AAVが、AAV逆方向末端反復配列および宿主細胞中でのその発現を指図する制御配列に作動可能に連結された宿異種遺伝子を有するミニ遺伝子をさらに含んでなる、態様30に記載のAAV。
33.(a)vp1キャプシドタンパク質、アミノ酸(aa)1ないし736、配列番号123;vp2キャプシドタンパク質、aa138ないし736、配列番号123;
vp3キャプシドタンパク質、aa203ないし736、配列番号123;aa146ないし152;aa182ないし187;aa262ないし264;aa263ないし266;aa263ないし266;aa381ないし383;383ないし385;aa450ないし474;aa451ないし475;aa490ないし495;aa491ないし496;aa500ないし504;aa501ないし505;aa514ないし522;aa533ないし554;aa534ないし555;aa581ないし594;aa583ないし596;aa658ないし667;aa660ないし669;およびaa705ないし719;aa707ないし723;aa24ないし42、aa25ないし28;aa81ないし85;aa133ないし165;aa134ないし165;aa137ないし143;aa154ないし156;aa194ないし208;aa261ないし274;aa262ないし274;aa171ないし173;aa185ないし198;aa413ないし417;aa449ないし478;aa494ないし525;aa534ないし571;aa581ないし601;aa660ないし671;aa709ないし723;ならびにaa1ないし184、aa199ないし259;aa274ないし446;aa603ないし659;aa670ないし706;aa724ないし736;aa185ないし198;aa260ないし273;aa447ないし477;aa495ないし602;aa603ないし659;aa660ないし669;ならびにaa707ないし723(ここで、アミノ酸番号はAAV2キャプシド、配列番号4およびAAV9/HU.14、配列番号123のキャプシド中の対応する領域のものである)よりなる群を選択した超可変領域(HVR)1から12を包含するフラグメント若しくはそのより小さいフラグメントよりなる群から選択されるAAV9/HU.14キャプシドタンパク質若しくはそのフラグメントよりなる群から選択されるAAV9/HU.14タンパク質若しくはそのフラグメントを含んでなるタンパク質。
34.人工的アデノ随伴ウイルス(AAV)キャプシドタンパク質であって、態様33に記載のAAV9/HU.14キャプシドタンパク質フラグメントの1つ若しくはそれより多くを含んでなる、上記キャプシドタンパク質。
35.態様34に記載の人工的キャプシドを含んでなる組換えアデノ随伴ウイルス(AAV)。
36.態様34に記載のタンパク質をコードする核酸配列を含んでなる分子。
37.前記核酸配列が、vp1、nt1ないし2211;vp2、nt2532ないし2211;およびvp3、nt2730ないし2211;(ここで、該ヌクレオチド番号はAAV9/HU.14、配列番号3のものである)よりなる群から選択される、態様36に記載の分子。
38.前記分子が、AAVキャプシドタンパク質および機能的AAV repタンパク質をコードするAAV配列を含んでなる、態様37に記載の分子。
39.前記分子がプラスミドである、態様37に記載の分子。
40.AAVキャプシドを含んでなる組換えAAVの生成方法であって、(a)アデノ随伴ウイルス(AAV)キャプシドタンパク質をコードする分子;(b)機能的rep遺伝子;(c)AAVの逆方向末端反復配列(ITR)および導入遺伝子を含んでなるミニ遺伝子;ならびに(d)該ミニ遺伝子のAAVキャプシドタンパク質中へのパッケージングを可能にするのに十分なヘルパー機能を含有する宿主細胞を培養する段階を含んでなり、前記宿主細胞は態様37に記載の分子を含んでなる、上記方法。
41.態様30に記載のアデノ随伴ウイルスでトランスフェクトした宿主細胞。
42.態様33に記載の分子でトランスフェクトした宿主細胞。
43.態様30に記載のAAVおよび生理学的に適合性の担体を含んでなる組成物。
44.態様36に記載の分子および生理学的に適合性の担体を含んでなる組成物。
45.細胞への導入遺伝子の送達方法であって、前記方法が、細胞を態様30に記載のAAVと接触させる段階を含んでなり、前記rAAVが導入遺伝子を含んでなる、上記方法。
46.天然に存在しないアデノ随伴ウイルス(AAV)であって、同源系統群Eからの30.10/pi.1(配列番号93)、30.12/pi.2(配列番号95)、30.19/pi.3(配列番号94)、LG−4/rh.38(配列番号86);LG−10/rh.40(配列番号92);N721−8/rh.43(配列番号163);1−8/rh.49(配列番号103);2−4/rh.50(配列番号108);2−5/rh.51(配列番号104);3−9/rh.52(配列番号96);3−11/rh.53(配列番号97);5−3/rh.57(配列番号105);5−22/rh.58(配列番号58);2−3/rh.61(配列番号107);4−8/rh.64(配列番号99);3.1/hu.6(配列番号84);33.12/hu.17(配列番号83);106.1/hu.37(配列番号88);LG−9/hu.39(配列番号102);114.3/hu.40(配列番号87);127.2/hu.41(配列番号91);127.5/hu.42(配列番号85);hu.66(配列番号197);改変rh.2(配列番号231);およびhu.67(配列番号198);同源系統群Dからの2−15/rh.62(配列番号114);1−7/rh.48(配列番号115);4−9/rh.54(配列番号116);および4−19/rh.55(配列番号117);改変cy.5(配列番号227);改変rh.13(配列番号228);ならびに改変rh.37(配列番号229);同源系統群Bからの52/hu.19(配列番号133)、52.1/hu.20(配列番号134)、54.5/hu.23(配列番号137)、54.2/hu.22(配列番号138)、54.7/hu.24(配列番号136)、54.1/hu.21(配列番号135)、54.4R/hu.27(配列番号140);46.2/hu.28(配列番号130);46.6/hu.29(配列番号132);改変hu.29(配列番号225);172.1/hu.63(配列番号195);172.2/hu.64(配列番号196);24.5/hu.13(配列番号129);145.6/hu.56(配列番号192);hu.57(配列番号193);136.1/hu.49(配列番号189);156.1/hu.58(配列番号194);72.2/hu.34(配列番号125);72.3/hu.35(配列番号164);129.1/hu.45(配列番号127);130.1/hu.47(配列番号128);140.1/hu.51(配列番号190);ならびに140.2/hu.52(配列番号191);同源系統群Aからの128.1/hu.43(配列番号160);改変hu.43(配列番号236);128.3/hu.44(配列番号158);hu.46(配列番号159);改変hu.46(配列番号224);および130.4/hu.48(配列番号157);同源系統群Cからの3.1/hu.9(配列番号155);16.8/hu.10(配列番号156);16.12/hu.11(配列番号153);145.1/hu.53(配列番号186);145.6/hu.55(配列番号187);145.5/hu.54(配列番号188);7.3/hu.7(配列番号150);改変hu.7(配列番号226);33.4/hu.15(配列番号147);33.8/hu.16(配列番号148);58.2/hu.25(配列番号146);161.10/hu.60(配列番号184);H−5/hu.3(配列番号145);H−1/hu.1(配列番号144);hu.18(配列番号52および149);ならびに161.6/hu.61(配列番号185);同源系統群Fからのhu.31(配列番号121)およびhu.32(配列番号122);ならびにrh.59(配列番号110)およびrh.60(配列番号120);若しくはそれらの独特の機能的フラグメントよりなる群から選択されるアミノ酸配列を有するAAVキャプシドを含んでなる、上記AAV。
47.フラグメントが:aa146ないし152;aa182ないし187;aa262ないし264;aa263ないし266;aa263ないし266;aa381ないし383;383ないし385;aa450ないし474;aa451ないし475;aa490ないし495;aa491ないし496;aa500ないし504;aa501ないし505;aa514ないし522;aa533ないし554;aa534ないし555;aa581ないし594;aa583ないし596;aa658ないし667;aa660ないし669;およびaa705ないし719;aa707ないし723;aa24ないし42、aa25ないし28;aa81ないし85;aa133ないし165;aa134ないし165;aa137ないし143;aa154ないし156;aa194ないし208;aa261ないし274;aa262ないし274;aa171ないし173;aa185ないし198;aa413ないし417;aa449ないし478;aa494ないし525;aa534ないし571;aa581ないし601;aa660ないし671;aa709ないし723;ならびにaa1ないし184、aa199ないし259;aa274ないし446;aa603ないし659;aa670ないし706;aa724ないし736;aa185ないし198;aa260ないし273;aa447ないし477;aa495ないし602;aa603ないし659;aa660ないし669;ならびにaa707ないし723よりなる群を選択した超可変領域(HVR)1から12を包含するフラグメント若しくはそのより小さいフラグメント、よりなる群から選択され、ここで、アミノ酸番号は、AAV2キャプシド、配列番号4、ならびに、同源系統群Eからの30.10/pi.1(配列番号93)、30.12/pi.2(配列番号95)、30.19/pi.3(配列番号94)、LG−4/rh.38(配列番号86);LG−10/rh.40(配列番号92);N721−8/rh.43(配列番号163);1−8/rh.49(配列番号103);2−4/rh.50(配列番号108);2−5/rh.51(配列番号104);3−9/rh.52(配列番号96);3−11/rh.53(配列番号97);5−3/rh.57(配列番号105);5−22/rh.58(配列番号58);改変rh.58(配列番号232);2−3/rh.61(配列番号107);4−8/rh.64(配列番号99);改変rh.64(配列番号233);3.1/hu.6(配列番号84);33.12/hu.17(配列番号83);106.1/hu.37(配列番号88);LG−9/hu.39(配列番号102);114.3/hu.40(配列番号87);127.2/hu.41(配列番号91);127.5/hu.42(配列番号85);hu.66(配列番号197);改変rh.2(配列番号231);およびhu.67(配列番号198);同源系統群Dからの2−15/rh.62(配列番号114);1−7/rh.48(配列番号115);4−9/rh.54(配列番号116);および4−19/rh.55(配列番号117);改変cy.5(配列番号227);改変rh.13(配列番号228);ならびに改変rh.37(配列番号229);同源系統群Bからの52/hu.19(配列番号133)、52.1/hu.20(配列番号134)、54.5/hu.23(配列番号137)、54.2/hu.22(配列番号138)、54.7/hu.24(配列番号136)、54.1/hu.21(配列番号135)、54.4R/hu.27(配列番号140);46.2/hu.28(配列番号130);46.6/hu.29(配列番号132);改変hu.29(配列番号225);172.1/hu.63(配列番号195);172.2/hu.64(配列番号196);24.5/hu.13(配列番号129);145.6/hu.56(配列番号192);hu.57(配列番号193);136.1/hu.49(配列番号189);156.1/hu.58(配列番号194);72.2/hu.34(配列番号125);72.3/hu.35(配列番号164);129.1/hu.45(配列番号127);130.1/hu.47(配列番号128);140.1/hu.51(配列番号190);ならびに140.2/hu.52(配列番号191);同源系統群Aからの128.1/hu.43(配列番号160);改変hu.43(配列番号236);128.3/hu.44(配列番号158);hu.46(配列番号159);改変hu.46(配列番号224);および130.4/hu.48(配列番号157);同源系統群Cからの3.1/hu.9(配列番号155);16.8/hu.10(配列番号156);16.12/hu.11(配列番号153);145.1/hu.53(配列番号186);145.6/hu.55(配列番号187);145.5/hu.54(配列番号188);7.3/hu.7(配列番号150);改変hu.7([配列番号226);33.4/hu.15(配列番号147);33.8/hu.16(配列番号148);58.2/hu.25(配列番号146);161.10/hu.60(配列番号184);H−5/hu.3(配列番号145);H−1/hu.1(配列番号144);hu.18(配列番号149)ならびに161.6/hu.61(配列番号185);同源系統群Fからのhu.31(配列番号121)およびhu.32(配列番号122);ならびにrh.59(配列番号110)およびrh.60(配列番号120)のキャプシドの対応する領域のものである、態様46に記載のAAV。
48.人工的アデノ随伴ウイルス(AAV)キャプシドタンパク質であって、態様47aに記載のAAVキャプシドタンパク質フラグメントの1つ若しくはそれより多くを含んでなる、上記キャプシドタンパク質。
49.態様48に記載の人工的キャプシドを含んでなる組換えアデノ随伴ウイルス(AAV)。
50.AAVキャプシドタンパク質をコードする異種核酸配列を含んでなる分子であって、前記核酸配列が:同源系統群Eからの30.10/pi.1(配列番号28)、30.12/pi.2(配列番号30)、30.19/pi.3(配列番号29)、LG−4/rh.38(配列番号7);LG−10/rh.40(配列番号14);N721−8/rh.43(配列番号43;1−8/rh.49(配列番号25);2−4/rh.50(配列番号23);2−5/rh.51(配列番号22);3−9/rh.52(配列番号18);3−11/rh.53(配列番号17);5−3/rh.57(配列番号26);5−22/rh.58(配列番号27);改変rh.58(配列番号232);2−3/rh.61(配列番号21);4−8/rh.64(配列番号15);3.1/hu.6(配列番号5);33.12/hu.17(配列番号4);106.1/hu.37(配列番号10);LG−9/hu.39(配列番号24);114.3/hu.40(配列番号11);127.2/hu.41(配列番号6);127.5/hu.42(配列番号8);hu.66(配列番号173);改変rh.2(配列番号231);およびhu.67(配列番号174);同源系統群Dからの2−15/rh.62(配列番号33);1−7/rh.48(配列番号32);4−9/rh.54(配列番号40);および4−19/rh.55(配列番号37および117);改変cy.5(配列番号227);改変rh.13(配列番号228);ならびに改変rh.37(配列番号229);同源系統群Bからの52/hu.19(配列番号62および133)、52.1/hu.20(配列番号63および134)、54.5/hu.23(配列番号60)、54.2/hu.22(配列番号67)、54.7/hu.24(配列番号66)、54.1/hu.21(配列番号65)、54.4R/hu.27(配列番号64);46.2/hu.28(配列番号68);46.6/hu.29(配列番号69);改変hu.29(配列番号225);同源系統群Aからの128.1/hu.43(配列番号80);128.3/hu.44(配列番号81);hu.46(配列番号82);および130.4/hu.48(配列番号78);同源系統群Cからの3.1/hu.9(配列番号58);16.8/hu.10(配列番号56);16.12/hu.11(配列番号57);145.1/hu.53(配列番号176);145.6/hu.55(配列番号178);145.5/hu.54(配列番号177);7.3/hu.7(配列番号55);改変hu.7(配列番号226);33.4/hu.15(配列番号50);33.8/hu.16(配列番号51);58.2/hu.25(配列番号49);161.10/hu.60(配列番号170);H−5/hu.3(配列番号44);hu.18(配列番号149);H−1/hu.1(配列番号46);ならびに161.6/hu.61(配列番号174);同源系統群Fからのhu.14/AAV9(配列番号3)、hu.31(配列番号1)およびhu.32(配列番号2);rh.59(配列番号49)およびrh.60(配列番号31);若しくはそれらの独特の機能的フラグメントよりなる群から選択される、上記分子。
51.前記分子が、AAVキャプシドタンパク質および機能的AAV repタンパク質をコードするAAV配列を含んでなる、態様50に記載の分子。
52.前記分子がプラスミドである、態様50に記載の分子。
53.AAVキャプシドを含んでなる組換えAAVの生成方法であって、(a)アデノ随伴ウイルス(AAV)キャプシドタンパク質をコードする分子;(b)機能的rep遺伝子;(c)AAV逆方向末端反復配列(ITR)および導入遺伝子を含んでなるミニ遺伝子;ならびに(d)該ミニ遺伝子のAAVキャプシドタンパク質中へのパッケージングを可能にするのに十分なヘルパー機能を含有する宿主細胞を培養する段階を含んでなり、前記宿主細胞が態様50に記載の分子を含んでなる、上記方法。
54.態様30に記載のアデノ随伴ウイルスでトランスフェクトした宿主細胞。
55.態様50に記載の分子でトランスフェクトした宿主細胞。
56.態様47に記載のAAVおよび生理学的に適合性の担体を含んでなる組成物。
57.態様50に記載の分子および生理学的に適合性の担体を含んでなる組成物。
58.細胞への導入遺伝子の送達方法であって、前記方法が、態様47に記載のAAVと細胞を接触させる段階を含んでなり、前記rAAVが導入遺伝子を含んでなる、上記方法。
Claims (8)
- アデノ随伴ウイルス(AAV)9キャプシドを含んでなるアデノ随伴ウイルス(AAV)であって、AAV9キャプシドがvp1キャプシドタンパク質とvp2キャプシドタンパク質と、配列番号123のアミノ酸203ないし736の配列または該配列と少なくとも95%同一である配列を有するvp3キャプシドタンパク質とを有し、かつ、該vp1、vp2およびvp3キャプシドタンパク質が配列番号121、配列番号122および配列番号123からなる群より選ばれる配列に由来し、さらに、該AAVがAAVの逆方向末端反復配列および異種遺伝子の宿主細胞中での発現を可能にする調節配列に作動可能に連結されている該異種遺伝子を含む導入遺伝子を含むことを特徴とする、上記AAV。
- AAV9キャプシドが配列番号3の核酸配列によりコードされている、請求項1に記載のAVV。
- 逆方向末端反復配列がAAV9について異種のAAVまたはAAV9に由来する請求項1または2に記載のAAV。
- 配列番号123のアミノ酸(aa)1ないし736で表される可変タンパク質1(vp1)キャプシドタンパク質、
配列番号123のaa138ないし736で表されるvp2キャプシドタンパク質、および
配列番号123のaa203ないし736で表されるvp3キャプシドタンパク質
よりなる群から選ばれるキャプシドタンパク質を含んでなる単離されたキャプシドタンパク質。 - 請求項4に記載のキャプシドタンパク質をコードする核酸配列を含んでなる核酸分子。
- 請求項5に記載の核酸分子であって、核酸配列が
配列番号3のヌクレオチド1ないし2211で表されるvp1、
配列番号3のヌクレオチド411ないし2211で表されるvp2、および
配列番号3のヌクレオチド609ないし2211で表されるvp3
よりなる群から選ばれる、上記核酸分子。 - AAVキャプシドタンパク質と、さらに機能的AAV repタンパク質をコードするAAV配列を含んでなる、請求項5または6に記載の核酸分子。
- プラスミドである、請求項5ないし7のいずれかに記載の核酸分子。
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