JP5845215B2 - 複素環化合物およびその使用 - Google Patents
複素環化合物およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5845215B2 JP5845215B2 JP2013155820A JP2013155820A JP5845215B2 JP 5845215 B2 JP5845215 B2 JP 5845215B2 JP 2013155820 A JP2013155820 A JP 2013155820A JP 2013155820 A JP2013155820 A JP 2013155820A JP 5845215 B2 JP5845215 B2 JP 5845215B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- halogen
- compound
- linear
- cys
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC=C*=CC(C(C=*)=*C(*c1c(*)c*(C)c(ICc2ccc(*)c(*)c2)c1)=*)=*(C)C Chemical compound CC=C*=CC(C(C=*)=*C(*c1c(*)c*(C)c(ICc2ccc(*)c(*)c2)c1)=*)=*(C)C 0.000 description 7
- XCECORUFCIDWKK-UHFFFAOYSA-N Cc(ccc(N)c1)c1NC(N=C)=N Chemical compound Cc(ccc(N)c1)c1NC(N=C)=N XCECORUFCIDWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N O=C(C=C1)NC1=O Chemical compound O=C(C=C1)NC1=O PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUBHENZFIACCLA-UHFFFAOYSA-N CC(CCC(NC(c(cc1)ccc1-c1cnc(C#N)[o]1)=O)=C1)=C1Nc1nc(-c2cnccc2)ccn1 Chemical compound CC(CCC(NC(c(cc1)ccc1-c1cnc(C#N)[o]1)=O)=C1)=C1Nc1nc(-c2cnccc2)ccn1 AUBHENZFIACCLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQUAEOLFEMJPMI-UHFFFAOYSA-N CC(Nc1cc(NC(c(cc2)ccc2NC(CN(C2)Sc3c2cccc3)=O)=O)ccc1C)(NC=C1)N=C1c1cnccc1 Chemical compound CC(Nc1cc(NC(c(cc2)ccc2NC(CN(C2)Sc3c2cccc3)=O)=O)ccc1C)(NC=C1)N=C1c1cnccc1 YQUAEOLFEMJPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVQWXEZDYZPBGS-MOOULUSXSA-N CC/C=C\C(\c1ccnc(Nc2c(C)ccc(NC(c(cc3)ccc3NC3C(OC)OC3)=O)c2)n1)=C/N Chemical compound CC/C=C\C(\c1ccnc(Nc2c(C)ccc(NC(c(cc3)ccc3NC3C(OC)OC3)=O)c2)n1)=C/N FVQWXEZDYZPBGS-MOOULUSXSA-N 0.000 description 1
- UPBPRCZDBNSMET-UHFFFAOYSA-N Cc(ccc(C(Nc(cc1)ccc1NC(C=C)=O)=O)c1)c1Nc1nc(-c2cnccc2)ccn1 Chemical compound Cc(ccc(C(Nc(cc1)ccc1NC(C=C)=O)=O)c1)c1Nc1nc(-c2cnccc2)ccn1 UPBPRCZDBNSMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBFVYCLTMYUEPI-UHFFFAOYSA-N Cc(ccc(NC(c(cc1)ccc1N1Sc2ccccc2C1=O)=O)c1)c1Nc1nc(-c2cnccc2)ccn1 Chemical compound Cc(ccc(NC(c(cc1)ccc1N1Sc2ccccc2C1=O)=O)c1)c1Nc1nc(-c2cnccc2)ccn1 RBFVYCLTMYUEPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCAMCHSUBJZLOX-UHFFFAOYSA-N Cc(ccc(NC(c(cc1)ccc1NC(CC1)CN1C#N)=O)c1)c1Nc1nc(-c2cnccc2)ccn1 Chemical compound Cc(ccc(NC(c(cc1)ccc1NC(CC1)CN1C#N)=O)c1)c1Nc1nc(-c2cnccc2)ccn1 QCAMCHSUBJZLOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDFDCJSRXHAJMN-UHFFFAOYSA-N Cc(ccc(NC(c(cc1)ccc1NS(c(cncc1)c1Cl)(=O)=O)=O)c1)c1Nc1nc(-c2cnccc2)ccn1 Chemical compound Cc(ccc(NC(c(cc1)ccc1NS(c(cncc1)c1Cl)(=O)=O)=O)c1)c1Nc1nc(-c2cnccc2)ccn1 BDFDCJSRXHAJMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGXBNNRWCVJDJJ-UHFFFAOYSA-O Cc(ccc(NC(c1ccc(C([NH3+])OC(C#N)=N)cc1)=O)c1)c1Nc1nc(-c2cnccc2)ccn1 Chemical compound Cc(ccc(NC(c1ccc(C([NH3+])OC(C#N)=N)cc1)=O)c1)c1Nc1nc(-c2cnccc2)ccn1 VGXBNNRWCVJDJJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VVMIEHHZVXBXBT-UHFFFAOYSA-N Cc(ccc(NC(c1ccc(CN2Sc(cccc3)c3C2=O)cc1)=O)c1)c1Nc1nc(-c2cnccc2)ccn1 Chemical compound Cc(ccc(NC(c1ccc(CN2Sc(cccc3)c3C2=O)cc1)=O)c1)c1Nc1nc(-c2cnccc2)ccn1 VVMIEHHZVXBXBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFQUECXGWLVGA-UHFFFAOYSA-N Cc(ccc(NC(c1ccc(CNC(C=C)=O)cc1)=O)c1)c1Nc1nc(-c2cnccc2)ccn1 Chemical compound Cc(ccc(NC(c1ccc(CNC(C=C)=O)cc1)=O)c1)c1Nc1nc(-c2cnccc2)ccn1 KOFQUECXGWLVGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHNFVSQKLGKSPT-UHFFFAOYSA-N Cc(ccc(NC(c1ccc(Cc2cnc(C#N)[o]2)cc1)=O)c1)c1Nc1nc(-c2cnccc2)ccn1 Chemical compound Cc(ccc(NC(c1ccc(Cc2cnc(C#N)[o]2)cc1)=O)c1)c1Nc1nc(-c2cnccc2)ccn1 VHNFVSQKLGKSPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAONOSZJZNWPAL-UHFFFAOYSA-N Cc(ccc(NC(c1ccc(Cc2n[o]c(C#N)n2)cc1)=O)c1)c1Nc1nc(-c2cnccc2)ccn1 Chemical compound Cc(ccc(NC(c1ccc(Cc2n[o]c(C#N)n2)cc1)=O)c1)c1Nc1nc(-c2cnccc2)ccn1 GAONOSZJZNWPAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNQHYUPBXQALCC-UHFFFAOYSA-N Cc(ccc(NC(c1ccc(Cc2nnc(C#N)[o]2)cc1)=O)c1)c1Nc1nc(-c2cnccc2)ccn1 Chemical compound Cc(ccc(NC(c1ccc(Cc2nnc(C#N)[o]2)cc1)=O)c1)c1Nc1nc(-c2cnccc2)ccn1 XNQHYUPBXQALCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUCHQNSGOARIQW-UHFFFAOYSA-N Cc1nc(C(NC(CC2)=CC=C2C(Nc2ccc(C)c(Nc3nc(-c4cnccc4)ccn3)c2)=O)=O)n[s]1 Chemical compound Cc1nc(C(NC(CC2)=CC=C2C(Nc2ccc(C)c(Nc3nc(-c4cnccc4)ccn3)c2)=O)=O)n[s]1 CUCHQNSGOARIQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGVFPQBDTWQKHB-UHFFFAOYSA-N Cc1nc(CC(C=C2)=CCC2C(Nc2cc(Nc3nc(-c4cnccc4)ccn3)c(C)cc2)=O)n[s]1 Chemical compound Cc1nc(CC(C=C2)=CCC2C(Nc2cc(Nc3nc(-c4cnccc4)ccn3)c(C)cc2)=O)n[s]1 SGVFPQBDTWQKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N O=C(C=C1)OC1=O Chemical compound O=C(C=C1)OC1=O FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Description
本発明は、2007年6月4日に出願された米国仮特許出願第60/941,873号および2007年9月13日に出願された米国仮特許出願第60/972,048号に対する優先権を主張し、この各々の全体は本明細書中に参考として援用される。
本発明は、タンパク質キナーゼ阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む、薬学的に受容可能な組成物、および各種疾患の処置における当該組成物の使用法を提供する。
近年、酵素の構造、および病気に関連する他の生体分子に関する理解の深まりが新規な治療薬の調査に大いに役立っている。広範囲な研究の対象とされてきた重要な酵素類の1つにタンパク質キナーゼがある。
現在、本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物が、1つ以上のタンパク質キナーゼの阻害剤として有効であることが分かっている。そのような化合物は一般式I:
例えば、本発明は以下を提供する。
(項目1)
式Iの化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
Tは−NHC(O)−または−C(O)NH−であり、
WはCHまたはNであり、
Ra、Rb、Rc、およびRdは、それぞれ独立して、R、OR、またはハロゲンから選択され、
各Rは、独立して、水素、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
R1は弾頭基であり、
R2はR、ハロゲン、−N(R)C(O)OR、またはRで置換された1−イミダゾイルから選択されるか、または
R1およびR2は、それらの介在原子と組み合わされ、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であって、該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、CN、またはC1〜6脂肪族から独立して選択される0〜3個の基で置換される、環を形成し、
R3は水素、低級アルキル、またはハロゲンから選択される、化合物。
(項目2)
前記化合物は式II−aもしくはIII−aの化合物:
またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
R1は−L−Yであり、
Lは二価のC2〜8直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの二重結合を有し、Lの少なくとも1つのメチレン単位は、シクロプロピレン、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−N=N−、または−C(=N2)−により置き換えられ、Lのさらに1つまたは2つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−O−、−N(R)−、または−C(O)−により置き換えられ、
Yは、水素、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環もしくは二環の、飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であり、該環は、−Q−Z、オキソ、ハロゲン、CN、またはC1〜6脂肪族から独立して選択される1〜4個の基で置換され、
Qは、共有結合または二価のC1〜6飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Qの1つまたは2つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−NR−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−S−、−O−、−C(O)−、−SO−、または−SO2−により置き換えられ、
Zは、水素、または、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であり、
R2は、R、ハロゲン、−N(R)C(O)OR、またはRで置換された1−イミダゾイルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Yは、水素、または、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であり、
R3は低級アルキルである、項目2に記載の化合物。
(項目4)
Lは、−NHC(O)CH=CH−、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NHC(O)CH=CHCH2O−、−CH2NHC(O)CH=CH−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)(C=N2)−、−NHC(O)(C=N2)C(O)−、−NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)−、−NHSO2CH=CH−、−NHSO2CH=CHCH2−、−NHC(O)CH=CHCH2O−、または−NHC(O)C(=CH2)CH2−である、項目2または3のいずれかに記載の化合物。
(項目5)
Lは少なくとも1つのアルキリデニル二重結合を有する、項目2に記載の化合物。
(項目6)
R2は、水素、−CF3、またはRで置換された1−イミダゾイルである、項目2、3、4、または5に記載の化合物。
(項目7)
R1は−L−Yであり、
Lは二価のC2〜8直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Lは少なくとも1つの三重結合を有し、Lのさらに1つまたは2つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−O−、−N(R)−、または−C(O)−により置き換えられ、
Yは、水素、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環もしくは二環の、飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であり、該環は、−Q−Z、オキソ、ハロゲン、CN、またはC1〜6脂肪族から独立して選択される1〜4個の基で置換され、
Qは、共有結合または二価のC1〜6飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Qの1つまたは2つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−NR−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−S−、−O−、−C(O)−、−SO−、または−SO2−により置き換えられ、
Zは、水素、または、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目8)
Lは、−C≡C−、−C≡CCH2N(イソプロピル)−、−NHC(O)C≡CCH2CH2−、−CH2−C≡C−CH2−、または−C≡CCH2O−であり、
Yは、水素、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、フェニル、ピリジル、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する随意に置換された飽和3〜6員の単環であり、該環は、−Q−Z、オキソ、ハロゲン、CN、またはC1〜6脂肪族から独立して選択される1〜4基で置換される、項目7に記載の化合物。
(項目9)
R1は−L−Yであり、
Lは二価のC2〜8直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Lの1つのメチレン単位は、シクロプロピレンにより置き換えられ、Lのさらに1つまたは2つのメチレン単位は、独立して、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO2−、または−SO2N(R)−により置き換えられ、
Yは、水素、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環もしくは二環の、飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であり、該環は、−Q−Z、オキソ、ハロゲン、CN、またはC1〜6脂肪族から独立して選択される1〜4個の基で置換され、
Qは、共有結合または二価のC1〜6飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Qの1つまたは2つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−NR−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−S−、−O−、−C(O)−、−SO−、または−SO2−により置き換えられ、
Zは、水素、または、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目10)
Lは、−NHC(O)−シクロプロピレン−SO2−および−NHC(O)−シクロプロピレン−であり、
Yは、水素、CN、または、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、項目9に記載の化合物。
(項目11)
R1は−L−Yであり、
Lは、共有結合または二価のC1〜8飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Lの1つ、2つ、または3つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、または−C(=S)−により置き換えられ、
Yは、以下:
から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目12)
Lは、共有結合、−CH2−、−NH−、−CH2NH−、−NHCH2−、−NHC(O)−、−NHC(O)CH2OC(O)−、−CH2NHC(O)−、−NHSO2−、−NHSO2CH2−、−NHC(O)CH2OC(O)−、または−SO2NH−である、項目11に記載の化合物。
(項目13)
R1は−L−Yであり、
Lは二価のC1〜8直鎖もしくは分岐アルキレン鎖であり、Lの少なくとも1つのメチレン単位は、−C(=N2)−により置き換えられ、Lのさらに1つまたは2つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−S−、−S(O)−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、−O−、−N(R)−、または−C(O)−により置き換えられ、
Yは、水素、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環もしくは二環の、飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であり、該環は、−Q−Z、オキソ、ハロゲン、CN、またはC1〜6脂肪族から独立して選択される1〜4個の基で置換され、
Qは、共有結合または二価のC1〜6飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Qの1つまたは2つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−NR−、−S−、−O−、−C(O)−、−SO−、または−SO2−により置き換えられ、
Zは、水素、または、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目14)
Lは、−NHC(O)(C=N2)−または−NHC(O)(C=N2)C(O)−であり、
Yは、水素、または随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する随意に置換された飽和3〜6員の単環、フェニルまたはピリジルである、項目13に記載の化合物。
(項目15)
前記化合物は式II−aもしくはIII−aの化合物:
またはそれらの薬学的に受容可能な塩であり、ここで、
R1およびR2は、それらの介在原子と組み合わされ、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有し、弾頭基で置換される5〜7員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であって、該弾頭基は−Q−Zであり、該環は、オキソ、ハロゲン、CN、またはC1〜6脂肪族から独立して選択される0〜3個の基でさらに置換される、環を形成し、
Qは、少なくとも1つの二重結合を有する二価のC2〜6直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Qの1つまたは2つのメチレン単位は、独立して、−NR−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−S−、−O−、−C(O)−、−SO−、または−SO2−
により置き換えられ、
Zは、水素、または、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目16)
R1およびR2は、それらの介在原子と組み合わされ、それらと縮合したフェニル環とともに、ナフチル、テトラヒドロキノリン、インドリン、イソインドリン、1H−インドール、またはテトラヒドロイソキノリン環を形成する、項目15に記載の化合物。
(項目17)
−Q−Zは、−NHC(O)CH=CH2または−C(O)CH=CH2である、項目15または16のいずれかに記載の化合物。
(項目18)
下記:
からなる群から選択される、化合物。
(項目19)
下記:
からなる群から選択される、化合物。
(項目20)
下記の構造:
の化合物。
(項目21)
下記の構造:
の化合物。
(項目22)
下記の構造:
の化合物。
(項目23)
下記の構造:
の化合物。
(項目24)
下記の構造:
の化合物。
(項目25)
下記の構造:
の化合物。
(項目26)
項目1に記載の化合物、および薬学的に受容可能なアジュバント、担体、もしくは賦形剤を含む組成物。
(項目27)
さらなる治療薬と組み合わせた項目26に記載の組成物。
(項目28)
前記さらなる治療薬は化学療法薬である、項目27に記載の組成物。
(項目29)
生物学的サンプル中のPDGFR、cKit、KDR、またはcFMS活性を阻害する方法であって、該生物学的サンプルを項目1に記載の化合物またはその組成物と接触させる工程を包含する、方法。
(項目30)
患者のPDGFR、c−KIT、KDR、またはcFMS活性を阻害する方法であって、該患者に項目1に記載の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目31)
患者のPDGFR、c−KIT、KDR、またはcFMS活性を阻害する方法であって、該患者に項目1に記載の化合物またはその組成物を投与する工程を包含し、該PDGFR、c−KIT、KDR、またはcFMS活性は不可逆的に阻害される、方法。
(項目32)
前記PDGFR、c−KIT、KDR、またはcFMS活性は、PDGFR−αのCys814、PDGFR−βのCys822、KDRのCys1024、c−KITのCys788、またはcFMSのCys774を共有結合的に修飾することにより不可逆的に阻害される、項目31に記載の方法。
(項目33)
処置を必要とする患者におけるPDGFR、c−KIT、KDR、またはcFMSの媒介による疾患を処置する方法であって、該患者に項目1に記載の化合物、またはその組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目34)
処置を必要とする患者におけるPDGFR、c−KIT、KDR、またはcFMSの媒介による疾患を処置する方法であって、PDGFR−αのCys814、PDGFR−βのCys822、KDRのCys1024、c−KITのCys788、またはcFMSのCys774を共有結合的に修飾することによりPDGFR、c−KIT、KDR、またはcFMSを不可逆的に阻害する工程を包含する、方法。
(項目35)
式Cys814−リンカー−阻害剤部分の結合体であって、該Cys814はPDGFR−αのCys814である、結合体。
(項目36)
式Cys822−リンカー−阻害剤部分の結合体であって、該Cys822はPDGFR−βのCys822である、結合体。
(項目37)
式Cys788−リンカー−阻害剤部分の結合体であって、該Cys788はc−KITのCys788である、結合体。
(項目38)
式Cys774−リンカー−阻害剤部分の結合体であって、該Cys774はcFMSのCys774である、結合体。
(項目39)
式Cys1024−リンカー−阻害剤部分の結合体であって、該Cys1024はKDRのCys1024である、結合体。
(項目40)
下記のいずれかの式の結合体であって:
前記Cys814はPDGFR−αのCys814であり、前記Cys822はPDGFR−βのCys822であり、前記Cys788はc−KITのCys788であり、前記Cys774はcFMSのCys774であり、前記Cys1024はKDRのCys1024であり、
各Tは−NHC(O)−または−C(O)NH−であり、
各WはCHまたはNであり、
Ra、Rb、Rc、およびRdの各々は、独立して、R、OR、またはハロゲンから選択され、
各Rは、独立して、水素、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
各R2は、R、ハロゲン、−N(R)C(O)OR、またはRで置換された1−イミダゾイルから選択されるか、または
R1およびR2は、それらの介在原子と組み合わされ、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であって、該環は弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、CN、またはC1〜6脂肪族から独立して選択される0〜3個の基で置換される、環を形成し、
各R3は水素、低級アルキル、またはハロゲンから選択される、結合体。
(項目41)
前記疾患は、扁平上皮細胞癌、多発性骨髄腫、黒色腫、神経膠腫、グリア芽腫、白血病、肉腫、平滑筋腫、中皮腫、GIST、肺癌、乳癌、卵巣癌、頸癌、肝臓癌、胆道癌、消化管癌、膵臓癌、前立腺、および頭頸部癌から選択される癌腫である、項目33に記載の方法。
(項目42)
前記疾患は、過剰な細胞外基質の蓄積、繊維性疾患(例えば、強皮症、ループス腎炎、結合組織病、創傷治癒、外科的瘢痕、脊髄損傷、CNS瘢痕、急性肺損傷、肺繊維症(突発性肺繊維症および放射線誘発肺繊維症等)、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、薬物誘発肺損傷、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、消化管もしくは胃腸繊維症、腎繊維症、肝もしくは胆管繊維症、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、脂肪肝疾患(アルコール性および非アルコール性脂肪変性)による肝硬変、原発性硬化性胆管炎、再狭窄、心筋繊維症、眼の瘢痕、繊維性硬化症、繊維性癌、類繊維腫、繊維腫、繊維腺腫、繊維肉腫、移植動脈疾患、およびケロイド)、ならびに悪液質、高血圧症、強直性脊椎炎、多発性硬化症における脱髄、脳血管障害、およびアルツハイマー病等の他の病状を含む病状である、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記疾患は、AML、慢性骨髄性白血病(CML)、肥満細胞症、未分化大細胞リンパ腫、ALL、消化管間質腫瘍(GIST)、T細胞リンパ腫、腺様嚢胞癌、血管肉腫、子宮内膜癌、小細胞肺癌、前立腺癌、卵巣癌、乳癌、甲状腺癌、悪性黒色腫、または結腸癌である、項目33に記載の方法。
(項目44)
前記疾患は、脳癌、尿生殖器癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、カポジ肉腫、および白血病等の癌、子宮内膜症、良性前立腺過形成、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症等の血管疾患、リウマチ性関節炎および乾癬等の自己免疫疾患、増殖性または血管新生網膜症および黄斑変性症等の眼病、変形性関節炎、または接触性皮膚炎、ぜんそく、および遅延型過敏反応等の炎症性疾患である、項目33に記載の方法。
(項目45)
前記疾患は、変形性関節炎、骨粗しょう症、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、同種移植片拒絶反応、または動脈硬化症である、項目33に記載の方法。
(項目46)
前記疾患はGISTである、項目33に記載の方法。
1.本発明の化合物の概要:
特定の実施形態では、本発明は、式Iの化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、
Tは−NHC(O)−または−C(O)NH−であり、
WはCHまたはNであり、
Ra、Rb、Rc、およびRdは、それぞれ独立して、R、OR、またはハロゲンから選択され、
各Rは、独立して、水素、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
R1は弾頭基(warhead group)であり、
R2はR、ハロゲン、−N(R)C(O)OR、またはRで置換された1−イミダゾイルから選択されるか、または
R1およびR2は、それらの介在原子と組み合わされ、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であって、当該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、CN、またはC1〜6脂肪族から独立して選択される0〜3個の基で置換される、環を形成し、
R3は水素、低級アルキル、またはハロゲンから選択される。
またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、
各Wは、独立して、CHまたはNであり、
Ra、Rb、Rc、およびRdは、それぞれ独立して、R、OR、またはハロゲンから選択され、
各Rは、独立して、水素、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
各R1は、独立して、弾頭基であり、
各R2は、独立して、R、ハロゲン、−N(R)C(O)OR、またはRで置換された1−イミダゾイルから選択されるか、または
R1およびR2は、それらの介在原子と組み合わされ、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であって、当該環は、弾頭基、およびオキソ、ハロゲン、CN、またはC1〜6脂肪族から独立して選択される0〜3個の基で置換される、環を形成し、
R3は水素、低級アルキル、またはハロゲンから選択される。
本発明の化合物は上記において一般的に記載したものを含んでおり、本明細書中に開示するクラス、サブクラス、および種によってさらに例示される。本明細書で用いる以下の定義は、特に明示しない限り適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Edに従って特定される。さらに、有機化学の一般原則は、”Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999、および”March’s Advanced Organic Chemistry”,5th Ed.,Ed.:Smith,M.B. and March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001に記載されており、これらの内容の全てを本明細書において参考として援用する。
1つの局面では、本発明は、式II−aの化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、
WはCHまたはNであり、
Ra、Rb、Rc、およびRdの各々は、独立して、R、OR、またはハロゲンから選択され、
各Rは、独立して、水素、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
R1は−L−Yであり、
Lは、共有結合または二価のC1〜8飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Lの1つ、2つ、または3つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、または−C(=N2)−により置き換えられ、
Yは、水素、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環もしくは二環の、飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であり、当該環は、−Q−Z、オキソ、ハロゲン、CN、またはC1〜6脂肪族から独立して選択される1〜4個の基で置換され、
Qは、共有結合または二価のC1〜6飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Qの1つまたは2つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−NR−、−S−、−O−、−C(O)−、−SO−、または−SO2−により置き換えられ、
Zは、水素、または、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であり、
R2は、R、ハロゲン、−N(R)C(O)OR、またはRで置換された1−イミダゾイルから選択されるか、または
R1およびR2は、それらの介在原子と組み合わされ、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有し、弾頭基で置換される5〜7員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であって、当該弾頭基は−Q−Zであり、当該環は、オキソ、ハロゲン、CN、またはC1〜6脂肪族から独立して選択される0〜3個の基でさらに置換される、環を形成し、
R3は水素、低級アルキル、またはハロゲンから選択される。
よって、いくつかの実施形態では、R1は、−L−Y部分は、システイン残基と共有結合することにより、酵素を不可逆的に阻害可能であることを特徴とする。当業者は、本明細書中に定義する各種の弾頭基がそのような共有結合に適していることを認識する。そのようなR1基は、本明細書中に記載するとともに上記表2に示すものを含むがそれらに限定されない。
であり、式AのR2、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、およびW基の各々は、上記式Iについて定義し、本明細書のクラスおよびサブクラスにおいて説明したとおりである。よって、特定の実施形態では、本発明は、下記のいずれかの式の結合体:
を提供し、式AのR2、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、およびW基の各々は、上記式Iについて定義し、本明細書のクラスおよびサブクラスにおいて説明したとおりであり、上記Cys814は、PDGFR−αのものであり、上記Cys822は、PDGFR−βのものであり、上記Cys788は、c−KITのものであり、上記Cys774は、cFMSlのものであり、上記Cys1024は、KDRのものである。
またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、
WはCHまたはNであり、
Ra、Rb、Rc、およびRdの各々は、独立して、R、OR、またはハロゲンから選択され、
各Rは、独立して、水素、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
R1は−L−Yであり、ここで、
Lは、共有結合または二価のC1〜8飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Lの1つ、2つ、または3つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=S)−、−C(=NR)−、または−C(=N2)−により置き換えられ、
Yは、水素、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環もしくは二環の、飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であり、当該環は、独立して、−Q−Z、オキソ、ハロゲン、CN、またはC1〜6脂肪族から選択される1〜4個の基で置換され、
Qは、共有結合または二価のC1〜6飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、Qの1つまたは2つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−NR−、−S−、−O−、−C(O)−、−SO−、または−SO2−により置き換えられ、
Zは、水素または随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC1〜6脂肪族であり、
R2は、R、ハロゲン、−N(R)C(O)OR、またはRで置換された1−イミダゾイルから選択されるか、または
R1およびR2は、それらの介在原子と組み合わされ、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有し、弾頭基で置換される5〜7員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環を形成し、当該弾頭基は−Q−Zであり、当該環は、独立してオキソ、ハロゲン、CN、またはC1〜6脂肪族から選択される0〜3個の基でさらに置換され、
R3は、水素、低級アルキル、またはハロゲンから選択される。
薬学的に受容可能な組成物
他の実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体を含む組成物および薬学的に受容可能な担体、アジュバント、または賦形剤を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプル中または患者内のタンパク質キナーゼ、特に、PDGFR(αおよびβ)、cKit、KDR、またはcFMSを適度に阻害するために有効な量である。特定の実施形態では、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプル中または患者内のタンパク質キナーゼ、特に、PDGFR(αおよびβ)および/またはcKitを適度に阻害するために有効な量である。好ましくは、本発明の組成物は、そのような組成物が必要な患者への投与のために調合される。最も好ましくは、本発明の組成物は、患者に対する経口投与用に調合される。
本明細書に記載の化合物および組成物は、一般に、1つ以上の酵素のタンパク質キナーゼ活性の阻害に有用である。キナーゼの構造、機能、および病気または病徴におけるそれらの役割に関するさらなる情報については、Protein Kinase Resourceのウェブサイト(http://kinases.sdsc.edu/html/index.shtml)で入手可能である。
(実施例1)
中間体Aの合成:
工程1:3−ジメチルアミノ−1−ピリジン−3−イル−プロペノン:3−アセチルピリジン(2.5g、20.64mmol)およびN,N−ジメチル−ホルムアミドジメチルアセタール(3.20mL、24mmol)をエタノール(10mL)中において一晩環流した。この反応混合液を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させた。その残留物にジエチルエーテル(20mL)を加え、その混合液を0℃まで冷却した。その混合液をろ過して3−ジメチルアミノ−1−ピリジン−3−イル−プロペノン(1.9g、10.78mmol)を黄色結晶として得た。(収率:52%)この材料をさらに精製することなく次の工程で用いた。
工程4:4−メチル−N−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジアミン(中間体A):SnCl2.2H2O(2.14g、9.48mmol)の濃塩酸溶液(8mL)を2−メチル−5−ニトロ−フェニル−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン(0.61g、1.98mmol)に激しく撹拌しながら加えた。30分間撹拌した後、その混合液を砕いた氷の上に注ぎ、K2CO3でアルカリ性にし、酢酸エチル(50mL)で3回抽出した。有機相を組み合わせ、MgSO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。ジクロロメタンからの再結晶により、252.6mg(0.91mmol)の4−メチル−N−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジアミン(収率:46%)がオフホワイトの固体として生じた。
工程1:4−(アクリルアミド)安息香酸 4−アミノ安息香酸(1.40g、10mmol)のDMF(10mL)およびピリジン(0.5mL)溶液を0℃まで冷却した。この溶液に塩化アクリロイル(0.94g、10mmol)を加え、その結果得られた混合液を3時間撹拌した。その混合液を水200mlに注ぎ、それによって得られた白色固体をろ過し、水およびエーテルで洗浄した。高真空下で乾燥させて1.8gの所望生成物を得て、精製することなく次工程で用いた。
化合物II−10は、4−(2,5−ジオキソ−2H−ピロール−1(5H)−イル)安息香酸および中間体Aから、実施例1に記載する方法と実質的に同じ方法で合成可能である。4−マレイミド安息香酸は、多数の業者より販売されている。
a)塩化アクリロイル、ピリジン、DMF b)BOP試薬、DIEA、CH3CN、16時間
工程1:4−(アクリロイルアミノメチル)−安息香酸 4−アミノメチル安息香酸(5g、33.0mmol)およびピリジン(1.5mL)のDMF(35mL)撹拌溶液に、塩化アクリロイル(2.97g、33.0mmol)を0℃で滴下して加えた。この反応混合液を室温にし、さらに4日間撹拌した。その後、水(100mL)に注ぎ、15分間撹拌した後、EtOAc(3×150mL)で抽出した。この混合有機抽出液を塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィ(シリカ、230〜400、CHCl3/MeOHの混合物)により、所望生成物(0.7g、9.95%)を白色固体として得て、これを次工程で用いた。
a)AcOH、室温、18時間;b)P2O5、ジオキサン、100℃、18時間;c)BOP試薬、DIEA、DMF、室温、16時間
工程1:4−[(3−カルボキシアクリロイルアミノ)メチル]安息香酸 4−アミノ安息香酸(1.54g、10.18mmol)の酢酸(20mL)溶液に、無水マレイン酸(1g、10.10mmol)を加え、その反応液を室温で18時間撹拌した。白色固体が沈殿し、それをろ過し、水(3×5mL)で洗浄し、乾燥させて所望生成物(2.3g、90%)を白色無定形固体として生じ、これをそのまま次工程で用いた。
4−[(3−カルボキシアクリロイルアミノ)メチル]安息香酸(1g、4.0mmol)のジオキサン(20mL)撹拌溶液に、P2O5(0.84g、6.0mmol)を加え、その反応混合液を18時間環流した。次いで、その反応混合液を冷却し、溶剤を減圧下において回転蒸発器で除去した。その残留物を氷水(5mL)に入れ、その溶液をEtOAc(3×50mL)で抽出した。その混合EtOAc抽出液を塩水(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して4−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロピロール−1−メチル)安息香酸(0.1g、10%)を淡いクリーム色の固体として生じ、これをさらに精製することなく用いた。
化合物II−15は、Bioorganic&Medicinal Chemistry10(2002)355−360に記載のものと同様のプロトコルを用いて、アセトン中において(実施例1にしたがって調製した)化合物II−1をジメチルジオキシランで処理することにより合成することができる。
工程1:4−(アリルスルホンアミド)安息香酸は、実施例1のプロトコルを用いて、DMFとピリジンの混合液において4−アミノ安息香酸を市販のプロパ−2−エン−1−スルホニルクロリドで処理することにより調製することができる。
工程1:エテンスルホニルクロリドは、Canadian Journal of Chemistry(1984),62(10),1977−95に記載のものと実質的に類似のプロトコルを用いて、トリエチルアミンの存在下で市販の2−クロロエタンスルホニルクロリドから調製することができる。
工程1:2−(2−トシルヒドラゾノ)酢酸は、Organic Syntheses,49,22−7;1969に記載のプロトコルを用いて、HClと水の混合液においてグリオキサル酸を4−メチルベンゼンスルホノヒドラジドで処理することにより調製することができる。
スキーム5
工程1:2−(クロロカルボニル)フェニル次亜塩素酸(2−Chlorocarbonyl)phenyl hypochlorothioite)は、Synthetic Communications,13(12),977−83;1983に記載されるような塩化チオニルで処理することにより2,2’−ジチオジ安息香酸から調製することができる。
中間体B(0.4g、1.01mmol)とピリジニルスルホニルクロリド(0.23g、1.11mmol)のNMP(5mL)撹拌混合液に、乾燥K2CO3(0.35g、2.52mmol)を加え、その反応液を85℃で18時間熱した。次いで、この反応混合液を冷却し、CH2Cl2(5mL)で希釈し、小型のCelite(登録商標)ベッドに通した。このろ液を濃縮し、クロマトグラフィ(アルミナ、CHCl3とMeOHの混合物)により精製し、粗II−40を得て、これを分取HPLCによりさらに精製してII−40(0.015g、2.6%)を淡黄色固体として得た。LC/MS(M−H+):569.8,1H NMR(DMSO−d6,400MHZ)δ(ppm):2.19(s,3H),7.16(d,J=8.28Hz,1H),7.22(d,J=8.68Hz,2H),7.38−7.41(m,2H),7.49−7.52(m,1H),7.77−7.82(m,3H),8.0(s,1H),8.44−8.49(m,2H),8.67(dd,J=1.36&4.68Hz,1H),8.74(d,J=5.28Hz,1H),8.96(s,1H),9.14(s,1H),9.25(d,J=1.36Hz,1H),10.06(s,1H),11.32(s,1H)。
中間体B(0.40g、1.01mmol)とピリジニルスルホニルクロリド(0.32g、1.5mmol)のNMP撹拌溶液に、乾燥K2CO3(0.56g、4.04mmol)を加え、その反応液を85℃で18時間熱した。次いで、この反応液を冷却し、CH2Cl2(5mL)で希釈し、Celite(登録商標)パッドに通した。このろ液を濃縮し、クロマトグラフィ(中性アルミナ、CHCl3とMeOHの混合物)により精製してII−41を得て、これを分取HPLCによりさらに精製してII−41(0.028g、4.8%)をオフホワイトの固体として得た。LC/MS(M+H+):572.1,1H NMR(MeOD,400MHZ)δ(ppm):2.31(s,3H),7.24−7.28(m,3H),7.35〜7.38(m,2H),7.53−7.56(m,1H),7.59(d,J=8.44Hz,1H),7.86(d,J=8.72Hz,2H),8.14−8.18(m,2H),8.46(d,J=5.24Hz,1H),8.57−8.61(m,2H),8.63(d,J=1.56Hz,1H),9.30(s,1H)。
a)塩化アクリロイル、ピリジン、DMF;b)HATU、DIEA、DMF、室温、16時間
工程1:6−アクリロイルアミノナフタレン−2−カルボン酸
2−アミノ−6−ナフトエ酸(0.3g、1.6mmol)のDMF(2mL)およびピリジン(0.3mL)撹拌溶液に、0℃で塩化アクリロイル(0.15g、1.6mmol)を加えた。その結果得られた混合液を室温にし、さらに2時間撹拌した。その後、これを水(5mL)に注ぎ、その分離した固体をろ過し、減圧下で乾燥させて所望生成物(160mg、41.5%)を薄茶色の固体として得た。この固体をさらに精製することなく次工程で用いた。
工程1:tert−ブチル6−((4−メチル−3−(4−(ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレートは、実施例1と同じ反応条件を用いて、市販の2−[[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリンカルボン酸および中間体Aを処理することにより合成することができる。
a)NH2CN、EtOH/HCl、90℃、15時間、b)DMF−DMA、エタノール、環流、16時間、c)NaOH/EtOH、環流、16時間
工程1:アニリンエステル(5g、30.27mmol)のエタノール(12.5mL)撹拌溶液に、濃縮HNO3(3mL)を加えた後、50%シアナミド(1.9g、46.0mmol)水溶液を室温で加えた。この反応混合液を90℃で16時間熱した後、0℃まで冷却した。沈殿した固体をろ過し、酢酸エチル(10mL)、ジエチルエーテル(10mL)で洗浄し、乾燥させて対応するグアニジン(4.8g、76.5%)を紅梅色の固体を得て、これをさらに精製することなく用いた。
a)(BOC)2O、DMAP、Et3N、THF、b)H2、Pd/C、CH3OH
工程1:上記ニトロアニリン(0.15g、0.7mmol)のTHF(0.3mL)撹拌溶液に、Et3N(0.11ml、0.73mmol)およびDMAP(0.05g、0.44mmol)を加えた。これに、BOC無水物(0.33ml、1.52mmol)を加え、その反応液を5時間環流した。次いで、その反応混合液を冷却し、THF(15mL)で希釈し、塩水(5mL)で洗浄した。この有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗塊を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィ(SiO2、230〜400メッシュ、ヘキサン/EtOAc:8/2)によりさらに精製して対応するジBOC保護アニリン(0.25g、88%)を白色結晶固体として得て、これをさらに精製することなく次工程に供した。
a)HATU、DIEA、CH3CN、85℃、16時間、b)TFA/CH2Cl2、0℃〜室温、3時間、c)塩化アクリロイル、ピリジン、DMF、室温
工程1:アセトニトリル中において、HATU、DIEAの存在下で中間体CとジBOC保護アニリンを結合することにより、対応するアミドを得ることができる。
化合物III−8は、Bioorganic&Medicinal Chemistry10(2002)355−360に記載のものと同様のプロトコルを用いて、アセトン中において、(実施例15に従って調製した)化合物III−1をジメチルジオキシランで処理することにより合成することができる。
トランス−4−ジメチルアミノ−2−ブテン酸(0.13g、0.80mmol)のアセトニトリル(1.0mL)撹拌溶液に、塩化オキサリル(0.153g、1.2mmol)を0℃で加えた。その反応混合液を0℃で30分間撹拌した後、室温で2時間撹拌した。最後に、これを45℃で5分間熱し、室温に冷却した。この混合液を中間体D(0.075g、0.16mmol)のN−メチルピロリドン(1.0mL)溶液に0℃で加えた。その反応混合液を0℃〜10℃で2時間撹拌し、冷水(1mL)で急冷し、CHCl3(3×5mL)で抽出した。その混合有機抽出液を連続して水(1mL)と塩水(1mL)で洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィ(SiO2、230〜400メッシュ、CHCl3/MeOH、95/5)により精製してIII−6(0.02g、22%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δppm:2.18(s,6H),2.34(s,3H),3.06(d,J=5.6Hz,2H),6.25〜6.45(m,1H),6.65〜6.85(m,1H),7.43(d,J=8.12Hz,1H),7.47−7.52(m,3H),7.74(dd,J=1.76&8.0Hz,1H),8.06(dd,J=2&8.76Hz,1H),8.22(d,J=2.68Hz,1H),8.29(s,1H),8.43−8.45(m,1H),8.54(d,J=5.16Hz,1H),8.68(dd,J=1.64&4.8Hz,1H),9.16(s,1H),9.27(d,J=1.8Hz,1H),9.62(s,1H),10.48(s,1H);LCMS m/e:576.3(M+1)。
0℃の中間体D(0.1g、0.22mmol)のTHF(10mL)撹拌溶液に、N2雰囲気下でEt3N(0.033g、0.32mmol)を加えた。塩化クロロアセチル(0.029g、0.26mmol)を撹拌しながら滴下して加え、その反応混合液を室温にし、12時間撹拌した。その反応混合液を減圧下で濃縮して残留物を得て、これをEtOAc(10mL)に入れた。この溶液を水(2mL)で洗浄し、その水層をEtOAc(2×10mL)で再抽出した。そのEtOAc画分を混合し、塩水(2mL)で洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、ろ過した後、そのEtOAc溶液を減圧下で濃縮して粗残留物を得た後、これをカラムクロマトグラフィ(SiO2、60〜120メッシュ、CHCl3/MeOH:9/1)により精製してIII−14(50mg、43%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δppm:2.34(s,3H),4.30(s,2H),7.42−7.48(m,4H),7.73−7.75(m,1H),8.05〜8.10(m,1H),8.24(d,J=2.2Hz,1H),8.29(s,1H),8.43(d,J=8.04Hz,1H),8.54(d,J=5.16Hz,1H),8.67(dd,J=1.6&4.76Hz,1H),9.16(s,1H),9.26(d,J=2.2 Hz,1H),9.89(s,1H),10.50(s,1H);LCMS:m/e 541.2(M+1)。
PDGFR阻害アッセイ
方法A:
Robertsら、“Antiangiogenic and Antitumor Activity of a Selective PDGFR Tyrosine Kinase Inhibitor,CP−673,451”Cancer Research 65,957−966,2005年2月1日に記載の方法と実質的に類似の方法で化合物をPDGFRの阻害剤としてアッセイしてもよい。このアッセイでは、PDGFR−β(アミノ酸693−1,401、アクセッション番号J03278)の細胞内部分のグルタチオンS−トランスファーゼ標識キナーゼドメイン構造体は、Sf−9細胞(バキュロウィルス発現系、Invitrogen,Carlsbad,CA)において発現される。酵素反応速度は、リン酸化反応緩衝液[予めPBS100μLで希釈した100μg/mLのPoly−Glu−Tyr(比率4:1)でコーティングした96ウェルNunc Immuno MaxiSorpプレート中のHEPES50mmol/L(pH7.3)、NaCl125mmol/L、MgCl224mmol/LのATP濃度を上げながら酵素をインキュベートすることにより決定される。10分後、これらのプレートを洗浄し(PBS、0.1%Tween20)、抗ホスホチロシン−ホースラディッシュペルオキシターゼ抗体を用いてインキュベートし、30分かけて室温でPBS、0.05%Tween20、3%BSAで希釈する。これらのプレートを上記のように洗浄し、3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジンを用いてインキュベートする。同量の0.09NのH2SO4を加えることにより、この反応を停止する。次いで、ホスホチロシン依存性シグナルをプレートリーダーにより450nmで測定する。通常の酵素アッセイについては、上記のように6.25μg/mLのpoly−Glu−Tyr100μLで予めコーティングしたプレートにおいて30分間室温でDMSO(最終的な1.6%v/vのDMSOアッセイ)で希釈した化合物の存在下で(最終)ATP10μmol/Lで上記酵素をインキュベートする。残りのアッセイを上記のように実施し、IC50値を制御阻害パーセント(percent inhibition of control)として算出する。(上記のように生成した)精製組み換え酵素および各酵素につきKmの3倍以上のATP濃度を用いて選択性アッセイを上記のとおりに行う。
Z’−LYTE(商標)生化学アッセイ手順または類似の生化学アッセイを用いて、Invitrogen Corp(Invitrogen Corporation,1600 Faraday Avenue,Carlsbad,California,CA;http://www.invitrogen.com/downloads/Z−LYTE_Brochure_1205.pdf)に記載のものと実質的に類似の方法で化合物をPDGFRの阻害剤としてアッセイした。Z’−LYTE(商標)生化学アッセイは蛍光ベースの共役酵素形態を採用し、タンパク質分解切断に対するリン酸化および非リン酸化ペプチドの感受性差に基づくものである。
化合物はまた、Upstate(http://www.upstate.com/img/pdf/KP_Protocol_121506.pdf)に記載のものと実質的に類似の方法でPDGFRα(h)の阻害剤としてアッセイしてもよい。タンパク質は、N末端にHis6−tagを含む組み換えヒトPDGFRα、残基550端(550−end)である。Sf21昆虫細胞においてバキュロウィルスにより発現する。Ni2+/NTAアガロースを用いて精製する。最終反応容積25μLにおいて、8mMのMOPS、pH7.0、0.2mMのEDTA、10mMのMnCl2、0.1mg/mLのpoly(Glu、Tyr)4:1、10mMのMgAcetate、および[(c)−33P−ATP](比活性度約500cpm/pmol、必要に応じて濃縮)を用いてPDGFRα(野生型)(5〜10mU)をインキュベートする。MgATP混合液を加えて反応を開始する。40分間かけて室温でインキュベートした後、3%リン酸溶液5μLを加えて反応を停止する。次いで、反応液10μLをろ過マットA上にスボッティングし、75mMリン酸中において5分間かけて3回洗浄し、乾燥およびシンチレーション計数の前にメタノール中において1回洗浄する。この化合物を100%DMSO中において50倍の最終アッセイ濃度まで溶解し、上記のように最終反応容積25μlにおいてこの化合物の0.5μL溶液を用いてアッセイを行う。DMSOのみ(0.5μl)を対照として並行してテストする。
簡単に説明すると、20mMトリス、pH7.5、5mMのMgCl2、1mMのEGTA、5mMのβ−グリセロリン酸塩、5%グリセロール(10倍量、KB002A)、および0.2mMのDTT(DS001A)からなる1倍キナーゼ反応緩衝液中において、10倍量のPDGFRα(PV3811)酵素、1.13倍のATP(AS001A)、およびY12−Soxペプチド基質(KCZ1001)を調製した。酵素5μLを、0.5μLの容量の50%DMSOを用いてCorning(#3574)384ウェル(白色非結合表面マイクロタイタープレート(Corning,NY))で、30分間、27℃でプレインキュベートし、50%DMSOで連続して希釈した化合物を調製した。ATP/Y9またはY12−Soxペプチド基質混合液45μLを加えてキナーゼ反応を開始し、BioTek(Winooski,VT)のSynergy4プレートリーダーで、60分間の間、λex360/λem485で30〜9秒毎に観察した。各アッセイの最後に、各ウェルからの進行曲線を線形反応速度および適合度統計量(fit statistics)(R2、95%信頼区間、絶対平方和)について調べた。各反応からの初期速度(0分〜20分以上)を相対蛍光単位対時間(分)のプロットの勾配から判断した後、阻害剤濃度に対するプロットを作成し、GraphPad Software(San Diego,CA)のGraphPad Prismにおいてlog[阻害剤]対応答の可変勾配モデルからIC50を予測した。
本発明の特定の化合物に関するPDGFR阻害データを下記表5に示す。
(実施例24)
化合物I−1のPDGFR質量スペクトル解析
試験化合物I−1の存在下でのPDGFR−αの質量スペクトル解析を行なった。PDGFR−αタンパク質(Invitrogenより販売:PV3811)を、1μM、10μM、および100μMの試験化合物を用いて60分間インキュベートした。具体的には、0.4μg/μLPDGFR−α(Invitrogen PV3811)ストック溶液1μL(50mMトリスHCl、ph7.5、150mMのNaCl、0.5mMのEDTA、0.02%Triton X−100、2mMのDTT、50%グリセロール)を10%DMSO(1μM、10μM、および100μMの最終濃度)において試験化合物9μLに加えた。60分後、50mM重炭酸アンモニウム9μL、6mMヨードアセトアミドを含む50mM重炭酸アンモニウム溶液3.3μL、および35ng/μLトリプシン1μLを加えて反応を停止した。
化合物III−14のPDGFR質量スペクトル解析
試薬III−14の存在下でPDGFR−αの質量スペクトル解析を行った。PDGFR−α(43pmol)を、化合物III−14(434pmol)を用いてトリプシン消化の前に3時間かけて10倍のアクセス速度でインキュベートした。化合物のインキュベーション後に、ヨードアセトアミドをアルキル化剤として用いた。トリプシン消化物については、MALDI標的上に直接マイクロC18によるZip Tip処理を行う前に、αシアノ−4−ヒドロキシ桂皮酸を基質(5mg/ml、0.1%TFA:アセトニトリル、50:50)を用いて5μLアリコート(7pmol)を0.1%TFA10μLで希釈した。
EOL−1細胞増殖アッセイ
DSMZ(ACC386)から購入したEOL−1細胞をRPMI(Invitrogen#21870)+10%FBS+1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen#15140−122)中で維持した。細胞増殖アッセイについては、完全培地中の細胞を2×104細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに播種し、500nM〜10pMの範囲の化合物で72時間かけて2回インキュベートした。Alamar Blue試薬(Invitrogenカタログ番号DAL1100)で代謝活性を測定して細胞増殖をアッセイした。Alamar Blueを用いて37℃で8時間かけてインキュベーションした後、590nmの吸光度を読み取り、GraphPadを用いて細胞増殖のIC50を算出した。対照化合物および化合物II−2を有するEOL−1細胞の細胞増殖の線量応答阻害を図1に示す。
EOL−1細胞ウォッシュアウトアッセイ
完全培地の懸濁液中でEOL−1細胞を増殖させ、1時間かけて1つのサンプルにつき2×106の細胞数で化合物を加えた。1時間後、その細胞をペレット化し、培地を除去し、化合物を含まない培地と取り替えた。細胞を2時間毎に洗浄し、化合物を含まない新鮮な培地で再懸濁した。細胞を特定の時点で採取し、細胞抽出緩衝液中に溶解させ、15μgの総タンパク質溶解物を各レーンに充填した。Santa Cruz社の抗体sc−12910を用いたウェスタンブロットによりPDGFRリン酸化反応をアッセイした。図2にこの実験の結果を示しており、DMSO対照および可逆的対照化合物と比較して、化合物II−2が「ウォッシュアウト」の0時間後および4時間後にEOL−1細胞においてPDGFRの酵素を阻害し続けることが分かる。
cKit阻害アッセイ
方法A
Upstate(http://www.upstate.com/img/pdf/KP_Protocol_121506.pdf)に記載のものと実質的に類似の方法でcKitの阻害剤として化合物をアッセイしてもよい。このアッセイでは、Sf21昆虫細胞においてバキュロウィルスにより発現され、グルタチオンアガロースにより精製されるN末端GST標識組み換えヒトキットアミノ酸544末端を用いる。最終反応容積25μLにおいて、c−kit(野生型)(5〜10mU)を、8mMのMOPS、pH7.0、0.2mMのEDTA、10mMのMnCl2、0.1mg/mLのpoly(Glu,Tyr)4:1、10mMのMgAcetate、および[(c)−33P−ATP](比活性度約500cpm/pmol、必要に応じて濃縮)を用いてインキュベートする。MgATP混合液を加えて反応を開始する。40分間かけて室温でインキュベートした後、3%リン酸溶液5μLを加えて反応を停止する。次いで、反応液10μLをろ過マットA上にスボッティングし、75mMリン酸中において5分間かけて3回洗浄し、乾燥およびシンチレーション計数の前にメタノール中において1回洗浄する。この化合物を100%DMSO中において50倍の最終アッセイ濃度まで溶解し、上記のように最終反応容積25μlにおいてこの化合物の0.5μl溶液を用いてアッセイを行う。DMSOのみ(0.5μl)を対照として並行してテストする。
CellSignal(http://www.cellsignal.com/pdf/7755.pdf)に記載のものと実質的に類似の方法でcKitの阻害剤として化合物をアッセイしてもよい。アミノ末端GST標識を有するヒトc−Kit(Thr544−Val976)のフラグメントを発現する構造体を有するバキュロウィルス発現系を用いてGST−c−Kit融合タンパク質を産生する。グルタチオンアガロースを用いて、一段階親和性クロマトグラフィによりこのタンパク質を精製する。このアッセイでは、10mMのATP10μLを6μMのKDR(Tyr996)ビオチン化ペプチド基質ペプチド1.25mlに加える。その混合液をdH20で2.5mlまで希釈して2×ATP/基質混合液([ATP]=40μM、[基質]=3μm)を作成する。このc−KIT酵素をすぐに−80℃から氷に変換する。この酵素を解凍する。このバイアルを4℃で短時間微小遠心分離機にかけ、バイアルの底に液体を生じさせた後、すぐに氷に戻す。10μLのDTT(1.25M)を4倍HTScan(商標)チロシンキナーゼ緩衝液(Cellsignal;240mMのHEPES、pH7.5、20mMのMgCl2、20mMのMnCl2、12μMのNa3VO4)2.5mlに加えてDTT/キナーゼ緩衝液を作成する。DTT/キナーゼ緩衝液1.25mlを酵素チューブに移し、4倍反応混合液を作成する(4倍反応混合液中、[酵素]=4ng/μL)。4倍反応混合液12.5μLを予め希釈した化合物12.5μl/ウェルを用いて5分間かけて室温でインキュベートする。2倍ATP/基質混合液25μLをプレインキュベートした25μL/ウェルの反応混合液/化合物に加える。この反応プレートを室温で30分間インキュベートし、50μL/ウェルの停止緩衝液(50mM EDTA、pH8)を加えて反応を停止する。各反応液25μLおよびdH2O/ウェル75μLを96ウェルストレプトアビジン被覆プレートに移し、室温で60分間インキュベートする。これを200μL/ウェルのPBS/Tで3回洗浄する。一次抗体(ホスホチロシンmAb(P−Tyr−100))を、1%BSAを含むPBS/Tで1:1000に希釈する。100μL/ウェルの一次抗体を加え、室温で60分間インキュベートする。これを200μL/ウェルのPBS/Tで3回洗浄する。ユーロピウム標識抗マウスIgGを含む1:500のPBS/Tを1%BSAで希釈する。次いで、100μL/ウェルの希釈抗体を加える。次いで、これを室温で30分間インキュベートし、200μL/ウェルのPBS/Tで5回洗浄する。100μL/ウェルのDELFIA(登録商標)増強溶液を加えた後、室温で5分間インキュベートする。時間分解プレートリーダーを用いて615nm蛍光放射を検出する。アッセイ混合液および試験化合物を有さないDMSOを含む標準的なウェルに対して50%より高い阻害を示す化合物を滴定してIC50値を判定する。
ヒト組み換えc−KIT(Milliporeから入手、カタログ番号14−559)を用いて、フルオレセイン標識ペプチド基質(1.5μM)のリン酸化反応を観察して本発明の化合物をc−KITの阻害剤としてアッセイした。100mMのHEPES(pH7.5)、10mMのMnCl2、1mMのDDT、0.015%Brij−35、および300μMのATPにおいて、試験化合物を含む場合と含まない場合について反応を行った。反応はATPを加えて、1時間、室温でインキュベートすることにより開始した。100mMのHEPES(pH7.5)、30mのMEDTA、0.015%Brij−35、および5%DMSOを含有する停止緩衝液を加えて反応を終了した。リン酸化および非リン酸化基質を電気泳動移動度シフトにより電荷分離した。形成した生成物を対照ウェルと比較して酵素活性の阻害または増強を判定した。
方法D
事前活性酵素(Pre−Activated Enzyme)を用いた効力評価のためのc−Kit(V654AおよびT670I)Omniaアッセイ
事前活性c−KIT(V654A)およびc−KIT(T670I)酵素に対する化合物の固有の効力を測定する連続読取キナーゼアッセイを記載する下記のプロトコルを用いて、化合物を突然変異体c−KITの阻害剤としてテストした。
[c−Kit T670I]=5nM、[ATP]=100μM、および[Y12−Sox]=10μM(ATP KMapp=220μM)。
効力評価のためのc−Kit(V654AおよびT670I)Omniaアッセイ
簡単に説明すると、20mMトリス、pH7.5、5mMのMgCl2、1mMのEGTA、5mMのβ−グリセロリン酸塩、5%グリセロール(10倍ストック溶液、KB002A)、および0.2mMのDTT(DS001A)からなる1倍キナーゼ反応緩衝液中において、Millipore(14−733)のc−KIT(V654A)またはCell Signaling(7922)のc−Kit(T670I)を10倍ストック溶液と、1.13倍の(AS001A)およびY9−SoxもしくはY12−Soxペプチド基質(KCZ1001)を調製した。容積0.5μLの50%DMSOを用いて、Corning(#3574)384ウェル(白色非結合表面マイクロタイタープレート(Corning,NY))で各酵素5μLを30分間、27℃でプレインキュベートし、50%DMSO中において、連続して希釈した化合物を調製した。Y9またはY12−Soxペプチド基質45μLを加えてキナーゼ反応を開始し、BioTek(Winooski,VT)のSynergy4プレートリーダーで、60分間の間に、λex360/λem485で30〜90秒毎に観察した。各アッセイの最後に、各ウェルからの進行曲線を線形反応速度および適合度統計量(R2、95%信頼区間、絶対平方和)について調べた。各反応からの初期速度(0分〜20分以上)を相対蛍光単位対時間(分)のプロットの勾配から判断した後、阻害剤濃度に対するプロットを作成し、GraphPad Software(San Diego,CA)のGraphPad Prismにおいてlog[阻害剤]対応答の可変勾配モデルからIC50を予測した。
[c−Kit T670I]=5nM、[ATP]=220μM、および[Y12−Sox]=10μM(ATP KMapp=220μM)。
(実施例29)
化合物III−14のc−KIT質量スペクトル解析
試験化合物III−14の存在下でc−KITの質量スペクトル解析を行った。具体的には、c−KITキナーゼ(86pmol)を、化合物III−14(863pmol)を用いてトリプシン消化の前に3時間かけて10倍のアクセス速度でインキュベートした。化合物のインキュベーション後に、ヨードアセトアミドをアルキル化剤として用いた。キモトリプシン活性を取り除いた高級トリプシンを用いた新たなサンプルも調製した。トリプシン消化物については、MALDI標的上に直接マイクロC18によるZip Tip処理を行う前に、αシアノ−4−ヒドロキシ桂皮酸を基質(5mg/ml、0.1%TFA:アセトニトリル、50:50)を用いて5μLアリコート(14pmol)を0.1%TFA10μlで希釈した。
cKitウォッシュアウトアッセイ
GIST430細胞を8×105細胞/ウェルの密度で6ウェルプレートに播種し、翌日に、完全培地で希釈した化合物1μMで90分間処理した。90分後、その培地を除去し、化合物を含まない培地で細胞を洗浄した。細胞を2時間毎に洗浄し、化合物を含まない新鮮な培地で再懸濁した。細胞を特定の時点で採取し、Roche社のcomplete protease inhibitor tablets(Roche11697498001)およびphosphatase inhibitors(Roche 04 906 837 001)を添加した細胞抽出緩衝液中(Invitrogen FNN0011)に溶解させ、10μgの総タンパク質溶解物を各レーンに充填した。Cell Signaling TechnologyのpTyr(4G10)抗体およびtotal kit抗体を用いたウェスタンブロットによりc−KITリン酸化反応をアッセイした。図3にこの実験の結果を示しており、化合物III−14が「ウォッシュアウト」の0時間後および6時間後にGIST430細胞においてc−KIT酵素を阻害し続けることが分かる。
cFMS阻害アッセイ
Upstate(http://www.upstate.com/img/pdf/KP_Protocol_121506.pdf)に記載のものと実質的に類似の方法で化合物をcFMS(h)の阻害剤としてアッセイしてもよい。このタンパク質は、Sf21昆虫細胞のバキュロウィルスにおいて、N末端His標識、組み換え、ヒトcFms、アミノ酸538末端として発現され、Ni2+/NTAアガロースを用いて精製される。最終反応容積25μLにおいて、Fms(h)(5〜10mU)を、8mMのMOPS、pH7.0、0.2mMのEDTA、250μMのKKKSPGEYVNIEFG、10mMのMgAcetate、および[γ−33P−ATP](比活性度約500cpm/pmol、必要に応じて濃縮)を用いてインキュベートする。MgATP混合液を加えて反応を開始する。40分間かけて室温でインキュベートした後、3%リン酸溶液5μLを加えて反応を停止する。次いで、反応液10μLをP30ろ過マット上にスボッティングし、75mMリン酸中において5分間かけて3回洗浄し、乾燥およびシンチレーション計数の前にメタノール中において1回洗浄する。この化合物を100%DMSO中において50倍の最終アッセイ濃度まで溶解し、上記のように最終反応容積25μlにおいてこの化合物の0.5μL溶液を用いてアッセイを行う。DMSOのみ(0.5μL)を対照として並行してテストする。
KDR阻害アッセイ
方法A
標準的な共役酵素アッセイ(Foxら、Protein Sci.,(1998)7,2249)を用いてKDRを阻害する能力について化合物をスクリーニングしてもよい。200mMのHEPES 7.5、10mMのMgCl2、25mMのNaCl、1mMのDTT、および1.5%DMSOの混合液中でアッセイを行う。アッセイにおける最終基質濃度は、ATP(Sigma Chemicals)300μM、ポリE4Y(Sigma)10μMである。37℃、30nM KDRでアッセイを行う。共役酵素系の成分の最終濃度は、ホスホエノールピルベート2.5mM、NADH200μM、ピルベートキナーゼ30μg/ML、および乳酸デヒドロゲナーゼ10μg/mlである。
Upstate(http://www.upstate.com/img/pdf/KP_Protocol_121506.pdf)に記載のものと実質的に類似の方法でKDR(h)の阻害剤として化合物をアッセイしてもよい。このタンパク質は、Sf21昆虫細胞のバキュロウィルスによりN末端6His標識、組み換え、ヒトKDR、アミノ酸790末端として発現され、Ni2+/NTAアガロースを用いて精製される。最終反応容積25μLにおいて、KDR(h)(5〜10mU)を、8mMのMOPS、pH7.0、0.2mMのEDTA、250μMのKKKSPGEYVNIEFG、10mMのMgAcetate、および[γ−33P−ATP](比活性度約500cpm/pmol、必要に応じて濃縮)を用いてインキュベートする。MgATP混合液を加えて反応を開始する。40分間かけて室温でインキュベートした後、3%リン酸溶液5μLを加えて反応を停止する。次いで、反応液10μLをP30ろ過マット上にスボッティングし、75mMリン酸中において5分間かけて3回洗浄し、乾燥およびシンチレーション計数の前にメタノール中において1回洗浄する。この化合物を100%DMSO中において50倍の最終アッセイ濃度まで溶解し、上記のように最終反応容積25μlにおいてこの化合物の0.5μL溶液を用いてアッセイを行う。DMSOのみ(0.5μl)を対照として並行してテストする。
Invitrogenに記載のものと実質的に類似の方法で化合物をKDRの阻害剤としてアッセイした。4mlの5倍ストック溶液を16mlのH2Oに加えて5倍キナーゼ緩衝ストック溶液(Invitrogenより市販される、商品番号PV3189)を希釈し、20mlの1倍キナーゼ反応緩衝液を作成してキナーゼ反応緩衝液を調製した。
簡単に説明すると、20mMトリス、pH7.5、5mMのMgCl2、1mMのEGTA、5mMのβ−グリセロリン酸塩、5%グリセロール(10倍ストック溶液、KB002A)、および0.2mMのDTT(DS001A)からなる1倍キナーゼ反応緩衝液中において、InvitrogenもしくはBPS Bioscience(PV3660または40301)のKDRの10倍ストック溶液、1.13倍ATP(AS001A)、およびY9−Soxペプチド基質(KCZ1001)を調製した。容積0.5μLの50%DMSOを用いてCorning(#3574)384ウェル(白色非結合表面マイクロタイタープレート(Corning,NY))で各酵素5μLを30分間、27℃でプレインキュベートし、50%DMSO中において、連続して希釈した化合物を調製した。ATP/Y9またはY12−Soxペプチド基質混合液45μLを加えてキナーゼ反応を開始し、BioTek(Winooski,VT)のSynergy4プレートリーダーで、60分間の間に、λex360/λem485で30〜90秒毎に観察した。各アッセイの最後に、各ウェルからの進行曲線を線形反応速度および適合度統計量(R2、95%信頼区間、絶対平方和)について調べた。各反応からの初期速度(0分〜20分以上)を相対蛍光単位対時間(分)のプロットの勾配から判断した後、阻害剤濃度に対するプロットを作成し、GraphPad Software(San Diego,CA)のGraphPad Prismにおいてlog[阻害剤]対応答の可変勾配モデルからIC50を予測した。
上記アッセイプロトコルの方法Dを用いて得た例示的な化合物に関するKDR阻害データを下記表9に要約する。
Claims (9)
- 式Iの化合物のタンパク質キナーゼ結合体を作製する方法であって、該方法は、該タンパク質キナーゼを、該式Iの化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩と接触させる工程を含み、
ここで:
Tは−NHC(O)−または−C(O)NH−であり;
WはCHまたはNであり;
R a 、R b 、R c 、およびR d は、それぞれ独立して、R、OR、またはハロゲンから選択され;
各Rは、独立して、水素、C 1〜4 直鎖もしくは分岐鎖アルキルまたはC 1〜4 直鎖もしくは分岐鎖ハロアルキルであり;
R 1 は−L−Yであり、ここで、
Lは、二価のC 2〜8 直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であって、ここで、Lは少なくとも1つの二重結合を有し、そしてLの少なくとも1つのメチレン単位は、シクロプロピレン、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−C(=S)−、−C(=NR)−、または−C(=N 2 )−により置き換えられ、そしてLのさらに1つまたは2つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−、または−C(O)−により置き換えられるか;または
Lは、二価のC 2〜8 直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であって、ここで、Lは少なくとも1つの三重結合を有し、そしてLのさらに1つまたは2つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−C(=S)−、−C(=NR)−、−O−、−N(R)−、または−C(O)−により置き換えられるか;または、
Lは、二価のC 2〜8 直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であって、ここで、Lの1つのメチレン単位は、シクロプロピレンにより置き換えられ、そしてLのさらに1つまたは2つのメチレン単位は、独立して、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、または−SO 2 N(R)−により置き換えられるか;または
Lは、二価のC 1〜8 直鎖もしくは分岐アルキレン鎖であって、ここで、Lの少なくとも1つのメチレン単位は、−C(=N 2 )−により置き換えられ、そしてLのさらに1つまたは2つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−C(=S)−、−C(=NR)−、−O−、−N(R)−、または−C(O)−により置き換えられ;そして
Yは、水素、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC 1〜6 脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環もしくは二環の、飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であり、そしてここで、該環は、−Q−Z、オキソ、ハロゲン、CN、またはC 1〜6 脂肪族から独立して選択される1〜4個の基で置換され、
ここで:
Qは、共有結合または二価のC 1〜6 飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であって、ここで、Qの1つまたは2つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−NR−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−S−、−O−、−C(O)−、−SO−、または−SO 2 −により置き換えられ;そして
Zは、水素、または、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC 1〜6 脂肪族であり;
R 2 は、R、ハロゲン、−N(R)C(O)OR、またはRで置換された1−イミダゾイルから選択されるか、または:
R 1 は、R 2 およびそれらの介在原子と組み合わされ、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環を形成し、ここで、該環は、−L−Y、およびオキソ、ハロゲン、CN、またはC 1〜6 脂肪族から独立して選択される0〜3個の基で置換され;そして
R 3 は水素、C 1〜4 直鎖もしくは分岐鎖アルキルまたはハロゲンから選択される、
方法。 - 式Iの化合物のタンパク質キナーゼ結合体を作製する方法であって、該方法は、該タンパク質キナーゼを、式Iの化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩と接触させる工程を含み、
ここで:
Tは−NHC(O)−または−C(O)NH−であり;
WはCHまたはNであり;
R a 、R b 、R c 、およびR d は、それぞれ独立して、R、OR、またはハロゲンから選択され;
各Rは、独立して、水素、C 1〜4 直鎖もしくは分岐鎖アルキルまたはC 1〜4 直鎖もしくは分岐鎖ハロアルキルであり;
R 1 は−L−Yであり、ここで、
Lは、共有結合または二価のC 1〜8 飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、ここで、Lの1つ、2つ、または3つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO 2 −、または−C(=S)−により置き換えられ;
Yは、以下から選択され:
R 2 は、R、ハロゲン、−N(R)C(O)OR、またはRで置換された1−イミダゾイルから選択されるか、または:
R 1 は、R 2 およびそれらの介在原子と組み合わされ、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環を形成し、ここで、該環は、−L−Y、およびオキソ、ハロゲン、CN、またはC 1〜6 脂肪族から独立して選択される0〜3個の基で置換され;そして
R 3 は水素、C 1〜4 直鎖もしくは分岐鎖アルキルまたはハロゲンから選択される、
方法。 - 以下の式のいずれかの結合体を作製する方法であって:
ここで、該Cys814は、PDGFR−αのCys814であり、該Cys822は、PDGFR−βのCys822であり、該Cys788は、c−KITのCys788であり、該Cys774は、cFMSのCys774であり、そして該Cys1024は、KDRのCys1024であり;
各リンカーは二価の基であり、それは、Cys814、Cys822、Cys788、Cys774およびCys1024のいずれかと結合体化する前に、構造−L−Yを有し;
該方法は、PDGFR−α、PDGFR−β、c−KIT、cFMSまたはKDRを、式Iの化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩とを接触させる工程を含み、ここで:
Tは−NHC(O)−または−C(O)NH−であり;
WはCHまたはNであり;
R a 、R b 、R c 、およびR d は、それぞれ独立して、R、OR、またはハロゲンから選択され;
各Rは、独立して、水素、C 1〜4 直鎖もしくは分岐鎖アルキルまたはC 1〜4 直鎖もしくは分岐鎖ハロアルキルであり;
R 1 は−L−Yであり、ここで、
Lは、二価のC 2〜8 直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であって、ここで、Lは少なくとも1つの二重結合を有し、そしてLの少なくとも1つのメチレン単位は、シクロプロピレン、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、−SO 2 N(R)−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−C(=S)−、−C(=NR)−、または−C(=N 2 )−により置き換えられ、そしてLのさらに1つまたは2つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、シクロプロピレン、−O−、−N(R)−、または−C(O)−により置き換えられるか;または
Lは、二価のC 2〜8 直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であって、ここで、Lは少なくとも1つの三重結合を有し、そしてLのさらに1つまたは2つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−C(=S)−、−C(=NR)−、−O−、−N(R)−、または−C(O)−により置き換えられるか;または、
Lは、二価のC 2〜8 直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であって、ここで、Lの1つのメチレン単位は、シクロプロピレンにより置き換えられ、そしてLのさらに1つまたは2つのメチレン単位は、独立して、−C(O)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−N(R)SO 2 −、または−SO 2 N(R)−により置き換えられるか;または
Lは、二価のC 1〜8 直鎖もしくは分岐アルキレン鎖であって、ここで、Lの少なくとも1つのメチレン単位は、−C(=N 2 )−により置き換えられ、そしてLのさらに1つまたは2つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−S−、−S(O)−、−SO 2 −、−C(=S)−、−C(=NR)−、−O−、−N(R)−、または−C(O)−により置き換えられ;そして
Yは、水素、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC 1〜6 脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員の単環もしくは二環の、飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であり、そしてここで、該環は、−Q−Z、オキソ、ハロゲン、CN、またはC 1〜6 脂肪族から独立して選択される1〜4個の基で置換され、
ここで:
Qは、共有結合または二価のC 1〜6 飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であって、ここで、Qの1つまたは2つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−NR−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−S−、−O−、−C(O)−、−SO−、または−SO 2 −により置き換えられ;そして
Zは、水素、または、随意に、オキソ、ハロゲン、もしくはCNで置換されたC 1〜6 脂肪族であり;
R 2 は、R、ハロゲン、−N(R)C(O)OR、またはRで置換された1−イミダゾイルから選択されるか、または:
R 1 または該リンカーは、R 2 およびそれらの介在原子と組み合わされ、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環を形成し、ここで、該環は、−L−Y、およびオキソ、ハロゲン、CN、またはC 1〜6 脂肪族から独立して選択される0〜3個の基で置換され;そして
R 3 は、水素、C 1〜4 直鎖または分岐鎖アルキルまたはハロゲンから選択される、
方法。 - 以下の式のいずれかの結合体を作製する方法であって:
ここで、該Cys814は、PDGFR−αのCys814であり、該Cys822は、PDGFR−βのCys822であり、該Cys788は、c−KITのCys788であり、該Cys774は、cFMSのCys774であり、そして該Cys1024は、KDRのCys1024であり;
各リンカーは二価の基であり、それは、Cys814、Cys822、Cys788、Cys774およびCys1024のいずれかと結合体化する前に、構造−L−Yを有し;
該方法は、PDGFR−α、PDGFR−β、c−KIT、cFMSまたはKDRを式Iの化合物:
またはその薬学的に受容可能な塩とを接触させる工程を含み、ここで:
Tは−NHC(O)−または−C(O)NH−であり;
WはCHまたはNであり;
R a 、R b 、R c 、およびR d は、それぞれ独立して、R、OR、またはハロゲンから選択され;
各Rは、独立して、水素、C 1〜4 直鎖もしくは分岐鎖アルキルまたはC 1〜4 直鎖もしくは分岐鎖ハロアルキルであり;
R 1 は−L−Yであり、ここで、
Lは、共有結合または二価のC 1〜8 飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分岐炭化水素鎖であり、ここで、Lの1つ、2つ、または3つのメチレン単位は、随意に、かつ独立して、−NR−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−、−SO 2 −、または−C(=S)−により置き換えられ;
Yは、以下から選択され:
R 2 は、R、ハロゲン、−N(R)C(O)OR、またはRで置換された1−イミダゾイルから選択されるか、または:
R 1 または該リンカーは、R 2 およびそれらの介在原子と組み合わされ、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環を形成し、ここで、該環は、−L−Y、およびオキソ、ハロゲン、CN、またはC 1〜6 脂肪族から独立して選択される0〜3個の基で置換され;そして
R 3 は、水素、C 1〜4 直鎖もしくは分岐鎖アルキル、またはハロゲンから選択される、
方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US94187307P | 2007-06-04 | 2007-06-04 | |
US60/941,873 | 2007-06-04 | ||
US97204807P | 2007-09-13 | 2007-09-13 | |
US60/972,048 | 2007-09-13 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010511276A Division JP5526020B2 (ja) | 2007-06-04 | 2008-06-03 | 複素環化合物およびその使用 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015227445A Division JP2016033142A (ja) | 2007-06-04 | 2015-11-20 | 複素環化合物およびその使用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013216698A JP2013216698A (ja) | 2013-10-24 |
JP5845215B2 true JP5845215B2 (ja) | 2016-01-20 |
Family
ID=40089003
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010511276A Expired - Fee Related JP5526020B2 (ja) | 2007-06-04 | 2008-06-03 | 複素環化合物およびその使用 |
JP2013155820A Expired - Fee Related JP5845215B2 (ja) | 2007-06-04 | 2013-07-26 | 複素環化合物およびその使用 |
JP2015227445A Pending JP2016033142A (ja) | 2007-06-04 | 2015-11-20 | 複素環化合物およびその使用 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010511276A Expired - Fee Related JP5526020B2 (ja) | 2007-06-04 | 2008-06-03 | 複素環化合物およびその使用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015227445A Pending JP2016033142A (ja) | 2007-06-04 | 2015-11-20 | 複素環化合物およびその使用 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US8242271B2 (ja) |
EP (1) | EP2152079A4 (ja) |
JP (3) | JP5526020B2 (ja) |
CA (1) | CA2689989A1 (ja) |
TW (1) | TWI433677B (ja) |
WO (1) | WO2008151183A1 (ja) |
Families Citing this family (69)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2689989A1 (en) * | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Avila Therapeutics, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
EA029131B1 (ru) | 2008-05-21 | 2018-02-28 | Ариад Фармасьютикалз, Инк. | Фосфорсодержащие производные в качестве ингибиторов киназы |
US9273077B2 (en) | 2008-05-21 | 2016-03-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
US11351168B1 (en) | 2008-06-27 | 2022-06-07 | Celgene Car Llc | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
JP2011526299A (ja) | 2008-06-27 | 2011-10-06 | アビラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | ヘテロアリール化合物およびそれらの使用 |
CN102405284B (zh) * | 2008-09-05 | 2016-01-20 | 新基阿维罗米克斯研究公司 | 设计不可逆抑制剂的算法 |
EP2344479B1 (en) * | 2008-09-23 | 2015-04-08 | Georgetown University | 1,2-benzisothiazolinone and isoindolinone derivatives |
US9908884B2 (en) | 2009-05-05 | 2018-03-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | EGFR inhibitors and methods of treating disorders |
JP6073677B2 (ja) | 2009-06-12 | 2017-02-01 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド | 縮合複素環式化合物およびそれらの使用 |
CN101928277B (zh) * | 2009-06-24 | 2012-09-19 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]安息香酸的制备方法、相关中间体及其应用 |
WO2011008788A1 (en) * | 2009-07-14 | 2011-01-20 | Dawei Zhang | Fluoro-substituted compounds as kinase inhibitors and methods of use thereof |
CA2773848A1 (en) * | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Avila Therapeutics, Inc. | Pi3 kinase inhibitors and uses thereof |
NZ620174A (en) | 2009-09-16 | 2016-08-26 | Celgene Avilomics Res Inc | Protein kinase conjugates and inhibitors |
EP2937345B1 (en) | 2009-12-29 | 2018-03-21 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Type ii raf kinase inhibitors |
AU2010339456A1 (en) | 2009-12-30 | 2012-07-05 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Ligand-directed covalent modification of protein |
EP2603081B1 (en) | 2010-08-10 | 2016-10-05 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Besylate salt of a btk inhibitor |
RU2644151C2 (ru) | 2010-11-01 | 2018-02-08 | Селджен Авиломикс Рисерч, Инк. | Гетероциклические соединения и их применение |
JP5956999B2 (ja) | 2010-11-01 | 2016-07-27 | セルジーン アヴィロミクス リサーチ, インコーポレイテッド | ヘテロアリール化合物およびその使用 |
EP2637502B1 (en) | 2010-11-10 | 2018-01-10 | Celgene CAR LLC | Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof |
WO2012151561A1 (en) | 2011-05-04 | 2012-11-08 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers |
AU2012296543B2 (en) | 2011-08-16 | 2016-08-11 | Georgetown University | Methods of treating bacterial infections with 1,2-benzisothiazolinone and isoindolinone derivatives |
WO2013063401A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder |
WO2013074986A1 (en) | 2011-11-17 | 2013-05-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk) |
ES2698298T3 (es) | 2012-03-15 | 2019-02-04 | Celgene Car Llc | Sales de un inhibidor de quinasa receptor de factor de crecimiento epidérmico |
CN104302178B (zh) | 2012-03-15 | 2018-07-13 | 西建卡尔有限责任公司 | 表皮生长因子受体激酶抑制剂的固体形式 |
WO2013169401A1 (en) | 2012-05-05 | 2013-11-14 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers |
WO2014063068A1 (en) | 2012-10-18 | 2014-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
US9758522B2 (en) | 2012-10-19 | 2017-09-12 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation |
US10000483B2 (en) | 2012-10-19 | 2018-06-19 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof |
EP2935226A4 (en) | 2012-12-21 | 2016-11-02 | Celgene Avilomics Res Inc | HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF |
KR20150119012A (ko) | 2013-02-08 | 2015-10-23 | 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 | Erk 억제제 및 이의 용도 |
US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
DK3030561T3 (en) | 2013-08-07 | 2017-03-27 | Cadila Healthcare Ltd | N-CYANOMETHYLAMIDES AS INHIBITORS OF JANUS KINASE |
US9492471B2 (en) | 2013-08-27 | 2016-11-15 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase |
AU2014337044A1 (en) | 2013-10-18 | 2016-05-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) |
CA2927917C (en) | 2013-10-18 | 2022-08-09 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases |
US9415049B2 (en) | 2013-12-20 | 2016-08-16 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
SG10201809260XA (en) * | 2014-04-04 | 2018-11-29 | Syros Pharmaceuticals Inc | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
US9862688B2 (en) | 2014-04-23 | 2018-01-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof |
WO2015164614A1 (en) | 2014-04-23 | 2015-10-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Janus kinase inhibitors and uses thereof |
US10786578B2 (en) | 2014-08-05 | 2020-09-29 | Novartis Ag | CKIT antibody drug conjugates |
DK3179858T3 (da) | 2014-08-13 | 2019-07-22 | Celgene Car Llc | Forme og sammensætninger af en ERK-inhibitor |
WO2016105528A2 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
AU2016243529B2 (en) | 2015-03-27 | 2021-03-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
US10702527B2 (en) | 2015-06-12 | 2020-07-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors |
US10011611B2 (en) | 2015-08-14 | 2018-07-03 | Reaction Biology Corp. | Histone deacetylase inhibitors and methods for use thereof |
AU2016319125B2 (en) | 2015-09-09 | 2021-04-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
JP7201586B6 (ja) * | 2016-09-08 | 2024-02-08 | サビラ バイオサイエンシズ エルエルシー | 神経保護作用、自己免疫性ならびに癌の疾患および病状において有用な1,2-ジチオラン化合物 |
CN107805240A (zh) * | 2016-09-08 | 2018-03-16 | 中国科学院合肥物质科学研究院 | 一种新型的pdgfr激酶抑制剂及其用途 |
GB201616511D0 (en) | 2016-09-29 | 2016-11-16 | Mission Therapeutics Limited | Novel compounds |
GB201616627D0 (en) | 2016-09-30 | 2016-11-16 | Mission Therapeutics Limited | Novel compounds |
GB201708652D0 (en) | 2017-05-31 | 2017-07-12 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds and uses |
CN110831936B (zh) | 2017-06-20 | 2023-03-28 | 特殊治疗有限公司 | 具有dub抑制剂活性的取代氰基吡咯烷 |
MA52812A (fr) * | 2018-06-07 | 2021-04-14 | Disarm Therapeutics Inc | Inhibiteurs de sarm1 |
CN108623490A (zh) * | 2018-06-22 | 2018-10-09 | 苏州市贝克生物科技有限公司 | (2z)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐的合成方法 |
GB201905371D0 (en) | 2019-04-16 | 2019-05-29 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201905375D0 (en) | 2019-04-16 | 2019-05-29 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
CN113950326A (zh) * | 2019-06-06 | 2022-01-18 | 达萨玛治疗公司 | Sarm1抑制剂 |
GB201912674D0 (en) | 2019-09-04 | 2019-10-16 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
CN111253335B (zh) * | 2020-03-12 | 2023-06-06 | 浙江扬帆新材料股份有限公司 | 一种n-取代苯并异噻唑啉-3-酮衍生物的新合成方法 |
CN111269217B (zh) * | 2020-04-07 | 2021-01-08 | 苏州信诺维医药科技有限公司 | 一种嘧啶胺类化合物、其制备方法及应用 |
KR20230006487A (ko) | 2020-04-08 | 2023-01-10 | 미션 테라퓨틱스 엘티디 | Usp30 억제제로서의 활성을 갖는 n-시아노피롤리딘 |
US20230219939A1 (en) | 2020-05-28 | 2023-07-13 | Mission Therapeutics Limited | N-(1-cyano-pyrrolidin-3-yl)-5-(3-(trifluoromethyl)phenyl)oxazole-2-carboxamide derivatives and the corresponding oxadiazole derivatives as usp30 inhibitors for the treatment of mitochondrial dysfunction |
IL298710A (en) | 2020-06-04 | 2023-02-01 | Mission Therapeutics Ltd | N-cyanopyrrolidines with activity as USP30 inhibitors |
BR112022024794A2 (pt) | 2020-06-08 | 2022-12-27 | Mission Therapeutics Ltd | Hexahidropirrolo[3,4-b]pirrolo-5(1h)-carbonitrilas com atividade como inibidores de usp30 para uso no tratamento de disfunção mitocondrial, câncer e fibrose |
GB202016800D0 (en) | 2020-10-22 | 2020-12-09 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
WO2023099561A1 (en) | 2021-12-01 | 2023-06-08 | Mission Therapeutics Limited | Substituted n-cyanopyrrolidines with activity as usp30 inhibitors |
WO2024017876A1 (en) * | 2022-07-19 | 2024-01-25 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | HETEROARYL DERIVATIVES AS DDRs INHIBITORS |
Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5521184A (en) * | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
GB9914258D0 (en) * | 1999-06-18 | 1999-08-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB0022438D0 (en) * | 2000-09-13 | 2000-11-01 | Novartis Ag | Organic Compounds |
US20040157855A1 (en) * | 2001-04-05 | 2004-08-12 | Michael Heinrich | Use of n-phenyl-2-pyrimidineamine derivativea against mast cell-based diseases like allergic disorders |
EP1395261B1 (en) * | 2001-05-16 | 2006-06-28 | GPC Biotech AG | Pyridylpyrimidine derivatives as effective compounds against prion diseases |
EP1408978A4 (en) * | 2001-06-21 | 2005-07-13 | Ariad Pharma Inc | NOVEL PHENYLAMINO-PYRIMIDINES AND THEIR USE |
AU2002363177B2 (en) | 2001-11-01 | 2008-09-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Aminobenzamide derivatives as glycogen synthase kinase 3Beta inhibitors |
BR0213792A (pt) * | 2001-11-01 | 2004-12-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaril aminas como inibidores de glicogênio sintase cinase 3beta (inibidores de gsk3) |
GB0201508D0 (en) * | 2002-01-23 | 2002-03-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0202873D0 (en) * | 2002-02-07 | 2002-03-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0215676D0 (en) * | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20060105445A1 (en) * | 2002-07-29 | 2006-05-18 | Klaus Godl | Medium and method for enriching, purifying or depleting atp binding proteins from a pool of proteins |
MY139563A (en) * | 2002-09-04 | 2009-10-30 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues |
CA2439440A1 (en) * | 2002-09-05 | 2004-03-05 | Emory University | Treatment of tuberous sclerosis associated neoplasms |
GB0222514D0 (en) * | 2002-09-27 | 2002-11-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7279576B2 (en) * | 2002-12-31 | 2007-10-09 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-cancer medicaments |
US7144911B2 (en) * | 2002-12-31 | 2006-12-05 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Anti-inflammatory medicaments |
WO2005065074A2 (en) | 2003-09-09 | 2005-07-21 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors |
GB0325031D0 (en) * | 2003-10-27 | 2003-12-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2005049021A1 (en) | 2003-11-03 | 2005-06-02 | Oy Helsinki Transplantation R & D Ltd | Materials and methods for inhibiting neointimal hyperplasia |
JPWO2005063720A1 (ja) | 2003-12-25 | 2007-07-19 | 日本新薬株式会社 | アミド誘導体及び医薬 |
PL1702917T3 (pl) * | 2003-12-25 | 2018-02-28 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Pochodna amidowa i lek |
EP2233174B1 (en) | 2004-01-21 | 2016-07-20 | Emory University | Compositions and use of tyrosine kinase inhibitors to treat pathogenic infection |
US7880000B2 (en) * | 2004-05-07 | 2011-02-01 | Amgen Inc. | Protein kinase modulators and method of use |
WO2005115385A1 (en) | 2004-05-24 | 2005-12-08 | Ab Science | Use of c-kit inhibitors for treating acne |
WO2006017353A2 (en) | 2004-07-13 | 2006-02-16 | GOVERNMENT OF THE UNITED STATES, as represented byTHE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Treatment of viral infections |
JP2008510766A (ja) | 2004-08-27 | 2008-04-10 | ゲーペーツェー ビオテック アーゲー | ピリミジン誘導体 |
RU2404776C2 (ru) | 2005-01-28 | 2010-11-27 | Новартис Аг | ПРИМЕНЕНИЕ ПИРИМИДИЛАМИНОБЕНЗАМИДОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ К МОДУЛЯЦИИ АКТИВНОСТИ КИНАЗЫ Тie-2 |
AU2006218020A1 (en) | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Novartis Ag | Pharmaceutical combination of Bcr-Abl and RAF inhibitors |
KR101376875B1 (ko) | 2005-05-02 | 2014-03-27 | 노파르티스 아게 | 전신 비만세포증의 치료를 위한 피리미딜아미노벤즈아미드유도체의 용도 |
SA06270147B1 (ar) | 2005-06-09 | 2009-12-22 | نوفارتيس ايه جي | عملية لتخليق 5-(مثيل–1h–إيميدازول–1-يل )–3-(ثلاثي فلـورو مثيل)–بنزامـين |
US20080207591A1 (en) | 2005-07-20 | 2008-08-28 | Manley Paul W | Organic Compounds |
KR100674813B1 (ko) | 2005-08-05 | 2007-01-29 | 일양약품주식회사 | N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 그의 제조방법 |
AU2006323992B2 (en) | 2005-12-06 | 2010-07-08 | Novartis Ag | Pyrimidylaminobenzamide derivatives for the treatment of neurofibromatosis |
AU2007317349B2 (en) * | 2006-11-03 | 2011-10-20 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
CA2689989A1 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Avila Therapeutics, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CN102405284B (zh) * | 2008-09-05 | 2016-01-20 | 新基阿维罗米克斯研究公司 | 设计不可逆抑制剂的算法 |
-
2008
- 2008-06-03 CA CA2689989A patent/CA2689989A1/en not_active Abandoned
- 2008-06-03 WO PCT/US2008/065646 patent/WO2008151183A1/en active Application Filing
- 2008-06-03 TW TW097120571A patent/TWI433677B/zh active
- 2008-06-03 JP JP2010511276A patent/JP5526020B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-06-03 US US12/132,537 patent/US8242271B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-06-03 EP EP08770044A patent/EP2152079A4/en not_active Withdrawn
-
2012
- 2012-05-31 US US13/485,037 patent/US8586600B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-07-26 JP JP2013155820A patent/JP5845215B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-11-15 US US14/080,890 patent/US9067929B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-05-21 US US14/718,700 patent/US20150252019A1/en not_active Abandoned
- 2015-11-20 JP JP2015227445A patent/JP2016033142A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2689989A1 (en) | 2008-12-11 |
TW200908983A (en) | 2009-03-01 |
EP2152079A1 (en) | 2010-02-17 |
JP2013216698A (ja) | 2013-10-24 |
JP2016033142A (ja) | 2016-03-10 |
EP2152079A4 (en) | 2011-03-09 |
US8586600B2 (en) | 2013-11-19 |
US20140073661A1 (en) | 2014-03-13 |
US20120238593A1 (en) | 2012-09-20 |
US20080300268A1 (en) | 2008-12-04 |
US20150252019A1 (en) | 2015-09-10 |
WO2008151183A1 (en) | 2008-12-11 |
US9067929B2 (en) | 2015-06-30 |
US8242271B2 (en) | 2012-08-14 |
TWI433677B (zh) | 2014-04-11 |
JP2010529134A (ja) | 2010-08-26 |
JP5526020B2 (ja) | 2014-06-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5845215B2 (ja) | 複素環化合物およびその使用 | |
JP6778512B2 (ja) | 複素環式化合物またはその使用 | |
JP6845165B2 (ja) | Egfr阻害剤およびその使用方法 | |
CA2702647C (en) | Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof | |
CN103649056B (zh) | 作为离子通道调节剂的稠合杂环化合物 | |
JP5627574B2 (ja) | 炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法 | |
JP5188988B2 (ja) | ベンゾアゾール誘導体、組成物、及びオーロラキナーゼ阻害剤としての使用方法 | |
JP7065840B2 (ja) | 2,4-ジアミノ-ピリミジン化合物ならびに該化合物の作製法および使用法 | |
WO2011109441A1 (en) | Compounds and therapeutic uses thereof | |
JP2016518316A (ja) | Mk2阻害剤およびそれらの使用 | |
AU2013251073A1 (en) | Amino-indolyl-substituted imidazolyl-pyrimidines and their use as medicaments | |
JP4976394B2 (ja) | 新規な高親和性のキノリンベースのキナーゼリガンド | |
JP2008503492A (ja) | Rho−キナーゼの新規阻害剤 | |
KR20060124727A (ko) | 당뇨병의 치료에 유용한 헤테로아릴아미노피라졸 유도체 | |
JP2008523072A (ja) | タンパク質キナーゼの阻害剤 | |
CN101801959A (zh) | 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物 | |
CN101679387A (zh) | 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物 | |
JP2009504756A (ja) | 新規な高親和性のチオフェンベースおよびフランベースのキナーゼリガンド | |
US9688662B2 (en) | N-(2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-4-quinazolinamine and N-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-4-quinazolinamine derivatives as perk inhibitors | |
CN101827525A (zh) | 激酶抑制剂化合物 | |
JP2003012653A (ja) | キナゾリン誘導体 | |
WO2022028556A1 (zh) | Cdk9抑制剂及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130823 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140908 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20141205 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20141210 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150107 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150206 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150309 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150925 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20151019 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20151120 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5845215 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |