JPH09291089A - 新規な５−チアゾリルウラシル誘導体又はその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 アデノシンＡ₃受容体が関与する種々の疾患
の処置に用いることができる化合物。 【解決手段】 一般式（Ｉ）で示される５−チアゾリル
ウラシル誘導体又はその製薬学的に許容される塩。 【化６】 （ただし、式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ¹、Ｒ²：同一又は異なって、水素原子、置換されてい
てもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級ア
ルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基又
は架橋されていてもよいシクロアルキル基、 Ｒ³、Ｒ⁴：同一又は異なって、水素原子、置換されてい
てもよい低級アルキル基、カルボキシル基、低級アルコ
キシカルボニル基、低級アシル基、カルバモイル基、又
はモノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、特にアデノ
シンＡ₃を阻害する５−チアゾリルウラシル誘導体又は
その製薬学的に許容される塩、及びそれらを有効成分と
するアデノシンＡ ₃受容体拮抗剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】アデノシン受容体は、生体内に広く分布
し、多岐な生理反応に関与することが知られている。
又、アデノシン受容体に拮抗する化合物としては、テオ
フェリンをはじめとする多くのキサンチン誘導体が報告
されて来た。これらは、中枢神経系および心筋に対する
刺激作用、腎臓に対する利尿作用、および平滑筋とくに
気管支筋肉の弛緩作用を有する（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１，１２９−１３２
（１９８０）；Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，２８，２０８３−
２０９７（１９８１）；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．，３０，３２５−３３３（１９８１）；Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８０，２０７７−
２０８０（１９８３）；ヨーロッパ特許第９２３９８号
公報、特開昭６２−４２９８６号公報等多数）。

【０００３】一方、アデノシン受容体のサブタイプの研
究も進み、Ａ₁とＡ₂サブタイプが報告され（Ｊ．Ｎｅｕ
ｒｏｃｈｅｍ．，３３，９９９−１００３（１９７
９））、更にＡ₂がＡ_2aとＡ_2bに分かれることが判明し
た（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２９，３３１−３
４６（１９８６）等）。これらのうち、Ａ₁受容体はｃ
ＡＭＰ産生の抑制、Ａ_2aとＡ_2b受容体はｃＡＭＰ産生の
増強を介して、種々の生理反応を惹起することが知られ
ている。例えばＡ₁受容体拮抗剤であるキサンチン誘導
体が利尿作用、高血圧、腎不全、腎保護作用、気管支拡
張作用および脳機能改善作用を有することが報告されて
いる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６（２５），４０１
５（１９９３）；ヨーロッパ特許公開４４９１７５号；
特開平３-１７３８８９号公報；同−２７０２２２号公
報等）。

【０００４】近年になって、Ａ₃受容体がそのサブタイ
プの研究から発見されたことから（ＦＥＢＳＬｅｔ
ｔ．，２８４，１５５−１６０（１９９１）；ＰＮＡＳ
ＵＳＡ，８９，７４３２−３６（１９９２））、その
薬理活性も徐々に解明されて来ており、様々な疾患に関
与していることが報告されて来ている。例えば、Ａ₃受
容体の活性化は低血圧を生じさせることよりＡ₃受容体
拮抗剤がショック等における低血圧、循環不全の改善に
有用であることが報告されている（Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅ
ｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓ．３０，１４７−１５２（１９
９３）；Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ，１０９，３−５（１９９３）；Ｅｕｒｏｐｅ
ａｎ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２５２，
Ｒ５−Ｒ６（１９９４））。又、肥満細胞にはアデノシ
ン受容体としてＡ₃受容体のみが存在し、Ａ₃受容体の活
性化により肥満細胞の脱顆粒が促進されると考えられ、
選択的Ａ₃受容体拮抗剤は、Ａ₃受容体の活性化による肥
満細胞の脱顆粒が関与する様々な疾患、例えば、虚血性
疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患等の予防治療に有
用である可能性が報告されている（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈ
ｅｍ．，２６８，１６８８７−１６８９０（１９９
３）；Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，２８，１０５
７−１０６１（１９９４）；Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４
７，１９４−１９９（１９９３）；Ｔｉｐｓ，１５，２
９８−３０６（Ａｕｇｕｓｔ １９９４））。更に、Ａ
₃作働薬がリンパ球の腫瘍細胞への接着を抑制すること
からＡ₃受容体拮抗剤が免疫増強作用を有する可能性が
示唆されている（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５４，３５
２１−３５２６（１９９４）；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．
Ｌａｂ．Ｒｅｓ．，２２，２３５−２４２（１９９
２）；Ｃｅｌｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５９，８５−９
３（１９９４））。

【０００５】又、最近、ヒトのＡ₃受容体のクローニン
グがなされ、それを用いた作働薬又は拮抗薬のアッセイ
方法も報告されている（イギリス特許公開２２６４９４
８号公報）。更に、Ａ₃受容体拮抗剤の報告もなされて
来ているが、これらはいずれもテオフィリンをはじめと
するキサンチン誘導体に関するものである（Ｅｕｒｏｐ
ｅａｎ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２５２，Ｒ
５−Ｒ６（１９９４）；ＷＯ９５／１１６８１号公
報）。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、キサン
チン誘導体は悪心、嘔吐、心拍増加、不整脈や痙攣など
の副作用を有することが知られており（薬局 ４５
（１），６２１−６２４（１９９４）；Ｃａｎ．Ｊ．Ｐ
ｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５７，９１７
（１９７９）等。））、又、Ａ₃受容体に選択的に拮抗
する化合物は、キサンチン誘導体以外に知られていな
い。従って、キサンチン構造をとらない新しい骨格を有
するアデノシン受容体は、これらの副作用のない有用な
アデノシン受容体拮抗剤となることが期待される。これ
より、本発明の発明者らは、Ａ₃受容体に選択的に拮抗
する化合物のスクリーニングを進めてきた結果、新規な
５−チアゾリルウラシル誘導体が上記活性を有すること
を見いだし本発明を完成するに至った。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
（Ｉ）で示される５−チアゾリルウラシル誘導体又はそ
の製薬学的に許容される塩に関する。

【０００８】

【化２】

【０００９】（ただし、式中の記号は以下の意味を有す
る。 Ｒ¹、Ｒ²：同一又は異なって、水素原子、置換されてい
てもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級ア
ルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基又
は架橋されていてもよいシクロアルキル基、 Ｒ³、Ｒ⁴：同一又は異なって、水素原子、置換されてい
てもよい低級アルキル基、カルボキシル基、低級アルコ
キシカルボニル基、低級アシル基、カルバモイル基、又
はモノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基）

【００１０】

【発明の実施の形態】一般式（Ｉ）の化合物をさらに説
明すると、次の通りである。なお、本明細書中、一般式
の定義において特に断らない限り、「低級」なる用語
は、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝状の炭化水素鎖
を意味する。

【００１１】従って、「低級アルキル基」とは炭素数が
１〜６個の直鎖または分枝のアルキル基であり、具体的
には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル
基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチ
ルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプ
ロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペ
ンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル
基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチ
ル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブ
チル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチル
ブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、
１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリ
メチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル
基、１−エチル−２−メチルプロピル基を挙げることが
できるが、Ｒ²についてはメチル基、エチル基又はイソ
プロピル基が特に好ましい。

【００１２】Ｒ¹、Ｒ²の「置換されていてもよい低級ア
ルキル基」、「置換されていてもよい低級アルケニル
基」及び「置換されていてもよい低級アルキニル基」の
具体的な置換基としては、例えば、置換されていてもよ
いアリ−ル基、架橋されていてもよいシクロアルキル
基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、又
はヘテロ環基等が挙げられる。Ｒ³、Ｒ⁴の「置換されて
いてもよい低級アルキル基」の具体的な置換基として
は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリハロゲノ
メチル基、アミノ基、モノ−若しくはジ−低級アルキル
アミノ基、水酸基、メルカプト基、低級アルコキシ基等
が挙げられる。

【００１３】「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

【００１４】「低級アルコキシ基」とは、炭素数が１〜
６のアルコキシ基であり、具体的には、例えば、メトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、
ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチル
オキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチル
オキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ
基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ
基、イソヘキシルオキシ基、１−メチルペントキシオキ
シ基、２−メチルペントキシオキシ基、３−メチルペン
トキシオキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２
−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、
１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキ
シ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１−エチルブトキ
シ基、２−エチルブトキシ基、１，１，２−トリメチル
プロポキシ基、１，２，２−トリメチルプロポキシ基、
１−エチル−１−メチルプロポキシ基、１−エチル−２
−メチルプロポキシ基等が挙げられる。

【００１５】又、「置換されていてもよいアリ−ル基」
は未置換のアリール基又は置換されたアリール基を意味
し、さらにアリール基は芳香族炭化水素環基を意味する
が、炭素数６〜１４個のものが好ましい。具体的には、
フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリ
ル基等が挙げられるが、フェニル基が特に好ましい。
「置換されたアリール基」の置換基としては、具体的に
は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリハロゲノ
メチル基、アミノ基、モノ−若しくはジ−低級アルキル
アミノ基、水酸基、メルカプト基、低級アルキル基、低
級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基
等が挙げられる。これらの基のうち、ハロゲン原子、ニ
トロ基、アミノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アル
コキシ基が特に好ましい。

【００１６】又、「ヘテロ環基」としては、１個又は２
個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子をヘテロ原子とし
て含む４〜８員環基が好ましく、具体的には、フリル
基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾ
リル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジ
ル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル
基、インドリル基、インダゾリル基、インドリジニル
基、キノリル基、キナゾリニル基、キノリジニル基、キ
ノキサリニル基、シンノリニル基、ベンズイミダゾリル
基、イミダゾピリジル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロ
ベンゾフラニル基、ナフチリジニル基、１，２−ベンゾ
イソキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチア
ゾリル基、オキサゾロピリジル基、イソチアゾロピリジ
ル基、ベンゾチエニル基等が挙げられる。これらの基の
うちピリジル基が特に好ましい。

【００１７】又、「低級アシル基」としては、ホルミル
基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリ
ル基、ピバロイル基等が挙げられる。

【００１８】「低級アルケニル基」とは炭素数が２〜６
個のアルケニル基であり、具体的にはビニル基、アリル
基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニ
ル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−
１−プロペニル基、２−メチルアリル基、１−メチル−
１−プロペニル基、１−メチルアリル基、１，１−ジメ
チルビニル基、１−ペンテニル基等を挙げることができ
るが、これらの基のうちアリル基が特に好ましい。

【００１９】又、「低級アルキニル基」とは炭素数が２
〜６個の直鎖又は分枝状のアルキニル基であり、具体的
にはエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル
基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル
基、１−メチル−２−プロピニル基、１−ペンチニル基
等を挙げることができる。

【００２０】又、「シクロアルキル基」としては炭素数
が３〜８個のものが好ましく、具体的には例えば、シク
ロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シ
クロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基
が挙げられるが、シクロプロピル基が特に好ましい。
又、架橋を有するものとしては、具体的には、アダマン
チル基、ノルアダマンチル基等が挙げられる。

【００２１】又、「低級アルコキシカルボニル基」は、
低級アルコキシ基で置換されたカルボニル基であり、具
体的には例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカ
ルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカル
ボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、
イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシ
カルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル
基、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数１〜６個の
直鎖又は分枝状のアルコールと、カルボニル基とでエス
テル形成された基を挙げることができる。このうちエト
キシカルボニル基が特に好ましい。

【００２２】又、「モノ−若しくはジ−低級アルキルカ
ルバモイル基」とは、前記の低級アルキル基でモノ若し
くはジ置換されたカルバモイル基である。本発明化合物
中、Ｒ¹乃至Ｒ⁴の基の組み合わせは適宜決定されるが、
好ましいＲ¹としては、置換されていてもよい低級アル
キル基であり、このうち置換されていてもよい低級アル
キル基の置換基としては、置換されていてもよいアリー
ル基、架橋されていてもよいシクロアルキル基、ヘテロ
環基等の環基が特に好ましい。又、好ましいＲ²として
は、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニ
ル基等の１乃至６個の炭素鎖である。Ｒ³、Ｒ⁴について
は一方が水素原子であることが好ましいが、特にＲ⁴が
水素原子であることが好ましい。又、Ｒ³、Ｒ⁴の基につ
いてはカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基が
より好ましい。

【００２３】さらに、本発明化合物は、酸又は塩基と塩
を形成することができる場合があり、それらの塩もアデ
ノシンＡ₃阻害作用を有する。好適な塩は、例えば、無
機酸若しくは有機酸との酸付加塩、あるいは無機若しく
は有機塩基との塩であり、製薬学的に許容しうるもので
ある。これらの塩としては、具体的には塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸若しくはリン酸等の鉱
酸、又は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロ
ン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸若しくはエタ
ンスルホン酸等の有機酸、又はアスパラギン酸若しくは
グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩、ナトリウ
ム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウ
ム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノ
ールアミン等の有機塩基、リジン、オルニチン等の塩基
性アミノ酸との塩等を挙げることができる。更に、４級
アンモニウム塩であることもできる。４級アンモニウム
塩は、具体的には低級アルキルハライド、低級アルキル
トリフラート、低級アルキルトシラートまたはベンジル
ハライド等との反応で得られる塩であり、好ましくはメ
チルヨージドまたはベンジルクロリド等との塩である。

【００２４】一般式（Ｉ）で示される化合物には、ケト
ーエノール型互変異性体を有する化合物が含まれる。本
発明化合物は、ケト型、エノール型の分離されたものあ
るいはこれらの混合物を包含するものである。

【００２５】また、一般式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素
原子に基づく光学異性体や二重結合やシクロヘキサン環
に基づく幾何異性体が存在することがある。本発明はこ
れらの幾何異性体、光学異性体など各種異性体の混合物
及び分離されたものを包含する。また、一般式（Ｉ）の
化合物にはこれらの水和物、各種溶媒和物等が含まれ
る。更に、一般式（Ｉ）の化合物には、結晶多形を有す
る化合物もあり、それらの結晶形をすべて包含するもの
である。

【００２６】（製造法）本発明化合物及びその塩は、そ
の基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用
し、種々の合成法を適用して製造することができる。そ
の際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ない
し中間体の段階で適当な保護基、すなわち容易に当該官
能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上
効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて通常の
操作により保護基を除去し、所望の化合物を得ることが
できる。このような官能基としては例えばグリーン（Ｇ
ｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ」第２版に記載の保護基を挙げることが
でき、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。

【００２７】以下に本発明化合物の代表的な製造法を例
示する。

【００２８】

【化３】

【００２９】（式中の記号は、前記と同様の意味を有す
る。Ｘはハロゲン原子を表す。）

【００３０】本発明化合物（Ｉ）のうち、Ｒ³又はＲ⁴の
いずれか一方が水素原子の化合物（Ｉ’）は、一般式
（ＩＩ）で示される化合物を、硫化水素又はジチオリン
酸 ０，０−ジエチルと反応させることにより、一般式
（ＩＩＩ）で示される化合物へ変換した後、α−ハロカ
ルボニル化合物（例えば、ブロモピルビン酸又はその低
級アルキルエステル）と反応させることにより製造でき
る。

【００３１】硫化水素との反応はピリジン−トリエチル
アミン混合溶媒等の塩基性溶媒を用い、０℃乃至室温下
で行われる。又、ジチオリン酸 ０，０−ジエチルとの
反応は塩酸の酢酸エチル溶液又はジオキサン溶液等を溶
媒として用いるような酸性条件下、０℃乃至５０℃の温
度条件で行われる。

【００３２】又、α−ハロカルボニル化合物との反応
は、ジオキサン、アセトン、アルコール等を溶媒として
用いて、必要に応じてトリエチルアミン、炭酸水素ナト
リウム等の塩基の存在下、反応時間及び反応温度を適宜
選択して行われるが、加熱下で行うことが好ましい。

【００３３】次に、一般式（ＩＩ）で示される化合物の
代表的な製造方法を例示する。

【００３４】（第一製法）

【化４】

【００３５】（式中、Ｒは低級アルキル基を表す。Ｒ^2'
はＲ²のうち水素原子以外の基を表す。Ｒ¹、Ｒ²及びＸ
は前記と同様の意味を有する。）

【００３６】化合物（ＩＩ）のうちＲ²が水素の化合
物、３−アルキル−４−イミノ−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
（ＩＩ−ａ）は、モノ置換ウレア（ＩＶ）をマロノニト
リルと反応させて、１−アルキル−３−（２，２−ジシ
アノビニル）−ウレア（Ｖ）に変換した後、金属アルコ
キシドと反応させ、酸処理することにより製造できる。
又、化合物（ＩＩ）のうちＲ²が水素原子以外の化合物
（ＩＩ−ｂ）は、化合物（ＩＩ−ａ）をアルキル化剤等
と反応させることにより製造できる。

【００３７】モノ置換ウレア（ＩＶ）とマロノニトリル
との反応は、アルコール、トルエン、ジメチルホルムア
ミド、アセトン、クロロホルム等を溶媒として用いて、
トリアルコキシメタンの存在下、反応時間及び反応温度
を適宜選択して行われるが、加熱還流下で行うことが好
ましい。

【００３８】化合物（Ｖ）と金属アルコキシドとの反応
は、アルコールを溶媒として用いて、０℃乃至室温下、
又は室温下乃至加熱還流下で行われる。

【００３９】化合物（ＩＩ−ａ）とアルキル化剤等との
反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホ
ルムアミド等を溶媒として用い、水素化ナトリウム又は
炭酸カリウムの存在下、０℃乃至５０℃の温度条件で行
われる。なお、Ｒ2の置換に用いられるアルキル化剤と
しては、当業者に周知のアルキル化剤が挙げられるが、
具体的にはヨウ化メチル、臭化エチル、α−ブロモプロ
ピオン酸、α−ブロム酢酸、α−ブロモプロピオン酸エ
チル、臭化ベンジル、ヨウ化フェネチル等のハロゲン化
アルキル（又はハロゲン化フェニルアルキル）又はジメ
チル硫酸、ジエチル硫酸等が使用される。

【００４０】（第二製法）

【００４１】

【化５】

【００４２】（式中、Ｒ^1'は低級アルキル基を表す。Ｒ
²及びＸは前記と同様の意味を有する。）

【００４３】化合物（ＩＩ）のうちＲ¹が水素の化合
物、１−アルキル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（ＩＩ
−ｃ）は、シアノ酢酸（ＶＩ）とカルバミン酸エチルエ
ステル（ＶＩＩ）との反応により得たシアノアセチルカ
ルバミン酸エチルエステル（ＶＩＩＩ）を、オルトギ酸
エチルと反応させて（２−シアノ−３−エトキシアクロ
イル）カルバミン酸エチルエステル（ＩＸ）に変換し、
さらに種々のアルキルアミンと反応させることにより得
られる。又、化合物（ＩＩ）のうちＲ¹がアルキル基の
化合物（ＩＩ−ｄ）は、化合物（ＩＩ−ｃ）をアルキル
ハライドと反応させることにより製造できる。

【００４４】シアノ酢酸（ＶＩ）とカルバミン酸エチル
エステル（ＶＩＩ）との反応は、オキシ塩化リン等の溶
媒存在下、反応時間及び反応温度を適宜選択して行われ
るが、加熱下で行うことが好ましい。

【００４５】化合物（ＶＩＩＩ）とオルトギ酸エチルと
の反応は、無水酢酸等の溶媒存在下、反応時間及び反応
温度を適宜選択して行われるが、加熱還流下で行うこと
が好ましい。

【００４６】化合物（ＩＸ）とアルキルアミンとの反応
は、アルコール、ジオキサン等の溶媒存在下、反応時間
及び反応温度を適宜選択して行われるが、加熱下で行う
ことが好ましい。

【００４７】化合物（ＩＩ−ｃ）とアルキル化剤との反
応は、前記と同様の条件にて行われる。

【００４８】上記各製法により得られた反応生成物は、
遊離化合物、その塩あるいは水和物等各種の溶媒和物と
して単離され、精製される。塩は通常の造塩反応に付す
ことにより製造することができる。単離、精製は、抽
出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマト
グラフィー等通常の化学操作を適用して行われる。

【００４９】

【発明の効果】本発明化合物は、アデノシンＡ₃受容体
に特異的に拮抗しアデノシンＡ₃受容体が介在する種々
の生理反応を阻害する。従って、Ａ₃受容体が関与する
病態あるいは疾患、例えば、Ａ₃受容体の活性化に起因
するショック等における低血圧、循環不全等、Ａ₃受容
体に起因する肥満細胞の脱顆粒化が関与する疾患、例え
ば、虚血性疾患における組織障害、具体的には、冠動脈
閉息、脳血管障害、術後における虚血性腎不全等、又
は、アレルギー性疾患、具体的には喘息、鼻炎、皮膚
炎、結膜炎、食物アレルギー等の予防・治療剤として有
用である。更に、本発明化合物はＡ₃受容体の関与する
リンパ球の腫瘍細胞への接着抑制を阻害すると予想さ
れ、がん治療における免疫増強剤として有用性が期待で
きる。又、本発明化合物は、Ａ₃受容体の関与する疾患
の機序の解明あるいは診断剤としても使用できる。さら
に、本発明化合物は、キサンチン骨格を有しておらず、
従来のキサンチン骨格を有するアデノシン受容体の有す
る副作用を回避できる可能性を有し、有用性が期待され
る。

【００５０】以下に本発明化合物の有する薬理作用につ
いて実施例を掲記して説明する。 （実験方法）アデノシン受容体阻害試験 （１）ヒト・アデノシンＡ₃受容体高発現細胞の樹立 ヒト・アデノシンＡ₃受容体cＤＮＡの発現ベクター（Ｇ
ａｒｖａｎ社より入手）を用いて、Ｆｏｃｕｓ １５
（３），７３−７９（１９９３）の方法に従って、リポ
フェクトアミン法によってＣＨＯ−Ｋ１細胞に導入し、
Ｇ４１８を用いて薬剤耐性のクローンを選択した。アデ
ノシンＡ₃受容体作動薬であるＩ−ＡＢ−ＭＥＣＡとの
結合試験をもとにＡ₃受容体高発現細胞を単離した。

【００５１】（２）細胞膜の調製 ヒト・アデノシンＡ₃受容体を発現したＣＨＯ−Ｋ１細
胞から細胞膜を調製した。ヒト・アデノシンＡ₁受容体
を発現したＣＨＯ−Ｋ１細胞（Ｇａｒｖａｎ社より入
手）から同様に細胞膜を調製した。細胞を付着細胞用シ
ャーレ（表面積５００ｃｍ²）に培養後、セルスクレバ
ーを用いて細胞をはがし、Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆ
ｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ（ＰＢＳ）に懸濁させた。こ
れを２０００ｒｐｍで５分間遠心し、沈渣を再びＰＢＳ
に懸濁し洗浄後、再び遠心し沈渣を得た。この沈渣を５
０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ
ＭｇＣｌ₂、２５０ｍＭ ｓｕｃｒｏｓｅに懸濁し超音
波で細胞を破砕後、２０００ｒｐｍで５分間遠心し上清
を得た。その上清を３５０００ｇで２５分間遠心し、そ
の沈渣を細胞膜画分とした。細胞膜画分は、５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ
₂、２５０ｍＭ ｓｕｃｒｏｓｅに懸濁し、細胞膜溶液
とした。

【００５２】（３）受容体結合実験 サンプルは１ｍｇ／ｍｌとなるようにＤＭＳＯに溶解
し、それをＤＭＳＯで希釈して０．１，０．０１，０．
００１ｍｇ／ｍｌの溶液を調製した。細胞膜は５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣ
ｌ₂に１００μｇ／ｍｌとなるように懸濁し、使用し
た。〔¹²⁵Ｉ〕ＡＢ−ＭＥＣＡ（Ａｍｅｒｓｈａｍ ２
０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ、５０ｎＭ）を５０ｍＭ Ｔｒｉ
ｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂に溶
解し、１ｎＭの溶液を調製した。

【００５３】サンプルを４８ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに２
μｌずつ分注し〔¹²⁵Ｉ〕ＡＢ−ＭＥＣＡ（１ｎＭ）を
１００μｌ、細胞膜懸濁液（１００μｇ／ｍｌ、ｐｒｏ
ｔｅｉｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）を１００μｌ
加え、２５℃、６０分間インキュベートした。反応終了
後、細胞膜をセルハーベスターを用いてグラスフィルタ
ー（ＧＦ／Ｂ）に吸着させ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣ
ｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂、０．０１％
ＣＨＡＰＳで洗浄後、グラスフィルターを乾燥させ、フ
ィルターに吸着した放射能を測定した。Ｔｏｔａｌ ｂ
ｉｎｄｉｎｇにはＤＭＳＯを、ｎｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉ
ｃ ｂｉｎｄｉｎｇには１０μＭＩ−ＡＢ−ＭＥＣＡを
用いた。測定した放射能をもとに、結合阻害活性および
ＩＣ₅₀値を算出した。その結果、本発明化合物は、ヒト
・アデノシンＡ₃受容体に特異的に結合した。

【００５４】一般式（Ｉ）で示される化合物やその製薬
学的に許容される塩又は水和物等の１種又は２種以上を
有効成分として含有する医薬組成物は、通常用いられて
いる製剤用の担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて、
錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液
剤、注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調整され、経口的
又は非経口的に投与される。

【００５５】臨床投与量は適用される患者の症状、体
重、年令や性別等を考慮して適宜決定されるが、通常成
人１日当り経口で０．１〜５００ｍｇ、非経口で０．０
１〜１００ｍｇであり、これを１回あるいは数回に分け
て投与する。投与量は種々の条件で変動するので、上記
投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。

【００５６】本発明による経口投与のための固体組成物
としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このよ
うな固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物
質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、
マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリド
ン、メタケイ酸、アルミン酸マグネシウムと混合され
る。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添
加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤
や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラク
トースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギ
ン酸のような可溶化乃至は溶解補助剤を含有していても
よい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレート等の胃溶性あるいは腸溶性物質
のフィルムで被膜してもよい。

【００５７】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈
剤、例えば精製水、エチルアルコールを含む。この組成
物は不活性な希釈剤以外に可溶化乃至溶解補助剤、湿潤
剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、
防腐剤を含有していてもよい。

【００５８】非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注
射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶
液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような
植物油、エチルアルコールのようなアルコール類、ポリ
ソルベート８０（商品名）等がある。このような組成物
は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散
剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、可溶化乃至溶解
補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは例えば
バクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又
は照射によって無菌化される。これらは又無菌の固体組
成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に
溶解して使用することもできる。

【００５９】以下に、本発明化合物を注射剤及び錠剤に
調製する場合の処方例を示す。

【００６０】処方例１ 注射剤 （組成） 本願化合物 １．５ｍｇ 乳 酸 ０．２ｍｇ 乳 糖 ２００ ｍｇ 注射用水 全量２．０ ｍｌ 本願化合物０．７５ｇに乳酸０．１ｇおよび注射用水約
３００ｍｌを加えた液に乳糖１００ｇを約５００ｍｌの
注射用水に溶解させた液を加え撹拌する。この液を６０
度に加温し溶解させる。室温まで冷却したのち全量を１
０００ｍｌとする。メンブランフィルターで濾過した
後、２ｍｌアンプルに充填し、滅菌処理して本願化合物
１．５ｍｇを含む注射剤を調製した。

【００６１】処方例２ フィルムコート錠 （組成） 〔錠剤〕 本願化合物 ５．０ｍｇ 乳 酸 ７３．２ コーンスターチ １８．３ ヒドロキシプロピルセルロース ３．０ ステアリン酸マグネシウム ０．５ 小 計 １００ ｍｇ 〔コート〕 ヒドロキシプロピル メチルセルロース２９１０ ２．５ｍｇ ポリエチレングリコール６０００ ０．５ タルク ０．７ 酸化チタン ０．３ 小 計 ４ ｍｇ 合 計 １０４ ｍｇ

【００６２】本願化合物２５ｇと乳糖３６６ｇを混合し
た後、サンプルミル（ホソカワミクロン製）で粉砕し
た。この混合粉砕物３９１ｇとコーンスターチ９１．５
ｇを流動造粒コーティング装置（大川原製作所製）中で
均一に混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセルロー
ス水溶液１５０ｇを噴霧して造粒した。乾燥後、２４ミ
ッシュの篩を通し、これにステアリン酸マグネシウム
２．５ｇを加え、ロータリー打錠機（畑鉄工所製）で
６．５ｍｍφ×７．８Ｒの臼杵を使用して１錠当たり１
００ｍｇの錠剤とした。この錠剤にコーティング装置
（フロイント産業製）を用いてヒドロキシプロピルセル
ロース１２．５ｇ、ポリエチレングリコール６０００
２．５ｇ，タルク３．５ｇ及び酸化チタン１．５ｇを含
む水系のコーティング液１５４ｇを噴霧し、１錠当たり
４ｍｇコートし、本願化合物５．０ｍｇを含有するフィ
ルムコート錠とした。

【００６３】

【実施例】以下、実施例を掲記し、本発明をさらに詳細
に説明する。なお、本発明が実施例の化合物のみに限定
されないことはいうまでもない。さらに、本発明で使用
される原料が新規な場合は、参考例として説明する。

【００６４】（参考例１）ベンジルウレア３０．０ｇ
（２００ｍｍｏｌ）、マロノニトリル１２．６ｍｌ（２
００ｍｍｏｌ）及びトリエトキシメタン３３．３ｍｌ
（２００ｍｍｏｌ）を混合し、２時間加熱還流した。室
温まで冷却し、生成する沈澱物を濾取し、ジエチルエー
テルで洗浄し、粗品を得た。酢酸エチルより再結晶し
て、１−ベンジル−３−（２，２−ジシアノ−ビニル）
−ウレア１８．３ｇを得た。

【００６５】理化学的性状 質量分析値（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．，ｍ／ｚ）：２２７
（（Ｍ＋１）⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．２６
−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ），１０．７（１
Ｈ，ｓ）。

【００６６】（参考例２）ナトリウム１８．４ｇ（８０
０ｍｍｏｌ）をエタノール５００ｍｌに溶解して調整し
たナトリウムエトキシドのエタノール溶液に、１−ベン
ジル−３−（２，２−ジシアノ−ビニル）−ウレア１
８．３ｇ（８０．４ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流
した。溶媒を留去した後、残渣に水３００ｍｌを加え、
さらに氷冷下６ＮＨＣｌ１２０ｍｌを加えた。生成した
沈澱物を濾取し、水で洗浄し、粗品を得た。ジメチルホ
ルムアミド−水より再結晶して、３−ベンジル−４−イ
ミノ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピ
リミジン−５−カルボニトリル１２．２ｇを無色針状結
晶として得た。

【００６７】理化学的性状 融点 ２６０−２６３℃ 元素分析値（Ｃ₁₂Ｈ₁₀Ｎ₄Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ６３．７１ ４．４６ ２４．７６ 実験値 ６３．９４ ４．３８ ２４．８３ 質量分析値（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．，ｍ／ｚ）：２２７
（（Ｍ＋１）⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ，ＴＭＳ内部標準） δ：５．１９（２Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），７．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３
３−８．３９（３Ｈ，ｍ）。

【００６８】（参考例３）３−ベンジル−４−イミノ−
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジ
ン−５−カルボニトリル１２．０ｇ（５３．０ｍｍｏ
ｌ）に１２％塩酸３０ｍｌを加え、４時間加熱還流し
た。室温まで冷却した後、生成した沈澱物を濾取し、
水、エタノール、ジエチルエーテルで順次洗浄し、３−
ベンジル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル１０．８ｇを
得た。

【００６９】理化学的性状 融点 ２５０−２５５℃ 元素分析値（Ｃ₁₂Ｈ₉Ｎ₃Ｏ₂として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ６３．４３ ３．９９ １８．４９ 実験値 ６３．３５ ３．９７ １８．４４ 質量分析値（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．，ｍ／ｚ）：２２８
（（Ｍ＋１）⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ，ＴＭＳ内部標準） δ：４．９４（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．３３（５
Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｓ），１２．３７（１Ｈ，
ｓ）。

【００７０】（参考例４）３−ベンジル−２，４−ジオ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５
−カルボニトリル１５．０ｇ（６６．０ｍｍｏｌ）とト
リエチルアミン７３．２ｍｌのピリジン溶液６００ｍｌ
に、氷冷下硫化水素ガスを２時間導入した。室温にて４
日間撹拌した後、溶媒を留去し、粗品を得た。クロロホ
ルムより再結晶して、３−ベンジル−２，４−ジオキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カ
ルボチオアミド１２．５ｇを得た。

【００７１】理化学的性状 融点 ２４０−２４３℃ 元素分析値（Ｃ₁₂Ｈ₁₁Ｎ₃Ｏ₂Ｓとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 計算値 ５５．１６ ４．２４ １６．０８ １２．２７ 実験値 ５４．８４ ４．０５ １５．９０ １２．８７ 質量分析値（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．，ｍ／ｚ）：２６２
（（Ｍ＋１）⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ，ＴＭＳ内部標準） δ：５．０１（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．４０（５
Ｈ，ｍ），８．８４（１Ｈ，ｓ），９．８７（１Ｈ，ｂ
ｒｓ），１０．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）。

【００７２】（参考例５）３−ベンジル−２，４−ジオ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５
−カルボチオアミド７．８５ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）の
１，４−ジオキサン溶液（３５０ｍｌ）に、ブロモピル
ビン酸エチル４．１９ｍｌ（３０．０ｍｍｏｌ）を加
え、８０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、
不溶物を濾去し減圧濃縮した。残渣にクロロホルムを加
え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水炭酸水
素マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、２−（３−ベ
ンジル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−カル
ボン酸エチルエステル７．５２ｇを得た。

【００７３】理化学的性状 融点 ２７５−２７８℃ 元素分析値（Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₄Ｓとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 計算値 ５７．１３ ４．２３ １１．７６ ８．９７ 実験値 ５６．９６ ４．１６ １１．６６ ８．９０ 質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３５８（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４４
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，
ｓ），７．２６−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．５１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ），
８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），１０．０１（１
Ｈ，ｂｒｓ）。

【００７４】（参考例６）シアノ酢酸１７．０ｇ、カル
バミン酸エチルエステル１７．８ｇとオキシ塩化リン
９．４ｍｌを混ぜ、７０℃で１時間撹拌した。室温に冷
却し、水を加え、不溶物を濾取した。エタノールより再
結晶して、シアノアセチルカルバミン酸エチルエステル
１６．６ｇを得た。

【００７５】理化学的性状 質量分析値：（ＥＩ，ｍ／ｓ）１５６（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０９
（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），１０．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）。

【００７６】（参考例７）シアノアセチルカルバミン酸
エチルエステル１６．５ｇにオルトギ酸エチル１７．６
ｍｇと無水酢酸４０ｍｌを加え、１時間加熱還流した。
室温まで冷却して生じた沈澱を濾取しジエチルエーデル
で洗浄して（２−シアノ−３−エトキシアクロイル）カ
ルバミン酸エチルエステル１５．３ｇを得た。

【００７７】理化学的性状 質量分析値：（ＦＡＢ（Ｐｏｓ），ｍ／ｓ）２１３
（（Ｍ＋１）⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３４
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ），１０．５５（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。

【００７８】（参考例８）Ｎ−（エトキシカルボニル）
−２−シアノ−３−エトキシアクリル酸エチルエステル
１２．３８ｇのエタノール８０ｍｌ溶液にアリルアミン
４．４ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。さらに加熱
還流下１時間撹拌し、室温に冷却後、得られた白色沈澱
物を濾取して、１−アリル−２，４−ジオキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニト
リル７．４７ｇを得た。

【００７９】理化学的性状 質量分析値：（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．，ｍ／ｚ）：１７８
（（Ｍ＋１）⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：４．３３−４．３５（２Ｈ，ｍ），５．２０−５．
２５（２Ｈ，ｍ），５．８５−５．９５（１Ｈ，ｍ），
８．６６（１Ｈ，ｓ），１２．００（１Ｈ，ｂｒｓ）。

【００８０】（参考例９）１−アリル−２，４−ジオキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−
カルボニトリル１１．９３ｇを用い、参考例４と同様の
反応に付し、１−アリル−２，４−ジオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボチオア
ミド１５．１ｇを得た。

【００８１】理化学的性状 質量分析値：（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．，ｍ／ｚ）：２１２
（（Ｍ＋１）⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：４．５４−４．６１（２Ｈ，ｍ），５．１８−５．
４０（２Ｈ，ｍ），５．７０−６．２０（１Ｈ，ｍ），
９．０１（１Ｈ，ｓ），９．５４（０．５Ｈ，ｓ），
９．６４（０．５Ｈ，ｓ）。

【００８２】（参考例１０）１−アリル−２，４−ジオ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５
−カルボチオアミド１５．１ｇを用い、参考例５と同様
の反応に付した後、粗製物をカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−酢酸エチル（４：１）で溶出さ
れる画分を集め、減圧下溶媒を留去して、２−（１−ア
リル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−カルボ
ン酸エチルエステル８．２３ｇを得た。

【００８３】理化学的性状 質量分析値：（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．，ｍ／ｚ）：３０８
（（Ｍ＋１）⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３３
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４３−４．６０
（２Ｈ，ｍ），５．１６−５．３５（２Ｈ，ｍ），５．
７０−６．２０（１Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｓ），
８．６１（１Ｈ，Ｓ），１２．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）。

【００８４】（実施例１）水素化ナトリウム３７ｍｇ
（０．９２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液に、
２−（３−ベンジル−２，４−ジオキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−チアゾー
ル−５−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇ（０．８
４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液２．０ｍｌを
加え、室温にて１０分間撹拌した後、氷冷下、ヨウ化メ
チル５５μｌ（０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて
７．５時間撹拌した後、氷冷下飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し粗品
を得た。トルエン−ヘキサンより再結晶を行い２−（３
−ベンジル−２，４−ジオキソ−１−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−チア
ゾール−５−カルボン酸エチルエステル２５０ｍｇを得
た。

【００８５】理化学的性状 融点 １７４−１７７℃ 元素分析値（Ｃ₁₈Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₄Ｓとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 計算値 ５８．２１ ４．６１ １１．３１ ８．６３ 実験値 ５７．８９ ４．５６ １１．２０ ８．６５ 質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３７２（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．５５
（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．３４（３
Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），
８．１５（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ）。

【００８６】（実施例２）水素化ナトリウム３７ｍｇ
（０．９２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液に、
２−（３−ベンジル−２，４−ジオキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−チアゾー
ル−５−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇ（０．８
４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液２．０ｍｌを
加え、室温にて１０分間撹拌した後、氷冷下、ヨウ化エ
チル７２μｌ（０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて
２日間撹拌した後、氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液
を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しトルエン−
酢酸エチル（５：１）で溶出される画分より粗品を得
た。トルエン−ヘキサンより再結晶を行い２−（３−ベ
ンジル−２，４−ジオキソ−１−エチル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−チアゾー
ル−５−カルボン酸エチルエステル５４ｍｇを得た。

【００８７】理化学的性状 融点 １４９−１５２℃ 元素分析値（Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₄Ｓとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 計算値 ５９．２１ ４．９７ １０．９０ ８．３２ 実験値 ５９．１０ ４．９４ １０．８１ ８．２１ 質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３８５（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２３−１．４３（６Ｈ，ｍ），３．９７（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．
３４（３Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ）。

【００８８】（実施例３）水素化ナトリウム３７ｍｇ
（０．９２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液に、
２−（３−ベンジル−２，４−ジオキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−チアゾー
ル−５−カルボン酸エチルエステル３００ｍｇ（０．８
４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液２．０ｍｌを
加え、室温にて１０分間撹拌した後、氷冷下、臭化アリ
ル７６μｌ（０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２
３時間撹拌した後、実施例２と同様に処理して２−（１
−アリル−３−ベンジル−２，４−ジオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−チア
ゾール−５−カルボン酸エチルエステル１３５ｍｇを得
た。

【００８９】理化学的性状 融点 １７４−１７７℃ 元素分析値（Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₄Ｓとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 計算値 ６０．４４ ４．８２ １０．５７ ８．０７ 実験値 ６０．４８ ４．７５ １０．５２ ８．０３ 質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３９８（Ｍ⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標準） δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４３
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．３１−５．３５（２Ｈ，ｍ），
５．８９−５．９７（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３４
（３Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ）。

【００９０】実施例４ ６０％水素化ナトリウム６５ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）
のジメチルホルムアミド溶液３０ｍｌに、２−（３−ベ
ンジル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−カル
ボン酸エチルエステル５２４ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）
のジメチルホルムアミド溶液２．０ｍｌを加え、室温に
て１０分間撹拌した後、氷冷下、臭化プロパルギル０．
１５μ１（１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２３
時間撹拌した後、実施例２と同様に処理して２−（１−
（プロピン−３−イル）−３−ベンジル−２，４−ジオ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５
−イル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
３３０ｍｇを得た。

【００９１】理化学的性状 融点 １９１−１９２℃ 元素分析値 （Ｃ₂₀Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₄Ｓとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 計算値 ６０．７５ ４．３３ １０．６３ ８．１１ 実測値 ６０．４６ ４．２３ １０．３９ ８．００ 質量分析値（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．，ｍ／ｚ）：３９６
（（Ｍ＋１）⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５５
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｑ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．８７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．５３（５
Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．８９（１Ｈ，
ｓ）。

【００９２】（実施例５）６０％水素化ナトリウム２５
ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液
２０ｍｌに、２−（３−ベンジル−２，４−ジオキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イ
ル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル２０
０ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶
液２．０ｍｌを加え、室温にて１０分間撹拌した後、氷
冷下、シクロプロピルメチルブロミド０．０６０ｍｌ
（０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２３時間撹拌
した後、実施例２と同様に処理して２−（１−（シクロ
プロピルメチル）−３−ベンジル−２，４−ジオキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イ
ル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル１３
５ｍｇを得た。

【００９３】理化学的性状 融点 １７４−１７５℃ 元素分析値 （Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄Ｓとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ６１．３０ ５．１４ １０．２１ 実測値 ６１．４３ ５．１９ １０．１６ 質量分析値（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．，ｍ／ｚ）：４１２
（（Ｍ＋１）⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：０．３７−０．４４（２Ｈ，ｍ），０．４６−０．
５５（２Ｈ，ｍ），１．１５−１．３４（１Ｈ，ｍ），
１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．
３５（５Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．８４
（１Ｈ，ｓ）。

【００９４】（実施例６）６０％水素化ナトリウム３５
ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２０
ｍｌ溶液に、２−（１−アリル−２，４−ジオキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イ
ル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル１９
９ｍｇ（０．６４８ｍｍｏｌ）を加え、さらに、シクロ
ヘキシルメチルブロミド０．１０ｍｌ（０．６８ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温にて一終夜撹拌した。実施例２と同様
に処理し、２−（１−アリル−３−（シクロヘキシルメ
チル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−カル
ボン酸エチルエステル２５ｍｇを得た。

【００９５】理化学的性状 融点 １５８−１５９℃ 元素分析値 （Ｃ₂₀Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₄Ｓとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 計算値 ５９．５３ ６．２４ １０．４１ ７．９５ 実測値 ５９．２５ ６．１０ １０．３４ ７．９０ 質量分析値：（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．，ｍ／ｚ）：４０４
（（Ｍ＋１）⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：０．９７−１．０５（２Ｈ，ｍ），１．０５−１．
２０（３Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），１．５０−１．８０（６Ｈ，ｍ），３．７９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），４．６１−４．６４（２Ｈ，ｍ），５．
２３−５．２８（２Ｈ，ｍ），５．９４−６．０３（１
Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，Ｓ），８．６８（１Ｈ，
Ｓ）。

【００９６】（実施例７）６０％水素化ナトリウム７８
ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２０ｍ
ｌ溶液に、２−（１−アリル−２，４−ジオキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−
チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇ
（０．６５ｍｍｏｌ）と３−ピリジルメチルクロリド塩
酸塩１１２ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて
一終夜撹拌した。実施例２と同様に処理し、２−（１−
アリル−３−（３−ピリジルメチル）−２，４−ジオキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−
イル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル３
７ｍｇを得た。

【００９７】理化学的性状 融点 １８２−１８４℃ 元素分析値 （Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₄Ｓとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 計算値 ５７．２８ ４．５５ １４．０６ ８．０５ 実測値 ５７．０５ ４．８０ １４．０２ ７．９４ 質量分析値：（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．，ｍ／ｓ）：３９９
（（Ｍ＋１）⁺） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３２
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６３−４．６６
（２Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，Ｓ），５．２３−５．
３１（２Ｈ，ｍ），５．９４−６．０４（１Ｈ，ｍ），
７．３４−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．７６
（１Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，Ｓ），８．４７−８．
４９（１Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，Ｓ），８．７２
（１Ｈ，Ｓ）。

【００９８】表１に、実施例１〜７により得られた化合
物の化学構造式を掲記する。

【００９９】

【表１】

【０１００】以下の化合物を同様に合成した。

【０１０１】

【表２】

【０１０２】

【表３】

【０１０３】又、表４から表８に示す化合物は、前記製
造方法及び実施例に記載の方法とほぼ同様にして、又は
それらに当業者に自明の若干の変法を適用して、容易に
製造することができる。

【０１０４】

【表４】

【０１０５】

【表５】

【０１０６】

【表６】

【０１０７】

【表７】

【０１０８】

【表８】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＲ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＲ ＡＢＳ ＡＢＳ ＡＢＶ ＡＢＶ ＡＣＦ ＡＣＦ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＡ ＡＤＡ ＡＥＤ ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 417/14 ２０９ Ｃ０７Ｄ 417/14 ２０９ ２１５ ２１５ ２３３ ２３３ ２３９ ２３９ ２４９ ２４９ ２５７ ２５７ 471/04 １１４ 471/04 １１４Ａ

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で示される５−チアゾ
   リルウラシル誘導体又はその製薬学的に許容される塩。 【化１】 （ただし、式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ¹、Ｒ²：同一又は異なって、水素原子、置換されてい
   てもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級ア
   ルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基又
   は架橋されていてもよいシクロアルキル基、 Ｒ³、Ｒ⁴：同一又は異なって、水素原子、置換されてい
   てもよい低級アルキル基、カルボキシル基、低級アルコ
   キシカルボニル基、低級アシル基、カルバモイル基、又
   はモノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基）
2. 【請求項２】 請求項１に記載の５−チアゾリルウラシ
   ル誘導体又はその製薬学的に許容される塩を含有するこ
   とを特徴とする医薬。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の５−チアゾリルウラシ
   ル誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分と
   することを特徴とするアデノシンＡ₃受容体拮抗剤。