CN101146800A - 用于治疗阿尔茨海默病的有机化合物，它们的用途和制备方法 - Google Patents

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CN101146800A CNA2006800072380A CN200680007238A CN101146800A CN 101146800 A CN101146800 A CN 101146800A CN A2006800072380 A CNA2006800072380 A CN A2006800072380A CN 200680007238 A CN200680007238 A CN 200680007238A CN 101146800 A CN101146800 A CN 101146800A
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米凯拉·罗西娜
温琴扎·安德里萨诺
曼努埃拉·巴尔托利尼
卡洛·梅尔基奥雷
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ALMA MATER STUDIORUM UNI DI BO
Universita di Bologna
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ALMA MATER STUDIORUM UNI DI BO
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Abstract

由通式(I)确定的化合物用于治疗阿尔茨海默病。

Description

用于治疗阿尔茨海默病的有机化合物，它们的用途和制备方法
技术领域
本发明涉及有机化合物(特别是芳族化合物)，作为药物使用的有机化合物，所述有机化合物用于生产治疗以β-淀粉样蛋白沉积为特征的病理和阿尔茨海默病所用的药物制剂的用途。本发明也涉及用于合成上述化合物的方法。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)是一般与衰老有关的神经变性综合征，其导致患者他们的认知和行为功能进行性恶化。引起AD的大多数情况在目前基本上是未知的。同样为此原因，即使一些特别针对认知症状控制的药物最近已经投放市场，目前仍然没有治疗法能够停止所述疾病的进行。这些药物-他克林(Cognex)、多奈哌齐(Aricept)利凡斯的明(Exelon)和加兰他敏(Reminyl)-共用相同的由乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制组成的作用机理。
虽然通过抑制AChE加强胆碱功能的神经传递是治疗与AD有关的认知症状的有用方法，但是最近已经提出，神经元的损失和作为结果的认知症状表现是与β-淀粉样蛋白质(Aβ)在某些脑区中过量产生相联系的生物化学事件级联的结果。Aβ肽是从作为一种类型I膜糖蛋白的APP的蛋白酶解获得的；所述肽序列部分位于APP的细胞外区域并且部分位于跨膜区域。
在病理性状况中，APP是由两种蛋白水解酶β-和γ-分泌酶加工的。由于作为膜aspartil蛋白酶的β-分泌酶(BACE)的作用，获得了从所述膜释放短片段(APPβ)，同时C端部分的99个氨基酸保持固定到所述膜。随后所述C99可以由另一种酶γ-分泌酶加工，产生Aβ肽。该蛋白质趋于聚集，形成细胞外的沉积物，其产生AD患者脑中的典型损害：老年斑块。这些斑块的存在在周围组织中产生炎性和氧化类型的响应，启动一系列毒性事件，包括τ蛋白质的磷酸化，原因在于炎症的酶类活化以及氧化的基团种类的形成。神经变性的进行来源于不可能控制这些有害作用的传播。因此需要尽可能在神经变性级联中发现能作为更加上游的药理学手段。而且，重要的是强调除其特征在于Aβ沉积的AD以外还存在其它病理学。这些病理学包括：唐氏综合征，与“荷兰型”淀粉样变有关的遗传性脑溢血，与慢性炎症有关的淀粉样变，与多发性骨髓瘤及其它B淋巴血细胞体液不调有关的淀粉样变，与II型糖尿病有关的淀粉样变，与源自pryons诸如克罗伊茨费尔特-雅各布病、格-施综合征、库鲁病的疾病有关的淀粉样变和羊中的痒病(WO02/00603)。
在用于治疗AD的药物产品领域，专利申请PCT/IT03/00227导致新种类的2，5-双-二氨基-[1，4]苯并醌衍生物的鉴定，其已经连同其它性质表明用于治疗哺乳动物中AD的相对高的活性。
从以上，清楚的是，对于制造新的用于治疗AD有效的药物仍然存在相当大的需要。
发明内容
本发明的目的是提供可以有利地用于治疗AD的化合物。
根据本发明，提供有机化合物，作为药物使用的有机化合物，用于治疗AD的有机化合物的用途，和合成这些化合物的方法，如随后的独立权利要求中、直接或间接从属于所述独立权利要求的任何一项权利要求所限定。
除非明确另外说明，下列术语具有在下面指出的含义。
在本文中，术语“药物上可接受的盐”是指保持原始化合物生物学性质的盐。用于制备这些盐的方法的非限制性实例包括：将无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和类似的)或有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、甲烷磺酸、水杨酸、琥珀酸、柠檬酸和类似的)加入到初始化合物的游离碱；初始化合物的酸质子与金属阳离子(例如碱金属或铝的阳离子或类似的)的置换；初始化合物的酸质子传递到有机碱(例如二甲胺、三乙胺和类似的)以及与所述有机碱的配位作用。除非另有说明，本发明的化合物将被理解为包含它们的药物上可接受的盐。
在该文中，术语“前药”是指在体内转化成药理学活性物质的试剂。前药相对于相应的药理学活性物质可以具有一些优势。例如，它可以更容易地施用至患者和/或具有更大的溶解度和/或更好的经过细胞膜的能力。本发明的化合物将被理解为包含它们的前药的任何一种。本发明的化合物可以作为另外的药理学活性物质的前药。
该文的一些化合物可以具有一个或多个不对称中心；这些化合物可以因此作为(R)-或(S)-立体异构体或者作为它们的混合物产生。除非另有说明，该文中鉴定的化合物将被理解为包括独立获得的同分异构体和它们的混合物，外消旋的或另一个种类。用于测定立体化学和分离立体异构体的方法在现有技术中是已知的(见，例如，“Advanced Organic Chemistry”，第4版L.March，John Wiley and Sons，纽约，1992)。
在该文中鉴定的化合物可以具有互变异构和/或几何异构(即顺-反式异构)的现象；除非另有说明，这些化合物将被理解为或者独立或者在混合物中获得的包含互变的和/或几何异构的形式。
特别是，连接到碳-碳双键的碳的基团可以相对于双键以这样一种方式空间排列以便限定具有顺式或反式异构的分子。具有碳-碳双键的本文中化合物将被理解为包含顺式形式、反式形式、和它们的混合物。
在本文中，术语“Cx-Cy”是指被理解为具有x至y个碳原子的基团。
在本文中，术语“芳族”是指具有至少一个环的取代的或未取代的基团，所述环含有5至12个原子数和基本上共轭的π电子体系。特别是，所述芳族基团包含单环或数个稠合芳环(即，共享一对相邻的或键合原子的环)。每个芳环可以是芳基的(即，其中全部环的原子数是碳原子)或杂芳族的(即，其中一个、两个或三个环原子数选自N、O、S；其余的环原子数是碳原子)。当芳族基团是取代的芳族基团时，所述取代基是一至七，并且优选，它们独立于其它的每一个是在由下列基团组成的组中选择：脂族C1-C4、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳族、-NH2、C1-C4胺、C2-C6链烷二胺、氨基甲酰-O、硝基、氰基、氰基烷基C1-C4、硝基烷基C1-C4；其中所述取代基含有另外的芳族，该芳族没有含芳族的取代基。更优选地，所述取代基相互独立选自由下列基团组成的组：卤素、C1-C4烷基、C1-C4胺、C1-C4烷氧基。非限制性实例或芳族基团是：苯、萘、蒽、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、嘌呤和咔唑。在该文中认为，包含一个或多个如上所限定的芳环的基团属于“芳族”的定义，所述芳环直接连接至所述分子的其余部分或者具有-O-。
在本文中，术语“胺”是指具有胺部分的基团(优选C1-C5烷基，甚至更优选C1-C4烷基)。胺的非限制性实例如下：-CH2-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH(CH3)N(CH3)2。
在本文中，术语“链烷二胺”是指具有两个胺部分的基团(优选C1-C5烷基，甚至更优选C1-C4烷基)。
在本文中，术语“氰基”是指基团-C≡N。
在本文中，术语“硝基”是指基团-NO2。
在本文中，术语“氰基烷基”是指具有-C≡N部分的基团(优选C1-C5烷基，甚至更优选C1-C4烷基)。
在本文中，术语“硝基烷基”是指具有-NO2部分的基团(优选C1-C5烷基，甚至更优选C1-C4烷基)。
在本文中，术语“脂族”是指非芳族和非取代的烃，饱和的或不饱和，直链的、支链的和/或环状的。脂族基团的非限制实例是：叔-丁基、乙烯基、1-或2-丙烯基、cycloesyl。
在本文中，术语“烷基”是指饱和的脂族(即没有碳-碳双键或碳-碳三键的脂族基团)。烷基的非限制实例是：甲基、正-丙基、叔-丁基、cycloesyl。
在本文中，术语“烷氧基”是指通过氧原子连接到所述分子其余部分的脂族(优选脂族C1-C5，甚至更优选脂族C1-C4)。烷氧基的非限制性实例是：甲氧基、乙氧基。
在本文中，术语“氨基甲酰-O”是指具有化学式R’R”NCOO-的基团，
其中R’和R”各自彼此独立地选自由氢、脂族C1-C4组成的组。
附图简述
现在将参考图解了一些非限制实施方案的附图描述本发明，其中：
-图1a描述用Lineweaver-Burk方法测定化合物7的作用机理(初始速度倒数作为底物浓度倒数的函数的曲线图)。对于化合物7的每个浓度，用底物乙酰基硫代胆碱(ACTh)的浓度变化(111-550μM)确定所述酶活性。将对于每个抑制剂浓度获得的直线的斜率值绘制在曲线图(图1b)上作为7的浓度的函数用于确定抑制常数Ki。Ki值由横坐标轴上的截距给出并且等于0.155+0.046nM。
-图2显示所述化合物对于神经元细胞中的细胞活力的影响；在用不同浓度硫辛酸(LA)(实心圆形)、7(空心圆形)和15(空心三角形)温育24小时以后，通过用3-(4，5-二甲基-2-噻唑基)-2，5-二苯基-2H-四唑溴化物(MTT)的测试确定所述细胞活力(如实施例26中所描述)。将结果表示为相对于对照的细胞百分比。已经将所述值给定为三个独立实验的平均±SD(标准偏差)；
-图3显示所述化合物对于抗-NGF小鼠的胆碱功能缺陷的影响，*并且#P<0.05；
-图4显示所述化合物对于抗-NGF小鼠中的磷酸化的τ水平的影响，*并且#P<0.05。
实施本发明的最佳方式
根据本发明的第一方面，提供具有通式(I)的化合物：
Figure A20068000723800121
或其几何异构体，其旋光形式，非对映异构体，其外消旋形式，或其药物上可接受的盐，其中R1选自由链烷二胺(优选C2-C9)、胺(优选C2-C6)组成的组；X选自由-S-S-、-S-、-CH2-、-CH2-CH2-组成的组；m是大于0且小于8的整数；Ar表示芳族基团；R1包含直接连接到羰基的氮。
根据优选实施方案，X表示-S-S-。
优选地，m是大于2且小于5的整数。更优选，m是4。
优选地，Ar表示选自由下列基团组成的组的化学式：
Figure A20068000723800131
其中R5选自由氢、胺、硝基烷基、-NH2、硝基、卤素、羟基组成的组；R6选自由氢、胺、链烷二胺、-NH2组成的组；R7选自由氢、具有电子吸引诱导效应的基团组成的组；R13、R14、R15、R8和R9各自彼此独立地选自由氢、羟基、卤素、烷氧基、烷基、硝基烷基、氰基烷基、硝基、氰基组成的组；R10和R11各自相互独立于其它地选自由氢、C1-C4烷基组成的组；R12表示C1-C4烷基；Y选自由-CH-和-N-组成的组。
更优选，Ar表示选自由下列基团组成的组的化学式：
Figure A20068000723800132
根据一些特别优选实施方案，Ar表示化学式：
R1表示C2-C6胺。
优选地，R1表示式-N(CH2)n-，其中氮直接连接至羰基并且n是大于1且小于5的整数。更优选地，n是3；R10和R11各自表示相应的甲基；R12表示乙基并在相对于氧的间位连接。甚至更优选，所述化合物表示下式：
Figure A20068000723800141
根据更特别优选的实施方案，Ar表示式：
Figure A20068000723800142
其中Y表示N，R1表示具有式-NR3-R2-NR4-的链烷二胺；R2表示C2-C5烷基；R3和R4各自彼此独立地选自由氢、甲基组成的组；R14，R15，R8和R9各自彼此独立地选自由氢、羟基、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基组成的组。
优选地，R2表示直链丙基；R3和R4各自表示氢；R13表示卤素；R14和R15各自相互彼此独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷氧基组成的组。更优选地，R13表示氯；R14和R15各自表示相应的甲氧基。
根据更特别优选的实施方案，Ar表示式：
Figure A20068000723800143
R7选自由氢、C1-C4烷氧基、卤素组成的组；R6选自由-NH2、链烷二胺、胺组成的组；R1表示C1胺。优选地，R6选自由-NH2和C1-C4胺组成的组。更优选地，R7是位于6位的氯，R6表示-NH2；R1表示-NH-CH2-，其中氮连接到羰基碳。
根据更特别优选的实施方案，Ar表示式：
Figure A20068000723800144
其中R1表示C2-C6链烷二胺。优选地，R1表示C3-C4链烷二胺。优选地，R1表示式-NR3-R2-NR4-，其中R2表示烷基(优选C2-C4)，R3和R4各自彼此独立地选自由氢、甲基组成的组。更优选地，R3和R4各自表示相应的氢；R2表示-(CH2)3-。
根据优选实施方案，R7表示具有吸电子诱导效应的基团。优选地，R7选自由卤素、C1-C4烷氧基组成的组。更优选地，R7表示卤素。
根据更优选的实施方案，R7选自由卤素、氢、甲氧基组成的组；R5选自由氢、胺、硝基烷基、卤素、羟基组成的组。优选地，根据下式，R7位于6位：
Figure A20068000723800151
优选地，R5选自由氢、C1-C4胺、C1-C4硝基烷基、-NH2、硝基、卤素组成的组。更优选地，R5选自由氢、卤素组成的组。甚至更优选R5表示氢。
根据优选实施方案，所述化合物表示下式：
特别是，为R型
Figure A20068000723800153
根据更特别优选的实施方案，Ar表示化学式：
Figure A20068000723800154
其中R1表示C3-C9链烷二胺。
优选地，R1表示C6-C8链烷二胺。更优选地，R1表示式-NR16-R17-NR18-R19-，其中R19连接至Ar并且-NR16连接至羰基碳；R17是C2-C7烷基；R16和R18各自彼此独立地选自由C1-C3烷基、氢组成的组；R19表示C1-C3烷基。甚至更优选地，R17是C3-C6烷基；R16表示氢；R18选自由乙基、甲基、氢组成的组；R19表示甲基。
优选地，R9选自由氢、羟基、卤素、C1-C4烷氧基组成的组；R8选自组：羟基、卤素、C1-C4烷氧基。更优选地，R9表示氢并且R8表示相对于所述化合物的其它部分位于邻或间位(优选邻位)的甲氧基。根据优选实施方案，R9选自由羟基、C1-C4烷氧基组成的组；R8选自下组：羟基、C1-C4烷氧基。
特别优选的是具有下式的化合物：
根据本发明的另外方面，提供如上所限定的具有通式(I)的化合物用作药物的用途。
根据本发明的另外方面，提供如上所限定的具有通式(I)的化合物用于生产特别在哺乳动物中治疗阿尔茨海默病的药物制剂的用途。
根据本发明的另外方面，提供如上所限定的具有通式(I)的化合物用于生产特别在哺乳动物中治疗特征在于β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积的药物制剂的用途。
根据本发明的另外方面，提供药物制剂，其包含如上所限定的具有通式(I)化合物，或其药物上可接受的盐，以及赋形剂和/或药物上可接受的稀释剂。
根据本发明的另外方面，提供合成如上所限定的具有通式(I)化合物的方法，所述方法包含加成阶段，其中具有通式(II)的化合物：
Figure A20068000723800171
与具有通式(III)的化合物：
Figure A20068000723800172
优选在碱性条件下反应。
可以以已知方式配制属于通式(I)的化合物，用于通过注射或连续施用的肠胃外投药。注射用制剂可以是以单一剂量形式，例如在安瓿中或在含有防腐剂的多剂量容器中。所述组合物可以是以水或油质液体中的混悬剂的形式，并且它可以含有诸如分散剂和稳定剂的剂型要素。备选地，所述活性化合物可以是粉末形式，仅在使用前溶解在适合的液体例如灭菌水中。
可以配制属于通式(I)的化合物用于作为栓剂或灌肠剂的直肠施用，例如含有用于已知类型栓剂的赋形剂，例如可可脂或其它甘油酯类。
也可以以已知方式配制属于通式(I)的化合物作为延长释放的组合物。这些延长释放的组合物可以通过植入(例如皮下的、或肌肉内的)或通过肌肉注射施用。因此，例如，可以用适合的聚合或疏水性材料(例如乳剂或油)或者用离子交换树脂，或相对低溶解度的衍生物诸如相对低溶解度的盐配制属于通式(I)的化合物。
对于鼻内施用，可以配制属于通式(I)的化合物用于利用(已知的)装置施用，例如以具有适合载体的粉末形式。
属于通式(I)的化合物的剂量将取决于患者的年龄和病症，所以必须每次由医生决定精确的剂量。所述剂量也将取决于施用方法和所选择的特定化合物。可用的剂量可以例如在每天0.1mg/Kg和400mg/Kg体重之间。
属于通式(I)的化合物可以与一种或多种适合的治疗剂组合施用，以任何已知的可用方式配制。
将从下列一些仅作为说明而非限制所提供的实施例的描述了解本发明的另外特征。
在Büchi SMP-20装置上在玻璃毛细管中获得熔点并且是未修正的。IR、电子撞击(EI)质量、和具有直接注入的ESI-MS光谱分别记录在Perkin-Elmer297，VG7070E，和Waters ZQ4000装置上。1H NMR，13CNMR，gHSQC和COSY光谱记录在Mercury400和Varian VXR200和300仪器上。以相对于四甲基硅烷(TMS)的每百万的份数(ppm)报道化学位移，并且将自旋多重性给出为s(单峰)，br s(宽单峰)，d(双峰)，dd(双双峰)，t(三峰)，或m(多重峰)。虽然没有包括IR光谱数据(由于缺少不寻常的特征)，但是对于下面列出的全部化合物获得了它们并且与给定的结构相一致。所述化合物的元素组成在计算值的±0.4％之内。在硅胶柱或重力柱上通过快速色谱进行色谱分离(Kieselgel 40，0.040-0.063mm；Merck)。
实施例
根据下面方案合成化合物1-8，将四氢吖啶中间体与硫辛酸(LA)缩合。
Figure A20068000723800181
表1
化合物 n R
1 2 H
2 3 H
3 4 H
4 5 H
5 6 H
6 7 H
7 3 Cl
实施例1
3-氨基甲基-6-氯-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基胺(16)。通过将2-氨基-4-氯苯并乙酸乙烯酯和1，1-二氰基乙烯共聚物与3-硝基甲基环己酮的缩合，接着是根据Rosini等(M.Rosini，A.Antonello，A.Cavalli，M.L.Bolognesi，A.Minarini，G.Marucci，E.Poggesi，A.Leonardi，C.Melchiorre，J.Med.Cherα.2003，46，4895.)的硝基还原而实现化合物16的合成，并且通过1H MMR、13C NMR、gHSQC、和COSY实验确定结构。总收率30％；mp(熔点)285-288℃；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.91(d，J＝8.9Hz，1H，C8-H)，7.58(d，J＝2.3Hz，1H，C5-H)，7.19(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H，C7-H)，2.86-2.94(m，1H，C4-H)，2.60-2.69(m，3H，-CH2NH2，C1-H)，2.19-2.25(m，2H，C1-H，C4-H)，2.04-2.13(m，1H，C2-H)，1.75-1.83(m，1H，C3-H)，1.29-1.39(m，1H，C2-H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ158.9，150.3，147.7，135.2，126.1(C5)，124.6(C7)，124.1(C8)，116.3，110.4，48.1(-CH2NH2)，38.3(C4)，37.9(C3)，27.3(C2)，24.2(Cl)；EI MS m/z261(M+)。
实施例2-9
用于化合物1-8合成的一般程序。
将无水DMF(二甲基甲酰胺)(5mL)中的适当四氢吖啶胺(1当量)和硫辛酸(1.5当量)的溶液在N2下冷却至0℃并然后与1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(1.2当量)加成：将所述混合物在0℃搅拌另外15分钟，并然后在室温在黑暗中搅拌2h。然后在减压下除去溶剂，避免加热所述混合物。获得了用重力柱纯化的油质残渣。
实施例2
5-[1，2]二硫戊环-3-基-戊酸[2-(1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基氨基)-乙基]酰胺(1)。将其从N1-(1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)-乙烷-1，2-二胺(9)(G.M.Steinberg，M.L.Mednick，J.Maddox，R.Rice，J Med Chem1975，18，1057)合成(140mg)。用石油醚/CH2Cl2/MeOH/30％氨水(6∶3∶1∶0.055)洗脱。得到作为固体泡沫的1：35％收率；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58，(t，J＝8.2Hz，1H)，7.39(t，J＝8.2Hz，1H)，3.70(t，J＝6.3Hz，2H)，3.28-3.39(m，3H)，2.93-3.15(m，4H)，2.71-2.79(m，2H)，2.26-2.40(m，1H)，2.15(t，J＝8.6Hz，2H)，1.64-1.93(m，5H)，1.30-1.61(m，6H)；MS(ESI+)m/z430(M+H)+.对于C23H31N3OS2计算：C，64.30；H，7.27；N，9.78；实测C，64.41；H，7.28；N，9.75。
实施例3
5-[1，2]二硫戊环-3-基-戊酸[3-(1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基氨基)丙基]酰胺(2)。它从N1-(1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)丙烷-1，3-二胺(10)(100mg，按照Carlier et al.(R.Carlier，D.M.Du，Y.Han，J.Liu，Y.P.Pang，Bioorg MedChem Lett1999，9，2335)中描述的程序从9-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶和丙烷-1，3-二胺获得)合成，并通过用CH2Cl2/MeOH/30％氨水(9.5∶0.5∶0.0至7∶3∶0.1)的梯度体系的快速色谱纯化：65％收率，1H NMR(200MHz，CD3OD)δ8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，1H)，7.53，(t，J＝8.3Hz，1H)，7.32(t，J＝8.3Hz，1H)，3.54(t，J＝6.7Hz，2H)，2.87-2.98(m，2H)，2.65(t，J＝7.5Hz，4H)，1.64-1.93(m，6H))。用石油醚/CH2Cl2/MeOH/30％氨水(5∶4∶1∶0.05)的洗脱得到作为固体泡沫的2：35％收率；1H NMR(200MHz，CD3OD)δ8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56-7.64(m，1H)，7.37-7.44(m，1H)，3.69(t，J＝6.6Hz，2H)，3.40-3.52(m，1H)，3.23-3.36(t，J＝6.6Hz，2H)，2.92-3.18(m，4H)，2.74-2.83(m，2H)，2.28-2.43(m，1H)，2.19(t，J＝7.1Hz，2H)，1.73-1.95(m，7H)，1.22-1.68(m，6H)；)；MS(ESI+)m/z444(M+H)+.对于C24H33N3OS2计算的：C，64.97；H，7.50；N，9.47；实测C，65.18；H，7.52；N，9.44。
实施例4
5-[1，2]二硫戊环-3-基-戊酸[4-(1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基氨基)-丁基]酰胺(3)。它从N1-(1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)丁烷-1，4-二胺(11)(P.R.Carlier，D.M.Du，Y.Han，J.Liu，Y.P.Pang，Bioorg Med Chem Lett1999，9，2335)(290mg)合成。用石油醚/CH2Cl2/MeOH/30％氨水(6∶3∶1∶0.06)的洗脱提供作为固体泡沫的3：38％收率；1H NMR(200MHz，CD3OD)δ8.12(d，J＝8.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.52-7.62(m，1H)，7.32-7.43(m，1H)，3.41-3.60(m，3H)，2.90-3.21(m，6H)，2.68-2.77(m，2H)，2.31-2.46(m，1H)，2.17(t，J＝6.9Hz，2H)，1.38-1.95(m，15H)；MS(ESI+)m/z458(M+H)+.对于C25H35N3OS2的计算：C，65.60；H，7.71；N，9.18；实测C，65.67；H，7.69；N，9.15。
实施例5
5-[1，2]二硫戊环-3-基-戊酸[5-(1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基氨基)-戊基]-酰胺(4)。它从N1-(1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)-戊烷-1，5-二胺(12)(P.R.Carlier，D.M.Du，Y.Han，J.Liu，Y.P.Pang，Bioorg Med Chem Lett1999，9，2335)(480mg)合成。用石油醚/CH2Cl2/MeOH/30％氨水(6∶3∶1∶0.055)的洗脱提供作为固体泡沫的4：40％收率；1H NMR(200MHz，CD3OD)δ8.09(d，J＝8.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.52-7.60(m，1H)，7.33-7.41(m，1H)，3.40-3.57(m，3H)，2.87-3.18(m，6H)，2.63-2.75(m，2H)，2.25-2.43(m，1H)，2.17(t，J＝6.8Hz，2H)，1.35-1.95(m，17H)；MS(ESI+)m/z472(M+H)+.对于C26H37N3OS2的计算：C，66.20；H，7.91；N，8.91；实测C，66.41；H，7.89；N，8.88。
实施例6
5-[1，2]二硫戊环-3-基-戊酸[6-(1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基氨基)-己基]-酰胺(5)。它从N1-(1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)-己烷-1，6-二胺(13)(P.R.Carlier，D.M.Du，Y.Han，J.Liu，Y.P.Pang，Bioorg Med Chem Lett1999，9，2335)合成(370mg)。用石油醚/CH2Cl2/MeOH/30％氨水(6∶3∶1∶0.05)的洗脱提供作为固体泡沫的5：30％收率；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.83(t，J＝9.3Hz，2H)，7.47-7.56(m，1H)，7.28-7.37(m，1H)，5.89(t，J＝3.2Hz，1H，与D2O可交换的)，4.15(br s，2H，与D2O可交换的)，3.40-3.57(m，3H)，3.01-3.23(m，6H)，2.60-2.75(m，2H)，2.31-2.48(m，1H)，2.15(t，J＝7.3Hz，2H)，1.35-1.96(m，19H)；MS(ESI+)m/z486(M+H)+。对于C27H39N3OS2的计算：C，66.76；H，8.09；N，8.65；C，66.87；H，8.12；N，8.62。
实施例7
5-[1，2]二硫戊环-3-基-戊酸[7-(1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基氨基)-庚基]-酰胺(6)。它从N1-(1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)-庚烷-1，7-二胺(14)(P.R.Carlier，D.M.Du，Y.Han，J.Liu，Y.P.Pang，Bioorg Med Chem Lett1999，9，2335)合成(220mg)。用石油醚/CH2Cl2/MeOH/30％氨水(6∶3∶1∶0.05)的洗脱提供作为固体泡沫的6：35％收率；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.92(表观t，J＝9.4Hz，2H)，7.51-7.61(m，1H)，7.30-7.41(m，1H)，5.57(t，J＝3.2Hz，1H，与D2O可交换的)，3.40-3.61(m，3H)，3.01-3.24(m，6H)，2.64-2.73(m，2H)，2.38-2.54(m，1H)，2.18(t，J＝7.3Hz，2H)，1.25-1.98(m，21H)；MS(ESI+)m/z500(M+H)+。对于C28H41N3OS2的计算：C，67.29；H，8.27；N，8.41；C，67.43；H，8.30；N，8.39。
实施例8
Figure A20068000723800221
5-[1，2]二硫戊环-3-基-戊酸[3-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基氨基)-丙基]-酰胺(7)。它从N1-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)-丙烷-1，3-二胺(15)(180mg)(从6，9-二氯-1，2，3，4-四氢-吖啶获得和丙烷-1，3-二胺按照Carlier等(见上)描述的程序合成，并通过用CH2Cl2/MeOH/30％氨水(9.5∶0.5∶0.0to8∶2∶0.03)的梯度体系的快速色谱纯化：70％收率，1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝9.1Hz，1H)，7.86(d，J＝2.4Hz，1H)，7.22(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，3.62(t，J＝6.8Hz，2H)，2.88-3.05(m，4H)，2.60-2.68(m，2H)，1.71-1.95(m，6H))。用石油醚/CH2Cl2/EtOH/30％氨水(7∶2∶1∶0.03)的洗脱提供作为固体泡沫的7：35％收率；1H NMR(200MHz，CD3OD)δ8.08(d，J＝8.9Hz，1H)，7.72(d，J＝2.1Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，3.42-3.58(m，3H)，3.27(t，J＝6.5Hz，2H)，2.89-3.17(m，4H)，2.65-2.77(m，2H)，2.27-2.43(m，1H)，2.19(t，J＝7.2Hz，2H)，1.73-1.91(m，7H)，1.31-1.65(m，6H)；MS(ESI+)m/z478(M+H)+。对于C24H32ClN3OS2的计算：C，60.29；H，6.75；N，8.79；实测C，60.45；H，6.74；N，8.77。
实施例9
5-[1，2]二硫戊环-3-基-戊酸(9-氨基-6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-3-基甲基)-酰胺(8).
Figure A20068000723800231
它从16(150mg)合成。用CH2Cl2/甲苯/EtOH/30％氨水(5∶3∶2∶0.02)的洗脱提供作为固体泡沫的8：30％收率；1H NMR(200MHz，CD3OD)δ8.09(d，J＝8.9Hz，1H)，7.72(d，J＝2.2Hz，1H)，7.36(dd，J＝9.2，2.2Hz，1H)，3.50-3.62(m，2H)，2.96-3.21(m，4H)，2.70-2.83(m，1H)，2.38-2.69(m，3H)，2.28(t，7.0Hz，2H)，2.05-2.21(m，2H)，1.79-1.95(m，1H)，1.23-1.78(m，7H)；EI MSm/z449(M+)。对于C22H28ClN3OS2的计算：C，58.71；H，6.27；N，9.34；实测C，58.91；H，6.26；N，9.31。
实施例10
N-(9-氨基-6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-3-基-甲基)-2-[1，2]二硫戊环-3-基-乙酰胺(17).
Figure A20068000723800241
16(140mg，0.53mmol)和[1，2]二硫戊环-3-基-乙酸(Chen，Yaun-Shek和Lawton，Richard G.An efficient synthetic route to2-(1，2-二硫戊环-3-基)acetic acid.Trisnorlipoic acid and amide derivatives.Tetrahedron Letters1997，38，5785-5788)(90mg，0.55mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液，在N2下冷却至0℃并且然后与1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(113mg，0.59mmol)加成；将反应混合物在0℃搅拌15min并且然后在室温在黑暗中搅拌2h。然后将溶液蒸发，精确地避免加热所述混合物。获得了用重力柱纯化的油质残渣。用石油醚/CH2Cl2/MeOH/30％氨水溶液(5∶4∶1∶0.1)的洗脱提供作为蜡状固体的17：40％收率；1H NMR(200MHz，CD3OD)δ8.03(d，J＝9.2Hz，1H)，7.67(d，J＝2.2Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，4.05(m，1H)，2.95-3.34(m，5H)，2.46-2.59(m，6H)，1.99-2.20(m，3H)，1.48-1.52(m，1H).对于C19H22ClN3OS2的分析计算：C，55.93；H，5.44；N，10.30.实测：C，56.01；H，5.45，N，10.11。
实施例11
5-[1，2]二硫戊环-3-基-戊酸{6-[乙基-(2-甲氧基-苄基)-氨基]-己基}-酰胺(18)
Figure A20068000723800242
它从N1-乙基-N1-(2-甲氧基-苄基)-己烷-1，6-二胺(专利申请PCT/IT03/0227)(300mg，1.13mmol)和硫辛酸(350mg，1.70mmol)按照对于17描述的程序合成，并用重力柱纯化。用石油醚/甲苯/CH2Cl2/EtOH/30％氨水溶液(7∶2∶1∶1∶0.05至7∶1∶1∶1∶0.05)的流动相梯度洗脱提供作为蜡状固体的18：43％收率，1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.42-7.48(m，1H)；7.18-7.26(m，1H)，6.85-6.99(m，2H)，5.43(br t，1H，与D2O可交换的)，3.84(s，3H)，3.53-3.64(m，1H+s，2H)，3.08-3.27(m，4H)，2.43-2.57(m，5H)，2.17(t，J＝7.4Hz，2H)，1.82-2.00(m，1H)，1.29-1.73(m，14H)，1.07(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ESI+)m/z453(M+H)+。对于C24H40N2O2S2分析计算：C，63.67；H，8.91；N，6.19.实测：C，63.79；H，8.93，N，6.17。
实施例12-14
根据下面的方案合成化合物19
Figure A20068000723800251
实施例12
{2-[3-(1-二甲基氨基-乙基)-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯(19b)。按照对于相应的(R，S)-3-[[1-二-(2H3)甲基氨基]乙基]酚在：Ciszewska，Grazyna；Pfefferkorn，Heidi；Tang，Y.S.；Jones，Lawrence；Tarapata，Richard；Sunay，Ustun B.Synthesis of tritinm，deuterium，and carbon-14labeled(s)-n-ethyl-n-methyl-3-[1-(dimethylamino)ethyl]carbamic acid，phenyl ester，(1)-2，3-dihydroxybutanedioic acid salt(SDZ ENA713hta)，an investigationaldrug for the treatment of Alzheimer′s disease.Journal of Labelled Compounds&Radiopharmaceuticals1997，39，651-668)中描述的程序合成的19a(350mg，2.17mmol)、(3-氯-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(420mg，2.17mmol)和K2CO3(300mg，2.17mmol)在DMF(10mL)中的溶液在回流条件下搅拌24h。溶剂的蒸发提供由重力柱纯化的残渣。用CHCl3/MeOH/30％氨水溶液(9∶1∶0.02)的洗脱提供作为油的19b：65％收率，1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.20(t，J＝8.0Hz，1H)；6.79-6.89(m，3H)，4.92(br s，1H，与D2O可交换的)，4.02(t，J＝6.4Hz，2H)；3.20-3.33(m，3H)，2.20(s，6H)，1.93-1.99(m，2H)，1.44(s，9H)，1.35(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例13
3-[3-(1-二甲基氨基-乙基)-苯氧基]-丙胺(19c)。将CH2Cl2(5mL)中的19b(200mg，0.62mmol)溶液与TFA(四氟乙酸)(1.5mL)加成并在室温搅拌2h。将反应混合物在真空中蒸发，将获得的残渣溶解在水中，通过加入NaOH2N变碱性然后用CHCl3(3×20mL)萃取。无水溶剂的蒸发提供作为油的19c；定量收率，1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.20(t，J＝8.0Hz，1H)；6.72-6.88(m，3H)，4.04(t，J＝6.2Hz，2H)；3.12-3.22(m，1H)，2.91(t，J＝6.6Hz，2H)，2.19(s，6H)，1.88-1.95(m，2H)，1.43(br s，2H，与D2O可交换的)，1.34(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例14
从19c(150mg，0.67mmol)和硫辛酸(210mg，1.02mmol)按照对于17描述的程序合成5-[1，2]二硫戊环-3-基-戊酸{3-[3-(1-二甲基氨基-乙基)-苯氧基]-丙基}-酰胺(19)，并用重力柱纯化。用石油醚/甲苯/CH2Cl2/MeOH/30％氨水溶液(6∶1∶1.5∶1.5∶0.01)的洗脱提供作为蜡状固体的19；30％收率，1HNMR(200MHz，CDCl3)δ7.27(t，J＝8.2Hz，1H)；6.78-6.98(m，3H)，5.99(br t，1H)；4.09(t，J＝6.0Hz，2H)；3.21-3.62(m，5H)，3.05-3.19(m，3H)，2.40-2.53(m，1H)，2.32(s，6H)，2.22(t，J＝7.2Hz，2H)；1.81-2.0(m，3H)，1.65-1.73(m，4H)，1.47(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ESI+)m/z411(M+H)+。对于C21H34N2O2S2的分析计算：C，61.42；H，8.35；N，6.82.实测：C，61.62；H，8.36，N，6.80。
实施例15-17
根据下面的方案合成化合物20
Figure A20068000723800261
实施例15
(3-{[1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(V)。将DMF(5mL)中的[1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-胺(IV)(Grethe，Guenter；Lee，Hsi Lin；Uskokovic，Milan；Brossi，Amold.Syntheses in theisoquinoline series.Synthesis of2，3-dihydro-4(1H)-isoquinolones.Journalof Organic Chemistr1968，33，491-494)(320mg，1.9mmol)、(3-氯-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(370mg，1.9mmol)、K2CO3(260mg，1.9mmol)和催化量的KI的溶液在回流条件下搅拌24h。溶剂的蒸发提供由重力柱纯化的残渣。用CHCl3/MeOH/30％氨水溶液(9∶1∶0.005)的洗脱提供作为油的V：40％收率，1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.20(t，J＝8.0Hz，1H)；6.74-6.95(m，3H)，5.38(br s，1H，与D2O可交换的)，3.80(s，3H)；3.50(q，J＝7.0Hz，1H)，3.13(q，J＝6.2Hz，2H)，2.30-2.52(m，2H)，2.19(s，3H)，1.54-1.68(m，2H)，1.44(s，9H)，1.35(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例16
N1-[1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-N1-甲基-丙烷-1，3-二胺(VI)。它从CH2Cl2(5mL)中的V(230mg，0.62mmol)和TFA(1.5mL)按照对于19c描述的程序作为油获得；定量收率，1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.27(t，J＝8.0Hz，1H)；6.80-6.97(m，3H)，3.85(s，3H)；3.54(q，J＝6.6Hz，1H)，2.74(t，J＝6.6Hz，2H)，2.30-2.58(m，2H)，2.25(s，3H)，1.55-1.67(m，2H+2H与D2O可交换的)，1.39(d，J＝7Hz，3H)。
实施例17
从V(130mg，0.59mmol)和硫辛酸(240mg，1.47mmol)按照对于17所描述的程序合成5-[1，2]二硫戊环-3-基-戊酸(3-{[1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-丙基)-酰胺(20)，并用重力柱纯化。用石油醚/CH2Cl2/EtOH/30％氨水溶液(5.5∶3.5∶1∶0.015)的洗脱提供作为蜡状固体的20；55％收率，1HNMR(200MHz，CDCl3)δ7.23(t，J＝7.8Hz，1H)；6.75-6.90(m，3H)，6.56(br s，1H，与D2O可交换的)；3.79(s，3H)；3.47-3.58(m，2H)，3.05-3.25(m，4H)，2.37-2.45(m，3H)，2.20(s，3H)，2.03(t，J＝7.2Hz，2H)；1.82-1.97(m，1H)，1.38-1.73(m，8H)，1.34(d，J＝6.4Hz，3H)；MS(ESI+)m/z411(M+H)+.对于C21H34N2O2S2分析计算：C，61.42；H，8.35；N，6.82.实测：C，61.65；H，8.36，N，6.81。
实施例18
从15(350mg，1.21mmol)和5-噻吩-2-基-戊酸(334mg，1.82mmol)按照对于17所描述的程序合成5-噻吩-2-基-戊酸[3-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基氨基)-丙基]-酰胺(21)，并用快速色谱纯化。用石油醚/CH2Cl2/MeOH/30％氨水溶液(6∶3.5∶0.5∶0.007)的洗脱提供作为蜡状固体的21；80％收率，1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88(d，J＝2.2Hz，1H)，7.23(d，J＝1.8Hz，1H)，7.09-7.11(m，1H)，6.91(t，J＝3.6Hz，1H)，6.76-6.78(m，1H)，6.05(br t，1H，与D2O可交换的)；3.48-3.52(m，4H)，3.02-3.05(m，2H)，2.85(t，J＝6.6Hz，2H)，2.71-2.76(m，2H)，2.25(t，J＝6.6Hz，2H)，1.71-1.90(m，10H)；MS(ESI+)m/z456(M+H)+。对于C25H30ClN3OS分析计算：C，65.84；H，6.63；N，9.21.实测：C，65.61；H，6.65，N，9.18。
实施例19-20
根据下面的方案合成化合物23
Figure A20068000723800282
实施例19
N1-(2-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-丙烷-1，3-二胺(22)。将20mL无水THF(四氢呋喃)中的2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.0g，3.86mmol)溶液与丙烷二胺(0.57g，7.72mmol)加成并在室温在N2下搅拌16h。在蒸发溶剂后，将获得的残渣用快速色谱用流动相梯度CH2Cl2/MeOH/30％氨水溶液(9∶1∶0至9∶2∶0.2)纯化得到作为固体的22：75％收率；mp：215℃dec；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(br s，1H，与D2O可交换的)，7.13(s，1H)，6.99(s，1H)，3.99(s，3H)，3.96(s，3H)，3.77-3.81(m，2H)，3.10-3.13(m，2H)，1.86-1.89(m，2H)，1.69(br s，2H，与D2O可交换的)。
实施例20
按照对于17所描述的程序从22(400mg，1.35mmol)和硫辛酸(556mg，2.70mmol)合成5-[1，2]二硫戊环-3-基-戊酸[3-(2-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-丙基]-酰胺(23)，并用重力柱纯化。用流动相石油醚/甲苯/CH2Cl2/MeOH/30％氨水溶液(5∶4.5∶0.5∶0.008)的洗脱提供作为蜡状固体的15：30％收率；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(br s，1H与D2O可交换的)，7.36(s，1H)，7.14(s，1H)，6.32(br s，1H，与D2O可交换的)，4.06(s，3H)，4.01(s，3H)，3.72-3.75(m，2H).3.47-3.63(m，1H)，3.43-3.46(m，2H)，3.13-3.23(m，2H)，2.41-2.52(m，1H)，2.33(t，2H)，1，44-1，96(m，9H)；.MS(ESI+)m/z485(M+H)+，507(M+Na)+。对于C21H29ClN4O3S2分析计算：C，52.00；H，6.03；N，11.55.实测：C，52.231；H，6.15，N，11.67
实施例21
Figure A20068000723800291
如对于相应的外消旋化合物(7)所描述从R-(+)-1，2-二硫戊环-3-戊酸合成5-(R)-[1，2]二硫戊环-3-基-戊酸[3-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)氨基]-丙基}-酰胺(24)，并且提供相同的光谱和化学-物理特征。
实施例22
Figure A20068000723800301
如对于在前的化合物所描述从6-(2-四氢噻吩基)-戊酸(Kursanov，D.N.Ionic Hydrogenation and Related Reactions.Harwood Academic Pub.1985)并且从N1-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)-丙烷-1，3-二胺按照对于17所描述的程序合成5-(四氢噻吩)-2-基-戊酸[3-(6-氯-1，2，3，4-四氢-吖啶-9-基)氨基]-丙基}-酰胺(25)，并用快速色谱纯化。用石油醚/CH2Cl2/MeOH/30％氨水溶液(5∶4.5∶0.5∶0.05)的洗脱提供作为蜡状固体的产物；10％收率，1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.98(d，1H)，7.72(d，1H)，7.28(d，1H)，6.05(br t，1H，与D2O可交换的)，5.07(br t，1H，与D2O可交换的)，3.48-3.52(m，3H)，3.27-3.31(m，2H)，2.85-3.16(m，4H)，2.71-2.76(m，2H)，2.27-2.41(m，3H)，1.51-1.90(m，15H)；MS(ESI+)m/z460(M+H)+。对于C25H34ClN3OS分析计算：C，65.26；H，7.45；N，9.13。实测：C，65.71；H，7.55，N，9.41。
实施例23
在HuAChE和BChE上抑制能力的测定
将表示为IC50的测试化合物的活性根据Ellman分光光度法[EllmanG.L.，Courtney K.D.，Andrei V.，Featherstone R.M.Biochem.Pharmacol.1961，7，88-95]在人重组乙酰胆碱酯酶(E.C.3.1.1.7)(AChE或HuAChE)和来自人血清的丁酰胆碱酯酶(E.C.3.1.1.8)(BChE)上评价。IC50值表示需要将酶活性减少50％的抑制剂浓度，并且是两个一式两份的独立测量的平均值。
表2.对于人重组AChE和来自人血清的BChE的抑制活性
化合物 IC50AChE(M) IC50BChE(M)
1 (9.70±0.36)10-8 (4.75±0.18)10-8
2 (6.96±0.45)10-9 (1.20±0.06)10-8
3 (3.52±0.22)10-8 (5.04±0.32)10-9
4 (3.84±0.23)10-8 (1.48±0.35)10-9
5 (3.01±0.15)10-8 (3.24±0.29)10-9
6 (3.27±0.13)10-8 (8.58±0.57)10-9
7 (2.53±0.16)10-10 (1.08±0.25)10-8
24 (2.30±0.15)10-10
8 (2.32±0.23)10-7
17 (2.15±0.08)10-7 (2.58±0.06)10-6
15 (2.15±0.08)10-8 (2.58±0.06)10-6
他克林 (4.24±0.21)10-7 (4.58±0.30)10-8
LA >10-3 >10-3
21 (2.66±0.23)10-9 (3.06±0.07)10-8
18 (2.56±0.08)10-7 (2.49±0.11)10-6
19 (2.52±0.17)10-5 (8.24±0.65)10-5
20 (7.41±0.37)10-5 (3.98±0.24)10-7
23 (1.92±0.25)10-4
实施例24
由人重组AChE诱导的β-淀粉样蛋白聚集(1-40)的抑制
基于Thioflavin T的使用(Bartolini，M.；Bertucci，C.；Cavrini，V.；Andrisano，V.β-Amyloid aggregation induced by human acetylcholinesterase：inhibition studies.Biochem.Pharmacol.2003，65，407-416)，用荧光法检测由人重组AChE诱导的β-淀粉样肽(1-40)聚集的抑制活性。以100μM的固定浓度测试所述化合物，并且将AChE-诱导的Aβ40聚集的％抑制的值给出在表3中。
表3.AChE-诱导的Aβ40聚集的抑制
化合物[]100μM 抑制的％±SEM
他克林 <5
LA <5
LA+他克林 15±6
15 25±5
LA+15 30±7
24 68±3
21 24.1±5.7
23 32.1±3.9
18 16.8±2.2
19 9.0±6.6
20 15.6±7.8
7 61.8±0.8
在7中也测定IC50值，其是45.0±14.6μM(Rosini M.等.J Med Chem2005，48，360-363)
证明7比propidium，一种最强效的AChE-诱导的Aβ40聚集的抑制剂(Bartolini，M.；Bertucci，C.；Cavrini，V.；Andrisano，V.b-Amyloid aggregationinduced by human acetylcholinesterase：inhibition studies.Biochem.Pharmacol.2003，65，407-416)仅小3倍；propidium表现IC50值为12.6±0.5μM。而且，证明7和它的对映异构体24比其它批准用于治疗AD的典型AChE抑制剂(Bartolini，M.；Bertucci，C.；Cavrini，V.；Andrisano，V.beta-Amyloid aggregation induced by human acetylcholinesterase：inhibitionstudies.Biochem.Pharmacol.2003，65，407-416)显著更强。
实施例25
作用机理和抑制常数(Ki)的确定。抑制剂动力学的评价提供重要的信息，涉及酶-抑制剂相互作用的特性、结合位点和所述结合的定量功效，表示为Ki。Ki描述游离酶(在特定情况中是人重组AChE)、抑制剂(在特定情况中是7)和酶-抑制剂复合物之间的平衡状态，表示酶-抑制剂复合物的解离常数。为了获得竞争性抑制常数Ki的估计，使用Lineweaver-Burk方法。对于化合物7的每一个浓度(间隔0-0.344nM)，用乙酰基硫代胆碱底物浓度(111-550μM)的变化估计酶活性。根据Lineweaver-Burk方法将获得的数据绘制在图上，其指示酶促速率的倒数(1/v)作为底物浓度的倒数(1/[ACTh])的函数。涉及TC(他克林)抑制(未显示)和7的Lineweaver-Burk图显示随着递增斜率的直线，其中可以注意到在递增的抑制剂浓度存在下Vmax和Km值的变化。该行为指示混合类型的竞争性抑制，其表示所述抑制剂与游离酶和乙酰化酶的显著相互作用。
7的抑制行为，如从图1a所推导出，非常类似于由一些已知的AChE的双-四氢氨基吖啶抑制剂所显示的行为。这些化合物同时与AChE的催化和周边位点结合，并且其特征在于混合类型的酶抑制机理。(Pang，Y.P.；Quiram，P.；Jelacic，T.；Hong，F.；Brimijoin，S.Highly potent，selective，andlow cost bis-tetrahydroaminacrine inhibitors of acetylcholinesterase.Stepstoward novel drugs for treating Alzheimer′s disease.J.Biol.Chem.1996，271，23646-23649)。从这些结果，可以推导出化合物7能够与AChE的活性位点和潜在地由所述酶的周边阴离子位点表示的附属位点结合。
然后将图1a中所示的线的斜率绘制在图上，作为7或TC的浓度的函数(图1b)。获得的线在横坐标轴上的截距给出对于检测化合物的Ki值，即对于7或TC，其分别是Ki＝0.155±0.046nM或Ki＝0.151±0.016μM。
实施例26
首先用类似于人神经细胞的SH-SY5Y细胞中的比色MTT测定确定化合物LA、7和15的毒性作用，如由Mosmann等(Mosmann，T.Rapidcolorimetric assay for cellular growth and survival：application to proliferationand cytotoxicity assays.J.Immunol.Methods1983，65，55-63)描述。
用分光光度计(TECAN，Spectra model Classic，Salzburg，Austria)在405nm的波长进行测量。细胞活力表示为对照细胞的百分比并用式Ft/Fntx100计算，其中Ft＝处理的神经元的吸光度和Fnt＝未处理的神经元的吸光度。
SH-SY5Y细胞常规地在37℃，含5％CO2的湿润培养箱中，生长在补充有10％胎牛血清(FCS)、谷氨酰胺2mM、青霉素U/mL和链霉素50μg/mL的Dulbecco改进的Eagle培养基中。
如图2中所示，用LA和7(0.1-50μM)处理SH-SY5Y细胞不产生细胞活力的变化。相反，用15(0.1-50μM)处理SH-SY5Y细胞在浓度为10μM(88％)和50μM(99％)产生细胞活力的强烈下降。
实施例27
通过测量细胞内活性氧种类(ROS)的形成评价LA，7和15的细胞内抗氧剂活性，所述细胞内活性氧种类通过将SH-SY5Y细胞(将细胞培养物如实施例26中所描述处理)暴露于用于诱导氧化应激的化合物叔-丁基氢过氧化物(t-BuOOH)。利用荧光探针DCFH-DA测定细胞内ROS的形成，如由Wang H.等(H.Wang，J.A.Joseph，Free Radic.Biol.Med.1999，27，612)描述。
使用不改变它们的细胞活力的测试化合物浓度的间隔(LA和7的0.1-50μM；15的0.1-5μM)。如表4中所示，用LA处理SH-SY5Y细胞仅用使用的最高浓度(50μM)显示ROS形成的显著减少(p<0.01)，而用7的处理产生强烈取决于7的浓度的ROS形成中的抑制作用。用7的浓度为5μM(p<0.01)、10μM和50μM(两者p<0.001)获得显著的抑制作用。当用15(0.1-5μM)处理时，所述细胞关于ROS形成不显示任何差异。总之，这些结果显示化合物LA和7不影响细胞活力，而15具有神经中毒效应。而且，LA和7(而不是15)能保护神经元细胞以免ROS形成(64％抑制)。
表4
μM ％细胞内ROS
LA715
0 86.00±9.46 86.00±9.46 86.00±9.46
0.1 91.25±2.99 88.75+8.41 99.50+3.54
0.5 90.25+6.65 95.00+5.20 99.67±7.02
l 83.00±7.58 77.00±8.76 96.67±8.02
5 79.50±8.06 61.67±9.02* 82.50±7.78
10 74.33+3.51 51.25+9.21** toxb
50 58.50±9.19* 30.50±9.04** toxb
所述结果表示为通过用叔-丁基氢过氧化物处理确定的细胞内ROS的百分比增量。将数据报道为三个相互独立测试的平均值±SD(标准偏差)(相对于未处理的处理；*p<0.01，**p<0.001)。btox＝细胞毒性。
实施例28
BACE活性分析的测定
材料
在50mMT ris HCl(pH＝7.5)，10％甘油(5单位)中在杆状病毒中纯化和表达的BACE1(β-分泌酶)。
底物：罗丹明-EVNLDAEFK-猝灭剂(在50mM碳酸氢铵中的750nM)
参比抑制剂：斯特汀的肽衍生物(H-Lys-Thr-Glu-Glu-Ile-Ser-Glu-Val-Asn-[Statina(3S，4S)]-Val-Ala-Glu-Phe-OH)(浓度间隔：70-6nM)
测定缓冲液：50mM乙酸钠，pH＝4.5
BACE1溶液停止：2.5M乙酸钠
仪器
Fluoroskan Ascent多孔分光荧光计(λ激发：544nm；λ发射：590nm)
Cliniplate黑色多孔板(96孔)
分析方案
1.将20μL底物加入到20μL待测化合物(或者如果制备对照孔，则加入到缓冲液)
2.开始所述反应，将20μL的BACE1酶加入到所述孔。
3.将混合物在37℃温育60分钟。
4.加入20μL溶液以终止所述反应。然后阅读荧光信号。
结果
利用多孔分光荧光计用荧光分析法测量BACE活性。分析的肽底物模仿作为BACE天然底物的APP蛋白。合成的底物含有两个基团：一个贡献荧光的基团(罗丹明的衍生物，D)和一个猝灭荧光的基团，A。在酶切以后，弱荧光底物成为高度发荧光的，荧光的增加与蛋白酶解的速度线性相关。
在优化的分析条件下(温育时间：60分钟，温度：37℃，λexcit＝544nm，λemiss＝590nm，底物：250nM，酶1U/mL)，所述测定可以测量BACE-1的活性并通过荧光信号的下降估计其抑制。
比较有或没有抑制剂的荧光信号强度，并用下列表达式计算由于待测化合物的增长浓度引起的抑制百分比：100-(IFi/IFo×100)，其中IFi和IFo是分别在抑制剂存在或不存在的情况下对于BACE-1获得的荧光信号强度。通过将获得的抑制百分比相对于抑制剂浓度的对数绘制在图上而对于每种化合物获得抑制曲线。确定线性回归参数并且，当可能时，外推IC50值(GraphPad Prism3.0GraphPad Software Inc.)。
为了证实所述测定的正确性，将参比抑制剂(斯特汀的肽衍生物)以不同浓度稀释在反应孔中(IC50＝18nM)。利用GraphPad Prism软件计算IC50值。
由7以浓度依赖的方式在纳摩尔浓度水平抑制BACE-1活性。表5显示7和当前用于治疗AD的药物的IC50值。在这些中，只有多奈哌齐显示可与7相比较的BACE抑制强度。
表5
化合物 BACE上的IC50(nM) 浓度范围(nM)
7 69.7 760-8
多奈哌齐 170.1±32.7 500-3
他克林 在4000*无活性 4000-40
加兰他敏 在5000*无活性 5000-1000
利凡斯的明 在3000*无活性 3000-300
实施例28
为了检验7、19、20和18在改善由于AD引起的变性中的功效，将这些化合物施用至抗-NGF的小鼠。
这些动物模型(抗-NGF)(Ruberti F，等，J Neurosci2000，Vol.20，pp.2589-2601)显示了高度类似于人中AD的表型。特别是，所述模型包括表达神经生长因子(NGF)抗体的转基因小鼠，并且从而显示皮质中神经元的广泛损失、β-淀粉样蛋白斑块和细胞内神经原纤维混乱的形成，以及行为机能障碍。特别是，为了产生抗-NGF转基因小鼠(AD11)，将抗-NGF单克隆抗体αD11的轻链和重链中的可变区域连接至不变的人区域k和γ1，以提供人/大鼠嵌合抗体αD11，并且然后将它们置于人巨细胞病毒(CMV)的早熟区域启动子的转录控制下。通过将表达轻链(CMV-VKαD11)的小鼠与表达重链(CMV-VHαD11)的小鼠杂交而获得表达功能抗-NGF抗体(AD11小鼠)的小鼠。
选择剂量(以溶液的mM表示)以便证实这些化合物的功效优于它们所衍生自的化合物的功效。为此原因，对于改善抗-NG小鼠(AD11)中全部表型标记已知的Memoquin(在专利申请PCT/IT03/00227中用XVI指示的化合物)，以基于之前研究的剂量施用，预期其仅产生所述表型的部分恢复。
而且，与硫辛酸的结合物相比较，为了估计单独的硫辛酸(LA)的直接贡献，并且为了排除由于硫辛酸可以观察到的效应，也将这个施用至抗-NGF小鼠。因此下面显示的治疗模式如下。
表6
化合物 n. 施用 剂量 持续时间
15 3 i.p. 0.1mg/kg/天(0.104mM) 15
7 4 i.p. 0.165mg/kg/天(0.104mM) 15
Memoquin 3 i.p. 3.5mg/kg/天(1.658mM) 15
18 4 i.p. 2.5mg/kg/天(1.658mM) 15
Riva. 4 i.p. 0.5mg/kg/天(0.37mM) 15
19 5 i.p. 0.52mg/kg/天(0.37mM) 15
20 4 i.p. 0.52mg/kg/天)(0.37mM) 15
LA 4 i.p. 0.254mg/kg/天(0.37mM) 15
LA 4 i.p. 1.14mg/kg/天(1.658mM) 15
在表6中：Riva.表示利凡斯的明；n.表示小鼠的数目；i.p.表示通过腹膜内注射施用所述化合物；治疗持续时间表示为天数；摩尔浓度指的是施用至抗-NGF小鼠的溶液的摩尔浓度。
在治疗后，将小鼠用2，2，2-三溴乙醇(8μL/g体重)麻醉小鼠并从头盖骨腔除去脑髓。将含有基底前脑和两个枕极之一的脑前部固定在4％低聚甲醛中，低温保护在30％蔗糖中并处理用于免疫组织化学。将第二枕极冷冻在干冰上并处理以便进行蛋白质印迹以估计磷酸化τ的存在。
进行免疫组织化学以显示基底前脑中的胆碱功能神经元的数目。为此目的，将切片用单克隆抗体抗胆碱乙酰转移酶(1∶500，ChemiconInternational Inc.，Temecula，CA)温育。利用抗生物素蛋白-生物素碱性磷酸酶Elite Standard试剂盒(Vector laboratories，Burlingame，CA)显色所述反应，接着用3，3’二氨基联苯胺HCl(Sigma，Sant Louis，MO)和5-溴-4-氯-3-吲哚磷酸甲苯胺盐(Sigma)显色。
为了进行蛋白质印迹分析，制备冰冷的溶液(50mM Tris-HCl，pH7.5，50mM EDTA，250mM亚精胺，1mM苯基甲基磺酰氟(PMSF)，1mM碘代乙酰胺，10μg/mL抑酶醛肽，1μg/mL牛胰蛋白酶抑制剂，4μg/mL大豆胰蛋白酶抑制剂，10μg/mL火鸡卵清抑制剂，0.1％Triton X-100)。
将组织匀浆在13,400×rpm在4℃离心30分钟，收集上清液(surnatant)，再离心并保存在-80℃直到使用。通过将所述样品稀释10倍并利用BIO-RAD“DC蛋白质测定试剂盒”(Hercules，CA，USA)测定蛋白含量。将样品(20μg蛋白质)装填在聚丙烯酰胺凝胶NuPAGE10％(Invitrogen，Carlsbad，CA)上并进行SDS-PAGE和蛋白质印迹以便检测磷酸化的τ。特别是，利用检测Thr181中磷酸化τ的单克隆抗体AT270(1∶1000，Innogenetics，Gand，Belgium)发现磷酸化的τ。装载预染色的蛋白质标记(New England Biolabs，Ipswich，MA)以发现条带的维数。利用抗-小鼠HRP(1∶5000，GE Healthcare，Little Chalfont，England)和显色溶液ECL(GEHealthcare)将所述反应显色。
结果
LA、他克林、7、19、20、利凡斯的明和Memoquin的施用不容许实现抗-NGF小鼠的胆碱功能缺陷的恢复。从统计学观点，唯一容许基底前脑中胆碱功能神经元的显著恢复的化合物是18(P<0.05；图3)。
施用的全部化合物恢复磷酸-τ表型，例外的是15(图4)。
表7
化合物 ChAT τ
15 +/-
7 +/- +
Memoquin +/- +
18 + +
利凡斯的明 +/- +
19 +/ +
20 +/ +
LA +/ +
LA +/ +
ChAT表示胆碱乙酰转移酶。WT小鼠是“野生型”小鼠。

Claims (44)

1.具有通式(I)的化合物：
Figure A2006800072380002C1
或其几何异构体，其旋光形式，非对映异构体，其外消旋形式，或其药物上可接受的盐，其中R1选自由C2-C9链烷二胺、C2-C6胺组成的组；X选自由-S-S-、-S-、-CH2-、-CH2-CH2-组成的组；m是大于0且小于8的整数；Ar表示芳族基团；R1包含直接连接到羰基的氮。
2.根据权利要求1的化合物，其中X表示-S-S-。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中m是大于2且小于5的整数。
4.根据权利要求3的化合物，其中m是4。
5.根据在前权利要求任一项的化合物，其中Ar表示选自由下列基团组成的组的化学式：
Figure A2006800072380002C2
其中R5选自由氢、胺、硝基烷基、-NH2、硝基、卤素、羟基组成的组；R6选自由氢、胺、链烷二胺、-NH2组成的组；R7选自由氢、具有电子吸引诱导效应的基团组成的组；R13、R14、R15、R8和R9各自彼此独立地选自由氢、羟基、卤素、烷氧基、烷基、硝基烷基、氰基烷基、硝基、氰基组成的组；R10和R11各自相互彼此独立地选自由氢、C1-C4烷基组成的组；R12表示C1-C4烷基；Y选自由-CH-和-N-组成的组。
6.根据权利要求5的化合物，其中Ar表示选自由下列基团组成的组的化学式：
7.根据权利要求6的化合物，其中Ar表示化学式：
Figure A2006800072380003C2
其中R1表示C2-C6胺。
8.根据权利要求7的化合物，其中R1表示化学式-N(CH2)n-，其中氮直接连接到羰基并且n是大于1且小于5的整数。
9.根据权利要求8的化合物，其中n是3；R10和R11各自表示单独的甲基；R12表示乙基并且相对于氧连接在间位。
10.根据权利要求9的化合物，并且具有下列化学式：
Figure A2006800072380003C3
11.根据权利要求6的化合物，其中Ar表示化学式：
Figure A2006800072380003C4
其中Y表示N，R1表示具有化学式-NR3-R2-NR4-的链烷二胺；R2表示C2-C5烷基；R3和R4各自彼此独立地选自由氢、甲基组成的组；R13、R14、R15各自彼此独立地选自由氢、羟基、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基组成的组。
12.根据权利要求11的化合物，其中R2表示直链丙基；R3和R4各自表示氢；R13表示卤素；R14和R15各自彼此独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷氧基组成的组。
13.根据权利要求11或12的化合物，其中R13表示氯；R14和R15各自表示单独的甲氧基。
14.根据权利要求5的化合物，其中Ar表示化学式：
Figure A2006800072380004C1
R7选自由氢、C1-C4烷氧基、卤素组成的组；R6选自由-NH2、链烷二胺、胺组成的组；R1表示C1胺。
15.根据权利要求14的化合物，其中R6选自由-NH2和胺C1-C4组成的组。
16.根据权利要求14的化合物，其中R7是位于6位上的氯；R6表示-NH2；R1表示-NH-CH2-，其中氮连接到羰基碳。
17.根据权利要求5的化合物，其中Ar表示化学式：
Figure A2006800072380004C2
其中R1表示C2-C6链烷二胺。
18.根据权利要求17的化合物，其中R1表示C3-C4链烷二胺。
19.根据权利要求17或18的化合物，其中R1表示化学式-NR3-R2-NR4-，其中R2表示C2-C4烷基；R3和R4各自彼此独立地选自由氢、甲基组成的组。
20.根据权利要求19的化合物，其中R3和R4的每一个表示各自的氢。
21.根据权利要求19或20的化合物，其中R2表示-(CH2)3-。
22.根据权利要求17至21任一项的化合物，其中R7表示具有吸电子诱导效应的基团。
23.根据权利要求22的化合物，其中R7选自由卤素、C1-C4烷氧基组成的组。
24.根据权利要求23的化合物，其中R7表示卤素。
25.根据权利要求17至21任一项的化合物，其中R7选自由卤素、氢、甲氧基组成的组；R5选自由氢、胺、硝基烷基、卤素、羟基组成的组。
26.根据权利要求17至25任一项的化合物，其中R7位于6位。
27.根据权利要求17至26任一项的化合物，其中R5选自由氢、C1-C4胺、C1-C4硝基烷基、-NH2、硝基、卤素组成的组。
28.根据权利要求1 7至26任一项的化合物，其中R5选自由氢、卤素组成的组。
29.根据权利要求28的化合物，并且具有下列化学式：
30.根据权利要求29的化合物，为R型：
Figure A2006800072380005C2
31.根据权利要求6的化合物，其中Ar表示化学式：
其中R1表示C3-C9链烷二胺。
32.根据权利要求31的化合物，其中R1表示C6-C8链烷二胺。
33.根据权利要求31或32的化合物，其中R1表示化学式-NR16-R17-NR18-R19-，其中R19连接到Ar并且-NR16连接到羰基碳；R17是C2-C7烷基；R16和R18各自彼此独立地选自由C1-C3烷基、氢组成的组；R19表示C1-C3烷基。
34.根据权利要求33的化合物，其中R17是C3-C6烷基；R16表示氢；R18选自由乙基、甲基、氢组成的组；R19表示甲基。
35.根据权利要求31至34任一项的化合物，其中R9选自由氢、羟基、卤素、C1-C4烷氧基组成的组；R8选自以下组：羟基、卤素、C1-C4烷氧基。
36.根据权利要求35的化合物，其中R9表示氢并且R8表示相对于所述化合物的其余部分位于邻位或间位的甲氧基。
37.权利要求36的化合物，并且具有下列化学式：
Figure A2006800072380006C1
38.用作药物的如权利要求1至37任一项中所限定的具有通式(I)的化合物。
39.如权利要求1至37任一项中所限定的具有通式(I)的化合物用于生产治疗阿尔茨海默病的药物制剂的用途。
40.如权利要求1至37任一项中所限定的具有通式(I)的化合物用于生产治疗哺乳动物中阿尔茨海默病的药物制剂的用途。
41.如权利要求1至37任一项中所限定的具有通式(I)的化合物用于生产治疗哺乳动物中特征在于β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积的病理学的药物制剂的用途。
42.药物制剂，其包含如权利要求1至37任一项中所限定的具有通式(I)的化合物，或药物上可接受的盐，和赋形剂和/或药物上可接受的稀释剂。
43.用于治疗哺乳动物中阿尔茨海默病的方法；所述方法包含将有效量的如权利要求1至37任一项中所限定的具有通式(I)的化合物施用至所述哺乳动物。
44.用于合成如权利要求1至37任一项中所限定的具有通式(I)的化合物的方法，所述方法包含加成阶段，其中具有通式(II)的化合物：
Figure A2006800072380007C1
与具有通式(III)的化合物：
Figure A2006800072380007C2
在碱性条件下反应。
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