WO2013107333A1 - 哌嗪基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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pyrimidin
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李松
王应
肖军海
马大龙
巩宏伟
綦辉
***
凌笑梅
郑志兵
张扬
钟武
李美娜
谢云德
徐恩泉
李行舟
马靖
赵国明
周辛波
王晓奎
刘洪英
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中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
北京大学
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Definitions

  • the present invention relates to a novel piperazinylpyrimidine derivative capable of antagonizing human chemokine receptor 4 (abbreviated as hCCR 4 ), a process for preparing the compound, a pharmaceutical composition comprising the compound, and a preparation of the compound for the treatment and / or prophylaxis of a disease or disorder mediated hCCR 4 of.
  • hCCR 4 human chemokine receptor 4
  • CCR 4 (chemokine receptor 4, Chemokine Receptor 4) was first discovered in 1995 by Christine A. Power et al. (Christine et al., J. Biol. Chem., 1995, 270(8): 19495-19500).
  • CCR chemokine receptor
  • MDC Macrophage-der i ve chemokine
  • TARC thymus and activation regulated chemokine
  • CKLF1 Chemokine-like factor 1
  • CKLF1 is also one of its ligands (Han WL et al, Biochem. J., 2001, 357 (Ptl): 127-135).
  • CCR 4 can be expressed in peripheral blood leukocytes, thymocytes, basophils, monocytes, macrophages, platelets, IL-activated NK cells, spleen and brain, and can play an important role in various diseases.
  • AD human allergic dermatitis
  • the expression of CCR 4 expressed by CD4+ T cells is increased in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), and the level of TARC in serum is also increased accordingly. This indicates that the chemotactic phenomenon of CCR 4 expression in cells is induced by TARC and selectively causes Th2 cells to migrate to the injured skin when human allergic dermatitis occurs.
  • PBMCs peripheral blood mononuclear cells
  • CCR 4 is upregulated in rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, and the like. MCR and TARC can also activate platelets by CCR 4 , suggesting that CCR 4 may play an important role in platelet activation and related thrombotic diseases. CCR 4 also binds indirectly to HIV-1 and is also a co-receptor for HIV-2.
  • CCR 4 has a great relationship with lung diseases such as chronic obstructive pneumonia, chronic bronchitis and asthma.
  • CCR 4 can be expressed restrictively in cells involved in the asthmatic response and is considered to be a good target for the treatment of asthma.
  • chemokine receptor antagonists for the treatment of asthma that have entered Phase I clinical stage are mainly CXCR 2 , CXCR 4 , 03 ⁇ 4 and CCR 5 receptor antagonists, but no CCR 4 receptor antagonist. Therefore, the development of CCR 4 receptor antagonists has a good application prospect. Summary of the invention
  • the object of the present invention is to find and develop small molecule compounds having the action of CCR 4 receptor antagonists for the treatment of asthma, atopic dermatitis and diseases, risk factors or conditions associated with CCR 4 .
  • A, B and D are N and the other is CH, preferably A and B are N and D is CH;
  • Z is selected from the group consisting of: -CH 2 -, -C (0) - and -S (0) wide;
  • X is halogen or N, with the proviso that when X is halogen, and ⁇ in formula I R 2 is absent;
  • 1 and 11 2 are each independently selected from: H, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and 1 to 2 C1-C6 straight independently selected from 0, N and S hetero atoms. Chain or branched heteroalkyl; or
  • R 2 and the N to which they are attached form a 5 to 8 membered heterocycloalkyl group containing 1 to 2 heteroatoms independently selected from 0, N and S;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from: H, an aryl group containing 5 to 10 atoms, a heteroaryl group, a fused aryl group or a fused heteroaryl group; wherein the aryl group, heteroaryl group, fused group An aryl or fused heteroaryl group is optionally and independently substituted mono-, di- or polysubstituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, hydroxy and nitro;
  • R 5 is selected from the group consisting of: a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a C1-C6 straight or branched heteroalkyl group containing 1 to 2 hetero atoms independently selected from 0, N and S, a cycloalkyl group containing 4 to 8, preferably 5 to 8, more preferably 5 or 6 carbon atoms, and 5 to 8 members, preferably 5, of 1 to 2 hetero atoms independently selected from 0, N and S Or 6-membered heterocycloalkyl;
  • n are each independently 0, 1 or 2;
  • a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof in one embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a compound of formula I according to the invention, or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein A and B are N JL D is CH.
  • a compound of formula I according to the invention or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein Z is -C ( 0) -.
  • a compound of formula I according to the invention or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein is N.
  • a compound of formula I according to the invention or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein n is 1.
  • a compound of formula I according to the invention or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R 4 is phenyl It is optionally and independently substituted mono-, di- or polysubstituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, hydroxy and nitro.
  • a compound according pharmaceutically I, or a stereoisomer of the general formula of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof wherein R 5 is selected from: a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, containing 1 to 2 C1-C6 straight or branched heteroalkyl groups independently selected from 0, N and S hetero atoms, including 5 or 6 A cycloalkyl group of a carbon atom, which contains 1 to 2 5- or 6-membered heterocycloalkyl groups independently selected from hetero atoms of 0, N and S.
  • a compound of formula I according to the invention wherein said aryl group is selected from the group consisting of: phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, anthracenyl, fluorenyl and anthracenyl
  • the group is preferably selected from the group consisting of phenyl and naphthyl, more preferably selected from phenyl.
  • a compound of formula I according to the invention wherein said heteroaryl is selected from the group consisting of: pyridinyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl , thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, anthranyl, benzofuranyl, carbazolyl, lacqueryl, pyrethyl, phthalocyanine, isomorpholinyl, fluorenyl, phenothiazine And a phenoxazinyl group, preferably selected from the group consisting of pyridyl, pyrrolyl and pyrazolyl, more preferably selected from pyridyl and pyrrolyl, most preferably selected from pyridyl.
  • a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof according to the invention wherein said compound is selected from the group consisting of:
  • a compound of formula I according to the first aspect of the invention, a racemate thereof, or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for use in therapy or prevention and CCR 4 disease or disorder associated.
  • A, B and D are as defined in the above formula I, and P is a nitrogen protecting group
  • A, B, D, R 3 , R 4 and n are as defined in the above formula I, and P is a nitrogen protecting group;
  • A, B, D, R 1 3 ⁇ 4 R 2 , R 3 , R 4 and n are as defined in the above formula I, and P is a nitrogen protecting group;
  • A, B, D, R 1 3 ⁇ 4 R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , 11 and 111 are as defined in the above formula I;
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I according to the first aspect of the invention, a racemate thereof or a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate and at least one pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.
  • a compound of the formula I according to the first aspect of the invention wherein the racemate or a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is prepared for use in therapy or Use in a medicament for preventing a disease or condition associated with CCR 4 .
  • a method of treating or preventing a disease or condition associated with CCR 4 comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically or prophylactically effective amount of a compound of formula I according to the first aspect of the invention A racemate thereof or a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • the CCR 4 related diseases or conditions of the present invention include, but are not limited to, autoimmune diseases, allergic inflammation, thrombotic diseases, specific dermatitis, allergic rhinitis, asthma, atopic dermatitis, rheumatoid arthritis, and the like. Rheumatoid arthritis and lupus erythematosus.
  • the CCR 4 related diseases or conditions of the present invention are allergic rhinitis, asthma, atopic dermatitis, rheumatoid arthritis or rheumatoid arthritis.
  • alkyl refers to a saturated straight or branched monovalent hydrocarbon radical having from 1 to 20 carbon atoms (ie, an alkyl group).
  • an alkyl group has from 1 to 10 carbon atoms (ie, alkyl), preferably from 1 to 6 carbon atoms (ie, d- 6 alkyl), from 1 to 4 carbon atoms (ie, d- 4 alkyl) Or 1-3 carbon atoms (ie d- 3 alkyl).
  • alkyl examples include, but are not limited to, mercapto, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl, 2-decylpentyl, 2,2-dimercaptobutyl, 3, 3-dimercaptobutyl and the like.
  • cycloalkyl refers to having from 3 to 12 carbon atoms, preferably from 3 to 8 carbon atoms, more preferably from 5 to 6 carbon atoms, and having a single ring or multiple fused rings or bridged ring systems.
  • a cyclic hydrocarbon group may include: monocyclic structures such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclooctyl, 1-decylcyclopropyl, 2-fluorenylcyclopentyl, 2- Indenylcyclooctyl and the like; and polycyclic structures such as adamantyl.
  • heterocycloalkyl refers to a cycloalkyl group as defined above wherein one or more carbon atoms are independently replaced with a hetero atom selected from N, 0 and S.
  • heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, tetrahydropyrrolyl, morpholinyl, piperazinyl, piperidinyl and the like.
  • aryl refers to an aromatic carbocyclic group of 5 to 18 carbon atoms having one single ring or a plurality of fused rings.
  • the aryl group preferably has 5-10, 5-8 or 5-6 or 6 carbon atoms.
  • Examples of “aryl” include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthryl, anthracenyl, fluorenyl and fluorenyl, and the like, which may be optionally substituted a single or multiple times.
  • heteroaryl refers to heteroaromatic ring groups having 5 to 18, preferably 5 to 14, more preferably 5 to 10 members, including monocyclic heteroaromatic rings and polycyclic aromatic rings. Wherein the monocyclic aromatic ring is fused to one or more other aromatic rings.
  • the heteroaryl group has one or more ring heteroatoms independently selected from N, 0 and S. Also included within the scope of the term “heteroaryl” as used herein are those wherein the aromatic ring is fused to one or more non-aromatic rings (carbocyclic or heterocyclic) wherein the linking group or point is in the aromatic group. On the ring.
  • heteroaryl examples include, but are not limited to, pyridinyl, pyrrolyl, furyl, thiahaki, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, fluorenyl, benzofuran Base, benzimidazolyl, carbazolyl, lacquer, pyrimidine, pyridyl, morpholinyl, isoquinolyl, decyl, phenothiazine, phenoxazole, etc., optionally The ground is replaced by a single or multiple.
  • fused aryl has its ordinary meaning as is known in the art. It is meant that it forms a moiety in the compound of formula I, and it generally includes, but is not limited to, the examples of fused aryl groups recited herein.
  • fused heteroaryl has its ordinary meaning as known in the art, which forms a moiety in a compound of formula I, and which typically includes, but is not limited to, the fused heteroaryls recited herein.
  • An example of a base is an example of a base.
  • halogen as used herein means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • a preferred halogen group is fluorine or chlorine, more preferably chlorine.
  • halogen as used herein may also include their isotopic forms.
  • nitrile trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy, nitro, carboxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkoxy Carbonylalkyl, carboxylic acid, carboxamidoalkyl, alkyl, cycloalkyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, sulfamoyl, decyl, cyano, amino, amide, Alkylamino, dialkylamino, alkylaminoalkyl.
  • a C1-C6 straight or branched heteroalkyl group comprising from 1 to 2 heteroatoms independently selected from 0, N and S
  • a 5 to 8 membered heterocycloalkyl group containing from 1 to 2 heteroatoms independently selected from 0, N and S has its ordinary meaning as is known in the art and may also be specifically referred to herein.
  • the carbon atoms on the ring are replaced by the 0, N or S.
  • protecting group and “protecting group” as used herein are used interchangeably and mean an agent used to temporarily block one or more desired functional groups on a compound having multiple reactive sites.
  • the protecting group has one or more or preferably all of the following features: a) is selectively added to the functional group in good yield to obtain To the substrate to be protected; the protected substrate b) is stable to reactions occurring at one or more other reaction sites; and C) reagents that are not attacked by regenerated deprotected functional groups in good yield Selective removal.
  • the agent does not attack other reactive groups on the compound.
  • the reagent may also react with other reactive groups on the compound.
  • nitrogen protecting group refers to an agent used to temporarily block one or more desired nitrogen reactive sites on a polyfunctional compound.
  • Preferred nitrogen protecting groups also have the typical properties of the above protecting groups and some typical nitrogen protecting groups are also described in detail in Greene, TW, Wut s, PG "Protective Groups in Organic Synthes is", 3rd edition, John Wiley & Sons, New York: Chapter 7 of 1999, the entire contents of which is incorporated herein by reference.
  • pharmaceutically acceptable generally means that it can be used pharmaceutically or medically, or, although not directly used in pharmacy or medicine, it can be used as a pharmaceutical or medical product intermediate. It can be utilized and removed by a suitable method before it is finally used in pharmacy or medicine.
  • pharmaceutically acceptable salts include not only pharmaceutically acceptable salts which are useful in the clinic, but also salts which are not directly usable in clinical use but which can be used in the preparation of the compounds of the present invention and which are removed in the subsequent processes.
  • the term "pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient” refers to pharmaceutical excipients commonly used in the pharmaceutical industry, for example, in Luo Mingsheng et al., “Pharmaceutical Accessories", Sichuan Science and Technology Press , listed in 1995.
  • the term "isomer” includes all possible isomers of the compounds of formula I of the invention (eg, enantiomers, diastereomers, geometric isomers, Forms of conformational isomers, epimers, and rotamers, etc.).
  • the respective R and S configurations of the asymmetric centers, the (Z) and (E) double bond isomers, and the (Z) and (E) conformational isomers are included in the present invention.
  • the compounds of the invention may exist in the form of unsolvates and solvates, including hydrated forms such as hemihydrate.
  • solvated forms with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol and the like are equivalent to the non-solvent forms.
  • the above compound of the formula I and a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof can be prepared by the following typical exemplary method, which comprises the following steps:
  • A, B and D are as defined in the above formula I, and P is a nitrogen protecting group
  • A, B, D, R 3 , R 4 and n are as defined in the general formula I of claim 1, P is a nitrogen protecting group;
  • the compound of formula 2 is mixed with 15 times of the amine substituted with R 2 .
  • the amine is both a reactant and an acid binding agent and is refluxed for 24 hours. After that, it was diluted with ethyl acetate for 5 times, washed with water for 6 times, washed with saturated brine for 3 times, and purified by silica gel column chromatography.
  • A, B, D, R 1 3 ⁇ 4 R 2 , R 3 , R 4 and n are as defined in the above formula I, and P is a nitrogen protecting group;
  • a compound of the formula I is prepared according to the following reaction scheme: An equal volume of ethanol and a 10% aqueous sodium hydroxide solution are mixed, and the compound of the formula 2 is dissolved therein, and stirred under reflux for 24 hours. After removal of the protecting group P, it is reacted with an R 5 -substituted carboxylic acid, acid halide, sulfonyl chloride or a hydrocarbon to form a compound of formula 5,
  • A, B, D, Z, R 3 , R 4 , R 5 , n and m are as defined in the above formula I; 6) when ⁇ is absent, D is together with R2 and its attached N and other atoms
  • a compound of the formula I is prepared according to the following reaction scheme: 2-aminonicotinic acid and urea are finely mixed, heated to 210 ° C for 15 minutes, and recrystallized after cooling.
  • the compounds of formula I of the present invention may also be It is used in the form of its pharmaceutically acceptable salt or solvate.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I include the conventional salts formed from pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids or inorganic or organic bases, and the acid addition salts of quaternary ammonium.
  • Suitable acid salts include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid, fumaric acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, Tartaric acid, citric acid, citric acid, malonic acid, hydroxymaleic acid, phenylacetic acid, glutamic acid, benzoic acid, salicylic acid, fumaric acid, toluenesulfonic acid, sulfonic acid, naphthalene-2-sulfonate Salts of acid, benzenesulfonic acid, hydroxynaphthoic acid, hydroiodic acid, malic acid, stearic acid, citric acid and the like.
  • acids such as oxalic, while not in themselves pharmaceutically acceptable, can be used in the preparation of salts useful as intermediates to obtain the compounds of the invention and their pharmaceutically acceptable salts.
  • suitable base salts include sodium, lithium, potassium, magnesium, aluminum, calcium, zinc,
  • the present invention also encompasses prodrugs of a compound of formula I which, upon administration, are chemically converted by metabolic processes and then become active agents.
  • prodrugs are functional derivatives of the compounds of the invention which are readily converted in vivo to the desired compound of formula I.
  • Conventional methods for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives are described, for example, in "Des ign Of Prodrugs", H Bund Saard, El Sevier, 1985, the entire contents of which is incorporated herein by reference.
  • the invention also includes active metabolites of the compounds of formula I.
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I, a racemate thereof or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and at least one pharmaceutically acceptable A carrier that can be used for in vivo treatment and is biocompatible.
  • the pharmaceutical composition can be prepared in various forms depending on the route of administration.
  • the compounds mentioned in the present invention can also be prepared into various pharmaceutically acceptable salts.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises an effective amount of a compound of the formula I of the present invention, a racemate thereof or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof such as a hydrate and one or more A suitable pharmaceutically acceptable carrier.
  • Pharmaceutically acceptable carriers herein include, but are not limited to, ion exchangers, alumina, aluminum stearate, lecithin, serum proteins such as human albumin, buffer substances such as phosphate, glycerin, sorbic acid, sorbic acid. Clock, a mixture of partial glycerides of saturated plant fatty acids, water, salt or electrolytes, such as protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salts, colloidal silica, magnesium trisilicate, Polyvinylpyrrolidone, Cellulose, Polyethylene Glycol, Sodium Carboxymethyl Cellulose, Polyacrylate, Beeswax, Lanolin.
  • composition of the compound of the present invention can be administered in any of the following ways: oral, spray inhalation, rectal administration, nasal administration, buccal administration, topical administration, parenteral administration, such as subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, sheath Intra, intraventricular, intrasternal, and intracranial injection or input, or by means of an explant reservoir.
  • oral, intraperitoneal or intravenous administration is preferred.
  • the compounds of the invention may be formulated in any orally acceptable form including, but not limited to, tablets, capsules, aqueous solutions or aqueous suspensions.
  • the carrier used for the tablet generally comprises lactose and corn starch, and a lubricant such as magnesium stearate may also be added.
  • the diluent used in the capsule preparation generally comprises lactose and dried corn starch.
  • Aqueous suspension formulations are usually prepared by admixing the active ingredient with a suitable emulsifier or suspension. If desired, some sweetening, aroma or coloring agents may be added to the above oral formulation.
  • the compounds of the invention When applied topically, especially in the treatment of facial or organs easily accessible by topical application, such as eye, skin or lower intestinal neurological diseases, the compounds of the invention may be formulated into different topical preparations according to different affected faces or organs.
  • the form is specifically described as follows:
  • the compound of the present invention can be formulated into a preparation form of a micronized suspension or solution, and the carrier used is an isotonic pH of sterile saline. It may or may not be added with a preservative such as a benzyl chloride alkoxide.
  • the compound can also be formulated into a cream form such as a vaseline cream.
  • the compounds of the invention When applied topically to the skin, the compounds of the invention may be in the form of a suitable ointment, lotion or cream preparation wherein the active ingredient is suspended or dissolved in one or more carriers.
  • Carriers for ointment preparations include, but are not limited to: mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, propylene glycol, polyethylene oxide, polypropylene oxide, emulsifying wax and water; lotions or creams may be used, including but not limited to: minerals Oil, sorbitan monostearate, Tween 60, cetyl esters wax, hexadecene aryl alcohol, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol and water.
  • the compounds of the present invention can also be administered in the form of a sterile injectable preparation, including sterile aqueous or oily suspension or sterile injection solutions.
  • a sterile injectable preparation including sterile aqueous or oily suspension or sterile injection solutions.
  • carriers and solvents which can be used include water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution.
  • sterilized, fixed oils may be employed as a solvent or suspension medium such as a monoglyceride or a diglyceride.
  • the dosage and method of use of the compounds of the invention depends on a number of factors, including the age, weight, sex, natural health, nutritional status of the compound, the strength of the compound, the time of administration, the rate of metabolism, the severity of the condition, and Subjective judgment of the doctor.
  • the preferred dosage is from 0.001 to 100 mg/kg body weight/day, more preferably from 0.01 mg/kg to 50 mg/kg body weight/day, even more preferably from 0.1 mg/kg to 25 mg/kg body weight. / day, the optimal dose is 1 mg / kg to 10 mg / kg body weight / day.
  • an effective daily dose can be divided into multiple doses for administration purposes; therefore, single-dose compositions can contain such amounts or sub-doses thereof to constitute a daily dose.
  • the frequency of administration of the above compound of formula I can be determined according to the clinician's experience and factors such as the patient's age, weight, sex, general health status, and the type and severity of the disease, for example, once, twice, three times a day, 4 times, 5 times, etc., or once every 2 days, once every 3 days, once every 1 week, once every 2 weeks, etc.
  • the patents, patent applications, publications, etc. referred to herein are hereby incorporated by reference in their entirety in their entirety in their entirety herein detailed description
  • the present invention provides a general and/or specific description of the materials and test methods used in the tests. While many of the materials and methods of operation used to accomplish the objectives of the present invention are well known in the art, the present invention is still described in detail herein. It will be apparent to those skilled in the art that, hereinafter, the materials and methods of operation of the present invention are well known in the art unless otherwise stated.
  • the melting point of the compound was determined by a YRT-3 type melting point apparatus, and the temperature was not corrected.
  • the -NMR spectrum was measured by a Bruker ARX 400 type nuclear magnetic instrument.
  • FAB mass spectra were determined by a Zabspect high resolution magnetic mass spectrometer.
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was carried out using Intermediate 5 and isobutyric acid as starting materials. A white solid product was obtained.
  • Example 3 1- ⁇ 4- ⁇ 4_[(2,4-Dichlorobenzyl)amino]-6-[(2,2-dioxaethyl)indolyl]pyrimidine- 2 -phenyl ⁇ piperazine- 3)
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was carried out using Intermediate 5 and 3-indolethiopropionic acid as starting materials. A white solid product was obtained.
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was carried out using Intermediate 6 and 3-indolethiopropionic acid as starting materials. A white solid product was obtained.
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was carried out using Intermediate 6 and cyclohexyl decanoic acid as starting materials. A white solid product was obtained.
  • the intermediate 11 was used as a raw material, and the same operation as in Example 8 was carried out. A white solid product was obtained.
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was carried out using Intermediate 15 and propionic acid as starting materials. A white solid product was obtained.
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was carried out using Intermediate 15 and isobutyric acid as starting materials. A white solid product was obtained.
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was carried out using Intermediate 15 and cyclohexyl decanoic acid as starting materials. A white solid product was obtained.
  • a cDNA fragment containing the human chemokine receptor open reading frame was obtained by the following method: The CCR 4 receptor was cloned from a cDNA library of K562 cells by polymerase chain reaction (PCR). Primer design according to the sequence registered by Gen-BankTM: CCR 4 (NM_005508.2)schreib The cDNA fragment of the open reading frame of the receptor was inserted into pcDI (the vector transformed vector: the eukaryotic expression vector obtained by replacing the Bglll Kpnl fragment of pcDNA3 (Invitrogen) plasmid with the Bglll Kpnl fragment of pCI (Promega) plasmid))
  • the vector was efficiently expressed in HEK293 cells.
  • the sequence of the DNA sequencing coding region was correct and coincided with the sequence registered by Gen-BankTM.
  • HEK293 cells were cultured with RPMI 1640 (Life Technologies, Inc.) containing 10% heat-inactivated fetal bovine serum, 100 U/ml penicillin, 100 g/ml streptomycin. Transient electroporation was transfected with 4 g of HEK293 cells/400 ⁇ l with 15 g of chemokine receptor expression plasmid under the conditions of 120 V.
  • the instrument used for 20 ms was an electrical pulse generator (Electro Square porator ECM 830, BTX, San Diego, CA). Chemotaxis experiments were performed after 36_48h.
  • the eukaryotic expression plasmid pCDI-CCR 4 was electroporated into HEK293 cells, cultured for 36 hours, digested, resuspended in cells with RPMI 1640, 10% FBS (Life Technologies, Inc.), and incubated at 37 ° C for 6.5 hours with rotation. The cells were washed twice with RPMI 1640 and suspended in RPMI 1640, 0.1% BSA, at a final concentration of lx10 6 /ml.
  • the cells were incubated with the test compound dissolved in DMSO (Sigma) at room temperature for half an hour, the final concentration of the compound was 1 ⁇ , the final concentration of DMS0 was 0.1%, and then added to the upper layer of the chemotaxis chamber, 55 ⁇ l per well.
  • the two layers were separated by a PTFE membrane (Neuro Probe, Inc.), and the chemotactic reaction was carried out at 5% CO 2 at 37 ° C for 5 hours.
  • Three sets of controls were set up in the experiment. The first group was a positive control.
  • the transfected cells were not directly incubated with the test compound and added directly to the upper well.
  • the lower layer was supplemented with the chemokine MDC/TARC/C27.
  • the second group is a negative control.
  • the transfected cells are not directly incubated with the test compound and added directly to the upper well. RPMI 1640, 0.1% BSA.
  • the third group is the test compound solvent DMSO control, the transfected cells and DMS0 are incubated at room temperature, the final concentration of DMS0 is 0.1%, the lower layer plus chemokine MDC/TARC/C27 0 after the end of the chemotactic reaction, the membrane is fixed, fixed staining And randomly select 5 fields of view count cells under 400X high power microscope, and sum.
  • the ratio of the five high-power field of view cells in each experimental group was compared with the number of five high-power field cells in the negative control group, and the ratio was obtained as the Chemotactic Index (CI).
  • CI Chemotactic Index
  • the compounds of the present invention 1-14 can better inhibit MDC/TARC/C27 mediated
  • Example 16 Evaluation of the activity of the compounds of the invention in a mouse rhinitis model experiment
  • mice Female BALB/c mice (6 to 8 weeks) were sensitized with chicken ovalbumin (OVA, Sigma-Aldr ich : St Loui s, MO, USA), and the compounds of the invention were administered to the nasal mucosa (exemplified by the compound of Example 8) ), dose lg / Kg.
  • OVA ovalbumin
  • the clinical first-line drug glucocorticoid drug budesonide was used as a positive control drug at a dose of 1.28 mg/Kg, and the normal group that was not sensitized, not administered, and the sensitized unadministered OVA group.
  • the lung tissue inflammation score was scored by single-blind method: inflammation was divided into four levels from light to heavy, which were recorded as 0-3 points: 0 points for no inflammation detected; 1 point for occasional inflammatory cells; 2 points for The bronchi or blood vessels are surrounded by eosinophils, but the number of cell layers is less than 5 layers; 3 points represent that the bronchus or blood vessels are surrounded by a large number of eosinophils, and the number of cell layers is greater than or equal to 5 layers.
  • the compound treatment group of Example 8 and the budesonide treatment group were significantly lower than the OVA sensitization group, slightly higher than the normal control group, indicating that the compound of Example 8 and budesonide can significantly reduce sneezing in mice.
  • the number of times, the effect is almost the same.
  • the number of nasal sprays in the compound treated group of Example 8 was lower than that of all other groups in terms of the number of nasal discharges, indicating that the compound of the present invention has a reduced effect on the number of nasal sprays in the mouse rhinitis model.
  • the level of IL-4 in the alveolar lavage fluid was significantly lower in the compound treatment group and the budesonide treatment group of Example 8 than in the OVA sensitization group, which was similar to the normal control group, indicating that the compound of the present invention and budesonide can be significantly reduced.
  • the level of IL-4 in the lungs of rats is almost the same.
  • the OVA sensitization group, the budesonide treatment group and the treatment group of the present invention 8 were very similar, and both were higher than the normal control group, indicating that the hair Both the Ming compound and budesonide had no effect on IgE in the mouse rhinitis model.
  • the compound treatment group and the budesonide treatment group of Example 8 were lower than the OVA sensitization group, which was higher than the normal control group, indicating that the compound of the present invention and budesonide can reduce the lungs of rhinitis mice. Inflammation, and the effect is similar.
  • the compound of the present invention can achieve the therapeutic effect of budesonide at a high dose (1. 28 mg/Kg) at a low dose (1 ⁇ g/kg).

Abstract

具有CCR4拮抗作用的通式I的哌嗪基嘧啶类衍生物；所述化合物的制备方法；包含所述化合物的药物组合物；所述化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和预防与CCR4相关的疾病。

Description

哌嗪基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及新颖的能拮抗人类趋化因子受体 4 (简称 hCCR4)的 哌嗪基嘧啶类衍生物， 所述化合物的制备方法， 包含所述化合物 的药物组合物， 以及所述化合物在制备用于治疗和 /或预防 hCCR4 介导的疾病或病症的药物的用途。 背景技术
CCR4(趋化因子受体 4， Chemokine Receptor 4)是 1995年由 Christine A. Power等首先发现的（Christ ine A. P.等， J. Biol. Chem.， 1995, 270 (8): 19495-19500) , 属于趋化因子受体（CCR) 家族成员之一， 是 7次跨膜的 G-蛋白偶联受体。 它有两个天然存 在的特异性配体： MDC (Macrophage-der i ve chemokine) 和 TARC (thymus and activation regulated chemokine) (Sadatoshi Maeda 等 ， Veterinary Immunology and Immunopathology 2002 (90): 145-154)。 最新发现的趋化素样因子 1 (Chemokine- like factor 1， CKLF1)也是其配体之一（Han W. L.等， Biochem. J.， 2001, 357 (Ptl): 127-135)。
CCR4可以表达于外周血白细胞、 胸腺细胞、 嗜碱性白细胞、 单核细胞、 巨噬细胞、 血小板、 IL-激活的 NK细胞、 脾及脑， 可 在多种疾病中起到重要作用。 如在人类过敏性皮炎（AD)发生时， CD4+T 细胞所表达的 CCR4在外周血的单核细胞（PBMCs)中表达增 加， 血清中的 TARC水平也相应增加。 这表明 CCR4在细胞表达的 趋化现象是由 TARC诱导的，并在人类过敏性皮炎发生时，选择性 地使 Th2细胞向损伤皮肤迁移。 用于治疗过敏性皮炎的药物主要 有抗组胺药、 支气管扩张剂， 但是它们只能改善症状， 而对于疾 病的发展起不到作用。 另外， 皮质甾类化合物对过敏性皮炎也有 一定的作用， 但是存在着安全隐患。 有研究表明， 对 MDC或 TARC 的拮抗能减少 T细胞在炎症部位的聚集， CCR4拮抗剂对于过敏性 炎症的质量可能是^ ί艮有效的。
CCR4在类风湿性关节炎、 ***性红斑狼疮、 多发性硬化症等 发生时表达上调。 通过 CCR4还可以使 MDC和 TARC激活血小板， 这说明 CCR4可能在血小板的激活和与之有关的血栓性疾病中发挥 重要作用。 CCR4还可以与 HIV-1间接结合， 同时也是 HIV-2的协 同受体。
另外， CCR4与肺部疾病如慢性梗阻性肺炎、 慢性支气管炎和 哮喘也有很大的关系。 CCR4可以限制性地表达于参与哮喘反应的 细胞， 被认为是治疗哮喘的良好靶点。 目前， 已进入 I期临床阶 段的用于治疗哮喘的趋化因子受体拮抗剂主要有 CXCR2、 CXCR4、 0¾和 CCR5受体拮抗剂，而没有 CCR4受体拮抗剂。因此，开发 CCR4 受体拮抗剂具有良好的应用前景。 发明内容
发明概述
本发明的目的是寻找并开发具有 CCR4受体拮抗剂作用的小分 子化合物， 用于治疗哮喘、 过敏性皮炎以及与 CCR4有关的疾病、 危险因子或病症。
本发明人已经发现通式 I化合物具有拮抗 CCR4受体的作用。 因此， 在本发明的第一方面， 提供通式 I化合物，
Figure imgf000005_0001
I
其中：
A、 B和 D中任意两个为 N且另一个为 CH， 优选 A和 B为 N 且 D为 CH;
Z选自： -CH2-、 -C (0) -和 -S (0)广；
X是卤素或 N， 条件是当 X为卤素时， 通式 I中 ^和 R2不存 在；
1^和112各自独立地选自： H、 包含 1至 6个碳原子的直链或支 链烷基， 包含 1至 2个独立选自 0、 N和 S的杂原子的 C1-C6直链 或支链杂烷基； 或
^和 R2与其所连接的 N—起形成包含 1至 2个独立选自 0、 N 和 S的杂原子的 5至 8元杂环烷基； 或
^不存在， D与 R2及其所连接的 N和其他原子一起形成包含 5至 10个原子的杂芳基；
R3和 R4各自独立地选自： H、 包含 5至 10个原子的芳基、 杂 芳基、 稠合芳基或稠合杂芳基； 其中所述芳基、 杂芳基、 稠合芳 基或稠合杂芳基任选且独立地被选自下组的取代基单-、 二 -或多 取代： 卤素、 氰基、 三氟曱基、 羟基和硝基；
R5选自： 包含 1至 6个碳原子的直链或支链烷基， 包含 1至 2个独立选自 0、 N和 S的杂原子的 C1-C6直链或支链杂烷基， 包 含 4至 8个、 优选 5至 8个、 更优选 5或 6个碳原子的环烷基， 包含 1至 2个独立选自 0、 N和 S的杂原子的 5至 8元、 优选 5 或 6元杂环烷基；
m和 n各自独立地是 0、 1或 2;
或其立体异构体、 或它们的药学上可接受的盐或溶剂合物。 在本发明的第一方面的一个实施方案中， 提供根据本发明的 通式 I化合物、 或其立体异构体、 或它们的药学上可接受的盐或 溶剂合物， 其中 A和 B为 N JL D为 CH。
在本发明的第一方面的一个实施方案中， 提供根据本发明的 通式 I化合物、 或其立体异构体、 或它们的药学上可接受的盐或 溶剂合物， 其中 Z为 -C (0) -。
在本发明的第一方面的一个实施方案中， 提供根据本发明的 通式 I化合物、 或其立体异构体、 或它们的药学上可接受的盐或 溶剂合物， 其中 为 N。
在本发明的第一方面的一个实施方案中， 提供根据本发明的 通式 I化合物、 或其立体异构体、 或它们的药学上可接受的盐或 溶剂合物， 其中 R3为 H。
在本发明的第一方面的一个实施方案中， 提供根据本发明的 通式 I化合物、 或其立体异构体、 或它们的药学上可接受的盐或 溶剂合物， 其中 n为 1。
在本发明的第一方面的一个实施方案中， 提供根据本发明的 通式 I化合物、 或其立体异构体、 或它们的药学上可接受的盐或 溶剂合物， 其中 R4为苯基， 其任选且独立地被选自下组的取代基 单-、 二 -或多取代： 卤素、 氰基、 三氟曱基、 羟基和硝基。
在本发明的第一方面的一个实施方案中， 提供根据本发明的 通式 I化合物、 或其立体异构体、 或它们的药学上可接受的盐或 溶剂合物， 其中 m为 0。 在本发明的第一方面的一个实施方案中， 提供根据本发明的 通式 I化合物、 或其立体异构体、 或它们的药学上可接受的盐或 溶剂合物，其中 R5选自： 包含 1至 6个碳原子的直链或支链烷基， 包含 1至 2个独立选自 0、N和 S的杂原子的 C1-C6直链或支链杂 烷基， 包含 5或 6个碳原子的环烷基， 包含 1至 2个独立选自 0、 N和 S的杂原子的 5或 6元杂环烷基。
在本发明的第一方面的一个实施方案中， 提供根据本发明的 通式 I化合物， 其中所述芳基选自： 苯基、 萘基、 蒽基、 菲基、 茚基、 芴基和苊基， 优选选自苯基和萘基， 更优选选自苯基。
在本发明的第一方面的一个实施方案中， 提供根据本发明的 通式 I化合物， 其中所述杂芳基选自： 吡啶基、 吡咯基、 呋喃基、 噻吩基、 吡唑基、 咪唑基、 噻唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 吲味基、 苯并吱喃基、 咔唑基、 漆基、 吡漆基、 会啉基、 异会啉基、 嘌 呤基、吩噻嗪基和吩噁嗪基， 优选选自吡啶基、 吡咯基和吡唑基， 更优选选自吡啶基和吡咯基， 最优选选自吡啶基。
在本发明的第一方面的一个实施方案中， 提供根据本发明的 通式 I化合物或它们的药学上可接受的盐或溶剂合物， 其中所述 化合物选自：
1- {4- {4- [ (2， 4-二氯苄基)氨基] -6- [ (2， 2-二曱氧乙基）曱基 氨基]嘧啶 -2-基}哌嗪 -1-基}丙酮；
1- {4- {4_ [ (2, 4-二氯苄基)氨基] -6- [ (2, 2-二曱氧乙基）曱基 氨基]嘧啶 _2-基}哌嗪 -1_基} -2-曱基丙酮；
1- {4- {4_ [ (2, 4-二氯苄基)氨基] -6- [ (2, 2-二曱氧乙基）曱基 氨基]嘧啶 _2-基}哌嗪 -1_基} -3-曱硫基丙酮；
1- {4- {4- [双（2-曱氧基乙基）氨基] -6- (2， 4-二氯苄基氨基） 嘧啶 -2-基}哌嗪 -1-基}丙酮； 1- {4- {4- [双（2-曱氧基乙基）氨基] -6- (2， 4-二氯苄基氨基） 嘧啶 -2-基}哌嗪 -1-基} -2-曱基丙酮；
1- {4- {4- [双（2-曱氧基乙基）氨基] -6- (2， 4-二氯苄基氨基） 嘧啶 -2-基}哌嗪 -1-基} -3-曱硫基丙酮；
{4- {4- [双（2-曱氧基乙基）氨基] -6- (2， 4-二氯苄基氨基）嘧 啶 -2-基}哌嗪 -1-基}环己基酮；
(R) - {4- {4-氯 -6- [ (2， 4-二氯苄基)氨基]嘧啶 -2-基}哌嗪 -1- 基} (哌啶 -2-基）酮；
(R) - {4- {4-氯 -6- [ (2， 4-二氯苄基)氨基]嘧啶 -2-基}哌嗪 -1- 基} (硫吗啉 -3-基）酮；
1- {4- {4- [ (2， 4-二氯苄基）氨基]吡啶并 [2， 3-d]嘧啶 -2-基} 旅漆 -1-基}丙酮；
1- {4- {4- [ (2， 4-二氯苄基）氨基]吡啶并 [2， 3-d]嘧啶 -2-基} 哌嗪 -1-基 } -2-曱基丙酮；
环己基 - {4- [ (2， 4-二氯苄基）氨基]吡啶并 [2， 3-d]嘧啶 -2- 基 }哌嗪-1-基}酮；
4_ [ (2， 4-二氯苄基）氨基] -2- (4-丙基哌嗪 -1-基）吡啶并 [2， 3-d]嘧啶; 和
(R) - {4- {4- [ (2， 4-二氯苄基)氨基]吡啶并 [2， 3-d]嘧啶 -2-基} 哌嗪 -1-基} (硫吗啉 -3-基）酮。
在本发明的第二方面， 提供本发明第一方面所述通式 I化合 物、 其消旋体或其立体异构体或它们的药学上可接受的盐或溶剂 合物， 其用于治疗或预防与 CCR4相关的疾病或病症。
在本发明的第三方面， 提供制备本发明第一方面所述的通式 I化合物的方法， 该方法包括以下步骤：
1) 在缚酸剂存在下， 使 2， 4， 6-三氯嘧啶与单保护的哌嗪反 应， 生成式 1化合物，
Figure imgf000009_0001
1
其中 A、 B和 D如上述通式 I中所定义， P为氮保护基；
2) 在缚酸剂存在下， 使式 1化合物与 R3和 _ (CH2) n-R4取代的 胺类反应， 生成式 2化合物，
Figure imgf000009_0002
其中 A、 B、 D、 R3、 R4和 n如上述通式 I中所定义， P为氮保 护基；
3)在缚酸剂存在下，使式 2化合物与 和 R2取代的胺类反应， 生成式 3化合物，
Figure imgf000009_0003
3
其中 A、 B、 D、 R1 ¾ R2、 R3、 R4和 n如上述通式 I中所定义， P 为氮保护基；
4)使式 3化合物脱去保护基 P后与 R5取代的羧酸、 酰卤、 磺 酰氯或 代烃反应， 生成式 4化合物， ΝΛ人' R2
R
4
其中 A、 B、 D、 R1 ¾ R2、 R3、 R4、 R5、 11和111如上述通式 I中所 定义；
或者
5)当 X为卤素时， 按照如下反应路线制备通式 I化合物： 使 式 2化合物脱去保护基 P后与 R5取代的羧酸、 酰 、 磺酰氯或卤 代烃反应， 生成式 5化合
Figure imgf000010_0001
其中 A、 B、 D、 Z、 R3、 R4、 R5、 n和 m如上述通式 I中所定义； 或者
6)当 ^不存在， D与 R2及其所连接的 N和其他原子一起形成 包含 5 至 10个原子的杂芳基时， 按照如下反应路线制备通式 I 化合物：
Figure imgf000010_0002
其中 Z、 R3、 R4、 R5和 n如上述通式 I中所定义。
在本发明的第四方面， 提供一种药物组合物， 其包含本发明 第一方面所述的通式 I化合物、 其消旋体或其立体异构体或它们 的药学上可接受的盐或溶剂合物以及至少一种药学上可接受的载 体、 稀释剂或赋形剂。
在本发明的第五方面， 提供本发明第一方面所述的通式 I化 合物其消旋体或其立体异构体或它们的药学上可接受的盐或溶剂 合物在制备用于治疗或预防与 CCR4相关的疾病或病症的药物中的 用途。
在本发明的第六方面， 提供治疗或预防与 CCR4相关的疾病或 病症的方法， 该方法包括给予有此需要的对象治疗或预防有效量 的本发明第一方面所述的通式 I化合物其消旋体或其立体异构体 或它们的药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明所述的与 CCR4相关的疾病或病症包括但不限于自身免 疫性疾病、 过敏性炎症、 血栓性疾病、 特异性皮炎、 过敏性鼻炎、 哮喘、 过敏性皮炎、风湿性关节炎、 类风湿性关节炎和红斑狼疮。 特别地， 本发明所述的与 CCR4相关的疾病或病症为过敏性鼻炎、 哮喘、 过敏性皮炎、 风湿性关节炎或类风湿性关节炎。 发明详述
本文中使用的术语 "烷基"是指饱和的直链或支链一价烃基， 具有 1-20个碳原子（即 烷基）。在一些实施方案中， 烷基具有 1-10个碳原子（即 。烷基）， 优选 1-6个碳原子（即 d-6烷基）， 1-4碳原子（即 d-4烷基）或 1-3个碳原子（即 d-3烷基）。 "烷基" 的实例包括但不限于曱基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 叔 丁基， 正戊基， 新戊基， 正己基， 2-曱基戊基， 2， 2-二曱基丁基， 3, 3-二曱基丁基等。
本文所用的术语 "环烷基" 是指具有 3 - 12个碳原子， 优选 3 - 8个碳原子， 更优选 5 - 6个碳原子并且具有单环或多个稠合 环或桥连环系的环状烃基。 作为实例， 这类环烷基可以包括： 单 环结构， 诸如环丙基， 环丁基， 环戊基， 环辛基， 1-曱基环丙基， 2-曱基环戊基， 2-曱基环辛基等； 和多环结构， 诸如金刚烷基等。
本文所用的术语 "杂环烷基" 是指其中一个或多个碳原子独 立地被选自 N, 0和 S的杂原子替换的如上所定义的环烷基。杂环 烷基的实例包括但不限于四氢吡咯基， 吗啉基， 哌嗪基， 哌啶基 等。
本文所用的术语 "芳基" 是指具有一个单环或多个稠合环的 5-18个碳原子的芳族碳环基。所述芳基优选具有 5-10， 5-8或 5-6 或 6个碳原子。 "芳基" 的实例包括但不限于苯基、 萘基、 蒽基、 菲基、 茚基、 芴基和苊基等， 其可任选地被单次取代或多次取代。
本文所用的术语 "杂芳基" 是指具有 5-18个， 优选 5-14， 更优选 5-10个成员的杂芳族环基团，包括单环杂芳族环和多环芳 族环， 其中单环芳族环与一个或多个其他芳族环稠合。 杂芳基具 有一个或多个独立地选自 N、 0和 S的环杂原子。本文所用的术语 "杂芳基" 范围内还包括的是其中芳族环与一个或多个非芳族环 (碳环或杂环）稠合的基团，其中连接基团或点位于芳族环上。 "杂 芳基" 的实例包括但不限于吡啶基、 吡咯基、 呋喃基、 噻哈基、 吡唑基、 咪唑基、 噻唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 吲哚基、 苯并呋 喃基、 苯并咪唑基、 咔唑基、 漆基、 嘧¾：基、 吡噪基、 会啉基、 异喹啉基、 嘌呤基、 吩噻嗪基、 吩噁唑基等， 其可任选地被单次 取代或多次取代。
如用于本文的， 术语 "稠合芳基" 具有其本领域公知的一般 含义， 其在通式 I化合物中形成基团部分， 并且其通常包括但不 限于本文所列举的稠合芳基的实例。
如用于本文的， 术语 "稠合杂芳基" 具有其本领域公知的一 般含义， 其在通式 I化合物中形成基团部分， 并且其通常包括但 不限于本文所列举的稠合杂芳基的实例。
本文所用的术语 "卤素" 是指氟， 氯， 溴或碘。 优选的卤素 基团为氟或氯， 更优选氯。 本文所用的术语 "卤素" 还可包括它 们的同位素形式。
如用于本文的， 以下术语所代表的基团具有本领域公知的一 般含义： 腈基、 三氟曱基、 三氟曱氧基、 羟基、 硝基、 羧烷基、 烷氧羰基、 烷氧羰基烷基、 羧酰基、 羧酰氨基烷基、 烷基、 环烷 基、 烷硫基、 烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、 氨磺酰基、 脒基、 氰 基、 氨基、 酰胺基、 烷氨基、 二烷氨基、 烷氨基烷基。
如用于本文的， 短语 "包含 1至 2个独立选自 0、 N和 S的杂 原子的 C1-C6直链或支链杂烷基"具有其本领域公知的一般含义， 并且在本文还可以特别指代在所述直链或支链烷基上的碳原子被 所述 0、 N或 S替代。
如用于本文的， 短语 "包含 1至 2个独立选自 0、 N和 S的杂 原子的 5至 8元杂环烷基" 具有其本领域公知的一般含义， 并且 在本文还可以特别指代在所述环上的碳原子被所述 0、N或 S取代。
如用于本文的， 术语 "消旋体" 和 "对映异构体" 具有其本 领域公知的一般含义。
本文所用的术语 "保护基团" 和 "保护基" 可互换使用并且 意指用于暂时封闭具有多个反应位点的化合物上一个或多个所期 望官能团的试剂。 在一些实施方案中， 保护基具有一个或多个或 优选全部如下特征： a)以良好收率被选择性添加到官能团上以得 到被保护底物； 所述被保护底物 b)对于在一个或多个其他反应位 点上发生的反应是稳定的； 和 C)以良好收率被不攻击再生的脱保 护的官能团的试剂选择性除去。正如本领域技术人员可以理解的， 在一些情况中， 试剂不攻击化合物上的其他反应性基团。 在其他 情况中， 试剂也可以与化合物上的其他反应性基团反应。 保护基 的实例详细描述在 Greene , T. W. , Wut s , P. G.的 "Protect ive Groups in Organic Synthes i s" ， 第 3版， John Wi ley & Sons , New York: 1999 (和该书的其他版本）中， 将这些文献的全部内容 引入本文参考。 本文所用的术语 "氮保护基" 意指用于暂时封闭 多官能化合物上一个或多个所期望氮反应位点的试剂。 优选的氮 保护基还具有上述保护基的典型特性并且一些典型氮保护基也详 细描述在 Greene, T. W. , Wut s , P. G.的 "Protect ive Groups in Organic Synthes i s" , 第 3版, John Wi ley & Sons , New York: 1999的第 7章中， 将该文献的全部内容引入本文参考。
如用于本文的， 术语 "药学上可接受的" 通常是指可用于制 药学上或医学上可用的， 或者虽然不能直接用于制药学或医学， 但是可作为制备制药学或医学产品中间体时可以利用， 并在最后 用于制药学或医学之前通过适宜的方法脱除的。 例如药学上可接 受的盐， 不但包括可用于临床的药用盐， 还包括不能直接用于临 床， 但可在制备本发明化合物时使用并在随后的工艺过程中脱除 的盐。
如用于本文的， 术语 "药学上可接受的载体、 稀释剂或赋形 剂" 是指制剂工业领域常用的药用辅料， 例如在罗明生等， 《药 剂辅料大全》 ， 四川科学技术出版社， 1995中列举的。
如用于本文的， 术语 "异构体" 包括本发明通式 I化合物的 所有可能的异构体（例如对映异构体、非对映异构体、几何异构体、 构象异构体、差向异构体和旋转异构体等）形式。 例如， 不对称中 心各自的 R和 S构型、 （Z)和（E)双键异构体和（Z)和（E)构象异构 体包括在本发明中。
本发明的化合物可以以非溶剂合物和溶剂合物的形式存在， 包括水合形式， 例如半水合物。 一般来说， 对于本发明的目的， 与药学上可接受的溶剂如水、 乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合 物形式相当。
根据本发明， 上述通式 I化合物及其药学上可接受的盐或溶 剂合物可用以下典型的示例性的方法制备， 所述方法包括以下步 骤：
1)室温下，将单保护的哌嗪和缚酸剂例如 N， N-二异丙基乙胺 的二氯曱烷溶液滴加到 2， 4， 6-三氯嘧啶的二氯曱烷溶液中，搅拌 两个小时。 之后分别用水和饱和食盐水洗去有机盐类。 经硅胶柱 层析，用石油醚 /乙酸乙酯***为洗脱剂分离纯化，得到式 1化合 物，
Figure imgf000015_0001
其中 A、 B和 D如上述通式 I中所定义， P为氮保护基；
2)将式 1 化合物、 R3和 _ (CH2) n-R4取代的胺类和縛酸剂例如 N，N-二异丙基乙胺溶解于 MP中， 加热至 90°C， 搅拌过夜。 之后 用乙酸乙酯稀释 5倍， 水洗 6次， 饱和食盐水洗 3次， 经硅胶柱 层析，石油醚 /乙酸乙酯***为洗脱剂分离纯化，得到式 2化合物，
Figure imgf000016_0001
其中 A、 B、 D、 R3、 R4和 n如权利要求 1的通式 I中所定义， P为氮保护基；
3)将式 2化合物与 15倍的 ^和 R2取代的胺类物质混合， 胺 既是反应物又是缚酸剂， 回流 24 小时。 之后用乙酸乙酯稀释 5 倍， 水洗 6次， 饱和食盐水洗 3次， 经硅胶柱层析， 石油醚 /乙酸 乙酯***为洗脱剂分离纯 得到式 3化合物，
Figure imgf000016_0002
其中 A、 B、 D、 R1 ¾ R2、 R3、 R4和 n如上述通式 I中所定义， P 为氮保护基；
4)将等体积的乙醇和 10%氢氧化钠水溶液混合， 将式 3化合 物溶解于其中， 搅拌回流 24小时。 脱去保护基 P后与 R5取代的 羧酸、 酰 、 磺酰氯或 化合物，
Figure imgf000016_0003
其中 A、 B、 D、 Z、 R1 ¾ R2、 R3、 R4、 R5、 n和 m如上述通式 I 中所定义；
5)当 X为卤素时， 按照如下反应路线制备通式 I化合物： 将 等体积的乙醇和 10%氢氧化钠水溶液混合， 将式 2化合物溶解于 其中， 搅拌回流 24小时。 脱去保护基 P后与 R5取代的羧酸、 酰 卤、 磺酰氯或 代烃反应 生成式 5化合物，
Figure imgf000017_0001
其中 A、 B、 D、 Z、 R3、 R4、 R5、 n和 m如上述通式 I中所定义； 6)当 ^不存在， D与 R2及其所连接的 N和其他原子一起形成 包含 5 至 10个原子的杂芳基时， 按照如下反应路线制备通式 I 化合物： 将 2-氨基烟酸与尿素研细混匀， 加热到 210°C， 保持 15 分钟， 冷却后重结晶， 在三氯氧磷中回流进行氯化反应， 再与 R3 和- (CH2) n-R4取代的胺类进行亲核取代反应，然后与哌嗪进行亲核 取代反应， 再与 R5取代的羧酸、 酰卤、 磺酰氯或卤代烃反应， 生 成通式 I化合物，
Figure imgf000017_0002
其中 Z、 R3、 R4、 R5、 n和 m如上述通式 I中所定义。
本领域技术人员应该意识到， 本发明通式 I化合物也可以以 其药学上可接受的盐或溶剂合物的形式使用。 通式 I化合物的药 学上可接受的盐包括由药学上可接受的无机酸或有机酸或者无机 碱或有机碱形成的常规的盐以及季铵的酸加成盐。 合适的酸盐的 更具体的例子包括盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸、 硝酸、 高氯酸、 富马酸、 乙酸、 丙酸、 琥珀酸、 羟基乙酸、 曱酸、 乳酸、 马来酸、 酒石酸、 柠檬酸、 朴酸、 丙二酸、 羟基马来酸、 苯乙酸、 谷氨酸、 苯曱酸、 水杨酸、 富马酸、 曱苯磺酸、 曱磺酸、 萘 -2-磺酸、 苯磺 酸、 羟基萘曱酸、 氢碘酸、 苹果酸、 硬脂酸、 鞣酸等的盐。 其它 的酸， 如草酸， 虽然其本身并非药学上可接受的， 但可以用于制 备用作中间体的盐，以获得本发明化合物及其药学上可接受的盐。 合适的碱盐的更具体的例子包括钠、 锂、 鉀、 镁、 铝、 钙、 锌、
Ν, Ϊ -二苄基乙二胺、 氯代普鲁卡因、 胆碱、 二乙醇胺、 乙二胺、 Ν-曱基葡糖胺和普鲁卡因盐。
本发明还包括通式 I化合物的前药， 该前药一经给药， 即通 过代谢过程进行化学转化， 然后变成具有活性的药物。 通常， 这 类前药是本发明化合物的功能性衍生物， 其在体内容易转化成所 需的通式 I化合物。例如，在" Des ign Of Prodrugs" , H Bund Saard, El sevier编辑， 1985中描述了选择和制备适宜前药衍生物的常规 方法， 该文献的全部内容通过引用并入本文。
本发明也包括通式 I化合物的活性代谢物。
本发明的另一个方面涉及药物组合物，其含有通式 I化合物、 其消旋体或其立体异构体、 或它们的药学上可接受的盐或溶剂合 物和至少一种药学上可接受的载体， 其可用于体内治疗并具有生 物相容性。 所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种 形式。 本发明所提及的化合物也可以被制备成各种药学上可接受 的盐。 本发明的药物组合物包含有效剂量的本发明通式 I化合物、 其消旋体或其立体异构体、 或它们的药学上可接受的盐或溶剂合 物如水合物和一种或多种适宜的药学上可接受的载体。 这里的药 学上可接受的载体包括但不限于： 离子交换剂， 氧化铝， 硬脂酸 铝， 卵磷脂， 血清蛋白如人血白蛋白， 緩冲物质如磷酸盐， 甘油， 山梨酸， 山梨酸钟， 饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物， 水， 盐或电解质， 如硫酸鱼精蛋白， 磷酸氢二钠， 磷酸氢钟， 氯化钠， 锌盐， 胶态二氧化硅， 三硅酸镁， 聚乙烯吡咯烷酮， 纤维素物质， 聚乙二醇， 羧曱基纤维素钠， 聚丙烯酸酯， 蜂蜡， 羊毛脂。
本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用： 口 服， 喷雾吸入， 直肠用药， 鼻腔用药， 颊部用药， 局部用药， 非 肠道用药， 如皮下、 静脉、 肌内、 腹膜内、 鞘内、 心室内、 胸骨 内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、 腹膜内或静脉内给药方式。
当口服用药时， 本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂 形式， 包括但不限于片剂、 胶嚢、 水溶液或水悬浮液。 其中， 片 剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉， 另外也可加入润滑剂如 硬脂酸镁。胶嚢制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。 水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合 使用。 如果需要， 以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、 芳 香剂或着色剂。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官， 如眼睛、 皮肤或下肠道神经性疾病时， 可根据不同的患面或器官 将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式， 具体说明如下： 当眼部局部施用时， 本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮 液或溶液的制剂形式， 所使用载体为等渗的一定 pH的无菌盐水， 其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。 对于眼用， 也可 将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时， 本发明化合物可制成适当的软膏、 洗剂 或霜剂制剂形式， 其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体 中。 软膏制剂可使用的载体包括但不限于： 矿物油， 液体凡士林， 白凡士林， 丙二醇， 聚氧化乙烯， 聚氧化丙烯， 乳化蜡和水； 洗 剂或霜剂可使用的载体包括但不限于： 矿物油， 脱水山梨糖醇单 硬脂酸酯， 吐温 60， 十六烷酯蜡， 十六碳烯芳醇， 2-辛基十二烷 醇， 苄醇和水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药， 包括无菌注射 水或油悬浮液或无菌注射溶液。 其中， 可使用的载体和溶剂包括 水、 林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。 另外， 灭菌的非挥发油也可 用作溶剂或悬浮介质， 如单甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出， 本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于 诸多因素， 包括患者的年龄、 体重、 性别、 自然健康状况、 营养 状况、 化合物的活性强度、 服用时间、 代谢速率、 病症的严重程 度以及诊治医师的主观判断。 优选的使用剂量介于 0. 001 至 l OOmg/kg体重 /天，更优选剂量为 0. 01mg/kg至 50mg/kg体重 /天， 再更优选剂量为 0. lmg/kg 至 25mg/kg 体重 /天， 最优剂量为 lmg/kg至 10mg/kg体重 /天。 如果需要， 有效的日剂量可出于给 药目的分成多剂量； 因此， 单剂量组合物可含有这种数量或其分 剂量， 以构成日剂量。 上述式 I化合物的给药频率可以根据临床 医生的经验和诸如患者年龄、 体重、 性别、 一般健康状况以及疾 病的类型和严重性等因素来确定， 例如每天给予 1 次、 2 次、 3 次、 4次、 5次等， 或者每 2天一次、 每 3天 1次、 每 1周 1次、 每 2周 1次等。 本发明提及的专利、 专利申请、 出版物等， 作为本发明的一 部分， 其全部内容通过引用并入本文。 具体实施方式
下面通过具体的中间体和实施例进一步说明本发明， 但是， 应当理解为， 这些中间体和实施例仅仅是用于更详细具体地说明 之用， 而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和 /或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作 方法是本领域公知的， 但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。 本领域技术人员清楚， 在下文中， 如果未特别说明， 本发明所用 材料和操作方法是本领域公知的。
化合物熔点由 YRT-3型熔点仪测定， 温度未经校正。 -NMR 光谱由 Bruker ARX 400型核磁仪测定。 FAB质谱由 Zabspect 高 分辨磁质谱仪测定。 中间体的制备
中间体 1
Figure imgf000021_0001
向装有温度计、恒压漏斗的 l OOOmL两颈圓底烧瓶中，加入二 氯曱烷（350mL)、 2，4，6-三氯嘧啶（2 (^， 0. 109mo l) , 向恒压漏斗 中加入 1-乙氧羰基哌嗪（19g， 0. 120mo l)和 N，N-二异丙基乙胺 (15. 5g， 0. 120mo l)的二氯曱烷（150mL)溶液， 緩慢滴加使温度保 持在 30°C以下。 滴加完毕后， 搅拌 2小时， 反应完毕， 200mL水 洗 3次， 200mL饱和食盐水洗 3次， 浓缩， 硅胶柱分离（洗脱剂： 石油醚 /乙酸乙酯***），得到白色的固体产物 8. Og，收率 24.05%。
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 6.42 (1Η, s) , 4.18 (2H, m) , 3.65-3.52 (8H , brm) , 1.29 (3H , t , 7 = 7. ΟΗζ , J = 7.28Hz);EI-MS (m/z)： 305· 1[Μ+ Η]+。
中间体 2
Figure imgf000022_0001
向装有温度计、 回流冷凝管的 250mL的两颈圓底烧瓶中， 加 入中间体 1 (8. Og, 0.026mol)、 2, 4-二氯苄胺（4.75g， 0.027mol)、 , N-二异丙基乙胺（6.72g, 0.052mol)和 MP(80mL)，混合均匀后， 加热至 90°C， 搅拌 12小时。 之后用乙酸乙酯稀释 5倍， 水洗 6 次， 饱和食盐水洗 3次， 浓缩， 硅胶柱分离（洗脱剂： 石油醚 /乙 酸乙酯***）， 得到白色的固体产物 10.8g， 收率 92.6%。
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 7.39 (1Η, d, /= 1.68Hz) , 7.34 (1H, d, /= 8.4Hz) , 7.21 (1H, d, /= 8.6Hz) , 4.94 (1H, s) , 4.55 (2H, d, /= 6.16Hz) , 4.18 (2H, m) , 3.71-3.55 (8H, brm) , 1.30 (3H, t, /= 7.0Hz, /= 7.28Hz) ; EI-MS (m/z) : 444.2 [M+ H]+ 0 中间体 3
Figure imgf000023_0001
向装有温度计、 回流冷凝管的 lOOmL的两颈圓底烧瓶中， 加 入中间体 2(5.0g， 0.011mol)、 2-曱胺基乙酪缩二曱醇（19.64g， 0.165mol) , 混合均匀后， 加热至 140°C回流， 搅拌 24小时。 之 后用乙酸乙酯稀释 5倍， 水洗 3次， 饱和食盐水洗 3次， 浓缩， 硅胶柱分离（洗脱剂：石油醚 /乙酸乙酯***），得到白色的固体产 物 4.22g, 收率 71.2%。
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 7.38 (2Η, m) , 7.19 (IH, d, J= 8.4Hz) , 4.85 (IH, m) , 4.82 (IH, s) , 4.53 (2H, d, J= 6.16Hz) , 4.49 (1H， m) , 4.13 (2H， m) , 3.72 (4H， m) , 3.58 (2H, d, J= 5.2Hz) , 3.37 (6H, s)， 2.95 (3H, s) , 2.9 (4H, m) , 1.32 (3H, t, /= 7.0Hz, J= 7.28Hz)； EI -MS (m/z)： 527.2 [M + H] +。
中间体 4
Figure imgf000023_0002
向装有温度计、 回流冷凝管的 lOOmL的两颈圓底烧瓶中， 加 入中间体 2(5.0g， 0.011mol)、 二曱氧基乙基胺（21.98g， 0.165mol) , 混合均匀后， 加热至 168°C回流， 搅拌 24小时。 之 后用乙酸乙酯稀释 5倍， 水洗 3次， 饱和食盐水洗 3次， 浓缩， 硅胶柱分离（洗脱剂：石油醚 /乙酸乙酯***），得到白色的固体产 物 3.63g, 收率 74.6%。
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 7.37 (2Η, m) , 7.18 (1H, d, /= 8.4Hz) , 4.84 (2H, m) , 4.51 (2H, d, /= 6.4Hz) , 4.12 (2H, m) , 3.68-3.47 (12H, brm) , 3.3(6H, s) , 2.88 (4H, m) , 1.31 (3H， t， /= 7.0Hz, /= 7.28Hz);EI-MS (m/z)： 541.2[M+ H]+。
中间体 5
Figure imgf000024_0001
向装有温度计、 回流冷凝管的 500mL的两颈圆底烧瓶中， 加 入中间体 3(4.22g, 0.009mol)、 乙醇（90mL)、 10%氢氧化钠水溶 液（90mL)， 混合均匀后， 加热至 90°C回流， 搅拌 24小时。 之后 减压蒸馏除去乙醇， 乙酸乙酯萃取 3次， 合并萃取液， 饱和食盐 水洗 3次， 浓缩， 硅胶柱分离（洗脱剂： 石油醚 /乙酸乙酯 /曱醇系 统）， 得到油状物 3.61g， 收率 88.1%。
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 7.38 (2Η, m) , 7.19 (1H, d, J= 8.4Hz) , 4.85 (1H, m) , 4.82 (1H, s) , 4.53 (2H, d, J= 6.16Hz) , 4.49 (1H, m) , 3.72 (4H, m) , 3.58 (2H, d, /= 5.2Hz) , 3.37 (6H， s) , 2.95 (3H, s) , 2.9(4H, m) ; EI-MS (m/z) : 455.2 [M+ H]+。
中间体 6
Figure imgf000025_0001
向装有温度计、 回流冷凝管的 500mL的两颈圓底烧瓶中， 加 入中间体 4(5.41g， 0. OlOmol)、 乙醇（100mL)、 10%氢氧化钠水溶 液（lOOmL) , 混合均匀后， 加热至 90°C回流， 搅拌 24小时。 之后 减压蒸馏除去乙醇， 乙酸乙酯萃取 3次， 合并萃取液， 饱和食盐 水洗 3次， 浓缩， 硅胶柱分离（洗脱剂： 石油醚 /乙酸乙酯 /曱醇系 统）， 得到油状物 4.46g， 收率 95.0%。
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 7.37 (2Η, m) , 7.18 (1H, d, J= 8.4Hz) , 4.84 (2H, m) , 4.51 (2H, d, J= 6.4Hz) , 3.68-3.47 (12H, brm) , 3.3(6H, s) , 2.88 (4H, m) ; EI-MS (m/z) : 469.4 [M+ H]+。
中间体 7
Figure imgf000025_0002
向装有温度计、 回流冷凝管的 500mL的两颈圓底烧瓶中， 加 入中间体 2(4.45g， 0. OlOmol)、 乙醇（100mL)、 10%氢氧化钠水溶 液（lOOmL) , 混合均匀后， 加热至 90°C回流， 搅拌 24小时。 之后 减压蒸馏除去乙醇， 乙酸乙酯萃取 3次， 合并萃取液， 饱和食盐 水洗 3次， 浓缩， 硅胶柱分离（洗脱剂： 石油醚 /乙酸乙酯 /曱醇系 统）， 得到白色泡沫状固体 3.54g， 收率 95.0%。
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 7.42 (1Η, d, /= 1.12Hz) , 7.27 (2H, m) , 5.75 (1H， s) , 5.19 (1H， s) , 4.58 (2H, s) , 3.73 (4H， m)， 3.01 (4H, m) ; EI-MS (m/z) : 372.1 [M+ H]+„
中间体 8
Figure imgf000026_0001
向 lOOOmL 的圓底烧瓶中， 加入 2R-哌啶甲酸（8.0g， 0.062mol)、 二碳酸二叔丁酯（14.8g， 0.068mol)、 碳酸氢钠 (26.04g， 0.310mol)、 甲醇（400mL)。 室温搅拌 24小时。 之后减 压蒸馏除去曱醇， 水溶， 用***洗 3 次， 用饱和硫酸氢鉀调 pH 值到 2， 二氯曱烷萃取 3次， 合并萃取液， 饱和食盐水洗 3次， 浓缩， 硅胶柱分离（洗脱剂： 石油醚 /乙酸乙酯 /乙酸***）， 得到 白色固体 12.48g, 收率 87.8%。
'H-NMR (400MHz, DMS0) δ ppm: 12.71 (1Η, s) , 4.61 (1H, d, /= 28.8Hz) , 3.82(1H, d, /= 12Hz) , 2.93(1H, m)， 2.06 (1H, s) , 1.62 (3H, m) , 1.39 (11H, m) ; EI-MS (m/z) : 229.1 [M]+。
中间体 9
Figure imgf000026_0002
向 lOOOmL 的圓底烧瓶中， 加入 2R-硫代吗啉曱酸盐酸盐 (10.0g， 0.054mol)、 二碳酸二叔丁酯（13.0g， 0.060mol)、 碳酸 氢钠（45.0g， 0.536mol)、 曱醇（500mL)。 室温搅拌 24小时。 之后 减压蒸馏除去曱醇， 水溶， 用***洗 3次， 用饱和硫酸氢鉀调 pH 值到 2， 二氯曱烷萃取 3次， 合并萃取液， 饱和食盐水洗 3次， 浓缩， 硅胶柱分离（洗脱剂： 石油醚 /乙酸乙酯 /乙酸***）， 得到 白色固体 8.63g， 收率 64.6%。
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 5.33(1H, d, /= 90.4Hz) , 4.39 (1H, brm) , 3.30 (2H, brm) , 2.95 (1H, m) , 2.71 (1H, m)， 2.53(1H, m) , 1.53(9H, s) ; EI-MS (m/z) : 247.1 [M]+。
中间体 10
Figure imgf000027_0001
向 25mL的圓底烧瓶中， 加入中间体 7 (540mg， 1.45mmol)、 中 间体 8 (332mg , 1.45mmol) 、 EDCI (418mg , 2.18mmol) 、 HOBt (294mg, 2.18mmol)、 DIEA (374mg， 2.9mmol) 四氢吱喃 (9mL)。 室温搅拌过夜。 之后减压蒸馏除去溶剂， 水溶， 用乙酸乙酯萃取 3次， 合并萃取液， 饱和食盐水洗 3次， 浓缩， 硅胶柱分离（洗脱 剂： 石油醚 /乙酸乙酯***）， 得到白色泡沫状固体 650mg， 收率 76.8%。
'H-NMR (400MHz, DMS0) δ ppm: 9.13(1Η, s) , 8.63(1Η, s) , 8.08 (1Η, s) , 7· 64(1Η， d, /= 1.52Ηζ) , 7.27 (2Η, m) , 5.97 (1Η, s) , 4.56 (2Η, d, /= 4.48Ηζ) , 4.39 (1Η , d, /= 9· 24Ηζ) , 3.76-3.22 (9Η, brm) , 2.87 (1Η, s) , 1.99 (1Η, m) , 1· 74 (4Η， m) , 1.45 (10H, m);EI-MS (m/z): 583.2 [Μ+ Η]+。
中间体 11
Figure imgf000028_0001
向 25mL的圓底烧瓶中， 加入中间体 7 (540mg， 1.45mmol)、 中 间体 9 (359mg , 1.45mmol) 、 EDCI (418mg , 2.18mmol) 、 HOBt (294mg, 2.18mmol)、 DIEA (374mg， 2.9mmol)、四氢吱喃 (9mL)。 室温搅拌过夜。 之后减压蒸馏除去溶剂， 水溶， 用乙酸乙酯萃取 3次， 合并萃取液， 饱和食盐水洗 3次， 浓缩， 硅胶柱分离（洗脱 剂： 石油醚 /乙酸乙酯***）， 得到白色泡沫状固体 688mg， 收率 78.8%。
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 7.42 (1Η, d, /= 1.12Hz) , 7.27 (2H, m) , 5.75 (1H, s) , 5.19 (1H , s) , 4.58 (2H, s) , 3.95-3.44 (10H, brm) , 3.12 (1H, m) , 2.82 (2H, m) , 2.43 (2H, m) , 1.92 (9H, s) ; EI-MS (m/z) : 601.1 [M+ H]+。
中间体 12
Figure imgf000028_0002
将 2-氨基烟酸（5克， 0.036mol)与尿素（9克， 0.150mol)放 入研钵中， 研细混匀。 倒入瓷蒸发 Jin "中， 于加热套中加热， 并不 断搅拌， 温度上升到 185°C时， 原料融化， 继续加热至 210度， 保持 15分钟， 关闭电源， 冷却， 溶解在 lOOmL的 2mol/L NaOH 水溶液里， 加热至 80°C使其溶解， 滴加乙酸至中性， 析出白色晶 体 3.2g, 收率 54.2%。 'H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 11.69(1H, s) , 11.48 (1H, s) , 8.61 (1H, m) , 8.27 (1H, m) , 7.26 (1H, m)。
中间体 13
Figure imgf000029_0001
向装有温度计、 回流冷凝管的 500mL的两颈圓底烧瓶中， 加 入中间体 12(10.0g， 0.061mol)、三氯氧磷（200mL)，混合均匀后， 加热至 105°C回流， 搅拌 24小时。 之后减压蒸馏除去三氯氧磷， 将剩余的糖浆状物质倾倒在 200克碎冰上，立即用氯仿萃取三次， 每次 150毫升， 合并萃取液， 饱和食盐水洗 3次， 浓缩， 硅胶柱 分离（洗脱剂： 石油醚 /乙酸乙酯***）， 得到白色固体 10.36g， 收率 84.9%。
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 9.34 (1Η, m) , 8.66 (1H, m) , 7.76 (1H, m);EI-MS (m/z)： 199.0[M]+。
中间体 14
Figure imgf000029_0002
向装有温度计、 恒压漏斗的 250mL两颈圓底烧瓶中， 加入中 间体 13(10.36g， 0.052mol)、N， N-二异丙基乙胺（7.35g， 0.057mol) 和 1, 2-二氯乙烷（80mL)， 向恒压漏斗中加入 2， 4-二氯苄胺 (10.03g， 0.057mol)的 1， 2-二氯乙烷（10mL)溶液，在零下 10°C下 緩慢滴加。 滴加完毕后， 搅拌过夜。 有固体析出， 过滤， 滤饼为 产物， 硅胶柱纯化（洗脱剂： 石油醚 /乙酸乙酯***）， 得到白色的 固体产物 16.35g， 收率 92.6%。
'H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 9.57 (IH, m) , 9.03(1H, m) , 8.79 (1H， m) , 7.69 (1H， m) , 7.64 (IH, m) , 7.45 (2H, m) , 4.79 (2H, d, /= 5.2Hz); EI-MS (m/z): 339.2 [M+ H]+ 0
中间体 15
Figure imgf000030_0001
向装有温度计、回流冷凝管的 2000mL两颈圓底烧瓶中，加入 中间体 14(16.35g, 0.048mol)、 哌嗪（8.27g， 0.096mol)、 乙醇 (1200mL)，加热到 60°C搅拌 15小时。浓缩， 300mL二氯甲烷溶解， 饱和食盐水洗 3次，硅胶柱纯化（洗脱剂： 乙酸乙酯 /曱醇 /氨水系 统）， 得到白色的固体产物 13.86g， 收率 74.2%。
'H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 8.85 (IH, m) , 8.66 (IH, m) , 8.46 (1H， m) , 7.63 (1H， m) , 7.38 (2H, m) , 7.10 (1H， m) , 4.73 (2H, d, /= 5.2Hz) , 3.63 (4H, s) , 2.61 (4H, s) ; EI-MS (m/z) : 389.2 [M + H]+。
中间体 16
Figure imgf000030_0002
向 lOOmL的圓底烧瓶中， 加入中间体 15(1.28g， 3.28mmol)、 中 间体 9 (0.81g ， 3.28mmol) 、 EDCI (0.94g ， 4.92mmol) 、 HOBt (0.66g, 4.92mmol) 、 DIEA(0.85g, 6.56mmol)、 四氢呋喃 (40mL)。 室温搅拌过夜。 之后减压蒸馏除去溶剂， 水溶， 用乙酸 乙酯萃取 3次， 合并萃取液， 饱和食盐水洗 3次， 浓缩， 硅胶柱 分离（洗脱剂： 乙酸乙酯 /曱醇 /氨水***）， 得到白色泡沫状固体 1.63g， 收率 80.5%。
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 8.77 (1Η, m) , 8.02 (1H, m) , 7.43 (1H， m) , 7.31 (1H， m) , 7.20 (1H， m) , 7.05 (1H， m) , 6.56 (1H， m) , 4.85 (2H, d, /= 5.2Hz) , 4.02-3.44 (10H, brm) , 3.13(1H, m) , 2.83 (2H, m) , 2.44 (2H, m) , 2.02 (9H, s)； EI-MS (m/z)： 618.2 [M + H]+。 实施例
实施例 1:
1- {4- {4- [ (2, 4-二氯苄基)氨基] -6- [ (2, 2-二曱氧乙基）曱基 氨基]嘧啶 _2-基}哌嗪 -1_基}丙酮（化合物 1)
Figure imgf000031_0001
将中间体 5 (300mg， 0.66mmol)、丙酸（54mg， 0.73mmol)、 EDCI (190mg, 0.99mmol) 、 HOBt (134mg, 0.99mmol)、 DIEA(170mg, 1.32腿 ol)溶解于四氢呋喃（9mL)中。 室温搅拌过夜。 之后减压蒸 馏除去溶剂， 水溶， 用乙酸乙酯萃取 3次， 合并萃取液， 饱和食 盐水洗 3次， 浓缩， 硅胶柱分离（洗脱剂： 石油醚 /乙酸乙酯 /氨水 ***）， 乙酸乙酯、 正己烷重结晶得到白色固体产物。
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 7.39 (1Η, d， /= 1.96Hz) , 7.35 (1H, d, /= 7.84Hz) , 7.20(1H, d, /= 8.4Hz)， 4.85 (1H, s)， 4.53 (2H, d, J= 6.2Hz)， 4.50 (1H， t， /= 5.04Hz， J= 4.76Hz)， 3.71-3.47(10H， brm)， 3.37 (6H， s)， 2.96 (3H, s)， 2.41 (1H, m)， 1.19 (3H, m); EI-MS (m/z)： 511· 3[Μ+ Η]+。
实施例 2:
1- (4- {4- [ (2, 4-二氯苄基)氨基] -6- [ (2, 2-二曱氧乙基）曱基 氨基]嘧啶 _2-基}哌嗪 -1 合物 2)
Figure imgf000032_0001
以中间体 5和异丁酸为原料， 操作同实施例 1。 得白色固体 产物。
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 7.38 (1Η, d， /= 2.00Hz) , 7.35 (1H, d, J= 8.12Hz)， 7.20 (1H, dd, J= 2.24Hz, J= 2.36Hz)， 4.85 (1H, s)， 4.53 (2H, d, /= 6.44Hz) , 4.50(1H, t， /= 5.36Hz， /= 5.32Hz) , 3.75-3.50 (10H, brm)， 3.37 (6H, s)， 2.96 (3H, s)， 2.84 (1H， m)， 1.16 (6H， d, /= 6.72Hz)； EI-MS (m/z)： 525.3 [M + H]+。
实施例 3: 1- {4- {4_ [ (2, 4-二氯苄基)氨基] -6- [ (2, 2-二曱氧乙基）曱基 氨基]嘧啶 _2_基}哌嗪 - 合物 3)
Figure imgf000033_0001
以中间体 5和 3-曱硫基丙酸为原料， 操作同实施例 1。 得白 色固体产物。
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 7.39 (IH, d， /= 1.96Hz) , 7.35 (1H， d, J= 8.12Hz)， 7.20 (1H， dd, J= 1.96Hz, J= 2.24Hz)， 4.85(1H , s) ， 4.53 (2H , d , /= 6.16Hz) ， 4.48 (IH , t) ， 3.76-3.46 (10H， brm)， 3.37 (6H, s)， 2.96 (3H, s)， 2.86 (2H, t， /= 7.00Hz, J= 7.84Hz)， 2.68 (2H, t， J= 8.12Hz, J= 7.04Hz)， 2.16 (3H, s); EI-MS (m/z)： 557.2 [M+ H]+。
实施例 4:
1- {4- {4- [双（2-曱氧基乙基）氨基] -6- (2， 4-二氯苄基氨基) 嘧啶 -2-基}哌嗪 -1-基}
Figure imgf000033_0002
以中间体 6和丙酸为原料， 操作同实施例 1。 得白色固体产 (9 m ^-i- -z-^^
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Figure imgf000034_0003
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Figure imgf000035_0001
以中间体 6和 3-曱硫基丙酸为原料， 操作同实施例 1。 得白 色固体产物。
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 7.38 (IH, d， /= 1.96Hz) , 7.34 (IH, d, /= 8.4Hz) , 7.20 (IH, dd, /= 1.68Hz， /= 1.96Hz) , 4.88 (IH, s)， 4.51 (2H, d, /= 6.2Hz) , 3.74-3.47 (16H, brm)， 3.30 (6H, s)， 2.86 (2H, t， /= 7.28Hz， /= 7.84Hz)， 2.67 (2H, t， /= 7.84Hz, /= 6.96Hz) , 2.15 (3H, s) ; EI-MS (m/z): 571.2 [M + H]+。
实施例 7:
{4- {4- [双（2-曱氧基乙基）氨基] -6- (2， 4-二氯苄基氨基）嘧 啶 -2-基}哌嗪 -1_基}环
Figure imgf000035_0002
以中间体 6和环己基曱酸为原料， 操作同实施例 1。 得白色 固体产物。
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 7.38 (IH, d, /= 1.96Hz) , 7.34 (1H， d, J= 8.12Hz)， 7.20 (1H， dd, J= 1.96Hz, J= 1.96Hz)， 4.88 (1H， s) ， 4.83 (1H , s) ， 4.52 (2H , d , J = 6.16Hz) ， 3.75-3.46 (16H， brm)， 3.30 (6H, s)， 2.50(1H, m)， 1， 82 (5H, m)， 1.55 (2H, m)， 1.27 (3H, m) ; EI -MS (m/z)： 579. l[M+ H]+。
实施例 8:
(R) - {4- {4-氯 -6- [ (2， 4-二氯苄基)氨基]嘧啶 -2-基}哌嗪 -1- 基} (哌啶 -2-基）酮（化合 8)
Figure imgf000036_0001
将中间体 10 (300mg， 0.514腿 ol)溶解于 4mL二氯曱烷中， 加 入 ImL三氟乙酸， 室温搅拌 2小时， 浓缩， 加 10mL水， 二氯曱烷 萃取三次，合并萃取液，饱和食盐水洗两次，硅胶柱纯化（洗脱剂： 乙酸乙酯 /甲醇 /氨水***）， 得到白色的固体产物。
'H-NMR (400MHz, DMS0) δ ppm: 9.13(1Η, s)， 8.63(1H， s)， 8.08 (1H, s)， 7· 64(1Η， d, /= 1.52Hz) , 7.27 (2H, m)， 5.97 (1H, s) ， 4.56 (2H, d, /= 4.48Hz) , 4.39 (1H, d, /= 9.24Hz) , 3.76-3.22 (9H, brm) , 2.87 (1H, s)， 1.99(1H, m)， 1.74 (4H, m)， 1.48 (1H, m); EI-MS (m/z)： 483· 2[Μ+ Η]+。
实施例 9:
(R) - {4- {4-氯 -6- [ (2， 4-二氯苄基)氨基]嘧啶 -2-基}哌嗪 -1- 基} (硫吗啉 -3-基）酮（化合物 9)
Figure imgf000037_0001
以中间体 11为原料， 操作同实施例 8。 得白色固体产物。
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 7.42 (IH, d， /= 1.12Hz) , 7.27 (2H, m)， 5.75 (IH, s)， 5.19 (IH, s)， 4.58 (2H , s)， 3.95-3.44 (10H, brm)， 3.12 (IH, m)， 2.82 (2H, m)， 2.43 (2H, m)； EI-MS (m/z): 501.1[M+H]+。
实施例 10:
1- {4- {4- [ (2， 4-二氯苄基）氨基]吡啶并 [2， 3-d]嘧啶 -2-基} 哌漆 -1-基}丙酮（化合物
Figure imgf000037_0002
以中间体 15和丙酸为原料， 操作同实施例 1。 得白色固体产 物。
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 8.76 (1Η， m)， 8.07 (1H， d, /= 7.28Hz) , 7.42 (IH, d, /= 2.24Hz) , 7.35 (1H， d, /= 8.4Hz) , 7.2 (1H， m)， 7.05 (1H， m)， 6.61 (1H， s)， 4.86 (2H, d, J= 5.92Hz)， 3.97 (4H, d, /= 19.32Hz) , 3.66 (2H, m) , 3.50(2H, m) , 2.43 (2H, q) , 1.20(3H, t); EI-MS (m/z)： 444.9 [M+ H]+ 0
实施例 11:
1- {4- {4- [ (2， 4-二氯苄基）氨基]吡啶并 [2， 3-d]嘧啶 -2-基} 哌嗪 -1-基 } -2-曱基丙酮 11)
Figure imgf000038_0001
以中间体 15和异丁酸为原料， 操作同实施例 1。 得白色固体 产物。
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 8.77 (1Η， m)， 8.02 (1H， d， J= 7.56Hz)， 7.42 (1H， d, J= 1.96Hz)， 7.35 (1H， d, J= 8.16Hz)， 7.21 (1H， m)， 7.05 (1H, m)， 6.49 (1H, s)， 4.86 (2H, d, J= 5.6Hz)， 3.98 (4H， d, J= 21.56Hz)， 3.66 (2H, m)， 3.54 (2H, m)， 2.86 (1H， m)， 1.17 (6H, d, /= 6.72Hz) ; EI-MS (m/z): 459.2 [M+ H]+„ 实施例 12:
环己基 - {4- [ (2， 4-二氯苄基）氨基]吡啶并 [2， 3-d]嘧啶 -2- 基}哌嗪 -1_基}酮（化合物 12)
Figure imgf000038_0002
以中间体 15和环己基曱酸为原料， 操作同实施例 1。 得白色 固体产物。
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 8.76 (1Η， m)， 8.05 (1H， d, J= 7.00Hz)， 7.41 (1H， d, J= 1.96Hz)， 7.35 (1H， d, J= 8.12Hz)， 7.21 (1H， m)， 7.04 (IH, m)， 6.56 (1H， s)， 4.86 (2H, d, J= 5.88Hz)， 3.96 (4H, d, /= 20.76Hz) , 3.65 (2H， s)， 3.52 (2H, s)， 2.51 (IH, m)， 1.83(5H, m)， 1.52 (2H, m)， 1.28 (3H, m)； EI -MS (m/z)： 499.1 [M+ H]+。
实施例 13:
4-[ (2， 4-二氯苄基）氨基] -2- (4-丙基哌嗪 -1-基）吡啶并
[2， 3-d]嘧啶（化合物 13)
Figure imgf000039_0001
将中间体 15 (400mg， 1.03mmol) 、 1-溴丙烷 (139mg， 1.13mmol)、 DIEA(146mg, 1.13mmol)溶解于 NMP(lOmL)中， 室温 搅拌过夜。 乙酸乙酯稀释 5倍， 水洗 6次， 饱和食盐水洗 3次， 浓缩， 硅胶柱分离（洗脱剂： 乙酸乙酯 /曱醇 /氨水***）， 乙酸乙 酯重结晶得到白色固体产物。
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 8.74 (1Η， m)， 7.90(1H, d， J= 6.72Hz)， 7.41 (1H， d, J= 2.24Hz)， 7.36 (1H， d, J= 8.12Hz)， 7.21 (1H， m)， 6.99 (IH, m)， 6.18 (IH, s)， 4.86 (2H, d, J= 5.6Hz)， 3.97 (4H， s)， 2.48 (4H， s)， 2.36 (2H, t， /= 7.56Hz， J= 7.84Hz)， 1.57 (2H, m)， 0.95 (3H， t， J= 7.28Hz, J= 7.56Hz)； EI -MS (m/z)： 431.2[M+ H]+。
实施例 14：
(R) - {4- {4- [ (2， 4-二氯苄基)氨基]吡啶并 [2， 3-d]嘧啶 -2-基} 哌嗪 -1-基} (硫吗啉 -3-
Figure imgf000040_0001
以中间体 16为原料， 操作同实施例 8。 得白色固体产物。 'H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 8.79 (1Η, m)， 7.93(1H, dd， /= 1.96Hz, /= 1.68Hz) , 7.44 (1H, d, /= 1.96Hz) , 7.34 (1H, d, J= 8.4Hz)， 7.22 (1H， m)， 7.05 (1H， m)， 6.26 (1H， t)， 4.86 (2H, d, /= 5.88Hz) , 4.09-3.44 (10H, brm)， 3.14 (1H, m)， 2.82 (2H, m)， 2.44 (2H, m) ; EI-MS (m/z)： 518· 3[Μ+ Η]+。 本发明涉及化合物的拮抗 CCR4的活性可用如下方法检测。 实施例 15: 本发明的化合物拮抗 CCR4的活性评价
采用 Boyden小室（Neuro Probe, Inc. )法研究本发明化合物
1-14是否能够抑制 MDC(Peprotech)所介导的 HEK293细胞的趋化 运动。
1、 受体表达质粒的构建：
含人趋化因子受体开放阅读框的 cDNA 片段通过如下方法获 得： CCR4受体通过聚合酶链反应（PCR)从 K562细胞的 cDNA文库克 隆。 引物设计根据 Gen-BankTM登录的序列： CCR4 (NM_005508.2)„ 受体开放阅读框的 cDNA片段分别*** pcDI (本室改造的载体： 用 pCI (Promega 公 司 ） 质 粒 的 Bglll Kpnl 片 段 置 换 pcDNA3(Invitrogen公司）质粒的 Bglll Kpnl片段所得到的真核 表达载体））表达载体使之在 HEK293细胞有效表达。经 DNA测序编 码区序列正确， 与 Gen-BankTM登录的序列相符。
2、 细胞培养：
HEK293细胞用含 10%热灭活的胎牛血清、 100U/ml青霉素、 lOO g/ml链霉素的 RPMI 1640 (Life Technologies, Inc.)培养。 每 4x106 HEK293细胞 /400μ1用 15 g趋化因子受体表达质粒瞬时 电穿孔转染， 条件是 120V, 20ms 使用的仪器是电脉冲发生器 (Electro Square porator ECM 830, BTX, San Diego, CA) , 36_48h 后进行趋化实验。
3、对 MDC/TARC/C27介导的 HEK293细胞趋化运动的抑制作用 趋化因子 MDC/TARC/C27用 RPMI1640 (Lif e Technologies,
Inc.), 0.1%BSA (Sigma)稀释成 10ng/ml， 加入 48孔趋化小室的 下层孔中，每孔 27.5μ1。将真核表达质粒 pCDI-CCR4电转入 HEK293 细胞， 正常培养 36小时， 消化细胞， 用 RPMI1640, 10%FBS (Life Technologies, Inc.)重悬细胞， 37°C旋转孵育 6.5 小时。 用 RPMI1640洗细胞两次，悬于 RPMI1640, 0.1%BSA，终浓度 lxl06/ml。 将细胞与溶于 DMSO(Sigma)的待检化合物室温旋转孵育半小时， 化合物终浓度 1μ ， DMS0终浓度 0.1%, 然后加入趋化小室上层孔 中， 每孔 55μ1。 两层之间用 ΙΟμιη孔径的聚碳膜（Neuro Probe, Inc.)隔开， 趋化反应于 5%C02， 37°C进行 5小时。 实验设三组对 照， 第一组是阳性对照， 转染细胞未和待检化合物孵育直接加到 上层孔中，下层孔加趋化因子 MDC/TARC/C27。第二组是阴性对照， 转染细胞未和待检化合物孵育直接加到上层孔中， 下层孔加 RPMI 1640, 0. 1%BSA。 第三组是待检化合物溶剂 DMSO对照， 转染 细胞和 DMS0 室温孵育， DMS0 终浓度 0. 1%, 下层孔加趋化因子 MDC/TARC/C270 趋化反应结束后取下膜， 固定染色， 并于 400X 高倍镜下随机选取 5个视野计数细胞， 求和。 将各个实验组的 5 个高倍镜视野细胞数总和与阴性对照组 5个高倍镜视野细胞数相 比， 得到的比值为趋化指数（Chemotact ic Index, CI)。 趋化抑制 率的计算公式为：
与化合物共孵育的细胞的趋化指数
100% X (1 )
与 DMS0共孵育的细胞的趋化指数
本发明的化合物 1-14可以较好地抑制 MDC/TARC/C27介导
HEK293细胞的趋化运动。
Figure imgf000042_0001
实施例 16: 本发明的化合物在小鼠鼻炎模型实验中的活性评 价
小鼠鼻炎模型实验
方法：
雌性 BALB/c小鼠（6至 8周）用鸡卵白蛋白 (OVA, Sigma-Aldr ich: St Loui s, MO, USA)致敏， 鼻腔粘膜给本发明化合物（以实施例 8 化合物举例作为说明），剂量 l g/Kg。以临床一线用药糖皮质类激 素药物布***为阳性对照药， 剂量 1. 28mg/Kg， 并设未致敏、 未 给药的正常组及致敏未给药的 OVA 组。 检测五个指标： 给药后 l Omins内打喷嚏的次数、搔鼻的次数；肺泡灌洗液中 IL-4的水平； 血清中 IgE的水平； 肺部组织炎症评分。 肺部组织炎症评分采用单 盲法进行评分：炎症由轻到重划分四个级别， 分别记为 0-3 分： 0 分代表未检测到炎症； 1分代表偶尔可见炎性细胞； 2分代表支气 管或血管被嗜酸性粒细胞包围， 但细胞层数少于 5层； 3分代表支 气管或血管被大量嗜酸性粒细胞包围， 细胞层数大于等于 5层。
结果：
结果见下表。 在打喷嚏次数方面， 实施例 8化合物治疗组和布 ***治疗组明显低于 OVA致敏组， 稍高于正常对照组， 说明实施 例 8化合物和布***能显著降低小鼠打喷嚏的次数， 效果几乎一 样。在骚鼻次数方面实施例 8化合物治疗组骚鼻次数低于其它所有 组，表明本发明化合物对小鼠鼻炎模型中的骚鼻次数是有降低的作 用的。 对于肺泡灌洗液中 IL-4的水平， 实施例 8化合物治疗组和 布***治疗组明显低于 OVA致敏组， 与正常对照组相近， 说明本 发明化合物和布***能显著降低小鼠肺部 IL-4水平， 效果几乎 一样。对于血清中的 IgE, OVA致敏组、布***治疗组和实施例 8 本发明治疗组的水平非常相近， 而且均高于正常对照组， 说明本发 明化合物和布***对小鼠鼻炎模型中的 IgE均没有降低作用。在 肺部组织炎症评价方面， 实施例 8化合物治疗组和布***治疗组 均低于 OVA致敏组， 高于正常对照组， 说明本发明化合物和布地奈 德均能降低鼻炎小鼠的肺部炎症， 且效果相近。
综上所述， 在小鼠鼻炎模型中， 本发明化合物以低剂量（1 μ g/Kg)就能达到布***以高剂量（1. 28mg/Kg)才能达到的治疗效 果。
表 3: 在小鼠鼻炎模型实验中实施例 8化合物的效果
Figure imgf000044_0001

Claims

权利要求
1. 通式 I化合物
Figure imgf000045_0001
I
其中：
A、 B和 D中任意两个为 N且另一个为 CH;
Z选自： -CH2-、 -C (0) -和 -S (0)广；
X是卤素或 N， 条件是当 X为卤素时， 通式 I中 ^和 R2不存 在；
1^和112各自独立地选自： H、 包含 1至 6个碳原子的直链或支 链烷基， 包含 1至 2个独立选自 0、 N和 S的杂原子的 C1-C6直链 或支链杂烷基； 或
^和 R2与其所连接的 N—起形成包含 1至 2个独立选自 0、 N 和 S的杂原子的 5至 8元杂环烷基； 或
^不存在， D与 R2及其所连接的 N和其他原子一起形成包含 5至 10个原子的杂芳基；
R3和 R4各自独立地选自： H、 包含 5至 10个原子的芳基、 杂 芳基、 稠合芳基或稠合杂芳基； 其中所述芳基、 杂芳基、 稠合芳 基或稠合杂芳基任选且独立地被选自下组的取代基单-、 二 -或多 取代： 卤素、 氰基、 三氟曱基、 羟基和硝基；
R5选自： 包含 1至 6个碳原子的直链或支链烷基， 包含 1至 2个独立选自 0、 N和 S的杂原子的 C1-C6直链或支链杂烷基， 包 含 4至 8个碳原子的环烷基， 包含 1至 2个独立选自 0、 N和 S 的杂原子的 5至 8元杂环烷基；
m和 n各自独立地是 0、 1或 2;
其消旋体或其立体异构体、 或它们的药学上可接受的盐或溶 剂合物。
2. 权利要求 1的化合物、 其消旋体或其立体异构体或它们的 药学上可接受的盐或溶剂合物， 其中所述芳基选自： 苯基、 萘基、 蒽基、 菲基、 茚基、 芴基和苊基。
3. 权利要求 1的化合物、 其消旋体或其立体异构体或它们的 药学上可接受的盐或溶剂合物， 其中所述杂芳基选自： 吡啶基、 吡洛基、 吱喃基、 塞哈基、 吡唑基、 咪唑基、 塞唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 吲味基、 苯并吱喃基、 咔唑基、 漆基、 吡漆基、 会 啉基、 异喹啉基、 嘌呤基、 吩噻嗪基和吩噁嗪基基。
4. 权利要求 1至 3任一项的通式 I化合物、 其消旋体或其立 体异构体、 或它们的药学上可接受的盐或溶剂合物， 所述化合物 选自：
1- {4- {4_ [ (2, 4-二氯苄基)氨基] -6- [ (2, 2-二曱氧乙基）曱基 氨基]嘧啶 -2-基}哌嗪 -1-基}丙酮；
1- {4- {4- [ (2, 4-二氯苄基)氨基] -6- [ (2, 2-二曱氧乙基）曱基 氨基]嘧啶 _2-基}哌嗪 -1_基} -2-曱基丙酮；
1- {4- {4_ [ (2, 4-二氯苄基)氨基] -6- [ (2, 2-二曱氧乙基）曱基 氨基]嘧啶 _2-基}哌嗪 -1_基} -3-曱硫基丙酮；
1- {4- {4- [双（2-曱氧基乙基）氨基] -6- (2， 4-二氯苄基氨基） 嘧啶 -2-基}哌嗪 -1-基}丙酮；
1- {4- {4- [双（2-曱氧基乙基）氨基] -6- (2， 4-二氯苄基氨基） 嘧啶 -2-基}哌嗪 -1-基} -2-曱基丙酮；
1- {4- {4- [双（2-曱氧基乙基）氨基] -6- (2， 4-二氯苄基氨基） 嘧啶 -2-基}哌嗪 -1-基} -3-曱硫基丙酮；
{4- {4- [双（2-曱氧基乙基）氨基] -6- (2， 4-二氯苄基氨基）嘧 啶 -2-基}哌嗪 -1-基}环己基酮；
(R) - {4- {4-氯 -6- [ (2， 4-二氯苄基)氨基]嘧啶 -2-基}哌嗪 -1- 基} (哌啶 -2-基）酮；
(R) - {4- {4-氯 -6- [ (2， 4-二氯苄基)氨基]嘧啶 -2-基}哌嗪 -1- 基} (硫吗啉 -3-基）酮；
1- {4- {4- [ (2， 4-二氯苄基)氨基]吡啶并 [2， 3-d]嘧啶 -2-基} 旅漆 -1-基}丙酮；
1- {4- {4- [ (2， 4-二氯苄基)氨基]吡啶并 [2， 3-d]嘧啶 -2-基} 哌嗪 -1-基 } -2-曱基丙酮；
环己基 {4- {4- [ (2， 4-二氯苄基）氨基]吡啶并 [2， 3-d]嘧啶 -2- 基 }哌嗪-1-基}酮；
4_ [ (2， 4-二氯苄基）氨基] -2- (4-丙基哌嗪 -1-基）吡啶并
[2， 3-d]嘧啶; 和
(R) - {4- {4- [ (2， 4-二氯苄基)氨基]吡啶并 [2， 3-d]嘧啶 -2-基} 哌嗪 -1-基} (硫吗啉 -3-基）酮。
5. 制备权利要求 1至 4任一项所述的通式 I化合物、 其消旋 体或其立体异构体、 或它们的药学上可接受的盐或溶剂合物的方 法， 该方法包括以下步骤：
1)在缚酸剂存在下， 使 2， 4， 6-三氯嘧啶与单保护的哌嗪反 应， 生成式 1化合物，
Figure imgf000048_0001
1
其中 A、 B和 D如权利要求 1的通式 I中所定义， P为氮保护 基；
2)在缚酸剂存在下， 使式 1化合物与 R3和 _ (CH2) n-R4取代的 胺类反应， 生成式 2化合物，
Figure imgf000048_0002
其中 A、 B、 D、 R3、 R4和 n如权利要求 1的通式 I中所定义 P为保护基团；
3)在缚酸剂存在下，使式 2化合物与 和 R2取代的胺类反应 生成式 3化合物，
Figure imgf000048_0003
3
其中 A、 B、 D、 R1 ¾ R2、 R3、 R4和 n如权利要求 1的通式 I中 所定义， P为保护基团；
4)使式 3化合物脱去保护基 P后与 R5取代的羧酸、 酰 、 磺 酰氯或 代烃反应， 生
Figure imgf000049_0001
4
其中 A、 B、 D、 Z、 R1 ¾ R2、 R3、 R4、 R5、 n和 m如权利要求 1 的通式 I中所定义；
或者
5)当 X为卤素时， 按照如下反应路线制备通式 I化合物： 使 式 2化合物脱去保护基 P后与 R5取代的羧酸、 酰 、 磺酰氯或卤 代烃反应， 生成式 5化
Figure imgf000049_0002
其中 A、 B、 D、 Z、 R3、 R4、 R5、 n和 m如权利要求 1的通式 I 中所定义；
或者
6)当 ^不存在， D与 R2及其所连接的 N和其他原子一起形成 包含 5 至 10个原子的杂芳基时， 按照如下反应路线制备通式 I 化合物：
Figure imgf000050_0001
R5、 n和 m如权利要求 1的通式 I中所定义。
6. 一种药物组合物， 该组合物包含权利要求 1至 4任一项的 通式 I化合物、 其消旋体或其立体异构体、 或它们的药学上可接 受的盐或溶剂合物和至少一种药学上可接受的载体、 稀释剂或赋 形剂。
7. 权利要求 1至 4任一项的通式 I化合物、 其消旋体或其立 体异构体、 或它们的药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治 疗或预防与 CCR4相关的疾病或病症的药物中的用途。
8. 治疗或预防与 CCR4相关的疾病或病症的方法， 该方法包括 给予有此需要的对象治疗或预防有效量的权利要求 1至 4任一项 的通式 I化合物、 其消旋体或其立体异构体、 或它们的药学上可 接受的盐或溶剂合物。
9. 权利要求 1至 4任一项的通式 I化合物、 其消旋体或其立 体异构体、 或它们的药学上可接受的盐或溶剂合物， 其用于治疗 或预防与 CCR4相关的疾病或病症。
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