EA018046B1 - Сульфониламидные производные в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, их получение и фармацевтическая композиция, их содержащая - Google Patents

Сульфониламидные производные в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, их получение и фармацевтическая композиция, их содержащая Download PDF

Info

Publication number
EA018046B1
EA018046B1 EA200900606A EA200900606A EA018046B1 EA 018046 B1 EA018046 B1 EA 018046B1 EA 200900606 A EA200900606 A EA 200900606A EA 200900606 A EA200900606 A EA 200900606A EA 018046 B1 EA018046 B1 EA 018046B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenylsulfamoyl
benzamide
dichlorophenoxy
ethyl
title compound
Prior art date
Application number
EA200900606A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200900606A1 (ru
Inventor
Эва Бозо
Дьюла Беке
Янош Елеш
Шандор Фаркаш
Каталин Хорнок
Дьёрдь Кешеру
Эва Шмидт
Эва Сентирмай
Иштван Ваго
Моника Ваштаг
Original Assignee
Рихтер Гедеон Нирт.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рихтер Гедеон Нирт. filed Critical Рихтер Гедеон Нирт.
Publication of EA200900606A1 publication Critical patent/EA200900606A1/ru
Publication of EA018046B1 publication Critical patent/EA018046B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Изобретение относится к новым сульфониламидным производным формулы (I)где R-Rи Z соответствуют, как указано в формуле изобретения, и их оптическим антиподам или рацематам, и/или солям, и/или гидратам, и/или сольватам, которые являются селективными антагонистами брадикинина B1, к способу получения таких соединений и к фармакологическим композициям, их содержащим.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым производным сульфониламидов формулы (I) и их оптическим антиподам или рацематам, и/или солям, и/или гидратам, и/или сольватам, которые являются пригодными для лечения или профилактики болевых и воспалительных процессов. Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений формулы (I) и к фармакологическим композициям, содержащим такие соединения.
Предшествующий уровень техники
Кинины представляют собой эндогенные пептиды, вырабатывающиеся в плазме и периферических тканях в ответ на повреждение тканей или инфицирование вследствие каталитического расщепления кининогенов под действием каллекреиновых ферментов. Кинины играют важную роль в патофизиологических процессах, сопровождающихся болью и воспалением. Их биологические эффекты опосредуются двумя сопряженными с О-белком мембранными рецепторами, обозначаемыми В1 и В2. В1- и В2рецепторы были клонированы [Вюсйеш. Вюрйук. Век. Соттип., 184 (1992), 260-268 и 1. Вю1. Сйеш., 269 (1994), 21583-21586] и механизмы, регулирующие их экспрессию, самоподдержание и сигнальную функцию, находятся в стадии интенсивных изучений [Рйагшасо1. Вес.. 57 (2005), 27-77].
Первая группа кининов, брадикинин (ВК) и каллидин (ЬукВК), преимущественно действуют путем стимуляции нерегулируемо экспрессирующихся и быстро десенсибилизирующихся В2-рецепторов, которые широко распространены во многих тканях. С другой стороны, их активные карбоксипептидазные метаболиты, вторая группа кининов, бекАгд'ВК (ПАВК) и ЬукбекЛгд9ВК (ЬукПАВК), активируют индуцируемые и не десенсибилизируемые В1-рецепторы, которые редко экспрессируются при непатологических условиях. Обычно В1-рецепторы быстро образуются после повреждений различного происхождения (травма тканей, инфекции и др.). Таким образом, представляется, что активация В1-рецепторов является частью генерализованного ответа, который включает местную коэкспрессию (в конечном счете, активацию) ферментов, рецепторов, физиологически активных веществ, цитокинов и хемокинов, которые, общеизвестно, играют ключевую роль в реакциях тканей немедленного и замедленного типа на различного вида повреждения.
На экспериментальных (животных) моделях было продемонстрировано, что наблюдается переключение доминирования функционирования от В2 к В1 в хронических воспалительных состояниях. Если В2-рецептор вовлекается в острой фазе воспалительной и болевой реакции, то В1-рецептор включается в хронической фазе этой реакции. Включение кининовых рецепторов в воспалительной и болевой трансдукции подтверждается результатами исследований на мышах с недостаточным уровнем брадикининовых В1-рецепторов. Мыши с дефицитом В1-рецепторов отличались от мышей дикого типа по сенсорным функциям, проявляя повышенные анальгезирующие пороги к вредным химическим и тепловым стимулам и резкое снижение накопления полиморфно-ядерных лейкоцитов в очагах воспаления [ΡΝΛ8, 97 (2000), 8140-8145 и №игорйаттасо1о§у. 41 (2001), 1006-1012]. Кроме того, наиболее оригинальной находкой у мышей с дефицитом В1-рецепторов являлось прямое доказательство участия основных кининовых рецепторов в ноцицепции, предполагая, что гипоальгезия, наблюдаемая у мышей с нокаутированными В1-рецепторами, частично возникает вследствие сниженной центральной сенсибилизации в спинном мозге. Тем не менее, независимо от вышеуказанных изменений, В1-нокаутированные мыши явно являлись нормальными без каких-либо видимых патологических изменений.
За исключением данных об основной экспрессии В1-рецепторов на периферии, в последнее время все больше данных демонстрируют, что В1-рецепторы нерегулируемо экспрессируются центрально в некоторых нейрональных элементах, включая спинной мозг и некоторые высшие структуры, так же. Функция данных рецепторов неясна, но они вовлечены в болевую трансмиссию и гиперальгезию. Следовательно, можно предположить, что антагонисты В1-рецепторов являются пригодными в снятии боли не только через периферические участки, но также, возможно, имеют более широкий спектр анальгезирующих эффектов, если они блокируют центральные В1-рецепторы, помимо всего прочего [№игоКероп, 11 (2000), 4003-4005; №игоК.ероп, 12 (2001), 2311-2313; №игокс1епсе. 107 (2001), 665-673 и №игокс1епсе Ьейетк. 294 (2000), 175-178].
Исходя из научных данных, брадикининовые рецепторы участвуют в опосредовании боли и гиперальгезии различными способами. Антагонисты В1-рецепторов могут иметь разнообразные механизмы действия. Они имеют (1) непрямые (периферические) эффекты на ноцицепторы через ингибирование высвобождения других алгогенных медиаторов. Ν.Ε. В1-рецепторы, вырабатываемые при воспалительной индукции на клетки, прилегающие к чувствительным нейронам (макрофаги, фибробласты или эндотелиальные клетки), участвуют в высвобождении медиаторов (простогландинов, цитокинов и оксида азота), которые сенсибилизируют или активируют ноцицепторы; (2) прямые (периферические) эффекты на ноцицепторы, экспрессируя В1-рецепторы (нерегулируемо) или при индукции; и (3) центральные эффекты на болевой процесс в поверхностных слоях заднего рога спинного мозга.
Таким образом, пероральные активные непептидные антагонисты брадикининовых В1-рецепторов могут являться потенциальными терапевтическими агентами в лечении хронической воспалительной боли.
- 1 018046
Некоторые патенты и патентные заявки описывают антагонисты брадикининовых В1-рецепторов, которые имеют различные химические структуры. Такие документы представлены, например, в следующих международных патентных заявках: νθ 200075107, νθ 02076964, νθ 04054584, νθ 02099388, νθ 05004810.
Сущность изобретения
Авторами изобретения был обнаружен класс производных бензамидов, которые имеют высокое сродство к брадикининовым В1-рецепторам и избирательность по отношению к брадикининовым В2рецепторам. Избирательность является особенно важным свойством, поскольку намного меньше проявляются нежелательные побочные эффекты соединений.
Настоящее изобретение относится к новым сульфониламидным производным формулы (I)
где В1 представляет атом водорода или С1-С4-алкильную группу;
В2 выбирается из (1) атома водорода при условии, что В1 и В2 могут не быть одновременно атомом водорода; (2) -(СИ2)п-ИВаВь; (3) -(СН2)т-Х-р или
В1 и В2 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0-1 гетероатом, в дополнение к атому азота, к которому В1 и В2 присоединены, выбранный из Ν; где указанное кольцо необязательно замещено -(СН2)Ч-У-Р, 4-(4,5-дигидро-1Нимидазол-2-ил)бензильной, 4-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)бензильной или 4-илметилбензамидиновой группой;
В3, В4 и В5 представляют независимо друг от друга атом водорода, атом галогена, аминогруппу, замещенную одной или более С1-С4-алкильной группой, С1-С4-алкокси, трифторметильную или трифторметокси группу;
Ζ выбирается из (1) атома кислорода или (2) СО группы;
п представляет целое от 1 до 4;
т представляет 0 или число от 2 до 6;
с.| представляет число от 0 до 4;
Ва и Вь представляют собой (1) атом водорода; (2) линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу;
X представляет собой одинарную связь, -СО- или -СО-ΝΗ- или -ΝΗ-СО- группу;
Υ представляет собой одинарную связь, -СО- или -СОNВа группу;
Р представляет (1) -МС’|-С-|-алкил)2 группу; (2) -Ж-(СН2)п-Не! группу; (3) насыщенное, или ароматическое 5-7-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранного из О или Ν; где указанное кольцо необязательно замещено С1-С4-алкильной группой;
О представляет (1) насыщенное 6-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных Ν, где указанное кольцо необязательно замещено 1-пиперидиниловой, 1-(С1-С4-алкил)-4-пиперидиниловой, 4-пиперидиниловой, 2-пиримидиниловой, 2-пиразиниловой, 2-пиридиловой, 4-метил-2-пиридиловой, 6-метил-2-пиридиловой или 4-пиридиловой группой; (2) фениловую группу, необязательно замещенную -(СН2)п-Не!, -(СН2)η-NН-С(=NН)-NН2, 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил или [1,4']бипиперидинил-1'-ил группой; (3) С6 циклоалкильную группу, необязательно замещенную -(СН2)п-Не! группой; (4) бензиловую группу, необязательно замещенную -(СН2)п-Не!, -(СН2)п-NН-С(=NН)-NН2, 4,5-дигидро-1Н-имидазол2-ил группой; (5) -(СН2)п-Не! группу;
Не! представляет собой 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом Ν, необязательно замещенное С1-С4-алкильной группой, и их оптическим антиподам или рацематам, и/или солям, и/или гидратам, и/или сольватам.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I), или их оптические антиподы, или рацематы, или соли, или гидраты, или сольваты в качестве активного ингредиента.
Кроме того, целями настоящего изобретения являются синтез соединений формулы (I) и химическое и фармацевтическое производство лекарственных средств, содержащих такие соединения.
- 2 018046
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым сульфониламидным производным антагонистов брадикининовых В1-рецепторов формулы (I)
(I) где В1 представляет атом водорода или С1-С4-алкильную группу;
В2 выбирается из (1) атома водорода при условии, что В1 и В2 могут не быть одновременно атомом водорода; (2) -(С11;)..-\В:В . (3) -(СН2)т-Х-Р или
В1 и В2 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0-1 гетероатома, в дополнение к атому азота, к которому В1 и В2 присоединены, выбранный из Ν; где указанное кольцо необязательно замещено -(СН2)Ч-У-Р, 4-(4,5-дигидро-1Нимидазол-2-ил)бензильной, 4-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)бензильной или 4-илметилбензамидиновой группой;
В3, В4 и В5 представляют независимо друг от друга атом водорода, атом галогена, аминогруппу, замещенную одной или более С1-С4-алкильной группой, С1-С4-алкокси, трифторметильную или трифторметоксигруппу;
Ζ выбирается из (1) атома кислорода или (2) СО-группы;
η представляет целое от 1 до 4;
т представляет 0 или число от 2 до 6;
μ представляет число от 0 до 4;
Ва и Вь представляют собой (1) атом водорода; (2) линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу;
X представляет собой одинарную связь, -СО- или -СО-ΝΗ- или -ΝΗ-СО- группу;
Υ представляет собой одинарную связь, -СО- или -СОNВа группу;
Р представляет (1) -Ы(С1-С4-алкил)2 группу; (2) -ИН-(СН2)п-Не! группу; (3) насыщенное или ароматическое 5-7-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из О или Ν; где указанное кольцо необязательно замещено С1-С4-алкильной группой;
О представляет (1) насыщенное 6-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, где указанное кольцо необязательно замещено 1-пиперидиниловой, 1-(С1-С4-алкил)-4-пиперидиниловой, 4-пиперидиниловой, 2-пиримидиниловой, 2-пиразиниловой, 2-пиридиловой, 4-метил-2-пиридиловой, 6-метил-2-пиридиловой или 4-пиридиловой группой; (2) фениловую группу, необязательно замещенную -(СН2)п-Не!, -(ΟΗ2)η-ΝΗ-Ο(=ΝΗ)-ΝΗ2, 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил или [1,4']бипиперидинил-1'-ил группой; (3) С6-циклоалкильную группу, необязательно замещенную -(СН2)п-Не! группой; (4) бензиловую группу, необязательно замещенную -(СН2)п-Не!, -(СН2)п-НН-С(=ИН)-НН2, 4,5-дигидро-1Н-имидазол2-ил группой; (5) -(СН2)п-Не! группу;
Не! представляет собой 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом Ν, необязательно замещенное С1-С4-алкильной группой, и их оптическим антиподам или рацематам, и/или солям, и/или гидратам, и/или сольватам.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I), или их оптические антиподы, или рацематы, или соли, или гидраты, или сольваты в качестве активного ингредиента.
Кроме того, целями настоящего изобретения являются синтез соединений формулы (I) и химическое и фармацевтическое производство лекарственных средств, содержащих такие соединения.
Термин галогеновый заместитель обозначает атомы фтора, хлора, брома или йода. Термин С1-С4-алкильная группа, использующийся в настоящем описании, обозначает метиловые, этиловые, нормальные и изопропиловые и различные бутиловые группы. Эти С1 -С4-алкильные группы могут быть в составе С1-С4-алкоксигрупп и С1-С4-гидроксиалкильных групп.
4-7-членное гетероциклическое кольцо, в значении В1 и В2, может быть, например, пиперидиновым, пирролидиновым, пиперазиновым, гомопиперазиновым, морфолиновым, тиоморфолиновым и подобным.
Не! группа может быть, например, пиперидиновой, пирролидиновой, пиперазиновой, гомопиперазиновой, морфолиновой, тиоморфолиновой, пиридиновой, пиримидиновой, пиразиновой и подобной.
Насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое 4-7-членное гетероциклическое кольцо в значении Р и О может быть, например, пиперидиновым, пирролидиновым, пиперазиновым, гомопипера
- 3 018046 зиновым, морфолиновым, тиоморфолиновым, имидазольным, пиридиновым и т.п.
Изобретение относится также к солям соединения формулы (I), образованным с кислотами или основаниями.
Как органические, так и неорганические кислоты могут использоваться для образования солей, получаемых посредством добавления кислоты. Пригодными неорганическими кислотами могут быть, например, соляная, серная и фосфорная кислоты. Представителями моновалентных органических кислот могут являться, например, муравьиная, уксусная, трифторуксусная, пропионовая и различные масляные кислоты, валерьяновые и каприновые кислоты. Представителями бивалентных органических кислот могут являться, например, щавелевая, малоновая, малеиновая, фумаровая и янтарная кислоты. Также могут применяться и другие органические кислоты, такие как гидроксикислоты, например лимонная, винная кислоты, или ароматические карбоновые кислоты, например бензойная или салициловая кислота, а также алифатические и ароматические сульфоновые кислоты, например метансульфоновая и птолуолсульфоновая кислота. Особенно значимыми группами солей, получаемых посредством добавления кислоты, являются такие, в которых компонент кислоты сам по себе не обладает терапевтическим эффектом в применяемой дозе или он не оказывает неблагоприятного влияния на действие активного ингредиента. Такие соли, получаемые посредством добавления кислоты, являются фармацевтически пригодными солями присоединения кислот. Причиной, почему соли присоединения кислот, которые не принадлежат к фармацевтически пригодным солям присоединения кислот, принадлежат к настоящему изобретению, является то, что в данном случае они могут быть эффективными в очистке и выделении желаемого соединения.
Среди солей, образованных основаниями, особенно значимыми являются соли, образованные щелочными металлами, например натрием, калием, щелочно-земельными металлами, например кальцием и магнием, а также аммонием или органическими аминами. Последние основания могут иметь дополнительные заместители, например гидрокси- или аминогруппы, которые могут оказывать влияние, например, на растворимость и обработку продукта. Соли, образованные основаниями, являются фармацевтически пригодными солями присоединения оснований.
Согласно изобретению соединение формулы (I) может быть синтезировано за счет участия в реакции производного амина формулы (II)
Я' (П) где значения К3, К4 и К5 соответствуют, как описано выше для формулы (I), вместе с сульфонилхлоридом формулы (III) он (III) затем полученное таким образом производное фенилсульфамоил бензойной кислоты формулы (IV)
(IV) где значения К3, К4 и К5 соответствуют описанным выше, вступает в реакцию с производным амина формулы (V)
(V) где значения К1 и К2 соответствуют описанным выше, и полученное производное фенилсульфамоилбензамида формулы (I) в данном случае может быть трансформировано в другое соединение формулы (I) путем включения других заместителей и/или модифика
- 4 018046 ции или удаления старых, и/или солеобразования, и/или выделения соединения из соли.
Реакция сульфонилирования предпочтительно осуществляется в подходящем растворителе предпочтительно в присутствии основания. Реакции выполняются с последующей тонкослойной хроматографией. Необходимое время реакции составляет 6-20 ч. Выделение продукта реакции из реакционной смеси может осуществляться следующими способами.
а) Реакционную смесь концентрируют и продукт выделяют путем кристаллизации или экстракции. Если сырье не достаточно чистое, то может использоваться колоночная хроматография для его очистки. Колоночная хроматография выполняется либо на прямой фазе с использованием 1<1С5с1дс1 60 в качестве адсорбента и различных систем растворителей, например н-гексан/этилацетат, хлороформ/метанол, дихлорметан/этилацетат или хлороформ/ацетон в качестве элюентов, либо на обращенной фазе с использованием заполнителей типа УМС-Раск ΟΩ8-ΛΟ (изготовленных УМС) и ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота или ацетонитрил/вода/уксусная кислота в качестве элюента.
б) Реакционную смесь вливают в ледяную воду и выделяют продукт путем фильтрации или экстракции. Сырье кристаллизуют или очищают при помощи колоночной хроматографии, как описано выше. Структуры продуктов определяют с помощью ИК, ЯМР или масс-спектрометрии.
Образование амидной связи предпочтительно осуществляется путем получения активного производного карбоновой кислоты формулы (IV), которое вступает в реакцию с амином формулы (V), предпочтительно в присутствии основания.
Превращение карбоновой кислоты в активное производное может осуществляться ίη δίΐιι во время образования амидной связи в подходящем растворителе (например, диметилформамиде, ацетонитриле, хлорированных углеводородах или углеводородах или их смесях). Активными производными могут являться хлорангидриды (например, полученные из карбоновой кислоты с тионилхлоридом), смешанные ангидриды (например, полученные из карбоновой кислоты с изобутилхлороформатом в присутствии основания, например триэтиламина), активные сложные эфиры (например, приготовленные из карбоновой кислоты вместе с гидроксибензотриазолом (НОВ!) и дициклогексилкарбодиимидом (ОСС) или О-бензотриазол-1-ил-Ы,Х,Х',Х'-тетраметилуронийгексафторфосфатом (НВТИ) в присутствии основания, например триэтиламина). Активные производные могут быть получены при температуре в пределе от 0°С до комнатной температуры. К полученному таким образом раствору или суспензии добавляют соответствующий амин формулы (V) или (IX) в виде основания или в виде соли, образованной с неорганической кислотой, в присутствии основания, например триэтиламина, необходимого для выделения амина. Реакции конденсации сопровождаются тонкослойной хроматографией. Необходимое время реакции составляет 6-20 ч. Обработку реакционной смеси проводят различными способами.
Если реакционная смесь представляет собой суспензию, то осадок фильтруют, промывают водой и/или органическим растворителем с получением чистого продукта. Если реакционная смесь является раствором на завершающей стадии реакции образования амидной связи, то:
а) реакционную смесь концентрируют и остаток кристаллизуют или экстрагируют с подходящим органическим растворителем и в данном случае очищают с помощью колоночной хроматографии. Колоночную хроматографию выполняют на прямой фазе с использованием в качестве адсорбента 1<1С5с1дс1 60 и в качестве элюентов различных систем растворителей, например толуен/метанол, хлороформ/метанол или толуен/ацетон, или на обращенной фазе с использованием заполнителей типа УМС-Раск ΟΩ8-ΛΟ (изготовленных УМС) и системы ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота или ацетонитрил/вода/уксусная кислота в качестве элюента;
б) реакционную смесь непосредственно очищают при помощи колоночной хроматографии, как описано выше, с получением чистого продукта.
Структуры продуктов определяют путем ИК, ЯМР и масс-спектрометрии.
Полученные производные бензамидов формулы (I) - независимо от способа получения - в данном случае могут быть превращены в другое соединение формулы (I) путем введения дополнительных заместителей и/или модификации, и/или удаления существующих заместителей, и/или образования солей с кислотами, и/или выделения бензамидного производного формулы (I) из полученных солей присоединения кислоты путем обработки основанием, и/или свободное сульфониламидное производное формулы (I) может быть превращено в соль путем обработки основанием.
Например, соединения формулы (I), содержащие свободную гидроксигруппу, могут быть превращены в ацилоксильные или сульфоксильные производные с помощью различных ацилирующих или сульфонилирующих агентов. Реакции могут осуществляться, например, в хлорированных углеводородах с использованием хлорангидрида или ангидрида кислоты в качестве ацилирующего агента в присутствии основания (например, триэтиламина или карбоната натрия). Сульфониламидные производные формулы (I), содержащие нитрогруппу, могут быть превращены в амины путем восстановления и амины дополнительно могут вступать в реакцию с получением амидов кислоты, как описано для ацилирования гидроксигрупп, или могут быть синтезированы карбаматные производные. Группы сложных эфиров могут быть гидролизованы и полученные свободные карбоновые кислоты могут преобразовываться в амиды при взаимодействии с подходящими производными аминами. Группа Ы-(трет-бутоксикарбонила) может отщепляться посредством органических или неорганических кислот (например, трифторуксусной кисло
- 5 018046 ты или хлорида водорода). Цианогруппы могут преобразовываться в амидные, Ν-гидроксиамидиновые или различные ^содержащие гетероциклические группы.
Большинство аминов формулы (V) и сульфонилхлорид формулы (III) являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены различными известными способами. Синтезы некоторых новых аминов формулы (V) описаны в примерах. Следуя этим способам, также могут быть получены другие амины формулы (V).
Соединения настоящего изобретения, а также их фармацевтически пригодные соли или гидраты или сольваты могут использоваться отдельно или соответственно в форме фармацевтических композиций. Указанные композиции (лекарственные средства) могут находиться в твердой, жидкой или полужидкой форме и могут быть добавлены фармацевтический адъювант и вспомогательные материалы, стабилизаторы, увлажнители или эмульгирующие агенты, вещества, влияющие на значение рН и осмотическое давление, отдушки или ароматизаторы, а также добавки, такие как разрыхлители или наполнители
Доза, необходимая для оказания терапевтического действия, может варьироваться в широких пределах и будет соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае, в зависимости от стадии болезни, состояния и массы тела пациента, находящегося на излечении, а также от чувствительности пациента к активному ингредиенту, способа введения и числа обработок в день. Точная используемая доза активного ингредиента может быть без труда определена лечащим врачом на основании знаний уровня техники, а также - находящегося на излечении пациента
Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент настоящего изобретения, обычно содержат от 0,01 до 100 мг активного ингредиента в одной дозированной единице. Конечно, возможно, что количество активного ингредиента в некоторых композициях превышает верхние и нижние пределы, определенные выше.
Твердыми формами фармацевтических композиций могут являться, например, таблетки, драже, капсулы, пилюли или лиофилизованные порошки в ампулах, пригодные для приготовления инъекций. Жидкими композициями являются инъецируемые и инфузируемые композиции, жидкие лекарственные средства, запаянные жидкости и капли. Полужидкими композициями могут быть мази, бальзамы, кремы, встряхиваемые микстуры и суппозитории.
Для простого введения желательно, чтобы фармацевтические композиции включали дозированные единицы, содержащие количество активного ингредиента, которое следует ввести однократно или за несколько раз или половину, третью или четвертую часть от них. Такими дозированными единицами являются, например, таблетки, которые могут быть разделены с помощью канавок, отделяя половину или четверть таблетки для точного введения необходимого количества активного ингредиента.
Таблетки могут быть покрыты растворимой в кислоте оболочкой для обеспечения высвобождения содержания активного ингредиента после прохождения через желудок. Такие таблетки являются покрытыми энтеросолюбильной оболочкой. Подобное действие может также достигаться инкапсулированием активного ингредиента.
Фармацевтические композиции для перорального введения могут содержать, например, лактозу или крахмал в качестве наполнителей, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, поливинилпирролидин или крахмальную пасту в качестве связующих веществ или гранулирующих агентов. Картофельный крахмал или микрокристаллическую целлюлозу добавляют в качестве разрыхляющих агентов, а также могут использоваться ультраамилопектин или формальдегидный казеин. В качестве антиадгезивных и смазывающих средств могут использоваться тальк, коллоидная кремниевая кислота, стеарин, стеарат кальция или магния.
Таблетки могут быть получены, например, путем влажного гранулирования с последующим прессованием. Смешанные активные ингредиенты и наполнители, а также в данном случае часть разрыхляющих агентов гранулируют в водном, спиртовом или водно-спиртовом растворе связующего вещества с использованием подходящего оборудования, затем гранулят высушивают. К сухому грануляту добавляют другие разрыхляющие, смазывающие и антиадгезионные агенты и смесь прессуют в таблетку. В данном случае, таблетки изготовляют с канавками, делящими таблетку напополам, для каждого введения.
Таблетки могут быть изготовлены прессованием непосредственно из смеси активного ингредиента и нужных вспомогательных веществ. В данном случае таблетки могут быть покрыты с помощью добавок, широко известных в фармацевтической практике, например отдушек, красителей, таких как сахар, производных целлюлозы (метил- или этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и т.д.), поливинилпирролидона, фосфата кальция, карбоната кальция, пищевых красителей, пищевых настоек, ароматизаторов, пигментов на основе оксида железа и т.д. В случае капсул смесь активного ингредиента и вспомогательных веществ помещают в капсулы.
Жидкие пероральные композиции, например суспензии, сиропы, эликсиры, могут быть изготовлены с помощью воды, гликолей, масел, спиртов, красителей и отдушек.
Для ректального введения композиция заключается в суппозитории или клизмы. Суппозитории, кроме активного ингредиента, могут содержать носитель, так называемые просуппозитории на основе свиного жира. Носителями могут быть растительные масла, такие как гидрированные растительные мас
- 6 018046 ла, триглицериды С12-С18-жирных кислот (предпочтительно носители, имеющие товарное наименование №11ер8о1). Активный ингредиент гомогенно смешивают с расплавленными просуппозиториями на основе свиного жира и формируют суппозитории.
Для парентерального введения композицию составляют в виде инъекционного раствора. Для получения инъекции раствор, состоящий из активных ингредиентов, растворяют в дистиллированной воде и/или в различных органических растворителях, таких как гликолевые эфиры, в данном случае в присутствии растворителей, например полиоксиэтиленсорбитан-монолаурат, -моноолеат или -моностеарат (Т\\ееп 20, Т\хееп 60, Т\хееп 80). Инъекционный раствор может также содержать различные вспомогательные вещества, такие как консерванты, например этилендиаминтетраацетат, а также агенты, поддерживающие значение рН, и буферы, и в данном случае местное анестезирующее вещество, например лидокаин. Инъекционный раствор, содержащий активный ингредиент изобретения, фильтруют до наполнения им ампул и стерилизуют после наполнения.
Если активный ингредиент гигроскопичен, он может быть затем стабилизирован посредством лиофилизации.
Применения.
Соединения настоящего изобретения являются антагонистами брадикининовых рецепторов, а именно селективными антагонистами брадикининовых В1-рецепторов, вследствие чего являются пригодными для лечения или профилактики болевых или воспалительных процессов. Соединения могут быть эффективными для лечения боли, включая, например, хроническую боль, особенно боль воспалительного характера, гиперальгезию, костную и суставную боль (остеоартрит), боль из-за повторяющихся движений, мышечно-лицевую боль (мышечная травма, фибромиалгия), висцеральная боль (язвенный колит, панкреатит, цистит, увеит), периоперационную боль (общая хирургия, гинекологическая), послеоперационную боль (послеоперационный болевой синдром), посттравматическую боль (например, растяжения или переломы), невропатическую боль (постгерпетическая невралгия, повреждение нерва, фантомная боль в ампутированных конечностях, мононевропатия, полиневропатия), зубную боль и раковую боль. Кроме того, для лечения боли, связанной со стенокардией, менструацией, диабетической васкулопатией, посткапиллярной резистентностью или симптомами диабета, зависящего от инсулина (например, гипергликемия, диурез, протеинурия и повышенное выделение с мочой нитритов и каллекреина), диабетической гипералгезией. Более того, соединения могут использоваться для лечения болезни Квинке, атеросклероза, септического шока, например в качестве противогиповолемических и/или антигипотензивных агентов, и сепсиса. Они могут применяться как релаксанты гладкой мускулатуры для лечения спазма желудочно-кишечного тракта или матки. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут дополнительно применяться в лечении воспалительных нарушений кожи, таких как псориаз и экзема, и повреждений кожи, включая ожог и солнечный ожог (УФ-эритема и боль). Соединения могут использоваться в лечении воспалительной боли различного происхождения (например, ревматоидный артрит, ревматическая болезнь, тендосиновит, заболевание печени, синдром раздраженного кишечника, болезнь Крона, нефрит, аллергический ринит, вазомоторный ринит, увеит, гингивит), аллергий. Такие соединения могут применяться терапевтически для лечения воспалительного заболевания дыхательных путей, например хронического обструктивного заболевания легких, синдрома расстройства дыхания у взрослых, бронхита, пневмонии, астмы. Они могут использоваться для контролирования, ограничения или изменения гиперреактивности дыхательных путей при астме, для лечения наследственной и приобретенной астмы, включая аллергическую астму (атопическую или неатопическую), профессиональную астму, астму, отягощенную вирусной или бактериальной инфекцией, другие неаллергические астмы, синдром бронхита новорожденных, а также вызванный физической нагрузкой бронхостеноз. Они могут быть эффективными против пневмокониоза, включая алюминиевый пневмокониоз, антракоз, асбестовый пневмокониоз, вызванный вдыханием пыли пневмокониоз, птилоз, сидероз, силикоз, табачный пневмокониоз и пневмокониоз от вдыхания хлопковой пыли. Дополнительно, они могут являться эффективными для некоторых неврологических нарушений, например, против рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, эпилепсии, отека мозга, головной боли, включая сильную приступообразную головную боль с периодическими рецидивами, мигрени, включая профилактику и применение в период приступа, а также закрытой травмы головы.
Биологическое определение.
Функциональный анализ.
Оценка активности антагониста на В1- и В2-рецепторах ίη νίίτο путем измерения цитоплазматической концентрации ионов кальция флуориметрическим счетчиком в клетках, экспрессирующих рекомбинантные человеческие В1- или В2-рецепторы.
Культура клеток.
Клетки яичника китайского хомяка (СНО-клетки), стабильно экспрессирующие рекомбинантные человеческие В1-рецепторы (СНО-В1, Еитокстееп) или В2-рецепторы (СНО-В2, Реткш-Е1шет), культивировали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (ΌΜΕΜ), содержащей 10% фетальную телячью сыворотку (ЕС8), 100 и/мл пенициллина, 0,1 мг/мл стрептомицина, 0,25 мкг/мл амфотерицина В, 1% минимальную эссенциальную среду Игла (ΜΕΜ), раствор неэссенциальных аминокислот,
- 7 018046
600 мкг/мл 0418, 1% пируват (для В2-клеточной линии). Клетки хранили при 37°С во влажной камере в атмосфере, содержащей 5% СО2 и 95% воздуха, и пересевали 1:4 три раза в неделю. Клетки высеивали в концентрации 1,5-2,5х104 клеток/лунку на 96-луночные микропланшеты, измерения цитоплазматической концентрации ионов кальция ([Са2+]) осуществляли через 1-2 дня после высеивания.
Флуориметрическое измерение цитоплазматической концентрации кальция.
Измерения [Са2+] выполняли на СНО-В1 и СНО-В2 клетках, стабильно экспрессирующих человеческие В1- и В2-рецепторы соответственно. Клетки выращивали в стандартных 96-луночных микропланшетах и перед измерением нагружали флуоресцентным Са2+-чувствительным красителем, Дио-4/АМ (2 мкм): после удаления культуральной среды к клеткам добавляли краситель (растворенный в аналитическом буфере: 145 мМ №1С1. 5 мМ КС1, 2 мМ МдС12, 2 мМ СаС12, 10 мМ НЕРЕ8, 20 мМ Ό-глюкозы, 2 мМ пробенецида, 100 мкл/лунку) и клетки инкубировали при 37°С во влажной камере в атмосфере, содержащей 5% СО2 и 95% воздуха, в течение 40-120 мин. Для прекращения окрашивания нагруженные клетки дважды промывали аналитическим буфером. После промывания, в зависимости от экспериментальной установки, в каждую лунку добавляли тестируемые соединения с различными концентрациями (разведенные во внеклеточном буфере из основного раствора ΌΜ8Θ, итоговая концентрация ΌΜ8Θ составляла <0,1%) или буфер. После инкубации при 37°С в течение 20-25 мин измеряли исходный уровень и вызванные агонистом изменения концентрации [Са2+]1 по столбцам с помощью ячеечного флуориметрического счетчика (Р1иогозкап Аксеп!, ЬаЬ8у81ет8). Возбуждение и определение поглощения осуществляли со дна лунки. Используемые фильтры для Е1ио-4: возбуждающий фильтр - 485 нм, поглощающий фильтр - 538 нм. Всю процедуру измерения проводили при 37°С и под контролем специального программного обеспечения. Ингибирующая способность тестовых соединений оценивалась посредством измерения снижения в повышении [Са2+]1, вызванного агонистами, в присутствии различных концентраций соединений. Агонистами являлись ЬузПАВК для СНО-В 1 и брадикинин для СНО-В2 клеток. Агонисты применялись при концентрации ЕС80, при этом уровни ЕС80 определяли из ежедневно установленных кривых дозовой зависимости. Данные о флуоресценции выражали как ΔΕ/Р (изменение флуоресценции по отношению к исходному значению). Все обработки на одной планшете измеряли в многочисленных лунках. Данные из всех лунок с одинаковыми обработками усредняли и для анализа использовали средние значения. Ингибирующую способность соединения в точке единичной концентрации выражали как ингибирование в процентах отклика на контрольный агонист. Сигмоидальные кривые концентрацияингибирование соответствовали данным (полученным по меньшей мере из трех независимых исследований) и 1С50-значения определяли как концентрацию, которая вызывает половину от максимального ингибирования, вызванного соединением.
Исследуемыми исходными соединениями, измеренными в функциональном тесте и тесте связывания, являются следующие:
1) 4-{2-[(2,2-дифенилэтил)амино]-5-{4-[4-[(4-метил-1-пиперазинил)карбонил]-1-пиперидинил]сульфонил}бензоил}морфолин (ЫУР-8АА164, Вг. 1. Рйаттасо1. 144 (2005), 889-899); К1 8 нМ; 1С50: 33 нМ;
2) (К.)-Ы-[2,3-дигидро-2-оксо-5-(2-фенилэтил)-1-пропил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]-Ы'-{4-[4-(4пиридинил)-1-пиперазинил]фенил}мочевина (1. Меб. Сйет. 46 (2003), 1803-1806); К1 0,59 нМ; 1С50 1,9 нМ;
3) М-[4-(4'-бипиперидин)-Г-илфенил]-Ы'-[(3К.)-2,3-дигидро-5-(4-метилфенил)-2-оксо-1-пропил-1Н1,4-бензодиазепин-3-ил]мочевина (1. Меб. Сйет. 46 (2003), 1803-1806); К1 13,4 нМ; 1С50 64,5 нМ.
Величины К1 и 1С50, измеренные авторами, для исходных соединений хорошо согласуются с величинами, приведенными в литературе.
В табл. 1 перечислены наиболее эффективные соединения данного изобретения, измеренные в функциональном анализе.
- 8 018046
Таблица 1
Номер примера В1 функц. Номер примера В1 функц.
1 +!·} 1 64 +++
2 ++++ 66 4Ч-++
3 +-Н-+ 76 +++
4 ++++ 87 ++
5 ++++ 99 +-н-
6 4*+*++ 101 +-н-
7 ++++ 102
8 +++ 105 +++-1-
9 +++ 111 +++4-
10 +++ 114 ++++
И -Н-+ 116 4-++4-
20 +++ 121 +++
22 ++++ 127 ++++
23 ++ 129 +++
24 ++++ 132 +++
28 ++++ 135 +++
29 +++ 137 +++
30 -Н-+ 147 +++
33 +++ 152 +++
36 +++ 157 ++++
37 +++ 159 +++
54 +++ 166 +++
56 +++ 167 +++
58 ++++ 169 +-Н-+
62 ++++ 170 ++++
+ 1С50>0,5 мкМ;
++ 1С50 составляет между 0,1 и 0,5 мкМ;
+++ 1С50 составляет между 20 и 100 нМ;
++++ 1С50<20 нМ.
Анализы рецепторного связывания.
1. Связывание человеческих рекомбинантных В1-рецепторов брадикинина.
Анализы связывания выполняли на человеческих рекомбинантных ВК.1 (брадикин) рецепторах (экспрессирующихся в СНО-клетках) в соответствии с техническим паспортом Ецтозстееп (Са1. Νο. Е8-091). 20 мкг протеина на пробирку инкубировали с [3,4-пролил-3,4-3Н(Ц)]-[Пез-Агд10]каллидином в качестве радиолиганда. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ Ьуз-без-Атд9 брадикинина. Итоговый инкубационный объем составлял 250 мкл. Образцы инкубировали в течение 15 мин при 25°С, затем быстро фильтровали под вакуумом через фильтры СЕ/В, предварительно вымоченных в течение по меньшей мере 1 ч в 0,5% РЕ1 Радиоактивность определяли с помощью жидкостной сцинтилляционной спектроскопии.
В табл. 2 приведены наиболее эффективные соединения данного изобретения, измеренные в анализе связывания.
- 9 018046
Таблица 2
Номер примера В1 связывание Номер примера В1 связывание
1 ++++ 64 +++
2 ++++ бб ++++
3 ++++ 76 +++
4 ++++ 87 ++
5 ++++ 99 +++
6 +4++ 101 +++
7 ++++ 102 ++++
8 ++++ 105 ++++
9 ++++ 111 ++++
10 ++++ 114 ++++
И +++ 116 ++++
20 +++ 121 +++
22 ++++ 127 +++
23 +++ 129 +++
24 ++++ 132 ++++
28 ++++ 135 +++
29 +++ 137 +++
30 +++ 147 +++
33 +++ 152 +++
36 1 1 1 1 157 ++++
37 +++ 159 +++
54 +++ 166 +++
56 1 II 167 +++
58 ++++ 169 ++++
62 1111 170 ++++
+ К,>0.5 мкМ;
++ К; составляет между 0,1 и 0,5 мкМ;
+++ К; составляет между 20 и 100 нМ;
++++ К1<20 нМ.
2. Связывание человеческих рекомбинантных В2-рецепторов брадикинина.
Анализы связывания выполняли на человеческих рекомбинантных брадикинин2 рецепторах (экспрессирующихся в СНО-клетках) в соответствии с техническим паспортом биологических рецепторов (Са1. Νο. КВНВ2М) с небольшими модификациями. 8,4 мкг протеина на пробирку инкубировали с [2,3-пролил-3,4-3Н(Ы)]брадикинином в качестве радиолиганда. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 5 мкМ брадикинина. Итоговый инкубационный объем составлял 200 мкл. Образцы инкубировали в течение 90 мин при 4°С, затем быстро фильтровали под вакуумом через фильтры СР/В, предварительно вымоченные в течение по меньшей мере 1 ч в 0,5% ΡΕΙ. Радиоактивность определяли с помощью жидкостной сцинтилляционной спектроскопии.
Соединения проявляли более высокое сродство и избирательность (>50-кратно) для человеческого В1-рецептора по сравнению с человеческим В2-рецептором в обоих функциональном анализе и анализе связывания.
Синтез соединений и фармацевтических композиций по изобретению иллюстрируется следующими неограничивающими примерами.
Справочный пример 1. 2-(4-Пиридин-4-илпиперазин-1-ил)этиламин.
a) 2-[2-(4-Пиридин-4-илпиперазин-1 -ил)этил] изоиндол- 1,3-дион.
Смесь из 1-пиридин-4-илпиперазина [Огд. Ьей. 4 (2002), 737-740] (1,0 г, 6,12 ммоль), №(2-бромэтил)фталимида (1,71 г, 6,74 ммоль), карбоната калия (0,85 г, 6,12 ммоль), калия йодида (1,02 г, 6,12 ммоль) и диметилформамида (10 мл) перемешивали при 70°С в течение 24 ч, затем концентрировали. Остаток растворяли в воде, экстрагировали дихлорметаном, органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырье очищали с помощью колоночной хроматографии, используя К1е§е1де1 60 (0,040-0,063 мм) (Мегск) в качестве адсорбента, и системы хлороформ:метанол:аммония гидроксид = 10:1:0,1 в качестве элюента с получением 1,52 г (74%) названного соединения, в виде белого твердого вещества.
b) 2-(4-Пиридин-4-илпиперазин-1-ил)этиламин.
Перемешиваемую смесь из 2-[2-(4-пиридин-4-илпиперазин-1-ил)этил]изоиндол-1,3-диона (1,52 г, 4,52 ммоль), этанола (47,5 мл), воды (2,55 мл) и гидразингидрата (98%, 0,438 мл, 9,04 ммоль) кипятили в течение 3 ч, затем охлаждали и разбавляли диэтиловым эфиром (100 мл). Осажденные кристаллы отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли Ν гидроксидом натрия (25 мл), экстрагировали дихлорметаном (4x25 мл). Объединенные органические слои промывали соленой водой (25 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 0,58 г (62%) названного соединения в виде бесцветного масла.
- 10 018046
Справочный пример 2. Дигидрохлорид 2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этиламин.
a) 4-[2-( 1,3-Диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этил]бензонитрил.
В атмосфере аргона раствор из 4-(2-гидроксиэтил)бензонитрила [Не1у. СЫт. Лс1а 64 (1981), 16881703] (4,49 г, 30,5 ммоль), фталимида (4,94 г, 33,55 ммоль), трифенилфосфина (8,8 г, 33,55 ммоль) и диметилформамида (100 мл) перемешивали при 0°С в течение 20 мин, затем по каплям добавляли диэтилазодикарбоксилат (7,59 мл, 48,8 ммоль) при 0°С. Полученную таким образом реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем вливали в ледяную воду (740 мл). Осажденный продукт отфильтровывали, промывали водой и высушивали. Сырье перекристаллизовывали из 2-пропанола с получением 7,83 г (93%) названного соединения в виде желтого твердого вещества.
b) 2-{2-[4-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этил}изоиндол-1,3-дион.
Сухой хлороводородный газ барботировали через ледяной раствор 4-[2-(1,3-диоксо-1,3дигидроизоиндол-2-ил)этил]бензонитрила (7,83 г, 28,3 ммоль) в этаноле (400 мл) в течение 3 ч, затем полученную таким образом смесь хранили при 8°С всю ночь. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в сухом этаноле (400 мл), добавляли этилендиамин (2,50 мл, 29,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Смесь концентрировали в вакууме, остаток разделяли между дихлорметаном (400 мл) и концентрировали с гидроксидом аммония (400 мл), разделяли фазы и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2x200 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырье перекристаллизовывали из 2-пропанола с получением 5,58 г (62%) названного соединения в виде белого твердого вещества.
c) Дигидрохлорид 2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этиламина.
Смесь из 2-{2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этил}изоиндол-1,3-диона (5,58 г, 17,47 ммоль), этанола (140 мл) и гидразингидрата (98%, 6,57 мл, 135,4 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток разделяли между дихлорметаном (250 мл) и N гидроксидом натрия (250 мл), фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (6x250 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырье растворяли в метаноле (15 мл), рН раствора доводили до 5 путем добавления метанолового раствора хлорида водорода, затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После добавления диэтилового эфира (200 мл) суспензию перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Осажденные кристаллы отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 4,11 г (90%) названного соединения в виде белого твердого вещества.
Справочный пример 3. Тригидрохлорид (3-[1,4']бипиперидинил-1'-ил)пропиламина.
a) трет-Бутиловый эфир (3-[1,4']бипиперидинил-1'-илпропил)карбаминовой кислоты.
Смесь 4-пиперидинопиперидина (Л1бпс11) (2,50 г, 11,88 ммоль), трет-бутилового эфира (3-бромпропил)карбаминовой кислоты [Еиг. ί. Меб. Сйет. СЫт. ТНег. 37 (2002), 573-584] (3,96 г, 16,63 ммоль), диметилформамида (130 мл) и карбоната калия (1,64 г, 11,88 ммоль) перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде (150 мл), экстрагировали дихлорметаном (3x150 мл), объединенные органические слои промывали соленой водой (150 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырье очищали колоночной хроматографией, используя К1е8е1де1 60 (0,040-0,063 мм) (Мегск) в качестве адсорбента, и систему хлороформ:метанол:аммония гидроксид = 10:1:0,1 в качестве элюента с получением 2,527 г (59%) названного соединения в виде масла.
b) Тригидрохлорид (3-[1,4']бипиперидинил-1'-илпропиламина.
Смесь трет-бутилового эфира (3-[1,4']бипиперидинил-1'-илпропил)карбаминовой кислоты (2,515 г, 6,6 ммоль), сухого диоксана (40 мл) и 6,5 N хлорид водорода в диоксане (22 мл) перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем разбавляли диэтиловым эфиром и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Осажденные кристаллы отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 2,503 г (92%) названного соединения в виде бежевого твердого вещества.
Справочный пример 4. Дигидрохлорид транс-4-(2-пирролидин-1-илэтил)циклогексиламина.
а) Транс-2-{1-[4-Щ-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексилэтанол.
Раствор из метилового эфира транс-2-{1-[4-Щ-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}уксусной кислоты [I. Меб. С11ет. 43 (2000) 1878-1885] (28,5 г, 105,2 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (500 мл) охлаждали до -2°С, добавляли порционно литийалюминийгидрид (5,4 г, 142 ммоль) и смесь перемешивали при -2°С в течение 60 мин. Реакционную смесь охлаждали до -10°С и гасили в этилацетате (15 мл), затем к смеси медленно добавляли соленую воду (43 мл) при 0°С. Осажденные соли фильтровали и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали диизопропиловым эфиром (100 мл) с получением 23,7 г (93%) названного соединения в виде белого порошка.
- 11 018046
b) Транс-2-(4-1рет-бутоксикарбониламиноциклогексил)этиловый эфир метансульфоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору транс-2-{1-[4-(Ы-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}этанола (15 г, 62 ммоль) и триэтиламина (10,5 мл, 75 ммоль) в сухом дихлорметане (150 мл) по каплям добавляли метансульфонилхлорид (5,7 мл, 73,4 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при 0 С. После перемешивания в течение 30 мин при 0°С, раствор экстрагировали три раза водой. Органический раствор высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с выходом 13,0 г (65%) названного соединения.
c) трет-Бутиловый эфир транс-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)циклогексил]карбаминовой кислоты.
Смесь транс-2-(4-трет-бутоксикарбониламиноциклогексил)этилового эфира метансульфоновой кислоты (3,2 г, 10 ммоль), карбоната калия (1,4 г, 10 ммоль) и пирролидина (1,25 мл, 15 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и вливали в воду (200 мл). Осажденные белые кристаллы отфильтровывали и промывали водой с выходом 1,9 г (64%) названного соединения.
б) Транс-4-(2-пирролидин-1-илэтил)циклогексиламина дигидрохлорид.
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира транс-[4-(2-пирролидин-1илэтил)циклогексил]карбаминовой кислоты по способу, описанному в справочном примере 3Ь.
Справочный пример 5. Гидрохлорид (4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-4-илметанона.
a) трет-Бутиловый эфир 4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Раствор из 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты (А1бпс11) (21,88 г,
95,4 ммоль), триэтиламина (13,3 мл, 95,4 ммоль) и НВТИ [гексафторфосфат О-бензотриазол-1-илΝ,Ν,Ν',Ν'-тетраметилмочевины (Абуаисеб Сйеш. Тсс11.)| (38,36 г, 101,0 ммоль) в сухом диметилформамиде (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин перед добавлением Ν-метилпиперазина (10,6 мл, 95,5 ммоль). рН реакционной смеси доводили до 8 путем добавления триэтиламина, полученную таким образом смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали насыщенным раствором гидрогенкарбоната натрия (350 мл), экстрагировали этилацетатом (3x250 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и соленой водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, используя К1С8с1де1 60 (0,040-0,063 мм) (Мегск) в качестве адсорбента и систему хлороформ:метанол = 9:1 в качестве элюента с получением 25,8 г (87%) названного соединения в виде масла.
b) Гидрохлорид (4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-4-илметанона.
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-(4-метилпиперазин-1карбонил)пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в справочном примере 3Ь.
Справочный пример 6. Тетрагидрохлорид 2-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)этиламина.
a) Тригидрохлорид 2-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)этанола.
Перемешиваемую смесь из 1-(2-пиридил)пиперазина (А1бг1сН) (4,6 мл, 30 ммоль), 2-бромэтанола (2,55 мл, 35 ммоль), карбоната калия (4,8 г, 35 ммоль) и 1-бутанола (60 мл) кипятили всю ночь, затем добавляли дополнительное количество 2-бромэтанола (2,55 мл, 35 ммоль) и смесь кипятили в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры осажденные соли отфильтровывали, промывали этилацетатом и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате (150 мл) и экстрагировали водой (150 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в диэтиловом эфире (100 мл), рН раствора доводили до 5 путем добавления раствора из хлорида водорода в этилацетате, затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После добавления диэтилового эфира (150 мл) суспензию перемешивали при 0°С в течение 2 ч, осажденные кристаллы отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 4,8 г (50%) названного соединения.
b) 2-[2-(4-Пиридин-2-илпиперазин-1-ил)этил]изоиндол-1,3-дион.
Названное соединение получали из 2-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)этанола (выделенного из соли тригидрохлорида с 10% раствором гидроксида натрия и экстрагированного дихлорметаном) по способу, описанному в справочном примере 2а.
c) Тетрагидрохлорид 2-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)этиламина.
Названное соединение получали из 2-[2-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)этил]изоиндол-1,3-диона по способу, описанному в справочном примере 2с.
Справочный пример 7. Дигидрохлорид №(4-аминометилбензил)гуанидина.
а) трет-Бутиловый эфир (4-(^№-ди-трет-бутоксикарбонил-гуанидинометилбензил))карбаминовой кислоты.
Смесь из трет-бутилового эфира (4-аминометилбензил)карбаминовой кислоты (А1бг1сН) (0,47 г, 2 ммоль), 1-метил-ди-трет-бутокситиомочевины [Г Отд. Сйеш. 52 (1987), 1700-1703] (0,6 г, 2 ммоль), НдС12 (0,56 г, 2 ммоль) и диметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Осажденные соли профильтровывали и фильтрат 8 концентрировали в вакууме. Остаток масла растворяли в хлороформе (70 мл), промывали водой (3x40 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с выходом 0,65 г (68%) названного соединения.
- 12 018046
Ь) Дигидрохлорид Ы-(4-аминометилбензил)гуанидина.
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира (4-(Ы,М'-ди-трет-бутоксикарбонилгуанидинометилбензил))карбаминовой кислоты по способу, описанному в справочном примере 3Ь.
Справочный пример 8. 4-[4-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-ил)бензил]пиперидин.
a) Диэтиловый эфир (4-цианобензил)фосфоновой кислоты.
Смесь 4-цианобензилбромида (41,8 г, 0,213 моль) и триэтилфосфита (42 мл, 0,244 моль) перемешивали во флаконах, оснащенных ловушкой Дина-Старка, при 150°С в течение 6 ч, затем реакционную смесь подвергали фракционированию в вакууме с получением 52,52 г (97%) названного соединения.
b) 4-(1 -Бензилпиперидин-4-илиденметил)бензонитрил.
В атмосфере аргона к перемешиваемой смеси из Ы-бензил-4-пиперидона (А16пс11) (26,0 г, 0,137 моль) и диэтилового эфира (4-цианобензил)фосфоновой кислоты (36,6 г, 0,1445 моль) в диметилформамиде (260 мл) добавляли гидрид натрия (60%, 7,8 г, 0,195 моль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем добавляли по каплям этанол (10 мл), полученную таким образом смесь вливали в воду (300 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x300 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 1<1С5с1дс1 60 (0,040-0,063 мм) (Мегск) в качестве адсорбента, и систему н-гексан:этилацетат = 2:1 в качестве элюента с получением 34,65 г (87%) названного соединения в виде масла.
c) Этиловый эфир 4-(1-бензилпиперидин-4-илиденметил)бензимидиновая кислота.
Смесь из 4-(1-бензилпиперидин-4-илиденметил)бензонитрила (14 г, 48,6 ммоль), хлороформа (10 мл) и 6 М хлорида водорода в этаноле (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Раствор концентрировали в вакууме, оставшееся твердое вещество тщательно растворяли в этаноле (400 мл) и концентрировали в вакууме с получением 16,4 г (92,54%) названного соединения, которое использовалось в следующих этапах без дополнительной очистки.
6) 1-Бензил-4-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)бензилиден]пиперидин.
К раствору из этилового эфира 4-(1-бензилпиперидин-4-илиденметил)бензимидиновой кислоты (6,8 г, 18,3 ммоль) в этаноле (250 мл) добавляли этилендиамин (2,545 мл, 36,6 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток тщательно растворяли в этаноле (100 мл) и концентрировали в вакууме. Сырье очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему хлороформ:метанол:аммония гидроксид = 9:2:0,1 в качестве элюента с получением 2,57 г (44,6%) названного соединения.
е) 4-[4-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-ил)бензил]пиперидин.
К перемешиваемому раствору из 1-бензил-4-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)бензилиден]пиперидина (0,1 г, 0,3 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли формат аммония (0,19 г, 3 ммоль) и 10% Р6/С (20 мг), смесь кипятили в течение 8 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Оставшийся сырьевой материал очищали с помощью колоночной хроматографии, используя основной оксид алюминия (150 меш, А16пс11) в качестве адсорбента и 10% метанол в хлороформе в качестве элюента с получением 68 мг (92%) названного соединения.
Справочный пример 9. 4-Пиперидин-4-илметилбензамидин.
a) 4-(1-Бензилпиперидин-4-илиденметил)бензамидин.
Названное соединение получали из этилового эфира 4-(1-бензилпиперидин-4илиденметил)бензимидиновой кислоты и метанолового аммония по способу, описанному в справочном примере 86.
b) 4-Пиперидин-4-илметилбензамидин.
Названное соединение получали из 4-(1-бензилпиперидин-4-илиденметил)бензамидина по способу, описанному в справочном примере 8е.
Справочный пример 10. 2-(4-Пиперидин-4-илметилфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин.
a) 2-[4-(1-Бензилпиперидин-4-илиденметил)фенил]-1,4,5,6-тетрагидропиримидин.
Названное соединение получали из этилового эфира 4-(1-бензилпиперидин-4илиденметил)бензимидиновой кислоты и 1,2-диаминопропана по способу, описанному в справочном примере 86.
b) 2-(4 -Пиперидин-4 -илметилфенил) -1,4,5,6 -тетрагидропиримидин.
Названное соединение получали из 2-[4-(1-бензилпиперидин-4-илиденметил)фенил]-1,4,5,6тетрагидропиримидина по способу, описанному в справочном примере 8е.
Справочный пример 11. 2-(4-Пиридин-4-илпиперазин-1-ил)пропиламин.
а) 2-[2-(4-Пиридин-4-илпиперазин-1 -ил)пропил] изоиндол-1,3 -дион.
Названное соединение получали из 1-пиридин-4-илпиперазина [Огд. Бей. 4 (2002), 737-740] и Ы-(2-бромпропил)фталимида по способу, описанному в справочном примере 1а.
- 13 018046
Ь) 2-(4-Пиридин-4-илпиперазин-1-ил)пропиламин.
Названное соединение получали из 2-[2-(4-пиридин-4-илпиперазин-1-ил)пропил]изоиндол-1,3диона по способу, описанному в справочном примере 1Ь.
Справочный пример 12. трет-Бутиловый эфир 4-(4-аминобутил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
a) трет-Бутиловый эфир 4-(3-метансульфонилоксипропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира 4-(3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (2,12 г, 8,7 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (1,33 мл, 9,57 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,74 мл, 9,57 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. После тушения реакции метанолом (1 мл) смесь промывали водой, насыщали раствором гидрогенкарбоната и воды, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 2,73 г (97%) названного соединения.
b) трет-Бутиловый эфир 4-(3-цианопропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира 4-(3-метансульфонилоксипропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,35 г, 4,2 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) добавляли цианид калия (0,33 г, 5,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 20 ч. После концентрирования в вакууме остаток обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом (3 x50мл). Объединенные органические слои промывали водой и соленой водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с выходом 0,919 г (87%) названного соединения.
c) трет-Бутиловый эфир 4-(4-аминобутил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору из трет-бутилового эфира 4-(3-цианопропил)пиперидин-1карбоновой кислоты (0,896 г, 3,55 ммоль) и гидрата гидроксида лития (0,447 г, 10,65 ммоль) в смеси диоксана (56 мл) и воды (14 мл) добавляли 10% Рб/С (90 мг) и никель Ренея (0,42 г). Реакционную смесь гидрогенизировали при 50°С в течение 3 ч, затем катализаторы отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 1<1С5с1дс1 60 (0,015-0,040 мм) (Мегск) в качестве адсорбента, и системы метанол:гидроксид аммония = 10:1 в качестве элюента с выходом 0,493 г (54%) названного соединения.
МС (ЭУ) 257,2 (МН+).
Справочный пример 13. трет-Бутиловый эфир 4-(3-аминопропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
a) трет-Бутиловый эфир 4-(3-азидопропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира 4-(3-метансульфонилоксипропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 5а) (1,35 г, 4,2 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) добавляли азид натрия (0,33 г, 5,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 20 ч. После концентрирования в вакууме остаток обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом (3x50мл). Объединенные органические слои промывали водой и соленой водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с выходом 1,08 г (96%) названного соединения.
МС (ЭУ) 291,3 (М+Ыа+).
b) трет-Бутиловый эфир 4-(3-аминопропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира 4-(3-азидопропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,738 г, 6,48 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) добавляли воду (0,49 мл) и трифенилфосфин (3,4 г, 12,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, используя К1е8е1де1 60 (0,015-0,040 мм) (Мегск) в качестве адсорбента и систему метанол:гидроксид аммония = 10:1 в качестве элюента с выходом 1,498 г (95%) названного соединения.
МС (ЭУ) 243,2 (МН+).
Справочный пример 14. Три-трифторацетат 2-(1'-метил[1,4']бипиперидинил-4-ил)этиламин. а) трет-Бутиловый эфир [2-(1'-метил[1,4']бипиперидинил-4-ил)этил]карбаминовой кислоты.
К раствору из триэтиламина (44 мг, 0,44 ммоль) в сухом этаноле (5 мл) добавляли трет-бутиловый эфир (2-пиперидин-4-илэтил)карбаминовой кислоты [Вюотд. Меб. СЬет. Ьей.; 11 (2001), 2325-2330] (300 мг, 0,44 ммоль), титан(ГУ)изопропроксид (125 мг, 0,44 ммоль) и Ν-метилпиперидон (50 мг, 0,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 20 ч, затем добавляли борогидрид натрия (17 мг, 0,44 ммоль) и готовую смесь дополнительно перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Затем реакцию гасили путем вливания смеси в 2 Ν водный аммиак (0,66 мл), полученный неорганический осадок отфильтровывали и промывали дихлорметаном и водный фильтрат экстрагировали дихлорметаном. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, используя К1е8е1де1 60 (0,040-0,063 мм) (Мегск) в качестве адсорбента и системы хлороформ:метанол:аммония гидроксид = 10:1:0,1 в качестве элюента с получением 77 мг (54%) названного соединения в виде желтоватого масла.
МС (ЭУ) 326,3 (МН+).
- 14 018046
Ь) Три-трифторацетат 2-(1 '-метил[ 1,4']бипиперидинил-4-ил)этиламина.
К ледяному раствору трет-бутилового эфира [2-(1'-метил[1,4']бипиперидинил-4ил)этил]карбаминовой кислоты (77 мг, 0,236 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,15 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем концентрировали в вакууме с получением 127 мг (95%) названного соединения.
МС (ЭУ) 226,4 (МН+).
Справочный пример 15. 2-(4-Пиридин-2-илметилпиперазин-1-ил)этиламин.
a) (4-Пиридин-2-илметилпиперазин-1-ил)ацетонитрил.
К перемешиваемому раствору 1-(2-пиридилметил)пиперазин (ЕМКА-Сйеш1е) (309 мг, 1,69 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли хлор-ацетонитрил (306 мг, 4,06 ммоль) и натрия карбонат (718 мг, 6,77 ммоль) и смесь кипятили в течение 4 ч. Осажденные неорганические соли затем отфильтровывали, промывали этанолом и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 340 мг (93%) названного соединения в виде желтоватого масла.
МС (ЭУ) 217,2 (МН+).
b) 2-(4-Пиридин-2-илметилпиперазин-1-ил)этиламин.
В атмосфере аргона к суспензии литийалюминийгидрида (125 мг, 3,37 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (15 мл) добавляли раствор (4-пиридин-2-илметилпиперазин-1-ил)ацетонитрила (340 мг, 1,57 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию затем гасили путем добавления 10% раствора гидроксида натрия (0,2 мл) и воды (0,75 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Нерастворенный материал отфильтровывали, промывали тетрагидрофураном и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 338 мг (98%) названного соединения в виде желтоватого твердого вещества.
МС (ЭУ) 221,2 (МН+).
Справочный пример 16. 2-(2,3,5,6-Тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил)этиламин.
a) (2,3,5,6-Тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил)ацетонитрил.
Названное соединение получали из 1-(2-пиразинилметил)пиперазина (ЕМКА-Сйеш1е) по способу, описанному в справочном примере 17а.
МС (ЭУ) 204,2 (МН+).
b) 2-[2,3,5,6-Тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил)этиламин.
Названное соединение получали из (2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил)ацетонитрила по способу, описанному в справочном примере 17Ь.
МС (ЭУ) 208,2 (МН+).
Справочный пример 17. трет-Бутиловый эфир 4-(4-аминометилбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
a) 4-Пиперидин-4-илметилбензонитрил.
К перемешиваемому раствору 4-(1-бензилпиперидин-4-илиденметил)бензонитрила (справочный пример 8Ь) (17,4 г, 60 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли 10% Рй/С (1,7 г) и реакционную смесь гидрогенизировали в течение 3 дней, затем катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, используя К1е8е1де1 60 (0,015-0,040 мм) (Мегск) в качестве адсорбента, и систему хлороформ:метанол:аммония гидроксид = 4:1:0,1 в качестве элюента с получением 3,6 г (30%) названного соединения.
b) трет-Бутиловый эфир 4-(4-цианобензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору из 4-пиперидин-4-илметилбензонитрила (3,6 г, 18 ммоль) в диоксане (105 мл) и воды (52 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (5,44 г, 25 ммоль) и реакционную смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. После концентрирования остаток разделяли между водой и хлороформом, органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 4,0 г (74%) названного соединения в виде желтоватого масла, которое отверждалось при хранении.
МС (ЭУ) 323,1 (М+Ыа+).
c) трет-Бутиловый эфир 4-(4-аминометилбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-(4-цианобензил)пиперидин-1карбоновой кислоты по способу, описанному в справочном примере 13с.
МС (ЭУ) 305,3 (МН+).
Пример 1. Дигидрохлорид 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-{2-[4-пиридин-4илпиперазин-1 -ил] этил} бензамида.
а) 2,4-Дихлор-1-(2-нитрофенокси)бензол.
Смесь из 1-фтор-2-нитробензола (4,8 мл, 45,42 ммоль), карбоната калия (13,8 г, 0,1 моль) и 2,4-дихлорфенола (8,16 г, 50,06 ммоль) в сухом диметилформамиде (70 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Твердые частицы отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток разделяли между диэтиловым эфиром и 1н. гидроксидом натрия, органический слой промывали 1н. гидроксидом натрия, водой и соленой водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 11,69 г (91%) названного соединения в виде желтоватого масла, которое отвер
- 15 018046 ждалось в состоянии покоя. Ьй. [СИет. Не!егосус1. Сотрб. (Епд1. Тгапз1.) 11 (1975), 1356-1358].
МС (ЭУ) 285,2 (МН+).
b) 2-(2,4-Дихлорфенокси)фениламин [СИет. ЛЬк!г. 84 (1976), 164313¾].
К перемешиваемому раствору из 2,4-дихлор-1-(2-нитрофенокси)бензола (3,5 г, 12,32 ммоль) в этилацетате (60 мл) добавляли дигидрат хлорида олова (13,89 г, 61,6 ммоль) и смесь нагревали в течение 2 ч перед гашением насыщенным раствором кобшт гидрогенкарбоната натрия (192 мл). Органическую фазу разделяли и водную фазу промывали несколько раз этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с выходом 3,1 г (99%) названного соединения в виде желтоватого масла.
МС (ЭУ) 255,2 (МН+).
c) 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота.
В атмосфере аргона к охлажденному в ледяной воде раствору 2-(2,4-дихлорфенокси)фениламина (0,5 г, 1,97 ммоль) в сухом пиридине (5 мл) добавляли 4-хлорсульфонилбензойную кислоту (0,45 г, 1,97 ммоль) порционно. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Смесь выпаривали под вакуумом, остаток обрабатывали 1н. соляной кислотой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали 1н. соляной кислотой, водой и соленой водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографической колонки, используя К1еке1де1 60 (0,015-0,040 мм) в качестве адсорбента (Мегск) и смесь хлороформ:метанол:уксусная кислота = 294:6:1 в качестве элюента с выходом 0,6 г (70%) названного соединения в виде светло-розового твердого вещества, которое кристаллизовали из системы диэтиловый эфир-петролейный эфир.
МС (ЭУ) 439,3 (МН+).
б) Дигидрохлорид 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№{2-[4-пиридин-4-илпиперазин-1ил]этил}бензамида.
Раствор из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (0,2 г, 0,45 ммоль), триэтиламина (0,07 мл, 0,5 ммоль) и НВТИ [гексофторфосфат О-бензотриазол-1-ил-ННИ.Итетраметилурония (Лбуапсеб СИет. ТесИ.)] (0,19 г, 0,5 ммоль) в сухом диметилформамиде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин перед добавлением 2-(4-пиридин-4-ил)пиперазин-
1- ил)этиламина (справочный пример 1) (0,11 г, 0,5 ммоль). рН реакционной смеси доводили до 8 путем добавления триэтиламина, полученную таким образом смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали насыщенным раствором гидрогенкарбоната натрия (10 мл), экстрагировали этилацетатом (3x25 мл), объединенные органические слои промывали насыщенным раствором гидрогенкарбоната натрия, водой и соленой водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэшхроматографией, используя К1еке1де1 60 (0,015-0,040 мм) в качестве адсорбента (Мегск) и системы хлороформ:метанол:гидроксид аммония = 95:5:1 в качестве элюента, затем превращали в форму соли дигидрохлорида с получением 0,078 г (25%) названного соединения в виде светло-желтоватого аморфного твердого вещества.
МС (ЭУ) 627,5 (МН+).
Пример 2. Трифторацетат 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№{2-[4-(4,5-дигидро-1Нимидазол-2-ил)фенил]этил}бензамида.
Раствор из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) (0,35 г, 0,8 ммоль), триэтиламина (0,36 мл, 2,556 ммоль) и НВТИ (0,34 г, 0,88 ммоль) в сухом диметилформамиде (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин перед добавлением дигидрохлорида
2- [4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этиламина (справочный пример 2) (0,23 г, 0,88 ммоль). рН реакционной смеси доводили до 8 путем добавления триэтиламина, полученную таким образом смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали обращенно-фазовой ФЭЖХ, используя заполнители типа ΥМС-Раск ОБ8-ЛО (изготовленные ΥΜ0) и систему ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в качестве элюента. После концентрирования нужных фракций остаток размельчали с эфиром, фильтровали и высушивали с получением 0,33г (57%) названного соединения в виде белого аморфного твердого вещества.
МС (ЭУ) 610,5 (МН+).
Пример 3. №(3-[1,4']Бипиперидинил-1'-илпропил)-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и тригидрохлорида (3-[1,4']бипиперидинил-1'-ил)пропиламина (справочный пример 3) в соответствии с примером 1б.
МС (ЭУ) 646,5 (МН+).
- 16 018046
Пример 4. 4-[2-(3,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил-№{2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2ил)фенил]этил}бензамид.
a) 4-[2-(3,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота.
К перемешиваемому раствору 2-(3,4-дихлорфенокси)фениламина |С11ст. Рйагт. Ви11. 33 (1985), 4409-4421] (0,2 г, 0,787 ммоль) в сухом пиридине (5 мл) добавляли 4-хлорсульфонилбензойную кислоту (0,2 г, 0,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем вливали в ледяную воду (50 мл). Осажденные кристаллы отфильтровывали, промывали водой и высушивали с получением 0,3 г (87%) названного соединения.
b) 4-[2-(3,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№{2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этил}бензамид.
Раствор 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (0,11 г, 0,25 ммоль), триэтиламина (0,07 мл, 0,5 ммоль) и НВТи (0,11 г, 0,29 ммоль) в сухом диметилформамиде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин перед добавлением дигидрохлорида 2-[4-(4,5дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этиламина (справочный пример 2) (0,11 г, 0,5 ммоль). рН реакционной смеси доводили до 8 путем добавления триэтиламина, полученную таким образом смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали насыщенным раствором гидрогенкарбоната натрия (30 мл), осажденные кристаллы отфильтровывали, промывали водой и высушивали. Сырье очищали с помощью колоночной хроматографии, используя К1еяе1де1 60 (0,040-0,063 мм) (Мегск) в качестве адсорбента и систему хлороформ:метанол:аммония гидроксид = 9:1:0,1 в качестве элюента. Продукт кристаллизовали с диэтиловым эфиром с получением 0,65 г (42%) названного соединения.
Пример 5. №(3-[1,4']Бипиперидинил-1'-илпропил)-4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензамида.
Названное соединение получали из 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 4а) и тригидрохлорида (3-[1,4']бипиперидинил-1'-ил)пропиламина (справочный пример 3) по способу, описанному в примере 1б.
Пример 6. 4-[2-(4-Хлорфенокси)фенилсульфамоил]-№{2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2ил)фенил]этил}бензамид.
a) 4-[2-(4-Хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота.
Названное соединение получали из 2-(4-хлорфенокси)фениламина [Со11есР Схес11. Сйет. Соттип. 65 (2000)? 862-880] по способу, описанному в примере 4а.
b) 4-[2-(4-Хлорфенокси)фенилсульфамоил]-№{2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этил}бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и дигидрохлорида 2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этиламина (справочный пример 2) по способу, описанному в примере 4Ь.
Пример 7. 4-[2-(4-Бромфенокси)фенилсульфамоил]-№{2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2ил)фенил]этил}бензамид.
a) 4-[2-(4-Бромфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота.
Названное соединение получали из 2-(4-бромфенокси)фениламина [I. Сйет. 8ос. (1930), 1202, 1206] по способу, описанному в примере 4а.
b) 4-[2-(4-Бромфенокси)фенилсульфамоил]-№{2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этил}бензамида.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бромфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и дигидрохлорида 2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этиламина (справочный пример 2) по способу, описанному в примере 4Ь.
Пример 8. №(4-[1,4']Бипиперидинил-1'-илфенил)-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензамид.
Раствор из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) (0,3 г, 0,68 ммоль), НОВ! [1-гидроксибензотриазол] (0,093 г, 0,68 ммоль) и БОС гидрохлорида [№(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимид] (0,132 г, 0,68 ммоль) в сухом диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 0°С в течение 10 мин перед добавлением 4-[1,4']бипиперидинил-1'илфениламина [I. Меб. Сйет. 46 (2003), 1803-1806] (0,178 г, 0,68 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Смесь концентрировали в вакууме, остаток обрабатывали насыщенным раствором гидрогенкарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали хлороформом (3x10 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали хлороформом с получением 0,115 г (25%) названного соединения в виде желтого аморфного твердого вещества.
МС (ЭУ) 680,6 (МН+).
- 17 018046
Пример 9. Транс-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)циклогексил] бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и дигидрохлорида транс-4-(2-пирролидин-1-илэтил)циклогексиламина (справочный пример 4) по способу, описанному в примере 4Ь.
МС (ЭУ) 617,6 (МН+).
Пример 10. Дигидрохлорид 3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[2-(4-пиридин-4илпиперазин-1-ил)этил]бензамида.
a) 3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота.
Названное соединение получали из 2-(2,4-дихлорфенокси)анилина (пример 1Ь) и
3-хлорсульфонилбензойной кислоты по способу, описанному в примере 1с.
МС (ЭУ) 439,3 (МН+).
b) Дигидрохлорид 3-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил] -Ы-[2-(4-пиридин-4-илпиперазин-1 ил)этил]бензамида.
Названное соединение получали из 3-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и 2-((4-пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этиламина (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 1б.
МС (ЭУ) 627,5 (МН+).
Пример 11. Трифторацетат 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-(2-пиперидин-4илэтил)бензамида.
a) трет-Бутиловый эфир 4-(2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}этил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и трет-бутилового эфира 4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [Вюогд. Меб. Сйет. Ьей. 13 (2003), 2167-2172] по способу, описанному в примере 1б.
МС (ЭУ) 672,56 (Μ+Να').
b) Трифторацетат 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил] -Ы-(2-пиперидин-4-илэтил)бензамида.
К ледяному раствору трет-бутилового эфира 4-(2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}этил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,26 г, 0,4 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,4 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем концентрировали. Остаток размельчали с диэтиловым эфиром, фильтровали и высушивали с получением 0,22 г (83%) названного соединения в виде белого аморфного твердого вещества.
МС (ЭУ) 549,4 (МН+).
Пример 12. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-(2-диметиламиноэтил)бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и Ν,Ν-диметилэтилендиамина (А1бпсй) по способу, описанному в примере 1б.
МС (ЭУ) 509,4 (МН+).
Пример 13. Трифторацетат 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[4-(4,5-дигидро-1Нимидазол-2-ил)бензил]-Ы-метилбензамида.
a) 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Н-(4-цианобензил)-Ы-метилбензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и №метил-4'-цианобензиламина |Т Меб. Сйет. 26 (1983), 309-312] по способу, описанному в примере 1б.
b) Трифторацетат 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2ил)бензил] -Ν-метилбензамида.
Сухой хлороводородный газ барботировали через ледяной раствор 4-[2-(2,4дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Н-(4-цианобензил)-Ы-метилбензамида (0,51 г, 0,9 ммоль) в сухом этанол (50 мл) в течение 1 ч, затем полученную таким образом смесь хранили при 8°С всю ночь. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в сухом этанол (15 мл), добавляли этилендиамин (67 мкл, 0,99 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Смесь концентрировали в вакууме, остаток подвергали обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя заполнители типа ΥМС-Раск ОЭ8-АО (изготовленные ΥΜ0) и систему ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в качестве элюента. После концентрирования нужных фракций остаток измельчали с эфиром, фильтровали и высушивали с получением 0,347 г (53%) названного соединения в виде белого твердого вещества.
МС (ЭУ) 610,5 (МН+).
Пример 14. Трифторацетат 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-пиперидин-4илметилбензамида.
а) трет-Бутиловый эфир 4-({4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
- 18 018046
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и трет-бутилового эфира 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты (Ника) по способу, описанному в примере 4Ь.
Ь) Трифторацетат 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-пиперидин-4-илметилбензамида.
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-({4-[2-(2,4дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 11Ь.
МС (ЭУ) 535,5 (МН+).
Пример 15. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[2-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2ил)этил]бензамид.
a) 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-(пропионитрил-3-ил)бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и 3-аминопропионитрила (Ника) по способу, описанному в примере 16.
МС (ЭУ) 491,4 (МН+).
b) 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[2-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)этил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-(пропионитрил3-ил)бензамида по способу, описанному в примере 13Ь.
Пример 16. Трифторацетат 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-пиперидин-4илбензамида.
a) трет-Бутиловый эфир 4-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}пиперидин1-карбоновой кислоты.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и гидрохлорида трет-бутилового эфира 4-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты (Б1ика) по способу, описанному в примере 4Ь.
МС (ЭУ) 643,5 (М+Νη').
b) Трифторацетат 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-пиперидин-4-илбензамида.
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-{4-[2-(2,4дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 11Ь.
Пример 17. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-метилбензамида.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и метиламина (1,61 М раствор в ксилене) по способу, описанному в примере 16.
МС (ЭУ) 452,53 (МН+).
Пример 18. №[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1карбонил]бензолсульфонамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и гидрохлорида (4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-4-илметанона (справочный пример 5) по способу, описанному в примере 16.
МС (ЭУ) 632,55 (МН+).
Пример 19. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-(2-диметиламиноэтил)-Ы-метилбензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и Ν,Ν,Ν'-триметилэтилендиамина (А16псй) по способу, описанному в примере 16.
МС (ЭУ) 523,3 (МН+).
Пример 20. Трифторацетат 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[2-(4-пиридин-2илпиперазин-1-ил)этил]бензамида.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и 2-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)этиламина (справочный пример 6) по способу, описанному в примере 2.
Пример 21. 4-([1,4']Бипиперидинил-Г-карбонил)-Ы-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенил]бензолсульфонамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и 4,4'-бипиперидина по способу, описанному в примере 8.
Пример 22. 4-[2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-{2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2ил)фенил]этил}бензамид.
a) 4-Бром-2-хлор-1-(2-нитрофенокси)бензол.
Названное соединение получали из 4-бром-2-хлорфенола по способу, описанному в примере 1а.
МС (ЭУ) 329,3 (МН+).
b) 2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фениламин.
Названное соединение получали из 4-бром-2-хлор-1-(2-нитрофенокси)бензола по способу, описанному в примере 1Ь.
МС (ЭУ) 300,2 (МН+).
- 19 018046
с) 4-[2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота.
Названное соединение получали из 2-(4-бром-2-хлорфенокси)фениламина по способу, описанному в примере 1с.
МС (ЭУ) 483,4 (МН+).
б) 4-[2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]-№{2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2ил)фенил]этилбензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и дигидрохлорида 2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этиламина (справочный пример 2) по способу, описанному в примере 2.
МС (ЭУ) 655 (МН+).
Пример 23. Гидрохлорид 4-[2-(4-бромфенокси)фенилсульфамоил]-№(4-гуанидинометилбензил)бензамида.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бромфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 7а) и дигидрохлорида №(4-аминометилбензил)гуанидина (справочный пример 7) по способу, описанному в примере 2.
Пример 24. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№[2-(1'-метил[1,4']бипиперидинил-4ил)этил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и три-трифторацетата 2-(1'-метил[1,4']бипиперидинил-4-ил)этиламина (справочный пример 14) по способу, описанному в примере 1б.
МС (ЭУ) 646,3 (МН+).
Пример 25. №[2-(4-Бромфенокси)фенил]-4-{4-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)бензил]пиперидин-1 -карбонил} бензолсульфониламид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бромфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 7а) и 4-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)бензил]пиперидина (справочный пример 8) по способу, описанному в примере 2.
Пример 26. 4-(1-{4-[2-(4-Хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоил}пиперидин-4-илметил)бензамидин.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 6а) и 4-пиперидин-4-илметилбензамидина (справочный пример 9) по способу, описанному в примере 2.
Пример 27. №[2-(4-Хлорфенокси)фенил-4]-{4-[4-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)бензил]пиперидин-1 -карбонил}бензолсульфониламид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 6а) и 2-(4-пиперидин-4-илметилфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидина (справочный пример 10) по способу, описанному в примере 2.
Пример 28. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№[2-(4-пиридин-4-илпиперазин-1ил)пропил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и 2-(4-пиридин-4-илпиперазин-1-ил)пропиламина (справочный пример 11) по способу, описанному в примере 2.
Пример 29. Гидрохлорид (2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}этил)амида пиперидин-4-карбоновой кислоты.
a) трет-Бутиловый эфир (2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}этил)карбаминовой кислоты.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и трет-бутилового эфира (2-аминоэтил)карбаминовой кислоты (А1бпс11) по способу, описанному в примере 1б.
МС (ЭУ) 603,2 (Μ+Ν;ί).
b) Г идрохлорид №(2-аминоэтил)-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензамида.
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира (2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}этил)карбаминовой кислоты (0,41 г, 0,71 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли 9 М хлорид водорода в этаноле (0,4 мл) и реакционную смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь разбавляли диэтиловым эфиром (20 мл), осажденный продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,28 г (77%) названного соединения в виде белого твердого вещества.
МС (ЭУ) 481,2 (МН+).
c) трет-Бутиловый эфир 4-(2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}этилкарбамоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Названное соединение получали из №(2-аминоэтил)-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензамида и моно-трет-бутилового эфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (А1бг1сН) по способу, описанному в примере 1б.
- 20 018046
МС (ЭУ) 692,51 (МН+).
б) Гидрохлорид (2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}этил)амида пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-(2-{4-[2-(2,4дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}этил)карбамоилпиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 29Ь.
МС (ЭУ) 592,51 (МН+).
Пример 30. Гидрохлорид 4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]-№(3-пиперидин-4илпропил)бензамида.
К перемешиваемому раствору 4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 22с) (41 мг, 0,085 ммоль) в смеси дихлорметана (2 мл) и диметилформамида (0,2 мл) добавляли трет-бутиловый эфир 4-(3-аминопропил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 13) (24 мг, 0,1 ммоль), НВТи (46 мг, 0,12 ммоль) и триэтиламин (60 мкл, 0,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем очищали с помощью колоночной хроматографии, используя К1е8е1де1 60 (0,015-0,040 мм) в качестве адсорбента (Мегск) и градиентного элюирования, начиная с 100% А элюента и переходя к 100% В элюенту через 20 мин (элюентА: н-гексан; элюент В: этилацетат). Очищенное соединение растворяли в этилацетате (0,5 мл), добавляли 2,55 М хлорид водорода в этилацетате (2,50 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Осажденный продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали в вакууме с получением 35 мг (64%) названного соединения.
МС (ЭУ) 608,1 (МН+).
Пример 31. №(4-[1,4']Бипиперидинил-1'-илфенил)-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид.
a) 4-(2-Феноксифенилсульфамоил)бензойная кислота.
Названное соединение получали из 2-феноксифениламина (Л1бпс11) по способу, описанному в примере 4а.
МС (ЭУ) 370,2 (МН+).
b) №(4-[1,4']Бипиперидинил-1'-илфенил)-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид.
К перемешиваемому раствору 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (31 мг, 0,085 ммоль) в смеси дихлорметана (2 мл) и диметилформамида (0,2 мл) добавляли
4-[1,4']бипиперидинил-1'-илфениламин [I. Меб. Сйет. 46 (2003), 1803-1806] (26 мг, 0,1 ммоль), НВТИ (46 мг, 0,12 ммоль) и триэтиламин (30 мкл, 0,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем очищали с помощью колоночной хроматографии, используя К1е8е1де1 60 (0,015-0,040 мм) в качестве адсорбента (Мегск) и градиентное элюирование, начиная с 100% А элюента и переходя к смеси 70% А и 30% В элюента через 15 мин (элюент А: хлороформ; элюент В: метанол, содержащий 5% гидроксида аммония) с получением 24,8 мг (48%) названного соединения.
МС (ЭУ) 611,3 (МН+).
Пример 32. Смешанная соль ацетат/гидрохлорид (пиперидин-4-илметил)амида 1-{4-[2-(2,4дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.
a) Этиловый эфир 1-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и этилизонипекотата (Л1бпс11) по способу, описанному в примере 1б.
МС (ЭУ) 578,2 (МН+).
b) 1-{4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоил}пиперидин-4-карбоновая кислота.
К перемешиваемому раствору этилового эфира 1-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,24 г, 0,42 ммоль) в смеси из тетрагидрофурана (2,55 мл), воды (1,25 мл) и метанола (1,25 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (0,044 г, 1,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали, остаток растворяли в воде, подкисляли 1 М соляной кислотой, осажденный осадок профильтровывали, промывали водой и высушивали с получением 0,18 г (79%) названного соединения.
МС (ЭУ) 550,2 (МН+).
c) трет-Бутиловый эфир 4-{[(1-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоил}пиперидин-4карбонил)амино] метил} пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
Названное соединение получали из 1-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоил}пиперидин-4-карбоновой кислоты и 4-(аминометил)-Вос-пиперидина (Р1ика) по способу, описанному в примере 2.
МС (ЭУ) 746,2 (МН+).
б) Смешанная соль ацетат/гидрохлорид (пиперидин-4-илметил)амида 1-{4-[2-(2,4дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-{[(1-{4-[2-(2,4дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоил}пиперидин-4-карбонил)амино]метил}пиперидин-1карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 29Ь. Сырье очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ,
- 21 018046 используя заполнители типа ΥΜС-Раск ОЭ8-АО (изготовленные ΥΜΟ) и систему ацетонитрил/вода/уксусная кислота в качестве элюента с получением названного соединения.
МС (ЭУ) 646,2 (МН+).
Пример 33. Ацетат 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[2-(пиперидин-4илкарбамоил)этил] бензамида.
a) Этиловый эфир 3-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}пропионовой кислоты.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и гидрохлорида этилового эфира β-аланина (А16пс11) по способу, описанному в примере 16.
МС (ЭУ) 538,2 (МН+).
b) 3-{4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}пропионовая кислота.
Названное соединение получали из этилового эфира 3-{4-[2-(2,4дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}пропионовой кислоты по способу, описанному в примере 32Ь.
МС (ЭУ) 510,1 (МН+).
c) трет-Бутиловый эфир 4-(3-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}пропиониламино)пиперидинкарбоновой кислоты.
Названное соединение получали из 3-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}пропионовой кислоты и трет-бутилового эфира 4-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты (Ника) по способу, описанному в примере 16.
МС (ЭУ) 692,52 (МН+).
6) Ацетат 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил] -Ы-[2-(пиперидин-4-илкарбамоил)этил] бензамида.
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-(3-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}пропиониламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 29Ь. Сырье очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя заполнители типа ΥΜ€Раск ОЭ8-АО (изготовленные ΥΜ€) и систему ацетонитрил/вода/уксусная кислота в качестве элюента с получением названного соединения.
МС (ЭУ) 592,52 (МН+).
Пример 34. Гидрохлорид (пиперидин-4-илметил)амида (8)-1-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоил}пирролидин-2-карбоновой кислоты.
a) Бензиловый эфир (8)-1-{4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсулъфамоил]бензоил}пирролидин-2карбоновой кислоты.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и гидрохлорида бензилового эфира Ь-пролина (А16г1сН) по способу, описанному в примере 16.
МС (ЭУ) 626,3 (МН+).
b) (8)-1-{4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоил}пирролидин-2-карбоновой кислоты.
Названное соединение получали из бензилового эфира (8)-1-{4-[2-(2,4дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоил}пирролидин-2-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 32Ь.
МС (ЭУ) 536,2 (МН+).
c) трет-Бутиловый эфир 4-{[((8)-1-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоил}пирролидин-2-карбонил)амино]метил}пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Названное соединение получали из (8)-1-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоил}пирролидин-2-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты (Ника) по способу, описанному в примере 16.
МС (ЭУ) 754,2 (Μ+Ν;·ι').
6) Гидрохлорид (пиперидин-4-илметил)амида (8)-1-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоил}пирролидин-2-карбоновой кислоты.
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-{[((8)-1-{4-[2-(2,4дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоил}пирролидин-2-карбонил)амино]метил}пиперидин-1карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 29Ь.
МС (ЭУ) 632,51 (МН+).
Пример 35. 4-[2-(4-Бромфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-{2-[4-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1ил]этил}бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бромфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 7а) и 2-[4-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]этиламина |Аг/пепп. Рогасб.; 24 (1974), 19641970] по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 651,2 (МН+).
- 22 018046
Пример 36. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-{2-[4-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин-
1-ил]этил}бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и 2-[4-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]этиламина |Лг/пспп. БогксБ.; 24 (1974), 19641970] по способу, описанному в примере 8.
МС (ЭУ) 641,2 (МН+).
Пример 37. Смешанная соль ацетата/гидрохлорида 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы{2-[(пиперидин-4 -илметил)карбамоил] этил}бензамида.
a) трет-Бутиловый эфир 4-[(3-{4-[2-[2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}пропиониламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Названное соединение получали из 3-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}пропионовой кислоты (пример 33Ь) и 4-(аминометил)-Вос-пиперидина (Ийка) по способу, описанному в примере 1ά.
МС (ЭУ) 706,2 (МН+).
b) Смешанная соль ацетата/гидрохлорида 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-{2[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]этил}бензамида.
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[(3-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}пропиониламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 29Ь. Сырье очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя заполнители типа УМС-Раск ΟΩ8-ΛΟ (изготовленные УМС) и систему ацетонитрил/вода/уксусная кислота в качестве элюента с получением названного соединения.
МС (ЭУ) 606,2 (МН+).
Пример 38. Ы-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-[4-(3-пиперидин-1-илпропил)пиперазин-1карбонил]бензолсульфониламид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и 1-(3-пиперидин-1-илпропил)пиперазина (ЕМКЛ-СБет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 632,52 (МН+).
Пример 39. Ы-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-[4-(3-пирролидин-1-илпропил)пиперазин-1карбонил]бензолсульфониламид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и 1-(3-пирролидин-1-илпропил)пиперазина (ЕМКЛ-СБет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 618,2 (МН+).
Пример 40. Ы-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-[4-(3-диметиламинопропил)пиперазин-1карбонил]бензолсульфонамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и диметил(3-пиперазин-1-илпропил)амина (ЕМКЛ-СБет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 592,52 (МН+).
Пример 41. Ы-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенил] -4-[4-( 1 -метилпиперидин-3 -илметил)пиперазин-1 карбонил]бензолсульфонамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и 1-(1-метилпиперидин-3-илметил)пиперазина (ЕМКЛ-СБет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 618,2 (МН+).
Пример 42. Ы-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)пиперидин-1карбонил]бензолсульфонамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и 4-(2-пирролидин-1-илэтил)пиперидина (ЕМКЛ-СБет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 603,2 (МН+).
Пример 43. Ы-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-[4-(2-пиридин-2-илэтил)пиперазин-1карбонил]бензолсульфониламид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и 1-(2-пиридин-2-илэтил)пиперазина (ЕМКЛ-СБет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 612,52 (МН+).
- 23 018046
Пример 44. Ы-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-[4-(3-морфолин-4-илпропил)-[1,4]диазепан-1карбонил]бензолсульфониламид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и 1-(3-морфолин-4-илпропил)гомопиперазина (ЕМКА-Сйет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 648,2 (МН+).
Пример 45. Ы-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1карбонил]бензолсульфониламид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и диметил(2-пиперазин-1-илэтил)амина (ЕМКА-Сйет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 578,2 (МН+).
Пример 46. Ы-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-[4-(2-оксо-2-пиперидин-1-илэтил)пиперазин-1карбонил]бензолсульфонамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и 2-пиперазин-1-илпиперидин-1-илэтанола (ЕМКА-Сйет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 632,50 (МН+).
Пример 47. Ы-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-(4-пиридин-2-илметилпиперазин-1карбонил)бензолсульфониламид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и 1-пиридин-2-илметилпиперазина (ЕМКА-Сйет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 598,2 (МН+).
Пример 48. Ы-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-(4-пиридин-3-илметилпиперазин-1карбонил)бензолсульфониламид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и 1-пиридин-3-илметилпиперазина (ЕМКА-Сйет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 598,2 (МН+).
Пример 49. Ы-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-[4-(2-диэтиламиноэтил)пиперазин-1карбонил]бензолсульфониламид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и диэтил(2-пиперазин-1-илэтил)амина (ЕМКА-Сйет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 606,2 (МН+).
Пример 50. Ы-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-[4-(2-пиридин-4-илэтил)пиперазин-1карбонил]бензолсульфониламид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и 1-(2-пиридин-4-илэтил)пиперазина (ЕМКА-Сйет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 612,52 (МН+).
Пример 51. Ы-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-(4-пиридин-4-илметилпиперазин-1карбонил)бензолсульфониламид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и 1-пиридин-4-илметилпиперазина (ЕМКА-Сйет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 598,2 (МН+).
Пример 52. 2-(4-{4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоил}пиперазин-1-ил)-Ы-метил-Ыфенилацетамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и М-метил-Ы-фенил-2-пиперазин-1-илацетамида (ЕМКА-Сйет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 654,2 (МН+).
Пример 53. 2-(4-{4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоил}пиперазин-1-ил)-Ы-пиридин3-илацетамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и 2-пиперазин-1-ил-Ы-пиридин-2-илацетамида (ЕМКА-Сйет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 641,2 (МН+).
Пример 54. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-{2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)пиперазин1-ил]этил}бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и 2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]этиламина |Лгхпепп. Рогксй.; 24 (1974), 19641970] по способу, описанному в примере 8.
- 24 018046
МС (ЭУ) 641,2 (МН+).
Пример 55. Ы-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)пиперазин-1карбонил]бензолсульфонамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и 2-пиперазин-1-илпирролидин-1-илэтанона (ЕМКА-СЕеш1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 618,2 (МН+).
Пример 56. Гидрохлорид 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[2-(2-пиперидин-4илэтилкарбонил)этил]бензамида.
a) трет-Бутиловый эфир 4-[2-(3-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}пропиониламино)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Названное соединение получали из 3-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}пропионовой кислоты (пример 33Ь) и трет-бутилового эфира 4-(2-аминоэтил)пиперидин1-карбоновой кислоты [Вюогд. Ме6. СНет. Бей.; 13 (2003), 2167-2172,5] по способу, описанному в примере 16.
МС (ЭУ) 742,51 (МН-Ыа+).
b) Гидрохлорид 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[2-(2-пиперидин-4- илэтилкарбамоил)этил]бензамида.
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(3-{4-[2-(2,4дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}пропиониламино)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 29Ь.
МС (ЭУ) 620,1 (МН+).
Пример 57. Трифторацетат 4-[2-(4-Бромфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-(3-пиперидин-4илпропил)бензамида.
a) трет-Бутиловый эфир 4-(3-{4-[2-(4-бромфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}пропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бромфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 7а) и трет-бутилового эфира 4-(3-аминопропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 14) по способу, описанному в примере 16.
МС (ЭУ) 696,1 (М+Ыа+).
b) Трифторацетат 4-[2-(4-бромфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-(3-пиперидин-4-илпропил)бензамида.
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-(3-{4-[2-(4-бромфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}пропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 11Ь.
МС (ЭУ) 573,2 (МН+).
Пример 58. Ы-(4-[1,4']Бипиперидинил-1'-илфенил)-4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензамид.
a) 4-[2-(4-Бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензойной кислоты.
В атмосфере аргона к ледяному раствору 2-(4-бромфенокси)-5-фторфениламина [Уакидаки ΖηίΜιί; 87 (1967), 591, 594; СНетЛЬЧг.; 61 (1967), 73282] (0,43 г, 1,52 ммоль) в сухом пиридине (10 мл) добавляли по частям 4-хлорсульфонилбензойную кислоту (0,34 г, 1,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Смесь концентрировали в вакууме, остаток обрабатывали 1н. соляной кислотой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали 1н. соляной кислотой, водой и соленой водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток измельчали с диэтиловым эфиром, фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,31 г (43%) названного соединения в виде светлорозового твердого вещества.
МС (ЭУ) 467,9 (МН+).
b) Ы-(4-[1,4']Бипиперидинил-1'-илфенил)-4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензойной кислоты и 4-[1,4']бипиперидинил-1'-илфениламина |Т Ме6. СНет. 46 (2003), 1803-1806] по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 707,7 (МН+).
Пример 59. Ы-[2-(3,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-(4-пиридин-3-илметилпиперазин-1карбонил)бензолсульфониламид.
Названное соединение получали из 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 4а) и 1-пиридин-3-илметилпиперазина (ЕМКА-Сйеш1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 598,1 (МН+).
- 25 018046
Пример 60. №[2-(3,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-[4-(2-пиридин-4-илэтил)пиперазин-1-карбонил]бензолсульфониламид.
Названное соединение получали из 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 4а) и 1-(2-пиридин-4-илэтил)пиперазина (ЕМКЛ-СЬет1е) по способу, описанному в примере
31Ь.
МС (ЭУ) 612,50 (МН+).
Пример 61. №[2-(3,4-Дихлорфенокси)фенил] -4-[4-(2-пирролидин-1 -илэтил)пиперазин-1 карбонил]бензолсульфониламид.
Названное соединение получали из 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 4а) и 1-(2-пирролидин-1-илэтил)пиперазина (ЕМКЛ-Сйет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 604,2 (МН+).
Пример 62. Трифторацетат №(3-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-3-оксопропил)-4-[2-(2,4дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензамида.
Названное соединение получали из 3-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}пропионовой кислоты (пример 33Ь) по способу, описанному в примере 8. Сырье очищали обращеннофазовой ВЭЖХ, используя заполнители типа УМС-Раск ΘΩδ-ΛΟ (изготовленные УМС) и систему ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в качестве элюента с получением названного соединения.
Пример 63. №(4-[1,4']Бипиперидинил-1'-илфенил)-4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 4а) и 4-[1,4']бипиперидинил-1'-илфениламина [Е Меб. СЬет. 46 (2003), 1803-1806] по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 680,2 (МН+).
Пример 64. Транс-4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Щ4-(2-пирролидин-1илэтил)циклогексил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 4а) и дигидрохлорида транс-4-(2-пирролидин-1-илэтил)циклогексиламина (справочный пример 4) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 617,2 (МН+).
Пример 65. 4-[2-(3,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№[2-(4-пиридин-2-илпиперазин-1ил)этил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 4а) и тетрагидрохлорида 2-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)этиламина (справочный пример 6) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 627,2 (МН+).
Пример 66. 4-[2-(3,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№[3-(4-пиридин-4-илпиперазин-1ил)пропил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 4а) и 2-(4-пиридин-4-илпиперазин-1-ил)пропиламина (справочный пример 11) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 641,2 (МН+).
Пример 67. 2-(4-{4-[2-(3,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоил}пиперазин-1-ил)-№пиридин-
2- илацетамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 4а) и 2-пиперазин-1-ил-№пиридин-2-илацетамида (ЕМКЛ-СЬет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 641,2 (МН+).
Пример 68. 2-(4-{4-[2-(3,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоил}пиперазин-1-ил)-№пиридин-
3- илацетамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 4а) и 2-пиперазин-1-ил-№пиридин-3-илацетамид (ЕМКЛ-СЬет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 641,2 (МН+).
Пример 69. №[2-(3,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-(4-пиридин-4-илметилпиперазин-1карбонил)бензолсульфониламид.
Названное соединение получали из 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 4а) и 1-пиридин-4-илметилпиперазина (ЕМКЛ-СЬет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 598,2 (МН+).
- 26 018046
Пример 70. 4-[2-(3,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-{2-[4-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин1-ил]этил}бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 4а) и 2-[4-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]этиламина |Аг/пепп. РогксР.; 24 (1974), 19641970] по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 641,2 (МН+).
Пример 71. 4-[2-(3,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-{2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)пиперазин1-ил]этил}бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 4а) и 2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]этиламина [Агепет. РогксР.; 24 (1974), 19641970] по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 641,2 (МН+).
Пример 72. 4-[2-(3,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[2-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1ил)этил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 4а) и 2-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)этиламина [Вюогд. Мей. СРет. 12 (2004), 3965-3970] по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 628,2 (МН+).
Пример 73. Ы-[2-(3,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-[4-(3-морфолин-4-илпропил)-[1,4]диазепан-1карбонил]бензолсульфонамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 4а) и 1-(3-морфолин-4-илпропил)гомопиперазина (ЕМКА-СРет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 648,2 (МН+).
Пример 74. Ы-[2-(3,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-[4-(3-морфолин-4-илпропил)пиперазин-1карбонил]бензолсульфонамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 4а) и 4-(3-пиперазин-1-илпропил)морфолина (ЕМКА-СРет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 634,2 (МН+).
Пример 75. Ы-[2-(3,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1карбонил]бензолсульфонамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 4а) и диметил(2-пиперазин-1-илэтил)амин (ЕМКА-СРет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 578,2 (МН+).
Пример 76. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-(3-пиперидин-1-илпропил)бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и 3-пиперидин-1-илпропиламина (ЕМКА-СРет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 563,1 (МН+).
Пример 77. Ы-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)пиперазин-1карбонил]бензолсульфонамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и 1-(2-пирролидин-1-илэтил)пиперазина (ЕМКА-СРет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 604,2 (МН+).
Пример 78. Ы-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-[4-(3-морфолин-4-илпропил)пиперазин-1карбонил]бензолсульфониламид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и 4-(3-пиперазин-1-илпропил)морфолина (ЕМКА-СРет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 633,3 (МН+).
Пример 79. Ы-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-[4-(2-пиперидин-1-илэтил)пиперазин-1карбонил]бензолсульфонамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и 1-(2-пиперидин-1-илэтил)пиперазина (ЕМКА-СРет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 618,2 (МН+).
- 27 018046
Пример 80. №[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-[4-(2-морфолин-4-илэтил)пиперазин-1карбонил]бензолсульфонамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и 4-(2-пиперазин-1-илэтил)морфолина (ЕМКЛ-Сйет1е) по способу, описанному в примере
31Ь.
МС (ЭУ) 620,2 (МН+).
Пример 81. №[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-[4-(3-пирролидин-1-илпропил)-[1,4]диазепан-1карбонил]бензолсульфониламид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и 1-(3-пирролидин-1-илпропил)гомопиперазина (ЕМКЛ-Сйет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 632,1 (МН+).
Пример 82. №[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперазин-1карбонил]бензолсульфониламид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и 1-морфолин-4-ил-2-пиперазин-1-илэтанона (ЕМКЛ-Сйет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 634,1 (МН+).
Пример 83. 4-[2-(3,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил] -N-(3 -пиперидин-1 -илпропил)бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 4а) и 3-пиперидин-1-илпропиламина (ЕМКЛ-Сйет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 563,3 (МН+).
Пример 84. №[2-(3,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-[4-(2-пиридин-2-илэтил)пиперазин-1карбонил]бензолсульфониламид.
Названное соединение получали из 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсулъфамоил]бензойной кислоты (пример 4а) и 1-(2-пиридин-2-илэтил)пиперазина (ЕМКЛ-Сйет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 612,52 (МН+).
Пример 85. №[2-(3,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-(4-пиридин-2-илметилпиперазин-1карбонил)бензолсульфониламид.
Названное соединение получали из 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 4а) и 1-пиридин-2-илметилпиперазина (ЕМКЛ-Сйет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 598,1 (МН+).
Пример 86. Ν-[2-(3,4-Дихлорфенокси)фенил] -4-[4-(2-диэтиламиноэтил)пиперазин-1 карбонил]бензолсульфониламид.
Названное соединение получали из 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 4а) и диэтил(2-пиперазин-1-илэтил)амина (ЕМКЛ-Сйет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 606,2 (МН+).
Пример 87. №[2-(3,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-[4-(3-пиперидин-1-илпропил)пиперазин-1карбонил]бензолсульфонамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 4а) и 1-(3-пиперидин-1-илпропил)пиперазина (ЕМКЛ-Сйет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 633,2 (МН+).
Пример 88. №[2-(3,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-[4-(3-пирролидин-1-илпропил)пиперазин-1карбонил]бензолсульфонамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 4а) и 1-(3-пирролидин-1-илпропил)пиперазина (ЕМКЛ-Сйет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 619,1 (МН+).
Пример 89. №[2-(3,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-[4-(3-диметиламинопропил)пиперазин-1карбонил]бензолсульфониламид.
Названное соединение получали из 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 4а) и диметил(3-пиперазин-1-илпропил)амина (ЕМКЛ-Сйет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 593,1 (МН+).
Пример 90. №[2-(3,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-[4-(1-метилпиперидин-3-илметил)пиперазин-1карбонил]бензолсульфонамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 4а) и 1-(1-метилпиперидин-3-илметил)пиперазина (ЕМКЛ-Сйет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
- 28 018046
МС (ЭУ) 618,0 (МН+).
Пример 91. №[2-(3,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)пиперидин-1 карбонил]бензолсульфонамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 4а) и 4-(2-пирролидин-1-илэтил)пиперидина (ЕМКА-Сйеш1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 603,0 (МН+).
Пример 92. №[2-(3,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-[4-(2-пиперидин-1-илэтил)пиперазин-1карбонил]бензолсульфонамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 4а) и 1-(2-пиперидин-1-илэтил)пиперазина (ЕМКА-Сйеш1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 618,0 (МН+).
Пример 93. №[2-(3,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)пиперазин-1карбонил]бензолсульфонамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 4а) и 2-пиперазин-1-илпирролидин-1-илэтанона (ЕМКА-Сйеш1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 618,0 (МН+).
Пример 94. №[2-(3,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-[4-(2-морфолин-4-илэтил)пиперазин-1карбонил]бензолсульфонамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 4а) и 4-(2-пиперазин-1-илэтил)морфолина (ЕМКА-Сйеш1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 620,0 (МН+).
Пример 95. №[2-(3,4-Дихлорфенокси)фенил] -4-[4-(2-оксо-2-пиперидин-1 -илэтил)пиперазин-1 карбонил]бензолсульфонамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 4а) и 2-пиперазин-1-ил-1-пиперидин-1-илэтанона (ЕМКА-Сйеш1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 632,50 (МН+).
Пример 96. 2-(4-{4-[2-(3,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоил}пиперазин-1-ил)-Ы-метил-Ыфенилацетамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 4а) и №метил-Ы-фенил-2-пиперазин-1-илацетамида (ЕМКА-Сйеш1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 654,0 (МН+).
Пример 97. №[2-(3,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперазин-1карбонил]бензолсульфонамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 4а) и 1-морфолин-4-ил-2-пиперазин-1-илэтанона (ЕМКА-Сйеш1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 634,0 (МН+).
Пример 98. 4-[2-(4-Бромфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-{2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1ил]этил}бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бромфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 7а) и 2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]этиламина [Ат/иет. Еотксй; 24 (1974), 19641970] по способу, описанному в примере 31Ь. МС (ЭУ) 651,2 (МН+).
Пример 99. 4-[2-(4-Бромфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[2-(4-пиридин-2-илметилпиперазин-1ил)этил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бромфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 7а) и 2-(4-пиридин-2-илметилпиперазин-1-ил)этиламина (справочный пример 15) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 651,2 (МН+).
Пример 100. 4-[2-(4-Бромфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[2-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1ил)этил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бромфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 7а) и 2-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)этиламина [Вюотд. Меб. С’Нет. 12 (2004), 3965-3970] по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 638,2 (МН+).
- 29 018046
Пример 101. Гидрохлорида 4-[2-(4-бромфенокси)фенилсульфамоил]-№(4-пиперидин-4илбутил)бензамида.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бромфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 7а) и трет-бутилового эфира 4-(4-аминобутил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 12) по способу, описанному в примере 30.
МС (ЭУ) 587,2 (МН+).
Пример 102. №(3-[1,4']Бипиперидинил-1'-илпропил)-4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 58а) и тригидрохлорида (3-[1,4']бипиперидинил-1'-ил)пропиламина (справочный пример 3) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 674,2 (МН+).
Пример 103. Транс-4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]-Щ4-(2-пирролидин-1илэтил)циклогексил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 58а) и дигидрохлорида транс-4-(2-пирролидин-1-илэтил)циклогексиламина (справочный пример 4) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 645,2 (МН+).
Пример 104. 4-[2-(4-Бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]-№[2-(4-пиридин-2-илпиперазин-1ил)этил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 58а) и тетрагидрохлорида 2-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)этиламина (справочный пример 6) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 654,2 (МН+).
Пример 105. 4-[2-(4-Бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]-№[3-(4-пиридин-4-илпиперазин-1ил)пропил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 58а) и 2-(4-пиридин-4-илпиперазин-1-ил)пропиламина (справочный пример 11) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 669,2 (МН+).
Пример 106. 4-[2-(4-Бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил] -№{2-[4-(6-метилпиридин-2ил)пиперазин-1-ил]этил}бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 58а) и 2-[4-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]этиламина |Лгхпепп. РогксИ.; 24 (1974), 1964-1970] по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 669,2 (МН+).
Пример 107. 4-[2-(4-Бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил] -№{2-[4-(4-метилпиридин-2ил)пиперазин-1-ил]этил}бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 58а) и 2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]этиламина [Липет. ЕогксИ.; 24 (1974), 1964-1970] по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 669,2 (МН+).
Пример 108. 4-[2-(4-Бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил] -№[2-(4-пиридин-2илметилпиперазин-1 -ил)этил] бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 58а) и 2-(4-пиридин-2-илметилпиперазин-1-ил)этиламина (справочный пример 15) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 669,2 (МН+).
Пример 109. 4-[2-(4-Бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]-№[2-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1ил)этил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 58а) и 2-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)этиламина [Вюогд. Меб. СИет. 12 (2004), 3965-3970] по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 656,2 (МН+).
Пример 110. Гидрохлорид 4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]-№(4-пиперидин-4илбутил)бензамида.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 58а) и трет-бутилового эфира 4-(4-аминобутил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 12) по способу, описанному в примере 30.
МС (ЭУ) 605,2 (МН+).
- 30 018046
Пример 111. №(3-[1,4']Бипиперидинил-1'-илпропил)-4-[2-(4-бромфенокси)фенилсульфамоил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бромфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 7а) и тригидрохлорида (3-[1,4']бипиперидинил-1'-ил)пропиламина (справочный пример 3) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 656,2 (МН+).
Пример 112. Транс-4-[2-(4-бромфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[4-(2-пирролидин-1илэтил)циклогексил] бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бромфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 7а) и дигидрохлорида транс-4-(2-пирролидин-1-илэтил)циклогексиламина (справочный пример 4) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 627,2 (МН+).
Пример 113. 4-[2-(4-Бромфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[2-(4-пиридин-2-илпиперазин-1ил)этил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бромфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 7а) и тетрагидрохлорида 2-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)этиламина (справочный пример 6) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 637,2 (МН+).
Пример 114. 4-[2-(4-Бромфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[3-(4-пиридин-4-илпиперазин-1ил)пропил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бромфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 7а) и 2-(4-пиридин-4-илпиперазин-1-ил)пропиламина (справочный пример 11) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 651,2 (МН+).
Пример 115. №[2-(3,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-[4-(3-пирролидин-1-илпропил)[1,4]диазепан-1карбонил]бензолсульфонамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 4а) и 1-(3-пирролидин-1-илпропил)гомопиперазина (ЕМКЛ-Сйеш1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 633,1 (МН+).
Пример 116. №(3-[1,4']Бипиперидинил-1'-илпропил)-4-[2-(2-хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензамид.
a) 2-Хлор-4-фтор-1-(2-нитрофенокси)бензол.
Названное соединение получали из 2-хлор-4-фторфенола по способу, описанному в примере 1а.
b) 2-(2-Хлор-4-фторфенокси)фениламин.
Названное соединение получали из 2-хлор-4-фтор-1-(2-нитрофенокси)бензола по способу, описанному в примере 1Ь.
c) 4-[2-(2-Хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота.
Названное соединение получали из 2-(2-хлор-4-фторфенокси)фениламина по способу, описанному в примере 4а.
МС (ЭУ) 422,51 (МН+).
6) №(3-[1,4']Бипиперидинил-1'-илпропил)-4-[2-(2-хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2-хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и тригидрохлорида (3-[1,4']бипиперидинил-1'-ил)пропиламина (справочный пример 3) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 629,2 (МН+).
Пример 117. 4-[2-(2-Хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-(3-пиперидин-1-илпропил)бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2-хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 116с) и 3-пиперидин-1-илпропиламина (ЕМКЛ-Сйеш1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 546,1 (МН+).
Пример 118. 4-[2-(2-Хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-(2-пиперидин-1-илэтил)бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2-хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 116с) и 2-пиперидин-1-илэтиламина (ЕМКЛ-Сйеш1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 532,51 (МН+).
- 31 018046
Пример 119. 4-[2-(2-Хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]-№[2-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1ил)этил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2-хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 116с) и 2-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)этиламина [Вюогд. Меб. СНет. 12 (2004), 3965-3970] по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 611,1 (МН+).
Пример 120. №(4-[1,4']Бипиперидинил-1'-илфенил)-4-[2-(2-хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2-хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 116с) и 4-[1,4']бипиперидинил-1'-илфениламина [Г Меб. СНет. 46 (2003), 1803-1806] по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 663,2 (МН+).
Пример 121. Транс-4-[2-(2-хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]-Щ4-(2-пирролидин-1илэтил)циклогексил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2-хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 116с) и дигидрохлорида транс-4-(2-пирролидин-1-илэтил)циклогексиламина (справочный пример 4) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 600,2 (МН+).
Пример 122. 4-[2-(4-Хлор-2-метоксифенокси)фенилсульфамоил]-№(2-пиперидин-1илэтил)бензамид.
a) 2-(4-Хлор-2-метоксифенокси)фениламин.
Названное соединение получали из 4-хлор-2-метокси-1-(2-нитрофенокси)бензола [1. СНет. 8ос. (1934), 867] по способу, описанному в примере 1Ь.
b) 4-[2-(4-Хлор-2-метоксифенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота.
Названное соединение получали из 2-(4-хлор-2-метоксифенокси)фениламина по способу, описанному в примере 1с.
МС (ЭУ) 434,2 (МН+).
c) 4-[2-(4-Хлор-2-метоксифенокси)фенилсульфамоил]-№(2-пиперидин-1-илэтил)бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-хлор-2-метоксифенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и 2-пиперидин-1-илэтиламина (ЕМКА-СНет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 544,2 (МН+).
Пример 123. 4-[2-(4-Хлор-2-метоксифенокси)фенилсульфамоил] -N-(3 -пиперидин-1 илпропил)бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-хлор-2-метоксифенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 122Ь) и 3-пиперидин-1-илпропиламина (ЕМКА-СНет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 558,2 (МН+).
Пример 124. №(4-[1,4']Бипиперидинил-1'-илфенил)-4-[2-(4-хлор-2-метоксифенокси)фенилсульфамоил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-хлор-2-метоксифенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 122Ь) и 4-[1,4']бипиперидинил-1'-илфениламина [1. Меб. СНет. 46 (2003), 1803-1806] по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 675,2 (МН+).
Пример 125. 4-[2-(4-Хлор-2-метоксифенокси)фенилсульфамоил]-Щ2-(4-пиримидин-2илпиперазин-1ил)этил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-хлор-2-метоксифенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 122Ь) и 2-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)этиламина [Вюогд. Меб. СНет. 12 (2004), 3965-3970] по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 623,2 (МН+).
Пример 126. 4-[2-(4-Хлор-2-метоксифенокси)фенилсульфамоил]-№[2-(2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-ил)этил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-хлор-2-метоксифенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 122Ь) и 2-(2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил)этиламина (справочный пример 16) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 623,2 (МН+).
Пример 127. №(4-[1,4']Бипиперидинил-1'-илфенил)-4-[2-(4-трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензамид.
а) 4-[2-(4-Трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота.
Названное соединение получали из 2-(4-трифторметилфенокси)фениламина [1. СНет. 8ос. Регкш Тгаиз. 1 (1976), 1279-1285] по способу, описанному в примере 4а.
МС (ЭУ) 438,0 (МН+).
- 32 018046
Ь) №(4-[1,4']Бипиперидинил-1'-илфенил)-4-[2-(4-трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и 4-[1,4']бипиперидинил-1'-илфениламина [I. Меб. Сйет. 46 (2003) 1803-1806] по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 680,2 (МН+).
Пример 128. №(3-Пиперидин-1-илпропил)-4-[2-(4-трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 127а) и 3-пиперидин-1-илпропиламина (ЕМКЛ-Сйет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 562,52 (МН+).
Пример 129. №(3-[1,4']Бипиперидинил-1'-илпропил)-4-[2-(4-трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензамида.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 127а) и тригидрохлорида (3-[1,4']бипиперидинил-1'-ил)пропиламина (справочный пример 3) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 645,2 (МН+).
Пример 130. Транс-Щ4-(2-пирролидин-1-илэтил)циклогексил]-4-[2-(4трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 127а) и дигидрохлорида транс-4-(2-пирролидин-1-илэтил)циклогексиламина (справочный пример 4) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 616,2 (МН+).
Пример 131. №[2-(4-Пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)этил]-4-[2-(4-трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 127а) и 2-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)этиламина [Вюогд. Меб. Сйет. 12 (2004), 3965-3970] по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 627,2 (МН+).
Пример 132. №(3-[1,4']Бипиперидинил-1'-илпропил)-4-[2-(4-хлор-2-метоксифенокси)фенилсульфамоил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-хлор-2-метоксифенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 122Ь) и тригидрохлорида (3-[1,4']бипиперидинил-1'-ил)пропиламина (справочный пример 3) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 641,2 (МН+).
Пример 133. Транс-4-[2-(4-хлор-2-метоксифенокси)фенилсульфамоил]-№[4-(2-пирролидин-1илэтил)циклогексил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-хлор-2-метоксифенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 122Ь) и дигидрохлорида транс-4-(2-пирролидин-1-илэтил)циклогексиламина (справочный пример 4) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 612,52 (МН+).
Пример 134. Гидрохлорид 4-[2-(4-хлор-2-метоксифенокси)фенилсульфамоил]-№(4-пиперидин-4илбутил)бензамида.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-хлор-2-метоксифенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 122Ь) и трет-бутилового эфира 4-(4-аминобутил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 12) по способу, описанному в примере 30.
МС (ЭУ) 572,52 (МН+).
Пример 135. Гидрохлорид 4-[2-(2-хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]-№(4-пиперидин-4илбутил)бензамида.
Названное соединение получали из 4-[2-(2-хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 116с) и трет-бутилового эфира 4-(4-аминобутил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 12) по способу, описанному в примере 30.
МС (ЭУ) 560,2 (МН+).
Пример 136. Гидрохлорид №(4-пиперидин-4-илбутил)-4-[2-(4-трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензамида.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 127а) и трет-бутилового эфира 4-(4-аминобутил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 12) по способу, описанному в примере 30.
МС (ЭУ) 576,1 (МН+).
- 33 018046
Пример 137. Трифторацетат 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-(3-пиперидин-4илпропил)бензамида.
a) трет-Бутиловый эфир 4-[3-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}пропил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и трет-бутилового эфира 4-(3-аминопропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 13) по способу, описанному в примере 16.
МС (ЭУ) 685,2 (Μ+Ν;·ι').
b) Трифторацетат 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-(3-пиперидин-4-илпропил)бензамида.
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-(3-{4-[2-(2,4дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}пропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 11Ь.
МС (ЭУ) 563,2 (МН+).
Пример 138. Ы-(3-[1,4']Бипиперидинил-1'-илпропил)-4-[2-(4-трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензамид.
a) 4-[2-(4-Трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота.
Названное соединение получали из 2-(4-трифторметоксифенокси)фениламина [1. Μе6. Сбет. 13 (1970), 295-297] по способу, описанному в примере 4.
МС (ЭУ) 454,1 (МН+).
b) Ы-(3-[1,4']Бипиперидинил-1'-илпропил)-4-[2-(4-трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и тригидрохлорида (3-[1,4']бипиперидинил-1'-ил)пропиламина (справочный пример 3) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 661,2 (МН+).
Пример 139. Ы-(4-[1,4']Бипиперидинил-1'-илфенил)-4-[2-(4-трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 138а) и 4-[1,4']бипиперидинил-1'-илфениламина [1. Μе6. Сбет. 46 (2003), 1803-1806] по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 695,2 (МН+).
Пример 140. Ы-[2-(4-Пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)этил]-4-[2-(4-трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 138а) и 2-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)этиламина [Вюогд. Μе6. Обет. 12 (2004), 3965-3970] по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 643,2 (МН+).
Пример 141. Ы-[2-(2,3,5,6-Тетрагидро-[1.2']бипиразинил-4-ил)этил]-4-[2-(4-трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 138а) и 2-(2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил)этиламина (справочный пример 16) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 643,3 (МН+).
Пример 142. 4-[2-(2-Хлор-4-метоксифенокси)фенилсульфамоил]-Ы-(3-пиперидин-1-илпропил)бензамид.
a) 2-Хлор-4-метокси-1-(2-нитрофенокси)бензол.
Названное соединение получали из 2-хлор-4-метоксифенола по способу, описанному в примере 1а.
b) 2-(2-Хлор-4-метоксифенокси)фениламин.
Названное соединение получали из 2-хлор-4-метокси-1-(2-нитрофенокси)бензола по способу, описанному в примере 1Ь.
c) 4-[2-(2-Хлор-4-метоксифенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота.
Названное соединение получали из 2-(2-хлор-4-метоксифенокси)фениламина по способу, описанному в примере 4а.
МС (ЭУ) 434,1 (МН+).
6) 4-[2-(2-Хлор-4-метоксифенокси)фенилсульфамоил] -N-(3 -пиперидин-1 -илпропил)бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2-хлор-4-метоксифенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и 3-пиперидин-1-илпропиламина (ΕΜΚА-Сбет^е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 558,2 (МН+).
- 34 018046
Пример 143. Гидрохлорид 4-[2-(2-хлор-4-метоксифенокси)фенилсульфамоил]-№(4-пиперидин-4илбутил)бензамида.
Названное соединение получали из 4-[2-(2-хлор-4-метоксифенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 142с) и трет-бутилового эфира 4-(4-аминобутил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 12) по способу, описанному в примере 30.
МС (ЭУ) 572,52 (МН+).
Пример 144. Гидрохлорид №(4-пиперидин-4-илбутил)-4-[2-(4-трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензамида.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 138а) и трет-бутилового эфира 4-(4-аминобутил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 12) по способу, описанному в примере 30.
МС (ЭУ) 592,52 (МН+).
Пример 145. №(4-[1,4']Бипиперидинил-1'-илфенил)-4-[2-(2-хлор-4-метоксифенокси)фенилсульфамоил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2-хлор-4-метоксифенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 142с) и 4-[1,4']бипиперидинил-1'-илфениламина |Т Меб. Сйет. 46 (2003), 1803-1806] по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 675,2 (МН+).
Пример 146. 4-[2-(2-Хлор-4-метоксифенокси)фенилсульфамоил]-№(2-пиперидин-1-илэтил)бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2-хлор-4-метоксифенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 142с) и 2-пиперидин-1-илэтиламина (ЕМКЛ-Сйет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 544,2 (МН+).
Пример 147. №(3-[1,4']Бипиперидинил-1'-илпропил)-4-[2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-фенилсульфамоил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2-хлор-4-метоксифенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 142с) и тригидрохлорида (3-[1,4']бипиперидинил-1'-ил)пропиламина (справочный пример 3) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 641,2 (МН+).
Пример 148. Транс-4-[2-(2-хлор-4-метоксифенокси)фенилсульфамоил]-№[4-(2-пирролидин-1илэтил)циклогексил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2-хлор-4-метоксифенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 142с) и дигидрохлорида транс-4-(2-пирролидин-1-илэтил)циклогексиламина (справочный пример 4) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 612,52 (МН+).
Пример 149. 4-[2-(2-Хлор-4-метоксифенокси)фенилсульфамоил]-№[2-(4-пиримидин-2илпиперазин-1-ил)этил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2-хлор-4-метоксифенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 142с) и 2-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)этиламина [Вюогд. Меб. Сйет. 12 (2004), 3965-3970] по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 623,2 (МН+).
Пример 150. 4-[2-(2-Хлор-4-метоксифенокси)фенилсульфамоил]-№[2-(2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-ил)этил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2-хлор-4-метоксифенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 142с) и 2-(2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил)этиламина (справочный пример 16) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 623,3 (МН+).
Пример 151. 4-(2-Феноксифенилсульфамоил)-№(2-пиперидин-1-илэтил)бензамид.
Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 31а) и 2-пиперидин-1-илэтиламина (ЕМКЛ-Сйет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 480,2 (МН+).
Пример 152. №(3-[1,4']Бипиперидинил-1'-илпропил)-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид.
Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 31а) и тригидрохлорида (3-[1,4']бипиперидинил-1'-ил)пропиламина (справочный пример 3) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 577,2 (МН+).
Пример 153. Транс-4-(2-феноксифенилсульфамоил)-№[4-(2-пирролидин-1 -илэтил)циклогексил] бензамид.
Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 31а) и дигидрохлорида транс-4-(2-пирролидин-1-илэтил)циклогексиламина (справочный пример 4) по способу, описанному в примере 31Ь.
- 35 018046
МС (ЭУ) 548,3 (МН+).
Пример 154. 4-(2-Феноксифенилсульфамоил)-И-[2-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1ил)этил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 31а) и 2-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)этиламина [Вюогд. Меб. Сйет. 12 (2004), 3965-3970] по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 559,2 (МН+).
Пример 155. Гидрохлорид 4-(2-феноксифенилсульфамоил)-И-(4-пиперидин-4-илбутил)бензамида.
Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 31а) и трет-бутилового эфира 4-(4-аминобутил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 12) по способу, описанному в примере 30.
МС (ЭУ) 508,2 (МН+).
Пример 156. 4-[2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]-И-(3-пиперидин-1илпропил)бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 22с) и 3-пиперидин-1-илпропиламина (ЕМКА-Сйет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 608,1 (МН+).
Пример 157. №(3-[1,4']Бипиперидинил-1-илпропил)-4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензамид.
№(3-[1,4']Бипиперидинил-1-илпропил)-4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 22с) и тригидрохлорида (3-[1,4']бипиридинил-1'-ил)пропиламина (справочный пример 3) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 691,1 (МН+).
Пример 158. 4-[2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]-И-[2-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1ил)этил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 22с) и 2-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)этиламина [Вюогд. Меб. Сйет. 12 (2004), 3965-3970] по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 673,0 (МН+).
Пример 159. 4-[2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]-И-[2-(2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-ил)этил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 22с) и 2-(2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-ил)этиламина (справочный пример 16) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 673,0 (МН+).
Пример 160. 4-[2-(3 -Диэтиламинофенокси)фенилсульфамоил] -Ν-(3 -пиперидин-1 -илпропил)бензамид.
a) 3-Диэтиламино-1-(2-нитрофенокси)бензол.
Названное соединение получали из 3-диэтиламинофенола по способу, описанному в примере 1а.
МС (ЭУ) 287,1 (МН+).
b) 2-(3 -Диэтиламинофенокси)фениламин.
Названное соединение получали из 3-диэтиламино-1-(2-нитрофенокси)бензола по способу, описанному в примере 1Ь.
c) 4-[2-(3-Диэтиламинофенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота.
Названное соединение получали из 2-(3-диэтиламинофенокси)фениламина по способу, описанному в примере 1с.
МС (ЭУ) 441,1 (МН+).
б) 4-[2-(3-Диэтиламинофенокси)фенилсульфамоил]-Ы-(3-пиперидин-1-илпропил)бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(3-диэтиламинофенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и 3-пиперидин-1-илпропиламина (ЕМКА-Сйет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 565,3 (МН+).
Пример 161. №(3-[1,4']Бипиперидинил-1'-илпропил)-4-[2-(3-диэтиламинофенокси)фенилсульфамоил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(3-диэтиламинофенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 160с) и тригидрохлорида (3-[1,4']бипиперидинил-1'-ил)пропиламина (справочный пример 3) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 648,3 (МН+).
- 36 018046
Пример 162. Транс-4-[2-(3-диэтиламинофенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[4-(2-пирролидин-1илэтил)циклогексил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(3-диэтиламинофенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 160с) и дигидрохлорида транс-4-(2-пирролидин-1-илэтил)циклогексиламина (справочный пример 4) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 619,3 (МН+).
Пример 163. 4-[2-(3-Диэтиламинофенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[2-(4-пиримидил-2-илпиперазин-1ил)этил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(3-диэтиламинофенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 160с) и 2-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)этиламина [Вюогд. Мей. СНет. 12 (2004), 3965-3970] по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 630,3 (МН+).
Пример 164. Гидрохлорид 4-[2-(3-диэтиламинофенокси)фенилсульфамоил]-Ы-(3-пиперидин-4илпропил)бензамида.
Названное соединение получали из 4-[2-(3-диэтиламинофенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 160с) и трет-бутилового эфира 4-(3-аминопропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 13) по способу, описанному в примере 30.
МС (ЭУ) 565,3 (МН+).
Пример 165. Гидрохлорид 4-[2-(3-диэтиламинофенокси)фенилсульфамоил]-Ы-(4-пиперидин-4илметилбензил)бензамида.
Названное соединение получали из 4-[2-(3-диэтиламинофенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 160с) и трет-бутилового эфира 4-(4-аминометилбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 17) по способу, описанному в примере 30.
МС (ЭУ) 627,3 (МН+).
Пример 166. Гидрохлорид 4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-(4-пиперидин-4илметилбензил)бензамида.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 160с) и трет-бутилового эфира 4-(4-аминометилбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 17) по способу, описанному в примере 30.
МС (ЭУ) 670,2 (МН+).
Пример 167. Гидрохлорид 4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-(4-пиперидин-4илбутил)бензамида.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 22с) и трет-бутилового эфира 4-(4-аминобутил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 12) по способу, описанному в примере 30.
МС (ЭУ) 622,51 (МН+).
Пример 168. Ы-(4-[1,4']Бипиперидинил-1'-илфенил)-4-[2-(3-диэтиламинофенокси)фенилсульфамоил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(3-диэтиламинофенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 160с) и 4-[1,4']бипиперидинил-1'-илфениламина [1. Мей. СНет. 46 (2003), 1803-1806] по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 682,53 (МН+).
Пример 169. Ы-(4-[1,4']Бипиперидинил-1'-илфенил)-4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 22с) и 4-[1,4']бипиперидинил-1'-илфениламина [1. Мей. СНет. 46 (2003), 1803-1806] по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 725,1 (МН+).
Пример 170. Гидрохлорид 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-(4-пиперидин-4илбутил)бензамида.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и трет-бутилового эфира 4-(4-аминобутил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 12) по способу, описанному в примере 30.
МС (ЭУ) 576,2 (МН+).
Пример 171. Ы-(2-Бензоилфенил)-4-[4-(3-пиперидин-1-илпропил)пиперазин-1-карбонил]бензолсульфониламид.
а) 4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)бензойная кислота.
Названное соединение получали из 2-аминобензофенола по способу, описанному в примере 1с.
МС (ЭУ) 382,52 (МН+).
- 37 018046
Ь) Ы-(2-Бензоилфенил)-4-[4-(3-пиперидин-1-илпропил)пиперазин-1-карбонил]бензолсульфониламид.
Названное соединение получали из 4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензойной кислоты и 1-(3пиперидин-1-илпропил)пиперазина (ЕМКА-Сйет1е) по способу, описанному в примере 1б.
МС (ЭУ) 575,2 (МН+).
Пример 172. Ы-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенил]-4-[4-(3-пиперидин-4-илпропил)пиперидин-1карбонил]бензолсульфониламид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1с) и 4,4'-триметилендипиперидина (А1бг1сй) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 631,2 (МН+).
Пример 173. Ы-(2-Бензоилфенил) -4-[4-(3 -пирролидин-1 -илпропил)пиперазин-1 -карбонил] бензолсульфониламид.
Названное соединение получали из 4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 171а) и 1-(3-пирролидин-1-илпропил)пиперазина (ЕМКА-Сйет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 575,2 (МН+).
Пример 174. Ы-[2-(2,4-Дихлорбензоил)фенил]-4-[4-(3-пирролидин-1-илпропил)пиперазин-1карбонил]бензолсульфониламид.
a) 4-[2-(2,4-Дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензойная кислота.
Названное соединение получали из (2-аминофенил)-(2,4-дихлорфенил)метанола [ЗупШеык (1980), 677-688] и 4-хлорсульфонилбензойной кислоты по способу, описанному в примере 1с.
МС (ЭУ) 451 (МН+).
b) Ы-[2-(2,4-Дихлорбензоил)фенил]-4-[4-(3-пирролидин-1-илпропил)пиперазин-1-карбонил]бензолсульфониламид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и 1-(3-пирролидин-1-илпропил)пиперазина (ЕМКА-Сйет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 630,4 (МН+).
Пример 175. Ы-[2-(2,4-Дихлорбензоил)фенил]-4-[4-(3-пиперидин-1-илпропил)пиперазин-1карбонил]бензолсульфониламид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 174а) и 1-(3-пирролидин-1-илпропил)пиперазина (ЕМКА-Сйет1е) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 644,3 (МН+).
Пример 176. Транс-4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]-Ы-[4-(2-пирролидин-1илэтил)циклогексил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 174а) и дигидрохлорида транс-4-(2-пирролидин-1-илэтил)циклогексиламина (справочный пример 4) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 629,2 (МН+).
Пример 177. 4-[2-(2,4-Дихлорбензоил)фенилсульфамоил]-Ы-[3-(4-пиридин-4-илпиперазин-1ил)пропил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 174а) и 2-(4-пиридин-4-илпиперазин-1-ил)пропиламина (справочный пример 11) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 653,2 (МН+).
Пример 178. Ы-[2-(2,4-Дихлорбензоил)фенил]-4-[4-(3-пиперидин-4-илпропил)пиперидин-1карбонил]бензолсульфониламид.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 174а) и 4,4'-триметилендипиперидина (А1бпсй) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 643,2 (МН+).
Пример 179. транс-4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)-Ы-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)циклогексил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 171а) и дигидрохлорида транс-4-(2-пирролидин-1-илэтил)циклогексиламина (справочный пример 4) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 560,5 (МН+).
Пример 180. 4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)-Ы-[3-(4-пиридин-4-илпиперазин-1-ил)пропил]бензамид.
Названное соединение получали из 4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 171а) и 2-(4-пиридин-4-илпиперазин-1-ил)пропиламина (справочный пример 11) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 584,4 (МН+).
- 38 018046
Пример 181. Гидрохлорид 4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]-Ы-(3-пиперидин-4илпропил)бензамида.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 174а) и трет-бутилового эфира 4-(3-аминопропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 13) по способу, описанному в примере 30.
МС (ЭУ) 575,3 (МН+).
Пример 182. Гидрохлорид 4-(2-бензоилфенилсульфамоил)-И-(4-пиперидин-4-илбутил)бензамида.
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 171а) и трет-бутилового эфира 4-(4-аминобутил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 12) по способу, описанному в примере 30.
МС (ЭУ) 520,4 (МН+).
Пример 183. Ы-(2-Бензоилфенил)-4-[4-(3-пиперидин-4-илпропил)пиперидин-1-карбонил]бензолсульфонамид.
Названное соединение получали из 4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 171а) и 4,4'-триметилендипиперидина (А1бпс11) по способу, описанному в примере 31Ь.
МС (ЭУ) 574,2 (МН+).
Пример 184. Получение фармацевтических композиций.
a) Таблетки.
0,01-50% активного ингредиента формулы (I), 15-50% лактозы, 15-50% картофельного крахмала, 515% поливинилпирролидона, 1-5% талька, 0,01-3% стеарата магния, 1-3% коллоидного диоксида кремния и 2-7% ультраамилопектина перемешивали, затем гранулировали с помощью влажной грануляции и прессовали в таблетки.
b) Драже, таблетки, покрытые пленкой.
Таблетки, изготовленные по вышеописанному способу, покрывали слоем, состоящим из энтеро- и гастрорастворимой пленкой или из сахара и талька. Драже шлифовали с помощью смеси из пчелиного воска и карнаубского воска.
c) Капсулы.
0,01-50% активного ингредиента формулы (I), 1-5% лаурилсульфата натрия, 15-50% крахмала, 1550% лактозы, 1-3% коллоидного диоксида кремния и 0,01-3% стеарата магния тщательно перемешивали, смесь пропускали через сито и наполняли ею твердые желатиновые капсулы.
б) Суспензии.
Ингредиенты: 0,01-15% активного ингредиента формулы (I), 0,1-2% гидроксида натрия, 0,1-3% лимонной кислоты, 0,05-0,2% нипагина (метил 4-гидроксибензоат натрия), 0,005-0,02% нипазола, 0,01-0,5% карбопола (полиакриловая кислота), 0,1-5% 96% этанола, 0,1-1% отдушки, 20-70% сорбита (70% водный раствор) и 30-50% дистиллированной воды.
К раствору нипагина и лимонной кислоты в 20 мл дистиллированной воды добавляли небольшими порциями карбопол при энергичном перемешивании и оставляли раствор стоять в течение 10-12 ч. Затем при перемешивании добавляли гидроксид натрия в 1 мл дистиллированной воды, водный раствор сорбита и в конце спиртовой экстракт с привкусом малины. К полученному носителю добавляли активный ингредиент небольшими дозами и суспендировали с погружением в гомогенизатор. Итоговую суспензию разбавляли до требуемого окончательного объема дистиллированной водой и суспензию в виде сиропа пропускали через коллоидное мельничное оборудование.
е) Свечи.
Для каждой свечи тщательно перемешивали 0,01-15% активного ингредиента формулы (I) и 1-20% лактозы, затем расплавляли 50-95% адепса на свечу (например, ^йер§о1 4), охлаждали до 35°С и смесь из активного ингредиента и лактозы перемешивали с помощью гомогенизатора. Полученную смесь формировали в охлажденных формах.
1) Лиофилизированные порошковые композиции в ампулах.
Готовили 5% раствор маннитола или лактозы с бидистиллированной водой для инъекционного применения, после чего раствор фильтровали таким образом, чтобы сделать его стерильным. Также готовили 0,01-5% раствор активного ингредиента формулы (I) с бидистиллированной водой для инъекционного применения, и этот раствор фильтровали, чтобы сделать его стерильным. Эти два растворы перемешивали в асептических условиях, наполняли ампулы дозой 1 мл, содержимое ампул лиофилизировали и ампулы запаивали в атмосфере азота. Содержимое ампул растворяли в стерильной воде или 0,9% (физиологическом) стерильном водном растворе хлорида натрия перед введением.

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Сульфаниламидные производные антагонистов брадикининовых В1-рецепторов формулы (I) где К1 представляет атом водорода или С1-С4-алкильную группу;
    К2 выбирается из (1) атома водорода при условии, что К1 и К2 могут не быть одновременно атомом водорода; (2) -(С11;)..-\К:К(3) -(СВДт-Х-б или
    К1 и К2 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 0 до 1 гетероатома, в дополнение к атому азота, к которому К1 и К2 присоединены, выбранный из Ν; где указанное кольцо необязательно замещено -(СН2)Ч-У-Р, 4-(4,5-дигидро1Н-имидазол-2-ил)бензильной, 4-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)бензильной или 4илметилбензамидиновой группой;
    К3, К4 и К5 представляют независимо друг от друга атом водорода, атом галогена, аминогруппу, замещенную одной или более С1-С4-алкильной группой, 0-С4-алкокси, трифторметильную или трифторметокси группу;
    Ζ выбирается из (1) атома кислорода или (2) СО группы;
    п представляет целое от 1 до 4;
    т представляет 0 или число от 2 до 6;
    с.| представляет число от 0 до 4;
    Ка и КЬ представляют собой (1) атом водорода; (2) линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу;
    X представляет собой одинарную связь, -СО- или -СО-ΝΉ- или -ΝΉ-СО- группу;
    Υ представляет собой одинарную связь, -СО- или -СОИК.а группу;
    Р представляет (1) -Ы(С1-С4-алкил)2 группу; (2) -ИН-(СН2)п-Не1 группу; (3) насыщенное, или ароматическое 5-7-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из О или Ν; где указанное кольцо необязательно замещено С1-С4-алкильной группой;
    О представляет (1) насыщенное 6-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, указанное кольцо необязательно замещено 1-пиперидиниловой, 1-(С1-С4-алкил)-4-пиперидиниловой, 4-пиперидиниловой, 2-пиримидиниловой, 2-пиразиниловой, 2-пиридиловой, 4-метил-2-пиридиловой, 6-метил-2-пиридиловой или 4-пиридиловой группой; (2) фениловую группу, необязательно замещенную -(СН2)п-Не1, -(СН2)п-ХН-С(=ИН)-ИН2, 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил или [1,4']бипиперидинил-1'-ил группой; (3) С6 циклоалкильную группу, необязательно замещенную -(СН2)п-Не! группой; (4) бензиловую группу, необязательно замещенную -(СН2)п-Не1, -(СН2)п-ХН-С(=ИН)-ИН2, 4,5-дигидро-1Н-имидазол2-ил группой; (5) -(СН2)п-Не! группу;
    Не! представляет собой 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом Ν, необязательно замещенное С1-С4-алкильной группой;
    и их оптические антиподы или рацематы, и/или соли, и/или гидраты, и/или сольваты.
  2. 2. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из дигидрохлорида 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[2-(4-пиридин-4-илпиперазин-1ил)этил]бензамида, трифторацетата 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-{2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2ил) фенил] этил } бензамида, №(3-[1,4']бипиперидинил-1'-илпропил)-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензамида, 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-{2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2ил) фенил] этил } бензамида,
    Ν-(3-[1,4']бипиперидинил- 1'-илпропил)-4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензамида, 4-[2-(4-хлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-{2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2ил) фенил] этил } бензамида, 4-[2-(4-бромфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-{2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2ил) фенил] этил } бензамида, №(4-[1,4']бипиперидинил-1'-илфенил)-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензамида, транс-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[4-(2-пирролидин-1илэтил)циклогексил] бензамида, дигидрохлорида 3-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил] -Ы-[2-(4-пиридин-4-илпиперазин-1
    - 40 018046 ил)этил]бензамида, трифторацетата 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№(2-пиперидин-4-илэтил)бензамида, трифторацетата 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№[2-(4-пиридин-2-илпиперазин-1ил)этил]бензамида,
    4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]-№{2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2ил) фенил] этил } бензамида, гидрохлорида 4-[2-(4-бромфенокси)фенилсульфамоил]-№(4-гуанидинометилбензил)бензамида,
    4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№[2-(1'-метил[1,4]бипиперидинил-4ил)этил]бензамида,
    4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№[2-(4-пиридин-4-илпиперазин-1ил)пропил]бензамида, (2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}этил)амида пиперидин-4карбоновой кислоты, гидрохлорида 4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]-№(3-пиперидин-4илпропил)бензамида,
    Ν-(4-[1,4']бипиперидинил- 1'-илфенил)-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамида, ацетата 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№[2-(пиперидин-4илкарбонил)этил]бензамида,
    4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№{2-[4-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1ил] этил } бензамида, гидрохлорида 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№{2-[(пиперидин-4илметил)карбамоил]этил}бензамида,
    4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№{2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1ил] этил } бензамида, гидрохлорида 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№[2-(2-пиперидин-4илэтилкарбонил)этил]бензамида, №(4-[1,4']бипиперидинил-1'-илфенил)-4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензамида, трифторацетата №(3-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-3-оксопропил)-4-[2-(2,4дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензамида,
    4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№[4-(2-пирролидин-1-илэтил)циклогексил]бензамида, 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№[2-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)этил]бензамида, 4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил] -N-[3 -(4-пиридин-4-илпиперазин-1 ил)пропил]бензамида,
    4-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№{2-[4-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1ил] этил } бензамида,
    4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№(3-пиперидин-1-илпропил)бензамида, №[2-(3,4-дихлорфенокси)фенил]-4-[4-(3-пиперидин-1-илпропил)пиперазин-1карбонил]бензолсульфониламида,
    4-[2-(4-бромфенокси)фенилсульфамоил]-№[2-(4-пиридин-2-илметилпиперазин-1ил)этил]бензамида, гидрохлорида 4-[2-(4-бромфенокси)фенилсульфамоил]-№(4-пиперидин-4-илбутил)бензамида, №(3-[1,4']бипиперидинил-1'-илпропил)-4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензамида, 4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]-№[4-(2-пирролидин-1илэтил)циклогексил]бензамида,
    4-[2-(4-бромфенокси)-5 -фторфенилсульфамоил] -N-[3 -(4-пиридин-4-илпиперазин-1ил)пропил]бензамида, гидрохлорида 4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]-№(4-пиперидин-4илбутил)бензамида, №(3-[1,4']бипиперидинил-1'-илпропил)-4-[2-(4-бромфенокси)фенилсульфамоил]бензамида, 4-[2-(4-бромфенокси)фенилсульфамоил]-№[3-(4-пиридин-4-илпиперазин-1-ил)пропил]бензамида, №(3-[1,4']бипиперидинил-1'-илпропил)-4-[2-(2-хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензамида, 4-[2-(2-хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]-Щ4-(2-пирролидин-1илэтил)циклогексил]бензамида,
    Ν-(3-[1,4']бипиперидинил- 1'-илпропил)-4-[2-(4трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензамида,
    Ν-(3-[1,4']бипиперидинил- 1'-илпропил)-4-[2-(4-хлор-2метоксифенокси)фенилсульфамоил]бензамида, гидрохлорида 4-[2-(2-хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]-№(4-пиперидин-4илбутил)бензамида, №(4-[1,4']бипиперидинил-1'-илфенил)-4-[2-(4-трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензамида, гидрохлорида 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№(3-пиперидин-4-илпропил)бензамида, Ν-(3-[1,4']бипиперидинил- 1'-илпропил)-4-[2-(2-хлор-4- 41 018046 метоксифенокси)фенилсульфамоил]бензамида,
    Ν-(3-[1,4']бипиперидинил- 1'-илпропил)-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамида,
    Ы-(3-[1,4']бипиперидинил-1'-илпропил)-4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензамида, 4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]-№[2-(2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-
    ил)этил]бензамида, гидрохлорида илметилбензил)бензамида, гидрохлорида илбутил)бензамида, 4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]-№(4-пиперидин-4- 4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]-№(4-пиперидин-4-
    №(4-[1,4']бипиперидинил-1'-илфенил)-4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензамида, гидрохлорида 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№(4-пиперидин-4-илбутил)бензамида или №(2-бензоилфенил)-4-[4-(3 -пиперидин-1 -илпропил)пиперазин-1 -карбонил]бензолсульфониламида.
  3. 3. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, который включает взаимодействие производного амина формулы (II) где значения К3, К4 и К5 соответствуют описанным выше для формулы (I), с сульфонилхлоридом формулы (III) затем взаимодействие полученного таким образом производного фенилсульфамоил бензойной кислоты формулы (IV) где значения К3, К4 и К5 соответствуют описанным выше, с производным амина формулы (V)
    ΗΝ (V) где значения К1 и К2 соответствуют описанным выше, с получением производного фенилсульфамоил бензамида формулы (I) или его оптических антиподов или рацематов, и/или фармацевтически пригодных солей, и/или гидратов, и/или сольватов.
  4. 4. Способ получения соединений формулы (I) по п.3, который включает трансформацию соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) путем введения новых заместителей, и/или модифицирования или удаления старых, и/или солеобразования, и/или выделения соединения из солей.
  5. 5. Соединение формулы (V), выбранное из дигидрохлорида №(4-аминометилбензил)гуанидина, 4-[4-(4,5 -дигидро - 1Н-имидазол-2 -ил)бензил] пиперидина и 4 -пиперидин-4 -илметилбензамидина.
  6. 6. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении брадикининовых рецепторов, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по п.1, или его оптических антиподов, или рацематов либо его фармацевтически пригодных солей, или гидрата, или сольвата и один или более фармацевтически пригодный носитель.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200900606A 2006-10-27 2007-10-27 Сульфониламидные производные в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, их получение и фармацевтическая композиция, их содержащая EA018046B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0600810A HUP0600810A3 (en) 2006-10-27 2006-10-27 New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PCT/HU2007/000104 WO2008050168A1 (en) 2006-10-27 2007-10-27 New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200900606A1 EA200900606A1 (ru) 2009-08-28
EA018046B1 true EA018046B1 (ru) 2013-05-30

Family

ID=89987107

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900606A EA018046B1 (ru) 2006-10-27 2007-10-27 Сульфониламидные производные в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, их получение и фармацевтическая композиция, их содержащая

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20100075978A1 (ru)
EP (1) EP2074083B1 (ru)
JP (1) JP2010507644A (ru)
KR (1) KR20090076927A (ru)
CN (1) CN101528681B (ru)
AU (1) AU2007310588B2 (ru)
BR (1) BRPI0718495A2 (ru)
CA (1) CA2667285C (ru)
CU (1) CU23840B1 (ru)
EA (1) EA018046B1 (ru)
GE (1) GEP20125437B (ru)
HU (1) HUP0600810A3 (ru)
IL (1) IL198345A0 (ru)
MA (1) MA30911B1 (ru)
MX (1) MX2009004527A (ru)
MY (1) MY148076A (ru)
NO (1) NO20092050L (ru)
NZ (1) NZ575762A (ru)
TN (1) TN2009000107A1 (ru)
WO (1) WO2008050168A1 (ru)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2054058B1 (en) 2006-08-04 2016-11-09 Beth Israel Deaconess Medical Center Inhibitors of pyruvate kinase and methods of treating disease
HUP0600808A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600809A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP1000312A3 (en) * 2007-10-27 2011-03-28 Richter Gedeon Nyrt New non peptide derivatives as bradykinin bl antagonists
JP2012500800A (ja) * 2008-08-21 2012-01-12 リヒター ゲデオン ニルバーノシャン ミーケデーレスベニュタールシャシャーグ 神経因性疼痛の治療法
US20110190348A1 (en) * 2008-08-21 2011-08-04 Pradeep Banerjee Methods for treating cns disorders
CN102985557B (zh) 2009-03-13 2018-06-15 安吉奥斯医药品有限公司 用于细胞增殖相关病症的方法和组合物
CN102448951B (zh) 2009-04-06 2017-05-10 安吉奥斯医药品有限公司 丙酮酸激酶m2调节剂、治疗组合物和相关使用方法
EP2448581B1 (en) 2009-06-29 2016-12-07 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compositions and related methods of use
NZ622505A (en) * 2009-06-29 2015-12-24 Agios Pharmaceuticals Inc Therapeutic compounds and compositions
EP2491145B1 (en) 2009-10-21 2016-03-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
JP5837091B2 (ja) 2010-12-17 2015-12-24 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピルビン酸キナーゼｍ２（ｐｋｍ２）調節剤としての新規ｎ−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）−（ヘテロ−）アリールスルホンアミド誘導体
JP6092118B2 (ja) 2010-12-21 2017-03-08 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ニ環式ｐｋｍ２活性化剤
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
CA2834692A1 (en) * 2011-05-03 2012-11-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase activators for use in therapy
CN103764147B (zh) * 2011-05-03 2018-05-22 安吉奥斯医药品有限公司 用于治疗的丙酮酸激酶活化剂
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
CA2888360A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
WO2014139144A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
CN105593215B (zh) 2013-07-11 2019-01-15 安吉奥斯医药品有限公司 用于治疗癌症的作为idh2突变体抑制剂的2,4-或4,6-二氨基嘧啶化合物
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
EP2857388A1 (de) * 2013-10-01 2015-04-08 Grünenthal GmbH Sulfon-haltige Azole
EA036325B1 (ru) 2014-03-14 2020-10-27 Аджиос Фармасьютикалз, Инк. Фармацевтическая композиция на основе твердой дисперсии ингибитора idh1
WO2016201227A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of using pyruvate kinase activators
LT3362066T (lt) 2015-10-15 2022-02-10 Les Laboratoires Servier Sas Kombinuota terapija, skirta piktybinių susirgimų gydymui
KR20180061372A (ko) 2015-10-15 2018-06-07 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 악성 종양의 치료를 위한 조합물 요법
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
TW202202495A (zh) 2020-03-26 2022-01-16 匈牙利商羅特格登公司 作為ｇａｍｍａ－胺基丁酸Ａ受體次單元ａｌｐｈａ ５受體調節劑之㖠啶及吡啶并〔３，４－ｃ〕嗒𠯤衍生物
HUP2100338A1 (hu) 2021-09-29 2023-04-28 Richter Gedeon Nyrt GABAA ALFA5 receptor modulátor hatású biciklusos aminszármazékok
CN115093794B (zh) * 2022-06-17 2023-10-13 万华化学集团电子材料有限公司 一种多晶硅抛光组合物及其应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1279843A (en) * 1969-05-23 1972-06-28 Science Union & Cie Benzamidoethyl-piperazines and process for their preparation
WO2005004810A2 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 Merck & Co., Inc. Arylsulfonamide derivatives
WO2007072092A2 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Richter Gedeon Nyrt. New phenanthridine derivatives as bradykinin antagonists

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS523387B2 (ru) * 1972-11-27 1977-01-27
US5714497A (en) * 1993-02-15 1998-02-03 Sanofi Compounds bearing sulphamoyl and amidino radicals, their preparation process and pharmaceutical compositions containing them
US5545669A (en) * 1994-06-02 1996-08-13 Adams; Jerry L. Anti-inflammatory compounds
US6451816B1 (en) * 1997-06-20 2002-09-17 Klinge Pharma Gmbh Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
US6696449B2 (en) * 1997-03-04 2004-02-24 Pharmacia Corporation Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors
GB9804885D0 (en) * 1998-03-06 1998-04-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic combination
GB9913079D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
CA2413418A1 (en) * 2000-06-21 2001-12-27 Joseph B. Santella Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
FR2822827B1 (fr) * 2001-03-28 2003-05-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
WO2002099388A2 (en) 2001-06-07 2002-12-12 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine bradykinin antagonists
RS50767B (sr) * 2001-07-24 2010-08-31 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Piperidinski derivati kao antagonisti nmda receptora
DE10137163A1 (de) * 2001-07-30 2003-02-13 Bayer Ag Substituierte Isoindole und ihre Verwendung
EP2402310A1 (en) * 2002-05-24 2012-01-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR9 inhibitors and methods of use thereof
US6908921B2 (en) 2002-12-13 2005-06-21 Merck & Co., Inc. Quinoxalinone derivatives as bradykinin B1 antagonists
US20070093485A1 (en) * 2002-12-19 2007-04-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted n-phenyl sulfonamide bradykinin antagonists
WO2005026134A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-24 Novartis Ag Organic compounds
CA2544981A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Merck & Co., Inc. 4-phenyl piperidine sulfonyl glycine transporter inhibitors
WO2005115374A1 (en) * 2004-05-29 2005-12-08 7Tm Pharma A/S Crth2 receptor ligands for therapeutic use
WO2006038594A1 (ja) * 2004-10-04 2006-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
HUP0600809A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600808A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP1000312A3 (en) * 2007-10-27 2011-03-28 Richter Gedeon Nyrt New non peptide derivatives as bradykinin bl antagonists
US20110190348A1 (en) * 2008-08-21 2011-08-04 Pradeep Banerjee Methods for treating cns disorders
JP2012500800A (ja) * 2008-08-21 2012-01-12 リヒター ゲデオン ニルバーノシャン ミーケデーレスベニュタールシャシャーグ 神経因性疼痛の治療法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1279843A (en) * 1969-05-23 1972-06-28 Science Union & Cie Benzamidoethyl-piperazines and process for their preparation
WO2005004810A2 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 Merck & Co., Inc. Arylsulfonamide derivatives
WO2007072092A2 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Richter Gedeon Nyrt. New phenanthridine derivatives as bradykinin antagonists

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CHEMCATS CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; XP002473691, Database accession no. 2021940186, Order number T5351334 & "Enamine Screening Library", 17 January, 2008 (2008-01-17), ENAMINE, KIEV, UKRAINE *
DATABASE REGISTRY [Online], CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 22 June, 2005 (2005-06-22), XP002473692, retrieved from STN, Database accession no. 852687-99-1 *
R. PERRONE, ET AL.: "N-2-4-(4-Chlorophenyl)piperazin-1-ylethyl-3-methoxybenzamide: a potent and selective dopamine D4 ligand", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 41, no. 24, 4 November, 1998 (1998-11-04), pages 4903-4909, XP000907280, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, DC, US, ISSN: 0022-2623, compound 7a *

Also Published As

Publication number Publication date
US20100075978A1 (en) 2010-03-25
JP2010507644A (ja) 2010-03-11
CA2667285A1 (en) 2008-05-02
EP2074083B1 (en) 2013-06-19
MX2009004527A (es) 2009-07-02
NO20092050L (no) 2009-07-17
AU2007310588B2 (en) 2012-08-23
KR20090076927A (ko) 2009-07-13
AU2007310588A1 (en) 2008-05-02
CU20090070A7 (es) 2011-05-27
CA2667285C (en) 2012-09-25
NZ575762A (en) 2011-12-22
TN2009000107A1 (en) 2010-08-19
EP2074083A1 (en) 2009-07-01
WO2008050168A8 (en) 2009-04-09
HUP0600810A2 (en) 2008-08-28
MY148076A (en) 2013-02-28
HU0600810D0 (en) 2006-12-28
MA30911B1 (fr) 2009-11-02
HUP0600810A3 (en) 2008-09-29
CN101528681A (zh) 2009-09-09
EA200900606A1 (ru) 2009-08-28
BRPI0718495A2 (pt) 2013-12-03
IL198345A0 (en) 2010-02-17
CN101528681B (zh) 2013-01-30
GEP20125437B (en) 2012-03-26
CU23840B1 (es) 2012-10-15
WO2008050168A1 (en) 2008-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018046B1 (ru) Сульфониламидные производные в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, их получение и фармацевтическая композиция, их содержащая
US8481527B2 (en) Benzamide derivatives as bradykinin antagonists
AU2006264651A1 (en) G-protein coupled receptor agonists
JP2005511478A (ja) Ｎ−置換非アリール複素環アミジル系ｎｍｄａ／ｎｒ２ｂ拮抗薬
DE19952146A1 (de) Arylalkane, Arylalkene und Aryl-azaalkane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EA018032B1 (ru) Производные фенилсульфамоилбензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, способ их получения и фармацевтическая композиция, их содержащая
US8034827B2 (en) Phenanthridine derivatives as bradykinin antagonists
US20100298299A1 (en) non-peptide derivatives as bradykinin b1 antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU