MXPA04012959A

MXPA04012959A - Arilcarbonilpiperacinas y heteroarilcarbonilpiperacinas y su uso para tratamiento de enfermedades de tumor benigno y maligno.

Info

Publication number: MXPA04012959A
Application number: MXPA04012959A
Authority: MX
Inventors: Gunther Eckhrd
Original assignee: Zentaris Gmbh
Priority date: 2002-06-29
Filing date: 2003-06-20
Publication date: 2005-05-16
Also published as: NZ537916A; PL375527A1; AU2003246571B2; EP1517898A1; JP2005538968A; UA79286C2; ZA200409610B; NO20050428L; HRP20050092A2; US20040097734A1; RU2335496C2; AU2003246571A1; BR0312294A; AR040315A1; WO2004002965A1; CN100509790C; RU2005102478A; CA2433983A1; HK1080840A1; CN1665792A

Abstract

La invencion se relaciona con nuevas arilcarboxamidas y heteroarilcarboxamidas de la formula general (1), su produccion y el uso de los mismos como farmaceuticos, particularmente para tratar tumores.

Description

ARILCARBONILPIPERACINAS Y HETEROARILCARBONILPIPERACINAS Y SU USO PARA TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DE TUMOR BENIGNO Y MALIGNO DESCRIPCION Para los próximos años se espera un incremento dramático de las enfermedades tumorales y de muertes causadas por tumo en todo el mundo. En 2001, aproximadamente 10 millones de personas se hablan enfermado de cáncer en todo el mundo y más de 6 millones de personas han fallecido a causa de esta enfermedad. El desarrollo de tumores es una enfermedad fundamental en organismos superiores en el reino vegetal y animal y en el hombre. El modelo de etapas múltiples de la formación de cáncer generalmente aceptado parte de la suposición de que debida a acumulación de varias mutaciones en una sola célula esta cambia tanto en su conducta de proliferación y diferenciación que finalmente se llega, pasando por etapas intermedias benignas, a un estado maligno con metástasis. El término cáncer o tumor comprende un cuadro de enfermedad con más de 200 diferentes enfermedades individuales. Enfermedades tumorales pueden tener un desarrollo benigno o maligno. Los tumores más importantes son aquellos de pulmón, pecho, estómago, cuello de útero, próstata, cabeza y cuello, intestino grueso y colon, hígado y sistema sanguíneo. Respecto a desarrollo, pronóstico y reacción terapéutica hay grandes diferencias. Más de 90% de los casos reconocidos se refieren a tumores que son de terapia difícil o imposible, particularmente en estado avanzado respectivamente con metástasis. Las tres columnas de la lucha contra el cáncer siguen siendo eliminación quirúrgica, radiación y quimioterapia. No obstante grandes avances, no ha sido posible hasta ahora desarrollar medicamentos que causan, en tumores sólidos de gran dispersión, una prolongación clara de supervivencia o hasta curación completa. Es, por lo tanto, significativo inventar nuevos medicamentos para el combate de las enfermedades cancerosas . La presente invención se relaciona con nuevos piperacinil carbonilos sustituidos con arilos y heteroarilos y sus homólogos, su producción y uso como medicamento, particularmente para el tratamiento de tumores benignos y malignos en el hombre y mamífero. A guisa de ejemplo, en las publicaciones de patente WO2002008194 , WO2002008192 y WO2002008190 de la empresa Zentaris AG, se describen acridin, quinolin o piridin carbonil piperacidas con actividad anticancerígeno. En las publicaciones de patentes DE1102747 e US3843657, se describen derivados de fluoreno con actividad antispasmolítica respectivamente antibacteriana y fungicida. No se describe ni se sugiere una actividad contra tumores . Derivados de xanteno están descritos en la literatura como antiespasmolíticos (US 2742472) y anti-úlceras (US3284449) . No se describe ni se sugiere una actividad contra tumores. Derivados de cinolina del tipo de sustancia precedentemente mencionado, se mencionan en la literatura con diferentes propiedades biológicas, por ejemplo como inhibidores de inflamacíoens (J. Med. Chem. 1966, 9, 664) o con actividades sobre el SNC (A. Stanczak et al. Pharmazie 1997, 521, 91-97; US3299070). Una actividad contra tumores no se describe ni se sugiere. Derivados de isoquinolina y su uso como anestésicos locales son descritos por F. Duro et al en Fármaco, 1981, 36(6), 400-411. Isoguinolinas del tipo estructural precedentemente mencionado, se emplean además como antipiréticos, antiarritmicos y sedativos (DE2811312, DE2818423) . Una actividad contra tumores no se describe ni se sugiere.- Isoxazoles e isot'iazoles son descritos en la publicación de patente US4001237 y por A. Carenzi et al. Arzneimittel Forsch. 1989, 39, 642 como potenciales antihipertensivos . Además, isoxazoles son comprobados en la literatura como fungicidas (J. Heindl et al. European J. of Med. Chem. 1995, 30, 839), con propiedades antibacterianas (A. Pae et al. Biorg. Med. Chem. Lett . 1999, 18, 2679) . Una actividad antitumoral no se describe ni se sugiere. Pirazoles se mencionan en la literatura como compuestos con propiedades antiinflamatorias e hipnóticas (S. Sugiura et al. J. Med. Chem. 1977, 20, 80), como ansiolíticos, (J. K. Chakrabarti et al. Fármaco Ed. Sci. 1986, 41, 566), como antagonista de receptor canabinoide (R. Lau et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 769; R. Pertwee et al. Eur. J. Pharmacol . 1996, 296, 169), como antagonista de alfa andrenoceptor (G. Ermandi et al. Fármaco Ed. Sci. 1998, 53, 519), como antagonista de histamina H3 ( O2003004480) , como inhibidores de factor Xa (WO01/19798) , como sedativos y analgésicos (EP1006110) , como inhibidores de colinesterasa (WO98/39000) y como antagonista de receptor CRF (US9720835) . Una actividad contra tumores no se describe ni se sugiere. Se ha encontrado ahora sorprendentemente que nuevos compuestos de la serie de arom ticos de piperacinil carbonilo sustituidos con arilo y heteroarilo son convenientes para la producción de fármacos y estos particul rmente para el tratamiento de tumores benignos y malignos. Según este aspecto, se reivindican en la presente solicitud nuevos compuestos de la serie de compuestos de piperacinil carbonilo sustituidos con arilo y heteroarilo según la fórmula general 1, siendo que los sustituyentes tienen el siguiente significado : Rl : fluoren-9-ona, isoxazol, cinolina, isotiazol, isoquinolina, 9H-fluoreno, 9H-xanteno y lH-pirazol, siendo que el enlace puede realizarse e cualquier miembro del ciclo arbitrario y posible del radical heteroarilo o arilo y los aromáticos y heteroaromáticos pueden estar mono o polisustituidos o no sustituidos, R2: O, S; R3 : representa un o hasta 16 sustityentes seleccionados del grupo: H, alquilo insustituido o sustituido, halógeno, COOH, CONH2 , siendo que los sustituyentes pueden estar acoplados en el heterociclo en forma vicinal o geminal; R : arilo insustituido o sustituido, heteroarilo insustituido o sustituido, alquilarilo insustituido o sustituido, alquilheteroarilo insustituido o sustituido; m,n: 0-3 La expresión "halógeno" comprende, en el sentido de esta invención, los átomos de halógeno flúor, cloro, bromo y yodo. La expresión "metal" comprende en este sentido de esta invención iones metálicos como iones de sodio, potasio, litio, magnesio, calcio, zinc y manganeso. La expresión "alquilo" comprende en el sendito de esta invención radicales de hidrocarburos acíclicos saturados o insaturados, que pueden estar ramificados o de cadena recta, asi como insustituidos o mono o polisustituidos, con 1 a 20 átomos de C, es decir, ¾_20-alcanilos, C2-o-alquenilos y C2-2o-alquinilos . Los alquenilos tienen en esto al menos un enlace doble C-C y alquinilos al menos un enlace triple C-C. Ventajosamente, Alquilo es seleccionado del grupo comprendiendo metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, n-octilo, etilenilo (vinilo) , etinilo, propenilo (-CH2CH=CH2 ; -CH=CH-CH3, C(=C¾)- CH3) , propinilo (-CH2-CsCH, -C=C-C¾) , butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo, hexinilo, octenilo y octinilo. La expresión "cicloalquilo" significa, para los fines de la presente invención, hidrocarburos cíclicos con 3-12 átomos de carbono, que pueden estar saturados o insaturados, insustituidos o sustituidos. El radical cicloalquilo puede formar parte también de un sistema bi o policíclico.

La expresión "heterociclilo" denota un radical orgánico cíclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene al menos 1, eventualmente 2, 3, 4 5 heteroátomos , siendo que los heteroátomos son iguales o diferentes y el radical cíclico es saturado o insaturado, pero no aromático y puede estar insustituido o mono o polisustituido . El heterociclo puede ser también parte de un sistema bi o policíclico. Heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno y azufre. Se prefiere que el radical heterociclilo sea seleccionado del grupo comprendiendo tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo y morfolinilo, siendo que el enlace con el compuesto de la fórmula 1 puede realizarse con cualquier miembro de ciclo del radical de heterociclilo . La expresión "arilo" significa, en el sentido de esta invención, hidrocarburos aromáticos, entre otros, fenilos, naftilos y antracenilos . Los radicales pueden estar también condensados con otros sistemas cíclicos saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos. Cada radical arilo puede estar presente en forma insustituida o mono o polisustituida, siendo que los sustituyentes de arilo pueden ser iguales o diferentes y estar en cualquier posición arbitraria y posible del arilo. La expresión "heteroarilo" denota un radical aromático, cíclico de 5 , 6 o 7 miembros conteniendo al menos 1, eventualmente también 2, 3 4 o 5 heteroatomos, siendo que los heteroatomos pueden ser iguales o diferentes y el heterociclo puede ser insustituido o mono o polisustituido ; en el caso de la sustitución en el heterociclo, los hétero-sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y estar en cualquier posición arbitraria y posible del heteroarilo. El heterociclo puede también formar parte de un sistema bi o policíclico. Heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno y azufre. Se prefiere que el radical heteroarilo sea seleccionado del grupo comprendiendo pirrolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, triazinilo, benztiazolilo, indolilo, indolicinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo, carbazolilo, fenacinilo, fenotiacinilo, purinilo, acridinilo, fenantrinilo, siendo que el enlace con los compuestos de la fórmula general .1 puede realizarse con cualquier miembro cíclico arbitrario y posible del radical heteroarilo . Las expresiones "alquil-cicloalquilo" , "alquil-heterociclilo" , "alquil-arilo" o "alquil-heteroarilo" significan para los fines de la presente invención que alquilo y cicloalquilo, arilo y heteroarilo tienen el significado precedentemente definido y el radical cicloalquilo, heterociclilo, arilo respectivamente heteroarilo está enlazado mediante un grupo Ci_8-alquilo con el compuesto de la fórmula general 1. En relación con "alquilo" , "alquenilo" y "alquinilo" , se entiende por el concepto sustituido en el sentido de la presente invención la sustitución de un radical de hidrógeno con F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil -arilo, NH~alquil-heteroarilo, NH-heterociclilo, NH-alquil-OH, N (alquil) 2, (alquil-aril) 2 , (alquil-heteroaril) 2, N(heterociclil) a, (alquil-OH) 2, NO, N02í SH, S-alquilo, S-cicloalquilo, S-arilo, S-heteroarilo, S-alquil-arilo, S-alquil-heteroarilo, S-heterociclilo, S-alquil-OH, S-alquil -SH, S-alquilo, S-S-cicloalquilo, S-S-arilo, S-S-heteroarilo, S-S-alquil-arilo, S-S-heterociclilo, S-S-alquil-OH, S-S-alquil-SH, S-S-alquil-C (O) -NH-heterociclilo, OH, O-alquilo, O-cicloalquilo, O-alquilcicloalquilo, 0-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-arilo, 0-alquil -heteroarilo-, O-heterociclilO, O-alquil-heterociclilo, O-alquil-OH, 0-alquil-O-alquilo, 0-S02-N (alquil) 2, 0-S02-0H, 0-S020-alquilo, 0-S02-0-cicloalquilo, 0-S02-0-heterocicloalquilo, 0-S02-0-alquilcicloalquilo, 0-S02-0-cicloalquilo, 0-S02-0-heterocicloalquilo, 0-S02-0-arilo, 0-S02-heteroarilo, 0-S02-O-alquilarilo, 0-S02-0-alquilheteroarilo , 0-S02-0-arilo, O-S02-0-heterarilo, 0-S02-0-alquilarilo, 0-S02-0-alquilheteroarilo, 0-S02-alquilo, 0-S02-cicloalquilo, 0-S02-heterocicloalquilo, 0-S02-alquilcicloalquilo, 0-S02-alquilheterocicloalquilo, 0-S02-arilo, 0-S02-heteroarilo, O-S02-alquilarilo, 0-S02~alquilheteroarilo, O-C (O) -alquilo, O-C (O) -cicloalquilo, O-C (O) -heterocicloalquilo, O-C (O) -alqullcicloalquilo, O-C (O) -alquilheterocicloalquilo, O-C(0)-ar±lo, 0-C (0) -heteroarllo, O-C (0) -alquilarilo, 0-C(0)-alquilheteroarilo, 0-C (0) 0-alquilo, 0-C (0) O-cicloalquilo, 0-C (0) O-heterocicloalquilo, 0-C (0) O-alquilcicloalquilo, 0-C (0) 0-alquilhete ocicloalquilo , 0-C (0) 0-ai"ilo, 0-C(0)0-heteroarilo, 0-C (0) 0-alquilarilo, 0-C(0)0-alquilheteroarilo, 0-C (O) H-alquilo, 0-C (0) NH-cicloalqullo, 0-C (0) NH-heterocicloalquilo, 0-C (0) H-alquilcicloalquilo, 0-C (O)NH-alquilheterocicloalquilo, 0-C (0) H-arilo, 0-C (O)NH-heteroarilo, 0-C (0) H-alquilarilo, 0-C(0)NH-alquil eteroarilo, 0-C (0) N (alquil) 2, 0-C (0) N (cicloalquilo) 2, 0-C (0) (heterocicloalquil) 2/ 0-C (0) N (alquilcicloalquil) 2 , 0-C (0) N(alquilheterocicloalquil) 2, 0-C (O)N(aril) 2, 0-C (O)N(heteroaril) 2, 0-C (0)N (alquilaril) 2, 0- C (O)N(alquilheteroaril) 2, 0-P(0) (0H)2/ 0-P(0) (0-metal)2, 0-P(0) (0-alquil)2, 0-P(0) (O-cicloalquil) 2, 0-P(0) (0-aril)2, 0-P (0) (0-heteroaril)2, 0-P (0) (0-alquilaril) 2, 0-P(0) (0-alquilheteroaril) 2, 0-P (0) (N-alquil) 2, 0-P(0) (N-cicloalquil) 2 (N-cicloalquil) 2, 0-P(0) (N-heterocicloalqu.il) 2 (N-heterocicloalquil) 2, O-P(O) (N-aril) 2 (N-aril) 2, 0-P (0) (N-heteroaril) 2 (N-heteroaril) 2, 0-P(0) (N-alquil-aril) 2 (N-alquilaril) 2, 0-P(0) (N-alquilheteroaril) 2 (N-alquilheteroaril) 2, CHO, C(0) -alquilo, C (S) -alquilo, C(0)-arilo, C(S)-arilo, C (0) -alquil-arilo, C (S) -alquil-arilo, C (0) -heterocicliclo, C (0) -heteroarilo, C (O) -alquil-heteroarilo, C (S) -heterociclilo, C02H, C02-alquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C02-alquil-arilo, C(0)-N¾, C (0) H-alquilo, C (O) NH-arilo, C (O)NH-heterociclilo, C (O) NH-alquil-heterociclilo, C(0)NH- (alquil) 2, C(0)NH- (alquil-aril) 2, C (0) MH- (alquil-heteroaril) 2, C (0)NH- (heterociclil) 2, S02-alquilo, S02-arilo, S02-alquilarilo, S02-heteroarilo, S02-alquilheteroarilo, S02-NH2, S03H, CF3í CHO, CHS, alquilo, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheterociclilo y/o heterociclilo, siendo que por radicales polisustituidos deben entenderse aquellos que están sustituidos en . átomos diferentes o iguales varias veces, por ejemplo, dos o tres veces, por ejemplo tres veces en el mismo átomo C como en el caso de CF3, -CH2CF3 o en diferentes lugares, como en el caso de -CH (OH) -CH=CH-CHC12. La polisustitución puede realizarse con el mismo o con diferentes sustituyentes . Con relación a arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquil-arilo así como cicloalquilo, se entiende en el sentido de la presente invención por mono o polisustituido la sustitución simple o múltiple, por ejemplo dos, tres o cuatro veces, de uno o varios átomos del sistema cíclico con F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo, NH-arilo, H-heteroarilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, H-heterociclilo, H-alquil-OH, (alquil) 2 , NC (0) alquilo, (alquil-aril) 2 , (alquil-heteroaril) 2 , N (heterociclil) 2 , N (alquil-OH) 2, NO, N02, SH, S-alquilo, S-arilo, S-heteroarilo, S-alquil-arilo, S-alquil-heteroarilo, S-heterociclilo, S-alquil-OH, S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-cicloalquilo, O-alquilcicloalquilo, 0-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, O- eterociclilo, O-S02-N(alquil) 2, 0-S02-0H, 0-S020-alquilo, 0-S02-0-cicloalquilo, 0-S02-0-heterocicloalquilo, 0-S02-0-alquilcicloalquilo, 0-S02-0-alquilheterocicloalquilo, 0-S02-O-arilo, 0-S02-heteroarilo, 0-S02-0-alquilarilo, 0-S02-0-alquilheteroarilo, 0-S02-0-arilo, 0-S02-0-heteroarilo, O-S02-0-alquilarilo, 0-S02-0-alquilheteroarilo, 0-S02-alquilo, 0-S02-cicloalquilo, - 0-S02-heterocicloalquilo, O-S02-alquilcicloalquilo, 0-S02-alquilneterocicloalquilo, O-S02-arilo, 0-S02-heteroarilo, 0-S02-alquilarilo, 0-S02-alquilheteroarilo, 0-C (0) -alquilo, 0-C (O) -cicloalquilo, O-C (O) -heterocicloalquilo, O-C (O) -alquilcicloalquilo, 0-C(0)-alquilheterocicloalquilo , 0-C (O) -arilo , O-C (O) -heteroarilo, O-C (O) -alquilarilo, O-C (0) -alquilheteroarilo, O-C (0)0-alquilo, 0-C (O) O-cicloalquilo, 0-C (0) O-heterocicloalquilo, 0-C (0) O-alquilcicloalquilo, 0-C (0) 0-alquil eterocicloalquilo, 0-C (0) 0-arilo, 0-C (0)0-heteroarilo, 0-C (O) O-alquilarilo, 0-C (0)0-alquilheteroarilo, 0-C (O) H-alquilo, 0-C (0) NH-cicloalquilo, 0-C (O)NH-heterocicloalquilo, 0-C (0) NH-alquilcicloalquilo, 0-C (0) H-alquilheterocicloalquilo, 0-C (O) NH-arilo, 0-C (O) NH-heteroarilo, 0-C (O) H-alquilarilo, 0-C(0)NH-alquilheteroarilo, 0-C (O) N (alquil) 2, 0-C (0) (cicloalquilo) 2, 0-C (0)N (heterocicloalquil) 2, 0-C (O) N (alquilcicloalqu.il) 2 , 0-C (O) N (alquilheterocicloalquil) 2, 0-C (O) N (aril) 2, 0- C (0)N(heteroaril)2, 0-C (0) N (alquilaril) 2/ 0- C (O)M(alquilheteroaril) 2, 0-P(0) (0H)2, 0-P(0) (O-metal) 2, 0-P(0) (0-alquil)2, 0-P(0) (O-cicloalquil) 2, 0-P (O) (0-aril)2, O-P (O) (O-heteroaril) 2 / 0-P (0) (O-alquilaril) 2, 0-P(0)(0-alquilheteroaril)2, 0-P (O) (N-alquil) 2, 0-P(0)(N-cicloalquil)2 (N-cicloalquil) 2, 0-P (O) (N-heterocicloalquil) 2 (N-heterocicloalquil) 2, 0-P(0)(N-aril) 2 (N-aril) 2i 0-P (O) (N-heteroaril) 2 (N-heteroa il) 2,. 0-P (O) (N-alquil-aril) 2 (N-alquilaril) 2, 0-P(0)(N-alquilheteroaril) 2 (N-alquilheteroaril) 2, CHO, C (0) -alquilo, C (S) -alquilo, C(0)-arilo, C(S)-arilo, C (0) -alquil-arilo, C (S) -alquil-arilo, C (O) -heterocicliclo, C (O) -heteroarilo, C (O) -alquil-heteroarilo, C (S) -heterociclilo, C02H, C02-alquilo, C02-hete.rociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C02-alquil-arilo, C(0)-N¾, C (0) NH-alquilo, C (0) NH-arilo, C (O) NH-heterociclilo, C (0) NH-alquil-heterociclilo, C(0)NH-(alquil)2, C (0)NH- (alquil-aril) 2, C(0) H- (alquil-heteroaril) 2, C (0)NH- (heterociclil) 2, S02-alquilo, S02-arilo, S02-alquilarilo, S02-heteroarilo, S02-alquilheteroarilo, S02-NH2, S03H, CF3, CHO, CHS, alquilo, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheterociclilo y/o heterociclilo en uno o eventualmente diferentes átomos (siendo que un sustituyente puede eventualmente estar sustituido a su vez) . Sustituciones múltiples se realizan en esto con el mismo o diferentes sustituyentes . Siempre que los compuestos inventivos de la fórmula general 1 tienen al menos un centro de asimetría, pueden estar presentes en forma de sus racematos, en forma de sus enantiómeros y/o diastereómeros puros o en forma de mezclas de estos enantiómeros y/o diastereómeros. Las mezclas pueden estar presentes en cualquier proporción de mezcla de los estereoisómeros . ' ' En la medida que sea posible, los compuestos inventivos pueden estar presentes en forma de los automeros . Así es posible, por ejemplo, separar los compuestos inventivos según la fórmula general 1 que tienen uno o varios centros quirales y están presentes como racematos, con métodos en si conocidos en sus isómeros ópticos, es decir, enantiómeros o diastereómeros . La separación puede realizarse mediante separación por columnas en fase quiral o mediante recristalización de un solvente ópticamente activo o empleando un ácido o una base ópticamente activos o mediante derivatización con un reactivo ópticamente activo como, por ejemplo, alcohol ópticamente activo, seguido por separación del radical. Los compuestos inventivos de la fórmula general 1 pueden, si tienen un grupo suficientemente básico, como por ejemplo una amina secundaria o terciaria, transformarse con ácidos inorgánicos u orgánicos en sales. Preferentemente se forman las sales farmacéuticamente compatibles de los compuestos inventivos según la estructura general 1 con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido p-toluénico, ácido carboxílico, ácido fórmico, ácido acético, ácido sulfoacético, ácido trifluoracético, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido racémico, ácido málico, ácido embónico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido taurocolínico, ácido glutámico o ácido aspártico. Las sales formadas son, entre otras, los clorhidratos, hidrobromuros, sulfatos, fosfatos, metansulfonatos , tosilatos, carbonatos, hidrocarbonatos , formiatos, acetatos, sulfoacetatos , triflatos, oxalatos, malonatos, maleatos, succinatos tartratos, malatos, embonatos, mandelatos, fumaratos, lactatos, citratos y glutaminatos . La estequiometría de las sales formadas de los compuestos inventivos puede ser en esto un múltiple entero o no entero de uno . Los compuestos inventivos de la fórmula general 1, en caso de tener un grupo suficientemente ácido como, por ejemplo, el grupo carboxi, ácido sulfónico, ácido fosfórico o un grupo fenólico, puede transformarse con bases inorgánicas y orgánicas en sus sales fisiológicamente compatibles. Como bases inorgánicas pueden considerarse, por ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de calcio, como bases orgánicas etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, dibencilendiamina y lisina. La estequiometría de las sales formadas de los compuestos inventivos puede ser, en esto, un múltiple entero o no entero de uno. También preferidos son solvatos y particularmente hidratos de los compuestos inventivos, que pueden obtenerse, por ejemplo, mediante cristalización en un solvente o de una solución acuosa. Se pueden unir en estos uno, dos, tres o una cantidad arbitraria de solvato o agua con los compuestos inventivos para formar solvatos o hidratos .

Se sabe que sustancias químicas forman cuerpos sólidos que están presentes en diferentes estados de orden que- se denominan formas polimorfas o modificaciones. Las diferentes modificaciones de una sustancia polimorfa pueden diferenciarse de manera importante respecto a sus propiedades físicas. Los compuestos inventivos de la fórmula general 1 pueden estar presentes en varias formas polimorfas, siendo que determinadas modificaciones pueden estar metaestables . Según otra modalidad, los compuestos inventivos según la fórmula general 1 se preparan, caracterizados porque ¾, ]¾, R3, n y m ' tienen los significados precedentemente mencionados y R denota fenilo, que es insustituido o sustituido con uno a cinco grupos (d-C6) -alcoxi iguales o diferentes, siendo que átomos de oxígenos contiguos pueden estar también enlazados por grupos (C!-C2) -alquileno . Según otra modalidad, los compuestos según la fórmula general 1 se preparan, caracterizados porque R, Ra, R2, R3, n y m tienen los significados precedentemente mencionados y R4 designa 3 , 5-dimetoxifenilo . Según otra modalidad se preparan los compuestos según la fórmula general 1, caracterizados porque R, Rlr R2, R3, n y m tienen los significados precedentemente mencionados y R4 designa 3-metoxifenilo .

Más preferidos son compuestos según la fórmula general 1 que están comprendidos en la siguiente selección: 4- [4- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -piperacin-l-carbonil] -fluoren-9-ona (1) 4- [4- (6-metil-piridin-2-il) -piperacin-l-carbonil] -fluoren-9-ona (2) 4- [4- (3-hidroxi-fenil) -piperacin-l-carbonil] -fluoren-9-ona (3) [4- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -piperacin-l-il] - (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -metanona (4) cinolin-4-il [4- (3 , 5-dimetil-fenil) -piperacin-l-il] -metanona (5) cinolin-4-il [4- (6-metil-piridin-2 -il) -piperacin-l-il] -metanona (6) (3 , 5-bis-metilsulfanil-isotiazol-4-il) - [4- (6-metil-piridin-2-il) -piperacin-l-il] -metanona (7) [4- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -piperacin-l-il] isoquinolin-l-il- etanona (8) [4- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -piperacin-l-il] - (9H-fluoren-l-il ) -metanona (9) (9H-fluoren-9-il) - [4- (3-metoxifenil) -piperacin-l-il] -metanona (10) (9H-fluoren-l-il) - [4- (3-metoxifenil) -piperacin-l-il] -metanona (11) [4- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -piperacin-l-il] - (9H-xanten~9-il) -metanona (12) [4- (3-metoxi-fenil) -piperacin-l-il] - (9H-xanten-9-il) -metanona (13) [4- ( 3-metoxi-fenil ) -piperacin-l-il] - (2-fenil-2H-pirazol-3-il) -metanona (14) [4- ( 6-metoxi-piridin-2~il) -piperacin-l-il] - (2-fenil-2H-pirazol-3-il) -metanona (15) [4- (3-hidroxi-fenil) -piperacin-l-il] - (2~fenil-2H-pirazol~3-il) -metanona (16) [4- (3, 5-dimetoxi-fenil) -piperacin-l-il] - [1- (4-nitrofenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -metanona (17 ) Según otro aspecto de la invención se reivindica un método para la producción de los compuestos inventivos, que se caracteriza porque un derivado de ácido carboxilico de la fórmula general 2, donde Rx y R2 tienen el significado precedentemente mencionado y Y designa un grupo de salida como halógeno, hidroxi, (Ci-C6) -alcoxi, preferentemente metoxi y etoxi, -O-tosilo, -O-mesilo, tetrazolilo o imidazolilo, Rl : arilo , lieteroariXo fóimuiXa 2 fórmula 3 es transformado con una amina de la fórmula general 3, donde FU, m y n tienen el significado precedentemente mencionado, eventualraente empleando un agente de condensación y/o un catalizador, asi como diluyentes y sustancias auxiliares formando el producto deseable según la fórmula general 1. Síntesis de los compuestos inventivos Los compuestos de la fórmula general 1 son obtenibles, por ejemplo, según el siguiente esquema 1: Vsfanía t; ú i ? «o» N-metil- vO morfolina 2 3 Variante ¿: O (¾— ccc s™\ «A* * -O"4 — - 2 3 t Los compuestos 2 y 3 de materia prima o bien pueden adquirirse comercialmente o pueden prepararse según métodos en si conocidos. Los eductos 2 y 3 representan compuestos intermedios valiosos para la producción de los compuestos inventivos según la fórmula 1. Los solventes y sustancias auxiliares eventualmente por emplearse y los parámetros de reacción por aplicar, como temperatura y periodo reactivo son conocidos para el perito gracias a su conocimiento en la materia . Los compuestos inventivos según la fórmula general 1 son convenientes como sustancias activas en medicamentos, particularmente como medios antitumorales , para el tratamiento de hombres y mamíferos. Mamíferos pueden ser animales domésticos como caballos, vacas, perros, gatos, liebres, ovejas y similares. La actividad farmacéutica de los compuestos inventivos puede basarse, por ejemplo, a una actividad recíproca con el sistema de tubulina mediante inhibición de la polimerización de tubulina. Además se pueden imaginar otros mecanismos de actividad, conocidos y desconocidos, para el combate de las células tumorales. Según otro aspecto de la invención, se ofrece un método para combatir tumores en el hombre y en mamíferos que es caracterizado porque se administra al menos un compuesto inventivo según la fórmula general 1 al hombre o a un mamífero en una cantidad efectiva para el tratamiento tumoral . La dosis efectiva del respectivo compuesto inventivo que debe administrarse para el tratamiento depende, entre otras cosas," del. tipo y estado de la enfermedad tumoral, la edad y el sexo del paciente, el tipo de administración y la duración del tratamiento. Los medicamentos inventivos pueden administrarse en formas galénicas fluidas, semisólidas y sólidas. Esto se realiza en la manera respectivamente conveniente en forma de aerosoles, polvos, polvo tópico y polvo de dispersión, comprimidos, grageas, emulsiones, espumas, soluciones, gel, pomadas, pastas, pildoras, pastillas, cápsulas o supositorios . Las formas farmacéuticas contienen en adición a al menos un componente inventivo, dependiendo de la forma galénica empleada, eventualmente sustancias auxiliares, como, entre otras, solventes, fomentos de solubilidad, mediadores de solubilidad, agentes de emulsión, agentes de reticulación, inhibidores de espuma, gelificantes , espesantes, formadores de película, aglutinantes, tampones, formadores de sal, agentes de secado, reguladores de fluidez, deslizantes, detonantes, agentes correctivos de sabor y olor. La selección de las sustancias auxiliares, así como la cantidad por emplearlas depende de la forma galénica seleccionada y se orienta en las formulaciones conocidas para el perito. Los fármacos inventivos pueden aplicarse en una forma de administración conveniente sobre la piel, en forma epicutánea como solución, suspensión, emulsión, espuma, crema, pasta o emplaste; sobre la boca y las mucosas de la lengua, bucal, lingual o sublingual como comprimido, pastilla, gragea, linctus o enjuague bucal; mediante las mucosas de estómago e intestino, enteral como comprimido, gragea, cápsula, solución, suspensión o emulsión; a través de la mucosa del recto, rectal como supositorio, cápsula rectal o crema; a través de la mucosa de la nariz, nasal como gotas cremas o dispersión;, a través del epitelio bronquial y alveolar, pulmonar o por inhalación como aerosol o inhalación; a través de la conjuntiva, conjuntival como gotas para los ojos, crema para los ojos, comprimidos para los ojos, lamillas o líquido para los ojos; a través de las mucosas de los órganos genitales, intravaginal como bolas vaginales, cremas y enjuage, intrauterino como pesario de útero; a través de las vías urinarias salientes, intrauretral como enjuage, crema o varitas farmacéuticas; en una arteria, intraarterial como inyección; en una vena intravenoso como inyección o infusión, en la piel, intracutáneo como inyección o implante; por debajo de la piel, subcutáneo como inyección o implante; en el músculo, intramuscular como inyección o implante; en el abdomen, intraperitoneal como inyección o infusión . Los compuestos inventivos de la estructura general 1 pueden extender su actividad farmacéutica con medidas convenientes en vista de requerimientos farmacéuticos prácticos. Este objetivo puede lograrse por la vía química y/o galénica. Ejemplos para lograr una prolongación de la actividad son la aplicación de implantes, liposomas, formas de liberación controlada, suspensión de nanopartículas y los así llamados Prodrugs de los compuestos inventivos, la formación de sales de difícil solubilidad y complejos o la aplicación de suspensiones de cristales . Los compuestos inventivos de la estructura general 1 pueden aplicarse como sustancia individual o en combinación con otras sustancias citotóxicas, como por ejemplo, cisplatina, carboplatina, doxorubicina, ifosfamida, ciclofosfamida, 5-FU, metotrexato respectivamente en combinación con inmunomoduladores o anticuerpos y particularmente en combinación con inhibidores de la transducción de señales, como por ejemplo herceptina, Glivec o Iressa. Particularmente preferidos son en esto fármacos que contienen al menos un compuesto del siguiente grupo de compuestos inventivos : 4- [4- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -piperacin-l-carbonil] -fluoren-9-ona (1) 4- [4- (6-metil-piridin-2-il) -piperacin-l-carbonil] -fluoren-9-ona (2) 4- [4- (3 -hidroxi-fenil) -piperacin-l-carbonil] -fluoren-9-ona (3) [4- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -piperacin-l-il] - (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -metanona (4) cinolin-4-il [4- (3 , 5-dimetil-fenil) -piperacin-l-il] -metanona (5) cinolin-4-il [4- (6-metil-piridin-2-il) -piperacin-l-il] -metanona (6) (3 , 5-bis-metilsulfanil-isotiazol-4-il) - [4- (6-metil-piridin-2-il) -piperacin-l-il] -metanona (7) [4- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -piperacin-l-il] isoquinolin-l-il-metanona (8) [4- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -piperacin-l-il] - (9H-fluoren-l-il) -metanona (9) (9H-fluoren-9-il) - [4- (3-metoxifenil) -piperacin-l-il] -metanona (10) (9H-fluoren-l-il) - [4- (3-metoxifenil) -piperacin-l-il] -metanona (11) [4- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -piperacin-l-il] - (9H-xanten-9-il) -metanona (12) [4- (3-metoxi-fenil) -piperacin-l-il] - (9H-xanten-9-il) -metanona (13) [4- (3-metoxi-fenil) -piperacin-l-il] - (2-fenil-2H~pirazol-3-il) -metanona (14) - - [4- (6-metoxi-piridin-2-il.) -piperacin-l-il] - (2-fenil-2H-pirazol-3-il) -metanona (15) [4- (3-hidroxi-fenil) -piperacin-l-il] - (2-fenil-2H-pirazol-3 -il) -metanona (16) [4- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -piperacin-l-il] - [1- (4-nitrofenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -metanona (17) y que pueden estar presentes tanto como base libre como en forma de sales de ácidos fisiológicamente compatibles. Según esta instrucción general, en la que se basa el esquema 1 de síntesis, se sintetizan los siguientes compuestos, que se desprende del siguiente resumen indicando la respectiva designación química. La característica analítica de los compuestos inventivos se realizó a través de sus puntos de fusión respectivamente por espectroscopia ^-NMR y/o por espectroscopia de masas. Las sustancias químicas y solventes empleados se adquirieron comercialmente de los vendedores usuales (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, etc.) o se sintetizaron. La invención se explica a continuación mediante los siguientes ejemplos más de cerca, sin limitarse a ellos . Ejemplo 1 (transformación según esquema 1, variante 1) : 4- [4- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -piperacin-l-carbonil] -fluoren-9-ona (1) Una solución de 1 g (4.12 mMol) de 9-fluroenon-4-carbonilcloruro en 30 mi de dimetilformamida se mezlaron, uno tras otro con 0.67 g (6.59 mMol) de N-metilmorfolina, 0.92 g (4.12 mMol) de 1- (3 , 5-dimetoxifenil) piperazina y 2.36 g (4.53 mMol) de Py-BOP (1-benzotriazolil-tripirrolidinofosfononiohexafluorfosfato) . Se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente, se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente, se retiró la dimetilformamida por destilación al vacío y se purificó el residuo en una columna de gel sílice (gel de sílice 60, Cía. Merck AG, Darmstadt) usando diclorometano/metanol (95:5 V/V) como eluyente. Rendimiento: 1.4 g (79.3% de la teoría) punto de fusión: 161°C 1H.NMR(DMSO-d6)6= 7.71-7.4 (m, 7H) , 6.08 (s, 2H, 6.0 (s, 1H) , 3.98-3.85 (m. 2H) , 3.68 Us , 6H) , 3.45-2.9 (m, 6H) ppm. Ejemplo 2 (Transformación según esquema 1, variante 1) : [4- (3 , 5-dimetoxi-feníl) -piperacin-l-il] - (9H-xanten-9-il) -metanona (12) Una solución de 3 g (13.26 mMol) de ácido xanten-9-carboxílico en 90 mi de dimetilformamida se mezló, uno tras otro con 2.15 g (21.2 mMol) de N-metilmorfolina, 2.95 g (13.26 mMol) de 1- (3 , 5-dimetoxifenil) piperazina y 7.59 g (14.59 mMol) de ' Py-BOP (1-benzotriazolil-tripirrolidinofosfononiohexafluorfosfato) . Se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente, se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente, se retiró la dimetilformamida por destilación al vacío y se purificó el residuo en una columna de gel sílice (gel de sílice 60, Cía. Merck AG, Darmstadt) usando diclorometano/metanol (95:5 V/V) como eluyente . Rendimiento: 2.88 g (50.4% de la teoría) punto de fusión: 155°C ¾ .NMR (DMS0-d6) d= 7.28 (d, 2H) , 7.23 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 7.07 (t, 2H) , 6.12 (s, 2H) , 6.03 (s, 1H) , 5.72 (s, 1H) , 4.03 (m, 2H) , 3.71 (s, 6H) , 3.58 (ra, 2H) , 3.-23-3.06 (m, 4H) ppm. Ejemplo 3 (transformación según esquema 1, variante 2) : [4- (3-metoxi-fenil) -piperacin-l-il] - (2-fenil-2H-pirazol-3 -il)-metanona (14) ¦Una solución de 3.03 g (16.1 m ol) de 1-fenil-lH-ácido pirazol-5-carboxílico en 40 mi de dimetilformamida se mezcló con 13.56 g (25.76 mMol) de N-bencil-N-ciclohexilcarbodiimida ligado por polímero (1.66 mMol/g) , se calentaron a 60°C y se pusieron a reaccionar entre si. A esto se adicionaron 2.48 g (12.88 mMol) de 1- (3-metoxifenil) pipracina y se dejó que la reacción continué durante otras 4 horas. A continuación se dejó enfriar, se separó de la resina se retiró la dimetilformamida por destilación al vacio y se purificó el residuo en una columna de gel sílice (gel de sílice 60, Cía. Merck AG, Darmstadt) usando diclorometano/metanol (95:5 V/V) como eluyente . Rendimiento: 0.75 g (12.6% de la teoría) 1H. MR (DMSO-d6) d = 7.82 (s, 1H) , 7.54-7.46 (m, 4H) , 7.4 (t, 1H) , 7.11 (t, 1H) , 6.73 (d, 1H) , 6.46 (m, 1H) , 6.41-6.38 (m, 2H) , 3.72 (m, 5H) , 3.33 (m, 2H) , 3.10 (m, 2H) , 2.82 (m, 2H) ppm. Los siguientes compuestos de la fórmula general 1 se sintetizaron de manera análoga a la vía de síntesis (variante 1 o 2) en esquema 1: Fórmula 1 4- [4- ( 6-metil-piridin~2-il) -piperacin-l-carbonil] -fluoren-9-ona (2) 1H-NMR(D SO-d6)5 = 7. 72 (d, 1H) , 7.68 (d, 1 H) , 7.62 (t, 1H) , 7.54 (d, 1H) , 7.51- 7.40 (m, 4-H) , 6.6 (d, 1 H) , 6.55 (d, 1 H) , 3.95 (m, 1 H) , 3.87 (m, 1 H) , 3.7 (m, 2H) , 3.52-3.25 (m, 4H), 2.28 (s, 3H) ppm. Ej emplo 5 : 4- [4- (3-hidroxi-fenil) -piperacin-l-carbonil] -fluoren-9-ona (3) ESI-MS: 385.1 [M+H] Ej emplo 6 : [4- (3, 5-dimetoxi-fenil) -piperacin-l-il] - (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -metanona (4) 1H-NMR(DMSO-d6)6 = 7.58 (m, 2H) , 7.47 (m, 3H) , 5.96 (m, 3H) , 3.75-3.63 (m, 8H) , 3.26 (m, 4H) , 3.15 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H) ppm. E emplo 7 : cinolin-4-il [4- (3, 5-dimetil-fenil) -piperacin-l-il] -metanona (5) Punto de Fusión: 114 °C 1H- MR(DMSO-d6)5= 9.45 (s, 1H) , 8.58 (d, 1H) , 8.04 (M, 1H) , 7.96 (M, 2H) , 6.58 (s, 2H) , 6.48 (s, 1 H) , 3.95 (m, 2H) , 3.34 (m, 2H) , 3.28 (m, 2H) , 3.05 (ra, 2H) , 2.21 (s, 6H) ppm. Ejemplo 8: cinolin-4-il [4- (6-metil-piridin-2-il) -piperacin-1-il] -metanona (6) 1H-NMR(DMSO-d6)5 = 9.43 (s, 1H) , 8.58 (d, 1H) , 8.05 (m, 1H) , 7.95 (ra, 2H) , 7.45 (t, 1 H) , 6.63 (d, 1H) , 6.54 (d, 1 H) , 3.90 (m, 2H) , 3.72 (m, 2H) , 3.48-3. 2 (m, 4H) , 2.3 (s, 3H) ppm. Ejemplo 9: (3 , 5-bis-metilsulfanil-isotiazol-4-il) - [4- (6-metil-piridin-2 -il) -piperacin-l-il] -metanona (7) ""¦H-NMR (D S0-d6) d = 7.45 (t, 1H) ; 6.65 (d, 1H) , 6.57 (d, 1H) , 3.8-3. 3 (m, 8H) , 2.66 (s, 3H) , 2.58 (s, 3H) , 2.32 (£3, 3H) ppm. Ej eraplo 10 : [4- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -piperacin-l-il] isoquinolin-l-il-metanona (8) ^-NMRCD SO-dejS^ 8.54 (d, 1H) , 8.06 (d, 1H) , 7.98 (d, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 7.83 (t, 1 H) , 7.72 (t, 1 H) , 6.08 (s, 2H) , 5.99 (s, 1 H) , 3.95 (m, 2H) , 3.68 (s, 6H) , 3.35 (m, 2H) , 3.24 (ra, 2H) , 3.05 (m, 2H) ppm. Ejemplo 11: [4- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -piperacin-l-il] - (9H-fluoren-1-il ) -metanona (9) Punto de fusión: 148 °C """H-NMR (DMSO-d6) d = 7.98 (d, 2H) , 7.94 (d, 2H) , 7.58 (d, 1H) , 7.48 (t, 1H) , 7.4 (t, 1 H) , 7.35 (t, 1 H) , 7.28 (d, 1 H) , 6.10 (s, 2H) , 5.99 (s, 1 H) , 3.88 (s, 2H) , 3.82 (m, 2H) , 3.67 (s, 6H) , 3.41 (m, 2H) , 3. 28 (m, 2H) , 3.08 (ra, 2H) ppm. Ejemplo 12: (9H-fluoren-9-.il) - [4- (3-metoxifenil) -piperacin-1-il] -metanona (10) Punto de fusión: 162-163 °C 1H-NMR(DMSO-d6) 5 = 7.86 (d, 2H) , 7.37 (d, 2H) , 7.32 (t, 2H) , 7.22 (t, 2H) , 7.03 (t, 1 H) , 6.46 (m, 1 H) , 6.38 (s, 1 H) , 6.30 (d, 1H) , 5.32 (s, 1 H) , 3. 95-3. 42 (m, 7H) , 3.25-3. 0 (m, 4H) ppm. Ej emplo 13 : (9H-fluoren-l-il) - [4- (3-metoxifenil) -piperacin-1-il] -metanona (11) Punto de fusión: 12 °C 1H-NMR(DMSO-d6) 5 = 7.99 (d, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 7.61 (d, 1H9, 7.48 (t, 1H) , 7.42 (t, 1H) , 7.35 (t, 1H) , 7.29 (d, 1H) , 7.12 (t, 1H) , 6.54 (m, 1H) , 6.48 (s, 1H) , 6.39 (m, 1H) , 3.89 (s, 2H) , 3.83 (m, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 3.41 (m, 2H) , 3.27 (m, 2H) , 3.08 (m, 2H) ppm. Ejemplo 14: [4- (3-metoxi-fenil) -piperacin-l-il] - (9H-xanten-9-il) -metanona (13) Punto de fusión: 110°C aH-NMR(DMSO-d6) d = 7.30 (t, 2H) , 7.22 (t, 2H) , 7.15-7. 05 (m, 5H) , 6.56 (d, 1H) , 6.48 (d, 1 H) , 6.4 (d, 1 H) , 5.74 (s, 1 H) , 4.05 (m, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 3.58 (m, 2H) , 3.2-3. 06 (m, 4H) ppm.

Ejemplo 15: [4- (6~metoxi-piridin-2-il) -piperacin-l-il] - (2-fenil-2H-pirazol-3-il) -metanona (15) 1H-NMR(DMSO~d6)5 = 7.83 (s, 1H) , 7.55-7. 37 (ra, ' 6H) , 6.74 (d, 1H) , 6.57 (d, 1H) , 6.53 (d, 1H) , 3.68 (m, 2H) , 3.48 (m, 2H) , 3.32 (m, 2H) , 3.18 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) ppm. Ejemplo 16: [4- (3-hidroxi-fenil) -piperacin-l-il] - (2-fenil-2H-pirazol-3 -il) -metanona (16) ¦"¦H-NMR (DMS0-d6) d = 9.2 (s, 1 H) , 7.82 (d, 1 H) , 7.53-7. 46 (m, 4H) , 7.4 (t, 1 H) , 6. 98 (t, 1 H) , 6.73 (d, 1 H) , 6.33 (m, 1 H) , 6.23 (m, 2H) , 3.68 (m, 2H) , 3.35 (m, 2H) , 3.05 (m, 2H) , 2.75 (m, 2H) ppm. Ej emplo : [4- (3, 5-dimetoxi-fenil) -piperacin-l-il] - [1- (4-nitrofenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -metanona (17) ¦""H-NMR (DMSO-d6) d = 8.45 (d, 2H) , 8.18 (s, 1H) , 7. 88 (d, 2H) , 6.1 (s, 2H) , 6.0 (s, 1 H) , 3.77 (m, 2H) , 3.69 (s, 6H) , 3.53 (m, 2H) , 3.2 (m, 2H) , 3.12 (m, 2H) ppm. Los compuestos más preferidos de la presente invención son sustancias de la fórmula general 1 en forma de sus bases o . sus sales farmacéuticamente compatibles, que son seleccionados del siguiente grupo: 4- [4- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -piperacin-l-carbonil] -fluoren-9-ona (1) 4- [4- (6-metil-piridin-2-il) -piperacin-l-carbonil] -fluoren-9-ona (2) 4- [4- (3-hidroxi-fenil) -piperacin-l-carbonil] -fluoren-9-ona (3) [4- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -piperacin-l-il] - (5-metil-3 -fenil-isoxazol-4-il) -metanona (4) cinolin-4-il [4- (3 , 5-dimetil-fenil) -piperacin-l-il] -metanona (5) cinolin-4-il [4- (6-metil-piridin-2-il) -piperacin-l-il] -metanona (6) (3 , 5-bis-metilsulfanil-isotiazol-4-il) - [4- (6-metil~piridin-2-il) -piperacin-l-il] -metanona (7) [4- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -piperacin-l-il] isoquinolin-l-il-metanona (8) [4- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -piperacin-l-il] - (9H-fluoren-l-il ) -metanona (9) (9H-fluoren-9-il) - [4- (3-metoxifenil) -piperacin-l-il] -metanona (10) (9H-fluoren-l-il) - [4- (3 -metoxifenil) -piperacin-l-il] -metanona (11) [4- (3 , 5-dimetoxÍ fenil) -piperacin-l-il] - (9H-xanten-9-il) -metanona (12) - [4- (3-metoxi-fenil) -piperacin-l-il] - ( 9H-xanten-9-il ) -metanona (13) [4- (3-metoxi-fenil) -piperacin-l-il] - (2-fenil-2H-pirazol-3-il) -metanona (14) [4- (6-metoxi-piridin-2 -il) -piperacin-l-il] - (2-fenil-2H-pirazol-3-il) -metanona (15) [4- (3-hidroxi-fenil) -piperacin-l-il] - (2-fenil-2H-pirazol-3-il) -metanona (16) [4- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -piperacin-l-il] - [1- (4-nitrofenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -metanona (17) Actividad biológica de los compuestos inventivos El ensayo in Vi tro en modelos tumorales seleccionados produjo las siguientes actividades farmacológicas . Ejemplo 18: Actividad anti-proliferante en diferentes líneas de células tumorales Las sustancias inventivas fueron analizadas en un ensayo de proliferación en líneas de células tumorales establecidas respecto a su actividad anti-proliferante . El ensayo empleado determinó la actividad celular de dehidrogenasa y permitió una determinación de la actividad celular y, de manera indirecta, de la cantidad de células. Las líneas de células usadas son el carcinoma de cerviz humana línea de célula KB/HeLa (ATCC CCL17) , la línea de célula de adeno-carcinoma ovario SKOV-3 (ATCC HTB77) , la línea de células de glioblastoma humano SF-268 (NCI 503138) y la línea de células de carcinoma pulmonar NCI-H460 (NCI 503473) . Además se usó para el análisis de la actividad específica para el ciclo celular de la sustancia un sistema celular RKOp27 (M. Schmidt et al. Oncogenel9 (20) : 2323-9 , 2000) . RKO es una línea de carcinoma de colón humano, en la que el inhibidor de ciclo celular p27 p es expresado mediante inducción por el sistema de expresión Ecdyson y se puede llevar a un bloqueo de ciclo celular específicamente en G2. Una sustancia con actividad no específica inhibe la proliferación independientemente si la célula KO está bloqueada en Gl o G2 o no. Sustancias específicas del ciclo celular, como por ejemplo inhibidores de tubulina, por el contrario, actúan de manera citotóxica solamente cuando las células no son bloqueadas y el ciclo celular se realiza. En la tabla 1 se muestran las actividades citotóxicas respectivamente inhibidoras de crecimiento de los compuestos descritos con/sin expresión de p27kipl. Los compuestos ensayados no mostraron en estado inducido de p27kipl actividades citotóxicas. Los resultados muestran una inhibición muy potente de la proliferación de líneas de células tumorales seleccionadas por los compuestos inventivos .

Compuesto Ensayo de proliferación XTT, EC50 en µ?/??? KB/He SKOV3 SF-268 NCI- RKOP27 RKOP2' la H460 ind. 1 0.555 0.400 0.309 0.312 0.208 >3.16 2 2.592 0.585 0.939 0.886 0.326 >3.16 3 4.322 0.397 0.478 0.853 0.726 >3.16 5 1.212 0.496 0.474 0.348 0.250 >3.16 7 2.710 1.010 n.r. 1.540 1.200 >3.16 8 0.929 0.287 0.775 0.439 0.291 >3.16 9 0.613 0.341 0.692 0.427 0.217 >3.16 10 0.166 0.082 0.094 0.850 0.082 >3. 6 12 0.080 0.029 0.075 0.064 0.058 >3.16 13 0.628 0.293 0.408 0.29 0.193 >3.16 14 0.012 0.008 0.009 0.005 0.006 >3.16 15 0.040 0.018 0.036 0.024 0.022 >3.16 16 0.015 0.082 0.100 0.087 0.064 >3.16 n.r.: no realizado Tabla 1 : Inhibición de proliferación de compuestos selectos en el ensayo de citotóxicidad XTT en líneas de células tumorales Ejemplo 19: Inhibición de la polimerización de tubulina Sustancias seleccionadas fueron sometidas a ensayo in Vitro de la inhibición de la polimerización de -tubulina de res. En este ensayo se emplea tubulina purificada mediante ciclos de polimerización y despolimerización, que se induce a la polimerización mediante adición de GTP y calentamiento. En la tabla 2, se indican los valores EC50 de la inhibición de polimerización de tubulina con 30% dé proteínas asociadas (MAPs) y de tubulina libre de MAP. Los resultados muestran una buena hasta muy buena actividad de inhibición de las sustancias inventivas sobre la polimerización de tubulina. n.r..: no realizado tabla2: Inhibición de la polimerización de tubulina. Valor promedio de dos ensayos Descripción de los métodos empleados Ensayo de XTT sobre actividad de dehidrogenasa celular Las lineas de células tumorales de crecimiento adherente KB/HeLa,. SKOV-3, SF-268 y NCI-H460 se cultivaron en condiciones estándar en la estufa de cultivo a gas con 37°C, 5% C02 y 95% humedad atmosférica. En el dia 1 de ensayo se desprenden las células con tripsina/EDTA y se forman bolitas mediante centrifugación. ? continuación se resuspende la bolita de células en el respectivo medio de cultivo . en la cantidad de células correspondiente y se traslada a una placa de microtiter de 96 pocilios. Las placas se cultivan entonces durante la noche en la estufa de cultivo a gas. Las sustancias de ensayo se preparan como lmg/ml solución madre en DMSO y se diluyen en el día 2 del ensayo con medio de cultivo en las concentraciones correspondientes. Las sustancias en medio de cultivo se adicionan entonces a las células y se incuban durante 45h en la estufa de incubación a gas. Para control sirven células que no han recibido tratamiento con sustancias de ensayo. Para el ensayo XTT se disuelve 1 mg/ml XTT (ácido de sodio 3 ' [1- (fenilaminocarbonil) -3 , 4-tetrazolio] -bis (4- metoxi-6-nitro) bencensulfónico) en medio de RPMI-1640 sin rojo de fenol. Adicionalmente se prepara una solución de 0.383 mg/ml PMS (N-metil dibenzopiracin metilsulfato) en solución salina tamponada con fosfato (PBS) . En el día 4 de ensayo se aplica con pipeta a placas celulares, que se habían, mientras tanto, incubado durante 45h con las sustancias de ensayo, una mezcla de 75µ1/pocilio de XTT- PMS . A esto se mezcló brevemente antes del uso la solución de XTT con la solución de PMS en la proporción 50:1 - (vol:vol) . A continuación se incuban las placas de células en la estufa incubadora a gas durante otras 3h y se determina la densidad óptica en el fotómetro (OD490nm) ¦ Mediante los OD4gonm determinados se calcula la inhibición porcentual relativa al control, y se registra en forma de una curva de concentración-actividad en forma semi-logarítmica. Los EC50 se calcula mediante análisis por regresión de la curva de concentración-actividad con el programa Graphpad Prism. Análisis de ciclo celular mediante el modelo R Op27 El ensayo se realiza en placas de 96 pocillas.

Mediante expresión inducida de p27kipl se bloquea completamente el crecimiento de las células, pero estas no se mueren. Mediante comparación de la actividad sobre células inducidas y no inducidas es posible sacar conclusiones sobre el mecanismo de actividad (especificidad de ciclo celular) de los terapéuticos. Células inducidas se siembran en aproximadamente la triple cantidad, ya que no se realiza división durante el ensayo en comparación con células no inducidas (20000 células/pocilio inducido, 6250 células/pocilio no inducidas) . El control se hace con células no tratadas (± inducción) . La inducción se realiza con 3 µ? de muristerón A. En el día 1 se siembran las células (± muristerón A) y se incuban durante 24h a 37 °C. El día 2 se adiciona la sustancia de ensayo (control DMSO) y se continúa incubando por otras 45h a 37°C, antes de realizar un ensayo estándar XTT. Ensayo de polimerización de tubulina El ensayo se realiza en base al método de Bollag et al. Tubulina de res liofilizada (citoesqueleto , ML113 tubulina 30% MAPs, TL239 tubulina libre de MAP) se disuelve en una concentracio'n de 2mg/ml (ML113 en 80 m PIPES , 0.5 mM EGRA, 2 mM MgCl2, pH 6.9 , 1 mM GTP) respectivamente 5 mg/ml (TL238 en 80 mM PIPES, 1 mM EGTA, 0.5 mM de MgCl2, 20% (v:v) , glicerol, pH 6.9, 1 mM GTP) . Las sustancias de ensayo se diluyen en 10% DMSO (v:v) y 5µ1 de la dilución se transfieren a una placa de microtiter de 96 pocilios (Nunc, half área píate) . Después de adicionar 45 µ? de la solución de tubulina se determina la polimerización con 340 nm en un lector de placas de micro'titer (Molecular devices) Spectramax 190 mediante programa de cinética en intervalos de 30 segundos durante un período de 20 min. Los valores resultantes del área debajo de la curva se usan para el cálculo de la inhibición en relación con el control sin tratamiento y se registra en forma de una curva de concentración-actividad semi-logarítmico . La EC50 se calcula mediante análisis por regresión de la curva de concentración-actividad con el programa Graphpad Prism. Ejemplos para formas de administración farmacéutica Ejemplo I Comprimido con 50 mg de sustancia activa Composición: (1) sustancia activa 50.0 mg (2) azúcar láctico 98.0 mg (3) almidón de maíz 50.0 mg (4) polivinilpirrolidona 15.0 mg (5) estearato de magnesio 2.0 mg total: 215.0 mg Preparación: (1) , (2) y (3) se mezclan y se granulan con una solución acuosa de (4) . Al granulado secado se adiciona por mezcla (5) . De esta mezcla se prensan tabletas. Ejemplo II cápsula con 50 mg de sustancia activa Composición: (1) sustancia activa 50.0 mg (2) almidón de maíz 58.0 mg (3) azúcar láctico en polvo 50.0 mg (4) estearato de magnesio 2.0 mg total: 160.0 mg Preparación: (1) se muele con (3) . Este molido se adiciona a la mezcla de (2) y (4) mezclando intensamente. Esta mezcla de polvo se envasa en una máquina de envasado de cápsulas en cápsulas de ensamble de gelatina dura tamaño 3.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Nuevos compuestos de piperacinilcarbonil sustituidos con arilo y heteroarilo según la fórmul general (1) , siendo que los sustituyentes tienen el siguiente significado: Rl : fluoren-9-ona, isoxazol, cinolina, isotiazol, isoquinolina, 9H-fluoreno, 9H-xanteno y IH-pirazol, siendo que el enlace puede realizarse en cualquier miembro del ciclo arbitrario y posible del radical heteroarilo o arilo y los aromáticos y heteroaromáticos pueden estar mono o polisustituidos o no sustituidos, R2 : O, S; R3 : representa un o hasta 16 sustituyentes seleccionados del grupo: H, alquilo insustituido o sustituido, halógeno, -COOH,. CONH2 , siendo que los sustituyentes pueden estar acoplados en el heterociclo en forma vicinal o geminal ; R : arilo insustituido o sustituido, heteroarilo insustituido o sustituido, alquilarilo insustituido o sustituido, alquilheteroarilo insustituido o sustituido; m, n: 0-3

2. Compuestos de arilcarbonilpiperacina y heteroarilcarbonilpiperacina de la fórmula general (1) según la reivindicación 1, donde "halógeno" comprende los átomos de halógeno flúor, cloro, bromo y yodo, "metal" comprende iones metálicos como iones de sodio, potasio, litio, magnesio, calcio, zinc' y manganeso, "alquilo" comprende en el sendito de esta invención radicales de hidrocarburos acíclicos saturados o insaturados, que pueden estar ramificados o de cadena recta, así como insustituidos o mono o polisustituidos, con 1 a 20 átomos de C, es decir, C1_2o-alcanilos , C2-2o-alquenilos y C2_20-alquinilos, siendo que los alquenilos tienen en esto al menos un enlace doble C-C y alquinilos al menos un enlace triple C-C, "cicloalquilo" significa hidrocarburos cíclicos con 3-12 átomos de carbono, que pueden estar saturados o insaturados, insustituidos o sustituidos y el radical cicloalquilo puede formar parte también de un sistema bi o policíclico, "heterociclilo" denota un radical orgánico cíclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, insustituido o mono o polisustituido, saturado o insaturado, pero no aromático, que contiene al menos 1, eventualmente 2, 3, 4 o 5 heteroátomos , preferentemente nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo que los heteroátomos son iguales o diferentes y su enlace con los compuestos de la fórmula general (1) puede realizarse mediante cualquier miembro del ciclo arbitrario y posible del radical de heterociclilo, siendo que el heterociclo también puede ser parte de un sistema bi o policíclico, "arilo" designa hidrocarburos aromáticos, insustituidos o mono o polisustituido, entre otros, fenilos, naftilos y antracenilos, cuyos radicales pueden estar también condensados con otros sistemas cíclicos saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos y cuyo enlace a los compuestos de la fórmula general (1) puede realizarse mediante cualquier miembro de ciclo arbitrario y posible del radical arilo, "heteroarilo" denota un radical aromático, cíclico de 5, 6 o 7 miembros, insustituido o mono o polisustituido, igual o diferente, conteniendo al menos 1, eventualmente también 2, 3 4 o 5 heteroátomos, preferentemente nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo que los heteroátomos son iguales o diferentes y su enlace con los compuestos de la fórmula general (1) puede realizarse mediante cualquier miembro del ciclo arbitrario y posible, siendo que el heterociclo puede también formar parte de un sistema bi o policíclicOj "alquil-cicloalquilo" , "alquil-heterociclilo", "alquil-arilo" o "alquil-heteroarilo" que tienen el significado definido para alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y el radical cicloalquilo, heterociclilo, arilo respectivamente heteroarilo está enlazado mediante un grupo Ci_8-alquilo con el compuesto de la fórmula general (1) , "sustituido" en relación con "alquilo" , "alquenilo" y "alquinilo" puede significar la sustitución de un radical de hidrógeno con F, Cl, Br, I, CN, H2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, H-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-arilo, MH-alquil-heteroarilo, NH-heterociclilo, NH-alquil-OH, (alquil) 2, (alquil-aril) 2, N (alquil-heteroaril) 2, N (heterociclil) 2 , N (alquil-OH) 2, NO, W02, SH, S-alquilo, S-cicloalquilo, S-arilo, S-heteroarilo, S-alquil-arilo, S-alquil-heteroarilo; S-heterociclilo, S-alquil-OH, S-alquil-SH, S-alquilo, S-S-cicloalquilo, S-S-arilo, S-S-heteroarilo, S-S-alquil-arilo, S-S-heterociclilo, S-S-alquil-OH, S-S-alquil-SH, S-S-alquil-C (O) -NH-heterociclilo, OH, O-alquilo, O-cicloalquilo, O-alquilcicloalquilo, 0-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, O-heterociclilo, O-alquil-heterociclilo, O-alquil-OH, O-alquil-O-alquilo, 0-S02-N (alquil) 2, 0-S02-OH, 0-S020-alquilo, 0-S02-0-cicloalquilo, 0-S02-0-heterocicloalquilo, 0-S02-0-alquilcicloalquilo, 0-S02-0-cicloalquilo, 0-S02-0-heterocicloalquilo, 0-S02-0-arilo, 0-S02-heteroarilo, 0-S02-0-alquilarilo, 0-S02-0-alquilheteroarilo, 0-S02-0-arilo, 0-S02-0-heteroarilo, O-S02-0-alquilarilo, 0-S02-0-alquilheteroarilo, 0-S02-alquilo, 0-S02-cicloalquilo, 0-S02-heterocicloalquilo, 0-S02-alquilcicloalquilo, 0-S02-alquilheterocicloalquilo, 0-S02-arilo, 0-S02-heteroarilo, 0-S02-alquilarilo, 0-S02-alquilheteroarilo, O-C (O) -alquilo , 0-C (0) -cicloalquilo, O-C (0) -heterocicloalquilo, 0-C (O) -alquilcicloalquilo, 0-C (O)-alquilheterocicloalquilo, 0-C (0) -arilo, 0-C (0) -heteroarilo, 0-C (0) -alquilarilo, 0-C (0) -alquilheteroarilo, 0-C (0)0-alquilo, 0-C (0) 0-cicloalquilo, 0-C (0) 0-heterocicloalquilo, 0-C (0) O-alquilcicloalquilo, 0-C (0)0-alquilheterocicloalquilo, 0-C (0) O-arilo, 0-C (0)0-heteroarilo, 0- (0) 0-alquilarilo, 0-C(0)O-alquilheteroarilo, 0-C (O)NH-alquilo, 0-C (0) H-cicloalquilo, 0-C (O) NH-heterocicloalquilo, 0-C (O) NH-alquilcicloalquilo, 0-C (O) H-alquilheterocicloalquilo, 0-C (O) MH-arilo, 0-C (O)NH-heteroarilo, 0-C (O) NH-alquilarilo, 0-C(0)NH-alquilheteroarilo, 0-C (O)N(alquil) 2, 0-C (O) N (cicloalquilo) 2, 0-C (O)N(heterocicloalquil) 2, 0-C (O)N(alquilcicloalquil) 2, 0-C (O) (alquilheterocicloalquil) 2, 0-C (0)N (aril) 2 , 0- C(0)N(heteroaril)2í 0-C (O) N (alquilaril ) 2, 0-C(0)N(alquilheteroaril)2, 0-P(0) (0H)2, 0-P(0) (0-metal)2, 0-P(0) (0-alquil)2, 0-P(0) (O-cicloalquil) 2, 0-P(0) (0-aril)2, 0-P(0) (O-heteroaril) 2, 0-P(0) (O-alquilaril) 2/ 0-P (O) (0-alquilheteroaril) 2, 0-P (O) (N-alquil) 2 , 0-P(0) (N-cicloalquil)2(N-cicloalquil)2, - . 0-P (O) (N-heterocicloalquil) 2 (N-heterocicloalquil) 2, 0-P (0) (N-aril) 2 (N-aril) 2/ 0-P (O) (N-heteroaril) 2 (N-heteroaril) 2 , 0-P(0) (N-alquil-aril) 2 (N-alquilaril) 2, 0-P(0) (N-alquilheteroaril) 2 (N-alquilheteroaril) 2, CHO, C (O) -alquilo, C (S) -alquilo, C (O) -arilo, C(S) -arilo, C (O) -alquil-arilo, C (S) -alquil-arilo, C (O) -heterocicliclo, C (O) -heteroarilo, C (O) -alquil-heteroarilo, C (S) -heterociclilo, C02H, C02-alquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, C02- eteroarilo, C02-alquil-arilo, C(0)-NH2, C (0) NH-alquilo, C (O) NH-arilo, C (O) H-heterociclilo, C (0) NH-alquil-heterociclilo, C(0)NH- (alquil) 2, C (0) H- (alquil-aril) 2, C (O) H- (alquil-heteroaril) 2, C (0)NH- (heterociclil) 2, S02-alquilo, S02-arilo, S02-alquilarilo, S02-heteroarilo, S02-alquilheteroarilo, S02-NH2, S03H, CF3, CHO, CHS, alquilo, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheterociclilo y/o heterociclilo, siendo en radicales polisustituidos aquellos pueden estar sustituidos o bien en átomos diferentes o iguales polisustituidos y la polisustitución puede realizarse con los mismos o diferentes sustxtuyentes, "sustituido" en relación a arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquil-arilo así como cicloalquilo puede significar la sustitución de uno o varios radicales de hidrógeno del sistema cíclico con F, Cl, Br, X, CN, N¾, NH-alquilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-heterociclilo, NH-alquil-OH, - N(alquil)2, NC (0) alquilo, N alquil-aril) 2, (alquil-heteroaril) 2 , (heterociclil) 2, N (alquil-OH) 2, NO, N02, SH, S-alquilo, S-arilo, S-heteroarilo, S-alquil-arilo, S-alquil-heteroarilo, S-heterociclilo, S-alquil-OH, S-alquil-SH, OH, 0-alquilo, O-cicloalquilo, 0-alquilcicloalquilo, 0-arilo, ' O-heteroarilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, O-heterociclilo, 0-SO2-N (alquil) 2, O-S02-OH, 0-S020-alquilo, 0-S02-0-cicloalquilo, 0-S02-0-heterocicloalquilo, 0-S02-0-alquilcicloalquilo, 0-S02-0-alquilheterocicloalquilo, 0-S02-0-arilo, 0-S02-heteroarilo, 0-S02-0-alquilarilo, 0-S02-0-alquilheteroarilo, 0-S02-0-arilo, 0-S02-0-heteroarilo, 0-S02-0-alquilarilo, 0-S02-0-alquilheteroarilo, 0-S02-alquilo; 0-S02-cicloalquilo, 0-S02-heterocicloalquilo, 0-S02-alquilcicloalquilo, 0-S02-alquilheterocicloalquilo, 0-S02-arilo, 0-S02-heteroarilo, 0-S02-alquilarilo, 0-S02-alquilheteroarilo, O-C (O) -alquilo, O-C (O) -cicloalquilo, O-C (O) -heterocicloalquilo, O-C(O)-alquilcicloalquilo, O-C (O) -alquilheterocicloalquilo, O-C(0)-arilo, O-C (O) -heteroarilo, O-C (O) -alquilarilo, O-C(O)-alquilheteroarilo, O-C (O) O-alquilo, O-C (O) O-cicloalquilo, O-C (O) O-heterocicloalquilo, O-C (O) O-alquilcicloalquilo, O-C (O) O-alquilheterocicloalquilo, O-C (O) O-arilo, O-C (0)0-heteroarilo, O-C (0) O-alquilarilo, O-C (0)0-alquilheteroarilo., .O-C (O) NH-alquilo, O-C (0) NH-cicloalquilo, O-C (O) H- eterocicloalquilo, O-C (0) H-alquilcicloalquilo, O-C (0) NH-alquilheterocicloalquilo, O-C (O)NH-arilo, O-C (O) NH-heteroarilo, O-C (O) NH-alquilarilo, 0-C(0) H-alquilheteroarilo, O-C (O) N (alquil) 2, O-C (O) (cicloalquilo) 2, 0-C(0)N(heterocicloalquil)2, O-C (O) (alquilcicloalquil) 2, O-C (O) N (alquilheterocicloalquil) 2, O-C (O) (aril ) 2 , O-C(0)N(heteroaril) 2, O-C (O)N(alquilaril) 2, . O- C(0)N (alquilheteroaril) 2, 0-P(0) (OH)2, 0-P (0) (O-metal) 2, 0- P (0) (O-alquil) 2, 0-P (0) (O-cicloalquil ) 2, 0-P (0) (0-aril ) 2, 0- P (0) (O-heteroaril) 2, 0-P (O) (O-alguilaril) 2, 0-P(0) (0- alquilheteroaril) 2, 0-P (0) (N- alquil) 2 , 0-P (O) (N- cicloalquil) 2 (N-cicloalquil) 2, 0-P (O) (N- heterocicloalquil) 2 (N-heterocicloalquil) 2 f 0-P (0) (N- aril) 2 (N-aril) 2, 0-P (O) (N-heteroaril ) 2 (N-heteroaril) 2, 0- P(0) (N-alquil-aril) 2 (N-alquilaril) 2, 0-P (0) (N- alquilheteroaril) 2 (N-alquilheteroaril) 2/ CHO, C (O) -alquilo, C (S) -alquilo, C(0)-arilo, C(S)-arilo, C (O) -alquil -arilo, C (S) -alquil-arilo, C (0) -heterocicliclo, C (0) -heteroarilo, C (0) -alquil-heteroarilo, C (S) -heterociclilo, C02H, C02- alquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, CQ2-heteroarilo , C02- alquil-arilo, C(0)- H2, C (O)NH-alquilo, C (0) NH-arilo, C (O) H-heterociclilo, C (0) H-alquil-heterociclilo, C(0)NH- (alquil)2, C(0)NH- (alquil-aril)a, C (0)NH- (alquilheteroaril) 2, C (0)NH- (heterociclil) 2, S02-alquilo, S02- arilo, S02-alquilarilo, S02-heteroarilo, S02- - alquilheteroarilo, S02-NH2, S03H, CF3/ CHO, CHS, alquilo, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheterociclilo y/o heterociclilo en uno o eventualmente diferentes átomos, siendo que los sustituyentes pueden ser iguales < o diferentes y pueden estar presentes en cualquier posición arbitraria y posible del radical arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquil-arilo y cicloalquilo y donde radicales polisustituidos pueden realizarse en átomos diferentes o iguales con el mismo o con diferentes sustituyentes .

3. Compuéstos de arilcarbonilpiperacina o eteroarilcarbonilpiperacina de la fórmula general (1) según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados porque el radical de alquilo puede ser metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, n-octilo, etilenilo (vinilo) , etinilo, propenilo (-CH2CH=CH2 ; -CH=CH-CH3, C(=C¾)- CH3) , propinilo (-C¾-CsCH, -C=C-CH3) , butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo, hexinilo, octenilo y octinilo.

4. Compuestos de arilcarbonilpiperacina o heteroarilcarbonilpiperacina de la fórmula general (1) según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados porque el radical de heterociclilo puede ser tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo , pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo y morfolinilo.-

5. Compuestos de arilcarbonilpiperacina o heteroarilcarbonilpiperacina de la fórmula general (1) según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados porque el radical de heteroarilo puede ser pirrolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, triazinilo, benztiazolilo, indolilo, indolicinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo, carbazolilo, fenacinilo, fenotiacinilo, purinilo, acridinilo, fenantrinilo .

6. Compuestos de la fórmula general (1) según las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque ¾, R2, R3, n y m tienen el significado precedentemente mencionado y R4 denota fenilo, mismo que es insustituido o sustituido con uno a cinco grupos (Cx-Ce) -alcoxi iguales o diferentes, siendo que átomos de oxígenos contiguos pueden estar enlazados también mediante grupos d-C2) -alquileno .

7. Compuestos de la fórmula general (1) según las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R, i, R2, R3, n y m tienen los significados precedentemente mencionados y R denota 3 , 5-dimetoxifenilo .

8. Compuestos de la fórmula general (1) según las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque R, Rl, R2 , R3 , n y m tienen los significados precedentemente mencionados y R denota "3 -metoxifenilo.

9. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según fórmula (1) según las reivindicaciones 1-8, caracterizadas por neutralización de los compuestos básicos con ácidos inorgánicos u orgánicos respectivamente neutralización de los compuestos ácidos con bases inorgánicas u orgánicas, así como sus solvatos e hidratos.

10. Compuestos de arilcarbonilpiperacina y heteroarilcarbonilpiperacina de la fórmula general (1) según las reivindicaciones 1-9, con al menos un átomo de carbono asimétrico en forma de sus racematos, en forma de los enantiómeros y/o diastereómeros puros o en forma de mezclas de estos enantiómeros y/o diastereómeros o en forma de los tautómeros.

11. Compuestos de la fórmula general (1) , particularmente uno de los siguientes compuestos: 4- [4- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -piperacin- 1-carbonil] -fluoren-9-ona (1) 4- [4- (6-metil-piridin-2-il) -piperacin-1-carbonil] -fluoren-9-ona (2) 4- [4- (3-hidroxi-fenil) -piperacin-l-carbonil] -fluoren-9-ona (3) [4- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -piperacin-l-il] - (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -metanona (4) cinolin-4-il [4- (3 , 5-dimetil-fenil) -piperacin-l-il] -metanona (5) cinolin-4-il [4- (6-metil-piridin-2-il) -piperacin-l-il] -metanona (6) (3 , 5-bis-metilsulfanil-isotiazol-4-il) - [4- (6-metil-piridin-2-il) -piperacin-l-il] -metanona (7) [4- (3 , 5-dimetoxi-fenil ) -piperacin-l-il] isoquinolin-l-il-metanona (8) [4- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -piperacin-l-il] - (9H-fluoren-l-il) -metanona (9) (9H-fluoren-9-il) - [4- (3-metoxifenil) -piperacin-l-il] -metanona (10) (9H-fluoren-l-il) - [4- (3-metoxifenil) -piperacin-l-il] -metanona (11) [4- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -piperacin-l-il] - (9H-xanten-9-il) -metanona (12) [4- (3-metoxi-fenil) -piperacin-l-il] - (9H-xanten-9-il) -metanona (13) [4- (3-metoxi-fenil) -piperacin-l-il] - (2 -fenil-2H-pirazol-3-il) -metanona (14) [4- (6~metoxi~piridin-2-il) -piperacin-l-il] - (2-fenil-2H-pirazol-3-il) -metanona (15) [4- (3-hidroxi-fenil) -piperacin-l-il] - (2-fenil-2H-pirazol-3-il) -metanona (16) [4- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -piperacin-l-il] - ti- (4-nitrofenil) -5-trifluormetil-lH-pirazol-4-il] -metanona (17) .

12. Método para la producción de compuestos de arilcarbonilpiperacina y heteroarilcarbonilpiperacina según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque un ácido carboxílico de la fórmula general 2, donde Rl y R2 tienen el significado precedentemente mencionado e Y denota un grupo de salida como halógeno, hidroxi, (Ci-Ce) -alcoxi , preferentemente metoxi y etoxi, -O-tosilo, -O-mesilo, tetrazolilo o imidazolilo, Rl: arilo, heteroarilo fórmula 2 fórmula 3 es transformado con una amina de la fórmula general 3, donde R , m y n tienen el significado precedentemente mencionado, eventualmente empleando un agente de condensación y/o un catalizador, asi como diluyentes y sustancias auxiliares formando el producto deseable.

13. Uso de compuestos de arilcarbonilpiperacina y heteroarilcarbonilpiperacina según una de las reivindicaciones 1 a 11 como sustancias activas terapéuticas para la producción de un medicamento para el tratamiento de tumores en hombres y mamíferos. 1 . Medicamento para uso en el tratamiento de tumores en el hombre y en mamíferos, conteniendo al menos un compuesto de la "fórmula general (1) según una de las reivindicaciones 1 a 11, preferentemente junto con las sustancias auxiliares, adicionales y portadoras usuales farmacéuticamente compatibles. 15. Medicamento conteniendo uno o varios compuestos de la fórmula general (1) según una de las reivindicaciones 1-11 en adición a las sustancias auxiliares, adicionales y portadoras usuales fisiológicamente compatibles. 16. Método para la producción de un medicamento según la reivindicación 15, caracterizado porque un compuesto de arilcarbonilpiperacina y heteroarilcarbonilpiperacina de la fórmula general (1) según una de las reivindicaciones 1-11 se elabora junto con sustancias portadoras y/o diluyentes respectivamente otras sustancias auxiliares farmacéuticas usuales, respectivamente se preparan en una forma terapéuticamente aplicable. 17. Método para el tratamiento de tumores benignos y malignos en el hombre y mamíferos, caracterizado porque al menos un compuesto de la fórmula general (1) es administrado al hombre o mamífero en una dosis efectiva para el tratamiento de tumor.