JP2008516969A - A2bアデノシン受容体アンタゴニストを使用した、気道のリモデリングおよび肺の炎症の予防および処置の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、A2Bアデノシン受容体アンタゴニストを使用して、気道のリモデリングおよび/または肺の炎症を予防する方法に関連している。本発明は、喘息、COPD、肺線維症、気腫、およびその他の肺疾患の処置および予防における有用性を発見する。本発明は、この方法において使用される薬学的組成物にも関連している。
Asthma and Allergy Foundation of AmericaおよびNational Pharmaceutical Councilによると、現在おおよそ1,700万人のアメリカ人が喘息に苦しんでいる。これは、最も一般的な慢性の小児疾患で、20人に1人以上の子供、合計で約500万人の子供たちが冒されており、これは、AIDSおよび結核に加えて、死亡率が増加している唯一の慢性疾患である。毎年、5,000人以上のアメリカ人が喘息で死亡している。
1) アレルゲンを喘息患者内に負荷させることで、アデノシンの血漿濃度が上昇し、喘息およびCOPD患者の気管支肺胞洗浄液内のアデノシンのレベルが上昇する(非特許文献6)
2) アデノシン(AMPとして定められる)は、喘息の被験者内では気管支収縮を含むが、正常者内では含まず(非特許文献7)、それはマスト細胞から放出されるメディエイタ(例えば、ヒスタミン、トリプターゼ、LTC4およびPDG2)の濃度を上昇させる(非特許文献8)。アデノシン誘発気管支収縮は、マスト細胞の活性を抑制、またはマスト細胞から放出されるメディエイタに対するアンタゴニストとしての働きをするかどちらかの薬剤によって、減衰する。ゆえに、アデノシン誘発気管支縮小の可能なメカニズムは、おそらくマスト細胞の活性に直接起因する(非特許文献9および非特許文献10)。
Elias et al.J.Clin.Inv.、(1999)、104(8):1001−1006 Hoshino Chin Rev Allergy Immuno.(2004)27(1):59−64 Spicuzza et al.TiPS.(2003) 24(8):409−4130 Mann et al、J Appl Physiol(1986) 61:1667−1676 Feoktistov et al、Trends Pharmacol Sci (1998)19:148−153 Driver et al、Am Rev Respir Dis (1993).148:91−97 Cushley et al、Br J Clin Pharmacol (1983)15:161−165 Crimi et al、Allergy (1997)52:48−54 Polosa et al,Thorax (2002)57:649−654 Polosa Eur Respir J(2002)20:488−496 Spicuzza and Polosa、Curr Opin Allergy Clin Immunol (2003)3:65−69 Adenosine A2B Receptors as Therapeutic Targets、Drug Dev Res 45:198 Feoktistov et al.、Trends Pharmacol Sci 19:148−153
本発明の一つの実施形態において、遺伝的におよび/または環境的に気道のリモデリングおよび肺の炎症にかかりやすい哺乳動物へ治療学的に有効な量のA2B受容体アンタゴニストを投与することで、気道のリモデリングおよび/または肺の炎症を処置および予防する方法が提供される。
ここで:
R1およびR2が独立して、水素、任意に置換されたアルキル、または−D−E基から選択
され、ここでDは共有結合またはアルキレンであり、Eは任意に置換されたアルコキシ
、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘ
テロアリール、任意に置換された複素環、任意に置換されたアルケニル、または任意に
置換されたアルキニルであり、但し、Dが共有結合の場合、Eはアルコキシであり得な
い;
R3が、水素、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルであり;
Xが、任意に置換されたアリーレンまたは任意に置換されたヘテロアリーレンであり;
Yが、共有結合またはアルキレンであり、ここで、1つの炭素原子が任意に、−O−、−
S−、または−NH−によって置き換えられ得、任意にヒドロキシ、アルコキシ、任意
に置換されたアミノ、または−CORによって置換され、ここで、Rはヒドロキシ、ア
ルコキシ、またはアミノであり;および
Zが、任意に置換された単環式アリールまたは任意に置換された単環式ヘテロアリールで
あり;または
Xが任意に置換されたヘテロアリーレン、Yが共有結合である場合、Zは水素である。
1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1−プロピル−8−[1−ベンジルピラゾール−4−イル]−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1−ブチル−8−(1−{[3−フルオロフェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1−プロピル−8−[1−(フェニルエチル)ピラゾール−4−イル]−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
8−(1−{[5−(4−クロロフェニル)(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)]メチル}ピラゾール−4−イル)−1−プロピル−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
8−(1−{[5−(4−クロロフェニル)(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)]メチル}ピラゾール−4−イル)−1−ブチル−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1,3−ジプロピル−8−ピラゾール−4−イル−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1−メチル−3−sec−ブチル−8−ピラゾール−4−イル−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1−シクロプロピルメチル−3−メチル−8−{1−[(3−トリフルオロメチルフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1,3−ジメチル−8−{1−[(3−フルオロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
3−メチル−1−プロピル−8−{1−[(3−トリフルオロメチルフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
3−エチル−1−プロピル−8−{1−[(3−トリフルオロメチルフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1,3−ジプロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1,3−ジプロピル−8−{1−[(3−フルオロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1−エチル−3−メチル−8−{1−[(3−フルオロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1,3−ジプロピル−8−{1−[(2−メトキシフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1,3−ジプロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]エチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1,3−ジプロピル−8−{1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
2−[4−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル(1,3,7−トリヒドロプリン−8−イル))ピラゾリル]−2−フェニル酢酸;
8−{4−[5−(2−メトキシフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]フェニル}−1,3−ジプロピル−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
8−{4−[5−(3−メトキシフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]フェニル}−1,3−ジプロピル−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
8−{4−[5−(4−フルオロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]フェニル}−1,3−ジプロピル−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1−(シクロプロピルメチル)−8−[1−(2−ピリジルメチル)ピラゾール−4−イル]−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1−n−ブチル−8−[1−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イルメチル)ピラゾール−4−イル]−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
8−(1−{[3−(4−クロロフェニル)(1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3−ジプロピル−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1,3−ジプロピル−8−[1−({5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イソオキサゾール−3−イル}メチル)ピラゾール−4−イル]−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1,3−ジプロピル−8−[1−(2−ピリジルメチル)ピラゾール−4−イル]−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
3−{[4−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−1,3,7−トリヒドロプリン−8−イル)ピラゾリル]メチル}安息香酸;
1,3−ジプロピル−8−(1−{[6−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1,3−ジプロピル−8−{1−[(3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)フェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
6−{[4−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−1,3,7−トリヒドロプリン−8−イル)ピラゾリル]メチル}ピリジン−2−カルボン酸;
3−エチル−1−プロピル−8−[1−(2−ピリジルメチル)ピラゾール−4−イル]−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
8−(1−{[5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}ピラゾール−4−イル)−3−エチル−1−プロピル−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
8−(1−{[3−(4−クロロフェニル)(1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)]メチル}ピラゾール−4−イル)−3−エチル−1−プロピル−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
3−エチル−1−プロピル−8−(1−{[6−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1−(シクロプロピルメチル)−3−エチル−8−(1−{[6−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;および
3−エチル−1−(2−メチルプロピル)−8−(1−{[6−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン
を含むが、これらに限定しない。
(定義および一般パラメータ)
本明細書中で使用されているとおり、以下の言葉および語句は、それらが使用されている文脈中で別に明示されない限り、一般的に以下に説明するとおりの意味を有すると、意図されている。
1) 1、2、3、4または5個の置換基、望ましくは1〜3個の置換基を有する上記で定義されたようなアルキル基で、この置換基はアルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、複素環チオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、複素環、複素環オキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−アリール、および−SO2−ヘテロアリールからなる群から選択される。定義により別に強制されない限り、全ての置換基は任意に1、2、または3個の置換基によって、さらに置換され得、この置換基はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−S(O)nRから選択され、ここでRはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、nは0、1または2であるか;
2) 1〜10個の原子によって妨害される上記で定義されたようなアルキル基で、この原子は酸素、硫黄、およびNRa−から選択され、ここでRaは水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、および複素環から独立して選択される。全ての置換基は任意にアルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−S(O)nRでさらに置換され、ここでRはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、nは0、1または2であるか;
3) 上記で定義されたように1、2、3、4または5個の置換基を有し、および上記で定義されたように1〜10個の原子からも妨害される、上記で定義されたようなアルキル基:を示す。
(1) 1、2、3、4または5個の置換基を有する上記で定義されたようなアルキレン基で、この置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、複素環チオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、複素環、複素環オキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、SO2−アリール、および−SO2−ヘテロアリールからなる群から選択される。定義により別に強制されない限り、全ての置換基は任意に1、2、または3個の置換基によって、さらに置換され得、この置換基はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−S(O)nRから選択され、ここでRはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、nは0、1または2であるか;
(2) 1〜20個の原子によって妨害される上記で定義されたようなアルキレン基で、この原子は酸素、硫黄、およびNRa−から独立して選択され、ここでRaは水素、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、および複素環であるか、またはカルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミドおよびスルホニルから選択される基であるか;
(3) 上記で定義されたように1、2、3、4または5個の置換基を有し、および上記で定義されたように1〜20個の原子からも妨害される、上記で定義されたようなアルキレン基。置換アルキレンの例としては、クロロメチレン(−CH(Cl)−)、アミノエチレン(−CH(NH2)CH2−)、メチルアミノエチレン(−CH(NHMe)CH2−)、2−カルボキシプロピレン異性体(−CH2CH(CO2H)CH2−)、エトキシエチル(−CH2CH2O−CH2CH2−)、エチルメチルアミノエチル(−CH2CH2N(CH3)CH2CH2−)、1−エトキシ−2−(2−エトキシ−エトキシ)エタン(−CH2CH2O−CH2CH2−OCH2CH2−OCH2CH2−)などが挙げられる。
である。
(i)疾患を予防、すなわち疾患の臨床的症状を発病させないこと;
(ii)疾患を阻害、すなわち臨床的症状の発病を抑止すること;および/または
(iii)疾患を軽減、すなわち臨床的症状を後退させること;
を包含する。
本発明の化合物の命名および番号のつけ方は、典型的な式Iの化合物で説明され、ここでR1がn−プロピル、R2がn−プロピル、R3が水素、Xがフェニレン、Yが−O−(CH2)、およびZが5−(2−メトキシフェニル)−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イルで、
本発明は、気道のリモデリングによって生じるまたはもたらされる状態を有する哺乳動物へ治療学的に有効な量のA2Bアデノシン受容体アンタゴニストを投与することで、気道のリモデリングおよび/または肺の炎症を予防する方法に関連している。気道のリモデリングおよび肺の炎症は、喘息、肺線維症、およびCOPDの大きな要素であるから、本発明の方法は概して、喘息、肺線維症、および/またはCOPDのいずれかにかかっている患者へのA2Bアデノシン受容体アンタゴニストの投与を含む。
アデノシンA2B受容体アンタゴニストとして選択された場合、式Iの化合物は通常、薬学的組成物の形態で投与される。ゆえに本発明は、活性成分として、1つ以上の式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩またはエステル、および1つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤、キャリア(不活性の固体希釈剤および充填材を含む)、希釈剤(滅菌水溶液および多種の有機溶媒を含む)、可溶化剤、および補助薬を含む薬学的組成物を提供する。式Iの化合物は、それのみで、または別の治療学的薬剤との組み合わせで投与され得る。このような組成物は、薬学的分野では周知の方法で調製される(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mace Publishing Co.、Philadelphia、PA 17th Ed.(1985)および「Modern Pharmaceutics」、Marcel Dekker,Inc.3rd Ed.(G.S.Banker&C.T.Rhodes,Eds.)を参照のこと)。
本発明の方法において、どのA2Bアデノシン受容体アンタゴニストでも使用され得る。A2B受容体に拮抗する非常に多くの化合物が、特定の化合物がこのような活性を有するかを測定するための方法として当該分野において公知である。例えば、Feoktistov and Baggioni、((1997)Pharmacological Reviews 49:381−402)による論説が、8つのアデノシン受容体アゴニストおよび8つのアンタゴニストのアデノシン受容体の全ての4つのサブタイプに対する結合親和力を報告している。その中に引用されている参照は、使用された手順の詳細を提供する。(Robeva et al、(1996)J.Drug Dev.Res 39:243−252;Jacobson et al(1996)Drug Dev.Res. 39:289−300;Feoktistov and Baggioni(1903)Molecular Pharmacology 43:909−914)。化合物の受容体に対する結合親和力を測定する効果的な方法は、放射線同位元素標識したアゴニストまたはアンタゴニスト、およびこの化合物とこの受容体を含むことで知られている膜の部分との結合の相互作用を使用し;例えば、化合物がA2Bアンタゴニストかどうかを決定するためには、この膜の部分はA2Bアデノシン受容体を含む。化合物がA2Bアンタゴニストかどうかを決定する別の特に効果的な方法は、米国特許第5,854,081号内に報告されている。
用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」、または「不活性溶媒」は、それとともに記載される反応の状況下において不活性な溶媒を意味する[例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(「THF」)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、クロロホルム、塩化メチレン(またはジクロロメタン)、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどを含む]。逆に特定されない限り、本発明の反応内で使用される溶媒は、不活性有機溶媒であり、この反応は不活性ガス、望ましくは窒素雰囲気下で行われる。
R3が水素である式IまたはIIの化合物を調製する1つの望ましい方法を、反応スキームI:
式(2)の化合物は、還元の工程によって式(1)の化合物から調製される。従来の還元技術が使用され得、例えば水性アンモニア溶液中で亜ジチオン酸ナトリウムを使用し;望ましくは還元を水素および金属触媒とともに行う。反応を不活性溶媒(例えば、メタノール)中、触媒存在下(例えば、炭素担持10%パラジウム触媒)、水素雰囲気下、望ましくは圧力下(例えば、約30psi)で約2時間行う。反応が充分に完了したら、式(2)の生成物を従来の方法で分離し、式(2)の化合物を得る。
その後、式(2)の化合物と式Z−Y−X−CO2Hのカルボン酸とをカルボジイミド(例えば、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド)の存在下で反応させる。反応をプロトン性溶媒(例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなどで、望ましくはメタノール)中、約20〜30℃の温度、望ましくは室温で、約12〜48時間、望ましくは約16時間行う。反応が充分に完了したら、従来どおり(例えば、減圧下、溶媒を取り除き、生成物を洗浄することで)式(3)の生成物を分離する。あるいは、次の工程は、さらなる精製なしに行なわれ得る。
代わりに、まず式Z−Y−X−CO2Hのカルボン酸を、ハロゲン化剤(例えば、塩化チオニル、または臭化チオニルで、望ましくは塩化チオニル)と反応させることで式Z−Y−X−C(O)Lの酸ハロゲン化物に変え、ここでLはクロロまたはブロモである。代わりに、塩化オキサリル、五酸化リン、またはオキシ塩化リンが使用され得る。反応を、望ましくは溶媒のない状態で、過剰なハロゲン化剤を使用しながら行い、例えば、約60〜80℃の温度、望ましくは約70℃で、約1〜8時間、望ましくは4時間行なう。反応が充分に完了したら、従来どおり(例えば、減圧下、過剰なハロゲン化剤を取り除くことで)式Z−Y−X−C(O)Lの生成物を分離する。
その後、式(3)の化合物を、環化反応により式Iの化合物に変える。反応をプロトン性溶媒(例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなどで、望ましくはメタノール)中、塩基(例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドで、望ましくは水性水酸化ナトリウム)存在下で、約50〜80℃の温度、望ましくは80℃で、約1〜8時間、望ましくは約3時間行なう。反応が充分に完了したら、従来どおり(例えば、減圧下、溶媒を取り除き、水性酸で残渣を酸性化させ、生成物をろ過し、そして生成物を洗浄および乾燥することで)式Iの生成物を分離する。
式(4)の化合物は市販されているか、または当該分野において周知の方法で調製され得るかのどちらかである。それをプロトン性溶媒(例えば、エタノール)中、強塩基(例えば、ナトリウムエトキシド)存在下で、シアノ酢酸エチルと反応させる。反応をだいたい還流温度で約4〜24時間行なう。反応が充分に完了したら、その後式(5)の化合物を従来どおり分離する。
式(5)の化合物を、極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド)中で、N,N−ジメチルホルムアミドのジメチルアセタールと反応させる。反応を約40℃で、約1時間行なう。反応が充分に完了したら、このように生成した式(6)の化合物を、塩基(例えば、炭酸カリウム)存在下で、式R1Halの化合物と反応させ、ここでHalはクロロ、ブロモまたはヨードである。反応を約80℃で、約4〜24時間行なう。反応が充分に完了したら、式(7)の生成物を従来どおり(例えば、減圧下での溶媒蒸発により)分離し、残渣は次の反応でこれ以上精製されることなしに使用される。
式(7)の化合物を、極性溶媒中(例えば、メタノール中に懸濁)で、水性アンモニアと反応させる。反応を約室温で、約1〜3日間行なう。反応が充分に完了したら、式(8)の生成物を従来どおり(例えば、シリカゲルのカラムで、例えばジクロロメタン/メタノールの混合物で溶出するクロマトグラフィーによって)分離する。
その後、式(8)の化合物を、水性の酸性溶媒、望ましくは酢酸と水(例えば、50%酢酸/水)中で、亜硝酸ナトリウムと混合する。反応を約50〜90℃の温度、望ましくは約70℃で、約1時間行なう。反応が充分に完了したら、式(1)の生成物を従来の方法で分離する。
式(10)の化合物を、極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド)中で、N,N−ジメチルホルムアミドのジメチルアセタールと反応させる。反応を約40℃で、約1時間行なう。反応が充分に完了したら、このように生成した式(6a)の化合物を、塩基(例えば、炭酸カリウム)存在下で、式R2Halの化合物と反応させ、ここでHalはクロロ、ブロモまたはヨードである。反応を約80℃で、約4〜24時間行なう。反応が充分に完了したら、式(7)の生成物を従来どおり(例えば、減圧下での溶媒蒸発により)分離し、残渣は次の反応でこれ以上精製されることなしに使用される。
式(7)の化合物を、極性溶媒中(例えば、メタノール中に懸濁)で、水性アンモニアと反応させる。反応を約室温で、約1〜3日間行なう。反応が充分に完了したら、式(8)の生成物を従来どおり(例えば、シリカゲルのカラムで、例えばジクロロメタン/メタノールの混合物で溶出するクロマトグラフィーによって)分離する。
まず市販されている化合物の6−アミノウラシルを、例えば触媒(例えば硫酸アンモニウム)存在下で溶媒として過剰のヘキサメチルジシラザンとの反応によって、シリル化する。反応をだいたい還流温度で約1〜10時間行なう。反応が充分に完了したら、このように生成したシリル化された化合物を従来どおり分離し、式R1Halの化合物と、望ましくは溶媒のない状態で反応させ、ここでHalはクロロ、ブロモまたはヨードである。反応を、だいたい還流温度で、約4〜48時間、望ましくは12〜16時間行なう。反応が充分に完了したら、式(10)の生成物を従来の方法で分離する。
その後、式(10)の化合物を水性酸(例えば、水性酢酸)中に溶解し、亜硝酸ナトリウムと反応させる。反応を約20〜50℃の温度、望ましくは約30℃で、約30分以上行なう。反応が充分に完了したら、式(11)の生成物を従来の方法で(例えば、ろ過によって)分離する。
その後、式(11)の化合物をジアミノ誘導体まで還元する。一般的に、式(11)の化合物を水性アンモニアに溶解し、その後還元剤(例えば、ヒドロ亜硫酸ナトリウム)を加える。反応を約70℃の温度で行なう。反応が充分に完了したら、式(12)の生成物を従来どおり(例えば、冷却した反応混合物のろ過によって)分離する。
その後、式(12)の化合物と式Z−Y−X−CO2Hのカルボン酸とを、カルボジイミド(例えば、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド)存在下で反応させる。反応を約20〜30℃の温度で、約12〜48時間行なう。反応が充分に完了したら、式(13)の生成物を従来どおり(例えば、冷却した反応混合物のろ過によって)分離する。
式(13)の化合物を、塩基(例えば、炭酸カリウム)存在下で、式R2Halの化合物と反応させ、ここでHalはクロロ、ブロモまたはヨードである。反応を約室温で、約4〜24時間、望ましくは約16時間行なう。反応が充分に完了したら、式(3)の生成物を従来どおり(例えば、減圧下での溶媒蒸発により)分離し、残渣は従来どおり精製され得るか、残渣は次の反応でこれ以上精製されることなしに使用され得る。
その後、式(5)の化合物を、水性の酸性溶媒、望ましくは酢酸と水(例えば、50%酢酸/水)中で、亜硝酸ナトリウムと混合する。反応を約50〜90℃の温度、望ましくは約70℃で、約1時間行なう。反応が充分に完了したら、式(14)の生成物を従来の方法で分離する。
その後、式(14)の化合物をジアミノ誘導体まで還元する。一般的に、式(14)の化合物を水性アンモニアに溶解し、その後還元剤(例えば、ヒドロ亜硫酸ナトリウム)を加える。反応を約70℃の温度で行なう。反応が充分に完了したら、式(15)の生成物を従来どおり(例えば、冷却した反応混合物のろ過によって)分離する。
その後、式(15)の化合物と式Z−Y−X−CO2Hのカルボン酸とを、カルボジイミド(例えば、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド)存在下で反応させる。反応を約20〜30℃の温度で、約12〜48時間、不活性溶媒(例えば、メタノール)中で行なう。反応が充分に完了したら、式(16)の生成物を従来どおり(例えば、冷却した反応混合物のろ過によって)分離する。
式(16)の化合物を、塩基(例えば、炭酸カリウム)存在下で、式R1Halの化合物と反応させ、ここでHalはクロロ、ブロモまたはヨードである。反応を約80℃で、約4〜24時間、望ましくは約16時間行なう。反応が充分に完了したら、式(3)の生成物を従来どおり(例えば、減圧下での溶媒蒸発により)分離し、残渣は従来どおり精製され得るか、残渣は次の反応でこれ以上精製されることなしに使用され得る。
(一般的有用性)
本発明の方法および薬学的組成物は、気道のリモデリングおよび/または肺の炎症にかかりやすい哺乳動物の気道のリモデリングおよび/または肺の炎症の予防において有用である。疾病素質は、遺伝的異常、疾患の状態、および/または環境的条件が原因であり得、これらは気道のリモデリングおよび/または肺の炎症を誘発することが示されている。
活性テストは、上記に参照する特許および特許出願および以下の実施例中に述べているように、および当業者には明白な方法にしたがい行なわれる。
式Iの化合物は、単一でも複数の服用でも、同じような有用性を有する薬剤の投与の受容された方法ならどれでも(例えば、参考として援用されている特許および出願特許に述べているように、頬、鼻腔内、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口的、筋肉内、皮下、経口的、または吸入剤として)投与され得る。
(式(5)の化合物の調製)
(A. R2がエチルである式(5)の化合物の調製)
同様に、実施例1Aの方法にしたがって、しかしながらアミノ−N−エチルアミドをアミノ−N−メチルアミドに置き換えて、6−アミノ−1−メチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを調製した。
同様に、実施例1Aの方法にしたがって、しかしながらアミノ−N−エチルアミドを式(4)の別の化合物に置き換えて、式(5)の別の化合物を調製する。
(式(6)の化合物の調製)
(A. R2がエチルである式(6)の化合物の調製)
同様に、実施例2Aの方法にしたがって、しかしながら6−アミノ−1−エチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを6−アミノ−1−メチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンに置き換えて、6−[2−(ジメチルアミノ)−1−アザビニル]−1−メチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを調製した。
同様に、実施例2Aの方法にしたがって、しかしながら6−アミノ−1−エチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを式(5)の別の化合物に置き換えて、式(6)の別の化合物を調製する。
(式(7)の化合物の調製)
(A. R1がn−プロピルで、R2がエチルである式(7)の化合物の調製)
同様に、実施例3Aの方法にしたがって、しかしながら6−[2−(ジメチルアミノ)−1−アザビニル]−1−エチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを式(6)の別の化合物に置き換えて、以下の式(7)の化合物:
6−[2−(ジメチルアミノ)−1−アザビニル]−1−メチル−3−プロピル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;
6−[2−(ジメチルアミノ)−1−アザビニル]−1−メチル−3−シクロプロピルメチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;
6−[2−(ジメチルアミノ)−1−アザビニル]−1−エチル−3−シクロプロピルメチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;
6−[2−(ジメチルアミノ)−1−アザビニル]−1−メチル−3−(2−メチルプロピル)−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;および
6−[2−(ジメチルアミノ)−1−アザビニル]−1−エチル−3−(2−メチルプロピル)−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン
を調製した。
同様に、実施例3Aの方法にしたがって、しかしながら6−[2−(ジメチルアミノ)−1−アザビニル]−1−エチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを式(6)の別の化合物に置き換えて、式(7)の別の化合物を調製する。
(式(8)の化合物の調製)
(A. R1がn−プロピルで、R2がエチルである式(8)の化合物の調製)
同様に、実施例4Aの方法にしたがって、しかしながら6−[2−(ジメチルアミノ)−1−アザビニル]−1−エチル−3−プロピル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを式(7)の別の化合物に置き換えて、式(8)の別の化合物:
6−アミノ−1−メチル−3−プロピル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;
6−アミノ−1−メチル−3−シクロプロピルメチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;
6−アミノ−1−エチル−3−シクロプロピルメチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;
6−アミノ−1−メチル−3−(2−メチルプロピル)−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;および
6−アミノ−1−エチル−3−(2−メチルプロピル)−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン
を調製した。
同様に、実施例4Aの方法にしたがって、しかしながら6−[2−(ジメチルアミノ)−1−アザビニル]−1−エチル−3−プロピル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを式(7)の別の化合物に置き換えて、式(8)の別の化合物を調製する。
(式(1)の化合物の調製)
(A. R1がn−プロピルで、R2がエチルである式(1)の化合物の調製)
MS m/z227.05(M+)、249.08(M++Na)
(B. R1およびR2を変えた式(1)の化合物の調製)
同様に、実施例5Aの方法にしたがって、しかしながら6−アミノ−1−エチル−3−プロピル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを式(8)の別の化合物に置き換えて、以下の式(1)の化合物:
6−アミノ−1−メチル−5−ニトロソ−3−プロピル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;
6−アミノ−1−メチル−3−シクロプロピルメチル−5−ニトロソ−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;
6−アミノ−1−エチル−3−シクロプロピルメチル−5−ニトロソ−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;
6−アミノ−1−メチル−3−(2−メチルプロピル)−5−ニトロソ−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;および
6−アミノ−1−エチル−3−(2−メチルプロピル)−5−ニトロソ−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン
を調製した。
同様に、実施例5Aの方法にしたがって、しかしながら6−アミノ−1−エチル−3−プロピル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを式(8)の別の化合物に置き換えて、式(1)の別の化合物を調製する。
(式(2)の化合物の調製)
(A. R1がn−プロピルで、R2がエチルである式(2)の化合物の調製)
MS m/z213.03(M+)、235.06(M++Na)。
同様に、実施例6Aの方法にしたがって、しかしながら6−アミノ−1−エチル−5−ニトロソ−3−プロピル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを式(1)の別の化合物に置き換えて、以下の式(2)の化合物:
5,6−ジアミノ−1−メチル−3−プロピル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;
5,6−ジアミノ−1−メチル−3−シクロプロピルメチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;
5,6−ジアミノ−1−エチル−3−シクロプロピルメチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;
5,6−アミノ−1−メチル−3−(2−メチルプロピル)−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;および
5,6−ジアミノ−1−エチル−3−(2−メチルプロピル)−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン
を調製した。
同様に、実施例6Aの方法にしたがって、しかしながら6−アミノ−1−エチル−5−ニトロソ−3−プロピル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを式(1)の別の化合物に置き換えて、式(2)の別の化合物を調製する。
(式(3)の化合物の調製)
(A. R1がn−プロピルで、R2がエチルで、Xが1,4−ピラゾリルで、Yがメチレンで、Zが3−トリフルオロメチルフェニルである式(3)の化合物の調製)
同様に、実施例7Aまたは7Bの方法にしたがって、しかしながら任意に5,6−ジアミノ−1−エチル−3−プロピル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを式(2)の別の化合物に置き換え、および任意に1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−カルボン酸を式Z−Y−X−CO2Hの別の化合物に置き換えて、以下の式(3)の化合物:
N−(6−アミノ−1−メチル−2,4−ジオキソ−3−プロピル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−1−メチル−2,4−ジオキソ−3−シクロプロピルメチル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−1−エチル−2,4−ジオキソ−3−シクロプロピルメチル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−1−メチル−2,4−ジオキソ−3−エチル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−フルオロフェニル]メチル}−ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−1−メチル−2,4−ジオキソ−3−シクロプロピルメチル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−フルオロフェニル]メチル}−ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−1−エチル−2,4−ジオキソ−3−シクロプロピルメチル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−フルオロフェニル]メチル}−ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−[6−アミノ−3−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル)][1−ベンジルピラゾール−4−イル]カルボキサミド;
N−(6−アミノ−1−メチル−2,4−ジオキソ−3−シクロプロピルメチル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−シアノフェニル]メチル}−ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
[1−(2−(1H−1,2,3,4−テトラアゾール−5−イル)エチル)ピラゾール−4−イル]−N−[6−アミノ−3−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル)]カルボキサミド;
N−[6−アミノ−3−(シクロプロピルメチル)−1−エチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル)](1−{[6−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−[6−アミノ−3−プロピル)−1−エチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル)](1−{(2−ピリジル)]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−[6−アミノ−3−(2−メチルプロピル)−1−メチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル)][1−ベンジルピラゾール−4−イル]カルボキサミド;
N−[6−アミノ−3−(2−メチルプロピル)−1−メチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル)][1−{[3−フルオロフェニル]メチル}ピラゾール−4−イル]カルボキサミド;
N−[6−アミノ−3−(2−メチルプロピル)−1−エチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル)][1−{[3−フルオロフェニル]メチル}ピラゾール−4−イル]カルボキサミド;
N−[6−アミノ−3−(2−メチルプロピル)−1−メチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル)][1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル]カルボキサミド;および
N−[6−アミノ−3−(2−メチルプロピル)−1−エチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル)][1−{[6−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミド
を調製した。
同様に、実施例7Aの方法にしたがって、しかしながら任意に5,6−ジアミノ−1−エチル−3−プロピル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを式(2)の別の化合物に置き換え、および任意に1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−カルボン酸を式Z−Y−X−CO2Hの別の化合物に置き換えて、式(3)の別の化合物を調製する。
(式Iの化合物の調製)
(A. R1がn−プロピルで、R2がエチルで、Xが1,4−ピラゾリルで、Yがメチレンで、Zが3−トリフルオロメチルフェニルである式Iの化合物の調製)
同様に、実施例8Aの方法にしたがって、しかしながらN−(6−アミノ−1−エチル−2,4−ジオキソ−3−プロピル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル}ピラゾール−3−イル)カルボキサミドを式(3)の別の化合物に置き換えて、以下の式Iの化合物:
1−シクロプロピルメチル−3−メチル−8−[1−(フェニルメチル)ピラゾール−4−イル]−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1−シクロプロピルメチル−3−メチル−8−{1−[(3−トリフルオロメチルフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1−シクロプロピルメチル−3−エチル−8−{1−[(3−トリフルオロメチルフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1−シクロプロピルメチル−3−メチル−8−{1−[(3−フルオロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1−シクロプロピルメチル−3−エチル−8−{1−[(3−フルオロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1−シクロプロピルメチル−3−エチル−8−(1−{[6−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
3−({4−[1−(シクロプロピルメチル)−3−メチル−2,6−ジオキソ−1,3,7−トリヒドロプリン−8−イル]ピラゾリル}メチル)ベンゼンカルボニトリル;
8−[1−(2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)エチル)ピラゾール−4−イル]−3−メチル−1−シクロプロピルメチル−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1−(2−メチルプロピル)−3−メチル−8−[1−ベンジルピラゾール−4−イル]−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1−(2−メチルプロピル)−3−エチル−8−{1−[(3−フルオロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1−(2−メチルプロピル)−3−メチル−8−{1−[(3−トリフルオロメチルフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1−(2−メチルプロピル)−3−メチル−8−{1−[(3−フルオロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
3−エチル−1−(2−メチルプロピル)−8−(1−{[6−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;
1−エチル−3−メチル−8−{1−[(3−フルオロフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン;および
3−エチル−1−プロピル−8−[1−(2−ピリジルメチル)ピラゾール−4−イル]−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン
を調製した。
同様に、実施例8Aの方法にしたがって、しかしながらN−(6−アミノ−1−エチル−2,4−ジオキソ−3−プロピル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル}ピラゾール−3−イル)カルボキサミドを式(3)の別の化合物に置き換えて、式Iの別の化合物を調製する。
(式(10)の化合物の調製)
(A. R1がn−プロピルである式(10)の化合物の調製)
同様に、実施例9Aの方法にしたがって、しかしながらヨードプロパンを式R1Halの別のハロゲン化アルキルに置き換えて、式(10)の別の化合物を調製し、それは:
6−アミノ−3−シクロプロピルメチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;および
6−アミノ−3−(2−メチルプロピル)−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン
を含む。
(式(11)の化合物の調製)
(A. R1がn−プロピルである式(11)の化合物の調製)
同様に、実施例10Aの方法にしたがって、しかしながら6−アミノ−3−プロピル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを式(10)の別の化合物に置き換えて、式(11)の別の化合物を調製し、それは:
6−アミノ−5−ニトロソ−3−シクロプロピルメチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;および
6−アミノ−5−ニトロソ−3−(2−メチルプロピル)−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン
を含む。
(式(12)の化合物の調製)
(A. R1がn−プロピルである式(12)の化合物の調製)
同様に、実施例11Aの方法にしたがって、しかしながら6−アミノ−3−プロピル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを式(11)の別の化合物に置き換えて、式(12)の別の化合物を調製し、それは:
5,6−ジアミノ−3−シクロプロピルメチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン;および
5,6−ジアミノ−3−(2−メチルプロピル)−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン
を含む。
(式(13)の化合物の調製)
(A. R1がn−プロピルで、Xが1,4−ピラゾリルで、Yがメチレンで、Zが3−トリフルオロメチルフェニルである式(13)の化合物の調製)
塩化チオニル(1ml)中1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−カルボン酸(1g、3.7mmol)の溶液を70℃で4時間熱した。余分な塩化チオニルを蒸留し、残渣を塩化メチレン/ヘキサンで処理した。減圧下で溶媒を取り除き、残渣をアセトニトリルに溶解した。この溶液を、アセトニトリル(20ml)中5,6−ジアミノ−3−プロピル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオン(2.3g、126mmol)とトリエチルアミン(1ml)の懸濁液に0℃で加え、16時間攪拌した。反応混合物を水(5ml)でクエンチングし、塩酸で酸性化し、30分攪拌し、そして沈殿物をろ過した。生成物をエーテルで洗浄し、式(13)の化合物、N−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−プロピル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミドを得た。
同様に、実施例12Aまたは12Bの方法にしたがって、しかしながら任意に6−アミノ−3−プロピル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを式(12)の別の化合物に置き換え、および任意に1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−カルボン酸を式Z−Y−X−CO2Hの別の化合物に置き換えて、式(13)の別の化合物を調製し、それは:
N−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−シクロプロピルメチル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−プロピル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−フルオロフェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−シクロプロピルメチル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−フルオロフェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−フルオロフェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−プロピル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−[1−ベンジル]ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−シクロプロピルメチル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−[1−ベンジル]ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−[1−ベンジル]ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−プロピル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−シアノフェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−シクロプロピルメチル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−シアノフェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−シアノフェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−プロピル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[1−(2−(1H−1,2,3,4−テトラアゾール−5−イル)エチル)ピラゾール−4−イル}カルボキサミド;
N−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−シクロプロピルメチル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[1−(2−(1H−1,2,3,4−テトラアゾール−5−イル)エチル)ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[1−(2−(1H−1,2,3,4−テトラアゾール−5−イル)エチル)ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−プロピル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[6−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−シクロプロピルメチル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[6−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;および
N−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−(2−メチルプロピル)(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[6−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミド
を含む。
(式(3)の化合物の調製)
(A. R1がn−プロピルで、R2がエチルで、Xが1,4−ピラゾリルで、Yがメチレンで、Zが3−トリフルオロメチルフェニルである式(3)の化合物の調製)
同様に、実施例13Aの方法にしたがって、しかしながらN−(6−アミノ−2,4−ジオキソ−3−プロピル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル}ピラゾール−3−イル)カルボキサミドを式(13)の別の化合物に置き換えて、式(3)の別の化合物を調製し、それは:
N−(6−アミノ−1−メチル−2,4−ジオキソ−3−プロピル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−1−メチル−2,4−ジオキソ−3−シクロプロピルメチル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−1−エチル−2,4−ジオキソ−3−シクロプロピルメチル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−1−メチル−2,4−ジオキソ−3−エチル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−フルオロフェニル]メチル}−ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−1−メチル−2,4−ジオキソ−3−シクロプロピルメチル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−フルオロフェニル]メチル}−ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−(6−アミノ−1−エチル−2,4−ジオキソ−3−シクロプロピルメチル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−フルオロフェニル]メチル}−ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−[6−アミノ−3−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル)][1−ベンジルピラゾール−4−イル]カルボキサミド;
N−(6−アミノ−1−メチル−2,4−ジオキソ−3−シクロプロピルメチル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−シアノフェニル]メチル}−ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
[1−(2−(1H−1,2,3,4−テトラアゾール−5−イル)エチル)ピラゾール−4−イル]−N−[6−アミノ−3−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル)]カルボキサミド;
N−[6−アミノ−3−(シクロプロピルメチル)−1−エチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル)](1−{[6−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−[6−アミノ−3−プロピル)−1−エチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル)](1−{(2−ピリジル)]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミド;
N−[6−アミノ−3−(2−メチルプロピル)−1−メチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル)][1−ベンジルピラゾール−4−イル]カルボキサミド;
N−[6−アミノ−3−(2−メチルプロピル)−1−メチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル)][1−{[3−フルオロフェニル]メチル}ピラゾール−4−イル]カルボキサミド;
N−[6−アミノ−3−(2−メチルプロピル)−1−エチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル)][1−{[3−フルオロフェニル]メチル}ピラゾール−4−イル]カルボキサミド;
N−[6−アミノ−3−(2−メチルプロピル)−1−メチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル)][1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル]カルボキサミド;および
N−[6−アミノ−3−(2−メチルプロピル)−1−エチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル)](1−{[6−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミド
を含む。
(式Iの化合物の調製)
(A. R1がn−プロピルで、R2がエチルで、Xが1,4−ピラゾリルで、Yがメチレンで、Zが3−トリフルオロメチルフェニルである式Iの化合物の調製)
同様に、実施例14Aの方法にしたがって、しかしながらN−(6−アミノ−1−エチル−2,4−ジオキソ−3−プロピル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−3−イル)カルボキサミドを式(13)の別の化合物に置き換えて、式Iの別の化合物を調製し、これは実施例8に記載したものを含む。
(式(14)の化合物の調製)
(A. R2がエチルである式(14)の化合物の調製)
同様に、実施例15Aの方法にしたがって、しかしながら6−アミノ−1−エチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを6−アミノ−1−メチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンに置き換えて、6−アミノ−1−メチル−5−ニトロソ−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを調製した。
同様に、実施例15Aの方法にしたがって、しかしながら6−アミノ−1−エチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを式(5)の別の化合物に置き換えて、式(14)の別の化合物を調製する。
(式(15)の化合物の調製)
(A. R2がエチルである式(15)の化合物の調製)
同様に、実施例16Aの方法にしたがって、しかしながら6−アミノ−1−エチル−5−ニトロソ−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを6−アミノ−1−メチル−5−ニトロソ−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンに置き換えて、5,6−ジアミノ−1−メチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを調製した。
同様に、実施例16Aの方法にしたがって、しかしながら6−アミノ−1−エチル−5−ニトロソ−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを式(14)の別の化合物に置き換えて、式(15)の別の化合物を調製する。
(式(16)の化合物の調製)
(A. R2がエチルで、Xが1,4−ピラゾリルで、Yがメチレンで、Zが3−トリフルオロメチルフェニルである式(16)の化合物の調製)
同様に、実施例17Aの方法にしたがって、しかしながら5,6−ジアミノ−1−エチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを5,6−ジアミノ−1−メチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンに置き換えて、N−(6−アミノ−1−メチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミドを調製した。
同様に、実施例17Aの方法にしたがって、しかしながら5,6−ジアミノ−1−エチル−1,3−ジヒドロピリミジン−2,4−ジオンを式(15)の別の化合物に置き換えて、式(16)の別の化合物を調製する。
(式(3)の化合物の調製)
(A. R1がn−プロピルで、R2がエチルで、Xが1,4−ピラゾリルで、Yがメチレンで、Zが3−トリフルオロメチルフェニルである式(3)の化合物の調製)
同様に、実施例18Aの方法にしたがって、しかしながらN−(6−アミノ−1−エチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル}ピラゾール−3−イル)カルボキサミドをN−(6−アミノ−1−メチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))に置き換えて、N−(6−アミノ−1−メチル−2,4−ジオキソ−3−プロピル(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)カルボキサミドを調製した。
同様に、実施例18Aの方法にしたがって、しかしながら任意にN−(6−アミノ−1−エチル−2,4−ジオキソ(1,3−ジヒドロピリミジン−5−イル))(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−3−イル)カルボキサミドを式(15)の別の化合物に置き換え、任意にヨウ化プロピルを式R1Halの別の化合物に置き換えて、式(3)の別の化合物を調製する。
(式Iの化合物の調製)
(A. R1がn−プロピルで、R2がエチルで、Xが1,4−ピラゾリルで、Yがメチレンで、Zが3−トリフルオロメチルフェニルである式Iの化合物の調製)
(A2Bアンタゴニストの特性記述)
(A2Bアデノシン受容体に対する放射リガンド結合)
ヒトA2Bアデノシン受容体cDNAを、HEK−293細胞内に安定してトランスフェクトした(HEK−A2B細胞と呼ぶ)。HEK−A2B細胞の単層をPBSで一度洗浄し、10mMのHEPES(pH7.4)、10mMのEDTAおよびプロテアーゼ阻害薬を含む緩衝剤内に収集した。これらの細胞をポリトロン内でセッティング4で1分間ホモジネートし、29000gで15分間4℃で遠心分離機にかけた。細胞のペレットを、10mMのHEPES(pH7.4)、1mMのEDTAおよびプロテアーゼ阻害薬を含む緩衝剤で一度洗浄し、10%スクロースを付加した同じ緩衝剤中に再び懸濁した。冷凍したアリコートを−80℃で保存した。
ヒトA1、A2A、A3アデノシン受容体cDNAを、CHOまたはHEK−293細胞内のいずれかに安定してトランスフェクトした(CHO−A1、HEK−A2A、CHO−A3と呼ぶ)。上記に述べたものと同じプロトコルを使用して、これらの細胞から膜を調製した。1単位/mLのアデノシンデアミナーゼを補充したTE緩衝剤(CHO−A1およびHEK−A2Aの50mMのTrisおよび1mMのEDTA)またはTEM緩衝剤(CHO−A3に対しては50mMのTris、1mMのEDTAおよび10mMのMgCl2)中に、0.5nMの3H−CPX(CHO−A1に対して)、2nMの3H−ZM214385(HEK−A2A)、または0.1nMの125I−AB−MECA(CHO−A3)と、様々な濃度の検査化合物およびつりあった膜とを混合することで、競合アッセイを始めた。アッセイを90分間インキュベートし、Packard Harvesterを使用したろ過により停止させ、氷温のTM緩衝剤(10mMのTris、1mMのMgCl2、pH7.4)で4回洗浄した。1μMのCPX(CHO−A1)、1μMのZM241385(HEK−A2A)および1μMのIB−MECA(CHO−A3)の存在下では、特定の結合は測定されなかった。化合物の親和力(すなわち、Ki値)を、GraphPadTMソフトウェアを使用して計算した。
トランスフェクトされた細胞の単層を、5mMのEDTAを含むPBS内に収集した。細胞をDMEMで1回洗浄し、1単位/mLのアデノシンデアミナーゼを含むDMEM内に、細胞数100,000〜500,000個/mlの濃度で、再び懸濁した。100μlの細胞懸濁液を、多種のアゴニストおよび/またはアンタゴニストを含む懸濁液25μlと混合し、反応を37℃で15分間維持した。15分の最後で、125μlの0.2NのHClを加えて、反応を停止させた。細胞を10分間1000rpmで遠心分離機にかけた。100μlの上澄み液を取り除き、アセチル化した。Assay Designからの直接的なcAMPアッセイを使用して、上澄み液中のcAMPの濃度を測定した。A2AおよびA2Bアデノシン受容体はGsタンパクに結合し、ゆえに、A2Aアデノシン受容体(例えば、CGS21680)またはA2Bアデノシン受容体(例えば、NECA)に対するアゴニストはcAMP蓄積を増加させるが、これらの受容体に対するアンタゴニストはアゴニストによって誘発されるcAMP蓄積の増加を妨げる。A1およびA3アデノシン受容体はGiタンパクに結合し、ゆえに、A1アデノシン受容体(例えば、CPA)またはA3アデノシン受容体(例えば、IB−MECA)に対するアゴニストは、フォルスコリンによって誘発されるcAMP蓄積の増加を抑制する。A1およびA3受容体に対するアンタゴニストは、cAMP蓄積の抑制を妨げる。
(A2Bアンタゴニストのマウスモデルの気道再構成における効果)
使用されるモデル方式は、アデノシン依存の肺損傷を有するアデノシンデアミナーゼ(ADA)欠乏のマウスモデルである。このモデルにおいて、肺の炎症および気道のリモデリングの増加はアデノシンの上昇と関連している。これらのマウスで観測された多くの特徴は、重度の喘息、COPDおよび肺線維症を含む慢性肺疾患の様々な形態を有する患者で観測される特徴と似ている。アプローチは、A2BARアンタゴニスト3−エチル−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(4−ヒドロピラゾール−4−イル))−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオンを、ADA欠乏のマウスの肺の炎症および損傷へのA2BARの関与を調査する手段として使用してこれらのマウスを処置することであり、これはこの薬剤の慢性肺疾患の処置に対する有効性の見識を提供すべきである。
(マウス)
ADA欠乏のマウスは、Blackburn et al.(1998)J Biol Chem 273:5093−5100およびYoung et al.(2004)J.Immunol. 173:1380−1389に記載されているように、生産され、遺伝子型的に分類された。零Ada対立遺伝子に対するホモ接合のマウスをADA欠乏(ADA−/−)と名づけ、一方で零Ada対立遺伝子に対するヘテロ接合のマウスをADAコントロールマウス(ADA+)と名づけた。全てのマウスは129sv/C57BL/6Jのバックグラウンドの混合で、全ての表現型比較は同腹のマウス内で行なった。動物管理は、慣例的なおよびNIHのガイドラインにしたがった。マウスをマイクロアイソレーターの蓋を装備した換気性のおりに収容し、厳密な封じ込めプロトコルの下維持した。細菌性、寄生生物性、または真菌性の感染の形跡は見られず、12種の最も一般的なネズミのウィルスに関して、おり内の同腹のマウスの血清測定は陰性であった。
マウスをアベルチンで麻痺させ、肺を0.3mlPBSで4回洗浄し、0.95〜1mlのたまった洗浄液をとり戻した。細胞の総数は血球計算盤を使用して測定し、アリコートを顕微鏡用のスライド上に引き伸ばして置いて、細胞の識別のためにDiff−Quick(Dade Nehring)で染色した。その後、肺をPBS中4%のパラホルムアルデヒドで25cm圧力で満たし、その後4℃で一晩固定させた。固定した肺のサンプルをPBSで洗浄し、脱水し、そしてパラフィン中に包埋した。切片(5μm)を顕微鏡用のスライド上に収集し、ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E;Shandon−Lipshaw)またはMassonのトリクローム(EM Science)で、製品の説明書にしたがって、染色した。
マウスを麻痺させ、肺をすばやく取り除き、液体窒素内で冷凍した。TRIzol Reagent(Life Technologies Inc.、Grand Island、New York、USA)を使用して、冷凍肺の組織からRNAを分離した。その後、RNAのサンプルをDNase処理し、定量即時式RT−PCRにかけた。即時式RT−PCRのプライマー、プローブ、および方法は、以前にSun et al.(2005)J Clin Invest 115:35−43に記述された。反応を、Smart Cycler即時式サーマルサイクラーシステム(Cepheid、Sunnyvale、CA)上で行なった。Smart Cycler分析ソフトウェアを使用して、テンプレート希釈のPCR増幅より出た標準曲線との比較をとおして特定の転写レベルが測定された。
急冷凍した全ての肺にSircolコラーゲンアッセイ(Biocolor Ltd.、Belfast N. Ireland)を行なった。肺を20mgペプシンを含む5mlの0.5M酢酸中にホモジネートし、4℃で24時間振とうしながらインキュベートした。製品の説明書にしたがって、ホモジネートを4000rpmで回転させ、ペプシン可溶のコラーゲンに関して上澄み液をアッセイした。
ホルマリン固定のパラフィンに包埋した肺からの5μm切片に免疫組織化学法を行なった。切片をエタノールから水の段階をとおして再水和させ、内因性ペルオキシダーゼを3%過酸化水素でクエンチングし、抗原回復を行い(DAKO Corp.、Carpenteria、CA)、そしてBiotin Blocking System(DAKO Corp.)で内因性アビジンおよびビオチンをブロックした。α−平滑筋アクチン(sma)染色のために、スライドをMouse on Mouse KitおよびABC Elite Streptavidin Reagents(Vector Laboratories、Burlingame、CA)で処理して、1:500希釈のα−smaモノクローム抗体(Sigma、モノクローナルクローン1 A−4)とともに4℃で一晩インキュベートした。切片をDAB(Sigma)で現像し、Methyl Greenで対比染色した。
肺胞の気道のサイズを、圧迫注入された肺内で、H&E染色した肺切片の索の長さの平均を測定することで、測定した(Blackburn et al.(2000)J Exp Med 192:159−170)。見本の映像をデジタル化し、10.5−μm間隔の53本の黒線からなるグリッドを映像に重ねた。Image−Pro(登録商標)Plus(Media Cybernetics)映像分析ソフトウェアを使用して、肺の映像からこの線グリッドを控除し、生じた線を測定し、平均値を求め、肺胞の気道の索の長さの平均を得た。最終的な索の長さの平均は、それぞれの肺の検体のオーバーラップしない10枚の映像からの平均値を示す。全ての定量研究は、動物の遺伝子型との関連が分からない状態で行なわれた。
(組織学的分析)
肺の組織学的分析を図1に示す。ビヒクル処置をしたADA−/−マウスの肺は、大きな肺胞の気道の単純化(図1B)を示し、遠位気道中の活性マクロファージの蓄積を主に含む肺の炎症を増大させた(図1E)。しかしながら、気管支周囲/脈管周囲の炎症もまた明らかであった(図示されていない)。ADA+の、ビヒクル処置したマウス(図1AおよびD)または3−エチル−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(4−ヒドロピラゾール−4−イル))−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン処置をしたマウス、または何も処置しなかったマウス(図示されていない)では、肺胞の気道の単純化および肺の炎症は明らかではなかった。ADA−/−マウスのアデノシンA2B受容体アンタゴニストによる処置によって、肺胞の気道の単純化の大幅な低減(図1C)および肺の炎症の大幅な低減(図1F)をもたらす結果となった。これらの発見は、A2Bアデノシン受容体アンタゴニストを使用した処置は、ADA−/−マウスにおける肺の炎症および気道の破壊の発生を予防し得ることを示す。
気管支肺胞洗浄(BAL)を行い、気道の細胞数および識別を測定した(図2)。結果は、A2Bアデノシン受容体アンタゴニストを使用した処置を受けたADA−/−マウスのBALから回復した総細胞数は、ビヒクル処置をしたADA−/−マウスのものに比べて大幅に減少していることを明らかにした(図2A)。BALからの細胞識別の分析は、A2Bアデノシン受容体アンタゴニストを使用した処置を受けたADA−/−マウス内のリンパ球、好中球、好酸球(図2C)、および肺胞マクロファージ(図2B)を含む検査した全ての細胞タイプの減少を明らかにした。
アデノシンA2Bアンタゴニスト処置の、ADA−/−マウスの肺の炎症の程度を弱める能力は、てがかりとなるサイトカインおよびケモカインのレベルの検査を促した。ビヒクルまたはA2Bアデノシン受容体アンタゴニストで処置をしたADA+およびADA−/−マウスからの肺のRNA抽出物全てを分析した。IL−5、IL−4、TNFα、RANTESおよび多種の単球化学誘引蛋白(MCP)は、ビヒクル処置されたADA−/−マウスの肺内では上昇するが、A2Bアデノシン受容体アンタゴニスト処置においてはこれらのレベルは変わらないことが分かった。対照的に、IL−6、Eotaxin IおよびTARCは、ビヒクル処置されたADA−/−マウス内では上昇し、これらのレベルはA2Bアデノシン受容体アンタゴニスト処置されたADA−/−マウス内では極めて低かった。図4に示すように、これらの発見は、ADA−/−マウス内のA2BARアンタゴニストは、特定のしかし全てではない前駆炎症サイトカインおよびケモカインの発現を予防し得ることを実証する。
先の研究は、ADA−/−マウスはアデノシン上昇と関連して肺線維症を発症することを実証した。ADA−/−マウスの肺線維症に対するアデノシンA2B受容体アンタゴニスト処置の影響を決定するために、α−平滑筋アクチン(α−sma)を染色することで肺の筋線維芽細胞の状態を検査した(図5)。ビヒクル処置したADA−/−マウスの遠位気道においてα−sma染色が顕著であった(図5B)一方で、ビヒクル処置したADA+マウスの遠位気道ではα−sma陽性細胞は見られなかった(図5A)。アデノシンA2B受容体アンタゴニストで処置をしたADA−/−マウスの遠位気道では少数〜0個のα−sma陽性細胞がみられ(図5C)、これはA2BARアンタゴニスト作用がADA−/−マウスの肺内の筋線維芽細胞蓄積を予防し得ることを示唆する。
ADA−/−モデルにおける先の作業は、ADA−/−マウスはアデノシン上昇と関連して重度の肺線維症を発症することを実証した。ADA−/−マウスの線維症に対するA2Bアデノシン受容体アンタゴニスト処置の影響を決定するために、本発明者らはMasonのトリクローム染色を使用して、コラーゲン沈着の程度を検査した(図6)。コラーゲン沈着の検査は、ビヒクル処置したADA−/−マウスでは遠位気道のコラーゲン沈着が顕著であった(図6C)一方で、ビヒクルまたはアデノシンA2B受容体アンタゴニスト処置をしたADA+マウスの肺では少量〜0のコラーゲン沈着であった(図6AおよびB)ことを明らかにした。アデノシンA2B受容体アンタゴニスト3−エチル−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(4−ヒドロピラゾール−4−イル))−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオンを使用したADA−/−マウスの処置は、気道中のコラーゲン沈着を減少させる(図6D)結果となった。全ての肺α1−プロコラーゲンの転写レベル(図6E)、およびBAL液内のコラーゲンタンパクのレベル(図6F)を定量化することにより、コラーゲン生産を測定した。ビヒクルで処置したADA−/−マウスの肺内ではコラーゲン生産の大きな増加がみられ、これらの増加はCVT−6883処置によって大幅に予防された。これらの発見は、アデノシンA2B受容体アンタゴニストはADA−/−マウスの線維症の発症を予防し得ることを実証し、肺線維症の調節におけるA2BARシグナルを意味する。
TGF−β1、オステオポンチン(OPN)およびプラスミノゲン活性因子の阻害因子−1(PAI−1)は、前駆線維症のメディエイタで、ADA−/−マウスの肺内で上昇することが分かっている(Chunn et al(2005)J Immunol 175:1937−1946)。これらの線維症の調節因子のレベルは、ビヒクルで処置したADA−/−マウスの肺内では上昇したが、一方でアデノシンA2B受容体アンタゴニスト処置はこれらの分子の発現を減少させた(図7)。これらの発見は、A2BARアンタゴニストは、ADA−/−マウスの肺の線維症の手がかりとなる調節因子の発現を妨げ得ることを示唆する。
メタロプロテアーゼ(MMPs)およびプロテアーゼの阻害因子のレベルの増加は、ADA−/−マウスを含む多くのモデルの遠位気道の拡張の特徴である(Sun et al.(2005)J Clin Invest 115:35−43、Hautamaki et al.(1997)Science 277:2002−2004、Lanone et al.(2002)J Clin Invest 110:463−474)。ビヒクルで処置したADA−/−マウスの肺内の抗プロテアーゼおよびプロテアーゼの検査は、TIMP−1、MMP−9、およびMMP−12の発現の増加を実証した(図8)。アデノシンA2B受容体アンタゴニストを使用したADA−/−マウスの処置は、肺胞の完全な形のこれら3つの全ての調節因子の発現の減少させる結果に到り、これはA2BARシグナルが、ADA−/−マウスの肺内でのアデノシン誘発性プロテアーゼおよび抗プロテアーゼの発現の調節に関与していることを示唆する。
ADA−/−マウスは、肺のアデノシンレベルの上昇によってもたらされる気腫の遠位気道の拡張の特性の特徴を発症する。ADA−/−マウスにみられる遠位気道の拡張に対する3−エチル−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(4−ヒドロピラゾール−4−イル))−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオンの影響を検査するために、組織学的にそして遠位気道の索の長さの平均を決定することで、肺胞破壊を評価した(図9)。ADA+動物の気道は、組織学的に観測される際は充分に整って小さい状態であった(図9A)。ADA−/−気道は拡張しており(図9B)、3−エチル−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(4−ヒドロピラゾール−4−イル))−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオンを使用したADA−/−マウスの処置はこの拡張を予防した(図9C)。遠位気道のサイズの定量化は、組織学的観察と一致した(図9D)。これらのデータは、3−エチル−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(4−ヒドロピラゾール−4−イル))−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオンを使用したADA−/−マウスの処置は、ADA−/−マウスに見られる肺胞の気道破壊を予防し得ることを実証する。
Claims (61)
- 遺伝的におよび/または環境的に気道のリモデリングおよび/または肺の炎症にかかりやすい哺乳動物への治療学的に有効な量のA2B受容体アンタゴニストの投与による、気道のリモデリングおよび/または肺の炎症の処置および予防のための方法。
- 前記方法が気道のリモデリングの処置および予防のためである、請求項1に記載の方法。
- 前記方法が肺の炎症の処置および予防のためである、請求項1に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項1に記載の方法。
- 前記投与が全身性である、請求項1に記載の方法。
- 前記投与が経口である、請求項5に記載の方法。
- 前記投与が静脈内である、請求項5に記載の方法。
- 前記投与が筋肉内である、請求項5に記載の方法。
- 前記投与が腹腔内である、請求項5に記載の方法。
- 前記A2B受容体アンタゴニストが吸入によって投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、喘息、肺線維症、およびCOPDから選択される疾患状態にかかっている、請求項1に記載の方法。
- 前記疾患状態が喘息である、請求項11に記載の方法。
- 前記疾患状態が肺線維症である、請求項11に記載の方法。
- 前記疾患状態がCOPDである、請求項11に記載の方法。
- 前記A2B受容体アンタゴニストが式Iまたは式II:
R1およびR2が独立して、水素、任意に置換されたアルキル、または−D−E基から選択され、ここでDは共有結合またはアルキレンであり、Eは任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された複素環、任意に置換されたアルケニル、または任意に置換されたアルキニルであり、但し、Dが共有結合の場合、Eはアルコキシであり得ず;
R3が、水素、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルであり;
Xが、任意に置換されたアリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
Yが、共有結合またはアルキレンであり、ここで、1つの炭素原子が任意に、−O−、−S−、または−NH−によって置き換えられ得、任意にヒドロキシ、アルコキシ、任意に置換されたアミノ、または−CORによって置換され、ここで、Rはヒドロキシ、アルコキシ、またはアミノであり;
但し、該任意の置換がヒドロキシまたはアミノである場合、該置換はヘテロ原子に隣接する炭素原子には存在し得ず;
および、
Zが、水素、任意に置換された単環式アリールまたは任意に置換された単環式ヘテロアリ
ールであり;
但し、
(a) Zは、Yが共有結合であり、Xが任意に、炭素原子によりプリン環に結合した置換1,4−ピラゾレンである場合のみ、水素であり;および
(b) Xが任意に置換されたアリーレンである場合、Zは、任意に置換されたイミダゾール以外の任意に置換された単環式ヘテロアリールである、
請求項1に記載の方法。 - R1およびR2が独立して、水素、任意に置換された低級アルキル、または−D−E基であり、ここでDは共有結合またはアルキレンであり、Eは任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、または任意に置換されたアルキニルであり、および
R3が水素である、請求項15に記載の方法。 - Xが、任意に置換されたフェニレンであり;および
Yが、共有結合または低級アルキレンで、ここで1つの炭素原子は任意に−O−、−S−、または−NH−によって置き換えられ得る、請求項16に記載の方法。 - R1およびR2が独立して、任意にシクロアルキルで置換された低級アルキルである、請求項17に記載の方法。
- R1およびR2がn−プロピルであり、Yが−OCH2−であり、Zが任意に置換されたオキサジアゾールである、請求項18に記載の方法。
- Zが、5−(2−メトキシフェニル)−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)であり、すなわち8−{4−[5−(2−メトキシフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]フェニル}−1,3−ジプロピル−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオンである、請求項19に記載の方法。
- Zが、5−(3−メトキシフェニル)−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)であり、すなわち8−{4−[5−(3−メトキシフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]フェニル}−1,3−ジプロピル−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオンである、請求項19に記載の方法。
- Zが、5−(4−フルオロフェニル)−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)であり、すなわち8−{4−[5−(4−フルオロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ]フェニル}−1,3−ジプロピル−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオンである、請求項19に記載の方法。
- Xが、任意に置換されたピラゾレンであり、
Yが、共有結合、任意にヒドロキシ、アルコキシ、任意に置換されたアミノまたは−CORによって置換された低級アルキレンで、ここで、Rはヒドロキシ、アルコキシ、またはアミノであり;および
Zが、水素、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたオキサジアゾリル、任意に置換されたイソオキサゾリル、または任意に置換されたピリジルである、請求項16に記載の方法。 - Xが任意に置換された1,4−ピラゾレンである、請求項23に記載の方法。
- Zが任意に置換されたフェニルである、請求項24に記載の方法。
- R1が任意にシクロアルキルで置換された低級アルキルであり、R2が水素であり、Yが−CH2−または−CH(CH3)である、請求項25に記載の方法。
- R1がn−プロピルであり、Xが1,4−ピラゾレンであり、Yが−CH2−であり、Zが3−トリフルオロメチルフェニルであり、すなわち1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオンである、請求項26に記載の方法。
- R1がn−プロピルであり、Xが1,4−ピラゾレンであり、Yが−CH2−であり、Zがフェニルであり、すなわち1−プロピル−8−[1−ベンジルピラゾール−4−イル]−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオンである、請求項26に記載の方法。
- R1がn−ブチルであり、Xが1,4−ピラゾレンであり、Yが−CH2−であり、Zが3−フルオロフェニルであり、すわなち1−ブチル−8−(1−{[3−フルオロフェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオンである、請求項26に記載の方法。
- R1がn−プロピルであり、Xが1,4−ピラゾレンであり、Yが−CH(CH3)−であり、Zがフェニルであり、すなわち1−プロピル−8−[1−(フェニルエチル)ピラゾール−4−イル]−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオンである、請求項26に記載の方法。
- R1およびR2が独立して、メチル、エチル、n−プロピル、またはシクロプロピルメチルであり、Yが任意にヒドロキシ、アルコキシ、任意に置換されたアミノまたは−CORによって置換され得るメチレンまたはエチレンであり、ここで、Rはヒドロキシ、アルコキシ、またはアミノである、請求項25に記載の方法。
- R1およびR2がn−プロピルであり、Yが−CH2−であり、Zが3−(1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)フェニルであり、すなわち、1,3−ジプロピル−8−{1−[(3−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)フェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオンである、請求項31に記載の方法。
- R1がn−プロピルであり、R2がエチルであり、Yが−CH2−であり、Zが3−トリフルオロメチルフェニルであり、すなわち3−エチル−1−プロピル−8−{1−[(3−トリフルオロメチルフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオンである、請求項31に記載の方法。
- R1およびR2がn−プロピルであり、Yが−CH(CH3)−であり、Zが3−トリフルオロメチルフェニルであり、すなわち1,3−ジプロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]エチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオンである、請求項31に記載の方法。
- R1およびR2がn−プロピルであり、Yが−CH2−であり、Zが4−カルボキシフェニルであり、すなわち1,3−ジプロピル−8−{1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]ピラゾール−4−イル}−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオンである、請求項31に記載の方法。
- R1およびR2がn−プロピルであり、Yが−CH2−であり、Zが3−カルボキシフェニルであり、すなわち3−{[4−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−1,3,7−トリヒドロプリン−8−イル)ピラゾリル]メチル}安息香酸である、請求項31に記載の方法。
- R1およびR2がn−プロピルであり、Yが−CH(CO2H)−であり、Zがフェニルであり、すなわち2−[4−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル(1,3,7−トリヒドロプリン−8−イル))ピラゾリル]−2−フェニル酢酸である、請求項31に記載の方法。
- Zが任意に置換されたオキサジアゾールである、請求項24に記載の方法。
- R1が任意にシクロアルキルで置換された低級アルキルであり、R2がHであり、Yが−CH2−または−CH(CH3)−である、請求項38に記載の方法。
- R1がn−プロピルであり、Xが1,4−ピラゾレンであり、Yが−CH2−であり、Zが5−(4−クロロフェニル)−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イルであり、すなわち8−(1−{[5−(4−クロロフェニル)(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)]メチル}ピラゾール−4−イル)−1−プロピル−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオンである、請求項31に記載の方法。
- R1がn−ブチルであり、Xが1,4−ピラゾレンであり、Yが−CH2−であり、Zが5−(4−クロロフェニル)−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イルであり、すなわち8−(1−{[5−(4−クロロフェニル)(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)]メチル}ピラゾール−4−イル)−1−ブチル−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオンである、請求項31に記載の方法。
- R1およびR2が独立して、任意にシクロアルキルで置換された低級アルキルであり、Yが−CH2−または−CH(CH3)−である、請求項38に記載の化合物。
- R1およびR2がn−プロピルであり、Yが−CH2−であり、Zが3−(4−クロロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルであり、すなわち8−(1−{[3−(4−クロロフェニル)(1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3−ジプロピル−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオンである、請求項42に記載の方法。
- R1がn−プロピルであり、R2がエチルであり、Yが−CH2−であり、Zが3−(4−クロロフェニル)−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イルであり、すなわち8−(1−{[3−(4−クロロフェニル)(1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)]メチル}ピラゾール−4−イル)−3−エチル−1−プロピル−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオンである、請求項42に記載の方法。
- Zが水素である、請求項24に記載の方法。
- R1およびR2が独立して、任意にシクロアルキルで置換された低級アルキルであり、Yが−CH2−、−CH(CH3)−または共有結合である、請求項44に記載の方法。
- R1およびR2がn−プロピルであり、Yが共有結合であり、Zが水素であり、すなわち1,3−ジプロピル−8−ピラゾール−4−イル−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオンである、請求項46に記載の方法。
- R1がsec−ブチルであり、R2がメチルであり、Yが共有結合であり、Zが水素であり、すなわち1−メチル−3−sec−ブチル−8−ピラゾール−4−イル−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオンである、請求項46に記載の方法。
- Zが任意に置換されたイソオキサゾリルである、請求項24に記載の方法。
- R1およびR2が独立して、任意にシクロアルキルで置換された低級アルキルであり、Yが−CH2−、−CH(CH3)−または共有結合である、請求項49に記載の方法。
- R1およびR2がn−プロピルであり、Yが−CH2−であり、Zが5−(4−トリフルオロメチルフェニル)イソオキサゾール−3−イルであり、すなわち1,3−ジプロピル−8−[1−({5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イソオキサゾール−3−イル}メチル)ピラゾール−4−イル]−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオンである、請求項50に記載の方法。
- R1がn−プロピルであり、R2がエチルであり、Yが−CH2−であり、Zが5−(4−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−イルであり、すなわち8−(1−{[5−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}ピラゾール−4−イル)−3−エチル−1−プロピル−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオンである、請求項50に記載の方法。
- Zが任意に置換されたピリジルである、請求項24に記載の方法。
- R1およびR2が独立して、任意にシクロアルキルで置換された低級アルキルであり、Yが−CH2−、−CH(CH3)−または共有結合である、請求項52に記載の方法。
- R1およびR2がn−プロピルであり、Yが−CH2−であり、Zがピリド−2−イルであり、すなわち1,3−ジプロピル−8−[1−(2−ピリジルメチル)ピラゾール−4−イル]−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオンである、請求項54に記載の方法。
- R1およびR2がn−プロピルであり、Yが−CH2−であり、Zが2−トリフルオロメチルピリド−3−イルであり、すなわち1,3−ジプロピル−8−(1−{[6−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオンである、請求項54に記載の方法。
- R1およびR2がn−プロピルであり、Yが−CH2−であり、Zが6−カルボキシ−ピリド−2−イルであり、すなわち6−{[4−(2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−1,3,7−トリヒドロプリン−8−イル)ピラゾリル]メチル}ピリジン−2−カルボン酸である、請求項54に記載の方法。
- R1がn−プロピルであり、R2がエチルであり、Yが−CH2−であり、Zが2−ピリジルであり、すなわち3−エチル−1−プロピル−8−[1−(2−ピリジルメチル)ピラゾール−4−イル]−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオンである、請求項54に記載の方法。
- R1がn−プロピルであり、R2がエチルであり、Yが−CH2−であり、Zが6−(トリフルオロメチル)−ピリド−3−イルであり、すなわち3−エチル−1−プロピル−8−(1−{[6−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオンである、請求項54に記載の方法。
- R1がシクロプロピルメチルであり、R2がエチルであり、Yが−CH2−であり、Zが6−(トリフルオロメチル)−ピリド−3−イルであり、すなわち1−(シクロプロピルメチル)−3−エチル−8−(1−{[6−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオンである、請求項54に記載の方法。
- R1が2−メチルプロピルであり、R2がエチルであり、Yが−CH2−であり、Zが6−(トリフルオロメチル)−ピリド−3−イルであり、すなわち3−エチル−1−(2−メチルプロピル)−8−(1−{[6−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオンである、請求項54に記載の方法。
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