ES2234433B1 - 4-aminopirimidinas como antagonistas de receptores de adenosina. - Google Patents
4-aminopirimidinas como antagonistas de receptores de adenosina.Info
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Abstract
4-aminopiridinas como antagonistas de adenosina de la fórmula, **FIGURA** en I a que R{sup,1}, R{sup,2}, y R{sup,3} tienen el significado indicado en la parte descriptiva. Dichos compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos susceptibles de mejorar por antagonismo de los receptores de adenosina.
Description
4-Aminopirimidinas como
antagonistas de receptores de adenosina.
La presente invención se refiere a nuevos
antagonistas de receptores de adenosina, en particular antagonistas
del subtipo A_{2A} de receptor de adenosina, al uso de dichos
compuestos en el tratamiento de enfermedades y trastornos
susceptibles de mejorar por antagonismo de los receptores de
adenosina, en particular enfermedades y trastornos del sistema
nervioso central susceptibles de mejorar mediante el uso de
antagonistas de los receptores A_{2A} de la adenosina, más
específicamente trastornos del movimiento tales como la enfermedad
de Parkinson, el síndrome de las piernas inquietas, y la
disquinesia y a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos
compuestos.
Los efectos de la adenosina están mediados a
través de al menos cuatro receptores de membrana específicos que se
clasifican como receptores A_{1}, A_{2A}, A_{2B} y A_{3} y
pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteínas G.
Los receptores A_{1}, y A_{3} disminuyen los niveles de cAMP
celular mediante su acoplamiento a las proteínas G_{i} que
inhiben la adenilato ciclasa. En contraste, los receptores A_{2A},
y A_{2B} se acoplan a las proteínas G_{s} que activan la
adenilato ciclasa e incrementan los niveles de cAMP intracelular. A
través de dichos receptores, la adenosina regula un amplio abanico
de funciones fisiológicas.
Así, en el sistema cardiovascular la activación
de los receptores A_{1} protege a los tejidos cardíacos de los
efectos de la isquemia y la hipoxia. Un efecto protector similar se
produce mediante el antagonismo de los receptores A_{2A} que
mejora las respuestas adrenérgicas inducidas por los receptores
A_{1} y puede ser de utilidad en el tratamiento de la isquemia
aguda de miocardio y de las arritmias supraventriculares (Norton GR
et al. Am J Physiol. 1999; 276(2
Pt2):H341-9; Auchampach JA, Bolli R. Am J
Physiol. 1999; 276(3 Pt
2):H1113-6). Además, los receptores de adenosina
del subtipo A_{2B} (Feoktistov, I. et al. Phamacol.
Rev. 1997, 49, 381-402) parecen estar
involucrados en el control del tono vascular y en la regulación del
crecimiento del músculo liso vascular.
En el riñón, la adenosina ejerce una acción
bifásica, induciendo vasodilatación a altas concentraciones y
vasoconstricción a bajas concentraciones. Por ello, la adenosina
juega un papel en la patogénesis de algunas formas de fallo renal
agudo que pueden ser mejoradas por antagonismo de los receptores
A_{1} (Costello-Boerrigter LC, et al.
Med Clin North Am. 2003 Mar; 87(2):
475-91; Gottlieb SS., Drugs 2001;
61(10): 1387-93).
La adenosina también está involucrada en la
fisiopatología del sistema inmune. Puede inducir degranulación de
los mastocitos humanos a través de los receptores A_{2b} y/o
A_{3}. Por ello los antagonistas de los receptores A_{2b} y/o
A_{3} previenen la degranulación de los mastocitos y son, como
consecuencia, útiles en el tratamiento, prevención y supresión de
las enfermedades inducidas por la activación de los receptores
A_{2b} y/o A_{3} y por la degranulación de los mastocitos.
Dichas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, asma, daños de
reperfusión miocardial, reacciones alérgicas incluyendo pero no
limitadas a la rinitis, urticaria, artritis por escleroderma, otras
enfermedades autoinmunes y enfermedades inflamatorias
intestinales.
Además, en el sistema respiratorio la adenosina
induce broncoconstricción, modula la inflamación de las vías
respiratorias y promueve la quimiotaxis de los neutrófilos. Por
ello, los antagonistas de adenosina serían particularmente útiles
en el tratamiento del asma.
En el sistema gastrointestinal y metabólico, los
receptores del subtipo A_{2B} (Feoktistov, I. et al.
Phamacol. Rev. 1997, 49, 381-402)
parecen estar involucrados en la) regulación de la producción de
glucosa hepática, en la modulación del tono intestinal así como en
la secreción intestinal. Por ello, los antagonistas de receptores
A_{2B} pueden también ser útiles en el tratamiento de la diabetes
mellitus y la obesidad.
En el sistema nervioso central la adenosina es un
potente neuromodulador endógeno que controla la liberación
presináptica de muchos neurotransmisores y que por ello está
involucrada en la función motora, el sueño, la ansiedad, el dolor y
la actividad psicomotora. Todos los subtipos de receptores de
adenosina están presentes en el cerebro, estando los receptores
A_{1} y A_{2A} distribuidos selectivamente. Los primeros se
encuentran predominantemente en el hipocampo y el córtex, mientras
que los segundos) se encuentran principalmente en el striatum. Los
receptores A_{2A} de la adenosina modulan la liberación de GABA
en el striatum, lo que posiblemente regula la actividad de las
interneuronas espinosas.
Por ello, los antagonistas de receptores A_{2A}
pueden ser un tratamiento útil de los trastornos
neurodegenerativos del movimiento tales como la enfermedad de
Parkinson y la enfermedad de Huntington (Truite P, et al. J.
Expert Opin Investig Drugs. 2003; 12:
1335-52; Popoli P. et al. J. Neurosci.
2002; 22:196775), distonias tales como el síndrome de las
piernas inquietas (Happe S, et al. Neuropsychobiology
2003: 48: 82-6) y disquinesias tales como
las causadas por el uso prolongado de medicamentos neurolépticos y/o
dopaminérgicos (Jenner P. J. Neurol. 2000; 247 Suppl.
2: 1143-50).
En el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
los antagonistas A_{2A} pueden ser útiles no solamente en
monoterapia sino también administrados en combinación con
L-DOPA y/o uno o más de los siguientes medicamentos:
antagonistas de la dopamina, inhibidores de la dopamina
decarboxilasa, inhibidores de la
catecol-O-metiltransferasa e
inhibidores de la monoamino oxidasa.
\newpage
Adicionalmente, los antagonistas A_{2A} pueden
tener potencial terapéutico como neuroprotectores (Stone TW. et
al. Drug Dev. Res. 2001; 52:
323-330) y en el tratamiento de los trastornos del
sueño (Dunwiddie TV et al., Ann. Rev. Neurosci.
2001; 24: 31-55).
Ahora se ha descubierto que ciertos derivados de
4-aminopirimidina son nuevos antagonistas potentes
y selectivos del receptor de adenosina A_{2A} y se pueden usar,
por lo tanto, en el tratamiento o prevención de enfermedades
susceptibles de mejora por antagonismo del receptor A_{2A} de la
adenosina.
Otros objetivos de la presente invención son
proporcionar un procedimiento para preparar dichos compuestos;
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de
dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un
medicamento para tratar afecciones patológicas o enfermedades que
pueden mejorar por antagonismo de un receptor de adenosina, en
particular por antagonismo del receptor A_{2A}; de adenosina,
procedimientos de tratamiento de afecciones patológicas o
enfermedades que pueden mejorar por antagonismo de un receptor de
adenosina, en particular por antagonismo del receptor A_{2A} de
adenosina que comprende la administración de los compuestos de la
invención a un sujeto que necesite el tratamiento y combinaciones
de dichos compuestos con uno o más de los siguientes medicamentos:
L-DOPA antagonistas de la dopamina, inhibidores de
la dopamina decarboxilasa, inhibidores de la
catecol-O-metiltransferasa e
inhibidores de la monoamino oxidasa.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a
nuevos derivados de 4-aminopirimidina de fórmula
(I)
en la
que
R^{1} y R^{2} representan,
independientemente, un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico
sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo constituido por átomos de halógeno, alquilo inferior,
lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, cicloalquilo,
hidroxi, alcoxi inferior, lineal o ramificado, sustituido
opcionalmente, -SH, alquiltio inferior, lineal o ramificado,
sustituido opcionalmente, ciano, -NR'R'', -CO_{2}R', en las que
R' y R'' representan, cada uno independientemente, un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado,
sustituido opcionalmente o R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos forman un grupo cíclico;
R^{3} representa un grupo seleccionado entre
-COR^{4}, -CON(R^{4})R^{5}, -COOR^{4} y
-R^{4} en los que R^{4} representa un grupo seleccionado
entre:
- \bullet
- átomos de hidrógeno,
- \bullet
- un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, que está sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo y nitrilo;
- \bullet
- un grupo de fórmula:
en la
que:
m, o y p son, independientemente, 0 ó 1;
n y q se seleccionan, independientemente, entre
enteros de 0 a 6;
R^{a} y R^{b} son independientemente un átomo
de hidrógeno o un grupo alquilo inferior;
G es un grupo seleccionado entre grupos
cicloalquilo, arito o heteroarilo que están sustituidos
opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más
grupos alquilo inferior, cicloalquilo, haloalquilo inferior,
hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o
dialquilamino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo,
alcoxicarbonilo y nitrilo;
y R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo inferior, cicloalquilo o bencilo; o
R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos forman un anillo saturado o insaturado que está
sustituido opcionalmente por uno o más grupos alquilo inferior,
cicloalquilo o bencilo;
o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos;
con la condición de que el compuesto no sea
2,6-dipiridin-4-ilpirimidin-4-amina.
Otros aspectos de la presente invención son: a)
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de
dichos compuestos, b) el uso de dichos compuestos en la preparación
de un medicamento para tratar enfermedades que pueden mejorar por
antagonismo de un receptor de adenosina, en particular por
antagonismo del receptor A_{2A}; de adenosina, c) procedimientos
de tratamiento de enfermedades que pueden mejorar por antagonismo
de un receptor de adenosina, en particular por antagonismo del
receptor A_{2A} de adenosina; comprendiendo dichos procedimientos
la administración de los compuestos de la invención a un sujeto que
necesite el tratamiento y (e) combinaciones de dichos compuestos
con uno o más de los siguientes medicamentos: L-DOPA
antagonistas de la dopamina, inhibidores de la dopamina
decarboxilasa, inhibidores de la
catecol-O-metiltransferasa e
inhibidores de la monoamino oxidasa.
Tal y como se usa en la presente memoria
descriptiva, el término alquilo inferior incluye radicales lineales
o ramificados, sustituidos opcionalmente, que tienen de 1 a 8,
preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de
carbono.
Los ejemplos incluyen radicales metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, n-butilo,
sec-butilo y terc-butilo, n-pentilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
isopentilo, 1-etilpropilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo, n-hexilo,
1-etilbutilo, 2-etilbutilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo e iso-hexilo.
Tal y como se usa en la presente memoria
descriptiva, el término alcoxi inferior incluye radicales que
contienen el grupo oxi, lineales o ramificados, sustituidos
opcionalmente, que tienen cada uno partes alquilo de 1 a 8,
preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de
carbono.
Los radicales alcoxi preferidos incluyen metoxi,
etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi,
sec-butoxi, t-butoxi, trifluorometoxi,
difluorometoxi, hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi o
2-hidroxipropoxi.
Tal y como se usa en la presente memoria
descriptiva, el término alquiltio inferior incluye radicales que
contienen radicales alquilo sustituidos opcionalmente, lineales o
ramificados de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más
preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales alquiltio preferidos, sustituidos
opcionalmente, incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio,
i-propiltio, n-butiltio, sec-butiltio,
t-butiltio, trifluorometiltio, difluorometiltio,
hidroximetiltio, 2-hidroxietiltio o
2-hidroxipropiltio.
Tal y como se usa en la presente memoria
descriptiva, el término grupo cíclico incluye, a menos que se
especifique otra cosa, radicales carbocíclicos y heterocíclicos.
Los radicales cíclicos pueden contener uno o más anillos. Los
radicales carbocíclicos pueden ser aromáticos o alicíclicos, por
ejemplo radicales cicloalquilo. Los radicales heterocíclicos
incluyen también radicales heteroarilo.
Tal y como se usa en la presente memoria
descriptiva, el término grupo aromático incluye, típicamente, un
sistema de anillo aromático de 5 a 14 miembros, como por ejemplo un
anillo de 5 ó 6 miembros que puede contener uno o más heteroátomos
seleccionados entre O, S y N. Cuando no hay heteroátomos presentes,
el radical se denomina radical arilo y cuando hay presente al menos
un heteroátomo, se denomina radical heteroarilo. El radical
aromático puede ser monocíclico o policíclico, como por ejemplo
fenilo o naftilo. Cuando un radical o resto aromático lleva 2 o más
sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes.
Tal y como se usa en la presente memoria
descriptiva, el término radical arilo incluye, típicamente, un
radical arilo C_{5}-C_{14} monocíclico o
policíclico como por ejemplo fenilo o naftilo, antranilo o
fenantrilo. El preferido es fenilo. Cuando un radical arilo lleva 2
o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes.
Tal y como se usa en la presente memoria
descriptiva, el término radical heteroarilo incluye, típicamente, un
sistema de anillo de 5 a 14 miembros que comprende, al menos, un
anillo heteroaromático y que contiene, al menos, un heteroátomos
seleccionado entre O, S y N. Un radical heteroarilo puede ser un
anillo sencillo o dos o más anillos condensados, conteniendo al
menos uno anillo un heteroátomo.
Los ejemplos incluyen radicales piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, oxadiazolilo,
oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo,
pirrolilo, piridinilo, benzotiazolilo, indolilo, indazolilo,
purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo,
quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, cinnolinilo,
triazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, isoindolilo,
imidazolidinilo, pteridinilo y pirazolilo. Los radicales preferidos
son tienilo, furanilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo y
quinolilo.
Cuando un radical heteroarilo lleva 2 o más
sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes.
Tal y como se usa en la presente memoria
descriptiva, algunos de los átomos, radicales, restos, cadenas o
ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están
"sustituidos opcionalmente". Esto significa que estos átomos,
radicales, restos, cadenas o ciclos pueden estar insustituidos o
sustituidos en cualquier posición por uno o más, por ejemplo 1, 2,
3 ó 4 sustituyentes, en los que los átomos de hidrógeno unidos a
los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos insustituidos están
sustituidos por átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos
químicamente aceptables. Cuando hay presentes dos 5 o más
sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o diferente.
Tal y como se usa en la presente memoria
descriptiva, el término átomo de halógeno incluye átomos de cloro,
flúor, bromo o yodo, típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo,
más preferiblemente cloro o flúor. El término halo, cuando se usa
como prefijo tiene el mismo significado.
Tal y como se usa en la presente memoria
descriptiva, el término sal farmacéuticamente aceptable engloba
sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos
farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, por
ejemplo ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico,
bromhídrico, yodhídrico y nítrico y ácidos orgánicos, por ejemplo
ácido cítrico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico,
succínico, tartárico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico,
bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases
farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales
alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio) y metales alcalinotérreos
(por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo
alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas.
Otras sales preferidas según la invención son
compuestos de amonio cuaternario en los que se asocia un
equivalente de un anión (X-) con la carga positiva del átomo de N.
X- puede ser un anión de diversos ácidos minerales como por ejemplo,
cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato o un anión de
un ácido orgánico, como por ejemplo acetato, maleato, fumarato,
citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato,
trifluoracetato, metanosulfonato y
p-toluenosulfonato. X- es, preferiblemente, un anión
seleccionado entre cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato,
acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoracetato. Más
preferiblemente X- es cloruro, bromuro, trifluoracetato o
metanosulfonato.
Tal y como se usa en la presente memoria
descriptiva, se forma un N-óxido a partir de aminas o iminas
básicas terciarias presentes en la molécula, usando un agente
oxidante conveniente.
Según una realización de la presente invención en
los compuestos de fórmula (I), R^{1} representa un grupo
heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo constituido por
grupos furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazinilo,
pirazolilo, piridazinilo, imidazolilo, triazolilo, pirimidinilo y
piridilo; dichos grupos están sustituidos opcionalmente por uno o
más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de
halógeno y alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido
opcionalmente.
Según una realización preferida de la presente
invención, en los compuestos de fórmula (I), R^{1} representa un
grupo heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo constituido
por grupos furilo, tienilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo y
piridilo; dichos grupos están sustituidos opcionalmente por uno o
más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de
halógeno y alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido
opcionalmente.
Según otra realización de la presente invención,
en los compuestos de fórmula (I), R^{2} representa un grupo
heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo constituido por
grupos pirazolilo, furilo, tiazolilo, oxazolilo, piridilo,
pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, imidazolilo y
triazolilo; dichos grupos están sustituidos opcionalmente por uno o
más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de
halógeno y alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido
opcionalmente.
Según otra realización preferida de la presente
invención, en los compuestos de fórmula (I), R^{2} representa un
grupo heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo constituido
por grupos pirazolilo, furilo, tiazolilo, piridilo, tienilo y
triazolilo; dichos grupos están sustituidos opcionalmente por uno o
más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de
halógeno y alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido
opcionalmente.
Aún según otra realización de la presente
invención, en los compuestos de fórmula (I), R^{4} representa un
grupo seleccionado entre:
- \bullet
- átomos de hidrógeno,
- \bullet
- un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, que está sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno;
- \bullet
- un grupo de fórmula:
en la
que:
o y p son, independientemente, 0 ó 1;
n y q se seleccionan, independientemente, entre
enteros de 0 a 6;
R^{a} y R^{b} son independientemente un átomo
de hidrógeno o un grupo alquilo inferior;
G es un grupo seleccionado entre grupos
cicloalquilo, arilo o heteroarilo que están sustituidos
opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más
grupos alcoxi inferior;
y R^{5} representa un átomo de hidrógeno.
Aún según otra realización preferida de la
presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R^{4}
representa un grupo seleccionado entre:
- \bullet
- átomos de hidrógeno,
- \bullet
- un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, que está sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno;
- \bullet
- un grupo seleccionado entre grupos cicloalquilalquilo, fenilalquilo, heteroarilalquilo, fenoxialquilo y heteroariloxialquilo; dichos grupos están sustituidos opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos alcoxi inferior;
y R^{5} representa un átomo de hidrógeno.
Aún según otra realización preferida de la
presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R^{1} es un
grupo 2-furilo y R^{2} es un grupo pirazolilo que
está sustituido opcionalmente por uno o más grupos alquilo
inferior.
Compuestos particulares individuales de la
invención incluyen:
2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
N-[2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]acetamida
N-[2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
N-[2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]isobutiramida
N-[2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]terc-butiramida
[2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]amida
del ácido ciclopropanocarboxílico
[2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]amida
del ácido ciclobutanocarboxílico
[2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]amida
del ácido ciclohexanocarboxílico
3-Ciclopentil-N-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
N-[2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)-acetamida
2-(3,4-Dimetoxifenil)-N-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]acetamida
N-[2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il)-3-fenil-propionamida
[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)
pirimidin-4-il]amida del
ácido E-2-fenilciclopropanocarboxílico
3, 3,
3-Trifluoro-N-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
3-(3,4-Dimetoxifenil)-N-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
N-[2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-2-metil-3-fenilpropionamida
N-[2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-3-fenoxi-propionamida
N-[2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-3-(piridin-3-il)-propionamida
N-[2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-3-(piridin-3-il)
acetamida
E-3-(3,4-Dimetoxifenil)-N-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]acrilamida
2-(Furan-2-il)-6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
N-[6-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]acetamida
N-[6-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]propionamida
N-[6-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]isobutiramida
N-[6-(3,
5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-i[)pirimidin-4-il]terc-butiramida
[6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]amida
del ácido ciclopropanocarboxílico
3-Ciclopentil-N-[6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]propionamida
N-[6-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)acetamida
2-(3,4-Dimetoxifenil)-N-[6-(3,
5-dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]acetamida
N-[6-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]-3-fenil-propionamida
N-[6-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]-3,3,3-trifluoropropionamida
3-(3,4-Dimetoxifenil)-N-[6-(3,
5-dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]propionamida
N-[6-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]-3-fenoxi
propionamida
N-[6-(3,
5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)-pirimidin-4-il]-2-(piridin-3-il)acetamida
N-[6-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)-pirimidin-4-il]-2-(piridin-3-il)propionamida
2-(Furan-2-il)-6-(4-metilpirazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
N-[2-(Furan-2-il)-6-(4-metilpirazol-1-il)-pirimidin-4-il]propionamida
2-(Furan-2-il)-6-(3-metilpirazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
N-[2-(Furan-2-il)-6-(3-metilpirazol-1-il)-pirimidin-4-il]propionamida
2-(Furan-2-il)-6-(3-
trifluorometilpirazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
N-[2-(Furan-2-il)-6-(3-trifluorometilpirazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
2-(Furan-2-il)-6-(5-metil-3-trifluorometilpirazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
N-[2-(Furan-2-il)-6-(5-metil-3-trifluorometilpirazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
2-(Furan-2-il)-6-[[1,2,4]triazol-1-il]pirimidin-4-ilamina
N-[2-(Furan-2-il)-6-([1,2,4]triazol-1-il)pirimidin-4-il]acetamida
N-[2-(Furan-2-il)-6-([1,2,4]triazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
3, 3,
3-Trifluoro-N-[2-(furan-2-il)-6-([1,2,4]triazol-1-il)pirimidin-4-il)-propionamida
2-(5-Bromofuran-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
N-[2-(5-Bromofuran-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
2-(5-Clorofuran-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
N-[2-(5-Clorofuran-2-il)-6-(pirazol-1
-il)pirimidin-4-il]propionamida
2-(5-Metilfuran-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
N-[2-(5-Metilfuran-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
N-[2-(Furan-2-il)-6-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]propionamida
2-(Furan-2-il)-6-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]amida
6-(Pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-ilamina
N-[6-(Pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]acetamida
N-[6-(Pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]propionamida
3-Ciclopentil-N-[6-(pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il)propionamida
3-Fenil-N-[6-(pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]propionamida
3,3,3-Trifluoro-N-[6-(pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]propionamida
3-(3,4-Dimetoxifenil)-N-[6-(pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)
pirimidin-4-il)propionamida
3-Fenoxi-N-[6-(pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]propionamida
N-[6-(Pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]-2-(piridin-3-il)acetamida
N-[6-(Pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]-3-(piridin-3-il)propionamida
E-3-(3,4-Dimetoxifenil)-N-[6-(pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)
pirimidin-4-il)acrilamida
6-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-ilamina
N-[6-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]acetamida
N-[6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]propionamida
N-[6-(3,
5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirim
idin-4-il]-3, 3,
3-trifluoropropionamida
2-(Tiofen-2-il)-6-([1,2,4]triazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
N-[2-(Tiofen-2-il)-6-([1,2,4]triazol-1-il)pirimidin-4-il]acetamida
N-[2-(Tiofen-2-il)-6-([1,2,4]triazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
3,3,3-Trifluoro-N-[2-(tiofen-2-il)-6-([1,2,4]triazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
N-[2-(3-Metiltiofen-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]
propionamida
6-(Furan-2-il)-2-(pirazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
N-[6-(Furan-2-il)-2-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]acetamida
N-[6-(Furan-2-il)-2-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
3,3,3-Trifluoro-N-[6-(furan-2-il)-2-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
2-(3,
5-Dimetilpirazol-1-il)-6-(furan-2-il)pirimidin-4-ilamina
N-[2-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-6-(furan-2-il)pirimidin-4-il]
propionamida
N-[2-(3,
5-Dimetilpirazol-1-il)-6-(furan-2-il)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)acetamida
6-(Furan-2-il)-2-([1,2,4]triazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
N-[6-(Furan-2-il)-2-([1,2,4]triazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
2-(Pirazol-1-il)-6-(piridin-2-il)pirimidin-4-ilamina
N-[2-(Pirazol-1-il)-6-(piridin-2-il)pirimidin-4-il]propionamida
2-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-6-(piridin-2-il)pirimidin-4-ilamina
N-[2-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-6-(piridin-2-il)pirimidin-4-il]
propionamida
N-[2-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-6-(piridin-2-il)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)acetamida.
2-(Pirazol-1-il)-6-(piridin-3-il)pirimidin-4-ilamina
N-[2-(Pirazol-1-il)-6-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]propionamida
2-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-6-(piridin-3-il)pirimidin-4-ilamina
N-[2-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-6-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]
propionamida
N-[2-(3,
5-Dimetilpirazol-1-il)-6-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)acetamida
2-(Pirazol-1-il)-6-(piridin-4-il)pirimidin-4-ilamina
N-[2-(Pirazol-1-il)-6-(piridin-4-il)pirimidin-4-il]propionamida
6-(Furan-2-il)-2-(piridin-2-il)pirimidin-4-ilamina
N-[6-(Furan-2-il)-2-(piridin-2-il)pirimidin-4-il]propionamida
2-(3-Metilpiridin-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
N-[2-(3-metilpiridin-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
6-(Pirazol-1-il)-2-(piridin-3-il)pirimidin-4-ilamina
N-[6-(Pirazol-1-il)-2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]acetamida
N-[6-(Pirazol-1-il)-2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]propionamida
6-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(piridin-3-il)pirimidin-4-ilamina
N-[6-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]
acetamida
N-[6-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]
propionamida
N-[6-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]-3,3,3-trifluoropropionamida
2-(Piridin-3-il)-6-([1,2,4]triazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
3,3,3-Trifluoro-N-[2-(piridin-3-il)-6-([1,2,4]triazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
6-(Furan-2-il)-2-(piridin-3-il)pirimidin-4-ilamina
N-[6-(Furan-2-il)-2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]propionamida
N-[6-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(piridin-4-il)pirimidin-4-il]propionamida
6-(3,
5-dimetilpirazol-1-il)-2-(piridin-4-il)pirimidin-4-ilamina
6-(Furan-2-il)-2-(piridin-4-il)pirimidin-4-ilamina
N-[6-(Furan-2-il)-2-(piridin-4-il)pirimidin-4-il]propionamida
6-(Furan-2-il)-2-(tiazol-2-il)pirimidin-4-ilamina
N-[6-(Furan-2-il)-2-(tiazol-2-il)pirimidin-4-il]propionamida
2-(4-Fluorofenil)-N-[6-(furan-2-il)-2-(tiazol-2-il)pirimidin-4-il]acetamida
N-(Ciclopropilmetil)-2-(2-furil)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-amina
(2R)-2-{[2-(2-Furil)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]amino}propan-1-ol
3-{[2-(2-Furil)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]amino}propan-1-ol
N-[2-(2-Furil)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]etano-1,2-diamina
2-(2-Furil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-amina
N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-2-(2-furil)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-amina
2-(2-Furil)-6-(pirazol-1-il)-N-[2-(piridin-2-il)etil]pirimidin-4-amina
2-(2-Furil)-6-(pirazol-1-il)-N-[2-(piridin-3-il)etil]pirimidin-4-amina
2-(2-Furil)-N-(3-fenilpropil)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-amina
2-(2-Furil)-N-[3-(imidazol-1-il)propil]-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-amina
N-(Ciclopropilmetil)-6-(pirazol-1-il)-2-(tien-2-il)pirimidin-4-amina
(2R)-2-{[6-(Pirazol-1-il)-2-(tien-2-il)pirimidin-4-il]amino}propan-1-ol
3-{[6-(Pirazol-1-il)-2-(tien-2-il)pirimidin-4-il]amino}propan-1-ol
N-(2-Aminoetil)-N-[6-(pirazol-1-il)-2-(tien-2-il)pirimidin-4-il]amina
N-[2-(4-Metoxifenil)etil]-6-(pirazol-1-il)-2-(tien-2-il)pirimidin-4-amina
N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-6-(pirazol-1-il)-2-(tien-2-il)pirimidin-4-amina
6-(Pirazol-1-il)-N-[2-(piridin-2-il)etil]-2-(tien-2-il)pirimidin-4-amina
6-(Pirazol-1-il)-N-[2-(piridin-3-il)etil]-2-(tien-2-il)pirimidin-4-amina
N-(3-Fenilpropil)-6-(pirazol-1-il)-2-(tien-2-il)pirimidin-4-amina
N-[3-(Imidazol-1-il)propil]-6-(pirazol-1-il)-2-(tien-2-il)pirimidin-4-amina
Etil
6-(pirazol-1-il)-2-(tien-2-il)pirimidin-4-ilcarbamato
1-[2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-
1 -il)p
irimidin-4-il]-3-(2-fenil-ciclopropil)urea
1-[2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-3-propilurea
1-[2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-3-isopropilurea
1
-Ciclopentil-3-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-
1
-il)pirimidin-4-il]urea
1-[2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-3-(4-metoxi-fenil)urea
1-[2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-3-fenetilurea
1-Bencil-3-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-
1
-il)pirimidin-4-il]urea
De excepcional interés son:
2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
N-[2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]acetamida
N-[2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]terc-butiramida
N-[2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)-acetamida
2-(3,4-Dimetoxifenil)-N-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]acetamida
3,3,3-Trifluoro-N-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
N-[2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-3-(piridin-3-il)-propionamida
N-[2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-3-(piridin-3-il)acetamida
N-[6-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]terc-butiramida
3-Ciclopentil-N-[6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]propionamida
N-[6-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)acetamida
2-(3,4-Dimetoxifenil)-N-[6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]acetamida
N-[6-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]-3-fenil
propionamida
N-[6-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)-pirimidin-4-il]-2-(piridin-3-il)acetamida
N-[6-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)-pirimidin-4-il]-2-(piridin-3-il)propionamida
2-(Furan-2-il)-6-(3-trifluorometilpirazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
Los compuestos de la presente invención se pueden
preparar mediante alguno de los procedimientos descritos a
continuación.
Los compuestos de fórmula (I) y en particular los
de fórmulas (VIIIa) o (IXa) en los que R^{1} es un grupo
heteroarilo monocíclico o policíclico unido al anillo de pirimidina
mediante un átomo de carbono y R^{2} es un grupo heteroarilo
monocíclico o policíclico unido al anillo de pirimidina mediante un
átomo de nitrógeno, se pueden obtener según se muestra en el Esquema
1.
Esquema
1
\newpage
Las carboxiamidinas de fórmula (II), en las que
R^{1} es un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico unido al
grupo carboxiamidina mediante un átomo de carbono, se pueden
obtener haciendo reaccionar un nitrilo de fórmula (XXI) con
trimetilaluminio y cloruro de amonio, en un disolvente como por
ejemplo benceno, tolueno o xileno, a una temperatura de 80º a 120º.
Se pueden obtener también por reacción de un nitrilo de fórmula
(XXXI) con metóxido sódico en metanol a temperatura ambiente,
seguido de reacción con cloruro de amonio a la misma
temperatura.
Las carboxiamidinas de fórmula (II) se pueden
hacer reaccionar con malonato de dietilo en un disolvente como por
ejemplo metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol butílico o
tetrahidrofurano, en presencia de una base, como por ejemplo
metóxido sódico, etóxido sódico o terc-butóxido potásico y a
una temperatura de temperatura ambiente al punto de ebullición del
disolvente dando los
pirimidina-4,6-dioles de fórmula
(III).
Los
pirimidina-4,6-dioles resultantes de
fórmula (III) se pueden hacer reaccionar con un agente clorante,
como por ejemplo oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo o
una mezcla de los mismos, en un disolvente como por ejemplo
oxicloruro de fósforo, benceno o tolueno, a una temperatura de
temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente dando los
compuestos 4,6-dicloropirimidina de fórmula (IV).
Opcionalmente, puede ser necesaria la presencia de una base, como
por ejemplo dimetilaminoanilina, trietilamina o
diisopropil-etilamina, en esta etapa de la
reacción.
La reacción de los compuestos
4,6-dicloropirimidina de fórmula (IV) con hidróxido
de amonio en un disolvente, como por ejemplo metanol, etanol,
alcohol isopropílico o tetrahidrofurano, a una temperatura de 80º a
140º produce las
6-cloropirimidin-4-aminas
de fórmula (V).
Las
6-cloropirimidin-4-aminas
resultantes de fórmula (V) se hacen reaccionar con un compuesto de
fórmula R^{2}-H en el que R^{2} es un grupo
heteroarilo monocíclico o policíclico unido al grupo carboxiamidina
mediante un átomo de nitrógeno, dando los compuestos de fórmula
(VIIIa), que es un caso particular de los compuestos de fórmula (I)
según la invención. La reacción se lleva a cabo en un disolvente,
como por ejemplo dimetilformamida, dimetilacetamida o
dimetilsulfóxido, en presencia de una base, como por ejemplo hidruro
sódico, carbonato potásico o carbonato de cesio, a una temperatura
de 60º a 140ºC.
Los compuestos de fórmula (VIIIa) se pueden
acilar mediante un cloruro ácido y una base, como por ejemplo
piridina, trietilamina o diisopropiletilamina, en un disolvente
como por ejemplo tetrahidrofurano, cloruro de metileno, cloroformo o
piridina, a una temperatura de temperatura ambiente al punto de
ebullición del disolvente dando los compuestos de fórmula (IXa),
que es un caso particular de los compuestos de fórmula (I) según la
invención. Los compuestos de fórmula (IXa) se pueden preparar
también por reacción de la amina (VIIIa) con un anhídrido, a una
temperatura de 80º a 160ºC.
Los compuestos
4,6-dicloropirimidina de fórmula (IV) se pueden
transformar también en las 4-cloropirimidinas de
fórmula (Xa) por reacción con un compuesto de fórmula
R^{2}-H en el que R^{2} es un grupo heteroarilo
monocíclico o policíclico unido al grupo carboxiamidina mediante un
átomo de nitrógeno. La reacción se lleva a cabo en un disolvente,
como por ejemplo dimetilformamida, dimetilacetamida o
dimetilsulfóxido, en presencia de una base, como por ejemplo
hidruro sódico, carbonato potásico o carbonato de cesio, a una
temperatura de 60º a 140ºC.
Las 4-cloropirimidinas
resultantes de fórmula (Xa) se pueden transformar entonces en los
compuestos de fórmula (VIIIa) según la invención por reacción con
hidróxido de amonio en un disolvente, como por ejemplo metanol,
etanol, alcohol isopropílico o tetrahidrofurano, a una temperatura
de 80ºC a 140ºC.
Alternativamente, los compuestos de fórmula
(VIIIa) según la invención se pueden obtener también a partir de
los compuestos de fórmula (IXa) por reacción con un ácido mineral,
como por ejemplo ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, en un
disolvente como por ejemplo agua, metanol, etanol o alcohol
isopropílico, a una temperatura de temperatura ambiente al punto de
ebullición del disolvente.
Los compuestos de fórmula (IXa) según la
invención se pueden obtener por reacción de los compuestos de
fórmula (XII) con compuestos de fórmula R^{2}H en los que R^{2}
es tal y como se ha definido anteriormente. La reacción se lleva a
cabo en un disolvente, como por ejemplo dimetilformamida,
dimetilacetamida o dimetilsulfóxido, en presencia de una base, como
por ejemplo hidruro sódico, carbonato potásico o carbonato de
cesio, a una temperatura de 60º a 140ºC.
Los compuestos de fórmula (XII) se pueden obtener
a partir de los compuestos
6-aminopirimidin-4-ol
de fórmula (VI) por reacción con un ácido carboxílico de fórmula
R^{4}COOH, en el que R^{4} es tal y como se ha definido
anteriormente en presencia de un agente clorante, como por ejemplo
oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo o cloruro de
tionilo, a una temperatura de 60º a 120ºC.
Los compuestos
6-aminopirimidin-4-ol
de fórmula (VI) se obtienen, a su vez, por reacción de las
carboxiamidinas de fórmula (II) con cianoacetato de etilo. La
reacción se lleva a cabo en un disolvente como por ejemplo metanol,
etanol, alcohol isopropílico, alcohol butílico o tetrahidrofurano,
en presencia de una base, como por ejemplo metóxido sódico, etóxido
sódico o terc-butóxido potásico y a una temperatura de
temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente.
Los compuestos de fórmula (I) y en particular los
de fórmulas (VIIIb) o (IXb) en los que R^{1} es un grupo
heteroarilo monocíclico o policíclico unido al anillo de pirimidina
mediante un átomo de nitrógeno y R^{2} es un grupo heteroarilo
monocíclico o policíclico unido al anillo de pirimidina mediante un
átomo de carbono, se pueden obtener según se muestra en el Esquema
2.
Esquema
2
Los aminonitrilos de fórmula (XIV) se pueden
obtener haciendo reaccionar los nitrilos de fórmula (XII) en los
que R^{2} es tal y como se ha definido anteriormente y
acetonitrilo, en presencia de una base, preferiblemente
diisopropilamida de litio o terc-butóxido potásico, en un
disolvente como por ejemplo benceno, tolueno o xileno, a una
temperatura de temperatura ambiente al punto de ebullición del
disolvente.
Los aminonitrilos resultantes (XIV) se hacen
reaccionar con tiourea, en un disolvente como por ejemplo metanol,
etanol, alcohol isopropílico, alcohol butílico o tetrahidrofurano,
en presencia de una base como por ejemplo metóxido sódico, etóxido
sódico o terc-butóxido potásico, a una temperatura de 60º a
140ºC dando
4-aminopirimidina-2-tioles
de fórmula (XV).
Los
4-aminopirimidina-2-tioles
de fórmula (XV) se pueden hacer reaccionar en un disolvente como
por ejemplo agua, metanol, etanol, dimetilformamida o
dimetilsulfóxido, con yoduro de metilo o dimetilsulfato, en
presencia de una base como por ejemplo hidróxido sódico, carbonato
sódico, carbonato potásico o hidruro sódico, y a una temperatura de
temperatura ambiente a 80ºC dando las
2-(metiltio)pirimidin-4-aminas
de fórmula (XVI).
Las
2-(metiltio)pirimidin-4-aminas
de fórmula (XVI) se pueden hacer reaccionar con un agente oxidante,
preferiblemente ácido m-cloroperbenzoico, oxona o
monoperoxiftalato de magnesio, en un disolvente como por ejemplo
metanol, etanol, acetona, cloruro de metileno o cloroformo, y a una
temperatura de 0º a 70ºC dando
2-(metilsulfonil)pirimidin-4-aminas
de fórmula (XVII) o, alternativamente, se pueden acilar con un
cloruro ácido y una base, como por ejemplo piridina, trietilamina o
diisopropiletilamina, en un disolvente como por ejemplo
tetrahidrofurano, cloruro de metileno, cloroformo o piridina, a una
temperatura de temperatura ambiente al punto de ebullición del
disolvente dando las
2-(metiltio)pirimidin-4-amidas
de fórmula (XXI).
Las
2-(metilsulfonil)pirimidin-4-aminas
de fórmula (XVII) se pueden transformar en los compuestos (VIIIb)
según la presente invención por reacción con compuestos de fórmula
R^{1}-H, en los que R^{1} es un grupo
heteroarilo monocíclico o policíclico unido al anillo de pirimidina
mediante un átomo de nitrógeno. La reacción se lleva a cabo en un
disolvente como por ejemplo dimetilformamida, dimetilacetamida o
dimetilsulfóxido, en presencia de una base, preferiblemente hidruro
sódico, carbonato potásico o carbonato de cesio, y a una
temperatura de 60º a 160ºC. Similarmente las
2-(metilsulfonil)pirimidin-4-amidas
de fórmula (XXII) se pueden transformar en los compuestos (IXb)
según la presente invención siguiendo el mismo procedimiento.
Las
2-(metiltio)pirimidin-4-amidas
de fórmula (XXI) se pueden hacer reaccionar con un agente oxidante,
preferiblemente ácido m-cloroperbenzoico, oxona o
monoperoxiftalato de magnesio, en un disolvente como por ejemplo
metanol, etanol, acetona, cloruro de metileno o cloroformo, y a una
temperatura de 0º a 70ºC dando las
2-(metilsulfonil)pirimidin-4-amidas
de fórmula (XXII).
Finalmente, los compuestos (VIIIb) según la
invención se pueden transformar en los compuestos (IXb) también
según la invención por reacción con un cloruro ácido y una base,
como por ejemplo piridina, trietilamina o diisopropiletilamina, en
un disolvente como por ejemplo tetrahidrofurano, cloruro de
metileno, cloroformo o piridina, a una temperatura de temperatura
ambiente al punto de ebullición del disolvente. Los compuestos de
fórmula (IXb) se pueden preparar también por reacción de la amina
(VIIIb) con un anhídrido, a una temperatura de 80º a 160ºC.
La operación inversa mediante la que los
compuestos de fórmula (IXb) se transforman en compuestos de fórmula
(VIIIb) también es posible, y se puede llevar a cabo por reacción
con un ácido mineral, como por ejemplo ácido clorhídrico o ácido
sulfúrico, en un disolvente como por ejemplo agua, metanol, etanol
o alcohol isopropílico, a una temperatura de temperatura ambiente al
punto de ebullición del disolvente.
Los compuestos de fórmula (I) y en particular los
de fórmulas (VIIIc) o (IXc) en los que R^{1} es un grupo
heteroarilo monocíclico o policíclico unido al anillo de pirimidina
mediante un átomo de carbono y R^{2} es un grupo heteroarilo
monocíclico o policíclico unido al anillo de pirimidina mediante un
átomo de carbono se pueden obtener según se muestra en el Esquema
3.
Esquema
3
La reacción entre metilcetonas de fórmula
(XXIII), en las que R^{2} es un grupo heteroarilo monocíclico o
policíclico unido al anillo de pirimidina mediante un átomo de
carbono y carbonato de dietilo, se puede llevar a cabo en presencia
de una base, preferiblemente hidruro sódico, en un disolvente como
por ejemplo benceno, tolueno, éter etílico, tetrahidrofurano o
dioxano, y a una temperatura de 40º a 120ºC dando los
3-oxo-propanoatos de etilo
sustituidos de fórmula (XXIV).
Los compuestos
pirimidin-4-ol de fórmula (XXV) se
pueden obtener a partir de los
3-oxo-propanoatos de etilo
sustituidos de fórmula (XXIV) por reacción con carboxiamidinas de
fórmula (II) en un disolvente como por ejemplo metanol, etanol,
alcohol isopropílico, alcohol butílico o tetrahidrofurano, en
presencia de una base, como por ejemplo metóxido sódico, etóxido
sódico o terc-butóxido potásico y a una temperatura de
temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente.
Los compuestos
pirimidin-4-ol de fórmula (XXV) se
pueden hacer reaccionar con un agente clorante como por ejemplo
oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo o una mezcla de los
mismos, en un disolvente como por ejemplo oxicloruro de fósforo,
benceno o tolueno, a una temperatura de temperatura ambiente al
punto de ebullición del disolvente dando las
4-cloropirimidinas de fórmula (Xb). Opcionalmente,
puede ser necesaria la presencia de una base como por ejemplo
dimetilaminoanilina, trietilamina o
diisopropil-etilamina en esta etapa de
reacción.
Los compuestos de fórmula (VIIIc) según la
presente invención se pueden preparar a partir de
4-cloropirimidinas de fórmula (Xb) por reacción con
hidróxido de amonio en un disolvente como por ejemplo metanol,
etanol, alcohol isopropílico o tetrahidrofurano, a una temperatura
de 80ºC a 140ºC.
Finalmente, los compuestos de fórmula (IXc) según
la presente invención se pueden preparar a partir de los compuestos
de fórmula (VIIIc) por acilación con un cloruro ácido y una base,
como por ejemplo piridina, trietilamina o diisopropiletilamina, en
un disolvente como por ejemplo tetrahidrofurano, cloruro de
metileno, cloroformo o piridina, a una temperatura de temperatura
ambiente al punto de ebullición del disolvente. Los compuestos de
fórmula (IXc) se pueden preparar también por reacción de la amina
(VIIIc) con un anhídrido, a una temperatura de 80º a
160ºC.
160ºC.
Los compuestos de fórmula (VIIIc) se pueden
obtener también a partir de compuestos de fórmula (IXc) por
reacción con un ácido mineral, como por ejemplo ácido clorhídrico o
ácido sulfúrico, en un disolvente como por ejemplo agua, metanol,
etanol o alcohol isopropílico, a una temperatura de temperatura
ambiente al punto de ebullición del disolvente.
Los compuestos de fórmulas (VIIIc) y (IXc) en los
que R^{1} es un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico unido
al anillo de pirimidina mediante un átomo de carbono y R^{2} es
un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico unido al anillo de
pirimidina mediante un átomo de carbono se pueden obtener también
según se muestra en el Esquema 4.
Esquema
4
La reacción de Suzuki entre las
4-aminopirimidinas de fórmulas (IV), (V) o (XII) y
el ácido borónico de fórmula (XXIX), en el que R^{2} es un grupo
heteroarilo monocíclico o policíclico unido al anillo de pirimidina
mediante un átomo de carbono, se lleva a cabo, preferiblemente, en
un disolvente orgánico, como por ejemplo metanol, etanol,
acetonitrilo, dioxano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, benceno o
tolueno, opcionalmente en presencia de agua, a una temperatura entre
60º y 120ºC, con una base como por ejemplo carbonato sódico o
potásico y un catalizador de
\hbox{paladio(0),}
como por ejemplo
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0).
La reacción de Stille reacción entre las
4-aminopirimidinas de fórmulas (IV), (V) o (XII) y
el derivado de organoestaño de fórmula (XXX), en el que R^{2} es
un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico unido al anillo de
pirimidina mediante un átomo de carbono, se lleva a cabo,
preferiblemente, en un disolvente orgánico, como por ejemplo
metanol, etanol, acetonitrilo, dioxano, tetrahidrofurano,
dimetoxietano, benceno o tolueno, opcionalmente en presencia de
agua, a una temperatura entre 60º y 120ºC, con una base como por
ejemplo carbonato sódico o potásico y un catalizador de
paladio(0), como por ejemplo
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0).
Los compuestos de
4-cloropirimidina de fórmula (Xb) se pueden
transformar en los compuestos de fórmula (VIIIc) por reacción con
hidróxido de amonio en un disolvente, como por ejemplo metanol,
etanol, alcohol isopropílico o tetrahidrofurano, a una temperatura
de 80º a 140ºC.
Finalmente, los compuestos de fórmula (IXc) según
la presente invención se pueden preparar a partir de los compuestos
de fórmula (VIIIc) por acilación con un cloruro ácido y una base,
como por ejemplo piridina, trietilamina o diisopropiletilamina, en
un disolvente como por ejemplo tetrahidrofurano, cloruro de
metileno, cloroformo o piridina, a una temperatura de temperatura
ambiente al punto de ebullición del disolvente. Los compuestos de
fórmula (IXd) se pueden preparar también por reacción de la amina
(VIIIc) con un anhídrido, a una temperatura de 80º a 160ºC.
Los compuestos de fórmula (VIIIc) se pueden
obtener también a partir de compuestos de fórmula (IXc) por
reacción con un ácido mineral, como por ejemplo ácido clorhídrico o
ácido sulfúrico, en un disolvente como por ejemplo agua, metanol,
etanol o alcohol isopropílico, a una temperatura de temperatura
ambiente al punto de ebullición del disolvente.
Los compuestos de fórmulas (VIIId) y (IXd) en los
que R^{1} es un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico unido
al anillo de pirimidina mediante un átomo de carbono y R^{2} es
un heterogrupo cíclico sustituido, se pueden obtener según se
muestra en el Esquema 5.
Esquema
5
Las
4-cloro-2-(2-heteroaril)pirimidinas
sustituidas de fórmula (Xd) se pueden obtener por reacción de las
4-cloro-2-(2-heteroaril)pirimidinas
no sustituidas correspondientes de fórmula (Xc). Cuando el grupo
heteroarilo es un grupo furilo, la reacción se lleva a cabo,
preferiblemente, con N-clorosuccinimida (X = cloro) o
N-bromosuccinimida (X = bromo), con un disolvente, como por
ejemplo dimetilformamida o dimetilsulfóxido, a una temperatura de
40º a 100ºC. Alternativamente, se puede seleccionar un agente
halogenante del grupo constituido por Cl_{2}, Br_{2},
SOCl_{2} y SOBr_{2}.
Los compuestos 4-cloropirimidina
de fórmula (Xd) se pueden transformar entonces en los compuestos de
fórmula (VIIId) por reacción con hidróxido de amonio en un
disolvente como por ejemplo metanol, etanol, alcohol isopropílico o
tetrahidrofurano, a una temperatura de 80º a 140ºC.
Finalmente, los compuestos de fórmula (IXd) según
la presente invención se pueden preparar a partir de los compuestos
de fórmula (VIIId) por acilación con un cloruro ácido y una base,
como por ejemplo piridina, trietilamina o diisopropiletilamina, en
un disolvente como por ejemplo tetrahidrofurano, cloruro de
metileno, cloroformo o piridina, a una temperatura de temperatura
ambiente al punto de ebullición del disolvente. Los compuestos de
fórmula (IXd) se pueden preparar también por reacción de la amina
(VIIId) con un anhídrido, a una temperatura de 80º a 160ºC.
Los compuestos de fórmula (VIIId) se pueden
obtener también a partir de compuestos de fórmula (IXd) por
reacción con un ácido mineral, como por ejemplo ácido clorhídrico o
ácido sulfúrico, en un disolvente como por ejemplo agua, metanol,
etanol o alcohol isopropílico, a una temperatura de temperatura
ambiente al punto de ebullición del disolvente.
Los carbamatos de fórmula (XXVI) y las ureas de
fórmula (XX) se pueden sintetizar según se resume en el Esquema
6.
Esquema
6
Los carbamatos de fórmula (XXVI) se obtienen por
reacción de un compuesto de fórmula (VIII) con un compuesto de
fórmula Z-COOR^{4}, en el que Z representa un
grupo saliente, como por ejemplo un átomo de halógeno,
preferiblemente cloro o un grupo seleccionado entre etoxi, metoxi,
p-nitrofenoxi y imidazolilo. La reacción se lleva a
cabo en un disolvente, como por ejemplo tetrahidrofurano,
cloroformo, cloruro de metileno o dimetilformamida, en presencia de
una base, preferiblemente trietilamina, diisopropiletilamina,
carbonato potásico o hidróxido sódico, a una temperatura de -70º a
100ºC.
Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden
transformar también en las ureas de fórmula (XX) en las que R^{5}
es un átomo de hidrógeno por reacción con un isocianato de fórmula
R^{4}-N=C=O en un disolvente como por ejemplo
benceno, tolueno o xileno, a una temperatura de temperatura
ambiente a 140ºC.
La síntesis de aminas de fórmula (XXVII) se puede
preparar siguiendo el Esquema 7.
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando R^{1} representa un grupo heteroarilo
monocíclico o policíclico unido al anillo de pirimidina mediante un
átomo de carbono, los compuestos de fórmula (XXVII) se pueden
obtener a partir de los compuestos de fórmulas (Xa y Xb) por
reacción con una amina de fórmula R^{4}NH_{2}. La reacción se
lleva a cabo en un disolvente como por ejemplo metanol, etanol,
isopropanol, butanol, pentanol, tetrahidrofurano o
dimetilformamida, en presencia de una base como por ejemplo un
exceso de la amina reaccionante R^{4}NH_{2} o carbonato
potásico, carbonato sódico, trietilamina o diisopropiletilamina, y
a una temperatura entre temperatura ambiente y el punto de
ebullición del
disolvente.
disolvente.
Cuando los grupos R^{1} a R^{5} ya definidos
pueden sufrir una reacción química en las condiciones de los
procedimientos descritos anteriormente en la presente memoria
descriptiva o son incompatibles con dichos procedimientos, se
pueden usar grupos protectores convencionales según la práctica
habitual; véase, por ejemplo T. W. Greene y P. G. M. Wuts en
"Protective Groups in Organic Chemistry", 3ª Edición, John
Wiley & Sons (1999). Puede que la desprotección sea la última
etapa de la síntesis de los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmulas (XIII), (XXIII),
(XXIX), (XXX) y (XXXI), son compuestos conocidos, o se pueden
preparar por analogía con procedimientos conocidos.
En particular, los compuestos de fórmulas (XXIX)
y (XXXI) se pueden preparar mediante los procedimientos descritos
en Tyrrell, E.; Brookes, P; Synthesis, 2003, 4,
469-483; Condret, C. Synthetic Communications 1996,
26(19), 3543-3547 y Handbook of
Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, conjunto de dos
volúmenes editados por Ei-ichi Negishi. John Wiley y
Sons, 2002.
Las membranas humanas para los receptores de A2a
recombinantes se compraron en Receptor Biology, Inc. (EE.UU.).
Los ensayos de competitividad se llevaron a cabo
por incubación de las membranas a partir de receptores de hA2a
transfectados a células HEK293, [^{3}H]ZM241385 como
radioligando, tampón (Tris-HCl 50mM (pH=7,4),
MgCl_{2} 10mM, EDTA 1 mM, 2 unidades/ml de adenosina desaminasa),
y ligando sin marcar en un volumen total de 0,2 ml durante 90 min a
25ºC. Se usó NECA para determinar la unión no específica. Se filtró
sobre filtros Schleicher&Schuell GF/52 (impregnados previamente
con un 0,5% de polietilenimina) en un colector celular Brandel. El
radioligando sin unir se eliminó con 3 x 3 ml de
Tris-HCl 50mM (pH=7,4) enfriado con hielo, 0,9% de
NaCl.
Los resultados se muestran en la Tabla 1
En la Tabla 1 se puede observar que los
compuestos de fórmula (I) son inhibidores potentes del subtipo de
receptor de adenosina A2A y son selectivos sobre los otros subtipos
de receptores de adenosina.
Los derivados de
pirimidin-4-amina de la invención
son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades que se
sabe que pueden mejorar por tratamiento con un antagonista del
receptor de adenosina y en particular con un antagonista del
receptor de adenosina A_{2A}. Dichas enfermedades son, por ejemplo
isquemia, arrítmia supraventricular, fallo renal agudo, asma, daños
de reperfusión miocardial, reacciones alérgicas incluyendo pero no
limitadas a la rinitis, urticaria, artritis por escleroderma, otras
enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias intestinales,
diabetes mellitus, obesidad, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Huntington, distonias tales como el síndrome de las piernas
inquietas, disquinesias tales como las causadas por el uso
prolongado de medicamentos dopaminérgicos o neurolépticos o
trastornos del sueño.
En consecuencia, los derivados de
pirimidin-4-amina de la invención,
las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y las
composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto y/o las
sales del mismo, se pueden usar en un procedimiento de tratamiento
de trastornos del cuerpo humano que comprende administrar a un
sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz del
derivado de pirimidin-4-amina de la
invención o a sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona también
composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente
activo, al menos un derivado de
pirimidin-4-amina de fórmula (I) o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un
excipiente farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo un vehículo
o diluyente. El ingrediente activo puede comprender del 0,001% al
99% en peso, preferiblemente del 0,01% al 90% en peso de la
composición, dependiendo de la naturaleza de la formulación y de si
se realiza una dilución adicional antes de la aplicación.
Preferiblemente, las composiciones se preparan en una forma
apropiada para administración oral, tópica, nasal, rectal,
percutánea o inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que
se mezclan con el compuesto activo, o las sales de dicho compuesto,
para formar las composiciones de esta invención se conocen bien
per se y los excipientes reales usados dependen inter
alía del procedimiento pretendido de administración de las
composiciones.
Las composiciones de esta invención se adaptan,
preferiblemente, para administración inyectable y per os. En
este caso, las composiciones para administración oral pueden tomar
la forma de comprimidos, comprimidos de acción prolongada,
comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles para inhalación,
disoluciones para inhalación, polvo seco para inhalación o
preparaciones líquidas, como por ejemplo mezclas, elixires, jarabes
o suspensiones, conteniendo todos ellos el compuesto de la
invención; dichas preparaciones se pueden preparar mediante
procedimientos conocidos en la técnica.
Los diluyentes que se pueden usar en la
preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos y
sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, junto con
agentes colorantes o aromatizantes, si así se desea. Los
comprimidos o cápsulas pueden contener, convenientemente, entre 2 y
500 mg del ingrediente activo o la cantidad equivalente de una sal
del mismo.
La composición líquida adaptada para uso oral
puede estar en forma de disoluciones o suspensiones. Las
disoluciones pueden ser disoluciones acuosas de una sal soluble u
orto derivado del compuesto activo junto con, por ejemplo, sacarosa
para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un
compuesto activo insoluble de la invención o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo conjuntamente con agua, junto
con un agente de suspensión o un agente aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral se
pueden preparar a partir de sales solubles, que pueden secarse o no
por congelación y que se pueden disolver en un medio acuoso exento
de pirógenos u otro fluido apropiado para inyección parenteral.
Las dosis eficaces están, normalmente, en el
intervalo de 2-2000 mg de ingrediente activo por
día. La dosificación diaria se puede administrar en uno o más
tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos, por día.
La presente invención se ilustra en mayor medida
mediante los siguientes ejemplos. Los ejemplos sólo tienen
propósito ilustrativo y no se pretende que sean limitantes.
La síntesis de los compuestos de la invención y
de los intermedios que se usan en ella se ilustran mediante los
siguientes Ejemplos (1 a 118), incluyendo la preparación de los
intermedios 1 a 52, que no limitan el alcance de la invención de
ninguna manera.
General. Reactivos, productos de partida,
y disolventes fueron adquiridos de fuentes comerciales. El término
"concentración" se refiere a la evaporación a vacío usando un
rotavapor Büchi. Cuando se indica, los productos de reacción fueron
purificados por cromatografía "flash" en silica gel
(40-63 \mum) con el sistema de disolventes
indicado. Los datos espectroscópicos fueron medidos en los
Espectrómetros Varian Gemeni 200, Varian Gemeni 300, Varian Enova
400 y Brucker DPX-250. Los puntos de fusión fueron
medidos en un equipo Büchi 535. Los HPLC-MS fueron
realizados en un instrumento Gilson equipado con una bomba de
pistón Gilson 321, un degasificador a vacío Gilson 864, un módulo de
injección Gilson 189, un Gilson 1/1000 splitter, una bomba Gilson
307, un detector Gilson 170, y un detector Thermoquest Fennigan
aQa. Purificaciones semi-preparativas se realizaron
usando una columna de fase reversa Simmetri C18 (100 \ring{A}, 5
\mum, 19 x 100 mm, de Water), y agua/formiato de amonio (0,1%,
pH=3) y acetonitrile/formiato de amonio (0,1%, pH=3) como fase móvil
(desde 30:70 hasta 70:30).
Intermedio
1
A una solución de metóxido de sodio (5.55 mmol)
en metanol (50 mL) se añade 2-furonitrilo (5.0 g;
53.2 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3
horas. A la solución resultante se añade lentamente cloruro de
amonio (3.14 g, 58.7 mmol) y la mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 68 horas. La suspensión resultante se filtra y el
disolvente se evapora. El sólido obtenido se lava con éter etílico
(3 x 25 mL) obteniéndose 7.5 g (96.2%) de
furan-2-carboxamidina (HCl).
\delta (200 MHz, DMSO):
6.88-6.86 (m, 1H); 7.89 (d, J=3.8 Hz, 1H);
8.19 (s, 1H); 9.22 (s, 3H).
Intermedio
2
A una solución de etóxido de sodio (0.191 mol) en
etanol (90 mL) se añade el Intermedio 1 (5.6 g; 38.2 mmol). La
mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y se
añade malonato de dietilo (4.87 g, 30.4 mmol). La suspensión se
mantiene a reflujo durante 32 horas. El disolvente se evapora, y el
residuo se suspende en agua (100 mL) y se acidifica hasta pH=6 con
HCl 5N. El sólido resultante se filtra y lava con agua (50 mL),
etanol/éter etílico (4:1, 25 mL), y éter etílico (2 x 25 mL).
2-(Furan-2-il)pirimidina-4,6-diol
(4.2 g, 78%) se obtiene como sólido amarillo.
\delta (300 MHz, DMSO): 5.00 (s, 1H);
6.60-6.70 (m, 1H); 7.40 (d, J=3.4 Hz, 1H);
7.80 (s, 1H).
Intermedio
3
Una suspensión del intermedio 2 (3.0 g; 16.8
mmol) y N,N-diisopropiletilamina (3.85 g; 29.8 mmol) en
oxicloruro de fósforo (17 mL) se mantiene a reflujo durante 3
horas. El disolvente se evapora y se añaden diclorometano (50 mL) y
hielo. La fase orgánica se decanta y lava con agua (2 x 25 mL),
solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 25 mL), y se seca
(Na_{2}SO_{4}). El disolvente se evapora obteniéndose
4,6-dicloro-2-(furan-2-il)pirimidina
(3.15 g, 87%) en forma de sólido amorfo.
\delta (300 MHz, Cl_{3}CD):
6.63-6.61 (m, 1H); 7.22 (s, 1H); 7.46 (d,
J=3.4 Hz, 1H); 7.68 (s, 1H).
Intermedio
4
Una suspensión de Intermedio 3 (2.0 g; 9.3 mmol)
en metanol (14 mL) y 30% hidróxido de amonio (27 mL) se calienta en
un tubo cerrado durante 20 horas. El disolvente se evapora
parcialmente. El sólido resultante se filtra, lava con agua (25
mL), éter etílico (25 mL), y se seca obteniéndose
6-Cloro-2-(furan-2-il)pirimidin-4-ilamina
(1.48 g, 76%) como sólido blanco.
\delta (400 MHz, CDCl_{3}): 5.21 (bs, 2H);
6.31 (s, 1H); 6.54 (m, 1H); 7.28 (d, J1=3.7 Hz, 1H); 7.58
(s, 1H).
A una solución de Intermedio 4 (1.0 g; 5.1 mmol)
en un DMF (20 mL) se añade pirazol (0.7 g; 10.2 mmol) y carbonato
de cesio(3.34 g; 10.2 mmol). La mezcla se calienta a 85ºC
durante 21 horas. La solución vierte sobre agua (50 mL) y se extrae
con acetato de etilo (2 x 25 mL). La fase orgánica se lava con agua
(2 x 25 mL) y brine (25 mL), se seca (Na_{2}SO_{4}), y el
disolvente se evapora. El sólido resultante se purifica por columna
cromatográfica con silica gel, eluyendo con diclorometano/metanol
(3%), obteniéndose
2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
(0.64 g, 55%) como un sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 5.12 (bs, 2H);
6.48-6.46 (m, 1H); 6.57-6.55 (m,
1H); 6.90 (s, 1H); 7.31 (d, J=3.6 Hz, 1H); 7.61 (s, 1H); 7.75
(d, J=1.2 Hz, 1H); 8.63 (d, J=3.0 Hz, 1H).
A una solución del compuesto descrito en el
ejemplo 1 (0.30 g; 1.32 mmol) en diclorometano (7 mL) se añade
piridina (0.21 g; 2.64 mmol) y cloruro de acetilo (0.21 g; 2.64
mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas y
se adicionan piridina (52 mg; 0.66 mmol) y cloruro de acetilo (52
mg; 0.66 mmol). La reacción se mantiene durante 1.5 horas más a
temperatura ambiente. La solución se diluye con diclorometano (20
mL), se lava con 10% hidróxido de sodio (2 x 10 mL), brine (10 mL),
y se seca (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se evapora. El residuo
se purifica por columna cromatográfica con silica gel, eluyendo con
acetato de etilo/n-hexano (1:3), para dar
N-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-illacetamida
(0.33 g, 92%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 2.25 (s, 3H);
6.51-6.49 (m, 1H); 6.61-6.58 (m,
1H); 7.36-7.34 (m, 1H); 7.62 (s, 1H); 7.81 (s, 1H);
8.21 (bs, 1H); 8.54 (s, 1H); 8.65-8.63 (m, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 1 (0.34 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
2. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica gel
y acetato de etilo/n-hexano (1:1) como eluyente
para dar
N-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
(0.35 g, 83%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDC_{3}): 1.28 (t,
J=7.3 Hz, 3H); 2.48 (q, J=7.3 Hz, 2H);
6.50-6.48 (m, 1H); 6.60-6.58 (m,
1H); 7.34 (d, J=3.6 Hz, 1H); 7.62 (s, 1H); 7.79 (s, 1H);
8.13 (bs, 1H); 8.58 (s, 1H); 8.62 (d, J=2.4 Hz, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 1 (0.10 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
2. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica
gel y diclorometano/metanol (2%) como eluyente para dar
N-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]isobutiramida
(90 mg, 72%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDC_{3}): 1.28 (d,
J=7.0 Hz, 6H); 2.58 (h, J=7.0 Hz, 1H); 6.49 (dd,
J1=2.7; 1 Hz, J2=1.5 Hz, 1H); 6.60 (dd, J1=3.3
Hz, J2=1.5 Hz, 1H); 7.36 (dd, J1=3.6 Hz, J2=0.9
Hz, 1H); 7.65-7.63 (m, 1H);
7.80-7.78 (m, 1H); 8.08 (bs, 1H);
8.64-8.61 (m, 2H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 1 (0.30 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
2. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica gel
y acetato de etilo/n-hexano (desde 10:90 hasta
15:85) como eluyente para dar
N-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]tertbutiramida
(25 mg, 6%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDC_{3}): 1.35 (s, 9H);
6.49-6.47 (m, 1H); 6.59 (dd, J1=3.4 Hz,
J2=1.8 Hz, 1H); 7.36-7.35 (m, 1H);
7.64-7.63 (m, 1H); 7.78-7.77 (m,
1H); 8.19 (bs, 1H); 8.62 (d, J=2.7 Hz, 1H); 8.66 (s, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 1 (0.20 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
2. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica gel
y diclorometano/metanol (2%) como eluyente para dar el ácido
ciclopropilcarboxilico
[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]amida
(0.10 g, 39%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}):
0.98-0.91 (m, 2H); 1.20-1.13 (m,
2H); 1.59-1.51 (m, 1H); 6.49 (dd, J1=2.7 Hz,
J2=1.5 Hz, 1H), 6.59 (dd, J1=3.6 Hz, J2=1.8
Hz, 1H); 7.35 (d, J=3.6 Hz, 1H); 7.64-7.63
(m, 1H); 7.77 (d, J=1.5 Hz, 1H); 8.42 (bs, 1H); 8.56 (s,
1H); 8.62 (d, J=2.7 Hz, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 1 (0.15 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
2. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica gel
y diclorometano/metanol (0.5%) como eluyente para dar el ácido
ciclobutilcarboxilico
[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]amida
(0.14 g, 67%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}):
2.50-1.93 (m, 6H); 3.22 (q, J=8.5 Hz, 1H);
6.49 (dd, J1=2.7 Hz, J2=1.8 Hz, 1H); 6.59 (dd,
J1=3.3 Hz, J2=1.8 Hz, 1H); 7.35 (d, J=3.3 Hz,
1H); 7.63 (m, 1H); 7.79 (m, 1H); 7.97 (bs, 1H); 8.62 (s, 1H); 8.63
(s, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 1 (0.15 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
2. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica gel
y diclorometano/metanol (0.5%) como eluyente para dar el ácido
ciclohexilcarboxilíco
[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]amida
(0.20 g, 91%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}):
2.00-1.26 (m, 10H); 2.35-2.23 (m,
1H); 6.49 (dd, J1=2.7 Hz, J2=1.5 Hz, 1H); 6.59 (dd,
J1=3.3 Hz, J2=1.8 Hz, 1H); 7.34 (dd, J1=3.3
Hz, J2=0.9 Hz, 1H); 7.63-7.62 (m, 1H); 7.78
(m, 1H); 8.14 (bs, 1H); 8.63-8.59 (m, 2H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 1 (0.20 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
2. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica gel
y acetato de etilo/n-hexano (desde 10:90 hasta
20:80) como eluyente para dar
3-ciclopentil-N-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
(0.29 g, 94%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}):
1.18-1.07 (m, 2H); 1.86-1.51 (m,
9H); 2.43 (t, J=7.4 Hz, 2H); 6.49 (dd, J1=2.7 Hz,
J2=1.5 Hz, 1H); 6.59 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.5
Hz, 1H); 7.34 (dd, J1=3.3 Hz, J2=0.6 Hz, 1H);
7.63-7.62 (m, 1H); 7.80-7.79 (m,
1H); 8.16 (bs, 1H); 8.58 (s, 1H); 8.63 (dd, J1=2.7 Hz,
J2=0.6 Hz, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 1 (0.15 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
2. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica gel
y acetato de etilo/n-hexano (1:4) como eluyente
para dar
N-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)acetamida
(63 mg, 27%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 3.73 (s, 2H);
3.82 (s, 3H); 6.50-6.48 (m, 1H);
6.58-6.56 (m, 1H); 6.91 (s, 1H); 6.94 (s, 1H);
7.32-7.23 (m, 3H); 7.61-7.60 (m,
1H); 7.80-7.79 (m, 1H); 8.06 (bs, 1H); 8.59 (s, 1H);
8.62 (d, J=2.7 Hz, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 1 (80 mg) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 2.
El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica gel y
diclorometano/metanol (0.5%) como eluyente para dar
2-(3,4-dimetoxifenil)-N-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]acetamida
(87 mg, 61%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 3.73 (s, 2H);
3.90 (s, 6H); 6.51-6.48 (m, 1H);
6.59-6.56 (m, 1H); 6.84 (s, 1H); 6.88 (s, 2H); 7.33
(d, J=3.3 Hz, 1H); 7.61 (s, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.10 (bs,
1H); 8.59 (s, 1H); 8.63 (d, J=2.7 Hz, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 1 (0.20 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
2. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica gel
y acetato de etilo/n-hexano (1:4) como eluyente
para dar
N-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il)-3-fenil
propionamida (0.27 g, 85%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 2.74 (t,
J=7.8 Hz, 2H); 3.08 (t, J=7.8 Hz, 2H);
6.51-6.49 (m, 1H); 6.60-6.57 (m,
1H); 7.35-7.22 (m, 6H); 7.62 (s, 1H); 7.81 (s, 1H);
8.11 (bs, 1H); 8.58 (s, 1H); 8.64 (m, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 1 (0.15 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
2. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica gel
y diclorometano/metanol (0.5%) como eluyente para dar el ácido
E-2-fenilciclopropilcarboxilico
[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]amida
(0.23 g, 95%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}):
1.49-1.40 (m, 1H); 1.86-1.75 (m,
2H); 2.71-2.63 (m, 1H); 6.50-6.49
(m, 1H); 6.57 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.8 Hz, 1H);
7.14-7.11 (m, 2H); 7.34-7.19 (m,
4H); 7.61 (m, 1H); 7.79 (m, 1H); 8.59-8.58 (m, 2H);
8.63 (d, J=2.7 Hz, 1H).
A una solución de ácido
3,3,3-trifluoropropiónico (0.21; 1.65 mmol) en
diclorometano (4 mL) se añade cloruro de oxalilo (0.21 g; 1.65 mmol)
y una cantidad catalítica de DMF. La mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 1 hora. Esta solución se enfría a 0ºC y se añade a
la misma temperatura a una solución del compuesto del ejemplo 1
(125 mg; 0.44 mmol) y piridina (123 mg; 1.65 mmol) en diclorometano
(4 mL): La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 22 horas
y se diluye con diclorometano (8 mL). La fase orgánica se lava con
agua (2 x 8 mL) y brine (8 mL), seca (Na_{2}SO_{4}), y el
disolvente se evapora. El residuo se purifica por columna
cromatográfica con silica gel, eluyendo con acetato de
etilo/n-hexano (1:4), para dar
3,3,3-trifluoro-N-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
(0.16 g, 87%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 3.33 (q,
J=10.0 Hz, 2H); 6.52-6.50 (m, 1H);
6.61-6.59 (m, 1H); 7.36 (d, J=3.6 Hz, 1H);
7.64-7.63 (m, 1H); 7.82-7.81 (m,
1H); 8.40 (bs, 1H); 8.54 (s, 1H); 8.65-8.63 (m,
1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 1 (0.20 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
14. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica
gel y acetato de etilo/n-hexano (desde 30:70 a
40:60) como eluyente para dar
3-(3,4-dimetoxifenil)-N-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
(0.27 g, 72%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 2.71 (t,
J=7.6 Hz, 2H); 3.02 (t, J=7.6 Hz, 2H); 3.85 (s, 3H);
3.86 (s, 3H); 6.50 (dd, J1=2.7 Hz, J2=1.5 Hz, 1H);
6.59 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.8 Hz, 1H);
6.80-6.76 (m, 3H); 7.34 (dd, J1=3.3 Hz,
J2=0.9 Hz, 1H); 7.62 (dd, J1=1.8 Hz,
J2=0.9 Hz, 1H); 7.81 (dd, J1=1.1 Hz, J2=0.6
Hz, 1H); 8.07 (bs, 1H); 8.58 (s, 1H); 8.64 (dd, J1=2.7 Hz,
J2=0.6 Hz, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 1 (0.15 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
14. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica
gel y diclorometano/metanol (1%) como eluyente para dar
N-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-2-metil-3-fenilpropionamida
(0.14 g, 51%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 1.29 (d,
J=6.4 Hz, 3H); 2.79-2.62 (m, 2H);
3.16-3.08 (m, 1H); 6.51-6.49 (m,
1H); 6.59-6.57 (m, 1H); 7.34-7.16
(m, 6H); 7.62 (m, 1H); 7.80 (m, 1H); 7.97 (bs, 1H);
8.63-8.61 (m, 2H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 1 (0.20 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
14. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica
gel y acetato de etilo/n-hexano (30:70) como
eluyente para dar
N-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-3-fenoxi-propionamida
(0.23 g, 70%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 2.91 (t, 2H);
4.37 (t, 2H); 6.50-6.49 (m, 1H);
6.61-6.58 (m, 1H); 7.01-6.94 (m,
3H); 7.35-7.27 (m, 3H); 7.64 (m, 1H); 7.80 (m, 1H);
8.58 (s, 1H); 8.64 (d, J=2.4 Hz, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 1 (0.20 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
14. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica
gel y diclorometano/metanol (2%) como eluyente para dar
N-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-3-(piridin-3-il)propionamida
(0.19 g, 60%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 2.76 (t,
J=7.3 Hz, 2H); 3.09 (t, J=7.3 Hz, 2H);
6.51-6.50 (m, 1H); 6.60-6.58 (m,
1H); 7.28-7.21 (m, 1H); 7.34 (d, J=3.6 Hz,
1H); 7.63-7.57 (m, 2H); 7.81 (s, 1H); 8.13 (s, 1H);
8.54-8.47 (m, 2H); 8.56 (s, 1H); 8.64 (d,
J=2.4 Hz, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 1 (0.20 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
14. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica
gel y diclorometano/metanol (2%) como eluyente para dar
N-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-3-(piridin-3-il)acetamida
(0.70 g, 23%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, DMSO): 3.89 (s, 2H); 6.65 (dd,
J1=2.6 Hz, J2=1.3 Hz, 1H); 6.75 (dd, J1=3.5
Hz, J2=1.7 Hz, 1H); 7.37 (dd, J1=7.9 Hz,
J2=4.8 Hz, 1H); 7.49 (dd, J1=3.5 Hz, J2=0.9 Hz,
1H); 7.77 (dt, J1=7.9 Hz, J2=1.7 Hz, 1H); 7.91 (m,
1H); 7.97 (m, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.48 (dd, J1=4.8 Hz,
J2=1.7 Hz, 1H); 8.55 (d, J1=1.7 Hz, 1H); 8.77 (d,
J1=2.6 Hz, 1H); 11.50 (s, 1H).
Una solución de ácido
3,4-dimetoxifenilacrilico (0.55 g; 2.64 mmol) en
cloruro de tionilo (4 mL) se agita a 55ºC durante 1 hora. El
disolvente se evapora. El aceite resultante se disuelve en
diclorometano (2 mL) y la solución se enfría a 0ºC y se añade a la
misma temperatura a una solución del compuesto del ejemplo 1 (0.20
mg; 0.88 mmol) y piridina (0.20 mg; 2.64 mmol) en diclorometano (6
mL). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 44 horas y
se diluye con diclorometano (8 mL). La fase orgánica se lava con
agua (2 x 8 mL) y brine (8 mL), se seca (Na_{2}SO_{4}), y el
disolvente se evapora. El residuo se purifica por columna
cromatográfica con silica gel, eluyendo con diclorometano/etanol
(0.5%), para dar
E-3-(3,4-dimetoxifenil)-N-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]acrilamida
(0.70 g, 19%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 3.93 (s, 3H);
3.94 (s, 3H); 6.40 (d, J=15.5 Hz, 1H);
6.52-6.50 (m, 1H); 6.61-6.59 (m,
1H); 6.90 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.06 (d, J=1.8 Hz, 1H);
7.16 (dd, J1=8.2 Hz, J2=1.8 Hz, 1H); 7.36 (dd,
J1=3.3 Hz, J2=0.6 Hz, 1H); 7.64-7.63
(m, 1H); 7.76 (d, J=15.5 Hz, 1H); 7.82 (m, 1H); 8.33 (bs, 1H);
8.66-8.65 (m, 1H); 8.69 (s, 1H).
A una solución de intermedio 4 (2.0 g; 10.2 mmol)
en DMSO seco (50 mL) se añade 3,5-dimetilpirazol
(1.97 g; 20.5 mmol) y carbonato de cesio (6.70 g; 20.6 mmol). La
mezcla se calienta a 150ºC durante 9 horas. La solución se vierte
sobre agua (150 mL) y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 mL).
La fase orgánica se lava con agua (3 x 100 mL), brine (100 mL),
seca (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se evapora. El sólido
resultante se purifica por columna cromatográfica con silica gel,
eluyendo con acetato de etilo/n-hexano (desde 3:7
hasta 1:1), obteniéndose
2-(furan-2-il)-6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
(1.86 g, 71%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 2.29 (s, 3H);
2.78 (s, 3H); 5.10 (bs, 2H); 6.00 (s, 1H);
6.55-6.52 (m, 1H); 6.84 (s, 1H); 7.19 (d,
J=2.4 Hz, 1H); 7.58 (s, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 21 (0.30 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
2. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica gel
y acetato de etilo/n-hexano (1:1) como eluyente
para dar
N-[6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]acetamida
(0.25 g, 72%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 2.23 (s, 3H);
2.29 (s, 3H); 2.77 (s, 3H); 6.02 (s, 1H); 6.58-6.55
(m, 1H); 7.24 (d, J=3.3 Hz, 1H); 7.61-7.60
(m, 1H); 8.17 (bs, 1H); 8.48 (s, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 21 (0.30 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
2. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica gel
y acetato de etilo/n-hexano (1:4) como eluyente
para dar
N-[6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]propionamida
(0.26 g, 71%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 1.27 (t,
J=7.6 Hz, 3H); 2.29 (s, 3H); 2.46 (q, J=7.6 Hz, 2H);
2.78 (s, 3H); 6.03 (s, 1H); 6.59-6.57 (m, 1H); 7.25
(d, J=2.7 Hz, 1H); 7.62-7.61 (m, 1H); 8.12
(bs, 1H); 8.55 (s, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 21 (0.15 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
2. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica gel
y diclorometano/metanol (1%) como eluyente para dar
N-[6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]isobutiramida
(0.11 g, 60%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 1.28 (d,
J=7.0 Hz, 6H); 2.27 (s, 3H); 2.56 (h, J=7.0 Hz, 1H);
2.77 (s, 3H); 6.02 (s, 1H); 6.58-6.56 (m, 1H); 7.26
(s, 1H); 7.62-7.61 (m, 1H); 8.03 (bs, 1H); 8.58 (s,
1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 21 (0.15 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
2. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica gel
y acetato de etilo/n-hexano (15:85) como eluyente
para dar
N-[6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]tertbutiramida
(95 mg, 48%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 1.34 (s, 9H);
2.27 (s, 3H); 2.77 (s, 3H); 6.02 (s, 1H); 6.57 (dd, J1=3.3
Hz, J2=1.8 Hz, 1H); 7.25 (d, J=0.9 Hz, 1H); 7.62 (dd,
J1=1.8 Hz,J2=0.9 Hz, 1H); 8.14 (bs, 1H); 8.62 (s,
1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 21 (0.15 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
2. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica gel
y diclorometano/metanol (1%) como eluyente para dar ácido
ciclopropilcarboxilico
[6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]amida
(70 mg, 37%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}):
0.97-0.89 (m, 2H); 1.21-1.13 (m,
2H); 1.59-1.49 (m, 1H); 2.26 (s, 3H); 2.77 (s, 3H);
6.01 (s, 1H); 6.57 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.8 Hz, 1H);
7.24 (dd, J1=3.3 Hz, J2=0.9 Hz, 1H); 7.61 (dd,
J1=1.8 Hz, J2=0.9 Hz, 1H); 8.39 (bs, 1H); 8.52 (s,
1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 21 (0.15 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
2. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica gel
y diclorometano/n-hexano (desde 90% a diclorometano
puro) como eluyente para dar
3-ciclopentil-N-[6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]propionamida
(0.22 g, 99%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}):
1.16-1.07 (m, 2H); 1.83-1.51 (m,
9H); 2.28 (s, 3H); 2.42 (t, J=7.3 Hz, 2H); 2.77 (s, 3H);
6.02 (s, 1H); 6.57 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.8 Hz, 1H);
7.24 (d, J=3.6 Hz, 1H); 7.61 (s, 1H); 8.16 (bs, 1H); 8.54
(s, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 21 (0.15 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
2. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica gel
y diclorometano/metanol (2%) como eluyente para dar
N-[6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)acetamida
(0.11 g, 46%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 2.28 (s, 3H);
2.76 (s, 3H); 3.71 (s, 2H); 3.82 (s, 3H); 6.01 (s, 1H); 6.55 (dd,
J1=3.3 Hz, J2=1.8 Hz, 1H); 6.89 (s, 1H); 6.93 (s,
1H); 7.26-7.20 (m, 3H); 7.59-7.58
(m, 1H); 8.04 (s, 1H); 8.54 (s, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 21 (0.15 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
2. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica gel
y diclorometano/metanol (2%) como eluyente para dar
2-(3,4-dimetoxifenil)-N-[6-(3,5-dimetilpirazol-l-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]acetamida
(0.12 g, 47%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 2.28 (s, 3H);
2.77 (s, 3H); 3.71 (s, 2H); 3.89 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 6.02 (s,
1H); 6.55 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.8 Hz, 1H); 6.82 (s,
1H); 6.87 (s, 1H); 6.88 (s, 1H); 7.22 (dd, J1=3.3 Hz,
J2=0.9 Hz, 1H); 7.59 (dd, J1=1.8 Hz, J2=0.9
Hz, 1H); 8.02 (bs, 1H); 8.54 (s, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 21 (0.15 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
2. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica gel
y diclorometano/n-hexano (desde 90% hasta
diclorometano puro) como eluyente para dar
N-[6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]-3-fenilpropionamida
(0.23 g, 99%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 2.29 (s, 3H);
2.72 (t, J=7.6 Hz, 2H); 2.77 (s, 3H); 3.07 (t, J=7.6
Hz, 2H); 6.02 (s, 1H); 6.57-6.55 (m, 1H);
7.34-7.18 (m, 6H); 7.60 (m, 1H); 8.15 (bs, 1H);
8.54 (s, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 21 (0.30 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
14. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica
gel y acetato de etilo/n-hexano (1:4) como eluyente
para dar
N-[6-(3,5-dimetilpirazol-l-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]-3,3,3-trifluoropropionamida
(0.21 g, 49%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 2.29 (s, 3H);
2.78 (s, 3H); 3.30 (c, J=10.0 Hz, 2H);
6.04-6.02 (m, 1H); 6.59-6.57 (m,
1H); 7.28-7.24 (m, 1H); 7.62-7.61
(m, 1H); 8.30 (bs, 1H); 8.50 (s, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 21 (0.15 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
14. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica
gel y diclorometano/metanol (1%) como eluyente para dar
3-(3,4-dimetoxifenil)-N-[6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]propionamida
(0.18 g, 67%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 2.70 (t,
J=7.6 Hz, 2H); 2.77 (s, 6H); 3.02 (t, J=7.6 Hz, 2H);
3.85 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 6.03 (s, 1H); 6.58-6.55
(m, 1H); 6.82-6.75 (m, 3H); 7.23 (dd, J1=3.3
Hz, J2=0.9 Hz, 1H); 7.60 (dd, J1=1.8 Hz,
J2=0.9 Hz, 1H); 8.09 (bs, 1H); 8.54 (s, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 21 (0.15 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
14. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica
gel y diclorometano/metanol (1%) como eluyente para dar
N-[6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]-3-fenoxipropionamida
(0.21 g, 88%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 2.28 (s, 3H);
2.78 (s, 3H); 2.89 (t, J=6.1 Hz, 2H); 4.36 (t, J=6.1
Hz, 2H); 6.02 (s, 1H); 6.58-6.56 (m, 1H);
7.00-6.93 (m, 3H); 7.33-7.24 (m,
3H); 7.62 (m, 1H); 8.47 (bs, 1H); 8.54 (s, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 21 (0.15 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
14. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica
gel y diclorometano/metanol (2.5%) como eluyente para dar
N-[6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)-pirimidin-4-il]-2-(piridin-3-il)acetamida
(55 mg, 25%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, DMSO): 2.19 (s, 3H); 2.74 (s,
3H); 3.87 (s, 2H); 6.20 (s, 1H); 6.73 (dd, J1=3.4 Hz,
J2=1.7 Hz, 1H); 7.30 (d, J=3.4 Hz, 1H); 7.37 (dd,
J1=7.7 Hz, J2=4.7 Hz, 11-1);
7.79-7.74 (m, 1H); 7.96 (s, 1H); 8.35 (s, 1H);
8.50-8.46 (m, 1H); 11.41 (s, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 21 (0.20 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
14. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica
gel y diclorometano/metanol (2%) como eluyente para dar
N-[6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)-pirimidin-4-il]-2-(piridin-3-il)propionamida
(97 mg, 31%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, DMSO): 2.23 (s, 3H); 2.74 (s,
3H); 2.97-2.81 (m, 4H); 6.22 (s, 1H);
6.73-6.71 (m, 1H); 7.34-7.27 (m,
2H); 7.71-7.66 (m, 1H); 7.95 (m, 1H); 8.37 (s, 1H);
8.42-8.39 (m, 1H); 8.49 (m, 1H); 11.13 (s, 1H).
Obtenido a partir del intermedio 4 (0.50 g)
usando el procedimiento descrito en el ejemplo 21. El residuo se
purifica por columna cromatográfica con silica gel y acetato de
etilo/n-hexano (1:1) como eluyente para dar
2-(furan-2-il)-6-(4-metilpirazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
(0.29 g, 47%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 2.16 (s, 3H);
5.10 (bs, 2H); 6.57-6.55 (m, 1H); 6.83 (s, 1H);
7.29 (dd, J1=3.3 Hz, J2=0.6 Hz, 1H); 7.56 (s, 1H);
7.61 (m, 1H); 8.39 (s, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 36 (0.19 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
2. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica gel
y diclorometano como eluyente para dar
N-[2-(furan-2-il)-6-(4-metilpirazol-1-il)-pirimidin-4-il]propionamida
(0.20 g, 82%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 1.25 (t,
J=7.3 Hz, 2H); 2.16 (s, 3H); 2.45 (q, J=7.3 Hz, 2H);
6.59-6 57 (m, 1H); 7.33 (d, J=3.3 Hz, 1H);
7.62-7.60 (m, 2H); 8.12 (bs, 1H); 8.37 (s, 1H);
8.51 (s, 1H).
Obtenido a partir del intermedio 4 (0.50 g)
usando el procedimiento descrito en el ejemplo 21. El residuo se
purifica por columna cromatográfica con silica gel y acetato de
etilo/n-hexano (1:1) como eluyente para dar
2-(furan-2-il)-6-(3-metilpirazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
(0.47 g, 76%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 2.37 (s, 3H);
5.10 (bs, 2H); 6.26 (d, J=2.7Hz, 1H); 6.55 (dd,
J1=3.3 Hz, J2=1.8 Hz, 1H); 6.82 (s, 1H); 7.29 (dd,
J1=3.3 Hz, J2=0.9 Hz, 1H); 7.60 (dd, J1=1.8 Hz,
J2=0.9 Hz, 1H); 8.52-8.51 (m, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo38 (0.20 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
2. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica gel
y diclorometano/metanol (2%) como eluyente para dar
N-[2-(furan-2-il)-6-(3-metilpirazol-1-il)-pirimidin-4-il]propionamida
(0.17 g, 70%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 1.26 (t,
J=7.6 Hz, 3H); 2.36 (s, 3H); 2.46 (q, J=7.6 Hz, 2H);
6.28 (d, J=2.4 Hz, 1H); 6.58 (dd, J1=3.6 Hz,
J2=1.8 Hz, 1H); 7.33-7.31 (m, 1H); 7.61 (s,
1H); 8.11 (bs, 1H); 8.51-8.49 (m, 2H).
Obtenido a partir del intermedio 4 (0.50 g)
usando el procedimiento descrito en el ejemplo 21. El residuo se
purifica por columna cromatográfica con silica gel y
diclorometano/metanol (5%) como eluyente para dar
2-(furan-2-il)-6-(3-trifluorometilpirazol-
1-il)pirimidin-4-ilamina
(0.49 g, 65%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 5.22 (bs, 2H);
6.58 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.8 Hz, 1H); 6.72 (d,
J=2.7 Hz, 1H); 6.95 (s, 1H); 7.32 (dd, J1=3.3 Hz,
J2=0.9 Hz, 1H); 7.62 (dd, J1=1.8 Hz, J2=0.9 Hz,
1H); 8.70-8.69 (m, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 40 (0.15 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
2. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica gel
y diclorometano/n-hexano (desde 90% hasta
diclorometano puro) como eluyente para dar
N-[2-(furan-2-il)-6-(3-trifluorometilpirazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
(0.18 g, 99%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 1.27 (t,
J1=7.6 Hz, 3H); 2.49 (q, J1=7.6 Hz, 2H); 6.60 (dd,
J1=3.3 Hz, J2=1.8 Hz, 1H); 6.73 (d, J1=2.7 Hz,
1H); 7.35 (d, J1=3.3 Hz, 1H); 7.64 (s, 1H); 8.18 (bs, 1H);
8.62 (s, 11-1); 8.96 (m, 1H).
Obtenido a partir del intermedio 4 (0.50 g)
usando el procedimiento descrito en el ejemplo 21. El residuo se
purifica por columna cromatográfica con silica gel y acetato de
etilo/n-hexano (desde 10:90 a 30:70) como eluyente
para dar
2-(furan-2-il)-6-(5-metil-3-trifluorometilpirazol-
1-il)pirimidin-4-ilamina
(0.13 g, 16%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 2.84 (s, 3H);
5.26 (bs, 2H); 6.45 (s, 1H); 6.57-6.55 (m, 1H);
6.91 (s, 1H); 7.22 (dd, J1=3.3 Hz, J2=0.9 Hz, 1H);
7.61-7.60 (m, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 42 (0.25 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
2. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica gel
y acetato de etilo/n-hexano (1:4) como eluyente
para dar
N-[2-(furan-2-il)-6-(5-metil-3-trifluorometilpirazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
(0.23 g, 77%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 1.26 (t,
J=7.6 Hz, 3H); 2.48 (q, J=7.6 Hz, 2H); 2.84 (s, 3H);
6.47 (s, 1H); 6.59 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.8 Hz, 1H);
7.28-7.26 (m, 1H); 7.63 (dd, J1=1.8 Hz,
J2=0.9 Hz, 1H); 8.16 (bs, 1H); 8.58 (s, 1H).
Obtenido a partir del intermedio 4 (1.90 g)
usando el procedimiento descrito en el ejemplo 21. El residuo se
purifica por columna cromatográfica con silica gel y
diclorometano/metanol (3%) como eluyente para dar
2-(furan-2-il)-6-[[1,2,4]triazol-1-il]pirimidin-4-ilamina
(1.64 g, 74%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}):
6.51-6.49 (m, 1H); 6.70 (s, 1H); 7.22 (d,
J=3.0 Hz, 1H); 8.01 (s, 1H); 8.54 (s, 1H); 9.19 (s, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 44 (0.30 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
2. El residuo se purifica por columna cromatográfica) con silica
gel y acetato de etilo/n-hexano (1:1) como eluyente
para dar
N-[2-(furan-2-il)-6-([1,2,4]triazol-1-il)pirimidin-4-il]acetamida
(79 mg, 22%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, DMSO): 2.20 (s, 3H);
6.78-6.76 (m, 1H); 7.54 (d, J=3.8 Hz, 1H);
7.98 (bs, 1H); 8.36 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 9.60 (s, 1H); 11.35 (s,
1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 44 (0.30 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
2. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica gel
y acetato de etilo/n-hexano (1:1) como eluyente
para dar
N-[2-(furan-2-il)-6-([1,2,4]triazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
(90 mg, 24%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, DMSO): 1.09 (t, J=7.5
Hz, 3H); 2.51 (q, J=7.5 Hz, 3H); 6.79-6.77
(m, 1H); 7.57-7.54 (m, 1H);
7.99-7.98 (m, 1H); 8.41-8.39 (m,
2H); 9.61 (s, 1H); 11.30 (s, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 44 (0.30 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
14. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica
gel y acetato de etilo/n-hexano (2:3) como eluyente
para dar
3,3,3-trifluoro-N-[2-(furan-2-il)-6-([1,2,4]triazol-1-il)pirimidin-4-il)propionamida
(0.18 g, 40%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, DMSO): 3.76 (q, J=10.9
Hz, 2H); 6.78-6.76 (m, 1H);
7.57-7.55 (m, 1H); 7.99-7.98 (m,
1H); 8.31 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 9.61 (s, 1H); 11.71 (s, 1H).
Intermedio
5
A una solución del Intermedio 3 (0.34 g; 1.57
mmol) en DMF (8 mL) se añade pirazol (97 mg; 1.43 mmol) y carbonato
de cesio (0.51 g; 1.57 mmol). La mezcla se calienta a 65ºC durante
7 horas. El disolvente se evapora. El sólido resultante se lava con
agua (2 x 25 mL) y éter etílico obteniéndose
4-cloro-2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidina
(0.21 g, 54%) como sólido blanco.
\delta (300 MHz, CDCl_{3}): 6.58 (dd,
J1=2.7 Hz, J2=1.6 Hz, 1H); 6.65 (dd, J1=3.4
Hz, J2=1.8 Hz, 1H); 7.45 (d, J=3.4 Hz, 1H); 7.60 (s,
1H); 7.86 (d, J=1.6 Hz, 1H); 7.90 (s, 1H); 8.67 (d,
J=2.7 Hz, 1H).
Intermedio
6
A una solución del Intermedio 5 (1.0 g; 4.0 mmol)
en DMF seca (20 mL) se añade N-bromosuccinimida (0.78 g; 4.4
mmol). La mezcla se calienta a 50ºC durante 2 horas. La mezcla se
vierte sobre agua (75 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 25
mL). La fase orgánica se lava con agua (2 x 25 mL), brine (25 mL),
se seca (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se evapora. El residuo
se purifica por columna cromatográfica con silica gel y
diclorometano como eluyente para dar el intermedio 6 (0.67 g, 51%)
como sólido blanco.
\delta (300 MHz, CDCl_{3}):
6.54-6.55 (m, 2H); 7.37-7.38 (m,
1H); 7.78 (s, 1H); 7.81-7.82 (m, 1H);
8.66-8.67 (m, 1H).
Una suspensión del Intermedio 6 (0.70 g; 2.13
mmol) en etanol (22 mL) y 30% hidróxido de amonio (22 mL) se
calienta a 120ºC en un tubo cerrado durante 2.30 horas. El
disolvente se evapora. El residuo en acetato de etilo (50 mL) y la
solución resultante se lava con agua (2 x 25 mL), brine (25 mL), y
se seca (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se evapora. El residuo se
purifica por columna cromatográfica con silica gel y
diclorometano/acetato de etilo (1:1) como eluyente para dar el
compuesto deseado (0.23 g, 36%) como sólido blanco.
m.p.: 221.0-221.7ºC.
\delta (300 MHz, DMSO): 6.58 (dd, J1=2.6
Hz, J2=1.8 Hz, 1H); 6.78 (s, 1H); 6.81 (d, J=3.3 Hz,
1H); 7.34 (d, J=3.3 Hz, 1H); 7.37 (bs, 2H); 7.85 (d,
J=1.8 Hz, 1H); 8.66 (d, J=2.6 Hz, 1H).
A solución del compuesto descrito en el ejemplo
48 (0.10 g; 0.33 mmol) en anhídrido propionico (1.5 mL) se
calienta a 140ºC durante 2 horas. La mezcla se vierte sobre hielo
y se extrae con diclorometano (30 mL). La fase orgánica se lava con
solución saturada de bicarbonato de sodio(2 x 15 mL), agua
(15 mL), brine (15 mL), y seca (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se
evapora. El residuo se purifica por columna cromatográfica con
silica gel y diclorometano/acetato de etilo (1:1) como eluyente
para dar el compuesto 49 (0.10 g, 84%) como sólido blanco.
m.p.: 199.5-200.3ºC.
\delta (300 MHz, DMSO): 1.08 (t, J=7.6
Hz, 3H); 2.50 (q, J=7.6 Hz, 2H); 6.67 (dd, J1=2.6 Hz,
J2=1.7 Hz, 1H); 6.90 (d, J=3.3 Hz, 1H); 7.53 (d,
J=3.3 Hz, 1H); 7.94 (d, J=1.7 Hz, 1H); 8.48 (s, 1H)
8.81 (d, J=2.6 Hz, 1H); 11.19 (bs, 1H).
Intermedio
7
A una solución del Intermedio 5 (1.0 g; 4.0 mmol)
en DMF seca (20 mL) se añade N-clorosuccionimida (0.59 g;
4.4 mmol). La mezcla se calienta a 50ºC durante 2 horas. La mezcla
se vierte sobre agua (75 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x
25 mL). La fase orgánica se lava con agua (2 x 25 mL), brine (25
mL), se seca (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se evapora.
4-Cloro-2-(5-clorfuran-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidina
(1.12g, 99%) se obtiene como sólido blanco.
\delta (300 MHz, CDCl_{3}): 6.41 (d,
J=3.6 Hz, 1H), 6.55 (dd, J1=2.7 Hz, J2=1.6 Hz,
1H); 7.41 (d, J=3.6 Hz, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.82 (d,
J=1.6 Hz, 1H); 8.66 (d, J=2.7 Hz, 1H).
Obtenido a partir del intermedio 7 (1.17 g)
usando el procedimiento descrito en el ejemplo 48. El residuo se
purifica por columna cromatográfica con silica gel y
diclorometano/acetato de etilo (1:1) como eluyente para dar
2-(5-clorfuran-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
(0.48 g, 44%) como sólido blanco.
m.p.: 209.9-211.0ºC.
\delta (300 MHz, DMSO): 6.58 (dd, J1=2.6
Hz, J2=1.7 Hz, 1H); 6.72 (d, J=3.6 Hz, 1H); 6.78 (s,
1H); 7.37-7.36 (m, 3H); 7.85 (s, 1H); 8.66 (d,
J=2.6 Hz, 1H).
Ejemplo
51
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 50 (0.28 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
49. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica
gel y diclorometano/acetato de etilo (3:1) como eluyente para dar
N-[2-(5-chlordeuran-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
(0.23 g, 72%) como sólido blanco.
m.p.: 189.3-190.1ºC.
\delta (300 MHz, DMSO): 1.05 (t, J=7.6
Hz, 3H); 2.46 (q, J=7.6 Hz; 2H); 6.64 (dd, J1=2.8 Hz,
J2=1.7 Hz, 11-1); 6.78 (d, J=3.6 Hz,
1H); 7.54 (d, J=3.6 Hz, 1H); 7.92 (d, J1=1.7 Hz,
J2= 0.6 Hz, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.78 (d, J1=2.8 Hz,
J2= 0.6 Hz, 1H); 11.16 (bs, 1H).
Intermedio
8
El compuesto (3.71g, 87%) se obtiene como sólido
amarillo partiendo desde
5-metil-2-furonitrilo
(2.85 g) usando el procedimiento descrito para el Intermedio 1.
\delta (300 MHz, DMSO): 2.27 (s, 3H); 6.36 (d,
J=3.6 Hz, 1H); 7.64 (d, J=3.6 Hz, 1H); 8.49 (bs, 4
H).
Intermedio
9
A una solución del Intermedio 8 (3.71 g, 23 mmol)
y cianoacetato de etilo (2.60 g, 23 mmol) en butanol (25 mL) se
añade tertbutoxido de potasio (5.45 g; 46 mmol). La mezcla
se agita a 135ºC durante 18 horas. El disolvente se evapora. El
residuo se purifica por columna cromatográfica con silica gel y
diclorometano/metanol (desde 2% a 10%) como eluyente para dar
6-amino-2-(5-metilfuran-2-il)pirimidin-4-ol
(1.96 g, 44%) como sólido blanco.
\delta (300 MHz, DMSO): 2.19 (s, 3H) 4.82 (s,
1H) 6.16 (d, J=3.3 Hz, 1H) 6.41 (s, 2H) 7.23 (d,
J=3.3 Hz, 1H).
Intermedio
10
Una suspensión del Intermedio 9 (2.45 g, 10.2
mmol) y pentacloruro de fósforo (2.12g, 10.2 mmol) en oxicloruro de
fósforo (7 mL) se agita a 90ºC durante 2 horas. La reacción se
diluye con diclorometano (50 mL) y se añade lentamente hielo. La
fase orgánica se decanta y se lava con solución saturada de
bicarbonato de sodio (2 x 25mL), agua (2 x 25 mL), brine (25 mL), y
se seca (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se evapora. El residuo se
purifica por columna cromatográfica con silica gel y
diclorometano/etanol (8%) como eluyente para dar
6-cloro-2-(5-metilfuran-2-il)pirimidin-4-ilamina
(0.28 g, 13%) como sólido blanco.
\delta (300 MHz, DMSO): 2.35 (s, 3H); 6.27 (s,
1H); 6.28 (d, J=3.3 Hz, 1H); 7.05 (d, J=3.3 Hz, 1H);
7.32 (bs, 2 H).
Se obtiene a partir del intermedio 9 (0.10 g)
usando el procedimiento descrito en el ejemplo 21. El residuo se
purifica por columna cromatográfica con silica gel y
diclorometano/acetato de etilo (9:1) como eluyente para dar
2-(5-metilfuran-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
(44 mg, 36%) como sólido blanco.
\delta (300 MHz, DMSO): 2.23 (s, 3H);
6.15-6.16 (m, 1H); 6.42-6.43 (m,
1H); 6.58 (s, 1H); 7.05 (d, J=3.0 Hz, 1H); 7.11 (s, 2H);
7.69 (s, 1H); 8.50 (d, J=2.5 Hz, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 52 (40 mg) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
49. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica
gel y diclorometano/acetato de etilo (4:1) como eluyente para dar
N-[2-(5-metilfuran-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
(11 mg, 19%) como sólido blanco.
\delta (300 MHz, DMSO): 0.94 (t, J=7.6
Hz, 3H); 2.26 (s, 3H); 2.36 (q, J=7.6 Hz, 2H); 6.24 (dd,
J1=3.3 Hz, J2=0.6 Hz, 1H); 6.51 (dd, J1=2.8
Hz, J2=1.7 Hz, 1H); 7.25 (d, J=3.3 Hz, 1H);
7.80-7.78 (m, 1H); 8.28 (s, 1H); 8.63 (dd,
J=2.8 Hz, J2=0.6 Hz, 1H); 11.00 (bs, 1H).
Intermedio
11
A una solución de metóxido de sodio (44 mmol) en
metanol (10 mL) se añade lentamente el intermedio 1 (1.60 g, 11
mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos
y después se añade cianoacetato de etilo (1.00 g, 8.8 mmol). La
suspensión se mantiene a reflujo durante 18 horas. El disolvente se
evapora. El residuo se suspende en agua (20 mL) y se acidifica a
pH=6 con HCl 5N. El sólido resultante se filtra y se lava con agua
(20 mL). Se obtiene
6-Amino-2-(furan-2-il)pirimidin-4-ol
(0.79 g, 50%) como sólido amarillo.
\delta (200 MHz, DMSO): 5.01 (s, 1H); 6.57 (s,
2H); 6.69 (dd, J1=3.4 Hz, J2=1.7 Hz, 1H); 7.43 (d,
J=3.4 Hz, 1H); 7.91 (d, J=1.7 Hz, 1H).
Intermedio
12
Una solución del Intermedio 11 (1.20 g, 6.78
mmol) y anhídrido propiónico (1.5 mL) en oxicloruro de fósforo (12
mL) se agita a 90ºC durante 18 horas. El disolvente se evapora. EL
aceite resultante se disuelve en diclorometano (50 mL), se lava con
agua (2 x 25 mL), y brine (25 mL). La fase orgánica se seca
(Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evapora. El sólido resultante
se filtra y lava con n-pentano (20 mL) obteniéndose
el intermedio 12 (1.40 g, 80%) como sólido marrón.
\delta (200 MHz, CDCl_{3}): 1.26 (t,
J=7.4 Hz, 3H); 2.49 (q, J=7.2 Hz, 2H); 6.59 (dd,
J1=3.4 Hz, J2=1.7 Hz, 1H); 7.39 (d, J=3.4 Hz,
1H); 7.64 (s, 1H); 8.10 (d, J=1.71 Hz, 1H); 8.38 (bs,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del intermedio 12 (1.20 g, 4.77
mmol) en 1,2-dimetoxietano (120 mL) se añaden ácido
3-piridinilborónico (0.88 g, 7.15 mmol), carbonato
de potasio (1.31 g, 9.54 mmol), agua (8 mL) y
tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (2.65 g, 2.38 mmol).
La mezcla se agita a 80ºC toda la noche. La reacción se filtra a
través de Celite® y la fase orgánica se lava con solución saturada
de bicarbonato de sodio (2 x 50 mL), agua (2 x 50 mL), brine (50
mL), se seca (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se evapora. El
residuo se purifica por columna cromatográfica, eluyendo con
acetato de etilo/n-hexano (desde 1:6 hasta acetato
de etilo puro), seguido de digestión en acetonitrilo caliente para
dar
N-[2-(furan-2-il)-6-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]propionamida
(0.30 g, 21%) como sólido blanco.
m.p.: 251.8-253.2ºC.
\delta (200 MHz, DMSO): 1.10 (t, J=7.5
Hz, 3H); 2.50 (q, J=7.5 Hz, 2H) 6.75 (dd, J1=3.0 Hz,
J2=1.7 Hz, 1H); 7.43 (d, J=3.5 Hz, 1H); 7.97 (s, 1H);
8.06 (d, J=5.6 Hz, 2H); 8.54 (s, 1H); 8.81 (d, J=5.6
Hz, 2H); 11.21 (bs, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto del ejemplo 54 (0.20
g, 0.687 mmol) en etanol (2 mL) se añade 2N HCl (2 mL). La mezcla
se agita a 80ºC durante 1 hora. La solución se diluye con agua (10
mL) y se añade NaOH 2N hasta pH = 10. La mezcla se extrae con
diclorometano (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos se combinan y se
lavan con agua (2 x 10 mL), se secan (Na_{2}SO_{4}), y el
disolvente se evapora. El sólido resultante se lava con éter
etílico, obteniéndose
2-(furan-2-il)-6-(piridin-3-il)pirimidin-4-ilamida
(80 mg, 49%) como sólido blanco.
m. p.: 232.7-233.1ºC.
\delta (200 MHz, CDCl_{3}) 5.13 (bs, 2H);
6.58 (dd, J1=3.5 Hz, J2=1.7 Hz, 1H); 6.75 (s, 1H);
7.37 (d, J=3.5 Hz, 1H); 7.64-7.63 (m, 1H);
7.93 (d, J=6.0 Hz, 2H); 8.77 (d, J=6.0 Hz, 2H).
\newpage
Intermedio
13
El compuesto (12.7 g, 85%) se obtiene como un
sólido partiendo de
tiofen-2-carbonitrilo (10.0 g)
usando el procedimiento descrito para el Intermedio 1.
\delta (250 MHz, DMSO): 7.32 (m, 1H); 8.13 (m,
1H); 8.17 (m, 1H); 8.94-8.33 (bs, 3H).
Intermedio
14
El compuesto (6.13 g, 76%) se obtiene como sólido
marrón a partir del intermedio 13 (7.00 g) usando el procedimiento
descrito para el Intermedio 11 (tiempo de reacción: 4 días).
\delta (250 MHz, DMSO): 5.04 (bs, 1H); 6.52
(bs, 2H); 7.18 (bs, 1H); 7.78 (bs, 1H); 8.09 (bs, 1H).
Intermedio
15
A una suspensión del Intermedio 14 (6.30 g; 32.6
mmol) en oxicloruro de fósforo (20 mL) se mantiene a reflujo
durante 24 horas. El disolvente se evapora y hielo y agua se añaden
lentamente. El sólido resultante se filtra, se lava con 2N NaOH, y
se seca.
6-Cloro-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-ilamina
se obtiene (4.40 g, 64%) como sólido marrón.
EM (M^{+}): 211
Obtenido a partir del intermedio 15 (3.00 g)
usando el procedimiento descrito en el ejemplo 21. Cristalización
de éter etílico para dar
6-(pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-ilamina
(1.00 g, 27%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, DMSO):
6.59-6.57 (m, 1H); 6.77 (s, 1H); 7.20 -7.17 (m, 1H);
7.24 (bs, 2H); 7.72-7.70 (m, 1H); 7.85- 7.84 (m,
1H); 7.97-7.95 (m, 1H); 8.67 (d, J=2.5 Hz,
1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 56 (0.30 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
2. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica gel
y acetato de etilo/n-hexano (1:4) como eluyente
para dar
N-[6-(pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]acetamida
(0.19 g, 55%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 2.20 (s, 3H);
6.44-6.43 (m, 1H); 7.08 (dd, J1=4.8 Hz,
J2=3.6 Hz, 1H); 7.43 (dd, J1=4.8 Hz, J2=1.2 Hz,
1H); 7.74-7.73 (m, 1H); 7.91 (dd, J1=3.6 Hz,
J2=1.2 Hz, 1H); 8.39 (m, 1H); 8.59-8.57 (m,
1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 56 (0.30 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
2. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica gel
y acetato de etilo/n-hexano (1:4) como eluyente
para dar
N-[6-(pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]propionamida
(0.2 g, 54%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 1.28 (t,
J=7.6 Hz, 3H); 2.51 (q, J=7.6 Hz, 2H);
6.50-6.49 (m, 1H); 7.15 (dd, J1=5.2 Hz,
J2=3.9 Hz, 1H); 7.49 (dd, J1=5.2 Hz, J2=1.2
Hz, 1H); 7.80-7.79 (m, 1H);
8.00-7.98 (m, 2H); 8.54 (s, 1H);
8.66-8.65 (m, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 56 (0.20 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
2. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica gel
y acetato de etilo/n-hexano (1:9) como eluyente
para dar
3-ciclopentil-N-[6-(pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il)propionamida
(0.17 g, 57%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}):
1.18-1.10 (m, 2H); 1.63-1.51 (m, H);
1.85-1.75 (m, 5H); 2.48 (t, J=7.3 Hz, 2H);
6.50-6.49 (m, 1H); 7.15 (dd, J1=4.9 Hz,
J2=3.6 Hz, 1H); 7.50 (dd, J1=4.9 Hz, J2=1.2 Hz,
1H); 7.99 (dd, J1=3.9 Hz, J2=1.2 Hz, 2H); 8.00 (d,
J=1.2 Hz, 1H); 8.54 (s, 1H); 8.65 (d, J=2.7 Hz,
1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 56 (0.20 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
2. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica gel
y acetato de etilo/n-hexano (1:4) como eluyente
para dar
3-fenil-N-[6-(pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]propionamida
(0.29 g, 94%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 2.78 (t,
J=7.6 Hz, 2H); 3.09 (t, J=7.6 Hz, 2H); 6.50 (dd,
J1=2.7 Hz, J2=1.8 Hz, 1H); 7.15 (dd, J1=5.2 Hz,
J2=3.6 Hz, 1H); 7.35-7.22 (m, 5H); 7.49 (dd,
J1=5.2 Hz, J2=1.2 Hz, 1H); 7.81 (m, 1H); 7.94 (bs,
1H); 7.97 (dd, J1=3.6 Hz, J2=1.2 Hz, 1H); 8.54 (s,
1H); 8.65 (d, J=2.6 Hz, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 56 (0.30 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
14. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica
gel y acetato de etilo/n-hexano (1:4) como eluyente
para dar
3,3,3-trifluoro-N-[6-(pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]propionamida
(0.33 g, 76%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 3.37 (q,
J=10.3 Hz, 2H); 6.52-6.50 (m, 1H); 7.15 (dd,
J1=4.8 Hz, J2=3.6 Hz, 1H); 7.51 (dd, J1=4.8 Hz,
J2=1.2 Hz, 1H); 7.81-7.80 (m, 1H); 7.99 (dd,
J1=3.6 - Hz, J2=1.2 Hz, 1H); 8.23 (bs, 1H); 8.48 (bs,
1H); 8.65-8.64 (m, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 56 (0.20 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
14. El residuo se purifica por columna cromatográfica usando
acetato de etilo/n-hexano (1:1) como eluyente para
dar
3-(3,4-dimetoxifenil)-N-[6-(pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il)propionamida
(0.18 g, 51%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDC_{3}): 2.76 (t,
J=7.6 Hz, 2H); 3.04 (t, J=7.6 Hz, 2H); 3.85 (s, 3H);
3.87 (s, 3H); 6.50 (dd, J1=2.7 Hz, J2=1.8 Hz, 1H);
6.80-6.77 (m, 3H); 7.15 (dd, J1=4.8 Hz,
J2=3.6 Hz, 1H); 7.49 (dd, J1=4.8 Hz, J2=1.2
Hz, 1H); 7.81-7.80 (m, 1H); 7.92 (bs, 1H); 7.97 (dd,
J1=3.6 Hz, J2=1.2 Hz, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.65 (dd,
J1=2.7 Hz, J2=0.6 Hz, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 56 (0.20 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
14. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica
gel y diclorometano/metanol (2%) como eluyente para dar
3-fenoxi-N-[6-(pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]propionamida
(0.28 g, 85%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDC_{3}): 2.95 (t,
J=6.0 Hz, 2H); 4.38 (t, J=6.0 Hz, 2H);
6.50-6.49 (m, 1H); 7.03-6.98 (m,
3H); 7.16 (dd, J1=4.8 Hz, J2=3.6 Hz, 1H);
7.37-7.29 (m, 2H); 7.50 (dd, J1=5.2 Hz,
J2=1.2 Hz, 1H); 7.80-7.79 (m, 1H); 8.00 (dd,
J1=3.9 Hz, J2=1.2 Hz, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.63 (bs,
1H); 8.66 (dd, J1=2.7 Hz, J2=0.6 Hz, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 56 (0.20 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
14. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica
gel y diclorometano/metanol (2.5%) como eluyente para dar
N-[6-(pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]-2-(piridin-3-il)acetamida
(0.17 g, 56%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 3.82 (s, 2H);
6.49 (dd, J1=2.7 Hz, J2=1.5 Hz, 1H);
7.16-7.13 (m, 1H); 7.37-7.32 (m,
1H); 7.50 (dd, J1=4.9 Hz, J2=1.2 Hz, 1H);
7.77-7.73 (m, 1H); 7.78 (dd, J1=1.5 Hz,
J2=0.6 Hz, 1H); 7.98 (dd, J1=3.6 Hz, J2=1.2
Hz, 1H); 8.04 (bs, 1H); 8.51 (s, 1H); 8.62-8.59 (m,
2H); 8.64 (dd, J1=2.7 Hz, J2=0.6 Hz, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 56 (0.20 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
14. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica
gel y diclorometano/metanol (2%) como eluyente para dar
N-[6-(pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]-3-(piridin-3-il)propionamida
(0.13 g, 43%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 2.81 (t,
J=7.3 Hz, 2H); 3.10 (t, J=7.3 Hz, 2H); 6.51 (dd,
J1=2.7 Hz, J2=1.5 Hz, 1H); 7.15 (dd, J1=5.2 Hz,
J2=3.6 Hz, 1H); 7.25-7.21 (m, 1H);
7.50-7.48 (m, 1H); 7.61 (dt, J1=7.9 Hz,
J2=2.1 Hz, 1H); 7.82-7.81 (m, 1H); 7.97 (dd,
J1=3.6 Hz, J2=1.2 Hz, 1H); 8.15 (bs, 1H); 8.5 (dd,
J1=4.8 Hz, J2=1.5 Hz, 1H); 8.54-8.52
(m, 2H); 8.65 (d, J=2.7 Hz, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 56 (0.30 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
20. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica
gel y diclorometano/metanol (0.5%) como eluyente para dar
E-3-(3,4-dimetoxifenil)-N-[6-(pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il)acrilamida
(0.20 g, 36%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 3.82 (s, 3H);
3.84 (s, 3H); 6.68 (dd, J1=2.7 Hz, J2=1.7 Hz, 1H);
7.09-7.02 (m, 2H); 7.28-7.23 (m,
3H); 7.66 (d, J1=15.5 Hz, 1H); 7.84 (dd, J1=5.0 Hz,
J2=1.3 Hz, 1H); 7.97 (d, J1=1.3 Hz, 1H); 8.12 (dd,
J1=3.7 Hz, J2=1.0 Hz, 1H); 8.57 (s, 1H); 8.82 (d,
J1=2.7 Hz, 1H); 11.08 (s, 1H).
Obtenido a partir del intermedio 15 (3.0 g)
usando el procedimiento descrito en el ejemplo 21. El residuo se
purifica por columna cromatográfica con silica gel y acetato de
etilo/n-hexano (3:10) como eluyente para dar
6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-ilamina
(1.75 g, 45%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, DMSO): 2.19 (s, 3H); 2.72 (s,
3H); 6.13 (s, 1H); 6.73 (s, 1H); 7.08 (bs, 2H);
7.19-7.15 (m, 1H); 7.70-7.67 (m,
1H); 7.82-7.79 (m, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 67 (0.30 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
2. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica gel
y acetato de etilo/n-hexano (3:10) como eluyente
para dar
N-[6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]acetamida
(80 mg, 23%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 2.20 (s, 3H);
2.23 (s, 3H); 2.74 (s, 3H); 5.96 (s, 1H); 7.07 (dd, J1=4.8
Hz, J2=3.6 Hz, 1H); 7.40 (dd, J1=5.2 Hz,
J2=1.2 Hz, 1H); 7.84 (dd, J1=3.6 Hz, J2=1.2 Hz,
1H); 7.94 (bs, 1H); 8.39 (s, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
ejemplo 67 (0.30 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo
2. El residuo se purifica por columna cromatográfica con silica gel
y acetato de etilo/n-hexano (1:4) como eluyente
para dar
N-[6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]propionamida
(0.17 g, 47%) como sólido blanco.
\delta (250 MHz, DMSO): 1.27 (t, J=7.3
Hz, 3H); 2.28 (s, 3H); 2.49 (q, J=7.3 Hz, 2H); 2.80 (s, 3H);
6.02 (s, 1H); 7.13 (dd, J1=4.9 Hz, J2=3.6 Hz, 1H);
7.46 (dd, J1=4.9 Hz, J2=1.2 Hz, 1H);
7.92-7.89 (m, 2H); 8.50 (s, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
Ejemplo 67 (0.30g) mediante el procedimiento utilizado en el
Ejemplo 14. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel y acetato de etilo/n-hexano (15:85) como
eluyente rindió
N-[6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]-3,3,3-trifluoropropionamida
(55 mg, 13%) como un sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 2.32 (s, 3H);
2.84 (s, 3H); 3.38 (q, J=10.0 Hz, 2H); 6.06 (s, 1H);
7.18-7.16 (m, 1H); 7.52-7.50 (m,
1H); 7.96-7.94 (m, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.48 (bs,
1H).
Obtenido a partir del Intermedio 15 (1.86 g)
mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 21. La
cristalización en éter etílico rindió
2-(tiofen-2-il)-6-([1,2,4]triazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
(1.81 g, 84%) como un sólido blanco.
\delta (250 MHz, MeOD): 6.67 (s, 1H); 7.06 (dd,
J1=5.0 Hz, J2=3.6 Hz, 1H); 7.40 (dd, J1=5.0
Hz, J2=1.3 Hz, 1H); 7.88-7.86 (m, 1H); 8.01
(s, 1H); 9.19 (s, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
Ejemplo 71 (0.30 g) mediante el procedimiento utilizado en el
Ejemplo 2. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel y acetato de etilo/n-hexano (de 1:1 a
4:1) como eluyente rindió
N-[2-(tiofen-2-il)-6-([1,2,4]triazol-1-il)pirimidin-4-il]acetamida
(0.21 g, 63%) como un sólido blanco.
\delta (250 MHz, DMSO): 2.15 (s, 3H); 7.20 (dd,
J1=4.9 Hz, J2=3.8 Hz, 1H); 7.79 (dd, J1=4.9
Hz, J2=1.4 Hz, 1H); 8.11 (dd, J1=3.8 Hz,
J2=1.4 Hz, 1H); 8.29 (s, 1H); 8.34 (s, 1H); 9.57 (s, 1H);
11.00 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
Ejemplo 71 (0.14 g) mediante el procedimiento utilizado en el
Ejemplo 2. La cristalización en éter etílico rindió
N-[2-(tiofen-2-il)-6-([1,2,4]triazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
(0.13 g, 75%) como un sólido blanco.
\delta (250 MHz, DMSO): 1.05 (t, J=7.4
Hz, 3H); 2.49 (q, J=7.4 Hz, 2H); 7.25-7.20
(m, 1H); 7.83-7.80 (m, 1H);
8.14-8.12 (m, 1H); 8.34 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 9.58
(s, 1H); 11.09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
Ejemplo 71 (0.30 g) mediante el procedimiento utilizado en el
Ejemplo 14. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel y cloruro de metileno/metanol (10%) como eluyente rindió
3,3,3-trifluoro-N-[2-(tiofen-2-il)-6-([1,2,4]triazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
(0.2 mg, 47%) como un sólido blanco.
\delta (250 MHz, DMSO): 3.57 (q, J=11,0
Hz, 2H); 7.09-7.04 (m, 1H);
7.68-7.65 (m, 1H); 8.00-7.97 (m,
1H); 8.10 (s, 1H); 8.21 (s, 1H); 9.45 (s, 1H); 11.31 (s, 1H).
Intermedio
16
3-Metiltiofeno-2-carboxamidina
(HCl), (3.25 g, 43%), se obtuvo como un sólido blanco a partir de
3-metiltiofeno-2-carbonitrilo
(5.26 g) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación del
Intermedio 1.
\delta (300 MHz, DMSO): 2.36 (s, 3H); 7.42 (bs,
4H); 8.24 (s, 1H).
Intermedio
17
Obtenido a partir del Intermedio 16 (3.20 g)
mediante el procedimiento utilizado en la preparación del
Intermedio 11. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel y cloruro de metileno/metanol (2%) como eluyente seguida
de una purificación HPLC semi-preparativa rindió
6-amino-2-(3-metiltiofen-2-il)pirimidin-4-ol
(80 mg, 2%) como un sólido blanco.
\delta (300 MHz, DMSO): 2.36 (s, 3H); 5.07 (s,
1H); 6.36 (bs, 2H); 6.82 (d, J=4.9 Hz, 1H); 7.40 (d, J=4.9
Hz, 1H).
\newpage
Intermedio
18
Obtenido a partir del Intermedio 17 (80 mg)
mediante el procedimiento utilizado en la preparación del
Intermedio 12. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel y cloruro de metileno como eluyente rindió
N-[6-Cloro-2-(3-metiltiofen-2-il)pirimidin-4-il]propionamida
(40 mg, 37%) como un sólido blanco.
\delta (300 MHz, DMSO): 0.93 (t, J=7.4
Hz, 3H); 2.36-2.37 (m, 5H); 6.92 (d, J=5.0
Hz, 1H); 7.54 (d, J=5.0 Hz, 1H); 7.78 (s, 1H).
Obtenido a partir del Intermedio 18 (40 mg)
mediante el procedimiento utilizado en el Ejemplo 21. La
purificación mediante cromatografía en columna de silica gel y
acetato de etilo/cloruro de metileno (1:5) como eluyente rindió
N-[2-(3-metiltiofen-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]
propionamida (5 mg, 11%) como un sólido blanco.
\delta (300 MHz, DMSO): 1.10 (t, J=7.6
Hz, 3H); 2.54 (q, J=7.6 Hz, 2H); 2.74 (s, 3H);
6.68-6.67 (m, 1H); 7.08 (d, J=5.1 Hz, 1H);
7.95-7.94 (m, 1H); 8.42 (s, 1H); 8.63 (d,
J=5.1 Hz, 1H); 10.89 (bs, 1H).
Intermedio
19
A una solución de diisopropilamina (0.92 g, 9.13
mmol) en THF anhidro (17 mL), enfriada a -78ºC, se añadieron
lentamente 5.85 mL de una solución de n-butillitio
1.56 M en hexano. La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos y a
continuación se añadió lentamente una solución de acetonitrilo (0.33
g, 8.06 mmol) en THF anhidro (3.5 mL). Después de 30 minutos a la
misma temperatura, se añadió una solución de
furano-2-carbonitrilo (0.50 g, 5.37
mmol). La mezcla de reacción se mantuvo a -78ºC durante 20 minutos
y a temperatura ambiente overnight. Se añadió agua (6 mL) y el
disolvente se evaporó a presión reducida. El sólido resultante se
suspendió en agua (50 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x
25 mL). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con brine (2 x 20
mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y el disolvente se evaporó
a presión reducida. El producto final (0.70g, 97%) se obtuvo como
un sólido marrón, que se utilizó en la siguiente etapa sin realizar
otras caracterizaciones.
Intermedio
20
A una solución del Intermedio 19 (1.38 g, 10.3
mmol) en etanol (17 mL) se añadieron etóxido sódico (1.54 g, 22.63
mmol) y tiourea (1.56 g, 22.63 mmol). La mezcla se mantuvo a
reflujo durante 45 horas. La suspensión obtenida se enfrió y se
añadieron 12 mL de agua. La solución se acidificó con HCl 1 N hasta
pH=5. El sólido resultante se filtró, lavó con agua (2 x 20 mL),
éter etílico (10 mL) y se secó.
4-amino-6-(furan-2-il)pirimidina-2-tiol
(1.20 g, 60%) se obtuvo como un sólido.
\delta (250 MHz, DMSO): 6.27 (s, 1H); 6.71 (dd,
J1=3,4 Hz, J2=1,7 Hz, 1H); 7.76-7.53
(m, 2H); 7.95 (dd, J1=1,7 Hz, J2=0,8 Hz, 1H); 12.14
(bs, 1H).
Intermedio
21
A una solución del Intermedio 20 (1.87 g, 9.68
mmol) en NaOH al 10% (15 mL) se añadió ioduro de metilo (1.51 g,
10.6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. El disolvente se evaporó parcialmente a presión reducida y
se añadió HCl 2N hasta pH=10. El sólido resultante se filtró, lavó
con agua (2 x 20 mL) y se secó.
6-(Furan-2-il)-2-metilsulfanilpirimidin-4-ilamina
se obtuvo (1.90 g, 95%) como un sólido blanco.
\delta (400 MHz, MeOD): 3.46 (s, 3H); 7.48 (s,
1H); 7.52 (dd, J1=3,4 Hz, J2=1,7 Hz, 1H); 8.08 (dd,
J1=3,4 Hz, J2=0,8 Hz, 1H); 8.59 (dd, J1=1,7
Hz, J2=0,8 Hz, 1H).
Intermedio
22
A una suspensión enfriada a 0ºC del Intermedio 21
(1.90 g, 9.20 mmol) en cloroformo (70 mL) se añadió ácido
m-cloroperbenzoico (70%) (4.53 g, 18.39 mmol). La
mezcla se agitó a 0ºC durante 45 minutos. El disolvente se evaporó
parcialmente bajo presión reducida y el sólido resultante se filtró,
lavó con éter etílico y se secó obteniéndose 1.36 g del producto
final. La solución orgánica se lavó con NaOH 2N (2 x 25 mL), se
secó (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se evaporó bajo presión
reducida obteniéndose 0.47 g del producto final. (rendimiento
global: 83%).
\delta (400 MHz, MeOD): 4.27 (s, 3H); 7.6 (dd,
J1=3,4 Hz, J2=1,7 Hz, 1H); 7.86 (s, 1H); 8.27 (dd,
J1=3,4 Hz, J2=0,8 Hz, 1H); 8.68 (dd, J1=1,7
Hz, J2=0,8 Hz, 1H).
A una solución del Intermedio 22 (1.16 g, 4.85
mmol) en DMSO anhidro (20 mL) se añadió pirazol (0.36 g, 5.33 mmol)
y carbonato de cesio (1.71 g; 5.33 mmol). La mezcla se calentó a
110ºC durante 2.5 horas y se mantuvo a temperatura ambiente
overnight. La solución se vertió sobre agua (60 mL) y se extrajo con
acetato de etilo (3 x 40 mL). La fase orgánica se lavó con agua (2
x 50 mL), brine (50 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}), y el
disolvente se evaporó bajo presión reducida. El aceite obtenido se
purificó mediante cromatografía en columna de silica gel y cloruro
de metileno/metanol (5%) como eluyente y el sólido resultante se
lavó con éter etílico.
6-(Furan-2-il)-2-(pirazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
(0.56 g, 51%) se obtuvo como un sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 5.33 (bs, 2H);
6.47- 6.46 (m, 1H); 6.58-6.56 (m, 1H); 6.68 (s,
1H); 7.27 (s, 1H); 7.56 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 8.63 (d, J=2.4
Hz, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
Ejemplo 76 (0.20 g) mediante
el procedimiento utilizado en el Ejemplo 2. La
purificación mediante cromatografía en columna de silica gel y
cloruro de metileno/metanol (2%) como eluyente rindió
N-[6-(furan-2-il)-2-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]acetamida
(0.19 g, 80%) como un sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 2.21 (s, 3H);
6.46 (bs, 1H); 6.56-6.55 (m, 1H); 7.31 (d,
J=3.6 Hz, 1H); 7.60 (s, 1H); 7.77 (s, 1H); 8.29 (s, 1H); 8.55
(bs, 1H); 8.60 (d, J=2.4 Hz, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
Ejemplo 76 (0.28 g) mediante el procedimiento utilizado en el
Ejemplo 2. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel y cloruro de metileno/metanol (2%) como eluyente rindió
N-[6-(furan-2-il)-2-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
(84 mg, 24%) como un sólido amarillo claro.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 1.27 (t,
J=7.3 Hz, 3H); 2.47 (q, J=7.3 Hz, 2H);
6.49-6.48 (m, 1H); 6.58-6.57 (m,
1H); 7.33 (d, J=3.6 Hz, 1H); 7.61 (s, 1H); 7.79 (s, 1H);
8.34 (bs, 1H); 8.36 (d, J=1.2 Hz, 1H); 8.64 (d, J=2.4
Hz, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
Ejemplo 76 (0.25 g) mediante el procedimiento utilizado en el
Ejemplo 14. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel y cloruro de metileno/metanol (4%) como eluyente rindió
3,3,3-trifluoro-N-[2-(furan-2-il)-2-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
(0.19 mg, 49%) como un sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 3.32 (q,
J=9.8 Hz, 2H); 6.51-6.49 (m, 1H);
6.61-6.59 (m, 1H); 7.37 (d, J=3.6 Hz, 1H);
7.63 (s, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.63 (d, J=2.4 Hz,
1H); 8.68 (bs, 1H).
Obtenido a partir del Intermedio 22 (3.00 g)
mediante el procedimiento utilizado en el Ejemplo 76. La
purificación mediante cromatografía en columna de silica gel y
cloroformo/isopropanol (1:1) como eluyente, seguida de una segunda
cromatografía en columna de silica gel y cloruro de metileno/metanol
(5%) como eluyente rindió
2-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-6-(furan-2-il)pirimidin-4-ilamina
(0.15 g, 5%) como un sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 2.33 (s, 3H);
2.72 (s, 3H); 5.18 (bs, 2H); 6.01 (s, 1H); 6.54 (dd, J1=6.3
Hz, J2=1.8 Hz, 1H); 6.63 (s, 1H); 7.15-7.13
(m, 1H); 7.55-7.54 (m, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
Ejemplo 80 (95 mg) mediante el procedimiento utilizado en el
Ejemplo 2. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel y cloruro de metileno/metanol (10%) como eluyente rindió
N-[2-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-6-(furan-2-il)pirimidin-4-il]propionamida
(50 mg, 43%) como un sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 1.25 (t,
J=7.6 Hz, 3H); 2.35 (s, 3H); 2.45 (q, J=7.6 Hz, 2H);
2.75 (s, 3H); 6.05 (s, 1H); 6.58-6.56 (m, 1H);
7.24-7.23 (m, 1H); 7.61 (s, 1H); 8.27 (bs, 1H);
8.33 (s, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
Ejemplo 80 (100 mg) mediante el procedimiento utilizado en el
Ejemplo 2. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel y cloruro de metileno/metanol (10%) como eluyente rindió
N-[2-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-6-(furan-2-il)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)acetamida
(50 mg, 30%) como un sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 2.32 (s, 3H);
2.71 (s, 3H); 3.69 (s, 2H); 3.81 (s, 3H); 6.03 (s, 1H);
6.57-6.55 (m, 1H); 6.90 (d, J=8.8 Hz, 2H);
7.24-7.20 (m, 3H); 7.60 (d, J=1.5 Hz, 1H);
8.35 (s, 2H).
A una solución del Intermedio 22 (0.21 g, 0.88
mmol) en DMF anhidra (3 mL) se añadieron [1,2,4]triazol (60
mg, 0.88 mmol) y carbonato de potasio (0.12 g; 0.88 mmol). La
mezcla se calentó a 80ºC durante 2 horas. La solución se vertió
sobre agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL).
La fase orgánica se lavó con agua (2 x 10 mL), brine (10 mL), se
secó (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se evaporó bajo presión
reducida. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel y cloruro de metileno como eluyente rindió
6-(furan-2-il)-2-([1,2,4]triazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
(70 mg, 35%) como un sólido blanco.
\delta (200 MHz, DMSO): 6.70 (s, 1H);
6.73-6.72 (m, 1H); 7.30 (d, J=3.4 Hz, 1H);
7.57 (bs, 2H); 7.93-7.92 (m, 1H); 8.22 (s, 1H); 9.35
(s, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
Ejemplo 83 (45 mg) mediante el procedimiento utilizado en el
Ejemplo 49. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel y cloruro de metileno/metanol (1%) como eluyente rindió
N-[6-(furan-2-il)-2-([1,2,4]triazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
(16 mg, 28%) como un sólido blanco.
\delta (300 MHz, DMSO): 1.16 (t, J=7.4
Hz, 3H); 2.53 (q, J=7.4 Hz, 2H); 6.66 (dd, J1=3.4 Hz,
J2=1.8 Hz, 1H); 7.43 (dd, J1=3.4, J2=0.8 Hz,
1H); 7.79 (dd, J1=1.8 Hz, J2=0.8 Hz, 1H); 8.12 (s,
1H); 8.44 (s, 1H); 9.34 (s, 1H); 11.16 (bs, 1H).
Intermedio
23
A una solución de
piridina-2-carbonitrilo (5.0 g, 48.0
mmol) en tolueno (175 mL) se añadió tertbutóxido de potasio (16.2
g, 0.144 mol) y acetonitrilo (3.94 g, 96.0 mmol). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de
reacción se añadió solución saturada de bicarbonato de potasio (200
mL) y la mezcla se extrajo con éter etílico (2 x 200 mL). La fase
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó bajo
presión reducida. El producto final (5.44 g, 78%) se obtuvo como un
sólido marrón claro que se utilizó en la siguiente etapa sin
realizar otras caracterizaciones.
Intermedio
24
Obtenido a partir del Intermedio 23 (1.14 g)
mediante el procedimiento utilizado en la preparación del
Intermedio 20. La cristalización en éter etílico rindió
4-amino-6-(piridin-2-il)pirimidina-2-tiol
(1.28 g, 80%) como un sólido blanco.
\delta (250 MHz, DMSO): 6.70 (bs, 1H); 7.60 (m,
1H); 7.79 (bs, 1H); 8.15-7.98 (m, 2H); 8.74 (m,
1H); 11.21 (bs, 1H).
Intermedio
25
Obtenido a partir del Intermedio 24 (4.0 g)
mediante el procedimiento utilizado en la preparación del
Intermedio 21. La cristalización en éter etílico rindió el producto
final (4.16 g, 97%) como un sólido color naranja.
EM (M+): 218.
Intermedio
26
Obtenido a partir del Intermedio 25 (4.16 g)
mediante el procedimiento utilizado en la preparación del
Intermedio 22. La cristalización en éter etílico rindió
2-metanosulfonil-6-(piridin-2-il)pirimidin-4-ilamina
(3.89 g, 82%) como un sólido blanco.
\delta (250 MHz, DMSO): 3.38 (s, 3H);
7.59-7.53 (m, 2H); 7.86 (bs, 1H);
8.05-7.97 (m, 1H); 8.34 (m, 1H); 8.73 (m, 1H).
Obtenido a partir del Intermedio 26 (0.43 g)
mediante el procedimiento utilizado en el Ejemplo 76. La
purificación mediante cromatografía en columna de silica gel y
cloruro de metileno/metanol (2%) como eluyente rindió
2-(pirazol-1-il)-6-(piridin-2-il)pirimidin-4-ilamina
(0.25 g, 47%) como un sólido blanco.
\delta (250 MHz, DMSO): 6.54 (t, J=1.7
Hz, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.46 (bs, 2H); 7.56-7.50 (m,
1H); 7.78-7.77 (m, 1H); 7.99 (dt, J1=7.7 Hz,
J2=1.7 Hz, 1H); 8.45 (d, J=7.7 Hz, 1H); 8.71 (d,
J=2.7 Hz, 2H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
Ejemplo 85 (0.19 g) mediante el procedimiento utilizado en el
Ejemplo 2. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel y cloruro de metileno/metanol (2%) como eluyente rindió
N-[2-(pirazol-1-il)-6-(piridin-2-il)pirimidin-4-il]propionamida
(0.15 g, 65%) como un sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 1.28 (t,
J=7.6 Hz, 2H); 2.49 (q, J=7.6 Hz, 2H);
6.53-6.51 (m, 1H); 7.45-7.39 (m,
1H); 7.90-7.83 (m, 2H); 8.30 (bs, 1H); 8.47 (dd,
J1=7.9 Hz, J2=0.9 Hz, 1H); 8.77-8.72
(m, 2H); 9.08 (s, 1H).
Obtenido a partir del Intermedio 26 (3.90 g)
mediante el procedimiento utilizado en el Ejemplo 76. La
purificación mediante cromatografía en columna de silica gel y
cloruro de metileno/acetonitrilo (de 4:1 a 1:4) como eluyente,
seguida de una segunda cromatografía en columna de silica gel
empleando cloruro de metileno/acetonitrilo/metanol (1:4:0.25) como
eluyente rindió
2-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-6-(piridin-2-il)pirimidin-4-ilamina
(0.42 g, 10%) como un sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 2.35 (s, 3H);
2.79 (s, 3H); 5.26 (bs, 2H); 6.05 (s, 1H);
7.41-7.36 (m, 2H); 7.85 (dt, J1=7.6 Hz,
J2=1.8 Hz, 1H); 8.38- 8.34 (m, 1H);
8.70-8.67 (m, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
Ejemplo 87 (0.17 g) mediante el procedimiento utilizado en el
Ejemplo 2. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel y cloruro de metileno/metanol (de cloruro de metileno
100% a cloruro de metileno/metanol 95:5) como eluyente rindió
N-[2-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-6-(piridin-2-il)pirimidin-4-il]propionamida
(0.10 g, 64%) como un sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 1.26 (t,
J=7.6 Hz, 3H); 2.36 (s, 3H); 2.46 (q, J=7.6 Hz, 2H);
2.81 (s, 3H); 6.08 (s, 1H); 7.40 (ddd, J1=7.6 Hz,
J2=1.8 Hz, 1H); 7.85 (dt, J1=7.6 Hz, J2=1.8 Hz,
1H); 8.36-8.31 (m, 2H); 8.76-8.73
(m, 1H); 9.05 (s, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
Ejemplo 87 (0.17 g) mediante el procedimiento utilizado en el
Ejemplo 2. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel y cloruro de metileno/metanol (de 1% a 5%) como
eluyente, seguida de una segunda cromatografía en columna de silica
gel empleando cloruro de metileno/metanol (de cloruro de metileno
100% a cloruro de metileno/metanol 90:10) como eluyente rindió
N-[2-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-
6-(piridin-2-il)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)acetamida
(94 mg, 31%) como un sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 2.34 (s, 3H);
2.78 (s, 3H); 3.71 (s, 2H); 3.81 (s, 3H); 6.07 (s, 1H);
6.89-6.87 (m, 1H); 6.93-6.91 (m,
1H); 7.26-7.21 (m, 2H); 7.40 (ddd, J1=7.6
Hz, J2=4.8 Hz, 1H); 7.84 (dt, J1=7.6 Hz,
J2=1.8 Hz, 1H); 8.25 (bs, 1H); 8.33 (dt, J1=7.6 Hz,
J2=1.2 Hz, 1H); 8.74 (dt, J1=4.8 Hz, J2=1.8
Hz, 1H); 9.06 (s, 1H).
Intermedio
27
Obtenido a partir de
piridina-3-carbonitrilo (5.00 g)
mediante el procedimiento utilizado en la preparación del
Intermedio 23 (tiempo de reacción: 3 días). La cristalización en
éter etílico rindió
3-amino-3-(piridin-3-il)acrilonitrilo
(2.81 g, 40%) como un sólido blanco.
\delta (250 MHz, DMSO): 4.58 (s, 1H); 6.96 (s,
2H); 7.46 (dd, J1=7.9 Hz, J2=4.6 Hz, 1H);
7.98-7.93 (ni, 1H); 8.64 (dd, J1=4.7 Hz,
J2=1.6 Hz, 1H); 8.77 (dd, J1=2.5 Hz, J2=0.8
Hz, 1H).
Intermedio
28
Obtenido a partir del Intermedio 27 (2.81 g)
mediante el procedimiento utilizado en la preparación del
Intermedio 20. La cristalización en éter etílico rindió
4-amino-6-(piridin-3-il)pirimidina-2-tiol
(3.28 g, 83%) como un sólido blanco.
\delta (200 MHz, DMSO): 7.53 (dd, J1=8.1
Hz, J2=4.7 Hz, 2H); 7.67 (s, 2H); 8.12-8.07
(m, 1H); 8.71 (d, J=4.7 Hz, 1H); 8.85 (s, 1H); 12.40 (bs,
1H).
Intermedio
29
Obtenido a partir del Intermedio 28 (3.00 g)
mediante el procedimiento utilizado en la preparación del
Intermedio 21. La cristalización en éter etílico rindió el producto
final (2.96 g, 92%) como un sólido que se utilizó en la siguiente
etapa sin realizar otras caracterizaciones.
Intermedio
30
Obtenido a partir del Intermedio 29 (2.00 g)
mediante el procedimiento utilizado en la ,preparación del
Intermedio 22. La cristalización en éter etílico rindió
2-metanosulfonil-6-(piridin-3-il)pirimidin-4-ilamina
(1.90 g, 83%) como un sólido blanco.
EM (M+): 250
Ejemplo
90
Obtenido a partir del Intermedio 30 (1.00 g)
mediante el procedimiento utilizado en el Ejemplo 76. La
purificación mediante cromatografía en columna de silica gel y
cloruro de metileno/metanol (de 2% a 3%) como eluyente rindió
2-(pirazol-1-il)-6-(piridin-3-il)pirimidin-4-ilamina
(0.24 g, 25%) como un sólido blanco.
\delta (250 MHz, DMSO):
6.55-6.53 (m, 1H); 6.91 (s, 1H); 7.45 (bs, 2H); 7.56
(dd, J1=7.9 Hz, J2=4.9 Hz, 1H); 7.78 (s,
11-1); 8.46-8.41 (m, 1H);
8.72-8.69 (m, 2H); 9.26-9.24 (m,
1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
Ejemplo 90 (0.14 g) mediante el procedimiento utilizado en el
Ejemplo 2. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel y cloruro de metileno/metanol (2%) como eluyente,
seguida de una segunda cromatografía en columna de silica gel y
cloruro de metileno/metanol (5%) como eluyente rindió
N-[2-(pirazol-1-il)-6-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]propionamida
(54 mg, 31 %) como un sólido blanco.
\delta (250 MHz, DMSO): 1.10 (t, J=7.4
Hz, 3H); 2.53 (q, J=7.4 Hz, 2H); 6.63 (m, J1=2.6 Hz,
J2=1.4 Hz, 1H); 7.65-7.60 (m, 1H);
7.88-7.87 (m, 1H); 8.51 (t, J=1.4 Hz, 1H);
8.55 (s, 1H); 8.78 (dd, J1=4.6 Hz, J2=1.4 Hz, 1H);
8.84 (dd, J1=2.6 Hz, J2=0.5 Hz, 1H); 9.35 (d,
J=1.9 Hz, 1H); 11.36 (s, 1H).
Obtenido a partir del Intermedio 30 (1.77 g)
mediante el procedimiento utilizado en el Ejemplo 76. La
purificación mediante cromatografía en columna de silica gel y
cloruro de metileno/metanol (4%) como eluyente rindió
2-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-6-(piridin-3-il)pirimidin-4-ilamina
(0.35 g, 8%) como un sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 2.18 (s, 3H);
2.63 (s, 3H); 6.09 (s, 1H); 6.86 (s, 1H); 7.37 (bs, 2H); 7.56 (dd,
J1=8.0 Hz, J2=4.7 Hz, 1H); 8.34 (dt, J1=8.0
Hz, J2=1.6 Hz, 1H); 8.69 (dd, J1=4.7 Hz, J2=1.6
Hz, 1 H); 9.17 (d, J=2.2 Hz, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
Ejemplo 92 (0.15 g) mediante el procedimiento utilizado en el
Ejemplo 2. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel y cloruro de metileno/metanol (de cloruro de metileno
100% a cloruro de metileno/metanol 98:2) como eluyente rindió
N-[2-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-6-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]propionamida
(74 mg, 41%) como un sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 1.27 (t,
J=7.6 Hz, 3H); 2.48 (q, J=7.6 Hz, 2H); 2.80 (s, 3H);
6.09 (s, 1H); 7.46 (dd, J1=8.2 Hz, J2=5.2 Hz, 1H);
8.40-8.35 (m, 2H); 8.54 (s, 1H); 8.60 (d,
J=2.4 Hz, 1H); 8.77-8.74 (m, 1H);
9.39-9.38 (m, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
Ejemplo 92 (0.15 g) mediante el procedimiento utilizado en el
Ejemplo 2. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel y cloruro de metileno/metanol (de cloruro de metileno
100% a cloruro de metileno/metanol 95:5) como eluyente rindió
N-[2-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-6-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)acetamida
(0.20 g, 86%) como un sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 2.34 (s, 3H);
2.77 (s, 3H); 3.72 (s, 2H); 3.81 (s, 3H); 6.07 (s, 1H); 6.91 (d,
J=8.8 Hz, 2H); 7.23 (d, J=8.8 Hz, 2H);
7.47-7.42 (m, 1H); 8.40-8.33 (m,
2H); 8.56 (s, 1H); 8.76-8.73 (m, 1H);
9.38-9.36 (m, 1H).
\newpage
Intermedio
31
Obtenido a partir de
piridina-4-carbonitrilo (5.00 g)
mediante el procedimiento utilizado en la preparación del
Intermedio 23 (tiempo de reacción: 12 horas). La cristalización en
éter etílico rindió
3-amino-3-(piridin-4-il)acrilonitrilo,
que se utilizó en la siguiente etapa sin realizar otras
caracterizaciones.
Intermedio
32
Obtenido a partir del Intermedio 31 mediante el
procedimiento utilizado en la preparación del Intermedio 20. La
cristalización en éter etílico rindió
4-amino-6-(piridin-4-il)pirimidina-2-tiol
(7.43 g, rendimiento global: 76%) como un sólido que se utilizó en
la siguiente etapa sin realizar otras caracterizaciones.
Intermedio
33
Obtenido a partir del Intermedio 32 (7.00 g)
mediante el procedimiento utilizado en la preparación del
Intermedio 21. La cristalización en éter etílico rindió el producto
final (6.12 g, 82%) como un sólido que se utilizó en la siguiente
etapa sin realizar otras caracterizaciones.
Intermedio
34
Obtenido a partir del Intermedio 33 (2.00 g)
mediante el procedimiento utilizado en la preparación del
Intermedio 22. La cristalización en éter etílico rindió
2-metanosulfonil-6-(piridin-4-il)pirimidin-4-ilamina
(2.29 g, 99%) como un sólido que se utilizó en la siguiente etapa
sin realizar otras caracterizaciones.
Obtenido a partir del Intermedio 34 (2.00 g)
mediante el procedimiento utilizado en el Ejemplo 76. La
purificación mediante cromatografía en columna de silica gel y
cloruro de metileno/metanol (3%) como eluyente rindió
2-(pirazol-1-il)-6-(piridin-4-il)pirimidin-4-ilamina
(0.32 g, 17%) como un sólido blanco.
\delta (250 MHz, DMSO):
6.56-6.54 (m, 1H); 6.95 (s, 1H); 7.53 (bs, 2H);
7.79-7.78 (m, 1H); 8.02-8.00 (m,
2H); 8.70-8.68 (m, 1H); 8.76-8.74
(m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
Ejemplo 95 (0.15 g) mediante el procedimiento utilizado en el
Ejemplo 2. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel y cloruro de metileno/metanol (2%) como eluyente rindió
N-[2-(pirazol-1-il)-6-(piridin-4-il)pirimidin-4-il]propionamida
(64 mg, 22%) como un sólido blanco.
\delta (250 MHz, DMSO): 1.10 (t, J=7.7
Hz, 3H); 2.53 (q, J=7.7 Hz, 2H); 6.65-6.63
(m, 1H); 7.89-7.88 (m, 1H);
8.12-8.10 (m, 2H); 8.59 (s, 1H);
8.83-8.80 (m, 3H); 11.4 (bs, 1H).
Intermedio
35
A una solución de hidruro sódico al 60% (95.4
mmol) en carbonato de dietilo (90 mL) se añadió lentamente
2-acetilfurano (5.50 g, 45.4 mmol). La solución
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a 90ºC
durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre agua/hielo y
se añadió ácido acético (5 mL). La mezcla se extrajo con acetato de
etilo (2 x 75 mL). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 50 mL),
brine (50 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se
evaporó bajo presión reducida. La purificación mediante
cromatografía flash en columna de silica gel y acetato de
etilo/n-hexano (4:1) como eluyente rindió el
producto final (5.90 g, 71%) como un aceite rojizo.
\delta (200 MHz, CDCl_{3}): 1.26 (t,
J=7.2 Hz, 3H); 3.86 (s, 2H); 4.21 (q, J=7.2 Hz, 2H);
6.58 (dd, J1=3.4 Hz, J2=1.7 Hz, 1H); 7.28 (d,
J=3.4 Hz, 1H); 7.62 (d, J=1.7 Hz, 1H).
Intermedio
36
A una solución de tertbutóxido de potasio (0.87
g, 7.79 mmol) en butanol (3 mL) se añadieron Intermedio 35 (1.00 g,
5.49 mmol) y
piridina-2-carboxamidina (HCl)
(1.08 g, 6.86 mmol). La mezcla se calentó a 135ºC durante 5 horas.
El sólido resultante se filtró y se lavó con
n-pentano. La purificación mediante cromatografía
flash en columna de silica gel y cloruro de metileno/metanol (de 1%
a 3%) como eluyente rindió
6-(furan-2-il)-2-(piridin-2-il)pirimidin-4-ol
(0.33 g, 25%) como un sólido blanco.
\delta (200 MHz, CDCl_{3}): 6.58 (s, 1H);
6.75 (dd, J1=3.4 Hz, J2=1.7 Hz, 1H); 7.39 (d,
J=3.4 Hz, 1H); 7.66-7.72 (m, 1H); 7.97 (s,
1H); 8.06-8.14 (m, 1H); 8.49 (d, J=7.7 Hz,
1H); 8.77 (d, J=4.7 Hz, 1H).
Intermedio
37
Obtenido a partir del Intermedio 36 (0.33 g)
mediante el procedimiento utilizado en la preparación del
Intermedio 10.
4-Cloro-6-(furan-2-il)-2-(piridin-2-il)pirimidina
(0.36 g, 78%) se obtuvo como un sólido marrón.
EM (M+): 257.
Obtenido a partir del Intermedio 37 (0.28 g)
mediante el procedimiento utilizado en el Ejemplo 48. La
purificación mediante cromatografía en columna de silica gel y
cloruro de metileno/metanol (5%) como eluyente rindió
6-(furan-2-il)-2-(piridin-2-il)pirimidin-4-ilamina
(0.16 mg, 62%) como un sólido blanco.
\delta (300 MHz, CDCl_{3}): 5.55 (bs, 2H);
6.51 (dd, J1=3.4 Hz, J2=1.7 Hz, 1H); 6.78 (s, 1H);
7.26 (d, J=3.4 Hz, 1H); 7.34 (dd, J1=8.1 Hz,
J2=5.3 Hz, 1H); 7.52-7.51 (m, 1H); 7.80 (dt,
J1=7.6 Hz, J2= 1.7 Hz, 1H); 8.50 (d, J=8.1 Hz,
1H); 8.77-8.74 (m, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
Ejemplo 97 (0.10 g) mediante el procedimiento utilizado en el
Ejemplo 49. La cristalización en n-pentano rindió
N-[6-(furan-2-il)-2-(piridin-2-il)pirimidin-4-il]propionamida
(63 mg, 51%) como un sólido blanco.
\delta (300 MHz, CDCl_{3}): 1.24 (t,
J=7.5 Hz, 3H); 2.45 (q, J=7.5 Hz, 2H); 6.56 (dd,
J1=3.4, J2=1.8 Hz, 1H); 7.36 (d, J=3.4 Hz, 1H);
7.43-7.39 (m, 1H); 7.60-7.59 (m,
1H); 7.88 (dt, J1=7.6 Hz, J2= 1.8 Hz, 1H); 8.48 (s,
2H); 8.60 (d, J=8.1 Hz, 1H); 8.82-8.81 (m,
1H).
Intermedio
38
Obtenido a partir de
3-metilpiridina-2-carbonitrilo
(5.15 g) mediante el procedimiento utilizado en la preparación del
Intermedio 1. La cristalización en éter etílico rindió el producto
final (3.13 g, 42%) como un sólido blanco.
\delta (300 MHz, DMSO): 2.41 (s, 3H);
7.56-7.67 (m, 5H); 8.40 (s, 1H); 8.56 (d,
J=3.8 Hz, 1H).
Intermedio
39
Obtenido a partir del Intermedio 38 (2.91 g)
mediante el procedimiento utilizado en la preparación del
Intermedio 11. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel y cloruro de metileno/metanol (de 2% a 5%) como eluyente
rindió
6-amino-2-(3-metilpiridin-2-il)pirimidin-4-ol
(0.58 g, 17%) como un sólido blanco.
\delta (300 MHz, DMSO): 2.52 (s, 3H); 5.05 (s,
1H); 6.57 (s, 2H); 7.47 (dd, J1=7.6 Hz,: J2=4.7 Hz,
1H); 7.80 (d, J=7.6 Hz, 1H); 8.50 (d, J=4.7 Hz, 1H);
11.26 (bs, 1H).
Intermedio
40
Obtenido a partir del Intermedio 39 (0.60 g)
mediante el procedimiento utilizado en la 5 preparación del
Intermedio 12. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel y cloruro de metileno/metanol (5%) como eluyente rindió
N-[6-Cloro-2-(3-metilpiridin-2-il)pirimidin-4-il]propionamida
(0.14 g, 17%) como un sólido blanco.
\delta (300 MHz, DMSO): 1.10 (t, J=7.4
Hz, 3H); 2.40-2.50 (m, 5H); 7.60 (dd, J1=7.6
Hz, J2=4.7 Hz, 1H); 8.00 (d, J=7.6 Hz, 1H); 8.20 (s,
1H); 8.60 (d, J=4.7 Hz, 1H); 11.40 (bs, 1H).
Ejemplos 99 y
100
Obtenidos a partir del Intermedio 40 (0.14 g)
mediante el procedimiento utilizado en el Ejemplo 21 (temperatura
de reacción: 110ºC). La purificación mediante cromatografía en
columna de silica gel y cloruro de metileno/metanol (2%) como
eluyente rindió
2-(3-metilpiridin-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
(12 mg, 8%) y
N-[2-(3-metilpiridin-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]
propionamida (5 mg, 4%) como sólidos blancos.
Ejemplo
99
\delta (300 MHz, DMSO): 2.33 (s, 3H); 6.54 (dd,
J1=2.7 Hz, J2=1.7 Hz, 1H); 6.91 (s, 1H); 7.31 (bs,
2H); 7.37 (dd, J1=7.8 Hz, J2=4.7 Hz, 1H);
7.74-7.71 (m, 1H); 7.85 (dd, J1=1.7 Hz,
J2=0.6 Hz, 1H); 8.38 (bs, 1H) 8.44 (dd, J1=4.7 Hz,
J2=1.1 Hz, 1H); 8.50 (dd, J1=2.75 Hz, J2=0.6
Hz, 1H).
Ejemplo
100
\delta (300 MHz, DMSO): 1.08 (t, J=7.6
Hz, 3H); 2.40 (s, 1H); 2.46 (q, J=7.6 Hz, 2H); 6.63 (dd,
J1=2.8 Hz, J2=1.7 Hz, 1H); 7.81-7.78
(m, 1H); 7.96-7.94 (m, 1H);
8.51-8.49 (m, 1H); 8.62 (s, 1H); 8.64 (dd,
J1=2.8 Hz, J2=0.6 Hz, 1H); 11.24 (bs, 1H).
Intermedio
41
Obtenido a partir de
piridina-3-carbonitrilo (10.0 g)
mediante el procedimiento utilizado en la preparación del
Intermedio 1. La cristalización en éter etílico rindió el producto
final (11.64 g, 99%) como un sólido blanco.
\delta (200 MHz, DMSO):
7.66-7.70 (m, 1H); 8.23 (d, J=6.4 Hz, 1H);
8.80-8.90 (m, 5H); 9.00 (s, 1H).
Intermedio
42
Obtenido a partir del Intermedio 41 (11.64 g)
mediante el procedimiento utilizado en la preparación del
Intermedio 2. La cristalización en éter etílico rindió el producto
final (13.68 g, 75%) como un sólido blanco.
EM (M+): 189.
Intermedio
43
Obtenido a partir del Intermedio 42 (12.80 g)
mediante el procedimiento utilizado en la preparación del
Intermedio 3 (tiempo de reacción: 40 horas). La cristalización en
éter etílico rindió
4,6-dicloro-2-(piridin-3-il)pirimidina
(6.50 g, 42%) como un sólido que se utilizó en la siguiente etapa
sin realizar otras caracterizaciones.
Intermedio
44
Obtenido a partir del Intermedio 43 (2.00 g)
mediante el procedimiento utilizado en la preparación del
Intermedio 48 (tiempo de reacción: 21 horas). La cristalización en
éter etílico rindió
6-cloro-2-(piridin-3-il)pirimidin-4-ilamina
(2.14 g, 78%) como un sólido que se utilizó en la siguiente etapa
sin realizar otras caracterizaciones.
Obtenido a partir del Intermedio 44 (1.80 g)
mediante el procedimiento utilizado en el Ejemplo 21. La
cristalización en éter etílico rindió
6-(pirazol-1-il)-2-(piridin-3-il)pirimidin-4-ilamina
(1.40 g, 67%) como un sólido blanco.
\delta (250 MHz, DMSO):
6.61-6.59 (m, 1H); 6.89 (s, 1H); 7.35 (bs, 2H);
7.57-7.51 (m, 1H); 7.87-7.86 (m,
1H); 8.71-8.66 (m, 2H); 8.86-8.83
(m, 1H); 9.55-9.53 (m, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
Ejemplo 101 (0.30 g) mediante el procedimiento utilizado en el
Ejemplo 2. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel y cloruro de metileno/metanol (4%) como eluyente rindió
N-[6-(pirazol-1-il)-2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]acetamida
(80 mg, 23%) como un sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 2.33 (s, 3H);
6.53-6.51 (m, 1H); 7.46-7.40 (m,
1H); 7.83-7.82 (m, 1H); 8.56 (bs, 1H);
8.70-8.64 (m, 3H); 8.75-8.72 (m,
1H); 9.65-9.64 (m, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
Ejemplo 101 (0.30 g) mediante el procedimiento utilizado en el
Ejemplo 2. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel y cloruro de metileno/metanol (4%) como eluyente rindió
N-[6-(pirazol-1-il)-2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]propionamida
(0.16 g, 41%)como un sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 1.30 (t,
J=7.6, 3H); 2.56 (q, J=7.6 Hz, 2H);
6.53-6.51 (m, 1H); 7.46-7.40 (m,
1H); 7.82-7.81 (m, 1H); 8.36 (bs, 1H);
8.75-8.64 (m, 4H); 9.64-9.63 (m,
1H).
Obtenido a partir del Intermedio 44 (1.50 g)
mediante el procedimiento utilizado en el Ejemplo 21. La
purificación mediante cromatografía en columna de silica gel y
cloruro de metileno/metanol (5%) como eluyente rindió
6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-(piridin-3-il)pirimidin-4-ilamina
(1.25 g, 63%) como un sólido blanco.
\delta (250 MHz, DMSO): 2.20 (s, 3H); 2.76 (s,
3H); 6.15 (s, 1H); 6.86 (s, 1H); 7.18 (bs, 2H);
7.56-7.51 (m, 1H); 8.53-8.52 (m,
1H); 8.69-8.66 (m, 1H); 9.42-9.41
(m, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
Ejemplo 104 (0.30 g) mediante el procedimiento utilizado en el
Ejemplo 2. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel y cloruro de metileno/metanol (4%) como eluyente,
seguida de una segunda cromatografía en columna de silica gel
empleando acetato de etilo/n-hexano/metanol
(85:13:2) como eluyente rindió
N-[6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]acetamida
(92 mg, 26%) como un sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 2.30 (s, 3H);
2.31 (s, 3H); 2.81 (s, 3H); 6.04 (s, 1H); 7.41 (dd, J1=7.9
Hz, J2=4.8 Hz, 1H); 8.46 (bs, 1H); 8.60-8.55
(m, 2H); 8.71 (dd, J1=4.8 Hz, J2=1.5 Hz, 1H);
9.58-9.56 (m, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
Ejemplo 104 (0.30 g) mediante el procedimiento utilizado en el
Ejemplo 2. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel y cloruro de metileno/metanol (de 4% a 10%) como
eluyente rindió
N-[6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]propionamida
(0.13 g, 34%) como un sólido blanco.
\delta (250 MHz, CDCl_{3}): 1.29 (t,
J=7.6 Hz, 3H); 2.30 (s, 3H); 2.53 (q, J=7.6 Hz, 2H);
2.83 (s, 3H); 6.05 (s, 1H); 7.42 (ddd, J1=8.1 Hz,
J2=4.8 Hz, 1H); 8.08 (bs, 1H); 8.60 (dt, J1=8.1 Hz,
J2=2.0 Hz, 1H); 8.65 (s, 1H); 8.72 (dd, J1=4.8 Hz,
J2=1.5 Hz, 1H); 9.59-9.57 (m, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
Ejemplo 104 (0.30 g) mediante e procedimiento utilizado en el
Ejemplo 14. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel y cloruro de metileno/metanol (de 4% a 10%) como
eluyente rindió
N-[6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]-3,3,3-trifluoropropionamida
(0.11 g, 28%) como un sólido blanco.
\delta (250 MHz, DMSO): 2.24 (s, 3H); 2.81 (s,
3H); 3.77 (q, J=10.9 Hz, 2H); 6.25 (s, 1H) 7.61 (dd, J1=7.9
Hz, J2=4.7 Hz, 1H); 8.47 (s, 1H); 8.60 (dd, J1=7.9
Hz, J2=1.4 Hz, 1H) 8.75 (dd, J1=4.7 Hz, J2=1.4
Hz, 1H); 9.46 (s, 1H); 11.41 (s, 1H).
Obtenido a partir del Intermedio 44 (1.50 g)
mediante el procedimiento utilizado en el Ejemplo 21. La
purificación mediante cromatografía en columna de silica gel y
cloruro de metileno/metanol (4%) como eluyente rindió
2-(piridin-3-il)-6-([1,2,4]triazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
(0.26 g, 15%) como un sólido blanco.
\delta (250 MHz, DMSO): 6.83 (s, 1H);
7.57-7.52 (m, 3H); 8.34 (s, 1H);
8.74-8.69 (m, 2H); 9.58-9.57 (m,
1H); 9.67 (s, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
Ejemplo 108 (0.15 g) mediante el procedimiento utilizado en el
Ejemplo 14. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel y cloruro de metileno/metanol (de 4% a 10%) como
eluyente rindió
3,3,3-trifluoro-N-[2-(piridin-3-il)-6-([1,2,4]triazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
(73 mg, 33%) como un sólido blanco.
\delta (250 MHz, DMSO): 3.83 (q, J=10.9
Hz, 2H); 7.95-7.90 (m, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.46 (s,
1H); 8.97-8.93 (m, 1H); 9.10 (d, J=8.2 Hz,
1H); 9.74 (bs, 1H); 9.95 (s, 1H); 11.81 (s, 1H).
Intermedio
45
Obtenido a partir del Intermedio 35 (1.00 g) y
del Intermedio 41 (1.08 g) mediante el procedimiento utilizado en
la preparación del Intermedio 36. La cristalización en
n-pentano rindió el producto final (0.27 g, 20%)
como un sólido marrón.
\delta (200 MHz, DMSO): 6.26 (s, 1H); 6.64 (d,
J=1.7 Hz, 1H); 7.12 (d, J=3.4 Hz, 1H);
7.44-7.50 (m, 1H); 7.81 (s, 1H); 8.54 (s, 1H); 8.62
(d, J=4.7 Hz, 1H); 9.41 (s, 1H).
Intermedio
46
Obtenido a partir del Intermedio 45 (0.69 g)
mediante el procedimiento utilizado en la preparación del
Intermedio 10. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel y cloruro de metileno/metanol (de cloruro de metileno
100% a cloruro de metileno/metanol 85:15) rindió el producto final
(0.32 g, 43%) como un sólido marrón, que se utilizó en la siguiente
etapa sin realizar otras caracterizaciones.
Obtenido a partir del Intermedio 46 (0.32 g)
mediante el procedimiento utilizado en el Ejemplo 48. La
purificación mediante cromatografía en columna de silica gel y
cloruro de metileno como eluyente rindió
6-(furan-2-il)-2-(piridin-3-il)pirimidin-4-ilamina
(80 mg, 27%) como un sólido blanco.
\delta (300 MHz, DMSO): 6.69 (dd, J1=3.6
Hz, J2=1.9 Hz, 1H); 6.70 (s, 1H); 7.15 (bs, 2H); 7.28 (dd,
J1=3.3 Hz, J2=0.8 Hz, 1H); 7.51 (dd, J1=8.0
Hz, J2=4.7 Hz, 1H); 7.89 (dd, J1=1.9 Hz, J2=0.8
Hz, 1H); 8.61 (dt, J1=8.0 Hz, J2=1.9 Hz, 1H); 8.66
(bs, 1H); 9.47 (bs, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
Ejemplo 110 (55 mg) mediante el procedimiento utilizado en el
Ejemplo 49. La cristalización en n-pentano rindió
N-[6-(furan-2-il)-2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]propionamida
(28 mg, 41%) como un sólido blanco.
\delta (300 MHz, DMSO): 1.11 (t, J=7.6
Hz, 3H); 2.53 (q, J=7.6 Hz, 2H); 6.79-6.77
(m, 1H); 7.51 (d, J=3.6 Hz, 1H); 7.59 (dd, J1=8.5 Hz,
J2=4.4 Hz, 1H); 8.03-8.02 (m, 1H); 8.37 (s,
1H); 8.75-8.68 (m, 2H); 9.57 (d, J=1.8 Hz,
1H); 11.01 (s, 1H).
Intermedio
47
Obtenido a partir de
piridina-4-carboxamidina
(clorhidrato) (2.13 g), mediante el procedimiento utilizado en la
preparación del Intermedio 6. La cristalización en éter etílico
rindió el producto final (1.22 g, 48%) como un sólido blanco.
\delta (300 MHz, DMSO): 5.27 (s, 1H); 6.70 (s,
2H); 8.00 (d, J=6.1 Hz, 2H); 8.71 (d, J=6.1 Hz, 2H);
11.74 (bs, 1H).
Intermedio
48
Obtenido a partir del Intermedio 47 (1.22 g)
mediante el procedimiento utilizado en la preparación del
Intermedio 12. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel y acetato de etilo/n-hexano (de 2:1 a
4:1) como eluyente rindió 0.90 g impuros de
N-[6-Cloro-2-(piridin-4-il)pirimidin-4-il]propionamida.
La purificación (0.49 g) mediante cromatografía en columna de
silica gel y cloroformo/metanol (3%) como eluyente rindió el
producto final (0.35 g, 38%) como un sólido blanco.
\delta (200 MHz, ClCD_{3}): 1.29 (t,
J=7.5 Hz, 3H); 2.57 (q, J=7.5 Hz, 2H); 8.20 (d,
J=6.1 Hz, 2H); 8.26 (s, 1H); 8.40 (bs, 1H); 8.80 (d,
J=6.1 Hz, 2H).
\newpage
Ejemplos 112 y
113
Obtenidos a partir del Intermedio 48 (0.17 g)
mediante el procedimiento utilizado en el Ejemplo 21 (temperatura
de reacción: 85ºC, tiempo de reacción: 20 horas). La purificación
mediante HPLC semi-preparativo rindió
N-[6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-(piridin-4-il)pirimidin-4-il]propionamida
(19 mg, 9%) y
6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-(piridin-4-il)pirimidin-4-ilamina
(5 mg, 3%) como sólidos blancos.
\delta (300 MHz, CDCl_{3}): 1.30
(t,J=7.4 Hz, 3H); 2.30 (s, 3H); 2.53(q, J=7.4
Hz, 2H); 2.85 (s, 3H); 6.05 (s, 1H); 8.12 (bs, 1H); 8.17 (d,
J=6.1 Hz,2H); 8.70 (s, 1H); 8.77 (d, J=6.1 Hz,
2H).
\delta (300 MHz, CDCl_{3}): 2.33 (s, 3H);
2.84 (s, 3H); 5.02 (bs, 2H); 6.06 (s, 1H); 7.00 (s, 1H);
8.21-8.19 (m, 2H); 8.76 (bs, 2H).
Intermedio
49
Obtenido a partir del Intermedio 35 (1.00 g)
mediante el procedimiento utilizado en la preparación del
Intermedio 36. La cristalización en n-pentano rindió
el producto final (0.38 g, 29%) como un sólido marrón.
\delta (200 MHz, DMSO): 6.74 (dd, J1=3.4
Hz, J2=1.7 Hz, 1H); 7.37 (d, J=3.4 Hz, 1H); 7.96 (d,
J=1.7 Hz, 1H); 8.16 (d, J=6.4 Hz, 2H); 8.79 (d,
J=6.4 Hz, 2H).
Intermedio
50
Obtenido a partir del Intermedio 49 (0.63 g)
mediante el procedimiento utilizado en la preparación del
Intermedio 15 (tiempo de reacción: 2 horas).
4-Cloro-6-(furan-2-il)-2-(piridin-4-il)pirimidina
(0.51 g, 76%) se obtuvo como un sólido marrón.
\delta (200 MHz, CDCl_{3}):
6.66-6.68 (m, 1H); 7.49 (d, J=3.4 Hz, 1H);
7.65 (d, J=1.7 Hz, 1H); 7.68 (s, 1H); 8.44 (d, J=4.9
Hz, 2H); 8.83 (d, J=4.9 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenido a partir del Intermedio 50 (0.51 g)
mediante el procedimiento utilizado en el Ejemplo 48. La
purificación mediante cromatografía en columna de silica gel y
cloruro de metileno/metanol (de cloruro de metileno 100% a cloruro
de metileno/metanol 98:2) como eluyente rindió
6-(furan-2-il)-2-(piridin-4-il)pirimidin-4-ilamina
(0.24 g, 51%) como un sólido blanco.
\delta (300 MHz, CDCl_{3}): 4.99 (bs, 2H);
6.57-6.55 (m, 1H); 6.75 (s, 1H); 7.28 (d,
J=3.6 Hz, 1H); 7.55-7.54 (m, 1H); 8.25 (d,
J=6.1 Hz, 2H); 8.72 (d, J=6.1 Hz, 2H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
Ejemplo 114 (0.14 g) mediante el procedimiento utilizado en el
Ejemplo 49. La cristalización en éter etílico rindió
N-[6-(furan-2-il)-2-(piridin-4-il)pirimidin-4-il]propionamida
(0.13 g, 75%) como un sólido blanco.
\delta (300 MHz, DMSO): 1.10 (t, J=7.6
Hz, 3H); 2.53 (q, J=7.6 Hz, 2H); 6.78 (dd, J1=3.4 Hz,
J2=1.8 Hz, 1H); 7.51 (d, J=3.4 Hz, 1H); 8.03 (d,
J=2.4 Hz, 1H); 8.29 (d, J=6.1 Hz, 2H); 8.41 (s, 1H);
8.80 (d, J=6.1 Hz, 2H); 11.07 (s, 1H).
Intermedio
51
Obtenido a partir del Intermedio 35 (1.00 g) y
tiazol-2-carboxamidina (HCl)
mediante el procedimiento utilizado en la preparación del Intermedio
36. La purificación mediante cromatografía en columna de silica gel
y cloroformo/metanol (5%) como eluyente rindió el producto final
(0.40 g, 29%) como un sólido blanco.
\delta (300 MHz, CDCl_{3}): 6.60 (s, 1H);
6.74-6.72 (m, 1H); 7.27-7.24 (m,
1H); 7.97 (s, 1H); 8.15-8.12 (m, 2H).
Intermedio
52
Obtenido a partir del Intermedio 51 (0.39 g)
mediante el procedimiento utilizado en la preparación del
Intermedio 10. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel y cloruro de metileno como eluyente rindió
4-cloro-6-(furan-2-il)-2-(tiazol-2-il)pirimidina
(0.20 g, 48%) como un sólido amarillo claro.
\delta (300 MHz, CDCl_{3}):
6.64-6.62 (m, 1H);
7.53-7.51(m, 1H); 7.59-7.57
(m, 1H); 7.64 (s, 1H); 7.67 (s, 1H); 8.09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenido a partir del Intermedio 52 (0.20 g)
mediante el procedimiento utilizado en el Ejemplo 48. La
purificación mediante cromatografía en columna de silica gel y
cloruro de metileno/éter etílico (7:3) como eluyente rindió
6-(furan-2-il)-2-(tiazol-2-il)pirimidin-4-ilamina
(95 mg, 51%) como un sólido blanco.
\delta (300 MHz, CDCl_{3}): 5.22 (bs, 2H);
6.56 (dd, J1=3.4 Hz, J2=1.8 Hz, 1H); 6.76 (s, 1H);
7.32 (dd, J1=3.6 Hz, J2=0.8 Hz, 1H); 7.48 (d,
J=3.0 Hz, 1H); 7.55 (dd, J1=1.8 Hz, J2=0.8 Hz,
1H); 7.99 (d, J=3.0 Hz, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
Ejemplo 116 (95 mg) mediante el procedimiento utilizado en el
Ejemplo 49. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel y acetato de etilo/n-hexano (de 1:1 a
acetato de etilo 100%) como eluyente rindió
N-[6-(furan-2-il)-2-(tiazol-2-il)pirimidin-4-il]propionamida
(68 mg, 58%) como un sólido blanco.
\delta (300 MHz, CDCl_{3}): 1.27 (t,
J=7.4 Hz, 3H); 2.48 (q, J=7.4 Hz, 2H); 6.59 (dd,
J1=3.6 Hz, J2=1.7 Hz, 1H); 7.40 (dd, J1=3.6 Hz,
J2=0.8 Hz, 1H); 7.53 (d, J=3.3 Hz, 1H); 7.63 (dd,
J1=1.7 Hz, J2=0.8 Hz, 1H); 8.02 (d, J=3.3 Hz,
1H); 8.24 (bs, 1H); 8.47 (s, 1H).
Una solución del compuesto descrito en el Ejemplo
116 (98 mg, 0.4 5) y cloruro de
4-fluorofenilacetilo (164 \muL, 1.20 mmol) en
piridina (6 mL) se calentó a 120ºC overnight. El disolvente se
evaporó bajo presión reducida. Se añadió cloruro de metileno (20
mL) y la solución se lavó con agua (2 x 10 mL), brine (10mL), y se
secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se evaporó bajo presión
reducida. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel, eluyendo con acetato de etilo/n-hexano
(de n-hexano 100% a acetato de
etilo/n-hexano 1:1), rindió
2-(4-fluorofenil)-N-[6-(furan-2-il)-2-(tiazol-2-il)pirimidin-4-il]acetamida
(62 mg, 59%) como un sólido blanco.
\delta (300 MHz, CDCl_{3}): 3.74 (s, 2H);
6.58 (dd, J1=3.4 Hz, J2=1.8 Hz, 1H); 7.07 (t,
J=8.6 Hz, 2H); 7.32-7.27 (m, 2H); 7.38 (dd,
J1=3.4 Hz, J2=0.8 Hz, 1H); 7.52 (d, J=3.0 Hz,
1H); 7.61 (d, J=2.8 Hz, 1H); 8.00 (d, J=3.0 Hz, 1H);
8.22 (bs, 1H); 8.46 (s, 1H).
Una solución del Intermedio 5 (0.50 g, 2.03 mmol)
y ciclopropilmetilamina (0.43 g, 6.08 mmol) en pentanol (12.5 mL)
se calentó a 100ºC overnight. El disolvente se evaporó bajo presión
reducida. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel, eluyendo con cloroformo, rindió
N-(ciclopropilmetil)-2-(2-furil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina
(0.55 g, 70%) como un sólido.
m.p.: 100.9-101.7ºC.
\delta (300 MHz, CDCl_{3}):
0.27-0.32 (m, 2H); 0.57-0.63 (m,
2H); 1.06-1.18 (m, 1H); 3.24 (bs, 2H); 5.48 (bs,
1H); 6.47 (dd, J1=2.6 Hz, J2=1.6 Hz, 1H); 6.56 (dd,
J1=3.3 Hz, J2=1.6 Hz, 1H); 6.78 (s, 1H); 7.29 (dd,
J1=3.3 Hz, J2=0.8 Hz, 1H); 7.61 (dd, J1=1.9 Hz,
J2=0.8 Hz, 1H); 7.76 (d, J=0.8 Hz, 1H); 8.66 (dd,
J1=2.6 Hz, J2=0.8 Hz, 1H).
Obtenido a partir del Intermedio 5 (100 mg) y
(R)-2-aminopropanol (189
\muL, 2.43 mmol) mediante el procedimiento utilizado en el Ejemplo
119. La purificación mediante cromatografía en columna de silica
gel y cloruro de metileno/metanol (de cloruro de metileno 100% a
cloruro de metileno/metanol 95:5) como eluyente rindió
(2R)-2-{[2-(2-furil)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]amino}propan-1-ol
(88 mg, 76%) como un sólido blanco.
m.p.: 163.0-163.8ºC.
\delta (300 MHz, CDCl_{3}): 1.32 (d,
J=6.7 Hz, 3H); 3.65-3.83 (m, 3H); 4.11 (bs,
1H); 5.27 (bs, 1H); 6.47 (dd, J1=2.5 Hz, J2=1.7 Hz, 1H); 6.55
(dd, J1=3.3 Hz, J2=1.7 Hz, 1H); 6.84 (s, 1H); 7.29
(dd, J1=3.3 Hz, J2=0.8 Hz, 1H); 7.61 (dd,
J1=1.6 Hz, J2=0.8 Hz, 1H); 7.75 (dd, J1=1.6
Hz, J2=0.7 Hz, 1H); 8.64 (dd, J1=2.5 Hz, J2=0.7
Hz, 1H).
Obtenido a partir del Intermedio 5 (100 mg) y
3-amino-1-propanol
(93 \muL, 1.22 mmol) mediante el procedimiento utilizado en el
Ejemplo 119. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel y cloruro de metileno/metanol (de cloruro de metileno
100% a cloruro de metileno/metanol 95:5) como eluyente rindió
3-{[2-(2-furil)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]amino}propan-1-ol
(104 mg, 90%) como un sólido blanco.
\delta (300 MHz, CDCl_{3}):
1.80-1.86 (m, 2H); 3.70 (bs, 4H); 5.31 (bs, 1H);
6.47 (dd, J1=2.6 Hz, J2=1.6 Hz, 1H); 6.55 (dd,
J1=3.5 Hz, J2=1.6 Hz, 1H); 6.82 (s, 1H); 7.29 (dd,
J1=3.5 Hz, J2=0.8 Hz, 1H); 7.61 (dd, J1=1.6
Hz, J2=0.8 Hz, 1H); 7.75 (dd, J1=1.6 Hz, J2=0.8
Hz, 1H) 8.64 (dd, J1=2.6 Hz, J2=0.8 Hz, 1H).
El intermedio precursor tert-butil
2-{[2-(2-furil)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]amino}etilcarbamato
se obtuvo a partir del Intermedio 5 (145 mg) y
N-BOC-etilendiamina (279 \muL,
1.76 mmol) mediante el procedimiento utilizado en el Ejemplo 119.
La purificación mediante cromatografía en columna de silica gel y
cloruro de metileno/metanol (de cloruro de metileno 100% a cloruro
de metileno/metanol 95:5) como eluyente rindió 351 mg, 80%.
A una solución del intermedio precursor
tert-butil
2-{[2-(2-furil)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]amino}etilcarba-
mato (0.28 g, 0.76 mmol) en cloroformo (1.7 mL) se añadió ácido trifluoroacético (0.58 mL, 7.56 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se le añadió agua (25 mL), carbonato de potasio hasta pH básico, y se extrajo con cloruro de metileno (2 x 20 mL). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. La cristalización del residuo obtenido en éter etílico/éter diisopropílico (1:1) rindió N-[2-(2-furil)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]etano-1,2-diamina (77 mg, 38%) como un sólido blanco.
mato (0.28 g, 0.76 mmol) en cloroformo (1.7 mL) se añadió ácido trifluoroacético (0.58 mL, 7.56 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se le añadió agua (25 mL), carbonato de potasio hasta pH básico, y se extrajo con cloruro de metileno (2 x 20 mL). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. La cristalización del residuo obtenido en éter etílico/éter diisopropílico (1:1) rindió N-[2-(2-furil)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]etano-1,2-diamina (77 mg, 38%) como un sólido blanco.
m.p.: 104.1-105.1ºC.
\delta (300 MHz, CDCl_{3}):
2.99-3.03 (t, J=5.9 Hz, 2H);
3.46-3.50 (m, 2H); 5.69 (bs, 1H); 6.47 (dd,
J1=2.6 Hz, J2=1.6 Hz, 1H); 6.55 (dd, J1=3.4
Hz, J2=1.8 Hz, 1H); 6.83 (s, 1H); 7.29 (d, J=3.3 Hz,
1H) 7.60-7.61 (m, 1H); 7.75-7.76
(m, 1H); 8.65 (d, J=2.6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
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Obtenido a partir del Intermedio 5 (100 mg) y
(4-metoxifenil)etilamina (177 \muL, 1.22
mmol) mediante el procedimiento utilizado en el Ejemplo 119. La
purificación mediante cromatografía en columna de silica gel y
n-hexano/acetato de etilo (de 10:1 a 2:1) como
eluyente rindió
2-(2-furil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-amina
(111 mg, 76%) como un aceite.
\delta (300 MHz, CDCl_{3}): 2.92 (t,
J=7.0 Hz, 2H); 3.65 (bs, 2H); 3.80 (s, 3H); 5.28 (bs, 1H);
6.47 (dd, J1=2.5 Hz, J2=1.7 Hz, 1H); 6.55 (dd,
J1=3.3 Hz, J2=1.7 Hz, 1H); 6.80 (s, 1H);
6.85-6.88 (m, 2H); 7.15-7.18 (m,
2H); 7.29 (dd, J=3.3 Hz, J2=0.7 Hz, 1H);
7.59-7.60 (m, 1H); 7.76 (d, J=1.1 Hz, 1H);
8.65 (dd, J1=2.6 Hz, J2=0.7 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenido a partir del Intermedio 5 (100 mg) y
(3,4-dimetoxifenil)etilamina (177 \muL,
1.22 mmol) mediante el procedimiento utilizado en el Ejemplo 119. La
purificación mediante cromatografía en columna de silica gel y
cloruro de metileno/metanol (de cloruro de metileno 100% a cloruro
de metileno/metanol 99:1) como eluyente rindió
N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-2-(2-furil)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-amina
(77 mg, 49%) como un aceite.
\delta (300 MHz, CDCl_{3}): 2.92 (t,
J=7.0 Hz, 2H); 3.67 (bs, 2H); 3.87 (s, 3H); 3.88 (s, 3H);
5.30 (bs, 1H); 6.47 (dd, J1=2.5 Hz, J2=1.7 Hz, 1H);
6.55 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.7 Hz, 1H);
6.75-6.76 (m, 1H); 6.80-6.82 (m,
3H); 7.29 (dd, J1=3.3 Hz, J2=0.9 Hz, 1H); 7.60 (dd,
J1=1.7 Hz, J2=0.9 Hz, 1H); 7.75-7.77
(m, 1H); 8.65 (dd, J=2.6 Hz, J2=0.7 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenido a partir del Intermedio 5 (100 mg) y
2-(2-aminoetil)piridina (145 \muL, 1.22
mmol) mediante el procedimiento utilizado en el Ejemplo 119. La
purificación mediante cromatografía en columna de silica gel y
cloruro de metileno/metanol (de cloruro de metileno 100% a cloruro
de metileno/metanol 8:2) como eluyente rindió
2-(2-furil)-6-(pirazol-1-il)-N-[2-(piridin-2-il)etil]pirimidin-4-amina
(86 mg, 64%) como un sólido blanco.
m. p.: 110.2-110.9ºC.
\delta (300 MHz, CDCl_{3}): 3.14 (t,
J=6.5 Hz, 2H); 3.88 (bs, 2H); 5.95 (bs, 1H); 6.47 (dd,
J1=2.5 Hz, J2=1.7 Hz, 1H); 6.55 (dd, J1=3.3 Hz,
J2=1.7 Hz, 1H); 6.84 (s, 1H); 7.14-7.20 (m,
2H); 7.29 (dd, J1=3.3 Hz, J2=0.8 Hz, 1H);
7.59-7.65 (m, 2H); 7.75-7.76 (m,
1H); 8.56-8.59 (m, 1H); 8.65 (dd, J1=2.5 Hz,
J2=0.8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenido a partir del Intermedio 5 (100 mg) y
3-(2-aminoetil)piridina (149 mg, 1.22 mmol)
mediante el procedimiento utilizado en el Ejemplo 119. La
purificación mediante cromatografía en columna de silica gel y
cloroformo/metanol (de cloroformo 100% a cloroformo/metanol 100:1)
como eluyente rindió
2-(2-furil)-6-(pirazol-1-il)-N-[2-(piridin-3-il)etil]pirimidin-4-amina
(94 mg, 70%) como un sólido blanco.
m. p.: 164.0-164.9ºC.
\delta (300 MHz, CDCl_{3}): 3.00 (t,
J=6.9 Hz, 2H); 3.71-3.75 (m, 2H); 5.30 (s,
1H); 6.48 (s, 1H); 6.55-6.56 (m, 1H); 6.82 (s, 1H);
7.24-7.30 (m, 3H); 7.57-7.60 (m,
2H); 7.76 (s, 1H); 8.50-8.53 (m, 2H);
8.65-8.66 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenido a partir del Intermedio 5 (100 mg) y
3-fenilpropilamina (173 \muL, 1.22 mmol) mediante
el procedimiento utilizado en el Ejemplo 119. La purificación
mediante cromatografía en columna de silica gel y
n-hexano/acetato de etilo (de 10:1 a 2:1) como
eluyente rindió
2-(2-furil)-N-(3-fenilpropil)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-amina
(124 mg, 89%) como un sólido blanco.
\delta (300 MHz, CDCl_{3}): 2.01 (q,
J=7.5 Hz, 2H); 2.76 (t, J=7.5 Hz, 2H); 3.41 (bs, 2H);
5.34 (bs, 1H); 6.47 (cid, J1=2.5 Hz, J2=1.7 Hz, 1H);
6.56 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.7 Hz, 1H); 6.77 (s, 1H);
7.19-7.31 (m, 6H); 7.61 (s, 1H); 7.76 (s, 1H);
8.65-8.66 (m, 1H).
Obtenido a partir del Intermedio 5 (100 mg) y
3-(imidazol-1-il)propilamina
(145 \muL, 1.22 mmol) mediante el procedimiento utilizado en el
Ejemplo 119. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel y cloruro de metileno/metanol (de cloruro de metileno
100% a 97:3) como eluyente rindió
2-(2-furil)-N-[3-(imidazol-1-il)propil]-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-amina
(122 mg, 90%) como un sólido blanco.
\delta (300 MHz, CDCl_{3}): 2.18 (q,
J=6.7 Hz, 2H); 3.43-3.50 (m, 2H); 4.11 (t,
J=6.7 Hz, 2H); 5.26 (bs, 1H); 6.49 (dd, J1=2.6 Hz,
J2=1.7 Hz, 1H); 6.58 (dd, J1=3.3 Hz, J2=1.7
Hz, 1H); 6.79 (s, 1H); 6.97-6-98
(m, 1H); 7.10-7.11 (m, 1H); 7.30 (dd, J1=3.3
Hz, J2= 0.8 Hz, 1H); 7.54 (bs, 1H); 7.63 (dd, J1= 1.7
Hz, J2= 0.8 Hz, 1H) 7.76-7.77 (dd,
J1=1.7 Hz, J2= 0.8 Hz, 1H); 8.66 (dd, J1=2.6
Hz, J2=0.8 Hz, 1H).
Intermedio
53
Obtenido a partir del Intermedio 13 (1.35 g)
mediante el procedimiento utilizado en la preparación del
Intermedio 2. La cristalización en éter diisopropílico rindió
2-(tiofen-2-il)pirimidina-4,6-diol
(0.44 g, 34%) como un sólido amarillo claro.
\delta (300 MHz, DMSO): 5.15 (s, 1H);
7.07-7.19 (m, 1H); 7.72-7.78 (m,
1H); 8.00-8.02 (m, 1H).
Intermedio
54
Obtenido a partir del Intermedio 53 (0.44 g)
mediante el procedimiento utilizado en la preparación del
Intermedio 3. La cristalización en éter diisopropílico rindió
4,6-dicloro-2-(tiofen-2-il)pirimidina
(0.41 g, 78%) como un sólido marrón.
\delta (300 MHz, CDCl_{3}):
7.12-7.20 (m, 2H); 7.54-7.60 (m,
1H); 8.05-8.08 (m, 1H).
Intermedio
55
Obtenido a partir del Intermedio 54 (0.69 g)
mediante el procedimiento utilizado en la preparación del
Intermedio 5. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel y n-hexano/acetato de etilo (de
n-hexano 100% a n-hexano/acetato de
etilo 3:1) como eluyente rindió
4-cloro-6-(pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidina
(0.49 g, 68%) como un sólido blanco.
\delta (300 MHz, CDCl_{3}): 6.56 (s, 1H);
7.16-7.20 (m, 1H); 7.54-7.58 (m,
1H); 7.75 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 8.08-8.11 (m, 1H);
8.68 (s 1H).
Obtenido a partir del Intermedio 55 (100 mg) y
ciclopropilmetilamina (99 \muL, 1.14 mmol) mediante el
procedimiento utilizado en el Ejemplo 119. La purificación mediante
cromatografía en columna de silica gel y
n-hexano/acetato de etilo (de 95:5 a 90:10) como
eluyente rindió
N-(ciclopropilmetil)-6-(pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-amina
(98 mg, 87%) como un sólido blanco.
m. p.: 134.6-135.3ºC.
\delta (300 MHz, CDCl_{3}): 0.31 (m, 2H);0.60
(m, 2H); 1.08-1.18 (m, 1H); 3.27 (bs, 2H); 5.32
(bs, 1H); 6.47 (dd, J1=2.5 Hz, J2=1.7 Hz, 1H); 6.76
(s, 1H); 7.13 (dd, J1=4.9 Hz, J2=3.6 Hz, 1H); 7.44
(dd, J1=4.9 Hz, J2=1.2 Hz, 1H); 7.75 (bs, 1H); 7.97
(d, J1=3.6 Hz, J2=1.2 Hz, 1H); 8.67 (d, J=2.2 Hz,
1H).
Obtenido a partir del Intermedio 55 (100 mg) y
(R)-2-aminopropanol (177 \muL,
2.28 mmol) mediante el procedimiento utilizado en el Ejemplo 119. La
purificación mediante cromatografía en columna de silica gel y
n-hexano/acetato de etilo (de
n-hexano 100% a n-hexano/acetato de
etilo 3:2) como eluyente rindió
(2R)-2-{[6-(pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]amino}propan-1-ol
(87 mg, 76%) como un sólido blanco.
m.p.: 135.7-136.9ºC.
\delta (300 MHz, CDCl_{3}): 1.33 (d,
J=6.9 Hz, 3H); 3.66-3.72 (m, 1H);
3.81-3.87 (m, 1H); 4.23 (bs, 1H); 5.15 (bs, 1H);
6.48-6.49 (m, 1H); 6.82 (s, 1H); 7.14 (dd,
J1=5.1 Hz, J2=3.7 Hz, 1H); 7.46 (dd, J1=5.1 Hz,
J2=1.2 Hz, 1H); 7.76 (m, 1H); 7.97 (dd, J1=3.7 Hz,
J2=1.2 Hz, 1H); 8.66 (dd, J1=2.7 Hz, J2=1.9
Hz, 1H).
Obtenido a partir del Intermedio 55 (100 mg) y
3-amino-1-propanol
(87 \muL, 1.14 mmol) mediante el procedimiento utilizado en el
Ejemplo 119. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel y n-hexano/acetato de etilo (de
n-hexano 100% a n-hexano/acetato de
etilo 3:2) como eluyente rindió
3-{[6-(pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]amino}propan-1-ol
(94 mg, 82%) como un sólido blanco.
m.p.: 129.9-130.8ºC.
\delta (300 MHz, CDCl_{3}): 1.87 (q,
J=6.0 Hz, 2H); 3.73 (bs, 5H); 5.30 (s, 1H); 6.47 (dd,
J1=2.6 Hz, J2=1.7 Hz, 1H); 6.79 (s, 1H); 7.13 (dd,
J1=4.9 Hz, J2=3.6 Hz, 1H); 7.45 (dd, J1=4.9 Hz,
J2=1.2 Hz, 1H); 7.75 (dd, J1=1.7 Hz, J2=0.8
Hz, 1H); 7.96 (dd, J1=3.6 Hz, J2=1.2 Hz, 1H); 8.65
(dd, J1=2.6 Hz, J2=0.8 Hz, 1H).
Obtenido a partir del Intermedio 55 (100 mg) y
N-BOC-etilendiamina (180 \muL,
1.14 mmol) mediante el procedimiento de síntesis utilizado en el
Ejemplo 122. La purificación del producto final mediante
cromatografía en columna de silica gel y cloruro de
metileno/metanol/NH_{4}OH (95:2.5:2.5) como eluyente rindió
N-(2-aminoetil)-N-[6-(pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]amina
(86 mg, 47%) como un sólido.
m.p.: 146.6-147.1ºC.
\delta (300 MHz, CDCl_{3}): 01 (t,
J=5.8 Hz, 2H); 3.50 (bs, 2H); 5.59 (bs, 1H);
6.46-6.48 (m, 1H); 6.80 (s, 1H);
7.11-7.15 (m, 1H); 7.45 (dt, J1=4.9 Hz,
J2=1.1 Hz, 1H); 7.75-7.76 (m, 1H); 7.97 (dd,
J1=3.7 Hz, J2=1.1 Hz, 1H); 8.66 (d, J=2.7 Hz,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenido a partir del Intermedio 55 (100 mg) y
(4-metoxifenil)etilamina (166 \muL, 1.14
mmol) mediante el procedimiento utilizado en el Ejemplo 119. La
purificación mediante cromatografía en columna de silica gel y
n-hexano/acetato de etilo (de
n-hexano 100% a n-hexano/acetato de
etilo 4:1) como eluyente rindió
N-[2-(4-metoxifenil)etil]-6-(pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-amina
(121 mg, 84%) como un sólido blanco.
m.p.: 99.6-100.4ºC.
\delta (300 MHz, CDCl_{3}): 2.92 (t,
J=7.0 Hz, 2H); 3.67 (bs, 2H); 3.81 (m, 3H); 5.12 (bs, 1H);
6.47 (dd, J1=2.6 Hz, J2=1.7 Hz, 1H); 6.87 (dt,
J1=4.4 Hz, J2=2.6 Hz, 2H); 7.11-7.26
(m, 3H); 7.45 (dd, J1=4.9 Hz, J2=1.4 Hz, 1H); 7.75
(d, J=0.8 Hz, 1H); 7.98 (dd, J1=3.6 Hz, J2=1.1
Hz, 1H); 8.66 (dd, J1=2.6 Hz, J2=0.8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenido a partir del Intermedio 55 (100 mg) y
(3,4-dimetoxifenil)etilamina (192 \muL,
1.14 mmol) mediante el procedimiento utilizado en el Ejemplo 119. La
purificación mediante cromatografía en columna de silica gel y
n-hexano/acetato de etilo (de 85:15 a 70:30) como
eluyente rindió N-[2-(3,4-
dimetoxifenil)etil]-6-(pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-amina
(117 mg, 76%) como un sólido.
m.p.: 116.2-117.3ºC.
\delta (300 MHz, CDCl_{3}): 2.93 (t,
J=7.0 Hz, 2H); 3.70 (bs, 2H); 3.88 (s, 3H); 3.89 (m, 3H);
5.16 (bs, 1H); 6.47 (dd, J1=2.6 Hz, J2=1.7 Hz, 1H);
6.77-6.85 (m, 4H); 7.13 (dd, J1=4.9 Hz,
J2=3.6 Hz, 11-1); 7.45 (dd, J1=4.9
Hz, J2=1.4 Hz, 1H); 7.75 (d, J=0.8 Hz, 1H); 7.98 (dd,
J1=3.6 Hz, J2=1.1 Hz, 11-1); 8.66
(dd, J1=2.6 Hz, J2=0.8 Hz, 1H).
Obtenido a partir del Intermedio 55 (100 mg) y
2-(2-aminoetil)piridina (137 \muL, 1.22
mmol) mediante el procedimiento utilizado en el Ejemplo 119. La
purificación mediante cromatografía en columna de silica gel y
n-hexano/acetato de etilo (de
n-hexano 100% a n-hexano/acetato de
etilo 2:3) como eluyente rindió
6-(pirazol-1-il)-N-[2-(piridin-2-il)etil]-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-amina
(58 mg, 44%) como un sólido blanco.
m.p.: 132.9-133.6ºC.
\delta (300 MHz, CDCl_{3}): 3.16 (t,
J=6.5 Hz, 2H); 3.90 (bs, 2H); 5.88 (t, J=5.2 Hz, 1H);
6.46 (dd, J1=2.6 Hz, J2=1.6 Hz, 1H); 6.79 (s, 1H);
7.11-7.21 (m, 3H); 7.44 (dd, J1=5.1 Hz,
J2=1.2 Hz, 1H); 7.63 (dt, J1=7.7 Hz, J2=1.9
Hz, 1H); 7.74-7.75 (m, 1H); 7.98 (dd, J1=3.6
Hz, J2=0.7 Hz, 1H) 8.58 (m, 1H) 8.65 (dd, J1=2.6 Hz,
J2=0.7 Hz, 1H).
Obtenido a partir del Intermedio 55 (100 mg) y
3-(2-aminoetil)piridina (139 mg, 1.14 mmol)
mediante el procedimiento utilizado en el Ejemplo 119. La
purificación mediante cromatografía en columna de silica gel y
n-hexano/acetato de etilo (de 1:1 a acetato de
etilo 100%) como eluyente rindió
6-(pirazol-1-il)-N-[2-(piridin-3-il)etil]-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-amina
(106 mg, 80%) como un sólido blanco.
m.p.: 159.0-160.5ºC.
\delta (300 MHz, CDCl_{3}): 3.02 (t,
J=7.14 Hz, 2 H) 3.75 (m, 2 H) 5.16 (s, 1H) 6.48 (m,
J=2.75, 1.65 Hz, 1H) 6.78 (s, 1H) 7.14 (dd, J=5.08,
3.71 Hz, 1H) 7.25 (dd, J=4.53, 0.69 Hz, 1H) 7.28 (dd,
J=4.81, 0.69 Hz, 1H) 7.47 (dd, J=4.94, 1.37 Hz, 1H)
7.59 (m, J=7.69, 1.65, 0.55 Hz, 1 H) 7.75 (dd,
J=1.51, 0.69 Hz, 1H) 7.99 (dd, J=3.71, 1.24 Hz, 1H)
8.51 (dd, J=4.67, 1.65 Hz, 1H) 8.55 (d, J=1.65 Hz,
1H) 8.67 (dd, J=2.75, 0.82 Hz, 1H).
Obtenido a partir del Intermedio 55 (100 mg) y
3-fenilpropilamina (162 \muL, 1.14 mmol) mediante
el procedimiento utilizado en el Ejemplo 119. La purificación
mediante cromatografía en columna de silica gel y
n-hexano/acetato de etilo (de 95:5 a 90:10) como
eluyente rindió
N-(3-fenilpropil)-6-(pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-amina
(98 mg, 72%) como un sólido blanco.
m.p.: 83.6-84.5ºC.
\delta (300 MHz, CDCl_{3}): 2.02 (q,
J=7.4 Hz, 2H); 2.76 (t, J=7.4 Hz, 2H); 3.44 (bs, 2H);
5.17 (bs, 1H); 6.47 (dd, J1=2.7 Hz, J2=1.7 Hz, 1H);
6.74 (s, 1H); 7.22-7.31 (m, 6H); 7.45 (dd,
J1=5.1 Hz, J2=1.2 Hz, 1H); 7.75 (dd, J1=1.7
Hz, J2=0.6 Hz, 1H); 7.95 (dd, J1=3.7 Hz,
J2=1.2 Hz, 1H); 8.66 (dd, J1=2.7 Hz, J2=0.6 Hz,
1H).
Obtenido a partir del Intermedio 5 (100 mg) y
3-(imidazol-1-il)propilamina
(136 \muL, 1.14 mmol) mediante el procedimiento utilizado en el
Ejemplo 119. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel y cloruro de metileno/metanol (97:3) como eluyente
rindió
N-[3-(imidazol-1-il)propil]-6-(pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-amina
(130 mg, 98%) como un sólido blanco.
\delta (300 MHz, CDCl_{3}): 2.20 (q,
J=7.0 Hz, 2H); 3.46-3.54 (m, 2H); 4.11 (t,
J=7.0 Hz, 2H); 5.14 (bs, 1H); 6.48 (dd, J1=2.7 Hz,
J2=1.7 Hz, 1H); 6.77 (s, 1H); 6.97 (t, J=1.2 Hz, 1H);
7.10 (t, J=1.2 Hz, 1H); 7.14 (dd, J1=5.1 Hz,
J2=3.7 Hz, 1H); 7.47 (dd, J1=5.1 Hz, J2=1.2
Hz, 1H); 7.54 (s, 1H); 7.75 (dd, J1=1.5 Hz, J2=0.7 Hz,
1H) 7.97 (dd, J1=3.7 Hz, J2=1.2 Hz, 1H); 8.66 (dd,
J1=2.7 Hz, J2=0.7 Hz, 1H).
Una solución del compuesto descrito en el Ejemplo
56 (0.37 g, 1.52 mmol), dietil pirocarbonato (246 \muL, 1.67
mmol) y dimetilaminopiridina (50 mg, 0.41 mmol) en tetrahidrofurano
(4 mL) se calentó a 45ºC overnight. La reacción se vertió sobre
agua (40 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 25
mL). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 25 mL), brine (25 mL),
se secó (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se evaporó bajo presión
reducida. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel, empleando n-hexano/acetato de etilo
(9:1) como eluyente rindió etil
6-(pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-ilcarbamato
(34 mg, 7%) como un sólido blanco.
\delta (300 MHz, CDCl_{3}): 1.35 (t,
J=7.0 Hz, 3H); 4.31 (d, J=7.0 Hz, 2H); 6.50 (dd,
J1=2.6 Hz, J2=1.2 Hz, 1H); 7.15 (dd, J1=5.1 Hz,
J2=3.7 Hz, 1H); 7.49 (dd, J1=5.1 Hz, J2=1.6
Hz, 1H); 7.52 (bs, 1H); 7.80 (dd, J1=1.6 Hz, J2=0.7
Hz, 1H); 7.99 (dd, J1=3.7 Hz, J2=1.2 Hz,
11-1); 8.33 (s, 1H); 8.66 (dd, J1=2.6 Hz,
J2=0.7 Hz, 1H).
A una solución enfriada a -78ºC del compuesto
descrito en el Ejemplo 1 (0.22 g, 0.97 mmol) en THF anhidro (14 mL)
se añadieron lentamente 0.78 mL de n-butillitio
(solución 2.5 M en hexano). La mezcla se agitó a -78ºC durante 1
hora y a continuación se añadió lentamente una solución de
fenilciclopropilisocianato (0.22 mg, 1.40 mmol) en THF anhidro (2
mL). La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 horas.
Se añadió agua (15 mL) y la fase orgánica se diluyó con acetato de
etilo (20 mL). La fase orgánica se lavó con brine (2 x 20 mL), se
secó (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se evaporó bajo presión
reducida. La purificación mediante cromatografía en columna de
silica gel, empleando cloruro de metileno/metanol (99:1) como
eluyente, seguida de una purificación HPLC
semi-preparativa rindió
1-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-3-(2-fenil-ciclopropil)urea
(150 mg, 40%) como un sólido blanco.
\delta (400 MHz, DMSO):
1.18-1.32 (m, 1H); 2.05-2.12 (m,
1H): 2.81-2.88 (m, 1H): 6.64 (s, 1H); 6.76 (dd,
J1=3.3 Hz, J2=1.8 Hz, 1H); 7.14-7.22
(m, 3H); 7.26-7.31 (m, 2H); 7.44 (d, J=3.1
Hz, 11-1); 7.89 (s, 1H); 7.91 (s, 1 H); 7.98 (s,
1H); 8.10 (bs, 1H); 8.75 (d, J=2.3 Hz, 1H); 9.96 (bs,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
Ejemplo 1 (0.22 g) y propilisocianato (0.12 g, 1.40 mmol) mediante
el procedimiento utilizado en el Ejemplo 140. La purificación
mediante cromatografía en columna de silica gel y cloruro de
metileno/metanol (99:1) como eluyente rindió
1-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-441-3-propilurea
(68 mg, 20%) como un sólido blanco.
\delta (300 MHz, DMSO): 0.94 (t, J=7.4
Hz, 3H); 1.53 (h, J=7.4 Hz, 2 H); 3.18 (q, J=7.4 Hz,
2H); 6.65 (dd, J1=2.7 Hz, J2=1.7 Hz, 1H); 6.75 (dd,
J1=3.4 Hz, J2=1.7 Hz, 1H); 7.44 (dd, J1=3.4 Hz,
J2=0.8 Hz, 1H); 7.86 (bs, 1H); 7.92 (dd, J1=1.7 Hz,
J2=0.7 Hz, 1H); 7.96 (dd, J1=1.7 Hz, J2= 0.8
Hz, 1H); 8.75 (dd, J1=2.7 Hz, J2=0.7 Hz, 1H); 9.97
(bs, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
Ejemplo 1 (0.22 g) e isopropilisocianato (0.12 g, 1.40 mmol)
mediante el procedimiento utilizado en el Ejemplo 140. La
purificación mediante cromatografía en columna de silica gel y
cloruro de metileno/metanol (99:1) como eluyente rindió
1-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-3-isopropilurea
(147 mg, 48%) como un sólido blanco.
\delta (400 MHz, DMSO): 1.19 (d, J=6.7
Hz, 6H); 3.84 (h, J=6.7 Hz, 1H); 6.64 (s, 1H); 6.75 (s, 1H);
7.42 (d, J=3.1 Hz, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.97 (s,
1H); 8.75 (d, J=2.3 Hz, 1H); 9.87 (s, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
Ejemplo 1 (0.22 g) y ciclopentilisocianato (0.16 g, 1.40 mmol)
mediante el procedimiento utilizado en el Ejemplo 140. La
purificación mediante cromatografía en columna de silica gel y
cloruro de metileno/metanol (99:1) como eluyente rindió
1-ciclopentil-3-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]urea
(125 mg, 38%) como un sólido blanco.
\delta (300 MHz, DMSO):
1.42-1.54 (m, 2H); 1.55-1.66 (m,
2H); 1.67-1.75 (m, 2H); 1.84-1.96
(m, 2H); 3.99-4.09 (m, 1H); 6.65 (dd, J1=2.7
Hz, J2=1.6 Hz, 1H); 6.76 (dd, J1=3.4 Hz,
J2=1.6 Hz, 1H); 7.43 (d, J=2.7 Hz, 1H); 7.76 (s, 1H);
7.92 (d, J=1.1 Hz, 1H); 7.97 (s, 1H); 8.10 (bs, 1H); 8.75
(d, J=2.7 Hz, 1H); 9.89 (s, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
Ejemplo 1 (0.22 g) y 4-metoxifenilisocianato (0.21
g, 1.40 mmol) mediante el procedimiento utilizado en el Ejemplo
140. La purificación mediante cromatografía en columna de silica
gel y cloruro de metileno/metanol (98:2) como eluyente rindió
1-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-3-(4-metoxifenil)urea
(82 mg, 22%) como un sólido blanco.
\delta (400 MHz, DMSO): 3.75 (s, 3H); 6.66 (dd,
J1=2.7 Hz, J2=1.8 Hz, 1H); 6.78 (dd, J1=3.3
Hz, J2=1.8 Hz, 1H); 6.93-7.0 (m, 2H);
7.46-7.52 (m, 3H); 7.89 (s, 1H); 7.94 (s, 1H); 8.03
(s, 1H); 8.78 (d, J=2.7 Hz, 1H); 10.13 (s, 1H); 10.17 (bs,
1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
Ejemplo 1 (0.22 g) y fenetilisocianato (0.21 g, 1.40 mmol) mediante
el procedimiento utilizado en el Ejemplo 140. La purificación
mediante cromatografía en columna de silica gel y cloruro de
metileno/metanol (99:1) como eluyente rindió
1-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-3-fenetilurea
(35 mg, 10%) como un sólido blanco.
\delta (400 MHz, DMSO): 2.83 (t, J=7.0
Hz, 2H); 3.47 (q, J=7.0 Hz, 2H); 6.64 (dd, J1= 2.7
Hz, J2= 1.6 Hz, 1H); 6.72 (dd, J1=3.3 Hz,
J2=1.8 Hz, 1H); 7.18-7.24 (m, 1H);
7.26-7.34 (m, 5H); 7.64 (bs, 1H);
7.90-7.92 (m, 2H); 7.93-7.95 (m,
1H); 8.73 (d, J=2.7 Hz, 1H); 9.98 (bs, 1H).
Obtenido a partir del compuesto descrito en el
Ejemplo 1 (0.22 g) y bencilisocianato (0.19 g, 1.40 mmol) mediante
el procedimiento utilizado en el Ejemplo 140. La purificación
mediante cromatografía en columna de silica gel y cloruro de
metileno/metanol (de 99:1 a 85:5) como eluyente, seguida de una
purificación HPLC semi-preparativa rindió
1-bencil-3-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]urea
(10 mg, 3%) como un sólido blanco.
EM (M+): 360.
Claims (19)
1. Un compuesto de fórmula (I)
en la
que
R^{1} y R^{2} representan,
independientemente, un grupo heteroarilo monocíclico o policíclico
sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo constituido por átomos de halógeno, alquilo inferior,
lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, cicloalquilo,
hidroxi, alcoxi inferior, lineal o ramificado, sustituido
opcionalmente, -SH, alquiltio inferior, lineal o ramificado,
sustituido opcionalmente, ciano, -NR'R'', -CO_{2}R', en las que
R' y R'' representan, cada uno independientemente, un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado,
sustituido opcionalmente o R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos forman un grupo cíclico;
R^{3} representa un grupo seleccionado entre
-COR^{4}, -CON(R^{4})R^{5}, -COOR^{4} y
-R^{4} en los que R^{4} representa un grupo seleccionado
entre:
- \bullet
- átomos de hidrógeno,
- \bullet
- un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, que está sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo y nitrilo;
- \bullet
- un grupo de fórmula:
en la
que:
m, o y p son, independientemente, 0 ó 1;
n y q se seleccionan, independientemente, entre
enteros de 0 a 6;
R^{a} y R^{b} son independientemente un átomo
de hidrógeno o un grupo alquilo inferior;
G es un grupo seleccionado entre grupos
cicloalquilo, arilo o heteroarilo que están sustituidos
opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más
grupos alquilo inferior, cicloalquilo, haloalquilo inferior,
hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o
dialquilamino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo,
alcoxicarbonilo y nitrilo;
y R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo inferior, cicloalquilo o bencilo; o
R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos forman un anillo saturado o insaturado que está
sustituido opcionalmente por uno o más grupos alquilo inferior,
cicloalquilo o bencilo;
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos;
con la condición de que el compuesto no sea
2,6-dipiridin-4-ilpirimidin-4-amina.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el
que R^{1} representa un grupo heteroarilo monocíclico
seleccionado del grupo constituido por grupos furilo, tienilo,
tiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo,
imidazolilo, triazolilo, pirimidinilo y piridilo; dichos grupos
están sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes)
seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno y
alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido
opcio-
nalmente.
nalmente.
3. Un compuesto según la reivindicación 2 en el
que R^{1} representa un grupo heteroarilo monocíclico
seleccionado del grupo constituido por grupos furilo, tienilo,
pirazolilo, triazolilo, tiazolilo y piridilo; dichos grupos están
sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo constituido por átomos de halógeno y alquilo inferior,
lineal o ramificado, sustituido opcionalmente.
4. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que R^{2} representa un grupo
heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo constituido por
grupos pirazolilo, furilo, tiazolilo, oxazolilo, piridilo,
pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, imidazolilo y
triazolilo; dicho grupos están sustituidos opcionalmente por uno o
más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de
halógeno y alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido
opcionalmente.
5. Un compuesto según la reivindicación 4 en el
que R^{2} representa un grupo heteroarilo monocíclico
seleccionado del grupo constituido por grupos pirazolilo, furilo,
tiazolilo, piridilo, tienilo y triazolilo; dichos grupos están
sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo constituido por átomos de halógeno y alquilo inferior,
lineal o ramificado, sustituido opcionalmente.
6. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que R^{4} representa un grupo
seleccionado entre:
- \bullet
- átomos de hidrógeno,
- \bullet
- un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, que está sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno;
- \bullet
- un grupo de fórmula:
en el
que:
o y p son, independientemente, 0 ó 1;
n y q se seleccionan, independientemente, entre
enteros de 0 a 6;
R^{a} y R^{b} son independientemente un átomo
de hidrógeno o un grupo alquilo inferior;
G es un grupo seleccionado entre grupos
cicloalquilo, arito o heteroarilo que están sustituidos
opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más
grupos alcoxi inferior;
y R^{5} representa un átomo de hidrógeno.
7. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que R^{4} representa un grupo
seleccionado entre:
- \bullet
- átomos de hidrógeno,
- \bullet
- un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, que está sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno;
- \bullet
- un grupo seleccionado entre grupos cicloalquilalquilo, fenilalquilo, heteroarilalquilo, fenoxialquilo y heteroariloxialquilo; dichos grupos están sustituidos opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos alcoxi inferior;
y R^{5} representa un átomo de hidrógeno.
8. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que R^{1} es un grupo
2-furilo y R^{2} es un grupo pirazolilo que está
sustituido opcionalmente por uno o más grupos alquilo inferior.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, que es
uno de:
2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
N-[2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]acetamida
N-[2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
N-[2-(Furan-2-i1)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]isobutiramida
N-[2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]terc-butiramida
[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]amida
del ácido ciclopropanocarboxílico
[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]amida
del ácido ciclobutanocarboxílico
[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]amida
del ácido ciclohexanocarboxílico
3-Ciclopentil-N-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]
propionamida
N-[2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)-acetamida
2-(3,4-Dimetoxifenil)-N-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]acetamida
N-[2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il)-3-fenil-propionamida
[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)
pirimidin-4-il]amida del
ácido E-2-fenilciclopropanocarboxílico
3,3,
3-Trifluoro-N-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
3-(3,4-Dimetoxifenil)-N-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
N-[2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-2-metil-3-fenilpropionamida
N-[2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-3-fenoxi-propionamida
N-[2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-3-(piridin-3-il)-propionamida
N-[2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-3-(piridin-3-il)
acetamida
E-3-(3,4-Dimetoxifenil)-N-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]acrilamida
2-(Furan-2-il)-6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
N-[6-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]acetamida
N-[6-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]
propionamida
N-[6-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]
isobutiramida
N-[6-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]terc-butiramida
[6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]amida
del ácido ciclopropanocarboxílico
3-Ciclopentil-N-[6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]propionamida
N-[6-(3,
5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)acetamida
2-(3,4-Dimetoxifenii)-N-[6-(3,
5-dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]acetamida
N-[6-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]-3-fenil
propionamida
N-[6-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]-3,3,3-trifluoropropionamida
3-(3,4-Dimetoxifenil)-N-[6-(3,
5-dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]propionamida
N-[6-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]-3-fenoxi
propionamida
N-[6-(3,
5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)-pirimidin-4-il]-2-(piridin-3-il)acetamida
N-[6-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(furan-2-il)-pirimidin-4-il]-2-(piridin-3-il)propionamida
2-(Furan-2-il)-6-(4-metilpirazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
N-[2-(Furan-2-il)-6-(4-metilpirazol-1-il)-pirimidin-4-il]propionamida
2-(Furan-2-il)-6-(3-metilpirazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
N-[2-(Furan-2-il)-6-(3-metilpirazol-1-il)-pirimidin-4-il]
propionamida
2-(Furan-2-il)-6-(3-
trifluorometilpirazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
N-[2-(Furan-2-il)-6-(3-trifluorometilpirazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
2-(Furan-2-il)-6-(5-metil-3-trifluorometilpirazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
N-[2-(Furan-2-il)-6-(5-metil-3-trifluorometilpirazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
2-(Furan-2-il)-6-[[1,2,4]triazol-1-il]pirimidin-4-ilamina
N-[2-(Furan-2-il)-6-([1,2,4]triazol-1-il)pirimidin-4-il]acetamida
N-[2-(Furan-2-il)-6-([1,2,4]triazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
3,3,3-Trifluoro-N-[2-(furan-2-il)-6-([1,2,4]triazol-1-il)pirimidin-4-il)-propionamida
2-(5-Bromofuran-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
N-[2-(5-Bromofuran-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
2-(5-Clorofuran-2-i
l)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
N-[2-(5-Clorofuran-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
2-(5-Metilfuran-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
N-[2-(5-Metilfuran-2-il)-6-(pirazol-1-il)
pirimidin-4-il]propionamida
N-[2-(Furan-2-il)-6-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]propionamida
2-(Furan-2-il)-6-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]amida
6-(Pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-ilamina
N-[6-(Pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]acetamida
N-[6-(Pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]propionamida
3-Ciclopentil-N-[6-(pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il)propionamida
3-Fenil-N-[6-(pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]
propionamida
3,3,3-Trifluoro-N-[6-(pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]propionamida
3-(3,4-Dimetoxifenil)-N-[6-(pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)
pirimidin-4-il)propionamida
3-Fenoxi-N-[6-(pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]
propionamida
N-[6-(Pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]-2-(piridin-3-il)acetamida
N-[6-(Pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]-3-(piridin-3-il)propionamida
E-3-(3,4-Dimetoxifenil)-N-[6-(pirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)
pirimidin-4-il)acrilamida
6-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-ilamina
N-[6-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]acetamida
N-[6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]propionamida
N-[6-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(tiofen-2-il)pirimidin-4-il]-3,3,3-trifluoropropionamida
2-(Tiofen-2-il)-6-([1,2,4]triazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
N-[2-(Tiofen-2-il)-6-([1,2,4]triazol-1-il)pirimidin-4-il]acetamida
N-[2-(Tiofen-2-il)-6-([1,
2,4]triazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
3, 3,
3-Trifluoro-N-[2-(tiofen-2-il)-6-([1,2,4]triazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
N-[2-(3-Metiltiofen-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
6-(Furan-2-il)-2-(pirazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
N-[6-(Furan-2-il)-2-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]acetamida
N-[6-(Furan-2-il)-2-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
3,3,3-Trifluoro-N-[6-(furan-2-il)-2-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
2-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-6-(furan-2-il)pirimidin-4-ilamina
N-[2-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-6-(furan-2-il)pirimidin-4-il]propionamida
N-[2-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-6-(furan-2-il)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)acetamida
6-(Furan-2-il)-2-([1,2,4]triazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
N-[6-(Furan-2-il)-2-([1,2,4]triazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
2-(Pirazol-1-il)-6-(piridin-2-il)pirimidin-4-ilamina
N-[2-(Pirazol-1-il)-6-(piridin-2-il)pirimidin-4-il]propionamida
2-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-6-(piridin-2-il)pirimidin-4-ilamina
N-[2-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-6-(piridin-2-il)pirimidin-4-il]propionamida
N-[2-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-6-(piridin-2-il)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)acetamida
2-(Pirazol-1-il)-6-(piridin-3-il)pirimidin-4-ilamina
N-[2-(Pirazol-1-il)-6-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]propionamida
2-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-6-(piridin-3-il)pirimidin-4-ilamina
N-[2-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-6-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]
propionamida
N-[2-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-6-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]-2-(4-metoxifenil)acetamida
2-(Pirazol-1-il)-6-(piridin-4-il)pirimidin-4-ilamina
N-[2-(Pirazol-1-il)-6-(piridin-4-il)pirimidin-4-il]propionamida
6-(Furan-2-il)-2-(piridin-2-il)pirimidin-4-ilamina
N-[6-(Furan-2-il)-2-(piridin-2-il)pirimidin-4-il]propionamida
2-(3-Metilpiridin-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
N-[2-(3-metilpiridin-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
6-(Pirazol-1-il)-2-(piridin-3-il)pirimidin-4-ilamina
N-[6-(Pirazol-1-il)-2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]acetamida
N-[6-(Pirazol-1-il)-2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]propionamida
6-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(piridin-3-il)pirimidin-4-ilamina
N-[6-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]acetamida
N-[6-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]
propionamida
N-[6-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]-3,3,3-trifluoropropionamida
2-(Piridin-3-il)-6-([1,2,4]triazol-1-il)pirimidin-4-ilamina
3,3,3-Trifluoro-N-[2-(piridin-3-il)-6-([1,2,4]triazol-1-il)pirimidin-4-il]propionamida
6-(Furan-2-il)-2-(piridin-3-il)pirimidin-4-ilamina
N-[6-(Furan-2-il)-2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il]propionamida
N-[6-(3,5-Dimetilpirazol-1-il)-2-(piridin-4-il)pirimidin-4-il]propionamida
6-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-(piridin-4-il)pirimidin-4-ilamina
6-(Furan-2-il)-2-(piridin-4-il)pirimidin-4-ilamina
N-[6-(Furan-2-il)-2-(piridin-4-il)pirimidin-4-il]propionamida
6-(Furan-2-il)-2-(tiazol-2-il)pirimidin-4-ilamina
N-[6-(Furan-2-il)-2-(tiazol-2-il)pirimidin-4-il]propionamida
2-(4-Fluorofenil)-N-[6-(furan-2-il)-2-(tiazol-2-il)pirimidin-4-il]acetamida
N-(Ciclopropilmetil)-2-(2-furil)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-amina
(2
R)-2-{[2-(2-Furil)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]amino}propan-1-o1
3-{[2-(2-Furil)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]amino}propan-1-ol
N-[2-(2-Furil)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]etano-1,2-diamina
2-(2-Furil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-amina
N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-2-(2-furil)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-amina
2-(2-Furil)-6-(pirazol-1-il)-N-[2-(piridin-2-il)etil]pirimidin-4-amina
2-(2-Furil)-6-(pirazol-1-il)-N-[2-(piridin-3-il)etil]pirimidin-4-amina
2-(2-Furil)-N-(3-fenilpropil)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-amina
2-(2-Furil)-N-[3-(imidazol-1-il)propil]-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-amina
N-(Ciclopropilmetil)-6-(pirazol-1-il)-2-(tien-2-il)pirimidin-4-amina
(2R)-2-{[6-(Pirazol-1-il)-2-(tien-2-il)pirimidin-4-il]amino}propan-1-ol
3-{[6-(Pirazol-1-il)-2-(tien-2-il)pirimidin-4-il]amino}propan-1-ol
N-(2-Aminoetil)-N-[6-(pirazol-1-il)-2-(tien-2-il)pirimidin-4-il]amina
N-[2-(4-Metoxifenil)etil]-6-(pirazol-1-il)-2-(tien-2-il)pirimidin-4-amina
N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-6-(pirazol-1-il)-2-(tien-2-il)pirimidin-4-amina
6-(Pirazol-1-il)-N-[2-(piridin-2-il)etil]-2-(tien-2-il)pirimidin-4-amina
6-(Pirazol-1-il)-N-[2-(piridin-3-il)etil]-2-(tien-2-il)pirimidin-4-amina
N-(3-Fenilpropil)-6-(pirazol-1-il)-2-(tien-2-il)pirimidin-4-amina
N-[3-(Imidazol-1-il)propil]-6-(pirazol-1-il)-2-(tien-2-il)pirimidin-4-amina
Etil
6-(pirazol-1-il)-2-(tien-2-il)pirimidin-4-ilcarbamato
1-[2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-3-(2-fenil-ciclopropil)urea
1-[2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-3-propilurea
1-[2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-3-isopropilurea
1-Ciclopentil-3-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]urea
1-[2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-3-(4-metoxi-fenil)urea
1-[2-(Furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]-3-fenetilurea
1-Bencil-3-[2-(furan-2-il)-6-(pirazol-1-il)pirimidin-4-il]urea
10. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 para usar en el tratamiento de una
enfermedad o afección patológica susceptible de mejora por
antagonismo de un receptor de la adenosina.
11. Un compuesto según la reivindicación 10 para
usar en el tratamiento de una enfermedad o afección patológica en
el que la enfermedad o afección patológica es isquemia, arritmia
supraventricular, fallo renal agudo, asma, daños de reperfusión
miocardial, reacciones alérgicas incluyendo pero no limitadas a la
rinitis, urticaria, artritis por escleroderma, otras enfermedades
autoinmunes, enfermedades inflamatorias intestinales, diabetes
mellitus, obesidad, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Huntington, distonias tales como el síndrome de las piernas
inquietas, disquinesias tales como las causadas por el uso
prolongado de medicamentos dopaminérgicos o neurolépticos o
trastornos del sueño.
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 para usar en el tratamiento de una
enfermedad o afección patológica susceptible de mejora por
antagonismo del receptor A_{2A} de la adenosina.
13. Un compuesto según la reivindicación 12 para
usar en el tratamiento de una enfermedad o afección patológica en
el que la enfermedad o afección patológica es isquemia, arritmia
supraventricular, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Huntington, distonias tales como el síndrome de las piernas
inquietas, disquinesias tales como las causadas por el uso
prolongado de medicamentos dopaminérgicos o neurolépticos o
trastornos del sueño.
14. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según se ha definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 mezclado con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
15. Uso de un compuesto según se ha definido en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de
un medicamento para tratar una enfermedad o afección patológica
susceptible de mejora por antagonismo de un receptor de
adenosina.
16. Uso de un compuesto según la reivindicación
15 en el que la enfermedad o afección patológica es isquemia,
arrítmia supraventricular, fallo renal agudo, asma, daños de
reperfusión miocardial, reacciones alérgicas incluyendo pero no
limitadas a la rinitis, urticaria, artritis por escleroderma, otras
enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias intestinales,
diabetes mellitus, obesidad, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Huntington, distonias tales como el síndrome de las piernas
inquietas, disquinesias tales como las causadas por el uso
prolongado de medicamentos dopaminérgicos o neurolépticos o
trastornos del sueño.
17. Uso de un compuesto según se ha definido en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de
un medicamento para tratar una enfermedad o afección patológica
susceptible de mejora por antagonismo del receptor A_{2A} de la
adenosina.
18. Uso según la reivindicación 17, en el que la
enfermedad o afección patológica es isquemia, arrítmia
supraventricular, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Huntington, distonias tales como el síndrome de las piernas
inquietas, disquinesias tales como las causadas por el uso
prolongado de medicamentos dopaminérgicos o neurolépticos o
trastornos del sueño.
19. Un producto de combinación que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y otro
compuesto seleccionado de (a) L-DOPA, (b)
antagonistas de la dopamina, (c) inhibidores de la dopamina
decarboxilasa, (d) inhibidores de la
catecol-O-metiltransferasa y (e)
inhibidores de la monoamino oxidasa para su uso simultáneo,
separado o secuencial.
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