KR20190012167A - 이소퀴놀린-3-일 카르복스아마이드 및 이의 제제와 용도 - Google Patents

이소퀴놀린-3-일 카르복스아마이드 및 이의 제제와 용도 Download PDF

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Abstract

다양한 질환 및 병리를 치료하기 위한 이소퀴놀린 화합물이 개시된다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 Wnt 경로 신호전달의 활성화에 의해 특징되는 장애 (가령, 암, 비정상적인 세포 증식, 혈관형성, 알츠하이머병, 폐 질환, 염증, 자가면역 질환 및 골관절염), Wnt 경로 신호전달에 의해 매개된 세포 사건의 조정뿐만 아니라 DYRK1A의 과다발현에 연계된 신경학적 이상/장애/질환의 치료에서 이소퀴놀린 화합물 또는 이의 유사체의 용도에 관계한다.

Description

이소퀴놀린-3-일 카르복스아마이드 및 이의 제제와 용도
관련된 출원
본 출원은 2016년 4월 27일자 제출된 U.S. 특허가출원 번호 62/328,210에 우선권을 주장하고, 이것은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.
배경
기술 분야
본 발명은 하나 또는 그 이상의 Wnt 단백질의 저해제 및 이들을 포함하는 조성물을 비롯하여, Wnt 경로에서 하나 또는 그 이상의 단백질의 저해제에 관계한다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 Wnt 경로 신호전달의 활성화에 의해 특징되는 장애 (가령, 암, 비정상적인 세포 증식, 혈관형성, 알츠하이머병, 폐 질환, 염증, 자가면역 질환 섬유증 장애, 연골 (연골) 결함 및 골관절염)의 치료, Wnt 경로 신호전달에 의해 매개된 세포 사건의 조정뿐만 아니라 Wnt 경로 및/또는 하나 또는 그 이상의 Wnt 신호전달 성분의 돌연변이 또는 조절장애에 기인한 유전 질환 및 신경학적 이상/장애/질환의 치료에서 이소퀴놀린 화합물 또는 이의 염 또는 유사체의 용도에 관계한다. Wnt-관련된 질환 상태뿐만 아니라 DYRK1A의 과다발현에 연계된 신경학적 이상/장애/질환을 치료하기 위한 방법 역시 제공된다.
배경
Wnt 성장 인자 패밀리는 생쥐에서 확인된 10개 이상의 유전자 및 인간에서 확인된 최소한 19개의 유전자를 포함한다. 신호전달 분자의 Wnt 패밀리의 구성원은 무척추동물 및 척추동물 발달 동안 많은 근거리와 원거리 패턴화 과정을 매개한다. Wnt 신호전달 경로는 성장 및 분화를 조절하는 유도성 상호작용에서 역할이 알려져 있고, 그리고 이것은 또한, 후배 조직 통합성의 항상성 유지에서 일정한 역할을 수행한다. Wnt는 세포질 β-카테닌을 안정시키는데, 이것은 c-myc, c jun, fra-l 및 사이클린 Dl을 비롯한 유전자의 발현을 자극한다. 이에 더하여, Wnt 신호전달의 조절이상은 발달 결함을 유발할 수 있고, 그리고 여러 인간 암의 발생에 관여한다. Wnt 경로는 또한, 피부, 혈액, 소화관, 전립선, 근육 및 신경계를 비롯하여 성장하는 성체 조직 목록에서 줄기 또는 선조체 세포의 유지에 관련되었다.
이중 특이성 티로신-인산화-조절된 키나아제 1A는 인간에서 DYRK1A 유전자에 의해 인코딩되는 효소이다. DYRK1A는 이중 특이성 티로신 인산화-조절된 키나아제 (DYRK) 패밀리의 구성원이다. DYRK1A는 핵 표적화 신호 서열, 단백질 키나아제 도메인, 류신 지퍼 모티프 및 고도로 보존성 13-연속-히스티딘 반복을 내포한다. 이것은 세린/트레오닌 및 티로신 잔기에서 이의 자가인산화를 촉매작용한다. 이것은 세포 증식을 조절하는 신호전달 경로에서 유의미한 역할을 수행할 수 있고, 그리고 뇌 발달에 관련될 수 있다. DYRK1A는 염색체 21의 다운 증후군 결정적 영역에서 국지화되고, 그리고 다운 증후군과 연관된 학습 결함에 대한 후보 유전자인 것으로 고려된다. DYRK1A는 또한, 성체 뇌 뉴런에서 발현되는데, 이것은 DYRK1A가 성숙 중추신경계에서 일정한 역할을 수행할 수 있다는 것을 지시한다. 따라서, 증거의 여러 라인은 DYRK1A의 일부 시냅스 기능을 지적한다. 가령, DYRK1A는 식작용 단백질 복합적 기구의 여러 성분 (디나민 1, 암피피신 및 시냅토야닌)을 인산화하고 이들의 상호작용을 조정하는 것으로 밝혀졌는데, 이것은 시냅스 소포 재활용에서 역할을 암시한다. 이에 더하여, DYRK1A에서 다형성 (SNP)은 단핵구-유래된 대식세포에서 HIV-1 복제뿐만 아니라 HIV-1-감염된 개체의 2개 독립된 코호트에서 AIDS로의 진행과 연관되는 것으로 밝혀졌다.
요약
본 발명은 세포를 Wnt 활성을 길항작용하는, 예를 들면, 일탈적 성장 상태를 반전시키거나 또는 제어하는, 또는 Wnt 신호전달 성분에서 돌연변이에 기인한 유전 질환을 교정하는 충분한 양으로 작용제, 예를 들면, 이소퀴놀린 화합물과 접촉시키는 것을 수반하는 방법 및 시약을 제공한다.
본 발명은 또한, 세포를 DYRK1A 활성을 길항작용하는, 예를 들면, i) 출생전 및 초기 출생후 뇌 발달을 정상화하고; ii) 청년기 및 성인기에서 인지 기능을 향상시키고; 및/또는 iii) 알츠하이머-유형 신경변성을 약화시키는 충분한 양으로 작용제, 예를 들면, 이소퀴놀린 화합물과 접촉시키는 것을 수반하는 방법 및 시약을 제공한다.
본원에서 개시된 일부 구체예는 이소퀴놀린 코어를 내포하는 Wnt 및/또는 DYRK1A 저해제를 포함한다. 본원에서 개시된 다른 구체예는 이들 화합물을 이용하는 제약학적 조성물 및 치료 방법을 포함한다.
본원에서 개시된 한 구체예는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00001
뿐만 아니라 이의 전구약물 및 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
화학식 (I)의 일부 구체예에서:
R1, R2, R4 및 R5는 H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-3 할로알킬) 및 치환되지 않은 -(C1-3 알킬)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R3은 1-4개 R45로 임의선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴이고;
R6은 1-10개 R36으로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 1-12개 R37로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴, -(C1-4 알킬렌)N(R46)(R47) 및 -CF(C1-9 알킬)2로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -CF(C1-9 알킬)2의 각 알킬은 독립적으로, 하나 또는 그 이상의 할로겐화물로 임의선택적으로 치환되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
각 R36은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R43으로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
각 R37은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R43으로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
각 R38은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), -CN 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
각 R39는 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), -CN 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
각 R40은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), -CN 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
각 R41은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬) 및 -CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
각 R42는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬) 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
각 R43은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), -CN 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
각 R44는 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬) 및 -CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다;
각 R45는 H, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
대안으로, 2개의 인접한 R45는 하나로 합쳐져, 1-10개 R40으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12개 R41로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성하고;
R46은 질소에 부착되고, 그리고 H, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
R47은 질소에 부착되고, 그리고 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
각 p는 독립적으로 0 또는 1이다.
화학식 (I)의 다른 구체예에서:
R1, R2, R4 및 R5는 H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-3 할로알킬) 및 치환되지 않은 -(C1-3 알킬)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R3은 다음과 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
및
Figure pct00011
;
여기서 R7-R35 각각은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 치환체 또는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고; 여기서 R7-R10 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고, R11-R14 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고, R15-R17 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고, R18-R20 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고, R21-R23 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고, R24-R26 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고, R27-R29 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고, R30-R31 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고, R32-R33 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고, 그리고 R34-R35 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고; 석명의 목적으로, R7, R11, R15, R18 또는 R21에 부착된 질소 원자 중에서 하나가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 수 있고; 유사하게, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R16, R17, R19, R20, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34 또는 R35에 부착된 탄소 원자 중에서 하나가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 수 있고; 따라서:
R7이 부착되는 질소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R7은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R8이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R8은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R9가 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R9는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R10이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R10은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R11이 부착되는 질소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R11은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R12가 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R12는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R13이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R13은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R14가 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R14는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R15가 부착되는 질소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R15는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R16이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R16은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R17이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R17은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R18이 부착되는 질소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R18은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R19가 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R19는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R20이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R20은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R21이 부착되는 질소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R21은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R22가 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R22는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R23이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R23은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R24가 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R24는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R25가 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R25는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R26이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R26은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R27이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R27은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R28이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R28은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R29가 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R29는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R30이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R30은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R31이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R31은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R32가 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R32는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R33이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R33은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R34가 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R34는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R35가 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R35는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R6은 1-10개 R36으로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 1-12개 R37로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴, -(C1-4 알킬렌)N(R46)(R47) 및 -CF(C1-9 알킬)2로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -CF(C1-9 알킬)2의 각 알킬은 독립적으로, 하나 또는 그 이상의 할로겐화물로 임의선택적으로 치환되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
R7은 단일 결합, H, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
R8, R9 및 R10은 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
대안으로, R7 및 R8, R8 및 R9, 또는 R9 및 R10 중에서 한 가지는 하나로 합쳐져, 1-10개 R40으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12개 R41로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성하고;
R11은 단일 결합, H, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
R12, R13 및 R14는 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
대안으로, R11 및 R12, R12 및 R13, 또는 R14 및 R11 중에서 한 가지는 하나로 합쳐져, 1-10개 R40으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12개 R41로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성하고;
R15는 단일 결합, H, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
R16 및 R17은 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
대안으로, R15 및 R16 또는 R16 및 R17 중에서 한 가지는 하나로 합쳐져, 1-10개 R40으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12개 R41로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성하고;
R18은 단일 결합, H, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
R19 및 R20은 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
대안으로, R18 및 R19 또는 R18 및 R20 중에서 한 가지는 하나로 합쳐져, 1-10개 R40으로 임의선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고;
R21은 단일 결합, H, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
R22 및 R23은 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
대안으로, R22 및 R23은 하나로 합쳐져, 1-10개 R40으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12개 R41로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성하고;
R24, R25 및 R26은 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
대안으로, R24 및 R25 또는 R25 및 R26 중에서 한 가지는 하나로 합쳐져, 1-10개 R40으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12개 R41로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성하고;
R27, R28 및 R29는 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
대안으로, R27 및 R28은 하나로 합쳐져, 1-10개 R40으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12개 R41로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성하고;
R30 및 R31은 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
대안으로, R30 및 R31은 하나로 합쳐져, 1-10개 R40으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12개 R41로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성하고;
R32 및 R33은 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
R34 및 R35는 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
대안으로, R34 및 R35는 하나로 합쳐져, 1-10개 R40으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12개 R41로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성하고;
각 R36은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R43으로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
각 R37은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R43으로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
각 R38은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), -CN 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
각 R39는 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), -CN 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
각 R40은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), -CN 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
각 R41은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬) 및 -CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
각 R42는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬) 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
각 R43은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), -CN 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
각 R44는 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬) 및 -CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R46은 질소에 부착되고, 그리고 H, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
R47은 질소에 부착되고, 그리고 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
각 X는 O 또는 S이고; 및
각 p는 독립적으로 0 또는 1이다.
화학식 (I)의 다른 구체예에서:
R1, R2, R4 및 R5는 H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-3 할로알킬) 및 치환되지 않은 -(C1-3 알킬)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R3은 1-4개 R45로 임의선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴이고;
단서로서 R3은
Figure pct00012
가 아니고;
R6은 1-10개 R36으로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 1-12개 R37로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴, -(C1-4 알킬렌)N(R46)(R47), -N(R48)(R49), -CF(C1-9 알킬)2, -(C1-4 알킬렌)pO(C3-9 알킬) 및 하나 또는 그 이상의 할로겐화물로 임의선택적으로 치환된 -(C2-9 알키닐)로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -CF(C1-9 알킬)2의 각 알킬은 독립적으로, 하나 또는 그 이상의 할로겐화물로 임의선택적으로 치환되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
단서로서 R6은 치환되지 않은 -(CH2)테트라히드로피라닐이 아니고;
각 R36은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R43으로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴, -C(=O)(R50), -(C1-4 알킬렌)C(=O)OR51, 하나 또는 그 이상의 할로겐화물로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)아릴, 하나 또는 그 이상의 할로겐화물로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로아릴 및 -SO2(R52)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
대안으로, 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R36은 함께 =O를 나타내어 카르보닐 기를 형성할 수 있고;
각 R37은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)pOR42, -N(R53)2, -C(=O)(R50), -C(=O)OR51, 1-10개 R43으로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
각 R38은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), -CN 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
각 R39는 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), -CN 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
각 R40은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), -CN 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
각 R41은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬) 및 -CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
각 R42는 H, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬) 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
각 R43은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), -CN 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
각 R44는 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬) 및 -CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
각 R45는 H, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -N(R53)2, -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
대안으로, 2개의 인접한 R45는 하나로 합쳐져, 1-10개 R40으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12개 R41로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성하고;
R46은 질소에 부착되고, 그리고 H, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
R47는 질소에 부착되고, 그리고 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
R48은 질소에 부착되고, 그리고 H, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐) 및 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬)로 구성된 군에서 선택되고;
R49는 질소에 부착되고, 그리고 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
R50은 H, 치환되지 않은 -(C3-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p아릴, 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로아릴, 그리고 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 하나 또는 그 이상의 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
R51은 H, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p아릴, 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로아릴, 그리고 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 하나 또는 그 이상의 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
R52는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p아릴, 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로아릴, 그리고 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 하나 또는 그 이상의 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
각 R53은 H, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐) 및 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
각 p는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
단서로서 화학식 I은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 구조가 아니다:
Figure pct00013
.
화학식 (I)의 다른 구체예에서:
R1, R2, R4 및 R5는 H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-3 할로알킬) 및 치환되지 않은 -(C1-3 알킬)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R3은 다음과 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
및
Figure pct00023
;
여기서 R7-R35 각각은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 치환체 또는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고; 여기서 R7-R10 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고, R11-R14 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고, R15-R17 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고, R18-R20 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고, R21-R23 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고, R24-R26 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고, R27-R29 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고, R30-R31 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고, R32-R33 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고, 그리고 R34-R35 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고; 석명의 목적으로, R7, R11, R15, R18 또는 R21에 부착된 질소 원자 중에서 하나가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 수 있고; 유사하게, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R16, R17, R19, R20, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34 또는 R35에 부착된 탄소 원자 중에서 하나가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 수 있고; 따라서:
R7이 부착되는 질소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R7은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R8이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R8은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R9가 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R9는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R10이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R10은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R11이 부착되는 질소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R11은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R12가 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R12는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R13이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R13은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R14가 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R14는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R15가 부착되는 질소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R15는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R16이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R16은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R17이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R17은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R18이 부착되는 질소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R18은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R19가 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R19는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R20이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R20은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R21이 부착되는 질소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R21은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R22가 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R22는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R23이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R23은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R24가 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R24는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R25가 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R25는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R26이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R26은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R27이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R27은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R28이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R28은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R29가 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R29는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R30이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R30은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R31이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R31은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R32가 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R32는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R33이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R33은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R34가 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R34는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R35가 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R35는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
R6은 1-10개 R36으로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 1-12개 R37로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴, -(C1-4 알킬렌)N(R46)(R47), -N(R48)(R49), -CF(C1-9 알킬)2, -(C1-4 알킬렌)pO(C3-9 알킬) 및 하나 또는 그 이상의 할로겐화물로 임의선택적으로 치환된 -(C2-9 알키닐)로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -CF(C1-9 알킬)2의 각 알킬은 독립적으로, 하나 또는 그 이상의 할로겐화물로 임의선택적으로 치환되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
단서로서 R6은 치환되지 않은 -(CH2)테트라히드로피라닐이 아니고;
R7은 단일 결합, H, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)OR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
R8, R9 및 R10은 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -N(R53)2, -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
대안으로, R7 및 R8, R8 및 R9, 또는 R9 및 R10 중에서 한 가지는 하나로 합쳐져, 1-10개 R40으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12개 R41로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성하고;
R11은 단일 결합, H, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)OR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
R12, R13 및 R14는 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -N(R53)2, -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
대안으로, R11 및 R12, R12 및 R13, 또는 R14 및 R11 중에서 한 가지는 하나로 합쳐져, 1-10개 R40으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12개 R41로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성하고;
R15는 단일 결합, H, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)OR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
R16 및 R17은 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -N(R53)2, -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
대안으로, R15 및 R16 또는 R16 및 R17 중에서 한 가지는 하나로 합쳐져, 1-10개 R40으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12개 R41로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성하고;
R18은 단일 결합, H, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)OR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
R19 및 R20은 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -N(R53)2, -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
대안으로, R18 및 R19 또는 R18 및 R20 중에서 한 가지는 하나로 합쳐져, 1-10개 R40으로 임의선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고;
R21은 단일 결합, H, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)OR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
R22 및 R23은 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -N(R53)2, -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
대안으로, R22 및 R23은 하나로 합쳐져, 1-10개 R40으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12개 R41로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성하고;
R24, R25 및 R26은 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -N(R53)2, -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
단서로서 R25가 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합일 때, R24 및 R26은 메틸이 아니고;
대안으로, R24 및 R25 또는 R25 및 R26 중에서 한 가지는 하나로 합쳐져, 1-10개 R40으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12개 R41로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성하고;
R27, R28 및 R29는 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -N(R53)2, -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
대안으로, R27 및 R28은 하나로 합쳐져, 1-10개 R40으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12개 R41로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성하고;
R30 및 R31은 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -N(R53)2, -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
대안으로, R30 및 R31은 하나로 합쳐져, 1-10개 R40로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12개 R41로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성하고;
R32 및 R33은 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -N(R53)2, -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
R34 및 R35는 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -N(R53)2, -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
대안으로, R34 및 R35는 하나로 합쳐져, 1-10개 R40으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12개 R41로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성하고;
각 R36은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R43으로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴, -C(=O)(R50), -(C1-4 알킬렌)C(=O)OR51, 하나 또는 그 이상의 할로겐화물로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)아릴, 하나 또는 그 이상의 할로겐화물로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로아릴 및 -SO2(R52)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
대안으로, 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R36은 =O를 함께 나타내어 카르보닐 기를 형성할 수 있고;
각 R37은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)pOR42, -N(R53)2, -C(=O)(R50), -C(=O)OR51, 1-10개 R43으로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
각 R38은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), -CN 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
각 R39는 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), -CN 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
각 R40은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), -CN 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
각 R41은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬) 및 -CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
각 R42는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬) 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
각 R43은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), -CN 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
각 R44는 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬) 및 -CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R46은 질소에 부착되고, 그리고 H, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
R47은 질소에 부착되고, 그리고 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
R48은 질소에 부착되고, 그리고 H, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐) 및 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬)로 구성된 군에서 선택되고;
R49는 질소에 부착되고, 그리고 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
R50은 H, 치환되지 않은 -(C3-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p아릴, 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로아릴, 그리고 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 하나 또는 그 이상의 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
R51은 H, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p아릴, 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로아릴, 그리고 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 하나 또는 그 이상의 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
R52는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p아릴, 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로아릴, 그리고 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 하나 또는 그 이상의 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
각 R53은 H, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐) 및 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
각 X는 O 또는 S이고; 및
각 p는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
단서로서 화학식 I은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 구조가 아니다:
Figure pct00024
.
일부 구체예는 화학식 (I)의 화합물의 입체이성질체 및 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 구체예는 화학식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
일부 구체예는 화학식 (I)의 화합물의 전구약물을 포함한다.
본 발명의 일부 구체예는 화학식 (I)의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물을 포함한다.
본원에서 개시된 다른 구체예는 일탈적 Wnt 신호전달이 연루되는 장애 또는 질환, 예를 들면, 암, 그리고 비정상적인 혈관형성, 세포 증식, 세포 주기 및 Wnt 신호전달 성분에서 돌연변이와 연관된 다른 질환에 의해 영향을 받은 환자에게 화학식 (I)에 따른 화합물을 투여함으로써 하나 또는 그 이상의 Wnt 단백질을 포함하는, Wnt 경로의 하나 또는 그 이상의 구성원을 저해하는 방법을 포함한다. 따라서, 본원에서 제공된 화합물 및 조성물은 암을 치료하고, 혈관형성을 감소시키거나 또는 저해하고, 세포 증식을 감소시키거나 또는 저해하고, 그리고 Wnt 신호전달 성분에서 돌연변이에 기인한 유전 질환을 교정하는데 이용될 수 있다.
본원에서 개시된 다른 구체예는 DYRK1A 과다발현이 연루되는 장애 또는 질환, 예를 들면, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 다운 증후군, 파킨슨증-17을 동반한 전두측두엽 치매 (FTDP-17), 루이체 치매, 파킨슨병, 픽병, 그리고 확연한 신경변성을 동반한 추가 질환, 예를 들면, 자폐증, 치매, 간질, 헌팅턴병, 다발성 경화증; 후천성 뇌 손상과 연관된 질환 및 장애, 예를 들면, 만성 외상 뇌병증, 외상성 뇌 손상, 종양 및 뇌졸중에 의해 영향을 받은 환자에게 투여함으로써 DYRK1A를 저해하는 방법을 포함한다.
본원에서 제공된 화합물 및 조성물로 치료될 수 있는 질환의 무제한적 실례는 다양한 암, 당뇨병성 망막병증, 폐섬유증, 류마티스성 관절염, 패혈증, 강직성 척추염, 건선, 경피증, 진균 및 바이러스 감염, 골연골이형성증, 알츠하이머병, 폐 질환, 뼈/골다공증 (손목, 척추, 어깨 및 엉덩이) 골절, 관절 연골 (연골) 결함, 퇴행성 디스크 질환 (또는 추간판 변성), 대장 폴립증, 골다공증-가성신경아교종 증후군, 가족성 삼출성 유리체망막병증, 망막 혈관형성, 초기 관상 질환, 테트라 아멜리아 증후군, 뮐러관 퇴행 및 남성화, SERKAL 증후군, 진성 당뇨병 유형 2, 퍼만 증후군, 알-아와디/라스-로트쉴드/쉰젤 해표지증 증후군, 치아-손발톱-진피 형성장애, 비만, 갈림-손/발 기형, 꼬리 중복 증후군, 치아 발육부전, 윌름 종양, 골격 형성장애, 국소 진피 형성저하증, 상염색체 열성 손발톱없음증, 신경관 결함, 알파-지중해빈혈 (ATRX) 증후군, 여린 X 증후군, ICF 증후군, 앙겔만 증후군, 프레더 윌리 증후군, 베크위드 위드만 증후군, 노리병 및 레트 증후군을 포함한다.
본 발명의 일부 구체예는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
전술한 일반적인 설명 및 아래의 상세한 설명 둘 모두 단지 예시이고 설명적이고, 그리고 청구된 바와 같은 발명을 제한하지 않는 것으로 이해된다.
상세한 설명
하나 또는 그 이상의 Wnt 단백질을 비롯하여, Wnt 경로의 하나 또는 그 이상의 구성원을 저해하기 위한 조성물 및 방법이 본원에서 제공된다. 다른 Wnt 저해제 및 이들을 이용하기 위한 방법은 U.S. 출원 일련 번호 13/614,296; 14/019,229; 및 14/664,517에서 개시되는데, 이들 모두 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.
DYRK1A를 저해하기 위한 조성물 및 방법이 본원에서 제공된다. 다른 DYRK1A 저해제 및 이들을 이용하기 위한 방법은 U.S. 출원 일련 번호 14/664,517에서 개시되는데, 이것은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.
본원에서 제공된 일부 구체예는 신경학적 질환 또는 장애, 암, 만성 염증, 당뇨병성 망막병증, 폐섬유증, 류마티스성 관절염, 패혈증, 강직성 척추염, 건선, 경피증, 진균 및 바이러스 감염, 뼈 및 연골 질환, 폐 질환, 골관절염, 관절 연골 (연골) 결함, 퇴행성 디스크 질환 (또는 추간판 변성), 대장 폴립증, 눈에서 골밀도 및 혈관 결함 (골다공증-가성신경아교종 증후군, OPPG), 가족성 삼출성 유리체망막병증, 망막 혈관형성, 초기 관상 질환, 테트라 아멜리아, 뮐러관 퇴행 및 남성화, SERKAL 증후군, II형 당뇨병, 퍼만 증후군, 알-아와디/라스-로트쉴드/쉰젤 해표지증 증후군, 치아-손발톱-진피 형성장애, 비만, 갈림-손/발 기형, 꼬리 중복, 치아 발육부전, 윌름 종양, 골격 형성장애, 국소 진피 형성저하증, 상염색체 열성 손발톱없음증, 신경관 결함, 알파-지중해빈혈 (ATRX) 증후군, 여린 X 증후군, ICF 증후군, 앙겔만 증후군, 프레더 윌리 증후군, 베크위드 위드만 증후군, 노리병 및 레트 증후군을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 질환을 치료하기 위한 방법에 관계한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 화합물 및 조성물로 치료될 수 있는 뼈 및 연골 질환의 무제한적 실례는 골극 (골증식체), 두개유합증, 진행성 골화성 섬유이형성증, 섬유형성이상, 뼈의 거대 세포 종양, 엉덩이 관절순 파열, 반월 파열, 골관절염, 관절 연골 (연골) 결함, 퇴행성 디스크 질환 (또는 추간판 변성), 박리성 골연골염, 골연골종 (뼈 종양), 골화설증, 재발성 다발연골염 및 솔터 해리스 골절을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 화합물 및 조성물로 치료될 수 있는 타우 단백질, 아밀로이드 또는 알파-시누클레인 병리와 연관된 신경학적 질환 또는 장애의 무제한적 실례는 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 다운 증후군, 파킨슨증-17을 동반한 전두측두엽 치매 (FTDP-17), 루이체 치매, 파킨슨병, 픽병, 그리고 확연한 신경변성을 동반한 추가 질환, 예를 들면, 자폐증, 치매, 간질, 헌팅턴병, 다발성 경화증; 후천성 뇌 손상과 연관된 질환 및 장애, 예를 들면, 만성 외상 뇌병증, 외상성 뇌 손상, 종양 및 뇌졸중을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 화합물 및 조성물로 치료될 수 있는, 만성 염증이 관련되는 질환의 무제한적 실례는 눈 장애, 관절 통증, 관절염 (류마티스성, 골성, 건선성 통풍), 암 (결장, 유방, 폐, 췌장 등), 위장관 장애 (궤양성 대장염 및 염증성 장 질환), 폐 장애 (만성 폐쇄성 폐 장애 및 천식), 알레르기, 피부 질환 (아토피성 피부염 및 건선), 당뇨병, 췌장염, 건염, 간염, 심장병, 심근염, 뇌졸중, 루푸스, 그리고 신경 질환, 예를 들면, 다발성 경화증, 파킨슨병 및 알츠하이머병을 비롯한 치매를 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공된 화합물 및 조성물로 치료될 수 있는 암의 무제한적 실례는 결장, 난소, 췌장, 유방, 간, 전립선 및 혈액학적 암을 포함한다.
일부 구체예에서, Wnt 경로의 병리학적 활성화 또는 돌연변이, 또는 DYRK1A 과다발현에 의해 유발된 동물, 예를 들면, 포유동물의 질환의 치료에 효과적인 제약학적 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 제약학적으로 허용되는 담체 및 본원에서 설명된 바와 같은 화합물을 포함한다.
정의
달리 정의되지 않으면, 본원에서 이용된 모든 기술 용어와 과학 용어는 본 발명이 속하는 당해 분야의 평균적 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 모든 특허, 출원, 공개된 출원, 그리고 다른 간행물은 전체적으로 참조로서 편입된다. 본원에서 용어에 대한 복수의 정의가 있는 경우에, 달리 명시되지 않으면 본 섹션에 있는 것들이 우선한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "알킬"은 단지 탄소 및 수소만을 내포하는 분지쇄 또는 직쇄 화학적 기, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, sec-펜틸 및 네오-펜틸을 의미한다. 알킬 기는 치환되지 않거나 또는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 9개 탄소 원자 (가령, 1 내지 6개 탄소 원자, 1 내지 4개 탄소 원자, 또는 1 내지 2개 탄소 원자)를 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "알케닐"은 단지 탄소 및 수소만을 내포하고 최소한 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 내포하는 직쇄 또는 분지쇄 화학적 기, 예를 들면, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 의미한다. 다양한 구체예에서, 알케닐 기는 치환되지 않거나 또는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 전형적으로, 알케닐 기는 2 내지 9개 탄소 원자 (가령, 2 내지 6개 탄소 원자, 2 내지 4개 탄소 원자, 또는 2개 탄소 원자)를 포함할 것이다.
본원에서 이용된 바와 같이, "알키닐"은 단지 탄소 및 수소만을 내포하고 최소한 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 내포하는 직쇄 또는 분지쇄 화학적 기, 예를 들면, 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 등을 의미한다. 다양한 구체예에서, 알키닐 기는 치환되지 않거나 또는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 전형적으로, 알키닐 기는 2 내지 9개 탄소 원자 (가령, 2 내지 6개 탄소 원자, 2 내지 4개 탄소 원자, 또는 2개 탄소 원자)를 포함할 것이다.
본원에서 이용된 바와 같이, "알킬렌"은 단지 탄소 및 수소만을 내포하는 이가 분지쇄 또는 직쇄 화학적 기, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, 이소-부틸렌, sec-부틸렌, tert-부틸렌, n-펜틸렌, 이소-펜틸렌, sec-펜틸렌 및 네오-펜틸렌을 의미한다. 알킬렌 기는 치환되지 않거나 또는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 일부 구체예에서, 알킬렌 기는 1 내지 9개 탄소 원자 (가령, 1 내지 6개 탄소 원자, 1 내지 4개 탄소 원자, 또는 1 내지 2개 탄소 원자)를 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "알케닐렌"은 단지 탄소 및 수소만을 내포하고 최소한 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 내포하는 이가 분지쇄 또는 직쇄 화학적 기, 예를 들면, 에테닐렌, 1-프로페닐렌, 2-프로페닐렌, 2-메틸-1-프로페닐렌, 1-부테닐렌, 2-부테닐렌 등을 의미한다. 다양한 구체예에서, 알케닐렌 기는 치환되지 않거나 또는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 전형적으로, 알케닐렌 기는 2 내지 9개 탄소 원자 (가령, 2 내지 6개 탄소 원자, 2 내지 4개 탄소 원자, 또는 2개 탄소 원자)를 포함할 것이다.
본원에서 이용된 바와 같이, "알키닐렌"은 단지 탄소 및 수소만을 내포하고 최소한 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 내포하는 이가 분지쇄 또는 직쇄 화학적 기, 예를 들면, 에티닐렌, 1-프로피닐렌, 1-부티닐렌, 2-부티닐렌 등을 의미한다. 다양한 구체예에서, 알키닐렌 기는 치환되지 않거나 또는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 전형적으로, 알키닐렌 기는 2 내지 9개 탄소 원자 (가령, 2 내지 6개 탄소 원자, 2 내지 4개 탄소 원자, 또는 2개 탄소 원자)를 포함할 것이다.
본원에서 이용된 바와 같이, "알콕시"는 알킬-O- 기를 의미하는데, 여기서 알킬 기는 본원에서 설명된 바와 같다. 예시적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 헥소시 및 헵톡시, 그리고 또한, 이들의 선형 또는 분지된 위치이성질체를 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "할로알콕시"는 할로알킬-O- 기를 의미하는데, 여기서 할로알킬 기은 본원에서 설명된 바와 같다. 예시적인 할로알콕시 기는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 그리고 또한, 이들의 선형 또는 분지된 위치이성질체를 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "카르보시클릴"은 고리 시스템 중추 내에 단지 탄소 원자만을 내포하는 환상 고리 시스템, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헥세닐을 의미한다. 카르보시클릴은 복수의 융합된 고리를 포함할 수 있다. 카르보시클릴은 고리 시스템 내에서 고리 중에서 어느 것도 방향족이 아니라면, 임의의 포화도를 가질 수 있다. 카르보시클릴 기는 치환되지 않거나 또는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 일부 구체예에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 10개 탄소 원자, 예를 들면, 3 내지 6개 탄소 원자를 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "아릴"은 5 내지 14개 고리 원자, 대안으로 5, 6, 9 또는 10개 고리 원자를 갖고; 그리고 환상 어레이에서 공유된 6, 10 또는 14개 pi 전자를 갖는 고리 중추 내에 단지 탄소 원자만 존재하는 단일-, 이중-, 삼중- 또는 다중환상 기를 의미하고; 여기서 상기 시스템 내에 최소한 하나의 고리는 방향족이다. 아릴 기는 치환되지 않거나 또는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 아릴의 실례는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 2,3-디히드로-1H-인데닐 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 아릴은 페닐이다.
본원에서 이용된 바와 같이, "아릴알킬렌"은 아릴-알킬렌- 기를 의미하는데, 여기서 아릴 및 알킬렌 모이어티는 앞서 설명된 바와 같다. 일부 구체예에서, 아릴알킬렌 기는 C1-4알킬렌 모이어티를 내포한다. 예시적인 아릴알킬렌 기는 벤질 및 2-페네틸을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개 고리 원자, 대안으로 5, 6, 9 또는 10개 고리 원자를 갖고; 그리고 환상 어레이에서 공유된 6, 10 또는 14개 pi 전자를 갖는 단일-, 이중-, 삼중- 또는 다중환상 기를 의미하고; 여기서 상기 시스템 내에 최소한 하나의 고리는 방향족이고, 그리고 상기 시스템 내에 최소한 하나의 고리는 N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 내포한다. 헤테로아릴 기는 치환되지 않거나 또는 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 헤테로아릴의 실례는 티에닐, 피리디닐, 푸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티오디아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 티아졸릴 벤조티에닐, 벤족사디아졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 시놀리닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 퓨리닐, 티에노피리디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-c]피리딘, 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 테트라졸릴, 크로만, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]다이옥신, 벤조[d][1,3]디옥솔, 2,3-디히드로벤조푸란, 테트라히드로퀴놀린, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사티인, 이소인돌린 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴은 티에닐, 피리디닐, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이소인돌리닐, 피라닐, 피라지닐 및 피리미디닐에서 선택된다.
본원에서 이용된 바와 같이, "할로", "할로겐화물" 또는 "할로겐"은 클로로, 브로모, 플루오르, 또는 요오드 원자 라디칼이다. 일부 구체예에서, 할로는 클로로, 브로모 또는 플루오르이다. 가령, 할로겐화물은 플루오르일 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, "할로알킬"은 하나 또는 그 이상의 클로로, 브로모, 플루오르 및/또는 요오드 원자(들)로 치환되는 선형 또는 분지된, 알킬, 알케닐 또는 알키닐인 탄화수소 치환체를 의미한다. 일부 구체예에서, 할로알킬은 플루오로알킬이고, 여기서 수소 원자 중에서 하나 또는 그 이상이 플루오르에 의해 치환되었다. 일부 구체예에서, 할로알킬은 길이에서 1 내지 약 3개 탄소 (가령, 길이에서 1 내지 약 2개 탄소 또는 길이에서 1개 탄소)이다. 용어 "할로알킬렌"은 할로알킬의 디라디칼 변이체를 의미하고, 그리고 이런 디라디칼은 라디칼 사이에, 다른 원자 사이에, 또는 고리 및 다른 기능기 사이에 스페이서로서 작용할 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, "헤테로시클릴"은 고리 시스템 중추 내에 최소한 하나의 헤테로원자를 포함하는 비방향족 환상 고리 시스템을 의미한다. 헤테로시클릴은 복수의 융합된 고리를 포함할 수 있다. 헤테로시클릴은 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로환은 3-11개 구성원을 갖는다. 6-원 단일환상 헤테로환에서, 헤테로원자(들)는 1 내지 3개의 O, N 또는 S에서 선택되고, 그리고 여기서 헤테로환이 5-원일 때, 이것은 O, N, 또는 S에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가질 수 있다. 헤테로시클릴의 실례는 아지리닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,4,2-디티아졸릴, 디히드로피리디닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피라닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피리디닐, 옥사지닐, 티아지닐, 티이닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐 이미다졸리디닐, 티오모르폴리닐 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 헤테로시클릴은 아제티디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 테트라히드로피리디닐에서 선택된다.
본원에서 이용된 바와 같이, "단일환상 헤테로시클릴"은 고리 시스템 중추 내에 최소한 하나의 헤테로원자를 포함하는 단일 비방향족 환상 고리 시스템을 의미한다. 헤테로시클릴은 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로환은 3-7개 구성원을 갖는다. 6-원 단일환상 헤테로환에서, 헤테로원자(들)는 1 내지 3개의 O, N 또는 S에서 선택되고, 그리고 여기서 헤테로환이 5-원일 때, 이것은 O, N, 또는 S에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가질 수 있다. 헤테로시클릴의 실례는 아지리닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,4,2-디티아졸릴, 디히드로피리디닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피라닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피리디닐, 옥사지닐, 티아지닐, 티이닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐 이미다졸리디닐, 티오모르폴리닐 등을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "이중환상 헤테로시클릴"은 고리 시스템 중추 내에 최소한 하나의 헤테로원자를 포함하는 비방향족 이중환상 고리 시스템을 의미한다. 이중환상 헤테로시클릴은 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 일부 구체예에서, 이중환상 헤테로환은 4-11개 구성원을 갖고 헤테로원자(들)가 1 내지 5개의 O, N 또는 S에서 선택된다. 이중환상 헤테로시클릴의 실례는 2-아자비시클로[1.1.0]부탄, 2-아자비시클로[2.1.0]펜탄, 2-아자비시클로[1.1.1]펜탄, 3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 5-아자비시클로[2.1.1]헥산, 3-아자비시클로[3.2.0]헵탄, 옥타히드로시클로펜타[c]피롤, 3-아자비시클로[4.1.0]헵탄, 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 6-아자비시클로[3.1.1]헵탄, 7-아자비시클로[4.2.0]옥탄, 2-아자비시클로[2.2.2]옥탄 등을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "스피로환상 헤테로시클릴"은 고리 시스템 중추 내에 최소한 하나의 헤테로원자를 포함하고 고리가 단지 하나의 원자를 통해 연결된 비방향족 이중환상 고리 시스템을 의미한다. 스피로환상 헤테로시클릴은 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 일부 구체예에서, 스피로환상 헤테로환은 5-11개 구성원을 갖고 헤테로원자(들)가 1 내지 5개의 O, N 또는 S에서 선택된다. 스피로환상 헤테로시클릴의 실례는 2-아자스피로[2.2]펜탄, 4-아자스피로[2.5]옥탄, 1-아자스피로[3.5]노난, 2-아자스피로[3.5]노난, 7-아자스피로[3.5]노난, 2-아자스피로[4.4]노난, 6-아자스피로[2.6]노난, 1,7-디아자스피로[4.5]데칸, 2,5-디아자스피로[3.6]데칸 등을 포함한다.
용어 "치환된"은 분자의 하나 또는 그 이상의 비-수소 원자 상에서 수소를 대체하는 치환체를 갖는 모이어티를 지칭한다. "치환" 또는 "으로 치환된"은 이런 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용된 결합가와 일치하고, 그리고 상기 치환이 예로서, 재배열, 고리화, 제거 등에 의한 변환을 자발적으로 겪지 않는 안정된 화합물을 유발한다는 암시적인 조건을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 치환체는 예로서, 히드록실, -NH2, -NH(C1-3 알킬) 및 -N(C1-3 알킬)2 중에서 하나 또는 그 이상으로 임의선택적으로 치환된 -(C1-9 알킬); -(C1-9 할로알킬); 할로겐화물; 히드록실; 카르보닐 [예를 들면, -C(O)OR 및 -C(O)R]; 티오카르보닐 [예를 들면, -C(S)OR, -C(O)SR 및 -C(S)R]; 할로겐화물, 히드록실, -NH2, -NH(C1-3 알킬) 및 -N(C1-3 알킬)2 중에서 하나 또는 그 이상으로 임의선택적으로 치환된 -(C1-9 알콕시); -OPO(OH)2; 포스포네이트 [예를 들면, -PO(OH)2 및 -PO(OR')2]; -OPO(OR')R"; -NRR'; -C(O)NRR'; -C(NR)NR'R"; -C(NR')R"; 시아노; 니트로; 아지도; -SH; -S-R; -OSO2(OR); 술폰산염 [예를 들면, -SO2(OH) 및 -SO2(OR)]; -SO2NR'R"; 및 -SO2R을 포함할 수 있고; 여기서 R, R' 및 R"의 각 존재는 H; -(C1-9 알킬); 1-3개 R'''로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴; N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는 1-4개 헤테로원자를 갖고 1-3개 R'''로 임의선택적으로 치환된 5-10-원 헤테로아릴; 1-3개 R'''로 임의선택적으로 치환된 C3-7 카르보시클릴; 및 N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는 1-4개 헤테로원자를 갖고 1-3개 R'''로 임의선택적으로 치환된 3-8-원 헤테로시클릴에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 R'''은 -(C1-6 알킬), -(C1-6 할로알킬), 할로겐화물 (가령, F), 히드록실, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 알콕실), -NRR', -C(O)NRR' 및 시아노에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R 및 R'의 각 존재는 H 및 -(C1-6 알킬)에서 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, 치환체는 -(C1-6 알킬), -(C1-6 할로알킬), 할로겐화물 (가령, F), 히드록실, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 알콕실), -NRR', -C(O)NRR' 및 시아노에서 선택되고, 여기서 R 및 R'의 각 존재는 H 및 -(C1-6 알킬)에서 독립적으로 선택된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 2개의 기가 "연결"되거나 또는 "결합"되어 "고리"를 형성하는 것으로 표시될 때, 이들 2개의 기 사이에 결합이 형성되고, 그리고 상기 결합을 갖는 어느 한쪽 또는 양쪽 기 상에서 수소 원자의 대체를 수반하고, 따라서 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있는 것으로 이해된다. 당업자는 이런 고리가 일과적인 화학 반응에 의해 쉽게 형성될 수 있고, 그리고 쉽게 형성된다는 것을 인식할 것이다. 일부 구체예에서, 이런 고리는 3-7개 구성원, 예를 들면, 5 또는 6개 구성원을 갖는다.
당업자는 본원에서 설명된 일부 화학 구조가 페이퍼 상에서 하나 또는 그 이상의 다른 공명 형태에 의해 대표될 수 있거나; 또는, 심지어 동적으로, 당업자가 하나 또는 그 이상의 다른 호변체 형태가 이런 화합물(들)의 표본 중에서 단지 매우 작은 부분만을 나타낸다는 것을 인식할 때에도, 이런 호변체 형태에서 존재할 수 있다고 인식할 것이다. 비록 이런 공명 형태 또는 호변체가 본원에서 명시적으로 나타나 있진 않지만, 이런 화합물은 본 발명의 범위 내에 명확하게 예기된다.
본원에서 제공된 화합물은 다양한 입체화학적 형태를 포괄할 수 있다. 이들 화합물은 또한, 부분입체이성질체뿐만 아니라 광학 이성질체, 예를 들면, 라세미 혼합물을 비롯한 거울상이성질체의 혼합물뿐만 아니라 일정한 화합물에서 구조적 비대칭의 결과로서 발생하는 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포괄한다. 개별 이성질체의 분리 또는 개별 이성질체의 선택적 합성은 당해 분야에서 전문가에게 널리 알려져 있는 다양한 방법의 적용에 의해 달성된다. 달리 지시되지 않으면, 개시된 화합물이 입체화학을 명시하지 않으면서 구조에 의해 명명되거나 또는 묘사되고 하나 또는 그 이상의 키랄 중심을 가질 때, 이것은 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 나타내는 것으로 이해된다.
본 발명은 화학식 I의 모든 제약학적으로 허용되는 동위원소적으로 표지화된 화합물을 포함하는데, 여기서 하나 또는 그 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 원자 질량 또는 질량수가 자연에서 지배적인 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자에 의해 대체된다. 본 발명의 화합물에서 포함에 적합한 동위원소의 실례는 수소의 동위원소, 예를 들면, 2H (중수소) 및 3H (삼중수소), 탄소의 동위원소, 예를 들면, 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예를 들면, 36Cl, 플루오르의 동위원소, 예를 들면, 18F, 요오드의 동위원소, 예를 들면, 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예를 들면, 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예를 들면, 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예를 들면, 32P, 그리고 황의 동위원소, 예를 들면, 35S를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
용어 "투여" 또는 "투여하는"은 포유동물, 조류, 어류 또는 양서류를 비롯한 척추동물 또는 무척추동물에게 1회 용량의 화합물 또는 제약학적 조성물을 제공하는 방법을 지칭하는데, 여기서 상기 방법은 예로서, 경구, 피하, 정맥내, 림프관내, 비내, 국소, 경피, 복막내, 근육내, 폐내, 질, 직장, 이과학, 신경-이과학, 안구내, 결막하, 전안방 주사를 통해, 유리체내, 복막내, 척수강내, 낭내, 흉강내, 상처 관주를 통해, 구강내, 복강내, 관절내, 귀내, 기관지내, 낭내, 뇌막내, 흡입을 통해, 기관내 또는 기관지내 점적주입을 통해, 폐 공동 내로 직접적인 점적주입을 통해, 척주내, 활막내, 흉곽내, 흉강삽관술 관주를 통해, 경막외, 고막내, 대조내, 혈관내, 심실내, 골내, 감염된 뼈의 관주를 통해, 또는 보철 장치와의 임의의 혼합물의 일부로서 적용을 통해 이루어진다. 투여 방법은 다양한 인자, 예를 들면, 제약학적 조성물의 성분, 질환 부위, 관련된 질환 및 질환의 심각도에 따라 변할 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, "진단법"은 건강 또는 질환 상태의 확인 또는 특징화를 조력하는 화합물, 방법, 시스템 또는 장치이다. 진단법은 당해 분야에서 공지된 바와 같은 표준 검정에서 이용될 수 있다.
용어 "포유동물"은 이의 상용의 생물학적 의미에서 이용된다. 따라서, 이것은 인간, 소, 말, 원숭이, 개, 고양이, 생쥐, 쥐, 소, 양, 돼지, 염소 및 비인간 영장류를 특정적으로 포함하지만, 많은 다른 종을 또한 포함한다.
용어 "제약학적으로 허용되는 담체", "제약학적으로 허용되는 희석제" 또는 "제약학적으로 허용되는 부형제"는 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 경우가 아닌 한에 있어서, 임의의 모든 용매, 보조용매, 복합화 작용제, 분산 매체, 코팅, 등장성과 흡수 지연 작용제 등을 포함한다. 제약학적으로 활성 물질에 대한 이런 매체와 작용제의 이용은 당해 분야에서 널리 공지된다. 임의의 전통적인 매체 또는 작용제가 활성 성분과 양립하지 않는 경우가 아닌 한에 있어서, 치료 조성물에서 이의 이용이 예기된다. 보충 활성 성분 역시 조성물 내로 통합될 수 있다. 이에 더하여, 당해 분야에서 통상적으로 이용되는 바와 같은 다양한 어쥬번트가 포함될 수 있다. 이런 저런 이와 같은 화합물은 기존 문헌, 예를 들면, the Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ에서 설명된다. 제약학적 조성물에서 다양한 성분의 포함을 위한 고려 사항은 예로서, Gilman et al. (Eds.) (2010); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., The McGraw-Hill Companies에서 설명된다.
용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 본원에서 제공된 화합물의 생물학적 유용성 및 성질을 유지하고, 그리고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 경우가 아닌 염을 지칭한다. 많은 경우에, 본원에서 제공된 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 이들과 유사한 기의 존재에 의해서 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 많은 이런 염은 예로서, WO 87/05297에서 설명된 바와 같이 당해 분야에서 공지된다. 제약학적으로 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있다. 염이 도출될 수 있는 무기 산은 예로서, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 도출될 수 있는 유기 산은 예로서, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 주석산, 구연산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 포함한다. 제약학적으로 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 도출될 수 있는 무기 염기는 예로서, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 포함한다; 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다. 염이 도출될 수 있는 유기 염기는 예로서, 일차, 이차 및 삼차 아민, 자연발생 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 환상 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 구체적으로, 예를 들면, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "환자"는 인간 또는 비인간 포유동물, 예를 들면, 개, 고양이, 생쥐, 쥐, 소, 양, 돼지, 염소, 비인간 영장류, 또는 조류, 예를 들면, 닭뿐만 아니라 임의의 다른 척추동물 또는 무척추동물을 의미한다. 일부 구체예에서, 환자는 인간이다.
본원에서 제시된 바와 같이 화합물의 "치료 효과량"은 원하는 생리학적 효과를 달성하는데 충분하고, 그리고 질환 상태의 성격과 심각도 및 화합물의 효능에 따라 변할 수 있는 양이다. "치료 효과량"은 또한, 본원에서 설명된 질환 및/또는 장애를 치료하는데 효과적인 하나 또는 그 이상의 다른 작용제와 조합으로 화학식 I의 화합물 중에서 하나 또는 그 이상을 포함하는 것으로 의도된다. 화합물의 조합은 상승적 조합일 수 있다. 상승작용은 예로서, Chou and Talalay, Advances in Enzyme Regulation (1984), 22, 27-55에 의해 설명된 바와 같이, 조합으로 투여될 때 화합물의 효과가 단일 작용제로서 단독으로 투여될 때 화합물의 부가 효과보다 클 때 발생한다. 일반적으로, 상승 효과는 화합물의 준최적 농도에서 가장 명확하게 나타난다. 상이한 농도는 활성 질환의 치료보다는 예방을 위해 이용될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 이러한 양은 환자의 신장, 체중, 성별, 연령 및 병력에 더욱 의존할 수 있다.
치료 효과는 질환의 증상 중에서 하나 또는 그 이상을 얼마간 완화한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "치료한다," "치료," 또는 "치료하는"은 치료 목적으로, 본원에서 제시된 바와 같은 화합물 또는 제약학적 조성물을 투여하는 것을 지칭한다. 용어 "치료적 처치"는 질환으로 이미 고통받는 환자에게 치료제를 투여하고, 따라서 치료적으로 유익한 효과를 유발하는, 예를 들면, 현재 증상을 개선하고, 증상의 근원적인 물질대사 원인을 개선하고, 장애의 추가 발달을 연기하거나 또는 예방하고 및/또는 발달하거나 또는 발달할 것으로 예상되는 증상의 심각도를 감소시키는 것을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "약물-용리" 및/또는 제어된 방출은 약물-용리 물질에서 통합된 약물(들)이 시간의 추이에서 그것으로부터 주변 신체 조직 내로 옮겨가는 임의의 모든 기전, 예를 들면, 확산, 이주, 투과 및/또는 탈착을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "약물-용리 물질" 및/또는 제어된 방출 물질은 하나 또는 그 이상의 약물이 통합될 수 있고, 그리고 통합된 약물(들)이 시간의 추이에서 용리할 수 있는 원하는 모양 또는 형상을 획득하고 유지할 수 있는 임의의 자연, 합성 또는 반합성 물질을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "용리가능 약물"은 시간의 추이에서 약물-용리 물질로부터 옮겨가는 능력을 갖는 임의의 약물 또는 약물의 조합을 지칭하는데, 상기 물질 내에 상기 약물은 신체의 주변 부위 내로 통합된다.
화합물
본원에서 설명된 화합물 및 조성물은 예로서, 일탈적 Wnt 신호전달과 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위해, 항증식성 작용제, 예를 들면, 항암 및 항혈관형성 작용제로서 및/또는 Wnt 신호전달 경로의 저해제로서 이용될 수 있다. 이에 더하여, 이들 화합물은 하나 또는 그 이상의 키나아제, 키나아제 수용체 또는 키나아제 복합체의 저해제로서 이용될 수 있다. 이런 화합물 및 조성물은 또한, 세포 증식, 분화 및/또는 아폽토시스를 제어하는데 유용하다.
본원에서 설명된 화합물 및 조성물은 DYRK1A를 저해하여 DYRK1A 과다발현이 연루되는 장애 또는 질환, 예를 들면, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 다운 증후군, 파킨슨증-17을 동반한 전두측두엽 치매 (FTDP-17), 루이체 치매, 파킨슨병, 픽병, 그리고 확연한 신경변성을 동반한 추가 질환, 예를 들면, 자폐증, 치매, 간질, 헌팅턴병, 다발성 경화증; 후천성 뇌 손상과 연관된 질환 및 장애, 예를 들면, 만성 외상 뇌병증, 외상성 뇌 손상, 종양 및 뇌졸중을 치료하는데 이용될 수 있다.
본 발명의 일부 구체예는 화학식 I의 화합물:
Figure pct00025
I
또는 이들의 염, 제약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다.
일부 구체예에서, R1, R2, R4 및 R5는 H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-3 할로알킬) 및 치환되지 않은 -(C1-3 알킬)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, R1, R2, R4 및 R5는 H 및 할로겐화물로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, R1, R2, R4 및 R5는 H 및 F로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, R1, R2, R4 및 R5는 모두 H이다.
일부 구체예에서, R1은 F이고, 그리고 R2, R4 및 R5는 모두 H이다.
일부 구체예에서, R2는 F이고, 그리고 R1, R4 및 R5는 모두 H이다.
일부 구체예에서, R4는 F이고, 그리고 R1, R2 및 R5는 모두 H이다.
일부 구체예에서, R5는 F이고, 그리고 R1, R2 및 R4는 모두 H이다.
일부 구체예에서, R3은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같이 임의선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이다.
일부 구체예에서, R3은 1-4 (가령, 1-3, 1-2, 1)개 R45로 임의선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이다.
일부 구체예에서, R3은
Figure pct00026
가 아니라는 단서가 있다.
일부 구체예에서, R3은 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다: 1-4 (가령, 1-3, 1-2, 1)개 R45로 임의선택적으로 치환된 푸라닐, 1-4 (가령, 1-3, 1-2, 1)개 R45로 임의선택적으로 치환된 티오페닐, 1-4 (가령, 1-3, 1-2, 1)개 R45로 임의선택적으로 치환된 피롤릴,
Figure pct00027
여기서 각 m은 독립적으로 1 내지 4 (가령, 1-3, 1-2, 1)이다.
일부 구체예에서, R3은 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
및
Figure pct00037
;
여기서 R7-R35 각각은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 치환체 또는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고; 여기서 R7-R10 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고, R11-R14 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고, R15-R17 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고, R18-R20 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고, R21-R23 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고, R24-R26 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고, R27-R29 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고, R30-R31 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고, R32-R33 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고, 그리고 R34-R35 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고; 석명의 목적으로, R7, R11, R15, R18 또는 R21에 부착된 질소 원자 중에서 하나가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 수 있고; 유사하게, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R16, R17, R19, R20, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34 또는 R35에 부착된 탄소 원자 중에서 하나가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 수 있다.
일부 구체예에서, R6은 1-10 (가령, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R36으로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 1-12 (가령, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R37로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴, -(C1-4 알킬렌)N(R46)(R47) 및 -CF(C1-9 알킬)2로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -CF(C1-9 알킬)2의 각 알킬은 독립적으로, 하나 또는 그 이상의 할로겐화물로 임의선택적으로 치환되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R6은 1-10개 R36으로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 1-12개 R37로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴, -(C1-4 알킬렌)N(R46)(R47), -N(R48)(R49), -CF(C1-9 알킬)2, -(C1-4 알킬렌)pO(C3-9 알킬) 및 하나 또는 그 이상의 할로겐화물로 임의선택적으로 치환된 -(C2-9 알키닐)로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -CF(C1-9 알킬)2의 각 알킬은 독립적으로, 하나 또는 그 이상의 할로겐화물로 임의선택적으로 치환되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R6은 치환되지 않은 -(CH2)테트라히드로피라닐이 아니라는 단서가 있다.
일부 구체예에서, R7은 단일 결합, H, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10 (가령, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12 (가령, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R7은 단일 결합, H, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)OR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R8, R9 및 R10은 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10 (가령, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12 (가령, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R8, R9 및 R10은 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -N(R53)2, -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R7 및 R8, R8 및 R9, 또는 R9 및 R10 중에서 한 가지는 하나로 합쳐져, 1-10 (가령, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R40으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 (가령, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R41로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, R11은 단일 결합, H, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10 (가령, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12 (가령, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R11은 단일 결합, H, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)OR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R12, R13 및 R14는 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10 (가령, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12 (가령, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R12, R13 및 R14는 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -N(R53)2, -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R11 및 R12, R12 및 R13, 또는 R14 및 R11 중에서 한 가지는 하나로 합쳐져, 1-10 (가령, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R40으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 (가령, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R41로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, R15는 H, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10 (가령, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12 (가령, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R15는 단일 결합, H, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)OR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R16 및 R17은 H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10 (가령, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12 (가령, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R16 및 R17은 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -N(R53)2, -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R15 및 R16 또는 R16 및 R17 중에서 한 가지는 하나로 합쳐져, 1-10 (가령, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R40으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 (가령, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R41로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, R18은 단일 결합, H, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10 (가령, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12 (가령, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R18은 단일 결합, H, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)OR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R19 및 R20은 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10 (가령, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12 (가령, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R19 및 R20은 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -N(R53)2, -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R18 및 R19 또는 R18 및 R20 중에서 한 가지는 하나로 합쳐져, 1-10 (가령, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R40으로 임의선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다.
일부 구체예에서, R21은 단일 결합, H, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10 (가령, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12 (가령, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R21은 단일 결합, H, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)OR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R22 및 R23은 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10 (가령, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12 (가령, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R22 및 R23은 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -N(R53)2, -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R22 및 R23은 하나로 합쳐져, 1-10 (가령, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R40으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 (가령, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R41로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, R24, R25 및 R26은 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10 (가령, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12 (가령, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R24, R25 및 R26은 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -N(R53)2, -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R25가 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합일 때, R24 및 R26은 메틸이 아니라는 단서가 있다.
일부 구체예에서, R25가 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합일 때, R24 및 R26 둘 모두 메틸은 아니라는 단서가 있다.
일부 구체예에서, R25가 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합일 때, R24 및 R26은 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-2 알킬), 치환되지 않은 -(C2 알케닐), 치환되지 않은 -(C2 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-2 할로알킬)로 구성된 군에서 선택되지 않는다는 단서가 있다.
일부 구체예에서, R24 및 R25 또는 R25 및 R26 중에서 한 가지는 하나로 합쳐져, 1-10 (가령, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R40으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 (가령, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R41로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, R27, R28 및 R29는 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10 (가령, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12 (가령, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R27, R28 및 R29는 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -N(R53)2, -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R27 및 R28은 하나로 합쳐져, 1-10 (가령, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R40으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 (가령, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R41로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, R30 및 R31은 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10 (가령, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12 (가령, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R30 및 R31은 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -N(R53)2, -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R30 및 R31은 하나로 합쳐져, 1-10 (가령, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R40으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 (가령, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R41로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, R32 및 R33은 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10 (가령, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12 (가령, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R32 및 R33은 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -N(R53)2, -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R34 및 R35는 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10 (가령, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12 (가령, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R34 및 R35는 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -N(R53)2, -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R34 및 R35는 하나로 합쳐져, 1-10 (가령, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R40으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 (가령, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R41로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, 각 R36은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10 (가령, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R43으로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12 (가령, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 각 R36은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R43으로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴, -C(=O)(R50), -(C1-4 알킬렌)C(=O)OR51, 하나 또는 그 이상의 할로겐화물로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)아릴, 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 (가령, F, Cl, Br, I)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로아릴 및 -SO2(R52)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 동일한 탄소 원자에 부착되는 2개의 R36은 =O를 함께 나타내어 카르보닐 기를 형성할 수 있다.
일부 구체예에서, 각 R37은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10 (가령, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R43으로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12 (가령, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 각 R37은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)pOR42, -N(R53)2, -C(=O)(R50), -C(=O)OR51, 1-10개 R43으로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 각 R38은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), -CN 및 1-12 (가령, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 각 R39는 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), -CN 및 1-12 (가령, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 각 R40은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), -CN 및 1-12 (가령, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 각 R41은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬) 및 -CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각 R42는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬) 및 1-12 (가령, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 각 R43은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), -CN 및 1-12 (가령, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 각 R44는 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬) 및 -CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각 R45는 H, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10 (가령, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12 (가령, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 각 R45는 H, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -N(R53)2, -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 2개의 인접한 R45 기는 하나로 합쳐져, 1-10 (가령, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R40으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12 (가령, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R41로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, R46은 질소에 부착되고, 그리고 H, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10 (가령, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12 (가령, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R47은 질소에 부착되고, 그리고 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10 (가령, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12 (가령, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1)개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R48은 질소에 부착되고, 그리고 H, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐) 및 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬)로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R49는 질소에 부착되고, 그리고 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R50은 H, 치환되지 않은 -(C3-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p아릴, 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로아릴, 그리고 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 하나 또는 그 이상의 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R51은 H, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p아릴, 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로아릴, 그리고 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 하나 또는 그 이상의 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R52는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p아릴, 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로아릴, 그리고 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 하나 또는 그 이상의 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, 각 R53은 H, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐) 및 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 화학식 I은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 구조가 아니라는 단서가 있다.
Figure pct00038
.
일부 구체예에서, -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴의 카르보시클릴은 1-12개 R37로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴의 -(C1-4 알킬렌)은 1-12개 R37로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴의 헤테로시클릴은 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴의 -(C1-4 알킬렌)은 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴의 카르보시클릴은 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴의 -(C1-4 알킬렌)은 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴의 헤테로시클릴은 1-10개 R43으로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴의 -(C1-4 알킬렌)은 1-10개 R43으로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, -(C1-4 알킬렌)은 1-5개 할로겐화물 또는 1-5개 치환되지 않은 -(C1-3 알킬)로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, -(C1-4 알킬렌)은 1-2개 플루오르로 치환된다.
일부 구체예에서, -(C1-4 알킬렌)은 1-2개 메틸로 치환된다.
일부 구체예에서, 각 X는 O 또는 S이다.
일부 구체예에서, 각 m은 독립적으로 1 내지 4 (가령, 1-3, 1-2, 1)이다.
일부 구체예에서, 각 n은 독립적으로 0 내지 3 (가령, 0-2, 0-1, 0)이다.
일부 구체예에서, 각 p는 독립적으로 0 또는 1이다.
일부 구체예에서, 각 q는 독립적으로 0 내지 12 (가령, 0-11, 0-10, 0-9, 0-8, 0-7, 0-6, 0-5, 0-4, 0-3, 0-2, 0-1, 0)이다.
일부 구체예에서, R3은
Figure pct00039
이다.
일정한 구체예에서, R9는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이다, 다시 말하면, R3은 다음의 화학식을 갖는다:
Figure pct00040
.
일부 구체예에서, R3은
Figure pct00041
이고, 그리고 n은 1 내지 3이다.
일부 구체예에서, R7은 H, 치환되지 않은 -(C1-3 알킬), 치환되지 않은 -(C1-2 할로알킬) 및 1-2개 R39로 임의선택적으로 치환된 -(C3-4 카르보시클릴)로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R7은 H, 메틸, -CF3 및 1-2개 R39로 임의선택적으로 치환된 시클로프로필로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R7은 H 및 메틸로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R7은 메틸이다.
일부 구체예에서, R7은 -CD3이다.
일부 구체예에서, R8은 H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-2 알킬), 치환되지 않은 -(C1-2 할로알킬) 및 -(C1-2 알킬렌)OR42로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R8은 H, F, 메틸, -CF3, -(CH2)OH 및 -(CH2)OMe로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R8은 H, F 및 메틸로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R8은 H이다.
일부 구체예에서, R10은 H 및 할로겐화물로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R10은 H 및 F로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R10은 H이다.
일부 구체예에서, R3은
Figure pct00042
이다.
일정한 구체예에서, R12는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이다, 다시 말하면, R3은 다음의 화학식을 갖는다:
Figure pct00043
.
일부 구체예에서, R3은
Figure pct00044
이고, 그리고 n은 1 내지 3이다.
일부 구체예에서, R11은 H, 치환되지 않은 -(C1-3 알킬), 치환되지 않은 -(C1-2 할로알킬) 및 1-2개 R39로 임의선택적으로 치환된 -(C3-4 카르보시클릴)로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R11은 H, 메틸, -CF3 및 1-2개 R39로 임의선택적으로 치환된 시클로프로필로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R11은 H 및 메틸로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R11은 메틸이다.
일부 구체예에서, R11은 -CD3이다.
일부 구체예에서, R13은 H 및 할로겐화물로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R13은 H 및 F로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R14는 H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-2 알킬) 및 치환되지 않은 -(C1-2 할로알킬)로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R14는 H, F, 메틸 및 -CF3으로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R14는 H 및 메틸로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R11 및 R14 둘 모두 메틸이다.
일부 구체예에서, R3은
Figure pct00045
이다.
일부 구체예에서, R3은
Figure pct00046
이고, 그리고 X는 S이다.
일부 구체예에서, R3은
Figure pct00047
이고, 그리고 X는 O이다.
일정한 구체예에서, R27은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이다, 다시 말하면, R3은 다음의 화학식을 갖는다:
Figure pct00048
.
일부 구체예에서, R3은
Figure pct00049
이다.
일부 구체예에서, R3은
Figure pct00050
이다.
일부 구체예에서, R28은 H 및 할로겐화물로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R28은 H 및 F로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R29는 H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-2 알킬) 및 치환되지 않은 -(C1-2 할로알킬)로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R29는 H, F, 메틸 및 -CF3으로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R3은
Figure pct00051
이다.
일부 구체예에서, R3은
Figure pct00052
이고, 그리고 X는 S이다.
일부 구체예에서, R3은
Figure pct00053
이고, 그리고 X는 O이다.
일정한 구체예에서, R33은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이다, 다시 말하면, R3은 다음의 화학식을 갖는다:
Figure pct00054
.
일부 구체예에서, R3은
Figure pct00055
이다.
일부 구체예에서, R3은
Figure pct00056
이다.
일부 구체예에서, R32는 H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-2 알킬), 치환되지 않은 -(C1-2 할로알킬) 및 -N(R53)2로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R32는 H, F, 메틸, -CF3, -NHMe 및 -NMe2로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R32는 H 및 메틸로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R32는 메틸이다.
일부 구체예에서, R3은
Figure pct00057
이다.
일정한 구체예에서, R20은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이다, 다시 말하면, R3은 다음의 화학식을 갖는다:
Figure pct00058
.
일부 구체예에서, R3은
Figure pct00059
이다.
일정한 구체예에서, R16은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이다, 다시 말하면, R3은 다음의 화학식을 갖는다:
Figure pct00060
.
일정한 구체예에서, R17은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이다, 다시 말하면, R3은 다음의 화학식을 갖는다:
Figure pct00061
.
일부 구체예에서, R15는 H 및 치환되지 않은 -(C1-2 알킬)로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R15는 H 및 메틸로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R15는 메틸이다.
일부 구체예에서, R15는 -CD3이다.
일부 구체예에서, R3은
Figure pct00062
이고, 그리고 n은 1 내지 3이다.
일부 구체예에서, R18은 H, 치환되지 않은 -(C1-3 알킬), 치환되지 않은 -(C1-2 할로알킬) 및 1-2개 R39로 임의선택적으로 치환된 -(C3-4 카르보시클릴)로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R18은 H, 메틸, -CF3 및 1-2개 R39로 임의선택적으로 치환된 시클로프로필로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R18은 H 및 메틸로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R19는 H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-2 알킬) 및 치환되지 않은 -(C1-2 할로알킬)로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R19는 H, F, 메틸 및 -CF3으로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R39는 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-3 알킬) 및 치환되지 않은 -(C1-2 할로알킬)로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R39는 F, 메틸 및 -CF3으로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R40은 H 및 치환되지 않은 -(C1-2 알킬)로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R40은 H 및 메틸로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R6은 1-10개 R36으로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R37로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R6은 1-2개 R36으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴이다.
일부 구체예에서, R6은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
및
Figure pct00076
, 그리고 q는 0 내지 2이다.
일부 구체예에서, R6은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
및
Figure pct00089
, 그리고 q는 0 내지 2이다.
일부 구체예에서, R6은 1-2개 R37로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴이다.
일부 구체예에서, R6은 1-2개 R37로 임의선택적으로 치환된 -(CH2)카르보시클릴이다.
일부 구체예에서, R6은 -(C1-4 알킬렌)N(R46)(R47)이다.
일부 구체예에서, R6은 -(CH2)N(R46)(R47)이다.
일부 구체예에서, R6은 -(CH2)NH(C1-5 알킬)이다.
일부 구체예에서, R6은 -(CH2)NH(C1-4 알킬)이다.
일부 구체예에서, R6은 -(CH2)NH(C1-3 알킬)이다.
일부 구체예에서, R6은 -(CH2)NHEt이다.
일부 구체예에서, R6은 -(CH2)NHMe이다.
일부 구체예에서, R6은 -(CH2)NH카르보시클릴이다.
일부 구체예에서, R6은 -(CH2)NH(CH2)카르보시클릴이다.
일부 구체예에서, R6은 -(CH2)N(C1-5 알킬)2이다.
일부 구체예에서, R6은 -(CH2)N(C1-4 알킬)2이다.
일부 구체예에서, R6은 -(CH2)N(C1-3 알킬)2이다.
일부 구체예에서, R6은 -(CH2)N(C1-2 알킬)2이다.
일부 구체예에서, R6은 -(CH2)NMe2이다.
일부 구체예에서, R6은 -(CH2)N(C1-5 알킬)카르보시클릴이다.
일부 구체예에서, R6은 -(CH2)N(C1-5 알킬)(CH2)카르보시클릴이다.
일부 구체예에서, R6은 -(CH2)N(C1-4 알킬)카르보시클릴이다.
일부 구체예에서, R6은 -(CH2)N(C1-4 알킬)(CH2)카르보시클릴이다.
일부 구체예에서, R6은 -(CH2)N(C1-3 알킬)카르보시클릴이다.
일부 구체예에서, R6은 -(CH2)N(C1-3 알킬)(CH2)카르보시클릴이다.
일부 구체예에서, R6은 -(CH2)N(C1-2 알킬)카르보시클릴이다.
일부 구체예에서, R6은 -(CH2)N(C1-2 알킬)(CH2)카르보시클릴이다.
일부 구체예에서, R6은 -(CH2)N(Me)카르보시클릴이다.
일부 구체예에서, R6은 -(CH2)NMe(CH2)카르보시클릴이다.
일부 구체예에서, R6은 -CF(C1-9 알킬)2이고; 여기서 -CF(C1-9 알킬)2의 각 알킬은 독립적으로, 하나 또는 그 이상의 할로겐화물로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R6은 -CF(C1-9 알킬)2이고; 여기서 -CF(C1-9 알킬)2의 각 알킬은 독립적으로, 하나 또는 그 이상의 플루오르로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R6은 -CF(C1-7 알킬)2이다.
일부 구체예에서, R6은 -CF(C1-5 알킬)2이다.
일부 구체예에서, R6은 -CF(C1-4 알킬)2이다.
일부 구체예에서, R6은 -CF(C1-3 알킬)2이다.
일부 구체예에서, R6은 -CF(C1-2 알킬)2이다.
일부 구체예에서, R6은 -CFMe2이다.
일부 구체예에서, R6은 -CF(Me)(Et)이다.
일부 구체예에서, R6은 -CFEt2이다.
일부 구체예에서, R6은 -CF(Et)(nPr)이다.
일부 구체예에서, R6은 -CFnPr2이다.
일부 구체예에서, R6은 -CF(Me)(nPr)이다.
일부 구체예에서, R6은 -CF i Pr2이다.
일부 구체예에서, R6은 -CF(Et)(iPr)이다.
일부 구체예에서, R6은 -CF(Me)(iPr)이다.
일부 구체예에서, R36은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), -(CH2CH2)OR42, 1-2개 R43으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴, 1-2개 R43으로 임의선택적으로 치환된 -(CH2)헤테로시클릴, 1-2개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C3-4 카르보시클릴) 및 1-2개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(CH2)(C3-4 카르보시클릴)로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R37은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), -OR42, 1-2개 R43으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-2개 R43으로 임의선택적으로 치환된 -(CH2)헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, 헤테로시클릴은 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 테트라히드로피라닐로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R42는 치환되지 않은 -(C1-3 알킬) 및 치환되지 않은 -(C1-3 할로알킬)로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R42는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CF3으로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R43은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-2 알킬) 및 치환되지 않은 -(C1-2 할로알킬)로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R43은 F, 메틸, 에틸, -CF3으로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R44는 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-2 알킬) 및 치환되지 않은 -(C1-2 할로알킬)로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R44는 F, 메틸, 에틸, -CF3으로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R36은 F, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 네오펜틸, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2C(CH3)2F, -CH2CH2CF3, -(CH2CH2)O(C1-3 알킬),
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
및
Figure pct00101
로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R37은 F, 메틸, 에틸, -CF3, -OCF3, -OMe,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
및
Figure pct00106
로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R3은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
, 여기서 X는 S 또는 O이고, 그리고 R6은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
및
Figure pct00123
, 그리고 q는 0 내지 2이다.
일부 구체예에서, R3은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
, 여기서 X는 S 또는 O이고, 그리고 R6은 1-2개 R37로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴 및 1-2개 R37로 임의선택적으로 치환된 -(CH2)카르보시클릴로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R3은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
, 여기서 X는 S 또는 O이고, 그리고 R6은 -CF(C1-9 알킬)2이고; 여기서 -CF(C1-9 알킬)2의 알킬은 하나 또는 그 이상의 할로겐화물로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R3은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
, 여기서 X는 S 또는 O이고, 그리고 R6은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
및
Figure pct00152
, 그리고 q는 0 내지 2이다.
일부 구체예에서, R3은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
, 그리고 R6은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
및
Figure pct00168
, 그리고 q는 0 내지 2이다.
일부 구체예에서, R3은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
, 그리고 R6은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
및
Figure pct00182
, 그리고 q는 0 내지 2이다.
일부 구체예에서, R3은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
, 그리고 R6은 -CF(C1-7 알킬)2이고; 여기서 -CF(C1-7 알킬)2의 알킬은 하나 또는 그 이상의 플루오르로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R3은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
, 그리고 R6은 각각 독립적으로 1-2개 R37로 임의선택적으로 치환된 -시클로프로필, -시클로부틸, -시클로펜틸, -시클로헥실, 그리고 각각 독립적으로 1-2개 R37로 임의선택적으로 치환된 -(CH2)시클로프로필, -(CH2)시클로부틸, -(CH2)시클로펜틸 및 -(CH2)시클로헥실로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R3은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
, 그리고 R6은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
및
Figure pct00213
, 그리고 q는 0 내지 2이다.
일부 구체예에서, R3은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
, 그리고 R6은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
및
Figure pct00224
, 그리고 q는 0 내지 2이다.
일부 구체예에서, R3은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
,
Figure pct00229
,
Figure pct00230
, 그리고 R6은 각각 1-2개 R37로 임의선택적으로 치환된 -시클로프로필, -시클로부틸, -시클로펜틸, -시클로헥실, 그리고 각각 1-2개 R37로 임의선택적으로 치환된 -(CH2)시클로프로필, -(CH2)시클로부틸, -(CH2)시클로펜틸 및 -(CH2)시클로헥실로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R3은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
,
Figure pct00234
,
Figure pct00235
,
Figure pct00236
, 그리고 R6은 -CF(C1-5 알킬)2이고; 여기서 -CF(C1-5 알킬)2의 알킬은 1-4개 플루오르로 임의선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R3은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00237
,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
,
Figure pct00242
, R6은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00243
,
Figure pct00244
,
Figure pct00245
,
Figure pct00246
및
Figure pct00247
, q는 1이고; 그리고 R36은 F, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 네오펜틸, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2C(CH3)2F, -CH2CH2CF3, -(CH2CH2)O(C1-3 알킬),
Figure pct00248
,
Figure pct00249
,
Figure pct00250
,
Figure pct00251
,
Figure pct00252
,
Figure pct00253
,
Figure pct00254
,
Figure pct00255
,
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
Figure pct00258
및
Figure pct00259
으로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R3은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00260
,
Figure pct00261
,
Figure pct00262
,
Figure pct00263
,
Figure pct00264
,
Figure pct00265
, R6은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00266
,
Figure pct00267
,
Figure pct00268
,
Figure pct00269
및
Figure pct00270
, q는 0 내지 2이고, 그리고 각 R36은 F, 메틸, 및 -CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, R3은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00271
,
Figure pct00272
,
Figure pct00273
,
Figure pct00274
,
Figure pct00275
,
Figure pct00276
, 그리고 R6은 각각 1-2개 R37로 임의선택적으로 치환된 -시클로프로필, -시클로부틸, -시클로펜틸, -시클로헥실, 그리고 각각 1-2개 R37로 임의선택적으로 치환된 -(CH2)시클로프로필, -(CH2)시클로부틸, -(CH2)시클로펜틸 및 -(CH2)시클로헥실로 구성된 군에서 선택되고, 그리고 각 R37은 F, 메틸, -CF3, -OCF3 및 -OMe로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, R3은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00277
,
Figure pct00278
,
Figure pct00279
,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
,
Figure pct00282
,
Figure pct00283
,
Figure pct00284
,
Figure pct00285
,
Figure pct00286
,
Figure pct00287
, R6은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00288
,
Figure pct00289
,
Figure pct00290
,
Figure pct00291
및
Figure pct00292
, q는 1이고; 그리고 R36은 F, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 네오펜틸, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2C(CH3)2F, -CH2CH2CF3, -(CH2CH2)O(C1-3 알킬),
Figure pct00293
및
Figure pct00294
로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R3은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00295
,
Figure pct00296
,
Figure pct00297
,
Figure pct00298
,
Figure pct00299
,
Figure pct00300
,
Figure pct00301
,
Figure pct00302
,
Figure pct00303
,
Figure pct00304
,
Figure pct00305
, R6은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00306
,
Figure pct00307
,
Figure pct00308
,
Figure pct00309
및
Figure pct00310
, 그리고 R36은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2C(CH3)2F, -CH2CH2CF3, -(CH2CH2)OMe, -(CH2CH2)OiPr,
Figure pct00311
및
Figure pct00312
로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R3은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00313
,
Figure pct00314
,
Figure pct00315
,
Figure pct00316
, R6은 1-10개 R36으로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R37로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R3은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00317
,
Figure pct00318
,
Figure pct00319
,
Figure pct00320
, R6은 1-2개 R36으로 임의선택적으로 치환된 -(CH2)헤테로시클릴, 1-2개 R36으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-2개 R37로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고, 그리고 R36은 할로겐화물 및 치환되지 않은 -(C1-9 알킬)로 구성된 군에서 선택되고, 그리고 R37은 할로겐화물 및 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), -N(R53)2 및 1-2개 R43으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R3은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00321
,
Figure pct00322
,
Figure pct00323
,
Figure pct00324
, R6은 1개 R36으로 임의선택적으로 치환된 -(CH2)헤테로시클릴, 1개 R36으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1개 R37로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고, 그리고 R36은 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)이고, 그리고 R37은 -N(C1-3 알킬)2 및 치환되지 않은 -헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R3은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00325
,
Figure pct00326
,
Figure pct00327
,
Figure pct00328
, R6은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00329
,
Figure pct00330
,
Figure pct00331
,
Figure pct00332
,
Figure pct00333
및
Figure pct00334
, 그리고 R36은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, -NMe2 및
Figure pct00335
로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R3은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00336
,
Figure pct00337
,
Figure pct00338
,
Figure pct00339
,
Figure pct00340
,
Figure pct00341
,
Figure pct00342
,
Figure pct00343
, R6은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00344
,
Figure pct00345
,
Figure pct00346
,
Figure pct00347
및
Figure pct00348
, 그리고 R36은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2C(CH3)2F, -CH2CH2CF3, -(CH2CH2)OMe, -(CH2CH2)OiPr,
Figure pct00349
및
Figure pct00350
로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R6은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00351
,
Figure pct00352
,
Figure pct00353
,
Figure pct00354
, 그리고 R36은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CF2CH3, -CH2C(CH3)2F, -CH2CH2CF3, -(CH2CH2)OMe, -(CH2CH2)OiPr,
Figure pct00355
및
Figure pct00356
로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R3은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00357
,
Figure pct00358
,
Figure pct00359
,
Figure pct00360
,
Figure pct00361
,
Figure pct00362
,
Figure pct00363
,
Figure pct00364
,
Figure pct00365
,
Figure pct00366
,
Figure pct00367
, R6은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00368
,
Figure pct00369
,
Figure pct00370
,
Figure pct00371
및
Figure pct00372
, q는 0 내지 2이고, 그리고 각 R36은 F, 메틸 및 -CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, R3은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00373
,
Figure pct00374
,
Figure pct00375
,
Figure pct00376
,
Figure pct00377
,
Figure pct00378
,
Figure pct00379
,
Figure pct00380
,
Figure pct00381
,
Figure pct00382
,
Figure pct00383
, 그리고 R6은 각각 1-2개 R37로 임의선택적으로 치환된 -시클로프로필, -시클로부틸, -시클로펜틸, -시클로헥실, 그리고 각각 1-2개 R37로 임의선택적으로 치환된 -(CH2)시클로프로필, -(CH2)시클로부틸, -(CH2)시클로펜틸 및 -(CH2)시클로헥실로 구성된 군에서 선택되고, 그리고 각 R37은 F, 메틸, -CF3, -OCF3 및 -OMe으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, R3은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
Figure pct00384
,
Figure pct00385
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,
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,
Figure pct00390
,
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,
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,
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, 그리고 R6은 -CF(C1-3 알킬)2이고; 여기서 -CF(C1-3 알킬)2의 알킬은 1-2개 플루오르로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 예시적인 화합물은 표 1에서 도시된다.
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투여 및 제약학적 조성물
일부 구체예는 (a) 본원에서 제공된 화합물, 또는 이의 상응하는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변체, 또는 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량; 및 (b) 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물을 포함한다.
본원에서 제공된 화합물은 또한, 다른 공지된 작용제와 조합으로 (함께 또는 순차적으로 투여됨) 유용할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 다른 활성제의 조합으로 치료될 수 있는 질환의 무제한적 실례는 결장직장암, 난소암, 만성 염증, 당뇨병성 망막병증, 폐섬유증 및 골관절염이다. 가령, 화학식 (I)의 화합물은 하나 또는 그 이상의 화학요법 화합물과 조합될 수 있다.
일부 구체예에서, 결장직장암은 화학식 (I)의 화합물 및 다음 약물: 5-플루오로우라실 (5-FU), 이것은 비타민-유사 약물 류코보린 (폴리닌산으로 또한 불림)과 함께 투여될 수 있다; 카페시타빈 (XELODA®), 이리노테칸 (CAMPOSTAR®), 옥살리플라틴 (ELOXATIN®) 중에서 하나 또는 그 이상의 조합으로 치료될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물과 더욱 조합될 수 있는 이들 약물의 조합의 실례는 FOLFOX (5-FU, 류코보린 및 옥살리플라틴), FOLFIRI (5-FU, 류코보린 및 이리노테칸), FOLFOXIRI (류코보린, 5-FU, 옥살리플라틴 및 이리노테칸), 그리고 CapeOx (카페시타빈 및 옥살리플라틴)이다. 직장암의 경우에, 방사선과 조합된 5-FU 또는 카페시타빈으로 화학요법이 수술 전에 제공될 수 있다 (신보조 치료).
일부 구체예에서, 난소암은 화학식 (I)의 화합물 및 다음 약물: 토포테칸, 리포솜 독소루비신 (Doxil®), 젬시타빈 (Gemzar®), 시클로포스파미드 (Cytoxan®), 비노렐빈 (Navelbine®), 이포스파미드 (Ifex®), 에토포시드 (VP-16), 알트레타민 (Hexalen®), 카페시타빈 (Xeloda®), 이리노테칸 (CPT-11, Camptosar®), 멜팔란, 페메트렉시드 (Alimta®) 및 알부민 결합된 파클리탁셀 (냅-파클리탁셀, Abraxane®) 중에서 하나 또는 그 이상의 조합으로 치료될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물과 더욱 조합될 수 있는 이들 약물의 조합의 실례는 TIP (파클리탁셀 [탁솔], 이포스파미드 및 시스플라틴), VeIP (빈블라스틴, 이포스파미드 및 시스플라틴), 그리고 VIP (에토포시드 [VP-16], 이포스파미드 및 시스플라틴)이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음의 방법: (a) 호르몬 요법, 예를 들면, 아로마타아제 저해제, LHRH [황체형성 호르몬-분비 호르몬] 유사체 및 저해제 등; (b) 제거 또는 색전형성 시술, 예를 들면, 고주파 제거 (RFA), 에탄올 (알코올) 제거, 전자레인지 열요법 및 저온수술 (냉동요법); (c) 알킬화제, 예를 들면, 시스플라틴 및 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 메클로르에타민, 시클로포스파미드, 클로람부실 및 이포스파미드를 이용한 화학요법; (d) 대사길항물질, 예를 들면, 아자티오프린 및 메르캅토푸린을 이용한 화학요법; (e) 식물 알칼로이드 및 테르페노이드, 예를 들면, 빈카 알칼로이드 (다시 말하면, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 및 빈데신) 및 탁산을 이용한 화학요법; (f) 포도필로톡신, 에토포시드, 테니포시드 및 도세탁셀을 이용한 화학요법; (g) 국소이성화효소 저해제, 예를 들면, 이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 인산염 및 테니포시드를 이용한 화학요법; (h) 세포독성 항생제, 예를 들면, 악티노마이신, 안트라사이클린, 독소루비신, 다우노루비신, 발루비신, 이다루비신, 에피루비신, 블레오마이신, 플리카마이신 및 미토마이신을 이용한 화학요법; (i) 티로신-키나아제 저해제, 예를 들면, 이마티닙 메실레이트 (Gleevec®, STI-571로서 또한 알려져 있음), 제피티닙 (이레싸, ZD1839로서 또한 알려져 있음), 에를로티닙 (Tarceva®로서 시판됨), 보르테조밉 (Velcade®), 타목시펜, 토파시티닙, 크리조티닙, Bcl-2 저해제 (가령, 임상 시험 중인 오바토클락스, ABT-263 및 고시폴), PARP 저해제 (가령, 이니파립, 임상 시험 중인 올라파립), PI3K 저해제 (가령, 3 단계 시험 중인 페리포신), VEGF 수용체 2 저해제 (가령, 아파티닙), AN-152 (AEZS-108), Braf 저해제 (가령, 베무라페닙, 다브라페닙 및 LGX818), MEK 저해제 (가령, 트라메티닙 및 MEK162), CDK 저해제 (가령, PD-0332991), 살리노마이신 및 소라페닙을 이용한 화학요법; (j) 단일클론 항체, 예를 들면, 리툭시맙 (MabThera® 또는 Rituxan®으로서 시판됨), 트라스투주맙 (ErbB2로서 또한 알려져 있는 헤르셉틴), 세툭시맙 (Erbitux®로서 시판됨), 그리고 베바시주맙 (Avastin®으로서 시판됨)을 이용한 화학요법; 및 (k) 방사선요법 중에서 한 가지와 조합으로 암을 치료하는데 이용될 수 있다.
일부 구체예에서, 당뇨병성 망막병증은 화학식 (I)의 화합물 및 다음 천연 보충물: 월귤나무, 식물 루스쿠스, 은행나무, 포도씨 추출물 및 피크노제놀 (소나무 껍질) 중에서 하나 또는 그 이상의 조합으로 치료될 수 있다.
일부 구체예에서, 특발성 폐섬유증/폐섬유증은 화학식 (I)의 화합물 및 다음 약물: 피르페니돈 (피르페니돈은 2011년에 유럽에서 제품명 Esbriet® 하에 사용이 승인되었다), 프레드니손, 아자티오프린, N-아세틸시스테인, 인터페론-γ 1b, 보센탄 (보센탄은 현재, IPF를 앓는 환자에서 연구 중에 있다, [The American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (2011) , 184(1), 92-9]), 닌테다닙 (BIBF 1120 및 바르가테프), QAX576 [British Journal of Pharmacology (2011) , 163(1), 141-172], 그리고 항염증제, 예를 들면, 코르티코스테로이드 중에서 하나 또는 그 이상의 조합으로 치료될 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음의 방법: 산소 요법, 폐 재활 및 수술 중에서 한 가지와 조합으로 특발성 폐섬유증/폐섬유증을 치료하는데 이용될 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음의 방법: (a) 비스테로이드성 항염증성 약물 (NSAIDs), 예를 들면, 이부프로펜, 나프록센, 아스피린 및 아세트아미노펜; (b) 물리 요법; (c) 코르티코스테로이드 약제의 주사; (d) 히알루론산 유도체 (가령, Hyalgan, Synvisc)의 주사; (e) 마취제, 예를 들면, 코데인; (f) 고정기 및/또는 깔창, 또는 관절을 고정시키거나 또는 지지하여 이것에 대한 압박을 방지하는데 도움을 줄 수 있는 임의의 장치 (가령, 부목, 고정기, 깔창 또는 다른 의료 장치)와의 조합; (g) 뼈 재정렬 (절골술); (h) 관절 대체 (관절성형술); 및 (i) 만성 통증 부류와의 조합 중에서 한 가지와 조합으로 골관절염을 치료하는데 이용될 수 있다.
일부 구체예에서, 황반 변성은 광역학 요법 (PDT) 또는 다음의 방법: (a) 비정상적인 혈관을 파괴하기 위한 레이저 (광선응고)와의 조합; 및 (b) 항산화제 비타민 및 아연의 증가된 비타민 섭취와의 조합 중에서 한 가지와 조합으로, 화학식 (I)의 화합물 및 다음 약물: 베바시주맙 (Avastin®), 라니비주맙 (Lucentis®), 페갑타닙 (Macugen), 아플리베르셉트 (Eylea®), 베르테포르핀 (Visudyne®) 중에서 하나 또는 그 이상의 조합으로 치료될 수 있다.
일부 구체예에서, 망막 색소변성은 화학식 (I)의 화합물 및 다음 약물: UF-021 (Ocuseva™), 비타민 A 팔미트산염 및 피카추린 중에서 하나 또는 그 이상의 조합으로, 또는 다음의 방법: (a) Argus® II 망막 이식물과의 조합; 및 (b) 줄기 세포 및/또는 유전자 요법과의 조합 중에서 한 가지와 조합으로 치료될 수 있다.
본원에서 개시된 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염의 투여는 경구, 피하, 정맥내, 비내, 국소, 경피, 복막내, 근육내, 폐내, 질, 직장, 이과학, 신경-이과학, 안구내, 결막하, 전안방 주사를 통한, 유리체내, 복막내, 척수강내, 낭내, 흉강내, 상처 관주를 통한, 구강내, 복강내, 관절내, 귀내, 기관지내, 낭내, 뇌막내, 흡입을 통한, 기관내 또는 기관지내 점적주입을 통한, 폐 공동 내로 직접적인 점적주입을 통한, 척주내, 활막내, 흉곽내, 흉강삽관술 관주를 통한, 경막외, 고막내, 대조내, 혈관내, 심실내, 골내, 감염된 뼈의 관주를 통한, 또는 보철 장치와의 임의의 혼합물의 일부로서 적용을 통한 투여를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 인정되는 투여 방식 중에서 한 가지를 통해 이루어질 수 있다. 일부 구체예에서, 투여 방법은 경구 또는 비경구 투여를 포함한다.
제약학적 용도로 의도된 본원에서 제공된 화합물은 결정성 또는 무정형 산물로서 투여될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 조성물은 고체, 반고체, 액체, 용액, 콜로이드성, 리포솜, 유제, 현탁액, 복합체, 코아세르베이트 및 에어로졸을 포함할 수 있다. 복용 형태, 예를 들면, 가령, 정제, 캡슐, 분말, 액체, 현탁액, 좌약, 에어로졸, 이식물, 제어된 방출 또는 기타 유사한 것. 이들은 예로서, 침전, 결정화, 제분, 분쇄, 초임계 유체 처리, 액적형성, 복합체 액적형성, 캡슐화, 유화, 복합화, 동결 건조, 분무 건조, 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서 획득될 수 있다. 전자레인지 또는 고주파 건조가 이러한 목적에 이용될 수 있다. 화합물은 또한, 미리 결정된 비율에서 연장된 및/또는 시간 맞춰진, 펄싱된 투여를 위해, 저장소 주사, 삼투성 펌프, 알약 (정제 및 또는 캡슐), 경피 (전자수송 포함) 패치, 이식물 등을 비롯한 지속된 또는 제어된 방출 복용 형태에서 투여될 수 있다.
화합물은 단독으로, 또는 전통적인 제약학적 담체, 부형제 또는 기타 유사한 것과 조합으로 투여될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 부형제는 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아르산염, 레시틴, 자가유화 약물 전달 시스템 (SEDDS), 예를 들면, d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙신산염, 제약학적 약형에서 이용된 계면활성제, 예를 들면, Tweens, 폴록사머 또는 다른 유사한 중합성 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예를 들면, 인간 혈청 알부민, 완충액 물질, 예를 들면, 인산염, 트리스, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르브산염, 포화된 식물성 지방 산의 부분적인 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 황산염, 이나트륨 수소 인산염, 칼륨 수소 인산염, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 삼규산염, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스-기초된 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체 및 양모지를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 시클로덱스트린, 예를 들면, α-, β- 및 γ-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체, 예를 들면, 2- 및 3-히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 비롯한 히드록시알킬 시클로덱스트린, 또는 다른 가용화된 유도체가 또한, 본원에서 설명된 화합물의 전달을 증강하는데 이용될 수 있다. 0.005% 내지 100%의 범위에서 본원에서 설명된 바와 같은 화합물을 내포하고 나머지가 비독성 담체로부터 만들어지는 복용 형태 또는 조성물이 제조될 수 있다. 예기된 조성물은 0.001%-100%, 한 구체예에서 0.1-95%, 다른 구체예에서 75-85%, 추가 구체예에서 20-80%의 본원에서 제공된 화합물을 내포할 수 있다. 이런 약형을 제조하는 실제 방법은 알려져 있거나, 또는 당업자에게 명백할 것이다. 가령, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)을 참조한다.
한 구체예에서, 조성물은 단위 복용 형태, 예를 들면, 알약 또는 정제의 형태를 취할 것이고, 그리고 따라서, 조성물은 본원에서 제공된 화합물과 함께, 희석제, 예를 들면, 락토오스, 수크로오스, 인산이칼슘 또는 기타 유사한 것; 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 또는 기타 유사한 것; 및 결합제, 예를 들면, 전분, 아카시아 검, 폴리비닐피롤리딘, 젤라틴, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체 또는 기타 유사한 것을 내포할 수 있다. 다른 고체 복용 형태에서, 분말, 마루메, 용액 또는 현탁액 (가령, 프로필렌 탄산염, 식물성 오일, PEG's, 폴록사머 124 또는 트리글리세리드에서)은 캡슐 (젤라틴 또는 셀룰로오스 기부 캡슐) 내에 캡슐화된다. 본원에서 제공된 하나 또는 그 이상의 화합물 또는 추가 활성제가 물리적으로 분리되는 단위 복용 형태; 예를 들면, 각 약물의 과립 (또는 캡슐 내에 정제)을 갖는 캡슐; 2-층 정제; 2개-구획 겔 캡 등 역시 예기된다. 장용 코팅된 또는 지연된 방출 경구 복용 형태 역시 예기된다.
액체 제약학적으로 투여가능 조성물은 예로서, 본원에서 제공된 화합물 및 임의선택적 제약학적 어쥬번트를 담체 (가령, 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 또는 기타 유사한 것)에서 용해시키거나, 분산시키거나, 기타 등등에 의해 용액, 콜로이드, 리포솜, 유제, 복합체, 코아세르베이트 또는 현탁액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 원하는 경우에, 제약학적 조성물은 또한, 미량의 비독성 보조 물질, 예를 들면, 적심제, 유화제, 보조용매, 가용화제, pH 완충제 등 (가령, 아세트산나트륨, 구연산나트륨, 시클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세트산염, 트리에탄올아민 올레산염 등)을 내포할 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 단위 용량은 인간에서 약 0.25 mg/Kg 내지 약 50 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 단위 용량은 인간에서 약 0.25 mg/Kg 내지 약 20 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 단위 용량은 인간에서 약 0.50 mg/Kg 내지 약 19 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 단위 용량은 인간에서 약 0.75 mg/Kg 내지 약 18 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 단위 용량은 인간에서 약 1.0 mg/Kg 내지 약 17 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 단위 용량은 인간에서 약 1.25 mg/Kg 내지 약 16 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 단위 용량은 인간에서 약 1.5 mg/Kg 내지 약 15 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 단위 용량은 인간에서 약 1.75 mg/Kg 내지 약 14 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 단위 용량은 인간에서 약 2.0 mg/Kg 내지 약 13 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 단위 용량은 인간에서 약 3.0 mg/Kg 내지 약 12 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 단위 용량은 인간에서 약 4.0 mg/Kg 내지 약 11 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 단위 용량은 인간에서 약 5.0 mg/Kg 내지 약 10 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 조성물은 단일 투여에 적합한 단위 복용 형태에서 제공된다.
일부 구체예에서, 조성물은 하루 2회 투여에 적합한 단위 복용 형태에서 제공된다.
일부 구체예에서, 조성물은 하루 3회 투여에 적합한 단위 복용 형태에서 제공된다.
주사가능물질은 액체 용액, 콜로이드, 리포솜, 복합체, 코아세르베이트 또는 현탁액으로서 전통적인 형태에서, 유제로서 전통적인 형태에서, 또는 주사에 앞서 액체에서 재구성에 적합한 고체 형태에서 제조될 수 있다. 이런 비경구 조성물에서 내포된 본원에서 제공된 화합물의 백분율은 이의 특정한 본성뿐만 아니라 화합물의 활성 및 환자의 요구에 고도로 의존한다. 하지만, 용해 상태에서 0.01% 내지 10%의 활성 성분의 백분율이 이용될 수 있고, 그리고 조성물이 고체 또는 현탁액이면 더욱 높을 수 있었는데, 이것은 차후에, 상기 백분율까지 희석될 수 있었다.
일부 구체예에서, 조성물은 용해 상태에서 약 0.1-10%의 활성제를 포함할 것이다.
일부 구체예에서, 조성물은 용해 상태에서 약 0.1-5%의 활성제를 포함할 것이다.
일부 구체예에서, 조성물은 용해 상태에서 약 0.1-4%의 활성제를 포함할 것이다.
일부 구체예에서, 조성물은 용해 상태에서 약 0.15-3%의 활성제를 포함할 것이다.
일부 구체예에서, 조성물은 용해 상태에서 약 0.2-2%의 활성제를 포함할 것이다.
일부 구체예에서, 조성물은 약 1-96 시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의한 연속적 투약에 적합한 약형에서 제공된다.
일부 구체예에서, 조성물은 약 1-72 시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의한 연속적 투약에 적합한 약형에서 제공된다.
일부 구체예에서, 조성물은 약 1-48 시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의한 연속적 투약에 적합한 약형에서 제공된다.
일부 구체예에서, 조성물은 약 1-24 시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의한 연속적 투약에 적합한 약형에서 제공된다.
일부 구체예에서, 조성물은 약 1-12 시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의한 연속적 투약에 적합한 약형에서 제공된다.
일부 구체예에서, 조성물은 약 1-6 시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의한 연속적 투약에 적합한 약형에서 제공된다.
일부 구체예에서, 이들 조성물은 약 5 mg/m2 내지 약 300 mg/m2의 용량에서 정맥내 주입에 의해 인간에게 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 이들 조성물은 약 5 mg/m2 내지 약 200 mg/m2의 용량에서 정맥내 주입에 의해 인간에게 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 이들 조성물은 약 5 mg/m2 내지 약 100 mg/m2의 용량에서 정맥내 주입에 의해 인간에게 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 이들 조성물은 약 10 mg/m2 내지 약 50 mg/m2의 용량에서 정맥내 주입에 의해 인간에게 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 이들 조성물은 약 50 mg/m2 내지 약 200 mg/m2의 용량에서 정맥내 주입에 의해 인간에게 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 이들 조성물은 약 75 mg/m2 내지 약 175 mg/m2의 용량에서 정맥내 주입에 의해 인간에게 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 이들 조성물은 약 100 mg/m2 내지 약 150 mg/m2의 용량에서 정맥내 주입에 의해 인간에게 투여될 수 있다.
주목할 만한 것은 농도 및 용량 값이 특정한 화합물 및 경감되는 질환의 심각도에 따라서 또한 변할 수 있다는 점이다. 임의의 특정 환자에 대해, 특정한 투약 섭생이 개별 요구 및 조성물을 투여하거나 또는 조성물의 투여를 감독하는 개인의 전문적인 판단에 따라서 시간의 추이에서 조정되어야 하고, 그리고 본원에서 진술된 농도 범위가 단지 예시에 불과하고 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 한정하는 것으로 의도되지 않는 것으로 더욱 이해된다.
한 구체예에서, 조성물은 예로서, 분무기, 계량 흡입기, 분무기, 미스터, 에어로졸, 건성 분말 흡입기, 취입기, 액체 점적주입 또는 다른 적합한 장치 또는 기술을 통해 기도 (코 및 폐 포함)에 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 코 점막층에 전달용으로 의도된 에어로졸은 코를 통한 흡입용으로 제공된다. 비강에 최적 전달을 위해, 약 5 내지 약 100 마이크론의 흡입된 입자 크기가 유용하고, 약 10 내지 약 60 마이크론의 입자 크기가 바람직하다. 코 전달을 위해, 코 점막층에서 매복을 최대화하고 투여된 제제의 폐 침착을 최소화하거나 또는 예방하기 위해 더욱 큰 흡입된 입자 크기가 요망될 수 있다. 일부 구체예에서, 폐에 전달용으로 의도된 에어로졸은 코 또는 입을 통한 흡입용으로 제공된다. 폐에 전달을 위해, 약 10 μm보다 적은 흡입된 공기역학적 입자 크기가 유용하다 (가령, 약 1 내지 약 10 마이크론). 흡입된 입자는 용해된 약물을 내포하는 액체 비말, 현탁된 약물 입자 (상기 약물이 현탁 매체에서 불용성인 경우에)를 내포하는 액체 비말, 순수한 약물 물질의 건조 입자, 부형제와 통합된 약물 물질, 리포솜, 유제, 콜로이드성 시스템, 코아세르베이트, 약물 나노입자의 응집체, 또는 임베디드 약물 나노입자를 내포하는 희석제의 건조 입자로서 규정될 수 있다.
일부 구체예에서, 호흡성 전달 (전신 또는 국부)용으로 의도된 본원에서 개시된 화학식 (I)의 화합물은 수성 제제로서, 비수성 용액 또는 현탁액으로서, 알코올이 있거나 또는 없는 할로겐화된 탄화수소 추진제에서 현탁액 또는 용액으로서, 콜로이드성 시스템으로서, 유제로서, 코아세르베이트로서, 또는 건성 분말로서 투여될 수 있다. 수성 제제는 수력학적 또는 초음파 분무화를 이용한 액체 분무기에 의해, 또는 변형된 마이크로펌프 시스템 (가령, 연한 미스트 흡입기, Aerodose® 또는 AERx® 시스템)에 의해 에어로졸화될 수 있다. 추진제-기초된 시스템은 적합한 가압된 계량 흡입기 (pMDIs)를 이용할 수 있다. 건성 분말은 건성 분말 흡입기 장치 (DPIs)를 이용할 수 있는데, 이들 장치는 약물 물질을 효과적으로 분산시킬 수 있다. 원하는 입자 크기 및 분포는 적절한 장치를 선택함으로써 획득될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에서 개시된 화학식 (I)의 조성물은 다양한 방법에 의해 귀에 투여될 수 있다. 가령, 둥근창 카테터 (가령, U.S. 특허 번호 6,440,102 및 6,648,873)가 이용될 수 있다.
대안으로, 제제는 외이 및 중이 사이에 이용을 위해 심지 내로 통합될 수 있거나 (가령, U.S. 특허 번호 6,120,484), 또는 콜라겐 스펀지 또는 다른 고체 지지체에 흡수될 수 있다 (가령, U.S. 특허 번호 4,164,559).
원하는 경우에, 본 발명의 제제는 겔 제제 내로 통합될 수 있다 (가령, U.S. 특허 번호 4,474,752 및 6,911,211).
일부 구체예에서, 귀에 전달용으로 의도된 본원에서 개시된 화학식 (I)의 화합물은 이식된 펌프 및 전달 시스템을 거쳐 바늘을 통해 중이 또는 내이 (달팽이관) 내로 직접적으로, 또는 와우 이식 탐침 전극 통로 또는 대안적인 제조된 약물 전달 통로를 통해, 예를 들면, 하지만 제한 없이, 바늘을 통해 측두골을 관통하여 달팽이관 내로 투여될 수 있다.
다른 옵션은 펌프를 거쳐 멀티채널 전극 위에, 또는 특수하게 삽입된 약물 전달 통로 (경로)가 이런 목적으로 박막 내로 새겨진 전극 위에 코팅된 박막을 통한 전달을 포함한다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 산성 또는 염기성 고체 화합물은 외부 또는 내부 이식된 펌핑 시스템의 저장소로부터 전달될 수 있다.
본 발명의 제제는 또한, 중이, 내이, 또는 달팽이관 내로 고막내 주사에 의해 귀에 투여될 수 있다 (가령, U.S. 특허 번호 6,377,849 및 일련 번호 11/337,815).
치료적 작용제의 고막내 주사는 치료적 작용제를 고막 뒤에 중이 및/또는 내이 내로 주사하는 기술이다. 한 구체예에서, 본원에서 설명된 제제는 고실경유 주사를 통해 둥근창 막 위에 직접적으로 투여된다. 다른 구체예에서, 본원에서 설명된 이온 통로 조정 작용제 귀-허용되는 제제는 내이에 비-고실경유 접근법을 통해 둥근창 막 위에 투여된다. 추가 구체예에서, 본원에서 설명된 제제는 달팽이창 둥근창의 변형을 포함하는 둥근창 막에 외과적 접근법을 통해 둥근창 막 위에 투여된다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 전통적인 좌약 기제, 예를 들면, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드뿐만 아니라 합성 중합체, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, PEG (가령, PEG 연고) 등을 내포하는 직장 조성물, 예를 들면, 관장, 직장 겔, 직장 거품, 직장 에어로졸, 좌약, 젤리 좌약, 또는 정체 관장에서 조제된다.
약물 (용액, 콜로이드, 현탁액 또는 복합체로서)의 직장 투여를 위한 좌약은 본원에서 제공된 화합물을, 일상적인 온도에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이고, 이런 이유로 직장에서 녹거나 또는 부식되거나/용해되어 화합물을 방출할 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이런 물질은 코코아 버터, 글린세린화된 젤라틴, 수소첨가된 식물성 오일, 폴록사머, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르를 포함한다. 조성물의 좌약 형태에서, 임의선택적으로 코코아 버터와 조합으로 낮은-용융 왁스, 예를 들면, 하지만 제한 없이, 지방산 글리세리드의 혼합물이 먼저 녹는다.
고체 조성물은 본원에서 제공된 화합물의 물리화학적 성질, 원하는 용해 속도, 비용 고려 사항, 그리고 다른 규준에 따라서 다양한 상이한 유형의 복용 형태에서 제공될 수 있다. 구체예 중에서 한 가지에서, 고체 조성물은 단일 단위이다. 이것은 1 단위 용량의 화합물이 단일, 물리적으로 성형된 고체 형태 또는 물품 내에 포함된다는 것을 암시한다. 다시 말하면, 고체 조성물은 일관되는데, 이것은 일관성이 없는 단위를 갖는 복수 단위 복용 형태와 대조적이다.
고체 조성물에 대한 복용 형태로서 이용될 수 있는 단일 단위의 실례는 정제, 예를 들면, 압축된 정제, 필름-유사 단위, 포일-유사 단위, 웨이퍼, 동결건조된 매트릭스 단위 등을 포함한다. 한 구체예에서, 고체 조성물은 고도로 다공성 동결건조된 형태이다. 때때로 웨이퍼 또는 동결건조된 정제로 또한 불리는 이런 동결건조물은 그들의 신속 붕괴로 인해 특히 유용한데, 이것은 또한, 화합물의 신속한 용해를 할 수 있게 한다.
다른 한편, 일부 적용의 경우에 고체 조성물은 또한, 상기 규정된 바와 같은 복수 단위 복용 형태로서 형성될 수 있다. 복수 단위의 실례는 분말, 과립, 마이크로입자, 펠렛, 미니정제, 비드, 동결건조된 분말 등이다. 한 구체예에서, 고체 조성물은 동결건조된 분말이다. 이런 분산된 동결건조된 시스템은 다수의 분말 입자를 포함하고, 그리고 분말의 형성에서 이용된 동결건조 과정으로 인해, 각 입자는 불규칙한, 다공성 미세구조를 갖고, 이것을 통해 분말은 물을 매우 신속하게 흡수하고 빠른 용해를 유발할 수 있다. 화합물의 빠른 분산 및 흡수를 보조하기 위한 비등성 조성물 또한 예기된다.
신속한 약물 용해를 또한 달성할 수 있는 다입자체 시스템의 다른 유형은 화합물이 개별 입자의 외측 표면에서 위치되도록 본원에서 제공된 화합물로 코팅되는 수용성 부형제로부터 분말, 과립 또는 펠렛의 유형이다. 이러한 유형의 시스템에서, 수용성 저분자량 부형제는 이런 코팅된 입자의 코어를 제조하는데 유용할 수 있는데, 이들 코어는 차후에, 상기 화합물 및 예로서, 하나 또는 그 이상의 추가 부형제, 예를 들면, 결합제, 구멍 형성제, 사카라이드, 당 알코올, 필름-형성 중합체, 가소제, 또는 제약학적 코팅 조성물에서 이용되는 다른 부형제를 포함하는 코팅 조성물로 코팅될 수 있다.
키트 역시 본원에서 제공된다. 전형적으로, 키트는 본원에서 설명된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 화합물 또는 조성물을 포함한다. 일정한 구체예에서, 키트는 예로서, 본원에서 제시된 바와 같은 화합물을 전달하거나 또는 투여하기 위한 하나 또는 그 이상의 전달 시스템, 그리고 키트의 이용을 위한 지시 사항 (가령, 환자를 치료하기 위한 사용설명서)을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 키트는 본원에서 설명된 바와 같은 화합물 또는 조성물 및 내용물이 암을 앓는 환자에게 투여되어야 한다는 것을 지시하는 표지를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 키트는 본원에서 설명된 바와 같은 화합물 또는 조성물 및 내용물이 간세포 암종, 결장암, 백혈병, 림프종, 육종, 난소암, 당뇨병성 망막병증, 폐섬유증, 류마티스성 관절염, 패혈증, 강직성 척추염, 건선, 경피증, 진균 및 바이러스 감염, 뼈 및 연골 질환, 알츠하이머병, 폐 질환, 뼈/골다공증 (손목, 척추, 어깨 및 엉덩이) 골절, 관절 연골 (연골) 결함, 퇴행성 디스크 질환 (또는 추간판 변성), 대장 폴립증, 눈에서 골밀도 및 혈관 결함 (골다공증-가성신경아교종 증후군, OPPG), 가족성 삼출성 유리체망막병증, 망막 혈관형성, 초기 관상 질환, 테트라 아멜리아, 뮐러관 퇴행 및 남성화, SERKAL 증후군, II형 당뇨병, 퍼만 증후군, 알-아와디/라스-로트쉴드/쉰젤 해표지증 증후군, 치아-손발톱-진피 형성장애, 비만, 갈림-손/발 기형, 꼬리 중복, 치아 발육부전, 윌름 종양, 골격 형성장애, 국소 진피 형성저하증, 상염색체 열성 손발톱없음증, 신경관 결함, 알파-지중해빈혈 (ATRX) 증후군, 여린 X 증후군, ICF 증후군, 앙겔만 증후군, 프레더 윌리 증후군, 베크위드 위드만 증후군, 노리병 및 레트 증후군 중에서 한 가지 또는 그 이상을 앓는 환자에게 투여되어야 한다는 것을 지시하는 표지를 포함할 수 있다.
치료 방법
본원에서 제공된 화합물 및 조성물은 Wnt 경로의 하나 또는 그 이상의 성분의 저해제 및/또는 조절인자로서 이용될 수 있는데, 이들은 하나 또는 그 이상의 Wnt 단백질을 포함할 수 있고, 그리고 따라서, 일탈적 Wnt 신호전달이 연루되는 다양한 장애 및 질환, 예를 들면, 암 그리고 비정상적인 혈관형성, 세포 증식 및 세포 주기와 연관된 다른 질환을 치료하는데 이용될 수 있다. 따라서, 본원에서 제공된 화합물 및 조성물은 암을 치료하고, 혈관형성을 감소시키거나 또는 저해하고, 세포 증식을 감소시키거나 또는 저해하고, 유전 질환을 교정하고 및/또는 Wnt 경로 및/또는 Wnt 신호전달 성분 중에서 하나 또는 그 이상의 돌연변이 또는 조절장애에 기인한 신경학적 이상/장애/질환을 치료하는데 이용될 수 있다. 본원에서 제공된 화합물 및 조성물로 치료될 수 있는 질환의 무제한적 실례는 다양한 암, 당뇨병성 망막병증, 폐섬유증, 류마티스성 관절염, 경피증, 진균 및 바이러스 감염, 뼈 및 연골 질환, 신경학적 장애/질환, 예를 들면, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 운동 신경세포병, 다발성 경화증 또는 자폐증, 폐 질환, 뼈/골다공증 (손목, 척추, 어깨 및 엉덩이) 골절, 대장 폴립증, 눈에서 골밀도 및 혈관 결함 (골다공증-가성신경아교종 증후군, OPPG), 가족성 삼출성 유리체망막병증, 망막 혈관형성, 초기 관상 질환, 테트라 아멜리아, 뮐러관 퇴행 및 남성화, SERKAL 증후군, II형 당뇨병, 퍼만 증후군, 알-아와디/라스-로트쉴드/쉰젤 해표지증 증후군, 치아-손발톱-진피 형성장애, 비만, 갈림-손/발 기형, 꼬리 중복, 치아 발육부전, 윌름 종양, 골격 형성장애, 국소 진피 형성저하증, 상염색체 열성 손발톱없음증, 신경관 결함, 알파-지중해빈혈 (ATRX) 증후군, 여린 X 증후군, ICF 증후군, 앙겔만 증후군, 프레더 윌리 증후군, 베크위드 위드만 증후군, 노리병 및 레트 증후군을 포함한다.
암에 대하여, Wnt 경로는 예로서, 결장암, 간세포 암종, 폐암, 난소암, 전립선암, 췌장암 및 백혈병, 예를 들면, CML, CLL 및 T-ALL을 비롯한 다양한 암에서 구조성으로 활성화되는 것으로 알려져 있다. 따라서, 본원에서 설명된 화합물 및 조성물은 Wnt 경로가 구조성으로 활성화되는 암을 치료하는데 이용될 수 있다. 일정한 구체예에서, 암은 간세포 암종, 결장암, 백혈병, 림프종, 육종 및 난소암에서 선택된다.
다른 암 또한, 본원에서 설명된 화합물 및 조성물로 치료될 수 있다.
더욱 구체적으로, 본원에서 설명된 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 다음을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다:
1) 예로서, ER+ 유방암, ER- 유방암, her2- 유방암, her2+ 유방암, 버팀질 종양, 예를 들면, 섬유선종, 엽상 종양 및 육종, 그리고 상피 종양, 예를 들면, 큰 관 유두종; 관상피내암 (파제트병 포함) 및 소엽상피내암을 포함하는 제자리 (비침습성) 암종, 그리고 침습성 관암종, 침습성 소엽 암종, 수질성 암종, 콜로이드 (점액) 암종, 세관암종 및 침습성 유두상 암종을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 침습성 (침윤성) 암종을 포함하는 유방의 암종; 및 기타 악성 신생물을 포함하는 유방암. 유방암의 추가 실례는 내강 A 유방암, 내강 B 유방암, 기저 A 유방암, 기저 B 유방암, 그리고 에스트로겐 수용체 음성 (ER-), 프로게스테론 수용체 음성 및 her2 음성 (her2-)인 삼중 음성 유방암을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 유방암은 높은 위험 온코타입 점수를 가질 수 있다.
2) 예로서 육종, 예를 들면, 혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종 및 지방육종; 점액종; 횡문근종; 섬유종; 지방종 및 기형종을 포함하는 심장 암.
3) 예로서, 기관지유래 암종, 예를 들면, 편평상피 세포, 미분화된 소세포, 미분화된 큰 세포 및 선암종; 치조 및 세기관지 암종; 기관지 선종; 육종; 림프종; 연골종성 과오종; 및 중피종을 포함하는 폐암.
4) 예로서, 식도의 암, 예를 들면, 편평상피 세포 암종, 선암종, 평활근육종 및 림프종; 위의 암, 예를 들면, 암종, 림프종 및 평활근육종; 췌장의 암, 예를 들면, 관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양 및 비포마; 소장의 암종, 예를 들면, 선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종 및 섬유종; 대장의 암, 예를 들면, 선암종, 관샘종, 융모 샘종, 과오종 및 평활근종을 포함하는 위장관암.
5) 예로서, 신장의 암, 예를 들면, 선암종, 윌름 종양 (신모세포종), 림프종 및 백혈병; 방광 및 요도의 암, 예를 들면, 편평상피 세포 암종, 이행 세포 암종 및 선암종; 전립선의 암, 예를 들면, 선암종 및 육종; 고환의 암, 예를 들면, 정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 사이질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종모양 종양 및 지방종을 포함하는 비뇨생식기로 암.
6) 예로서, 간암, 예를 들면, 간세포 암종; 담관암종; 간모세포종; 혈관육종; 간세포성 선종; 및 혈관종을 포함하는 간암.
7) 예로서, 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양을 포함하는 골암.
8) 예로서, 두개골의 암, 예를 들면, 골종, 혈관종, 육아종, 황색종 및 변형성 골염; 수막의 암, 예를 들면, 수막종, 수막육종 및 신경교종증; 뇌의 암, 예를 들면, 성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배세포종 (송과체종), 다형성 교모세포종, 희돌기교종, 희돌기교세포종, 슈반세포종, 망막모세포종 및 선천성 종양; 및 척수의 암, 예를 들면, 신경섬유종, 수막종, 신경교종 및 육종을 포함하는 신경계 암.
9) 예로서, 자궁의 암, 예를 들면, 자궁내막 암종; 자궁경부의 암, 예를 들면, 경부 암종 및 프리 종양 경부 형성장애; 난소의 암, 예를 들면, 장액 낭선암종, 점액 낭선암종, 미분류된 암종, 과립난포막 세포 종양, 세르톨리 라이디히 세포 종양, 미분화세포종 및 악성기형종을 포함하는 난소 암종; 외음부의 암, 예를 들면, 편평상피 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종 및 흑색종; 질의 암, 예를 들면, 투명 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 포도상 육종 및 배아형 횡문근육종; 및 난관의 암, 예를 들면, 암종을 포함하는 부인과 암.
10) 예로서, 혈액의 암, 예를 들면, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종 및 골수형성이상 증후군, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종 (악성 림프종) 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증을 포함하는 혈액학적 암.
11) 예로서, 악성 흑색종 및 전이성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 카포시 육종, 기태 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드 및 경피증을 포함하는 피부암 및 피부 질환.
12) 예로서, 신경모세포종을 포함하는 부신 암.
더욱 구체적으로, 본원에서 설명된 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 중추신경계의 종양은 다음을 포함한다:
1) 별아교세포성 종양, 예를 들면, 미만성 성상세포종 (원섬유성, 원형질성, 팽대세포성, 혼합성), 역형성 (악성) 성상세포종, 다형성 아교모세포종 (거대 세포 아교모세포종 및 신경교육종), 털모양 성상세포종 (모점액성 성상세포종), 다형태성 황색성상세포종, 뇌실막하 거대 세포 성상세포종 및 대뇌신경아교종증.
2) 희소돌기아교세포성 종양, 예를 들면, 희돌기교종 및 역형성 희돌기교종.
3) 희소별아교세포성 종양, 예를 들면, 핍지성상세포종 및 역형성 핍지성상세포종.
4) 뇌실막 종양, 예를 들면, 뇌실막하세포종, 점액유두성 상의세포종, 상의세포종 (세포성, 유두상, 투명 세포, 띠뇌실막세포성) 및 역형성 (악성) 상의세포종.
5) 맥락막총 종양, 예를 들면, 맥락총 유두종, 비정형성 맥락총 유두종 및 맥락막총 암종.
6) 뉴런 및 혼합된 뉴런-신경교 종양, 예를 들면, 신경절세포종, 신경절교종, 배엽부전성 신경상피 종양 (DNET), 소뇌의 형성장애 신경절세포종 (레르미트 뒤클로), 결합조직형성 영아 성상세포종/신경절교종, 중심 신경세포종, 역형성 신경절교종, 심실외 신경세포종, 소뇌 지방신경세포종, 유두상 신경절신경성 종양, 네 번째 심실의 로제트-형성 신경절신경성 종양 및 종사의 부신경절종.
7) 송과체 종양, 예를 들면, 송과체종, 송과체모세포종, 송과체 부위의 유두상 종양 및 중간 분화의 송과체 실질성 종양.
8) 배아성 종양, 예를 들면, 수모세포종 (광범위한 소결절형성을 동반한 수모세포종, 역형성 수모세포종, 결합조직형성, 큰 세포, 멜라닌, 속질근육모세포종), 수질피종, 천막위 원시 신경외배엽 종양 및 원시 신경외배엽 종양 (PNETs), 예를 들면, 신경모세포종, 신경절모세포종, 상의모세포종 및 비정형성 기형성/막대모양 종양.
9) 신경모세포 종양, 예를 들면, 후각 (감각신경모세포종), 후각 신경상피종 및 부신과 교감신경계의 신경모세포종.
10) 신경교 종양, 예를 들면, 별아교모세포종, 세 번째 심실의 척삭모양 신경교종 및 혈관 중심위 신경교종.
11) 두개 및 척추주위 신경의 종양, 예를 들면, 슈반세포종, 신경섬유종 신경다발막종 및 악성 말초 신경초 종양.
12) 수막의 종양, 예를 들면, 수막 내피 세포의 종양, 예를 들면, 수막종 (비정형성 수막종 및 역형성 수막종); 중간엽 종양, 예를 들면, 지방종, 혈관지방종, 동면선종, 지방육종, 단일 섬유성 종양, 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 평활근종, 평활근육종, 횡문근종, 횡문근육종, 연골종, 연골육종, 골종, 골육종, 골연골종, 혈관종, 상피모양 혈관내피종, 혈관주위세포종, 역형성 혈관주위세포종, 혈관육종, 카포시 육종 및 유잉 육종; 원발성 멜라닌세포 병변, 예를 들면, 미만성 멜라닌세포증, 멜라닌세포종, 악성 흑색종, 뇌막 흑색종증; 및 혈관모세포종.
13) 조혈계의 종양, 예를 들면, 악성 림프종, 형질세포종 및 과립구 육종.
14) 생식 세포 종양, 예를 들면, 배세포종, 배아 암종, 난황낭 종양, 융모막암종, 기형종 및 혼합 생식세포 종양.
15) 안장 영역의 종양, 예를 들면, 두개인두종, 과립 세포 종양, 뇌하수체세포종 및 선하수체의 방추 세포 호산성과립세포종.
암은 전이성이거나 또는 전이성이 아닐 수 있는 고형 종양일 수 있다. 암은 또한, 백혈병에서처럼 미만성 조직으로서 발생할 수 있다. 따라서, 본원에서 제시된 바와 같이, 용어 "종양 세포"는 상기 확인된 장애 중에서 한 가지에 의해 고통받는 세포를 포함한다.
본원에서 설명된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 이용하여 암을 치료하는 방법은 예로서, 화학요법, 방사선조사 또는 수술 (가령, 난소절제술)에 의해 암을 치료하는 기존 방법과 조합될 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물 또는 조성물은 다른 항암제 또는 치료 이전, 동안 또는 이후에 투여될 수 있다.
본원에서 설명된 화합물 및 조성물은 항-혈관형성 작용제로서 및 단백질 키나아제의 활성을 조정하고 및/또는 저해하기 위한 작용제로서 이용되고, 따라서 암 그리고 단백질 키나아제에 의해 매개된 세포 증식과 연관된 다른 질환에 대한 치료를 제공할 수 있다. 가령, 본원에서 설명된 화합물은 하나 또는 그 이상의 키나아제의 활성을 저해할 수 있다. 따라서, 키나아제 저해를 통해 암을 치료하거나, 또는 혈관형성을 예방하거나 또는 감소시키는 방법이 본원에서 제공된다.
이에 더하여, 그리고 암의 치료를 비롯하여, 본원에서 설명된 화합물 및 조성물은 환자에서 증식성 장애를 치료하기 위한 세포 주기 조절 작용제로서 기능할 수 있다. 과도한 증식과 연관된 장애는 예로서, 암, 경피증, 백혈구의 바람직하지 않은 증식을 수반하는 면역학적 장애, 그리고 재협착 및 다른 평활근 장애를 포함한다. 게다가, 이런 화합물은 유사분열후 조직 및/또는 세포의 탈분화를 예방하는데 이용될 수 있다.
통제되지 않는 또는 비정상적인 세포 증식과 연관된 질환 또는 장애는 다음을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다:
ㆍ 암종, 림프 계통의 조혈 종양, 골수 계통의 조혈 종양, 중간엽 기원의 종양, 중추 신경계 및 말초 신경계의 종양, 그리고 흑색종, 정상피종 및 카포시 육종을 비롯한 다른 종양을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 암.
ㆍ 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환 과정, 예를 들면, 양성 전립선 과형성, 가족성 선종증 폴립증, 신경섬유종증, 죽상경화증, 관절염, 사구체신염, 혈관형성술 또는 혈관 수술 이후에 재협착, 염증성 장 질환, 이식 거부반응, 내독소 쇼크 및 진균 감염. 섬유증 장애, 예를 들면, 피부 섬유증; 경피증; 진행성 전신 섬유증; 폐 섬유증; 근육 섬유증; 신장 섬유증; 사구체경화증; 사구체신염; 비후 흉터 형성; 자궁 섬유증; 신장 섬유증; 간의 간경변, 간 섬유증; 지방간 질환 (FLD); 유착, 예를 들면, 복부, 골반, 척추 또는 힘줄에서 발생하는 것들; 만성 폐쇄성 폐 질환; 심근 경색 이후에 섬유증; 폐섬유증; 미만성/간질성 폐 질환과 연관된 섬유증 및 흉터형성; 중추신경계 섬유증, 예를 들면, 뇌졸중 이후에 섬유증; 신경변성 장애, 예를 들면, 알츠하이머병 또는 다발성 경화증과 연관된 섬유증; 증식성 유리체망막병증 (PVR)과 연관된 섬유증; 재협착; 자궁내막증; 허혈성 질환 및 방사선 섬유증.
ㆍ 결손성 아폽토시스-연관된 질환, 예를 들면, 암 (본원에서 언급된 유형을 포함하지만 이들에 한정되지 않음), 바이러스 감염 (헤르페스바이러스, 폭스바이러스, 엡스타인 바르 바이러스, 신드비스 바이러스 및 아데노바이러스를 포함하지만 이들에 한정되지 않음), HIV-감염된 개체에서 AIDS 발달의 예방, 자가면역 질환 (전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 패혈증, 강직성 척추염, 건선, 경피증, 자가면역 매개된 사구체신염, 염증성 장 질환 및 자가면역 진성 당뇨병을 포함하지만 이들에 한정되지 않음), 신경변성 장애 (알츠하이머병, 폐 질환, 근위축성 측삭 경화증, 망막 색소변성, 파킨슨병, AIDS-관련된 치매, 척수 근위축증 및 소뇌 변성을 포함하지만 이들에 한정되지 않음), 골수형성이상 증후군, 재생불량성 빈혈, 심근 경색, 뇌졸중 및 재관류 손상과 연관된 허혈 손상, 부정맥, 죽상경화증, 독소-유도된 또는 알코올 관련된 간 질환, 혈액학적 질환 (만성 빈혈 및 재생불량성 빈혈을 포함하지만 이들에 한정되지 않음), 근골격계의 퇴행성 질환 (골다공증 및 관절염을 포함하지만 이들에 한정되지 않음), 건병증, 예를 들면, 건염 및 건병증, 아스피린-민감성 비부비동염, 낭포성 섬유증, 다발성 경화증, 신장병 및 암 통증.
ㆍ Wnt 신호전달 성분에서 돌연변이에 기인한 유전 질환, 예를 들면, 대장 폴립증, 눈에서 골밀도 및 혈관 결함 (골다공증-가성신경아교종 증후군, OPPG), 가족성 삼출성 유리체망막병증, 망막 혈관형성, 초기 관상 질환, 테트라 아멜리아, 뮐러관 퇴행 및 남성화, SERKAL 증후군, II형 당뇨병, 퍼만 증후군, 알-아와디/라스-로트쉴드/쉰젤 해표지증 증후군, 치아-손발톱-진피 형성장애, 비만, 갈림-손/발 기형, 꼬리 중복, 치아 발육부전, 윌름 종양, 골격 형성장애, 국소 진피 형성저하증, 상염색체 열성 손발톱없음증, 신경관 결함, 알파-지중해빈혈 (ATRX) 증후군, 여린 X 증후군, ICF 증후군, 앙겔만 증후군, 프레더 윌리 증후군, 베크위드 위드만 증후군, 노리병 및 레트 증후군.
본원에서 제공된 화합물 및 조성물은 면역조정 활성을 소유하는 것으로 밝혀졌고, 그리고 선천성 및 적응성 면역계 (가령, 대식세포, 소교세포, 수지상 세포, B 및 T 세포)를 제어하고 매우 다양한 질환 부위에서 만성 염증에 관련되는 것으로 널리 알려져 있는 친염증성 사이토킨 방출 (가령, TNF, IL-6, IL-1, IFNγ)을 억제할 것으로 예상된다. 이런 이유로, 본원에서 제공된 화합물 및 조성물은 눈 장애, 관절 통증, 관절염 (류마티스성, 골성, 건선성 통풍), 암 (결장, 유방, 폐, 췌장 등), 위장관 장애 (궤양성 대장염 및 염증성 장 질환), 폐 장애 (만성 폐쇄성 폐 장애 및 천식), 알레르기, 피부 질환 (아토피성 피부염 및 건선), 당뇨병, 췌장염, 건염, 간염, 심장병, 심근염, 뇌졸중, 루푸스, 그리고 신경 질환, 예를 들면, 다발성 경화증, 파킨슨병 및 알츠하이머병을 비롯한 치매를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 장애 및 질환과 연관된 만성 염증을 치료하는데 이용할 수 있다.
본원에서 제공된 화합물 및 조성물은 효소 DYRK1A의 저해제 및/또는 조절인자로서 이용될 수 있고, 그리고 따라서, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 다운 증후군, 파킨슨증-17을 동반한 FTD (FTDP-17), 행동 장애형 전두측두엽 치매 (bvFTD), 운동 신경세포병 (MND) (전형적으로 근위축성 측삭 경화증)을 앓는 환자에서 FTD (FTD-ALS로 또한 불림)를 비롯한 전두측두엽 치매 (FTD), 피질기저 퇴행 (CBD) (피질기저 신경절 변성으로 또한 불림), 진행성 핵상 마비, 원발성 진행형 실어증 (PPA), 구형 신경교 타우병증 (GGT), 근긴장성 이영양증 유형 1 (DM1) (스타이너트 병으로 또한 불림), 근긴장성 이영양증 유형 2 (DM2) (근위 근긴장 근병증으로 또한 불림), 괌 복합증, 호은성 입자 질환, 권투 선수 치매, 뇌염후 파킨슨증, 루이체 치매, 파킨슨병, 픽병, 그리고 확연한 신경변성을 동반한 추가 질환, 예를 들면, 자폐증, 치매, 간질, 헌팅턴병, 다발성 경화증; 후천성 뇌 손상과 연관된 질환 및 장애, 예를 들면, 만성 외상 뇌병증, 외상성 뇌 손상, 종양 및 뇌졸중을 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 타우 단백질, 아밀로이드, 알파-시누클레인, TDP-43 또는 FUS 병리와 연관된 다양한 장애 및 질환을 치료하는데 이용될 수 있다.
본원에서 제공된 화합물 및 조성물로 치료될 수 있는 신경 질환 (가령, 신경학적 장애 및 신경학적 질환)의 무제한적 실례는 알츠하이머병, 실어증, 실행증, 지주막염, 모세혈관확장성 운동실조증, 주의력 결핍 과다활동 장애, 청각 처리 장애, 자폐증, 알코올중독, 안면 신경 마비, 양극성 장애, 상완 신경총 손상, 캐너번 병, 수근관 증후군, 작열통, 중추 통증 증후군, 중심 뇌교 수초용해, 중심핵 근병증, 두부 장애, 뇌동맥류, 대뇌 동맥경화증, 대뇌 위축, 대뇌성 거인증, 뇌성 마비, 대뇌 혈관염, 경부 척추관 협착증, 샤르코 마리 투스 병, 키아리 기형, 만성 피로 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 (CIDP), 만성 통증, 코핀 로우리 증후군, 복합 부위 통증 증후군, 압박 신경병증, 선천성 양측 안면 신경마비, 피질기저 퇴행, 두개 동맥염, 두개유합증, 크로이츠펠트 야콥병, 누적 외상 장애, 쿠싱 증후군, 거대세포 봉입체 질환 (CIBD), 댄디 워커 증후군, 도슨 병, 드 모르지에씨 증후군, 데제린 크룸프케 마비, 데제린 소타스 병, 수면 위상 지연 증후군, 치매, 피부근염, 발달 행동곤란증, 당뇨병성 신경병증, 광범위 경화증, 드라베 증후군, 자율신경기능장애, 계산곤란증, 쓰기장애, 난독증, 디스토니아, 빈 안장 증후군, 뇌염, 뇌류, 뇌삼차신경 혈관종증, 분변 실금, 간질, 에르브 마비, 홍색사지통증, 수전증, 파브리 병, 파르 증후군, 가족성 경련성 마비, 열성 발작, 피셔 증후군, 프리드리히 운동실조증, 섬유근통, 포비유 증후군, 고셔병, 게르스트만 증후군, 거대 세포 동맥염, 거대 세포 봉입체병, 구형 세포 백색질장애, 회색질 이소증, 길랭 바레 증후군, HTLV-1 연관된 척수병증, 할러포르덴 스파츠 병, 편측안면 연축, 유전성 강직성 하반신마비, 유전성 다발 신경염성 실조증, 귀 대상 포진, 대상 포진, 히라야마 증후군, 전전뇌증, 헌팅턴병, 무뇌수두증, 수두증, 고코르티솔증, 저산소증, 면역-매개된 뇌척수염, 봉입체 근염, 색소실조증, 영아 피탄산 축적병, 영아 레프숨병, 영아 연축, 염증성 근병증, 두개내 낭포, 두개내압항진증, 주버트 증후군, 카라크 증후군, 컨스 세이어 증후군, 케네디 병, 킹스본 증후군, 클리펠 파일 증후군, 크라베 병, 쿠겔베르그 웰란더 병, 쿠루, 라포라 증후군, 람베르트 이튼 근무력 증후군, 랜도 크레프너 증후군, 편측 연수 (발렌버그) 증후군, 리이 병, 레녹스 가스토 증후군, 레슈 니한 증후군, 백질이영양증, 루이체 치매, 평평뇌증, 감금 증후군, 루게릭병, 요추부 추간판 질환, 허리 척추관 협착증, 라임병, 마카도 조셉 병 (척수소뇌 운동실조 유형 3), 대뇌증, 대시증, 거뇌증, 멜커슨 로젠탈 증후군, 메니에르 병, 수막염, 멘케스병, 이염색성 백색질장애, 소두증, 소시증, 밀러 피셔 증후군, 미소포니아, 미토콘드리아 근육병증, 뫼비우스 증후군, 단일사지 근위축증, 운동 신경세포병, 운동 기술 장애, 모야모야병, 뮤코다당증, 다발 경색 치매, 다초점성 운동 신경병증, 다발성 경화증, 다계통 위축, 근이영양증, 근육통성 뇌척수염, 중증 근무력증, 수초탈락성 광범위 경화증, 영아의 간대성 뇌병증, 근간대경련, 근병증, 근세관 근병증, 선천성 근긴장증, 기면증, 신경섬유종증, 신경이완제 악성 증후군, 홍반성 루푸스, 신경근긴장증, 신경 세로이드 리포푸스신증, 니이만 픽 병, 오설리번 맥레오드 증후군, 후두 신경통, 잠재성 척추 후궁미봉증, 오타하라 증후군, 올리브다리뇌소뇌 위축, 안구간대경련 근간대경련 증후군, 시신경염, 기립 저혈압, 반복시, 감각이상, 파킨슨병, 선천성 이상근육긴장증, 부종양성 질환, 발작성 공격, 안면편측 위축증, 펠리쩨우스 메르쯔바하 병, 주기 마비, 말초 신경병증, 빛 재채기 반사, 피탄산 축적병, 픽병, 다소뇌회증 (PMG), 다발근육염, 공뇌증, 소아마비후 증후군, 대상 포진후 신경통 (PHN), 체위성 저혈압, 프레더 윌리 증후군, 원발성 측삭 경화증, 프리온 질환, 진행성 반축안면 위축, 진행성 다초점 백질뇌증, 진행성 핵상 마비, 가성뇌종양, 람세이 헌트 증후군 유형 I, 람세이 헌트 증후군 유형 II, 람세이 헌트 증후군 유형 III, 라스무센 뇌염, 반사 신경혈관 이영양증, 레프숨병, 하지 불안 증후군, 레트로바이러스-연관된 척수병증, 레트 증후군, 라이 증후군, 율동성 운동 장애, 롬버그 증후군, 무도병, 샌드호프병, 정신분열병, 쉴더 병, 뇌갈림증, 감각 통합 기능장애, 중격-시신경 형성장애, 샤이-드래거 증후군, 쇼그렌 증후군, 위 재채기, 소토스 증후군, 경련성, 이분 척추, 척수 종양, 척수 근위축증, 척수소뇌 운동실조, 스틸-리처드슨-올스제브스키 증후군, 강직 인간 증후군, 뇌졸중, 스터지 베버 증후군, 아급성 경화성 범뇌염, 피질하 동맥경화성 뇌병증, 표재성 철침착증, 시덴함 무도병, 실신, 동반감각, 척수공동증, 족근관 증후군, 지발성 이상운동증, 지발성 이긴장증, 탈로브 낭종, 테이 사크스 병, 측두 동맥염, 파상풍, 묶인 척수 증후군, 톰슨 병, 흉곽 출구 증후군, 동통성 틱, 토트 마비, 투렛 증후군, 독성 뇌병증, 일과성 허혈 발작, 전염가능한 해면상 뇌병증, 횡단성 척수염, 진전, 삼차 신경통, 열대 경련성 대부전마비, 파동편모충증, 결절성 경화증, 유비시오시스, 폰 히펠 린다우 병 (VHL), 빌류이스크 뇌척수염 (VE), 발렌버그 증후군, 베르드니히 호프만 병, 웨스트 증후군, 윌리엄스 증후군, 윌슨병 및 젤웨거 증후군을 포함한다.
이들 화합물 및 조성물은 또한, 침습성 암, 종양 혈관형성 및 전이의 발달의 저해에서 유용할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 최소한 하나의 다른 작용제와 조합으로 (동시에 또는 순차적으로) 화학식 (I)의 화합물 중에서 하나 또는 그 이상의 효과량을 치료가 필요한 환자에게 투여함으로써 일탈적 세포 증식과 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 환자에서 다음과 같이 구성된 군에서 선택되는 장애 또는 질환: 암, 폐섬유증, 특발성 폐섬유증 (IPF), 퇴행성 디스크 질환, 뼈/골다공증 골절, 뼈 또는 연골 질환 및 골관절염을 치료하거나 또는 개선하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 청구항 1에 따른 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 치료 효과량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
일부 구체예에서, 환자에서 일탈적 Wnt 신호전달이 관련되는 장애 또는 질환을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 암과 연관된 통증 및 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 관절과 연관된 통증 및 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 무릎과 연관된 통증 및 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 엉덩이와 연관된 통증 및 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 어깨와 연관된 통증 및 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 관절염과 연관된 통증 및 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 위장관 장애와 연관된 통증 및 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 폐 장애와 연관된 통증 및 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 알레르기와 연관된 통증 및 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 피부 질환과 연관된 통증 및 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 당뇨병과 연관된 통증 및 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 췌장염과 연관된 통증 및 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 건염과 연관된 통증 및 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 심장병과 연관된 통증 및 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 루푸스와 연관된 통증 및 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 신경 질환과 연관된 통증 및 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 다발성 경화증과 연관된 통증 및 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 파킨슨병과 연관된 통증 및 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 암이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 전신 염증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 전이성 흑색종이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 지방간 질환이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 간 섬유증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 힘줄 재건이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 당뇨병이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 퇴행성 디스크 질환이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 골관절염이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 당뇨병성 망막병증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 폐섬유증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 특발성 폐섬유증 (IPF)이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 퇴행성 디스크 질환이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 류마티스성 관절염이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 경피증이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 진균 또는 바이러스 감염이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 뼈 또는 연골 질환이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 신경 질환이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 알츠하이머병이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 골관절염이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 폐 질환이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 Wnt 신호전달 성분에서 돌연변이에 의해 유발된 유전 질환이고, 여기서 상기 유전 질환은 다음에서 선택된다: 대장 폴립증, 골다공증-가성신경아교종 증후군, 가족성 삼출성 유리체망막병증, 망막 혈관형성, 초기 관상 질환, 테트라 아멜리아 증후군, 뮐러관 퇴행 및 남성화, SERKAL 증후군, 진성 당뇨병 유형 2, 퍼만 증후군, 알-아와디/라스-로트쉴드/쉰젤 해표지증 증후군, 치아-손발톱-진피 형성장애, 비만, 갈림-손/발 기형, 꼬리 중복 증후군, 치아 발육부전, 윌름 종양, 골격 형성장애, 국소 진피 형성저하증, 상염색체 열성 손발톱없음증, 신경관 결함, 알파-지중해빈혈 (ATRX) 증후군, 여린 X 증후군, ICF 증후군, 앙겔만 증후군, 프레더 윌리 증후군, 베크위드 위드만 증후군, 노리병 및 레트 증후군.
일부 구체예에서, 환자는 인간이다.
일부 구체예에서, 암은 다음에서 선택된다: 간세포 암종, 결장암, 유방암, 췌장암, 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수단핵구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병 (CLL), 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 호지킨 림프종, 림프종, 육종 및 난소암.
일부 구체예에서, 암은 다음에서 선택된다: 폐암 - 비소세포, 폐암 - 소세포, 다발성 골수종, 비인두암, 신경모세포종, 골육종, 음경암, 뇌하수체 종양, 전립선암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 피부암 - 기저 및 편평상피 세포, 피부암 - 흑색종, 소장암, 위 (위)암, 고환암, 흉선암, 갑상선암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 후두암 또는 하인두암, 신장암, 카포시 육종, 임신성 영양막병, 위장관 간질성 종양, 위장관 카르시노이드 종양, 담낭암, 눈암 (흑색종 및 림프종), 유잉 종양, 식도암, 자궁내막암, 결장직장암, 자궁경부암, 뇌 또는 척수 종양, 뼈 전이, 골암, 방광암, 담관암, 항문암 및 부신피질암.
일부 구체예에서, 암은 간세포 암종이다.
일부 구체예에서, 암은 결장암이다.
일부 구체예에서, 암은 결장직장암이다.
일부 구체예에서, 암은 유방암이다.
일부 구체예에서, 암은 췌장암이다.
일부 구체예에서, 암은 만성 골수성 백혈병 (CML)이다.
일부 구체예에서, 암은 만성 골수단핵구성 백혈병이다.
일부 구체예에서, 암은 만성 림프성 백혈병 (CLL)이다.
일부 구체예에서, 암은 급성 골수성 백혈병이다.
일부 구체예에서, 암은 급성 림프성 백혈병이다.
일부 구체예에서, 암은 호지킨 림프종이다.
일부 구체예에서, 암은 림프종이다.
일부 구체예에서, 암은 육종이다.
일부 구체예에서, 암은 난소암이다.
일부 구체예에서, 암은 폐암 - 비소세포이다.
일부 구체예에서, 암은 폐암 - 소세포이다.
일부 구체예에서, 암은 다발성 골수종이다.
일부 구체예에서, 암은 비인두암이다.
일부 구체예에서, 암은 신경모세포종이다.
일부 구체예에서, 암은 골육종이다.
일부 구체예에서, 암은 음경암이다.
일부 구체예에서, 암은 뇌하수체 종양이다.
일부 구체예에서, 암은 전립선암이다.
일부 구체예에서, 암은 망막모세포종이다.
일부 구체예에서, 암은 횡문근육종이다.
일부 구체예에서, 암은 타액선암이다.
일부 구체예에서, 암은 피부암 - 기저 및 편평상피 세포이다.
일부 구체예에서, 암은 피부암 - 흑색종이다.
일부 구체예에서, 암은 소장암이다.
일부 구체예에서, 암은 위 (위)암이다.
일부 구체예에서, 암은 고환암이다.
일부 구체예에서, 암은 흉선암이다.
일부 구체예에서, 암은 갑상선암이다.
일부 구체예에서, 암은 자궁 육종이다.
일부 구체예에서, 암은 질암이다.
일부 구체예에서, 암은 외음부암이다.
일부 구체예에서, 암은 윌름 종양이다.
일부 구체예에서, 암은 후두암 또는 하인두암이다.
일부 구체예에서, 암은 신장암이다.
일부 구체예에서, 암은 카포시 육종이다.
일부 구체예에서, 암은 임신성 영양막병이다.
일부 구체예에서, 암은 위장관 간질성 종양이다.
일부 구체예에서, 암은 위장관 카르시노이드 종양이다.
일부 구체예에서, 암은 담낭암이다.
일부 구체예에서, 암은 눈암 (흑색종 및 림프종)이다.
일부 구체예에서, 암은 유잉 종양이다.
일부 구체예에서, 암은 식도암이다.
일부 구체예에서, 암은 자궁내막암이다.
일부 구체예에서, 암은 결장직장암이다.
일부 구체예에서, 암은 자궁경부암이다.
일부 구체예에서, 암은 뇌 또는 척수 종양이다.
일부 구체예에서, 암은 뼈 전이이다.
일부 구체예에서, 암은 골암이다.
일부 구체예에서, 암은 방광암이다.
일부 구체예에서, 암은 담관암이다.
일부 구체예에서, 암은 항문암이다.
일부 구체예에서, 암은 부신피질암이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 신경학적 이상, 장애 또는 질환이고, 여기서 상기 신경학적 이상/장애/질환은 다음에서 선택된다: 알츠하이머병, 전두측두엽 치매, 레비 소체 치매, 프리온 질환, 파킨슨병, 헌팅턴병, 진행성 핵상 마비, 피질기저 퇴행, 다계통 위축, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 봉입체 근염, 자폐증, 퇴행성 근병증, 당뇨병성 신경병증, 다른 물질대사 신경병증, 내분비 신경병증, 기립 저혈압, 다발성 경화증 및 샤르코 마리 투스 병.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 타우 단백질, 아밀로이드, 알파-시누클레인 병리, 43KDa의 Tar DNA-결합 단백질 (TDP-43), 프리온 단백질 PrP 또는 육종에서 융합 (FUS)과 연관된 신경학적 질환 또는 장애이다.
일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 다음과 같이 구성된 군에서 선택된다: 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 다운 증후군, 파킨슨증-17을 동반한 전두측두엽 치매 (FTDP-17), 루이체 치매, 파킨슨병, 픽병, 그리고 확연한 신경변성을 동반한 추가 질환, 예를 들면, 자폐증, 치매, 간질, 헌팅턴병, 다발성 경화증; 후천성 뇌 손상과 연관된 질환 및 장애, 예를 들면, 만성 외상 뇌병증, 외상성 뇌 손상, 종양 및 뇌졸중.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 DYRK1A를 저해한다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 GSK3을 저해한다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 GSK3β를 저해한다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 DYRK1A 및 GSK3β를 저해한다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 Wnt 경로에서 하나 또는 그 이상의 단백질을 저해한다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하나 또는 그 이상의 Wnt 단백질에 의해 유도된 신호전달을 저해한다.
일부 구체예에서, Wnt 단백질은 다음에서 선택된다: WNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4, WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11 및 WNT16.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 키나아제 활성을 저해한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 환자에서 Wnt 경로에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료하고, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물 (또는 화합물들), 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하나 또는 그 이상의 Wnt 단백질을 저해한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 환자에서 키나아제 활성에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료하고, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물 (또는 화합물들), 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 질환 또는 장애는 종양 성장, 세포 증식, 또는 혈관형성을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 단백질 키나아제 수용체의 활성을 저해하고, 상기 방법은 상기 수용체를 화학식 (I)의 화합물 (또는 화합물들), 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량과 접촉시키는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 환자에서 일탈적 세포 증식과 연관된 질환 또는 장애를 치료하고, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물 (또는 화합물들), 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 환자에서 혈관형성을 예방하거나 또는 감소시키고; 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물 (또는 화합물들), 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 환자에서 비정상적인 세포 증식을 예방하거나 또는 감소시키고; 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물 (또는 화합물들), 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 환자에서 일탈적 세포 증식과 연관된 질환 또는 장애를 치료하고, 상기 방법은 제약학적으로 허용되는 담체 및 하나 또는 그 이상의 다른 작용제와 조합으로 청구항 1의 화합물 중에서 하나 또는 그 이상을 포함하는 제약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
게다가, 예로서, 사이클린-의존성 키나아제 (CDKs)의 저해제로서 상기 화합물 및 조성물은 세포 RNA 및 DNA 합성의 수준을 조정할 수 있고, 그리고 이런 이유로, 바이러스 감염, 예를 들면, HIV, 인간 유두종 바이러스, 헤르페스 바이러스, 엡스타인 바르 바이러스, 아데노바이러스, 신드비스 바이러스, 폭스바이러스 등의 치료에서 유용할 것으로 예상된다.
본원에서 설명된 화합물 및 조성물은 예로서, CDK/사이클린 복합체, 예를 들면, 세포 주기의 G0 또는 G1 시기에서 활성인 것들, 예를 들면, CDK2, CDK4 및/또는 CDK6 복합체의 키나아제 활성을 저해할 수 있다.
생물학적 활성의 평가
본원에서 설명된 화합물의 생물학적 활성은 당업자에게 공지된 임의의 적합한 검정을 이용하여 시험될 수 있다, 예를 들면, WO 2001/053268 및 WO 2005/009997을 참조한다. 가령, 화합물의 활성은 아래에 개설된 시험 방법 중에서 하나 또는 그 이상을 이용하여 시험될 수 있다.
한 가지 실례에서, 종양 세포는 Wnt 독립된 성장에 대해 선별검사될 수 있다. 이런 방법에서, 관심되는 종양 세포는 관심되는 화합물 (다시 말하면, 저해제)와 접촉되고, 그리고 이들 세포의 증식이 예로서, 삼중수소 티미딘의 흡수에 의해 모니터링된다. 일부 구체예에서, 종양 세포는 Wnt 신호전달 경로에서 돌연변이와 연관되는 암의 존재에 대해 선별검사되었던 후보 환자로부터 단리될 수 있다. 후보 암은 제한 없이, 상기 열거된 것들을 포함한다.
다른 실례에서, Wnt 생물학적 활성, 예를 들면, β-카테닌의 안정화 및 줄기 세포의 성장 증진에 대한 시험관내 검정이 활용될 수 있다. Wnt의 생물학적 활성에 대한 검정은 β-카테닌의 안정화를 포함하는데, 이것은 예로서, 후보 저해제 조성물의 연속 희석에 의해 계측될 수 있다. Wnt 생물학적 활성에 대한 예시적인 검정은 후보 저해제를, 구조성으로 활성 Wnt/β-카테닌 신호전달을 내포하는 세포와 접촉시킨다. 이들 세포는 β-카테닌을 안정시키는데 충분한 기간 동안, 통상적으로 최소한 약 1 시간 동안 배양되고 용해된다. 세포 용해물은 SDS PAGE에 의해 분해되고, 이후 니트로셀룰로오스로 이전되고 β-카테닌에 특이적인 항체로 탐침된다.
추가 실례에서, 후보 화합물의 활성은 손톱개구리 (Xenopus) 이차 축 생물학적 검정에서 계측될 수 있다 (Leyns, L. et al. Cell ( 1997) , 88(6), 747-756).
다른 실례에서, DYRK1A 생물학적 활성, 예를 들면, 뉴런 세포주, 예를 들면, 인간 SH-SY5Y 신경모세포종 세포주에서 미소관-연관된 단백질 타우 (MAPT/타우) 인산화의 조절에 대한 시험관내 검정이 이용될 수 있다. 인산화의 DYRK1A-조절된 수준에 대한 검정은 기저 pSer396 타우의 수준을 모니터링하는 것을 포함할 수 있는데, 이들 수준은 예로서, 10 마이크로몰 최고 농도를 이용한 후보 저해제 조성물의 연속 희석에 의해 계측되고, 그리고 ELISA 또는 웨스턴 블롯팅에 의해 검출될 수 있다. DYRK-1A-조절된 인산화에 대한 예시적인 검정은 미소관 및 타우 인산화를 안정시키는데 충분한 기간 동안, 통상적으로 최소한 2 일 동안 96 웰 평판 형식에서 배양되고, 이후 하룻밤 동안 화합물의 1/3 계열 희석으로 처리되고 용해되는 SH-SY5Y 세포를 이용한다. 세포 용해물은 SDS PAGE에 의해 분해되고, 이후 니트로셀룰로오스로 이전되고 pSer396 타우에 특이적인 항체로 탐침된다. 웨스턴 블롯팅에서 이용된 HRP-연결된 항체에 대한 화학발광 신호는 Carestream 이미지 스테이션을 이용하여 검출되고, 그리고 pSer396 및 베타-액틴에 대한 블롯 농도측정은 ImageJ (NIH)를 이용하여 분석된다.
추가 실례에서, 후보 화합물의 활성은 전술한 용해물을 전체 타우-코팅된 평판 위에 첨가함으로써 ELISA에 의해 계측되고, 그리고 특정한 pSer396 항체로 검출될 수 있다. ELISA 신호의 비색 검출은 Cytation3 평판 판독기 (Biotek)에 의해 수행된다.
본 발명을 더욱 예증하기 위해, 다음 실시예가 포함된다. 이들 실시예는 당연히, 본 발명을 특정적으로 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 청구항의 범위 내에서 이들 실시예의 변이는 당업자의 이해 범위 안에 있고, 그리고 설명된 바와 같은 개시의 범위에 들어가고 본원에서 청구되는 것으로 간주된다. 독자는 본 발명 및 당해 분야에서 기술로 무장된 당업자가 완전한 실시예가 없어도 본 발명을 준비하고 이용할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
실시예
화합물 제조
본 발명의 화합물을 제조하는데 이용된 시작 물질은 알려져 있거나, 공지된 방법에 의해 만들어지거나, 또는 상업적으로 가용하다. 본원에서 청구된 화합물에 관련된 전구체 및 기능성을 제조하기 위한 방법이 기존 문헌에서 전반적으로 설명된다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 당업자는 기존 문헌 및 본 개시를 고려하면, 이들 화합물 중에서 한 가지를 제조하기 위한 준비가 잘 갖추어져 있다.
유기화학의 분야에서 당업자는 추가 지시 없이도 조작을 쉽게 실행할 수 있는 것으로 인식된다, 다시 말하면, 이들 조작을 실행하는 것은 당업자의 능력 및 실시 범위 내에 있는 것으로 인식된다. 이들은 카르보닐 화합물의 상응하는 알코올로의 환원, 산화, 아실화, 방향족 치환, 친전자성 및 친핵성 둘 모두, 에테르화, 에스테르화 및 비누화 등을 포함한다. 이들 조작은 표준 서적, 예를 들면, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 7th Ed., John Wiley & Sons (2013), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 5th Ed., Springer (2007), Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations, 2nd Ed., John Wiley & Sons (1999) (본원에서 전체적으로 참조로서 편입됨) 등에서 논의된다.
당업자는 분자 내에 다른 기능성이 차폐되거나 또는 보호될 때 일정한 반응이 최고로 실행되고, 따라서 임의의 바람직하지 않은 부반응을 방지하고 및/또는 반응의 수율을 증가시킨다는 것을 쉽게 인지할 것이다. 종종 당업자는 이런 증가된 수율을 달성하거나 또는 바람직하지 않은 반응을 방지하기 위해 보호 기를 활용한다. 이들 반응은 기존 문헌에서 발견되고, 그리고 또한, 당업자의 능력 범위 내에 있다. 이들 조작 중에서 다수의 실례는 가령, P. Wuts Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Ed., John Wiley & Sons (2014)에서 발견될 수 있는데, 이것은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.
본원에서 이용된 상표는 단지 실례이고, 그리고 발명의 시점에서 이용된 예시적인 물질을 반영한다. 당업자는 로트, 제조 공정 등에서 변이가 예상된다고 인식할 것이다. 따라서 이들 실례 및 이들에서 이용된 상표는 무제한적이고, 그리고 이들은 제한하는 것으로 의도되지 않고, 단지 본 발명의 구체예 중에서 하나 또는 그 이상을 수행하기 위해 당업자가 어떻게 선택할 수 있는 지의 예시에 불과하다.
(1H) 핵 자기 공명 스펙트럼 (NMR)은 Bruker NMR 분광계 (1H의 경우에 Avance TM DRX300, 300 MHz 또는 1H의 경우에 Avance TM DRX500, 500 MHz) 또는 Varian NMR 분광계 (1H의 경우에 Mercury 400BB, 400 MHz)에서 지정된 용매에서 계측되었다. 피크 위치는 테트라메틸실란으로부터 다운필드 백만분율 (ppm)에서 표현된다. 피크 다중성은 아래와 같이 표시된다, s, 단일항; d, 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; ABq, AB 사중항; quin, 오중항; sex, 육중항; sep, 칠중항; non, 구중항; dd, 이중항의 이중항; ddd, 이중항의 이중항의 이중항; d/ABq, AB 사중항의 이중항; dt, 삼중항의 이중항; td, 이중항의 삼중항; dq, 사중항의 이중항; m, 복수항.
다음의 약어는 지정된 의미를 갖는다:
염수 = 포화된 수성 염화나트륨
CDCl3 = 중수소화된 클로로포름
DCE = 디클로로에탄
DCM = 디클로로메탄
DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
DMF = N,N-디메틸포름아마이드
DMSO-d 6 = 중수소화된 디메틸술폭시드
ESIMS = 전자 분무 질량 분광분석법
EtOAc = 에틸 아세트산염
HATU = 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HCl = 염화수소산
HOAc = 아세트산
ISCO = Teledyne ISCO, Inc 브랜드 CombiFlash® Rf 200
KOAc = 아세트산칼륨
LAH = 리튬 알루미늄 수소화물
LC/MS = 액체 크로마토그래피-질량 분광분석법
MeCN = 아세토니트릴
MeOH = 메탄올
MgSO4 = 황산마그네슘
MsCl = 메실 염화물 또는 메탄술포닐 염화물
MTBE = 메틸 tert-부틸 에테르
MW = 전자레인지 조사
NaBH3CN = 나트륨 시아노보로하이드리드
NaHCO3 = 중탄산나트륨
Na(OAc)3BH = 트리아세톡시붕수소화나트륨
NMR = 핵 자기 공명
ON = 하룻밤
Pd(dppf)Cl2 = 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)이염화물
Pd(PPh3)4 = 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
r.t. = 실온
SPhos Pd G3 = [(2-디-시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2′,4′,6′- 트리이소프로필-1,1′-비페닐)-2-(2′-아미노-1,1′ -비페닐)]팔라듐(II) 메탄술폰산염 메탄술폰산염
SPhos Pd G4 = 메탄술포나토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)(2'-메틸아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)
TBAF = 테트라-n-부틸암모늄 플루오르화물,
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
TLC = 박층 크로마토그래피
다음의 실례 반응식은 독자의 보도를 위해 제공되고, 그리고 본원에서 제공된 화합물을 만들기 위한 실례 방법을 집합적으로 나타낸다. 게다가, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법은 다음의 반응식 및 실례에 비추어 당업자에게 쉽게 명확할 것이다. 당업자는 기존 문헌 및 본 개시를 고려하면, 이들 방법에 의해 이들 화합물을 제조하기 위한 준비가 완벽하게 갖추어져 있다. 아래에 묘사된 합성 반응식에서 이용된 화합물 넘버링은 단지 이들 특정한 반응식을 위한 것으로 의미되고, 그리고 본 출원의 다른 섹션에서 동일한 넘버링으로서 해석되거나 이들과 혼동되지 않아야 한다. 달리 지시되지 않으면, 모든 변수는 상기 규정된 바와 같다.
일반적인 절차
본 발명의 화학식 I의 화합물은 반응식 1에서 묘사된 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00425
반응식 1은 아민을 다양한 산 (III)과 먼저 연계하여 아마이드 IV를 생산함으로써 이소퀴놀린-3-카르복스아마이드 유도체 (IX)의 제조 방법을 설명한다. 브로모 유도체 IV는 이후, 비스(피나콜라토)디보론과 반응되어 피나콜 에스테르 (V)가 제공된다. 다양한 5-원 헤테로아릴 브롬화물 (VIII)과의 스즈키 연계는 원하는 R3 치환된 이소퀴놀린 IX를 산출한다. 대안으로, 브로모 유도체 IV는 다양한 5-원 헤테로아릴 피나콜 에스테르 (VI)와 스즈키 연계되거나 또는 다양한 5-원 헤테로아릴 스탄난 (VII)에 연계되어 최종 R3 치환된 이소퀴놀린 IX가 생산된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 반응식 2에서 묘사된 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00426
반응식 2는 아민 4-니트로페닐 카보노클로리데이트와 먼저 연계하고, 그 이후에 다양한 R6 NH 헤테로시클릴과 연계함으로써 이소퀴놀린-3-카르복스아마이드 중간체 (IVa)의 제조 방법을 설명한다. 중간체 IVa는 이후, 반응식 1 또는 3에서 IV 대신에 이용될 수 있었다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 반응식 3에서 묘사된 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00427
반응식 3은 브로모 중간체 IV 또는 IVa로 시작하고 다양한 R3 NH 헤테로아릴의 질소와 연계하여 최종 R3 치환된 이소퀴놀린 IXa를 생산함으로써 이소퀴놀린-3-카르복스아마이드 유도체 (IXa)의 제조 방법을 설명한다.
예시적인 화합물 실례
중간체 6-브로모이소퀴놀린-1-d-3-아민 (XI)의 제조는 아래의 반응식 4에서 묘사된다.
[반응식 4]
Figure pct00428
단계 1
DMF (5 mL)에서 1,6-디브로모이소퀴놀린-3-아민 (X) (0.5 g, 1.66 mmol), 암모늄 포름산염-d 5 (0.56 g, 8.28 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (191.3 mg, 0.170 mmol)의 혼합물은 48 시간 동안 50℃로 가열되었다. 이들 용매는 농축되었고, 그리고 잔류물은 클로로포름에서 현탁되었다. 고체는 여과에 의해 수집되고 물 및 EtOAc로 세척되었다. 고체는 높은 진공 하에 건조되어 6-브로모-1-듀테리오-이소퀴놀린-3-아민 (XI) (115 mg, 0.513 mmol, 31.0% 수율)이 담황색 고체로서 획득되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.11 (2 H, s), 6.55 (1 H, s), 7.22 (1 H, dd, J=8.78, 1.92 Hz), 7.73 (1 H, d, J=8.51 Hz), 7.79 (1 H, d, J=1.92 Hz); C9H6DBrN2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 224.0 (79BrM+H).
중간체 6-브로모-4-클로로이소퀴놀린-3-아민 (XIII)의 제조는 아래의 반응식 5에서 묘사된다.
[반응식 5]
Figure pct00429
단계 1
DMF (15 mL)에서 6-브로모이소퀴놀린-3-아민 (XII) (1.0 g, 4.48 mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서, 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (598.6 mg, 4.48 mmol)이 분비 첨가되었다. 혼합물은 0℃에서 6 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (150 mL)에 첨가되고 1 시간 동안 교반되었고, 그리고 결과의 고체는 여과에 의해 수집되고 하룻밤 동안 공기 건조되어 6-브로모-4-클로로-이소퀴놀린-3-아민 (XIII) (922 mg, 3.58 mmol, 79.9% 수율)이 베이지색 고체로서 획득되었고, 이것은 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.55 (2 H, s), 7.40 (1 H, dd, J=8.64, 1.78 Hz), 7.88 (1 H, d, J=8.51 Hz), 7.90 (1 H, d, J=1.10 Hz), 8.86 (1 H, s); C9H6BrClN2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 256.9 (79BrM+H).
중간체 6-브로모-4-메틸이소퀴놀린-3-아민 (XV)의 제조는 아래의 반응식 6에서 묘사된다.
[반응식 6]
Figure pct00430
단계 1
DMF (25.1 mL)에서 6-브로모이소퀴놀린-3-아민 (XII) (2.g, 8.97mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서, 1-요오도피롤리딘-2,5-디온 (2.02 g, 8.97 mmol)이 분비 첨가되었다. 혼합물은 0℃에서 1 시간 동안 교반되었다. 혼합물의 LC-MS는 반응의 완결 및 원하는 산물을 보여주었다. 용매는 진공 하에 제거되었고, 잔류물은 C18 실리카 겔 (240g) [0→100% H2O/MeCN (0.1%포름산)]에 의해 정제되어 6-브로모-4-요오드-이소퀴놀린-3-아민 (XIV) (1.95 g, 5.58 mmol, 62.2% 수율)이 갈색 고체로서 생산되었다. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.41 (2 H, br s), 7.40 (1 H, dd, J=8.64, 1.78 Hz), 7.76 - 7.81 (1 H, m), 7.82 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.81 (1 H, s); C9H6BrIN2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 348.9 (79BrM+H).
단계 2
1,4-디옥산 (10 mL)에서 6-브로모-4-요오드-이소퀴놀린-3-아민 (XIV) (1.0 g, 2.87 mmol), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (0.72 g, 2.87 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.23 g, 0.29 mmol) 및 K3PO4 (5.73 mL, 5.73 mmol)의 교반된 용액은 3 일 동안 90℃로 가열되었다. 용매는 높은 진공 하에 제거되었고, 그리고 잔류물은 C18 실리카 겔 (240g) [0→20% H2O/MeCN (0.1%포름산)]에 의해 정제되어 6-브로모-4-메틸-이소퀴놀린-3-아민 (XV) (74 mg, 0.312 mmol, 10.9% 수율)이 회백색 고체로서 생산되었다. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.23 (3 H, br s), 5.91 (2 H, br s), 7.27 (1 H, br d, J=2.20 Hz), 7.71 - 7.82 (1 H, m), 7.92 (1 H, br s), 8.72 (1 H, br s); C10H9BrN2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 239.0 (81BrM+H).
중간체 6-브로모-7-플루오로이소퀴놀린-3-아민 (XVIII)의 제조는 아래의 반응식 7에서 묘사된다.
[반응식 7]
Figure pct00431
단계 1
바이알에 MeOH (7.74 mL)에서 용해된 2,2-디에톡시아세토니트릴 (XVI) (1.0 g, 7.74 mmol)이 첨가되었고, 그 이후에 MeONa/MeOH (0.18 mL, 0.77 mmol)가 방울방울 첨가되었다. 반응물은 실온에서 20 시간 동안 교반되었다. HOAc (44.3 μL, 0.77 mmol)가 pH=7-8 (pH 스트립을 이용) 때까지 첨가되었다. (4-브로모-3-플루오로-페닐)메탄아민 염산염 (XVII) (1.86 g, 7.74 mmol)이 첨가되고 40℃에서 4 시간 동안 교반되었다. 용매는 진공 하에 제거되었다. 황산 (12.6 mL, 232.3 mmol)이 첨가되고 40℃에서 16 시간 동안 교반되었다. NH4OH (30.8 mL, 240.0 mmol)가 0℃에서 방울방울 첨가되었다. 용매는 높은 진공 하에 제거되었고, 그리고 잔류물은 C18 실리카 겔 (240g) [0→50% H2O/MeCN (0.1%포름산)]에 의해 정제되어 6-브로모-7-플루오로-이소퀴놀린-3-아민 (XVIII) (1.33 g, 5.50 mmol, 71.1% 수율)이 회백색 고체로서 생산되었다. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.07 (2 H, s), 6.61 (1 H, s), 7.76 (1 H, d, J=9.33 Hz), 8.01 (1 H, d, J=6.86 Hz), 8.80 (1 H, s); C9H6BrFN2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 242.9 (81BrM+H).
중간체 6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-아민 (XX) 및 6-브로모-5-클로로이소퀴놀린-3-아민 (XXI)의 제조는 아래의 반응식 8에서 묘사된다.
[반응식 8]
Figure pct00432
단계 1
MeOH (4.57 mL)를 내포하는 바이알에서 2,2-디에톡시아세토니트릴 (XVI) (0.59 g, 4.57 mmol)의 교반된 용액에 MeONa (0.1 mL, 0.46 mmol)가 방울방울 첨가되었다. 반응물은 35℃에서 20 시간 동안 교반되었다. HOAc가 첨가되었고 (26.1 μL, 0.46 mmol) (pH 스트립을 이용하여 pH가 7-8임을 점검함), 그 이후에 (4-브로모-3-클로로-페닐)메탄아민 (XIX) (1.01 g, 4.57 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 35℃에서 40 시간 동안 교반되었다. 용매는 진공 하에 제거되었다. 황산 (7.43 mL, 137.0 mmol)이 이후 첨가되고 35℃에서 16 시간 동안 교반되었다. NH4OH (60.6 mL, 141.6 mmol)가 0℃에서 첨가되었다. 반응물은 셀라이트를 통해 여과되고 C18 실리카 겔 (240g) [0→30% H2O/MeCN (0.1%포름산)]에 의해 정제되어 6-브로모-7-클로로-이소퀴놀린-3-아민 (XX) 및 6-브로모-5-클로로이소퀴놀린-3-아민 (XXI)의 1:1 혼합물 (nmr에 의해) (633.7 mg, 2.46 mmol, 53.9% 수율)이 생산되었다. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.23 (2 H, s), 6.46 (2 H, s), 6.57 (1 H, s), 6.83 (1 H, s), 7.40 (1 H, d, J=8.51 Hz), 7.74 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.05 (1 H, s), 8.09 (1 H, s), 8.81 (1 H, s), 8.88 (1 H, s); C9H6BrClN2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 256.9 (79BrM+H).
중간체 6-브로모-7-메틸이소퀴놀린-3-아민 (XXIII) 및 6-브로모-5-메틸이소퀴놀린-3-아민 (XXIV)의 제조는 아래의 반응식 9에서 묘사된다.
[반응식 9]
Figure pct00433
단계 1
MeOH (2.52 mL)를 내포하는 바이알에서 2,2-디에톡시아세토니트릴 (XVI) (0.33 g, 2.52 mmol)의 교반된 용액에 MeONa (0.23 mL, 0.25 mmol)가 방울방울 첨가되었다. 반응물은 22℃에서 20 시간 동안 교반되었다. HOAc가 첨가되었고 (14.4 μL, 0.25 mmol) (pH 스트립을 이용하여 pH가 7-8임을 점검함), 그 이후에 (4-브로모-3-메틸-페닐)메탄아민 (XXII) (0.5 g, 2.52 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 40℃에서 40 시간 동안 교반되었다. 용매는 진공 하에 제거되었다. 황산 (4.09 mL, 75.49 mmol)이 이후 첨가되고 40℃에서 16 시간 동안 교반되었다. NH4OH (33.4 mL, 78 mmol)가 0℃에서 첨가되었다. 반응물은 셀라이트를 통해 여과되고 C18 실리카 겔 (240g) [0→30% H2O/MeCN (0.1%포름산)]에 의해 정제되어 6-브로모-7-메틸이소퀴놀린-3-아민 (XXIII) 및 6-브로모-5-메틸이소퀴놀린-3-아민 (XXIV)의 1:1 혼합물 (nmr에 의해) (378 mg, 1.59 mmol, 63.4% 수율)이 생산되었다. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.40 (3 H, s), 2.52 (3 H, s), 5.96 (2 H, s), 6.12 (1 H, s), 6.54 (1 H, s), 6.71 (1 H, s), 7.27 (1 H, d, J=8.78 Hz), 7.58 (1 H, d, J=8.78 Hz), 7.73 (1 H, s), 7.86 (1 H, s), 8.74 (1 H, s), 8.79 (1 H, s); C10H9BrN2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 237.0 (79BrM+H).
중간체 1-(브로모메틸)-1-(트리플루오로메틸) 시클로프로판 (XXVII)의 제조는 아래의 반응식 10에서 묘사된다.
[반응식 10]
Figure pct00434
단계 1
1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-카르복실산 (XXV) (3.7334 g, 24.23 mmol)은 THF (162 mL)에서 용해되고 0℃로 냉각되었다. LAH (1.1614 g, 29.07 mmol)가 이후 첨가되었고, 그리고 반응물은 하룻밤 동안 40℃로 가열되었다. 반응물은 0℃로 냉각되었다. 반응물을 퀀칭하기 위해 물 (2 mL)이 첨가되고, 그 이후에 2 N NaOH (0.3 mL)가 첨가되었다. 반응물은 교반되어 침전물이 형성되었고, 이것은 여과되고 에테르로 세척되었다. 수성 상은 제거되었고, 그리고 유기 상은 염수로 세척되고, 건조되고, 조심스럽게 농축되어 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메탄올(XXVI) (1.5376 g, 10.98 mmol, 45.3% 수율)이 투명한, 휘발성 액체로서 제공되었다.
단계 2
DCM (23 mL)에서 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메탄올(XXVI) (1.6 g, 11.42 mmol)의 용액에 Et3N (1.9 mL, 13.7 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 0℃로 냉각되고, 그리고 MsCl가 방울방울 첨가되었다. 반응물은 0℃에서 1 시간 동안 교반되었다. 반응물은 물 내로 부어지고 DCM으로 추출되었다. 유기 상은 분리되고, 염수로 세척되고, 건조되고, 농축되었다. 미가공 메실레이트는 이후, 아세톤 (22 mL)에서 용해되었다. LiBr (4.96 g, 57.1 mmol)이 첨가되었고, 그리고 반응물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 아세톤이 세심하게 제거되었고, 그리고 잔류물은 물 및 에테르 사이에 분할되었다. 수성 상은 분리되고 에테르로 재추출되었다. 유기 상은 조합되고, 염수로 세척되고, 건조되고, 조심스럽게 농축되어 잔류량의 아세톤과 함께 1-(브로모메틸)-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판 (XXVII) (1.2867 g, 6.34 mmol, 55.5% 수율)이 금빛 액체로서 제공되었다. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.04 (2 H, tquin, J=5.17, 5.17, 1.74, 1.74, 1.74, 1.74 Hz), 1.23 - 1.27 (2 H, m), 3.77 (2 H, s).
실시예 1.
N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드 (271)의 제조는 아래의 반응식 11에서 묘사된다.
[반응식 11]
Figure pct00435
단계 1
1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (XXVIII) (1.542 g, 6.72 mmol) 및 HATU (2.56 g, 6.72 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA (2.349 mL, 13.45 mmol)가 첨가되었다. 10 분 후, 6-브로모이소퀴놀린-3-아민 (XII) (1 g, 4.48 mmol)이 첨가되고, 그 이후에 DMAP (0.110 g, 0.897 mmol)가 첨가되었고, 그리고 혼합물은 하룻밤 동안 70℃로 가열되었다. 혼합물의 LC/MS는 아민의 산물로의 완전한 전환을 보여주었다. 이들 용매는 진공 하에 농축되었고, 잔류물은 EtOAc 내로 넣어지고, 물, sat. aq NaHCO3 및 염수 용액으로 세척되었다. 유기 층은 무수성 Na2SO4 위에서 건조되었고, 용매가 진공 하에 제거되었고, 그리고 잔류물은 높은 진공 하에 건조되어 미가공 tert-부틸 4-((6-브로모이소퀴놀린-3-일)카르바모일)피페리딘-1-카르복실산염 (XXIX)이 갈색 고무질 고체 (2.29 g, 5.27 mmol, 11.8% 수율)로서 획득되었다. 정제 없이 다음 단계에 이용됨.
단계 2
DCM (4.0 mL)에서 tert-부틸 4-((6-브로모이소퀴놀린-3-일)카르바모일)피페리딘-1-카르복실산염 (XXIX) (1.0 g, 2.302 mmol)의 교반된 용액에 TFA (4.0 mL, 51.9 mmol)가 방울방울 첨가되었고, 그리고 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 용매는 진공 하에 증발되었고, 잔류물은 7 N NH3/MeOH로 중화되고, 농축되고, 높은 진공 하에 건조되어 N-(6-브로모이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드가 어두운 갈색 고체 (0.769 g, 2.302 mmol, 100% 수율)로서 획득되었다. 정제 없이 다음 단계에 이용됨. C15H16BrN3O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 336.1 (81BrM+H).
단계 3
MeCN (10 ml)에서 N-(6-브로모이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 (0.769 g, 2.30 mmol) 및 탄산칼륨 (1.271 g, 9.20 mmol)의 교반된 현탁액에 1,1,1-트리플루오로-3-요오도프로판 (0.270 mL, 2.300 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 이후, 하룻밤 동안 90℃로 가열되었다. 다른 당량의 1,1,1-트리플루오로-3-요오도프로판 (0.270 mL, 2.300 mmol)이 첨가되었고, 그리고 가열이 90℃에서 2번째 밤 동안 지속되었다. 반응 혼합물은 실리카에서 흡수되고, EtOAc/헥산 (0→100%)을 이용한 ISCO에 의해 정제되고, 이후 CHCl3/MeOH (0→100%, 반응하지 않은 시작 물질을 회수하기 위해)로 정제되었다. 순수한 분획물은 조합되고 농축되었고, 잔류물은 디에틸에테르에서 현탁되고 초음파처리되었고, 그리고 고체는 여과에 의해 수집되고 높은 진공 하에 건조되어 N-(6-브로모이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드 (XXX)가 회백색 고체 (0.31 g, 0.720 mmol, 31.3% 수율)로서 획득되었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.57 - 1.71 (m, 2 H), 1.79 (br d, J=11.80 Hz, 2 H), 1.89 - 2.01 (m, 2 H), 2.41 - 2.60 (m, 5 H), 2.88 - 2.98 (m, 2 H), 7.63 (dd, J=8.78, 1.92 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 10.61 (s, 1 H); C18H19BrF3N3O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 432.3 (81BrM+H).
단계 4
N-(6-브로모이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필) 피페리딘-4-카르복스아마이드 (XXX) (0.170 g, 0.395 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.150 g, 0.593 mmol), 아세트산칼륨 (0.116 g, 1.185 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물 (0.032 g, 0.040 mmol)의 용액이 디옥산 (2.5 mL)에 넣어졌다. N2 가스가 혼합물 내로 10 분 동안 발포되었고, 그리고 이후, 혼합물은 5 시간 동안 95℃로 가열되어 N-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필) 피페리딘-4-카르복스아마이드 (XXXI)가 생산되었다. C24H31BF3N3O3에 대해 관찰된 ESIMS m/z 478.1 (M+1). 정밀 검사 또는 추가 정제 없이 다음 단계에 이용.
단계 5
상기 용액에 4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (XXXII) (0.064 g, 0.395 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물 (0.032 g, 0.040 mmol) 및 탄산칼륨의 2 M 수성 용액 (0.395 mL, 0.790 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 95℃에서 하룻밤 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 실리카에서 흡수되고, 그리고 MeOH에서 CHCl3/7N NH3 (0→5%)을 이용한 ISCO, 그 이후에 예비 TLC에 의해 정제되어 N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필) 피페리딘-4-카르복스아마이드 (271)가 베이지색 고체 (0.011 g, 0.025 mmol, 6.44% 수율)로서 획득되었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.60 - 1.73 (m, 2 H), 1.76 - 1.84 (m, 2 H), 1.92 - 2.01 (m, 2 H), 2.41 - 2.60 (m, 5 H), 2.94 (br d, J=11.25 Hz, 2 H), 4.14 (s, 3 H), 8.01 (dd, J=8.51, 1.37 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H); C21H23F3N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 433.2 (M+1).
실시예 2.
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(옥세탄-3-일) 피페리딘-4-카르복스아마이드 (86)의 제조는 아래의 반응식 12에서 묘사된다.
[반응식 12]
Figure pct00436
단계 1
MeOH (1.5 mL)에서 N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 (72) (0.095 g, 0.283 mmol)의 용액에 옥세탄-3-온 (0.027 mL, 0.425 mmol)이 첨가되고, 그 이후에 HOAc (0.081 mL, 1.416 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 20 분 동안 교반되고, 이후 나트륨 시아노보로하이드리드 (0.027 g, 0.425 mmol)가 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 용매는 진공 하에 제거되었고, 잔류물은 EtOAc/sat. aq. NaHCO3 사이에 분할되었고, 유기 층은 분리되고 물 및 염수로 세척되었다. 유기 층은 무수성 Na2SO4 위에서 건조되었고, 용매가 진공 하에 제거되었고, 그리고 미가공 산물은 ISCO (MeOH에서 0→5% CHCl3/7 N NH3)에 의해 정제되었다. 순수한 분획물은 조합되고 농축되었고, 잔류물은 DCM에서 현탁되고 초음파처리되었고, 그리고 고체는 여과에 의해 수집되어 N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 (86) 회백색 고체 (62.0 mg, 0.158 mmol, 56.0% 수율)가 획득되었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.62 - 1.73 (m, 2 H), 1.74 - 1.86 (m, 4 H), 2.52 - 2.60 (m, 1 H), 2.71 - 2.80 (m, 2 H), 3.38 (quin, J=6.45 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.43 (t, J=6.17 Hz, 2 H), 4.53 (t, J=6.59 Hz, 2 H), 7.74 (dd, J=8.51, 1.37 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 10.48 (s, 1 H); C22H25N5O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 392.2 (M+1).
실시예 3.
N-(6-(5-(디메틸아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 (1075) 및 N-(6-(5-(디메틸아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 이소퀴놀린-3-일)-1-메틸피페리딘-4-카르복스아마이드 (1076)의 제조는 아래의 반응식 13에서 묘사된다.
[반응식 13]
Figure pct00437
Figure pct00438
단계 1
MeOH (20 mL)에서 tert-부틸 4-[(6-브로모-3-이소퀴놀릴)카르바모일]피페리딘-1-카르복실산염 (XXXIII) (1 g, 2.3 mmol), NaOAc (566.6 mg, 6.91 mmol), 몰리브덴헥사카르보닐 (953 mg, 3.45 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (376 mg, 0.46 mmol)의 혼합물은 하룻밤 동안 75℃로 가열되었다. 반응 혼합물은 실리카에서 흡수되고 (25%→100% EtOAc/헥산)을 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 3-[(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-카르보닐)아미노]이소퀴놀린-6-카르복실산염 (XXXIV) (950 mg, 2.30 mmol, 99.8% 수율)이 회색 고체로서 획득되었다. C22H27N3O5에 대해 관찰된 ESIMS m/z 414.2 (M+1).
단계 2
MeOH (15 mL)에서 메틸 3-[(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-카르보닐)아미노]이소퀴놀린-6-카르복실산염 (XXXIV) (950.mg, 2.3 mmol)의 교반된 용액에 NaOH의 2N 수성 용액 (2.3 mL, 4.6 mmol)이 첨가되었고, 그리고 혼합물은 50℃로 가열되었다. 반응 혼합물은 농축되었고, 잔류물은 물에서 흡수되고 1N HCl로 산성화되었고, 그리고 결과의 고체는 여과에 의해 수집되고, 물로 세척되고, 높은 진공 하에 건조되어 3-[(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-카르보닐)아미노]이소퀴놀린-6-카르복실산 (XXXV) (900 mg, 2.25 mmol, 98.1% 수율)이 갈색 고체로서 획득되었다. C21H25N3O5에 대해 관찰된 ESIMS m/z 400.2 (M+1).
단계 3
DMF (10 mL)에서 3-[(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-카르보닐)아미노] 이소퀴놀린-6-카르복실산 (XXXV) (0.5 g, 1.26 mmol), HATU (0.48 g, 1.26 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민 (0.66 mL, 3.77 mmol)의 혼합물은 10 분 동안 교반되었다. 이후, 3-아미노-1,1-디메틸티오우레아 (0.18 g, 1.51 mmol)가 첨가되었고, 그리고 혼합물은 실온에서 5 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되었고, 잔류물은 CHCl3에 넣어지고, sat. NaHCO3, H2O 및 염수로 세척되었다. 유기 층은 분리되고, 그리고 농축 건조 전 건조되어 (MgSO4) tert-부틸 4-[[6-[(디메틸카르바모티오일아미노)카르바모일]-3-이소퀴놀릴]카르바모일]피페리딘-1-카르복실산염 (XXXVI) (600 mg, 1.20 mmol, 95.4% 수율)이 갈색 고체로서 획득되었고, 이것은 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C24H32N6O4S에 대해 관찰된 ESIMS m/z 501.2 (M+1).
단계 4
DCM (10 mL)에서 tert-부틸 4-[[6-[(디메틸카르바모티오일아미노)카르바모일]-3-이소퀴놀릴]카르바모일]피페리딘-1-카르복실산염 (XXXVI) (600 mg, 1.2 mmol), 2-클로로-1,3-디메틸-4,5-디히드로이미다졸-1-이움 염화물 (405.2 mg, 2.4 mmol) 및 N,N-디에틸에탄아민 (0.5 mL, 3.6 mmol)의 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되었고, 그리고 잔류물은 칼럼 크로마토그래피 (0→10% 7N-NH3-MeOH/CHCl3)에 의해 정제되어 tert-부틸 4-[[6-[5-(디메틸아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-이소퀴놀릴]카르바모일]피페리딘-1-카르복실산염 (XXXVII) (60 mg, 0.129 mmol, 10.7% 수율)이 갈색 고체로서 획득되었다. C24H30N6O4에 대해 관찰된 ESIMS m/z 467.2 (M+1).
단계 5
DCM (2 mL)에서 tert-부틸 4-[[6-[5-(디메틸아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-이소퀴놀릴]카르바모일]피페리딘-1-카르복실산염 (XXXVII) (60 mg, 0.130 mmol)의 교반된 용액에 TFA (0.2 mL, 2.57 mmol)가 첨가되었고, 그리고 혼합물은 실온에서 5 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되었고, 그리고 잔류물은 실리카에서 흡수되고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (0-10% 7N-NH3-MeOH/CHCl3)에 의해 정제되어 N-[6-[5-(디메틸아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-이소퀴놀릴]피페리딘-4-카르복스아마이드 (1075) (32 mg, 0.087 mmol, 67.9% 수율)가 백색 고체로서 획득되었다. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.54 (2 H, qd, J=12.17, 4.12 Hz), 1.71 (2 H, br d, J=10.43 Hz), 2.44 - 2.49 (2 H, m), 2.65 (1 H, tt, J=11.49, 3.60 Hz), 2.98 (2 H, br d, J=12.08 Hz), 3.13 (6 H, s), 7.96 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.15 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.35 (1 H, s), 8.59 (1 H, s), 9.17 (1 H, s), 10.55 (1 H, s); C19H22N6O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 367.2 (M+1).
단계 6
MeOH (2 mL)에서 N-[6-[5-(디메틸아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-이소퀴놀릴]피페리딘-4-카르복스아마이드 (1075) (27 mg, 0.070 mmol), NaBH3CN (14.03 mg, 0.070 mmol) 및 촉매성 HOAc의 혼합물은 30 분 동안 교반되었고, 포름알데히드 (2.21 mg, 0.070 mmol)가 첨가되었고, 그리고 교반이 2 시간 동안 지속되었다. 반응 혼합물은 최소량의 aq. 포화된 NH4Cl로 퀀칭되고 진공 하에 농축되었고, 그리고 잔류물은 실리카 겔에서 흡착되고 크로마토그래피 (0→20% 7N.NH3-MeOH/CHCl3)에 의해 정제되어 N-[6-[5-(디메틸아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-이소퀴놀릴]-1-메틸-피페리딘-4-카르복스아마이드 (1076) (25 mg, 0.066 mmol, 89.2% 수율)가 백색 고체로서 획득되었다. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.62 - 1.74 (2 H, m), 1.74 - 1.81 (2 H, m), 1.87 (2 H, td, J=11.66, 2.20 Hz), 2.16 (3 H, s), 2.51 - 2.56 (1 H, m), 2.77 - 2.85 (2 H, m), 3.13 (6 H, s), 7.96 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.15 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.35 (1 H, s), 8.59 (1 H, s), 9.18 (1 H, s), 10.61 (1 H, s); C20H24N6O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 381.2 (M+1).
실시예 4.
N-(6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로-1-이소부틸피페리딘-4-카르복스아마이드 (1074) 및 N-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로-1-이소부틸피페리딘-4-카르복스아마이드 (1075)의 제조는 아래의 반응식 14에서 묘사된다.
[반응식 14]
Figure pct00439
단계 1
DMF (40 mL)에서 1-tert-부톡시카르보닐-4-플루오로-피페리딘-4-카르복실산 (XXXVIII) (1.07 mL, 13.99 mmol), HATU (7.09 g, 18.65 mmol) 및 DIPEA (4.87 mL, 27.97 mmol)의 혼합물은 10 분 동안 교반되었다. 이후, 6-브로모이소퀴놀린-3-아민 (XII) (2.08 g, 9.32 mmol) 및 DMAP (0.23 g, 1.86 mmol)가 첨가되었고, 그 후 혼합물은 하룻밤 동안 80℃로 가열되었다. 반응 혼합물은 농축되었고, 잔류물은 EtOAc/sat.NaHCO3 사이에 분할되었고, 유기 층은 분리되고 물 및 염수로 세척되었다. 유기물은 이후, 분리되고 농축 건조 전 건조되었다 (MgSO4). 미가공물은 이후, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (0→40% EtOAc/헥산)에 의해 정제되었다. 원하는 분획물은 진공 하에 농축 건조되고 헥산으로 재결정화되어 tert-부틸 4-[(6-브로모-3-이소퀴놀릴)카르바모일]-4-플루오로-피페리딘-1-카르복실산염 (XXXIX) (2.94 g, 6.50 mmol, 69.7% 수율)이 백색 고체로서 획득되었다. C20H23BrFN3O3에 대해 관찰된 ESIMS m/z 452.1 (79BrM+1).
단계 2
DCM (8 mL)에서 tert-부틸 4-[(6-브로모-3-이소퀴놀릴)카르바모일]-4-플루오로-피페리딘-1-카르복실산염 (XXXIX) (1.92 g, 4.24 mmol)의 현탁액에 0℃에서 TFA (8.mL, 103.84 mmol)가 첨가되었고, 그리고 혼합물은 1 시간 동안 교반되었다. 이들 용매는 농축되고 CHCl3 (3X)으로 가루로 만들어졌고, 그리고 결과의 고체는 높은 진공 하에 건조되어 N-(6-브로모-3-이소퀴놀릴)-4-플루오로-피페리딘-4-카르복스아마이드 (XL) (1.979 g, 4.24 mmol, 100% 수율)가 회백색 고체로서 획득되었고, 이것은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C15H15BrFN3O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 352.0 (79BrM+1).
단계 3
MeCN (20 mL)에서 N-(6-브로모-3-이소퀴놀릴)-4-플루오로-피페리딘-4-카르복스아마이드 (XL) (1.98 g, 4.24 mmol)의 현탁액에 1-요오드-2-메틸-프로판 (0.98 mL, 8.48 mmol)이 첨가되었고, 그리고 혼합물은 30 분 동안 교반되었다. 이들 용매는 농축되고, 7N NH3/MeOH로 처리되고, 실리카 겔에서 흡수되고, 칼럼 크로마토그래피 (0→30% CHCl3/10% 7N NH3 MeOH)에 의해 정제되어 N-(6-브로모-3-이소퀴놀릴)-4-플루오로-1-이소부틸-피페리딘-4-카르복스아마이드 (XLI) (1.4 g, 3.43 mmol, 80.9% 수율)가 베이지색 고체로서 획득되었다. C19H23BrFN3O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 408.1 (79BrM+1).
단계 4
DMF (2 mL)에서 N-(6-브로모-3-이소퀴놀릴)-4-플루오로-1-이소부틸-피페리딘-4-카르복스아마이드 (XLI) (150 mg, 0.370 mmol), 1H-트리아졸 (0.04 mL, 0.730 mmol), Cs2CO3 (239 mg, 0.730 mmol), N,N-디메틸에틸렌디아민 (6.48 mg, 0.070 mmol) 및 CuI (0.mL, 0.040 mmol)의 혼합물은 10 분 동안 N2 가스로 일소되었다. 혼합물은 이후, 하룻밤 동안 120℃로 가열되었다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되었고, 그리고 여과액은 물이 첨가되고 EtOAc로 추출되었다. 유기물은 분리되고, 염수로 세척되고, 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고, 진공 하에 증발되었다. 미가공 산물은 RP-HPLC에 의해 정제되었다. 순수한 분획물은 조합되고 진공 하에 건조되어 N-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로-1-이소부틸피페리딘-4-카르복스아마이드 (1073) (3.5 mg, 0.008 mmol, 2.2% 수율)가 회백색 고체로서 획득되었고; 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.88 (6 H, d, J=6.59 Hz), 1.79 (1 H, dquin, J=13.55, 6.84, 6.84, 6.84, 6.84 Hz), 1.92 - 2.02 (2 H, m), 2.05 - 2.21 (6 H, m), 2.75 - 2.82 (2 H, m), 8.25 (2 H, s), 8.26 - 8.29 (1 H, m), 8.29 - 8.33 (1 H, m), 8.52 (1 H, d, J=1.37 Hz), 8.56 (1 H, s), 9.25 (1 H, s), 10.02 (1 H, br d, J=3.29 Hz); C21H25FN6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 397.0 (M+1), 그리고 N-(6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로-1-이소부틸피페리딘-4-카르복스아마이드 (1074) (2 mg, 0.005 mmol, 1.2% 수율)가 회백색 고체로서 획득되었다. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.88 (6 H, d, J=6.59 Hz), 1.79 (1 H, dquin, J=13.46, 6.79, 6.79, 6.79, 6.79 Hz), 1.92 - 2.02 (2 H, m), 2.06 - 2.12 (2 H, m), 2.12 - 2.21 (4 H, m), 2.73 - 2.83 (2 H, m), 8.06 (1 H, d, J=1.10 Hz), 8.19 (1 H, dd, J=8.92, 2.06 Hz), 8.34 (1 H, d, J=9.06 Hz), 8.53 (1 H, d, J=1.92 Hz), 8.58 (1 H, s), 9.03 (1 H, d, J=1.10 Hz), 9.28 (1 H, s), 10.07 (1 H, br d, J=3.84 Hz); C21H25FN6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 397.0 (M+1).
실시예 5.
트랜스-N-(6-(2-메틸옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-모르폴리노시클로헥산-1-카르복스아마이드 (1064)의 제조는 아래의 반응식 15에서 묘사된다.
[반응식 15]
Figure pct00440
단계 1
DMF (100 mL)에서 트랜스-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산카르복실산 (XLII) (1.15 mL, 56.04 mmol), HATU (21.31 g, 56.04 mmol), 6-브로모이소퀴놀린-3-아민 (XII) (10.g, 44.83 mmol) 및 DMAP (1.1 g, 8.97 mmol)의 혼합물에 DIPEA (23.4 mL, 134.49 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 70℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (800 mL)이 첨가되기 전 냉각되고 ~2 시간 동안 교반되었다. 고체는 여과에 의해 수집되고 aq. sat.NH4Cl, 물 및 aq. sat.NaHCO3으로 순차적으로 세척되었다. 고체는 높은 진공 하에 건조되어 tert-부틸 트랜스-N-[4-[(6-브로모-3-이소퀴놀릴)카르바모일]시클로헥실] 카바메이트 (XLIII) (17.87 g, 39.86 mmol, 88.9% 수율)가 회색 고체로서 획득되었고, 이것은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C21H26BrN3O3에 대해 관찰된 ESIMS m/z 448.1 (79BrM+1).
단계 2
DCM (20 mL)에서 tert-부틸 트랜스-N-[4-[(6-브로모-3-이소퀴놀릴) 카르바모일]시클로헥실]카바메이트 (XLIII) (5.g, 11.15 mmol)의 교반된 용액에 TFA (10 mL, 129.8 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 25℃에서 1 시간 동안 교반되었다. 용매는 농축되었고, 그리고 잔류물은 7N NH3/MeOH로 처리되었다. 미가공 산물은 칼럼 크로마토그래피 (CHCl3에서 25→100% CHCl3/10% 7N NH3 MeOH)에 의해 정제되었다. 순수한 분획물은 조합되고 농축되었고, 잔류물은 EtOAc에서 현탁되고 초음파처리되었고, 그리고 고체는 여과에 의해 수집되고, 디에틸 에테르로 세척되고, 높은 진공 하에 건조되어 트랜스-4-아미노-N-(6-브로모-3-이소퀴놀릴)시클로헥산카르복스아마이드 (XLIV) (3 g, 8.61 mmol, 77.2% 수율)가 베이지색 고체로서 획득되었다. C16H18BrN3O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 348.1 (79BrM+1).
단계 3
MeCN (8 mL)에서 트랜스-4-아미노-N-(6-브로모-3-이소퀴놀릴) 시클로헥산카르복스아마이드 (XLIV) (550 mg, 1.58 mmol), 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄 (XLV) (439.53 mg, 1.9 mmol) 및 K2CO3 (654.8 mg, 4.74 mmol)의 혼합물은 24 시간 동안 환류로 가열되었다. 반응 혼합물은 농축되었고, 그리고 잔류물은 DCM 내로 넣어지고 물 및 염수로 세척되었다. 유기 층은 이후, 분리되고 농축 건조 전 건조되었다 (MgSO4). 미가공물은 EtOAc에서 용해되고 초음파처리되었고, 그리고 고체는 여과에 의해 수집되고 높은 진공 하에 건조되어 원하는 산물 트랜스-N-(6-브로모-3-이소퀴놀릴)-4-모르폴리노-시클로헥산카르복스아마이드 (XLVI) (320 mg, 0.765 mmol, 48.4% 수율)가 회백색 고체로서 획득되었다. C20H24BrN3O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 418.1 (79BrM+1).
단계 4
MeCN (1 mL)에서 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 옥사졸 (XLVII) (62.5 mg, 0.300 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물 (9.76 mg, 0.010 mmol) 및 트랜스-N-(6-브로모-3-이소퀴놀릴)-4-모르폴리노-시클로헥산카르복스아마이드 (XLVI) (100 mg, 0.240 mmol)의 혼합물에 K2CO3의 2 M 수성 용액 (0.3 mL, 0.600 mmol)이 첨가되었다. N2 가스가 10 분 동안 혼합물 내로 발포되었고, 그리고 이후, 용액은 0.5 시간 동안 90℃로 가열되었다. 유기 층은 조심스럽게 분리되고, 실리카 겔에서 흡수되고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (MeOH에서 0→40% CHCl3/10% 7N NH3), 그 이후에 예비 TLC에 의해 정제되었다. 정제된 산물은 EtOAc에서 현탁되고 초음파처리되었고, 그리고 고체는 여과에 의해 수집되고 높은 진공 하에 건조되어 트랜스-N-[6-(2-메틸옥사졸-5-일)-3-이소퀴놀릴]-4-모르폴리노-시클로헥산카르복스아마이드 (1064) (18 mg, 0.043 mmol, 17.9% 수율)가 회백색 고체로서 획득되었다. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.16 - 1.27 (2 H, m), 1.42 - 1.56 (2 H, m), 1.91 (4 H, br t, J=11.80 Hz), 2.17 - 2.27 (1 H, m), 2.44 - 2.49 (4 H, m), 2.53 (3 H, s), 3.26 - 3.30 (1 H, m), 3.54 - 3.58 (4 H, m), 7.78 (1 H, s), 7.79 - 7.83 (1 H, m), 8.09 (2 H, dd, J=4.80, 3.98 Hz), 8.50 (1 H, s), 9.10 (1 H, s), 10.51 (1 H, s); C24H28N4O3에 대해 관찰된 ESIMS m/z 421.2 (M+1).
실시예 6.
트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(6-(2-메틸옥사졸-5-일) 이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 (1017)의 제조는 아래의 반응식 16에서 묘사된다.
[반응식 16]
Figure pct00441
단계 1
MeOH (50 mL)에서 트랜스-4-아미노-N-(6-브로모-3-이소퀴놀릴) 시클로헥산카르복스아마이드 (XLVIII) (3 g, 8.61 mmol)의 교반된 용액에 포름알데히드 (8.64 mL, 42.93 mmol)가 첨가되었다. 15 분 후, Na(OAc)3BH (9.1 g, 42.93 mmol)가 첨가되었고, 그리고 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 이들 용매는 진공 하에 제거되었고, 잔류물은 물에 넣어지고, 1N NaOH 용액으로 염기성화되고, CHCl3으로 추출되었다. 유기 층은 분리되고, 물 및 염수로 세척되고, 무수성 Na2SO4 위에서 건조되었다. 용매는 농축되었고, 그리고 미가공물은 디에틸 에테르에서 현탁되고 초음파처리되었고, 그리고 고체는 여과에 의해 수집되고 높은 진공 하에 건조되어 원하는 산물 트랜스-N-(6-브로모-3-이소퀴놀릴)-4-(디메틸아미노)시클로헥산카르복스아마이드 (XLIX) (2.28 g, 6.06 mmol, 70.3% 수율)가 베이지색 고체로서 획득되었다. C18H22BrN3O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 376.1 (79BrM+1).
단계 2
MeCN (2.5 mL)에서 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 옥사졸 (L) (138.9 mg, 0.660 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물 (43.4 mg, 0.050 mmol), K2CO3의 2 M 수성 용액 (0.66 mL, 1.33 mmol) 및 트랜스-N-(6-브로모-3-이소퀴놀릴)-4-(디메틸아미노)시클로헥산카르복스아마이드 (XLIX) (200 mg, 0.530 mmol)의 혼합물에. N2 가스가 10 분 동안 혼합물 내로 발포되었고, 그리고 이후, 용액은 전자레인지에서 30 분 동안 110℃로 가열되었다. 유기 층은 조심스럽게 분리되고, 실리카 겔에서 흡수되고, 칼럼 크로마토그래피 (CHCl3에서 0→50% CHCl3/10 %7N NH3 MeOH)에 의해 정제되었다. 순수한 분획물은 조합되고 농축되었고, 그리고 산물은 EtOAc에서 현탁되고 초음파처리되었고, 그리고 고체는 여과에 의해 수집되고, 디에틸 에테르로 세척되고, 높은 진공 하에 건조되어 트랜스-4-(디메틸아미노)-N-[6-(2-메틸옥사졸-5-일)-3-이소퀴놀릴]시클로헥산카르복스아마이드 (1017) (92 mg, 0.243 mmol, 45.7% 수율)가 베이지색 고체로서 획득되었다. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.14 - 1.23 (2 H, m), 1.43 - 1.54 (2 H, m), 1.83 - 1.95 (4 H, m), 2.10 - 2.16 (1 H, m), 2.18 (6 H, s), 2.44 - 2.49 (1 H, m), 2.53 (3 H, s), 7.78 (1 H, s), 7.79 - 7.84 (1 H, m), 8.06 - 8.13 (2 H, m), 8.50 (1 H, s), 9.10 (1 H, s), 10.49 (1 H, s); C22H26N4O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 379.2 (M+1).
실시예 7.
트랜스-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-N-(6-(옥사졸-5-일) 이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 (1007)의 제조는 아래의 반응식 17에서 묘사된다.
[반응식 17]
Figure pct00442
Figure pct00443
단계 1
DMF (50 mL)에서 메틸 트랜스-4-(히드록시메틸)시클로헥산카르복실산염 (LI) (5.0 g, 29.03 mmol) 이미다졸 (3.95 g, 58.07 mmol) 및 tert-부틸-클로로-디메틸-실란 (4.81 g, 31.94 mmol)의 혼합물은 실온에서 48 시간 동안 교반되었다. 이들 용매는 1/2 용적으로 농축되고, 물 (200 mL)이 첨가되고, MTBE로 추출되었다. 유기 층은 분리되고 1 N HCl, H2O 및 염수로 세척되었다. 유기물은 무수성 Na2SO4 위에서 건조되었고, 그리고 용매가 농축 건조되어 메틸 트랜스-4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]시클로헥산카르복실산염 (LII) (8.09 g, 28.24 mmol, 97.3% 수율)이 무색 오일로서 획득되었다. C15H30O3Si에 대해 관찰된 ESIMS m/z 287.1 (M+1).
단계 2
THF (20mL) 및 MeOH (20mL)의 혼합물에서 메틸 트랜스-4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸] 시클로헥산카르복실레이트 (LII) (8.05 g, 28.1 mmol)의 교반된 용액에 NaOH의 2 M 용액 (28.1 mL, 56.2 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 5 시간 동안 교반되었다. 용매는 1/3 용적으로 감소되고 1 N HCl로 산성화되었고, 그리고 결과의 고체는 여과되고, 물로 세척되고, 높은 진공 하에 건조되어 5 그램의 원하는 산물이 획득되었다. 여과액은 EtOAc (2x)로 추출되고, 물, 염수로 세척되고, 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고, 농축되고, 진공 하에 건조되어 다른 1.1 g의 트랜스-4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]시클로헥산카르복실산 (LIII) (전체 6.1 g, 22.39 mmol, 79.7% 수율)가 백색 고체로서 획득되었다. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.01 (6 H, s), 0.83 - 0.87 (8 H, m), 0.88 - 0.96 (2 H, m), 1.19 - 1.32 (2 H, m), 1.32 - 1.43 (1 H, m), 1.74 (2 H, br dd, J=13.31, 3.16 Hz), 1.84 - 1.94 (2 H, m), 2.09 (1 H, tt, J=12.18, 3.46 Hz), 3.38 (2 H, d, J=6.31 Hz), 11.98 (1 H, br s); C14H28O3Si에 대해 관찰된 ESIMS m/z 273.1 (M+1).
단계 3
DMF (30mL)에서 DIPEA (5.86 mL, 33.62 mmol), DMAP (0.27 g, 2.24 mmol) 및 HATU (5.11 g, 13.45 mmol)의 혼합물은 10 분 동안 교반되었다. 6-브로모이소퀴놀린-3-아민 (XII) (2.5 g, 11.21 mmol)이 이후, 첨가되고, 그 이후에 트랜스-4-[[tert-부틸 (디메틸)실릴]옥시메틸]시클로헥산카르복실산 (LIII) (3.66 g, 13.45 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 하룻밤 동안 70℃로 가열되었다. 추가 0.5 당량의 HATU가 첨가되었고, 그리고 혼합물은 추가 6 시간 동안 지속되었다. 용매는 농축되었고, 잔류물은 EtOAc에서 흡수되고 sat. NaHCO3 및 염수로 세척되었다. 유기 층은 이후, 농축되었고, 그리고 미가공 산물은 칼럼 크로마토그래피 (0→30% EtOAc/헥산)에 의해 정제되었다. 순수한 분획물은 조합되고 농축되어 트랜스-N-(6-브로모-3-이소퀴놀릴)-4-[[tert-부틸(디메틸)실릴] 옥시메틸]시클로헥산카르복스아마이드 (LIV) (2.25 g, 4.71 mmol, 42.0% 수율)가 결정성 회백색 고체로서 획득되었다. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.03 (6 H, s), 0.87 (9 H, s), 0.98 (2 H, qd, J=12.72, 3.29 Hz), 1.38 - 1.51 (3 H, m), 1.73 - 1.82 (2 H, m), 1.85 - 1.92 (2 H, m), 2.46 - 2.55 (1 H, m), 3.41 (2 H, d, J=6.04 Hz), 7.62 (1 H, dd, J=8.64, 1.78 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.16 (1 H, d, J=1.65 Hz), 8.44 (1 H, s), 9.13 (1 H, s), 10.53 (1 H, s); C23H33BrN2O2Si에 대해 관찰된 ESIMS m/z 477.2 (79BrM+1).
단계 4
THF (10 mL)에서 트랜스-N-(6-브로모-3-이소퀴놀릴)-4-[[tert-부틸 (디메틸)실릴]옥시메틸]시클로헥산카르복스아마이드 (LIV) (2.24 g, 4.69 mmol)의 교반된 용액에 THF에서 TBAF의 1 M 용액 (7.04 mL, 7.04 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다 (LCMS에 의해 모니터링됨). 반응 혼합물은 물이 첨가되고 EtOAc (2x)로 추출되었다. 유기 층은 분리되고, 염수로 세척되고, 무수성 Na2SO4 위에서 건조되었다. 용매는 농축되었고, 그리고 미가공 산물은 EtOAc에서 현탁되고 초음파처리되었고, 그리고 고체는 여과에 의해 수집되고 높은 진공 하에 건조되어 트랜스-N-(6-브로모-3-이소퀴놀릴)-4-(히드록시메틸)시클로헥산카르복스아마이드 (LV) (1.437 g, 3.96 mmol, 84.3% 수율)가 밝은 베이지색 고체로서 획득되었다. C17H19BrN2O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 363.1 (79BrM+1).
단계 5
DCM (3 mL)에서 DMSO (0.59 mL, 8.26 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서, Ar 하에 DCM (1 mL)에서 옥살릴 이염화물 (0.36 mL, 4.13 mmol)이 방울방울 첨가되었다. 15 분 후, THF (12 mL) 및 DMSO (0.5 mL)의 혼합물에서 트랜스-N-(6-브로모-3-이소퀴놀릴)-4-(히드록시메틸)시클로헥산카르복스아마이드 (LV) (1.0 g, 2.75 mmol)가 첨가되었고, 그리고 혼합물은 -78℃에서 1 시간 동안 교반되었다. 이후, TEA (1.15 mL, 8.26 mmol)가 첨가되었고, 그리고 혼합물은 1 시간 동안 교반이 지속되었고 1 시간 동안 실온으로 가온되었다. 반응 혼합물은 H2O 및 DCM으로 희석되었고, 그리고 유기 층은 분리되고, 염수로 세척되고, 무수성 Na2SO4 위에서 건조되고, 진공 하에 농축되어 트랜스-4-포르밀-N-[6-(1-메틸피라졸-4-일)-3-이소퀴놀릴] 시클로헥산카르복스아마이드 (LVI) (215 mg, 0.593 mmol, 108.1% 수율)가 백색 고체로서 획득되었고, 이것은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C17H17BrN2O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 361.05 (79BrM+1).
단계 6
DCE (6 mL)에서 1-메틸피페라진 (0.23 mL, 2.03 mmol), 트랜스-N-(6-브로모-3-이소퀴놀릴)-4-포르밀-시클로헥산카르복스아마이드 (LVI) (490 mg, 1.36 mmol)의 혼합물은 20 분 동안 교반되었다. 이후, Na(OAc)3BH (431.2 mg, 2.03 mmol)가 첨가되었고, 그리고 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 DCM으로 희석되고 sat. NaHCO3, H2O 및 염수로 세척되었다. 유기 층은 이후, 분리되고 농축 건조 전 건조되어 (MgSO4) 트랜스-N-(6-브로모-3-이소퀴놀릴)-4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]시클로헥산카르복스아마이드 (LVII) (610 mg, 1.37 mmol, 100% 수율)가 베이지색 고체로서 획득되었다. C22H29BrN4O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 445.1 (79BrM+1).
단계 7
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)옥사졸 (LVIII) (54.7 mg, 0.280 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물 (18.3 mg, 0.020 mmol) 및 트랜스-N-(6-브로모-3-이소퀴놀릴)-4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]시클로헥산카르복스아마이드 (LVII) (100 mg, 0.220 mmol)의 혼합물은 MeCN (1 mL)에 넣어지고 K2CO3의 2 M 수성 용액 (0.28 mL, 0.560 mmol)에 첨가되었다. N2 가스가 10 분 동안 혼합물 내로 발포되고, 그리고 이후, 0.5 시간 동안 110℃로 가열되었다. 유기 층은 분리되고, 실리카 겔에서 흡수되고, 칼럼 크로마토그래피 (CHCl3에서 10→80% CHCL3/10%7N NH3 MeOH)에 의해 정제되었다. 순수한 분획물은 조합되고 농축되었고, 잔류물은 혼합물 EtOAc/디에틸 에테르에서 현탁되고 초음파처리되었고, 그리고 결과의 고체는 여과에 의해 수집되고 진공 하에 건조되어 트랜스-4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-N-(6-옥사졸-5-일-3-이소퀴놀릴)시클로헥산카르복스아마이드 (1007) (25 mg, 0.058 mmol, 25.7% 수율)가 밝은 갈색 고체로서 획득되었다. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.83 - 0.96 (2 H, m), 1.41 - 1.54 (3 H, m), 1.79 - 1.92 (4 H, m), 2.08 (2 H, d, J=7.41 Hz), 2.14 (3 H, s), 2.31 (8 H, br s), 2.52 - 2.56 (1 H, m), 7.86 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.94 (1 H, s), 8.12 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.18 (1 H, s), 8.53 (1 H, s), 8.57 (1 H, s), 9.12 (1 H, s), 10.50 (1 H, s); C25H31N5O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 434.2 (M+1).
실시예 8.
1-이소부틸-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 (822)의 제조는 아래의 반응식 18에서 묘사된다.
[반응식 18]
Figure pct00444
단계 1-2
1,4-디옥산 (50 mL)에서 6-브로모이소퀴놀린-3-아민 (XII) (4.0 g, 17.93 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물 (1.03 g, 1.26 mmol), KOAc (4.39 g, 44.83 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (5.01 g, 19.72 mmol)의 혼합물에 N2가 2 분 동안 발포되었다. 반응 혼합물은 밀봉되고 90℃에서 1.5 시간 동안 가열되었다. 반응물은 실온으로 냉각되고, 여과되고, EtOAc로 세척되었다. 여과액은 농축되었고, 그리고 잔류물은 디옥산 (50 mL)에 넣어졌다. 현탁액에 4-브로모-2-메틸-피라졸-3-카브알데히드 (LX) (3.39 g, 17.93 mmol)가 첨가되고, 그 이후에 K3PO4 (9.52 g, 44.83 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물 (1.03 g, 1.26 mmol) 및 물 (15 mL)이 첨가되었다. 혼합물은 1 분 동안 N2로 일소되고, 밀봉되고, 90℃에서 19 시간 동안 다시 한 번 가열되었다. 혼합물은 실온으로 냉각되고 약 20 mL로 농축되었다. 농축물은 EtOAc로 희석되고 셀라이트의 패드를 통해 여과되었다. 여과액은 물로 희석되었고, 그리고 유기 층은 분리되었다. 유기 층은 염수로 세척되고, 건조되고, 여과되고, 농축되었다. 잔류물은 에테르에서 가루로 만들어졌고, 그리고 결과의 고체는 여과되어 4-(3-아미노-6-이소퀴놀릴)-2-메틸-피라졸-3-카브알데히드 (LXI) (4.1 g, 16.2 mmol, 90.6% 수율)가 갈색 고체로서 제공되었다. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.01 (6 H, s), 0.86 (9 H, s), 0.88 - 1.00 (2 H, m), 1.23 - 1.35 (2 H, m), 1.35 - 1.46 (1 H, m), 1.69 - 1.79 (2 H, m), 1.85 - 1.95 (2 H, m), 2.21 (1 H, tt, J=12.21, 3.57 Hz), 3.38 (2 H, d, J=6.31 Hz), 3.57 (3 H, s) C14H12N4O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 252.95 (M+1).
단계 3
DCE (10 mL)에서 4-(3-아미노-6-이소퀴놀릴)-2-메틸-피라졸-3-카브알데히드 (LXI) (1.07 g, 4.25 mmol), 피페리딘 (0.84 mL, 8.51 mmol) 및 촉매성 HOAc의 혼합물은 30 분 동안 교반되었다. Na(OAc)3BH (1.8 g, 8.51 mmol)가 첨가되었고, 그리고 교반이 실온에서 12 시간 동안 지속되었다. 반응 혼합물은 최소량의 aq. 포화된 염화암모늄 용액으로 퀀칭되고 진공 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔에서 흡착되고 크로마토그래피 (0→20% 7N NH3-MeOH/CHCl3)에 의해 정제되어 6-[1-메틸-5-(1-피페리딜메틸)피라졸-4-일]이소퀴놀린-3-아민 (LXII) (800 mg, 2.49 mmol, 58.5% 수율)이 백색 고체로서 획득되었다. C19H23N5에 대해 관찰된 ESIMS m/z 322.2 (M+1).
단계 4
DMF (5mL)에서 1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-카르복실산 (XXVIII) (1.15mL, 1.63mmol), HATU (703.87 mg, 1.85 mmol) 및 DIPEA (0.57 mL, 3.27 mmol)의 혼합물은 10 분 동안 교반되었다. 이러한 혼합물에 6-[1-메틸-5-(1-피페리딜메틸) 피라졸-4-일]이소퀴놀린-3-아민 (LXII) (350 mg, 1.09 mmol) 및 DMAP (26.61 mg, 0.220 mmol)가 첨가되었고, 그리고 혼합물은 50℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 용매는 농축되었고, 그리고 잔류물은 EtOAc에서 흡수되고 sat. NaHCO3, 물 및 염수로 세척되었다. 유기 층은 이후, 분리되고 농축 건조하기 전 건조되었다 (MgSO4). 미가공 산물은 칼럼 크로마토그래피 (25%→100% EtOAc/헥산)에 의해 정제되었다. 순수한 분획물은 조합되고 농축되었고, 잔류물은 디에틸 에테르로 가루로 만들어지고 초음파처리되었고, 그리고 고체는 여과에 의해 수집되고 높은 진공 하에 건조되어 tert-부틸 4-[[6-[1-메틸-5-(1-피페리딜메틸) 피라졸-4-일]-3-이소퀴놀릴]카르바모일]피페리딘-1-카르복실산염 (LXIII) (550 mg, 1.03 mmol, 94.8% 수율)이 어두운 베이지색 고체로서 획득되었다. C30H40N6O3에 대해 관찰된 ESIMS m/z 533.3 (M+1).
단계 5
DCM (5 mL)에서 tert-부틸 4-[[6-[1-메틸-5-(1-피페리딜메틸) 피라졸-4-일]-3-이소퀴놀릴]카르바모일]피페리딘-1-카르복실산염 (LXIII) (300 mg, 0.560 mmol)의 교반된 용액에 TFA (1.23 mL, 15.91 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 용매는 증발되었고, 그리고 잔류물은 실리카 겔에서 흡착되고 칼럼 크로마토그래피 (0-10% 7N.NH4-MeOH/CHCl3)에 의해 정제되었고, 순수한 분획물은 농축되었고, 그리고 고체는 MeOH로 가루로 만들어지고, 여과되고, 건조되어 N-[6-[1-메틸-5-(1-피페리딜메틸) 피라졸-4-일]-3-이소퀴놀릴]피페리딘-4-카르복스아마이드 (LXIV) (191 mg, 0.441 mmol, 78.4% 수율)가 백색 고체로서 획득되었다. C25H32N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 433.3 (M+1).
단계 6
MeOH (2 mL)에서 N-[6-[1-메틸-5-(1-피페리딜메틸)피라졸-4-일]-3-이소퀴놀릴]피페리딘-4-카르복스아마이드 (LXIV) (95 mg, 0.220 mmol) 및 2-메틸프로파날 (0.06 mL, 0.660 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 NaCNBH3 (27.6 mg, 0.440 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 30 분→1 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 최소량의 aq. 포화된 염화암모늄 용액으로 퀀칭되고 진공 하에 농축되었고, 그리고 잔류물은 실리카 겔에서 흡착되고 크로마토그래피 (0→10% 7N.NH3-MeOH/CHCl3)에 의해 정제되어 1-이소부틸-N-[6-[1-메틸-5-(1-피페리딜메틸)피라졸-4-일]-3-이소퀴놀릴]피페리딘-4-카르복스아마이드 (822) (30 mg, 0.061 mmol, 28.0% 수율)가 베이지색 고체로서 획득되었다. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.86 (6 H, d, J=6.59 Hz), 1.33 - 1.42 (2 H, m), 1.45 - 1.53 (4 H, m), 1.61 - 1.72 (2 H, m), 1.72 - 1.81 (3 H, m), 1.86 (2 H, td, J=11.60, 1.78 Hz), 2.02 (2 H, d, J=7.41 Hz), 2.36 (4 H, br s), 2.52 - 2.59 (1 H, m), 2.86 (2 H, br d, J=11.53 Hz), 3.65 (2 H, s), 3.91 (3 H, s), 7.68 (1 H, dd, J=8.37, 1.51 Hz), 7.79 (1 H, s), 8.02 (1 H, d, J=9.33 Hz), 8.03 (1 H, s), 8.46 (1 H, s), 9.07 (1 H, s), 10.46 (1 H, s); C29H40N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 489.3 (M+1).
실시예 9.
2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-N-[6-(1-메틸피라졸-4-일)-3-이소퀴놀릴]아세트아마이드 (274)의 제조는 아래의 반응식 19에서 묘사된다.
[반응식 19]
Figure pct00445
단계 1
DCE (35 mL)에서 6-브로모이소퀴놀린-3-아민 (XII) (1.0 g, 4.48 mmol) 및 DMAP (109.5 mg, 0.90 mmol)의 교반된 현탁액에 DIPEA (3.12 mL, 17.93 mmol)가 첨가되고, 그 이후에 2-클로로아세틸 염화물 (1.07 mL, 13.45 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 하룻밤 동안 75℃로 가열되었다. 반응 혼합물은 이후, 실온으로 냉각되고, DCM으로 희석되고, H2O 및 염수로 세척되었고, 유기 층은 이후, 분리되고 농축 건조하기 전 MgSO4 위에서 건조되었다. 미가공 산물은 이후, EtOAc/헥산 (0→100%)을 이용한 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 N-(6-브로모-3-이소퀴놀릴)-2-클로로-아세트아마이드 (LXV)가 밝은 황색 고체 (350 mg, 1.16 mmol, 26.1% 수율)로서 획득되었다. C11H8BrClN2O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 298.9 (79BrM+H).
단계 2
DMF (2 mL)에서 N-(6-브로모-3-이소퀴놀릴)-2-클로로-아세트아마이드 (LXV) (100 mg, 0.33 mmol), (3R)-3-플루오로피롤리딘 염산염 (LXVI) (209.6 mg, 1.67 mmol), KI (0.02 mL, 0.33 mmol) 및 K2CO3 (461.4 mg, 3.34 mmol)의 용액은 하룻밤 동안 90℃로 가열되었다. 반응물은 이후, 농축 건조되었고, 그리고 잔류물은 EtOAc에서 흡수되었고, 그리고 유기 층은 물, 이후 염수로 세척되었다. 유기 층은 이후, 분리되고 농축 건조 전 MgSO4 위에서 건조되어 N-(6-브로모-3-이소퀴놀릴)-2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]아세트아마이드 (LXVII)가 어두운 갈색 두꺼운 검 (110 mg, 0.312 mmol, 94.6% 수율)으로서 획득되었다. 정제 없이 다음 단계에 이용됨. C15H15BrFN3O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 352.2 (79BrM+H).
단계 3
MeCN (1.5 mL)에서 N-(6-브로모-3-이소퀴놀릴)-2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]아세트아마이드 (LXVII) (116.2 mg, 0.33 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로 (LXVIII) (103 mg, 0.50 mmol), Pd(dppf)Cl2 (27 mg, 0.03 mmol)의 용액에 K2CO3의 2 M 수성 용액 (0.5 mL, 0.99 mmol)이 첨가되었다. N2 가스가 10 분 동안 혼합물 내로 발포되고, 그리고 이후, 3 시간 동안 80℃로 가열되었다. 유기 층은 조심스럽게 분리되고, 실리카 겔에서 흡수되고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (MeOH에서 0→30% CHCl3/10% 7 N NH3)에 의해 정제되었다. 순수한 분획물은 농축되었고, 잔류물은 최소 EtOAc에서 현탁되고 초음파처리되었고, 그리고 결과의 고체는 여과에 의해 수집되고, 디에틸 에테르로 세척되고, 건조되어 2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-N-[6-(1-메틸피라졸-4-일)-3-이소퀴놀릴]아세트아마이드 (274)가 백색 고체 (58.0 mg, 0.164 mmol, 49.7% 수율)로서 획득되었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.88 - 2.03 (m, 1 H), 2.12 - 2.28 (m, 1 H), 2.53 - 2.61 (m, 1 H), 2.86 (ddd, J=32.40, 11.80, 4.95 Hz, 1 H), 2.95 - 3.04 (m, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 5.26 (ddd, J=55.80, 6.05, 4.95 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=8.51, 1.37 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 8.10 (s, 2 H), 8.37 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 10.02 (s, 1 H); C19H20FN5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 354.1 (M+1).
실시예 10.
(S)-N-(6-(1-(메틸-d 3 )-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판아마이드 (971)의 제조는 아래의 반응식 20에서 묘사된다.
[반응식 20]
Figure pct00446
단계 1
DMF (15 mL)에서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (LXIX) (1.435 g, 7.4 mmol) 및 Cs2CO3 (2.89 g, 8.87 mmol)의 교반된 현탁액에 트리듀테리오(요오도)메탄 (0.51 mL, 8.13 mmol)이 첨가되었고, 그리고 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 여과되었고, 그리고 여과액은 농축되고 높은 진공 하에 건조되어 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(트리듀테리오메틸)피라졸 (LXX) (3.9 g, 18.48 mmol, 249.8% 수율)이 백색 고체로서 획득되었고, 이것은 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. C10H14[2H3]BN2O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 212. (M+1).
단계 2
1,4-디옥산 (10 mL)에서 6-브로모-3-클로로-이소퀴놀린 (XII) (0.5g, 2.06mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(트리듀테리오메틸)피라졸 (LXX) (1.305 g, 6.19 mmol) 및 SPhos Pd G4 (81.9 mg, 0.100 mmol)의 혼합물에 K2CO3의 2 M 수성 용액 (3.88 mL, 7.77 mmol)이 첨가되었다. N2 가스가 10 분 동안 혼합물 내로 발포되었고, 그리고 이후, 혼합물은 전자레인지에서 0.5 시간 동안 110℃로 가열되었다. 유기 층은 조심스럽게 분리되고, 실리카 겔에서 흡수되고, 칼럼 크로마토그래피 (0→100% 헥산/EtOAc)에 의해 정제되어 3-클로로-6-[1-(트리듀테리오메틸)피라졸-4-일]이소퀴놀린 (LXXI) (400 mg, 1.62 mmol, 78.6% 수율)이 회백색 고체로서 획득되었다. C13H7[2H3]ClN3에 대해 관찰된 ESIMS m/z 246.9 (M+1).
단계 3
MeCN (80 mL)에서 (S)-2-아미노프로판아마이드 HCl (LXXII) (100 mg, 0.330 mmol), 1,4-디브로모부탄 (LXXIII) (1.9 mL, 16.06 mmol), K2CO3 (4.437 g, 32.11 mmol) 및 KI (266.5 mg, 1.61 mmol)의 혼합물은 40 시간 동안 환류로 가열되었다. 1 N 염화수소산 (100 mL) 및 DCM (100 mL)이 반응 혼합물에 첨가되었다. 유기 상은 분리되고 폐기되었다. 수성 상은 NaOH 용액으로 염기성으로 만들어지고 CHCl3 (3x80 ml)으로 추출되었다. 유기 층은 조합되고 높은 진공 하에 건조되어 (2S)-2-피롤리딘-1-일프로판아마이드 (LXXIV) (1.10 g, 7.45 mmol, 46.4% 수율)가 백색 고체로서 획득되었고, 이것은 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 (3 H, d, J=6.86 Hz), 1.63 - 1.72 (4 H, m), 2.44 - 2.49 (4 H, m), 2.72 (1 H, q, J=6.68 Hz), 6.88 (1 H, br s), 7.07 (1 H, br s) C7H14N2O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 143.1 (M+1).
단계 4
(2S)-2-피롤리딘-1-일프로판아마이드 (LXXIV) (420.1 mg, 2.95 mmol) BrettPhos Pd G3 (223.2 mg, 0.250 mmol), 3-클로로-6-[1-(트리듀테리오메틸)피라졸-4-일]이소퀴놀린 (LXXI) (200 mg, 0.810 mmol) 및 K3PO4 (1.045 g, 4.92 mmol)의 혼합물은 1,4-디옥산 (5 mL)에 넣어졌다. N2 가스가 10 분 동안 혼합물 내로 발포되었고, 그리고 이후, 혼합물은 16 시간 동안 100℃로 가열되었다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고 EtOAc로 세척되었고, 여과액은 농축되었고, 그리고 미가공 산물은 섬광 크로마토그래피, 그 이후에 예비 TLC (MeOH에서 50% CHCl3/10% 7N NH3)에 의해 정제되어 (2S)-2-피롤리딘-1-일-N-[6-[1-(트리듀테리오메틸)피라졸-4-일]-3-이소퀴놀릴]프로판아마이드 (971) (150.0 mg, 0.426 mmol, 50.6% 수율)가 베이지색 고체로서 획득되었다. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.30 (3 H, d, J=6.86 Hz), 1.75 (4 H, br s), 2.59 - 2.69 (4 H, m), 3.29 - 3.32 (1 H, m), 7.76 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.02 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.08 (2 H, s), 8.35 (1 H, s), 8.43 (1 H, s), 9.03 (1 H, s), 9.91 (1 H, s); C20H20[2H3]N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 353.0 (M+1).
실시예 11.
N-[6-(3-메틸이미다졸-4-일)-3-이소퀴놀릴]-2-(1-피페리딜) 아세트아마이드 (275)의 제조는 아래의 반응식 21에서 묘사된다.
[반응식 21]
Figure pct00447
단계 1
DMF (2 mL)에서 N-(6-브로모-3-이소퀴놀릴)-2-(1-피페리딜)아세트아마이드 (LXXV) (100 mg, 0.29 mmol) 트리부틸-(3-메틸이미다졸-4-일)스탄난 (LXXVI) (117.24 mg, 0.32 mmol) Pd(PPh3)4 (33.2 mg, 0.03 mmol) 및 요오드화제일구리 (5.47 mg, 0.03 mmol)의 교반된 혼합물에 N2 가스가 10 분 동안 발포되고, 그리고 이후, 하룻밤 동안 90℃로 가열되었다. 반응 혼합물은 농축되고, 실리카 겔에서 흡수되고, MeOH에서 CHCl3/10% 7 N NH3 (0→40%)을 이용한 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 순수한 분획물은 농축되었고, 잔류물은 디에틸 에테르에서 현탁되고 초음파처리되었고, 그리고 결과의 고체는 여과에 의해 수집되고 건조되어 N-[6-(3-메틸이미다졸-4-일)-3-이소퀴놀릴]-2-(1-피페리딜)아세트아마이드 (275)가 백색 고체 (53.0 mg, 0.152 mmol, 52.3% 수율)로서 획득되었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.43 (br d, J=4.94 Hz, 2 H), 1.59 (quin, J=5.63 Hz, 4 H), 2.52 (br d, J=5.21 Hz, 4 H), 3.18 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 7.33 (br s, 1 H), 7.70 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 7.81 (br s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.11 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 9.98 (s, 1 H); C20H23N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 350.2 (M+1).
실시예 12.
1-메틸-3-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아 (1037)의 제조는 아래의 반응식 22에서 묘사된다.
[반응식 22]
Figure pct00448
단계 1
THF (40 ml)에서 6-브로모이소퀴놀린-3-아민 (XII) (200 mg, 0.900 mmol), DMAP (11 mg, 0.090 mmol) 및 TEA (0.5 mL, 3.59 mmol)의 교반된 현탁액에 트리클로로메틸 카보노클로리데이트 (0.11 mL, 0.900 mmol)가 첨가되었고, 그리고 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. N,1-디메틸피페리딘-4-아민 (LXXVII) (115 mg, 0.900 mmol)이 이후 첨가되었고, 그리고 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응물은 농축되었고, 그리고 잔류물은 DCM에 넣어지고 물, sat.NaHCO3 및 염수로 세척되었다. 유기 층은 무수성 Na2SO4 위에서 건조되었고, 용매가 진공 하에 제거되었고, 그리고 미가공물은 칼럼 크로마토그래피 (MeOH에서 0→10% CHCl3/7N NH3)에 의해 정제되어 3-(6-브로모-3-이소퀴놀릴)-1-메틸-1-(1-메틸-4-피페리딜)우레아 (LXXVIII) (98 mg, 0.260 mmol, 29.0% 수율)가 베이지색 고체로서 획득되었다. C17H21BrN4O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 377.1 (79BrM+H).
단계 2
MeCN (5 mL)에서 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물 (19.6 mg, 0.020 mmol), 1-(6-브로모-3-이소퀴놀릴)-3-(1-메틸-4-피페리딜)우레아 (LXXVIII) (87 mg, 0.240 mmol) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (LXVIII) (59.8 mg, 0.290 mmol)의 혼합물에 K2CO3의 2 M 수성 용액 (0.24 mL, 0.480 mmol)이 첨가되었다. N2 가스가 10 분 동안 혼합물 내로 발포되고, 그리고 이후, 전자레인지에서 110℃에서 30 분 동안 가열되었다. 유기 층은 조심스럽게 분리되고, 실리카 겔에서 흡수되고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (MeOH에서 0→10% 7N NH3/CHCl3)에 의해 정제되었다. 순수한 분획물은 조합되고 농축되었고, 그리고 잔류물은 DCM/헥산으로부터 가루로 만들어졌다. 고체는 여과에 의해 수집되고 높은 진공 하에 건조되어 1-(1-메틸-4-피페리딜)-3-[6-(1-메틸피라졸-4-일)-3-이소퀴놀릴]우레아 (1037) (35 mg, 0.096 mmol, 40.1% 수율)가 베이지색 고체로서 획득되었다. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.52 (2 H, br d, J=10.15 Hz), 1.74 (2 H, qd, J=12.12, 3.70 Hz), 1.93 - 2.02 (2 H, m), 2.17 (3 H, s), 2.82 (2 H, br d, J=11.25 Hz), 2.88 (3 H, s), 3.90 (3 H, s), 4.09 (1 H, tt, J=12.01, 3.91 Hz), 7.65 - 7.72 (1 H, m), 7.93 - 7.99 (2 H, m), 8.06 (1 H, s), 8.15 (1 H, s), 8.33 (1 H, s), 8.76 (1 H, s), 8.97 (1 H, s); C21H26N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 379.2 (M+1).
다음의 화합물은 상기 실시예 1-12에서 설명된 절차에 따라서 제조되었다.
Figure pct00449
1
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아마이드 1.
베이지색 고체 (32.0 mg, 0.109 mmol, 31.9% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 0.77 - 0.90 (m, 4 H), 2.03 - 2.12 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 7.74 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 7.96 - 8.03 (m, 2 H), 8.08 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 10.83 (s, 1 H); C17H16N4O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 293.1 (M+1).
Figure pct00450
3
4,4-디플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 시클로헥산카르복스아마이드 3.
베이지색 고체 (41.6 mg, 0.112 mmol, 56.2% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.66 - 1.90 (m, 4 H), 1.91 - 2.00 (m, 2 H), 2.06 - 2.18 (m, 2 H), 2.66 - 2.76 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 7.75 (dd, J=8.64, 1.51 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 10.57 (s, 1 H); C20H20F2N4O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 371.2 (M+1).
Figure pct00451
4
트랜스-4-메톡시-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 시클로헥산-1-카르복스아마이드 4.
백색 고체 (101 mg, 0.277 mmol, 62.2% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.07 - 1.17 (2 H, m), 1.43 - 1.56 (2 H, m), 1.84 - 1.95 (2 H, m), 2.03 - 2.11 (2 H, m), 2.51 - 2.57 (1 H, m), 3.12 (1 H, tt, J=10.67, 4.15 Hz), 3.25 (3 H, s), 3.90 (3 H, s), 7.74 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.02 (1 H, s), 8.07 (1 H, s), 8.34 (1 H, s), 8.42 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 10.42 (1 H, s); C21H24N4O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 365.2 (M+1).
Figure pct00452
6
트랜스-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-4-모르폴리노시클로헥산-1-카르복스아마이드 6.
백색 고체 (36 mg, 0.086 mmol, 30.0% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 - 1.30 (2 H, m), 1.41 - 1.56 (2 H, m), 1.91 (4 H, br t, J=11.11 Hz), 2.17 - 2.28 (1 H, m), 3.28 (4 H, br s), 3.50 - 3.60 (4 H, m), 3.90 (3 H, s), 7.74 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.02 (1 H, s), 8.07 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 8.42 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 10.41 (1 H, s); C24H29N5O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 420.2 (M+1).
Figure pct00453
10
트랜스-4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 10.
백색 고체 (42.0 mg, 0.100 mmol, 36.1% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.91 (2 H, qd, J=12.67, 3.16 Hz), 1.20 - 1.33 (1 H, m), 1.37 - 1.51 (2 H, m), 1.51 - 1.61 (1 H, m), 1.75 - 1.90 (4 H, m), 2.29 (2 H, d, J=6.86 Hz), 2.96 - 3.08 (2 H, m), 3.48 - 3.60 (2 H, m), 3.90 (3 H, s), 5.02 - 5.22 (1 H, m), 7.73 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.02 (1 H, s), 8.07 (1 H, s), 8.34 (1 H, s), 8.42 (1 H, s), 9.01 (1 H, s), 10.38 (1 H, s); C24H28FN5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 422.0 (M+1).
Figure pct00454
14
트랜스-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)시클로헥산-1-카르복스아마이드 14.
백색 고체 (35.0 mg, 0.078 mmol, 28.4% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.82 - 0.95 (2 H, m), 1.40 - 1.54 (4 H, m), 1.79 - 1.91 (4 H, m), 2.08 (2 H, d, J=7.14 Hz), 2.14 (3 H, s), 2.23 - 2.41 (8 H, m), 3.90 (3 H, s), 7.73 (1 H, dd, J=8.51, 1.37 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.02 (1 H, s), 8.07 (1 H, s), 8.34 (1 H, s), 8.43 (1 H, s), 9.01 (1 H, s), 10.37 (1 H, s); C26H34N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 447.0 (M+1).
Figure pct00455
16
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 16.
황색 고체 (10.8 mg, 0.035 mmol, 62.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 3.50 (br s, 2 H), 3.76 (br s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 7.75 (dd, J=8.51, 1.37 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 10.45 (s, 1 H); C17H17N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 308.1 (M+1).
Figure pct00456
69
(S)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 69.
회백색 고체 (70.0 mg, 0.198 mmol, 41.0% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.87 - 2.04 (m, 1 H), 2.12 - 2.29 (m, 1 H), 2.55 - 2.62 (m, 1 H), 2.81 - 2.94 (m, 1 H), 2.96 - 3.06 (m, 2 H), 3.42 (s, 2 H), 5.17 - 5.35 (m, 1 H), 7.77 (dd, J=8.64, 1.51 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=0.82 Hz, 2 H), 8.36 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 10.02 (s, 1 H); C19H20FN5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 354.2 (M+1).
Figure pct00457
71
(S)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)테트라히드푸란-2-카르복스아마이드 71.
회백색 고체 (30.0 mg, 0.093 mmol, 59.8% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.83 - 1.96 (m, 2 H), 1.97 - 2.07 (m, 1 H), 2.19 - 2.30 (m, 1 H), 3.83 - 3.88 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.99 - 4.07 (m, 1 H), 4.53 (dd, J=8.23, 5.76 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.10 (s, 2 H), 8.37 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 9.75 (s, 1 H); C18H18N4O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 323.2 (M+1).
Figure pct00458
72
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 72.
백색 고체 (75.0 mg, 0.224 mmol, 92.2% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.65 (qd, J=12.30, 3.70 Hz, 2 H), 1.81 (br d, J=10.70 Hz, 2 H), 2.64 (td, J=12.28, 2.33 Hz, 2 H), 2.71 (ddt, J=11.32, 7.62, 3.84, 3.84 Hz, 1 H), 3.12 (br d, J=12.35 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 7.75 (dd, J=8.51, 1.37 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H); C19H21N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 336.1 (M+1).
Figure pct00459
73
1-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 73.
백색 고체 (114.0 mg, 0.326 mmol, 42.1% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.60 - 1.73 (m, 2 H), 1.73 - 1.80 (m, 2 H), 1.86 (td, J=11.66, 2.20 Hz, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.45 - 2.55 (m, 1 H), 2.81 (br d, J=11.53 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 7.74 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H); C20H23N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 350.2 (M+1).
Figure pct00460
75
1-이소프로필-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 75.
회백색 고체 (43.0 mg, 0.114 mmol, 40.22% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 0.97 (d, J=6.31 Hz, 6 H), 1.63 (qd, J=11.98, 3.57 Hz, 2 H), 1.78 (br d, J=10.15 Hz, 2 H), 2.11 (br t, J=11.11 Hz, 2 H), 2.45 - 2.55 (m, 1 H), 2.62 - 2.73 (m, 1 H), 2.83 (br d, J=10.98 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 7.74 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.08 (d, J=0.82 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 10.44 (s, 1 H); C22H27N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 378.3 (M+1).
Figure pct00461
76
1-시클로프로필-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 76.
백색 고체 (42.0 mg, 0.112 mmol, 24.6% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 0.25 - 0.33 (m, 2 H), 0.38 - 0.46 (m, 2 H), 1.53 - 1.65 (m, 3 H), 1.76 (br d, J=10.98 Hz, 2 H), 2.11 - 2.22 (m, 2 H), 2.51 - 2.60 (m, 1 H), 2.98 (br d, J=11.25 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 7.74 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 10.47 (s, 1 H); C22H25N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 376.2 (M+1).
Figure pct00462
77
1-이소부틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 77.
백색 고체 (128 .0 mg, 0.327 mmol, 60.3% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 0.85 (d, J=6.59 Hz, 6 H), 1.60 - 1.73 (m, 2 H), 1.73 - 1.80 (m, 3 H), 1.82 - 1.90 (m, 2 H), 2.01 (d, J=7.41 Hz, 2 H), 2.51 - 2.57 (m, 1 H), 2.86 (br d, J=11.53 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 7.74 (dd, J=8.51, 1.37 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H); C23H29N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 392.2 (M+1).
Figure pct00463
78
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-네오펜틸피페리딘-4-카르복스아마이드 78.
백색 고체 (16.5 mg, 0.041 mmol, 13.7% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 0.85 (s, 9 H), 1.67 - 1.76 (m, 4 H), 2.04 (s, 2 H), 2.16 - 2.26 (m, 2 H), 2.81 (br d, J=11.25 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 7.74 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 10.45 (s, 1 H); C24H31N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 406.3 (M+1).
Figure pct00464
81
1-(2-플루오로에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 피페리딘-4-카르복스아마이드 81.
백색 고체 (257.0 mg, 0.674 mmol, 62.1% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.68 (qd, J=12.12, 3.70 Hz, 2 H), 1.75 - 1.83 (m, 2 H), 2.03 (td, J=11.66, 2.20 Hz, 2 H), 2.51 - 2.56 (m, 1 H), 2.61 (dt, J=28.30, 4.90 Hz, 2 H), 2.91 - 2.99 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.53 (dt, J=47.75, 4.95 Hz, 2 H), 7.74 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H); C21H24FN5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 382.2 (M+1).
Figure pct00465
82
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필) 피페리딘-4-카르복스아마이드 82.
백색 고체 (137.0 mg, 0.318 mmol, 54.9% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.58 - 1.74 (m, 2 H), 1.79 (br d, J=10.70 Hz, 2 H), 1.92 - 2.02 (m, 2 H), 2.40 - 2.60 (m, 5 H), 2.93 (br d, J=11.25 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 7.74 (dd, J=8.51, 1.37 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 10.48 (s, 1 H); C22H24F3N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 432.2 (M+1).
Figure pct00466
83
1-(2,2-디플루오로프로필)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 피페리딘-4-카르복스아마이드 83.
회백색 고체 (29.0 mg, 0.070 mmol, 23.5% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.62 (t, J=19.21 Hz, 3 H), 1.66 - 1.73 (m, 2 H), 1.73 - 1.81 (m, 2 H), 2.21 (td, J=11.66, 2.47 Hz, 2 H), 2.50 - 2.57 (m, 1 H), 2.70 (t, J=14.00 Hz, 2 H), 2.94 (br d, J=11.53 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 7.74 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.07 (d, J=0.82 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 10.48 (s, 1 H); C22H25F2N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 414.2 (M+1).
Figure pct00467
84
1-(2,2-디플루오로에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 피페리딘-4-카르복스아마이드 84.
백색 고체 (147.0 mg, 0.368 mmol, 7.71% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.68 (qd, J=12.12, 3.70 Hz, 2 H), 1.74 - 1.83 (m, 2 H), 2.14 - 2.23 (m, 2 H), 2.52 - 2.59 (m, 1 H), 2.72 (td, J=15.57, 4.25 Hz, 2 H), 2.96 (br d, J=11.53 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 6.13 (tt, J=55.75, 4.15 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 10.47 (s, 1 H); C21H23F2N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 400.2 (M+1).
Figure pct00468
85
1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 85.
회백색 고체 (110.0 mg, 0.269 mmol, 47.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.31 (d, J=21.45 Hz, 6 H), 1.64 - 1.81 (m, 4 H), 2.10 (td, J=11.53, 2.74 Hz, 2 H), 2.45 (t, J=22.85 Hz, 2 H), 2.51 - 2.57 (m, 1 H), 2.95 (br d, J=11.53 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 7.74 (dd, J=8.51, 1.37 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H); C23H28FN5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 410.2 (M+1).
Figure pct00469
87
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((3-메틸옥세탄-3-일) 메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 87.
백색 고체 (58.0 mg, 0.138 mmol, 57.8% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.31 (s, 3 H), 1.59 - 1.70 (m, 2 H), 1.71 - 1.79 (m, 2 H), 1.97 (td, J=11.53, 2.47 Hz, 2 H), 2.48 (s, 2 H), 2.51 - 2.57 (m, 1 H), 2.62 (br d, J=11.25 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.19 (d, J=5.49 Hz, 2 H), 4.36 (d, J=5.76 Hz, 2 H), 7.74 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 10.47 (s, 1 H); C24H29N5O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 420.3 (M+1).
Figure pct00470
89
1-(2-메톡시에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 피페리딘-4-카르복스아마이드 89.
백색 고체 (32.0 mg, 0.081 mmol, 28.7% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.59 - 1.71 (m, 2 H), 1.73 - 1.81 (m, 2 H), 1.92 - 2.04 (m, 2 H), 2.46 (t, J=5.90 Hz, 2 H), 2.51 - 2.58 (m, 1 H), 2.92 (br d, J=11.25 Hz, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.43 (t, J=6.04 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 7.74 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.08 (d, J=0.82 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H); C22H27N5O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 394.2 (M+1).
Figure pct00471
90
1-(2-이소프로폭시에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 피페리딘-4-카르복스아마이드 90.
회백색 고체 (71.0 mg, 0.168 mmol, 56.5% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.08 (d, J=6.04 Hz, 7 H), 1.59 - 1.71 (m, 2 H), 1.73 - 1.82 (m, 2 H), 1.98 (td, J=11.60, 2.06 Hz, 2 H), 2.44 (t, J=6.17 Hz, 2 H), 2.51 - 2.58 (m, 1 H), 2.92 (br d, J=11.53 Hz, 2 H), 3.46 (t, J=6.31 Hz, 2 H), 3.53 (dt, J=12.14, 6.14 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 7.74 (dd, J=8.64, 1.51 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 10.45 (s, 1 H); C24H31N5O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 422.2 (M+1).
Figure pct00472
91
4-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 91.
백색 고체 (54.0 mg, 0.153 mmol). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.79 - 1.90 (m, 2 H), 1.93 - 2.12 (m, 2 H), 2.74 (td, J=12.28, 2.33 Hz, 2 H), 2.86 - 2.94 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 7.81 (dd, J=8.64, 1.51 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 9.78 (d, J=4.39 Hz, 1 H); C19H20FN5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 354.2 (M+1).
Figure pct00473
92
4-플루오로-1-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 피페리딘-4-카르복스아마이드 92.
백색 고체 (57.0 mg, 0.155 mmol, 68.5% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.89 - 2.01 (m, 2 H), 2.05 - 2.20 (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H), 2.69 - 2.77 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 7.81 (dd, J=8.51, 1.37 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 9.87 (d, J=4.12 Hz, 1 H); C20H22FN5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 368.2 (M+1).
Figure pct00474
96
4-플루오로-1-이소부틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 피페리딘-4-카르복스아마이드 96.
백색 고체 (37.0 mg, 0.090 mmol, 39.9% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 0.88 (d, J=6.59 Hz, 6 H), 1.74 - 1.85 (m, 1 H), 1.91 - 2.01 (m, 2 H), 2.09 (d, J=7.41 Hz, 2 H), 2.11 - 2.21 (m, 4 H), 2.78 (br d, J=8.23 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 7.81 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 9.86 (d, J=4.39 Hz, 1 H); C23H28FN5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 410.2 (M+1).
Figure pct00475
110
(S)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-3-카르복스아마이드 110.
백색 고체 (37.7 mg, 0.112 mmol, 47.0% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.34 - 1.48 (m, 1 H), 1.55 - 1.64 (m, 1 H), 1.64 - 1.73 (m, 1 H), 1.81 - 1.92 (m, 1 H), 2.52 - 2.67 (m, 2 H), 2.71 - 2.85 (m, 2 H), 2.98 (dd, J=11.94, 3.16 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 7.74 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 10.75 (s, 1 H); C19H21N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 336.1 (M+1).
Figure pct00476
111
(R)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-3-카르복스아마이드 111.
백색 고체 (6.5 mg, 0.019 mmol, 44.8% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.33 - 1.49 (m, 1 H), 1.55 - 1.64 (m, 1 H), 1.64 - 1.74 (m, 1 H), 1.81 - 1.93 (m, 1 H), 2.52 - 2.66 (m, 2 H), 2.71 - 2.86 (m, 2 H), 2.98 (dd, J=11.80, 2.74 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 7.74 (dd, J=8.64, 1.51 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 10.75 (s, 1 H); C19H21N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 336.2 (M+1).
Figure pct00477
112
(S)-1-이소부틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-3-카르복스아마이드 112.
베이지색 고체 (17.8 mg, 0.045 mmol, 4.7% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 0.88 (d, J=6.59 Hz, 3 H), 0.90 (d, J=6.59 Hz, 3 H), 1.48 - 1.60 (m, 2 H), 1.64 - 1.73 (m, 1 H), 1.77 - 1.86 (m, 2 H), 2.07 (d, J=7.41 Hz, 2 H), 2.10 (br dd, J=4.25, 3.16 Hz, 1 H), 2.30 (br d, J=7.14 Hz, 1 H), 2.55 - 2.63 (m, 1 H), 2.76 (br d, J=7.68 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 7.74 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 10.68 (s, 1 H); C23H29N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 392.2 (M+1).
Figure pct00478
113
(R)-1-이소부틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-3-카르복스아마이드 113.
베이지색 고체 (110 mg, 0.281 mmol, 26.8% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 0.88 (3 H, d, J=6.59 Hz), 0.90 (3 H, d, J=6.59 Hz), 1.49 - 1.59 (2 H, m), 1.68 (1 H, br dd, J=8.23, 3.29 Hz), 1.76 - 1.88 (2 H, m), 2.07 (2 H, d, J=7.41 Hz), 2.10 (1 H, br s), 2.30 (1 H, br d, J=6.59 Hz), 2.55 - 2.62 (1 H, m), 2.76 (2 H, br d, J=7.68 Hz), 3.90 (3 H, s), 7.74 (1 H, dd, J=8.51, 1.37 Hz), 8.00 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.04 (1 H, s), 8.08 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 8.42 (1 H, s), 9.01 (1 H, s), 10.68 (1 H, s); C23H29N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 392.2 (M+1).
Figure pct00479
114
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아마이드 114.
백색 고체 (95.0 mg, 0.282 mmol, 63.3% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.62 - 1.80 (m, 4 H), 2.76 - 2.87 (m, 1 H), 3.32 - 3.38 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.91 - 3.95 (m, 2 H), 7.74 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 10.49 (s, 1 H); C19H20N4O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 337.15 (M+1).
Figure pct00480
115
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피페리딘-1-일) 아세트아마이드 115.
회백색 고체 (23.0 mg, 0.066 mmol, 16.5% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.43 (2 H, br d, J=4.39 Hz), 1.59 (4 H, quin, J=5.56 Hz), 2.52 (4 H, br s), 3.17 (2 H, s), 3.90 (3 H, s), 7.77 (1 H, dd, J=8.51, 1.37 Hz), 8.02 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.10 (2 H, s), 8.37 (1 H, s), 8.43 (1 H, s), 9.04 (1 H, s), 9.91 (1 H, s); C20H23N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 350.2 (M+1).
Figure pct00481
116
2-(4-플루오로피페리딘-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 116.
회백색 고체 (80.0 mg, 0.218 mmol, 44.3% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.73 - 1.86 (2 H, m), 1.87 - 2.01 (2 H, m), 2.54 (2 H, ddd, J=11.39, 7.41, 3.70 Hz), 2.67 - 2.76 (2 H, m), 3.24 (2 H, s), 4.66 - 4.83 (1 H, m), 7.77 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.02 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.10 (2 H, s), 8.36 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 9.04 (1 H, s), 9.98 (1 H, s); C20H22FN5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 368.2 (M+1).
Figure pct00482
118
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아마이드 118.
베이지색 고체 (18.0 mg, 0.049 mmol, 59.8% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 2.19 (3 H, s), 2.33 - 2.46 (4 H, m), 2.58 (4 H, br s), 3.22 (2 H, s), 3.90 (3 H, s), 7.77 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.02 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.10 (2 H, s), 8.37 (1 H, s), 8.43 (1 H, s), 9.04 (1 H, s), 9.93 (1 H, s); C20H24N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 365.2 (M+1).
Figure pct00483
119
N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일) 시클로프로판카르복스아마이드 119.
베이지색 고체 (70.0 mg, 0.228 mmol, 28.9% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 0.78 - 0.91 (4 H, m), 2.02 - 2.13 (1 H, m), 2.39 (3 H, s), 3.65 (3 H, s), 7.11 (1 H, s), 7.59 (1 H, dd, J=8.51, 1.37 Hz), 7.88 (1 H, s), 8.07 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.49 (1 H, s), 9.12 (1 H, s), 10.89 (1 H, s); C18H18N4O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 307.1 (M+1).
Figure pct00484
120
N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일) 시클로헥산카르복스아마이드 120.
베이지색 고체 (20.0 mg, 0.056 mmol, 18.7% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 - 1.34 (3 H, m), 1.44 (2 H, qd, J=12.21, 2.61 Hz), 1.66 (1 H, br d, J=11.53 Hz), 1.71 - 1.79 (2 H, m), 1.83 (2 H, br d, J=13.17 Hz), 2.39 (3 H, br s), 2.52 - 2.62 (1 H, m), 3.66 (3 H, s), 7.13 (1 H, br s), 7.58 (1 H, dd, J=8.51, 1.37 Hz), 7.89 (1 H, s), 8.07 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.51 (1 H, s), 9.11 (1 H, s), 10.43 (1 H, s); C21H24N4O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 349.0 (M+1).
Figure pct00485
121
N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복스아마이드 121.
회백색 고체 (40.0 mg, 0.104 mmol, 38.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.66 - 1.76 (2 H, m), 1.77 - 1.91 (2 H, m), 1.92 - 2.01 (2 H, m), 2.08 - 2.21 (2 H, m), 2.39 (3 H, s), 2.71 (1 H, br t, J=10.43 Hz), 3.66 (3 H, s), 7.12 (1 H, br s), 7.61 (1 H, dd, J=8.51, 1.37 Hz), 7.91 (1 H, s), 8.08 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.51 (1 H, s), 9.12 (1 H, s), 10.63 (1 H, s); C21H22F2N4O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 385.2 (M+1).
Figure pct00486
188
(S)-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)테트라히드푸란-2-카르복스아마이드 188.
밝은 황색 고체 (60.0 mg, 0.178 mmol, 57.3% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.83 - 1.95 (2 H, m), 1.97 - 2.07 (1 H, m), 2.19 - 2.30 (1 H, m), 2.39 (3 H, s), 3.67 (3 H, s), 3.82 - 3.91 (1 H, m), 3.98 - 4.07 (1 H, m), 4.54 (1 H, dd, J=8.23, 5.49 Hz), 7.13 (1 H, s), 7.64 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.96 (1 H, s), 8.11 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.50 (1 H, s), 9.14 (1 H, s), 9.85 (1 H, s); C19H20N4O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 337.1 (M+1).
Figure pct00487
248
N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드 248.
회백색 고체 (99.0 mg, 0.229 mmol, 50.3% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.61 - 1.74 (m, 2 H), 1.80 (br d, J=10.70 Hz, 2 H), 1.97 (br t, J=11.11 Hz, 2 H), 2.40 - 2.61 (m, 5 H), 2.89 - 3.00 (m, 2 H), 4.20 (s, 3 H), 7.68 - 7.77 (m, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.17 - 8.21 (m, 2 H), 8.60 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 10.62 (br s, 1 H); C21H23F3N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 433.2 (M+1).
Figure pct00488
262
N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필) 피페리딘-4-카르복스아마이드 262.
백색 고체 (82.5 mg, 0.191 mmol, 82.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.68 (qd, J=12.17, 3.57 Hz, 2 H), 1.81 (br d, J=11.25 Hz, 2 H), 1.97 - 2.11 (m, 2 H), 2.50 (dt, J=3.64, 1.89 Hz, 2 H), 2.52 - 2.62 (m, 3 H), 2.97 (br d, J=10.43 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 7.30 (d, J=0.82 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.08 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H); C22H24F3N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 432.2 (M+1).
Figure pct00489
263
4,4-디플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일) 시클로헥산카르복스아마이드 263.
백색 고체 (60.0 mg, 0.162 mmol, 46.0% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.63 - 1.76 (m, 2 H), 1.76 - 1.91 (m, 2 H), 1.95 (br d, J=12.90 Hz, 2 H), 2.06 - 2.20 (m, 2 H), 2.71 (br t, J=10.84 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 7.30 (d, J=0.82 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.37, 1.78 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.01 (d, J=0.82 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 10.64 (s, 1 H); C20H20F2N4O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 371.2 (M+1).
Figure pct00490
264
1-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 264.
백색 고체 (36.5 mg, 0.104 mmol, 48.5% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.60 - 1.72 (m, 2 H), 1.74 - 1.80 (m, 2 H), 1.86 (td, J=11.60, 2.06 Hz, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.45 - 2.56 (m, 1 H), 2.81 (br d, J=11.25 Hz, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 6.93 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.95 - 8.01 (m, 1 H), 8.01 - 8.08 (m, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 10.49 (s, 1 H); C20H23N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 350.2 (M+1).
Figure pct00491
265
N-(6-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)이소퀴놀린-3-일) 시클로프로판카르복스아마이드 265.
회백색 고체 (168.0 mg, 0.504 mmol, 87.3% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 0.78 - 0.90 (m, 4 H), 2.03 - 2.13 (m, 1 H), 2.77 (br s, 1 H), 3.07 (t, J=5.35 Hz, 2 H), 3.95 (s, 2 H), 4.10 (t, J=5.35 Hz, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 7.65 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 8.06 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 10.87 (s, 1 H); C19H19N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 334.1 (M+1).
Figure pct00492
266
N-(6-(7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아마이드 266.
백색 고체 (75.0 mg, 0.216 mmol, 69.9% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 0.77 - 0.90 (m, 4 H), 2.01 - 2.13 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 2.80 (t, J=5.35 Hz, 2 H), 3.63 (s, 2 H), 4.21 (t, J=5.35 Hz, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 7.66 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.06 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 10.87 (s, 1 H); C20H21N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 348.2 (M+1).
Figure pct00493
267
3,3-디플루오로-N-(6-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일) 이소퀴놀린-3-일)시클로부탄카르복스아마이드 267.
베이지색 고체 (65.0 mg, 0.164 mmol, 28.5% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 2.55 (br s, 2 H), 2.75 - 2.88 (m, 4 H), 2.93 - 3.10 (m, 1 H), 3.94 - 4.10 (m, 1 H), 4.21 (br s, 2 H), 7.66 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.05 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 10.76 (s, 1 H); C21H21F2N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 398.2 (M+1).
Figure pct00494
268
N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-3,3-디플루오로시클로부탄카르복스아마이드 268.
백색 고체 (67.0 mg, 0.188 mmol, 49.3% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 2.39 (s, 3 H), 2.76 - 2.92 (m, 4 H), 3.27 - 3.36 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 7.12 (s, 1 H), 7.62 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.09 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 10.80 (s, 1 H); C19H18F2N4O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 357.1 (M+1).
Figure pct00495
269
2,2,3,3-테트라메틸-N-[6-(3-메틸이미다졸-4-일)-3-이소퀴놀릴] 시클로프로판카르복스아마이드 269.
밝은 황색 고체 (132.0 mg, 0.379 mmol, 65.3% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.19 (s, 6 H), 1.28 (s, 6 H), 1.63 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 7.26 - 7.40 (m, 1 H), 7.64 (dd, J=8.51, 1.37 Hz, 1 H), 7.75 - 7.87 (m, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.06 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 10.51 (s, 1 H); C21H24N4O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 349.2 (M+1).
Figure pct00496
270
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필) 피페리딘-4-카르복스아마이드 270.
회백색 고체 (45.0 mg, 0.104 mmol, 44.9% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.61 - 1.75 (m, 2 H), 1.75 - 1.86 (m, 2 H), 1.98 (br d, J=1.92 Hz, 2 H), 2.42 - 2.63 (m, 5 H), 2.95 (br d, J=1.10 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 6.60 (d, J=1.92 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=1.92 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=8.37, 1.51 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.14 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 10.60 (s, 1 H); C22H24F3N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 432.2 (M+1).
Figure pct00497
272
2-(4-이소부틸피페라진-1-일)-N-[6-(1-메틸피라졸-4-일)-3-이소퀴놀릴] 아세트아마이드 272.
회백색 고체 (39.0 mg, 0.096 mmol, 29.1% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 0.85 (d, J=6.59 Hz, 6 H), 1.76 (dquin, J=13.64, 6.81, 6.81, 6.81, 6.81 Hz, 1 H), 2.06 (d, J=7.41 Hz, 2 H), 2.41 (br s, 4 H), 2.58 (br s, 4 H), 3.22 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 7.77 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.10 (s, 2 H), 8.37 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 9.92 (s, 1 H); C23H30N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 407.2 (M+1).
Figure pct00498
273
2-(3,3-디메틸아제티딘-1-일)-N-[6-(1-메틸피라졸-4-일)-3-이소퀴놀릴] 아세트아마이드 273.
회백색 고체 (51.0 mg, 0.146 mmol, 44.2% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) δ ppm 1.23 (s, 6 H), 3.10 (s, 4 H), 3.31 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 7.77 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.10 (s, 2 H), 8.36 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 9.88 (s, 1 H); C20H23N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 350.2 (M+1).
Figure pct00499
276
N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피페리딘-1-일) 아세트아마이드 276.
백색 고체 (61.0 mg, 0.174 mmol, 51.2% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.44 (br d, J=5.21 Hz, 2 H), 1.59 (quin, J=5.56 Hz, 4 H), 2.53 (br s, 4 H), 3.18 (s, 2 H), 4.14 (s, 3 H), 8.04 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 9.97 (s, 1 H); C19H22N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 351.2 (M+1).
Figure pct00500
277
2,2,3,3-테트라메틸-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 시클로프로판-1-카르복스아마이드 277.
백색 고체 (6.0 mg, 0.017 mmol, 6.0% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.19 (s, 6 H), 1.29 (s, 6 H), 1.63 (s, 1 H), 4.14 (s, 3 H), 7.99 (dd, J=8.51, 1.37 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H); C20H23N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 350.2 (M+1).
Figure pct00501
278
N-(6-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드 278.
회백색 고체 (30.0 mg, 0.069 mmol, 30.2% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.60 - 1.74 (m, 2 H), 1.80 (br d, J=10.70 Hz, 2 H), 1.92 - 2.03 (m, 2 H), 2.40 - 2.49 (m, 2 H), 2.51 - 2.62 (m, 3 H), 2.94 (br d, J=11.25 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 7.90 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.22 (s, 1 H), 10.63 (s, 1 H); C21H23F3N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 433.2 (M+1).
Figure pct00502
279
N-(6-(4,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드 279.
밝은 핑크색 고체 (53.0 mg, 0.119 mmol, 51.6% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.62 - 1.73 (m, 2 H), 1.80 (br d, J=11.53 Hz, 2 H), 1.92 - 2.04 (m, 2 H), 2.40 - 2.49 (m, 5 H), 2.51 - 2.61 (m, 3 H), 2.94 (br d, J=10.98 Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 7.82 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 8.14 - 8.22 (m, 2 H), 8.62 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 10.63 (s, 1 H); C22H25F3N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 447.2 (M+1).
Figure pct00503
280
4-플루오로-1-이소부틸-N-(6-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)이소퀴놀린-3-일) 피페리딘-4-카르복스아마이드 280.
백색 고체 (38.0 mg, 0.093 mmol, 25.2% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.88 (d, J=6.59 Hz, 6 H), 1.79 (dquin, J=13.46, 6.79, 6.79, 6.79, 6.79 Hz, 1 H), 1.92 - 2.02 (m, 2 H), 2.09 (d, J=7.41 Hz, 3 H), 2.12 - 2.21 (m, 3 H), 2.74 - 2.83 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 7.97 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 10.06 (d, J=3.84 Hz, 1 H); C22H27FN6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 411.2 (M+1).
Figure pct00504
281
4-플루오로-1-이소부틸-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 피페리딘-4-카르복스아마이드 281.
회백색 고체 (31.0 mg, 0.076 mmol, 20.6% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.88 (d, J=6.59 Hz, 6 H), 1.79 (dquin, J=13.52, 6.71, 6.71, 6.71, 6.71 Hz, 1 H), 1.91 - 2.01 (m, 2 H), 2.06 - 2.22 (m, 6 H), 2.78 (br d, J=7.96 Hz, 2 H), 4.15 (s, 3 H), 8.07 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 9.95 (d, J=4.12 Hz, 1 H); C22H27FN6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 411.2 (M+1).
Figure pct00505
282
1-에틸-4-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 피페리딘-4-카르복스아마이드 282.
베이지색 고체 (6.0 mg, 0.016 mmol, 5.6% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.03 (t, J=7.14 Hz, 3 H), 1.93 - 2.02 (m, 2 H), 2.05 - 2.13 (m, 1 H), 2.13 - 2.20 (m, 3 H), 2.39 (q, J=7.14 Hz, 2 H), 2.80 - 2.88 (m, 2 H), 4.15 (s, 3 H), 8.03 - 8.10 (m, 1 H), 8.16 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 9.94 (d, J=4.12 Hz, 1 H); C20H23FN6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 383.2 (M+1).
Figure pct00506
283
4,4-디플루오로-N-(6-(5-(2-플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a] 피라진-3-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 283.
베이지색 고체 (7.7 mg, 0.017 mmol, 12.4% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.66 - 1.77 (m, 2 H), 1.77 - 1.91 (m, 2 H), 1.92 - 2.01 (m, 2 H), 2.08 - 2.19 (m, 2 H), 2.67 - 2.76 (m, 1 H), 2.96 (t, J=4.80 Hz, 1 H), 3.01 (t, J=4.80 Hz, 1 H), 3.07 (t, J=5.35 Hz, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 4.18 (t, J=5.35 Hz, 2 H), 4.66 (dt, J=47.85, 4.95 Hz, 2 H), 7.64 (dd, J=8.51, 1.37 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.03 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 10.58 (s, 1 H); C24H26F3N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 458.2 (M+1).
Figure pct00507
284
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일) 아세트아마이드 284.
백색 고무질 페이스트 (53.0 mg, 0.150 mmol, 45.5% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.78 (dt, J=6.52, 3.19 Hz, 4 H), 2.66 (br t, J=5.90 Hz, 4 H), 3.35 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 7.77 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.10 (s, 2 H), 8.37 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 9.92 (s, 1 H); C19H21N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 336.2 (M+1).
Figure pct00508
285
N-(6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일) 아세트아마이드 285.
어두운 핑크색 페이스트 (42.0 mg, 0.114 mmol, 63.6% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.44 (t, J=7.27 Hz, 3 H), 1.78 (dt, J=6.66, 3.12 Hz, 4 H), 2.62 - 2.69 (m, 4 H), 3.35 (s, 2 H), 4.18 (q, J=7.41 Hz, 2 H), 7.78 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.09 - 8.14 (m, 2 H), 8.43 (s, 2 H), 9.03 (s, 1 H), 9.92 (s, 1 H); C20H23N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 350.2 (M+1).
Figure pct00509
286
N-(6-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일) 아세트아마이드 286.
백색 페이스트 (68.0 mg, 0.179 mmol, 59.7% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.98 - 1.05 (m, 2 H), 1.08 - 1.13 (m, 2 H), 1.78 (dt, J=6.86, 3.16 Hz, 4 H), 2.62 - 2.69 (m, 4 H), 3.35 (s, 2 H), 3.78 (tt, J=7.34, 3.77 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 8.08 - 8.15 (m, 2 H), 8.43 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 9.92 (s, 1 H); C21H23N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 362.2 (M+1).
Figure pct00510
287
2-(피롤리딘-1-일)-N-(6-(5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 287.
백색 고체 (83.0 mg, 0.203 mmol, 45.1% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.78 (dt, J=6.72, 3.22 Hz, 4 H), 2.61 - 2.70 (m, 4 H), 3.36 (s, 2 H), 7.60 (dd, J=8.37, 1.24 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.12 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 10.01 (s, 1 H); C19H18F3N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 390.1 (M+1).
Figure pct00511
288
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일) 프로판아마이드 288.
백색 고체 (58.8 mg, 0.158 mmol, 50.9% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.30 (d, J=6.86 Hz, 3 H), 1.74 (br s, 4 H), 2.57 - 2.69 (m, 4 H), 3.28 (q, J=6.95 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 7.76 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.06 - 8.12 (m, 2 H), 8.36 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 9.95 (s, 1 H); C20H23N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 350.1 (M+1).
Figure pct00512
289
(R)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)아세트아마이드 289.
백색 페이스트 (79.5 mg, 0.216 mmol, 65.5% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 (d, J=6.04 Hz, 3 H), 1.42 (dddd, J=12.25, 10.33, 8.30, 6.45 Hz, 1 H), 1.66 - 1.83 (m, 2 H), 1.91 - 2.02 (m, 1 H), 2.40 (q, J=8.78 Hz, 1 H), 2.56 - 2.66 (m, 1 H), 3.12 (d, J=16.19 Hz, 1 H), 3.14 - 3.19 (m, 1 H), 3.54 (d, J=16.47 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 7.77 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.07 - 8.14 (m, 2 H), 8.37 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 9.89 (s, 1 H); C20H23N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 350.2 (M+1).
Figure pct00513
290
(S)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)아세트아마이드 290.
백색 고체 (77.0 mg, 0.209 mmol, 66.3% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 (d, J=6.04 Hz, 3 H), 1.42 (dddd, J=12.32, 10.39, 8.30, 6.31 Hz, 1 H), 1.66 - 1.84 (m, 2 H), 1.91 - 2.01 (m, 1 H), 2.40 (q, J=8.78 Hz, 1 H), 2.57 - 2.66 (m, 1 H), 3.12 (d, J=16.47 Hz, 1 H), 3.14 - 3.19 (m, 1 H), 3.54 (d, J=16.19 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 7.77 (dd, J=8.51, 1.37 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.08 - 8.13 (m, 2 H), 8.37 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 9.88 (s, 1 H); C20H23N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 350.2 (M+1).
Figure pct00514
291
2-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 291.
백색 고체 (72.0 mg, 0.207 mmol, 62.8% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.44 (td, J=7.55, 4.12 Hz, 1 H), 0.70 (q, J=3.84 Hz, 1 H), 1.40 - 1.48 (m, 2 H), 2.57 (br d, J=8.23 Hz, 2 H), 3.04 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 3.33 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 7.77 (dd, J=8.51, 1.37 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.09 (s, 2 H), 8.36 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 9.77 (s, 1 H); C20H21N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 348.2 (M+1).
Figure pct00515
292
2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 292.
베이지색 고체 (64.0 mg, 0.177 mmol, 53.7% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.34 (br d, J=6.86 Hz, 4 H), 1.74 (br d, J=6.59 Hz, 4 H), 3.19 (s, 2 H), 3.34 - 3.39 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 7.74 - 7.83 (m, 1 H), 8.02 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 8.08 - 8.14 (m, 2 H), 8.37 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 10.08 (s, 1 H); C21H23N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 362.2 (M+1).
Figure pct00516
293
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)아세트아마이드 293.
백색 고체 (56.0 mg, 0.146 mmol, 44.4% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.93 (d, J=6.59 Hz, 3 H), 1.18 - 1.29 (m, 2 H), 1.32 - 1.43 (m, 1 H), 1.64 (br d, J=11.25 Hz, 2 H), 2.20 (td, J=11.53, 1.92 Hz, 2 H), 2.87 (br d, J=11.53 Hz, 2 H), 3.18 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 7.77 (dd, J=8.51, 1.37 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.10 (s, 2 H), 8.37 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 9.90 (s, 1 H); C21H25N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 364.2 (M+1).
Figure pct00517
294
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸) 피페리딘-1-일)아세트아마이드 294.
회백색 고체 (92.0 mg, 0.209 mmol, 63.4% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.56 (qd, J=12.44, 3.84 Hz, 2 H), 1.83 (br d, J=12.62 Hz, 2 H), 2.28 (td, J=11.94, 1.92 Hz, 2 H), 2.30 - 2.39 (m, 1 H), 3.00 (br d, J=11.53 Hz, 2 H), 3.25 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 7.77 (dd, J=8.64, 1.51 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.10 (s, 2 H), 8.37 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 9.98 (s, 1 H); C21H22F3N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 418.2 (M+1).
Figure pct00518
295
2-(4-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 295.
베이지색 고체 (70.0 mg, 0.167 mmol, 62.4% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.47 (qd, J=12.44, 3.84 Hz, 2 H), 1.71 (br d, J=12.35 Hz, 2 H), 1.75 - 1.90 (m, 1 H), 2.23 (td, J=11.80, 1.92 Hz, 2 H), 2.97 (br d, J=11.53 Hz, 2 H), 3.23 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 5.95 (td, J=56.90, 4.40 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=8.51, 1.37 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.10 (s, 2 H), 8.37 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 9.93 (s, 1 H); C21H23F2N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 400.2 (M+1).
Figure pct00519
296
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)아세트아마이드 296.
회백색 고체 (60.0 mg, 0.152 mmol, 56.9% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.29 (s, 4 H), 1.42 (br s, 4 H), 2.56 - 2.64 (m, 4 H), 3.24 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 7.77 (dd, J=8.64, 1.51 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.08 - 8.14 (m, 2 H), 8.37 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 9.96 (s, 1 H); C22H25N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 376.2 (M+1).
Figure pct00520
297
N-(6-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드 297.
회백색 고체 (21.0 mg, 0.046 mmol, 24.7% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.97 - 1.06 (m, 2 H), 1.08 - 1.14 (m, 2 H), 1.60 - 1.73 (m, 2 H), 1.79 (br d, J=10.43 Hz, 2 H), 1.92 - 2.02 (m, 2 H), 2.40 - 2.60 (m, 5 H), 2.93 (br d, J=11.25 Hz, 2 H), 3.78 (tt, J=7.44, 3.81 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=8.51, 1.37 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.04 - 8.11 (m, 2 H), 8.45 (d, J=9.06 Hz, 2 H), 9.02 (s, 1 H), 10.47 (s, 1 H); C24H26F3N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 458.2 (M+1).
Figure pct00521
298
N-(6-(5-(아제티딘-1-일메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아마이드 298.
베이지색 고체 (4.4 mg, 0.010 mmol, 3.6% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.67 - 2.02 (m, 8 H), 2.07 - 2.19 (m, 2 H), 2.67 - 2.77 (m, 1 H), 3.11 (t, J=6.86 Hz, 4 H), 3.77 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 7.67 (dd, J=8.51, 1.37 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.05 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 10.60 (s, 1 H); C24H27F2N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 440.2 (M+1).
Figure pct00522
299
4,4-디플루오로-N-(6-(1-메틸-5-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일) 이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 299.
베이지색 고체 (26.4 mg, 0.058 mmol, 23.2% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.67 (br s, 4 H), 1.69 - 1.91 (m, 4 H), 1.95 (br d, J=12.90 Hz, 2 H), 2.06 - 2.18 (m, 2 H), 2.44 (br s, 4 H), 2.71 (br t, J=10.84 Hz, 1 H), 3.83 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 7.68 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.03 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 10.59 (s, 1 H); C25H29F2N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 454.2 (M+1).
Figure pct00523
300
4,4-디플루오로-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일) 이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 300.
백색 고체 (10.6 mg, 0.023 mmol, 18.1% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.38 (br d, J=4.12 Hz, 2 H), 1.44 - 1.53 (m, 4 H), 1.66 - 1.90 (m, 4 H), 1.92 - 2.01 (m, 2 H), 2.06 - 2.18 (m, 2 H), 2.36 (br d, J=1.65 Hz, 4 H), 2.65 - 2.76 (m, 1 H), 3.65 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 7.70 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.98 - 8.07 (m, 2 H), 8.45 (s, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 10.58 (s, 1 H); C26H31F2N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 468.2 (M+1).
Figure pct00524
301
7-(2-플루오로에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-7-아자스피로[3.5]노난-2-카르복스아마이드 301.
베이지색 고체 (50.0 mg, 0.119 mmol, 18.1% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.53 (br t, J=5.35 Hz, 2 H), 1.59 (br t, J=5.35 Hz, 2 H), 1.97 (d, J=8.51 Hz, 4 H), 2.30 (br s, 2 H), 2.33 - 2.44 (m, 2 H), 2.55 (dt, J=28.30, 5.20 Hz, 2 H), 3.33 - 3.42 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.50 (dt, J=48.10, 5.25 Hz, 2 H), 7.74 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 10.34 (s, 1 H); C24H28FN5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 422.2 (M+1).
Figure pct00525
302
2-(시클로부틸(메틸)아미노)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 302.
회백색 고체 (69.0 mg, 0.198 mmol, 59.8% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.53 - 1.69 (m, 2 H), 1.81 - 1.92 (m, 2 H), 1.97 - 2.07 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 3.03 - 3.10 (m, 1 H), 3.11 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 7.77 (dd, J=8.51, 1.37 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.08 - 8.14 (m, 2 H), 8.37 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 9.91 (s, 1 H); C20H23N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 350.2 (M+1).
Figure pct00526
303
2-(디에틸아미노)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 아세트아마이드 303.
백색 페이스트 (74.0 mg, 0.219 mmol, 66.5% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.05 (t, J=7.14 Hz, 6 H), 2.65 (q, J=7.14 Hz, 4 H), 3.24 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 7.77 (dd, J=8.51, 1.37 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.08 - 8.14 (m, 2 H), 8.37 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 9.93 (s, 1 H); C19H23N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 338.2 (M+1).
Figure pct00527
304
N-(6-(1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드 304.
회백색 고체 (54.0 mg, 0.124 mmol, 44.6% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.60 - 1.72 (m, 2 H), 1.79 (br d, J=10.15 Hz, 2 H), 1.91 - 2.02 (m, 2 H), 2.39 - 2.60 (m, 5 H), 2.93 (br d, J=11.25 Hz, 2 H), 7.74 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 10.47 (s, 1 H); C22H21D3F3N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 435.2 (M+1).
Figure pct00528
305
N-(6-(1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일) 아세트아마이드 305.
백색 페이스트 (80.0 mg, 0.236 mmol, 71.6% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.78 (dt, J=6.59, 3.29 Hz, 4 H), 2.62 - 2.70 (m, 4 H), 3.35 (s, 2 H), 7.77 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.10 (s, 2 H), 8.36 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 9.92 (s, 1 H); C19H18D3N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 339.2 (M+1).
Figure pct00529
306
N-(6-(1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피페리딘-1-일) 아세트아마이드 306.
베이지색 고체 (82.0 mg, 0.233 mmol, 70.5% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.43 (br d, J=4.94 Hz, 2 H), 1.59 (quin, J=5.56 Hz, 4 H), 2.52 (br d, J=1.92 Hz, 4 H), 3.17 (s, 2 H), 7.77 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 8.10 (s, 2 H), 8.36 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 9.91 (s, 1 H); C20H20D3N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 353.2 (M+1).
Figure pct00530
307
N-(6-(3-메틸이속사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필) 피페리딘-4-카르복스아마이드 307.
백색 고체 (3.0 mg, 0.007 mmol, 2.4% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.61 - 1.73 (m, 2 H), 1.80 (br d, J=10.43 Hz, 2 H), 1.92 - 2.02 (m, 2 H), 2.41 - 2.61 (m, 5 H), 2.51 (s, 3 H), 2.93 (br d, J=11.25 Hz, 2 H), 7.68 (dd, J=8.37, 1.51 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.11 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 10.56 (s, 1 H); C22H23F3N4O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 433.2 (M+1).
Figure pct00531
308
N-(6-(옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드 308.
회백색 고체 (16.0 mg, 0.038 mmol, 16.5% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.58 - 1.72 (m, 2 H), 1.80 (br d, J=10.70 Hz, 2 H), 1.91 - 2.03 (m, 2 H), 2.40 - 2.61 (m, 5 H), 2.94 (br d, J=11.25 Hz, 2 H), 7.87 (dd, J=8.64, 1.51 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.13 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 10.58 (s, 1 H); C21H21F3N4O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 419.1 (M+1).
Figure pct00532
309
4-플루오로-1-이소부틸-N-(6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일) 피페리딘-4-카르복스아마이드 309.
회백색 고체 (20.0 mg, 0.049 mmol, 13.2% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.88 (d, J=6.59 Hz, 6 H), 1.80 (dquin, J=13.55, 6.84, 6.84, 6.84, 6.84 Hz, 1 H), 1.92 - 2.02 (m, 2 H), 2.09 (d, J=7.41 Hz, 2 H), 2.06 - 2.21 (m, 4 H), 2.64 (s, 3 H), 2.75 - 2.82 (m, 2 H), 8.11 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 10.11 (d, J=3.57 Hz, 1 H); C22H26FN5O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 412.2 (M+1).
Figure pct00533
310
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필)메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 310.
회백색 고체 (70.0 mg, 0.153 mmol, 76.5% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.73 (s, 2 H), 0.93 - 0.99 (m, 2 H), 1.60 - 1.72 (m, 2 H), 1.73 - 1.82 (m, 2 H), 1.89 - 2.00 (m, 2 H), 2.49 (br s, 2 H), 2.52 - 2.58 (m, 1 H), 2.96 (br d, J=11.25 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 7.74 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H); C24H26F3N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 458.2 (M+1).
Figure pct00534
311
(S)-1-(2-플루오로프로필)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 피페리딘-4-카르복스아마이드 311.
백색 고체 (71.0 mg, 0.180 mmol, 60.2% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.26 (dd, J=23.95, 6.35 Hz, 3 H), 1.62 - 1.72 (m, 2 H), 1.74 - 1.82 (m, 2 H), 2.00 - 2.12 (m, 2 H), 2.34 - 2.49 (m, 2 H), 2.52 - 2.59 (m, 1 H), 2.93 (br t, J=11.80 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.75 - 4.94 (m, 1 H), 7.74 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 10.45 (s, 1 H); C22H26FN5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 396.2 (M+1).
Figure pct00535
312
2-플루오로-2-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 프로판아마이드 312.
회백색 고체 (21.0 mg, 0.067 mmol, 10.5% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.64 (d, J=22.00 Hz, 6 H), 4.15 (s, 3 H), 8.07 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 9.91 (d, J=3.57 Hz, 1 H); C16H16FN5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 314.1 (M+1).
Figure pct00536
313
(R)-1-(2-플루오로프로필)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 피페리딘-4-카르복스아마이드 313.
백색 고체 (30.0 mg, 0.076 mmol, 25.4% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.26 (dd, J=23.90, 6.30 Hz, 3 H), 1.68 (q, J=11.53 Hz, 2 H), 1.74 - 1.81 (m, 2 H), 1.99 - 2.09 (m, 2 H), 2.35 - 2.47 (m, 1 H), 2.52 - 2.57 (m, 1 H), 2.93 (br t, J=11.80 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.74 - 4.94 (m, 1 H), 7.74 (dd, J=8.51, 1.37 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H); C22H26FN5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 396.2 (M+1).
Figure pct00537
314
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피페리딘-1-일) 프로판아마이드 314.
회백색 고체 (57.0 mg, 0.157 mmol, 51.6% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.20 (d, J=7.14 Hz, 3 H), 1.39 - 1.46 (m, 2 H), 1.53 - 1.64 (m, 4 H), 2.52 - 2.58 (m, 2 H), 3.44 (q, J=6.86 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 7.76 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.06 - 8.11 (m, 2 H), 8.36 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H); C21H25N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 364.2 (M+1).
Figure pct00538
315
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일-2,2,5,5-d 4 )아세트아마이드 315.
베이지색 고체 (43.0 mg, 0.127 mmol, 42.8% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.76 (s, 4 H), 3.36 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 7.77 (dd, J=8.64, 1.51 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.10 (s, 2 H), 8.37 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 9.93 (s, 1 H); C19H17D4N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 340.2 (M+1).
Figure pct00539
316
4-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페라진-1-카르복스아마이드 316.
회백색 고체 (14.0 mg, 0.040 mmol, 46.5% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.20 (s, 3 H), 2.29 - 2.35 (m, 4 H), 3.48 - 3.54 (m, 4 H), 3.90 (s, 3 H), 7.68 (dd, J=8.51, 1.65 Hz, 1 H), 7.94 - 8.00 (m, 2 H), 8.06 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H); C19H22N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 351.2 (M+1).
Figure pct00540
317
(S)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일) 프로판아마이드 317.
백색 고체 (75.0 mg, 0.215 mmol, 65.4% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.30 (3 H, d, J=6.86 Hz), 1.74 (4 H, br s), 2.57 - 2.68 (4 H, m), 3.25 - 3.30 (1 H, m), 3.90 (3 H, s), 7.76 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.02 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.08 (1 H, s), 8.09 (1 H, s), 8.36 (1 H, s), 8.43 (1 H, s), 9.03 (1 H, s), 9.94 (1 H, s); C20H23N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 350.2 (M+1).
Figure pct00541
318
(R)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일) 프로판아마이드 318.
밝은 베이지색 고체 (89.0 mg, 0.255 mmol, 62.1% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.30 (3 H, d, J=6.86 Hz), 1.74 (4 H, br s), 2.56 - 2.70 (4 H, m), 3.25 - 3.30 (1 H, m), 3.90 (3 H, s), 7.76 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.02 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.08 (1 H, s), 8.09 (1 H, s), 8.36 (1 H, s), 8.43 (1 H, s), 9.03 (1 H, s), 9.94 (1 H, s); C20H23N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 350.2 (M+1).
Figure pct00542
320
(R)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-2-카르복스아마이드 320.
갈색 고체 (830.0 mg, 2.58 mmol, 78.2% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.67 (2 H, quin, J=6.86 Hz), 1.79 - 1.90 (1 H, m), 2.04 - 2.16 (1 H, m), 2.87 (1 H, dt, J=10.15, 6.31 Hz), 2.97 (1 H, dt, J=10.15, 6.72 Hz), 3.35 (1 H, br s), 3.80 (1 H, dd, J=9.19, 5.35 Hz), 3.90 (3 H, s), 7.76 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.02 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.09 (1 H, br s), 8.09 (1 H, s), 8.36 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 10.34 (1 H, s); C18H19N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 322.15 (M+1).
Figure pct00543
324
2-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-아자스피로[3.3] 헵탄-6-카르복스아마이드 324.
회백색 고체 (32.0 mg, 0.089 mmol, 38.4% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.15 (3 H, s), 2.21 - 2.35 (4 H, m), 3.04 (2 H, s), 3.14 (2 H, s), 3.21 - 3.28 (1 H, m), 3.90 (3 H, s), 7.74 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.04 (1 H, s), 8.08 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 9.01 (1 H, s), 10.35 (1 H, s); C21H23N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 362.2 (M+1).
Figure pct00544
325
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아마이드 325.
백색 고체 (26.0 mg, 0.059 mmol, 18.0% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.40 - 2.49 (4 H, m), 3.22 - 3.31 (1 H, m), 4.06 - 4.15 (2 H, m), 4.44 (2 H, br d, J=17.56 Hz), 7.75 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.00 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.06 (1 H, s), 8.09 (1 H, d, J=1.10 Hz), 8.35 (1 H, d, J=1.65 Hz), 8.46 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 10.47 (1 H, s); C22H20F3N5O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 444.15 (M+1).
Figure pct00545
326
2-(2-플루오로에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아마이드 326.
베이지색 고체 (10.0 mg, 0.025 mmol, 24.9% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.23 - 2.36 (4 H, m), 2.60 (2 H, dt, J=29.00, 5.00 Hz), 3.13 (2 H, s), 3.22 (2 H, s), 3.24 - 3.29 (1 H, m), 4.36 (2 H, dt, J=48.00, 5.00 Hz), 7.74 (1 H, dd, J=8.51, 1.37 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.04 (1 H, s), 8.08 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 9.01 (1 H, s), 10.36 (1 H, s); C22H24FN5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 394.2 (M+1).
Figure pct00546
327
트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 327.
베이지색 고체 (650.0 mg, 1.72 mmol, 46.3% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.11 - 1.27 (3 H, m), 1.41 - 1.54 (2 H, m), 1.83 - 1.96 (4 H, m), 2.10 - 2.16 (1 H, m), 2.18 (6 H, s), 2.42 - 2.49 (1 H, m), 3.90 (3 H, s), 7.74 (1 H, dd, J=8.51, 1.37 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.02 (1 H, s), 8.07 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 8.43 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 10.41 (1 H, s); C22H27N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 378.2 (M+1).
Figure pct00547
328
1-벤조일-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 328.
백색 고체 (65.0 mg, 0.148 mmol, 55.3% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.57 - 1.72 (2 H, m), 1.75 - 2.00 (2 H, m), 2.86 (2 H, tt, J=11.18, 3.77 Hz), 3.04 - 3.19 (1 H, m), 3.57 - 3.75 (1 H, m), 3.90 (3 H, s), 4.43 - 4.63 (1 H, m), 7.38 - 7.43 (2 H, m), 7.43 - 7.49 (3 H, m), 7.75 (1 H, dd, J=8.51, 1.37 Hz), 8.00 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.04 (1 H, s), 8.08 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 8.43 (1 H, s), 9.03 (1 H, s), 10.54 (1 H, s); C26H25N5O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 440.0 (M+1).
Figure pct00548
329
1-아세틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 329.
백색 고체 (60.0 mg, 0.159 mmol, 59.4% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.47 (1 H, qd, J=12.26, 4.39 Hz), 1.56 - 1.69 (1 H, m), 1.77 - 1.91 (2 H, m), 2.02 (3 H, s), 2.58 (1 H, td, J=12.62, 2.47 Hz), 2.75 - 2.84 (1 H, m), 3.03 - 3.11 (1 H, m), 3.88 (1 H, br d, J=13.15 Hz), 3.90 (3 H, s), 4.41 (1 H, br d, J=13.17 Hz), 7.75 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.00 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.04 (1 H, s), 8.08 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 8.43 (1 H, s), 9.03 (1 H, s), 10.53 (1 H, s); C21H23N5O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 378.0 (M+1).
Figure pct00549
330
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(메틸술포닐) 피페리딘-4-카르복스아마이드 330.
백색 고체 (60.0 mg, 0.145 mmol, 54.2% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.65 - 1.77 (2 H, m), 1.95 (2 H, br dd, J=13.31, 2.61 Hz), 2.69 (1 H, tt, J=11.25, 3.84 Hz), 2.76 (2 H, td, J=11.94, 2.20 Hz), 2.89 (3 H, s), 3.59 - 3.67 (2 H, m), 3.90 (3 H, s), 7.75 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.01 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.05 (1 H, s), 8.08 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 9.03 (1 H, s), 10.59 (1 H, s); C20H23N5O3S에 대해 관찰된 ESIMS m/z 413.9 (M+1).
Figure pct00550
331
1'-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-[1,4'-비피페리딘]-4-카르복스아마이드 331.
백색 고체 (4.0 mg, 0.009 mmol, 3.1% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.44 (2 H, qd, J=11.89, 3.57 Hz), 1.58 - 1.71 (4 H, m), 1.73 - 1.87 (4 H, m), 2.06 - 2.20 (4 H, m), 2.12 (3 H, s), 2.78 (2 H, br d, J=11.53 Hz), 2.91 (2 H, br d, J=11.25 Hz), 3.90 (3 H, s), 7.74 (1 H, dd, J=8.51, 1.37 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.03 (1 H, s), 8.07 (1 H, s), 8.34 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 10.42 (1 H, s); C25H32N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 433.0 (M+1).
Figure pct00551
332
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 332.
백색 고체 (11.0 mg, 0.026 mmol, 8.8% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.43 (2 H, qd, J=12.08, 4.39 Hz), 1.59 - 1.69 (4 H, m), 1.79 (2 H, br d, J=11.80 Hz), 2.08 - 2.17 (2 H, m), 2.42 (1 H, tt, J=11.35, 3.60 Hz), 2.51 - 2.58 (1 H, m), 2.94 (2 H, br d, J=11.53 Hz), 3.22 - 3.29 (2 H, m), 3.87 (2 H, br d, J=3.57 Hz), 3.90 (3 H, s), 7.74 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.03 (1 H, s), 8.07 (1 H, s), 8.34 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 10.43 (1 H, s); C24H29N5O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 420.0 (M+1).
Figure pct00552
333
트랜스-4-(히드록시메틸)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 333.
밝은 베이지색 고체 (215.0 mg, 0.59 mmol, 51.3% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.95 (2 H, qd, J=12.72, 3.29 Hz), 1.31 - 1.39 (1 H, m), 1.45 (2 H, qd, J=12.72, 3.02 Hz), 1.80 (2 H, br dd, J=13.17, 2.74 Hz), 1.84 - 1.93 (2 H, m), 3.24 (2 H, t, J=5.76 Hz), 3.90 (3 H, s), 4.37 (1 H, t, J=5.35 Hz), 7.74 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.02 (1 H, s), 8.07 (1 H, s), 8.34 (1 H, s), 8.43 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 10.38 (1 H, s); C21H24N4O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 365.0 (M+1).
Figure pct00553
334
메틸 2-(4-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)카르바모일) 피페리딘-1-일)아세트산염 334.
백색 고체 (20.0 mg, 0.049 mmol, 16.5% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.62 - 1.73 (2 H, m), 1.74 - 1.82 (2 H, m), 2.22 (2 H, td, J=11.53, 2.20 Hz), 2.51 - 2.58 (1 H, m), 2.84 - 2.92 (2 H, m), 3.24 (2 H, s), 3.62 (3 H, s), 3.90 (3 H, s), 7.74 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.00 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.03 (1 H, s), 8.07 (1 H, s), 8.34 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 10.45 (1 H, s); C22H25N5O3에 대해 관찰된 ESIMS m/z 408.0 (M+1).
Figure pct00554
335
1-벤질-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 335.
백색 고체 (22.0 mg, 0.052 mmol, 17.3% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.60 - 1.72 (2 H, m), 1.73 - 1.81 (2 H, m), 1.98 (2 H, td, J=11.60, 2.06 Hz), 2.51 - 2.57 (1 H, m), 2.88 - 2.96 (2 H, m), 3.24 (2 H, s), 3.90 (3 H, s), 7.74 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.03 (1 H, s), 8.07 (1 H, s), 8.34 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 10.43 (1 H, s); C26H27N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 426.0 (M+1).
Figure pct00555
336
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-(피롤리딘-1-일) 아세틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 336.
백색 고체 (21.0 mg, 0.047 mmol, 15.8% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.43 - 1.54 (1 H, m), 1.55 - 1.66 (1 H, m), 1.67 - 1.73 (4 H, m), 1.84 (2 H, br d, J=10.98 Hz), 2.48 (4 H, br s), 2.56 - 2.66 (1 H, m), 2.76 - 2.87 (1 H, m), 2.97 - 3.07 (1 H, m), 3.32 (2 H, br s), 3.90 (3 H, s), 4.11 (1 H, br d, J=13.17 Hz), 4.40 (1 H, br d, J=12.90 Hz), 7.75 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.00 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.04 (1 H, s), 8.07 (1 H, s), 8.34 (1 H, s), 8.43 (1 H, s), 9.03 (1 H, s), 10.52 (1 H, s); C25H30N6O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 447.0 (M+1).
Figure pct00556
338
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-모르폴리노아세트아마이드 338.
베이지색 고체 (13.0 mg, 0.037 mmol, 33.6% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.55 - 2.60 (3 H, m), 3.24 (2 H, s), 3.62 - 3.70 (4 H, m), 3.90 (3 H, s), 7.77 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.02 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.09 (2 H, s), 8.35 (1 H, s), 8.43 (1 H, s), 9.04 (1 H, s), 9.97 (1 H, s); C19H21N5O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 352.0 (M+1).
Figure pct00557
340
(S)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-2-카르복스아마이드 340.
밝은 베이지색 고체 (35.0 mg, 0.104 mmol, 56.8% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.31 - 1.41 (1 H, m), 1.41 - 1.47 (2 H, m), 1.47 - 1.56 (1 H, m), 1.72 - 1.79 (1 H, m), 1.84 - 1.91 (1 H, m), 2.58 - 2.64 (1 H, m), 2.93 - 3.00 (1 H, m), 3.34 (1 H, br dd, J=9.19, 3.16 Hz), 3.90 (3 H, s), 7.76 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.01 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.07 (1 H, br s), 8.08 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 8.43 (1 H, s), 9.03 (1 H, s), 9.85 (1 H, br s); C19H21N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 336.0 (M+1).
Figure pct00558
341
(S)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(3-메틸모르폴리노)아세트아마이드 341.
베이지색 고체 (32.5 mg, 0.089 mmol, 34.2% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.95 (3 H, d, J=6.59 Hz), 2.52 - 2.58 (1 H, m), 2.58 - 2.65 (1 H, m), 2.81 (1 H, dt, J=11.80, 2.47 Hz), 3.15 - 3.23 (2 H, m), 3.47 (1 H, d, J=16.47 Hz), 3.58 (1 H, td, J=10.70, 2.20 Hz), 3.68 (1 H, dd, J=11.25, 2.74 Hz), 3.71 - 3.79 (1 H, m), 3.90 (3 H, s), 7.77 (1 H, dd, J=8.51, 1.37 Hz), 8.03 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.10 (1 H, s), 8.11 (1 H, br s), 8.37 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 9.04 (1 H, s), 9.97 (1 H, s); C20H23N5O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 366.2 (M+1).
Figure pct00559
342
(R)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(3-메틸모르폴리노)아세트아마이드 342.
베이지색 고체 (37.0 mg, 0.101 mmol, 38.9% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.96 (3 H, d, J=6.59 Hz), 2.55 (1 H, ddd, J=11.80, 10.15, 3.02 Hz), 2.61 (1 H, ddd, J=9.13, 6.24, 3.02 Hz), 2.81 (1 H, dt, J=11.73, 2.50 Hz), 3.13 - 3.23 (2 H, m), 3.47 (1 H, d, J=16.47 Hz), 3.58 (1 H, td, J=10.70, 2.20 Hz), 3.68 (1 H, dd, J=11.25, 3.02 Hz), 3.74 (1 H, dt, J=11.32, 2.71 Hz), 3.90 (3 H, s), 7.77 (1 H, dd, J=8.64, 1.51 Hz), 8.02 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.10 (1 H, s), 8.10 (1 H, br s), 8.36 (1 H, s), 8.43 (1 H, s), 9.04 (1 H, s), 9.97 (1 H, s); C20H23N5O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 366.2 (M+1).
Figure pct00560
343
(S)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-메틸모르폴리노)아세트아마이드 343.
베이지색 고체 (19.0 mg, 0.052 mmol, 15.8% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.07 (3 H, d, J=6.31 Hz), 2.00 (1 H, dd, J=10.98, 10.15 Hz), 2.30 (1 H, td, J=11.39, 3.02 Hz), 2.73 - 2.79 (1 H, m), 2.83 (1 H, br d, J=11.25 Hz), 3.23 (2 H, d, J=1.92 Hz), 3.53 - 3.66 (2 H, m), 3.75 - 3.81 (1 H, m), 3.90 (3 H, s), 7.77 (1 H, dd, J=8.64, 1.51 Hz), 8.02 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.10 (2 H, s), 8.37 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 9.04 (1 H, s), 10.00 (1 H, s); C20H23N5O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 366.2 (M+1).
Figure pct00561
344
2-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 344.
회백색 고체 (53.0 mg, 0.140 mmol, 46.6% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.07 (6 H, d, J=6.31 Hz), 1.92 (2 H, t, J=10.84 Hz), 2.82 (2 H, br d, J=10.15 Hz), 3.22 (2 H, s), 3.62 - 3.71 (2 H, m), 3.90 (3 H, s), 7.77 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.02 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.10 (2 H, s), 8.36 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 9.04 (1 H, s), 9.98 (1 H, s); C21H25N5O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 380.2 (M+1).
Figure pct00562
345
2-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 345.
회색 착색된 고체 (22.0 mg, 0.061 mmol, 18.3% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.67 (1 H, dt, J=9.61, 1.10 Hz), 1.87 (1 H, dd, J=9.74, 1.78 Hz), 2.62 (1 H, d, J=10.43 Hz), 2.95 (1 H, dd, J=10.02, 1.51 Hz), 3.45 (2 H, d, J=5.21 Hz), 3.59 (1 H, dd, J=7.82, 1.78 Hz), 3.63 (1 H, s), 3.88 (1 H, d, J=7.68 Hz), 3.90 (3 H, s), 4.41 (1 H, s), 7.77 (1 H, dd, J=8.64, 1.51 Hz), 8.03 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.10 (1 H, s), 8.11 (1 H, br s), 8.37 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 9.04 (1 H, s), 9.92 (1 H, s); C20H21N5O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 364.2 (M+1).
Figure pct00563
346
2-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 346.
회색 착색된 고체 (25.0 mg, 0.069 mmol, 18.3% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.63 - 1.70 (1 H, m), 1.87 (1 H, dd, J=9.74, 1.78 Hz), 2.62 (1 H, d, J=10.15 Hz), 2.95 (1 H, dd, J=10.02, 1.51 Hz), 3.45 (2 H, d, J=4.94 Hz), 3.59 (1 H, dd, J=7.68, 1.92 Hz), 3.63 (1 H, s), 3.88 (1 H, d, J=7.68 Hz), 3.90 (3 H, s), 4.41 (1 H, s), 7.77 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.03 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.10 (1 H, s), 8.11 (1 H, br s), 8.37 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 9.04 (1 H, s), 9.92 (1 H, s); C20H21N5O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 364.2 (M+1).
Figure pct00564
347
2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 347.
회백색 고체 (8.0 mg, 0.021 mmol, 8.2% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.75 - 1.82 (2 H, m), 1.86 - 1.94 (2 H, m), 3.14 (2 H, s), 3.17 (2 H, br d, J=0.82 Hz), 3.48 - 3.55 (2 H, m), 3.68 (2 H, d, J=10.43 Hz), 3.90 (3 H, s), 7.78 (1 H, dd, J=8.51, 1.37 Hz), 8.03 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.10 (1 H, s), 8.11 (1 H, s), 8.37 (1 H, s), 8.46 (1 H, s), 9.06 (1 H, s), 10.15 (1 H, s); C21H23N5O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 378.2 (M+1).
Figure pct00565
348
(S)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-모르폴리노프로판아마이드 348.
밝은 황색 고체 (68.0 mg, 0.186 mmol, 45.3% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.23 (3 H, d, J=6.86 Hz), 2.51 - 2.57 (2 H, m), 2.57 - 2.65 (2 H, m), 3.45 (1 H, q, J=6.77 Hz), 3.64 (4 H, t, J=4.67 Hz), 3.90 (3 H, s), 7.77 (1 H, dd, J=8.51, 1.37 Hz), 8.02 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.08 (1 H, s), 8.09 (1 H, s), 8.36 (1 H, s), 8.45 (1 H, s), 9.04 (1 H, s), 10.17 (1 H, s); C20H23N5O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 366.2 (M+1).
Figure pct00566
349
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(모르폴린-2-일) 아세트아마이드 349.
회백색 고체 (275.0 mg, 0.783 mmol, 91.8% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.41 - 2.48 (2 H, m), 2.57 - 2.69 (3 H, m), 2.83 (1 H, br dd, J=12.21, 2.06 Hz), 3.43 (1 H, td, J=10.63, 3.43 Hz), 3.70 (1 H, br d, J=10.70 Hz), 3.78 - 3.85 (1 H, m), 3.90 (3 H, s), 7.74 (1 H, dd, J=8.64, 1.51 Hz), 8.00 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.04 (1 H, s), 8.07 (1 H, s), 8.34 (1 H, s), 8.43 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 10.41 (1 H, s); C19H21N5O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 352.0 (M+1).
Figure pct00567
350
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸모르폴린-2-일)아세트아마이드 350.
백색 고체 (71.0 mg, 0.194 mmol, 68.3% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.78 (1 H, t, J=11.00 Hz), 1.97 (1 H, td, J=11.32, 3.16 Hz), 2.18 (3 H, s), 2.53 (1 H, br d, J=5.49 Hz), 2.58 (1 H, br dd, J=11.25, 1.37 Hz), 2.66 (1 H, dd, J=14.68, 7.82 Hz), 2.74 (1 H, br d, J=11.25 Hz), 3.50 (1 H, td, J=11.11, 2.47 Hz), 3.72 - 3.80 (1 H, m), 3.86 - 3.96 (1 H, m), 3.90 (3 H, s), 7.75 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.00 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.04 (1 H, s), 8.07 (1 H, s), 8.34 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 10.45 (1 H, s); C20H23N5O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 366.0 (M+1).
Figure pct00568
351
2-(4-에틸피페라진-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 아세트아마이드 351.
베이지색 고체 (52.0 mg, 0.137 mmol, 52.8% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.03 (3 H, br s), 2.30 - 2.47 (4 H, m), 2.53 - 2.74 (6 H, m), 3.24 (2 H, br s), 3.90 (3 H, s), 7.77 (1 H, dd, J=8.51, 1.37 Hz), 8.02 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.10 (2 H, s), 8.37 (1 H, s), 8.43 (1 H, s), 9.04 (1 H, s), 9.96 (1 H, br s); C21H26N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 379.2 (M+1).
Figure pct00569
352
2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 352.
베이지색 고체 (66.0 mg, 0.162 mmol, 66.7% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.99 (6 H, d, J=6.59 Hz), 2.51 - 2.54 (2 H, m), 2.57 (4 H, br s), 2.61 - 2.69 (1 H, m), 3.20 (2 H, s), 3.90 (3 H, s), 7.77 (1 H, dd, J=8.64, 1.51 Hz), 8.02 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.10 (2 H, s), 8.36 (1 H, s), 8.43 (1 H, s), 9.04 (1 H, s), 9.89 (1 H, s); C22H28N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 393.0 (M+1).
Figure pct00570
353
2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 353.
베이지색 고체 (44.0 mg, 0.109 mmol, 44.7% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.26 - 0.32 (2 H, m), 0.39 - 0.45 (2 H, m), 1.66 (1 H, tt, J=6.59, 3.43 Hz), 2.51 - 2.57 (4 H, m), 2.62 (4 H, br s), 3.20 (2 H, s), 3.90 (3 H, s), 7.77 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.02 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.09 (2 H, s), 8.36 (1 H, s), 8.43 (1 H, s), 9.04 (1 H, s), 9.92 (1 H, s); C22H26N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 391.0 (M+1).
Figure pct00571
354
2-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 354.
회백색 고체 (33.0 mg, 0.083 mmol, 25.9% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.54 (4 H, br s), 2.57 - 2.60 (3 H, m), 2.64 (4 H, dt, J=28.60, 4.95 Hz), 3.22 (2 H, s), 3.90 (3 H, s), 4.54 (2 H, dt, J=47.80, 4.70 Hz), 7.77 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.02 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.10 (2 H, s), 8.37 (1 H, s), 8.43 (1 H, s), 9.04 (1 H, s), 9.93 (1 H, s); C21H25FN6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 397.2 (M+1).
Figure pct00572
355
(S)-2-(2,4-디메틸피페라진-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 355.
베이지색 고체 (20.0 mg, 0.053 mmol, 20.3% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.01 (3 H, d, J=6.31 Hz), 1.87 (1 H, br t, J=8.51 Hz), 2.11 - 2.19 (1 H, m), 2.17 (3 H, s), 2.51 - 2.57 (1 H, m), 2.57 - 2.67 (3 H, m), 2.83 (1 H, dt, J=11.25, 3.02 Hz), 3.13 (1 H, d, J=16.47 Hz), 3.43 (1 H, d, J=16.74 Hz), 3.90 (3 H, s), 7.77 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.02 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.10 (1 H, s), 8.11 (1 H, br s), 8.37 (1 H, s), 8.43 (1 H, s), 9.04 (1 H, s), 9.92 (1 H, s); C21H26N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 379.2 (M+1).
Figure pct00573
358
1-(2-히드록시에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 피페리딘-4-카르복스아마이드 358.
백색 고체 (41.0 mg, 0.108 mmol, 36.2% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.62 - 1.73 (2 H, m), 1.73 - 1.81 (2 H, m), 1.98 (2 H, td, J=11.46, 2.06 Hz), 2.39 (2 H, t, J=6.31 Hz), 2.52 - 2.57 (1 H, m), 2.92 (2 H, br d, J=11.53 Hz), 3.50 (2 H, q, J=6.04 Hz), 3.90 (3 H, s), 4.30 (1 H, br t, J=5.35 Hz), 7.73 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.02 (1 H, s), 8.06 (1 H, s), 8.33 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 10.39 (1 H, s); C21H25N5O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 380.0 (M+1).
Figure pct00574
359
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(피리딘-2-일메틸) 피페리딘-4-카르복스아마이드 359.
베이지색 고체 (11.0 mg, 0.026 mmol, 8.7% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.66 - 1.77 (2 H, m), 1.77 - 1.84 (2 H, m), 2.01 - 2.12 (2 H, m), 2.53 - 2.62 (1 H, m), 2.85 - 2.94 (2 H, m), 3.60 (2 H, s), 3.90 (3 H, s), 7.25 (1 H, dd, J=6.86, 5.49 Hz), 7.46 (1 H, d, J=7.96 Hz), 7.74 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.77 (1 H, td, J=7.62, 1.78 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.03 (1 H, s), 8.07 (1 H, s), 8.33 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 8.49 (1 H, br d, J=4.12 Hz), 9.02 (1 H, s), 10.41 (1 H, s); C25H26N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 427.0 (M+1).
Figure pct00575
360
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(옥사졸-2-일메틸) 피페리딘-4-카르복스아마이드 360.
백색 고체 (65.0 mg, 0.156 mmol, 52.3% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.68 (2 H, qd, J=12.21, 3.43 Hz), 1.79 (2 H, br d, J=10.43 Hz), 2.07 - 2.18 (2 H, m), 2.51 - 2.57 (1 H, m), 2.85 - 2.94 (2 H, m), 3.67 (2 H, s), 3.90 (3 H, s), 7.17 (1 H, d, J=0.82 Hz), 7.73 (1 H, dd, J=8.64, 1.51 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.02 (1 H, s), 8.06 (1 H, s), 8.06 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.33 (1 H, s), 8.43 (1 H, s), 9.01 (1 H, s), 10.40 (1 H, s); C23H24N6O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 416.95 (M+1).
Figure pct00576
362
(R)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-옥소테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c]이미다졸-2(3H)-카르복스아마이드 362.
백색 고체 (120.0 mg, 0.360 mmol, 57.8% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.70 - 1.83 (2 H, m), 2.02 (1 H, dtd, J=12.49, 8.16, 8.16, 3.84 Hz), 2.08 - 2.18 (1 H, m), 2.64 (1 H, td, J=9.33, 6.86 Hz), 3.17 (1 H, ddd, J=9.74, 6.17, 4.12 Hz), 3.90 (3 H, s), 3.96 (1 H, dd, J=9.06, 4.12 Hz), 4.99 - 5.10 (2 H, m), 7.80 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.04 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.11 (1 H, s), 8.13 (1 H, s), 8.38 (1 H, s), 8.60 (1 H, s), 9.09 (1 H, s); C19H19N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 334.1 (M+1).
Figure pct00577
363
(R)-1-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-2-카르복스아마이드 363.
회백색 고체 (65.0 mg, 0.194 mmol, 62.3% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.74 - 1.82 (2 H, m), 1.82 - 1.90 (1 H, m), 2.17 - 2.28 (1 H, m), 2.37 - 2.44 (1 H, m), 2.42 (3 H, s), 3.07 (1 H, dd, J=9.88, 5.49 Hz), 3.17 (1 H, ddd, J=8.92, 6.04, 3.16 Hz), 3.90 (3 H, s), 7.77 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.03 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.10 (2 H, s), 8.37 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 9.03 (1 H, s), 9.92 (1 H, s); C19H21N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 336.2 (M+1).
Figure pct00578
364
N-(4-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 시클로프로판카르복스아마이드 364.
베이지색 고체 (240.0 mg, 0.734 mmol, 95.0% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.80 - 0.86 (4 H, m), 1.91 (1 H, quin, J=6.24 Hz), 3.92 (3 H, s), 7.99 (1 H, dd, J=8.51, 1.37 Hz), 8.14 (1 H, s), 8.19 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.22 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.49 (1 H, s), 9.10 (1 H, s), 10.48 (1 H, s); C17H15ClN4O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 327.1 (M+1).
Figure pct00579
365
트랜스-4-아미노-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 시클로헥산-1-카르복스아마이드 365.
베이지색 고체 (350.0 mg, 1.00 mmol, 90.1% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.99 - 1.11 (2 H, m), 1.42 - 1.64 (4 H, m), 1.82 (4 H, br d, J=11.80 Hz), 2.42 - 2.49 (1 H, m), 3.90 (3 H, s), 7.74 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.02 (1 H, s), 8.07 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 8.42 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 10.40 (1 H, s); C20H23N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 350.2 (M+1).
Figure pct00580
366
N-(8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 366.
백색 고체 (260.0 mg, 0.736 mmol, 73.6% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.53 (2 H, qd, J=12.21, 3.98 Hz), 1.70 (2 H, br d, J=10.98 Hz), 2.42 - 2.49 (2 H, m), 2.60 - 2.70 (1 H, m), 2.97 (2 H, br d, J=14.00 Hz), 3.90 (3 H, s), 7.58 (1 H, dd, J=12.08, 1.10 Hz), 7.92 (1 H, s), 8.11 (1 H, s), 8.39 (1 H, s), 8.49 (1 H, s), 9.14 (1 H, s), 10.56 (1 H, s); C19H20FN5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 354.15 (M+1).
Figure pct00581
367
N-(8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-이소부틸피페리딘-4-카르복스아마이드 367.
베이지색 고체 (15.0 mg, 0.037 mmol, 16.2% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.86 (6 H, d, J=6.59 Hz), 1.61 - 1.72 (2 H, m), 1.73 - 1.81 (3 H, m), 1.83 - 1.92 (2 H, m), 2.02 (2 H, d, J=7.41 Hz), 2.51 - 2.59 (1 H, m), 2.82 - 2.91 (2 H, m), 3.90 (3 H, s), 7.58 (1 H, dd, J=12.08, 1.10 Hz), 7.92 (1 H, s), 8.11 (1 H, s), 8.39 (1 H, s), 8.49 (1 H, s), 9.15 (1 H, s), 10.61 (1 H, s); C23H28FN5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 410.2 (M+1).
Figure pct00582
368
N-(8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-플루오로에틸) 피페리딘-4-카르복스아마이드 368.
회백색 고체 (26.0 mg, 0.065 mmol, 28.8% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.68 (2 H, qd, J=12.21, 3.70 Hz), 1.75 - 1.83 (2 H, m), 2.00 - 2.07 (2 H, m), 2.52 - 2.57 (1 H, m), 2.61 (2 H, dt, J=28.30, 4.95 Hz), 2.94 (2 H, br d, J=11.53 Hz), 3.90 (3 H, s), 4.53 (2 H, dt, J=48.10, 5.25 Hz), 7.59 (1 H, dd, J=12.08, 1.37 Hz), 7.92 (1 H, s), 8.11 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.39 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 9.15 (1 H, s), 10.62 (1 H, s); C21H23F2N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 400.2 (M+1).
Figure pct00583
369
N-(7-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 369.
회백색 고체 (135.0 mg, 0.382 mmol, 74.0% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.53 (2 H, qd, J=12.17, 3.84 Hz), 1.70 (2 H, br dd, J=12.08, 1.65 Hz), 2.43 - 2.49 (2 H, m), 2.63 (1 H, tt, J=11.63, 3.74 Hz), 2.97 (2 H, br d, J=12.08 Hz), 3.93 (3 H, s), 7.89 (1 H, d, J=11.80 Hz), 8.10 (1 H, s), 8.26 (1 H, d, J=7.41 Hz), 8.30 (1 H, d, J=2.74 Hz), 8.49 (1 H, s), 9.03 (1 H, s), 10.44 (1 H, s); C19H20FN5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 354.15 (M+1).
Figure pct00584
370
N-(7-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-이소부틸피페리딘-4-카르복스아마이드 370.
회백색 고체 (45.0 mg, 0.106 mmol, 53.4% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.86 (6 H, d, J=6.59 Hz), 1.61 - 1.72 (2 H, m), 1.73 - 1.81 (3 H, m), 1.83 - 1.92 (2 H, m), 2.02 (2 H, d, J=7.41 Hz), 2.51 - 2.58 (1 H, m), 2.86 (2 H, br d, J=11.25 Hz), 3.93 (3 H, s), 7.89 (1 H, d, J=11.53 Hz), 8.10 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.27 (1 H, d, J=7.41 Hz), 8.30 (1 H, d, J=2.74 Hz), 8.50 (1 H, s), 9.03 (1 H, s), 10.49 (1 H, s); C23H28FN5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 410.2 (M+1).
Figure pct00585
371
N-(7-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-플루오로에틸) 피페리딘-4-카르복스아마이드 371.
백색 고체 (30.0 mg, 0.072 mmol, 51.1% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.68 (2 H, qd, J=12.21, 3.70 Hz), 1.76 - 1.83 (2 H, m), 2.04 (2 H, td, J=11.80, 2.20 Hz), 2.54 (1 H, td, J=7.62, 3.98 Hz), 2.61 (2 H, dt, J=28.35, 4.95 Hz), 2.94 (2 H, br d, J=11.53 Hz), 3.93 (3 H, s), 4.53 (2 H, dt, J=47.80, 4.95 Hz), 7.89 (1 H, d, J=11.53 Hz), 8.10 (1 H, s), 8.27 (1 H, d, J=7.68 Hz), 8.30 (1 H, d, J=2.74 Hz), 8.50 (1 H, s), 9.04 (1 H, s), 10.49 (1 H, s); C21H23F2N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 400.2 (M+1).
Figure pct00586
372
N-(7-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아마이드 372.
회백색 고체 (16.0 mg, 0.042 mmol, 13.5% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.19 (3 H, s), 2.40 (4 H, br s), 2.58 (4 H, br s), 3.22 (2 H, s), 3.93 (3 H, s), 7.92 (1 H, d, J=11.53 Hz), 8.13 (1 H, s), 8.32 (1 H, d, J=3.02 Hz), 8.34 (1 H, d, J=7.41 Hz), 8.49 (1 H, s), 9.05 (1 H, s), 9.95 (1 H, s); C20H23FN6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 383.2 (M+1).
Figure pct00587
376
N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-플루오로시클로프로판-1-카르복스아마이드 376.
베이지색 고체 (32.0 mg, 0.094 mmol, 19.3% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.33 - 1.42 (2 H, m), 1.43 - 1.53 (2 H, m), 2.39 (3 H, s), 3.67 (3 H, s), 7.13 (1 H, s), 7.67 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.97 (1 H, s), 8.13 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.46 (1 H, s), 9.18 (1 H, s), 10.28 (1 H, s); C18H17FN4O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 325.1 (M+1).
Figure pct00588
433
N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 시클로프로판카르복스아마이드 433.
베이지색 고체 (14.0 mg, 0.048 mmol, 10.8% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.79 - 0.91 (4 H, m), 2.03 - 2.12 (1 H, m), 4.14 (3 H, s), 8.01 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.11 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.26 (1 H, s), 8.47 (1 H, s), 8.72 (1 H, s), 9.12 (1 H, s), 10.90 (1 H, s); C16H15N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 294.1 (M+1).
Figure pct00589
441
4,4-디플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 시클로헥산-1-카르복스아마이드 441.
백색 고체 (57.8 mg, 0.156 mmol, 43.2% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.67 - 1.91 (4 H, m), 1.96 (2 H, br d, J=12.90 Hz), 2.08 - 2.18 (2 H, m), 2.69 - 2.75 (1 H, m), 4.14 (3 H, s), 8.02 (1 H, dd, J=8.51, 1.37 Hz), 8.11 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.29 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 8.73 (1 H, s), 9.12 (1 H, s), 10.63 (1 H, s); C19H19F2N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 372.2 (M+1).
Figure pct00590
443
트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 443.
백색 고체 (8.0 mg, 0.021 mmol, 10.9% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 - 1.23 (2 H, m), 1.43 - 1.55 (2 H, m), 1.83 - 1.96 (4 H, m), 2.11 - 2.16 (1 H, m), 2.18 (6 H, s), 2.44 - 2.48 (1 H, m), 4.14 (3 H, s), 8.01 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.10 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.27 (1 H, s), 8.49 (1 H, s), 8.72 (1 H, s), 9.11 (1 H, s), 10.47 (1 H, s); C21H26N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 379.2 (M+1).
Figure pct00591
448
트랜스-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)시클로헥산-1-카르복스아마이드 448.
회백색 고체 (22.0 mg, 0.049 mmol, 14.6% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.82 - 0.95 (2 H, m), 1.41 - 1.52 (3 H, m), 1.79 - 1.91 (4 H, m), 2.08 (2 H, d, J=7.14 Hz), 2.14 (3 H, s), 2.31 (8 H, br s), 2.51 - 2.55 (1 H, m), 4.14 (3 H, s), 8.00 (1 H, dd, J=8.51, 1.37 Hz), 8.10 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.27 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 8.72 (1 H, s), 9.10 (1 H, s), 10.47 (1 H, s); C25H33N7O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 448.3 (M+1).
Figure pct00592
452
N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 452.
백색 고체 (119.4 mg, 0.355 mmol, 77.9% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.54 (2 H, qd, J=12.17, 3.84 Hz), 1.71 (2 H, br d, J=11.25 Hz), 2.45 - 2.49 (2 H, m), 2.65 (1 H, tt, J=11.70, 3.67 Hz), 2.98 (2 H, br d, J=12.08 Hz), 4.14 (3 H, s), 8.01 (1 H, dd, J=8.51, 1.37 Hz), 8.11 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.28 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 8.73 (1 H, s), 9.11 (1 H, s), 10.48 (1 H, s); C18H20N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 337.2 (M+1).
Figure pct00593
470
N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 470.
백색 고체 (75.9 mg, 0.166 mmol, 79.4% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.73 (2 H, br s), 0.93 - 1.00 (2 H, m), 1.63 - 1.74 (2 H, m), 1.78 (2 H, br d, J=10.70 Hz), 1.95 (2 H, br t, J=10.57 Hz), 2.52 - 2.60 (1 H, m), 2.97 (2 H, br d, J=10.98 Hz), 3.28 (2 H, s), 4.14 (3 H, s), 8.01 (1 H, dd, J=8.51, 1.37 Hz), 8.11 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.28 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 8.72 (1 H, s), 9.11 (1 H, s), 10.52 (1 H, s); C23H25F3N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 459.2 (M+1).
Figure pct00594
472
N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 472.
베이지색 고체 (32.0 mg, 0.076 mmol, 21.1% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.31 (3 H, s), 1.60 - 1.71 (2 H, m), 1.72 - 1.80 (2 H, m), 1.93 - 2.02 (2 H, m), 2.48 (2 H, br s), 2.52 - 2.59 (1 H, m), 2.59 - 2.67 (2 H, m), 4.14 (3 H, s), 4.19 (2 H, d, J=5.49 Hz), 4.36 (2 H, d, J=5.76 Hz), 8.01 (1 H, dd, J=8.51, 1.37 Hz), 8.11 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.28 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 8.73 (1 H, s), 9.11 (1 H, s), 10.54 (1 H, s); C23H28N6O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 421.2 (M+1).
Figure pct00595
475
N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-(피롤리딘-1-일) 아세틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 475.
백색 고체 (7.8 mg, 0.017 mmol, 20.5% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.44 - 1.55 (2 H, m), 1.57 - 1.66 (2 H, m), 1.67 - 1.73 (4 H, m), 1.85 (2 H, br d, J=10.43 Hz), 2.58 - 2.65 (1 H, m), 2.82 (1 H, ddd, J=11.32, 7.34, 4.39 Hz), 2.99 - 3.06 (1 H, m), 3.16 - 3.21 (2 H, m), 3.30 - 3.38 (2 H, m), 4.10 (1 H, br d, J=1.10 Hz), 4.14 (3 H, s), 4.36 - 4.44 (1 H, m), 8.01 (1 H, dd, J=8.51, 1.37 Hz), 8.11 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.28 (1 H, s), 8.49 (1 H, s), 8.71 (1 H, s), 9.11 (1 H, s), 10.56 (1 H, s); C24H29N7O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 448.0 (M+1).
Figure pct00596
477
1'-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-[1,4'-비피페리딘]-4-카르복스아마이드 477.
회백색 고체 (65.0 mg, 0.150 mmol, 37.6% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.43 (2 H, qd, J=11.94, 3.70 Hz), 1.57 - 1.70 (4 H, m), 1.75 - 1.86 (4 H, m), 2.08 - 2.19 (1 H, m), 2.12 (3 H, s), 2.51 - 2.57 (1 H, m), 2.77 (2 H, br d, J=11.53 Hz), 2.90 (2 H, br d, J=11.25 Hz), 3.17 (2 H, d, J=2.20 Hz), 4.14 (3 H, s), 8.01 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.10 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.28 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 8.72 (1 H, s), 9.10 (1 H, s), 10.51 (1 H, s); C24H31N7O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 434.25 (M+1).
Figure pct00597
481
(R)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-3-카르복스아마이드 481.
백색 고체 (80.4 mg, 0.239 mmol, 87.7% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.36 - 1.46 (1 H, m), 1.56 - 1.64 (1 H, m), 1.64 - 1.72 (1 H, m), 1.84 - 1.92 (1 H, m), 2.53 - 2.60 (1 H, m), 2.63 (1 H, dq, J=8.71, 4.41 Hz), 2.75 (1 H, dd, J=11.94, 8.92 Hz), 2.81 (1 H, dt, J=12.14, 3.95 Hz), 3.00 (1 H, dd, J=11.94, 3.16 Hz), 4.14 (3 H, s), 8.01 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.11 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.28 (1 H, s), 8.49 (1 H, s), 8.73 (1 H, s), 9.10 (1 H, s), 10.81 (1 H, s); C18H20N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 337.2 (M+1).
Figure pct00598
483
(R)-1-이소부틸-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 피페리딘-3-카르복스아마이드 483.
백색 고체 (45.9 mg, 0.117 mmol, 82.3% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.88 (3 H, d, J=6.59 Hz), 0.91 (3 H, d, J=6.59 Hz), 1.50 - 1.61 (2 H, m), 1.65 - 1.73 (1 H, m), 1.78 - 1.86 (2 H, m), 2.08 (2 H, br d, J=7.41 Hz), 2.10 - 2.16 (1 H, m), 2.25 - 2.33 (1 H, m), 2.55 - 2.62 (1 H, m), 2.77 (2 H, br d, J=7.68 Hz), 4.14 (3 H, s), 8.01 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.11 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.28 (1 H, s), 8.49 (1 H, s), 8.73 (1 H, s), 9.10 (1 H, s), 10.73 (1 H, s); C22H28N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 393.2 (M+1).
Figure pct00599
487
N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일) 아세트아마이드 487.
회백색 고체 (18.2 mg, 0.054 mmol, 16.0% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.78 (4 H, dt, J=6.52, 3.19 Hz), 2.62 - 2.70 (4 H, m), 3.36 (2 H, s), 4.14 (3 H, s), 8.04 (1 H, dd, J=8.51, 1.37 Hz), 8.13 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.34 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 8.74 (1 H, s), 9.12 (1 H, s), 9.98 (1 H, s); C18H20N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 337.15 (M+1).
Figure pct00600
500
N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아마이드 500.
베이지색 고체 (5.0 mg, 0.014 mmol, 4.1% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.19 (3 H, s), 2.34 - 2.46 (4 H, m), 2.58 (4 H, br s), 3.23 (2 H, s), 4.14 (3 H, s), 8.04 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.14 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.34 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 8.74 (1 H, s), 9.13 (1 H, s), 10.00 (1 H, s); C19H23N7O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 366.2 (M+1).
Figure pct00601
513
2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일) 이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 513.
백색 고체 (12.2 mg, 0.034 mmol, 17.8% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.34 (4 H, br d, J=7.14 Hz), 1.75 (4 H, br d, J=6.86 Hz), 3.20 (2 H, s), 3.37 (2 H, br s), 4.14 (3 H, s), 8.05 (1 H, dd, J=8.51, 1.37 Hz), 8.14 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.35 (1 H, s), 8.52 (1 H, s), 8.74 (1 H, s), 9.12 (1 H, s), 10.14 (1 H, s); C20H22N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 363.2 (M+1).
Figure pct00602
517
2-플루오로-2-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일) 프로판아마이드 517.
회백색 고체 (70.0 mg, 0.224 mmol, 50.3% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.64 (6 H, d, J=21.70 Hz), 3.83 (3 H, s), 7.32 (1 H, d, J=1.10 Hz), 7.73 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.79 (1 H, s), 8.07 (1 H, s), 8.14 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.49 (1 H, s), 9.18 (1 H, s), 9.85 (1 H, br d, J=3.57 Hz); C17H17FN4O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 313.0 (M+1).
Figure pct00603
521
1-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판-1-카르복스아마이드 521.
백색 고체 (100.0 mg, 0.306 mmol, 63.1% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.34 - 1.42 (2 H, m), 1.42 - 1.52 (2 H, m), 3.83 (3 H, s), 7.38 (1 H, br s), 7.73 (1 H, br d, J=8.51 Hz), 7.86 (1 H, br s), 8.06 (1 H, s), 8.14 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.47 (1 H, s), 9.19 (1 H, s), 10.29 (1 H, s); C17H15FN4O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 311.1 (M+1).
Figure pct00604
523
2-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-아자스피로[3.3] 헵탄-6-카르복스아마이드 523.
백색 고체 (5.0 mg, 0.014 mmol, 7.1% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.15 (3 H, s), 2.22 - 2.36 (4 H, m), 3.04 (2 H, s), 3.14 (2 H, s), 3.22 - 3.29 (1 H, m), 3.83 (3 H, s), 7.30 (1 H, d, J=1.10 Hz), 7.66 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.79 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 8.08 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.54 (1 H, s), 9.11 (1 H, s), 10.42 (1 H, s); C21H23N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 362.2 (M+1).
Figure pct00605
527
1-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 527.
백색 고체 (16.0 mg, 0.043 mmol, 10.1% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.30 - 1.42 (1 H, m), 1.50 - 1.63 (2 H, m), 1.68 (3 H, br d, J=9.61 Hz), 1.85 - 2.02 (4 H, m), 3.84 (3 H, s), 7.32 (1 H, d, J=1.10 Hz), 7.73 (1 H, dd, J=8.51, 1.92 Hz), 7.80 (1 H, s), 8.07 (1 H, s), 8.13 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.50 (1 H, s), 9.17 (1 H, s), 9.83 (1 H, d, J=4.12 Hz); C20H21FN4O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 353.15 (M+1).
Figure pct00606
528
트랜스-4-메톡시-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일) 시클로헥산-1-카르복스아마이드 528.
백색 고체 (96.6 mg, 0.265 mmol, 39.6% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.06 - 1.18 (2 H, m), 1.44 - 1.56 (2 H, m), 1.86 - 1.95 (2 H, m), 2.04 - 2.12 (2 H, m), 2.52 - 2.58 (1 H, m), 3.07 - 3.16 (1 H, m), 3.25 (3 H, s), 3.82 (3 H, s), 7.30 (1 H, s), 7.66 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.79 (1 H, s), 7.99 (1 H, s), 8.08 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.52 (1 H, s), 9.12 (1 H, s), 10.50 (1 H, s); C21H24N4O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 365.2 (M+1).
Figure pct00607
531
트랜스-4-(히드록시메틸)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 531.
회백색 고체 (17.0 mg, 0.047 mmol, 7.0% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.95 (2 H, qd, J=12.81, 3.29 Hz), 1.36 (1 H, dtt, J=14.75, 5.90, 5.90, 3.05, 3.05 Hz), 1.45 (2 H, qd, J=12.76, 3.16 Hz), 1.80 (2 H, br dd, J=13.04, 2.61 Hz), 1.84 - 1.93 (2 H, m), 2.51 - 2.54 (1 H, m), 3.24 (2 H, t, J=5.76 Hz), 3.82 (3 H, s), 4.38 (1 H, t, J=5.35 Hz), 7.30 (1 H, d, J=1.10 Hz), 7.66 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.79 (1 H, s), 7.98 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.08 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.53 (1 H, s), 9.12 (1 H, s), 10.47 (1 H, s); C21H24N4O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 365.2 (M+1).
Figure pct00608
535
N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 535.
오렌지색 고체 (4.0 mg, 0.013 mmol, 3.5% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.23 - 3.32 (1 H, m), 3.70 - 3.78 (2 H, m), 3.83 (3 H, s), 3.90 - 3.98 (2 H, m), 7.31 (1 H, d, J=1.10 Hz), 7.69 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.80 (1 H, s), 8.03 (1 H, s), 8.10 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.57 (1 H, s), 9.13 (1 H, s), 10.65 (1 H, br s) C17H17N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 308.15 (M+1).
Figure pct00609
537
(R)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)테트라히드푸란-2-카르복스아마이드 537.
회백색 고체 (100.0 mg, 0.310 mmol, 69.6% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.84 - 1.97 (2 H, m), 1.98 - 2.08 (1 H, m), 2.20 - 2.31 (1 H, m), 3.83 (3 H, s), 3.84 - 3.90 (1 H, m), 4.00 - 4.07 (1 H, m), 4.54 (1 H, dd, J=8.23, 5.76 Hz), 7.31 (1 H, d, J=0.82 Hz), 7.70 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.79 (1 H, s), 8.05 (1 H, s), 8.11 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.52 (1 H, s), 9.14 (1 H, s), 9.79 (1 H, s); C18H18N4O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 323.0 (M+1).
Figure pct00610
547
1-(2-메톡시에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일) 피페리딘-4-카르복스아마이드 547.
황백색 고체 (5.0 mg, 0.013 mmol, 8.5% 수율). 1H NMR (499 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.88 - 1.98 (4 H, m), 2.25 (2 H, dt, J=11.05, 7.51 Hz), 2.56 (1 H, dt, J=15.51, 7.62 Hz), 2.66 (2 H, t, J=5.63 Hz), 3.12 (2 H, br d, J=11.80 Hz), 3.36 (3 H, s), 3.57 (2 H, t, J=5.63 Hz), 3.85 (3 H, s), 7.28 (1 H, s), 7.64 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.85 (1 H, s), 7.94 (1 H, s), 8.07 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.51 (1 H, s), 9.06 (1 H, s); C22H27N5O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 394.2 (M+1).
Figure pct00611
554
1-이소부틸-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 554.
백색 고체 (50.0 mg, 0.121 mmol, 31.6% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.85 (6 H, d, J=6.59 Hz), 1.60 - 1.73 (2 H, m), 1.74 - 1.81 (3 H, m), 1.83 - 1.91 (2 H, m), 2.02 (2 H, d, J=7.41 Hz), 2.52 - 2.60 (1 H, m), 2.86 (2 H, br d, J=11.25 Hz), 3.83 (3 H, s), 7.30 (1 H, d, J=1.10 Hz), 7.66 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.79 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 8.08 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.54 (1 H, s), 9.12 (1 H, s), 10.52 (1 H, s); C23H29N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 392.2 (M+1).
Figure pct00612
561
N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(메틸술포닐) 피페리딘-4-카르복스아마이드 561.
베이지색 고체 (15.0 mg, 0.036 mmol, 21.7% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.64 - 1.77 (2 H, m), 1.91 - 1.98 (2 H, m), 2.65 - 2.73 (1 H, m), 2.77 (2 H, td, J=11.94, 2.20 Hz), 2.89 (3 H, s), 3.59 - 3.67 (2 H, m), 3.83 (3 H, s), 7.30 (1 H, d, J=1.10 Hz), 7.67 (1 H, dd, J=8.64, 1.51 Hz), 7.78 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 8.09 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.54 (1 H, s), 9.13 (1 H, s), 10.62 (1 H, s); C20H23N5O3S에 대해 관찰된 ESIMS m/z 413.9 (M+1).
Figure pct00613
579
N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일) 프로판아마이드 579.
백색 고체 (15.0 mg, 0.043 mmol, 10.6% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.30 (3 H, d, J=6.86 Hz), 1.74 (4 H, br s), 2.56 - 2.69 (4 H, m), 3.28 - 3.31 (1 H, m), 3.83 (3 H, s), 7.31 (1 H, s), 7.69 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.80 (1 H, s), 8.04 (1 H, s), 8.10 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.53 (1 H, s), 9.13 (1 H, s), 10.02 (1 H, s); C20H23N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 350.2 (M+1).
Figure pct00614
643
N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-이소부틸피페리딘-4-카르복스아마이드 643.
갈색 고체 (31.0 mg, 0.082 mmol, 32.1% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.86 (6 H, d, J=6.59 Hz), 1.62 - 1.73 (2 H, m), 1.73 - 1.80 (3 H, m), 1.82 - 1.91 (2 H, m), 2.02 (2 H, d, J=7.41 Hz), 2.51 - 2.59 (1 H, m), 2.86 (2 H, br d, J=11.25 Hz), 7.80 (1 H, dd, J=8.64, 1.51 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.09 (1 H, s), 8.14 (1 H, br s), 8.42 (1 H, br s), 8.45 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 10.44 (1 H, s), 13.09 (1 H, br s); C22H27N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 378.2 (M+1).
Figure pct00615
699
3,3-디플루오로-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로부탄-1-카르복스아마이드 699.
베이지색 고체 (8.0 mg, 0.023 mmol, 8.5% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.75 - 2.90 (5 H, m), 7.89 (1 H, dd, J=8.64, 1.78 Hz), 8.12 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.24 (1 H, s), 8.56 (1 H, s), 8.57 (1 H, s), 9.14 (1 H, s), 9.20 (1 H, s), 10.82 (1 H, s); C17H13F2N3OS에 대해 관찰된 ESIMS m/z 346.05 (M+1).
Figure pct00616
700
2-메틸-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아마이드 700.
베이지색 고체 (4.0 mg, 0.011 mmol, 12.8% 수율). 1H NMR (499 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 2.39 (3 H, s), 2.42 - 2.55 (4 H, m), 3.22 - 3.29 (1 H, m), 3.41 (2 H, s), 3.48 (2 H, s), 7.83 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.05 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.11 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.40 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 9.06 (1 H, s); C20H20N4OS에 대해 관찰된 ESIMS m/z 365.1 (M+1).
Figure pct00617
704
1-플루오로-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 704.
밝은 핑크색 고체 (14.0 mg, 0.039 mmol, 17.9% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.28 - 1.42 (1 H, m), 1.49 - 1.62 (2 H, m), 1.68 (3 H, br d, J=9.61 Hz), 1.85 - 2.02 (4 H, m), 7.93 (1 H, dd, J=8.64, 1.78 Hz), 8.15 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.28 (1 H, s), 8.49 (1 H, s), 8.58 (1 H, s), 9.18 (1 H, s), 9.20 (1 H, s), 9.87 (1 H, d, J=4.12 Hz); C19H18FN3OS에 대해 관찰된 ESIMS m/z 355.9 (M+1).
Figure pct00618
707
트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 707.
백색 고체 (48.0 mg, 0.126 mmol, 25.1% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.12 - 1.22 (2 H, m), 1.42 - 1.54 (2 H, m), 1.83 - 1.97 (4 H, m), 2.11 - 2.16 (1 H, m), 2.18 (6 H, s), 2.43 - 2.49 (1 H, m), 7.85 (1 H, dd, J=8.64, 1.51 Hz), 8.10 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.19 (1 H, s), 8.52 (1 H, s), 8.55 (1 H, s), 9.12 (1 H, s), 9.19 (1 H, s), 10.49 (1 H, s); C21H24N4OS에 대해 관찰된 ESIMS m/z 381.2 (M+1).
Figure pct00619
711
트랜스-4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 711.
베이지색 고체 (22.0 mg, 0.052 mmol, 21.8% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.84 - 0.97 (2 H, m), 1.21 - 1.33 (1 H, m), 1.44 (2 H, qd, J=12.76, 2.88 Hz), 1.80 (2 H, br dd, J=12.76, 2.33 Hz), 1.86 (2 H, br d, J=10.70 Hz), 2.29 (2 H, d, J=6.86 Hz), 2.45 - 2.49 (1 H, m), 2.97 - 3.08 (2 H, m), 3.48 - 3.60 (2 H, m), 5.12 (1 H, dq, J=58.00, 5.20 Hz), 7.86 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.10 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.19 (1 H, s), 8.52 (1 H, s), 8.56 (1 H, s), 9.12 (1 H, s), 9.19 (1 H, s), 10.49 (1 H, s); C23H25FN4OS에 대해 관찰된 ESIMS m/z 425.2 (M+1).
Figure pct00620
713
N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 713.
오렌지색 고체 (6.0 mg, 0.019 mmol, 8.4% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.70 (2 H, br t, J=7.96 Hz), 3.82 (1 H, dt, J=15.09, 7.55 Hz), 3.87 - 3.93 (2 H, m), 7.88 (1 H, dd, J=8.51, 1.92 Hz), 8.11 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.24 (1 H, s), 8.57 (1 H, br s), 8.57 (1 H, s), 9.13 (1 H, s), 9.20 (1 H, s), 10.65 (1 H, br s); C16H14N4OS에 대해 관찰된 ESIMS m/z 311.1 (M+1).
Figure pct00621
718
1-메틸-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 718.
베이지색 고체 (16.0 mg, 0.045 mmol, 21.1% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.62 - 1.73 (2 H, m), 1.74 - 1.81 (2 H, m), 1.87 (2 H, td, J=11.53, 1.92 Hz), 2.16 (3 H, s), 2.51 - 2.56 (1 H, m), 2.81 (2 H, br d, J=11.25 Hz), 7.86 (1 H, dd, J=8.64, 1.51 Hz), 8.10 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.53 (1 H, s), 8.55 (1 H, s), 9.12 (1 H, s), 9.19 (1 H, s), 10.54 (1 H, s); C19H20N4OS에 대해 관찰된 ESIMS m/z 352.9 (M+1).
Figure pct00622
731
1-(2,2-디플루오로프로필)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 731.
백색 고체 (54.3 mg, 0.131 mmol, 52.2% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.63 (3 H, t, J=19.07 Hz), 1.68 - 1.75 (2 H, m), 1.75 - 1.81 (2 H, m), 2.22 (2 H, td, J=11.66, 2.47 Hz), 2.51 - 2.60 (1 H, m), 2.71 (2 H, t, J=14.00 Hz), 2.95 (2 H, br d, J=11.53 Hz), 7.86 (1 H, dd, J=8.64, 1.78 Hz), 8.10 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.21 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.53 (1 H, s), 8.56 (1 H, s), 9.13 (1 H, s), 9.19 (1 H, s), 10.56 (1 H, s); C21H22F2N4OS에 대해 관찰된 ESIMS m/z 417.2 (M+1).
Figure pct00623
737
1-(옥세탄-3-일)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 737.
백색 고체 (39.0 mg, 0.099 mmol, 42.9% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.64 - 1.73 (2 H, m), 1.75 - 1.85 (4 H, m), 2.53 - 2.61 (1 H, m), 2.71 - 2.78 (2 H, m), 3.35 - 3.41 (1 H, m), 4.43 (2 H, t, J=6.17 Hz), 4.53 (2 H, t, J=6.45 Hz), 7.86 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.10 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.21 (1 H, d, J=1.10 Hz), 8.55 (1 H, s), 8.56 (1 H, s), 9.12 (1 H, s), 9.19 (1 H, s), 10.56 (1 H, s) C21H22N4O2S에 대해 관찰된 ESIMS m/z 395.1 (M+1).
Figure pct00624
741
1-(2-(피롤리딘-1-일)아세틸)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 741.
백색 고체 (124.6 mg, 0.277 mmol, 69.7% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.42 - 1.55 (1 H, m), 1.57 - 1.68 (1 H, m), 1.72 (4 H, br s), 1.85 (2 H, br d, J=10.98 Hz), 2.55 (4 H, br s), 2.58 - 2.67 (1 H, m), 2.78 - 2.88 (1 H, m), 3.03 (1 H, br t, J=11.94 Hz), 3.25 - 3.30 (1 H, m), 3.44 (1 H, br d, J=13.17 Hz), 4.07 (1 H, br d, J=14.00 Hz), 4.40 (1 H, br d, J=12.62 Hz), 7.87 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.11 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.21 (1 H, s), 8.53 (1 H, s), 8.56 (1 H, s), 9.13 (1 H, s), 9.19 (1 H, s), 10.64 (1 H, s); C24H27N5O2S에 대해 관찰된 ESIMS m/z 449.9 (M+1).
Figure pct00625
743
1'-메틸-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-[1,4'-비피페리딘]-4-카르복스아마이드 743.
베이지색 고체 (55.0 mg, 0.126 mmol, 36.3% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.43 (2 H, qd, J=11.94, 3.70 Hz), 1.58 - 1.71 (4 H, m), 1.75 - 1.87 (4 H, m), 2.09 - 2.20 (3 H, m), 2.12 (3 H, s), 2.51 - 2.57 (1 H, m), 2.77 (2 H, br d, J=11.53 Hz), 2.90 (2 H, br d, J=11.25 Hz), 7.86 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.10 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.54 (1 H, s), 8.55 (1 H, s), 9.12 (1 H, s), 9.19 (1 H, s), 10.52 (1 H, s); C24H29N5OS에 대해 관찰된 ESIMS m/z 436.2 (M+1).
Figure pct00626
758
2-(피롤리딘-1-일)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)프로판아마이드 758.
베이지색 고체 (40.0 mg, 0.114 mmol, 26.3% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.30 (3 H, d, J=6.86 Hz), 1.74 (4 H, br s), 2.56 - 2.68 (4 H, m), 3.27 - 3.34 (1 H, m), 7.88 (1 H, dd, J=8.64, 1.78 Hz), 8.12 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.25 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.53 (1 H, s), 8.57 (1 H, s), 9.13 (1 H, s), 9.20 (1 H, s), 10.04 (1 H, s); C19H20N4OS에 대해 관찰된 ESIMS m/z 353.2 (M+1).
Figure pct00627
760
2-(피페리딘-1-일)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 760.
황백색 고체 (8.0 mg, 0.023 mmol, 16.1% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.40 - 1.48 (2 H, m), 1.59 (4 H, dt, J=11.05, 5.59 Hz), 2.51 - 2.57 (4 H, m), 3.18 (2 H, s), 7.89 (1 H, dd, J=8.51, 1.92 Hz), 8.13 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.27 (1 H, d, J=1.10 Hz), 8.53 (1 H, s), 8.58 (1 H, d, J=0.82 Hz), 9.14 (1 H, s), 9.20 (1 H, s), 9.99 (1 H, s); C19H20N4OS에 대해 관찰된 ESIMS m/z 353.1 (M+1).
Figure pct00628
767
2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 767.
베이지색 고체 (10.0 mg, 0.027 mmol, 8.2% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.19 (3 H, s), 2.40 (4 H, br s), 2.59 (4 H, br s), 3.23 (2 H, s), 7.89 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.13 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.28 (1 H, s), 8.53 (1 H, s), 8.58 (1 H, s), 9.14 (1 H, s), 9.20 (1 H, s), 10.02 (1 H, s); C19H21N5OS에 대해 관찰된 ESIMS m/z 368.0 (M+1).
Figure pct00629
773
2-모르폴리노-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 773.
연한 녹색 고체 (43.0 mg, 0.121 mmol, 42.5% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.54 - 2.62 (4 H, m), 3.26 (2 H, s), 3.62 - 3.69 (4 H, m), 7.89 (1 H, dd, J=8.64, 1.78 Hz), 8.13 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.27 (1 H, s), 8.53 (1 H, s), 8.58 (1 H, s), 9.15 (1 H, s), 9.20 (1 H, s), 10.10 (1 H, s); C18H18N4O2S에 대해 관찰된 ESIMS m/z 355.1 (M+1).
Figure pct00630
784
2-플루오로-2-메틸-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)프로판아마이드 784.
베이지색 고체 (40.0 mg, 0.098 mmol, 36.9% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.38 (2 H, br d, J=3.29 Hz), 1.49 (4 H, quin, J=5.21 Hz), 1.64 (6 H, d, J=22.00 Hz), 2.37 (4 H, br s), 3.65 (2 H, s), 3.92 (3 H, s), 7.76 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.82 (1 H, s), 8.08 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.13 (1 H, s), 8.42 (1 H, s), 9.13 (1 H, s), 9.85 (1 H, d, J=3.84 Hz); C23H28FN5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 410.2 (M+1).
Figure pct00631
785
2-(디에틸아미노)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일) 이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 785.
오렌지색 검 (200.0 mg, 0.460 mmol, 60.1% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.05 (6 H, t, J=7.14 Hz), 1.34 - 1.42 (2 H, m), 1.44 - 1.54 (4 H, m), 2.36 (4 H, br s), 2.64 (4 H, q, J=6.95 Hz), 3.24 (2 H, s), 3.64 (2 H, s), 3.91 (3 H, s), 7.72 (1 H, dd, J=8.37, 1.51 Hz), 7.81 (1 H, s), 8.04 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.12 (1 H, s), 8.45 (1 H, s), 9.08 (1 H, s), 9.93 (1 H, s); C25H34N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 435.3 (M+1).
Figure pct00632
791
2-(2-플루오로에틸)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일) 이소퀴놀린-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아마이드 791.
백색 고체 (20.0 mg, 0.041 mmol, 23.2% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.38 (2 H, br d, J=3.57 Hz), 1.45 - 1.54 (4 H, m), 2.24 - 2.33 (4 H, m), 2.36 (4 H, br s), 2.60 (2 H, dt, J=28.60, 4.95 Hz), 3.12 (2 H, s), 3.22 (2 H, s), 3.27 (1 H, t, J=8.37 Hz), 3.65 (2 H, s), 3.91 (3 H, s), 4.36 (2 H, dt, J=47.80, 4.95 Hz), 7.69 (1 H, dd, J=8.51, 1.37 Hz), 7.80 (1 H, s), 8.02 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.04 (1 H, s), 8.46 (1 H, s), 9.06 (1 H, s), 10.39 (1 H, s); C28H35FN6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 491.3 (M+1).
Figure pct00633
795
트랜스-4-메톡시-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 795.
백색 고체 (33.7 mg, 0.073 mmol, 54.7% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.07 - 1.18 (2 H, m), 1.38 (2 H, br d, J=3.29 Hz), 1.43 - 1.52 (6 H, m), 1.89 (2 H, br d, J=11.53 Hz), 2.04 - 2.12 (2 H, m), 2.36 (4 H, br s), 2.51 - 2.57 (1 H, m), 3.12 (1 H, tt, J=10.67, 4.15 Hz), 3.25 (3 H, s), 3.64 (2 H, s), 3.91 (3 H, s), 7.69 (1 H, dd, J=8.37, 1.51 Hz), 7.80 (1 H, s), 8.02 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.04 (1 H, br s), 8.45 (1 H, s), 9.07 (1 H, s), 10.46 (1 H, s); C27H35N5O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 462.3 (M+1).
Figure pct00634
798
트랜스-4-(히드록시메틸)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 798.
백색 고체 (50.6 mg, 0.110 mmol, 103% 수율). 11H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.90 - 1.01 (2 H, m), 1.32 - 1.42 (4 H, m), 1.42 - 1.53 (6 H, m), 1.80 (2 H, br dd, J=13.04, 2.61 Hz), 1.85 - 1.91 (2 H, m), 2.36 (4 H, br s), 3.24 (2 H, t, J=5.63 Hz), 3.64 (2 H, s), 3.91 (3 H, s), 4.39 (1 H, t, J=5.21 Hz), 7.68 (1 H, dd, J=8.37, 1.51 Hz), 7.80 (1 H, s), 8.00 - 8.06 (2 H, m), 8.46 (1 H, s), 9.07 (1 H, s), 10.42 (1 H, s); C27H35N5O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 462.3 (M+1).
Figure pct00635
803
(R)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-2-카르복스아마이드 803.
회백색 고체 (40.0 mg, 0.096 mmol, 58.7% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.38 (2 H, br s), 1.46 - 1.52 (4 H, m), 1.67 (2 H, quin, J=6.79 Hz), 1.80 - 1.89 (1 H, m), 2.05 - 2.15 (1 H, m), 2.36 (4 H, br s), 2.87 (1 H, dt, J=10.15, 6.31 Hz), 2.97 (1 H, dt, J=10.15, 6.72 Hz), 3.64 (2 H, s), 3.80 (1 H, dd, J=9.06, 5.49 Hz), 3.91 (3 H, s), 7.71 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.81 (1 H, s), 8.04 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.10 (1 H, s), 8.46 (1 H, s), 9.07 (1 H, s), 10.36 (1 H, s); C24H30N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 419.3 (M+1).
Figure pct00636
826
N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 826.
회백색 고체 (40.0 mg, 0.082 mmol, 27.2% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.34 - 1.42 (2 H, m), 1.44 - 1.53 (4 H, m), 1.63 - 1.73 (2 H, m), 1.74 - 1.86 (4 H, m), 2.36 (4 H, br s), 2.53 - 2.61 (1 H, m), 2.71 - 2.82 (2 H, m), 3.40 (1 H, br s), 3.65 (2 H, br s), 3.91 (3 H, s), 4.44 (2 H, br t, J=5.90 Hz), 4.50 - 4.57 (2 H, m), 7.69 (1 H, dd, J=8.64, 1.51 Hz), 7.79 (1 H, s), 7.99 - 8.06 (2 H, m), 8.47 (1 H, s), 9.07 (1 H, s), 10.48 (1 H, s); C28H36N6O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 489.3 (M+1).
Figure pct00637
831
1-벤조일-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일) 이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 831.
백색 고체 (53.0 mg, 0.099 mmol, 58.6% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.38 (2 H, br d, J=3.02 Hz), 1.45 - 1.54 (4 H, m), 1.57 - 1.71 (2 H, m), 1.74 - 1.86 (1 H, m), 1.89 - 1.98 (1 H, m), 2.36 (4 H, br s), 2.45 - 2.49 (1 H, m), 2.86 (2 H, ddt, J=11.25, 7.55, 3.77, 3.77 Hz), 3.02 - 3.16 (1 H, m), 3.65 (2 H, s), 3.91 (3 H, s), 4.46 - 4.61 (1 H, m), 7.37 - 7.43 (2 H, m), 7.43 - 7.49 (3 H, m), 7.70 (1 H, dd, J=8.51, 1.37 Hz), 7.80 (1 H, s), 8.03 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.06 (1 H, s), 8.46 (1 H, s), 9.08 (1 H, s), 10.58 (1 H, s); C32H36N6O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 537.3 (M+1).
Figure pct00638
839
N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아마이드 839.
백색 무정형 고체 (25.8 mg, 0.060 mmol, 69.3% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.35 - 1.41 (2 H, m), 1.46 - 1.52 (4 H, m), 1.66 - 1.77 (4 H, m), 2.36 (4 H, br d, J=1.65 Hz), 2.77 - 2.88 (1 H, m), 3.33 - 3.39 (2 H, m), 3.65 (2 H, s), 3.89 - 3.94 (2 H, m), 3.91 (3 H, s), 7.66 - 7.73 (1 H, m), 7.80 (1 H, s), 8.00 - 8.06 (2 H, m), 8.46 (1 H, s), 9.08 (1 H, s), 10.52 (1 H, s); C25H31N5O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 434.2 (M+1).
Figure pct00639
851
N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)아세트아마이드 851.
회백색 고체 (180.0 mg, 0.391 mmol, 54.6% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.93 (3 H, d, J=6.31 Hz), 1.20 - 1.30 (2 H, m), 1.33 - 1.42 (3 H, m), 1.44 - 1.53 (4 H, m), 1.63 (2 H, br d, J=11.53 Hz), 2.16 - 2.24 (2 H, m), 2.36 (4 H, br s), 2.87 (2 H, br d, J=11.53 Hz), 3.18 (2 H, s), 3.65 (2 H, s), 3.91 (3 H, s), 7.72 (1 H, dd, J=8.51, 1.37 Hz), 7.82 (1 H, s), 8.05 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.12 (1 H, s), 8.45 (1 H, s), 9.08 (1 H, s), 9.91 (1 H, s); C27H36N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 461.3 (M+1).
Figure pct00640
883
1-플루오로-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 883.
회백색 고체 (36.5 mg, 0.099 mmol, 63.5% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.31 - 1.40 (1 H, m), 1.51 - 1.62 (2 H, m), 1.69 (3 H, br d, J=9.33 Hz), 1.87 - 2.02 (4 H, m), 2.83 (3 H, s), 8.15 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.24 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.53 (1 H, s), 8.58 (1 H, s), 9.27 (1 H, s), 9.97 (1 H, d, J=3.84 Hz); C19H19FN4OS에 대해 관찰된 ESIMS m/z 371.1 (M+1).
Figure pct00641
885
트랜스-4-메톡시-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일) 시클로헥산-1-카르복스아마이드 885.
백색 고체 (33.4 mg, 0.087 mmol, 21.2% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.08 - 1.19 (2 H, m), 1.44 - 1.56 (2 H, m), 1.88 - 1.94 (2 H, m), 2.05 - 2.13 (2 H, m), 2.52 - 2.58 (1 H, m), 2.83 (3 H, s), 3.09 - 3.17 (1 H, m), 3.25 (3 H, s), 8.09 (1 H, dd, J=8.65, 1.51 Hz), 8.19 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.44 (1 H, s), 8.60 (1 H, s), 9.21 (1 H, s), 10.60 (1 H, s); C20H22N4O2S에 대해 관찰된 ESIMS m/z 383.15 (M+1).
Figure pct00642
888
트랜스-4-(히드록시메틸)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 888.
백색 고체 (12.4 mg, 0.032 mmol, 39.0% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.90 - 1.02 (2 H, m), 1.30 - 1.40 (1 H, m), 1.46 (2 H, qd, J=12.76, 3.43 Hz), 1.81 (2 H, br dd, J=13.04, 2.61 Hz), 1.86 - 1.93 (2 H, m), 2.52 - 2.56 (1 H, m), 2.83 (3 H, s), 3.24 (2 H, t, J=5.76 Hz), 4.39 (1 H, t, J=5.35 Hz), 8.08 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.19 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.43 (1 H, s), 8.61 (1 H, s), 9.21 (1 H, s), 10.57 (1 H, s); C20H22N4O2S에 대해 관찰된 ESIMS m/z 383.1 (M+1).
Figure pct00643
900
1-(2-플루오로에틸)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일) 피페리딘-4-카르복스아마이드 900.
베이지색 고체 (41.0 mg, 0.103 mmol, 19.5% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.69 (2 H, qd, J=12.12, 3.70 Hz), 1.76 - 1.85 (2 H, m), 2.02 - 2.09 (2 H, m), 2.52 - 2.57 (1 H, m), 2.62 (2 H, dt, J=28.35, 4.95 Hz), 2.83 (3 H, s), 2.95 (2 H, br d, J=11.53 Hz), 4.54 (2 H, dt, J=47.80, 4.95 Hz), 8.09 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.19 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.44 (1 H, s), 8.63 (1 H, s), 9.21 (1 H, s), 10.62 (1 H, s); C20H22FN5OS에 대해 관찰된 ESIMS m/z 400.15 (M+1).
Figure pct00644
921
1-벤조일-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 921.
회백색 고체 (78.5 mg, 0.172 mmol, 42.8% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.64 (2 H, br s), 1.77 - 1.89 (1 H, m), 1.90 - 2.04 (1 H, m), 2.78 - 2.92 (2 H, m), 2.83 (3 H, s), 3.10 (1 H, tdd, J=5.01, 5.01, 2.88, 1.37 Hz), 3.58 - 3.76 (1 H, m), 4.42 - 4.61 (1 H, m), 7.37 - 7.43 (2 H, m), 7.43 - 7.49 (3 H, m), 8.10 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.19 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.46 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.62 (1 H, s), 9.22 (1 H, s), 10.72 (1 H, s); C25H23N5O2S에 대해 관찰된 ESIMS m/z 458.2 (M+1).
Figure pct00645
932
N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일) 아세트아마이드 932.
베이지색 고체 (46.0 mg, 0.130 mmol, 21.7% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.78 (7 H, dt, J=6.86, 3.16 Hz), 2.62 - 2.70 (4 H, m), 2.83 (3 H, s), 3.38 (2 H, s), 8.12 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.21 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.50 (1 H, s), 8.61 (1 H, s), 9.22 (1 H, s), 10.08 (1 H, s); C18H19N5OS에 대해 관찰된 ESIMS m/z 354.1 (M+1).
Figure pct00646
939
N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피페리딘-1-일) 아세트아마이드 939.
베이지색 고체 (77.0 mg, 0.210 mmol, 21.0% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.39 - 1.47 (2 H, m), 1.59 (4 H, quin, J=5.56 Hz), 2.52 - 2.57 (4 H, m), 2.83 (3 H, s), 3.19 (2 H, s), 8.12 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.21 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.51 (1 H, s), 8.61 (1 H, s), 9.22 (1 H, s), 10.06 (1 H, s); C19H21N5OS에 대해 관찰된 ESIMS m/z 368.2 (M+1).
Figure pct00647
946
N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아마이드 946.
베이지색 고체 (11.0 mg, 0.029 mmol, 8.7% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.19 (3 H, s), 2.40 (4 H, br s), 2.59 (4 H, br s), 2.83 (3 H, s), 3.24 (2 H, s), 8.12 (1 H, dd, J=8.78, 1.65 Hz), 8.21 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.51 (1 H, s), 8.61 (1 H, s), 9.23 (1 H, s), 10.09 (1 H, s); C19H22N6OS에 대해 관찰된 ESIMS m/z 383.2 (M+1).
Figure pct00648
952
N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-2-모르폴리노아세트아마이드 952.
담황색 고체 (11.0 mg, 0.030 mmol, 9.6% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.55 - 2.61 (4 H, m), 2.83 (3 H, s), 3.27 (2 H, s), 3.62 - 3.70 (4 H, m), 8.12 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.21 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.51 (1 H, s), 8.62 (1 H, s), 9.23 (1 H, s), 10.17 (1 H, s); C18H19N5O2S에 대해 관찰된 ESIMS m/z 370.1 (M+1).
Figure pct00649
953
(R)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(3-메틸모르폴리노)아세트아마이드 953.
베이지색 고체 (66.0 mg, 0.172 mmol, 23.1% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.96 (3 H, d, J=6.31 Hz), 2.54 - 2.60 (1 H, m), 2.63 (1 H, ddd, J=9.06, 6.17, 2.88 Hz), 2.80 - 2.82 (1 H, m), 2.83 (3 H, s), 3.19 (1 H, dd, J=11.11, 8.92 Hz), 3.21 (1 H, d, J=16.47 Hz), 3.49 (1 H, d, J=16.47 Hz), 3.54 - 3.62 (1 H, m), 3.68 (1 H, dd, J=11.25, 3.02 Hz), 3.71 - 3.79 (1 H, m), 8.08 - 8.18 (1 H, m), 8.22 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.51 (1 H, s), 8.62 (1 H, s), 9.23 (1 H, s), 10.13 (1 H, s); C19H21N5O2S에 대해 관찰된 ESIMS m/z 384.2 (M+1).
Figure pct00650
959
2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 959.
베이지색 고체 (27.0 mg, 0.071 mmol, 18.7% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.34 (4 H, d, J=7.14 Hz), 1.71 - 1.79 (4 H, m), 2.83 (3 H, s), 3.21 (2 H, s), 3.35 - 3.40 (2 H, m), 8.12 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.22 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.52 (1 H, s), 8.63 (1 H, s), 9.22 (1 H, s), 10.21 (1 H, s); C20H21N5OS에 대해 관찰된 ESIMS m/z 380.1 (M+1).
Figure pct00651
960
2-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 960.
회백색 고체 (110.0 mg, 0.288 mmol, 47.5% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.67 (1 H, dd, J=9.74, 0.96 Hz), 1.87 (1 H, dd, J=9.74, 1.78 Hz), 2.63 (1 H, d, J=9.88 Hz), 2.83 (3 H, s), 2.96 (1 H, dd, J=9.88, 1.65 Hz), 3.48 (2 H, d, J=4.94 Hz), 3.59 (1 H, dd, J=7.68, 1.65 Hz), 3.64 (1 H, s), 3.88 (1 H, d, J=7.41 Hz), 4.41 (1 H, s), 8.12 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.22 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.51 (1 H, s), 8.62 (1 H, s), 9.23 (1 H, s), 10.07 (1 H, s); C19H19N5O2S에 대해 관찰된 ESIMS m/z 382.1 (M+1).
Figure pct00652
962
2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 962.
회백색 고체 (175.0 mg, 0.065 mmol, 17.4% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.76 - 1.82 (2 H, m), 1.87 - 1.94 (2 H, m), 2.83 (3 H, s), 3.16 (2 H, s), 3.18 (2 H, br d, J=1.10 Hz), 3.52 (2 H, dd, J=10.57, 1.51 Hz), 3.68 (2 H, d, J=10.43 Hz), 8.13 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.22 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.52 (1 H, s), 8.63 (1 H, s), 9.25 (1 H, s), 10.28 (1 H, s); C20H21N5O2S에 대해 관찰된 ESIMS m/z 396.15 (M+1).
Figure pct00653
963
N-(8-플루오로-6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-2-모르폴리노아세트아마이드 963.
베이지색 고체 (25.0 mg, 0.065 mmol, 17.4% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.55 - 2.63 (4 H, m), 2.83 (3 H, s), 3.28 (2 H, s), 3.61 - 3.69 (4 H, m), 7.89 (1 H, dd, J=11.11, 1.24 Hz), 8.40 (1 H, s), 8.68 (1 H, s), 9.34 (1 H, s), 10.32 (1 H, s); C18H18FN5O2S에 대해 관찰된 ESIMS m/z 388.1 (M+1).
Figure pct00654
964
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(페닐술포닐) 피페리딘-4-카르복스아마이드 964.
백색 고체 (81.0 mg, 0.170 mmol, 63.7% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.62 - 1.75 (2 H, m), 1.90 (2 H, br dd, J=13.58, 2.88 Hz), 2.27 - 2.36 (2 H, m), 2.51 - 2.56 (1 H, m), 3.69 (2 H, br d, J=12.08 Hz), 3.90 (3 H, s), 7.65 - 7.70 (2 H, m), 7.72 - 7.80 (4 H, m), 7.99 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.03 (1 H, s), 8.07 (1 H, s), 8.34 (1 H, s), 8.39 (1 H, s), 9.01 (1 H, s), 10.45 (1 H, s); C25H25N5O3S에 대해 관찰된 ESIMS m/z 475.9 (M+1).
Figure pct00655
965
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-(메틸-d3) 피페라진-1-일)아세트아마이드 965.
베이지색 고체 (70.0 mg, 0.191 mmol, 28.9% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.40 (4 H, br s), 2.58 (4 H, br s), 3.22 (2 H, s), 3.90 (3 H, s), 7.77 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.02 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.10 (2 H, s), 8.37 (1 H, s), 8.43 (1 H, s), 9.04 (1 H, s), 9.92 (1 H, s); C20H21[2H3]N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 368.2 (M+1).
Figure pct00656
966
N-(7-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-메틸피페리딘-4-카르복스아마이드 966.
백색 고체 (65.0 mg, 0.177 mmol, 80.2% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.62 - 1.72 (2 H, m), 1.73 - 1.80 (2 H, m), 1.86 (2 H, td, J=11.66, 2.20 Hz), 2.16 (3 H, s), 2.45 - 2.55 (1 H, m), 2.76 - 2.85 (2 H, m), 3.93 (3 H, s), 7.89 (1 H, d, J=11.80 Hz), 8.10 (1 H, s), 8.26 (1 H, d, J=7.41 Hz), 8.30 (1 H, d, J=2.74 Hz), 8.49 (1 H, s), 9.03 (1 H, s), 10.49 (1 H, s); C20H22FN5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 368.2 (M+1).
Figure pct00657
967
1-에틸-N-(7-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 피페리딘-4-카르복스아마이드 967.
백색 고체 (20.0 mg, 0.052 mmol, 26.9% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.00 (3 H, t, J=7.14 Hz), 1.67 (2 H, td, J=12.21, 3.57 Hz), 1.75 - 1.81 (2 H, m), 1.86 (2 H, td, J=11.73, 2.06 Hz), 2.31 (2 H, q, J=7.14 Hz), 2.51 - 2.58 (1 H, m), 2.87 - 2.95 (2 H, m), 3.93 (3 H, s), 7.89 (1 H, d, J=11.53 Hz), 8.10 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.26 (1 H, d, J=7.41 Hz), 8.30 (1 H, d, J=2.47 Hz), 8.50 (1 H, s), 9.03 (1 H, s), 10.49 (1 H, s); C21H24FN5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 382.2 (M+1).
Figure pct00658
968
N-(8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아마이드 968.
베이지색 고체 (25.0 mg, 0.065 mmol, 23.1% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.33 (3 H, br s), 2.52 - 2.77 (8 H, m), 3.27 (2 H, s), 3.90 (3 H, s), 7.62 (1 H, dd, J=12.08, 1.37 Hz), 7.99 (1 H, s), 8.14 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.41 (1 H, s), 8.48 (1 H, s), 9.17 (1 H, s), 10.12 (1 H, br s); C20H23FN6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 383.2 (M+1).
Figure pct00659
969
N-(6-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 시클로헥산카르복스아마이드 969.
베이지색 고체 (79.0 mg, 0.189 mmol, 63.0% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 - 1.34 (3 H, m), 1.39 - 1.51 (2 H, m), 1.66 (1 H, br d, J=11.25 Hz), 1.72 - 1.79 (2 H, m), 1.82 (2 H, br d, J=12.90 Hz), 1.94 - 2.11 (6 H, m), 2.22 (3 H, s), 2.52 - 2.60 (1 H, m), 2.87 (2 H, br d, J=11.25 Hz), 4.10 - 4.20 (1 H, m), 7.77 (1 H, dd, J=8.51, 1.37 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.05 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 8.43 (1 H, s), 8.47 (1 H, s), 9.01 (1 H, s), 10.37 (1 H, s) C25H31N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 418.25 (M+1).
Figure pct00660
970
N-(6-(이소티아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-메틸피페리딘-4-카르복스아마이드 970.
베이지색 고체 (28.0 mg, 0.079 mmol, 17.7% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.63 - 1.74 (2 H, m), 1.75 - 1.84 (2 H, m), 1.88 (2 H, td, J=11.46, 2.06 Hz), 2.17 (3 H, s), 2.51 - 2.57 (1 H, m), 2.81 (2 H, br d, J=11.53 Hz), 7.95 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.11 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.35 (1 H, s), 8.54 (1 H, s), 9.12 (1 H, s), 9.25 (1 H, s), 9.59 (1 H, s), 10.49 (1 H, s); C19H20N4OS에 대해 관찰된 ESIMS m/z 352.9 (M+1).
Figure pct00661
972
1-이소부틸-N-(6-(1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 972.
백색 고체 (165.0 mg, 0.418 mmol, 49.8% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.86 (6 H, d, J=6.59 Hz), 1.62 - 1.72 (2 H, m), 1.73 - 1.81 (3 H, m), 1.82 - 1.91 (2 H, m), 2.02 (2 H, d, J=7.41 Hz), 2.51 - 2.59 (1 H, m), 2.81 - 2.90 (2 H, m), 7.74 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.00 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.04 (1 H, s), 8.08 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.35 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 10.45 (1 H, s); C23H26[2H3]N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 395.2 (M+1).
Figure pct00662
973
N-(6-(옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아마이드 974.
베이지색 고체 (34.0 mg, 0.122 mmol, 25.7% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.78 - 0.91 (4 H, m), 2.04 - 2.12 (1 H, m), 7.86 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.95 (1 H, s), 8.13 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.17 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 8.57 (1 H, s), 9.14 (1 H, s), 10.93 (1 H, s); C16H13N3O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 280.1 (M+1).
Figure pct00663
974
(R)-N-(6-(옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)테트라히드푸란-2-카르복스아마이드 974.
밝은 황색 고체 (120.0 mg, 0.388 mmol, 41.0% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.83 - 1.97 (2 H, m), 1.98 - 2.08 (1 H, m), 2.20 - 2.31 (1 H, m), 3.82 - 3.91 (1 H, m), 3.97 - 4.06 (1 H, m), 4.54 (1 H, dd, J=8.37, 5.63 Hz), 7.90 (1 H, dd, J=8.64, 1.51 Hz), 7.96 (1 H, s), 8.16 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.25 (1 H, s), 8.52 (1 H, s), 8.58 (1 H, s), 9.15 (1 H, s), 9.88 (1 H, s); C17H15N3O3에 대해 관찰된 ESIMS m/z 310.1 (M+1).
Figure pct00664
975
(R)-N-(6-(옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-3-카르복스아마이드 975.
베이지색 고체 (19.0 mg, 0.059 mmol, 24.9% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.36 - 1.47 (1 H, m), 1.56 - 1.64 (1 H, m), 1.64 - 1.72 (1 H, m), 1.87 (1 H, dt, J=8.58, 4.08 Hz), 2.52 - 2.59 (1 H, m), 2.59 - 2.67 (1 H, m), 2.75 (1 H, br dd, J=11.94, 8.92 Hz), 2.78 - 2.85 (1 H, m), 2.99 (1 H, br dd, J=12.08, 3.02 Hz), 7.86 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.95 (1 H, s), 8.13 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.19 (1 H, s), 8.52 (1 H, s), 8.58 (1 H, s), 9.12 (1 H, s), 10.85 (1 H, s); C18H18N4O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 323.0 (M+1).
Figure pct00665
976
N-(6-(옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아마이드 976.
베이지색 고체 (17.5 mg, 0.054 mmol, 24.6% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.63 - 1.78 (4 H, m), 2.78 - 2.87 (1 H, m), 3.33 - 3.40 (2 H, m), 3.88 - 3.96 (2 H, m), 7.87 (1 H, dd, J=8.64, 1.51 Hz), 7.95 (1 H, s), 8.13 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.54 (1 H, s), 8.58 (1 H, s), 9.13 (1 H, s), 10.60 (1 H, s); C18H17N3O3에 대해 관찰된 ESIMS m/z 323.9 (M+1).
Figure pct00666
977
N-(6-(옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-(피롤리딘-1-일)아세틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 977.
백색 고체 (33.4 mg, 0.077 mmol, 43.3% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.41 - 1.53 (1 H, m), 1.55 - 1.66 (1 H, m), 1.69 (4 H, br s), 1.84 (2 H, br d, J=10.98 Hz), 2.48 (4 H, br s), 2.56 - 2.66 (1 H, m), 2.82 (1 H, ddt, J=11.25, 7.55, 3.91, 3.91 Hz), 3.01 (1 H, br t, J=12.21 Hz), 3.14 - 3.21 (1 H, m), 3.33 - 3.37 (1 H, m), 4.11 (1 H, br d, J=13.45 Hz), 4.40 (1 H, br d, J=13.17 Hz), 7.87 (1 H, dd, J=8.51, 1.10 Hz), 7.95 (1 H, s), 8.13 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.53 (1 H, s), 8.57 (1 H, s), 9.14 (1 H, s), 10.64 (1 H, s); C24H27N5O3에 대해 관찰된 ESIMS m/z 434.0 (M+1).
Figure pct00667
978
1'-메틸-N-(6-(옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-[1,4'-비피페리딘]-4-카르복스아마이드 978.
베이지색 고체 (90.0 mg, 0.215 mmol, 61.7% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.43 (2 H, qd, J=11.85, 3.43 Hz), 1.58 - 1.71 (4 H, m), 1.75 - 1.86 (4 H, m), 2.07 - 2.20 (3 H, m), 2.12 (3 H, s), 2.51 - 2.57 (1 H, m), 2.77 (2 H, br d, J=11.53 Hz), 2.90 (2 H, br d, J=11.25 Hz), 7.86 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.94 (1 H, s), 8.12 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.19 (1 H, s), 8.54 (1 H, s), 8.57 (1 H, s), 9.12 (1 H, s), 10.53 (1 H, s); C24H29N5O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 420.2 (M+1).
Figure pct00668
979
시스-4-모르폴리노-N-(6-(옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 979.
회백색 고체 (125.0 mg, 0.308 mmol, 51.7% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 - 1.27 (2 H, m), 1.42 - 1.55 (2 H, m), 1.91 (4 H, br t, J=12.62 Hz), 2.17 - 2.26 (1 H, m), 2.45 - 2.49 (4 H, m), 2.51 - 2.53 (1 H, m), 3.52 - 3.59 (4 H, m), 7.86 (1 H, dd, J=8.51, 1.37 Hz), 7.95 (1 H, s), 8.12 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.18 (1 H, s), 8.52 (1 H, s), 8.57 (1 H, s), 9.12 (1 H, s), 10.53 (1 H, s); C23H26N4O3에 대해 관찰된 ESIMS m/z 407.2 (M+1).
Figure pct00669
980
2-(시클로부틸(메틸)아미노)-N-(6-(옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 980.
베이지색 고체 (31.5 mg, 0.094 mmol, 49.2% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.54 - 1.69 (2 H, m), 1.80 - 1.92 (2 H, m), 1.98 - 2.06 (2 H, m), 2.23 (3 H, s), 3.03 - 3.11 (1 H, m), 3.13 (2 H, s), 7.89 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.97 (1 H, s), 8.16 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.27 (1 H, s), 8.53 (1 H, s), 8.58 (1 H, s), 9.15 (1 H, s), 10.01 (1 H, s); C19H20N4O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 337.1 (M+1).
Figure pct00670
981
N-(6-(옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아마이드 981.
회백색 고체 (45.0 mg, 0.140 mmol, 42.3% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.78 (4 H, dt, J=6.79, 3.33 Hz), 2.62 - 2.70 (4 H, m), 3.37 (2 H, s), 7.89 (1 H, dd, J=8.78, 1.65 Hz), 7.96 (1 H, s), 8.15 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.26 (1 H, s), 8.53 (1 H, s), 8.58 (1 H, s), 9.14 (1 H, s), 10.01 (1 H, s); C18H18N4O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 323.1 (M+1).
Figure pct00671
982
(R)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)-N-(6-(옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일) 아세트아마이드 982.
베이지색 고체 (8.0 mg, 0.024 mmol, 23.8% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 (3 H, d, J=6.04 Hz), 1.41 (1 H, dddd, J=12.32, 10.39, 8.30, 6.31 Hz), 1.67 - 1.84 (2 H, m), 1.91 - 2.02 (1 H, m), 2.40 (1 H, q, J=8.78 Hz), 2.57 - 2.66 (1 H, m), 3.13 (1 H, d, J=16.19 Hz), 3.13 - 3.20 (1 H, m), 3.55 (1 H, d, J=16.19 Hz), 7.89 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.97 (1 H, s), 8.16 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.27 (1 H, s), 8.53 (1 H, s), 8.58 (1 H, s), 9.14 (1 H, s), 9.98 (1 H, s); C19H20N4O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 337.2 (M+1).
Figure pct00672
983
2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(6-(옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 983.
담황색 고체 (43.0 mg, 0.122 mmol, 37.1% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.19 (3 H, s), 2.40 (4 H, br s), 2.58 (4 H, br s), 3.23 (2 H, s), 7.89 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.96 (1 H, s), 8.15 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.26 (1 H, s), 8.53 (1 H, s), 8.58 (1 H, s), 9.15 (1 H, s), 10.01 (1 H, s); C19H21N5O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 352.2 (M+1).
Figure pct00673
984
N-(6-(5-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아마이드 984.
베이지색 고체 (30.0 mg, 0.082 mmol, 25.9% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.63 - 1.79 (4 H, m), 2.77 - 2.87 (1 H, m), 3.33 - 3.40 (2 H, m), 3.91 (2 H, br d, J=2.47 Hz), 3.93 (3 H, s), 4.64 (2 H, d, J=5.21 Hz), 5.56 (1 H, t, J=5.35 Hz), 7.68 (1 H, dd, J=8.51, 1.37 Hz), 7.81 (1 H, s), 7.94 (1 H, s), 8.05 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.48 (1 H, s), 9.09 (1 H, s), 10.54 (1 H, s); C20H22N4O3에 대해 관찰된 ESIMS m/z 367.0 (M+1).
Figure pct00674
985
N-(6-(5-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-메틸피페리딘-4-카르복스아마이드 985.
베이지색 고체 (26.0 mg, 0.069 mmol, 12.9% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.62 - 1.73 (2 H, m), 1.74 - 1.81 (2 H, m), 1.86 (2 H, td, J=11.60, 2.06 Hz), 2.16 (3 H, s), 2.46 - 2.55 (1 H, m), 2.77 - 2.85 (2 H, m), 3.93 (3 H, s), 4.63 (2 H, d, J=5.21 Hz), 5.56 (1 H, t, J=5.35 Hz), 7.67 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.81 (1 H, s), 7.94 (1 H, s), 8.05 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.48 (1 H, s), 9.08 (1 H, s), 10.50 (1 H, s); C21H25N5O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 380.0 (M+1).
Figure pct00675
986
3,3-디플루오로-N-(6-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일) 이소퀴놀린-3-일)시클로부탄-1-카르복스아마이드 986.
백색 고체 (33.0 mg, 0.086 mmol, 28.3% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.75 - 2.90 (5 H, m), 3.07 (2 H, br t, J=5.21 Hz), 3.95 (2 H, s), 4.11 (2 H, t, J=5.35 Hz), 7.30 (1 H, s), 7.68 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.97 (1 H, s), 8.07 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.55 (1 H, s), 9.11 (1 H, s), 10.78 (1 H, s); C20H19F2N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 384.15 (M+1).
Figure pct00676
987
(R)-N-(6-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)이소퀴놀린-3-일) 피롤리딘-2-카르복스아마이드 987.
베이지색 고체 (20.0 mg, 0.055 mmol, 34.3% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.67 (2 H, quin, J=6.72 Hz), 1.78 - 1.90 (1 H, m), 2.05 - 2.16 (1 H, m), 2.87 (1 H, dt, J=10.15, 6.45 Hz), 2.97 (1 H, dt, J=10.15, 6.72 Hz), 3.07 (2 H, t, J=5.49 Hz), 3.81 (1 H, dd, J=9.06, 5.49 Hz), 3.95 (2 H, s), 4.12 (2 H, t, J=5.35 Hz), 7.30 (1 H, s), 7.67 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.98 (1 H, s), 8.07 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.52 (1 H, s), 9.09 (1 H, s), 10.38 (1 H, s); C20H22N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 363.2 (M+1).
Figure pct00677
988
(R)-N-(6-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)이소퀴놀린-3-일) 피페리딘-3-카르복스아마이드 988.
어두운 갈색 검 (36.0 mg, 0.096 mmol, 55.2% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.31 - 1.56 (2 H, m), 1.57 - 1.74 (2 H, m), 2.32 - 2.46 (1 H, m), 2.52 - 2.66 (2 H, m), 2.70 - 2.88 (2 H, m), 3.07 (2 H, t, J=5.35 Hz), 3.95 (2 H, s), 4.11 (2 H, t, J=5.21 Hz), 7.29 (1 H, s), 7.65 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.93 (1 H, s), 8.05 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.51 (1 H, s), 9.08 (1 H, s), 10.79 (1 H, s); C21H24N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 377.0 (M+1).
Figure pct00678
989
1-메틸-N-(6-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 989.
백색 고체 (3.0 mg, 0.008 mmol, 6.4% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.61 - 1.72 (2 H, m), 1.73 - 1.80 (2 H, m), 1.87 (2 H, td, J=11.60, 2.06 Hz), 2.16 (3 H, s), 2.51 - 2.56 (1 H, m), 2.76 - 2.86 (3 H, m), 3.07 (2 H, br t, J=5.21 Hz), 3.95 (2 H, s), 4.10 (2 H, t, J=5.49 Hz), 7.28 (1 H, s), 7.65 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.93 (1 H, s), 8.05 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.52 (1 H, s), 9.09 (1 H, s), 10.51 (1 H, s); C22H26N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 391.2 (M+1).
Figure pct00679
990
N-(6-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 990.
황갈색 고체 (31.0 mg, 0.062 mmol, 49.4% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.73 (2 H, br s), 0.93 - 0.98 (2 H, m), 1.62 - 1.71 (2 H, m), 1.77 (2 H, br d, J=10.70 Hz), 1.91 - 1.99 (2 H, m), 2.53 - 2.59 (1 H, m), 2.96 (2 H, br d, J=11.25 Hz), 3.08 (2 H, br t, J=5.21 Hz), 3.95 (2 H, s), 4.11 (2 H, br t, J=5.21 Hz), 7.29 (1 H, s), 7.65 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.94 (1 H, s), 8.05 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.52 (1 H, s), 9.09 (1 H, s), 10.51 (1 H, s); C26H29F3N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 499.2 (M+1).
Figure pct00680
991
1-벤조일-N-(6-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 991.
백색 고체 (27.7 mg, 0.058 mmol, 70.8% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.63 (2 H, br s), 1.75 - 1.98 (2 H, m), 2.69 - 2.96 (1 H, m), 2.86 (2 H, ddt, J=11.22, 7.51, 3.81, 3.81 Hz), 3.02 - 3.17 (1 H, m), 3.07 (2 H, br t, J=5.08 Hz), 3.95 (2 H, s), 4.11 (2 H, t, J=5.21 Hz), 7.29 (1 H, s), 7.36 - 7.43 (2 H, m), 7.43 - 7.50 (3 H, m), 7.66 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.94 (1 H, s), 8.06 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.52 (1 H, s), 9.10 (1 H, s), 10.61 (1 H, s); C28H28N6O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 481.2 (M+1).
Figure pct00681
992
tert-부틸 6-((6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일) 이소퀴놀린-3-일)카르바모일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산염 992.
백색 고체 (200.0 mg, 0.367 mmol, 78.3% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.37 (11 H, s), 1.45 - 1.54 (4 H, m), 2.37 (4 H, s), 2.38 (4 H, s), 3.21 - 3.30 (1 H, m), 3.65 (2 H, s), 3.81 (2 H, br s), 3.88 (2 H, br s), 3.91 (3 H, s), 7.69 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.80 (1 H, s), 8.02 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.05 (1 H, s), 8.47 (1 H, s), 9.06 (1 H, s), 10.44 (1 H, s) ;에 대해 관찰된 ESIMS C31H40N6O3 m/z 545.3 (M+1).
Figure pct00682
993
N-(6-(2-메틸티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아마이드 993.
베이지색 고체 (25.0 mg, 0.071 mmol, 21.6% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.78 (4 H, dt, J=6.79, 3.33 Hz), 2.62 - 2.69 (4 H, m), 2.72 (3 H, s), 3.36 (2 H, s), 7.82 (1 H, dd, J=8.51, 1.92 Hz), 8.10 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.15 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.30 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 9.11 (1 H, s), 9.99 (1 H, s); C19H20N4OS에 대해 관찰된 ESIMS m/z 353.1 (M+1).
Figure pct00683
994
N-(6-(2-메틸티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-모르폴리노아세트아마이드 994.
베이지색 고체 (44.0 mg, 0.119 mmol, 41.8% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.55 - 2.61 (4 H, m), 2.72 (3 H, s), 3.25 (2 H, s), 3.60 - 3.68 (4 H, m), 7.82 (1 H, dd, J=8.64, 1.78 Hz), 8.10 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.15 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.30 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 9.12 (1 H, s), 10.08 (1 H, s); C19H20N4O2S에 대해 관찰된 ESIMS m/z 369.1 (M+1).
Figure pct00684
995
2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(6-(2-메틸티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일) 아세트아마이드 995.
갈색 고체 (31.0 mg, 0.081 mmol, 31.3% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.19 (3 H, s), 2.40 (4 H, br s), 2.58 (4 H, br s), 2.72 (3 H, s), 3.23 (2 H, s), 7.82 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.10 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.15 (1 H, s), 8.30 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 9.12 (1 H, s), 10.00 (1 H, s); C20H23N5OS에 대해 관찰된 ESIMS m/z 382.2 (M+1).
Figure pct00685
996
2-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(6-(2-메틸티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 996.
베이지색 고체 (50.0 mg, 0.131 mmol, 43.8% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.64 - 1.71 (1 H, m), 1.87 (1 H, dd, J=9.47, 1.78 Hz), 2.63 (1 H, d, J=9.88 Hz), 2.72 (3 H, s), 2.95 (1 H, dd, J=9.88, 1.65 Hz), 3.46 (2 H, d, J=4.39 Hz), 3.59 (1 H, dd, J=7.68, 1.92 Hz), 3.63 (1 H, s), 3.88 (1 H, d, J=7.68 Hz), 4.41 (1 H, s), 7.82 (1 H, dd, J=8.64, 1.78 Hz), 8.10 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.15 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.30 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 9.12 (1 H, s), 9.98 (1 H, s); C20H20N4O2S에 대해 관찰된 ESIMS m/z 381.1 (M+1).
Figure pct00686
997
N-(6-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 997.
황갈색 고체 (33.6 mg, 0.067 mmol, 47.8% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.73 (2 H, br s), 0.94 - 0.99 (2 H, m), 1.62 - 1.72 (2 H, m), 1.74 - 1.81 (2 H, m), 1.91 - 1.99 (2 H, m), 2.53 - 2.58 (1 H, m), 2.93 - 2.99 (2 H, m), 3.16 (2 H, br t, J=5.21 Hz), 4.06 (2 H, br t, J=5.35 Hz), 4.22 (2 H, s), 7.63 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.76 (1 H, s), 7.98 (1 H, s), 8.01 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.47 (1 H, s), 9.04 (1 H, s), 10.46 (1 H, s); C26H29F3N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 499.25 (M+1).
Figure pct00687
998
N-(6-(5-(2-플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일) 이소퀴놀린-3-일)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 998.
회백색 고체 (15.0 mg, 0.028 mmol, 41.6% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.73 (2 H, br s), 0.94 - 0.99 (2 H, m), 1.62 - 1.72 (2 H, m), 1.74 - 1.82 (2 H, m), 1.91 - 1.99 (2 H, m), 2.52 - 2.59 (1 H, m), 2.93 - 3.03 (4 H, m), 3.07 (2 H, t, J=5.35 Hz), 4.08 (2 H, s), 4.18 (2 H, t, J=5.49 Hz), 4.66 (2 H, dt, J=47.85, 4.70 Hz), 7.64 (1 H, dd, J=8.51, 1.37 Hz), 7.76 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 8.02 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.48 (1 H, s), 9.05 (1 H, s), 10.48 (1 H, s); C28H32F4N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 545.3 (M+1).
Figure pct00688
999
N-(6-(5-(2-플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일) 이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아마이드 999.
황색 오일 (5.6 mg, 0.013 mmol, 38.4% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.78 (4 H, dt, J=6.72, 3.22 Hz), 2.66 (4 H, br s), 2.98 (3 H, dt, J=28.55, 4.95 Hz), 3.07 (2 H, t, J=5.49 Hz), 3.36 (2 H, s), 4.09 (2 H, s), 4.18 (2 H, t, J=5.49 Hz), 4.66 (3 H, dt, J=47.75, 4.95 Hz), 7.65 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.82 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 8.05 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.47 (1 H, s), 9.06 (1 H, s), 9.96 (1 H, s); C23H27FN6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 423.2 (M+1).
Figure pct00689
1000
2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-N-(6-(5-(2-플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 1000.
황색 고체 (26.5 mg, 0.059 mmol, 52.7% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.35 (4 H, br d, J=6.86 Hz), 1.69 - 1.79 (4 H, m), 2.99 (2 H, dt, J=28.90, 4.95 Hz), 3.08 (2 H, br t, J=5.49 Hz), 3.19 (2 H, s), 3.36 (2 H, br s), 4.09 (2 H, s), 4.18 (2 H, br t, J=5.49 Hz), 4.66 (2 H, dt, J=47.85, 4.95 Hz), 7.65 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.82 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 8.05 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.48 (1 H, s), 9.06 (1 H, s), 10.08 (1 H, s); C25H29FN6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 449.25 (M+1).
Figure pct00690
1001
시스-4-메톡시-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일) 시클로헥산-1-카르복스아마이드 1001.
백색 고체 (33.4 mg, 0.087 mmol, 21.2% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.08 - 1.18 (2 H, m), 1.45 - 1.55 (2 H, m), 1.88 - 1.94 (2 H, m), 2.05 - 2.11 (2 H, m), 2.52 - 2.58 (1 H, m), 2.83 (3 H, s), 3.09 - 3.16 (1 H, m), 3.25 (3 H, s), 8.09 (1 H, dd, J=8.65, 1.51 Hz), 8.19 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.44 (1 H, s), 8.60 (1 H, s), 9.21 (1 H, s), 10.60 (1 H, s); C20H22N4O2S에 대해 관찰된 ESIMS m/z 383.15 (M+1).
Figure pct00691
1002
(R)-N-(6-(5-(2-플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일) 이소퀴놀린-3-일)-1-이소부틸피페리딘-3-카르복스아마이드 1002.
밝은 황색 검 (31.1 mg, 0.065 mmol, 40.7% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.89 (6 H, dd, J=11.11, 6.45 Hz), 1.50 - 1.58 (2 H, m), 1.69 (1 H, br dd, J=8.37, 3.98 Hz), 1.78 - 1.86 (2 H, m), 2.11 (1 H, d, J=7.14 Hz), 2.09 - 2.17 (1 H, m), 2.28 - 2.37 (1 H, m), 2.60 - 2.66 (1 H, m), 2.75 - 2.84 (2 H, m), 2.98 (3 H, dt, J=28.60, 4.95 Hz), 3.07 (2 H, br t, J=5.49 Hz), 4.07 (2 H, s), 4.18 (2 H, t, J=5.35 Hz), 4.66 (2 H, dt, J=47.80, 4.95 Hz), 7.64 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.75 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 8.02 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.46 (1 H, s), 9.05 (1 H, s), 10.69 (1 H, s); C27H35FN6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 479.3 (M+1).
Figure pct00692
1003
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(피리미딘-2-일메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 1003.
베이지색 고체 (75.0 mg, 0.175 mmol, 29.4% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.63 - 1.74 (2 H, m), 1.74 - 1.82 (2 H, m), 2.18 (2 H, br t, J=10.70 Hz), 2.52 - 2.59 (1 H, m), 2.98 (2 H, br d, J=10.98 Hz), 3.74 (2 H, s), 3.90 (3 H, s), 7.41 (1 H, t, J=4.80 Hz), 7.74 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.03 (1 H, s), 8.07 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.34 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 8.79 (2 H, d, J=4.94 Hz), 9.02 (1 H, s), 10.44 (1 H, s); C24H25N7O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 428.2 (M+1).
Figure pct00693
1004
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(피라진-2-일메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 1004.
오렌지색 고체 (20.0 mg, 0.047 mmol, 7.8% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.66 - 1.76 (2 H, m), 1.76 - 1.83 (2 H, m), 2.09 (2 H, td, J=11.60, 2.33 Hz), 2.52 - 2.61 (1 H, m), 2.90 (2 H, br d, J=11.53 Hz), 3.67 (2 H, s), 3.90 (3 H, s), 7.74 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.03 (1 H, s), 8.07 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 8.54 (1 H, d, J=2.74 Hz), 8.58 (1 H, dd, J=2.61, 1.51 Hz), 8.70 (1 H, d, J=1.37 Hz), 9.02 (1 H, s), 10.46 (1 H, s); C24H25N7O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 428.2 (M+1).
Figure pct00694
1005
1-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 1005.
백색 고체 (45.0 mg, 0.104 mmol, 17.5% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.63 - 1.74 (2 H, m), 1.78 - 1.84 (2 H, m), 2.18 (2 H, td, J=11.53, 2.20 Hz), 2.35 (3 H, s), 2.52 - 2.57 (1 H, m), 2.89 - 2.96 (2 H, m), 3.87 (2 H, s), 3.90 (3 H, s), 7.74 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.00 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.03 (1 H, s), 8.07 (1 H, s), 8.34 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 10.45 (1 H, s); C23H25N7O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 432.2 (M+1).
Figure pct00695
1006
1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 1006.
백색 고체 (45.0 mg, 0.110 mmol, 18.5% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 (6 H, s), 1.72 (4 H, br d, J=2.74 Hz), 2.13 (2 H, br s), 2.20 (2 H, br s), 2.46 - 2.55 (1 H, m), 2.99 (2 H, br d, J=9.88 Hz), 3.90 (3 H, s), 4.04 (1 H, br s), 7.74 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.04 (1 H, s), 8.08 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.35 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 10.44 (1 H, s); C23H29N5O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 408.2 (M+1).
Figure pct00696
1008
2-이소프로폭시-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 1008.
백색 고체 (35.0 mg, 0.108 mmol, 18.6% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.20 (6 H, d, J=6.04 Hz), 3.75 (1 H, spt, J=6.13 Hz), 3.91 (3 H, s), 4.15 (2 H, s), 7.69 (1 H, s), 7.73 (1 H, dd, J=8.37, 1.78 Hz), 8.17 (1 H, br s), 8.18 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.51 (1 H, s), 8.57 (1 H, s), 9.20 (1 H, s), 9.80 (1 H, s); C18H20N4O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 325.2 (M+1).
Figure pct00697
1009
3-이소프로폭시-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일) 프로판아마이드 1009.
백색 고체 (105.0 mg, 0.310 mmol, 43.5% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.08 (6 H, d, J=6.04 Hz), 2.66 (2 H, t, J=6.31 Hz), 3.58 (1 H, spt, J=6.08 Hz), 3.69 (2 H, t, J=6.17 Hz), 3.84 (3 H, s), 7.34 (1 H, s), 7.67 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.87 (1 H, s), 8.03 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.09 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.55 (1 H, s), 9.13 (1 H, s), 10.55 (1 H, s); C19H22N4O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 339.2 (M+1).
Figure pct00698
1010
tert-부틸 2-(4-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 카르바모일) 피페리딘-1-일)아세트산염 1010.
백색 고체 (75.0 mg, 0.167 mmol, 18.7% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.42 (9 H, s), 1.62 - 1.73 (2 H, m), 1.74 - 1.81 (2 H, m), 2.22 (2 H, td, J=11.53, 2.20 Hz), 2.51 - 2.57 (1 H, m), 2.83 - 2.91 (2 H, m), 3.10 (2 H, s), 3.90 (3 H, s), 7.74 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.00 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.03 (1 H, s), 8.07 (1 H, s), 8.34 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 10.46 (1 H, s); C25H31N5O3에 대해 관찰된 ESIMS m/z 450.2 (M+1).
Figure pct00699
1011
2-(4-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 1011.
백색 고체. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.76 - 1.90 (4 H, m), 2.41 - 2.48 (2 H, m), 2.57 - 2.66 (1 H, m), 3.10 - 3.19 (4 H, m), 3.90 (3 H, s), 7.75 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.00 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.04 (1 H, s), 8.08 (1 H, s), 8.36 (1 H, br s), 8.44 (1 H, s), 9.03 (1 H, s), 10.53 (1 H, s); C21H23N5O3에 대해 관찰된 ESIMS m/z 394.2 (M+1).
Figure pct00700
1012
2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 1012.
회백색 고체 (40.0 mg, 0.106 mmol, 48.0% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.78 (2 H, quin, J=5.97 Hz), 2.28 (3 H, s), 2.56 - 2.64 (4 H, m), 2.79 - 2.87 (4 H, m), 3.36 (2 H, s), 3.90 (3 H, s), 7.77 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.02 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.08 - 8.13 (2 H, m), 8.36 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 9.04 (1 H, s), 9.96 (1 H, s); C21H26N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 379.2 (M+1).
Figure pct00701
1013
N-(7-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 1013.
회백색 고체 (200.0 mg, 0.541 mmol, 99.9% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.75 - 1.85 (2 H, m), 1.93 - 1.99 (2 H, m), 2.79 - 2.90 (3 H, m), 3.28 - 3.34 (2 H, m), 3.93 (3 H, s), 7.98 (1 H, s), 8.11 (1 H, s), 8.26 (1 H, s), 8.31 (1 H, s), 8.47 (1 H, s), 9.09 (1 H, s), 10.71 (1 H, s); C19H20ClN5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 370.1 (M+1).
Figure pct00702
1014
N-(6-(1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아마이드 1014.
밝은 갈색 고체 (92.0 mg, 0.250 mmol, 50.1% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.24 (3 H, s), 2.46 (4 H, br s), 2.60 (4 H, br s), 3.23 (2 H, s), 7.77 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.02 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.10 (2 H, s), 8.36 (1 H, s), 8.43 (1 H, s), 9.04 (1 H, s), 9.94 (1 H, s); C20H21[2H3]N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 368.2 (M+1).
Figure pct00703
1015
N-(7-플루오로-6-(1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피페리딘-1-일)아세트아마이드 1015.
갈색 고체 (20.0 mg, 0.054 mmol, 33.0% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.43 (2 H, br d, J=5.21 Hz), 1.58 (4 H, quin, J=5.56 Hz), 2.52 (4 H, br s), 3.17 (2 H, s), 7.92 (1 H, d, J=11.53 Hz), 8.13 (1 H, s), 8.31 (1 H, d, J=2.47 Hz), 8.33 (1 H, d, J=7.68 Hz), 8.49 (1 H, s), 9.05 (1 H, s), 9.93 (1 H, s); C20H19[2H3]FN5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 371.2 (M+1).
Figure pct00704
1016
N-(8-플루오로-6-(1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피페리딘-1-일)아세트아마이드 1016.
담황색 고체 (46.0 mg, 0.124 mmol, 40.1% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.43 (2 H, br d, J=4.94 Hz), 1.58 (4 H, quin, J=5.56 Hz), 2.51 - 2.57 (4 H, m), 3.19 (2 H, s), 7.62 (1 H, dd, J=12.08, 1.10 Hz), 7.99 (1 H, s), 8.13 (1 H, s), 8.40 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.48 (1 H, s), 9.16 (1 H, s), 10.04 (1 H, s); C20H19[2H3]FN5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 371.2 (M+1).
Figure pct00705
1018
트랜스-4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-N-(6-(2-메틸옥사졸-5-일) 이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 1018.
회백색 고체 (52.0 mg, 0.123 mmol, 51.7% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.91 (2 H, qd, J=12.72, 3.02 Hz), 1.22 - 1.32 (1 H, m), 1.44 (2 H, qd, J=12.72, 3.29 Hz), 1.79 (2 H, br dd, J=13.17, 2.47 Hz), 1.82 - 1.89 (2 H, m), 2.29 (2 H, d, J=6.59 Hz), 2.44 - 2.49 (1 H, m), 2.53 (3 H, s), 2.96 - 3.08 (2 H, m), 3.49 - 3.59 (2 H, m), 5.12 (1 H, dq, J=58.00, 5.20 Hz), 7.78 (1 H, s), 7.79 - 7.83 (1 H, m), 8.06 - 8.12 (2 H, m), 8.50 (1 H, s), 9.10 (1 H, s), 10.48 (1 H, s); C24H27FN4O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 423.2 (M+1).
Figure pct00706
1019
N-(6-(2-메틸옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일) 아세트아마이드 1019.
회백색 고체 (60.0 mg, 0.164 mmol, 49.8% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.19 (3 H, s), 2.40 (4 H, br s), 2.53 (3 H, s), 2.58 (4 H, br s), 3.23 (2 H, s), 7.80 (1 H, s), 7.83 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.12 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.16 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 9.12 (1 H, s), 10.00 (1 H, s); C20H23N5O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 366.2 (M+1).
Figure pct00707
1020
1-이소부틸-N-(6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 1020.
회백색 고체 (40.0 mg, 0.102 mmol, 34.3% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.86 (6 H, d, J=6.59 Hz), 1.62 - 1.73 (2 H, m), 1.73 - 1.82 (3 H, m), 1.83 - 1.92 (2 H, m), 2.02 (2 H, d, J=7.41 Hz), 2.52 - 2.59 (1 H, m), 2.64 (3 H, s), 2.87 (2 H, br d, J=11.25 Hz), 8.04 (1 H, dd, J=8.51, 1.37 Hz), 8.23 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.47 (1 H, s), 8.62 (1 H, s), 9.24 (1 H, s), 10.64 (1 H, s); C22H27N5O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 394.2 (M+1).
Figure pct00708
1021
4-플루오로-1-이소부틸-N-(6-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일) 이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 1021.
백색 고체 (66.0 mg, 0.147 mmol, 47.5% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.88 (6 H, d, J=6.59 Hz), 1.75 - 1.86 (1 H, m), 1.91 - 2.01 (2 H, m), 2.05 - 2.22 (4 H, m), 2.09 (2 H, d, J=7.41 Hz), 2.78 (2 H, br d, J=7.68 Hz), 3.07 (2 H, br t, J=5.21 Hz), 3.95 (2 H, s), 4.12 (2 H, t, J=5.21 Hz), 7.31 (1 H, s), 7.72 (1 H, dd, J=8.64, 1.51 Hz), 8.02 (1 H, s), 8.11 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.49 (1 H, s), 9.15 (1 H, s), 9.91 (1 H, d, J=4.12 Hz); C25H31FN6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 451.25 (M+1).
Figure pct00709
1022
N-(6-(5-(2-플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일) 이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 1022.
백색 고체 (14.0 mg, 0.033 mmol, 46.7% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.54 (2 H, qd, J=12.12, 3.70 Hz), 1.70 (2 H, br d, J=10.98 Hz), 2.47 (2 H, br s), 2.64 (1 H, tt, J=11.46, 3.50 Hz), 2.93 - 3.04 (4 H, m), 3.07 (2 H, br t, J=5.49 Hz), 4.08 (2 H, s), 4.18 (2 H, t, J=5.35 Hz), 4.66 (2 H, dt, J=47.80, 4.70 Hz), 7.63 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.75 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 8.02 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.48 (1 H, s), 9.05 (1 H, s), 10.42 (1 H, s); C23H27FN6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 423.2 (M+1).
Figure pct00710
1023
4-플루오로-N-(6-(5-(2-플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)이소퀴놀린-3-일)-1-이소부틸피페리딘-4-카르복스아마이드 1023.
백색 무정형 고체 (48.8 mg, 0.098 mmol, 88.2% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.88 (6 H, d, J=6.59 Hz), 1.79 (1 H, dt, J=13.52, 6.83 Hz), 1.95 (2 H, br t, J=11.66 Hz), 2.06 - 2.22 (4 H, m), 2.09 (2 H, d, J=7.68 Hz), 2.78 (2 H, br d, J=7.96 Hz), 2.99 (2 H, dt, J=28.60, 4.95 Hz), 3.08 (2 H, t, J=5.49 Hz), 4.09 (2 H, s), 4.18 (2 H, t, J=5.49 Hz), 4.66 (2 H, dt, J=47.85, 4.95 Hz), 7.70 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.84 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 8.08 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.45 (1 H, s), 9.11 (1 H, s), 9.86 (1 H, d, J=4.39 Hz); C27H34F2N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 497.3 (M+1).
Figure pct00711
1024
N-(6-(5-(2-플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일) 이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아마이드 1024.
오렌지색 고체 (3.0 mg, 0.007 mmol, 4.5% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.19 (3 H, s), 2.40 (4 H, br s), 2.58 (4 H, br s), 2.99 (2 H, dt, J=28.60, 4.95 Hz), 3.07 (2 H, t, J=5.49 Hz), 3.22 (2 H, s), 4.09 (2 H, s), 4.18 (2 H, t, J=5.35 Hz), 4.66 (2 H, dt, J=47.80, 4.95 Hz), 7.66 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.82 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 8.05 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.47 (1 H, s), 9.07 (1 H, s), 9.94 (1 H, s); C24H30FN7O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 452.2 (M+1).
Figure pct00712
1025
tert-부틸 (6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)카바메이트 1025.
백색 고체 (96.0 mg, 0.296 mmol, 28.1% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.51 (9 H, s), 3.90 (3 H, s), 7.71 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.97 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.04 (1 H, s), 8.07 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 8.33 (1 H, s), 8.97 (1 H, s), 9.78 (1 H, s); C18H20N4O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 325.2 (M+1).
Figure pct00713
1026
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)부트-2-인아마이드 1026.
황색 고체 (3.7 mg, 0.013 mmol, 2.8% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.05 (3 H, s), 3.90 (3 H, s), 7.78 (1 H, dd, J=8.78, 1.65 Hz), 8.01 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.08 (1 H, s), 8.09 (1 H, s), 8.34 (2 H, s), 9.03 (1 H, s), 11.06 (1 H, br s); C17H14N4O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 290.9 (M+1).
Figure pct00714
1027
N-(7-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-메틸피페리딘-4-카르복스아마이드 1027.
백색 고체 (2.0 mg, 0.005 mmol, 1.3% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.61 - 1.72 (2 H, m), 1.73 - 1.80 (2 H, m), 1.83 - 1.90 (2 H, m), 2.16 (3 H, s), 2.45 - 2.49 (1 H, m), 2.81 (2 H, br d, J=11.25 Hz), 3.93 (3 H, s), 7.97 (1 H, s), 8.09 (1 H, s), 8.25 (1 H, s), 8.30 (1 H, s), 8.48 (1 H, s), 9.08 (1 H, s), 10.56 (1 H, s); C20H22ClN5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 384.2 (M+1).
Figure pct00715
1028
N-(6-(2-메틸옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피페리딘-1-일)아세트아마이드 1028.
회백색 고체 (57.0 mg, 0.163 mmol, 32.5% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.43 (2 H, br d, J=5.21 Hz), 1.58 (4 H, quin, J=5.56 Hz), 2.52 (4 H, br s), 2.53 (3 H, s), 3.18 (2 H, s), 7.80 (1 H, s), 7.83 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.12 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.16 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 9.12 (1 H, s), 9.98 (1 H, s); C20H22N4O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 351.15 (M+1).
Figure pct00716
1029
2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 1029.
베이지색 고체 (200.0 mg, 0.506 mmol, 56.0% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.80 - 1.88 (2 H, m), 2.00 - 2.06 (2 H, m), 2.48 (2 H, br s), 2.67 (2 H, br d, J=10.98 Hz), 2.83 (3 H, s), 3.20 (2 H, s), 4.27 (2 H, br d, J=1.92 Hz), 8.12 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.20 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.51 (1 H, s), 8.61 (1 H, s), 9.24 (1 H, s), 10.09 (1 H, s) ; C20H21N5O2S에 대해 관찰된 ESIMS m/z 396.15 (M+1).
Figure pct00717
1030
(R)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)-N-(6-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a] 피라진-3-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 1030.
백색 고체 (25.2 mg, 0.065 mmol, 36.0% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 (3 H, d, J=6.04 Hz), 1.42 (1 H, dddd, J=12.18, 10.26, 8.30, 6.59 Hz), 1.67 - 1.85 (2 H, m), 1.90 - 2.02 (1 H, m), 2.41 (1 H, q, J=8.51 Hz), 2.57 - 2.67 (1 H, m), 3.08 (2 H, br t, J=5.21 Hz), 3.13 - 3.20 (2 H, m), 3.54 (1 H, d, J=16.19 Hz), 3.95 (2 H, s), 4.12 (2 H, t, J=5.21 Hz), 7.30 (1 H, s), 7.68 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.99 (1 H, s), 8.08 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.51 (1 H, s), 9.10 (1 H, s), 9.93 (1 H, s); C22H26N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 391.2 (M+1).
Figure pct00718
1031
2-(시클로부틸(메틸)아미노)-N-(6-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a] 피라진-3-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 1031.
밝은 올리브색-착색된 검 (43.2 mg, 0.111 mmol, 46.4% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.54 - 1.71 (2 H, m), 1.80 - 1.93 (2 H, m), 1.96 - 2.07 (2 H, m), 2.23 (3 H, s), 3.12 (1 H, br d, J=14.27 Hz), 3.06 - 3.09 (2 H, m), 3.12 (2 H, s), 3.95 (2 H, s), 4.12 (2 H, t, J=5.21 Hz), 7.30 (1 H, s), 7.68 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.99 (1 H, s), 8.08 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.51 (1 H, s), 9.11 (1 H, s), 9.96 (1 H, s); C22H26N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 391.2 (M+1).
Figure pct00719
1032
트랜스-4-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)카르바모일) 시클로헥산-1-카르복실산 1032.
베이지색 고체 (135.0 mg, 0.357 mmol, 70.0% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.29 - 1.40 (2 H, m), 1.49 (2 H, qd, J=12.76, 3.16 Hz), 1.85 - 1.94 (2 H, m), 1.97 (2 H, br dd, J=13.45, 2.74 Hz), 2.22 (1 H, tt, J=12.18, 3.60 Hz), 2.51 - 2.58 (1 H, m), 3.90 (3 H, s), 7.74 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.00 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.03 (1 H, s), 8.08 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 8.42 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 10.43 (1 H, s), 12.07 (1 H, br s); C21H22N4O3에 대해 관찰된 ESIMS m/z 379.1 (M+1).
Figure pct00720
1034
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-3-모르폴리노프로판아마이드 1034.
백색 고체 (12.0 mg, 0.033 mmol, 12.0% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.44 (4 H, br s), 2.57 - 2.63 (2 H, m), 2.63 - 2.70 (2 H, m), 3.59 (4 H, t, J=4.67 Hz), 3.90 (3 H, s), 7.75 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.00 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.06 (1 H, s), 8.09 (1 H, s), 8.36 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 9.03 (1 H, s), 10.74 (1 H, s); C20H23N5O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 366.2 (M+1).
Figure pct00721
1035
트랜스-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-3-모르폴리노시클로부탄-1-카르복스아마이드 1035.
백색 고체 (18.0 mg, 0.075 mmol, 23.92% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.07 - 2.16 (2 H, m), 2.22 - 2.32 (6 H, m), 2.85 - 2.95 (1 H, m), 3.22 - 3.30 (1 H, m), 3.59 (4 H, t, J=4.39 Hz), 3.91 (3 H, s), 7.74 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.00 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.04 (1 H, s), 8.08 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 8.47 (1 H, s), 9.01 (1 H, s), 10.41 (1 H, s); C22H25N5O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 392. (M+1).
Figure pct00722
1040
N-(6-(2-(메틸아미노)티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 1040.
베이지색 고체 (80.0 mg, 0.218 mmol, 91.1% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.46 - 1.60 (2 H, m), 1.66 - 1.74 (2 H, m), 2.43 - 2.49 (2 H, m), 2.59 - 2.68 (1 H, m), 2.89 (3 H, d, J=4.94 Hz), 2.93 - 3.01 (2 H, m), 7.69 (1 H, s), 7.70 - 7.74 (1 H, m), 7.78 (1 H, s), 7.90 - 7.98 (2 H, m), 8.40 (1 H, s), 8.99 (1 H, s), 10.40 (1 H, s); C19H21N5OS에 대해 관찰된 ESIMS m/z 368.15 (M+1).
Figure pct00723
1041
1-메틸-N-(6-(2-(메틸아미노)티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 1041.
황색 고체 (32.0 mg, 0.084 mmol, 77.1% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.60 - 1.72 (2 H, m), 1.73 - 1.80 (2 H, m), 1.86 (2 H, td, J=11.60, 2.06 Hz), 2.16 (3 H, s), 2.44 - 2.49 (1 H, m), 2.77 - 2.85 (2 H, m), 2.89 (3 H, d, J=4.94 Hz), 7.69 (1 H, s), 7.72 (1 H, dd, J=8.64, 1.78 Hz), 7.77 (1 H, s), 7.89 - 7.97 (2 H, m), 8.40 (1 H, s), 8.99 (1 H, s), 10.45 (1 H, s); C20H23N5OS에 대해 관찰된 ESIMS m/z 382.2 (M+1).
Figure pct00724
1047
N-(6-(2-(디에틸아미노)티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-플루오로피페리딘-1-일)아세트아마이드 1047.
황색 고체 (22.0 mg, 0.050 mmol, 26.7% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.21 (6 H, t, J=7.14 Hz), 1.73 - 1.85 (2 H, m), 1.86 - 1.99 (2 H, m), 2.52 - 2.58 (2 H, m), 2.66 - 2.75 (2 H, m), 3.24 (2 H, s), 3.52 (4 H, q, J=7.14 Hz), 4.66 - 4.83 (1 H, m), 7.74 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.79 (1 H, s), 7.86 (1 H, s), 7.98 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.40 (1 H, s), 9.01 (1 H, s), 9.97 (1 H, s); C23H28FN5OS에 대해 관찰된 ESIMS m/z 442.2 (M+1).
Figure pct00725
1048
N-(6-(2-(디에틸아미노)티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아마이드 1048.
베이지색 고체 (25.0 mg, 0.057 mmol, 30.5% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.21 (6 H, t, J=7.00 Hz), 2.19 (3 H, s), 2.40 (4 H, br s), 2.58 (4 H, br s), 3.21 (2 H, s), 3.52 (4 H, q, J=7.14 Hz), 7.74 (1 H, dd, J=8.64, 1.78 Hz), 7.79 (1 H, s), 7.86 (1 H, s), 7.98 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.39 (1 H, s), 9.01 (1 H, s), 9.92 (1 H, s); C23H30N6OS에 대해 관찰된 ESIMS m/z 439.2 (M+1).
Figure pct00726
1049
N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(1,4-옥사제판-4-일) 아세트아마이드 1049.
베이지색 고체 (74.0 mg, 0.193 mmol, 35.1% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.87 (2 H, quin, J=5.83 Hz), 2.83 (3 H, s), 2.83 - 2.86 (4 H, m), 3.43 (2 H, s), 3.66 - 3.70 (2 H, m), 3.74 (2 H, t, J=6.04 Hz), 8.12 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.21 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.51 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.62 (1 H, s), 9.23 (1 H, s), 10.15 (1 H, s); C19H21N5O2S에 대해 관찰된 ESIMS m/z 384.15 (M+1).
Figure pct00727
1051
N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-2-모르폴리노아세트아마이드-2,2-d 2 1051.
백색 고체 (20.0 mg, 0.054 mmol, 32.5% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.55 - 2.61 (4 H, m), 2.83 (3 H, s), 3.62 - 3.69 (4 H, m), 8.12 (1 H, dd, J=8.64, 1.78 Hz), 8.21 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.51 (1 H, s), 8.62 (1 H, s), 9.23 (1 H, s), 10.18 (1 H, d, J=3.02 Hz); C18H17[2H2]N5O2S에 대해 관찰된 ESIMS m/z 372.1 (M+1).
Figure pct00728
1052
N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(모르폴리노-d 8 ) 아세트아마이드 1052.
회백색 고체 (22.0 mg, 0.058 mmol, 7.2% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.83 (3 H, s), 3.26 (2 H, s), 8.12 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.21 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.51 (1 H, s), 8.62 (1 H, s), 9.23 (1 H, s), 10.17 (1 H, s); C18H11[2H8]N5O2S에 대해 관찰된 ESIMS m/z 378.2 (M+1).
Figure pct00729
1057
1-(2,2-디플루오로프로필)-N-(6-(옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 1057.
백색 고체 (22.5 mg, 0.056 mmol, 22.8% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.63 (3 H, t, J=19.07 Hz), 1.67 - 1.74 (2 H, m), 1.75 - 1.81 (2 H, m), 2.22 (2 H, td, J=11.60, 2.06 Hz), 2.52 - 2.60 (1 H, m), 2.71 (2 H, t, J=14.13 Hz), 2.95 (2 H, br d, J=11.53 Hz), 7.87 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.95 (1 H, s), 8.13 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.54 (1 H, s), 8.58 (1 H, s), 9.13 (1 H, s), 10.58 (1 H, s); C21H22F2N4O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 401.2 (M+1).
Figure pct00730
1061
트랜스-N-(6-(2-메틸옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-3-모르폴리노시클로부탄-1-카르복스아마이드 1061.
회색 고체 (15.0 mg, 0.038 mmol, 19.9% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.07 - 2.16 (2 H, m), 2.22 - 2.32 (6 H, m), 2.54 (3 H, s), 2.90 (1 H, quin, J=7.14 Hz), 3.23 - 3.30 (1 H, m), 3.59 (4 H, t, J=4.39 Hz), 7.79 (1 H, s), 7.80 - 7.83 (1 H, m), 8.07 - 8.13 (2 H, m), 8.54 (1 H, s), 9.10 (1 H, s), 10.50 (1 H, s); C22H24N4O3에 대해 관찰된 ESIMS m/z 393.2 (M+1).
Figure pct00731
1067
N-(6-(2-메틸옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-모르폴리노아세트아마이드 1067.
회백색 고체 (41.0 mg, 0.116 mmol, 40.7% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.53 (3 H, s), 2.55 - 2.60 (4 H, m), 3.25 (2 H, s), 3.62 - 3.69 (4 H, m), 7.80 (1 H, s), 7.83 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.12 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.16 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 9.12 (1 H, s), 10.08 (1 H, s); C19H20N4O3에 대해 관찰된 ESIMS m/z 353.15 (M+1).
Figure pct00732
1068
N-(6-(2-메틸옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-3-모르폴리노프로판아마이드 1068.
베이지색 고체 (21.0 mg, 0.057 mmol, 20.9% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.44 (4 H, br s), 2.53 (3 H, s), 2.57 - 2.64 (2 H, m), 2.64 - 2.71 (2 H, m), 3.59 (4 H, t, J=4.53 Hz), 7.79 (1 H, s), 7.81 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.10 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.12 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 9.11 (1 H, s), 10.82 (1 H, s); C20H22N4O3에 대해 관찰된 ESIMS m/z 367.15 (M+1).
Figure pct00733
1070
1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일) 이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 1070.
백색 고체 (26.0 mg, 0.064 mmol, 22.5% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.86 (6 H, d, J=6.59 Hz), 1.62 - 1.73 (2 H, m), 1.74 - 1.81 (2 H, m), 1.83 - 1.92 (2 H, m), 2.02 (2 H, d, J=7.41 Hz), 2.52 - 2.59 (1 H, m), 2.87 (2 H, br d, J=11.53 Hz), 4.09 (1 H, s), 4.14 (3 H, s), 8.01 (1 H, dd, J=8.51, 1.37 Hz), 8.11 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.28 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 8.73 (1 H, s), 9.11 (1 H, s), 10.52 (1 H, s); C22H28N6O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 409.2 (M+1).
Figure pct00734
1071
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)퀴누클리딘-4-카르복스아마이드 1071.
베이지색 고체 (27.0 mg, 0.075 mmol, 53.8% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.72 - 1.81 (6 H, m), 2.74 - 2.83 (6 H, m), 3.90 (3 H, s), 7.75 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.01 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.04 (1 H, s), 8.07 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.35 (1 H, s), 8.41 (1 H, s), 9.04 (1 H, s), 9.59 (1 H, s); C21H23N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 362.2 (M+1).
Figure pct00735
1077
2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 1077.
회백색 고체 (79.0 mg, 0.208 mmol, 41.6% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.48 - 1.57 (2 H, m), 1.83 - 1.93 (2 H, m), 2.32 - 2.41 (2 H, m), 2.73 - 2.82 (2 H, m), 3.18 - 3.27 (1 H, m), 3.20 (2 H, s), 3.24 (3 H, s), 3.90 (3 H, s), 7.77 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.02 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.10 (2 H, s), 8.37 (1 H, s), 8.43 (1 H, s), 9.04 (1 H, s), 9.94 (1 H, s); C21H25N5O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 380.2 (M+1).
Figure pct00736
1078
2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 1078.
회백색 고체 (84.0 mg, 0.230 mmol, 46.0% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.49 (2 H, dtd, J=12.66, 9.52, 9.52, 3.70 Hz), 1.73 - 1.82 (2 H, m), 2.28 - 2.35 (2 H, m), 2.76 - 2.83 (2 H, m), 3.19 (2 H, s), 3.47 - 3.56 (1 H, m), 3.90 (3 H, s), 4.60 (1 H, d, J=4.12 Hz), 7.77 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.02 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.10 (2 H, s), 8.37 (1 H, s), 8.43 (1 H, s), 9.04 (1 H, s), 9.93 (1 H, s); C20H23N5O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 366.2 (M+1).
Figure pct00737
1079
1-이소부틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아제판-4-카르복스아마이드 1079.
베이지색 고체 (12.0 mg, 0.030 mmol, 14.8% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.86 (3 H, d, J=2.20 Hz), 0.88 (3 H, d, J=2.20 Hz), 1.53 - 1.62 (1 H, m), 1.64 - 1.82 (4 H, m), 1.82 - 1.93 (2 H, m), 2.13 - 2.25 (2 H, m), 2.54 - 2.62 (3 H, m), 2.66 - 2.74 (1 H, m), 2.80 - 2.89 (1 H, m), 3.90 (3 H, s), 7.74 (1 H, dd, J=8.51, 1.37 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.02 (1 H, s), 8.07 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 8.42 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 10.42 (1 H, s); C24H31N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 406.25 (M+1).
Figure pct00738
1080
1-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아제판-4-카르복스아마이드 1080.
백색 고체 (11.0 mg, 0.030 mmol, 15.1% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.56 - 1.66 (1 H, m), 1.71 - 1.82 (2 H, m), 1.82 - 1.93 (3 H, m), 2.27 (3 H, s), 2.45 - 2.58 (3 H, m), 2.62 - 2.72 (1 H, m), 2.81 - 2.90 (1 H, m), 3.90 (3 H, s), 7.74 (1 H, dd, J=8.37, 1.51 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.03 (1 H, s), 8.08 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 8.42 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 10.43 (1 H, s); C21H25N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 364.2 (M+1).
Figure pct00739
1081
트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 1081.
베이지색 고체 (5.0 mg, 0.013 mmol, 7.7% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 - 1.22 (2 H, m), 1.43 - 1.54 (2 H, m), 1.84 - 1.96 (4 H, m), 2.11 - 2.20 (1 H, m), 2.18 (6 H, s), 2.42 - 2.49 (1 H, m), 3.90 (3 H, s), 7.74 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.02 (1 H, s), 8.07 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.35 (1 H, s), 8.42 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 10.41 (1 H, s); C22H27N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 378.2 (M+1).
Figure pct00740
1082
트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(6-(2-메틸옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일) 시클로헥산-1-카르복스아마이드1082.
갈색 고체 (3.0 mg, 0.008 mmol, 4.6% 수율). 1H NMR (499 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.35 - 1.46 (2 H, m), 1.60 - 1.72 (2 H, m), 2.04 - 2.12 (4 H, m), 2.37 (6 H, s), 2.39 - 2.44 (1 H, m), 2.44 - 2.53 (1 H, m), 2.58 (3 H, s), 7.61 (1 H, s), 7.80 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.03 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.10 (1 H, s), 8.48 (1 H, s), 9.01 (1 H, s); C22H26N4O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 379.2 (M+1).
Figure pct00741
1083
3-(히드록시메틸)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복스아마이드 1083.
백색 고체 (310.4 mg, 0.891 mmol, 96.0% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.97 (6 H, s), 3.41 (2 H, d, J=5.76 Hz), 3.90 (3 H, s), 4.56 (1 H, t, J=5.49 Hz), 7.76 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.02 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.04 (1 H, s), 8.09 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.37 (1 H, s), 8.40 (1 H, s), 9.05 (1 H, s), 10.13 (1 H, s); C20H20N4O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 349.2 (M+1).
Figure pct00742
1084
메틸 트랜스-4-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)카르바모일) 시클로헥산-1-카르복실산염 1084.
밝은 황색 고체 (350.0 mg, 0.892 mmol, 40.0% 수율). 1H NMR (499 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.47 - 1.58 (2 H, m), 1.64 (2 H, qd, J=12.76, 2.88 Hz), 2.04 (2 H, br dd, J=13.31, 2.88 Hz), 2.09 (2 H, br dd, J=13.31, 3.16 Hz), 2.39 (1 H, tt, J=12.08, 3.57 Hz), 2.51 (1 H, tt, J=11.87, 3.36 Hz), 3.68 (3 H, s), 3.96 (3 H, s), 7.73 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.93 - 7.99 (2 H, m), 8.00 (1 H, s), 8.16 (1 H, s), 8.40 (1 H, s), 8.94 (1 H, s); C22H24N4O3에 대해 관찰된 ESIMS m/z 393.2 (M+1).
Figure pct00743
1085
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일-1-d)피페리딘-4-카르복스아마이드 1085.
회백색 고체 (105.0 mg, 0.312 mmol, 81.1% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.53 (2 H, qd, J=12.12, 3.98 Hz), 1.70 (2 H, br dd, J=12.21, 1.78 Hz), 2.44 - 2.49 (2 H, m), 2.64 (1 H, tt, J=11.60, 3.64 Hz), 2.94 - 3.01 (2 H, m), 3.90 (3 H, s), 7.74 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.00 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.03 (1 H, d, J=1.37 Hz), 8.08 (1 H, d, J=0.82 Hz), 8.35 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 10.40 (1 H, s); C19H20[2H]N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 337.2 (M+1).
Figure pct00744
1086
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-(메틸-d 3 )프로필-1,1,2,3,3,3-d 6 )피페리딘-4-카르복스아마이드 1086.
베이지색 고체 (160.0 mg, 0.399 mmol, 67.0% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.61 - 1.73 (2 H, m), 1.74 - 1.80 (2 H, m), 1.86 (2 H, td, J=11.66, 2.20 Hz), 2.51 - 2.58 (1 H, m), 2.86 (2 H, br d, J=11.25 Hz), 3.90 (3 H, s), 7.74 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.04 (1 H, s), 8.08 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 10.45 (1 H, s); C23H20[2H9]N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 401.3 (M+1).
Figure pct00745
1087
1-이소부틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일-1-d)피페리딘-4-카르복스아마이드 1087.
백색 고체 (75.0 mg, 0.191 mmol, 64.3% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.86 (6 H, d, J=6.59 Hz), 1.63 - 1.73 (2 H, m), 1.74 - 1.80 (3 H, m), 1.83 - 1.90 (2 H, m), 2.02 (2 H, d, J=7.41 Hz), 2.51 - 2.57 (1 H, m), 2.86 (2 H, br d, J=11.25 Hz), 3.90 (3 H, s), 7.74 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.00 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.04 (1 H, d, J=1.37 Hz), 8.08 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 10.45 (1 H, s); C23H28[2H]N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 393.25 (M+1).
Figure pct00746
1088
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복스아마이드 1088.
밝은 갈색 무정형 고체 (13.9 mg, 0.032 mmol, 30.2% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.04 (6 H, s), 2.14 (3 H, s), 2.31 (4 H, br d, J=1.92 Hz), 2.36 - 2.46 (4 H, m), 2.38 (2 H, s), 3.90 (3 H, s), 7.76 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.01 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.04 (1 H, s), 8.09 (1 H, s), 8.36 (1 H, s), 8.39 (1 H, s), 9.04 (1 H, s), 10.13 (1 H, s); C25H30N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 431.25 (M+1).
Figure pct00747
1090
1-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아 1090.
베이지색 고체 (35.0 mg, 0.096 mmol, 87.3% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.35 - 1.49 (2 H, m), 1.77 - 1.88 (2 H, m), 1.98 - 2.09 (2 H, m), 2.17 (3 H, s), 2.63 (2 H, ddd, J=5.35, 3.43, 1.65 Hz), 3.54 (1 H, br dd, J=4.12, 1.65 Hz), 3.90 (3 H, s), 7.15 - 7.24 (1 H, m), 7.65 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.93 (3 H, d, J=8.51 Hz), 8.07 (1 H, s), 8.34 (1 H, s), 8.88 - 8.96 (2 H, m); C20H24N6O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 365.2 (M+1).
Figure pct00748
1091
트랜스-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로헥산-1-카르복스아마이드 1091.
베이지색 고체 (80.0 mg, 0.174 mmol, 50.6% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.35 - 1.47 (2 H, m), 1.57 (2 H, qd, J=12.76, 2.88 Hz), 1.69 - 1.75 (2 H, m), 1.84 - 1.93 (2 H, m), 2.18 (3 H, s), 2.23 (2 H, br s), 2.30 (2 H, br s), 2.51 - 2.60 (1 H, m), 2.64 (1 H, tt, J=11.73, 3.22 Hz), 3.44 (2 H, br s), 3.50 (2 H, br s), 3.90 (3 H, s), 7.74 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.04 (1 H, s), 8.08 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 8.43 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 10.43 (1 H, s); C26H32N6O2에 대해 관찰된 ESIMS m/z 461.3 (M+1).
Figure pct00749
1092
1-이소부틸-N-(6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 1092. N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일-1-d)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아마이드
회백색 고체 (18.0 mg, 0.046 mmol, 7.1% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.86 (6 H, d, J=6.59 Hz), 1.61 - 1.72 (2 H, m), 1.74 - 1.82 (3 H, m), 1.82 - 1.94 (2 H, m), 2.02 (2 H, d, J=7.41 Hz), 2.52 - 2.61 (1 H, m), 2.87 (2 H, br d, J=11.53 Hz), 4.29 (3 H, s), 7.92 (1 H, dd, J=8.51, 1.65 Hz), 8.26 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.44 (1 H, s), 8.67 (1 H, s), 9.27 (1 H, s), 10.67 (1 H, s); C21H27N7O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 394.2 (M+1).
Figure pct00750
1093
N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일-1-d)-2-(피롤리딘-1-일) 아세트아마이드 1093.
베이지색 고체 (45.0 mg, 0.134 mmol, 44.6% 수율). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.78 (4 H, dt, J=6.59, 3.29 Hz), 2.63 - 2.69 (4 H, m), 3.35 (2 H, s), 3.90 (3 H, s), 7.77 (1 H, dd, J=8.64, 1.51 Hz), 8.02 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8.10 (2 H, s), 8.37 (1 H, s), 8.43 (1 H, s), 9.92 (1 H, s); C19H20[2H]N5O에 대해 관찰된 ESIMS m/z 337.2 (M+1).
실시예 13.
Wnt 활성에 대한 선별검사 검정은 아래와 같이 설명된다. 리포터 세포주는 개똥벌레 루시페라아제 유전자의 발현을 주동하는 Wnt-반응성 프로모터를 포함하는 렌티바이러스 구조체로 암 세포주 (가령, 결장암) 또는 일차 세포 (가령, IEC-6 장관 세포)를 안정되게 형질도입함으로써 산출될 수 있다.
SW480 결장 암종 세포는 8개 TCF/LEF 결합 부위의 서열로 구성되는 인간 Sp5 프로모터를 보유하는, 루시페라아제를 발현하는 렌티바이러스 벡터로 형질도입되었다. Sp5-Luc 리포터 유전자 및 히그로마이신 내성 유전자를 안정되게 발현하는 SW480 세포는 7 일 동안 150 μg/mL의 히그로마이신으로 처리에 의해 선별되었다. 이들 안정되게 형질도입된 SW480 세포는 세포 배양 동안 확대되고 모든 추가 선별검사 활성에 이용되었다. 각 화합물은 DMSO에서 10 mM 스톡으로서 용해되고 화합물 공급원 평판을 준비하는데 이용되었다. 계열 희석 (1:3, 10 μM으로부터 시작하는 10-포인트 용량 반응 곡선) 및 화합물 전달은 0.1%의 최종 DMSO 농도를 위한 적절한 DMSO 되메움을 갖는 384-웰 백색 고체 바닥 검정 평판 (Greiner Bio-One) 내로 ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA)을 이용하여 수행되었다. Sp5-Luc 리포터 유전자 검정을 위해, 세포는 1% 소 태아 혈청 및 1% 페니실린-스트렙토마이신을 내포하는 DMEM 배지를 갖는 384-웰 평판에서 4,000개 세포/웰로 도말되고, 그리고 37℃ 및 5% CO2에서 36 내지 48 시간 동안 배양되었다. 배양 이후에, 15 μl의 BriteLite Plus 발광 시약 (Perkin Elmer)이 384-웰 검정 평판의 각 웰에 첨가되었다. 평판은 궤도 진탕기 상에 2 분 동안 배치되었고, 그리고 이후, 발광이 Envision (Perkin Elmer) 평판 판독기를 이용하여 정량되었다. 판독 결과는 DMSO 단독 처리된 세포에 대해 정규화되었고, 그리고 정규화된 활성은 GraphPad Prism 5.0 (또는 Dotmatics)에서 가용한 용량 반응 로그 (저해제) 대 반응-가변적 기울기 (4개 파라미터) 비선형 회귀 특질을 이용하여 EC50 계산에 활용되었다. >10 μM의 EC50의 경우에, 10 μM에서 저해 퍼센트가 제공된다.
표 2는 본원에서 설명된 바와 같은 화학식 I의 대표적인 화합물에 대한 계측된 활성을 보여준다.
화합물 EC 50 (μM) 화합물 EC 50 (μM) 화합물 EC 50 (μM) 화합물 EC 50 (μM)
1 0.650 302 3.646 523 0.683 993 7.974
3 1.700 303 9.831 527 >10 (23.5%) 994 7.901
4 0.983 304 2.317 528 1.154 995 >10 (43.8%)
6 1.111 305 1.942 531 1.062 996 4.389
10 0.277 306 3.698 535 >10 (44.9%) 997 3.886
14 0.354 307 >10 (25.9%) 537 4.800 998 2.249
16 >10 308 1.809 547 2.226 999 3.100
69 3.700 309 >10 (43.5%) 554 0.272 1000 4.324
71 3.900 310 1.462 561 1.456 1001 0.593
72 0.920 311 0.578 579 0.899 1002 1.916
73 0.485 312 >10 (23.8%) 643 0.129 1003 1.315
75 0.520 313 0.577 699 0.541 1004 0.618
76 0.705 314 0.859 700 0.771 1005 1.396
77 0.610 315 1.588 704 >10 (10.2%) 1006 0.704
78 1.000 316 2.845 707 0.472 1007 1.130
81 0.735 317 1.266 711 0.703 1008 3.350
82 4.950 318 0.442 713 9.246 1009 1.108
83 2.900 320 1.142 718 0.589 1010 2.021
84 1.900 324 0.145 731 3.046 1011 >10 (25.0%)
85 1.200 325 0.552 737 1.291 1012 2.718
86 4.000 326 0.438 741 0.444 1013 >10 (42.9%)
87 1.000 327 0.258 743 9.487 1014 2.364
89 0.765 328 0.804 758 1.253 1015 3.734
90 1.100 329 1.173 760 3.970 1016 4.057
91 >10 330 0.449 767 3.225 1017 0.621
92 1.600 331 2.988 773 6.549 1018 0.608
96 >10 332 0.662 784 5.885 1019 3.799
110 1.100 333 0.384 785 2.837 1020 1.142
111 0.743 334 0.787 791 0.212 1021 >10 (16.5%)
112 3.200 335 0.993 795 0.471 1022 1.370
113 >10 336 0.395 798 0.594 1023 >10 (38.2%)
114 0.835 338 7.369 803 3.551 1024 3.510
115 2.400 340 0.932 822 0.517 1025 >10
116 7.100 341 4.097 826 0.603 1026 0.513
118 3.600 342 7.215 831 0.706 1027 0.875
119 1.060 343 3.587 839 0.776 1028 3.870
120 2.205 344 5.468 851 >10 (6.4%) 1029 3.336
121 3.500 345 2.123 883 >10 (43.2%) 1030 >10 (44.8%)
188 >10 346 4.358 885 4.475 1031 3.969
248 >10 347 9.442 888 1.038 1032 >10 (27.4%)
262 1.700 348 >10 (36.9%) 900 1.013 1034 2.040
263 1.300 349 0.712 921 0.779 1035 1.374
264 >10 350 1.005 932 0.946 1037 3.643
265 1.243 351 2.521 939 2.072 1040 1.211
266 2.441 352 2.958 946 1.881 1041 0.776
267 1.379 353 5.711 952 1.469 1047 >10 (32.6%)
268 2.072 354 2.320 953 >10 (48.7%) 1048 9.381
269 3.624 355 3.512 959 4.235 1049 2.544
270 >10 358 0.413 960 1.658 1051 0.480
271 1.715 359 0.669 962 >10 (45.0%) 1052 2.285
272 3.753 360 0.690 963 1.199 1057 >10 (5.0%)
273 1.511 362 0.951 964 1.449 1061 1.614
274 3.720 363 2.359 965 3.175 1064 4.119
275 1.917 364 >10 (24.1%) 966 1.592 1067 >10 (48.7%)
276 5.183 365 0.381 967 4.423 1068 3.718
277 5.264 366 0.334 968 >10 (38.0%) 1070 0.738
278 0.413 367 0.524 969 3.926 1071 >10 (43.2%)
279 5.650 368 0.689 970 1.356 1073 >10 (5.9%)
280 2.325 369 0.743 971 0.720 1074 >10 (19.7%)
281 >10 (47.0%) 370 0.608 972 0.420 1075 2.542
282 >10 (49.3%) 371 0.643 973 0.609 1076 0.640
283 2.486 372 3.398 974 3.742 1077 5.189
284 1.874 376 2.206 975 0.423 1078 4.033
285 3.405 433 0.191 976 2.965 1079 1.429
286 3.143 441 1.214 977 0.875 1080 1.218
287 7.330 443 0.397 978 2.223 1081 2.734
288 1.197 448 0.289 979 4.093 1082 9.902
289 2.647 452 0.787 980 >10 (40.5%) 1083 8.209
290 5.231 468 0.363 981 1.085 1084 3.407
291 4.641 470 1.184 982 2.709 1085 2.195
292 3.385 472 0.382 983 5.533 1086 0.485
293 3.222 475 0.701 984 2.987 1087 0.514
294 5.186 477 0.327 985 1.160 1088 7.403
295 2.571 481 1.536 986 1.380 1090 0.722
296 3.479 483 1.872 987 >10 (10.7%) 1091 2.949
297 4.811 487 0.446 988 >10 (11.1%) 1092 0.247
298 3.229 500 3.232 989 4.320 1093 1.781
299 1.529 513 6.428 990 2.865
300 1.117 517 >10 (35.8%) 991 1.705
301 0.467 521 1.805 992 3.209
실시예 14.
대표적인 화합물은 아래에 설명된 바와 같이 DYRK1A 키나아제 활성에 대한 검정 절차를 이용하여 선별검사되었다.
각 화합물은 DMSO에서 10 mM 스톡으로서 용해되고 화합물 공급원 평판을 준비하는데 이용되었다. 계열 희석 (1:3, 10 μM으로부터 0.00016 μM까지 11-포인트 용량 반응 곡선) 및 화합물 전달은 1536-웰 흑색-벽 둥근 바닥 평판 (Corning) 내로 ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA)을 이용하여 수행되었다.
DYRK1A 키나아제 검정은 제조업체의 사용설명서 (Life Technologies - Thermo-Fisher의 사업부)에 따라서 Ser/Thr 18 펩티드 Z-lyte 검정 키트를 이용하여 진행되었다. 이것은 쿠마린 방출/플루오레세인 방출의 비율로서 표현되는 키나아제 활성을 검출하기 위해 쿠마린 및 플루오레세인 사이에 형광 공명 에너지 전달 (FRET)을 이용하는 비방사성 검정이다.
간단히 말하면, 재조합 DYRK1A 키나아제, ATP 및 Ser/Thr 펩티드 18은 1X 키나아제 완충액에서 각각, 0.19 μg/mL, 30 μM 및 4 μM의 최종 농도로 제조되었다. 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 대표적인 화합물과 함께 배양되도록 허용되었다. 모든 반응은 이중으로 수행되었다. Ser/Thr 18의 탈인산화된 ("0% 대조") 및 인산화된 ("100% 대조") 형태는 대조 반응으로서 역할을 하였다. 추가적으로, 스타우로스포린 (1uM 최고)의 11-포인트 용량 반응 곡선이 양성 화합물 대조로서 역할을 하기 위해 운용되었다.
배양 후, 현색 시약 A는 현색 완충액에서 희석되고, 이후 반응물에 첨가되고, 그리고 실온에서 1 시간 동안 더욱 배양되도록 허용되었다. 평판은 쿠마린 신호를 검출하기 위해 Ex 400 Em 455에서 판독되고, 그리고 상기 신호를 계측하기 위해 Ex 400 Em 520에서 판독되었다 (EnVision Multilabel 평판 판독기, PerkinElmer).
방출 비율 (Em)은 쿠마린 (C) 방출 신호 (445 nm에서)/플루오레세인 (F) 방출 신호 (520 nm에서)의 비율로서 계산되었다. 이후, 인산화 퍼센트가 다음의 공식을 이용하여 계산되었다: [1 - ((Em 비율 X F100%)-C100%)/ ((C0%-C100%) + (Em 비율 X (F100% - F0%)))]. 용량 반응 곡선이 산출되었고, 그리고 저해 농도 (IC50) 값이 Dotmatics의 Studies Software (Bishops Stortford, UK)에서 비선형 회귀 곡선 적합을 이용하여 계산되었다.
표 3은 본원에서 설명된 바와 같은 화학식 I의 대표적인 화합물에 대한 계측된 활성을 보여준다.
화합물 EC 50 (μM) 화합물 EC 50 (μM) 화합물 EC 50 (μM) 화합물 EC 50 (μM)
1 0.0040 302 0.0077 523 0.0029 993 0.0147
3 0.0037 303 0.0080 527 0.0098 994 0.0129
4 0.0018 304 0.0027 528 0.0008 995 0.0133
6 0.0013 305 0.0082 531 0.0009 996 0.0134
10 0.0013 306 0.0072 535 0.0045 997 0.1864
14 0.0015 307 6.2229 537 0.0089 998 0.0062
16 0.0039 308 0.0024 547 0.0034 999 0.0209
69 0.0062 309 0.0343 554 0.0014 1000 0.0111
71 0.0136 310 0.0062 561 0.0015 1001 0.0073
72 0.0025 311 0.0019 579 0.0250 1002 0.0285
73 0.0017 312 0.0127 643 0.0018 1003 0.0021
75 0.0026 313 0.0025 699 0.0021 1004 0.0020
76 0.0023 314 0.0221 700 0.0022 1005 0.0015
77 0.0016 315 0.0123 704 0.0082 1006 0.0030
78 0.0047 316 0.0042 707 0.0009 1007 0.0024
81 0.0015 317 0.0370 711 0.0010 1008 0.0075
82 0.0009 318 0.0588 713 0.0031 1009 0.0062
83 0.0012 320 0.0099 718 0.0013 1010 0.0026
84 0.0013 324 0.0021 731 0.0014 1011 0.0026
85 0.0014 325 0.0021 737 0.0010 1012 0.0130
86 0.0025 326 0.0029 741 0.0009 1013 0.0171
87 0.0033 327 0.0017 743 0.0013 1014 0.0094
89 0.0027 328 0.0019 758 0.0243 1015 0.0058
90 0.0030 329 0.0027 760 0.0038 1016 0.0291
91 0.0105 330 0.0016 767 0.0043 1017 0.0031
92 0.0065 331 0.0018 773 0.0038 1018 0.0025
96 0.0071 332 0.0035 784 0.0108 1019 0.0289
110 0.0047 333 0.0012 785 0.0101 1020 0.0104
111 0.0039 334 0.0016 791 0.0022 1021 0.0422
112 0.0206 335 0.0038 795 0.0024 1022 0.0042
113 0.0241 336 0.0029 798 0.0031 1023 0.0087
114 0.0019 338 0.0062 803 0.0126 1024 0.0170
115 0.0034 340 0.0019 822 0.0041 1025 0.0780
116 0.0043 341 0.0056 826 0.0039 1026 0.0050
118 0.0096 342 0.0065 831 0.0032 1027 0.0500
119 0.0029 343 0.0099 839 0.0038 1028 0.0225
120 0.0048 344 0.0105 851 5.0052 1029 0.0257
121 0.0034 345 0.0040 883 0.0089 1030 0.1938
188 0.0286 346 0.0099 885 0.0346 1031 0.0704
248 0.0374 347 0.0104 888 0.0014 1032 0.0012
262 0.0015 348 0.0775 900 0.0029 1034 0.0019
263 0.0013 349 0.0065 921 0.0021 1035 0.0026
264 0.3476 350 0.0062 932 0.0169 1037 0.0102
265 0.0037 351 0.0136 939 0.0139 1040 0.0048
266 0.0174 352 0.0215 946 0.0230 1041 0.0033
267 0.0294 353 0.0086 952 0.0072 1047 0.4629
268 0.0058 354 0.0044 953 0.0168 1048 0.5407
269 0.0050 355 0.0064 959 0.0154 1049 0.0069
270 0.9524 358 0.0006 960 0.0171 1051 0.0146
271 0.0021 359 0.0030 962 0.0236 1052 0.0180
272 0.0140 360 0.0019 963 0.0267 1057 0.0027
273 0.0107 362 0.1319 964 0.0052 1061 0.0043
274 0.0059 363 0.0503 965 0.0106 1064 0.0067
275 0.0047 364 0.8403 966 0.0020 1067 0.0188
276 0.0051 365 0.0027 967 0.0019 1068 0.0053
277 0.0023 366 0.0106 968 0.0314 1070 0.0076
278 0.0032 367 0.0111 969 0.0500 1071 0.0165
279 0.0078 368 0.0079 970 0.0023 1073 1.5241
280 0.0108 369 0.0028 971 0.0342 1074 0.0069
281 0.0081 370 0.0031 972 0.0030 1075 0.0137
282 0.0115 371 0.0024 973 0.0029 1076 0.0084
283 0.0070 372 0.0106 974 0.0135 1077 0.0045
284 0.0071 376 0.0055 975 0.0120 1078 0.0060
285 0.0442 433 0.0019 976 0.0061 1079 0.0057
286 0.0649 441 0.0091 977 0.0032 1080 0.0032
287 5.1353 443 0.0022 978 0.0039 1081 0.0022
288 0.0273 448 0.0012 979 0.0100 1082 0.0102
289 0.0137 452 0.0004 980 0.0191 1083 0.0042
290 0.0058 468 0.0049 981 0.0137 1084 0.0017
291 0.0082 470 0.0027 982 0.0192 1085 0.0024
292 0.0078 472 0.0032 983 0.0223 1086 0.0025
293 0.0050 475 0.0032 984 0.0055 1087 0.0035
294 0.0124 477 0.0011 985 0.0041 1088 0.0093
295 0.0028 481 0.0043 986 0.0110 1090 0.0069
296 0.0143 483 0.0113 987 0.0428 1091 0.0014
297 0.0237 487 0.0077 988 0.0249 1092 0.0627
298 0.0135 500 0.0106 989 0.0162 1093 0.0117
299 0.0067 513 0.0104 990 0.0213
300 0.0082 517 0.0096 991 0.0033
301 0.0020 521 0.0016 992 0.0253
실시예 15.
대표적인 화합물은 아래에 설명된 바와 같이 GSK3β 키나아제 활성에 대한 검정 절차를 이용하여 선별검사되었다.
각 화합물은 DMSO에서 10 mM 스톡으로서 용해되고 화합물 공급원 평판을 준비하는데 이용된다. 계열 희석 (1:3, 10 μM으로부터 0.0003 μM까지 11-포인트 용량 반응 곡선) 및 화합물 전달은 1536-웰 흑색-벽 둥근 바닥 평판 (Corning) 내로 ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA)을 이용하여 수행되었다.
GSK3β 키나아제 검정은 제조업체의 사용설명서 (Life Technologies- Thermo-Fisher의 사업부)에 따라서 Ser/Thr 09 펩티드 Z-lyte 검정 키트를 이용하여 진행된다. 이것은 쿠마린 방출/플루오레세인 방출의 비율로서 표현되는 키나아제 활성을 검출하기 위해 쿠마린 및 플루오레세인 사이에 형광 공명 에너지 전달 (FRET)을 이용하는 비방사성 검정이다.
간단히 말하면, 재조합 GSK3β 키나아제, ATP 및 Ser/Thr 펩티드 09는 1X 키나아제 완충액에서 각각, 0.04 μg/mL, 46 μM 및 4 μM의 최종 농도로 제조된다. 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 대표적인 화합물과 함께 배양되도록 허용된다. 모든 반응은 이중으로 수행되었다. Ser/Thr 18의 탈인산화된 ("0% 대조") 및 인산화된 ("100% 대조") 형태는 대조 반응으로서 역할을 한다.
배양 후, 희석된 현색 완충액은 반응물에 첨가되고, 그리고 실온에서 1 시간 동안 더욱 배양되도록 허용된다. 평판은 쿠마린 신호를 검출하기 위해 Ex 400 Em 455에서 판독되고, 그리고 상기 신호를 계측하기 위해 Ex 400 Em 520에서 판독된다 (EnVision Multilabel 평판 판독기, PerkinElmer)
방출 비율 (Em)은 쿠마린 (C) 방출 신호 (445 nm에서)/플루오레세인 (F) 방출 신호 (520 nm에서)의 비율로서 계산된다. 이후, 인산화 퍼센트가 다음의 공식을 이용하여 계산된다: [1 - ((Em 비율 X F100%)-C100%)/ ((C0%-C100%) + (Em 비율 X (F100% - F0%)))].
용량 반응 곡선이 산출되고, 그리고 저해 농도 (IC50) 값이 Dotmatics의 Studies Software (Bishops Stortford, UK)에서 비선형 회귀 곡선 적합을 이용하여 계산된다.
표 4는 본원에서 제시된 바와 같은 화학식 I의 대표적인 화합물의 활성을 보여준다.
화합물 EC 50 (μM) 화합물 EC 50 (μM) 화합물 EC 50 (μM) 화합물 EC 50 (μM)
1 0.008 302 0.038 523 0.042 993 0.087
3 0.038 303 0.089 527 0.415 994 0.110
4 0.080 304 0.029 528 0.096 995 0.177
6 0.065 305 0.051 531 0.050 996 0.141
10 0.051 306 0.066 535 0.087 997 0.033
14 0.059 307 5.256 537 0.095 998 0.102
16 0.024 308 0.107 547 0.104 999 0.086
69 0.013 309 0.120 554 0.038 1000 0.270
71 0.062 310 0.105 561 0.012 1001 0.009
72 0.064 311 0.020 579 0.048 1002 0.425
73 0.049 312 0.031 643 0.049 1003 0.043
75 0.064 313 0.039 699 0.024 1004 0.037
76 0.031 314 0.012 700 0.049 1005 0.032
77 0.024 315 0.044 704 1.831 1006 0.050
78 0.063 316 0.509 707 0.046 1007 0.083
81 0.030 317 0.030 711 0.067 1008 0.091
82 0.022 318 0.012 713 0.098 1009 0.015
83 0.034 320 0.010 718 0.079 1010 0.053
84 0.020 324 0.030 731 0.042 1011 0.030
85 0.029 325 0.003 737 0.062 1012 0.155
86 0.048 326 0.019 741 0.107 1013 1.429
87 0.032 327 0.066 743 0.063 1014 0.096
89 0.064 328 0.016 758 0.050 1015 0.101
90 0.042 329 0.029 760 0.133 1016 0.087
91 0.838 330 0.015 767 0.157 1017 0.076
92 0.361 331 0.055 773 0.219 1018 0.054
96 0.350 332 0.039 784 0.133 1019 0.158
110 0.034 333 0.060 785 0.044 1020 0.013
111 0.040 334 0.047 791 0.005 1021 1.585
112 0.292 335 0.071 795 0.033 1022 0.124
113 0.586 336 0.083 798 0.031 1023 0.838
114 0.032 338 0.067 803 0.164 1024 0.150
115 0.030 340 0.257 822 0.009 1025 0.100
116 0.024 341 0.089 826 0.007 1026 0.508
118 0.079 342 0.137 831 0.010 1027 3.073
119 0.007 343 0.071 839 0.017 1028 0.104
120 0.138 344 0.175 851 5.005 1029 0.018
121 0.053 345 0.026 883 0.076 1030 0.390
188 0.265 346 0.084 885 0.046 1031 0.380
248 0.266 347 0.165 888 0.008 1032 0.072
262 0.024 348 0.221 900 0.011 1034 0.027
263 0.018 349 0.066 921 0.005 1035 0.010
264 >10 350 0.033 932 0.014 1037 1.923
265 0.007 351 0.130 939 0.013 1040 0.098
266 0.038 352 0.110 946 0.038 1041 0.058
267 0.039 353 0.029 952 0.008 1047 4.745
268 0.017 354 0.037 953 0.023 1048 5.812
269 1.022 355 0.228 959 0.045 1049 0.012
270 5.310 358 0.080 960 0.015 1051 0.009
271 0.003 359 0.082 962 0.057 1052 0.011
272 0.105 360 0.047 963 0.006 1057 0.097
273 0.048 362 1.102 964 0.102 1061 0.008
274 0.025 363 0.035 965 0.079 1064 0.126
275 0.115 364 3.122 966 0.032 1067 0.067
276 0.006 365 0.052 967 0.046 1068 0.036
277 0.104 366 0.116 968 0.061 1070 0.016
278 0.007 367 0.056 969 7.613 1071 2.733
279 0.014 368 0.051 970 0.478 1073 >10
280 0.185 369 0.101 971 0.034 1074 0.278
281 0.071 370 0.089 972 0.064 1075 0.015
282 0.134 371 0.023 973 0.020 1076 0.011
283 0.062 372 0.079 974 0.096 1077 0.032
284 0.037 376 0.710 975 1.094 1078 0.070
285 0.149 433 0.001 976 0.146 1079 0.048
286 0.186 441 0.005 977 0.246 1080 0.056
287 9.838 443 0.013 978 0.220 1081 0.082
288 0.020 448 0.011 979 0.791 1082 0.210
289 0.062 452 0.007 980 0.389 1083 0.914
290 0.075 468 0.007 981 0.141 1084 0.040
291 0.043 470 0.004 982 0.265 1085 0.083
292 0.173 472 0.008 983 0.303 1086 0.028
293 0.059 475 0.023 984 0.236 1087 0.037
294 0.041 477 0.006 985 0.283 1088 0.937
295 0.020 481 0.004 986 0.021 1090 0.288
296 0.080 483 0.045 987 2.316 1091 0.069
297 0.155 487 0.007 988 1.093 1092 0.132
298 0.125 500 0.023 989 0.298 1093 0.047
299 0.044 513 0.043 990 0.100
300 0.031 517 0.470 991 0.029
301 0.010 521 0.234 992 0.014
실시예 16.
대표적인 화합물은 아래에 설명된 타우 인산화 활성에 대한 검정 절차를 이용하여 선별검사되었다.
SH-SY5Y 세포 (인간 신경모세포종)는 15% FBS, 비필수 아미노산 및 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 DMEM/F-12 배지에서 배양되었다. 처리 2 일 전, 세포가 96 웰 평판 위에 5 x 104개 세포/웰로 파종되었다.
상기 합성된 화합물은 아래에 설명된 Ser396에서 타우 인산화 (pSer396)의 감소를 사정하는 세포 검정 절차를 이용하여 선별검사되었다.
DMSO-재현탁된 화합물은 배지에서 10 μM로부터 4.6 nM 최종까지 연속 적정액으로서 8개 웰에 분여되었고, 그리고 세포는 수확 전 36.6℃에서 가습된 인큐베이터에서 하룻밤 (16-18 h) 동안 노출되었다. 웰은 세포 사멸 또는 형태에서 변화에 대해 시각적으로 점검되었고, 그리고 상층액은 필요하면, 젖산 탈수소효소 방출의 계측에 의해 세포독성에 대해 검사되었다 (LDH, CytoToxOne 키트, Promega). 대조로서, 상업적으로 가용한 DYRK1A 저해제, 하르민 및 인디는 CDK1 활성 없이 키나아제 검정에서 우수한 DYRK1A 저해 (각각 EC50 18 및 53 nM, CDK1의 경우에 6 μM), 하지만 타우 검정에서 약한 EC50 >10 μM을 갖는 것으로 나타났다.
세포는 포스파타아제 및 단백질분해효소 저해제로 보완된 RIPA 완충액으로 용해되었고, 이후 용해물은 임의의 세포 조직파편을 제거하기 위해 12,000g에서 10 분 동안 스핀다운되었다. 용해물은 이후, ELISA (Life Technology, 키트 KHB7031)에 의해 pSer396에 대해 직접적으로 검사되거나, 또는 웨스턴 블롯 분석을 위해 NuPage Bis-Tris 겔 위에 부하된다. ELISA 신호의 비색 검출이 Cytation3 평판 판독기 (Biotek)에 의해 수행되고, 그리고 웨스턴 블롯팅에서 이용된 HRP-연결된 항체에 대한 화학발광 신호가 Carestream Image Station을 이용하여 검출된다. 동일한 pSer396 항체가 양쪽 검정에서 pTau의 검출에 이용된다.
pSer396 및 β-액틴에 대한 블롯 농도측정이 ImageJ (NIH)를 이용하여 분석되었고, 그리고 pSer396 타우 ELISA 신호가 플로팅하고, 곡선 적합을 작성하고, Prism (GraphPad)에서 각 화합물 EC50을 결정하는데 이용되었다.
표 5는 본원에서 제시된 바와 같은 대표적인 화합물의 활성을 보여준다.
화합물 pSer396 타우 EC 50 (μM) 화합물 pSer396 타우 EC 50 (μM) 화합물 pSer396 타우 EC 50 (μM) 화합물 pSer396 타우 EC 50 (μM)
1 0.149 301 0.108 513 0.864 988 >10
3 0.288 302 0.628 517 1.300 989 >10
4 0.671 303 0.783 521 1.100 990 1.800
6 0.475 304 0.210 523 2.200 991 10.000
10 0.227 305 0.247 527 2.400 992 0.350
14 0.408 306 0.592 528 0.323 993 0.702
16 >10 307 2.080 531 0.146 994 1.900
69 0.383 308 0.361 535 6.200 995 2.400
71 1.510 309 1.220 537 0.451 996 3.100
72 0.757 310 0.628 547 0.379 997 1.300
73 0.199 311 0.163 554 0.095 998 0.638
75 0.227 312 0.762 561 0.395 999 0.659
76 0.219 313 0.330 579 0.062 1000 1.500
77 0.184 314 0.128 643 0.049 1001 3.300
78 0.265 315 0.346 699 0.423 1002 1.900
81 0.452 316 8.780 700 0.513 1003 0.732
82 0.315 317 0.200 704 10.000 1004 0.667
83 0.432 318 0.072 707 0.449 1005 0.898
84 0.454 320 0.280 711 0.443 1006 0.296
85 0.392 324 0.180 713 5.000 1007 0.435
86 0.682 325 0.440 718 0.294 1008 0.643
87 0.414 326 0.574 731 0.450 1009 0.068
89 0.364 327 0.411 737 0.865 1010 0.622
90 0.302 328 0.231 741 0.528 1011 >10
91 4.700 329 0.524 743 0.432 1012 0.555
92 3.900 330 0.246 758 0.384 1013 4.200
96 2.000 331 0.311 760 1.200 1014 0.767
110 0.636 332 0.249 767 1.000 1015 0.523
111 0.597 333 1.100 773 2.200 1016 0.631
112 1.750 334 0.820 784 2.200 1017 0.320
113 3.800 335 0.289 785 0.485 1018 0.280
114 0.286 336 0.820 791 0.055 1019 1.500
115 0.311 338 1.700 795 0.401 1020 0.049
116 0.870 340 2.300 798 0.320 1021 5.700
118 1.200 341 1.600 803 3.700 1022 9.600
119 0.418 342 3.600 822 0.247 1023 1.800
121 1.030 343 2.400 826 0.568 1024 1.200
188 4.220 344 3.500 831 0.189 1025 >10
248 0.905 345 0.774 839 0.254 1027 2.200
262 0.174 346 1.800 851 0.350 1028 0.536
263 0.119 347 4.400 883 1.100 1029 0.239
264 >10 348 2.000 885 0.878 1030 1.200
265 0.656 349 0.351 888 0.195 1031 0.969
266 1.200 350 0.417 900 0.180 1034 0.430
267 0.555 351 0.846 921 0.109 1035 0.129
268 0.478 352 1.300 932 0.357 1037 >10
269 4.300 353 0.724 939 0.274 1040 1.600
270 >10 354 1.200 946 0.571 1041 1.300
271 0.124 355 1.700 952 0.269 1047 >10
272 1.660 358 0.353 953 0.398 1048 4.700
273 0.492 359 0.521 959 0.443 1049 0.319
274 0.535 360 0.659 960 0.233 1051 0.147
275 0.232 363 0.406 962 0.447 1052 0.254
276 0.150 364 >10 963 0.252 1057 0.342
277 1.080 365 1.200 964 0.576 1061 0.058
278 0.076 366 1.100 965 1.000 1064 0.109
279 0.498 367 0.258 966 0.236 1067 0.729
280 0.677 368 0.660 967 0.373 1068 0.689
281 0.518 369 0.970 968 2.700 1070 0.091
282 0.973 370 0.256 970 0.862 1071 6.900
283 0.411 371 0.581 971 0.191 1074 1.300
284 0.359 372 1.100 972 0.355 1075 0.709
285 1.580 376 7.900 973 0.102 1076 0.041
286 1.150 433 0.032 974 2.000 1077 0.425
288 0.159 441 0.073 975 4.600 1078 0.458
289 0.185 443 0.289 976 0.536 1079 0.190
290 0.490 448 0.106 977 0.426 1080 0.251
291 0.716 452 0.912 978 0.274 1081 0.470
292 1.350 468 0.039 979 0.569 1082 1.100
293 0.668 470 0.095 980 2.100 1086 0.168
294 0.905 472 0.200 981 1.100 1087 0.160
295 0.430 475 1.800 982 1.100 1088 8.600
296 0.978 477 0.188 983 1.500 1090 0.969
297 1.420 481 0.662 984 2.100 1091 0.869
298 1.390 483 0.611 985 3.200 1092 0.131
299 0.573 487 0.161 986 0.387 1093 0.422
300 0.222 500 0.388 987 >10
실시예 17.
대표적인 화합물은 아래에 설명된 APP 과다발현 세포주에서 분비된 β-아밀로이드 40 (Aβ40) 펩티드에 대해 세포-기초된 검정 절차를 이용하여 선별검사되었다.
SH-SY5Y 세포 (인간 신경모세포종)는 15% FBS, 1% 비필수 아미노산 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 1:1 DMEM/F-12 배지에서 배양되었다. HEK293T 세포 (인간 신장)는 10% FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 DMEM 배지에서 배양되었다.
SH-SY5Y 세포는 아밀로이드 (A4) 베타 전구체 단백질 (APP)을 과다발현하기 위해 렌티바이러스로 감염되고, 차후에 SH-SY5Y-APP 세포로서 지칭되었다. 구체적으로, 10 cm 접시에서, HEK293T 세포는 2.5x105 세포/mL로 파종되고, 그리고 APP (Myc-DDK-태깅된)-인간 아밀로이드 베타 (A4) 전구체 단백질 (APP), 전사체 변이체 3 pLenti-ORF 발현 구조체 (이중시스트론 IRES-퓨로마이신을 포함하기 위한 RC215147의 맞춤 변형, OriGene)로 형질감염되었다. 배양 배지는 형질감염후 18 시에 교체되었고, 이후 바이러스 상층액의 첫 번째 배치가 형질감염후 42 시에 수확되었다. 배양 배지는 바이러스 상층액의 두 번째 배치가 형질감염후 66 시에 수확되기 전 다시 한 번 보충되었다. 바이러스 상층액의 이들 2개의 배치는 조합되고 1800g에서 회전되고, 이후 0.45μm PVDF 필터를 통해 여과되었다.
SH-SY5Y 세포는 6-웰 평판 위에 5.0x105개 세포/웰로 파종되고 37℃에서 하룻밤 동안 배양되었다. 세포는 이후, 10%→100%의 범위에서 변하는 농도에서 바이러스 상층액 (타당하면, Opti-MEM에서 희석됨)으로 감염되었는데, 10 μg/mL 폴리브렌이 투과성을 위해 첨가되었다 (H9268, Sigma). 형질감염후 24 시에, 각 웰로부터 전체 용적이 정규 SH-SY5Y 배지로 대체되었다. 형질감염후 4 일에, APP-과다발현 SH-SY5Y 세포는 퓨로마이신 (A11138-03, Gibco)을 2 μg/mL의 최종 농도에서 각 웰에 첨가함으로써 선별되었다. 퓨로마이신-내성 세포는 이후, 확대되고, 수확되고, 겹겹이 쌓였다. APP-과다발현은 전체 APP 및 Myc-DDK에 대한 면역블롯팅에 의해 제어되었다.
세포 검정 절차는 처리에 앞서 18 시에 시작되는데, 이때 SH-SY5Y-APP 세포가 96-웰 평판 위에 2.0x104개 세포/웰로 파종되었다. 전체 200 μL 용적의 배지가 모든 웰로부터 제거되고, 그리고 처리에 앞서 분비되었을 수도 있는 임의의 Aβ40 펩티드를 재설정하기 위해 보충되었다. DMSO-재현탁된 화합물은 배지에서 10 μM로부터 4.6 nM 최종 농도까지 계열 희석액로서 8개 웰에 분여되었다. 이러한 시점에서, 지정된 웰은 파종되고 10 μg/mL에서 퓨로마이신으로 처리된 SH-SY5Y 세포로 파종되었다. 세포는 상층액이 수확되기 전, 37℃ 인큐베이터에서 하룻밤 (16-18 시간) 동안 노출되었다. 웰은 세포 사멸에 대해 시각적으로 점검되고, 이후 150 μL의 상층액이 각 웰로부터 V-바닥 96-웰 평판 (3894, Corning) 내로 수확되었다. 파종된 세포를 갖는 본래 평판은 증류수 (G7573, Promega)에서 1:4 희석된 CellTiter-Glo®을 첨가하고, 그리고 용해된 세포를 Cytation3으로 판독되는 완전하게 흑색 96-웰 평판으로 이전함으로써 아데노신 삼인산염 (ATP) 방출의 척도에 의해 세포독성에 대해 검사되었다. 상층액을 내포하는 평판은 임의의 세포 조직파편을 제거하기 위해 1200g에서 10 분 동안 스핀다운되었다. 상층액은 이후, V-PLEX Aβ40 펩티드 (6E10) 키트로부터 희석제로 1:2 희석되고, 그리고 분비된 Aβ40 펩티드에 대해 직접적으로 검사되었다 (K150SKE, Meso Scale Discovery). 신호는 플로팅하고, 곡선 적합을 작성하고, Prism (GraphPad)에서 각 화합물 EC50을 결정하는데 이용되었다.
표 6은 본원에서 제시된 바와 같은 대표적인 화합물의 활성을 보여준다.
화합물 Aβ40 IC 50 (μM) 화합물 Aβ40 IC 50 (μM) 화합물 Aβ40 IC 50 (μM) 화합물 Aβ40 IC 50 (μM)
1 3.96 81 2.3 111 0.272 269 >10
72 2.1 82 5.1 115 0.956 271 4.6
76 1.2 83 >10 248 >10
77 1.1 84 4.4 262 2.2
78 0.889 85 1.3 263 5.3
실시예 18.
대표적인 화합물은 아래에 설명된 바와 같이 세포 생존력에 대한 효과를 사정하기 위한 검정 절차를 이용하여 선별검사되었다.
SW480 결장 암종 세포는 8개 TCF/LEF 결합 부위의 서열로 구성되는 인간 Sp5 프로모터를 갖는, 루시페라아제를 발현하는 렌티바이러스 벡터로 형질도입되었다. Sp5-Luc 리포터 유전자 및 히그로마이신 내성 유전자를 안정되게 발현하는 SW480 세포는 7 일 동안 150 μg/mL의 히그로마이신으로 처리에 의해 선별되었다. 이들 안정되게 형질도입된 SW480 세포는 세포 배양 동안 확대되고 모든 추가 선별검사 활성에 이용되었다. 각 화합물은 DMSO에서 10 mM 스톡으로서 용해되고 화합물 공급원 평판을 준비하는데 이용되었다. 계열 희석 (1:3, 10 μM으로부터 0.0045 μM까지 8-포인트 용량 반응 곡선) 및 화합물 전달은 0.1%의 최종 DMSO 농도를 위한 적절한 DMSO 되메움을 갖는 384-웰 백색 고체 바닥 검정 평판 (Greiner Bio-One) 내로 ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA)을 이용하여 수행되었다.
세포 생존력 검정을 위해, 세포는 1% 소 태아 혈청 및 1% 페니실린-스트렙토마이신을 내포하는 DMEM 배지를 갖는 384-웰 평판에서 2,000개 세포/웰로 도말되고 37℃ 및 5% CO2에서 4 일 동안 배양되었다. DMSO-처리된 세포의 8개 복제물은 대조로서 역할을 하였고, 그리고 화합물로 처리된 세포는 이중으로 수행되었다.
배양 후, 10 μL의 CellTiter-Glo (Promega)가 거의 12 분 동안 배양되도록 허용된 각 웰에 첨가되었다. 이러한 시약은 "세포 용해 및 존재하는 ATP의 양에 비례하는 발광 신호의 산출을 유발한다. ATP의 양은 이전 보고와 일관하게, 배양 동안 존재하는 세포의 숫자에 직접적으로 비례한다. CellTiter-Glo® 검정은 루시페라아제 반응에 의해 발생된 "글로우 유형" 발광 신호를 산출한다 (Promega.com)".
배양 후, 평판은 Ex 560 nm Em 590 nm (Cytation 3, BioTek)에서 판독되었다. 용량 반응 곡선이 산출되었고, 그리고 EC50 농도 값이 GraphPad Prism (San Diego, CA) 또는 Dotmatics의 Studies Software (Bishops Stortford, UK)에서 비선형 회귀 곡선 적합을 이용하여 계산되었다. >10 μM의 EC50의 경우에, 10 μM에서 저해 퍼센트가 제공된다.
표 7은 본원에서 제시된 바와 같은 화학식 I의 대표적인 화합물의 활성을 보여준다.
화합물 EC 50 (μM) 화합물 EC 50 (μM) 화합물 EC 50 (μM) 화합물 EC 50 (μM)
1 0.130 302 >10 (34.9%) 521 3.629 991 3.957
3 2.802 303 7.804 523 0.447 992 5.599
4 1.937 304 1.338 527 >10 (43.6%) 993 6.585
6 1.256 305 1.651 528 1.415 994 >10 (36.8%)
10 0.324 306 3.199 531 0.989 995 >10 (47.6%)
14 0.898 307 >10 535 >10 (42.0%) 996 >10 (32.2%)
16 7.845 308 >10 (32.0%) 537 8.303 997 5.060
69 3.931 309 >10 (9.6%) 547 0.931 998 4.753
71 8.098 310 5.347 554 0.366 999 7.514
72 0.911 311 0.751 561 0.924 1000 7.295
73 0.769 312 >10 579 0.954 1001 0.677
75 1.322 313 0.711 643 0.115 1002 >10 (37.6%)
76 1.556 314 1.196 699 0.834 1003 0.804
77 0.767 315 1.251 700 0.623 1004 0.678
78 1.844 316 2.340 704 >10 (18.1%) 1005 1.126
81 0.949 317 6.336 707 0.947 1006 0.584
82 2.710 318 0.940 711 0.706 1007 0.922
83 6.336 320 1.784 713 6.976 1008 >10 (37.2%)
84 1.954 324 0.266 718 0.483 1009 2.351
85 1.637 325 0.526 731 1.103 1010 3.965
86 >10 326 0.400 737 4.342 1011 >10 (25.0%)
87 3.156 327 1.585 741 0.462 1012 3.195
89 0.738 328 0.929 743 1.544 1013 5.498
90 1.174 329 4.119 758 1.336 1014 5.417
91 9.592 330 6.784 760 3.284 1015 6.419
92 0.983 331 3.115 767 9.054 1016 6.136
96 >10 332 1.003 773 >10 (48.4%) 1017 0.659
110 1.049 333 0.641 784 >10 (39.7%) 1018 0.498
111 0.526 334 7.370 785 2.860 1019 9.381
112 6.425 335 1.120 791 0.137 1020 1.032
113 >10 336 0.510 795 0.806 1021 >10 (11.6%)
114 3.892 338 9.332 798 0.613 1022 3.337
115 3.505 340 2.232 803 4.533 1023 >10 (39.9%)
116 6.495 341 >10 (33.9%) 822 0.708 1024 6.773
118 5.936 342 >10 (40.0%) 826 0.897 1026 0.554
119 0.525 343 7.886 831 0.911 1027 0.488
120 2.486 344 7.678 839 1.177 1028 3.523
121 4.307 345 3.076 851 >10 (30.4%) 1029 >10 (34.6%)
188 >10 346 9.663 883 >10 (35.5%) 1030 >10 (19.3%)
248 >10 347 >10 (48.5%) 885 7.720 1031 3.892
262 1.391 348 >10 (22.4%) 888 2.471 1032 >10 (34.7%)
263 1.287 349 0.704 900 3.883 1034 3.242
264 8.750 350 1.081 921 1.624 1035 2.463
265 4.348 351 6.882 932 5.449 1037 >10 (32.7%)
266 6.316 352 8.599 939 >10 (31.6%) 1040 2.684
267 2.025 353 8.225 946 >10 (42.6%) 1041 2.763
268 2.774 354 4.992 952 7.090 1047 >10 (41.7%)
269 2.3303 355 8.634 953 >10 (40.3%) 1048 4.057
270 >10 358 2.372 959 >10 (45.0%) 1049 >10 (31.3%)
271 2.962 359 0.261 960 6.673 1051 >10 (22.5%)
272 5.869 360 0.570 962 >10 (30.9%) 1052 >10 (40.7%)
273 1.184 362 5.476 963 >10 (49.2%) 1057 4.505
274 4.051 363 3.057 964 3.828 1061 1.595
275 1.275 364 5.601 965 8.630 1064 4.851
276 >10 (29.6%) 365 0.522 966 0.259 1067 >10 (43.1%)
277 1.401 366 0.910 967 0.459 1068 >10 (46.0%)
278 1.232 367 8.240 968 >10 (14.5%) 1070 8.388
279 >10 (52.4%) 368 0.651 969 2.885 1071 >10 (26.2%)
280 9.566 369 0.864 970 1.255 1073 >10 (8.5%)
281 >10 370 1.246 971 1.197 1074 >10 (25.0%)
282 6.613 371 1.063 972 0.757 1075 5.281
283 3.121 372 8.816 973 0.391 1076 1.576
284 2.670 376 4.195 974 3.161 1077 5.246
285 7.023 433 0.615 975 0.334 1078 4.407
286 3.292 441 5.268 976 3.878 1079 2.605
287 >10 (47.8%) 443 1.676 977 0.615 1080 1.380
288 2.660 448 0.626 978 1.577 1081 4.648
289 7.755 452 1.453 979 2.223 1082 7.100
290 3.783 468 2.507 980 5.743 1083 0.901
291 >10 (24.4%) 470 4.187 981 0.546 1084 3.666
292 2.821 472 5.093 982 1.212 1085 1.240
293 2.857 475 1.063 983 4.619 1086 0.592
294 4.154 477 0.719 984 3.128 1087 0.746
296 3.465 481 1.368 985 1.722 1088 9.194
297 5.718 483 7.343 986 3.305 1090 0.994
298 2.381 487 2.684 987 >10 (10.6%) 1091 1.246
299 2.237 500 >10 (25.1%) 988 >10 (18.0%) 1092 2.984
300 1.298 513 9.064 989 >10 (36.4%)
301 0.550 517 >10 (27.5%) 990 3.547
실시예 19.
대표적인 화합물은 섬유증 과정을 저해하는 능력을 결정하기 위해, TGF-β1로 처리된 일차 인간 섬유모세포 (IPF 환자로부터 유래됨)를 이용하여 선별검사되었다.
인간 섬유모세포 세포 배양: IPF 환자로부터 유래된 일차 인간 섬유모세포 (LL29 세포) [ 1 Xiaoqiu Liu, et.al., "Fibrotic Lung Fibroblasts Show Blunted Inhibition by cAMP Due to Deficient cAMP Response Element-Binding Protein Phosphorylation", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005) , 315(2), 678-687; 2 Watts, K. L., et.al., "RhoA signaling modulates cyclin D1 expression in human lung fibroblasts; implications for idiopathic pulmonary fibrosis", Respiratory Research (2006) , 7(1), 88]는 American Type Culture Collection (ATCC)로부터 획득되고, 그리고 15% 소 태아 혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 F12 배지에서 확대되었다.
화합물 선별검사: 각 화합물은 DMSO에서 10 mM 스톡으로서 용해되고 화합물 공급원 평판을 준비하는데 이용되었다. 계열 희석 (1:2, 10 μM으로부터 0.94 nM까지 11-포인트 용량 반응 곡선) 및 화합물 전달은 0.1%의 최종 DMSO 농도를 위한 적절한 DMSO 되메움을 갖는 384-웰 투명한 바닥 검정 평판 (Greiner Bio-One) 내로 ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA)을 이용하여 수행되었다. LL29 세포는 1% 소 태아 혈청으로 보충된 70 μL/웰 F12 배지에서 1,500개 세포/웰로 도말되었다. TGF-β1 (Peprotech; 20 ng/mL)가 섬유증을 유도하기 위해 평판에 첨가되었다 (상기 1 및 2 참조). TGF-β1로 처리되고 DMSO를 내포하는 웰은 양성 대조로서 이용되었고, 그리고 단지 DMSO만을 갖는 세포는 음성 대조이었다. 세포는 4 일 동안 37℃ 및 5% CO2에서 배양되었다. 4 일 동안 배양 이후에, SYTOX 녹색 핵산 염료 (Life Technologies [Thermo Fisher Scientific])가 1 μM의 최종 농도에서 웰에 첨가되고 실온에서 30 분 동안 배양되었다. 세포는 이후, 4% 포름알데히드 (Electron Microscopy Sciences)를 이용하여 고정되고, PBS로 3 회 세척되고, 그 이후에 차단되고 PBS에서 3% 소 혈청 알부민 (BSA; Sigma) 및 0.3% Triton X-100 (Sigma)을 이용하여 투과화되었다. 세포는 이후, PBS에서 3% 소 혈청 알부민 (BSA; Sigma) 및 0.3% Triton X-100 (Sigma)에서 α-평활근 액틴에 특이적인 항체 (αSMA; Abcam)으로 염색되고 (상기 1 및 2 참조), 그리고 4℃에서 하룻밤 동안 배양되었다. 세포는 이후, PBS로 3 회 세척되고, 그 이후에 실온에서 1 시간 동안 PBS에서 3% 소 혈청 알부민 (BSA; Sigma) 및 0.3% Triton X-100 (Sigma)에서 Alexa Flor-647 접합된 이차 항체 (Life Technologies [Thermo Fisher Scientific]) 및 DAPI와 함께 배양되었다. 세포는 이후, PBS로 3 회 세척되었고, 그리고 평판은 영상화를 위해 밀봉되었다. αSMA 염색은 630 nm에서 여기 및 665 nm에서 방출에 의해 영상화되고, 그리고 CellInsight CX5 (Thermo Scientific)에서 구획 분석 프로그램을 이용하여 정량되었다. 죽은 또는 아폽토시스성 세포는 양성 SYTOX 녹색 염색에 근거하여 분석으로부터 배제되었다. αSMA에 대해 양성인 전체 세포의 %는 각 웰에서 계수되고, 그리고 Dotmatics의 Studies Software를 이용하여 동일한 평판에서 TGF-β1로 처리된 11개 웰의 평균에 대해 정규화되었다. 각 화합물 농도에 대한 3개 복제 웰의 정규화된 평균 (처리되지 않은 것에 비하여 배수적 변화)이 용량 반응 곡선을 창출하는데 이용되었고, 그리고 EC50 값이 Dotmatics의 Studies Software에서 비선형 회귀 곡선 적합을 이용하여 계산되었다. >10 μM의 EC50의 경우에, 10 μM에서 저해 퍼센트가 제공된다.
표 8은 본원에서 제시된 바와 같은 화학식 I의 대표적인 화합물의 활성을 보여준다.
화합물 EC 50 (μM) 화합물 EC 50 (μM) 화합물 EC 50 (μM) 화합물 EC 50 (μM)
1 0.135 290 1.056 367 0.211 965 1.369
3 0.103 291 >10 (49.6%) 368 0.272 966 0.014
4 0.068 292 2.216 369 0.295 967 0.079
6 >10 (45.6%) 293 7.768 370 0.379 968 >10 (24.1%)
10 >10 (39.6%) 294 >10 (41.3%) 371 0.394 969 0.935
14 0.035 295 4.465 372 0.504 970 1.239
16 1.266 296 1.964 376 >10 (21.0%) 971 0.866
69 0.394 297 0.447 433 0.052 972 0.754
71 >10 (33.4%) 298 1.340 441 0.057 973 0.134
72 0.096 299 1.208 443 0.371 974 >10 (49.6%)
73 0.169 300 0.511 448 0.059 975 0.138
75 0.148 301 4.807 452 0.220 976 1.174
76 0.087 302 0.901 470 0.387 977 0.136
77 0.146 303 0.817 472 0.243 978 0.722
78 0.108 304 0.150 475 0.140 979 1.032
81 0.104 305 5.510 477 0.077 980 >10 (40.3%)
82 0.156 306 0.282 481 1.021 981 0.605
83 0.067 307 7.150 483 0.315 982 0.767
84 0.148 308 >10 (27.6%) 487 0.367 983 0.679
85 0.097 309 0.014 500 0.675 984 1.239
86 >10 (14.6%) 310 0.294 513 1.353 985 >10 (38.0%)
87 0.081 311 0.076 517 >10 (29.9%) 986 0.158
89 0.137 312 >10 (36.5%) 521 1.991 987 >10 (42.0%)
90 0.096 313 0.105 523 >10 (32.6%) 988 >10 (46.5%)
91 >10 (17.3%) 314 0.045 527 >10 (37.3%) 989 4.418
92 >10 (16.7%) 315 1.822 528 0.103 990 0.782
96 0.677 316 1.082 531 0.153 991 2.678
110 0.286 317 0.174 535 >10 (17.7%) 992 2.972
111 0.280 318 0.073 537 0.599 993 1.487
112 0.546 320 0.069 547 0.160 994 0.567
113 2.113 324 0.068 554 0.190 995 1.254
114 0.735 325 1.304 561 0.600 996 1.204
115 0.605 326 >10 (47.2%) 579 0.167 997 0.567
116 0.830 327 0.058 643 0.138 998 0.260
118 0.821 328 >10 (34.5%) 699 0.234 999 0.779
119 1.410 329 0.212 700 0.275 1000 2.957
120 2.133 330 0.020 704 4.383 1001 0.065
121 1.083 331 0.096 707 4.242 1002 >10 (27.5%)
188 >10 (12.4%) 332 0.291 711 0.540 1003 0.049
248 7.922 333 0.061 713 >10 (37.6%) 1004 5.041
262 0.043 334 0.063 718 0.168 1005 0.072
263 0.134 335 0.111 737 0.080 1006 0.061
264 >10 (11.7%) 336 >10 (38.4%) 741 0.175 1007 0.942
265 2.563 338 0.643 743 0.447 1008 0.318
266 0.697 340 0.413 758 0.265 1009 >10 (22.4%)
267 0.590 341 2.372 760 0.765 1010 0.103
268 0.073 342 0.948 767 >10 (33.2%) 1011 >10 (15.9%)
269 0.396 343 0.446 773 >10 (30.3%) 1012 >10 (10.2%)
270 >10 (11.4%) 344 >10 (24.3%) 784 >10 (37.4%) 1013 2.436
271 0.064 345 >10 (38.0%) 785 1.174 1014 0.695
272 2.543 346 0.965 791 0.067 1015 >10 (9.7%)
273 0.515 347 5.220 795 0.227 1016 2.132
274 0.195 348 1.457 803 >10 (27.8%) 1017 0.097
275 0.431 349 0.145 822 0.212 1018 0.088
276 0.336 350 0.100 826 0.149 1019 6.529
277 0.245 351 >10 (38.8%) 831 0.244 1020 >10 (30.6%)
278 0.211 352 1.322 851 0.692 1021 4.494
279 1.202 353 >10 (31.7%) 883 >10 (14.0%) 1022 0.222
280 0.909 354 0.346 885 2.620 1023 4.671
281 0.486 355 6.191 900 0.449 1024 0.549
282 1.937 358 0.145 921 0.075 1025 >10 (31.4%)
283 0.782 359 0.127 932 0.594 1026 2.255
284 2.338 360 0.094 939 1.137 1029 >10 (31.8%)
285 1.473 362 0.782 946 0.970 1030 2.806
286 >10 (16.4%) 363 0.387 952 0.741 1031 >10 (39.2%)
287 2.347 364 >10 (15.0%) 960 0.957 1071 0.712
288 0.532 365 4.799 963 1.187 1073 >10
289 >10 (14.3%) 366 0.173 964 >10 (19.7%) 1074 >10
실시예 20.
대표적인 화합물은 IL-6을 저해하는 이들의 능력을 결정하고, 그리고 이런 이유로, 이들의 항염증성 성질을 증명하기 위해 다음의 검정 절차를 이용하여 선별검사되었다.
인간 말초혈 단핵 세포: 신선한 정상적인 PB MNC (카탈로그 # PB001, AllCells, Alameda, CA)는 4℃에서 하룻밤 동안 발송되고, 그리고 1% 페니실린-스트렙토마이신 (카탈로그# 15140163, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA) 및 1% 소 태아 혈청 (FBS) (카탈로그 # 16140089, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA) 검정 배지로 보충된 GlutaMAX 보충물 (카탈로그 #61870127, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA)을 갖는 Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 1640 배지에서 재현탁되었다.
화합물 선별검사: 신선한 정상적인 인간 말초혈 단핵 세포 (huPBMCs)는 1 x 10e6 세포/mL의 세포 농도로 1% 페니실린-스트렙토마이신 1%을 갖는 1% FBS-RPMI 검정 배지에서 재현탁되었다. 각 화합물은 DMSO (카탈로그 # D8418-100ml, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)에서 10 mM 스톡으로서 용해되고 화합물 공급원 평판을 준비하는데 이용되었다. 계열 희석 (1:3, 10 μM로부터 시작하는 10-포인트 용량 반응 곡선) 및 화합물 전달은 0.25%의 최종 DMSO 농도를 위한 적절한 DMSO 되메움을 갖는 384-웰 백색 Proxiplate-Plus 검정 평판 (카탈로그 #6008289, PerkinElmer, Shelton, CT) 내로 ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA)을 이용하여 수행되었다. huPBMCs는 384-웰 Proxiplate-Plus 검정 평판에서 5000개 세포/웰로 도말되고, 그리고 37℃-5% CO2에서 2 시간 동안 배양되었다. 대장균 (Escherichia coli) 0111:B4 (카탈로그 #L5293-2ML, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)로부터 50 ng/mL의 지질다당류가 2 시간 후 첨가되었고, 그리고 세포는 37℃-5% CO2에서 다른 22 시간 동안 배양되었다. 22 시간 배양 후, 재구성 완충액 (카탈로그 #62IL6PEC, Cisbio Inc., Bedford, MA)에서 희석된 항-IL6 XL665 및 항-IL-6 크립테이트의 혼합물이 각 웰에 첨가되었다. 실온에서 3 시간 동안 배양 이후에, 균질한 시간 분해 형광 (HTRF)이 665 nm 및 620 nM에서 Envision (Perkin Elmer, Shelton, CT)을 이용하여 계측되었다. 665 nm 내지 620 nm에서 형광의 비율은 IL-6 정량에 대한 판독으로서 이용되었다. 모든 표본은 이중으로 처리되었다. 판독 결과는 DMSO 처리된 세포에 대해 정규화되었고, 그리고 정규화된 활성은 EC50 계산에 활용되었다. EC50은 한정된 상이한 구배에서 Levenberg-Marquardt 4 파라미터 적합 절차를 이용하여 Dotmatics Limited (Windhill Bishops Stortford Herts, UK)에 의해 산출된 소프트웨어를 이용하여 결정되었다. >10 μM의 EC50의 경우에, 10 μM에서 저해 퍼센트가 제공된다.
표 9는 본원에서 제시된 바와 같은 화학식 I의 대표적인 화합물의 활성을 보여준다.
화합물 EC 50 (μM) 화합물 EC 50 (μM) 화합물 EC 50 (μM) 화합물 EC 50 (μM)
1 0.338 300 2.739 487 3.299 988 >10 (8.8%)
3 0.792 301 0.393 500 >10 (4.0%) 989 >10 (12.5%)
4 1.131 302 7.698 513 >10 (14.5%) 990 >10 (0%)
6 1.286 303 5.235 517 9.068 991 3.236
10 0.399 304 1.144 521 3.248 992 >10 (2.6%)
14 0.643 305 1.144 523 0.201 993 8.836
16 2.166 306 2.517 527 9.975 994 >10 (31.8%)
69 2.157 307 >10 (4.3%) 528 1.785 995 8.930
71 6.733 308 9.229 531 0.698 996 >10 (10.6%)
72 1.127 309 >10 (4.5%) 535 >10 (3.1%) 997 >10 (28.6%)
73 0.963 310 1.167 537 1.243 998 7.082
75 0.806 311 0.396 547 1.119 999 >10 (30.3%)
76 1.127 312 >10 (3.9%) 554 0.439 1000 8.724
77 0.958 313 1.009 561 0.634 1001 >10 (49.7%)
78 2.941 314 1.273 579 1.017 1002 >10 (5.9%)
81 0.395 315 0.819 643 0.129 1003 1.146
82 1.186 316 0.395 699 0.410 1004 1.177
83 2.152 317 1.897 700 0.380 1005 2.890
84 2.463 318 1.031 704 >10 (4.8%) 1006 1.128
85 1.148 320 1.264 707 0.446 1007 1.262
86 1.772 324 0.321 711 1.080 1008 7.591
87 2.939 325 0.357 713 3.633 1009 1.840
89 1.136 326 0.380 718 0.406 1010 1.170
90 1.083 327 0.947 731 1.179 1011 >10 (15.3%)
91 >10 (40.0%) 328 0.398 737 1.179 1012 3.122
92 >10 (33.0%) 329 1.158 741 0.380 1013 6.824
96 >10 (5.8%) 330 1.157 743 1.127 1014 3.201
110 0.484 331 0.882 758 2.871 1015 3.119
112 2.989 332 1.066 760 1.245 1016 >10 (5.4%)
113 1.917 333 0.790 767 3.817 1017 0.655
114 1.140 334 0.263 773 3.481 1018 0.441
115 1.913 335 0.401 784 >10 (3.7%) 1019 8.973
116 1.334 336 0.569 785 9.147 1020 1.181
118 3.606 338 4.458 791 0.350 1021 >10 (5.1%)
119 1.198 340 0.562 795 1.218 1022 3.288
120 2.291 341 >10 (46.1%) 798 1.268 1023 >10 (20.7%)
121 3.653 342 4.167 803 3.317 1024 >10 (33.1%)
188 9.975 343 >10 (47.4%) 822 3.260 1025 >10 (13.6%)
248 9.730 344 9.133 826 3.294 1026 9.523
262 1.092 345 4.167 831 0.812 1027 >10 (0%)
263 0.451 346 9.438 839 3.276 1028 1.934
264 >10 (4.0%) 347 >10 (4.5%) 851 >10 (2.9%) 1029 >10 (7.3%)
265 2.997 348 >10 (19.0%) 883 >10 (9.1%) 1030 >10 (7.7%)
266 1.933 349 0.307 885 >10 (7.0%) 1031 >10 (2.0%)
267 9.407 350 0.578 888 3.944 1032 3.323
268 8.174 351 3.009 900 9.862 1034 3.325
269 3.389 352 5.026 921 >10 (9.9%) 1035 1.027
270 9.975 353 >10 (39.9%) 932 >10 (7.5%) 1037 7.521
271 3.084 354 7.000 939 >10 (3.6%) 1040 1.177
272 3.095 355 9.133 946 >10 (18.2%) 1041 0.941
273 0.842 358 0.613 952 >10 (10.1%) 1047 >10 (4.5%)
274 3.223 359 1.026 959 >10 (6.1%) 1048 >10 (4.3%)
275 1.142 360 1.167 960 >10 (8.2%) 1049 >10 (10.4%)
276 2.920 362 9.153 962 >10 (9.6%) 1057 3.202
277 >10 (4.0%) 363 1.223 963 >10 (8.2%) 1061 0.947
278 3.988 364 >10 (5.8%) 964 >10 (6.8%) 1064 3.505
279 >10 14.2%) 365 0.526 965 3.263 1067 8.940
280 >10 (11.6%) 366 1.120 967 1.130 1068 3.404
281 >10 (0%) 367 1.153 968 9.238 1070 6.470
282 >10 (2.4%) 368 1.186 969 9.123 1071 >10 (8.8%)
283 5.452 369 1.128 970 1.132 1073 >10 (3.3%)
284 1.182 370 3.708 971 1.220 1074 >10 (5.6%)
285 2.273 371 1.209 972 1.134 1075 3.266
286 1.227 372 3.656 973 0.395 1076 >10 (3.0%)
287 9.578 376 >10 (11.8%) 974 >10 (45.9%) 1077 3.167
288 1.236 433 0.411 975 0.425 1078 3.242
289 3.195 441 3.351 977 0.404 1079 1.214
290 4.782 443 3.289 978 3.364 1080 1.073
291 9.827 448 2.185 979 4.303 1081 1.097
292 1.116 452 2.973 980 3.680 1082 2.929
293 1.170 468 5.776 981 1.104 1083 8.734
294 6.228 470 3.550 982 2.787 1084 0.752
295 >10 (5.9%) 472 5.409 983 >10 (9.1%) 1085 0.453
296 1.575 475 2.562 984 8.760 1086 0.394
297 1.170 477 2.994 985 3.891 1087 0.470
298 5.533 481 1.143 986 >10 (13.4%) 1088 5.978
299 4.528 483 9.616 987 >10 (6.5%) 1090 0.484
실시예 21.
대표적인 화합물은 아래에 설명된 지질다당류-자극된 생쥐 신경아교 세포주에서 분비된 사이토킨에 대해 세포-기초된 검정 절차를 이용하여 선별검사되었다.
BV-2 세포 (생쥐 소교세포)는 10% FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 1:1 DMEM 배지에서 배양되었다.
화합물 선별검사: BV-2 세포는 화합물이 첨가되기 전 최소한 4 시간 동안 100ul의 용적에서 35,000개 세포/웰로 도말된다. DMSO-재현탁된 화합물은 먼저, 96 웰 평판에서 분여되고 배지에서 10 μM로부터 4.6 nM 최종 농도까지 계열 희석되었다. 화합물은 하룻밤 동안 세포에 첨가되었다. 밀리리터당 250 ng의 지질다당류 (대장균 (Escherichia coli) O55:B5, SIGMA)가 5 시간 동안 첨가되었다. 상층액은 이전되고 추가 사이토킨 검출을 위해 저장된다. 파종된 세포를 갖는 본래 평판은 증류수 (G7573, Promega)에서 1:4 희석된 CellTiter-Glo®를 첨가하고 용해된 세포를 Cytation3으로 판독되는 완전하게 흑색 96-웰 평판으로 이전함으로써 아데노신 삼인산염 (ATP) 방출의 척도에 의해 세포독성에 대해 검사되었다. 상층액은 이후, V-PLEX 사이토킨 키트로부터 희석제로 1:2 희석되고, 그리고 전기화학발광 (Meso Scale Discovery)을 이용하여 분비된 사이토킨 TNFα, IL-6 및 KC-GRO에 대해 직접적으로 검사되었다. 각 사이토킨에 대한 표준 곡선은 전기화학발광 신호를 mL당 pg의 단백질로 전환하는데 이용되었다. 상기 신호는 플로팅하고, 곡선 적합을 작성하고, Prism (GraphPad)에서 각 화합물 EC50을 결정하는데 이용되었다.
표 10은 본원에서 제시된 바와 같은 화학식 I의 대표적인 화합물의 활성을 보여준다.
화합물 TNFα EC 50 (μM) IL-6 EC 50 (μM) KC/Gro EC 50 (μM) 화합물 TNFα EC 50 (μM) IL-6 EC 50 (μM) KC/Gro EC 50 (μM)
73 0.023 0.080 ND 500 1.2 0.034 0.007
81 >10 0.030 ND 966 0.060 0.022 0.071
83 ND 0.006 ND 1006 0.024 0.011 0.027
262 3.2 1.5 ND 1017 0.029 0.024 0.022
278 >10 0.217 ND 1020 0.597 0.087 0.708
324 0.033 0.020 ND 1064 0.030 0.006 0.014
338 0.724 0.144 ND 1070 ND 0.014 ND
468 2.1 0.023 ND 1076 1.8 0.008 0.291
ND = 결정되지 않음

Claims (60)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00751


    여기서:
    R1, R2, R4 및 R5는 H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-3 할로알킬) 및 치환되지 않은 -(C1-3 알킬)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    R3은 1-4개 R45로 임의선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴이고;
    단서로서 R3은
    Figure pct00752
    가 아니고;
    R6은 1-10개 R36으로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 1-12개 R37로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴, -(C1-4 알킬렌)N(R46)(R47), -N(R48)(R49), -CF(C1-9 알킬)2, -(C1-4 알킬렌)pO(C3-9 알킬) 및 하나 또는 그 이상의 할로겐화물로 임의선택적으로 치환된 -(C2-9 알키닐)로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -CF(C1-9 알킬)2의 각 알킬은 독립적으로, 하나 또는 그 이상의 할로겐화물로 임의선택적으로 치환되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    단서로서 R6은 치환되지 않은 -(CH2)테트라히드로피라닐이 아니고;
    각 R36은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R43으로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴, -C(=O)(R50), -(C1-4 알킬렌)C(=O)OR51, 하나 또는 그 이상의 할로겐화물로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)아릴, 하나 또는 그 이상의 할로겐화물로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로아릴 및 -SO2(R52)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    대안으로, 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R36은 =O를 함께 나타내어 카르보닐 기를 형성할 수 있고;
    각 R37은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)pOR42, -N(R53)2, -C(=O)(R50), -C(=O)OR51, 1-10개 R43으로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    각 R38은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), -CN 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    각 R39는 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), -CN 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    각 R40은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), -CN 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    각 R41은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬) 및 -CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    각 R42는 H, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬) 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    각 R43은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), -CN 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    각 R44는 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬) 및 -CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    각 R45는 H, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -N(R53)2, -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    대안으로, 2개의 인접한 R45는 하나로 합쳐져, 1-10개 R40으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12개 R41로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성하고;
    R46은 질소에 부착되고, 그리고 H, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    R47은 질소에 부착되고, 그리고 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    R48은 질소에 부착되고, 그리고 H, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐) 및 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬)로 구성된 군에서 선택되고;
    R49는 질소에 부착되고, 그리고 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    R50은 H, 치환되지 않은 -(C3-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p아릴, 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로아릴, 그리고 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 하나 또는 그 이상의 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    R51은 H, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p아릴, 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로아릴, 그리고 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 하나 또는 그 이상의 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    R52는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p아릴, 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로아릴, 그리고 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 하나 또는 그 이상의 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    각 R53은 H, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐) 및 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    각 p는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
    단서로서 화학식 I은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 구조가 아님:
    Figure pct00753
    .
  2. 청구항 1에 있어서, R1, R2, R4 및 R5는 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 청구항 1 내지 2 중에서 어느 한 항에 있어서, R3은 1-4개 R45로 임의선택적으로 치환된 피라졸릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 청구항 1 내지 3 중에서 어느 한 항에 있어서, R3은 치환되지 않은 피라졸릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 청구항 1 내지 3 중에서 어느 한 항에 있어서, R3은 하나의 -(C1-3 알킬)로 치환된 피라졸릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 청구항 1 내지 2 중에서 어느 한 항에 있어서, R3은 1-4개 R45로 임의선택적으로 치환된 이미다졸릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 청구항 1 내지 2 및 6 중에서 어느 한 항에 있어서, R3은 하나의 -(C1-3 알킬)로 치환된 이미다졸릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 청구항 1 내지 2 중에서 어느 한 항에 있어서, R3은 1-4개 R45로 임의선택적으로 치환된 트리아졸릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 청구항 1 내지 2 및 8 중에서 어느 한 항에 있어서, R3은 치환되지 않은 트리아졸릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 청구항 1 내지 2 및 8 중에서 어느 한 항에 있어서, R3은 하나의 -(C1-3 알킬)로 치환된 트리아졸릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00754


    여기서:
    R1, R2, R4 및 R5는 H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-3 할로알킬) 및 치환되지 않은 -(C1-3 알킬)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    R3은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
    Figure pct00755
    ,
    Figure pct00756
    ,
    Figure pct00757
    ,
    Figure pct00758
    ,
    Figure pct00759
    ,
    Figure pct00760
    ,
    Figure pct00761
    ,
    Figure pct00762
    ,
    Figure pct00763
    및
    Figure pct00764
    ;
    여기서 R7-R35 각각은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 치환체 또는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고; 여기서 R7-R10 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고, R11-R14 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고, R15-R17 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고, R18-R20 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고, R21-R23 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고, R24-R26 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고, R27-R29 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고, R30-R31 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고, R32-R33 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고, 그리고 R34-R35 (존재할 때) 중에서 단지 하나만 결합이고; 여기서 R7, R11, R15, R18 또는 R21에 부착된 질소 원자 중에서 하나가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 수 있고; 여기서 R8, R9, R10, R12, R13, R14, R16, R17, R19, R20, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34 또는 R35에 부착된 탄소 원자 중에서 하나가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 수 있고; 따라서:
    R7이 부착되는 질소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R7은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
    R8이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R8은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
    R9가 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R9는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
    R10이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R10은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
    R11이 부착되는 질소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R11은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
    R12가 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R12는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
    R13이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R13은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
    R14가 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R14는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
    R15가 부착되는 질소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R15는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
    R16이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R16은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
    R17이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R17은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
    R18이 부착되는 질소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R18은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
    R19가 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R19는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
    R20이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R20은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
    R21이 부착되는 질소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R21은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
    R22가 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R22는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
    R23이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R23은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
    R24가 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R24는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
    R25가 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R25는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
    R26이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R26은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
    R27이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R27은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
    R28이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R28은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
    R29가 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R29는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
    R30이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R30은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
    R31이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R31은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
    R32가 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R32는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
    R33이 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R33은 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
    R34가 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R34는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
    R35가 부착되는 탄소 원자가 이소퀴놀린 고리에 R3의 부착점으로서 역할을 할 때, R35는 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합이고;
    R6은 1-10개 R36으로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 1-12개 R37로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴, -(C1-4 알킬렌)N(R46)(R47), -N(R48)(R49), -CF(C1-9 알킬)2, -(C1-4 알킬렌)pO(C3-9 알킬) 및 하나 또는 그 이상의 할로겐화물로 임의선택적으로 치환된 -(C2-9 알키닐)로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -CF(C1-9 알킬)2의 각 알킬은 독립적으로, 하나 또는 그 이상의 할로겐화물로 임의선택적으로 치환되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    단서로서 R6은 치환되지 않은 -(CH2)테트라히드로피라닐이 아니고;
    R7은 단일 결합, H, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)OR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    R8, R9 및 R10은 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -N(R53)2, -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    대안으로, R7 및 R8, R8 및 R9, 또는 R9 및 R10 중에서 한 가지는 하나로 합쳐져, 1-10개 R40으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12개 R41로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성하고;
    R11은 단일 결합, H, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)OR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    R12, R13 및 R14는 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -N(R53)2, -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    대안으로, R11 및 R12, R12 및 R13, 또는 R14 및 R11 중에서 한 가지는 하나로 합쳐져, 1-10개 R40으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12개 R41로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성하고;
    R15는 단일 결합, H, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)OR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    R16 및 R17은 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -N(R53)2, -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    대안으로, R15 및 R16 또는 R16 및 R17 중에서 한 가지는 하나로 합쳐져, 1-10개 R40으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12개 R41로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성하고;
    R18은 단일 결합, H, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)OR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    R19 및 R20은 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -N(R53)2, -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    대안으로, R18 및 R19 또는 R18 및 R20 중에서 한 가지는 하나로 합쳐져, 1-10개 R40으로 임의선택적으로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고;
    R21은 단일 결합, H, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)OR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    R22 및 R23은 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -N(R53)2, -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    대안으로, R22 및 R23은 하나로 합쳐져, 1-10개 R40으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12개 R41로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성하고;
    R24, R25 및 R26은 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -N(R53)2, -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    단서로서 R25가 R3을 이소퀴놀린 고리에 연결하는 단일 결합일 때, R24 및 R26은 메틸이 아니고;
    대안으로, R24 및 R25 또는 R25 및 R26 중에서 한 가지는 하나로 합쳐져, 1-10개 R40으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12개 R41로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성하고;
    R27, R28 및 R29는 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -N(R53)2, -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    대안으로, R27 및 R28은 하나로 합쳐져, 1-10개 R40으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12개 R41로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성하고;
    R30 및 R31은 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -N(R53)2, -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    대안으로, R30 및 R31은 하나로 합쳐져, 1-10개 R40로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12개 R41로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성하고;
    R32 및 R33은 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -N(R53)2, -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    R34 및 R35는 단일 결합, H, 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -N(R53)2, -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    대안으로, R34 및 R35는 하나로 합쳐져, 1-10개 R40으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴 및 1-12개 R41로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성하고;
    각 R36은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)pOR42, 1-10개 R43으로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴, 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴, -C(=O)(R50), -(C1-4 알킬렌)C(=O)OR51, 하나 또는 그 이상의 할로겐화물로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)아릴, 하나 또는 그 이상의 할로겐화물로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로아릴 및 -SO2(R52)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    대안으로, 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R36은 =O를 함께 나타내어 카르보닐 기를 형성할 수 있고;
    각 R37은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), -(C1-4 알킬렌)pOR42, -N(R53)2, -C(=O)(R50), -C(=O)OR51, 1-10개 R43으로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    각 R38은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), -CN 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    각 R39는 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), -CN 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    각 R40은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), -CN 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    각 R41은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬) 및 -CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    각 R42는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬) 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    각 R43은 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), -CN 및 1-12개 R44로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    각 R44는 할로겐화물, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬) 및 -CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    R46은 질소에 부착되고, 그리고 H, 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    R47은 질소에 부착되고, 그리고 치환되지 않은 -(C1-9 알킬), 치환되지 않은 -(C2-9 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-9 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-9 할로알킬), 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    R48은 질소에 부착되고, 그리고 H, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐) 및 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬)로 구성된 군에서 선택되고;
    R49는 질소에 부착되고, 그리고 1-10개 R38로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴 및 1-12개 R39로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p카르보시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    R50은 H, 치환되지 않은 -(C3-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p아릴, 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로아릴, 그리고 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 하나 또는 그 이상의 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    R51은 H, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p아릴, 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로아릴, 그리고 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 하나 또는 그 이상의 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 각 -(C1-4 알킬렌)은 독립적으로, 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    R52는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐), 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐), 치환되지 않은 -(C1-5 할로알킬), 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p아릴, 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로아릴, 그리고 하나 또는 그 이상의 할로겐화물 또는 하나 또는 그 이상의 치환되지 않은 -(C1-5 알킬)로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 -(C1-4 알킬렌)은 본원의 어디엔가 규정된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    각 R53은 H, 치환되지 않은 -(C1-5 알킬), 치환되지 않은 -(C2-5 알케닐) 및 치환되지 않은 -(C2-5 알키닐)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    각 X는 O 또는 S이고; 및
    각 p는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
    단서로서 화학식 I은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 구조가 아님:
    Figure pct00765
    .
  12. 청구항 11에 있어서, R1, R2, R4 및 R5는 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 청구항 11 내지 12 중에서 어느 한 항에 있어서, R3은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
    Figure pct00766
    ,
    Figure pct00767
    ,
    Figure pct00768
    ,
    Figure pct00769
    ,
    Figure pct00770
    및
    Figure pct00771
    ; 그리고 X는 O 또는 S인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 청구항 11 내지 13 중에서 어느 한 항에 있어서, R3은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00772
    ,
    Figure pct00773
    ,
    Figure pct00774
    ,
    Figure pct00775
    ,
    Figure pct00776
    ,
    Figure pct00777
    ,
    Figure pct00778
    및
    Figure pct00779
    .
  15. 청구항 11 내지 14 중에서 어느 한 항에 있어서, R3은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되고:
    Figure pct00780
    ,
    Figure pct00781
    ,
    Figure pct00782
    ,
    Figure pct00783
    ,
    Figure pct00784
    및
    Figure pct00785
    , 그리고 여기서 R7, R11, R14, R15, R18, R19, R28, R29 및 R32는 H 및 -(C1-3 알킬)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 청구항 1 내지 15 중에서 어느 한 항에 있어서, R6은 1-10개 R36으로 임의선택적으로 치환된 -(C1-4 알킬렌)p헤테로시클릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 청구항 1 내지 16 중에서 어느 한 항에 있어서, R6은 1-2개 R36으로 임의선택적으로 치환된 -헤테로시클릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 청구항 1 내지 16 중에서 어느 한 항에 있어서, R6은 1-2개 R36으로 임의선택적으로 치환된 -CH2헤테로시클릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 청구항 1 내지 17 중에서 어느 한 항에 있어서, R6은 1-2개 R36으로 임의선택적으로 치환된 피페리디닐 또는 피롤리디닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 청구항 1 내지 17 및 19 중에서 어느 한 항에 있어서, R6은 하나의 -(C1-5 알킬)로 치환된 피페리디닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 청구항 1 내지 17 및 19 중에서 어느 한 항에 있어서, R6은 하나의 -(C1-3 할로알킬)로 치환된 피페리디닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 청구항 1 내지 16 중에서 어느 한 항에 있어서, R6은 1-2개 R36으로 임의선택적으로 치환된 -CH2피페리디닐 또는 -CH2피롤리디닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 청구항 1 내지 16 및 22 중에서 어느 한 항에 있어서, R6은 하나의 -(C1-5 알킬)로 치환된 -CH2피페리디닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 청구항 1 내지 16 및 22 중에서 어느 한 항에 있어서, R6은 하나의 -(C1-3 할로알킬)로 치환된 -CH2피페리디닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 청구항 1에 있어서, 화학식 I의 화합물은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아마이드 [1];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산카르복스아마이드 [2];
    4,4-디플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [3];
    트랜스-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-4-모르폴리노시클로헥산-1-카르복스아마이드 [6];
    시스-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-4-모르폴리노시클로헥산-1-카르복스아마이드 [7];
    트랜스-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [8];
    시스-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [9];
    트랜스-4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [10];
    시스-4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [11];
    트랜스-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-4-(모르폴리노메틸)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [12];
    시스-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-4-(모르폴리노메틸)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [13];
    트랜스-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸) 시클로헥산-1-카르복스아마이드 [14];
    시스-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸) 시클로헥산-1-카르복스아마이드 [15];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 [16];
    1-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 [17];
    1-에틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 [18];
    1-이소프로필-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 [19];
    1-시클로프로필-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 [20];
    1-이소부틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 [21];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-네오펜틸아제티딘-3-카르복스아마이드 [22];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((1-메틸시클로프로필)메틸)아제티딘-3-카르복스아마이드 [23];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)아제티딘-3-카르복스아마이드 [24];
    1-(2-플루오로에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 [25];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-카르복스아마이드 [26];
    1-(2,2-디플루오로에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 [27];
    1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 [28];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 [29];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아제티딘-3-카르복스아마이드 [30];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(옥세탄-2-일메틸)아제티딘-3-카르복스아마이드 [31];
    1-(2-메톡시에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 [32];
    1-(2-이소프로폭시에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 [33];
    3-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 [34];
    3-플루오로-1-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 [35];
    1-에틸-3-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 [36];
    3-플루오로-1-이소프로필-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 [37];
    1-시클로프로필-3-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 [38];
    3-플루오로-1-이소부틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 [39];
    3-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-네오펜틸아제티딘-3-카르복스아마이드 [40];
    3-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((1-메틸시클로프로필)메틸)아제티딘-3-카르복스아마이드 [41];
    3-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸) 아제티딘-3-카르복스아마이드 [42];
    3-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 [43];
    1-(2,2-디플루오로에틸)-3-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 [44];
    3-플루오로-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 [45];
    3-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 [46];
    3-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아제티딘-3-카르복스아마이드 [47];
    3-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(옥세탄-2-일메틸)아제티딘-3-카르복스아마이드 [48];
    3-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 [49];
    3-플루오로-1-(2-이소프로폭시에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 [50];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카르복스아마이드 [51];
    1-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카르복스아마이드 [52];
    1-에틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카르복스아마이드 [53];
    1-이소프로필-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카르복스아마이드 [54];
    1-시클로프로필-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카르복스아마이드 [55];
    1-이소부틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카르복스아마이드 [56];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-네오펜틸피롤리딘-3-카르복스아마이드 [57];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((1-메틸시클로프로필)메틸)피롤리딘-3-카르복스아마이드 [58];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피롤리딘-3-카르복스아마이드 [59];
    1-(2-플루오로에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카르복스아마이드 [60];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-3-카르복스아마이드 [61];
    1-(2,2-디플루오로에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카르복스아마이드 [62];
    1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카르복스아마이드 [63];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-카르복스아마이드 [64];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)피롤리딘-3-카르복스아마이드 [65];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(옥세탄-2-일메틸)피롤리딘-3-카르복스아마이드 [66];
    1-(2-메톡시에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카르복스아마이드 [67];
    1-(2-이소프로폭시에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카르복스아마이드 [68];
    (S)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [69];
    (R)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)테트라히드로푸란-2-카르복스아마이드 [70];
    (S)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)테트라히드로푸란-2-카르복스아마이드 [71];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [72];
    1-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [73];
    1-에틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [74];
    1-이소프로필-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [75];
    1-시클로프로필-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [76];
    1-이소부틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [77];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-네오펜틸피페리딘-4-카르복스아마이드 [78];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((1-메틸시클로프로필)메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [79];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [80];
    1-(2-플루오로에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [81];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드 [82];
    1-(2,2-디플루오로프로필)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [83];
    1-(2,2-디플루오로에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [84];
    1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [85];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [86];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [87];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(옥세탄-2-일메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [88];
    1-(2-메톡시에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [89];
    1-(2-이소프로폭시에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [90];
    4-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [91];
    4-플루오로-1-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [92];
    1-에틸-4-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [93];
    4-플루오로-1-이소프로필-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [94];
    1-시클로프로필-4-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [95];
    4-플루오로-1-이소부틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [96];
    4-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-네오펜틸피페리딘-4-카르복스아마이드 [97];
    4-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((1-메틸시클로프로필)메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [98];
    4-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸) 피페리딘-4-카르복스아마이드 [99]; 및
    4-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [100]; 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  26. 청구항 1에 있어서, 화학식 I의 화합물은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    4-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드 [101];
    1-(2,2-디플루오로프로필)-4-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [102];
    1-(2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [103];
    4-플루오로-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [104];
    4-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [105];
    4-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [106];
    4-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(옥세탄-2-일메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [107];
    4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [108];
    4-플루오로-1-(2-이소프로폭시에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [109];
    (S)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-3-카르복스아마이드 [110];
    (R)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-3-카르복스아마이드 [111];
    (S)-1-이소부틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-3-카르복스아마이드 [112];
    (R)-1-이소부틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-3-카르복스아마이드 [113];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피페리딘-1-일)아세트아마이드 [115];
    2-(4-플루오로피페리딘-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [116];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)아세트아마이드 [117];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아마이드 [118];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아마이드 [119];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산카르복스아마이드 [120];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아마이드 [121];
    트랜스-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-메톡시시클로헥산-1-카르복스아마이드 [122];
    시스-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-메톡시시클로헥산-1-카르복스아마이드 [123];
    트랜스-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-모르폴리노시클로헥산-1-카르복스아마이드 [124];
    시스-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-모르폴리노시클로헥산-1-카르복스아마이드 [125];
    트랜스-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [126];
    시스-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [127];
    트랜스-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸) 시클로헥산-1-카르복스아마이드 [128];
    시스-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸) 시클로헥산-1-카르복스아마이드 [129];
    트랜스-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-(모르폴리노메틸)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [130];
    시스-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-(모르폴리노메틸)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [131];
    트랜스-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸) 시클로헥산-1-카르복스아마이드 [132];
    시스-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸) 시클로헥산-1-카르복스아마이드 [133];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 [134];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-메틸아제티딘-3-카르복스아마이드 [135];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-에틸아제티딘-3-카르복스아마이드 [136];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-이소프로필아제티딘-3-카르복스아마이드 [137];
    1-시클로프로필-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 [138];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-이소부틸아제티딘-3-카르복스아마이드 [139];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-네오펜틸아제티딘-3-카르복스아마이드 [140];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((1-메틸시클로프로필)메틸)아제티딘-3-카르복스아마이드 [141];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸) 아제티딘-3-카르복스아마이드 [142];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-플루오로에틸)아제티딘-3-카르복스아마이드 [143];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-카르복스아마이드 [144];
    1-(2,2-디플루오로에틸)-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 [145];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)아제티딘-3-카르복스아마이드 [146];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 [147];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아제티딘-3-카르복스아마이드 [148];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(옥세탄-2-일메틸)아제티딘-3-카르복스아마이드 [149];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-카르복스아마이드 [150];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-이소프로폭시에틸)아제티딘-3-카르복스아마이드 [151];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-3-플루오로아제티딘-3-카르복스아마이드 [152];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-3-플루오로-1-메틸아제티딘-3-카르복스아마이드 [153];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-에틸-3-플루오로아제티딘-3-카르복스아마이드 [154];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-3-플루오로-1-이소프로필아제티딘-3-카르복스아마이드 [155];
    1-시클로프로필-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-3-플루오로아제티딘-3-카르복스아마이드 [156];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-3-플루오로-1-이소부틸아제티딘-3-카르복스아마이드 [157];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-3-플루오로-1-네오펜틸아제티딘-3-카르복스아마이드 [158];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-3-플루오로-1-((1-메틸시클로프로필)메틸) 아제티딘-3-카르복스아마이드 [159];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-3-플루오로-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필) 메틸)아제티딘-3-카르복스아마이드 [160];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-3-플루오로-1-(2-플루오로에틸)아제티딘-3-카르복스아마이드 [161];
    1-(2,2-디플루오로에틸)-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-3-플루오로아제티딘-3-카르복스아마이드 [162];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-3-플루오로-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)아제티딘-3-카르복스아마이드 [163];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 [164];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-3-플루오로-1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸) 아제티딘-3-카르복스아마이드 [165];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-3-플루오로-1-(옥세탄-2-일메틸)아제티딘-3-카르복스아마이드 [166];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-3-플루오로-1-(2-메톡시에틸)아제티딘-3-카르복스아마이드 [167];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-3-플루오로-1-(2-이소프로폭시에틸)아제티딘-3-카르복스아마이드 [168];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카르복스아마이드 [169];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-메틸피롤리딘-3-카르복스아마이드 [170];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-에틸피롤리딘-3-카르복스아마이드 [171];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-이소프로필피롤리딘-3-카르복스아마이드 [172];
    1-시클로프로필-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카르복스아마이드 [173];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-이소부틸피롤리딘-3-카르복스아마이드 [174];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-네오펜틸피롤리딘-3-카르복스아마이드 [175];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((1-메틸시클로프로필)메틸)피롤리딘-3-카르복스아마이드 [176];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸) 피롤리딘-3-카르복스아마이드 [177];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-3-카르복스아마이드 [178];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-3-카르복스아마이드 [179];
    1-(2,2-디플루오로에틸)-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카르복스아마이드 [180];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피롤리딘-3-카르복스아마이드 [181];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-카르복스아마이드 [182];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)피롤리딘-3-카르복스아마이드 [183];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(옥세탄-2-일메틸)피롤리딘-3-카르복스아마이드 [184];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-카르복스아마이드 [185];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-이소프로폭시에틸)피롤리딘-3-카르복스아마이드 [186];
    (R)-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)테트라히드로푸란-2-카르복스아마이드 [187];
    (S)-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)테트라히드로푸란-2-카르복스아마이드 [188];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [189];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-메틸피페리딘-4-카르복스아마이드 [190];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-에틸피페리딘-4-카르복스아마이드 [191];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-이소프로필피페리딘-4-카르복스아마이드 [192];
    1-시클로프로필-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [193];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-이소부틸피페리딘-4-카르복스아마이드 [194];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-네오펜틸피페리딘-4-카르복스아마이드 [195];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((1-메틸시클로프로필)메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [196];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸) 피페리딘-4-카르복스아마이드 [197];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [198];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드 [199]; 및
    1-(2,2-디플루오로프로필)-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [200]; 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  27. 청구항 1에 있어서, 화학식 I의 화합물은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    1-(2,2-디플루오로에틸)-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [201];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드 [202];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [203];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [204];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(옥세탄-2-일메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [205];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [206];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-이소프로폭시에틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [207];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로피페리딘-4-카르복스아마이드 [208];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-카르복스아마이드 [209];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-에틸-4-플루오로피페리딘-4-카르복스아마이드 [210];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로-1-이소프로필피페리딘-4-카르복스아마이드 [211];
    1-시클로프로필-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로피페리딘-4-카르복스아마이드 [212];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로-1-이소부틸피페리딘-4-카르복스아마이드 [213];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로-1-네오펜틸피페리딘-4-카르복스아마이드 [214];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로-1-((1-메틸시클로프로필)메틸) 피페리딘-4-카르복스아마이드 [215];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필) 메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [216];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로-1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [217];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드 [218];
    1-(2,2-디플루오로프로필)-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로피페리딘-4-카르복스아마이드 [219];
    1-(2,2-디플루오로에틸)-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로피페리딘-4-카르복스아마이드 [220];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드 [221];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [222];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로-1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸) 피페리딘-4-카르복스아마이드 [223];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로-1-(옥세탄-2-일메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [224];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로-1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [225];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로-1-(2-이소프로폭시에틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [226];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아마이드 [227];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피페리딘-1-일)아세트아마이드 [228];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-플루오로피페리딘-1-일)아세트아마이드 [229];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)아세트아마이드 [230];
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아마이드 [231];
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산카르복스아마이드 [232];
    4,4-디플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [233];
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 [234];
    1-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 [235];
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카르복스아마이드 [236];
    1-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카르복스아마이드 [237];
    1-(2-플루오로에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-3-카르복스아마이드 [238];
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-3-카르복스아마이드 [239];
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [240];
    1-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [241];
    1-에틸-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [242];
    1-이소프로필-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [243];
    1-시클로프로필-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [244];
    1-이소부틸-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [245];
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-네오펜틸피페리딘-4-카르복스아마이드 [246];
    1-(2-플루오로에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [247];
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드 [248];
    1-(2,2-디플루오로프로필)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [249];
    1-(2,2-디플루오로에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [250];
    1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [251];
    4-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [252];
    4-플루오로-1-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [253];
    4-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [254];
    4-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드 [255];
    1-(2,2-디플루오로프로필)-4-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [256];
    1-(2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [257];
    4-플루오로-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [258];
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피페리딘-1-일)아세트아마이드 [259];
    2-(4-플루오로피페리딘-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [260];
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)아세트아마이드 [261];
    N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드 [262];
    4,4-디플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [263];
    1-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [264];
    N-(6-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아마이드 [265];
    N-(6-(7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아마이드 [266];
    3,3-디플루오로-N-(6-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)이소퀴놀린-3-일)시클로부탄-1-카르복스아마이드 [267];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복스아마이드 [268];
    2,2,3,3-테트라메틸-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판-1-카르복스아마이드 [269];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드 [270];
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드 [271];
    2-(4-이소부틸피페라진-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [272];
    2-(3,3-디메틸아제티딘-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [273];
    (R)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [274];
    N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피페리딘-1-일)아세트아마이드 [275];
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피페리딘-1-일)아세트아마이드 [276];
    2,2,3,3-테트라메틸-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판-1-카르복스아마이드 [277];
    N-(6-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드 [278];
    N-(6-(4,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드 [279];
    4-플루오로-1-이소부틸-N-(6-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [280];
    4-플루오로-1-이소부틸-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [281];
    1-에틸-4-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [282];
    4,4-디플루오로-N-(6-(5-(2-플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)이소퀴놀린-3-일) 시클로헥산-1-카르복스아마이드 [283];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아마이드 [284];
    N-(6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아마이드 [285];
    N-(6-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아마이드 [286];
    2-(피롤리딘-1-일)-N-(6-(5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [287];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판아마이드 [288];
    (R)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)아세트아마이드 [289];
    (S)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)아세트아마이드 [290];
    2-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [291];
    2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [292];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)아세트아마이드 [293];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)아세트아마이드 [294];
    2-(4-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [295];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)아세트아마이드 [296];
    N-(6-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드 [297];
    N-(6-(5-(아제티딘-1-일메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아마이드 [298];
    4,4-디플루오로-N-(6-(1-메틸-5-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [299]; 및
    4,4-디플루오로-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [300]; 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  28. 청구항 1에 있어서, 화학식 I의 화합물은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    7-(2-플루오로에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-7-아자스피로[3.5]노난-2-카르복스아마이드 [301];
    2-(시클로부틸(메틸)아미노)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [302];
    2-(디에틸아미노)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [303];
    N-(6-(1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드 [304];
    N-(6-(1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아마이드 [305];
    N-(6-(1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피페리딘-1-일)아세트아마이드 [306];
    N-(6-(3-메틸이속사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드 [307];
    N-(6-(옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드 [308];
    4-플루오로-1-이소부틸-N-(6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [309];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [310];
    (S)-1-(2-플루오로프로필)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [311];
    2-플루오로-2-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)프로판아마이드 [312];
    (R)-1-(2-플루오로프로필)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [313];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판아마이드 [314];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일-2,2,5,5-d4)아세트아마이드 [315];
    4-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페라진-1-카르복스아마이드 [316];
    (S)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판아마이드 [317];
    (R)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판아마이드 [318];
    2-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판아마이드 [319];
    (R)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-2-카르복스아마이드 [320];
    2-플루오로-2-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)프로판아마이드 [321];
    1-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [322];
    3,3-디플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로부탄-1-카르복스아마이드 [323];
    2-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아마이드 [324];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아마이드 [325];
    2-(2-플루오로에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아마이드 [326];
    트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [327];
    1-벤조일-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [328];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-카르복스아마이드 [330];
    1'-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-[1,4'-비피페리딘]-4-카르복스아마이드 [331];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [332];
    트랜스-4-(히드록시메틸)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [333];
    메틸 2-(4-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산염 [334];
    1-벤질-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [335];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-(피롤리딘-1-일)아세틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [336];
    1-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판-1-카르복스아마이드 [337];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-모르폴리노아세트아마이드 [338];
    트랜스-4-포르밀-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [339];
    (S)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-2-카르복스아마이드 [340];
    (S)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(3-메틸모르폴리노)아세트아마이드 [341];
    (R)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(3-메틸모르폴리노)아세트아마이드 [342];
    (S)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-메틸모르폴리노)아세트아마이드 [343];
    2-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [344];
    2-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [345];
    2-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [346];
    2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [347];
    (S)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-모르폴리노프로판아마이드 [348];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(모르폴린-2-일)아세트아마이드 [349];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸모르폴린-2-일)아세트아마이드 [350];
    2-(4-에틸피페라진-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [351];
    2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [352];
    2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [353];
    2-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [354];
    (S)-2-(2,4-디메틸피페라진-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [355];
    7-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-7-아자스피로[3.5]노난-2-카르복스아마이드 [356];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [357];
    1-(2-히드록시에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [358];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [359];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(옥사졸-2-일메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [360];
    2-(3,3-디메틸아제티딘-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [361];
    (R)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-옥소테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c]이미다졸-2(3H)-카르복스아마이드 [362];
    (R)-1-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-2-카르복스아마이드 [363];
    N-(4-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아마이드 [364];
    트랜스-4-아미노-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [365];
    N-(8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [366];
    N-(8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-이소부틸피페리딘-4-카르복스아마이드 [367];
    N-(8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [368];
    N-(7-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [369];
    N-(7-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-이소부틸피페리딘-4-카르복스아마이드 [370];
    N-(7-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [371];
    N-(7-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아마이드 [372];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로판아마이드 [373];
    2-(디에틸아미노)-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [374];
    2-(시클로부틸(메틸)아미노)-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [375];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-플루오로시클로프로판-1-카르복스아마이드 [376];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아마이드 [377];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-플루오로에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아마이드 [378];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아마이드 [379];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-7-메틸-7-아자스피로[3.5]노난-2-카르복스아마이드 [380];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-플루오로시클로헥산-1-카르복스아마이드 [381];
    트랜스-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [382];
    트랜스-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-포르밀시클로헥산-1-카르복스아마이드 [383];
    트랜스-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-(히드록시메틸)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [384];
    (R)-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-2-카르복스아마이드 [385];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [386];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [387];
    메틸 2-(4-((6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산염 [388];
    (R)-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드 [389];
    (S)-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드 [390];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-카르복스아마이드 [391];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-(피롤리딘-1-일)아세틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [392];
    1-벤조일-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [393];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1'-메틸-[1,4'-비피페리딘]-4-카르복스아마이드 [394];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [395];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(옥사졸-2-일메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [396];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [397];
    (S)-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-3-카르복스아마이드 [398];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-이소부틸피페리딘-3-카르복스아마이드 [399]; 및
    (R)-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-이소부틸피페리딘-3-카르복스아마이드 [400]; 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  29. 청구항 1에 있어서, 화학식 I의 화합물은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-메틸피페라진-1-카르복스아마이드 [401];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(3,3-디메틸아제티딘-1-일)아세트아마이드 [402];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아마이드 [403];
    (S)-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)아세트아마이드 [404];
    (R)-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)아세트아마이드 [405];
    (R)-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)아세트아마이드 [406];
    (S)-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)아세트아마이드 [407];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판아마이드 [408];
    2-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [409];
    2-(4-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [410];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)아세트아마이드 [411];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)아세트아마이드 [412];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판아마이드 [413];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아마이드 [414];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-에틸피페라진-1-일)아세트아마이드 [415];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)아세트아마이드 [416];
    (S)-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2,4-디메틸피페라진-1-일)아세트아마이드 [417];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-이소프로필피페라진-1-일)아세트아마이드 [418];
    2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [419];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-모르폴리노아세트아마이드 [420];
    (R)-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(3-메틸모르폴리노)아세트아마이드 [421];
    (S)-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(3-메틸모르폴리노)아세트아마이드 [422];
    (S)-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-메틸모르폴리노)아세트아마이드 [423];
    (S)-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-모르폴리노프로판아마이드 [424];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(모르폴린-2-일)아세트아마이드 [425];
    N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸모르폴린-2-일)아세트아마이드 [426];
    2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [427];
    2-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [428];
    2-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [429];
    2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-N-(6-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [430];
    2-(디에틸아미노)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [431];
    2-(시클로부틸(메틸)아미노)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [432];
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아마이드 [433];
    1-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판-1-카르복스아마이드 [434];
    3,3-디플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로부탄-1-카르복스아마이드 [435];
    2-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아마이드 [436];
    2-(2-플루오로에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아마이드 [437];
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아마이드 [438];
    7-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-7-아자스피로[3.5]노난-2-카르복스아마이드 [439];
    1-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [440];
    4,4-디플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [441];
    트랜스-4-메톡시-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [442];
    트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [443];
    트랜스-4-포르밀-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [444];
    트랜스-4-(히드록시메틸)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [445];
    트랜스-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-4-모르폴리노시클로헥산-1-카르복스아마이드 [446];
    트랜스-4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 시클로헥산-1-카르복스아마이드 [447];
    트랜스-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [448];
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 [449];
    (R)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-2-카르복스아마이드 [450];
    (R)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)테트라히드로푸란-2-카르복스아마이드 [451];
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [452];
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [453];
    1-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [454];
    4-플루오로-1-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [455];
    1-(2-플루오로에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [456];
    4-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [457];
    1-(2,2-디플루오로에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [458];
    1-(2-히드록시에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [459];
    1-(2-메톡시에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [460];
    메틸 2-(4-((6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산염 [461];
    1-이소프로필-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [462];
    1-시클로프로필-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [463];
    (R)-1-(2-플루오로프로필)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [464];
    (S)-1-(2-플루오로프로필)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [465];
    1-(2,2-디플루오로프로필)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [466];
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드 [467];
    1-이소부틸-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [468];
    1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [469];
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸) 피페리딘-4-카르복스아마이드 [470];
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [471];
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [472];
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-네오펜틸피페리딘-4-카르복스아마이드 [473];
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-카르복스아마이드 [474];
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-(피롤리딘-1-일)아세틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [475];
    1-벤조일-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [476];
    1'-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-[1,4'-비피페리딘]-4-카르복스아마이드 [477];
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [478];
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(옥사졸-2-일메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [479];
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [480];
    (R)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-3-카르복스아마이드 [481];
    1-이소부틸-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-3-카르복스아마이드 [482];
    (R)-1-이소부틸-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-3-카르복스아마이드 [483];
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아마이드 [484];
    4-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페라진-1-카르복스아마이드 [485];
    2-(3,3-디메틸아제티딘-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [486];
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아마이드 [487];
    (S)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [488];
    (R)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [489];
    (R)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)아세트아마이드 [490];
    (S)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)아세트아마이드 [491];
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판아마이드 [492];
    2-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [493];
    2-(4-플루오로피페리딘-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [494];
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)아세트아마이드 [495];
    2-(4-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [496];
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)아세트아마이드 [497];
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)아세트아마이드 [498];
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판아마이드 [499]; 및
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아마이드 [500]; 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  30. 청구항 1에 있어서, 화학식 I의 화합물은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    2-(4-에틸피페라진-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [501];
    2-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [502];
    (S)-2-(2,4-디메틸피페라진-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [503];
    2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [504];
    2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [505];
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-모르폴리노아세트아마이드 [506];
    (R)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(3-메틸모르폴리노)아세트아마이드 [507];
    (S)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(3-메틸모르폴리노)아세트아마이드 [508];
    (S)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-메틸모르폴리노)아세트아마이드 [509];
    (S)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-모르폴리노프로판아마이드 [510];
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(모르폴린-2-일)아세트아마이드 [511];
    N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸모르폴린-2-일)아세트아마이드 [512];
    2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [513];
    2-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [514];
    2-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [515];
    2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [516];
    2-플루오로-2-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)프로판아마이드 [517];
    2-(디에틸아미노)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [518];
    2-(시클로부틸(메틸)아미노)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [519];
    N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아마이드 [520];
    1-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판-1-카르복스아마이드 [521];
    3,3-디플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로부탄-1-카르복스아마이드 [522];
    2-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아마이드 [523];
    2-(2-플루오로에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아마이드 [524];
    N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아마이드 [525];
    7-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-7-아자스피로[3.5]노난-2-카르복스아마이드 [526];
    1-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [527];
    트랜스-4-메톡시-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [528];
    트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [529];
    트랜스-4-포르밀-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [530];
    트랜스-4-(히드록시메틸)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [531];
    트랜스-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-모르폴리노시클로헥산-1-카르복스아마이드 [532];
    트랜스-4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [533];
    트랜스-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [534];
    N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 [535];
    (R)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-2-카르복스아마이드 [536];
    (R)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)테트라히드로푸란-2-카르복스아마이드 [537];
    N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [538];
    N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [539];
    1-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [540];
    4-플루오로-1-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [541];
    1-에틸-4-플루오로-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [542];
    1-(2-플루오로에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [543];
    4-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [544];
    1-(2,2-디플루오로에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [545];
    1-(2-히드록시에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [546];
    1-(2-메톡시에틸)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [547];
    메틸 2-(4-((6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산염 [548];
    1-이소프로필-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [549];
    1-시클로프로필-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [550];
    (R)-1-(2-플루오로프로필)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [551];
    (S)-1-(2-플루오로프로필)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [552];
    1-(2,2-디플루오로프로필)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [553];
    1-이소부틸-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [554];
    4-플루오로-1-이소부틸-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [555];
    1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [556];
    N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸) 피페리딘-4-카르복스아마이드 [557];
    N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [558];
    N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [559];
    N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-네오펜틸피페리딘-4-카르복스아마이드 [560];
    N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-카르복스아마이드 [561];
    N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-(피롤리딘-1-일)아세틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [562];
    1-벤조일-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [563];
    1'-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-[1,4'-비피페리딘]-4-카르복스아마이드 [564];
    N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [565];
    N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(옥사졸-2-일메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [566];
    N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [567];
    (S)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-3-카르복스아마이드 [568];
    1-이소부틸-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-3-카르복스아마이드 [569];
    (R)-1-이소부틸-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-3-카르복스아마이드 [570];
    N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아마이드 [571];
    4-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페라진-1-카르복스아마이드 [572];
    2-(3,3-디메틸아제티딘-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [573];
    N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아마이드 [574];
    (S)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [575];
    (R)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [576];
    (R)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)아세트아마이드 [577];
    (S)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)아세트아마이드 [578];
    N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판아마이드 [579];
    2-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [580];
    2-(4-플루오로피페리딘-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [581];
    N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)아세트아마이드 [582];
    2-(4-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [583];
    N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)아세트아마이드 [584];
    N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)아세트아마이드 [585];
    N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판아마이드 [586];
    N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아마이드 [587];
    2-(4-에틸피페라진-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [588];
    2-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [589];
    (S)-2-(2,4-디메틸피페라진-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [590];
    2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [591];
    2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [592];
    N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-모르폴리노아세트아마이드 [593];
    (R)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(3-메틸모르폴리노)아세트아마이드 [594];
    (S)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(3-메틸모르폴리노)아세트아마이드 [595];
    (S)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-메틸모르폴리노)아세트아마이드 [596];
    (S)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-모르폴리노프로판아마이드 [597];
    N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(모르폴린-2-일)아세트아마이드 [598];
    N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸모르폴린-2-일)아세트아마이드 [599]; 및
    2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [600]; 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  31. 청구항 1에 있어서, 화학식 I의 화합물은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    2-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일) 아세트아마이드 [601];
    2-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일) 아세트아마이드 [602];
    2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [603];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로판아마이드 [604];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(디에틸아미노)아세트아마이드 [605];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(시클로부틸(메틸)아미노)아세트아마이드 [606];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아마이드 [607];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-플루오로시클로프로판-1-카르복스아마이드 [608];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복스아마이드 [609];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아마이드 [610];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-플루오로에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아마이드 [611];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아마이드 [612];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-7-메틸-7-아자스피로[3.5]노난-2-카르복스아마이드 [613];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-플루오로시클로헥산-1-카르복스아마이드 [614];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복스아마이드 [615];
    트랜스-N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-4-(디메틸아미노)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [617];
    트랜스-N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-4-포르밀시클로헥산-1-카르복스아마이드 [618];
    트랜스-N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-4-(히드록시메틸)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [619];
    트랜스-N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-4-모르폴리노시클로헥산-1-카르복스아마이드 [620];
    트랜스-N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [621];
    트랜스-N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [622];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 [623];
    (R)-N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-2-카르복스아마이드 [624];
    (R)-N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)테트라히드로푸란-2-카르복스아마이드 [625];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [626];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [627];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-메틸피페리딘-4-카르복스아마이드 [628];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-카르복스아마이드 [629];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-에틸-4-플루오로피페리딘-4-카르복스아마이드 [630];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [631];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로-1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [632];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [633];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [634];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [635];
    메틸 2-(4-((6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산염 [636];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-이소프로필피페리딘-4-카르복스아마이드 [637];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-시클로프로필피페리딘-4-카르복스아마이드 [638];
    (R)-N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드 [639];
    (S)-N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드 [640];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2,2-디플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드 [641];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드 [642];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-이소부틸피페리딘-4-카르복스아마이드 [643];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로-1-이소부틸피페리딘-4-카르복스아마이드 [644];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드 [645];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [646];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [647];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [648];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-네오펜틸피페리딘-4-카르복스아마이드 [649];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-카르복스아마이드 [650];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-(피롤리딘-1-일)아세틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [651];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-벤조일피페리딘-4-카르복스아마이드 [652];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1'-메틸-[1,4'-비피페리딘]-4-카르복스아마이드 [653];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [654];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(옥사졸-2-일메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [655];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [656];
    (S)-N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-3-카르복스아마이드 [657];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-이소부틸피페리딘-3-카르복스아마이드 [658];
    (R)-N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-이소부틸피페리딘-3-카르복스아마이드 [659];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-4-메틸피페라진-1-카르복스아마이드 [661];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(3,3-디메틸아제티딘-1-일)아세트아마이드 [662];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아마이드 [663];
    (S)-N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)아세트아마이드 [664];
    (R)-N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)아세트아마이드 [665];
    (R)-N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)아세트아마이드 [666];
    (S)-N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)아세트아마이드 [667];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판아마이드 [668];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)아세트아마이드 [669];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피페리딘-1-일)아세트아마이드 [670];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-플루오로피페리딘-1-일)아세트아마이드 [671];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)아세트아마이드 [672];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일)아세트아마이드 [673];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)아세트아마이드 [674];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)아세트아마이드 [675];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판아마이드 [676];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아마이드 [677];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-에틸피페라진-1-일)아세트아마이드 [678];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)아세트아마이드 [679];
    (S)-N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2,4-디메틸피페라진-1-일)아세트아마이드 [680];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-이소프로필피페라진-1-일)아세트아마이드 [681];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)아세트아마이드 [682];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-모르폴리노아세트아마이드 [683];
    (R)-N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(3-메틸모르폴리노)아세트아마이드 [684];
    (S)-N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(3-메틸모르폴리노)아세트아마이드 [685];
    (S)-N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-메틸모르폴리노)아세트아마이드 [686];
    (S)-N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-모르폴리노프로판아마이드 [687];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(모르폴린-2-일)아세트아마이드 [688];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸모르폴린-2-일)아세트아마이드 [689];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)아세트아마이드 [690];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)아세트아마이드 [691];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)아세트아마이드 [692];
    N-(6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)아세트아마이드 [693];
    2-플루오로-2-메틸-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)프로판아마이드 [694];
    2-(디에틸아미노)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [695];
    2-(시클로부틸(메틸)아미노)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [696];
    N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아마이드 [697];
    1-플루오로-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판-1-카르복스아마이드 [698];
    3,3-디플루오로-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로부탄-1-카르복스아마이드 [699]; 및
    2-메틸-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아마이드 [700]; 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  32. 청구항 1에 있어서, 화학식 I의 화합물은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    2-(2-플루오로에틸)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아마이드 [701];
    N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아마이드 [702];
    7-메틸-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-7-아자스피로[3.5]노난-2-카르복스아마이드 [703];
    1-플루오로-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [704];
    4,4-디플루오로-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [705];
    트랜스-4-메톡시-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [706];
    트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [707];
    트랜스-4-포르밀-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [708];
    트랜스-4-(히드록시메틸)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [709];
    트랜스-4-모르폴리노-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [710];
    트랜스-4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [711];
    트랜스-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [712];
    N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 [713];
    (R)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-2-카르복스아마이드 [714];
    (R)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)테트라히드로푸란-2-카르복스아마이드 [715];
    N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [716];
    N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [717];
    1-메틸-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [718];
    4-플루오로-1-메틸-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [719];
    1-에틸-4-플루오로-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [720];
    1-(2-플루오로에틸)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [721];
    4-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [722];
    1-(2,2-디플루오로에틸)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [723];
    1-(2-히드록시에틸)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [724];
    1-(2-메톡시에틸)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [725];
    메틸 2-(4-((6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산염 [726];
    1-이소프로필-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [727];
    1-시클로프로필-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [728];
    (R)-1-(2-플루오로프로필)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [729];
    (S)-1-(2-플루오로프로필)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [730];
    1-(2,2-디플루오로프로필)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [731];
    N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드 [732];
    1-이소부틸-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [733];
    4-플루오로-1-이소부틸-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [734];
    1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [735];
    N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [736];
    1-(옥세탄-3-일)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [737];
    1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [738];
    1-네오펜틸-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [739];
    1-(메틸술포닐)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [740];
    1-(2-(피롤리딘-1-일)아세틸)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [741];
    1-벤조일-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [742];
    1'-메틸-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-[1,4'-비피페리딘]-4-카르복스아마이드 [743];
    1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [744];
    1-(옥사졸-2-일메틸)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [745];
    1-(피리딘-2-일메틸)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [746];
    (S)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-3-카르복스아마이드 [747];
    1-이소부틸-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-3-카르복스아마이드 [748];
    (R)-1-이소부틸-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-3-카르복스아마이드 [749];
    N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아마이드 [750];
    4-메틸-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페라진-1-카르복스아마이드 [751];
    2-(3,3-디메틸아제티딘-1-일)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [752];
    2-(피롤리딘-1-일)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [753];
    (S)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [754];
    (R)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [755];
    (R)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [756];
    (S)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [757];
    2-(피롤리딘-1-일)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)프로판아마이드 [758];
    2-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [759];
    2-(피페리딘-1-일)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [760];
    2-(4-플루오로피페리딘-1-일)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [761];
    2-(4-메틸피페리딘-1-일)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [762];
    2-(4-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [763];
    N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)아세트아마이드 [764];
    2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [765];
    2-(피페리딘-1-일)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)프로판아마이드 [766];
    2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [767];
    2-(4-에틸피페라진-1-일)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [768];
    2-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [769];
    (S)-2-(2,4-디메틸피페라진-1-일)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [770];
    2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [771];
    2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [772];
    2-모르폴리노-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [773];
    (R)-2-(3-메틸모르폴리노)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [774];
    (S)-2-(3-메틸모르폴리노)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [775];
    (S)-2-(2-메틸모르폴리노)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [776];
    (S)-2-모르폴리노-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)프로판아마이드 [777];
    2-(모르폴린-2-일)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [778];
    2-(4-메틸모르폴린-2-일)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [779];
    2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [780];
    2-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [781];
    2-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [782];
    2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-N-(6-(티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [783];
    2-플루오로-2-메틸-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 프로판아마이드 [784];
    2-(디에틸아미노)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [785];
    2-(시클로부틸(메틸)아미노)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 아세트아마이드 [786];
    N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아마이드 [787];
    1-플루오로-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판-1-카르복스아마이드 [788];
    3,3-디플루오로-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로부탄-1-카르복스아마이드 [789];
    2-메틸-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-아자스피로[3.3] 헵탄-6-카르복스아마이드 [790];
    2-(2-플루오로에틸)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-아자스피로 [3.3]헵탄-6-카르복스아마이드 [791];
    N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아마이드 [792];
    7-메틸-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-7-아자스피로[3.5] 노난-2-카르복스아마이드 [793];
    1-플루오로-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [794];
    트랜스-4-메톡시-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [795];
    트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 시클로헥산-1-카르복스아마이드 [796];
    트랜스-4-포르밀-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [797];
    트랜스-4-(히드록시메틸)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 시클로헥산-1-카르복스아마이드 [798];
    트랜스-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-4-모르폴리노시클로헥산-1-카르복스아마이드 [799]; 및
    트랜스-4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일) 이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [800]; 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  33. 청구항 1에 있어서, 화학식 I의 화합물은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    트랜스-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [801];
    N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 [802];
    (R)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-2-카르복스아마이드 [803];
    (R)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)테트라히드로푸란-2-카르복스아마이드 [804];
    N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [805];
    N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [806];
    1-메틸-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [807];
    4-플루오로-1-메틸-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [808];
    1-에틸-4-플루오로-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [809];
    1-(2-플루오로에틸)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [810];
    4-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 피페리딘-4-카르복스아마이드 [811];
    1-(2,2-디플루오로에틸)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 피페리딘-4-카르복스아마이드 [812];
    1-(2-히드록시에틸)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 피페리딘-4-카르복스아마이드 [813];
    1-(2-메톡시에틸)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 피페리딘-4-카르복스아마이드 [814];
    메틸 2-(4-((6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산염 [815];
    1-이소프로필-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [816];
    1-시클로프로필-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [817];
    (R)-1-(2-플루오로프로필)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 피페리딘-4-카르복스아마이드 [818];
    (S)-1-(2-플루오로프로필)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 피페리딘-4-카르복스아마이드 [819];
    1-(2,2-디플루오로프로필)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 피페리딘-4-카르복스아마이드 [820];
    N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드 [821];
    1-이소부틸-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [822];
    4-플루오로-1-이소부틸-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 피페리딘-4-카르복스아마이드 [823];
    1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 피페리딘-4-카르복스아마이드 [824];
    N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필)메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [825];
    N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [826];
    N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((3-메틸옥세탄-3-일) 메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [827];
    N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-네오펜틸피페리딘-4-카르복스아마이드 [828];
    N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-카르복스아마이드 [829];
    N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-(피롤리딘-1-일)아세틸) 피페리딘-4-카르복스아마이드 [830];
    1-벤조일-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [831];
    1'-메틸-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-[1,4'-비피페리딘]-4-카르복스아마이드 [832];
    N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일) 피페리딘-4-카르복스아마이드 [833];
    N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(옥사졸-2-일메틸) 피페리딘-4-카르복스아마이드 [834];
    N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(피리딘-2-일메틸) 피페리딘-4-카르복스아마이드 [835];
    (R)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-3-카르복스아마이드 [836];
    1-이소부틸-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-3-카르복스아마이드 [837];
    (R)-1-이소부틸-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-3-카르복스아마이드 [838];
    N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아마이드 [839];
    4-메틸-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페라진-1-카르복스아마이드 [840];
    2-(3,3-디메틸아제티딘-1-일)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 아세트아마이드 [841];
    N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아마이드 [842];
    (S)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [843];
    (R)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [844];
    (R)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)아세트아마이드 [845];
    (S)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)아세트아마이드 [846];
    N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일) 프로판아마이드 [847];
    2-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [848];
    N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피페리딘-1-일)아세트아마이드 [849];
    2-(4-플루오로피페리딘-1-일)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 아세트아마이드 [850];
    N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸피페리딘-1-일) 아세트아마이드 [851];
    2-(4-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일) 이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [852];
    N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸) 피페리딘-1-일)아세트아마이드 [853];
    N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일) 아세트아마이드 [854];
    N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피페리딘-1-일) 프로판아마이드 [855];
    N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일) 아세트아마이드 [856];
    2-(4-에틸피페라진-1-일)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 아세트아마이드 [857];
    2-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일) 이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [858];
    (S)-2-(2,4-디메틸피페라진-1-일)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [859];
    2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 아세트아마이드 [860];
    2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [861];
    N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-모르폴리노아세트아마이드 [862];
    (R)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(3-메틸모르폴리노) 아세트아마이드 [863];
    (S)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(3-메틸모르폴리노) 아세트아마이드 [864];
    (S)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-메틸모르폴리노)아세트아마이드 [865];
    (S)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-모르폴리노프로판아마이드 [866];
    N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(모르폴린-2-일)아세트아마이드 [867];
    N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸모르폴린-2-일) 아세트아마이드 [868];
    2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [869];
    2-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [870];
    2-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [871];
    2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-N-(6-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피라졸-4-일) 이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [872];
    2-플루오로-2-메틸-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)프로판아마이드 [873];
    2-(디에틸아미노)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [874];
    2-(시클로부틸(메틸)아미노)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [875];
    N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아마이드 [876];
    1-플루오로-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판-1-카르복스아마이드 [877];
    3,3-디플루오로-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)시클로부탄-1-카르복스아마이드 [878];
    2-메틸-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아마이드 [879];
    2-(2-플루오로에틸)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아마이드 [880];
    N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복스아마이드 [881];
    7-메틸-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-7-아자스피로[3.5]노난-2-카르복스아마이드 [882];
    1-플루오로-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [883];
    4,4-디플루오로-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [884];
    트랜스-4-메톡시-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [885];
    트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [886];
    트랜스-4-포르밀-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [887];
    트랜스-4-(히드록시메틸)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [888];
    트랜스-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-4-모르폴리노시클로헥산-1-카르복스아마이드 [889];
    트랜스-4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일) 시클로헥산-1-카르복스아마이드 [890];
    트랜스-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸) 시클로헥산-1-카르복스아마이드 [891];
    N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)아제티딘-3-카르복스아마이드 [892];
    (R)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-2-카르복스아마이드 [893];
    (R)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)테트라히드로푸란-2-카르복스아마이드 [894];
    N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [895];
    N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [896];
    1-메틸-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [897];
    4-플루오로-1-메틸-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [898];
    1-에틸-4-플루오로-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [899]; 및
    1-(2-플루오로에틸)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [900]; 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  34. 청구항 1에 있어서, 화학식 I의 화합물은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    4-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [901];
    1-(2,2-디플루오로에틸)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [902];
    1-(2-히드록시에틸)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [903];
    1-(2-메톡시에틸)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [904];
    메틸 2-(4-((6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산염 [905];
    1-이소프로필-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [906];
    1-시클로프로필-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [907];
    (R)-1-(2-플루오로프로필)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [908];
    (S)-1-(2-플루오로프로필)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [909];
    1-(2,2-디플루오로프로필)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [910];
    N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-카르복스아마이드 [911];
    1-이소부틸-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [912];
    4-플루오로-1-이소부틸-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [913];
    1-(2-플루오로-2-메틸프로필)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [914];
    N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸) 피페리딘-4-카르복스아마이드 [915];
    N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [916];
    N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [917];
    N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-1-네오펜틸피페리딘-4-카르복스아마이드 [918];
    N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-카르복스아마이드 [919];
    N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-(피롤리딘-1-일)아세틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [920];
    1-벤조일-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [921];
    1'-메틸-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-[1,4'-비피페리딘]-4-카르복스아마이드 [922];
    N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [923];
    N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(옥사졸-2-일메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [924];
    N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [925];
    (S)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-3-카르복스아마이드 [926];
    1-이소부틸-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-3-카르복스아마이드 [927];
    (R)-1-이소부틸-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-3-카르복스아마이드 [928];
    N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아마이드 [929];
    4-메틸-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)피페라진-1-카르복스아마이드 [930];
    2-(3,3-디메틸아제티딘-1-일)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [931];
    N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아마이드 [932];
    (S)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [933];
    (R)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [934];
    (R)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)아세트아마이드 [935];
    (S)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)아세트아마이드 [936];
    N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판아마이드 [937];
    2-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일) 아세트아마이드 [938];
    N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피페리딘-1-일)아세트아마이드 [939];
    2-(4-플루오로피페리딘-1-일)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [940];
    N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)아세트아마이드 [941];
    2-(4-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일) 아세트아마이드 [942];
    N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일) 아세트아마이드 [943];
    N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)아세트아마이드 [944];
    N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피페리딘-1-일)프로판아마이드 [945];
    N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아마이드 [946];
    2-(4-에틸피페라진-1-일)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [947];
    2-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일) 아세트아마이드 [948];
    (S)-2-(2,4-디메틸피페라진-1-일)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일) 아세트아마이드 [949];
    2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [950];
    2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [951];
    N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-2-모르폴리노아세트아마이드 [952];
    (R)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(3-메틸모르폴리노)아세트아마이드 [953];
    (S)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(3-메틸모르폴리노)아세트아마이드 [954];
    (S)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-메틸모르폴리노)아세트아마이드 [955];
    (S)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-2-모르폴리노프로판아마이드 [956];
    N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(모르폴린-2-일)아세트아마이드 [957];
    N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸모르폴린-2-일)아세트아마이드 [958];
    2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일) 아세트아마이드 [959];
    2-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [960];
    2-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [961];
    2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일) 아세트아마이드 [962];
    N-(8-플루오로-6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-2-모르폴리노아세트아마이드 [963];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(페닐술포닐)피페리딘-4-카르복스아마이드 [964];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-(메틸-d3)피페라진-1-일)아세트아마이드 [965];
    N-(7-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-메틸피페리딘-4-카르복스아마이드 [966];
    1-에틸-N-(7-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [967];
    N-(8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아마이드 [968];
    N-(6-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산카르복스아마이드 [969];
    N-(6-(이소티아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-메틸피페리딘-4-카르복스아마이드 [970];
    (S)-N-(6-(1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판아마이드 [971];
    1-이소부틸-N-(6-(1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [972];
    N-(6-(옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아마이드 [973];
    (R)-N-(6-(옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)테트라히드로푸란-2-카르복스아마이드 [974];
    (R)-N-(6-(옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-3-카르복스아마이드 [975];
    N-(6-(옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아마이드 [976];
    N-(6-(옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-(피롤리딘-1-일)아세틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [977];
    1'-메틸-N-(6-(옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-[1,4'-비피페리딘]-4-카르복스아마이드 [978];
    시스-4-모르폴리노-N-(6-(옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [979];
    2-(시클로부틸(메틸)아미노)-N-(6-(옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [980];
    N-(6-(옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아마이드 [981];
    (R)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)-N-(6-(옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [982];
    2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(6-(옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [983];
    N-(6-(5-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아마이드 [984];
    N-(6-(5-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-메틸피페리딘-4-카르복스아마이드 [985];
    3,3-디플루오로-N-(6-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)이소퀴놀린-3-일)시클로부탄-1-카르복스아마이드 [986];
    (R)-N-(6-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)이소퀴놀린-3-일)피롤리딘-2-카르복스아마이드 [987];
    (R)-N-(6-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-3-카르복스아마이드 [988];
    1-메틸-N-(6-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [989];
    N-(6-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필)메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [990];
    1-벤조일-N-(6-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [991];
    N-(6-(2-메틸티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아마이드 [993];
    N-(6-(2-메틸티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-모르폴리노아세트아마이드 [994];
    2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(6-(2-메틸티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [995];
    2-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(6-(2-메틸티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일) 아세트아마이드 [996];
    N-(6-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필)메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [997];
    N-(6-(5-(2-플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)이소퀴놀린-3-일)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [998];
    N-(6-(5-(2-플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아마이드 [999]; 및
    2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-N-(6-(5-(2-플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a] 피라진-3-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [1000]; 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  35. 청구항 1에 있어서, 화학식 I의 화합물은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    시스-4-메톡시-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [1001];
    (R)-N-(6-(5-(2-플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)이소퀴놀린-3-일)-1-이소부틸피페리딘-3-카르복스아마이드 [1002];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(피리미딘-2-일메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [1003];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(피라진-2-일메틸)피페리딘-4-카르복스아마이드 [1004];
    1-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일) 피페리딘-4-카르복스아마이드 [1005];
    1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [1006];
    트랜스-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-N-(6-(옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [1007];
    2-이소프로폭시-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [1008];
    3-이소프로폭시-N-(6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)프로판아마이드 [1009];
    tert-부틸 2-(4-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산염 [1010];
    2-(4-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)카르바모일)피페리딘-1-일)아세트산 [1011];
    2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [1012];
    N-(7-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [1013];
    N-(6-(1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아마이드 [1014];
    N-(7-플루오로-6-(1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피페리딘-1-일)아세트아마이드 [1015];
    N-(8-플루오로-6-(1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피페리딘-1-일)아세트아마이드 [1016];
    트랜스-4-(디메틸아미노)-N-(6-(2-메틸옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [1017];
    트랜스-4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-N-(6-(2-메틸옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [1018];
    N-(6-(2-메틸옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아마이드 [1019];
    1-이소부틸-N-(6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [1020];
    4-플루오로-1-이소부틸-N-(6-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [1021];
    N-(6-(5-(2-플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [1022];
    4-플루오로-N-(6-(5-(2-플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)이소퀴놀린-3-일)-1-이소부틸피페리딘-4-카르복스아마이드 [1023];
    N-(6-(5-(2-플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아마이드 [1024];
    tert-부틸 (6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)카바메이트 [1025];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)부트-2-인아마이드 [1026];
    N-(7-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-메틸피페리딘-4-카르복스아마이드 [1027];
    N-(6-(2-메틸옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피페리딘-1-일)아세트아마이드 [1028];
    2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [1029];
    (R)-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)-N-(6-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [1030];
    2-(시클로부틸(메틸)아미노)-N-(6-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [1031];
    트랜스-4-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)카르바모일)시클로헥산-1-카르복실산 [1032];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아마이드-2,2-d2 [1033];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-3-모르폴리노프로판아마이드 [1034];
    트랜스-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-3-모르폴리노시클로부탄-1-카르복스아마이드 [1035];
    1-(1-이소부틸피페리딘-4-일)-3-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)우레아 [1036];
    1-메틸-3-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아 [1037];
    1-이소부틸-N-(6-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [1038];
    1-이소부틸-N-(6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [1039];
    N-(6-(2-(메틸아미노)티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [1040];
    1-메틸-N-(6-(2-(메틸아미노)티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [1041];
    N-(6-(2-(디메틸아미노)티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)퀴누클리딘-4-카르복스아마이드 [1042];
    N-(6-(2-(디메틸아미노)티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피페리딘-1-일)아세트아마이드 [1043];
    N-(6-(2-(디메틸아미노)티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-플루오로피페리딘-1-일)아세트아마이드 [1044];
    N-(6-(2-(디메틸아미노)티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아마이드 [1045];
    N-(6-(2-(디에틸아미노)티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피페리딘-1-일)아세트아마이드 [1046];
    N-(6-(2-(디에틸아미노)티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-플루오로피페리딘-1-일)아세트아마이드 [1047];
    N-(6-(2-(디에틸아미노)티아졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아마이드 [1048];
    N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(1,4-옥사제판-4-일)아세트아마이드 [1049];
    N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피페리딘-1-일)아세트아마이드-2,2-d2 [1050];
    N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-2-모르폴리노아세트아마이드-2,2-d2 [1051];
    N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(모르폴리노-d8)아세트아마이드 [1052];
    N-(7-플루오로-6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-2-모르폴리노아세트아마이드 [1053];
    N-(6-(5-(디메틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [1054];
    N-(6-(5-(디메틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-1-메틸피페리딘-4-카르복스아마이드 [1055];
    N-(6-(5-(디메틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)퀴누클리딘-4-카르복스아마이드 [1056];
    1-(2,2-디플루오로프로필)-N-(6-(옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [1057];
    1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)-N-(6-(옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [1058];
    4-메틸-N-(6-(2-메틸옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페라진-1-카르복스아마이드 [1059];
    트랜스-N-(6-(2-메틸옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)시클로부탄-1-카르복스아마이드 [1060];
    트랜스-N-(6-(2-메틸옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-3-모르폴리노시클로부탄-1-카르복스아마이드 [1061];
    트랜스-N-(6-(2-메틸옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-3-(모르폴리노메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복스아마이드 [1062];
    트랜스-N-(6-(2-메틸옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)비사이클[1.1.1] 펜탄-1-카르복스아마이드 [1063];
    트랜스-N-(6-(2-메틸옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-모르폴리노시클로헥산-1-카르복스아마이드 [1064];
    트랜스-N-(6-(2-메틸옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [1065];
    (S)-N-(6-(2-메틸옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로판아마이드 [1066];
    N-(6-(2-메틸옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-2-모르폴리노아세트아마이드 [1067];
    N-(6-(2-메틸옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-3-모르폴리노프로판아마이드 [1068];
    N-(6-(2-메틸옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드 [1069];
    1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-(6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [1070];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)퀴누클리딘-4-카르복스아마이드 [1071];
    1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-(6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [1072];
    N-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로-1-이소부틸피페리딘-4-카르복스아마이드 [1073];
    N-(6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로-1-이소부틸피페리딘-4-카르복스아마이드 [1074];
    N-(6-(5-(디메틸아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [1075];
    N-(6-(5-(디메틸아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-1-메틸피페리딘-4-카르복스아마이드 [1076];
    2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [1077];
    2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아세트아마이드 [1078];
    1-이소부틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아제판-4-카르복스아마이드 [1079];
    1-메틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)아제판-4-카르복스아마이드 [1080];
    시스-4-(디메틸아미노)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [1081];
    시스-4-(디메틸아미노)-N-(6-(2-메틸옥사졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)시클로헥산-1-카르복스아마이드 [1082];
    3-(히드록시메틸)-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복스아마이드 [1083];
    메틸 트랜스-4-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)카르바모일)시클로헥산-1-카르복실산염 [1084];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일-1-d)피페리딘-4-카르복스아마이드 [1085];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-1-(2-(메틸-d 3 )프로필-1,1,2,3,3,3-d 6 )피페리딘-4-카르복스아마이드 [1086];
    1-이소부틸-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일-1-d)피페리딘-4-카르복스아마이드 [1087];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)비시클로[1.1.1] 펜탄-1-카르복스아마이드 [1088];
    N-(6-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아마이드-2,2-d 2 [1089];
    1-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아 [1090];
    트랜스-N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐) 시클로헥산-1-카르복스아마이드 [1091]; 및
    1-이소부틸-N-(6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)이소퀴놀린-3-일)피페리딘-4-카르복스아마이드 [1092];
    N-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-3-일-1-d)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아마이드 [1093]; 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
  36. 청구항 1 내지 35 중에서 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물.
  37. 환자에서 장애 또는 질환을 치료하는 방법에 있어서, 상기 장애 또는 질환은 만성 염증, 당뇨병, 암, 폐섬유증, 특발성 폐섬유증 (IPF), 퇴행성 디스크 질환, 뼈/골다공증 골절, 뼈 또는 연골 질환, 신경 질환, 골관절염, 폐 질환, 섬유증 장애로 구성된 군에서 선택되고, 상기 방법은 청구항 1 내지 35 중에서 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 청구항 36에 따른 제약학적 조성물의 치료 효과량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 청구항 37에 있어서, 장애 또는 질환은 암인 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 청구항 37에 있어서, 장애 또는 질환은 폐섬유증인 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 청구항 37에 있어서, 장애 또는 질환은 특발성 폐섬유증 (IPF)인 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 청구항 37에 있어서, 장애 또는 질환은 폐 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 청구항 37에 있어서, 장애 또는 질환은 퇴행성 디스크 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 청구항 37에 있어서, 장애 또는 질환은 뼈/골다공증 골절인 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 청구항 37에 있어서, 장애 또는 질환은 뼈 또는 연골 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 청구항 37에 있어서, 장애 또는 질환은 골관절염인 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 청구항 37에 있어서, 장애 또는 질환은 신경 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 청구항 37 내지 38 중에서 어느 한 항에 있어서, 암은 골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염, 수막종, 수막육종, 그리고 신경교종증, 성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배세포종 (송과체종), 다형성 교모세포종, 희돌기교종, 희돌기교세포종, 슈반세포종, 망막모세포종, 그리고 선천성 종양, 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 그리고 육종으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 청구항 37 및 46 중에서 어느 한 항에 있어서, 장애 또는 질환은 신경 질환이고, 여기서 상기 신경학적 이상/장애/질환은 전두측두엽 치매, 루이체 치매, 프리온 질환, 다계통 위축, 봉입체 근염, 퇴행성 근병증, 당뇨병성 신경병증, 다른 물질대사 신경병증, 내분비 신경병증, 기립 저혈압 및 샤르코 마리 투스 병으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 청구항 37 및 46 중에서 어느 한 항에 있어서, 장애 또는 질환은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법: 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 다운 증후군, 파킨슨증-17을 동반한 FTD (FTDP-17), 행동 장애형 전두측두엽 치매 (bvFTD), 운동 신경세포병 (MND) (전형적으로 근위축성 측삭 경화증)을 앓는 환자에서 FTD (FTD-ALS로 또한 불림)를 비롯한 전두측두엽 치매 (FTD), 피질기저 퇴행 (CBD) (피질기저 신경절 변성으로 또한 불림), 진행성 핵상 마비, 원발성 진행형 실어증 (PPA), 프리온 질환, 구형 신경교 타우병증 (GGT), 근긴장성 이영양증 유형 1 (DM1) (스타이너트 병으로 또한 불림), 근긴장성 이영양증 유형 2 (DM2) (근위 근긴장 근병증으로 또한 불림), 괌 복합증, 호은성 입자 질환, 권투 선수 치매, 뇌염후 파킨슨증, 루이체 치매, 파킨슨병, 픽병, 그리고 확연한 신경변성을 동반한 추가 질환, 예를 들면, 자폐증, 치매, 간질, 헌팅턴병, 다발성 경화증; 후천성 뇌 손상과 연관된 질환 및 장애, 예를 들면, 만성 외상 뇌병증, 외상성 뇌 손상, 종양 및 뇌졸중.
  50. 청구항 37, 46 및 49 중에서 어느 한 항에 있어서, 장애 또는 질환은 알츠하이머병인 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 청구항 37, 46 및 48 내지 50 중에서 어느 한 항에 있어서, 장애 또는 질환은 타우 단백질, 아밀로이드, 알파-시누클레인, 43KDa의 Tar DNA-결합 단백질 (TDP-43), 프리온 단백질 PrP 또는 육종에서 융합 (FUS) 병리와 연관된 신경 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 청구항 37에 있어서, 장애 또는 질환은 섬유증 장애이고, 여기서 상기 섬유증 장애는 피부 섬유증; 경피증; 진행성 전신 섬유증; 폐 섬유증; 근육 섬유증; 신장 섬유증; 사구체경화증; 사구체신염; 비후 흉터 형성; 자궁 섬유증; 신장 섬유증; 간의 간경변, 간 섬유증; 유착; 만성 폐쇄성 폐 질환; 심근 경색 이후에 섬유증; 폐섬유증; 미만성/간질성 폐 질환과 연관된 섬유증 및 흉터형성; 중추신경계 섬유증; 증식성 유리체망막병증 (PVR)과 연관된 섬유증; 재협착; 자궁내막증; 허혈성 질환 및 방사선 섬유증으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 청구항 37 내지 52 중에서 어느 한 항에 있어서, 환자는 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  54. 청구항 37 내지 53 중에서 어느 한 항에 있어서, 화합물은 Wnt 경로에서 하나 또는 그 이상의 단백질을 저해하는 것을 특징으로 하는 방법.
  55. 청구항 37 내지 54 중에서 어느 한 항에 있어서, 화합물은 하나 또는 그 이상의 Wnt 단백질에 의해 유도된 신호전달을 저해하는 것을 특징으로 하는 방법.
  56. 청구항 37 내지 55 중에서 어느 한 항에 있어서, 화합물은 DYRK1A를 저해하는 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 청구항 37 내지 55 중에서 어느 한 항에 있어서, 화합물은 GSK3β를 저해하는 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 청구항 37 내지 55 중에서 어느 한 항에 있어서, 화합물은 DYRK1A 및 GSK3β를 저해하는 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 청구항 37 내지 58 중에서 어느 한 항에 있어서, 화합물은 키나아제 활성을 저해하는 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 환자에서 혈관형성을 예방하거나 또는 감소시키는 방법에 있어서, 상기 방법은 청구항 1 내지 35 중에서 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 청구항 36에 따른 제약학적 조성물의 치료 효과량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.



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