JP2013223509A - M−csfに対する抗体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】M−CSF、好ましくはヒトM−CSFに特異的に結合し、またM−CSFを阻害するように機能する抗体、およびこの抗原結合部分、ヒト抗M−CSF抗体、およびこの抗原結合部分、さらにこのような抗体または抗原結合部分を含む組成物、このような組成物を構成する化合物をコードする核酸分子の提供。ヒト抗M−CSF抗体、このような抗体を含む組成物を作製する方法、ならびに抗体および組成物を診断および治療に使用する方法、該ヒト抗M−CSF抗体を含む、重鎖および/または軽鎖の免疫グロブリン分子をコードする核酸分子を用いる遺伝子治療法等の提供。
【選択図】図1A
Description
マクロファージコロニー刺激因子(M-CSF)は、コロニー刺激因子(CSF)と呼ばれるタンパク質のファミリーのタンパク質である。M-CSFは、ジスルフィド結合で連結された2つのサブユニットを含む分泌型または細胞表面に存在する糖タンパク質であり、総分子量は40〜90 kDである(Stanley E.R., et al., Mol. Reprod. Dev., 46: 4-10 (1997)(非特許文献1))。他のCSFと同様にM-CSFは、マクロファージ、単球、および軟骨細胞や滑膜繊維芽細胞などのヒトの関節組織細胞によって、インターロイキン-1や腫瘍壊死因子-αなどのタンパク質に反応して産生される。M-CSFは、多能性造血前駆幹細胞からマクロファージのコロニーの形成を促す(Stanley E. R., et al., Mol. Reprod. Dev., 46: 4-10 (1997)(非特許文献1))。
本発明は、ヒトM-CSFに特異的に結合し、またM-CSFアンタゴニストとして作用する、単離されたヒト抗体もしくはこの抗原結合部分、およびこのような抗体または抗原結合部分を含む組成物を提供する。
定義および一般的手法
本明細書で明確に定義しない限り、本発明に関連して使用される科学技術用語は、当業者によって一般に理解される意味をもつものとする。また文脈上で必要とされない限り、単数形は複数形を含むものとし、また複数形は単数形を含むものとする。一般に、本明細書に記載された細胞および組織の培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学、ならびにタンパク質および核酸の化学、およびハイブリダイゼーションの手法に関連して使用される命名法は当業者に周知であり、当技術分野で一般に使用される。
1つの態様では、本発明はヒト化抗M-CSF抗体を提供する。別の態様では、本発明はヒト抗M-CSF抗体を提供する。いくつかの態様では、ヒト抗M-CSF抗体は、ゲノムがヒト免疫グロブリンの遺伝子を含むことで齧歯類がヒト抗体を産生するようになる、非ヒトトランスジェニック動物(例えば齧歯類)を免疫化する段階によって作製される。
抗M-CSF抗体のクラスとサブクラスは、当技術分野で既知の任意の方法で決定することができる。一般に、抗体のクラスとサブクラスの決定は、抗体の特定のクラスとサブクラスに特異的な抗体を用いて決定することができる。このような抗体は市販されている。クラスとサブクラスは、ELISA、またはウェスタンブロット、ならびに他の手法で決定することができる。あるいは、クラスとサブクラスは、対象抗体の重鎖および/または軽鎖の定常ドメインの全体または一部の配列決定を行い、アミノ酸配列を、免疫グロブリンのさまざまなクラスとサブクラスの既知のアミノ酸配列と比較し、そして抗体のクラスとサブクラスを決定することで可能である。
本発明の別の局面では、抗M-CSF抗体は、種と分子に対する選択性の両方を示す。いくつかの態様では、抗M-CSF抗体は、ヒト、カニクイザル、およびマウスのM-CSFに結合する。本明細書に記載の手法に従うことで、抗M-CSF抗体の種選択性を、当技術分野で周知の方法で決定することができる。例えば、種選択性は、ウェスタンブロット、FACS、ELISA、RIA、細胞増殖アッセイ法、またはM-CSF受容体結合アッセイ法で決定することができる。好ましい態様では、細胞増殖アッセイ法またはELISAで種選択性を決定することができる。
本発明は、M-CSFに結合し、同じエピトープと競合したり、クロス競合したり、および/または以下の抗体と同じKDでM-CSFに結合する、ヒトの抗M-CSFモノクローナル抗体を提供する:(a)252、88、100、3.8.3、2.7.3、1.120.1、9.14.4I、8.10.3F、9.7.2IF、9.14.4、8.10.3、9.7.2、9.7.2C-Ser、9.14.4C-Ser、8.10.3C-Ser、8.10.3-CG2、9.7.2-CG2、9.7.2-CG4、9.14.4-CG2、9.14.4-CG4、9.14.4-Ser、9.7.2-Ser、8.10.3-Ser、8.10.3-CG4、8.10.3FG1、または9.14.4G1からなる群より選択される抗体;(b)SEQ ID NO:2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、94、98、または102のアミノ酸配列を有する重鎖の可変領域を含む抗体;(c)SEQ ID NO:4、8、12、16、20、24、28、32、36、44、48、52、56、または60のアミノ酸配列を有する軽鎖の可変領域を含む抗体;(d)(b)の重鎖の可変領域と(c)の軽鎖の可変領域の両方を含む抗体。
本発明のいくつかの態様では、抗M-CSF抗体はM-CSFに高親和性で結合する。いくつかの態様では、抗M-CSF抗体はM-CSFと1×10-7 Mまたはそれ以下のKDで結合する。他の好ましい態様では、同抗体はM-CSFと1×10-8 M、1×10-9 M、1×10-10 M、1×10-11 M、1×10-12 Mまたはそれ以下のKDで結合する。ある態様では、KDは1 pM〜500 pMである。他の態様では、KDは500 pM〜1μMである。他の態様では、KDは1μM〜100 nMである。他の態様では、KDは100 mM〜10 nMである。さらにより好ましい態様では、抗体はM-CSFと、252、88、100、3.8.3、2.7.3、1.120.1、9.14.4I、8.10.3F、9.7.2IF、9.14.4、8.10.3、9.7.2、9.7.2C-Ser、9.14.4C-Ser、8.10.3C-Ser、8.10.3-CG2、9.7.2-CG2、9.7.2-CG4、9.14.4-CG2、9.14.4-CG4、9.14.4-Ser、9.7.2-Ser、8.10.3-Ser、8.10.3-CG4、8.10.3FG1、または9.14.4G1からなる群より選択される抗体と実質的に同じKDで結合する。別の好ましい態様では、抗体はM-CSFと、252、88、100、3.8.3、2.7.3、1.120.1、9.14.4I、8.10.3F、9.7.2IF、9.14.4、8.10.3、9.7.2、9.7.2C-Ser、9.14.4C-Ser、8.10.3C-Ser、8.10.3-CG2、9.7.2-CG2、9.7.2-CG4、9.14.4-CG2、9.14.4-CG4、9.14.4-Ser、9.7.2-Ser、8.10.3-Ser、8.10.3-CG4、8.10.3FG1、または9.14.4G1からなる群より選択される抗体に由来する軽鎖のCDR2および/または重鎖のCDR3を含む抗体と実質的に同じKDで結合する。さらに別の好ましい態様では、抗体はM-CSFと、SEQ ID NO:2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、94、98、もしくは102のアミノ酸配列を有する重鎖の可変領域、またはSEQ ID NO:4、8、12、16、20、24、28、32、36、44、48、52、56、もしくは60のアミノ酸配列を有する軽鎖の可変領域を含む抗体と実質的に同じKDで結合する。別の好ましい態様では、抗体はM-CSFと、SEQ ID NO:4、8、12、16、20、24、28、32、36、44、48、52、56、もしくは60のVL領域のアミノ酸配列を有する軽鎖の可変領域のCDR2を含み、また任意にCDR1および/またはCDR3を含む場合のある抗体、または重鎖の可変領域のCDR3を含み、また任意にSEQ ID NO:2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、94、98、または102のVH領域のアミノ酸配列を有するCDR1および/またはCDR2を任意で含む場合がある抗体と実質的に同じKDで結合する。
M-CSFのc-fmsへの結合阻害
別の態様では、本発明は、M-CSFのc-fms受容体への結合を阻害する、またc-fmsの活性化をブロックしたり妨げたりする抗M-CSF抗体を提供する。好ましい態様では、M-CSFは、ヒトの因子である。別の好ましい態様では、抗M-CSF抗体は、ヒトの抗体である。IC50は、ELISA、RIA、および細胞増殖アッセイ法、全血単球形状変化アッセイ法、または受容体結合阻害アッセイ法などの細胞ベースのアッセイ法で測定することができる。一つの態様では、抗体もしくはこの一部は細胞増殖を、細胞増殖アッセイ法で測定されるわずか8.0×10-7 M、好ましくはわずか3×10-7 M、またはより好ましくはわずか8×10-8 MのIC50で阻害する。別の態様では、単球形状変化アッセイ法で測定されるIC50はわずか2×10-6 M、好ましくはわずか9.0×10-7 M、またはより好ましくはわずか9×10-8 Mである。別の好ましい態様では、受容体結合アッセイ法で測定されるIC50はわずか2×10-6 M、好ましくはわずか8.0×10-7 M、またはより好ましくはわずか7.0×10-8 Mである。実施例III、IV、およびVでは、さまざまなアッセイ法を例示する。
免疫化
いくつかの態様では、ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリンの重鎖および軽鎖の遺伝子座の一部または全体をゲノム中に含む非ヒト動物を、M-CSF抗原で免疫化することで作製される。好ましい態様では、このような非ヒト動物は、XENOMOUSE(商標)動物(Abgenix Inc., Fremont, CA)である。使用可能な別の非ヒト動物は、Medarex社(Medarex, Inc., Princeton, NJ)によって作製されたトランスジェニックマウスである。
に記載されている。
動物をM-CSF抗原で免疫化した後に、抗体および/または抗体産生細胞を個体から回収することができる。いくつかの態様では、抗M-CSF抗体を含む血清を、個体の血液を採取して入手するか、個体を殺すことで入手する。動物から得た血清をそのまま使用することができるほか、血清から免疫グロブリン画分を回収したり、抗M-CSF抗体を血清から精製したりすることができる。
核酸
本発明は、抗M-CSF抗体をコードする核酸分子も含む。いくつかの態様では、さまざまな核酸分子は、抗M-CSF免疫グロブリンの重鎖および軽鎖をコードする。他の態様では、同じ核酸分子は、抗M-CSF免疫グロブリンの重鎖および軽鎖をコードする。一つの態様では、核酸は、本発明のM-CSF抗体をコードする。
本発明は、本発明の抗M-CSF抗体またはその抗原結合部分の重鎖をコードする核酸分子を含むベクターを提供する。本発明はまた、このような抗体の軽鎖、またはこの抗原結合部分をコードする核酸分子を含むベクターも提供する。本発明はさらに、融合タンパク質、修飾型抗体、抗体断片、およびこのプローブをコードする核酸分子を含むベクターを提供する。
抗M-CSF抗体をコードする核酸分子、およびこのような核酸分子を含むベクターを、適切な哺乳類、植物、細菌または酵母の宿主細胞のトランスフェクションに用いることができる。形質転換は、ポリヌクレオチドを宿主細胞に導入する任意の既知の方法とすることができる。異種ポリヌクレオチドを哺乳類細胞に導入する方法は当技術分野で周知であり、デキストランを用いるトランスフェクション、カルシウムリン酸沈殿、ポリブレンを用いるトランスフェクション、プロトプラスト融合、エレクトロポレーション、リポソーム内へのポリヌクレオチドの封入、およびDNAの核への直接マイクロインジェクションを含む。また核酸分子は、ウイルスベクターを用いて哺乳類細胞に導入することができる。細胞を形質転換する方法は当技術分野で周知である。これについては例えば(特許が参照として本明細書に本明細書によって組み入れられる)米国特許第4,399,216号、第4,912,040号、第4,740,461号、および第4,959,455号を参照されたい。例えばアグロバクテリウムを用いる形質転換、微粒子銃による形質転換、直接注入、エレクトロポレーション、およびウイルスによる形質転換を含む、植物細胞を形質転換する方法は当技術分野で周知である。細菌および酵母細胞を形質転換する方法も当技術分野で周知である。
本発明の抗M-CSF抗体は、対象となる免疫グロブリンの重鎖および軽鎖の配列に関してトランスジェニックである哺乳類または植物を作製し、抗体の産生を回収可能な状態で行う、トランスジェニック技術で作製することもできる。哺乳類におけるトランスジェニック技術による産生に関連して、抗M-CSF抗体を産生させて、ヤギ、ウシ、または他の哺乳類の乳から回収することができる。これについては例えば米国特許第5,827,690号、第5,756,687号、第5,750,172号、および第5,741,957号を参照されたい。いくつかの態様では、上記したように、ヒト免疫グロブリン座位を含む非ヒトトランスジェニック動物を、上記したようにM-CSF、またはこの免疫原性部分で免疫化する。植物、酵母または菌類/藻類で抗体を作製する方法は、例えば米国特許第6,046,037号および米国特許第5,959,177号に記載されている。
本発明は、ファージ上にヒト抗体のライブラリーを合成する段階、M-CSFまたはこの一部でライブラリーをスクリーニングする段階、M-CSFに結合するファージを単離する段階、およびファージから抗体を回収する段階を含む、抗M-CSF抗体またはその抗原結合部分を作製する方法を提供する。例として、ファージディスプレイ手法に使用する抗体のライブラリーを調製する1つの方法は、ヒトの免疫グロブリン座位を含む非ヒト動物をM-CSF、またはこの抗原性部分で免疫化して、免疫応答を誘導する段階、免疫化した動物から抗体産生細胞を抽出する段階、抽出後の細胞からRNAを単離する段階、RNAを逆転写してcDNAを作製する段階、cDNAをプライマーで増幅する段階、ならびに抗体がファージ上で発現されるようにcDNAをファージディスプレイベクターに挿入する段階を含む。本発明の組換え抗M-CSF抗体は、このようにして得ることができる。
を参照されたい)。
本発明の別の局面は、抗M-CSF抗体のクラスまたはサブクラスを、別のクラスまたはサブクラスに変換する方法を提供する。いくつかの態様では、CLまたはCHをコードする任意の核酸配列を含まないVLまたはVHをコードする核酸分子を、当技術分野で周知の方法で単離する。この核酸分子を次に、所望の免疫グロブリンのクラスまたはサブクラスに由来するCLまたはCHをコードする核酸配列に機能的に連結する。これは、上記のようにCL鎖またはCH鎖を含むベクターまたは核酸分子で達成することができる。例えば、当初IgMであった抗M-CSF抗体をIgGにクラスを変えることができる。また、このようなクラススイッチを行うことで、あるIgGサブクラスを別のサブクラスに(例えばIgG1からIgG2に)変換することができる。所望のアイソタイプを含む本発明の抗体を作製する別の方法は、抗M-CSF抗体の重鎖をコードする核酸、および抗M-CSF抗体の軽鎖をコードする核酸を単離する段階、VH領域をコードする配列を単離する段階、VH配列を所望のアイソタイプの重鎖定常ドメインをコードする配列に連結する段階、軽鎖遺伝子および重鎖の構築物を細胞内で発現させる段階、ならびに所望のアイソタイプを有する抗M-CSF抗体を回収する段階を含む。
免疫原性が低い抗体の別の作製法は、抗体の脱免疫化である。本発明の別の局面では、抗体は、例えば、PCT出願WO 98/52976およびWO 00/34317(全体が参照により本明細書に組み入れられる)に記載された手法で脱免疫化される場合がある。
別の態様では、核酸分子、ベクター、および宿主細胞を使用して、変異が導入された抗M-CSF抗体を作製することができる。このような抗体には、例えば、重鎖および/または軽鎖の可変ドメインに変異を導入することで抗体の結合特性を変化させることができる。例えば変異は、M-CSFに対する抗体のKDを高めたり低めたりするために、koffを高めたり低めたりするために、または抗体の結合特異性を変化させるために、CDR領域の1つもしくは複数に作製することができる。部位特異的変異導入の手法は当技術分野で周知である。これについては例えば、上記のSambrook et al.、およびAusubel et al.を参照されたい。好ましい態様では、変異は、抗M-CSF抗体の可変ドメイン中で、生殖細胞系列と比較して変化することがわかっているアミノ酸残基に作られる。別の態様では、1か所もしくは複数の変異は、モノクローナル抗体252、88、100、3.8.3、2.7.3、1.120.1、9.14.4I、8.10.3F、9.7.2IF、9.14.4、8.10.3、9.7.2、9.7.2C-Ser、9.14.4C-Ser、8.10.3C-Ser、8.10.3-CG2、9.7.2-CG2、9.7.2-CG4、9.14.4-CG2、9.14.4-CG4、9.14.4-Ser、9.7.2-Ser、8.10.3-Ser、8.10.3-CG4、8.10.3FG1、もしくは9.14.4G1の可変ドメインのCDR領域もしくはフレームワーク領域中で、または定常ドメイン中において生殖細胞系列と比較して変化することがわかっているアミノ酸残基に作られる。別の態様では、1か所もしくは複数の変異は、SEQ ID NO:2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、94、98、もしくは102からなる群より選択されるか、または重鎖のヌクレオチド配列がSEQ ID NO:1、5、9、25、29、33、37、45、97、もしくは101で表される重鎖の可変ドメインのCDR領域またはフレームワーク領域のアミノ酸配列において生殖細胞系列と比較して変化することがわかっているアミノ酸残基に作られる。別の態様では、1か所もしくは複数の変異は、SEQ ID NO:4、8、12、16、20、24、28、32、36、44、48、52、56、もしくは60からなる群より選択されるか、または軽鎖のヌクレオチド配列がSEQ ID NO:3、7、11、27、31、35、43、もしくは47で表される軽鎖のアミノ酸配列の可変ドメインのCDR領域またはフレームワーク領域において生殖細胞系列と比較して変化することがわかっているアミノ酸残基に作られる。
別の態様では、別のポリペプチドに連結させた本発明の抗M-CSF抗体の全体または一部を含む融合抗体または免疫接着分子を作製することができる。好ましい態様では、抗M-CSF抗体の可変ドメインのみをポリペプチドに連結させる。別の好ましい態様では、抗M-CSF抗体のVHドメインを第1のポリペプチドに連結させ、一方で抗M-CSF抗体のVLドメインを、VHドメインおよびVLドメインが相互に作用して抗体結合部位を形成するように第1のポリペプチドと結合する第2のポリペプチドに連結させる。別の好ましい態様では、VHドメインは、リンカーによってVHドメインとVLドメインが相互作用可能なようにVLドメインから隔てられている(後述する「単鎖抗体」を参照)。次にVH-リンカー-VL抗体を対象ポリペプチドに連結させる。この融合抗体は、M-CSFを発現する細胞または組織にポリペプチドを導く際に有用である。このようなポリペプチドは、毒素などの治療薬、成長因子、または他の調節タンパク質となる可能性があるほか、西洋ワサビペルオキシダーゼなどの、容易に可視化可能な酵素などの診断薬となる可能性がある。また融合抗体は、2本(またはそれ以上)の単鎖抗体を相互に連結するように作製することができる。これは、1本のポリペプチド鎖上に二価抗体または多価抗体を作製を試みる際に、または二重特異性抗体の作製を試みる際に有用である。
本発明の抗M-CSF抗体または抗原結合部分は、誘導体化するか、または別の分子(例えば別のペプチドもしくはタンパク質)と連結させることができる。一般に、このような抗体またはその一部を、M-CSFとの結合が誘導体化または標識化によって悪影響を受けないように誘導体化する。したがって本発明の抗体および抗体部分は、本明細書に記載された完全型と修飾型のヒト抗M-CSF抗体の両方を含むことが意図される。例えば、本発明の抗体または抗体部分を、(化学的結合、遺伝子融合、非共有結合性会合、またはこれ以外の手法で)、別の抗体(例えば二重特異性抗体もしくはディアボディ)、検出用薬剤、細胞障害性薬剤、薬物、および/または抗体もしくは抗体部分と別の分子(ストレプトアビジンのコア領域またはポリヒスチジンタグなど)との結合に介在可能なタンパク質もしくはペプチドなどの1個もしくは複数の他の分子体と機能的に連結させることができる。
本発明はまた、脈硬化症の治療を必要とする被験対象の治療用の、ヒトの抗M-CSFアンタゴニスト抗体を含む組成物にも関する。いくつかの態様では、治療対象はヒトである。他の態様では、被験対象は獣医学的対象である。本発明のアンタゴニスト抗M-CSF抗体で治療可能な、単球が重要な役割を果たす過増殖性疾患は、任意の組織もしくは器官に関与する場合があり、また脳腫瘍、肺癌、扁平細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、肝臓癌、腎臓癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、食道癌、婦人科癌、上咽頭癌、または甲状腺癌、黒色腫、リンパ腫、白血病、または多発性骨髄腫を含むがこれらに限定されない。特に、本発明のヒトのアンタゴニスト抗M-CSF抗体は、乳癌、前立腺癌、結腸癌、および肺癌の治療または予防に有用である。
に記載されている。好ましいMMP阻害剤は、関節痛を生じない薬剤である。より好ましくは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12、およびMMP-13)に対して、MMP-2および/またはMMP-9を選択的に阻害する薬剤である。本発明に有用なMMP阻害剤のいくつかの特定の例は、AG-3340、RO 32-3555、RS 13-0830、および以下に列挙した化合物である:3-[[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモイル-シクロペンチル)アミノ]-プロピオン酸;3-エキソ-3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-8-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド;(2R, 3R)1-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-ヒドロキシ-3-メチル-ピぺリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド;4-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド;3-[[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモイル-シクロブチル)-アミノ]-プロピオン酸;4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド;(R)3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド;(2R, 3R)1-[4-(4-フルオロ-2-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-ヒドロキシ-3-メチル-ピぺリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド;3-[[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモイル-1-メチル-エチル)-アミノ]-プロピオン酸;3-[[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-(4-ヒドロキシカルバモイル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミノ]-プロピオン酸;3-エキソ-3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-8-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド;3-エンド-3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-8-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド酸;および(R)3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド;ならびにこれらの化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
に記載されている。本発明で有用ないくつかの特異的なVEGF阻害剤の他の例は、IM862(Cytran社);Genentech, Inc.の抗VEGFモノクローナル抗体;ならびにRibozyme社およびChiron社の合成リボザイムであるアンジオザイム(angiozyme)である。これらのVEGF阻害剤および他のVEGF阻害剤は、本明細書に記載されたように本発明に使用することができる。GW-282974(Glaxo Wellcome plc)などのErbB2受容体阻害剤、ならびにモノクローナル抗体AR-209(Aronex Pharmaceuticals社)、および2B-1(Chiron)はさらに、例えば全体が参照として本明細書に組み入れられる
に記載されている本発明の化合物と組み合わせることができる。本発明で有用なErbB2受容体阻害剤は、いずれも全体が参照として本明細書に組み入れられる米国特許第6,465,449号(2002年10月15日発行)、および米国特許第6284,764号(2001年9月4日発行)にも記載されている。上記のPCT出願、米国特許、および米国仮特許出願に記載されたerbB2受容体阻害剤の化合物および物質、ならびにerbB2受容体を阻害する他の化合物および物質を、本発明の化合物とともに、本発明で使用することができる。
別の局面では、本発明は診断法を提供する。抗M-CSF抗体を使用して、生物学的試料中のM-CSFをインビトロまたはインビボで検出することができる。1つの態様では、本発明は、抗体を被験者に注射する段階、抗体結合位置を決定することで被験者におけるM-CSFの発現を判定する段階、被験者における発現を、正常標準被験者または標準における発現と比較する段階、ならびに腫瘍の存在または位置を診断する段階を含む、処置を必要とする被験者における、M-CSFを発現する腫瘍の存在または位置を診断する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、治療を必要とする患者に抗M-CSF抗体を投与することでM-CSF活性を阻害する方法を提供する。本明細書に記載された任意の種類の抗体を治療的に使用することができる。好ましい態様では、抗M-CSF抗体は、ヒト抗体、キメラ抗体またはヒト化抗体である。別の好ましい態様では、M-CSFはヒト抗体であり、また患者はヒト患者である。あるいは、抗M-CSF抗体と交差反応するM-CSFを発現する患者は哺乳類である場合がある。抗体は、獣医学的目的で、またはヒトの疾患の動物モデルとして、抗体交差反応する(すなわち霊長類)、M-CSFを発現する非ヒト哺乳類に投与することができる。このような動物モデルは、本発明の抗体の治療効果の評価に有用な場合がある。
本発明の核酸分子を、処置を必要とする患者に遺伝子治療で投与することができる。遺伝子治療はインビボまたはエキソビボのいずれかの場合がある。好ましい態様では、重鎖と軽鎖の両方をコードする核酸分子を患者に投与する。より好ましい態様では、核酸分子を、B細胞の染色体に同分子が安定に組み入れられるように投与する(B細胞がもっぱら抗体産生に関与するため)。好ましい態様では、B細胞前駆細胞を、トランスフェクトするか、エキソビボで感染させ、処置を必要とする患者に再移植する。別の態様では、B細胞前駆細胞または他の細胞に、対象細胞種に感染することが知られているウイルスを用いてインビボで感染させる。遺伝子治療に使用される典型的なベクターには、リポソーム、プラスミド、およびウイルスベクターなどがある。例示的なウイルスベクターは、レトロウイルス、アデノウイルス、およびアデノ関連ウイルスである。インビボまたはエキソビボにおける感染後に、抗体発現のレベルを、投与患者から試料を採取し、当技術分野で周知の、また本明細書に記載された任意の免疫アッセイ法でモニタリングすることができる。
抗M-CSF抗体を産生する細胞系列の作製
本発明の抗体を、以下の手順で調製し、選択し、またアッセイ法を行った。
免疫化とハイブリドーマの作製
8〜10週齢のXENOMOUSE(商標)マウスを、腹腔内または後足蹠にヒトM-CSF(10μg/用量/匹)を注射して免疫化した。投与は、3〜8週間にわたって5〜7回繰返した。細胞融合の4日前に、マウスに、ヒトM-CSF(溶媒はPBS)の最終注射を行った。免疫化されたマウスの脾臓およびリンパ節のリンパ球を、非分泌性骨髄腫のP3-X63-Ag8.653細胞系列と融合し、融合細胞を対象に文献記載の手順でHAT選択を行った(GalfreおよびMilstein, Methods Enzymol. 73: 3-46, 1981)。全てのM-CSFに特異的なヒトのIgG2抗体およびIgG4抗体を分泌するハイブリドーマのパネルを回収した。抗体は、Babcook, J.S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 7843-48, 1996に記載されたXENOMAX(商標)テクノロジーによっても作製した。本発明の抗体を産生するように作製された9つの細胞系列を後の試験用に選択し、252、88、100、3.8.3、2.7.3、1.120.1、9.14.4、8.10.3、および9.7.2と命名した。これらのハイブリドーマは、ブタペスト条約とAmerican Type Culture Collection (ATCC), 10801 University Blvd., Manassas, VA 20110-2209の規約に準じて2003年8月8日に登録された。ハイブリドーマには、以下のアクセッション番号が与えられた。
遺伝子出現頻度(Gene Utilization)解析
モノクローナル抗体252、88、100、3.8.3、2.7.3、1.120.1、9.14.4、8.10.3および9.7.2の重鎖および軽鎖をコードするDNAを個々のハイブリドーマ細胞系列からクローニングし、そのDNA配列を、当業者に既知の方法で決定した。加えて、ハイブリドーマ細胞系列9.14.4、8.10.3、および9.7.2に由来するDNAを対象に、可変ドメインの特定のフレームワーク領域に変異を導入するか、および/またはアイソタイプ変換によって、例えばそれぞれ9.14.4I、8.10.3F、および9.7.2IFを得た。抗体の核酸配列および推定アミノ酸配列を元に、各抗体鎖に関する遺伝子出現頻度の内容を決定した(「VBASE」)。表2に、本発明に準じた分泌型抗体の遺伝子出現頻度を示す。
M-CSFマウス単球細胞増殖アッセイ法
抗M-CSF抗体による阻害の程度を見極めるために、抗M-CSF抗体の存在下におけるM-CSF依存性のマウスの単球細胞増殖を測定するインビトロアッセイ法を実施した。
ヒト全血単球活性化アッセイ法
抗M-CSF抗体の存在下におけるM-CSF依存性の単球の形状変化を測定するインビトロアッセイ法を実施し、抗M-CSF抗体が、全血の単球活性化を阻害する能力を有するか否かを判定し、また単球の形状変化の阻害の程度を決定した。
c-fms受容体結合阻害アッセイ法
抗M-CSF抗体の存在下におけるc-fms受容体に対するM-CSFの結合を測定するインビトロアッセイ法を実施して、抗M-CSF抗体が、M-CSFのc-fms受容体への結合を阻害する能力を有するか否かを判定し、またその阻害の程度を決定した。
BIACORE(商標)による抗M-CSFモノクローナル抗体の親和性定数(K D )の決定
精製抗体の親和性を、BIACORE(商標)3000装置を用いた表面プラズモン共鳴によって、製造業者のプロトコルに従って測定した。
8.10.3ハイブリドーマ細胞による8.10.3抗体の産生
抗体8.10.3を3 Lのスパージ(sparged)スピナ中で産生させた。3 L容のスパージスピナフラスコは、培養物を羽根車制御による磁気プラットフォームで混合するガラス容器である。スピナは、ガス管線に接続して、5% CO2および空気を供給する。最初に8.10.3ハイブリドーマ細胞を、T-25細胞培養フラスコ中で解凍した。この細胞をスパージスピナに接種するため、十分な数の細胞となるまで進行的に増やした。
抗M-CSF抗体の精製
プロテインAカラム(Amersham Pharmacia)を、3カラム容の8 M尿素による洗浄と、これに続く20 mM Tris(pH 8)による平衡洗浄(equilibration wash)によって調製した。実施例VIIで得られた最終濾液に、2% v/vの1 M Tris pH 8.3、および0.02%のNaN3を添加した後に、重力点滴(gravity-drip)モードでプロテインAカラムにローディングした。ローディングの完了後に、樹脂を5カラム容の20 mM Tris(pH 8)と、これに続く5カラム容の溶出用緩衝液(0.1 Mグリシン、pH 3.0)で洗浄した。沈殿が認められたら、1 MのTris pH 8.3の10% v/v溶液を、溶出後の抗体に添加した。次に、溶出後のタンパク質を、透析用緩衝液(140 mM NaCl/20 mM酢酸ナトリウム、pH 5.5)の溶出材料の100倍容量に透析した。透析後は、抗体を0.22μmフィルターで滅菌濾過し、使用するまで保存した。
サルへの投与および単球数
投与群あたり1頭のオスと1頭のメスのカニクイザルの静脈内に、溶媒または抗体8.10.3(実施例VIIおよびVIIIの手順で作製したもの)を約5分間かけて投与した(0 mg/kg、0.1 mg/kg、1 mg/kg、または5 mg/kg、投与容量は3.79 mL/kg)。臨床検査解析用の血液試料の回収は、投与後の24時間後および72時間後の時点で、また週に1回、3週間にわたって回収を行った。単球数は、Abbott Diagnostics社のCell Dynシステム(Abbott Park, Illinois)を用いて光散乱法で決定した。
霊長類の全血をヘパリンナトリウムを含むVacutainerチューブに採取した。0.2 mlの各血液試料を、10 mlの赤血球溶解緩衝液(Sigma)を含む15 mlの円錐状のポリプロピレン製の遠心チューブに移し、37℃の水浴で15分間インキュベートした。次に同チューブを、Sorvall RT7遠心器で遠心した(5分間、1,200 rpm)。上清を吸引し、ペレットを10 mlの4℃のFACS緩衝液(ハンクス平衡塩溶液/2% FBS/0.02%アジ化ナトリウム)に再懸濁し、チューブを再び遠心した(5分間、1,200 rpm)。上清を吸引し、ペレットを、80μlのFACS緩衝液(4℃)、10μlのFITC結合抗ヒトCD14モノクローナル抗体(BD Biosciences, San Diego, CA)、0.5μlのCy5-PE結合抗ヒトCD16モノクローナル抗体(BD Biosciences, San Diego, CA)、および10μlのPE結合抗ヒトCD89モノクローナル抗体(BD Biosciences, San Diego, CA)を含む抗体カクテルに再懸濁した。この細胞懸濁物を氷上で20分間インキュベートした後に、10 mlのFACS緩衝液(4℃)を添加し、細胞を上記のように遠心した。上清を吸引し、細胞ペレットを400μlのFACS緩衝液に再懸濁し、細胞をFACS Caliberフロー血球計算器(BD Biosciences, San Jose, CA)で解析した。30,000個の細胞についてのデータを各試料について得た。
サルへの投与および単球数
投与群当たり3頭のオスのカニクイザルの静脈内に、溶媒(20 mM酢酸ナトリウム、pH 5.5、140 mM NaCl)、精製抗体8.10.3Fまたは精製抗体9.14.4I(0 mg/k、1 mg/k、もしくは5 mg/kg、投与容量は3.79 mL/kg、約5分間)を投与した。サルは、4〜9歳で6〜10 kgの個体を対象とした。臨床検査解析用の血液試料は、2日目、4日目、8日目、15日目、23日目、および29日目に回収した。単球数は、Abbott Diagnostics社のCell Dynシステム(Abbott Park, Illinois)を用いて光散乱法で決定した。
キー:
シグナルペプチド:下線を付した小文字
CDR 1、2、3:下線を付した大文字
可変ドメイン:大文字
定常ドメイン:小文字
生殖細胞系列からの変異:太字
SEQ ID NO:1
252の重鎖[γ鎖]のヌクレオチド配列
SEQ ID NO:2
252の重鎖[γ鎖]のタンパク質配列
SEQ ID NO:3
252の軽鎖[κ鎖]のヌクレオチド配列
SEQ ID NO:4
252の軽鎖[κ鎖]のタンパク質配列
SEQ ID NO:5
88の重鎖[γ鎖]のヌクレオチド配列
SEQ ID NO:6
88の重鎖[γ鎖]のタンパク質配列
SEQ ID NO:7
88の軽鎖[κ鎖]のヌクレオチド配列
SEQ ID NO:8
88の軽鎖[κ鎖]のタンパク質配列
SEQ ID NO:9
100の重鎖[γ鎖]のヌクレオチド配列
SEQ ID NO:10
100の重鎖[γ鎖]のタンパク質配列
SEQ ID NO:11
100の軽鎖[κ鎖]のヌクレオチド配列
SEQ ID NO:12
100の軽鎖[κ鎖]のタンパク質配列
SEQ ID NO:14
3.8.3の重鎖[γ鎖]のタンパク質配列
SEQ ID NO:16
3.8.3の軽鎖[κ鎖]のタンパク質配列
SEQ ID NO:18
2.7.3の重鎖[γ鎖]のタンパク質配列
SEQ ID NO:20
2.7.3の軽鎖[κ鎖]のタンパク質配列
SEQ ID NO:22
1.120.1の重鎖[γ鎖]のタンパク質配列
SEQ ID NO:24
1.120.1の軽鎖[κ鎖]のタンパク質配列
SEQ ID NO:25
9.14.4Iの重鎖[γ鎖]のヌクレオチド配列
SEQ ID NO:26
9.14.4Iの重鎖[γ鎖]のタンパク質配列
SEQ ID NO:27
9.14.4、9.14.4I、9.14.4-Ser、および9.14.4-G1の軽鎖[κ鎖]のヌクレオチド配列
SEQ ID NO:28
9.14.4、9.14.4I、9.14.4-Ser、および9.14.4-G1の軽鎖[κ鎖]のタンパク質配列
SEQ ID NO:37
9.14.4の重鎖[γ鎖]のヌクレオチド配列
SEQ ID NO:38
9.14.4の重鎖[γ鎖]のタンパク質配列
SEQ ID NO:54
9.14.4C-Serの重鎖[γ鎖]のタンパク質配列
SEQ ID NO:56
9.14.4C-Ser、9.14.4-CG2、および9.14.4-CG4の軽鎖[κ鎖]のタンパク質配列
SEQ ID NO:74
9.14.4-CG2の重鎖[γ鎖]のタンパク質配列
SEQ ID NO:78
9.14.4-CG4の重鎖[γ鎖]のタンパク質配列
SEQ ID NO:82
9.14.4-Serの重鎖[γ鎖]のタンパク質配列
SEQ ID NO:101
9.14.4G1の重鎖(γ鎖)ヌクレオチド配列
SEQ ID NO:102
9.14.4G1の重鎖(γ鎖)タンパク質配列
SEQ ID NO:29
8.10.3および8.10.3Fの重鎖[γ鎖]のヌクレオチド配列
SEQ ID NO:30
8.10.3および8.10.3Fの重鎖[γ鎖]のタンパク質配列
SEQ ID NO:31
8.10.3FG1および8.10.3Fの軽鎖[κ鎖]のヌクレオチド配列
SEQ ID NO:32
8.10.3FG1および8.10.3Fの軽鎖[κ鎖]のタンパク質配列
SEQ ID NO:43
8.10.3および8.10.3-Serの軽鎖[κ鎖]のヌクレオチド配列
SEQ ID NO:44
8.10.3および8.10.3-Serの軽鎖[κ鎖]のタンパク質配列
SEQ ID NO:58
8.10.3C-Serの重鎖[γ鎖]のタンパク質配列
SEQ ID NO:60
8.10.3-CG2、8.10.3-CG4、および8.10.3C-Serの軽鎖[κ鎖]のタンパク質配列
SEQ ID NO:62
8.10.3-CG2の重鎖[γ鎖]のタンパク質配列
SEQ ID NO:90
8.10.3-Serの重鎖[γ鎖]のタンパク質配列
SEQ ID NO:94
8.10.3-CG4の重鎖[γ鎖]のタンパク質配列
SEQ ID NO:97
8.10.3FG1の重鎖のヌクレオチド配列
SEQ ID NO:98
8.10.3FG1の重鎖(γ鎖)のタンパク質配列
SEQ ID NO:33
9.7.2IFの重鎖[γ鎖]のヌクレオチド配列
SEQ ID NO:34
9.7.2IFの重鎖[γ鎖]のタンパク質配列
SEQ ID NO:35
9.7.2IFの軽鎖[κ鎖]のヌクレオチド配列
SEQ ID NO:36
9.7.2IFの軽鎖[κ鎖]のタンパク質配列
SEQ ID NO:45
9.7.2の重鎖[γ鎖]のヌクレオチド配列
SEQ ID NO:46
9.7.2の重鎖[γ鎖]のタンパク質配列
SEQ ID NO:47
9.7.2および9.7.2-Serの軽鎖[κ鎖]のヌクレオチド配列
SEQ ID NO:48
9.7.2および9.7.2-Serの軽鎖[κ鎖]のタンパク質配列
SEQ ID NO:50
9.7.2C-Serの重鎖[γ鎖]のタンパク質配列
SEQ ID NO:52
9.7.2C-Ser、9.7.2-CG2、および9.7.2-CG4の軽鎖[κ鎖]のタンパク質配列
SEQ ID NO:66
9.7.2-CG2の重鎖[γ鎖]のタンパク質配列
SEQ ID NO:70
9.7.2-CG4の重鎖[γ鎖]のタンパク質配列
SEQ ID NO:86
Claims (34)
- M-CSFに特異的に結合するヒトモノクローナル抗体、またはこの抗原結合部分。
- 以下の少なくとも1つの特性を有する、請求項1記載のヒトモノクローナル抗体、または抗原結合部分:
(a)ヒトの分泌型のアイソタイプM-CSF、および膜結合型のアイソタイプM-CSFに結合すること;
(b)GM-CSFもしくはG-CSFに対する選択性より少なくとも100倍大きいM-CSFに対する選択性を有すること;
(c)1.0×10-7 Mもしくはそれ以下のKDでM-CSFに結合すること;
(d)2.0×10-4 s-1もしくはそれ以下のM-CSFに対する解離定数(koff)を有すること;または
(e)ヒトのc-fmsの存在下でヒトM-CSFに結合すること。 - 抗体もしくは断片が、c-fmsへの結合をブロックし、かつ1.0×10-7 Mまたはそれ以下のKDでM-CSFに結合する、請求項2記載のヒトのモノクローナル抗体または部分。
- M-CSFに特異的に結合するヒトモノクローナル抗体8.10.3Fまたはこの抗原結合部分。
- M-CSFに特異的に結合するヒトモノクローナル抗体9.14.4Iまたはこの抗原結合部分。
- 以下からなる群より選択される少なくとも1つの特性を有する、ヒトM-CSFに特異的に結合してこれを阻害するヒト化抗体、キメラ抗体、もしくはヒトモノクローナル抗体、またはこの抗原結合部分:
(a)M-CSFに対する結合をめぐって、抗体252、抗体88、抗体100、抗体3.8.3、抗体2.7.3、抗体1.120.1、抗体9.14.4I、抗体8.10.3F、抗体9.7.2IF、抗体9.14.4、抗体8.10.3、抗体9.7.2、抗体9.7.2C-Ser、抗体9.14.4C-Ser、抗体8.10.3C-Ser、8.10.3-CG2抗体、9.7.2-CG2抗体、9.7.2-CG4抗体、9.14.4-CG2抗体、9.14.4-CG4抗体、9.14.4-Ser抗体、9.7.2-Ser抗体、8.10.3-Ser抗体、8.10.3-CG4抗体、8.10.3FG1抗体、および9.14.4G1抗体からなる群より選択される抗体とクロス競合すること;
(b)M-CSFに対する結合をめぐって、252、88、100、3.8.3、2.7.3、1.120.1、9.14.4I、8.10.3F、9.7.2IF、9.14.4、8.10.3、9.7.2、9.7.2C-Ser、9.14.4C-Ser、8.10.3C-Ser、8.10.3-CG2、9.7.2-CG2、9.7.2-CG4、9.14.4-CG2、9.14.4-CG4、9.14.4-Ser、9.7.2-Ser、8.10.3-Ser、8.10.3-CG4、8.10.3FG1および9.14.4G1からなる群より選択される抗体と競合すること;
(c)抗体252、抗体88、抗体100、抗体3.8.3、抗体2.7.3、抗体1.120.1、抗体9.14.4I、抗体8.10.3F、抗体9.7.2IF、抗体9.14.4、抗体8.10.3、抗体9.7.2、抗体9.7.2C-Ser、抗体9.14.4C-Ser、抗体8.10.3C-Ser、抗体8.10.3-CG2、抗体9.7.2-CG2、抗体9.7.2-CG4、抗体9.14.4-CG2、抗体9.14.4-CG4、抗体9.14.4-Ser、抗体9.7.2-Ser、抗体8.10.3-Ser、抗体8.10.3-CG4、抗体8.10.3FG1、および抗体9.14.4G1からなる群より選択される抗体と同じM-CSFのエピトープと結合すること;
(d)抗体252、抗体88、抗体100、抗体3.8.3、抗体2.7.3、抗体1.120.1、抗体9.14.4I、抗体8.10.3F、抗体9.7.2IF、抗体9.14.4、抗体8.10.3、抗体9.7.2、抗体9.7.2C-Ser、抗体9.14.4C-Ser、抗体8.10.3C-Ser、抗体8.10.3-CG2、抗体9.7.2-CG2、抗体9.7.2-CG4、抗体9.14.4-CG2、抗体9.14.4-CG4、抗体9.14.4-Ser、抗体9.7.2-Ser、抗体8.10.3-Ser、抗体8.10.3-CG4、抗体8.10.3FG1、および抗体9.14.4G1からなる群より選択される抗体と実質的に同じKDでM-CSFに結合すること;ならびに
(e)抗体252、抗体88、抗体100、抗体3.8.3、2.7.3、1.120.1、9.14.4I、8.10.3F、9.7.2IF、9.14.4、8.10.3、9.7.2、9.7.2C-Ser、9.14.4C-Ser、8.10.3C-Ser、8.10.3-CG2、9.7.2-CG2、9.7.2-CG4、9.14.4-CG2、9.14.4-CG4、9.14.4-Ser、9.7.2-Ser、8.10.3-Ser、8.10.3-CG4、8.10.3FG1および9.14.4G1からなる群より選択される抗体と実質的に同じ解離速度でM-CSFに結合すること。 - 以下からなる群より選択される、M-CSFに特異的に結合するモノクローナル抗体:
(a)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:2に記載された重鎖のアミノ酸配列、およびSEQ ID NO:4に記載された軽鎖のアミノ酸配列を含む抗体;
(b)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:6に記載された重鎖のアミノ酸配列、およびSEQ ID NO:8に記載された軽鎖のアミノ酸配列を含む抗体;
(c)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:10に記載された重鎖のアミノ酸配列、およびSEQ ID NO:12に記載された軽鎖のアミノ酸配列を含む抗体;
(d)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:14に記載された重鎖のアミノ酸配列、およびSEQ ID NO:16に記載された軽鎖のアミノ酸配列を含む抗体;
(e)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:18に記載された重鎖のアミノ酸配列、およびにSEQ ID NO:20記載された軽鎖のアミノ酸配列を含む抗体;
(f)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:22に記載された重鎖のアミノ酸配列、およびSEQ ID NO:24に記載された軽鎖のアミノ酸配列を含む抗体;
(g)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:26に記載された重鎖のアミノ酸配列、およびSEQ ID NO:28に記載された軽鎖のアミノ酸配列を含む抗体;
(h)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:38に記載された重鎖のアミノ酸配列、およびSEQ ID NO:28に記載された軽鎖のアミノ酸配列を含む抗体;
(i)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:54に記載された重鎖のアミノ酸配列、およびSEQ ID NO:56に記載された軽鎖のアミノ酸配列を含む抗体;
(j)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:74に記載された重鎖のアミノ酸配列、およびSEQ ID NO:56に記載された軽鎖のアミノ酸配列を含む抗体;
(k)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:78に記載された重鎖のアミノ酸配列、およびSEQ ID NO:56に記載された軽鎖のアミノ酸配列を含む抗体;
(l)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:82に記載された重鎖のアミノ酸配列、およびSEQ ID NO:28に記載された軽鎖のアミノ酸配列を含む抗体;
(m)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:102に記載された重鎖のアミノ酸配列、およびSEQ ID NO:28に記載された軽鎖のアミノ酸配列を含む抗体;
(n)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:30に記載された重鎖のアミノ酸配列、およびSEQ ID NO:32に記載された軽鎖のアミノ酸配列を含む抗体;
(o)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:30に記載された重鎖のアミノ酸配列、およびSEQ ID NO:44に記載された軽鎖のアミノ酸配列を含む抗体;
(p)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:58に記載された重鎖のアミノ酸配列、およびSEQ ID NO:60に記載された軽鎖のアミノ酸配列を含む抗体;
(q)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:62に記載された重鎖のアミノ酸配列、およびSEQ ID NO:60に記載された軽鎖のアミノ酸配列を含む抗体;
(r)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:90に記載された重鎖のアミノ酸配列、およびSEQ ID NO:44に記載された軽鎖のアミノ酸配列を含む抗体;
(s)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:94に記載された重鎖のアミノ酸配列、およびSEQ ID NO:60に記載された軽鎖のアミノ酸配列を含む抗体;
(t)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:98に記載された重鎖のアミノ酸配列、およびSEQ ID NO:32に記載された軽鎖のアミノ酸配列を含む抗体;
(u)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:34に記載された重鎖のアミノ酸配列、およびSEQ ID NO:36に記載された軽鎖のアミノ酸配列を含む抗体;
(v)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:46に記載された重鎖のアミノ酸配列、およびSEQ ID NO:48に記載された軽鎖のアミノ酸配列を含む抗体;
(w)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:50に記載された重鎖のアミノ酸配列、およびSEQ ID NO:52に記載された軽鎖のアミノ酸配列を含む抗体;
(x)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:66に記載された重鎖のアミノ酸配列、およびSEQ ID NO:52に記載された軽鎖のアミノ酸配列を含む抗体;
(y)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:70に記載された重鎖のアミノ酸配列、およびSEQ ID NO:52に記載された軽鎖のアミノ酸配列を含む抗体;ならびに
(z)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:86に記載された重鎖のアミノ酸配列、およびSEQ ID NO:48に記載された軽鎖のアミノ酸配列を含む抗体。 - 以下を含む、請求項1記載のヒトモノクローナル抗体、またはこの抗原結合部分:
(a)モノクローナル抗体252、モノクローナル抗体88、モノクローナル抗体100、モノクローナル抗体3.8.3、モノクローナル抗体2.7.3、モノクローナル抗体1.120.1、モノクローナル抗体9.14.4I、モノクローナル抗体8.10.3F、モノクローナル抗体9.7.2IF、モノクローナル抗体9.14.4、モノクローナル抗体8.10.3、モノクローナル抗体9.7.2、モノクローナル抗体9.7.2C-Ser、モノクローナル抗体9.14.4C-Ser、モノクローナル抗体8.10.3C-Ser、モノクローナル抗体8.10.3-CG2、モノクローナル抗体9.7.2-CG2、モノクローナル抗体9.7.2-CG4、モノクローナル抗体9.14.4-CG2、モノクローナル抗体9.14.4-CG4、モノクローナル抗体9.14.4-Ser、モノクローナル抗体9.7.2-Ser、モノクローナル抗体8.10.3-Ser、モノクローナル抗体8.10.3-CG4、モノクローナル抗体8.10.3FG1、およびモノクローナル抗体9.14.4G1からなる群より選択される抗体の重鎖から独立に選択される重鎖のCDR1、CDR2、およびCDR3;または
(b)モノクローナル抗体252、モノクローナル抗体88、モノクローナル抗体100、モノクローナル抗体3.8.3、モノクローナル抗体2.7.3、モノクローナル抗体1.120.1、モノクローナル抗体9.14.4I、モノクローナル抗体8.10.3F、モノクローナル抗体9.7.2IF、モノクローナル抗体9.14.4、モノクローナル抗体8.10.3、モノクローナル抗体9.7.2、モノクローナル抗体9.7.2C-Ser、モノクローナル抗体9.14.4C-Ser、モノクローナル抗体8.10.3C-Ser、モノクローナル抗体8.10.3-CG2、モノクローナル抗体9.7.2-CG2、モノクローナル抗体9.7.2-CG4、モノクローナル抗体9.14.4-CG2、モノクローナル抗体9.14.4-CG4、モノクローナル抗体9.14.4-Ser、モノクローナル抗体9.7.2-Ser、モノクローナル抗体8.10.3-Ser、モノクローナル抗体8.10.3-CG4、モノクローナル抗体8.10.3FG1、およびモノクローナル抗体9.14.4G1からなる群より選択される抗体の軽鎖から独立に選択される軽鎖のCDR1、CDR2、およびCDR3。 - 以下である、M-CSFに特異的に結合するモノクローナル抗体、またはこの抗原結合部分:
(a)重鎖が、抗体252、抗体88、抗体100、抗体3.8.3、抗体2.7.3、抗体1.120.1、抗体9.14.4I、抗体8.10.3F、抗体9.7.2IF、抗体9.14.4、抗体8.10.3、抗体9.7.2、抗体9.7.2C-Ser、抗体9.14.4C-Ser、抗体8.10.3C-Ser、抗体8.10.3-CG2、抗体9.7.2-CG2、抗体9.7.2-CG4、抗体9.14.4-CG2、抗体9.14.4-CG4、抗体9.14.4-Ser、抗体9.7.2-Ser、抗体8.10.3-Ser、抗体8.10.3-CG4、抗体8.10.3FG1、および抗体9.14.4G1からなる群より選択される抗体の重鎖のCDR1、CDR2、およびCDR3を含み;
(b)軽鎖が、抗体252、抗体88、抗体100、抗体3.8.3、抗体2.7.3、抗体1.120.1、抗体9.14.4I、抗体8.10.3F、抗体9.7.2IF、抗体9.14.4、抗体8.10.3、抗体9.7.2、抗体9.7.2C-Ser、抗体9.14.4C-Ser、抗体8.10.3C-Ser、抗体8.10.3-CG2、抗体9.7.2-CG2、抗体9.7.2-CG4、抗体9.14.4-CG2、抗体9.14.4-CG4、抗体9.14.4-Ser、抗体9.7.2-Ser、抗体8.10.3-Ser、抗体8.10.3-CG4、抗体8.10.3FG1、および抗体9.14.4G1からなる群より選択される抗体の重鎖のCDR1、CDR2、およびCDR3を含み;
(c)抗体が、(a)の重鎖、および(b)の軽鎖を含み;または
(d)重鎖および軽鎖のCDRのアミノ酸配列が、同じ抗体から選択される、(c)の抗体。 - 抗体が以下を含む、M-CSFに特異的に結合するモノクローナル抗体、またはこの抗原結合部分:
(a)抗体252、抗体88、抗体100、抗体3.8.3、抗体2.7.3、抗体1.120.1、抗体9.14.4I、抗体8.10.3F、抗体9.7.2IF、抗体9.14.4、抗体8.10.3、抗体9.7.2、抗体9.7.2C-Ser、抗体9.14.4C-Ser、抗体8.10.3C-Ser、抗体8.10.3-CG2、抗体9.7.2-CG2、抗体9.7.2-CG4、抗体9.14.4-CG2、抗体9.14.4-CG4、抗体9.14.4-Ser、抗体9.7.2-Ser、抗体8.10.3-Ser、抗体8.10.3-CG4、抗体8.10.3FG1、および9.14.4G1からなる群より選択される抗体の重鎖のCDR1の開始部位〜CDR3の末端のアミノ酸配列を含む重鎖;
(b)抗体252、抗体88、抗体100、抗体3.8.3、抗体2.7.3、抗体1.120.1、抗体9.14.4I、抗体8.10.3F、抗体9.7.2IF、抗体9.14.4、抗体8.10.3、抗体9.7.2、抗体9.7.2C-Ser、抗体9.14.4C-Ser、抗体8.10.3C-Ser、抗体8.10.3-CG2、抗体9.7.2-CG2、抗体9.7.2-CG4、抗体9.14.4-CG2、抗体9.14.4-CG4、抗体9.14.4-Ser、抗体9.7.2-Ser、抗体8.10.3-Ser、抗体8.10.3-CG4、抗体8.10.3FG1、および抗体9.14.4G1からなる群より選択される抗体のCDR1の開始部位〜CDR3の末端のアミノ酸配列を含む軽鎖;
(c)(a)の重鎖、および(b)の軽鎖;または
(d)同じ抗体から選択される(a)の重鎖、および(b)の軽鎖のアミノ酸配列。 - 以下を含む、請求項10記載のモノクローナル抗体または抗原結合部分:
(a)シグナル配列を含まない、抗体252、抗体88、抗体100、抗体3.8.3、抗体2.7.3、抗体1.120.1、抗体9.14.4I、抗体8.10.3F、抗体9.7.2IF、抗体9.14.4、抗体8.10.3、抗体9.7.2、抗体9.7.2C-Ser、抗体9.14.4C-Ser、抗体8.10.3C-Ser、抗体8.10.3-CG2、抗体9.7.2-CG2、抗体9.7.2-CG4、抗体9.14.4-CG2、抗体9.14.4-CG4、抗体9.14.4-Ser、抗体9.7.2-Ser、抗体8.10.3-Ser、抗体8.10.3-CG4、抗体8.10.3FG1、および抗体9.14.4G1からなる群より選択される抗体の重鎖の可変ドメイン(VH)のアミノ酸配列;
(b)シグナル配列を含まない、抗体252、抗体88、抗体100、抗体3.8.3、抗体2.7.3、抗体1.120.1、抗体9.14.4I、抗体8.10.3F、抗体9.7.2IF、抗体9.14.4、抗体8.10.3、抗体9.7.2、抗体9.7.2C-Ser、抗体9.14.4C-Ser、抗体8.10.3C-Ser、抗体8.10.3-CG2、抗体9.7.2-CG2、抗体9.7.2-CG4、抗体9.14.4-CG2、抗体9.14.4-CG4、抗体9.14.4-Ser、抗体9.7.2-Ser、抗体8.10.3-Ser、抗体8.10.3-CG4、抗体8.10.3FG1、および抗体9.14.4G1からなる群より選択される抗体の軽鎖の可変ドメイン(VL)のアミノ酸配列;
(c)(a)のVHのアミノ酸配列、および(b)のVLのアミノ酸配列;または
(d)VHとVLが同じ抗体に由来する、(a)のVHのアミノ酸配列、および(b)のVLのアミノ酸配列。 - 以下からなる群より選択されるポリペプチド:
(a)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(b)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(c)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:10のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(d)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:14のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(e)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(f)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(g)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:26のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(h)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:30のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(i)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:34のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(j)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:38のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(k)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:46のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(l)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:50のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(m)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:54のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(n)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:58のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(o)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:62のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(p)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:66のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(q)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:70のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(r)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:74のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(s)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:78のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(t)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:82のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(u)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:86のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(v)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:90のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(w)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:94のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(x)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:98のアミノ酸配列を含むポリペプチド;および
(y)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:102のアミノ酸配列を含むポリペプチド。 - シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:30のアミノ酸配列を含む、請求項12記載のポリペプチド。
- シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:26のアミノ酸配列を含む、請求項12記載のポリペプチド。
- 以下からなる群より選択されるポリペプチド:
(a)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(b)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(c)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:12のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(d)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:16のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(e)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:20のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(f)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:24のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(g)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:28のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(h)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:32のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(i)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:36のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(j)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:44のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(k)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:48のアミノ酸配列を含むポリペプチド、
(l)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:52のアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(m)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:56のアミノ酸配列を含むポリペプチド;および
(n)シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:60のアミノ酸配列を含むポリペプチド。 - シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:32のアミノ酸配列を含む、請求項15記載のポリペプチド。
- シグナル配列を含まない、SEQ ID NO:28のアミノ酸配列を含む、請求項15記載のポリペプチド。
- 抗体252、抗体88、抗体100、抗体3.8.3、抗体2.7.3、抗体1.120.1、抗体9.14.4I、抗体8.10.3F、抗体9.7.2IF、抗体9.14.4、抗体8.10.3、抗体9.7.2、抗体9.7.2C-Ser、抗体9.14.4C-Ser、抗体8.10.3C-Ser、抗体8.10.3-CG2、抗体9.7.2-CG2、抗体9.7.2-CG4、抗体9.14.4-CG2、抗体9.14.4-CG4、抗体9.14.4-Ser、抗体9.7.2-Ser、抗体8.10.3-Ser、抗体8.10.3-CG4、抗体8.10.3FG1、および抗体9.14.4G1からなる群より選択される抗体のFR1、FR2、FR3、もしくはF4のアミノ酸配列の1つもしくは複数を含む、M-CSFに特異的に結合するモノクローナル抗体、またはこの抗原結合部分。
- 以下を含む、請求項1記載のヒトモノクローナル抗体:
(a)シグナル配列を含まない、モノクローナル抗体252、モノクローナル抗体88、モノクローナル抗体100、モノクローナル抗体3.8.3、モノクローナル抗体2.7.3、モノクローナル抗体1.120.1、モノクローナル抗体9.14.4I、モノクローナル抗体8.10.3F、モノクローナル抗体9.7.2IF、モノクローナル抗体9.14.4、モノクローナル抗体8.10.3、モノクローナル抗体9.7.2、モノクローナル抗体9.7.2C-Ser、モノクローナル抗体9.14.4C-Ser、モノクローナル抗体8.10.3C-Ser、モノクローナル抗体8.10.3-CG2、モノクローナル抗体9.7.2-CG2、モノクローナル抗体9.7.2-CG4、モノクローナル抗体9.14.4-CG2、モノクローナル抗体9.14.4-CG4、モノクローナル抗体9.14.4-Ser、モノクローナル抗体9.7.2-Ser、モノクローナル抗体8.10.3-Ser、モノクローナル抗体8.10.3-CG4、モノクローナル抗体8.10.3FG1、もしくはモノクローナル抗体9.14.4G1の重鎖のアミノ酸配列と少なくとも90%が同一な重鎖のアミノ酸配列;
(b)シグナル配列を含まない、モノクローナル抗体252、モノクローナル抗体88、モノクローナル抗体100、モノクローナル抗体3.8.3、モノクローナル抗体2.7.3、モノクローナル抗体1.120.1、モノクローナル抗体9.14.4I、モノクローナル抗体8.10.3F、モノクローナル抗体9.7.2IF、モノクローナル抗体9.14.4、モノクローナル抗体8.10.3、モノクローナル抗体9.7.2、モノクローナル抗体9.7.2C-Ser、モノクローナル抗体9.14.4C-Ser、モノクローナル抗体8.10.3C-Ser、モノクローナル抗体8.10.3-CG2、モノクローナル抗体9.7.2-CG2、モノクローナル抗体9.7.2-CG4、モノクローナル抗体9.14.4-CG2、モノクローナル抗体9.14.4-CG4、モノクローナル抗体9.14.4-Ser、モノクローナル抗体9.7.2-Ser、モノクローナル抗体8.10.3-Ser、モノクローナル抗体8.10.3-CG4、モノクローナル抗体8.10.3FG1、もしくはモノクローナル抗体9.14.4G1の軽鎖のアミノ酸配列と少なくとも90%が同一な軽鎖のアミノ酸配列;または
(c)(a)の重鎖のアミノ酸配列、および(b)の軽鎖のアミノ酸配列。 - 抗体または抗原結合部分の重鎖のC末端のリシンが存在しない、請求項1〜19〜のいずれか一項記載の、モノクローナル抗体または抗原結合部分。
- 請求項1〜20のいずれか一項記載の抗体または抗原結合部分、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
- 抗体が、モノクローナルの抗M-CSF抗体9.14.4Iまたは8.10.3Fである、請求項21記載の薬学的組成物。
- 治療を必要とする被験対象に、請求項1〜20のいずれか一項記載の治療的有効量の抗体もしくはこの抗原結合部分、または抗体もしくは抗体部分がM-CSFを阻害する、請求項21〜22のいずれか一項記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、ヒトを含む被験対象における関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、および急性滑膜炎、ならびに他の関節炎条件、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性菌性敗血症、毒素ショック症候群、アルツハイマー病、卒中、神経外傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および腎臓の再灌流傷害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、移植片対宿主反応、同種移植拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、筋肉変性、湿疹、接触皮膚炎、乾癬、日焼け、および結膜炎ショックからなる群より選択される状態を治療する方法。
- 状態が慢性関節リウマチである、請求項23記載の方法。
- 使用抗体がモノクローナルの抗M-CSF抗体8.10.3Fまたは9.14.4Iである、請求項23または24に記載の記載の方法。
- M-CSFのc-fmsへの結合を阻害する、請求項1〜20のいずれか一項記載の抗体もしくはこの抗原結合部分、または請求項21〜22のいずれか一項記載の薬学的組成物を被験対象に投与する段階を含む、ヒトを含む被験対象の肉腫、癌、またはリンパ腫などの固形腫瘍を治療する方法。
- 請求項1〜20のいずれか一項記載の抗体もしくはこの抗原結合部分、または該抗体もしくは該抗原結合部分の重鎖もしくは軽鎖を産生する、単離された細胞系列。
- 抗体252、抗体88、抗体100、抗体3.8.3、抗体2.7.3、抗体1.120.1、抗体9.14.4I、抗体8.10.3F、抗体9.7.2IF、抗体9.14.4、抗体8.10.3、抗体9.7.2、抗体9.7.2C-Ser、抗体9.14.4C-Ser、抗体8.10.3C-Ser、抗体8.10.3-CG2、抗体9.7.2-CG2、抗体9.7.2-CG4、抗体9.14.4-CG2、抗体9.14.4-CG4、抗体9.14.4-Ser、抗体9.7.2-Ser、抗体8.10.3-Ser、抗体8.10.3-CG4、抗体8.10.3FG1、および抗体9.14.4G1からなる群より選択される抗体、ならびに前記の抗体の一つと同じアミノ酸配列を有する抗体を産生する、請求項27記載の細胞系列。
- 請求項1〜20のいずれか一項記載の抗体の重鎖もしくはこの抗原結合部分、または軽鎖もしくはこの抗原結合部分をコードするヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
- 核酸分子に機能的に連結された発現制御配列を任意に含む、請求項29記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項30記載のベクターまたは請求項29記載の核酸分子を含む宿主細胞。
- 請求項1〜20のいずれか一項記載の抗体または抗原結合部分の重鎖をコードする核酸分子、および軽鎖をコードする核酸分子を含む、請求項31記載の宿主細胞。
- 請求項32記載の宿主細胞、または請求項28記載の細胞系列を適切な条件で培養する段階、ならびに抗体または抗原結合部分を回収する段階を含む、抗M-CSF抗体またはこの抗原結合部分を作製する方法。
- 以下の段階を含む、M-CSFに特異的に結合するヒトモノクローナル抗体を作製する方法:
(a)ヒト抗体を産生する能力を有する非ヒトトランスジェニック動物を、M-CSF、M-CSFの免疫原性部分、またはM-CSFを発現する細胞もしくは組織で免疫化する段階;
(b)トランスジェニック動物が、M-CSFに対する免疫応答を惹起可能とする段階;および
(c)トランスジェニック動物からBリンパ球を単離する段階。
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