TWI534145B - 四氫吡啶并嘧啶衍生物 - Google Patents

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TWI534145B TW100123736A TW100123736A TWI534145B TW I534145 B TWI534145 B TW I534145B TW 100123736 A TW100123736 A TW 100123736A TW 100123736 A TW100123736 A TW 100123736A TW I534145 B TWI534145 B TW I534145B
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Description

四氫吡啶并嘧啶衍生物
本發明係關於作為候選藥物之新穎四氫吡啶并嘧啶衍生物的製備及用途，該等四氫吡啶并嘧啶衍生物呈游離形式，或呈具有有用的類藥性質(諸如代謝穩定性及適合藥物動力學)之醫藥學上可接受之鹽形式，供調節、特別是抑制磷酸肌醇3'OH激酶家族(下文中為PI3K)之活性或功能。
本發明係關於單獨或與一或多種其他藥理學活性化合物組合治療PI3K相關疾病，包括(但不限於)自體免疫病症、發炎疾病、過敏性疾病、氣管疾病(諸如哮喘及COPD)、移植物排斥反應、例如造血根源之癌症或實體腫瘤。
本發明亦關於單獨或與一或多種其他藥理學活性化合物組合治療其中一或多種B細胞功能(諸如抗體產生、抗原呈遞、細胞因子產生或淋巴器官形成)異常或不良的病狀、疾病或病症，包括類風濕性關節炎、尋常天疱瘡、特發性血小板減少性紫癜、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、重症肌無力、休格連氏症候群(Sjgren's syndrome)、自體免疫性溶血性貧血、ANCA相關之血管炎、冷凝球蛋白血症、血栓性血小板減少性紫癜、慢性自體免疫性蕁麻疹、過敏症(異位性皮炎、接觸性皮炎、過敏性鼻炎)、古巴士德氏症候群(goodpasture's syndrome)、AMR(抗體介導之移植物排斥反應)、B細胞介導之超急性、急性及慢性移植物排斥反應、及造血根源之癌症(包括(但不限於)多發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴細胞白血症、骨髓白血病、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、淋巴瘤、真性紅血球增多症、原發性血小板增多症、伴有骨髓組織異生之骨髓纖維化及瓦爾登斯特倫氏疾病(Walden stroem disease))，包括該等病狀、疾病或病症之治療方法。
在第一態樣中，本發明係關於式(I)之四氫吡啶并嘧啶化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，
其中Y係選自O或NR3；R1係選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基，或-C(O)-R4其中R4係選自C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、C1-C8烷基-磺醯基-C1-C8烷基、雜環基、雜環基-氧基、雜環基-C1-C8烷基、C3-C12環烷基、C3-C12環烷基-C1-C8烷基、雜芳基、雜芳基-氧基、雜芳基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基或N,N-二C1-C8烷基-胺基，其中N-C1-C8烷基-胺基及N,N-二C1-C8烷基-胺基中之『C1-C8烷基』可未經取代或經鹵素、羥基或C1-C4烷氧基取代；其中C3-C12環烷基及C3-C12環烷基-C1-C8烷基中之『C3-C12環烷基』可未經取代或經1-5個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基、N,N-二C1-C8烷基-胺基、C1-C8烷基-羰基、鹵基-C1-C8烷基-羰基、羥基-C1-C8烷基-羰基或C1-C8烷氧基-C1-C8烷基-羰基；其中『雜環基』係選自環氧乙烷基、氮雜環丙烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫呋喃基、2,3-二氫噻吩基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、四氫哌喃基、哌啶基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基、氮雜環庚烷基、硫雜環庚烷基或氧雜環庚烷基；各未經取代或經1-5個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基、N,N-二C1-C8烷基-胺基、C1-C8烷基-羰基、鹵基-C1-C8烷基-羰基、羥基-C1-C8烷基-羰基或C1-C8烷氧基-C1-C8烷基-羰基；其中『雜環基』可在雜原子或碳原子上連接且其中N及/或S雜原子亦可視情況氧化成各種氧化態；其中『雜芳基』係選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基；各未經取代或經1-5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基、N,N-二C1-C8烷基-胺基、C1-C8烷基-羰基、鹵基-C1-C8烷基-羰基、羥基-C1-C8烷基-羰基或C1-C8烷氧基-C1-C8烷基-羰基；其中『雜芳基』可在雜原子或碳原子上連接且其中N及/或S雜原子亦可視情況氧化成各種氧化態；R2係選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基或異喹啉基，各未經取代或經1-5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、硝基、C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基、N,N-二C1-C8烷基-胺基、C1-C8烷基-羰基、鹵基-C1-C8烷基-羰基、羥基-C1-C8烷基-羰基或C1-C8烷氧基-C1-C8烷基-羰基；R3係選自H、C1-C4烷基或鹵基-C1-C4烷基；且m係選自0或1。
本文中所給出之任一式均意欲表示該等化合物之水合物、溶劑合物及多晶型物以及其混合物。
除非另外說明，否則「本發明之化合物」係指式(I)及其子式之化合物、化合物之鹽、化合物之水合物或溶劑合物、化合物之鹽以及立體異構體(包括非對映異構體及對映異構體)、互變異構體及同位素標記化合物(包括氘取代)。
除非本文中另外指示或與上下文明顯相矛盾，否則如本文所用，本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)所用之術語「一」、「該」及類似術語應解釋為包括單數與複數。
除非本文中另外指示或上下文中明顯相矛盾，否則所有本文所述之方法可依任何適合次序進行。使用本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)僅意欲更好地說明本發明，且不對另外所主張之本發明範疇造成限制。
可參考以下描述，包括以下術語彙編及歸納實例來更充分地瞭解本發明。如本文所用，術語「包括」、「含有」及「包含」在開放性、非限制性意義上用於本文中。在提及式I化合物之情況下，此意謂亦包括式I化合物之互變異構體及N-氧化物。
在複數形式用於化合物、鹽及其類似物之情況下，此亦意謂單一化合物、鹽或其類似物。
除非另外指示，否則在本發明之上下文中，上文及下文中所用之一般術語具有以下含義。
如本文所用，術語「烷基」係指具有多達20個碳原子之完全飽和分支鏈(包括單一或多個分支鏈)或無分支鏈烴部分。除非另有規定，否則烷基係指具有1至16個碳原子、1至10個碳原子、1至7個碳原子或1至4個碳原子之烴部分。烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基及正癸基以及其類似基團。通常，烷基具有1-7個、更佳1-4個碳。
如本文所用，術語「鹵基-烷基」係指如本文中定義之烷基經一或多個如本文中定義之鹵基取代。鹵基-烷基可為單鹵基-烷基、二鹵基-烷基或多鹵基-烷基，包括全鹵基-烷基。單鹵基-烷基可在烷基內具有一個碘基、溴基、氯基或氟基。二鹵基-烷基及多鹵基-烷基可在烷基內具有兩個或兩個以上相同鹵基原子或不同鹵基之組合。通常多鹵基-烷基含有多達12個或10個或8個或6個或4個或3個或2個鹵基。鹵基-烷基之非限制性實例包括氟基-甲基、二氟基-甲基、三氟基-甲基、氯基-甲基、二氯基-甲基、三氯基-甲基、五氟基-乙基、七氟基-丙基、二氟基-氯基-甲基、二氯基-氟基-甲基、二氟基-乙基、二氟基-丙基、二氯基-乙基及二氯基-丙基。全鹵基-烷基係指烷基之所有氫原子經鹵原子置換。
如本文所用，術語「雜環基」或「雜環」係指含有至少一個選自N、O及S之雜原子的3至7員單環或7至10員飽和或部分飽和環或環系統，其中N及S亦可視情況氧化成各種氧化態。『雜環基』可在雜原子或碳原子上連接。『雜環基』可包括稠合環或橋連環以及螺環。雜環之實例包括環氧乙烷基、氮雜環丙烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫呋喃基、2,3-二氫噻吩基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、四氫哌喃基、哌啶基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基、氮雜環庚烷基、硫雜環庚烷基及氧雜環庚烷基。
如本文所用，術語「雜芳基」係指環中載有最高可能數目之共軛雙鍵且含有至少一個選自N、O及S之雜原子的4、5、6或7員單環、7、8、9、10、11或12員雙環或10、11、12、13、14或15員三環不飽和環或環系統，且其中N及S亦可視情況氧化成各種氧化態。『雜芳基』可在雜原子或碳原子上連接。『雜芳基』可包括稠合環或橋連環以及螺環。雜芳基之實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基及1,3,5-三嗪基。
如本文所用，術語「環烷基」係指具有3-12個碳原子之飽和或部分不飽和單環、雙環或三環烴基。除非另有規定，否則環烷基係指具有3至10個環碳原子或3至7個環碳原子之環烴基。例示性二環烴基包括八氫吲哚基、十氫萘基。例示性三環烴基包括雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基。例示性四環烴基包括金剛烷基。
如本文所用，術語「氧基」係指-O-鍵聯基團。
如本文所用，術語「羧基」為-COOH。
如本文所用，所有取代基均以顯示構成其之官能基(基團)之次序的方式寫出。官能基如上文中所述。
「治療」包括防治性(預防性)及治療性處理，以及延遲疾病或病症之進展。
「組合」係指一種單位劑型中之固定組合，或用於組合投藥的分裝部分之套組，在該組合投藥中式(I)化合物與組合搭配物(例如如下文所說明之其他藥物，亦稱為「治療劑」或「輔助藥劑」)可同時獨立投與或在時間間隔內各別投與，尤其其中此等時間間隔允許組合搭配物顯示協作、例如協同效應。如本文所用，術語「共投藥」或「組合投藥」或其類似術語意謂涵蓋所選組合搭配物投與有需要之單一個體(例如患者)，且意欲包括藥劑未必藉由相同投藥途徑或同時投與之治療方案。如本文所用，術語「醫藥組合」意謂由一種以上活性成分混合或組合所產生之產物，且包括活性成分之固定與非固定組合。術語「固定組合」意謂活性成分，例如式(I)化合物及組合搭配物均以單一實體或劑量之形式同時投與患者。術語「非固定組合」意謂活性成分，例如式(I)化合物及組合搭配物同時、並行或無特定時間限制地相繼投與患者，其中該投與向患者體內提供治療有效量之該兩種化合物。後者亦適用於混合療法，例如三種或三種以上活性成分之投與。
本文描述本發明之各種實施例。應認識到，在各實施例中說明之特徵可與其他說明之特徵組合以提供其他實施例。
本發明進一步關於式(I)化合物之醫藥學上可接受之前藥。詳言之，本發明亦關於在活體內轉化成原樣式I化合物的如本文中定義之式I化合物之前藥。因此，酌情且適宜地，將對式I化合物之任何提及理解為亦指式I化合物之相應前藥。
本發明進一步關於式(I)化合物之醫藥學上可接受之代謝物。
在一實施例中，本發明提供一種式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係選自式(Ia)化合物，
其中R1、R2及Y如上定義。
在一實施例中，本發明提供一種式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係選自式(Ia')化合物，
其中R1、R2及Y如上定義。
在另一實施例中，本發明提供一種式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係選自式(Ib)化合物，
其中R1及R2如上定義。
在另一實施例中，本發明提供一種式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係選自式(Ib')化合物，
其中R1及R2如上定義。在另一實施例中，本發明提供一種式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係選自式(Ic)化合物，
其中R1及R2如上定義。在另一實施例中，本發明提供一種式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係選自式(Ic')化合物，
其中R1及R2如上定義。
在另一實施例中，本發明提供一種式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係選自式(Id)化合物，
其中R4及R2如上定義。在另一實施例中，本發明提供一種式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係選自式(Id')化合物，
其中R4及R2如上定義。在另一實施例中，本發明提供一種式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係選自式(Ie)化合物，
其中R4及R2如上定義。
在另一實施例中，本發明提供一種式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其係選自式(Ie')化合物，
其中R4及R2如上定義。在另一實施例中，本發明提供一種式(I)、(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ib')、(Ic)、(Ic')、(Id)、(Id')、(Ie)或(Ie')之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R2係選自萘基、吡啶基或嘧啶基；各未經取代或經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、硝基、C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基、N,N-二C1-C8烷基-胺基、C1-C8烷基-羰基、鹵基-C1-C8烷基-羰基、羥基-C1-C8烷基-羰基或C1-C8烷氧基-C1-C8烷基-羰基。
在另一實施例中，本發明提供一種式(I)、(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ib')、(Ic)、(Ic')、(Id)、(Id')、(Ie)或(Ie')之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R2係選自3-吡啶基或5-嘧啶基；各經1-2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、硝基、C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基、N,N-二C1-C8烷基-胺基、C1-C8烷基-羰基、鹵基-C1-C8烷基-羰基、羥基-C1-C8烷基-羰基或C1-C8烷氧基-C1-C8烷基-羰基，其中一個取代基位於相對於R2連接於化合物核心之點的對位。在另一實施例中，本發明提供一種式(I)、(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ib')、(Ic)、(Ic')、(Id)、(Id')、(Ie)或(Ie')之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R2係選自3-吡啶基或5-嘧啶基；各經1-2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、C1-C4烷基、鹵基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或胺基，其中一個取代基位於相對於R2連接於化合物核心之點的對位。
在另一實施例中，本發明提供一種式(I)、(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ib')、(Ic)、(Ic')、(Id)、(Id')、(Ie)或(Ie')之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R2係選自3-吡啶基或5-嘧啶基；各經1-2個獨立地選自以下之取代基取代：氟基、氯基、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基或胺基，其中一個取代基位於相對於R2連接於化合物核心之點的對位。在另一實施例中，本發明提供一種式(I)、(Ia)或(Ia')之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R3為H。
在另一實施例中，本發明提供一種式(I)、(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ib')、(Ic)或(Ic')之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R1係選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基。
在另一實施例中，本發明提供一種式(I)、(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ib')、(Ic)或(Ic')之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R1係選自吡啶基或嘧啶基。在另一實施例中，本發明提供一種式(I)、(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ib')、(Ic)或(Ic')之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R1為-C(O)-R4，其中R4如上所定義。在另一實施例中，本發明提供一種式(I)、(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ib')、(Ic)或(Ic')之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R1為-C(O)-R4，其中R4如上所定義。
在另一實施例中，本發明提供一種式(I)、(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ib')、(Ic)或(Ic')之化合物，其中R1為-C(O)-R4；或式(Id)、(Id')、(Ie)或(Ie')之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R4係選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、雜環基、雜環基-C1-C8烷基、C3-C12環烷基、雜芳基、C1-C8烷氧基或N,N-二C1-C8烷基-胺基，其中N,N-二C1-C8烷基-胺基中之『C1-C8烷基』可未經取代或經鹵素、羥基或C1-C4烷氧基取代；其中C3-C12環烷基中之『C3-C12環烷基』可未經取代或經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基-羰基；其中『雜環基』係選自吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、四氫硫哌喃基、嗎啉基或哌嗪基；各未經取代或經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基-羰基；其中『雜環基』可在雜原子或碳原子上連接且其中N及/或S雜原子亦可視情況氧化成各種氧化態；其中『雜芳基』係選自呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異惡唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、吡嗪基；各未經取代或經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基-羰基；其中『雜芳基』可在雜原子或碳原子上連接且其中N及/或S雜原子亦可視情況氧化成各種氧化態。
在另一實施例中，本發明提供一種式(I)、(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ib')、(Ic)或(Ic')之化合物，其中R1為-C(O)-R4；或式(Id)、(Id')、(Ie)或(Ie')之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R4係選自雜環基、C4-C8環烷基或雜芳基；其中『C3-C12環烷基』可未經取代或經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：氟基、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基；其中『雜環基』係選自吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、四氫硫哌喃基、嗎啉基或哌嗪基；各未經取代或經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷基-羰基；其中『雜環基』可在雜原子或碳原子上連接且其中N及/或S雜原子亦可視情況氧化成各種氧化態；其中『雜芳基』係選自呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、吡嗪基；各未經取代或經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C4烷基、羥基；其中『雜芳基』可在雜原子或碳原子上連接且其中N及/或S雜原子亦可視情況氧化成各種氧化態。
在另一實施例中，本發明提供一種式(I)、(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ib')、(Ic)或(Ic')之化合物，其中R1為-C(O)-R4；或式(Id)、(Id')、(Ie)或(Ie')之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R4係選自雜環基；其中『雜環基』係選自吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、四氫硫哌喃基、嗎啉基或哌嗪基；各未經取代或經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷基-羰基；其中『雜環基』可在雜原子或碳原子上連接且其中N及/或S雜原子亦可視情況氧化成各種氧化態。
在另一實施例中，本發明提供一種式(I)、(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ib')、(Ic)或(Ic')之化合物，其中R1為-C(O)-R4；或式(Id)、(Id')、(Ie)或(Ie')之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R4係選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或N,N-二C1-C8烷基-胺基，其中N,N-二C1-C8烷基-胺基中之『C1-C8烷基』可未經取代或經鹵素、羥基或C1-C4烷氧基取代。在另一實施例中，本發明提供一種式(I)、(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ib')、(Ic)或(Ic')之化合物，其中R1為-C(O)-R4；或式(Id)、(Id')、(Ie)或(Ie')之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R4係選自C1-C8烷基。
在另一實施例中，本發明提供一種式(I)、(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ib')、(Ic)或(Ic')之化合物，其中R1為-C(O)-R4；或式(Id)、(Id')、(Ie)或(Ie')之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R2係選自3-吡啶基或5-嘧啶基；各經1-2個獨立地選自以下之取代基取代：氟基、氯基、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基或胺基，其中一個取代基位於相對於R2連接於化合物核心之點的對位，且R4係選自雜環基；其中『雜環基』係選自吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、四氫硫哌喃基、嗎啉基或哌嗪基；各未經取代或經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷基-羰基；其中『雜環基』可在雜原子或碳原子上連接且其中N及/或S雜原子亦可視情況氧化成各種氧化態。在另一實施例中，本發明提供一種式(I)、(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ib')、(Ic)或(Ic')之化合物，其中R1為-C(O)-R4；或式(Id)、(Id')、(Ie)或(Ie')之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，其中R2係選自3-吡啶基或5-嘧啶基；各經1-2個獨立地選自以下之取代基取代：氟基、氯基、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基或胺基，其中一個取代基位於相對於R2連接於化合物核心之點的對位，且R4係選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或N,N-二C1-C8烷基-胺基，其中N,N-二C1-C8烷基-胺基中之『C1-C8烷基』可未經取代或經鹵素、羥基或C1-C4烷氧基取代。在另一實施例中，本發明之個別化合物為以下實例部分中所列出之化合物。
在另一實施例中，本發明提供式(I)之化合物，其係選自{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮；{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮；{(S)-3-[6-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮；{3-[6-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮；2-甲氧基-5-{4-[(S)-1-(四氫-哌喃-4-羰基)-吡咯啶-3-基氧基]-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基}-菸鹼腈；2-甲氧基-5-{4-[1-(四氫-哌喃-4-羰基)-吡咯啶-3-基氧基]-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基}-菸鹼腈；1-{(S)-3-[6-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-丙-1-酮；1-{3-[6-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-丙-1-酮；{(S)-3-[6-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮；{3-[6-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮；2-胺基-5-{4-[(S)-1-(四氫-哌喃-4-羰基)-吡咯啶-3-基氧基]-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基}-菸鹼腈；2-胺基-5-{4-[1-(四氫-哌喃-4-羰基)-吡咯啶-3-基氧基]-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基}-菸鹼腈；(S)-(3-(6-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮；(3-(6-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮；(S)-2-甲氧基-5-(4-(1-(2-甲氧基乙醯基)吡咯啶-3-基氧基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)菸鹼腈；2-甲氧基-5-(4-(1-(2-甲氧基乙醯基)吡咯啶-3-基氧基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)菸鹼腈；(S)-5-(4-(1-(環戊烷羰基)吡咯啶-3-基氧基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲氧基菸鹼腈；5-(4-(1-(環戊烷羰基)吡咯啶-3-基氧基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲氧基菸鹼腈；(2,4-二甲基-噁唑-5-基)-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮；(2,4-二甲基-噁唑-5-基)-{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮；呋喃-3-基-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮；呋喃-3-基-{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮；呋喃-3-基-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮；呋喃-3-基-{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮；{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮；{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮；{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(2-甲基-噁唑-4-基)-甲酮；{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(2-甲基-噁唑-4-基)-甲酮；(3-甲氧基-環丁基)-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮；(3-甲氧基-環丁基)-{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮；({(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-噁唑-4-基-甲酮；({3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-噁唑-4-基-甲酮；1-(4-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-羰基}-哌啶-1-基)-乙酮；1-(4-{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-羰基}-哌啶-1-基)-乙酮；{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(4-甲基-噁唑-5-基)-甲酮；{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(4-甲基-噁唑-5-基)-甲酮；5-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-羰基}-1H-吡啶-2-酮；5-{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-羰基}-1H-吡啶-2-酮；{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲酮；{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲酮；{(S)-3-[6-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-噁唑-4-基-甲酮；{3-[6-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-噁唑-4-基-甲酮；{(S)-3-[6-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-噁唑-5-基-甲酮；{3-[6-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-噁唑-5-基-甲酮；{(S)-3-[6-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(2-甲基-噁唑-4-基)-甲酮；{3-[6-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(2-甲基-噁唑-4-基)-甲酮；{(S)-3-[6-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(2,2-二甲基-四氫-哌喃-4-基)-甲酮；{3-[6-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(2,2-二甲基-四氫-哌喃-4-基)-甲酮；{(S)-3-[6-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(2,4-二甲基-噁唑-5-基)-甲酮；{3-[6-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(2,4-二甲基-噁唑-5-基)-甲酮；(4,4-二氟-環己基)-{(S)-3-[6-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮；(4,4-二氟-環己基)-{3-[6-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮；2-甲氧基-5-{4-[(S)-1-(2-四氫-哌喃-4-基-乙醯基)-吡咯啶-3-基氧基]-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基}-菸鹼腈；2-甲氧基-5-{4-[1-(2-四氫-哌喃-4-基-乙醯基)-吡咯啶-3-基氧基]-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基}-菸鹼腈；5-{4-[(S)-1-(2,4-二甲基-噁唑-5-羰基)-吡咯啶-3-基氧基]-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基}-2-甲氧基-菸鹼腈；5-{4-[1-(2,4-二甲基-噁唑-5-羰基)-吡咯啶-3-基氧基]-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基}-2-甲氧基-菸鹼腈；5-{4-[(S)-1-(2,2-二甲基-四氫-哌喃-4-羰基)-吡咯啶-3-基氧基]-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基}-2-甲氧基-菸鹼腈；5-{4-[1-(2,2-二甲基-四氫-哌喃-4-羰基)-吡咯啶-3-基氧基]-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基}-2-甲氧基-菸鹼腈；{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(5-甲基-噁唑-4-基)-甲酮；{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(5-甲基-噁唑-4-基)-甲酮；{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(5-甲基-異噁唑-4-基)-甲酮；{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(5-甲基-異噁唑-4-基)-甲酮；{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(3-甲基-異噁唑-4-基)-甲酮；{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(3-甲基-異噁唑-4-基)-甲酮；{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(3-甲基-異噁唑-4-基)-甲酮；{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(3-甲基-異噁唑-4-基)-甲酮；異噁唑-3-基-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮；異噁唑-3-基-{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮；異噁唑-5-基-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮；異噁唑-5-基-{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮；2-甲氧基-5-{4-[(S)-1-(噻唑-4-羰基)-吡咯啶-3-基氧基]-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基}-菸鹼腈；2-甲氧基-5-{4-[1-(噻唑-4-羰基)-吡咯啶-3-基氧基]-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基}-菸鹼腈；2-甲氧基-5-{4-[(S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-吡咯啶-3-基氧基]-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基}-菸鹼腈；2-甲氧基-5-{4-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-吡咯啶-3-基氧基]-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基}-菸鹼腈；2-甲氧基-5-{4-[(S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-吡咯啶-3-基氧基]-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基}-菸鹼腈；2-甲氧基-5-{4-[1-(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-吡咯啶-3-基氧基]-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基}-菸鹼腈；(2,2-二甲基-四氫-哌喃-4-基)-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮；(2,2-二甲基-四氫-哌喃-4-基)-{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮；(1,1-二側氧基-六氫-1λ*6*-硫哌喃-4-基)-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮；(1,1-二側氧基-六氫-1λ*6*-硫哌喃-4-基)-{3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮；(S)-(2,4-二甲基噁唑-5-基)(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)甲酮；(2,4-二甲基噁唑-5-基)(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)甲酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(噻唑-5-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(噻唑-5-基)甲酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酮；4-((S)-3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-羰基)吡咯啶-2-酮；4-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-羰基)吡咯啶-2-酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(吡啶-3-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(吡啶-3-基)甲酮；(S)-(1H-咪唑-4-基)(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)甲酮；(1H-咪唑-4-基)(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)甲酮；5-((S)-3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-羰基)吡咯啶-2-酮；5-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-羰基)吡咯啶-2-酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(吡啶-4-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(吡啶-4-基)甲酮；(S)-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)甲酮；(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)甲酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(1H-吡唑-4-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(1H-吡唑-4-基)甲酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(吡嗪-2-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(吡嗪-2-基)甲酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲酮；{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲酮；{3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲酮；{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-噻唑-4-基-甲酮；{3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-噻唑-4-基-甲酮；{(S)-3-[6-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮；{3-[6-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮；(S)-(3-(6-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮；(3-(6-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)氮雜環丁烷-1-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮；{(S)-3-[6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮；{3-[6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮；[(S)-3-(6-喹啉-3-基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-基]-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮；[3-(6-喹啉-3-基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-基]-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮；(S)-1-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基丁-1-酮；1-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基丁-1-酮；1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-丙-1-酮；1-{3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-丙-1-酮；2-甲氧基-5-[4-((S)-1-丙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-菸鹼腈；2-甲氧基-5-[4-(1-丙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-菸鹼腈；(S)-6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(1-(吡啶-2-基)吡咯啶-3-基氧基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(1-(吡啶-2-基)吡咯啶-3-基氧基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(1-(嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基氧基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(1-(嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基氧基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-1-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)丙-1-酮；1-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)丙-1-酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮；(S)-2-甲氧基-5-(4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)吡咯啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)菸鹼腈；2-甲氧基-5-(4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)吡咯啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)菸鹼腈；(S)-1-(4-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-基)乙酮；1-(4-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-基)乙酮；(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)((S)-3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)甲酮；(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)甲酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)(噁唑-5-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)(噁唑-5-基)甲酮；((S)-3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)((1s,4R)-4-甲氧基環己基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)((1s,4R)-4-甲氧基環己基)甲酮；((S)-3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)((1r,4S)-4-甲氧基環己基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)((1r,4S)-4-甲氧基環己基)甲酮；((1s,4R)-4-羥基環己基)((S)-3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)甲酮；((1s,4R)-4-羥基環己基)(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)甲酮；((1r,4S)-4-羥基環己基)((S)-3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)甲酮；((1r,4S)-4-羥基環己基)(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)甲酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)(噁唑-5-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)(噁唑-5-基)甲酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)(噁唑-4-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)(噁唑-4-基)甲酮；(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)((S)-3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)甲酮；(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)(3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)甲酮；(S)-1-(3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)丙-1-酮；1-(3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)丙-1-酮；(S)-(3-(6-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮；(3-(6-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮；(四氫-哌喃-4-基)-{(S)-3-{6-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基}-甲酮；(四氫-哌喃-4-基)-{3-{6-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基}-甲酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(嗎啉基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(嗎啉基)甲酮；(S)-(4-羥基哌啶-1-基)(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)甲酮；4-羥基哌啶-1-基)(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)甲酮；(S)-N-(2-羥基乙基)-3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-N-甲基吡咯啶-1-甲醯胺；N-(2-羥基乙基)-3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-N-甲基吡咯啶-1-甲醯胺；(S)-1-(4-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮；1-(4-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮；(S)-2-甲氧基-5-(4-(1-(嗎啉-4-羰基)吡咯啶-3-基氧基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)菸鹼腈；2-甲氧基-5-(4-(1-(嗎啉-4-羰基)吡咯啶-3-基氧基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)菸鹼腈；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(噁唑-4-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(噁唑-4-基)甲酮；1-(4-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-羰基}-哌啶-1-基)-乙酮；1-(4-{3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-羰基}-哌啶-1-基)-乙酮；{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮；{3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮；{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-噁唑-5-基-甲酮；{3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-噁唑-5-基-甲酮；{(S)-3-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮；或{3-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮。
式(I)化合物可具有不同的異構形式。如本文所用，術語「光學異構體」或「立體異構體」係指對於既定本發明化合物而言可存在之各種立體異構體組態中的任一者，且包括幾何異構體。應瞭解取代基可連接在碳原子之對掌性中心。因此，本發明包括化合物之對映異構體、非對映異構體或外消旋體。「對映異構體」為一對彼此為不可重迭鏡像之立體異構體。一對對映異構體之1:1混合物為「外消旋」混合物。該術語用於在適當時表示外消旋混合物。「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子，但彼此不為鏡像之立體異構體。絕對立體化學係根據卡恩-英格爾-普雷洛格R-S系統(Cahn-lngold-Prelog R-S system)說明。當化合物為純對映異構體時，各對掌性碳處之立體化學可用R或S來說明。絕對組態未知之解析化合物可稱為(+)或(-)，視其在鈉D線之波長下使平面偏振光旋轉之方向而定。本文所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或軸，因此可產生可根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-之對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式。本發明意謂包括所有該等可能之異構體，包括外消旋混合物、光學純形式及中間物混合物。可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備或使用習知技術解析光學活性(R)-及(S)-異構體。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有經二取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式組態。亦意欲包括所有互變異構形式。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明化合物之生物效用及性質且在生物學上或其他方面合意之鹽。在許多狀況下，本發明之化合物由於存在胺基及/或羧基或其類似基團而能夠形成酸式鹽及/或鹼式鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成，該等酸例如為乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
可衍生得到鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似酸。
可衍生得到鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、乙二酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及其類似酸。可用無機鹼及有機鹼形成醫藥學上可接受之鹼加成鹽。可衍生得到鹽之無機鹼包括例如銨鹽及週期表第1行至第12行之金屬。在某些實施例中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；尤其適合之鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
可衍生得到鹽之有機鹼包括例如一級、二級及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺、鹼離子交換樹脂及其類似物。某些有機胺包括異丙胺、苄星青黴素(benzathine)、膽鹼鹽(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及緩血酸胺。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自母體化合物之鹼性或酸性部分來合成。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸形式與化學計量之適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或類似鹼)反應或藉由使此等化合物之游離鹼形式與化學計量之適當酸反應來製備。該等反應通常在水中或在有機溶劑中或在二者之混合物中進行。一般而言，在可行時，理想情況為使用非水性介質，如***、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。其他適合之鹽的清單可見於例如「Remington's Pharmaceutical Sciences」,第20版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；及「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,Selection,and Use」,Stahl及Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中。
為達成分離或純化之目的，亦可使用醫藥學上不可接受之鹽，例如苦味酸鹽或過氯酸鹽。對於治療用途，僅可採用醫藥學上可接受之鹽或游離化合物。鑒於呈游離形式之新穎式(I)化合物與呈其鹽形式之化合物(包括例如在純化或鑑別新穎化合物時可用作中間物之彼等鹽)之間的緊密關係，適當及方便時，上文及下文中任何提及該等化合物或式(I)化合物皆應理解為係指呈游離形式之化合物，及/或亦指其一或多種鹽，以及一或多種溶劑合物(例如水合物)。
本文所給出之任一式均亦意欲表示化合物之未標記形式以及同位素標記形式。同位素標記之化合物具有由本文所給之式描繪之結構，其中例外為一或多個原子經具有所選原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別諸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本發明包括各種如本文中定義之同位素標記之化合物，例如其中存在放射性同位素(諸如3H及14C)之同位素標記之化合物，或其中存在非放射性同位素(諸如2H及13C)之同位素標記之化合物。該等同位素標記之化合物可用於代謝研究(較佳使用14C)、反應動力學研究(例如使用2H或3H)、偵測或成像技術(諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子發射電腦斷層攝影法(SPECT)，包括藥物或基質組織分佈檢定)或患者之放射性治療中。詳言之，標記18F之化合物尤其適合用於PET或SPECT研究。本發明之同位素標記之化合物及其前藥一般可藉由進行下文所述之流程或實例及製備中所揭示之程序，用易於獲得之同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。此外，經尤其氘(亦即2H或D)之重同位素取代由於代謝穩定性更大而可提供某些治療優點，例如延長活體內半衰期，或降低所需劑量，或改善治療指數。應瞭解，在此上下文中氘視作式(I)化合物之取代基。此類重同位素、特別氘之濃度可由同位素增濃因素來定義。如本文所用，術語「同位素增濃因素」意謂指定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。若本發明化合物中之取代基指示為氘，則該化合物中各指定氘原子之同位素增濃因素為至少3500(各指定氘原子上52.5%氘併入)、至少4000(60%氘併入)、至少4500(67.5%氘併入)、至少5000(75%氘併入)、至少5500(82.5%氘併入)、至少6000(90%氘併入)、至少6333.3(95%氘併入)、至少6466.7(97%氘併入)、至少6600(99%氘併入)或至少6633.3(99.5%氘併入)。
同位素標記之式(I)化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術，或藉由與附隨實例及製備中所述類似之方法，使用適當同位素標記之試劑代替先前採用之未標記之試劑來製備。根據本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中結晶溶劑可經同位素取代的溶劑合物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本發明之化合物，亦即含有能夠充當氫鍵供體及/或受體之基團的式(I)化合物，能夠與適合之成共晶體劑形成共晶體。此等共晶體可藉由已知之共晶體形成程序自式(I)化合物製備。該等程序包括在結晶條件下研磨、加熱、共昇華、共熔融或在溶解狀態中接觸式(I)化合物與成共晶體劑，且分離由此形成之共晶體。適合之成共晶體劑包括WO 2004/078163中所述之成共晶體劑。因此，本發明進一步提供包含式(I)化合物之共晶體。
本發明化合物之任何不對稱原子(例如碳或其類似原子)均可呈外消旋或對映異構性增濃之組態，例如(R)-、(S)-或(R,S)-組態存在。在某些實施例中，在(R)-或(S)-組態中，各不對稱原子具有至少50%對映異構體過量、至少60%對映異構體過量、至少70%對映異構體過量、至少80%對映異構體過量、至少90%對映異構體過量、至少95%對映異構體過量或至少99%對映異構體過量。若可能，則原子處具有不飽和鍵之取代基可呈順式-(Z)或反式-(E)形式存在。
因此，如本文所用，本發明之化合物可呈可能異構體、旋轉異構體、滯轉異構體、互變異構體或其混合物之一的形式，例如呈實質上純幾何(順式或反式)異構體、非對映異構體、光學異構體(對映體)、外消旋體或其混合物之形式。根據本發明可獲得之異構體混合物可依熟習此項技術者已知之方式分離成個別異構體；非對映異構體可例如藉由分配於多相溶劑混合物之間、再結晶及/或例如在矽膠上或藉由例如逆相管柱上中壓液相層析法層析分離來分離，且外消旋體可例如藉由用成光學純鹽劑形成鹽且例如藉助於分步結晶或藉由光學活性管柱材料層析分離由此可獲得之非對映異構體混合物來分離。任何所得之最終產物或中間物之外消旋體均可藉由已知方法，例如藉由分離用光學活性酸或鹼獲得之其非對映異構體鹽及釋放光學活性酸性或鹼性化合物，來解析為光學對映體。詳言之，鹼性部分因此可用於將本發明之化合物解析為其光學對映體，例如藉由分步結晶與光學活性酸(例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對甲苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)所形成之鹽。亦可藉由對掌性層析法，例如使用對掌性吸附劑之高壓液相層析法(HPLC)解析外消旋產物。本發明之化合物呈游離形式、其鹽形式或其前藥衍生物形式獲得。
當鹼性基團與酸基存在於同一分子中時，本發明之化合物亦可形成內鹽，例如兩性離子分子。本發明亦提供本發明化合物之前藥，該等前藥在活體內轉化為本發明之化合物。前藥為在向個體投與後經由活體內生理作用(諸如水解、新陳代謝及其類似生理作用)化學改質成本發明化合物之活性或非活性化合物。熟習此項技術者熟知製備及使用前藥相關之適合性及技術。前藥在概念上可分成兩種非排他性類別：生物前驅體前藥與載體前藥(carrier prodrug)。參見The Practice of Medicinal Chemistry,第31-32章(Wermuth編輯,Academic Press,San Diego,Calif.,2001)。一般而言，生物前驅體前藥為非活性化合物或相較於相應活性藥物化合物，活性低之化合物，其含有一或多個保護基且藉由新陳代謝或溶劑分解而轉化為活性形式。活性藥物形式與任何釋放之代謝產物均應具有可接受之低毒性。
載體前藥為含有例如改良吸收及/或對作用部位之定位傳遞之轉運部分的藥物化合物。對於此類載體前藥而言合意地為，藥物部分與轉運部分之間的鍵為共價鍵，前藥為非活性或比藥物化合物活性低，且任何釋放之轉運部分為可接受之無毒。對於其中意欲轉運部分增強吸收之前藥而言，轉運部分之釋放通常快速。在其他情形下，需要採用提供緩慢釋放之部分，例如某些聚合物或其他部分，諸如環糊精。載體前藥可例如用於改良以下性質中一或多者：提高親脂性、延長藥理作用持續時間、提高部位特異性、降低毒性及不良反應及/或改良藥物調配物(例如穩定性、水溶性、抑制不欲之感官或生物化學性質)。舉例而言，親脂性可藉由(a)用親脂性羧酸(例如具有至少一個親脂性部分之羧酸)酯化羥基或(b)用親脂性醇(例如具有至少一個親脂性部分之醇，例如脂族醇)酯化羧基來提高。
例示性前藥為例如游離羧酸之酯，及硫醇之S-醯基衍生物，及醇或酚之O-醯基衍生物，其中醯基具有如本文中定義之含義。適合之前藥通常為在生理條件下藉由溶劑分解可轉化成母體羧酸之醫藥學上可接受之酯衍生物，例如低碳烷酯、環烷酯、低碳烯酯、苯甲酯、單取代或二取代之低碳烷酯，諸如ω-(胺基、單或二低碳烷基胺基、羧基、低碳烷氧羰基)-低碳烷酯、α-(低碳烷醯氧基、低碳烷氧羰基或二低碳烷基胺基羰基)-低碳烷酯，諸如此項技術中習用之特戊醯氧基甲酯。此外，胺已掩飾為芳基羰基氧基甲基取代之衍生物，其在活體內藉由酯酶裂解，釋放游離藥物及甲醛(Bundgaard,J. Med. Chem. 2503(1989))。此外，含有酸性NH基(諸如咪唑、醯亞胺、吲哚及類似物)之藥物經N-醯氧基甲基掩飾(Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier(1985))。羥基掩飾為酯及醚。EP 039,051(Sloan及Little)揭示曼尼希鹼(Mannich-base)氧肟酸前藥、其製備及用途。
此外，本發明之化合物(包括其鹽)亦可以其水合物形式獲得或包括其結晶所用之其他溶劑。本發明之化合物可固有或有意地與醫藥學上可接受之溶劑(包括水)形成溶劑合物；因此，意欲本發明涵蓋溶劑合物形式與非溶劑合物形式。術語「溶劑合物」係指本發明化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)與一或多個溶劑分子之分子複合物。該等溶劑分子為醫藥技術中通常使用之溶劑分子，已知其對接受者無毒，例如水、乙醇及其類似物。術語「水合物」係指溶劑分子為水之複合物。本發明之化合物(包括其鹽、水合物及溶劑合物)可固有或有意地形成多晶型物。
在第二態樣中，本發明係關於式I化合物之製造。式I化合物或其鹽係根據儘管先前未針對式I化合物之製造描述，但自身已知之方法製備。
一般反應方法：
在一實施例中，本發明係關於一種製造式I化合物之方法(方法A)，其包含步驟a、d、e、b及c。式I化合物係自式(E)化合物，經由脫除保護基PG2之步驟b(其中PG2表示適合保護基，較佳為苯甲基，且其他取代基如上所定義)
接著在習知布赫瓦爾德-哈特維希條件(Buchwald-Hartwig condition)下，使用配位體(諸如X-Phos、二第三丁基(2'-甲基聯苯-2-基)膦或2-二第三丁基膦基-2'-(N,N-二甲胺基)聯苯)與鈀催化劑(諸如Pd2(dba)3或Pd2(dba)3‧CHCl3或Pd(OAc)2)，較佳為Pd2(dba)3與X-Phos，在鹼(諸如較佳為Cs2CO3或第三丁醇鈉)存在下，在有機溶劑(諸如醚，較佳為二噁烷或THF)中與R2-Hal(其中R2如上所定義，且Hal表示鹵素、尤其碘基或溴基)進行反應步驟c來獲得。較佳在約80℃-120℃、較佳120℃之溫度下攪拌反應物。反應較佳在諸如氮氣或氬氣之惰性氣體下進行。式(E)化合物係自式(C)化合物(其中PG1表示適合保護基，例如BOC，且其他取代基如上所定義)，經由脫除保護基PG1之步驟d
接著與R1-Act進行偶合反應步驟e來製備。步驟e1：其中R1為-C(O)-R4，其中R4如上所定義，且Act表示活化基團或羥基：該偶合反應形成醯胺、脲或胺基甲酸酯。存在多種已知之製備醯胺、脲或胺基甲酸酯之方式。偶合反應步驟可在表示活化基團之Act下，較佳以一步程序進行，或在表示羥基之Act下，涉及一步或兩步程序進行。關於醯胺鍵形成之實例，參見Mantalbetti,C.A.G.N及Falque,V.,Amide bond formation and peptide coupling,Tetrahedron,2005,61(46),第10827-10852頁及其中引用之參考文獻。關於脲合成之實例，參見Sartori,G.;Maggi,R. Acyclic and cyclic ureas,Science of Synthesis(2005),18,665-758；Gallou,Isabelle. Unsymmetrical ureas Synthetic methodologies and application in drug design,Organic Preparations and Procedures International(2007),39(4),355-383。關於胺基甲酸酯合成之實例，參見Adams,Philip;Baron,Frank A. Esters of carbamic acid,Chemical Reviews(1965),65(5),567-602。因此，本文提供之實例並不意欲詳盡的，而僅僅為例示性的；步驟e2：其中R1係選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基且Act表示鹵素、尤其碘基或溴基：該偶合反應在胺鹼(諸如N,N-二異丙基乙胺)存在下進行。反應在有機溶劑存在下進行，或較佳在無溶劑下，在微波加熱下，例如在160℃下微波加熱20分鐘進行。或者，反應可在習知布赫瓦爾德-哈特維希條件下，使用配位體(諸如X-Phos或2-二第三丁基膦基-2'-(N,N-二甲胺基)聯苯)與鈀催化劑(諸如Pd2(dba)3或Pd2(dba)3‧CHCl3或Pd(OAc)2)，較佳為Pd2(dba)3與X-Phos，在鹼(諸如較佳為Cs2CO3或第三丁醇鈉)存在下，在有機溶劑(諸如醚，較佳為二噁烷或THF)中進行。較佳在約80℃-120℃、較佳120℃之溫度下攪拌反應物。反應較佳在諸如氮氣或氬氣之惰性氣體下進行。
式(C)化合物係經由式(A)化合物(其中PG2表示適合保護基，例如苯甲基，且X表示鹵素、尤其氯基，或羥基)與式(B)化合物(其中PG1表示適合保護基，例如BOC，且其他取代基如上所定義)偶合之步驟製備，
步驟a1：其中YH為OH且X表示鹵素：反應在適合鹼(諸如氫氧化鈉(NaOH)或第三丁醇鉀(tBuOK))及極性有機溶劑(諸如THF、2-甲基四氫呋喃或二噁烷)存在下，在惰性氣體條件下在室溫下進行。
步驟a2：其中YH為NR3H且X表示鹵素：反應在適合鹼(諸如碳酸鉀)或適合胺鹼(諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)存在下，在高溫(例如120℃)下進行20-48小時。典型條件包含使用1.0當量式(A)化合物、1.0當量式(B)化合物及1.5當量鹼，在120℃下48小時。步驟a3：其中YH為NR3H且X表示羥基：採用鹼促進之鏻偶合反應，其中使式(A)化合物與鏻鹽(六氟磷酸苯并***-1-基氧基參(二甲胺基)鏻(BOP))在適合溶劑(諸如乙腈)中在鹼(諸如1,8-二氮雜-7-雙環[5.4.0]十一碳烯(DBU))存在下反應，接著添加式(B)化合物。較佳在20℃至90℃之溫度下攪拌反應混合物18-72小時。反應較佳可在例如氮氣或氬氣之惰性氣體下進行。典型條件包含1當量式(A)化合物、1.0-1.5當量BOP、2.0-4.0當量DBU及2.0-3.0當量式(B)化合物，在乙腈中，在氬氣下，在65℃下72小時。在另一實施例中，本發明係關於一種製造式I化合物之方法，其包含如上所定義之步驟a、d及e，以式(A)化合物(其中PG2表示R2)為起始物(方法A-a)。
用於製造式(A)化合物(其中PG2表示R2)之方法包含步驟f、g、h、i及視情況選用之k。步驟f)：式(F)化合物(R8=烷基，例如苯甲基)與通式R9-Hal之化合物(其中R9表示烷基、尤其甲基，且Hal表示鹵素、尤其碘基或溴基)在習知條件下使用尤其丙酮作為有機溶劑進行四級銨化，形成通式(G)之化合物。步驟g)：式(H)化合物係藉由R2-NH2與通式(G)之化合物的反應製備。反應藉由使用鹼(諸如尤其K2CO3)，在有機溶劑(諸如尤其乙醇與水之2/1混合物)中，且在80-100℃、尤其80℃下加熱反應混合物來進行。步驟h)：式(J)化合物係藉由式(H)化合物與鹼(諸如尤其NaH)及通式(R10O)2CO之化合物(其中R10表示烷基、尤其甲基)的反應來製備。在高溫(90℃)下攪拌反應混合物。步驟i)：X=OH之式(A)化合物係藉由使式(J)化合物與乙酸甲脒在鹼(諸如甲醇鈉)存在下且在有機溶劑(諸如甲醇)中於高溫(諸如90℃)下反應2-18小時，形成嘧啶環來製備。
步驟k)：X=Cl之式(A)化合物係藉由使X=OH之式(A)化合物與磷醯氯在鹼(諸如三乙胺)存在下在有機溶劑(諸如甲苯)中於高溫(諸如100℃)下反應12-18小時來製備。在另一實施例中，本發明係關於一種製造式I化合物之方法(方法B)，其包含步驟a、b、c、d、b及e。式I化合物係自式(D)化合物(其中PG1表示適合保護基，較佳為BOC基團，且其他取代基如上所定義)，經由脫除保護基PG1之步驟d
接著與R1-Act進行反應步驟e來獲得。
步驟e1：其中R1為-C(O)-R4，其中R4如上所定義，且Act表示活化基團或羥基：該偶合反應形成醯胺、脲或胺基甲酸酯。存在多種已知之製備醯胺、脲或胺基甲酸酯之方式。偶合反應步驟可在表示活化基團之Act下，較佳以一步程序進行，或在表示羥基之Act下，涉及一步或兩步程序進行。關於醯胺鍵形成之實例，參見Mantalbetti,C.A.G.N及Falque,V.,Amide bond formation and peptide coupling,Tetrahedron,2005,61(46),第10827-10852頁及其中引用之參考文獻。關於脲合成之實例，參見Sartori,G.;Maggi,R. Acyclic and cyclic ureas,Science of Synthesis(2005),18,665-758；Gallou,Isabelle. Unsymmetrical ureas Synthetic methodologies and application in drug design,Organic Preparations and Procedures International(2007),39(4),355-383。關於胺基甲酸酯合成之實例，參見Adams,Philip;Baron,Frank A. Esters of carbamic acid,Chemical Reviews(1965),65(5),567-602。因此，本文提供之實例並不意欲詳盡的，而僅僅為例示性的；
步驟e2：其中R1係選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基且Act表示鹵素、尤其碘基或溴基：該偶合反應在胺鹼(諸如N,N-二異丙基乙胺)存在下進行。反應在有機溶劑存在下進行，或較佳在無溶劑下，在微波加熱下，例如在160℃下微波加熱20分鐘進行。或者，反應可在習知布赫瓦爾德-哈特維希條件下，使用配位體(諸如X-Phos或2-二第三丁基膦基-2'-(N,N-二甲胺基)聯苯)與鈀催化劑(諸如Pd2(dba)3或Pd2(dba)3‧CHCl3或Pd(OAc)2)，較佳為Pd2(dba)3與X-Phos，在鹼(諸如較佳為Cs2CO3或第三丁醇鈉)存在下，在有機溶劑(諸如醚，較佳為二噁烷或THF)中進行。較佳在約80℃-120℃、較佳120℃之溫度下攪拌反應物。反應較佳在諸如氮氣或氬氣之惰性氣體下進行。
式(D)化合物係自式(C)化合物(其中PG2表示適合保護基，較佳為苯甲基，苷其他取代基如上所定義)，經由脫除保護基PG2之步驟b
接著在習知布赫瓦爾德-哈特維希條件下，使用配位體(諸如X-Phos或2-二第三丁基膦基-2'-(N,N-二甲胺基)聯苯)與鈀催化劑(諸如Pd2(dba)3或Pd2(dba)3‧CHCl3或Pd(OAc)2)，較佳為Pd2(dba)3與X-Phos，在鹼(諸如較佳為Cs2CO3或第三丁醇鈉)存在下，在有機溶劑(諸如醚，較佳為二噁烷或THF)中與R2-Hal(其中R2如上所定義，且Hal表示鹵素、尤其碘基或溴基)進行反應步驟c來獲得。較佳在約80-120℃、較佳120℃之溫度下攪拌反應物。反應較佳在諸如氮氣或氬氣之惰性氣體下進行。
式(C)化合物如上文關於方法A所述來製備。在另一實施例中，本發明係關於一種製造式I化合物之方法，其包含如上所定義之步驟a、b及c，以式(B)化合物(其中PG1表示R1)為起始物(方法B-a)。如本文所用，術語「活化基團」係指可活化羧酸、碳酸或胺基甲酸衍生物以使其與胺部分偶合分別形成醯胺、脲或胺基甲酸酯部分之基團。該等基團為氯基，或由酸衍生物與活化劑反應所產生之基團。適合之活化劑為熟習此項技術者所知，該等活化試劑之實例為碳化二亞胺衍生物、全氟苯基酯衍生物、***衍生物、咪唑衍生物。
「保護基」：在上述方法中，必要時，存在於起始物質中且不意欲參與反應之官能基以保護形式存在，且存在之保護基裂解，藉此該等起始化合物亦可以鹽形式存在，其限制條件為存在成鹽基團且呈鹽形式之反應物為可能的。在依照要求進行之其他製程步驟中，不應參與反應之起始化合物官能基可以未保護形式存在或可經例如一或多個保護基保護。接著根據已知方法之一，將保護基完全或部分移除。保護基以及引入及移除其之方式描述於例如「Protective Groups in Organic Chemistry」,Plenum Press,London,New York 1973及「Methoden der organischen Chemie」,Houben-Weyl,第4版，第15/1卷,Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart 1974及Theodora W. Greene,「Protective Groups in Organic Synthesis」,John Wiley & Sons,New York 1981中。保護基之特徵在於其例如藉由溶劑分解、還原、光分解或者在生理條件下易於移除，亦即不出現不欲之二次反應。本發明進一步包括本發明方法之任何變化，其中可於其任何階段獲得之中間產物用作起始物質且進行剩餘步驟，或其中該等起始物質係在反應條件下當場形成，或其中該等反應組分係以其鹽或光學純對映體之形式使用。本發明之化合物及中間物亦可根據熟習此項技術者一般已知之方法彼此轉化。
中間物及最終產物可根據標準方法處理及/或純化，例如使用層析法、分佈法、(再)結晶及其類似方法。以下一般適用於上文及下文中提及之所有方法。
所有以上提及之製程步驟均可在熟習此項技術者已知之反應條件下進行，該等反應條件包括特別提及之反應條件，在缺乏或通常在存在溶劑或稀釋劑(包括例如對所用試劑為惰性且溶解該等試劑之溶劑或稀釋劑)下，在缺乏或存在催化劑、縮合或中和試劑(例如離子交換劑，諸如陽離子交換劑，例如呈H+形式，視反應及/或反應物之性質而定)下，在降低之溫度、常溫或高溫下(例如在約-100℃至約190℃，包括例如約-80℃至約150℃之溫度範圍內，例如在-80℃至-60℃下，在室溫下，在-20℃至40℃下或在回流溫度下)，在常壓下或在密閉容器中，適當時在壓力下，及/或在惰性氣氛中(例如在氬氣或氮氣氛圍下)。在反應之所有階段，例如類似於上文所述之方法，可將所形成之異構體混合物分離成個別異構體，例如非對映異構體或對映異構體，或分離成任何所需異構體混合物，例如外消旋體或非對映異構體混合物。
除非在方法描述中另外說明，否則可選自彼等適於任何特定反應之溶劑的溶劑包括特定提及之溶劑，或例如為水；酯，諸如低碳烷基-低碳烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚，諸如脂族醚(例如***)，或環醚(例如四氫呋喃或二噁烷)；液態芳族烴，諸如苯或甲苯；醇類，諸如甲醇、乙醇或1-丙醇或2-丙醇；腈，諸如乙腈；鹵代烴，例如二氯甲烷或氯仿；醯胺，諸如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺；鹼，諸如雜環氮鹼，例如吡啶或N-甲基吡咯啶-2-酮；羧酸酐，諸如低碳烷酸酐，例如乙酸酐；環烴、直鏈烴或分支鏈烴，諸如環己烷、己烷或異戊烷、甲基環己烷；或彼等溶劑之混合物，例如水溶液。該等溶劑混合物亦可用於例如藉由層析或分配之處理。
化合物(包括其鹽)亦可以水合物形式獲得或其結晶可例如包括用於結晶之溶劑。可存在不同結晶形態。本發明亦關於如下彼等方法形式，其中可於製程之任何階段作為中間物獲得之化合物用作起始物質且進行剩餘製程步驟，或其中起始物質在反應條件下形成或以衍生物形式使用，例如以經保護形式或以鹽形式使用，或可藉由本發明方法獲得之化合物在製程條件下產生且在原位進一步加工。
所有用以合成本發明化合物之起始物質、架構基塊、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均可購得或可藉由一般技術者已知之有機合成方法(Houben-Weyl第4版.1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme,第21卷)製得。磷酸肌醇-3激酶(PI3K)家族成員與多種不同類型細胞中的細胞生長、分化、存活、細胞骨架重塑及細胞內細胞器運輸有關(Okkenhaug及Wymann,Nature Rev. Immunol. 3:317(2003))。迄今，已鑑別出8種哺乳動物PI3K，基於其遺傳序列、結構、接附分子、表現、活化模式及較佳受質，將其分成三大類(I、II及III)。PI3Kδ為一種屬於I類PI3K家族(PI3Kα、β、γ及δ)之脂質激酶，其在酪胺酸激酶鍵聯受體之下游產生第二信使信號。
PI3Kδ為由接附蛋白及p110δ催化次單位構成之雜二聚體，其將磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸(PtdInsP2)轉化成磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸(PtdInsP3)。效應蛋白與PtdInsP3相互作用且觸發與細胞活化、分化、遷移及細胞存活相關之特定信號傳導路徑。p110δ及p110γ催化次單位會優先在白血球中表現。亦在平滑肌細胞、肌細胞及內皮細胞中觀測到表現。相比之下，所有細胞類型都表現p110α及p110β(Marone等人,Biochimica et Biophysica Acta 1784:159(2008))。PI3Kδ與B細胞發育及功能相關聯(Okkenhaug等人,Science 297:1031(2002))。B細胞亦在多種自體免疫及過敏性疾病之發病原理中以及在移植物排斥反應過程中發揮關鍵作用(Martin及Chan,Annu. Rev. Immunol. 24:467(2006))。趨化性與多種自體免疫或發炎疾病、血管生成、侵襲/轉移、神經退化或傷口癒合有關(Gerard等人,Nat. Immunol. 2:108(2001))。白血球回應於趨化因子之遷移中的暫時不同事件完全取決於PI3Kδ及PI3Kγ(Liu等人,Blood 110:1191(2007))。
PI3Kα及PI3Kβ在維持穩態及藥理學抑制與癌症療法有關之此等分子標靶方面發揮基本作用(Maira等人,Expert Opin. Ther. Targets 12:223(2008))。PI3Kα與胰島素信號傳導及細胞生長路徑有關(Foukas等人,Nature 441:366(2006))。期望PI3Kδ同功異型物選擇性抑制，以避免潛在的副作用，諸如高血糖症及代謝或生長反常。
在第三態樣中，本發明係關於本發明化合物作為藥物之用途。詳言之，式I化合物具有有用的藥理學性質，如上文及下文中所描述。因此，本發明提供：■　如本文中定義之式(I)化合物，其係作為藥物/用作藥物；■　如本文中定義之式(I)化合物，其係作為藥劑/用作藥劑；■　如本文中定義之式(I)化合物，其係用於療法中；■　如本文中定義之式(I)化合物，其係用於預防及/或治療由PI3K酶活性、較佳由PI3Kδ同功異型物活性介導之病狀、疾病或病症；■　如本文中定義之式(I)化合物的用途，其係用於製造供預防及/或治療由PI3K酶活性、較佳由PI3Kδ同功異型物活性介導之病狀、疾病或病症的藥劑；■　如本文中定義之式(I)化合物的用途，其係用於預防及/或治療由PI3K酶活性、較佳由PI3Kδ同功異型物活性介導之病狀、疾病或病症；■　如本文中定義之式I化合物的用途，其係用於抑制PI3K酶、較佳PI3Kδ同功異型物；■　如本文中定義之式(I)化合物的用途，其係用於治療選自自體免疫病症、發炎疾病、過敏性疾病、氣管疾病(諸如哮喘及COPD)、移植物排斥反應、例如造血根源之癌症或實體腫瘤的病症或疾病。
■　如本文中定義之式(I)化合物的用途，其係用於治療選自抗體產生、抗原呈遞、細胞因子產生或淋巴器官形成異常或不良的病症或疾病，包括類風濕性關節炎、尋常天疱瘡、特發性血小板減少性紫癜、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、重症肌無力、休格連氏症候群、自體免疫性溶血性貧血、ANCA相關之血管炎、冷凝球蛋白血症、血栓性血小板減少性紫癜、慢性自體免疫性蕁麻疹、過敏症(異位性皮炎、接觸性皮炎、過敏性鼻炎)、古巴士德氏症候群、AMR(抗體介導之移植物排斥反應)、B細胞介導之超急性、急性及慢性移植物排斥反應、及造血根源之癌症(包括(但不限於)多發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴細胞白血症、骨髓白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴瘤、真性紅血球增多症、原發性血小板增多症、伴有骨髓組織異生之骨髓纖維化及瓦爾登斯特倫氏疾病)。
■　如本文中定義之式(I)化合物的用途，其係用於治療選自以下之病症或疾病：類風濕性關節炎(RA)、尋常天疱瘡(PV)、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、血栓性血小板減少性紫癜(TTP)、自體免疫性溶血性貧血(AIHA)、後天型血友病A型(AHA)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、多發性硬化症(MS)、重症肌無力(MG)、休格連氏症候群(SS)、ANCA相關之血管炎、冷凝球蛋白血症、慢性自體免疫性蕁麻疹(CAU)、過敏症(異位性皮炎、接觸性皮炎、過敏性鼻炎)、古巴士德氏症候群、移植物排斥反應及造血根源之癌症。
■　一種調節個體中PI3K酶、較佳PI3Kδ同功異型物活性之方法，其包含向個體投與治療有效量之如本文中定義之式I化合物的步驟；■　一種治療由PI3K酶、較佳由PI3Kδ同功異型物介導之病症或疾病的方法，其包含向個體投與治療有效量之如本文中定義之式(I)化合物的步驟；■一種抑制細胞中PI3K酶、較佳PI3Kδ同功異型物之方法、其包含使該細胞與有效量之如本文中定義之式I化合物接觸。
如本文所用，術語「個體」係指動物。通常該動物為哺乳動物。個體亦指例如靈長類動物(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及類似動物。在某些實施例中，個體為靈長類動物。在其他實施例中，個體為人類。如本文所用，術語「抑制」係指減弱或抑制既定病狀、症狀或病症或疾病，或顯著降低生物活性或過程之基線活性。
如本文所用，術語「治療」任何疾病或病症在一實施例中係指改善疾病或病症(亦即減緩或阻滯或減弱疾病或至少一種其臨床症狀的發展)。在另一實施例中，「治療」係指減輕或改善至少一種物理參數，包括患者無法辨別之身體參數。在另一實施例中，「治療」係指在身體上(例如穩定可辨別之症狀)、生理上(例如穩定身體參數)或兩方面調節疾病或病症。在另一實施例中，「治療」係指預防或延遲疾病或病症之發作或發展或進程。如本文所用，若個體將在生物學上、醫學上或生活品質上受益於治療，則該個體「需要」該治療。
術語「投與」本發明化合物意謂向需要治療之個體提供本發明之化合物及其前藥。與一或多種其他治療劑「組合」投與包括同時(併發)及以任何投藥途徑投與以及以任何次序及以任何投藥途徑連續投與。本發明係關於新穎四氫吡啶并嘧啶衍生物之用途，其係用於預防及/或治療由PI3K酶活性介導之病狀、疾病或病症。適合地，本發明係關於單獨或與一或多種其他藥理學活性化合物組合治療PI3K相關疾病，包括(但不限於)自體免疫病症、發炎疾病、過敏性疾病、氣管疾病(諸如哮喘及COPD)、移植物排斥反應、例如造血根源之癌症或實體腫瘤。
本發明亦關於單獨或與一或多種其他藥理學活性化合物組合治療其中一或多種B細胞功能(諸如抗體產生、抗原呈遞、細胞因子產生或淋巴器官形成)異常或不良的病狀、疾病或病症，包括類風濕性關節炎、尋常天疱瘡、特發性血小板減少性紫癜、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、重症肌無力、休格連氏症候群、自體免疫性溶血性貧血、ANCA相關之血管炎、冷凝球蛋白血症、血栓性血小板減少性紫癜、慢性自體免疫性蕁麻疹、過敏症(異位性皮炎、接觸性皮炎、過敏性鼻炎)、古巴士德氏症候群、AMR(抗體介導之移植物排斥反應)、B細胞介導之超急性、急性及慢性移植物排斥反應、及造血根源之癌症(包括(但不限於)多發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴細胞白血症、骨髓白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴瘤、真性紅血球增多症、原發性血小板增多症、伴有骨髓組織異生之骨髓纖維化及瓦爾登斯特倫氏疾病)，包括該等病狀、疾病或病症之治療方法。本發明包括治療其中一或多種嗜中性白血球功能(諸如釋放超氧化物、刺激胞外分泌或化學引誘遷移)異常或不良之病狀、疾病或病症的方法，該等病狀、疾病或病症包括類風濕性關節炎、敗血症、肺部或呼吸病症(諸如哮喘)、發炎性皮膚病(諸如牛皮癬)及其他疾病。本發明包括治療其中一或多種嗜鹼性血球及肥大細胞功能(諸如化學引誘遷移或過敏原-IgE介導之脫粒)異常或不良之病狀、疾病或病症的方法，該等病狀、疾病或病症包括過敏性疾病(異位性皮炎、接觸性皮炎、過敏性鼻炎)以及其他病症，諸如COPD、哮喘或肺氣腫。
本發明包括治療其中一或多種T細胞功能(諸如細胞因子產生或細胞介導之細胞毒性)異常或不良之病狀、疾病或病症的方法，該等病狀、疾病或病症包括類風濕性關節炎、多發性硬化症、細胞組織或器官移植物之急性或慢性排斥反應或造血根源之癌症。此外，本發明包括治療神經退化性疾病、心血管疾病及血小板凝集之方法。此外，本發明包括治療皮膚疾病之方法，該等皮膚疾病諸如為遲發性皮膚卟啉病、多形性光線疹、皮肌炎、日光性蕁麻疹、口腔扁平苔癬、脂膜炎、硬皮病、蕁麻疹性血管炎。
此外，本發明包括治療慢性發炎疾病(諸如肉狀瘤病、環狀肉芽腫)之方法。
在其他實施例中，病狀或病症(例如PI3K介導)係選自由以下組成之群：真性紅血球增多症、原發性血小板增多症、伴有骨髓組織異生之骨髓纖維化、哮喘、COPD、ARDS、呂弗勒氏症候群(Loffler's syndrome)、嗜伊紅血球性肺炎、寄生蟲(尤其後生動物)感染(包括熱帶性嗜伊紅血球過多症)、支氣管肺麯黴病、結節性多動脈炎(包括徹奇-施特勞斯司症候群(Churg-Strauss syndrome))、嗜伊紅血球肉芽腫、由藥物反應引起之影響氣管的嗜伊紅血球相關病症、牛皮癬、接觸性皮炎、異位性皮炎、斑禿、多形性紅斑、疱疹樣皮炎、硬皮病、白斑病、超敏反應脈管炎、蕁麻疹、大皰性類天疱瘡、紅斑狼瘡、天疱瘡、後天性大皰性表皮鬆懈、自體免疫性血液病症(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅血球性貧血及特發性血小板減少)、全身性紅斑狼瘡、多軟骨炎、硬皮病、韋格納肉芽腫病(Wegener granulomatosis)、皮肌炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、史蒂文-約翰遜症候群(Steven-Johnson syndrome)、特發性脂肪瀉、自體免疫性發炎性腸道疾病(例如潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病(Crohn's disease)、內分泌性眼病、格雷夫氏病(Grave's disease)、肉狀瘤病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發性硬化症、原發性膽汁性肝硬化症、葡萄膜炎(前段與後段)、肺間質纖維化、牛皮癬性關節炎、腎小球性腎炎、心血管疾病、動脈粥樣硬化、高血壓、深靜脈血栓形成、中風、心肌梗塞、不穩定性心絞痛、血栓栓塞、肺栓塞、溶血栓疾病(thrombolytic disease)、急性動脈缺血、周邊血栓性阻塞及冠狀動脈病、再灌注損傷、視網膜病(諸如糖尿病性視網膜病或高壓氧誘發之視網膜病)及特徵為眼內壓升高或分泌眼房液之病狀(諸如青光眼)。
在另一實施例中，本發明之化合物可用於治療、預防或改善自體免疫疾病及發炎病狀，尤其病原包括自體免疫組分之發炎病狀，諸如關節炎(例如類風濕性關節炎、慢性漸進性關節炎及變形性關節炎)及風濕性疾病(包括涉及骨質流失之發炎病狀及風濕性疾病)、發炎性疼痛、脊椎關節病(包括僵直性脊椎炎、萊特氏症候群(Reiter syndrome)、反應性關節炎、牛皮癬性關節炎及腸病性關節炎)、過敏反應(包括氣管過敏反應與皮膚過敏反應)及過敏症。本發明抗體可針對之特定自體免疫疾病包括自體免疫血液病症(包括例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅血球性貧血及特發性血小板減少)、後天型血友病A、冷凝集素疾病、冷凝球蛋白血症、血栓性血小板減少性紫癜、休格連氏症候群、全身性紅斑狼瘡、發炎性肌肉病症、多軟骨炎、硬皮病、抗嗜中性白血球細胞質抗體相關之血管炎、IgM介導之神經病、眼陣攣-肌陣攣症候群、韋格納肉芽腫病、皮肌炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、牛皮癬、史蒂文-約翰遜症候群、尋常天疱瘡、落葉狀天疱瘡、特發性脂肪瀉、自體免疫性發炎性腸道疾病(包括例如潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病及大腸急躁症)、內分泌性眼病、格雷夫氏病、肉狀瘤病、多發性硬化症、視神經脊髓炎、原發性膽汁性肝硬化症、幼年型糖尿病(I型糖尿病)、葡萄膜炎(前段、中間及後段以及全葡萄膜炎)、乾燥性角膜結膜炎及春季角膜結膜炎、肺間質纖維化、牛皮癬性關節炎及腎小球性腎炎(有及無腎病症候群，例如包括特發性腎病症候群或微小病變腎病)、腫瘤、皮膚及角膜之發炎疾病、肌炎、骨植入物疏鬆、代謝障礙(諸如動脈粥樣硬化、糖尿病及血脂異常)。
在另一實施例中，本發明之化合物可用於治療選自由以下組成之群的病狀或病症：原發性皮膚B細胞淋巴瘤、免疫性水泡疾病、尋常天疱瘡、落葉狀天疱瘡、副腫瘤性天疱瘡、大皰性類天疱瘡、黏膜類天疱瘡、後天性大皰性表皮鬆懈、慢性移植物抗宿主疾病、皮肌炎、全身性紅斑狼瘡、血管炎、小血管血管炎、低補體蕁麻疹様血管炎、抗嗜中性白血球細胞質抗體之血管炎、冷凝球蛋白血症、薛尼茲勒症候群(Schnitzler syndrome)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、血管性水腫、白斑病、全身性紅斑狼瘡、特發性血小板減少性紫癜、多發性硬化症、冷凝素疾病、自體免疫性溶血性貧血、抗嗜中性白血球細胞質抗體相關之血管炎、移植物抗宿主疾病、冷凝球蛋白血症及血栓性血小板減少。
在另一實施例中，本發明係關於一種治療上文提及之病症或疾病之一，尤其對抑制PI3K酶起反應之疾病的製程或方法。式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可原樣或呈醫藥組合物形式，較佳以有效針對該等疾病之量防治性或治療性投與需要該治療之溫血動物(例如人類)，化合物尤其以醫藥組合物形式使用。在另一實施例中，本發明係關於原樣或呈與至少一種醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物形式的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於治療性以及防治性管理一或多種上文提及之由PI3K酶介導之疾病。在另一實施例中，本發明係關於式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、尤其認為較佳之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備供治療性以及防治性管理一或多種上文提及之疾病，尤其選自自體免疫病症、發炎疾病、過敏性疾病、氣管疾病(諸如哮喘及COPD)、移植物排斥反應、例如造血根源之癌症或實體腫瘤之病症或疾病的醫藥組合物。
在第四態樣中，本發明係關於包含本發明化合物之醫藥組合物。因此，本發明提供■　一種包含(亦即含有或由以下組成)如本文中定義之化合物及一或多種載劑/賦形劑之醫藥組合物；■　一種包含治療有效量之如本文中定義之式I化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑/賦形劑的醫藥組合物。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」包括如熟習此項技術者已知之任何及所有溶劑、分散介質、塗料、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料及其類似物以及其組合(參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Printing Company,1990,第1289-1329頁)。除非任何習知載劑與活性成分不相容，否則涵蓋其在治療或醫藥組合物中之使用。本發明提供一種包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。醫藥組合物可針對特定投藥途徑(諸如經口投藥、非經腸投藥及直腸投藥等)來調配。此外，本發明之醫藥組合物可以固體形式(包括(但不限於)膠囊、錠劑、丸劑、顆粒、散劑或栓劑)或液體形式(包括(但不限於)溶液、懸浮液或乳液)製成。該等醫藥組合物可經受習知醫藥操作(諸如滅菌)及/或可含有習知惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑以及佐劑(諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑及緩衝劑等)。
通常，醫藥組合物為包含活性成分連同以下一起之錠劑或明膠膠囊：a)　稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸；b)　潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑而言亦包含c)　黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃耆膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；若需要可包含d)　崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽，或起泡混合物；及/或e)　吸收劑、著色劑、調味劑及甜味劑。
根據此項技術中已知之方法，錠劑可包覆膜衣或包覆腸溶包衣。適於經口投藥之組合物包括有效量之呈以下形式之本發明化合物：錠劑、***錠、水性或油性懸浮液、可分散散劑或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑。根據製造醫藥組合物之技術中已知之任何方法來製備意欲經口使用之組合物，且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑組成之群之試劑，以提供醫藥學上美觀且適口之製劑。錠劑可含有活性成分與適於製造錠劑之無毒醫藥學上可接受之賦形劑混合。舉例而言，此等賦形劑為惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或***膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑未包覆包衣或藉由已知技術包覆包衣，以延遲在胃腸道中崩解及吸收，藉此提供較長期持續作用。舉例而言，可使用時間延遲物質，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用於經口使用之調配物可呈硬明膠膠囊形式，其中由活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或呈軟明膠膠囊形式，其中由活性成分與水或油性介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
某些可注射組合物可為水性等張溶液或懸浮液，且栓劑宜自脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經滅菌及/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進劑、用於調節滲透壓之鹽及/或緩衝液。另外，其亦可含有其他治療上有價值之物質。該等組合物分別根據習知混合、粒化或包覆包衣方法製備，且其含有約0.1-75%，或含有約1-50%之活性成分。適於經皮施用之組合物包括有效量之本發明化合物及適合載劑。適於經皮傳遞之載劑包括可吸收之藥理學上可接受之溶劑，以幫助通過宿主皮膚。舉例而言，經皮裝置呈繃帶形式，其包含襯底部件、含有化合物及視情況選用之載劑之貯器、可在長時期內依控制及預定速率傳遞化合物給宿主皮膚之視情況選用之速率控制障壁、及將裝置緊固於皮膚之構件。
適於局部施用(例如用於皮膚及眼睛)之組合物包括水溶液、懸浮液、軟膏、乳霜、凝膠或例如藉由氣溶膠或其類似物傳遞之可噴霧調配物。該等局部傳遞系統尤其適於施用至皮膚，例如用於治療皮膚癌，例如以防曬霜、洗劑、噴霧及其類似物用於防治性用途。因此，其尤其適用於局部，包括此項技術中熟知之調配物，包括化妝品。該等調配物可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。
如本文所用，局部施用法亦可涉及吸入或鼻內施用。其宜呈乾粉末形式(單獨、呈混合物形式(例如與乳糖之乾摻合物)或呈混合組分粒子形式(例如與磷脂一起))，自乾粉末吸入器傳遞，或呈氣溶膠噴霧形式，自加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或氣霧器，使用或不使用適合的推進劑來傳遞。本發明進一步提供包含本發明化合物作為活性成分之無水醫藥組合物及劑型，因為水可能促進某些化合物的降解。
本發明之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含低水分之成分及低水分或低濕度條件製備。可製備無水醫藥組合物且以維持其無水性質之方式儲存。因此，無水組合物使用已知用於防止暴露於水之材料包裝，以使其可包括在適合調配套組中。適合包裝之實例包括(但不限於)密封箔、塑膠、單元劑量容器(例如小瓶)、發泡包裝及條帶包裝。本發明進一步提供包含一或多種降低作為活性成分之本發明化合物之分解速率的試劑之醫藥組合物及劑型。本文中稱為「穩定劑」之該等試劑包括(但不限於)諸如抗壞血酸之抗氧化劑、pH緩衝劑或鹽緩衝劑等。
生理學上可接受之載劑之實例包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖醇，諸如甘露糖醇或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；及/或非離子型界面活性劑，諸如TWEEN、聚乙二醇(PEG)及PLURONICS。適合之賦形劑/載劑可為熟習此項技術者一般可獲得之任何固體、液體、半固體或在氣溶膠組合物狀況下氣體賦形劑。固體醫藥賦形劑包括澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂奶粉及其類似物。
液體及半固體賦形劑可選自甘油、丙二醇、水、乙醇及各種油，包括石油、動物、植物或合成來源之油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。較佳液體載劑、尤其可注射溶液之較佳液體載劑包括水、生理食鹽水、右旋糖水溶液及二醇。壓縮氣體可用以分散呈氣溶膠形式之式(I)化合物。適於達成此目的之惰性氣體為氮氣、二氧化碳等。其他適合之醫藥賦形劑及其調配物描述於Remington's Pharmaceutical Sciences,E. W. Martin編輯(Mack Publishing Company,第18版,1990)中。活性成分之劑量視待治療之疾病以及物種、其年齡、體重及個體情況、個體藥物動力學資料及投藥模式而定。調配物中化合物之量可在熟習此項技術者所採用之完整範圍內變化。通常，基於總調配物，以重量百分比(wt%)計，調配物含有約0.01-99.99 wt%式(I)化合物，其餘為一或多種適合之醫藥賦形劑。包含如本文中定義之式(I)化合物與至少一種醫藥學上可接受之載劑(諸如賦形劑及/或稀釋劑)結合的醫藥組合物可依習知方式，例如藉助於習知混合、粒化、包覆包衣、溶解或凍乾製程製造。在另一實施例中，本發明係關於一種用於投與罹患對抑制PI3K酶起反應之疾病之溫血動物、尤其人類或商業上適用之哺乳動物的醫藥組合物，其包含有效量之用於抑制PI3K酶之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽連同至少一種醫藥學上可接受之載劑一起。在另一實施例中，本發明係關於一種用於防治性或尤其治療性管理需要治療之溫血動物、尤其人類或商業上適用之哺乳動物的選自以下之病症或疾病的醫藥組合物：自體免疫病症、發炎疾病、過敏性疾病、氣管疾病(諸如哮喘及COPD)、移植物排斥反應、例如造血根源之癌症或實體腫瘤。
在第五態樣中，本發明係關於包含式I化合物與一或多種其他活性成分之組合。因此，本發明提供■　一種組合，尤其醫藥組合，其包含治療有效量之式I化合物及一或多種治療活性劑，例如如下文指示之免疫抑制劑、免疫調節劑、消炎劑或化學治療劑；■　一種適於同時或連續投與之組合之醫藥組合物，其包含治療有效量之如本文中定義之式(I)化合物；治療有效量之一或多種組合搭配物，例如如下文指示之免疫抑制劑、免疫調節劑、消炎劑或化學治療劑；一或多種醫藥學上可接受之賦形劑；■　一種如本文中定義之組合之醫藥組合物，其(i)用作藥物，(ii)用於治療由PI3K酶介導之疾病，(iii)用於治療由PI3K酶介導之疾病之方法中。「組合」意謂一種單位劑型中之固定組合，或用於組合投藥的分裝部分之套組，在該組合投藥中式(I)化合物與組合搭配物可同時獨立投與或在尤其允許組合搭配物顯示協作、例如協同效應之時間間隔內各別投與。
術語本發明化合物之「治療有效量」係指本發明化合物引起個體之生物學或醫學反應，例如降低或抑制酶或蛋白質活性，或改善症狀、減輕病狀、減緩或延遲疾病進程或預防疾病等的量。在一非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指本發明化合物在投與個體時有效發揮如下作用之量：(1)至少部分地減輕、抑制、預防及/或改善(i)由PI3Kδ調節異常介導或(ii)與PI3Kδ調節異常有關或(iii)特徵為PI3Kδ調節異常之病狀或病症或疾病；或(2)降低或抑制PI3Kδ之活性。在另一非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指本發明化合物在投與細胞或組織或非細胞生物材料或培養基時有效地至少部分降低或抑制PI3Kδ之量。式I化合物可作為唯一活性成分或與例如用於治療或預防同種異體移植物或異種移植物急性或慢性排斥反應或發炎或自體免疫病症之免疫抑制劑或免疫調節劑或其他消炎劑或化學治療劑(例如惡性細胞抗增生劑)的其他藥物聯合(例如作為佐劑)投與。舉例而言，式I化合物可與以下物質組合使用：鈣調神經磷酸酶抑制劑，例如環孢素A或FK 506；mTOR抑制劑，例如雷帕黴素(rapamycin)、40-O-(2-羥乙基)-雷帕黴素、CCI779、ABT578、AP23573、TAFA-93、拜奧莫司-7(biolimus-7)或拜奧莫司-9；具有免疫抑制性質之子囊黴素(ascomycin)，例如ABT-281、ASM981等；皮質類固醇；環磷醯胺；硫唑普林(azathioprene)；甲胺喋呤；來氟米特(leflunomide)；咪唑立賓(mizoribine)；黴酚酸或黴酚酸鹽；黴酚酸嗎啉乙酯；15-脫氧史帕胍淋(15-deoxyspergualine)或其免疫抑制性同系物、類似物或衍生物；例如WO 02/38561或WO 03/82859中所揭示之PKC抑制劑，例如實例56或70之化合物；JAK3激酶抑制劑，例如N-苄基-3,4-二羥基-亞苄基-氰基乙醯胺α-氰基-(3,4-二羥基)-N-苄基肉桂醯胺(替伏汀AG 490)、靈菌紅素25-C(prodigiosin 25-C)(PNU156804)、[4-(4'-羥基苯基)-胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P131)、[4-(3'-溴-4'-羥基苯基)-胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P154)、[4-(3',5'-二溴-4'-羥基苯基)-胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉]WHI-P97、KRX-211、3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺基]-哌啶-1-基}-3-側氧基-丙腈，呈游離鹼形式或醫藥學上可接受之鹽形式，例如單檸檬酸鹽(亦稱為CP-690,550)，或如WO 04/052359或WO 05/066156中所揭示之化合物；免疫抑制性單株抗體，例如白血球受體(例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86或其配位體)之單株抗體；其他免疫調節化合物，例如具有至少一部分之CTLA4細胞外域或其突變體(例如至少CTLA4之細胞外部分或其突變體)與非CTLA4蛋白質序列接合的重組結合分子，例如CTLA4Ig(例如，命名為ATCC 68629)或其突變體，例如LEA29Y；黏著分子抑制劑，例如LFA-1拮抗劑、ICAM-1拮抗劑或ICAM-3拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑；或抗組胺劑；或止咳劑或支氣管擴張劑；或血管收縮素受體阻斷劑；或抗感染劑。
在式I化合物與其他免疫抑制劑/免疫調節、消炎、化學治療或抗感染療法結合投與之情況下，共投與之免疫抑制劑、免疫調節、消炎、化學治療或抗感染化合物之劑量當然視所用輔助藥物之類型(例如其為類固醇還是鈣調神經磷酸酶抑制劑)、所用特定藥物、所治療病狀等變化。式(I)化合物亦可用以有利彼此組合或與其他治療劑、尤其其他抗增生劑組合使用。該等抗增生劑包括(但不限於)芳香酶抑制劑；抗***劑；拓撲異構酶I抑制劑；拓撲異構酶II抑制劑；微管活性劑；烷基化劑；組蛋白脫乙醯基酶抑制劑；誘導細胞分化過程之化合物；環加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗贅生性抗代謝物；鉑化合物；靶向/減少蛋白質或脂質激酶活性之化合物以及其他抗血管生成化合物；靶向、減少或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；戈那瑞林(gonadorelin)促效劑；抗雄激素；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應改質劑；抗增生性抗體；肝素酶抑制劑；Ras致癌同功異型物之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液惡性病之藥劑；靶向、減少或抑制Flt-3活性之化合物；Hsp90抑制劑；替莫唑胺(temozolomide)()及甲醯四氫葉酸(leucovorin)。
如本文所用之術語「芳香酶抑制劑」係指抑制***產生(亦即受質雄固烯二酮及睪固酮分別轉化為雌酮及***)之化合物。該術語包括(但不限於)類固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)及福美司坦(formestane)；及特別為非類固醇，尤其胺魯米特(aminoglutethimide)、羅穀亞胺(roglethimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睪內酯(testolactone)、酮康唑(ketoconazole)、伏羅唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及來曲唑(letrozole)。依西美坦可例如以其例如以商標AROMASIN市售時之形式投與。福美司坦可例如以其例如以商標LENTARON市售時之形式投與。法屈唑可例如以其例如以商標AFEMA市售時之形式投與。阿那曲唑可例如以其例如以商標ARIMIDEX市售時之形式投與。來曲唑可例如以其例如以商標FEMARA或FEMAR市售時之形式投與。胺魯米特可例如以其例如以商標ORIMETEN市售時之形式投與。包含作為芳香酶抑制劑之化學治療劑之本發明組合尤其適用於治療激素受體陽性腫瘤，例如***腫瘤。
如本文所用，術語「抗***劑」係指在***受體層面上拮抗***作用之化合物。該術語包括(但不限於)他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、雷諾昔酚(raloxifene)及鹽酸雷諾昔酚。他莫昔芬可例如以其例如以商標NOLVADEX市售時之形式投與。鹽酸雷諾昔酚可以例如其例如以商標EVISTA市售時之形式投與。氟維司群可如美國專利第4，659，5l6號中揭示調配，或其可例如以其例如以商標FASLODEX市售時之形式投與。包含作為抗***劑之化學治療劑之本發明組合尤其適用於治療***受體陽性腫瘤，例如***腫瘤。
如本文所用，術語「抗雄激素劑」係指能夠抑制雄激素之生物作用之任何物質且包括(但不限於)比卡魯胺(bicalutamide)(CASODEX)，其可如美國專利第4,636,505號中揭示來調配。
如本文所用，術語「性腺釋素促效劑」包括(但不限於)阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林揭示於美國專利第4,100,274號中且可例如以其例如以商標ZOLADEX市售時之形式投與。阿巴瑞克可如美國專利第5,843,901號中揭示來調配。如本文所用，術語「拓撲異構酶I抑制劑」包括(但不限於)拓撲替康(topotecan)、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜樹鹼(camptothecian)及其類似物9-硝基喜樹鹼及大分子喜樹鹼結合物PNU-166148(WO 99/17804中之化合物A1)。伊立替康可例如以其例如以商標CAMPTOSAR市售時之形式投與。拓朴替康可例如以其例如以商標HYCAMTIN市售時之形式投與。
如本文所用，術語「拓撲異構酶II抑制劑」包括(但不限於)蒽環黴素(anthracycline)，諸如小紅莓(doxorubicin)(包括脂質體調配物，例如CAELYX)；柔紅黴素(daunorubicin)；表柔比星(epirubicin)；伊達比星(idarubicin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；蒽醌，米托蒽醌(mitoxantrone)及洛索蒽醌(losoxantrone)；及鬼臼脂素(podophillotoxine)，依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)。依託泊苷可例如以其例如以商標ETOPOPHOS市售時之形式投與。替尼泊苷可例如以其例如以商標VM 26-BRISTOL市售時之形式投與。小紅莓可例如以其例如以商標ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN市售時之形式投與。表柔比星可例如以其例如以商標FARMORUBICIN市售時之形式投與。伊達比星可例如以其例如以商標ZAVEDOS市售時之形式投與。米托蒽醌可例如以其例如以商標NOVANTRON市售時之形式投與。
術語「微管活性劑」係指微管穩定、微管去穩定劑及微管聚合抑制劑，包括(但不限於)紫杉烷(taxane)，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多烯紫杉醇(docetaxel)；長春花生物鹼，例如長春鹼(vinblastine)(尤其硫酸長春鹼)、長春新鹼(vincristine)(尤其硫酸長春新鹼)及長春瑞賓(vinorelbine)；迪斯德莫來(discodermolide)；秋水仙鹼(cochicine)；及埃坡黴素(epothilone)及其衍生物，例如埃坡黴素B或D或其衍生物。太平洋紫杉醇可例如以其例如以TAXOL市售時之形式投與。多烯紫杉醇可例如以其以商標TAXOTERE市售時之形式投與。硫酸長春鹼可例如以其例如以商標VINBLASTIN R.P市售時之形式投與。硫酸長春新鹼可例如以其例如以商標FARMISTIN市售時之形式投與。迪斯德莫來可如美國專利第5,010,099號中揭示獲得。亦包括埃坡黴素衍生物，其揭示於WO 98/10121、美國專利第6,194,181號、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461及WO 00/31247中。尤其較佳為埃坡黴素A及/或B。
如本文所用，術語「烷基化劑」包括(但不限於)環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)或亞硝基脲(nitrosourea)(BCNU或Gliadel)。環磷醯胺可例如以其例如以商標CYCLOSTIN市售時之形式投與。異環磷醯胺可例如以其例如以商標HOLOXAN市售時之形式投與。
術語「組蛋白脫乙醯基酶抑制劑」或「HDAC抑制劑」係指抑制組蛋白脫乙醯基酶且具有抗增生活性之化合物。其包括WO 02/22577中揭示之化合物，尤其為N-羥基-3-[4-[[(2-羥乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺、N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺及其醫藥學上可接受之鹽。其另外尤其包括辛二醯苯胺異羥肟酸(Suberoylanilide hydroxamic acid，SAHA)。
術語「抗贅生性抗代謝物」包括(但不限於)5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)或5-F U；卡培他濱(capecitabine)；吉西他濱(gemcitabine)；DNA去甲基劑，諸如5-氮胞苷(5-azacytidine)及地西他濱(decitabine)；甲胺喋呤(methotrexate)及依達曲沙(edatrexate)；及葉酸拮抗劑，諸如培美曲塞(pemetrexed)。卡西他賓可以例如其以商標XELODA市售時之形式投與。吉西他賓可例如以其例如以商標GEMZAR市售時之形式投與。亦包括單克隆抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)，其可例如以其例如以商標HERCEPTIN市售時之形式投與。
如本文所用，術語「鉑化合物」包括(但不限於)卡鉑(carboplatin)、順鉑(cis-platin)、順鉑(cisplatinum)及奧賽力鉑(oxaliplatin)。卡鉑可例如以其例如以商標CARBOPLAT市售時之形式投與。奧賽力鉑可例如以其例如以商標ELOXATIN市售時之形式投與。
如本文所用，術語「靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物；或靶向/降低蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；或其他抗血管生成化合物」包括(但不限於)蛋白質酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，例如：a)　靶向、降低或抑制血小板衍生生長因子受體(PDGFR)活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制PDGFR活性之化合物，尤其抑制PDGF受體之化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼(imatinib)、SU101、SU6668及GFB-111；b)　靶向、降低或抑制纖維母細胞生長因子受體(FGFR)活性之化合物；c)　靶向、降低或抑制類胰島素生長因子受體I(IGF-IR)活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制IGF-IR活性之化合物，尤其抑制IGF-IR受體之化合物，諸如WO 02/092599中揭示之化合物；d)　靶向、降低或抑制Trk受體酪胺酸激酶家族活性之化合物；e)　靶向、降低或抑制Axl受體酪胺酸激酶家族活性之化合物；f)　靶向、降低或抑制c-Met受體活性之化合物；g)　靶向、降低或抑制Kit/SCFR受體酪胺酸激酶活性之化合物；h)　靶向、降低或抑制C-kit受體酪胺酸激酶(PDGFR家族之一部分)活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Kit受體酪胺酸激酶家族活性之化合物，尤其抑制c-Kit受體之化合物，例如伊馬替尼；i)　靶向、降低或抑制c-Abl家族成員及其基因稠合產物之活性的化合物，例如BCR-Abl激酶，諸如靶向、降低或抑制c-Abl家族成員及其基因稠合產物之活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼、PD180970、AG957、NSC680410或PD173955(來自Parke Davis)；j)　靶向、降低或抑制絲胺酸/蘇胺酸激酶之蛋白激酶C(PKC)及Raf家族成員、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK及Ras/MAPK家族成員或PI(3)激酶家族或PI(3)激酶相關激酶家族及/或週期素依賴性激酶家族(CDK)成員之活性的化合物，且尤其為美國專利第5,093,330號中揭示之彼等星形孢菌素(staurosporine)衍生物，例如米哚妥林(midostaurin)；其他化合物之實例包括例如UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔蘚抑素1(Bryostatin 1)、哌立福辛(Perifosine)、伊莫福辛(Ilmofosine)、RO 318220及RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；異喹啉(isochinoline)化合物，諸如WO 00/09495中揭示之彼等化合物；FTI；PD184352；或QAN697(P13K抑制劑)；k)　靶向、降低或抑制蛋白質酪胺酸激酶抑制劑活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制蛋白質酪胺酸激酶抑制劑活性之化合物，包括伊馬替尼甲磺酸鹽(GLEEVEC)或替伏汀(tyrphostin)。替伏汀較佳為低分子量(Mr<1500)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，尤其為選自亞苄基丙二腈類或S-芳基苯丙二腈類或雙受質喹啉類化合物之化合物，更尤其為選自由以下組成之群之任何化合物：替伏汀A23/RG-50810；AG 99；替伏汀AG 213；替伏汀AG 1748；替伏汀AG 490；替伏汀B44；替伏汀B44(+)對映異構體；替伏汀AG 555；AG 494；替伏汀AG 556、AG957及阿達福汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羥基苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金剛烷酯；NSC 680410、阿達福汀)；l)　靶向、降低或抑制受體酪胺酸激酶之表皮生長因子家族(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4，呈均二聚體或雜二聚體形式)活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制表皮生長因子受體家族活性之化合物尤其為抑制EGF受體酪胺酸激酶家族成員(例如EGF受體、ErbB2、ErbB3及ErbB4)或結合於EGF或EGF相關配位體之化合物、蛋白質或抗體，且尤其為以下中一般及特別揭示之彼等化合物、蛋白質或單株抗體：WO 97/02266，例如實例39之化合物，或EP 0 564 409；WO 99/03854；EP 0520722；EP 0 566 226；EP 0 787 722；EP 0 837 063；美國專利第5,747,498號；WO 98/10767；WO 97/30034；WO 97/49688；WO 97/38983及尤其WO 96/30347，例如稱為CP 358774之化合物；WO 96/33980，例如化合物ZD 1839；及WO 95/03283，例如化合物ZM105180，例如曲妥珠單抗(HERCEPTIN)、西妥昔單抗(cetuximab)、易瑞沙(Iressa)、它賽瓦(Tarceva)、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3)；及WO 03/013541中揭示之7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物。
其他抗血管生成化合物包括具有另外活性機制(例如與蛋白質或脂質激酶抑制作用無關)之化合物，例如沙立度胺(thalidomide)(THALOMID)及TNP-470。靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物為例如磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25之抑制劑，例如岡田井酸(okadaicacid)或其衍生物。誘導細胞分化過程之化合物為例如視黃酸(retinoic acid)、α-、γ-或δ-生育酚、或α-、γ-或δ-生育三烯酚(tocotrienol)。
如本文所用，術語環加氧酶抑制劑包括(但不限於)例如Cox-2抑制劑，5-烷基取代之2-芳基胺基苯基乙酸及衍生物，諸如賽利考昔(celecoxib)(CELEBREX)、羅非考昔(rofecoxib)(VIOXX)、依託考昔(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳基胺基苯基乙酸，例如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸或盧米考昔(lumiracoxib)。
如本文所用，術語「雙膦酸鹽」包括(但不限於)依替酮酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替魯羅酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿侖膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑來膦酸(zoledronic acid)。「依替酮酸」可例如以其例如以商標DIDRONEL市售時之形式投與。「氯膦酸」可例如以其例如以商標BONEFOS市售時之形式投與。「替魯羅酸」可例如以其例如以商標SKELID市售時之形式投與。「帕米膦酸」可例如以其例如以商標AREDIATM市售時之形式投與。「阿侖膦酸」可例如以其例如以商標FOSAMAX市售時之形式投與。「伊班膦酸」可例如以其例如以商標BONDRANAT市售時之形式投與。「利塞膦酸」可例如以其例如以商標ACTONEL市售時之形式投與。「唑來膦酸」可例如以其例如以商標ZOMETA市售時之形式投與。
術語「mTOR抑制劑」係指抑制哺乳動物雷帕黴素標靶(mTOR)且具有抗增生活性之化合物，諸如西羅莫司(sirolimus)()、依維莫司(everolimus)(CerticanTM)、CCI-779及ABT578。
如本文中所用，術語「肝素酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解之化合物。該術語包括(但不限於)PI-88。
如本文所用，術語「生物反應調節劑」係指淋巴因子或干擾素，例如干擾素γ。
如本文所用，術語「Ras致癌同功異型物(例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)之抑制劑」係指靶向、降低或抑制Ras致癌活性之化合物，例如「法呢基轉移酶抑制劑」，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
如本文所用，術語「端粒酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制端粒酶活性之化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性之化合物尤其為抑制端粒酶受體之化合物，例如端粒酶抑素(telomestatin)。
如本文所用，術語「甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性之化合物。靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性之化合物為例如苯胍麥(bengamide)或其衍生物。
如本文所用，術語「蛋白酶體抑制劑」係指靶向、降低或抑制蛋白酶體活性之化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶體活性之化合物包括例如PS-341及MLN 341。
如本文所用，術語「基質金屬蛋白酶抑制劑」或「MMP抑制劑」包括(但不限於)膠原蛋白肽模擬及非肽模擬抑制劑、四環素衍生物，例如氫草醯胺酸酯(hydroxamate)肽模擬抑制劑巴馬司他(batimastat)及其具有經口生物可用性之類似物馬立馬司他(marimastat)(BB-2516)、普利司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用，術語「用於治療血液惡性病之藥劑」包括(但不限於)FMS樣酪胺酸激酶抑制劑，例如靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)活性之化合物；干擾素、1-b-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)及白消安(bisulfan)；及ALK抑制劑，例如標靶、降低或抑制多形性淋巴瘤激酶之化合物。
靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)活性之化合物尤其為抑制Flt-3R受體激酶家族成員之化合物、蛋白質或抗體，例如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248及MLN518。
如本文所用，術語「HSP90抑制劑」包括(但不限於)靶向、降低或抑制HSP90固有ATP酶活性之化合物；經由泛素蛋白酶體路徑降解、靶向、降低或抑制HSP90受質蛋白之化合物。靶向、降低或抑制HSP90固有ATP酶活性之化合物尤其為抑制HSP90 ATP酶活性之化合物、蛋白質或抗體，例如17-烯丙胺基、17-去甲氧基格爾德黴素(17-demethoxygeldanamycin，17AAG)(一種格爾德黴素衍生物)、其他格爾德黴素相關化合物、根赤殼菌素(radicicol)及HDAC抑制劑。
如本文所用，術語「抗增生抗體」包括(但不限於)曲妥珠單抗(HerceptinTM)、曲妥珠單抗-DM1、埃羅替尼(erlotinib)(TarcevaTM)、貝伐單抗(bevacizumab)(AvastinTM)、利妥昔單抗(rituximab)()、PRO64553(抗CD40)及2C4抗體。抗體意謂例如完整單株抗體、多株抗體、由至少兩種完整抗體形成之多特異性抗體及展現所需生物活性之抗體片段。
為治療急性骨髓白血病(AML)，可將式(I)化合物與標準白血病療法組合使用，尤其與用於治療AML之療法組合使用。詳言之，式(I)化合物可與例如法呢基轉移酶抑制劑及/或適用於治療AML之其他藥物(諸如柔紅黴素、阿德力黴素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊達比星、卡鉑(Carboplatinum)及PKC412)組合使用。
由編碼號、通用或商品名稱鑑別之活性劑之結構可自標準目錄「默克索引(The Merck Index)」之現行版本或自例如國際專利(例如IMS世界公開案)之資料庫獲得。可如此項技術中(諸如上文引用之文獻中)所述，製備及投與可與式(I)化合物組合使用之上述化合物。式(I)化合物亦可用以有利組合已知之治療方法，例如投與激素或尤其放射。式(I)化合物可尤其用作放射敏化劑，尤其用於治療對放射療法展示不良敏感性之腫瘤。「組合」意謂一種單位劑型中之固定組合，或用於組合投藥的分裝部分之套組，在該組合投藥中式(I)化合物與組合搭配物可同時獨立投與或在尤其允許組合搭配物顯示協作、例如協同效應之時間間隔內各別投與。如本文所用，術語「共投藥」或「組合投藥」或其類似術語意謂涵蓋所選組合搭配物投與有需要之單一個體(例如患者)，且意欲包括藥劑未必藉由相同投藥途徑或同時投與之治療方案。如本文所用，術語「醫藥組合」意謂由一種以上活性成分混合或組合所產生之產物，且包括活性成分之固定與非固定組合。術語「固定組合」意謂活性成份，例如式I化合物及組合搭配物均以單一實體或劑量之形式同時向患者投與。術語「非固定組合」意謂活性成分，例如式(I)化合物及組合搭配物以各別實體同時、並行或無特定時間限制地相繼投與患者，其中該投與向病人體內提供治療有效量之該兩種化合物。後者亦適用於混合療法，例如三種或三種以上活性成分之投與。
實驗細節：
在起始物質之產生未特別描述之程度下，該等化合物係為已知，或可類似於此項技術中已知或如下文所述之方法來製備。
以下實例說明本發明而無任何限制。
縮寫：
AcOH　乙酸
aq　水溶液
Ar　芳基
BOC　碳酸第三丁酯
BOP　六氟磷酸苯并***基-1-基氧基參(二甲胺基)鏻
br.s.　寬單峰
CDCl3　氯仿-d
CDI　1,1'-羰基二咪唑
CH2Cl2　二氯甲烷
CH3CN　乙腈
Cs2CO3　碳酸銫
d　雙重峰
dd　雙二重峰
DIPEA　N-乙基二異丙胺
DME　1,4-二甲氧基乙烷
DMF　N,N-二甲基甲醯胺
DBU　1,8-二氮雜-7-雙環[5.4.0]十一碳烯
DMSO　二甲亞碸
dt　三個雙重峰
EDC　1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽
eq.　當量
EtOAc　乙酸乙酯
FCC　急驟管柱層析法
h　小時
HBTU　六氟磷酸(2-(1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲
HCl　鹽酸
HOBT　苯并***-1-醇
HPLC　高壓液相層析
HT　高通量
H2O　水
Hyflo　　Hyflo Super Cel培養基
SCX-2　聚合物負載之磺酸大孔聚苯乙烯
K　開爾文(kelvin)
K2CO3　碳酸鉀
LC　液相層析
M　莫耳濃度
MeCN　乙腈
MeOD　甲醇-d4
MeOH　甲醇
2-Me-THF　2-甲基四氫呋喃
MgSO4　硫酸鎂
MHz　百萬赫茲
MS　質譜分析
m　多重峰
mBar　毫巴
mL　毫升
mm　毫米
mM　毫莫耳濃度
min.　分鐘
mw　微波
NaOH　氫氧化鈉
Na2SO4　硫酸鈉
NaHCO3　碳酸氫鈉
NaOtBu　第三丁醇鈉
NEt3　三乙胺
NH3　氨
NH4OH　氨於比重為0.88之水中之濃溶液
NMP　N-甲基吡咯啶酮
NMR　核磁共振
OBD　最佳床層密度
Pd(OAc)2　乙酸鈀
Pd(OH)2/C　氫氧化鈀/碳
Pd2(dba)3　參(二亞苄基丙酮)二鈀
Pd2(dba)3.CHCl3　參(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿複合物
PL-HCO3 MP　聚合物負載之碳酸氫鹽大孔聚苯乙烯
PL-SO3H MP　聚合物負載之磺酸大孔聚苯乙烯
rt　室溫
Rt　滯留時間
s　單峰
SCX-2　聚合物負載之磺酸大孔聚苯乙烯
t　三重峰
TBME　第三丁基甲基醚
tBuOK　第三丁醇鉀
tert-BuONa　第三丁醇鈉
TFA　三氟乙酸
THF　四氫呋喃
UPLC　超高效液相層析
X-Phos　二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦
所用微波設備為Biotage 。
所有化合物均使用AutoNom命名。
所用LCMS方法：
L C方法1(Rt (1) )：滯留時間(Rt)係在Agilent HPLC系統上獲得，該系統使用AscentisExpress管柱C18 30×2.1 mm2.7 μm(Supelco)，應用經3.7分鐘(H2O+0.05%甲酸+3.75 mM乙酸銨)/(CH3CN+0.04%甲酸) 90/10至5/95及1.2 mL/min作為溶劑流速，接著在1.4 mL/min作為溶劑流速下5/95歷經0.7分鐘之梯度，以及40℃作為烘箱溫度。偵測方法UV 220-400 nm-MS。
LC方法2(Rt (2) )：滯留時間(Rt)係在Agilent HPLC系統上獲得，該系統使用AscentisExpress管柱C18 30×2.1 mm2.7 μm(Supelco)，應用經3.7分鐘(H2O+0.05%甲酸+3.75 mM乙酸銨)/(CH3CN+0.04%甲酸)95/5至5/95及1.2 mL/min作為溶劑流速，接著在1.4 mL/min作為溶劑流速下5/95歷經0.7分鐘之梯度，以及40℃作為烘箱溫度。偵測方法UV 220-400 nm-MS。
LC方法3(Rt (3) ) ：滯留時間(Rt)係在Agilent HPLC系統上獲得，該系統使用AscentisExpress管柱C18 30×2.1 mm 2.7 μm(Supelco)，應用(H2O+0.05%甲酸+3.75 mM乙酸銨)/(CH3CN+0.04%甲酸) 99/1歷經0.5分鐘及1.2 mL/min作為溶劑流速，接著經1.7分鐘99/1至5/95及1.2 mL/min作為溶劑流速，接著在1.4 mL/min作為溶劑流速下5/95歷經0.7分鐘之梯度，以及40℃作為烘箱溫度。偵測方法UV 220-400 nm-MS。
LC方法4(Rt (4) )：滯留時間(Rt)係在Agilent HPLC系統上獲得，該系統使用AscentisExpress管柱C18 30×2.1 mm 2.7 μm(Supelco)，應用經1.7分鐘(H2O+0.05%甲酸+3.75 mM乙酸銨)/(CH3CN+0.04%甲酸) 90/10至5/95及1.2 mL/min作為溶劑流速，接著在1.4 mL/min作為溶劑流速下5/95歷經0.7分鐘之梯度，以及40℃作為烘箱溫度。偵測方法UV 220-400 nm-MS。
LC方法5(Rt (5) )：滯留時間(Rt)係在Agilent HPLC系統上獲得，該系統使用AscentisExpress管柱C18 30×2.1 mm 2.7 μm(Supelco)，應用經3.7分鐘(H2O+0.05% TFA)/(CH3CN+0.04% TFA) 95/5至5/95及1.2 mL/min作為溶劑流速，接著在1.4 mL/min作為溶劑流速下5/95歷經0.7分鐘之梯度，以及40℃作為烘箱溫度。偵測方法UV 220-400 nm-MS。LC方法6(Rt (6) )：滯留時間(Rt)係在Agilent HPLC系統上獲得，該系統使用AscentisExpress管柱C18 30×2.1 mm 2.7 μm(Supe1co)，應用(H2O+TFA)/(CH3CN+0.04% TFA) 99/1歷經0.5分鐘及1.2 mL/min作為溶劑流速，接著99/1至5/95歷經1.7分鐘及1.2 mL/min作為溶劑流速，接著在1.4 mL/min作為溶劑流速下5/95歷經0.7分鐘之梯度，以及40℃作為烘箱溫度。偵測方法UV 220-400 nm-MS。LC方法7(Rt (7) )：滯留時間(Rt)係在水s Agilent HPLC系統上獲得，該系統使用AscentisExpress管柱C18 30×2.1 mm 2.7 μm(Supelco)，應用經1.7分鐘(H2O+0.05% TFA)/(CH3CN+0.04% TFA) 90/10至5/95及1.2 mL/min作為溶劑流速，接著在1.4 mL/min作為溶劑流速下5/95歷經0.7分鐘之梯度，以及40℃作為烘箱溫度。偵測方法UV 220-400 nm-MS。LC方法8(Rt (8) )：滯留時間(Rt)係在水s HPLC alliance-HT系統上獲得，該系統使用XTerra管柱MS C18 50×4.6 mm 5 μm(逆相)，應用經8.0分鐘(H2O+0.1% TFA)/(CH3CN+0.1% TFA) 95/5至0/100及2.0 mL/min作為溶劑流速之梯度，以及45℃作為烘箱溫度。偵測方法UV 220-400 nm-MS。
純化方法：
製備型逆相Gilson HPLC
●方法A：水S之管柱SunFire製備C18 OBD 5 μm 30×100 mm，使用H2O+0.1% TFA及乙腈+0.1% TFA作為移動相。偵測方法UV 220-400 nm。
●方法B：水S之管柱Atlantis製備T3 OBD 5 μm 30×150 mm，使用H2O+0.1% TFA及乙腈+0.1% TFA作為移動相。偵測方法UV 220-400 nm。
●方法C：水S之管柱XTerra RP18 OBD 5 μm 19×50 mm，使用H2O+0.1% TFA及乙腈+0.1% TFA作為移動相。偵測方法UV 220-400 nm。
X光粉末繞射
儀器設備：
製備中間化合物
中間物1：5-溴-2-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶
向2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶(20.0 g，113.0 mmol)及1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(43.6 g，152.0 mmol)中添加TFA(80 mL)，且在氬氣下在室溫下攪拌所得混合物18小時。真空移除TFA(50毫巴，45℃)且殘餘物懸浮於第三丁基甲基醚(200 mL)中。藉由過濾移除所得無色固體且用第三丁基甲基醚(50 mL)洗滌。真空濃縮濾液且懸浮於EtOAc(50 mL)中。藉由過濾移除不溶性無色固體且用EtOAc(50 mL)洗滌。真空濃縮濾液，用庚烷/第三丁基甲基醚(5/1，20 mL)稀釋且藉由過濾移除不溶性無色固體。藉由矽膠管柱層析，使用100/0至90/10之庚烷/EtOAc來純化濾液。經由NaHCO3塞(20 g)過濾粗產物且真空蒸發濾液，得到金黃色油狀物(27.9 g)。油狀物溶解於庚烷(20 mL)中且經由矽膠塞(80 g)過濾來純化，用庚烷溶離，得到呈無色油狀之5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶(22.5 g，74%產率)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6,298 K): δ ppm 4.03(s,3H) 7.95(d,1H) 8.4(d,1H)。
中間物2：1-((S)-3-羥基-吡咯啶-1-基)-丙-1-酮
(S)-吡咯啶-3-醇(10.0 g，81.0 mmol)、三乙胺(23.6 mL，170.0 mmol)及CH2Cl2(150 mL)組合於梨形燒瓶中，得到米色懸浮液。混合物冷卻至-10℃，且經15分鐘逐滴添加丙醯氯(7.06 mL，81.0 mmol)，維持溫度在-10至0℃(9.8 mL)且混合物升溫至室溫，接著攪拌1小時，得到棕色溶液。真空蒸發混合物，得到米色殘餘物，在***(200 mL)中攪拌其且過濾。真空蒸發濾液，得到呈黃色油狀之1-((S)-3-羥基-吡咯啶-1-基)-丙-1-酮(11.23 g，95%產率)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6,298 K): δ ppm 0.92-1.02(m,3H) 1.67-1.97(m,2H) 2.13-2.28(m,2H) 3.18-3.52(m,4H) 4.17-4.32(m,1H) 4.85-4.97(m,1H)。LCMS:[M+H]+=144.0。
中間物3：((S)-3-羥基-吡咯啶-1-基)-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮(S)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(3.69 g，29.9 mmol)及三乙胺(6.65 g，9.16 mL，65.7 mmol)放於CH2Cl2(15 mL)中。在約3℃下冷卻懸浮液。向此混合物中緩慢添加四氫-哌喃-4-羰基氯(4.67 g，29.9 mmol)於CH2Cl2(15 mL)中之溶液，接著在3-10℃下攪拌所得反應混合物1.5小時。接著濃縮反應混合物，得到粉末狀物。向此粉末狀物中添加EtOAc(100 mL)。過濾固體且用EtOAc洗滌。接著濃縮回收之濾液，得到呈米色粉末狀之((S)-3-羥基-吡咯啶-1-基)-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮(6.77 g，98%產率)。1H-NMR(400 MHz,甲醇-d4,298 K): δ ppm 1.59-2.15(m,6H) 2.69-2.86(m,1H) 3.43-3.75(m,6H) 3.94-4.00(m,2H) 4.37-4.48(m,1H)。LCMS:[M+H]+=199.9,Rt(6)=0.86 min。
中間物4：[(S)-1-(四氫-哌喃-4-羰基)-吡咯啶-3-基]-胺基甲酸第三丁酯在室溫下向用力攪拌之四氫-2H-哌喃-4-羰基氯(0.455 g，3.06 mmol)於CH2Cl2(10 mL)中之溶液中同時逐份添加飽和NaHCO3(水溶液)(10 mL)及[(S)-吡咯啶-3-基]-胺基甲酸第三丁酯溶液(570 mg，3.06 mmol)。在室溫下用力攪拌所得兩相混合物3小時。經由相分離管過濾來分離有機層，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析，使用CH2Cl2/MeOH來純化，得到呈無色膠狀之[(S)-1-(四氫-哌喃-4-羰基)-吡咯啶-3-基]-胺基甲酸第三丁酯(0.623 g，68%產率)。LCMS:[M+H]+=299.6,Rt(7)=0.73 min。
中間物5：(S)-3-胺基-吡咯啶-1-基-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮向含[(S)-1-(四氫-哌喃-4-羰基)-吡咯啶-3-基]-胺基甲酸第三丁酯(中間物4)(0.623 g，2.09 mmol)之CH2Cl2(2.0 mL)中添加TFA(2.0 mL)且所得混合物靜置於室溫下8小時。真空蒸發且經由 SCX-2濾筒溶離，用甲醇，接著2 M氨之甲醇溶液溶離。真空濃縮鹼性溶離份，得到呈無色固體狀之(S)-3-胺基-吡咯啶-1-基-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮(0.34 g，82%產率)。LCMS:[M+H]+=199.0,Rt(3)=0.1 min。
中間物6：碘化3-(4-乙醯基-哌嗪-1-羰基)-1-甲基-3H-咪唑-3-鎓在氬氣下1-(哌嗪-1-基)乙酮(143 mg，1.12 mmol)及CDI(199 mg，1.23 mmol)在THF(10 mL)中回流隔夜。冷卻至室溫，用CH2Cl2(20 mL)及水(5 mL)稀釋，且經由相分離管過濾有機層並真空濃縮。溶解於玻璃小瓶中之乙腈(5 mL)中且添加碘代甲烷(0.279 mL，4.46 mmol)。小瓶蓋上蓋子且靜置於室溫下24小時。真空蒸發溶劑且使用10/1庚烷/EtOAc(10 mL)濕磨殘餘物，得到碘化呈無色膠狀之3-(4-乙醯基-哌嗪-1-羰基)-1-甲基-3H-咪唑-3-鎓(400 mg)，其未經進一步純化即使用。
中間物7：(S)-3-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯用氬氣沖洗Pd(OH)2/C(1.2 g，1.71 mmol)，添加溶解於甲醇(25 mL)中之(S)-3-(6-苄基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(10.95 g，26.7 mmol)，接著添加甲酸銨(1.68 g，26.7 mmol)。反應混合物回流1小時，冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(CH2Cl2，接著TBME，接著100/0至90/10 TBME/MeOH，接著85/15/5 TBME/MeOH/NH4OH)純化，得到呈黃色黏性油狀之(S)-3-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(7.39 g，87%產率)。1H NMR(400 MHz,甲醇-d4,298 K) δ ppm 1.46-1.46(m,9 H) 2.10-2.30(m,2 H) 2.78-2.83(m,2 H) 3.11-3.14(m,2 H) 3.41-3.60(m,3 H) 3.65-3.72(m,1 H) 3.78(s,2 H) 5.68(m,1 H) 8.52(s,1 H)。LCMS:[M+H]+=321.2,Rt (2)=0.87 min。
中 間物7之替代性合成：
用氮氣沖洗Pd(OH)2/C(1.54 g，2.2 mmol)，添加溶解於甲醇(50 mL)中之(S)-3-(6-苄基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(8.5 g，20.67 mmol)，接著添加甲酸三乙銨(7.9 g，53.7 mmol)。反應混合物回流1小時，冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾且濾液分配於2-Me-THF(50 mL)與水(20 mL)之間。收集上部有機層且再用2-Me-THF(10 mL)萃取下部水層。合併所有有機層且真空濃縮，得到呈黃色膠狀之(S)-3-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(6.2 g，94%產率)。
(S)-3-(6-苄基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯在氬氣下向(S)-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.94 g，5.01 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中添加NaH(0.23 g，5.78 mmol)。在室溫下攪拌混合物25分鐘，接著添加6-苄基-4-氯-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶(1 g，3.85 mmol)且在室溫下繼續攪拌4小時。用H2O淬滅混合物，用CH2Cl2萃取。過濾有機層且蒸發至乾。藉由矽膠急驟層析(庚烷/乙酸乙酯，1/1)純化，得到呈黃色膠狀之(S)-3-(6-苄基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.35 g，85%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,298 K) δ ppm 1.39(s,9 H) 2.00-2.20(m,2 H) 2.35-2.81(m,4 H) 3.36-3.63(m,6 H) 3.70(br. s,2 H) 5.50-5.59(m,1 H) 7.25-7.37(m,5 H) 8.56(s,1 H)。LCMS:[M+H]+=411.6,Rt(7)=1.00 min。
(S)-3- (6-苄基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 之替代性合成
在氮氣下向(S)-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(6.21 g，33.16 mmol)及6-苄基-4-氯-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶(9 g，34.65 mmol)於2-Me-THF(100 mL)中之溶液中添加tBuOK(8.17 g，72.95 mmol)。在室溫下攪拌混合物25分鐘。用H2O淬滅混合物。用鹽水洗滌有機層。真空濃縮所得有機溶液，得到呈黃色膠狀之(S)-3-(6-苄基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(12.6 g，89%產率)。
中間物8：6-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-4-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶組合5-溴-2,4-二甲氧基-嘧啶(89 mg，0.41 mmol)、X-Phos(46 mg，0.09 mmol)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)(29 mg，0.03 mmol)、碳酸銫(203 mg，0.62 mmol)且用氬氣沖洗10分鐘。向此混合物中添加含(S)-3-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間物7)(100 mg，0.31 mmol)之二噁烷(4 mL)，小瓶蓋上蓋子且在120℃下攪拌反應混合物4.5小時。混合物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾。用EtOAc(20 mL)稀釋濾液且用飽和NaHCO3(水溶液)(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)且真空濃縮。溶解於二噁烷(4 mL)中且添加至含有5-溴-2,4-二甲氧基-嘧啶(89 mg，0.41 mmol)、X-Phos(46 mg，0.09 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(29 mg，0.03 mmol)、碳酸銫(203 mg，0.62 mmol)之玻璃小瓶中。小瓶蓋上蓋子且在120℃下攪拌反應混合物4.5小時。混合物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾。用EtOAc(20 mL)稀釋濾液且相繼用飽和NaHCO3(水溶液)(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)且真空濃縮，得到(S)-3-(6-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，其未經進一步純化即使用。(S)-3-(6-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯溶解於CH2Cl2(2.0 mL)中且添加TFA(1 mL)。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。真空濃縮反應混合物。藉由製備型逆相Gilson HPLC純化，隨後藉由PL-HCO3濾筒中和合併之溶離份並凍乾，得到呈黃色粉末狀之6-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-4-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶(11 mg，10%兩步產率)。LCMS:[M+H]+=359.1,Rt (2)=0.79 min。
中間物9：2-胺基-5-[4-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]菸鹼腈(S)-3-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間物7)(84 mg，0.263 mmol)、亞胺基二甲酸2-[5-溴-3-(氰基)-2-吡啶基]-1,3-雙(1,1-二甲基乙基)酯(115 mg，0.289 mmol)、X-Phos(376 mg，0.079 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(24 mg，0.026 mmol)、碳酸銫(171 mg，0.526 mmol)組合於玻璃小瓶中且用氬氣沖洗10分鐘。向此混合物中添加二噁烷(4.0 mL)，小瓶蓋上蓋子且在120℃下攪拌反應混合物1.5小時。反應物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾，用EtOAc(20 mL)稀釋濾液且用飽和NaHCO3(水溶液)(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)且真空濃縮，得到(S)-3-(6-(6-(雙(第三丁氧羰基)胺基)-5-(氰基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯,其未經進一步純化即使用。(S)-3-(6-(6-(雙(第三丁氧羰基)胺基)-5-(氰基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯溶解於CH2Cl2(2.0 mL)中且添加TFA(1 mL)。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。真空濃縮反應混合物。藉由製備型逆相Gilson HPLC純化，隨後藉由PL-HCO3濾筒中和合併之溶離份並凍乾，得到呈黃色粉末狀之2-胺基-5-[4-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]菸鹼腈(17 mg，19%兩步產率)。LCMS:[M+H]+=338.3,Rt(3)=1.16 min。
亞胺基二甲酸2-[5-溴-3-(氰基)-2-吡啶基]-1,3-雙(1,1-二甲基乙基)酯向含2-胺基-5-溴菸鹼腈(0.785 g，3.96 mmol)、三乙胺(0.553 mL，3.96 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(20 mg，0.164 mmol)之CH2Cl2(25 mL)中添加二碳酸二第三丁酯(2.16 g，9.91 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物18小時。在真空中蒸發至乾且在庚烷(25 mL)中濕磨72小時。過濾所得沈澱且用庚烷(10 mL)洗滌，得到呈米色固體狀之亞胺基二甲酸2-[5-溴-3-(氰基)-2-吡啶基]-1,3-雙(1,1-二甲基乙基)酯(1.1 g，70%產率)。1H NMR(400 Mhz,CDCl3,298 K) 1.51(s,18H) 8.16(d,1H) 8.77(d,1H)。LCMS:[M+H]+=398/400.1,Rt (4)=1.43 min。
中間物10：(S)-3-[6-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯向玻璃小瓶中添加(S)-3-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間物7)(1.00 g，3.12 mmol)、5-溴-2,3-二甲氧基吡啶(0.82 g，3.75 mmol)、第三丁醇鈉(0.46 g，4.68 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.11 g，0.13 mmol)、2-二第三丁基膦基-2'-(N,N-二甲基胺基)聯苯(0.06 g，0.18 mmol)及無水甲苯(10 mL)。用氬氣流沖洗小瓶15秒且蓋上蓋子。在攪拌下，在80℃下加熱混合物18小時。冷卻且經由矽藻土墊過濾。用EtOAc(50 mL)稀釋濾液且用鹽水(20 mL)洗滌。分離有機層，乾燥(Na2SO4)且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析，使用98/2至92/18 EtOAc/MeOH來純化，得到呈淺黃色泡沫狀之(S)-3-[6-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.05 g，74%產率)。LCMS:[M+H]+=458.1,Rt(4)=1.02 min。
中間物11：(S)-3-[6-(5-氰基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯向玻璃小瓶中添加(S)-3-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間物7)(630 mg，1.97 mmol)、5-溴-2-甲氧基菸鹼腈(419 mg，1.97 mmol)、碳酸銫(1281.0 mg，3.93 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(180 mg，0.20 mmol)、X-Phos(319 mg，0.67 mmol)及無水二噁烷(10.0 mL)。用氬氣流沖洗小瓶15秒且蓋上蓋子。在攪拌下，在110℃下加熱混合物1小時，接著在室溫下攪拌18小時。用CH2Cl2(100 mL)及水(30 mL)稀釋且經由矽藻土墊過濾。經由相分離管過濾來分離有機相且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析，使用80/20至0/100庚烷/EtOAc來純化，得到呈棕色膠狀之(S)-3-[6-(5-氰基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(350 mg，39%產率)。LCMS:[M+H]+=453.6,Rt (7)=1.29 min。
中 間物12：(S)-3-[6-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯向玻璃小瓶中添加(S)-3-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間物7)(150 mg，0.47 mmol)、5-溴-3-氟-2-甲氧基吡啶(96 mg，0.47 mmol)、碳酸銫(305 mg，0.94 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(43 mg，0.05 mmol)、X-Phos(76 mg，0.16 mmol)及無水二噁烷(2.0 mL)。用氬氣流沖洗小瓶15秒且蓋上蓋子。在攪拌下，在110℃下加熱混合物1.5小時，接著在室溫下攪拌18小時。用CH2Cl2(25 mL)稀釋，經由矽藻土墊過濾且真空濃縮。藉由逆相Gilson HPLC(方法A)純化，得到呈棕色膠狀之(S)-3-[6-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯三氟乙酸鹽(45 mg，17%產率)。LCMS:[M+H]+=446.4,Rt(4)=1.41 min。
中間物13：(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯向玻璃小瓶中添加(S)-3-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間物7)(150 mg，0.47 mmol)、5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶(中間物1)(120 mg，0.47 mmol)、碳酸銫(305 mg，0.94 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(43 mg，0.05 mmol)、X-Phos(76 mg，0.16 mmol)及無水二噁烷(2.0 mL)。用氬氣流沖洗小瓶15秒且蓋上蓋子。在攪拌下，在110℃下加熱混合物1小時，接著在室溫下攪拌18小時。用CH2Cl2(10 mL)及水(2 mL)稀釋，經由矽藻土墊過濾。經由相分離管過濾來分離有機相且真空濃縮。藉由逆相Gilson HPLC(方法A)純化，得到呈棕色膠狀之(S)-3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯三氟乙酸鹽，即(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯三氟乙酸鹽(90 mg，32%產率)。
LCMS:[M+H]+=496.5,Rt(7)=1.43 min。
中間物14：4-甲氧基-6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶向玻璃小瓶中添加4-甲氧基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶(WO 2008/130481，第47頁)(0.570 g，3.45 mmol)、5-溴-2-甲氧基-3-甲基吡啶(0.697 g，3.45 mmol)、碳酸銫(2.25 g，6.90 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.316 g，0.345 mmol)、X-Phos(0.493 g，1.04 mmol)及無水二噁烷(5 mL)。用氬氣流沖洗小瓶15秒且蓋上蓋子。在攪拌下，在110℃下加熱混合物1小時45分鐘，接著冷卻至室溫且在室溫下攪拌3天。經由矽藻土墊過濾反應混合物且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析，使用100/0至0/100庚烷/EtOAc，接著90/10 EtOAc/MeOH來純化，得到呈棕色膠狀之4-甲氧基-6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.36 g，36%產率)。LCMS:[M+H]+=287.0,Rt(7)=0.80 min。
中間物15：6-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶向玻璃小瓶中添加4-甲氧基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶(WO 2008/130481，第47頁)(0.273 g，1.65 mmol)、5-溴-3-氯-2-甲氧基吡啶(0.368 g，1.65 mmol)、第三丁醇鈉(318 mg，3.31 mmol)、二乙醯氧基鈀(0.037 g，0.17 mmol)、X-Phos(0.079 g，0.17 mmol)及5/1無水甲苯/第三丁醇(6 mL)。用氬氣流沖洗小瓶15秒且蓋上蓋子。在攪拌下，在110℃下加熱混合物2小時，接著冷卻至室溫且在室溫下攪拌5天。用CH2Cl2(10 mL)及水(2 mL)稀釋，經由矽藻土墊過濾。經由相分離管過濾來分離有機相且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析，使用100/0至0/100庚烷/EtOAc來純化，得到呈黃色固體狀之6-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶(95 mg，19%產率)。LCMS:[M+H]+=307.0/308.9,Rt (3)=1.62 min。
中間物16：4-甲氧基-6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶向玻璃小瓶中添加4-甲氧基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.273 g，1.65 mmol)、3-溴-5-(三氟甲基)吡啶(0.373 g，1.65 mmol)、碳酸銫(1.08 g，3.31 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.076 g，0.083 mmol)、X-Phos(0.079 g，0.165 mmol)及無水二噁烷(5 mL)。用氬氣流沖洗小瓶15秒且蓋上蓋子。在攪拌下，在110℃下加熱混合物1.5小時。經由矽藻土墊過濾，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析，使用100/0至0/100庚烷/EtOAc來純化，得到呈橙色膠狀之4-甲氧基-6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶(195 mg，34%產率)。1H NMR(DMSO-d6,298 K) 2.95(t,2H) 3.77(t,2H) 4.02(s,3H) 4.37(s,2H) 7.67-7.71(m,1H) 8.30-8.34(m,1H) 8.63(s,1H) 8.67-8.71(1H,m)。LCMS:[M+H]+=311.2,Rt(4)=0.94 min。
中間物17：6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d],密啶-4-醇向玻璃小瓶中含4-甲氧基-6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶(中間物14)(360 mg，1.26 mmol)之MeOH(2.0 mL)中添加2 M NaOH(水溶液)(2.0 mL)。小瓶蓋上蓋子且在90℃下加熱24小時。用冰醋酸酸化至pH 6，真空蒸發且用CH2Cl2(2×30 mL)萃取殘餘物。每次萃取，均自固體殘餘物傾析CH2Cl2層。合併CH2Cl2層且經由 SCX-2濾筒溶離，用甲醇，接著2 M氨之甲醇溶液溶離。真空濃縮鹼性溶離份，得到呈棕色膠狀之6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(260 mg，76%產率)。LCMS:[M+H]+=273.1,Rt(3)=1.33 min。
中間物18：6-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇向玻璃小瓶中含6-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶(中間物15)(95 mg，0.31 mmol)之MeOH(5.0 mL)中添加2 M NaOH(水溶液)(3.0 mL)。小瓶蓋上蓋子且在90℃下加熱24小時。用冰醋酸酸化至pH 6，真空蒸發且用CH2Cl2(1×50 mL，在攪拌下)萃取殘餘物。每次萃取，均自固體殘餘物傾析CH2Cl2層。合併CH2Cl2層。接著用水(10 mL)洗滌固體殘餘物且過濾。此過濾之固體與CH2Cl2層合併且真空蒸發，得到呈黃色固體狀之6-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(90 mg，107%產率)。LCMS:[M+H]+=293.0/294.8,Rt (3)=1.38 min。
中間物19：6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇向玻璃小瓶中含4-甲氧基-6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶(中間物16)(190 mg，0.612 mmol)之MeOH(2.0 mL)中添加2 M NaOH(水溶液)(2.0 mL)。小瓶蓋上蓋子且在90℃下加熱24小時。用冰醋酸酸化至pH 6，真空蒸發且用CH2Cl2(2×30 mL在音波處理下)萃取殘餘物。每次萃取，均自固體殘餘物傾析CH2Cl2層。合併CH2Cl2層且經由 SCX-2濾筒溶離，用甲醇，接著2 M氨之甲醇溶液溶離。真空濃縮鹼性溶離份，得到呈黃色固體狀之6-(5-(三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(167 mg)。LCMS:[M+H]+=297.2,Rt(4)=0.69 min。
中間物20：(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯向含6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(中間物17)(178 mg，0.654 mmol)之乙腈(2.0 mL)中添加BOP(376 mg，0.854 mmol)及DBU(0.197 mL，1.31 mmol)。所得溶液靜置於室溫下2分鐘，接著添加含(S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(365 mg，1.96 mmol)之乙腈(2.0 mL)且在75℃下加熱混合物72小時。真空蒸發反應混合物且藉由逆相Gilson HPLC(方法A)純化，得到呈棕色膠狀之(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯三氟乙酸鹽(60 mg，17%產率)。LCMS:[M+H]+=441.2,Rt(3)=1.50分鐘。
中間物21：(S)-3-[6-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯向含6-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(中間物18)(90 mg，0.31 mmol)之乙腈(3.0 mL)中添加BOP(177 mg，0.40 mmol)及DBU(0.15 mL，0.99 mmol)。所得溶液靜置於室溫下2分鐘，接著添加(S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.17,0.93 mmol)且在70℃下加熱混合物96小時。真空蒸發反應混合物且藉由逆相Gilson HPLC(方法A)純化，得到呈棕色膠狀之(S)-3-[6-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯三氟乙酸鹽(50 mg，35%產率)。LCMS:[M+H]+=461.1/463.0,Rt(4)=0.93 min。
中間物22：(S)-3-(6-苄基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯在密封小瓶中在120℃下加熱6-苄基-4-氯-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶(5.0 g，19.06 mmol)、(S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(4.11 g，20.96 g)及三乙胺(3.98 mL，28.6 mmol)42小時。冷卻混合物，用第三丁基甲基醚(100 mL)稀釋且攪拌所得懸浮液10分鐘。用水(50 mL)稀釋混合物且分離有機層。用鹽水(20 mL)洗滌有機層，乾燥(Na2SO4)且真空蒸發，得到棕色膠狀物。藉由矽膠管柱層析，使用98/2至82/18 EtOAc/MeOH來純化殘餘物，得到呈淺黃色泡沫狀之(S)-3-(6-苄基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(7.36 g，93%產率)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3,298 K): δ ppm 1.48(s,9H) 2.10-2.31(m,2H) 2.80-2.96(m,4H) 3.15-3.87(m,8H) 4.44-4.77(m,1H) 5.62-5.73(m,1H) 7.29-7.45(m,5H) 8.50(s,1H)。LCMS:[M+H]+=410.0,Rt(6)=1.39 min。
中間物22之替代性合成：(S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(50 g，192.5 mmol)添加至含6-苄基-4-氯-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶(39.440 g，211.8 mmol)之NMP(200 mL)溶液中，接著添加K2CO3(39.9 g，288.8 mmol)。混合物加熱至120℃，保持20小時。冷卻混合物，分配於水(300 mL)與乙酸乙酯(500 mL)之間。棄去下部水層，且用鹽水(150 mL)洗滌上部有機層並真空濃縮，得到呈淺黃色泡沫狀之粗(S)-3-(6-苄基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(76.44 g，97%產率)。
中間物23：(S)-3-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯向(S)-3-(6-苄基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間物22)(30.1 g，73.5 mmol)於MeOH(100 mL)中之溶液中添加20%氫氧化鈀/碳(3.3 g)，接著添加甲酸銨(4.63 g，73.5 mmol)且在回流下加熱混合物1小時。添加甲酸銨(0.38 g，6.02 mmol)且在回流下繼續加熱30分鐘。冷卻反應混合物且經由矽藻土墊過濾，先後用MeOH(50 mL)、CH2Cl2(50 mL)洗滌。真空蒸發濾液，得到棕色油狀物。溶解於CH2Cl2(100 mL)中，添加固體NaHCO3(10 g)且經由矽藻土墊過濾。真空蒸發濾液，得到棕色油狀物。溶解於EtOAc(50 mL)中且固體沈澱，過濾，得到呈米色固體之(S)-3-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(15.55 g，66%產率)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6,298 K): δ ppm 1.40(s,9H) 1.81-1.98(m,1H) 2.05-2.17(m,1H) 2.92(t,2H) 3.10-3.46(m,5H) 3.49-3.63(m,3H) 4.47-4.63(m,1H) 6.46(d,1H,N-H) 8.25(s,1H)。LCMS:[M+H]+=320.0,Rt (6)=1.29 min。
中間物23之替代性合成：用氮氣沖洗Pd(OH)2/C(6.60 g，5.3 mmol)，添加溶解於甲醇(164 mL)中之(S)-3-(6-苄基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間物22)，接著添加甲酸三乙銨(28.4 g，188.0 mmol)。反應混合物回流1小時，冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾且真空濃縮濾液。用甲基第三丁基醚(200 mL)及庚烷(50 mL)使殘餘物再結晶，得到呈米色固體狀之(S)-3-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(25.7 g，85%產率)。
中間物24：(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯向玻璃小瓶中添加(S)-3-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間物23)(3.5 g，10.96 mmol)、5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶(中間物1)(3.09 g，12.05 mmol)、第三丁醇鈉(1.58 g，16.44 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.502 g，0.548 mmol)、2-二第三丁基膦基-2'-(N,N-二甲基胺基)聯苯(0.225 g，0.657 mmol)及無水第三丁醇(6 mL)。用氬氣流沖洗小瓶15秒且蓋上蓋子。在攪拌下，在100℃下加熱混合物5小時。冷卻且分配於EtOAc(100 mL)與水(20 mL)之間，且經由矽藻土墊過濾兩相混合物。分離有機層，乾燥(MgSO4)且真空濃縮。藉由急驟管住層析，經由胺基矽膠，使用100/0至0/100庚烷/EtOAc，接著EtOAc/MeOH(90/10)溶離來純化，得到呈黃色泡沫狀之(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(4.00 g，74%產率)。LCMS:[M+H]+=495.2,Rt(3)=1.59 min。
中間物24之替代性合成：向玻璃燒瓶中添加(S)-3-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間物23)(6.331 g，15.86 mmol)、5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶(中間物1)(4.465 g，17.442 mmol)、第三丁醇鈉(2.29 g，23.78 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.726 g，0.793 mmol)、二第三丁基(2'-甲基聯苯-2-基)膦(0.297 g，0.951 mmol)及無水第三丁醇(30 mL)。用氮氣流沖洗燒瓶15秒且蓋上蓋子。在攪拌下，在回流下加熱混合物4小時。混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc(100 mL)與水(20 mL)之間。經由矽藻土墊過濾兩相混合物。分離有機層且真空濃縮，得到呈黃色泡沫狀之粗(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(7.46 g，95%產率)。
中間物25：(S)-3-[6-(5-氰基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯向玻璃小瓶中添加(S)-3-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間物23)(566 mg，1.77 mmol)、5-溴-2-甲氧基菸鹼腈(453 mg，2.13 mmol)、碳酸銫(1155 mg，3.54 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(162 mg，0.18 mmol)、X-Phos(287 mg，0.60 mmol)及無水第三丁醇(5 mL)。用氬氣流沖洗小瓶15秒且蓋上蓋子。在攪拌下，在110℃下加熱混合物18小時。冷卻且分配於CH2Cl2(20 mL)與水(10 mL)之間且經由矽藻土墊過濾兩相混合物。經由相分離管過濾來分離有機層且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析，使用100/0至0/100庚烷/EtOAc，接著EtOAc/MeOH(90/10)純化，得到呈棕色膠狀之(S)-3-[6-(5-氰基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(234 mg，29%產率)。LCMS:[M+H]+=452.1,Rt (4)=0.90 min。
製備實例
a)首先藉由使6-苄基-4-氯-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶與(S)-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯在適合鹼(諸如氫化鈉(NaH))及極性有機溶劑(諸如THF或二噁烷)存在下在惰性氣體條件下在室溫下反應，來製備(S)-3-(6-苄基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯III。b)在習知轉移氫化條件下,使用可能鈀催化劑(較佳氫氧化鈀/碳Pd(OH)2/C)及可能甲酸鹽(較佳甲酸銨)及有機溶劑(諸如較佳甲醇)，脫除N上之苄基。反應較佳在回流條件下進行。c)在習知布赫瓦爾德-哈特維希條件下，使用配位體(諸如X-Phos或2-二第三丁基膦基-2'-(N,N-二甲基胺基)聯苯)與鈀催化劑(諸如Pd2(dba)3或Pd2(dba)3.CHCl3或Pd(OAc)2)，較佳Pd2(dba)3與X-Phos，鹼(諸如較佳Cs2CO3或較佳第三丁醇鈉)及有機溶劑(諸如較佳二噁烷或較佳THF)，在(S)-3-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯IV與通式R2-X之芳基溴化物(其中X=溴基或碘基)之間，進行布赫瓦爾德-哈特維希交叉偶合。較佳在約80-120℃、較佳120℃之溫度下攪拌反應物。反應可較佳在惰性氣體(諸如氮氣或氬氣)下進行。d)在習知的脫除保護基BOC之條件下，使用可能酸(較佳三氟乙酸或HCl)及適合有機溶劑(諸如CH2Cl2或***)脫除N上之保護基BOC。反應較佳在室溫下進行。e)通式VI化合物與式R4C(O)Cl之酸氯化物或式R4C(O)OH之羧酸反應。熟習此項技術者應瞭解，存在多種已知之製備醯胺之方式。舉例而言，參見Mantalbetti,C.A.G.N及Falque,V.,Amide bond formation及peptide coupling,Tetrahedron,2005,61(46),第10827-10852頁及其中引用之參考文獻。因此，本文提供之實例並不意欲詳盡的，而僅僅為例示性的。
使用以下一般方法i-v。i.在室溫下，同時向用力攪拌之酸氯化物(1.3當量)於CH2Cl2中之溶液中逐份添加過量飽和NaHCO3(水溶液)及通式VI之胺(1.0當量)於CH2Cl2中之溶液。在室溫下用力攪拌所得兩相混合物2小時。分離有機層，乾燥(MgSO4)，真空濃縮且藉由逆相層析、正相層析或結晶來純化。
ii.在室溫下，向含通式VI之胺(1.0當量)之CH2Cl2中添加酸氯化物(1.1當量)及三乙胺(3.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。真空濃縮反應混合物，隨後分配於水與適合有機溶劑之間，且藉由逆相層析、正相層析或結晶來純化。iii.　向含羧酸(1.0當量)及HBTU(1.2當量)之DMF中添加三乙胺(4.0當量)。攪拌混合物20分鐘，接著添加含通式VI之胺(1.0當量)之DMF。在室溫下攪拌混合物隔夜，隨後分配於水與適合有機溶劑之間。分離有機相，乾燥(MgSO4)，真空濃縮且藉由逆相層析、正相層析或結晶來純化。
iv.　向含羧酸(1.0當量)及通式VI之胺(1.0當量)之DMF中添加含DCC(1.2當量)之DMF。在室溫下攪拌反應混合物18小時，且真空濃縮並藉由逆相層析、正相層析或結晶來純化。v.　向含羧酸(1.1當量)及通式VI之胺(1.0當量)之CH2Cl2中添加苯并***-1-醇(1.1當量)及EDC(1.6當量)。在室溫下攪拌反應混合物18小時，隨後分配於水與適合有機溶劑之間。分離有機相，乾燥(MgSO4)，真空濃縮且藉由逆相層析、正相層析或結晶來純化。
a)在習知的脫除保護基BOC之條件下，使用可能酸(較佳三氟乙酸)及有機溶劑(較佳CH2Cl2)，脫除N上之保護基BOC。反應較佳在室溫下進行。b)使用如流程1步驟e中所述之一般方法i-v，使通式IX之化合物與式R4C(O)Cl之酸氯化物或式R4C(O)OH之羧酸反應。熟習此項技術者應瞭解，存在多種已知之製備醯胺之方式。舉例而言，參見Mantalbetti,C.A.G.N及Falque,V.,Amide bond formation and peptide coupling,Tetrahedron,2005,61(46),第10827-10852頁及其中引用之參考文獻。因此，本文提供之實例並不意欲詳盡的，而僅僅為例示性的。c)使用如「Protecting groups in Organic Synthesis」,T.W. Greene及P. Wutz,第3版,1999,John Wiley and Sons中所述之標準方法，移除苄基保護基。典型條件包含：1.0當量通式X之化合物(8.0當量甲酸銨及20%(w/w)氫氧化鈀Pd(OH)2/C(催化劑)，在回流下加熱，在甲醇中。d)在習知布赫瓦爾德-哈特維希條件下，使用配位體(諸如X-Phos或2-二第三丁基膦基-2'-(N,N-二甲基胺基)聯苯)與鈀催化劑(諸如Pd2(dba)3或Pd2(dba)3.CHCl3或Pd(OAc)2)，較佳Pd2(dba)3與X-Phos，鹼(諸如較佳Cs2CO3或較佳第三丁醇鈉)及有機溶劑(諸如較佳二噁烷或較佳THF)，在通式XI之化合物與通式R2-X之化合物(其中X=溴基或碘基)之間進行布赫瓦爾德-哈特維希交叉偶合。較佳在約80-150℃、較佳120℃之溫度下攪拌反應物。反應可較佳在惰性氣體(諸如氮氣或氬氣)下進行。
通式XVII之化合物可依與關於流程1步驟a-e所述類似之方式，以6-苄基-4-氯-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶(I)及3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(XII)為起始物來製備。
a)首先藉由使6-苄基-4-氯-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶與(S)-3-胺基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯在適合鹼(諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)存在下在高溫(例如120℃)下反應24-48小時，來製備(S)-3-(6-苄基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯XIX。典型條件包含：1.0當量6-苄基-4-氯-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶、1.0當量(S)-3-胺基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及1.5當量三乙胺，在120℃下48小時。b)使用如「Protecting groups in Organic Synthesis」,T.W. Greene及P. Wutz,第3版,1999,John Wiley and Sons中所述之標準方法，移除苄基保護基。典型條件包含：1.0當量(S)-3-(6-苄基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯XIX、1.1-8.0當量甲酸銨及20%(w/w)氫氧化鈀Pd(OH)2/C(催化劑)，在回流下加熱，在甲醇中。c)在適合鹼(諸如第三丁醇鈉或碳酸銫)及適合催化劑系統(諸如Pd2(dba)3與2-二第三丁基膦基-2'-(N,N-二甲基胺基)聯苯，或Pd2(dba)3與X-Phos)存在下，在適合溶劑(諸如無水第三丁醇或無水二噁烷)中，在高溫(例如100℃)下加熱，使(S)-3-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯XX與鹵化物R2-X(其中R2如上所定義，且X為鹵基且較佳為溴基或碘基)反應。反應可較佳在惰性氣體(諸如氮氣或氬氣)下進行。典型條件包含：1當量(S)-3-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯XX、1-1.5當量R2-X、1.5-2.0當量第三丁醇鈉、5-10莫耳% Pd2(dba)3及5-10莫耳%2-二第三丁基膦基-2'-(N,N-二甲基胺基)聯苯，在無水第三丁醇中，在100℃下5-24小時，在氬氣氛圍下。d)在習知的脫除保護基BOC之條件下，在適合酸(諸如三氟乙酸)下，在適合溶劑(諸如CH2Cl2)中，在室溫下脫除N上之保護基BOC。典型條件包含：1當量通式XII之化合物，在含過量三氟乙酸之CH2Cl2中，在室溫下1-3小時。e)使用如流程1步驟e中所述之一般方法i-v，使通式XXII之化合物與式R4C(O)Cl之酸氯化物或式R4C(O)OH之羧酸反應。熟習此項技術者應瞭解，存在多種已知之製備醯胺之方式。舉例而言，參見Mantalbetti,C.A.G.N及Falque,V.,Amide bond formation and peptide coupling,Tetrahedron,2005,61(46),第10827-10852頁及其中引用之參考文獻。因此，本文提供之實例並不意欲詳盡的，而僅僅為例示性的。
a)在適合鹼(諸如碳酸銫或第三丁醇鈉)及適合催化劑系統(諸如Pd2(dba)3與X-Phos或Pd(OAc)2與X-Phos)存在下，在適合溶劑(諸如二噁烷或THF)中，在高溫(例如110℃)下加熱，使4-甲氧基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶(WO 2008/130481，第47頁)與鹵化物R2-X(其中R2如上所定義，且X為鹵基且較佳為溴基或碘基)反應。反應可較佳在惰性氣體(諸如氮氣或氬氣)下進行。典型條件包含：1當量4-甲氧基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶、1-1.5當量R2-X、1.5-2.0當量碳酸銫、5-10莫耳% Pd2(dba)3及5-10莫耳% X-Phos，在二噁烷中，在110℃下5-24小時，在氬氣氛圍下。b)使通式XXV之化合物與氫氧化鈉水溶液在適合溶劑(諸如甲醇或二噁烷)中在高溫(例如100℃)下反應18-24小時。典型條件包含：1當量通式XXV之化合物，在含過量2N氫氧化鈉(水溶液)之甲醇中，在100℃下18小時。c)通式XXI之化合物可使用鹼促進之鏻偶合反應來製備，其中通式XXVI之化合物與鏻鹽(諸如六氟磷酸苯并***-1-基氧基參(二甲基胺基)鏻(BOP))在適合溶劑(諸如乙腈)中在鹼(諸如1,8-二氮雜-7-雙環[5.4.0]十一碳烯(DBU))存在下反應，接著添加(S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。較佳在20℃至90℃之溫度下攪拌反應混合物18-72小時。反應可較佳在惰性氣體(例如氮氣或氬氣)下進行。典型條件包含：1當量通式XXVI之化合物、1.0-1.5當量BOP、2.0-4.0當量DBU及2.0-3.0當量(S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，在乙腈中，在65℃下72小時，在氬氣下。步驟d)及e)可依與關於流程1中步驟d)及e)所述類似之方式進行。步驟f)可使用鹼促進之鏻偶合反應，依與流程5中步驟c)類似之方式進行。典型條件包含：1當量通式XXVI之化合物、1.0-1.5當量BOP、2.0-4.0當量DBU及2.0-3.0當量通式XVII之胺，在乙腈中，在90℃下24小時，在氬氣下。
a)通式XXVIII之醇與6-苄基-4-氯-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶在習知條件下，藉由在室溫下在惰性氣體條件下使用氫化鈉(NaH)及有機溶劑THF使二級醇去質子化而反應。b)在習知轉移氫化條件下，使用可能鈀催化劑(較佳氫氧化鈀Pd(OH)2)及可能甲酸鹽(較佳甲酸銨)及有機溶劑(諸如較佳甲醇)，脫除N上之苄基。反應較佳在回流條件下進行。c)在習知布赫瓦爾德-哈特維希條件下，使用配位體(諸如X-Phos或2-二第三丁基膦基-2'-(N,N-二甲基胺基)聯苯)與鈀催化劑(諸如Pd2(dba)3或Pd2(dba)3.CHCl3或Pd(OAc)2)，較佳Pd2(dba)3與X-Phos，鹼(諸如較佳Cs2CO3或較佳第三丁醇鈉)及有機溶劑(諸如較佳二噁烷或較佳THF)，在通式XI之化合物與通式R2-X之化合物之間進行布赫瓦爾德-哈特維希交叉偶合。較佳在約80-150℃、較佳120℃之溫度下攪拌反應物。反應可較佳在惰性氣體(諸如氮氣或氬氣)下進行。
a)通式VI之化合物與光氣在適合溶劑(諸如CH2Cl2)中在適合鹼(諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)存在下在0℃至25℃之溫度下反應1-2小時。反應可較佳在惰性氣體(諸如氮氣或氬氣)下進行。典型條件包含：1.0當量通式VI之化合物、1.0-5.0當量光氣、3.0-4.0當量三乙胺，在CH2Cl2中，在氬氣下，1小時。b)通式XXIX之化合物與胺R5R6NH在適合鹼(諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)存在下在適合溶劑(諸如CH2Cl2或N,N-二甲基甲醯胺)中在10℃至30℃之溫度下反應1-18小時。反應可較佳在惰性氣體(諸如氮氣或氬氣)下進行。典型條件包含：1.0當量通式XXIX之化合物、1.0-1.2當量R5R6NH、3.0-4.0當量三乙胺，在CH2Cl2中，在氬氣下，2小時。c)通式VI之化合物與胺基甲醯氯R5R6NCOCl在適合鹼(諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)存在下在適合溶劑(諸如CH2Cl2或N,N-二甲基甲醯胺)中在0℃至25℃之溫度下反應1-18小時。反應可較佳在惰性氣體(諸如氮氣或氬氣)下進行。典型條件包含：1.0當量通式VI之化合物、1.0-1.2當量R5R6NCOCl、3.0-4.0當量三乙胺，在CH2Cl2中，在氬氣下，18小時。d)通式VI之化合物與通式XXXI之化合物在適合鹼(諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)存在下在適合溶劑(諸如CH2Cl2或N,N-二甲基甲醯胺)中在0℃至25℃之溫度下反應1-18小時。反應可較佳在惰性氣體(諸如氮氣或氬氣)下進行。典型條件包含：1.0當量通式VI之化合物、1.0-1.2當量通式XXXI之化合物、1.0-2.0當量三乙胺，在CH2Cl2中，在氬氣下，18小時。e)通式VI之化合物與式R7OCOCl之化合物在適合鹼(諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)存在下在適合溶劑(諸如CH2Cl2或N,N-二甲基甲醯胺)中在0℃至25℃之溫度下反應1-18小時。反應可較佳在惰性氣體(諸如氮氣或氬氣)下進行。典型條件包含：1.0當量通式VI之化合物、1.0-1.2當量通式R7OCOCl之化合物、3.0-4.0當量三乙胺，在CH2Cl2中，在氬氣下，18小時。
a)使通式XXXIII之三級胺(其中R8=烷基，例如苄基)與通式R9-X之化合物(其中R9=烷基，例如甲基，且X=溴基或碘基)在習知條件下，尤其使用丙酮作為有機溶劑進行四級銨化反應。b)藉由使用鹼(諸如尤其K2CO3)及有機溶劑(諸如尤其乙醇與水之2/1混合物)且在80-100℃、尤其80℃下加熱反應混合物，使通式R2-NH2之胺與四級胺XXXIV進行烷基化反應。c)通式XXXV之化合物與鹼(諸如尤其NaH)及通式(R10O)2CO之化合物(其中R10=烷基，例如碳酸二甲酯)反應。在高溫(90℃)下攪拌反應混合物。d)藉由使通式XXXVI之化合物與乙酸甲脒在鹼(諸如甲醇鈉)及有機溶劑(諸如甲醇)下在高溫(諸如90℃)下反應2-18小時，形成嘧啶環。e)通式XXVI之化合物與磷醯氯在鹼(諸如三乙胺)存在下在有機溶劑(諸如甲苯)中在高溫(諸如100℃)下反應12-18小時。f)通式XXVIII之醇與通式XXXVII在習知條件下，藉由在室溫下在惰性氣體條件下使用氫化鈉(NaH)及有機溶劑THF使二級醇去質子化而反應。在說明化合物係依關於早先實例所述之方式製備的情況下，熟習此項技術者應瞭解，反應時間、試劑當量數及反應溫度可針對各特定各別修改，且儘管如此，仍需要或欲採用不同的處理或純化條件。
實例1：{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮合成實例1-方法1a(根據流程8)在氬氣下氫化鈉(60%於分散油中，17.88 mg，0.447 mmol)添加至中間物3(75 mg，0.378 mmol)於2 mL無水THF中之溶液中。在氬氣氛圍下在周圍溫度下攪拌懸浮液15分鐘。添加4-氯-6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶(100 mg，0.344 mmol)且在室溫下再攪拌3小時。用H2O淬滅反應混合物，用CH2Cl2萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發至乾。藉由矽膠急驟層析(CH2Cl2/MeOH 95/5)純化，得到呈淡黃色膠狀之{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮(115 mg，74%產率)。1H-NMR(400 MHz,甲醇-d4,298 K) δ ppm 1.59-1.87(m,4H) 2.20(s,3H) 2.27-2.43(m,2H) 2.74-2.91(m,1H) 2.97-3.03(m,2H) 3.42-4.14(m,15H) 5.75-5.86(m,1H) 7.39-7.43(m,1H) 7.63-7.68(m,1H) 8.57-8.61(m,1H)。LCMS:[M+H]+=454.2,Rt (3)=1.46 min。
4-氯-6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶
在100℃下加熱6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(650 mg，2.387 mmol)、磷醯氯(0.334 mL，3.58 mmol)、三乙胺(0.665 mL，4.77 mmol)及甲苯(12 mL)之混合物16小時。藉由添加固體碳酸氫鈉中和混合物，過濾且真空濃縮溶液。剩餘黑色殘餘物溶解於CH2Cl2及水中，分離各層且用鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到深棕色固體。固體在乙酸乙酯中濕磨，過濾且在真空下乾燥，得到呈棕褐色固體狀之4-氯-6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]幹密啶(630 mg，91%產率)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6,298 K) δ ppm 2.15(s,3H) 3.03(t,2H) 3.53(t,2H) 3.82(s,3H) 4.26(s,2H) 7.49(dd,1H) 7.74(d,1H) 8.85(s,1H)。LCMS:[M+H]+=291.1,Rt (4)=0.97 min。
6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3 - d]嘧啶-4-醇6'-甲氧基-5'-甲基-4-側氧基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,3']聯吡啶-3-甲酸甲酯(900 mg，3.23 mmol)、乙酸甲脒(521 mg，4.85 mmol)、甲醇鈉(5.4莫耳濃度)於甲醇(2.395 mL，12.94 mmol)及甲醇(4 mL)中之混合物加熱至90℃，保持3小時。混合物冷卻至室溫，在CH2Cl2中稀釋，用乙酸(0.741 mL，12.94 mmol)中和且用H2O淬滅。分離各層且用CH2Cl2洗滌水層兩次，合併有機物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到黃色固體。固體在乙酸乙酯中濕磨，得到呈白色粉末狀之6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(669 mg，產率76%)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6,298 K) δ ppm 2.14(s,3H) 2.72(t,2H) 3.39(t,2H) 3.81(s,3H) 3.90(s,2H) 7.42(d,1H) 7.67(d,1H) 8.07(s,1H) 12.46(br.s.,1H)。LCMS:[M+H]+=273.1,Rt(3)=1.30 min。
6'-甲氧基-5'-甲基-4-側氧基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,3']聯吡啶-3-甲酸甲酯
在室溫下向攪拌之氫化鈉(60%，153 mg，6.36 mmol)於碳酸二甲酯(3.82 mL，45.4 mmol)中之懸浮液中緩慢添加6'-甲氧基-5'-甲基-2,3,5,6-四氫-[1,3']聯吡啶-4-酮(1 g，4.54 mmol)。反應混合物加熱至回流(90℃)，保持1小時，接著冷卻至室溫。混合物分配於CH2Cl2與水之間，且小心添加1N HCl溶液。分離水層且用另一部分CH2Cl2洗滌。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物，藉由矽膠急驟層析(庚烷/乙酸乙酯3/1)來純化，得到呈白色固體狀之6'-甲氧基-5'-甲基-4-側氧基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,3']聯吡啶-3-甲酸甲酯(975 mg，產率77%)。1H-NMR(400 MHz,DMSO,298 K)(觀測到酮與烯醇互變異構體之混合物) δ ppm 2.12(s,6H) 2.36-2.69(m,4H) 3.26-3.96(m,20H) 7.34-7.77(m,4H) 11.84(s,1H)。LCMS:[M+H]+=279.1,Rt(3)=1.51 min(互變異構體1)及1.70 min(互變異構體2)。
6'-甲氧基-5'-甲基-2,3,5,6-四氫-[1,3']聯吡啶-4-酮碘化1-苄基-1-甲基-4-側氧基-哌啶鎓鹽(參考Tortolani,R.；Org. Lett.,第1卷，第8期,1999)(3.61 g，10.86 mmol)於水(10 mL)中之漿狀物緩慢添加至2-甲氧基-5-胺基-3-甲吡啶(1 g，7.24 mmol)及碳酸鉀(0.140 g，1.013 mmol)於乙醇(20 mL)中之回流溶液中。反應混合物再加熱至回流3小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於CH2Cl2與水之間。分離有機層且用另一部分CH2Cl2洗滌。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠急驟層析(庚烷/乙酸乙酯1/1)來純化，得到呈淡黃色膠狀之6'-甲氧基-5'-甲基-2,3,5,6-四氫-[1,3']聯吡啶-4-酮(1.15 g，產率72%)。1H-NMR(400 MHz,DMSO,298 K) δ ppm 2.12(s,3H) 2.42(t,4H) 3.46(t,4H) 3.80(s,3H) 7.40(d,1H) 7.71(d,1H)。LCMS:[M+H]+=221.1,Rt(3)=1.41 min。
合成實例1-方法1b(根據流程1)步驟3在室溫下向6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-4-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶(639 mg，1.87 mmol)於CH2Cl2(5 mL)中之混合物中添加酸氯化物四氫-2H-哌喃-4-羰基氯(306 mg，2.06 mmol)及三乙胺(0.522 mL，3.74 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘。真空濃縮反應混合物。藉由製備型逆相Gilson HPLC純化，隨後藉由用CH2Cl2/1N NaOH萃取來中和合併之溶離份，經由相分離管分離有機相且蒸發，得到呈白色粉末狀之{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮(432 mg，51%產率)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6,298 K) δ ppm 1.50-1.65(m,4H) 2.10-2.32(m,5H) 2.62-2.78(m,1H) 2.85-2.95(m,2H) 3.30-3.95(m,13H) 4.0-4.20(m,2H) 5.61-5.72(m,1H) 7.42(br,1H) 7.68(m,1H) 8.60-8.61(m,1H)。LCMS:[M+H]+=454.2,Rt (1)=1.42 min。
6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-4-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶 步驟2(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.05 g，4.63 mmol)溶解於TFA/CH2Cl2(1/2)中且在室溫下攪拌1小時。真空濃縮反應混合物，用CH2Cl2稀釋殘餘物，相繼用1N NaOH、鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發，得到6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-4-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶。1H NMR(400 MHz,CDCl3,298 K) δ ppm 2.20-2.30(m,2 H),2.22(s,3 H),3.00-3.06(t,2 H),3.09-3.18(m,1 H),3.22-3.37(m,3 H),3.45-3.50(t,2 H),3.95(s 3 H),4.10(s,2 H),4.20-4.65(br.s 1 H),5.63-5.69(m,1 H),7.21-7.252(m,1 H),7.70-7.74(m,1 H),8.60(s,1 H)。LCMS:[M+H]+=341.9,Rt (7)=0.61 min。
(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 步驟1組合X-Phos(0.96 g，2.01 mmol，0.3當量)、Pd2(dba)3(0.615 g，0.672 mmol，0.1當量)、Cs2CO3(4.38 g，13.44 mmol，2當量)且用氬氣沖洗10分鐘。在室溫下向此混合物中添加(S)-3-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間物7)(2.15 g，6.72 mmol)於二噁烷(6 mL)中之溶液及5-溴-2-甲氧基-3-甲基吡啶(1.76 g，8.73 mmol)且在120℃下攪拌反應混合物2小時。反應物冷卻至室溫，反應混合物經Hyflo過濾，添加AcOEt且用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物溶解於二噁烷(6 mL)中及添加至含有5-溴-2-甲氧基-3-甲基吡啶(1.76 g，8.73 mmol)、X-Phos(0.96 g，2.01 mmol)、Pd2(dba)3(0.615 g，0.672 mmol)、Cs2CO3(4.38 g，13.44 mmol)之玻璃小瓶中。小瓶蓋上蓋子且在120℃下攪拌反應混合物2小時。反應物冷卻至室溫，反應混合物經Hyflo過濾，添加AcOEt且用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(CH2Cl2，接著TBME，接著99/1至90/10 TBME/MeOH)純化，得到呈黃色泡沫狀之(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.05 g，69%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,298 K) δ ppm 1.35-1.44(br.s.,9H) 2.07-2.23(m,2 H),2.14(s,3 H),2.87-2.93(m,2 H),3.39-3.68(m,6 H),3.81(s,3 H),4.03-4.08(m,2 H),5.56-5.63(m,1 H),7.41-7.46(m,1 H),7.67-7.73(m,1 H),8.60(s,1 H)。LCMS:[M+H]+=342.2,Rt (2)=0.94 min。
實例1藉由在乙腈中加熱及冷卻結晶在攪拌下混合1份實例1(例如100 mg)與5份乙腈(對於每100 mg化合物為0.5 mL)。藉由加熱至40-60℃獲得溶液。接著混合物緩慢冷卻至室溫。進一步冷卻隔夜(5℃)後，觀測到沈澱。若未觀測到沈澱，則可使用氮氣流減少乙醇體積且重複隔夜冷卻步驟。混合物離心以移除乙醇。在真空下在25℃及70毫巴下乾燥固體。獲得實例1之無水結晶形態，MP為131℃。在其他方法及/或溶劑下亦觀測到此結晶形態，諸如在乙醇、丙酮、乙酸乙酯、異丙醇中加熱及冷卻，藉由於庚烷中之漿狀物，或藉由使用庚烷作為反溶劑，將反溶劑添加於THF或3-甲基-1-丁醇中。這些結果顯示此結晶形態之再現性及可擴縮性，以及提出，可使用與上述不同之實驗條件製備相同形態。
實例1無水形態之X光粉末繞射圖案之最顯著峰的清單(方法X2)：
實例1之三水合物藉由於水中之漿狀物結晶在室溫下實例1於水中(例如1份實例1於10份水中)之漿狀物產生實例1之三水合物形態。藉由離心分離晶體且在室環境下乾燥。實例1三水合物形態之X光粉末繞射圖案之最顯著峰的清單(方法X2)：
製備實例1之檸檬酸鹽0.5 g實例1(檢定91.8%)溶解於5 mL甲基乙基酮及0.25 mL水中且在60℃下加熱。在50℃下添加213 mg檸檬酸且混合物在30分鐘內冷卻至室溫。結晶發生在45℃下。在室溫下攪拌混合物16小時。藉由過濾收集晶體。用1 mL甲基乙基酮洗滌濾餅3次，接著在50℃及約10毫巴真空下乾燥16小時。檸檬酸鹽之元素分析顯示1:1(單水合物)形態。實例1檸檬酸鹽之X光粉末繞射圖案之最顯著峰的清單(方法X1)：
製備實例1之反丁烯二酸鹽0.5 g實例1(檢定91.8%)溶解於15 mL乙腈及0.2 mL水中且在76℃下加熱。在60℃下添加129 mg反丁烯二酸。溶液在30分鐘內冷卻至室溫。鹽沈澱且在室溫下攪拌懸浮液16小時。藉由過濾收集晶體。用1 mL乙腈洗滌濾餅3次，接著在50℃及約10毫巴真空下乾燥16小時。反丁烯二酸鹽之元素分析顯示1:1(單水合物)形態。實例1反丁烯二酸鹽之X光粉末繞射圖案之最顯著峰的清單(方法X1)：
製備實例1之萘二磺酸鹽在60℃下0.5 g實例1(檢定91.8%)溶解於5mL無水乙醇及0.25 mL水中。在50℃下添加250 mg萘二磺酸且混合物在30分鐘內冷卻至室溫。結晶發生在40℃下。在室溫下攪拌混合物16小時。藉由過濾收集晶體。用1 mL乙醇洗滌濾餅3次，接著在50℃及約10毫巴真空下乾燥16小時。萘二磺酸鹽之元素分析顯示2:1(單水合物)形態。實例1萘二磺酸鹽之X光粉末繞射圖案之最顯著峰的清單(方法X1)：
實例2-9係使用類似於實例1(方法1b)中所用之程序，使用適當起始物質來製備。
實例10：(2,4-二甲基-噁唑-5-基)-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮步驟1在室溫下攪拌2,4-二甲基-噁唑-5-甲酸(36.4 mg，0.258 mmol)、HTBU(98 mg，0.258 mmol)、DIPEA(86 μl，0.49 mmol)於DMF(5 mL)中之混合物20分鐘，接著添加6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-4-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶(實例1方法1b步驟2中製備)(80 mg，0.23 mmol)及DIPEA(86 μl，0.49 mmol)於DMF(0.4 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。直接藉由製備型逆相Gilson HPLC純化反應混合物，隨後經PL-HCO3 MP中和合併之溶離份，得到呈白色凍乾粉末狀之(2,4-二甲基-噁唑-5-基)-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮(91 mg，84%產率)。1H-NMR(400 MHz,甲醇-d4,298 K) δ ppm 2.17(s,3H) 2.27-2.52(m,8H) 2.95-3.03(m,2H) 3.44-3.55(m,2H) 3.70-4.26(m,9H) 5.76-5.92(m,1H) 7.40(br. s.,1H) 7.64(br. s.,1H) 8.55-8.62(m,1H),LCMS:[M+H]+=465.2,Rt(1)=1.51 min。實例11-49及51-53係使用類似於實例10步驟1中所用之程序，使用適當起始物質來製備。
實例54：{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲酮向6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-4-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶(使用實例91步驟1，由中間物13製備)(44 mg，0.11 mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(15 mg，0.12 mmol)、苯并***-1-醇(19 mg，0.12 mmol)於CH2Cl2(1.0 mL)中之混合物中添加EDC(34 mg，0.18 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物18小時。分配於CH2Cl2(10 mL)與飽和NaHCO3(水溶液)(2.0 mL)之間且經由相分離管過濾來分離有機層。真空濃縮且藉由急驟層析，經由胺基矽膠，用100/0至0/100環己烷/EtOAc溶離來純化，得到呈白色凍乾粉末狀之{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲酮(44 mg，75%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d,298 K) δ ppm 2.26-2.45(m,2H) 3.04-3.10(m,2H) 3.49-3.57(m,2H) 3.89-4.00(m,7H) 4.01(s,3H) 4.10-4.18(m,2H) 5.78-5.83(m,1H) 7.60-7.62(m,1H) 7.76-7.89(m,2H) 8.04-8.07(m,1H) 8.61-8.66(m,1H)。MS:[M+H]+=504.2,Rt(3)=1.59 min。實例55係使用類似於實例54中所用之程序，使用適當起始物質來製備。
實例56：{(S)-3-[6-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮在0-10℃之間的溫度下向含6-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶(97 mg，0.196 mmol)之CH2Cl2(5 mL)中添加酸氯化物四氫-2H-哌喃-4-羰基氯(36.7 mg，0.235 mmol)及三乙胺(0.035 mL，0.254 mmol)。在約3℃下攪拌反應混合物30分鐘。真空濃縮反應混合物。藉由製備型逆相Gilson HPLC純化，隨後經PL-HCO3 MP中和合併之溶離份，得到呈白色凍乾粉末狀之{(S)-3-[6-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮(38 mg，41%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d,298 K) δ ppm 1.56-1.68(m,2H) 1.86-2.04(m,2H) 2.20-2.40(m,2H) 2.50-2.72(m,1H) 3.05-3.13(m,2H) 3.38-4.16(m,16H) 5.70-5.78(m,1H) 7.42-7.45(m,1H) 7.78-7.81(m,1H) 8.61-8.66(m,1H)。LCMS:[M+H]+=474.2,Rt(2)=1.52 min。
6-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶(S)-3-[6-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(766.2 mg，1.66 mmol)溶解於TFA/CH2Cl2(1/2)溶液中且在室溫下攪拌1小時。真空濃縮反應混合物，用CH2Cl2稀釋殘餘物，相繼用1N NaOH、鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發，得到6-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶。LCMS:[M+H]+=362.1,Rt(3)=1.28 min。
(S)-3-[6-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯組合X-Phos(0.073 g，0.154 mmol)、Pd2(dba)3(0.100 g，0.110 mmol)、NaOtBu(0.395 g，4.11 mmol)及5-溴-3-氯-2-甲氧基-吡啶(0.732 g，3.29 mmol)且在氬氣流下沖洗10分鐘。在室溫下向此混合物中添加(S)-3-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間物7)(2.15 g，6.72 mmol)於THF(6 mL)中之溶液且在90℃下攪拌反應混合物3小時。反應物冷卻至室溫，添加EtOAc，經由矽藻土墊過濾混合物且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(CH2Cl2/MeOH 99/1至95/5)純化，得到呈黃色泡沫狀之(S)-3-[6-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.766 g，60%產率)。LCMS:[M+H]+=462.1,Rt (3)=1.84分鐘。
實例57：{(S)-3-[6-(6-胺基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮(S)-3-(6-(6-(雙(第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶甲酸第三丁酯(120 mg，0.18 mmol)於CH2Cl2(2.0 mL)中之溶液中添加TFA(2.0 mL)且混合物靜置於室溫下1小時。真空濃縮且經由 SCX-2濾筒溶離，用甲醇，接著2 M氨之甲醇溶液溶離。真空濃縮鹼性溶離份，得到5-[4-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺(61 mg，90%產率)。在室溫下，5-[4-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺(30 mg，0.079 mmol)溶解於CH2Cl2(2.0 mL)中且同時逐份添加飽和NaHCO3(水溶液)(2.0 mL)至用力攪拌之四氫-2H-哌喃-4-羰基氯(15 mg，0.10 mmol)於CH2Cl2(2.0 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得兩相混合物1小時。用CH2Cl2(10 mL)稀釋，且經由相分離管過濾來分離有機層並真空濃縮。藉由逆相Gilson HPLC(方法A)純化，隨後經由 SCX-2濾筒溶離，用甲醇，接著2 M氨之甲醇溶液溶離來中和合併之溶離份。真空濃縮鹼性溶離份，得到呈淺黃色粉末狀之{(S)-3-[6-(6-胺基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮(19 mg，50%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,298 K) δ ppm 1.56-1.72(m,2H) 1.87-2.03(m,2H) 2.23-2.74(m,3H) 3.04-3.14(m,2H) 3.48-4.13(m,12H) 5.15-5.43(m,2H,Ar-NH2) 5.73-5.79(m,1H) 7.55-7.64(m,1H) 7.93-8.02(m,1H) 8.61-8.67(m,1H)。LCMS:[M+H]+=397.1,Rt(3)=1.32 min。
(S)-3-(6-(6-(雙(第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-甲 酸第三丁酯向玻璃小瓶中添加(S)-3-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間物7)(100 mg，0.312 mmol)、亞胺基二甲酸2-[5-溴-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1,3-雙(1,1-二甲基乙基)酯(138 mg，0.312 mmol)、碳酸銫(203 mg，0.62 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(29 mg，0.03 mmol)、X-Phos(51 mg，0.11 mmol)及無水二噁烷(2 mL)。用氬氣流沖洗小瓶15秒且蓋上蓋子。在攪拌下，在110℃下加熱混合物1小時，接著在室溫下攪拌18小時。冷卻且分配於CH2Cl2(10 mL)與水(2 mL)之間，並經由矽藻土墊過濾兩相混合物。經由相分離管過濾來分離有機層，且真空濃縮。藉由逆相Gilson HPLC(方法A)純化，得到呈黃色膠狀之(S)-3-(6-(6-(雙(第三丁氧羰基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯三氟乙酸鹽(120 mg，48%產率)。LCMS:[M+H]+=681.5,Rt(4)=1.49 min。
亞胺基二甲酸2-[5-溴-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1,3-雙(1,1-二甲基乙基)酯向含5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.72 g，7.14 mmol)、三乙胺(0.995 mL，7.14 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(20 mg，0.164 mmol)之CH2Cl2(50 mL)中添加二碳酸二第三丁酯(3.89 g，17.84 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物18小時。在真空中蒸發至乾且在庚烷(25 mL)中濕磨72小時。過濾所得沈澱且用庚烷(10 mL)洗滌，得到呈米色固體狀之亞胺基二甲酸2-[5-溴-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1,3-雙(1,1-二甲基乙基)酯(2.23 g，71%產率)。1H NMR(400 Mhz,CDCl3,298 K) 1.35(s,18H) 8.15(d,1H) 8.76(d,1H)。LCMS:[M+H]+=441/443.1,Rt (4)=1.46 min。
實例58：{3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-氮雜環丁烷-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮向含3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(186 mg，0.312 mmol)之CH2Cl2(2.0 mL)中添加TFA(1.0 mL)且在室溫下攪拌混合物1小時。真空蒸發，得到呈棕色膠狀之4-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-(6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶二-三氟乙酸鹽(110 mg)。在室溫下，同時向用力攪拌之四氫-2H-哌喃-4-羰基氯(19 mg，0.128 mmol)於CH2Cl2中之溶液中逐份添加飽和NaHCO3(水溶液)(2.0 mL)及4-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-(6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶二-三氟乙酸鹽(60 mg，0.099 mmol)於CH2Cl2(2.0 mL)中之溶液。在室溫下用力攪拌所得兩相混合物1小時。用CH2Cl2(10 mL)稀釋，分離有機層，乾燥(MgSO4)，真空濃縮且藉由逆相Gilson HPLC(方法A)純化，隨後經由 SCX-2濾筒溶離，用甲醇，接著2 M氨之甲醇溶液溶離來中和合併之溶離份，真空濃縮鹼性溶離份，得到呈黃色固體狀之{3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-氮雜環丁烷-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮(3.0 mg，第二步產率5%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,298 K) δ ppm 1.42-1.67(m,4H) 2.90-2.98(m,2H) 3.55-3.62(m,2H) 3.78-4.32(m,13H) 4.61-4.69(m,1H) 5.42-5.49(m,1H) 7.86-7.90(m,1H) 8.22-8.26(m,1H) 8.58-8.62(s,1H)。LCMS:[M+H]+=494.6,Rt(7)=0.98 min。
3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯向玻璃小瓶中添加3-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(110 mg，0.359 mmol)、5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶(92 mg，0.359 mmol)、碳酸銫(234 mg，0.718 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(33 mg，0.036 mmol)，X-Phos(58 mg，0.122 mmol)及無水二噁烷(2.0 mL)。用氬氣流沖洗小瓶15秒且蓋上蓋子。在攪拌下，在110℃下加熱混合物1.5小時，接著在室溫下攪拌18小時。用CH2Cl2(50 mL)稀釋，經由矽藻土墊過濾且真空濃縮。藉由逆相Gilson HPLC(方法A)純化，得到呈棕色膠狀之3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯三氟乙酸鹽(186 mg，87%產率)。LCMS:[M+H]+=482.3,Rt (7)=1.56 min。
3-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯向3-(6-苄基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(425 mg，1.07 mmol)於MeOH(20 mL)中之溶液中添加20%氫氧化鈀/碳(90 mg)，接著添加甲酸銨(473 mg，7.51 mmol)且在回流下加熱混合物1小時。冷卻反應混合物且經由矽藻土墊過濾，相繼用MeOH(20 mL)、CH2Cl2(20 mL)洗滌。真空蒸發濾液且藉由矽膠急驟層析，使用100/0/0至90/10/1 CH2Cl2/MeOH/0.88 NH4OH來純化，得到呈黃色膠狀之3-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(220 mg，67%產率)。LCMS:[M+H]+=307.3,Rt(4)=0.81 min。
3-(6-苄基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯在氬氣下3-羥基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(217 mg，1.25 mmol)溶解於THF(10 mL)中且添加NaH(58 mg，1.44 mmol)。在氬氣下在室溫下攪拌所得懸浮液15分鐘，接著添加6-苄基-4-氯-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶溶液(250 mg，0.963 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時，用水(20 mL)淬滅且用CH2Cl2稀釋。經由相分離管過濾有機層且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析，使用50/50至0/100庚烷/CH2Cl2，接著EtOAc來純化，得到呈黃色膠狀之3-(6-苄基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(425 mg，111%產率)。LCMS:[M+H]+=397.4,Rt(4)=0.98 min。實例59係根據流程2中所述之一般程序製備。
實例59：{(S)-3-[6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮步驟4用氬氣沖洗5-溴-2-甲氧基-嘧啶(0.218 mmol)、X-Phos(28.4 mg，0.060 mmol)、Pd2(dba)3(18.2 mg，0.020 mmol)及Cs2CO3(129 mg，0.397 mmol)之混合物，接著添加(四氫-哌喃-4-基)-[(S)-3-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-基]-甲酮於二噁烷(2 mL)中之溶液。在密封小瓶中在120℃下加熱反應混合物1小時，冷卻至室溫且經Hyflo過濾，用NaHCO3及鹽水洗滌回收之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型逆相Gilson HPLC純化，且藉由通過SCX-2濾筒(濾筒用乙腈、CH2Cl2及MeOH洗滌，接著使用3.5 N NH3之MeOH溶液來釋放所預期之產物)來中和合併之溶離份，得到{(S)-3-[6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮(18.7 mg，21%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d,298 K) δ ppm 1.62-1.70(m,2H) 1.87-2.01(m,2H) 2.20-2.41(m,2H) 2.49-2.71(m,1H) 3.07-3.19(m,2H) 3.37-4.19(m,16H) 5.76(m,1H) 8.32(s,2H) 8.65-8.67(m,1H)。LCMS:[M+H]+=441.2,Rt(1)=1.12 min。
(四氫-哌喃-4-基)-[(S)-3-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-基]-甲酮 步驟3添加[(S)-3-(6-苄基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-基]-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮(10.9 g，25.8 mmol)溶解於甲醇(300 mL)中之溶液及Pd(OH)2/碳(2 g，14.24 mmol)及甲酸銨(3.35 g，51.6 mmol)。反應混合物回流2小時。反應物冷卻至室溫，過濾反應混合物且在高真空下蒸發2小時，得到呈淡黃色泡沫狀之(四氫-哌喃-4-基)-[(S)-3-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-基]-甲酮(8.45 g，95%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,298 K) δ ppm 1.44-1.67(m,4H) 2.08-2.32(m,2H) 2.55-2.83(m,3H) 2.96(t,2H) 3.22-3.96(m,11H) 5.53-5.68(m,1H) 8.49-8.59(m,1H)。LCMS:[M+H]+=333.5,Rt(6)=1.24 min。
[(S)-3-(6-苄基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-基]-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮
步驟2向6-苄基-4-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶(420 mg，1.35 mmol)於4 mL CH2Cl2中之溶液中添加四氫-哌喃-4-羰基氯(0.210 mL，1.637 mmol)及Et3N(0.380 mL，2.73 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，接著用H2O淬滅，用CH2Cl2萃取，過濾且在真空下蒸發。藉由矽膠急驟層析(CH2Cl2/MeOH 95/5)純化，得到呈黃色泡沫狀之[(S)-3-(6-苄基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-基]-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮(420 mg，73%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,298 K) δ ppm 1.37-1,64(m,4H) 1.95-2.29(m,2H) 2.56-2.83(m,4H) 3.28-3.91(m,13H) 5.54-5.68(m,1H) 7.24-7.36(m,5H) 8.54-8.59(m,1H)。LCMS:[M+H]+=423.6,Rt(7)=0.68。
6-苄基-4-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶 步驟1向(S)-3-(6-苄基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(560 mg，1.364 mmol)於2 mL CH2Cl2中之溶液中添加TFA(1.576 mL，20.46 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，濃縮，接著經由Isolute SCX-2濾筒(10 g)溶離，以用(i)MeOH、(ii)NH3/MeOH移除過量TFA，且在真空中蒸發鹼性溶離份，得到呈黃色膠狀之6-苄基-4-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶(420 mg，定量產率)。LCMS:[M+H]+=311.2,Rt(3)=0.11。實例60-62係使用類似於實例59中所用之程序，使用適當起始物質來製備。
實例63係根據流程2中所述之一般程序製備。
實例63：1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-丙-1-酮步驟3組合1-[(S)-3-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-基]-丙-1-酮(47.8 mg，0.173 mmol)、X-Phos(28 mg，0.059 mmol)及Pd2(dba)3.CHCl3(17.90 mg，0.017 mmol)，且在若干分鐘期間用氬氣沖洗，接著添加經脫氣之二噁烷。接著添加5-溴-2-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶(中間物1)(54.5 mg，0.213 mmol)及Cs2CO3(113 mg，0.346 mmol)至反應混合物中，且用氬氣沖洗所得混合物並在密封管中在150℃下加熱30分鐘。反應混合物冷卻至室溫，經Hyflo過濾且蒸發。藉由製備型逆相Gilson HPLC純化，隨後經PL-HCO3 MP中和合併之溶離份，得到1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-丙-1-酮(26 mg，33%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,298 K) δ ppm 0.94-1.00(m,3H) 2.05-2.17(m,4H) 2.95-3.0(m,2H) 3.45-3.97(m,9H) 4.07-4.11(m,2H) 5.58-5.72(m,1H) 7.81-7.86(m,1H) 8.18-8.23(m,1H) 8.62(s,1H)。MS:[M+H]+=452.2,Rt(1)=1.74 min。
1-[(S)-3-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-基]-丙-1-酮 步驟2Pd(OH)2(150 mg，1.070 mmol)放於圓底燒瓶中且在氬氣下沖洗5分鐘。添加1-[(S)-3-(6-苄基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-基]-丙-1-酮(560 mg，1.528 mmol)於22 mL MeOH中之溶液，接著添加甲酸銨(482 mg，7.64 mmol)。在回流下(70℃)攪拌反應混合物2小時。混合物經矽藻土墊過濾且在高真空下乾燥，得到1-[(S)-3-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-基]-丙-1-酮。未經進一步純化(m=420 mg，定量產率)。MS:[M+H]+=277.5,Rt(6)=0.71 min。
1-[(S)-3-(6-苄基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-基]-丙-1-酮 步驟1在氬氣下向1-((S)-3-羥基-吡咯啶-1-基)-丙-1-酮(中間物2)(358 mg，2.503 mmol)於5 mL THF中之溶液中添加NaH(108 mg，2.70 mmol)。在室溫下攪拌混合物15分鐘，接著添加6-苄基-4-氯-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶(500 mg，1.925 mmol)及5 mL THF，且在室溫下攪拌5小時。用H2O淬滅反應且用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾。藉由急驟層析，使用Isco Companion系統(12 g SiO2)CH2Cl2/MeOH(95/5)來純化殘餘物。合併收集之溶離份，蒸發且經高真空乾燥，得到1-[(S)-3-(6-苄基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-基]-丙-1-酮。(m=560 mg，產率78%)。MS:[M+H]+=367.6,Rt(7)=0.64 min。實例64係使用類似於實例63中所用之程序，使用適當起始物質來製備。
實例65：6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-4-((S)-1-吡啶-2-基-吡咯啶-3-基氧基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶向玻璃小瓶中添加6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-4-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶二鹽酸鹽(使用實例91步驟1，由中間物13製備)(75 mg，0.16 mmol)、2-溴吡啶(1 mL，10.25 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.14 mL，0.80 mmol)。小瓶蓋上蓋子且在160℃下微波加熱混合物20分鐘。藉由逆相Gilson HPLC(方法A)純化，隨後經PL-HCO3MP中和合併之溶離份，得到呈淡棕色固體狀之6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-4-((S)-1-吡啶-2-基-吡咯啶-3-基氧基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶(19 mg，25%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,298 K) δ ppm 2.24-2.44(m,2 H) 2.92(t,2 H) 3.47-3.69(m,5 H) 3.77-3.85(m,1H) 3.88-3.93(m,3 H) 4.12-17(m,2 H) 5.73-5.81(m,1 H) 6.40-6.52(d,1 H) 6.56-6.58(m,1 H) 7.43-7.54(m,1 H) 7.77-7.84(m,1 H) 8.02-8.09(m,1 H) 8.13-8.20(m,1 H) 8.61-8.66(m,1 H)。LCMS:[M+H]+=473.0,Rt(4)=0.85 min。
實例66：6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-4-((S)-1-嘧啶-2-基-吡咯啶-3-基氧基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶向玻璃小瓶中添加6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-4-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶二鹽酸鹽(使用實例91步驟1，由中間物13製備)(75 mg，0.16 mmol)、2-溴嘧啶(55 mg，0.342 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.15 mL，0.85 mmol)。小瓶蓋上蓋子且在160℃下微波加熱混合物20分鐘。藉由逆相Gilson HPLC(方法A)純化，隨後經PL-HCO3 MP中和合併之溶離份，得到呈棕色固體狀之6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-4-((S)-1-嘧啶-2-基-吡咯啶-3-基氧基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶(17 mg，21%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,298 K) δ ppm 2.23-2.43(m,2 H) 2.85-2.99(t,2 H) 3.22-3.94(m,9 H) 4.08-4.27(m,2 H) 5.70-5.80(m,1 H) 6.56-6.66(t,1 H) 7.76-7.87(m,1 H) 8.12-8.27(m,1 H) 8.28-8.42(m,2 H) 8.59-8.68(m,1 H)。LCMS:[M+H]+=474.2,Rt(1)=1.91 min。實例67係根據流程4中所述之一般程序製備
實例67：1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基]-吡咯啶-1-基}-丙-1-酮向(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間物24)(13.4 g，27.1 mmol)於CH2Cl2(100 mL)中之溶液中添加TFA(41.8 mL)且在室溫下攪拌混合物1小時。真空濃縮且分配於2 M NaOH(水溶液)(300 mL)與CH2Cl2(200 mL)之間。分離有機相且用CH2Cl2(2×200 mL)萃取水相。
合併有機相，乾燥(MgSO4)且真空蒸發，得到棕色泡沫狀物。在室溫下泡沫狀物溶解於CH2Cl2(50 mL)中，同時逐份添加飽和NaHCO3(水溶液)(50 mL)至用力攪拌之丙醯氯(2.63 g，28.5 mmol)於CH2Cl2(50 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得兩相混合物1小時。再添加丙醯氯(0.566 g，6.12 mmol)且繼續用力攪拌20分鐘。分離有機層且用CH2Cl2(100 mL)萃取水層。合併有機層，乾燥(MgSO4)且真空濃縮，得到棕色膠狀物。在EtOAc(100 mL)中攪拌膠狀物且過濾所得固體(9.4 g)。真空濃縮母液且藉由管柱層析，經由胺基矽膠，用100/0至90/10 EtOAc/MeOH溶離來純化，得到黃色泡沫狀物，接著在EtOAc(20 mL)中攪拌且過濾所得固體(870 mg)。合併兩批固體且在回流EtOAc(50 mL)中攪拌1小時。過濾，得到呈無色固體狀之1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基]-吡咯啶-1-基}-丙-1-酮(9.42 g，76%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,298 K) δ ppm 0.95-1.05(m,3H) 1.87-2.32(m,4H) 2.77-2.86(m,2H) 3.25-3.88(m,6H) 3.93(s,3H) 3.98(s,2H) 4.55-4.80(m,1H) 6.70-6.80(m,1H,N-H) 7.86-7.92(m,1H) 8.27-8.33(m,1H) 8.33-8.37(m,1H)。LCMS:[M+H]+=451.0,Rt(6)=1.49 min。
實例67之替代性合成
經15分鐘逐滴添加(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間物24)(29.04 g，58.73 mmol)於2-Me-THF(100 mL)中之溶液至HCl水溶液(150 mL，31%)中。反應混合物分配於水(300 mL)與乙酸異丙酯(100 mL)之間，且棄去上部有機層。水相分配於25% NaOH(水溶液)(200 g)與2-Me-THF(200 mL)之間，且收集有機相並乾燥。在0℃下三乙胺(16.32 mL，117.48 mmol)添加至有機相中，接著逐滴添加丙醯氯(6.0 g，64.6 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物1小時。用水(110 mL)洗滌反應混合物且真空濃縮所得有機相，得到棕色膠狀物。用異丙醇及甲基第三丁基醚使殘餘物再結晶，得到呈無色固體狀之1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基]-吡咯啶-1-基}-丙-1-酮(17.2 g，65%產率)。
實例67藉由在乙腈/水中加熱結晶在75℃下2.0 g實例67(4.440 mol)溶解於10 mL乙腈及0.5 mL水中。溶液在30分鐘內冷卻至室溫，產生懸浮液。在室溫下攪拌混合物16小時。藉由過濾收集晶體。用1 mL乙腈洗滌濾餅2次，接著在24℃及約10毫巴真空下乾燥16小時。物質之元素分析顯示無水形態。實例67無水形態之X光粉末繞射圖案之最顯著峰的清單(方法X1)：
製備實例67之磷酸鹽在75℃下2.0 g實例67(4.440 mol)溶解於10 mL乙腈及0.5 mL水中。在70℃下添加512 mg 85%正磷酸(4.440 mol)。結晶迅速發生在70℃下。懸浮液在30分鐘內冷卻至室溫。用10 ml乙腈稀釋懸浮液且在室溫下攪拌16小時。藉由過濾收集晶體。用1 mL乙腈洗滌濾餅3次，接著在24℃及約10毫巴真空下乾燥16小時。磷酸鹽之元素分析顯示1:1(無水)形態。實例67磷酸鹽之X光粉末繞射圖案之最顯著峰的清單(方法X1)：
製備實例67之鹽酸鹽在70℃下2.0 g實例67(4.440 mol)溶解於20 mL乙腈及1.0 mL水中。在70℃下添加459 mg 37%鹽酸(4.440 mol)。結晶迅速發生在70℃下。懸浮液在30分鐘內冷卻至室溫且在室溫下攪拌16小時。藉由過濾收集晶體。用1 mL乙腈洗滌濾餅3次，接著在24℃及約10毫巴真空下乾燥16小時。鹽酸鹽之元素分析顯示1:1(無水)形態。實例67鹽酸鹽之X光粉末繞射圖案之最顯著峰的清單(方法X1)：
製備實例67之馬尿酸鹽在70℃下0.4 g實例67(0.888 mmol)溶解於8 mL乙腈及0.2 mL水中。在70℃下添加167 mg馬尿酸(0.888 mmol)。溶液在30分鐘內冷卻至室溫。結晶發生在40℃下。在室溫下攪拌懸浮液16小時。藉由過濾收集晶體。用1 mL乙腈洗滌濾餅3次，接著在50℃及約10毫巴真空下乾燥16小時。實例67馬尿酸鹽之X光粉末繞射圖案之最顯著峰的清單(方法X1)：
實例68-69係使用類似於實例67中所用之程序，使用適當起始物質來製備。
實例70：1-(4-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基]-吡咯啶-1-羰基}-哌啶-1-基)-乙酮(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間物24)(160 mg，0.32 mmol)溶解於CH2Cl2(2.0 mL)中且添加TFA(1.0 mL)。在室溫下攪拌所得混合物1小時，接著真空蒸發，得到呈棕色膠狀之[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-(S)-吡咯啶-3-基-胺二-三氟乙酸鹽(160 mg)，其未經進一步純化即使用。向[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-(S)-吡咯啶-3-基-胺二-三氟乙酸鹽(40 mg，0.06 mmol)中添加1-乙醯基哌啶-4-甲酸(12 mg，0.07 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.05 mL，0.26 mmol)、CH2Cl2(3.0 mL)，接著添加HBTU(29 mg，0.08 mmol)。在室溫下攪拌混合物18小時，接著分配於CH2Cl2(10 mL)與水(5 mL)之間。經由相分離管過濾有機相且真空蒸發。藉由逆相Gilson HPLC(方法A)純化，隨後經由 SCX-2濾筒溶離，用甲醇，接著2 M氨之甲醇溶液溶離來中和合併之溶離份。真空濃縮鹼性溶離份，得到呈淺黃色固體狀之1-(4-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基]-吡咯啶-1-羰基}-哌啶-1-基)-乙酮(19 mg，第二步產率50%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,298 K) δ ppm 1.20-1.70(m,4H) 1.79-2.35(m,5H) 2.53-2.85(m,4H) 3.04-3.14(m,1H) 3.35-4.79(m,14H) 6.80-6.87(m,1H,N-H) 7.87-7.91(m,1H) 8.26-8.31(m,1H) 8.35-8.41(m,1H)。LCMS:[M+H]+=548.2,Rt(1)=1.22 min。實例71-80係使用類似於實例70中所用之程序，使用適當起始物質來製備
實例81：1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基]-吡咯啶-1-基}-丙-1-酮向(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯三氟乙酸鹽(中間物20)(60 mg，0.11 mmol)於CH2Cl2(2.0 mL)中之溶液中添加TFA(2.0 mL)且在室溫下攪拌混合物1小時。真空濃縮，得到[6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)]-(S)-吡咯啶-3-基)胺二-三氟乙酸鹽(60 mg)。在室溫下，[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-(S)-吡咯啶-3-基)胺二-三氟乙酸鹽(30 mg，0.053 mmol)溶解於CH2Cl2(2.0 mL)中，同時逐份添加飽和NaHCO3(水溶液)(2.0 mL)至用力攪拌之丙醯氯(7 mg，0.07 mmol)於CH2Cl2(2.0 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得兩相混合物45分鐘。用CH2Cl2(10 mL)及飽和NaHCO3(水溶液)(2.0 mL)稀釋。經由相分離管過濾來分離有機層且真空濃縮。藉由逆相Gilson HPLC(方法A)純化，隨後經由 SCX-2濾筒溶離，用甲醇，接著2 M氨之甲醇溶液溶離來中和合併之溶離份。真空濃縮鹼性溶離份，得到呈無色粉末狀之1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基]-吡咯啶-1-基}-丙-1-酮(7 mg，21%產率)。1H NMR(400 MHz,MeOH-d4,298 K) δ ppm 1.20-1.28(m,3H) 2.04-2.44(m,7H) 2.88-2.94(m,2H) 3.48-4.04(m,11H) 4.73-4.88(m,1H) 7.44-7.48(m,1H) 7.73-7.77(m,1H) 8.34-8.38(m,1H)。LCMS:[M+H]+=397.1,Rt(3)=1.32 min。實例82-83係使用類似於實例81中所用之程序，使用適當起始物質來製備。
實例84：(四氫-哌喃-4-基)-{(S)-3-{6-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基}-甲酮向含6-(5-(三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(中間物19)(59 mg)之乙腈(1.0 mL)中添加BOP(114 mg，0.258 mmol)及DBU(0.060 mL，0.398 mmol)。所得溶液靜置於室溫下1分鐘，接著添加含[(S)-3-胺基-吡咯啶-1-基-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮(中間物5)(79 mg，0.398 mmol)之乙腈(1.0 mL)且在85℃下加熱混合物25小時。真空蒸發反應混合物且藉由逆相Gilson HPLC純化，隨後經由 SCX-2濾筒溶離，用甲醇，接著2 M氨之甲醇溶液溶離來中和合併之溶離份，真空濃縮鹼性溶離份，得到粗標題化合物，藉由矽膠急驟層析，使用100/0至80/20 EtOAc/MeOH進一步純化，得呈無色固體狀之(四氫-哌喃-4-基)-{(S)-3-{6-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基}-甲酮(19 mg，6%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,298 K) δ ppm 1.47-1.69(m,4H) 1.83-2.37(m,2H) 2.58-2.89(m,3H) 3.23-4.20(m,12H) 4.56-4.82(m,1H) 6.75-6.89(m,1H,N-H) 7.68-7.79(m,1H) 8.28-8.42(m,2H) 8.74-8.83(m,1H)。LCMS:[M+H]+=477.6,Rt(7)=0.84 min。
實例85：{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮向6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-4-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶(使用實例91步驟1，由中間物13製備)(23.0 mg，0.058 mmol)及三乙胺(0.016 mL，0.116 mmol)於CH2Cl2(2 mL)中之溶液中添加4-甲基哌嗪-1-羰基氯鹽酸鹽(11.6 mg，0.058 mmol)且在室溫下攪拌混合物18小時。用CH2Cl2(10 mL)稀釋且用飽和NaHCO3(水溶液)(2 mL)洗滌。經由相分離管過濾有機層且真空蒸發。藉由逆相Gilson HPLC(方法A)純化，隨後經由 SCX-2濾筒溶離，用甲醇，接著2 M氨之甲醇溶液溶離來中和合併之溶離份。真空濃縮鹼性溶離份，得到呈黃色粉末狀之{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(25 mg，58%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3,298 K) δ ppm 2.17-2.27(m,2H) 2.55(s,3H) 2.65-2.78(m,4H) 3.07(t,2H) 3.45-3.73(m,9H) 3.86-3.95(m,1H) 4.02(s,3H) 4.13(s,2H) 5.66-5.73(m,1H) 7.62(d,1H) 8.06(d,1H) 8.64(s,1H)。LCMS:[M+H]+=522.3,Rt(1)=1.21 min。實例86係使用類似於實例85中所用之程序，使用適當起始物質來製備。
實例87：(4-羥基-哌啶-1-基)-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮在氬氣下向圓底燒瓶中CH2Cl2(5 mL)中添加光氣(20%甲苯溶液，0.20 mL，0.379 mmol)且所得溶液冷卻至5℃。添加6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-4-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶(使用實例91步驟1，由中間物13製備)(50.0 mg，0.126 mmol)及三乙胺(0.053 mL，0.380 mmol)於CH2Cl2(1.0 mL)中之溶液且在氬氣下在攪拌下混合物經1小時升溫至室溫。藉由氬氣流鼓泡至混合物中蒸發至乾，得到棕色膠狀物。溶解於CH2Cl2(3 mL)中，得到呈CH2Cl2溶液之(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-羰基氯。LCMS:458.4[M+1]+,Rt(7)=1.38 min。此溶液未經進一步純化即使用。1.5 mL此溶液添加至哌啶-4-醇(6.4 mg，0.063 mmol)及三乙胺(0.053 mL，0.380 mmol)於CH2Cl2中之溶液中且在氬氣下在室溫下攪拌混合物1小時。添加N,N-二甲基甲醯胺(0.5 mL)且繼續攪拌2小時。用CH2Cl2(2 mL)稀釋且用飽和NaHCO3(水溶液)(2 mL)洗滌。經由相分離管過濾有機層且真空蒸發。藉由逆相Gilson HPLC(方法A)純化，隨後經由 SCX-2濾筒溶離，用甲醇，接著2 M氨之甲醇溶液溶離來中和合併之溶離份。
真空濃縮鹼性溶離份，得到呈淺黃色粉末狀之(4-羥基-哌啶-1-基)-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮(22 mg，64%產率)。1H NMR(400 MHz,MeOH-d4,298 K) 6 ppm 1.35-1.57(m,2H) 1.80-.1.94(m,2H) 2.20-2.31(m,2H) 2.94-3.09(m,4H) 3.45-3.87(m,10H) 3.98(s,3H) 4.17(s,2H) 5.70-5.76(m,1H) 7.78(d,1H) 8.13(d,1H) 8.58(s,1H)。LCMS:[M+H]+=523.2,Rt(1)=1.58 min。實例88係使用類似於實例87中所用之程序，使用適當起始物質來製備。
實例89：1-(4-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酮向6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-4-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶(使用實例91步驟1，由中間物13製備)(25 mg，0.063 mmol)及三乙胺(0.013 mL，0.095 mmol)於CH2Cl2(2 mL)中之溶液中添加碘化3-(4-乙醯基-哌嗪-1-羰基)-1-甲基-3H-咪唑-3-鎓(中間物6)(15 mg，0.063 mmol)且在氬氣下在室溫下攪拌混合物18小時。分配於CH2Cl2(10 mL)與飽和NaHCO3(水溶液)(2 mL)之間，且經由相分離管過濾有機層並真空蒸發。藉由逆相Gilson HPLC(方法A)純化，隨後經由 SCX-2濾筒溶離，用甲醇，接著2 M氨之甲醇溶液溶離來中和合併之溶離份。真空濃縮鹼性溶離份，得到呈淺黃色粉末狀之1-(4-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酮(9 mg，25%產率)。1H NMR(400 MHz,MeOH-d4,298 K) δ ppm 2.14(s,3H) 2.24-2.33(m,2H) 3.04(t,2H) 3.25-3.91(m,13H) 3.99(s,3H) 4.18(s,2H) 5.74-5.78(m,1H) 7.79(d,1H) 8.14(d,1H) 8.60(s,1H)。LCMS:[M+H]+=550.2,Rt(1)=1.58 min。
實 例90：(S)-3-[6-(5-氰基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-甲酸甲酯向2-甲氧基-5-[4-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-菸鹼腈(使用中間物11及實例1方法1b之製程步驟2製備)(25.0 mg，0.071 mmol)及三乙胺(0.04 mL，0.29 mmol)於CH2Cl2(2 mL)中之溶液中添加甲基carbonochloridate(0.006 mL，0.078 mmol)且在室溫下攪拌混合物18小時。用CH2Cl2(2 mL)稀釋且用飽和NaHCO3(水溶液)(1 mL)洗滌。經由相分離管過濾有機層且真空蒸發。藉由逆相Gilson HPLC(方法A)純化，隨後經由 SCX-2濾筒溶離，用甲醇，接著2 M氨之甲醇溶液溶離來中和合併之溶離份。真空濃縮鹼性溶離份，得到呈黃色粉末狀之(S)-3-[6-(5-氰基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-甲酸甲酯(10 mg，35%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,298 K) δ ppm 2.09-2.31(m,2H) 2.91(t,2H) 3.45-3.75(m,9H) 3.93(s,3H) 4.17(s,2H) 5.58-5.65(m,1H) 8.09(d,1H) 8.27(d,1H) 8.61(s,1H)。LCMS:[M+H]+=411.1,Rt(1)=1.58 min。
實例91：{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-噁唑-4-基-甲酮
步驟2向含噁唑-4-甲酸(27 mg，0.24 mmol)及HBTU(89 mg，0.24 mmol)之DMF(1 mL)中添加N,N-二異丙基乙胺(0.08 mL，0.45 mmol)。攪拌混合物20分鐘，接著添加6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-4-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶二鹽酸鹽(100 mg，0.214 mmol)及另外N,N-二異丙基乙胺(0.08 mL，0.45 mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。藉由逆相Gilson HPLC(方法A)純化，隨後經PL-HCO3 MP中和合併之溶離份，得到呈黃色固體狀之{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-噁唑-4-基-甲酮(38 mg，36%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,298 K) δ ppm 2.11-2.39(m,2 H) 2.80-3.01(m,2 H) 3.22-4.29(m,11 H) 5.59-5.80(m,1 H) 7.72-7.94(m,1 H) 8.10-8.29(m,1 H) 8.41-8.55(m,1 H) 8.57-8.77(m,2 H)。LCMS:[M+H]+=491.1,Rt(1)=1.69 min。
6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-4-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶二鹽酸鹽 步驟1向含(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.0 g，1.69 mmol)之CH2Cl2(5 mL)中添加2 M無水HCl之***溶液(25.3 mL，50.5 mmol)，且在室溫下攪拌混合物3小時。過濾所得沈澱且用***洗滌，得到呈黃色固體狀之6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-4-((S)-吡咯啶-3-基氧基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶二鹽酸鹽(1.01 g，128%產率)。[M+H]+=396.0,Rt(4)=0.71分鐘。可藉由將二鹽酸鹽分配於二氯甲烷與1N氫氧化鈉溶液(水溶液)之間，分離有機相且真空蒸發來產生有機鹼。[M+H]+=396.0,Rt(4)=0.71 min。實例92係使用類似於實例91中所用之程序，使用適當起始物質來製備。
實例95係根據流程8，使用類似於實例1方法1a中所用之程序，使用適當起始物質來製備。
本發明之醫藥組合物或組合的單位劑量可為約50-70 kg個體約1-2000 mg活性成分，或約1-500 mg或約1-250 mg或約1-150 mg或約0.5-100 mg或約1-50 mg活性成分。化合物、醫藥組合物或其組合之治療有效劑量視個體之物種、體重、年齡及個體狀況、所治療之病症或疾病或其嚴重性而定。一般技術之醫師、臨床醫生或獸醫可容易地確定預防、治療或抑制病症或疾病進程所需之各活性成分的有效量。
可有利地使用哺乳動物(例如小鼠、大鼠、狗、猴)或經分離器官、組織及其標本活體外及活體內測試中證明上述劑量性質。本發明之化合物可以溶液(例如較佳為水溶液)形式活體外應用，及例如以懸浮液或水溶液經腸、非經腸、有利地靜脈內活體內應用。活體外劑量可介於約10-3莫耳濃度與10-9莫耳濃度之間。視投藥途徑而定，活體內治療有效量範圍可在約0.1-500 mg/kg之間，較佳為約1-100 mg/kg之間。
生物學評估
本發明化合物之活性可藉由以下活體外及活體內方法評估。
生物檢定
1測定酶PI3Kα及PI3Kδ同功異型物之抑制
1.1　測試脂質激酶之活性
實例1-117之化合物作為PI3激酶抑制劑之功效可如下證明：激酶反應以半區COSTAR 96孔板之每孔50 μl之最終體積進行。檢定中ATP及磷脂醯肌醇之最終濃度分別為5 μM及6 μg/mL。藉由添加PI3激酶，例如PI3激酶δ使反應開始。p110δ檢定組分如下添加至每一孔中：‧　第2-1行中每孔10 μl含測試化合物之5% DMSO。‧　藉由在第1行之起始4個孔及第12行之最後4個孔中添加10 μl 5% vol/vol DMSO來測定總活性。‧　藉由添加10 μM對照化合物至第1行之最後4個孔及第12行之起始4個孔中來測定背景。
‧　每板製備2 mL『檢定混合物』：1.912 mL HEPES檢定緩衝液8.33 μl 3 mM ATP原液，每孔最終濃度為5 μM 1 μl活性期內之[33P]ATP，每孔0.05 μCi 30 μl 1 mg/mL PI原液，每孔最終濃度為6 μg/mL 5 μl 1 M MgCl2原液，每孔最終濃度為1 mM‧　每孔添加20 μl檢定混合物。‧　每板製備2 mL『酶混合物』(含x*μl PI3激酶p110β之2 mL激酶緩衝液)。『酶混合物』在添加至檢定板期間保持在冰上。
‧　每孔添加20 μl『酶混合物』以開始反應。‧　接著在室溫下培育板90分鐘。‧　藉由每孔添加50 μl WGA-SPA珠粒(麥胚凝集素塗佈之近接檢定珠粒)懸浮液，終止反應。‧　使用TopSeal-S(供聚苯乙烯微定量板熱封，PerkinElmer LAS[Deutschland] GmbH(Rodgau,Germany))密封檢定板且在室溫下培育至少60分鐘。‧　接著使用Jouan台式離心機(Jouan Inc.,Nantes,France)，將檢定板在1500 rpm下離心2分鐘。‧　使用Packard TopCount計數檢定板，各孔計數20秒。*酶之體積視使用批料之酶活性而定。
在一更佳檢定中，激酶反應以小容量非結合CORNING 384孔黑色板(目錄號3676)之每孔10 μl之最終體積進行。檢定中ATP及磷脂醯肌醇(PI)之最終濃度分別為1 μM及10 μg/mL。通過添加ATP開始反應。檢定組分如下添加至每一孔中：第1-20行中每孔50 nl含測試化合物之90% DMSO，單個孔中8種濃度(1/3及1/3.33連續稀釋步驟)。‧　低對照：第23-24行之一半孔中50 nl 90% DMSO(最終0.45%)。‧　高對照：第23-24行之另外一半孔中50 nl參考化合物(例如WO 2006/122806中實例7之化合物)(最終2.5 μM)。‧　標準：第21-22行中50 nl如剛剛所述稀釋之參考化合物作為測試化合物。
‧　每一檢定製備20 mL『緩衝液』：200 μl 1M TRIS HCl pH 7.5(最終10 mM)60 μl 1M MgCl2(最終3 mM)500 μl 2 M NaCl(最終50 mM)100 μl 10% CHAPS(最終0.05%)200 μl 100 mM DTT(最終1 mM)18.94 mL超純水(nanopure water)‧　每一檢定製備10 mL『PI』：200 μl 1 mg/mL在3%辛基葡糖苷中製備之1-α-磷脂醯肌醇(牛肝，Avanti Polar Lipids目錄號840042C MW=909.12)(最終10 μg/mL)9.8 mL『緩衝液』‧　每一檢定製備10 mL『ATP』：6.7 μl 3 mM ATP原液，每孔最終濃度為1 μM 10 mL『緩衝液』‧　在以下最終濃度之『PI』中每一檢定製備2.5 mL各PI3K構築體：10 nM PI3Kα EMV B107525 nM β EMV BV94910 nM δ EMV BV1060 150 nM γ EMV BV950‧　每孔添加5 μl『PI/PI3K』。
‧　每孔添加5 μl『ATP』以開始反應。‧　接著在室溫下培育板60分鐘(α、β、δ)或120分鐘(γ)。‧　藉由添加10 μl Kinase-Glo(Promega目錄號6714)終止反應。
‧　10分鐘後，在積分時間為100毫秒且靈敏度設於191之Synergy 2讀數器(BioTek,Vermont USA)中讀取檢定板。
‧　輸出：高對照計數為約60'000，且低對照為30'000或低於30'000。‧　此發光檢定得到適用之Z'比率在0.4和0.7之間。Z'值為檢定穩定性之通用量度。認為Z'在0.5與1.0之間為優良的檢定。對於此檢定，所提及之PI3K構築體如下製備。1.2　產生基因構築體使用兩種不同構築體BV 1052與BV 1075來產生PI3激酶α蛋白供篩選化合物。PI3Kα BV-1052 p85(iSH2)-Gly連接子-p110a(D20aa)-C端His標記產生p85次單元之次單元間SH2結構域(iSH2)及p110-a次單元(起始20個胺基酸缺失)的PCR產物且藉由重疊PCR融合。
最初使用引子gwG130-p01(5'-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3')(SEQ ID NO: 1)及gwG130-p02(5'-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3')(SEQ ID NO: 2)，由第一股cDNA產生iSH2 PCR產物。隨後，在第二PCR反應中，使用引子gwG130-p03(5'-GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACATAT-GCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3')(SEQ ID NO: 3)及gwG152-p04(5'-TACCATAATTCCACCACCACCACCGGAAATTCCCCCTGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3')(SEQ ID NO: 4)，分別在p85 iSH2片段之5'端及3'端添加Gateway(Invitrogen AG,Basel,Switzerland)重組AttB1位點及連接子序列。
p110-a片段亦由第一股cDNA，最初使用引子gwG152-p01(5'-CTAGTGGAATGTTTACTACCAAATGG-3')(SEQ ID NO: 5)及gwG152-p02(5'-GTTCAATG-CATGCTGTTTAATTGTGT-3')(SEQ ID NO: 6)產生。在隨後PCR反應中，使用引子gw152-p03(5'-GGGGGAATTTCCGGTGGTGGTGGTGGAATTATGGTAC-TAGTGGAATGTTTACTACC-AAATGGA-3')(SEQ ID NO: 7)及gwG152-p06(5'-AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCGTTCAATG-CATGCTGTTTAATTGTGT-3')(SEQ ID NO: 8)，分別在p110-a片段之5'端及3'端添加連接子序列及組胺酸標記。
使用上述gwG130-p03引子及含有重疊組胺酸標記及AttB2重組序列之引子(5'-GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTAAGCTCCGTGATGGTGATGGTGAT-GTGCTCC-3')(SEQ ID NO: 9)，藉由iSH2片段之3'端及p110-a片段之5'端的重疊連接子，在第三PCR反應中組裝p85-iSH2/p110-a融合蛋白。
此最終產物在(Invitrogen)OR反應中重組至供體載體pDONR201中，以產生ORF318入門純系。藉由測序來檢查此純系，且用於Gateway LR反應中，將***物轉移至Gateway改造之pBlueBac4.5(Invitrogen)載體中，以產生桿狀病毒表現載體LR410。
PI3Kα BV-1075 p85(iSH2)-12 XGly連接子-p110a(D20aa)-C端His標記
藉由由p85片段及p110-a片段選殖至載體pBlueBac4.5中構成之三部分接合，產生桿狀病毒BV-1075之構築體。p85片段來源於經Nhe/Spe消化之質體p1661-2。p110-a片段來源於LR410(參見上文)，作為SpeI/HindIII片段。選殖載體pBlueBac4.5(Invitrogen)用Nhe/HindIII消化。此得到構築體PED 153.8。
藉由PCR，使用ORF 318(上述)作為模板及一種正向引子KAC1028(5'-GCTAGCATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAATATACC)(SEQ ID NO: 10)及兩種反向引子KAC1029(5'-GCCTCCACCACCTCCGCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC)(SEQ ID NO: 11)及KAC1039(5'-TACTAGTCCGCCTCCACCACCTCCGCCTCCACCACCTCCGCC)(SEQ ID NO: 12)，產生p85組分(iSH2)。兩種反向引子重疊且將12x Gly連接子及p110a基因之N端序列併入SpeI位點中。12x Gly連接子替換BV1052構築體中之連接子。將此PCR片段選殖至pCR2.1 TOPO(Invitrogen)中。在所得純系中，確定p1661-2為正確的。用Nhe及SpeI消化此質體，且所得片段經凝膠分離並純化用於次選殖。
P110-a選殖片段藉由用Spe I及HindIII酶促消化純系LR410(參見上文)而產生。SpeI位點處於p110a基因之編碼區，且所得片段經凝膠分離並純化用於次選殖。選殖載體pBlueBac4.5(Invitrogen)藉由用Nhe及HindIII酶促消化來製備。切割載體用Qiagen(Quiagen N.V,Venlo,Netherlands)管柱純化，接著用小牛腸鹼性磷酸酶(CIP)(New England BioLabs,Ipswich,MA)脫去磷酸。在CIP反應結束後，切割載體再次經管柱純化，產生最終載體。使用羅氏迅速接合酶(Roche Rapid ligase)及廠商說明書執行3部分接合。
PI3Kβ BV-949　p85(iSH2)-Gly連接子-p110b(全長)-C端His標記
產生p85次單元之次單元間SH2結構域(iSH2)及全長p110-b次單元的PCR產物且藉由重疊PCR融合。最初使用引子gwG130-p01(5'-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3')(SEQ ID NO: 1)及gwG130-p02(5'-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3')(SEQ ID NO: 2)，由第一股cDNA產生iSH2 PCR產物。隨後，在第二PCR反應中，使用引子gwG130-p03(5'-GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATA-TACATATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3')(SEQ ID NO: 3)及gwG130-p05(5'-ACTGAAGCATCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAAT-GCTGTTCATACGTTTGTC-3')(SEQ ID NO: 13)，分別在p85 iSH2片段之5'端及3'端添加Gateway(Invitrogen)重組AttB1位點及連接子序列。P110-b片段亦由第一股cDNA，最初使用含有連接子序列及p110-b之5'端的引子gwG130-p04(5'-ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGATGCTTCAGTTTCATAATGCC-TCCTGCT-3')(SEQ ID NO: 4)及含有p110-b之3'端之序列融合於組胺酸標記的引子gwG130-p06(5'-AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCAGATCTGTAGTCTTT-CCGAACTGTGTG-3')(SEQ ID NO: 14)產生。使用上述gwG130-p03引子及含有重疊組胺酸標記及AttB2重組序列之引子(5'-GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTT-AAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC-3')(SEQ ID NO: 15)，藉由iSH2片段之3'端與p110-b片段之5'端的重疊PCR反應，組裝p85-iSH2/p110-b融合蛋白。
此最終產物在Gateway(Invitrogen)OR反應中重組至供體載體pDONR201中，以產生ORF253入門純系。藉由測序來檢查此純系，且用於Gateway LR反應中，將***物轉移至Gateway改造之pBlueBac4.5(Invitrogen)載體中，以產生桿狀病毒表現載體LR280。
PI3Kδ BV-1060 p85(iSH2)-Gly連接子-p110d(全長)-C端His標記
產生p85次單元之次單元間SH2結構域(iSH2)及全長p110-d次單元的PCR產物且藉由重疊PCR融合。最初使用引子gwG130-p01(5'-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3')(SEQ ID NO: 1)及gwG130-p02(5'-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3')(SEQ ID NO: 2)，由第一股cDNA產生iSH2 PCR產物。隨後，在第二PCR反應中，使用引子gwG130-p03(5'-GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACAT-ATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3')(SEQ ID NO: 3)及gwG154-p04(5'-TCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC-3')(SEQ ID NO: 16)，分別在p85iSH2片段之5'端及3'端添加Gateway(Invitrogen)重組AttB1位點及連接子序列。
P110-a片段亦由第一股cDNA，最初使用引子gwG154-p01(5'-ATGCCCCCTGGGGTGGACTGCCCCAT-3')(SEQ ID NO: 17)及gwG154-p02(5'-CTACTG-CCTGTTGTCTTTGGACACGT-3')(SEQ ID NO: 18)產生。在隨後PCR反應中，使用引子gw154-p03(5'-ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGACCCCCTGGGGTGGAC-TGCCCCATGGA-3')(SEQ ID NO: 19)及gwG154-p06(5'-AGCTCCGTGATGGTGAT-GGTGATGTGCT-CCCTGCCTGTTGTCTTTGGACACGTTGT-3')(SEQ ID NO: 20)，分別在p110-d片段之5'端及3'端添加連接子序列及組胺酸標記。使用上述gwG130-p03引子及含有重疊組胺酸標記及Gateway(Invitrogen)AttB2重組序列之引子(5'-GGGACCACTTTGTA-CAAGAAAGCTGGGTTT-AAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC-3')(SEQ ID NO: 21)，藉由iSH2片段之3'端及p110-d片段之5'端的重疊連接子，在第三PCR反應中組裝p85-iSH2/p110-d融合蛋白。此最終產物在Gateway(Invitrogen)OR反應中重組至供體載體pDONR201中，以產生ORF319入門純系。藉由測序來檢查此純系，且用於Gateway LR反應中，將***物轉移至Gateway改造之pBlueBac4.5(Invitrogen)載體中，以產生桿狀病毒表現載體LR415。
PI3KγBV-950 p110g(D144aa)-C端His標記此構築體自Roger Williams lab(MRC Laboratory of Molecular Biology,Cambridge,UK)(2003年11月)獲得。此構築體描述於Pacold M. E.等人,(2000) Cell 103,931-943中。
1.3　蛋白質表現及純化
產生PI3K同功異型物之重組桿狀病毒及蛋白質的方法：使用廠商推薦之方法，將含有不同PI3激酶基因之pBlue-Bac4.5(用於a、b及d同功異型物)或pVL1393(用於g)質體與BaculoGold野生型基因組DNA(BD Biosciences,FranklinLakes,NJ,USA)共轉染。隨後，自轉染獲得之重組桿狀病毒在Sf9昆蟲細胞上蝕斑純化，得到若干表現重組蛋白質之分離株。藉由抗HIS或抗同功異型物抗體西方選擇陽性純系。對於PI3Kα及δ同功異型物，在PI3K之第一選殖病毒原料上執行第二次蝕斑純化。在低感染複數(moi)下擴增所有桿狀病毒分離株，以產生高力價、低繼代之原料供產生蛋白質。桿狀病毒指定為BV1052(α)及BV1075(α)、BV949(β)、BV1060(δ)及BV950(γ)。
蛋白質產生包含：在21玻璃Erlenmyer燒瓶(110 rpm)或wave生物反應器(22-25 rpm)中，在無蛋白質之培養基中懸浮之Tn5(粉紋夜蛾(Trichoplusia ni))或TiniPro(Expression Systems,LLC,Woodland,CA,USA)細胞以moi 2-10感染(繼代3或低於3)39-48小時。最初，10 l工作體積wave生物反應器在一半容量(5L)下以3e5個細胞/毫升之密度接種。在細胞生長期期間，在15 rpm下晃動反應器72小時，補充5%與空氣混合之氧氣(每分鐘0.2 l)。在即將感染時，分析wave反應器培養物的密度、存活率，且稀釋至約1.5e6個細胞/毫升。在又培養2-4小時後，添加100-500 mL高力價、低繼代病毒。氧氣增至35%，歷時39-48小時感染期，且晃動平台增至25 rpm。在感染期間，藉由Vicell存活率分析儀(Beckman Coulter,Inc,Fullerton,CA,USA)生物方法監測細胞的存活率、直徑及密度。每12-18小時，獲取各種參數及代謝物(pH值、O2飽和度、葡萄糖等)之Nova生物分析儀(NOVA Biomedical Corp.,Waltham,MA,USA)讀數，直到收穫。在感染後40小時內收集wave生物反應器細胞。藉由離心(4℃,1500 rpm下)收集細胞，隨後在球粒彙集期間維持在冰上供溶解及純化。用少量無補充之冷格雷斯培養基(Grace's media)(無蛋白酶抑制劑)製成球粒池。
HTS(BV1052)之PI3Kα純化方案
PI3Kα以三個層析步驟純化：Ni瓊脂糖樹脂(GE Healthcare,屬於General Electric Company,Fairfield,CT,USA)上之固定金屬親和層析，利用Superdex 200 26/60管柱(GE Healthcare)之凝膠過濾，及最後SP-XL管柱(GE Healthcare)上之陽離子交換步驟。所有緩衝液均冷卻至4℃且在冰上冷卻下溶解。在室溫下迅速地進行管柱分級分離。
通常，冷凍的昆蟲細胞溶解於高滲性溶解緩衝液且施加於製備型IMAC管柱。用3-5管柱體積溶解緩衝液洗滌樹脂，接著用3-5管柱體積含有45 mM咪唑之洗滌緩衝液洗滌，接著用含有250 mM咪唑之緩衝液溶離目標蛋白質。藉由考馬斯(Coomassie)染色之SDS-PAGE凝膠分析溶離份，且彙集含有目標蛋白質之溶離份並施加於製備型GFC管柱。藉由考馬斯染色之SDS-PAGE凝膠分析來自GFC管柱之溶離份，且彙集含有目標蛋白質之溶離份。來自GFC管柱之彙集物在低鹽緩衝液中稀釋，且施加於製備型SP-XL管柱。用低鹽緩衝液洗滌管柱，直至實現穩定的A280基線吸光度，且使用20管柱體積0 mM NaCl至500 mM NaCl之梯度溶離。再次，藉由考馬斯染色之SDS-PAGE凝膠分析來自SP-XL管柱之溶離份，且彙集含有目標蛋白質之溶離份。最終彙集物透析至含有50%甘油之儲存緩衝液中且儲存在-20℃下。在磷脂醯肌醇激酶檢定中檢定最終彙集物的活性。
HTS(BV949)之PI3Kβ純化方案
PI3Kβ以兩個層析步驟純化：Ni瓊脂糖樹脂(GE Healthcare)上之固定金屬親和層析(IMAC)，及利用Superdex 200 26/60管柱(GE Healthcare)之凝膠過濾(GFC)。所有緩衝液均冷卻至4℃且在冰上冷卻下溶解。在室溫下迅速地進行管柱分級分離。
通常，冷凍的昆蟲細胞溶解於高滲性溶解緩衝液且施加於製備型IMAC管柱。用3-5管柱體積溶解緩衝液洗滌樹脂，接著用3-5管柱體積含有45 mM咪唑之洗滌緩衝液洗滌，接著用含有250 mM咪唑之緩衝液溶離目標蛋白質。藉由考馬斯(Coomassie)染色之SDS-PAGE凝膠分析溶離份，且彙集含有目標蛋白質之溶離份並施加於製備型GFC管柱。藉由考馬斯染色之SDS-PAGE凝膠分析來自GFC管柱之溶離份，且彙集含有目標蛋白質之溶離份。最終彙集物透析至含有50%甘油之儲存緩衝液中且儲存在-20℃下。在磷脂醯肌醇激酶檢定中檢定最終彙集物的活性。
HTS(BV950)之PI3Kγ純化方案
PI3Kγ以兩個層析步驟純化：Ni瓊脂糖樹脂(GE Healthcare)上之固定金屬親和層析(IMAC)，及利用Superdex 200 26/60管柱(GE Healthcare)之凝膠過濾(GFC)。所有緩衝液均冷卻至4℃且在冰上冷卻下溶解。在室溫下迅速地進行管柱分級分離。通常，冷凍的昆蟲細胞溶解於高滲性溶解緩衝液且施加於製備型IMAC管柱。用3-5管柱體積溶解緩衝液洗滌樹脂，接著用3-5管柱體積含有45 mM咪唑之洗滌緩衝液洗滌，接著用含有250 mM咪唑之緩衝液溶離目標蛋白質。藉由考馬斯(Coomassie)染色之SDS-PAGE凝膠分析溶離份，且彙集含有目標蛋白質之溶離份並施加於製備型GFC管柱。藉由考馬斯染色之SDS-PAGE凝膠分析來自GFC管柱之溶離份，且彙集含有目標蛋白質之溶離份。最終彙集物透析至含有50%甘油之儲存緩衝液中且儲存在-20℃下。在磷脂醯肌醇激酶檢定中檢定最終彙集物的活性。
HTS(BV1060)之PI3Kδ純化方案
PI3Kα以三個層析步驟純化：Ni瓊脂糖樹脂(GE Healthcare)上之固定金屬親和層析，利用Superdex 200 26/60管柱(GE Healthcare)之凝膠過濾，及最後Q-HP管柱(GE Healthcare)上之陽離子交換步驟。所有緩衝液均冷卻至4℃且在冰上冷卻下溶解。在室溫下迅速地進行管柱分級分離。通常，冷凍的昆蟲細胞溶解於高滲性溶解緩衝液且施加於製備型IMAC管柱。用3-5管柱體積溶解緩衝液洗滌樹脂，接著用3-5管柱體積含有45 mM咪唑之洗滌緩衝液洗滌，接著用含有250 mM咪唑之緩衝液溶離目標蛋白質。藉由考馬斯(Coomassie)染色之SDS-PAGE凝膠分析溶離份，且彙集含有目標蛋白質之溶離份並施加於製備型GFC管柱。藉由考馬斯染色之SDS-PAGE凝膠分析來自GFC管柱之溶離份，且彙集含有目標蛋白質之溶離份。來自GFC管柱之彙集物在低鹽緩衝液中稀釋，且施加於製備型Q-HP管柱。用低鹽緩衝液洗滌管柱，直至實現穩定的A280基線吸光度，且使用20管柱體積0 mM NaCl至500 mM NaCl之梯度溶離。再次，藉由考馬斯染色之SDS-PAGE凝膠分析來自Q-HP管柱之溶離份，且彙集含有目標蛋白質之溶離份。最終彙集物透析至含有50%甘油之儲存緩衝液中且儲存在-20℃下。在磷脂醯肌醇激酶檢定中檢定最終彙集物的活性。
藉由四參數曲線擬合程序連同「excel擬合」，確定IC50。四參數邏輯斯諦程式(logistic equation)用以計算各化合物在8種濃度下(通常為10、3.0、1.0、0.3、0.1、0.030、0.010及0.003 μM)抑制百分比之IC50值(IDBSXLfit)。或者，使用作為四參數邏輯斯諦模型之idbsXLfit模型204計算IC50值。
或者，對於ATP耗盡檢定，將待測試之式I化合物溶於DMSO中且以每孔0.5 μl直接分佈於白色384孔板中。為開始反應，將10 μl 10 nM PI3激酶及5 μg/mL 1-α-磷脂醯肌醇(PI)添加至各孔中，接著添加10 μl 2 μM ATP。進行反應，直至約50% ATP耗盡，接著藉由添加20 μl Kinase-Glo溶液(Promega Corp.,Madison,WI,USA)停止反應。停止之反應培育5分鐘，接著通過發光偵測剩餘之ATP。接著測定IC50值。
實例1-49及51-95之一些化合物顯示對不同旁系同源物PI3Kα、β、γ及δ之一定程度選擇性。適當地，實例1-49及51-95之化合物顯示對同功異型物PI3Kδ之一定程度選擇性，例如如針對不同旁系同源物PI3Kα及β之活體外及活體內測試中所說明。在此等檢定中，表示為IC50之活性的範圍較佳在1 nM與5000 nM之間，更佳在1nM與約1000 nM之間。
2.　細胞檢定
2.1　Rat-1細胞中磷酸肌醇-3激酶(PI3K)介導之Akt
1/2(S473)磷酸化
穩定地過度表現人類磷酸肌醇-3激酶(PI3K)α、β或δ之催化次單位之肉豆蔻酸形式的Rat-1細胞於30 μl完全生長培養基(補充有10%(v/v)胎牛血清、1%(v/v)MEM非必需胺基酸、10 mM HEPES、2 mM L-麩醯胺酸、10 μg/mL嘌呤黴素及1%(v/v)青黴素(Penicillin)/鏈黴素(Streptomycin)之杜爾貝科改良伊格爾培養基(Dulbecco's modified Eagle's medium)(DMEM高葡萄糖))中以7500(PI3Kα)、6200(PI3Kβ)或4000(PI3Kδ)個細胞之密度塗鋪於384孔板中，且在37℃/5% CO2/95%濕度下培育24小時。在384孔化合物板中稀釋化合物以獲得90% DMSO中40種測試化合物之8點連續稀釋液，以及4種參考化合物加上16種高對照及16種低(抑制)對照。藉由使用Hummingwell奈升分配器將250 nl化合物溶液移液分配至384孔聚丙烯板中來製備預稀釋板。藉由添加49.75 μl完全生長培養基預稀釋化合物。使用384孔移液器將10 μl預稀釋化合物溶液轉移至細胞培養盤中，得到0.11%之最終DMSO濃度。細胞在37℃/5% CO2/95%濕度下培育1小時。移除上清液，細胞溶解於20 μl溶解緩衝液中供AlphaScreen SureFire 偵測。為偵測p-AKT(Ser473)，使用SureFire p-Akt 1/2(Ser473)檢定套組(PerkinElmer,U.S.A)。使用384孔移液器，將5 μl細胞溶胞產物轉移至384孔小容量Proxiplate中。根據製造商之方案，添加AlphaScreen SureFire 試劑。首先，添加5 μl含有AlphaScreen受體珠粒之反應緩衝液加活化緩衝液混合物，密封板，且在室溫下在板式震盪器上培育2小時。其次，添加2 μl含有AlphaScreen供體珠粒之稀釋液緩衝液，且在如上板式震盪器上再培育板2小時。在AlphaScreen相容性板式讀數器上，使用標準AlphaScreen設置來讀取板。
2.2鼠類B細胞活化作用之測定法已知當細胞受到B細胞受體(BCR)刺激時，PI3Kδ會調節B細胞功能(Okkenhaug等人,Science 297:1031(2002))。為評估化合物對B細胞活化之抑制特性，在使用抗IgM刺激來源於小鼠脾抗體之鼠類B細胞後，量測其所上調之活化標記物CD86及CD69。CD69為B細胞及T細胞之熟知之活化標記物(Sancho等人,Trends Immunol. 26:136(2005))。CD86(亦稱為B7-2)主要表現在包括B細胞在內之抗原呈遞細胞上。休止B細胞之CD86表現量低，但在例如BCR或IL-4受體之刺激後會上調。B細胞上之CD86與T細胞上之CD28相互作用。此相互作用為最佳T細胞活化及產生最佳IgG1反應所需(Carreno等人,Annu Rev Immunol. 20:29(2002))。
收集Balb/c小鼠之脾，分離脾細胞，且用含有10%胎牛血清(FBS)、10 mM HEPES、100單位/毫升青黴素/鏈黴素之RPMI洗滌兩次。以後將以此方式補充之RPMI稱為培養基。在培養基中將細胞調至2.5×106個細胞/毫升，且添加200 μl細胞懸浮液(5×106個細胞)至96孔板之適當孔中。接著添加50 μl含抗IgM mAb之培養基(最終濃度：30 μg/mL)刺激細胞。在37℃下培育24小時後，用以下抗體混合物染色細胞：抗小鼠CD86-FITC、抗小鼠CD69-PerCP-Cy5.5、抗小鼠CD19-PerCP，以評估B細胞；及抗小鼠CD3-FITC、抗小鼠CD69-PE，以評估T細胞(每孔2 μl各抗體)。在室溫下(RT)黑暗中1小時後，細胞轉移至96深孔板中。用1 mL含有2% FBS之PBS洗滌細胞一次，且樣本再懸浮於200 μl中後，在FACS Calibur流式細胞儀分析。在FSC/SSC點陣圖中根據尺寸及粒度篩選淋巴細胞，且進一步分析CD19、CD3及活化標記物(CD86、CD69)之表現。使用BD CellQest軟體，由點漬墨法計算作為對CD19+或CD3+群體內活化標記物陽性染色之細胞之百分比的數據。
為評估化合物之抑制特性，化合物首先溶解且稀釋於DMSO中，接著在培養基中1:50稀釋。分離Balb/c小鼠之脾細胞，再懸浮且轉移至如上所述之96孔板(200微升/孔)。
添加稀釋之化合物或溶劑至板(25 μl)中且在37℃下培育1小時。接著在37℃下用每孔25 μl抗IgM mAb(最終濃度30 μg/mL)刺激培養物24小時，且用抗小鼠CD86-FITC及抗小鼠CD19-PerCP(每孔2 μl各抗體)染色。如上所述，藉由流式細胞術定量CD19陽性B細胞上CD86之表現。
3　測定羊紅血球(SRBC)之抗體產生簡言之，在第0天向OFA大鼠靜脈內注射羊紅血球，且連續4日(第0天(d0)至第3天(d3))用研究之化合物經口處理。在第4天(d4)製備脾細胞懸浮液，且將淋巴細胞塗鋪至在指標細胞(SRBC)及補體存在下之軟瓊脂上。指標細胞由於分泌SRBC特異性抗體(主要IgM子類)及因補體之存在而溶解，產生溶菌斑。計算每個板之溶菌斑數目，且以每個脾之溶菌斑數目表示。
免疫接種：在第0天，用每毫升2×108個SRBC(自Laboratory Animal Services LAS(Novartis Pharma AG)獲得)以每隻大鼠0.5 ml之體積藉由靜脈內注射，為每組5隻雌性OFA大鼠進行免疫接種。
化合物處理：自免疫當天開始，用懸浮於0.5% CMC、0.5% Tween80中之化合物處理動物連續4日(第0、1、2及3天)。以每公斤體重5 ml之施用量，每日經口投予化合物兩次，給藥之間的時間間隔為12小時。
製備脾細胞懸浮液：在第4天，用CO2處死動物。對於各大鼠脾，移出脾，稱重且沈積在含有10 ml冷(4℃)漢克氏平衡鹽溶液(Hank's balanced salt solution)(HBSS；Gibco，pH 7.3，含有1 mg酚紅/100 ml)之塑料管中。藉由玻璃棒磨法均化脾，置於冰上5分鐘，且轉移1 ml上清液至新管中。用4 ml HBSS洗滌細胞一次，接著棄去上清液，且球粒再次懸浮於1 ml HBSS中。每個脾之淋巴細胞數目由自動化細胞計數器確定，且脾細胞懸浮液調至30×106/ml之細胞濃度。
溶菌斑形成檢定：用含0.7%瓊脂糖(SERVA)之HBSS製備軟瓊脂皮氏培養皿。此外，1 ml 0.7%瓊脂糖製備於塑料管中且在水浴中保持在48℃下。添加約50 μl 30×106/ml脾細胞懸浮液及50 μl 40×108/ml SRBC，迅速混合(渦動)且傾倒至製備之瓊脂糖皿中。皮氏培養皿稍微傾斜，以實現細胞混合物在瓊脂糖層上均勻分佈。培養皿置於室溫下15分鐘，接著在37℃下培育60分鐘。接著添加1.4 ml天竺鼠補體(Harlan；10%)，且在37℃下再繼續培育60分鐘。由析出之B細胞釋放的SRBC特異性抗體結合於其附近之抗原(SRBC)。此等抗原抗體複合物活化補體且導致SRBC溶解，從而在紅血球層內留下亮斑(溶菌斑)。用顯微鏡計數溶菌斑。使用測定溶菌斑形成抑制之下式：抑制%=C*100/V-100其中：V=溶菌斑平均數目/媒劑組之脾；C=溶菌斑平均數目/經化合物處理之組之脾
參考文獻：N.K. Jerne及A.A. Nordin(1963) Plaque formation in agar by single antibody-producing cells. Science 140:405。N.K. Jerne,A.A. Nordin及C. Henry(1963) The agar plaque technique for recognizing antibody-producing cells.「Cell Bound Antibodies」,B. Amos及H. Koprowski編輯,Wistar Inst. Press,Philadelphia第109-125頁。
生物資料
酶 檢定
細胞檢定
SRBC檢定
以下為本發明之其他實施例：實施例1：一種式(I)之四氫吡啶并嘧啶衍生物及/或其互變異構體及/或N-氧化物及/或醫藥學上可接受之鹽，
其中Y係選自O或NR3；R1係選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基，或-C(O)-R4其中R4係選自C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、C1-C8烷基-磺醯基-C1-C8烷基、雜環基、雜環基-氧基、雜環基-C1-C8烷基、C3-C12環烷基、C3-C12環烷基-C1-C8烷基、雜芳基、雜芳基-氧基、雜芳基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基或N,N-二C1-C8烷基-胺基，其中N-C1-C8烷基-胺基及N,N-二C1-C8烷基-胺基中之『C1-C8烷基』可未經取代或經鹵素、羥基或C1-C4烷氧基取代；其中C3-C12環烷基及C3-C12環烷基-C1-C8烷基中之『C3-C12環烷基』可未經取代或經1-5個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基、N,N-二C1-C8烷基-胺基、C1-C8烷基-羰基、鹵基-C1-C8烷基-羰基、羥基-C1-C8烷基-羰基或C1-C8烷氧基-C1-C8烷基-羰基；其中『雜環基』係選自環氧乙烷基、氮雜環丙烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫呋喃基、2,3-二氫噻吩基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、四氫哌喃基、哌啶基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基、氮雜環庚烷基、硫雜環庚烷基或氧雜環庚烷基；各未經取代或經1-5個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基、N,N-二C1-C8烷基-胺基、C1-C8烷基-羰基、鹵基-C1-C8烷基-羰基、羥基-C1-C8烷基-羰基或C1-C8烷氧基-C1-C8烷基-羰基；其中『雜環基』可在雜原子或碳原子上連接且其中N及/或S雜原子亦可視情況氧化成各種氧化態；其中『雜芳基』係選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基,1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基；各未經取代或經1-5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基、N,N-二C1-C8烷基-胺基、C1-C8烷基-羰基、鹵基-C1-C8烷基-羰基、羥基-C1-C8烷基-羰基或C1-C8烷氧基-C1-C8烷基-羰基；其中『雜芳基』可在雜原子或碳原子上連接且其中N及/或S雜原子亦可視情況氧化成各種氧化態；R2係選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基或異喹啉基，各未經取代或經1-5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、硝基、C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基、N,N-二C1-C8烷基-胺基、C1-C8烷基-羰基、鹵基-C1-C8烷基-羰基、羥基-C1-C8烷基-羰基或C1-C8烷氧基-C1-C8烷基-羰基；R3係選自H、C1-C4烷基或鹵基-C1-C4烷基；且m係選自0或1。實施例2：根據實施例1之化合物，其具有式(Ib)，及/或其互變異構體及/或N-氧化物及/或醫藥學上可接受之鹽，
其中R1係選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基，或-C(O)-R4其中R4係選自C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、C1-C8烷基-磺醯基-C1-C8烷基、雜環基、雜環基-氧基、雜環基-C1-C8烷基、C3-C12環烷基、C3-C12環烷基-C1-C8烷基、雜芳基、雜芳基-氧基、雜芳基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基或N,N-二C1-C8烷基-胺基，其中N-C1-C8烷基-胺基及N,N-二C1-C8烷基-胺基中之『C1-C8烷基』可未經取代或經鹵素、羥基或C1-C4烷氧基取代；其中C3-C12環烷基及C3-C12環烷基-C1-C8烷基中之『C3-C12環烷基』可未經取代或經1-5個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基、N,N-二C1-C8烷基-胺基、C1-C8烷基-羰基、鹵基-C1-C8烷基-羰基、羥基-C1-C8烷基-羰基或C1-C8烷氧基-C1-C8烷基-羰基；其中『雜環基』係選自環氧乙烷基、氮雜環丙烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫呋喃基、2,3-二氫噻吩基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、四氫哌喃基、哌啶基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基、氮雜環庚烷基、硫雜環庚烷基或氧雜環庚烷基；各未經取代或經1-5個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基、N,N-二C1-C8烷基-胺基、C1-C8烷基-羰基、鹵基-C1-C8烷基-羰基、羥基-C1-C8烷基-羰基或C1-C8烷氧基-C1-C8烷基-羰基；其中『雜環基』可在雜原子或碳原子上連接且其中N及/或S雜原子亦可視情況氧化成各種氧化態；其中『雜芳基』係選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基,1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基；各未經取代或經1-5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基、N,N-二C1-C8烷基-胺基、C1-C8烷基-羰基、鹵基-C1-C8烷基-羰基、羥基-C1-C8烷基-羰基或C1-C8烷氧基-C1-C8烷基-羰基；其中『雜芳基』可在雜原子或碳原子上連接且其中N及/或S雜原子亦可視情況氧化成各種氧化態；R2係選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基或異喹啉基，各未經取代或經1-5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、硝基、C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基、N,N-二C1-C8烷基-胺基、C1-C8烷基-羰基、鹵基-C1-C8烷基-羰基、羥基-C1-C8烷基-羰基或C1-C8烷氧基-C1-C8烷基-羰基。
實施例3：根據實施例1或2之化合物，其具有式(Ib')
及/或其互變異構體及/或N-氧化物及/或醫藥學上可接受之鹽。實施例4：根據實施例1之化合物，其具有式(Ic)，及/或其互變異構體及/或N-氧化物及/或醫藥學上可接受之鹽，
其中R1係選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基，或-C(O)-R4其中R4係選自C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、C1-C8烷基-磺醯基-C1-C8烷基、雜環基、雜環基-氧基、雜環基-C1-C8烷基、C3-C12環烷基、C3-C12環烷基-C1-C8烷基、雜芳基、雜芳基-氧基、雜芳基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基或N,N-二C1-C8烷基-胺基，其中N-C1-C8烷基-胺基及N,N-二C1-C8烷基-胺基中之『C1-C8烷基』可未經取代或經鹵素、羥基或C1-C4烷氧基取代；其中C3-C12環烷基及C3-C12環烷基-C1-C8烷基中之『C3-C12環烷基』可未經取代或經1-5個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基、N,N-二C1-C8烷基-胺基、C1-C8烷基-羰基、鹵基-C1-C8烷基-羰基、羥基-C1-C8烷基-羰基或C1-C8烷氧基-C1-C8烷基-羰基；其中『雜環基』係選自環氧乙烷基、氮雜環丙烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫呋喃基、2,3-二氫噻吩基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、四氫哌喃基、哌啶基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基、氮雜環庚烷基、硫雜環庚烷基或氧雜環庚烷基；各未經取代或經1-5個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基、N,N-二C1-C8烷基-胺基、C1-C8烷基-羰基、鹵基-C1-C8烷基-羰基、羥基-C1-C8烷基-羰基或C1-C8烷氧基-C1-C8烷基-羰基；其中『雜環基』可在雜原子或碳原子上連接且其中N及/或S雜原子亦可視情況氧化成各種氧化態；其中『雜芳基』係選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基；各未經取代或經1-5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基、N,N-二C1-C8烷基-胺基、C1-C8烷基-羰基、鹵基-C1-C8烷基-羰基、羥基-C1-C8烷基-羰基或C1-C8烷氧基-C1-C8烷基-羰基；其中『雜芳基』可在雜原子或碳原子上連接且其中N及/或S雜原子亦可視情況氧化成各種氧化態；R2係選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基或異喹啉基，各未經取代或經1-5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、硝基、C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基、N,N-二C1-C8烷基-胺基、C1-C8烷基-羰基、鹵基-C1-C8烷基-羰基、羥基-C1-C8烷基-羰基或C1-C8烷氧基-C1-C8烷基-羰基。
實 施例5：根據實施例1或4之化合物，其具有式(Ic')，
及/或其互變異構體及/或N-氧化物及/或醫藥學上可接受之鹽。實施例6：根據實施例1之化合物，其具有式(Id)，及/或其互變異構體及/或N-氧化物及/或醫藥學上可接受之鹽，
其中R4係選自C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、C1-C8烷基-磺醯基-C1-C8烷基、雜環基、雜環基-氧基、雜環基-C1-C8烷基、C3-C12環烷基、C3-C12環烷基-C1-C8烷基、雜芳基、雜芳基-氧基、雜芳基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基或N,N-二C1-C8烷基-胺基，其中N-C1-C8烷基-胺基及N,N-二C1-C8烷基-胺基中之『C1-C8烷基』可未經取代或經鹵素、羥基或C1-C4烷氧基取代；其中C3-C12環烷基及C3-C12環烷基-C1-C8烷基中之『C3-C12環烷基』可未經取代或經1-5個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基、N,N-二C1-C8烷基-胺基、C1-C8烷基-羰基、鹵基-C1-C8烷基-羰基、羥基-C1-C8烷基-羰基或C1-C8烷氧基-C1-C8烷基-羰基；其中『雜環基』係選自環氧乙烷基、氮雜環丙烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫呋喃基、2,3-二氫噻吩基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、四氫哌喃基、哌啶基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基、氮雜環庚烷基、硫雜環庚烷基或氧雜環庚烷基；各未經取代或經1-5個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基、N,N-二C1-C8烷基-胺基、C1-C8烷基-羰基、鹵基-C1-C8烷基-羰基、羥基-C1-C8烷基-羰基或C1-C8烷氧基-C1-C8烷基-羰基；其中『雜環基』可在雜原子或碳原子上連接且其中N及/或S雜原子亦可視情況氧化成各種氧化態；其中『雜芳基』係選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基；各未經取代或經1-5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基、N,N-二C1-C8烷基-胺基、C1-C8烷基-羰基、鹵基-C1-C8烷基-羰基、羥基-C1-C8烷基-羰基或C1-C8烷氧基-C1-C8烷基-羰基；其中『雜芳基』可在雜原子或碳原子上連接且其中N及/或S雜原子亦可視情況氧化成各種氧化態；且R2係選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基或異喹啉基，各未經取代或經1-5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、硝基、C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基、N,N-二C1-C8烷基-胺基、C1-C8烷基-羰基、鹵基-C1-C8烷基-羰基、羥基-C1-C8烷基-羰基或C1-C8烷氧基-C1-C8烷基-羰基。
實施例7：根據實施例1之化合物，其具有式(Ie)，及/或其互變異構體及/或N-氧化物及/或醫藥學上可接受之鹽，
其中R4係選自C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、C1-C8烷基-磺醯基-C1-C8烷基、雜環基、雜環基-氧基、雜環基-C1-C8烷基、C3-C12環烷基、C3-C12環烷基-C1-C8烷基、雜芳基、雜芳基-氧基、雜芳基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基或N,N-二C1-C8烷基-胺基，其中N-C1-C8烷基-胺基及N,N-二C1-C8烷基-胺基中之『C1-C8烷基』可未經取代或經鹵素、羥基或C1-C4烷氧基取代；其中C3-C12環烷基及C3-C12環烷基-C1-C8烷基中之『C3-C12環烷基』可未經取代或經1-5個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基、N,N-二C1-C8烷基-胺基、C1-C8烷基-羰基、鹵基-C1-C8烷基-羰基、羥基-C1-C8烷基-羰基或C1-C8烷氧基-C1-C8烷基-羰基；其中『雜環基』係選自環氧乙烷基、氮雜環丙烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫呋喃基、2,3-二氫噻吩基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、四氫哌喃基、哌啶基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基、氮雜環庚烷基、硫雜環庚烷基或氧雜環庚烷基；各未經取代或經1-5個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基、N,N-二C1-C8烷基-胺基、C1-C8烷基-羰基、鹵基-C1-C8烷基-羰基、羥基-C1-C8烷基-羰基或C1-C8烷氧基-C1-C8烷基-羰基；其中『雜環基』可在雜原子或碳原子上連接且其中N及/或S雜原子亦可視情況氧化成各種氧化態；其中『雜芳基』係選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基；各未經取代或經1-5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基、N,N-二C1-C8烷基-胺基、C1-C8烷基-羰基、鹵基-C1-C8烷基-羰基、羥基-C1-C8烷基-羰基或C1-C8烷氧基-C1-C8烷基-羰基；其中『雜芳基』可在雜原子或碳原子上連接且其中N及/或S雜原子亦可視情況氧化成各種氧化態；且R2係選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基或異喹啉基，各未經取代或經1-5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、硝基、C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基、N,N-二C1-C8烷基-胺基、C1-C8烷基-羰基、鹵基-C1-C8烷基-羰基、羥基-C1-C8烷基-羰基或C1-C8烷氧基-C1-C8烷基-羰基。
實施例8：根據實施例1至7中任一實施例之化合物，其中R2係選自萘基、吡啶基或嘧啶基；各未經取代或經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、硝基、C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基、N,N-二C1-C8烷基-胺基、C1-C8烷基-羰基、鹵基-C1-C8烷基-羰基、羥基-C1-C8烷基-羰基或C1-C8烷氧基-C1-C8烷基-羰基。
實施例9：根據實施例1至8中任一實施例之化合物，其中R1若存在，則為-C(O)-R4，其中R4係選自雜環基、C4-C8環烷基或雜芳基；其中『C3-C12環烷基』可未經取代或經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：氟基、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基；其中『雜環基』係選自吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、四氫硫哌喃基、嗎啉基或哌嗪基；各未經取代或經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷基-羰基；其中『雜環基』可在雜原子或碳原子上連接且其中N及/或S雜原子亦可視情況氧化成各種氧化態；其中『雜芳基』係選自呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、吡嗪基；各未經取代或經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C4烷基、羥基；其中『雜芳基』可在雜原子或碳原子上連接且其中N及/或S雜原子亦可視情況氧化成各種氧化態。
實施例10：根據實施例1至8中任一實施例之化合物，其中R1若存在，則為-C(O)-R4，且R4係選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或N,N-二C1-C8烷基-胺基，其中N,N-二C1-C8烷基-胺基中之『C1-C8烷基』可未經取代或經鹵素、羥基或C1-C4烷氧基取代。
實施例11：如實施例1至10中任一實施例所定義之式(I)化合物，其係用作藥物。實施例12：一種如實施例1至10中任一實施例所定義之式(I)化合物的用途，其係用於製造供治療由PI3K酶活性、較佳由PI3Kδ同功異型物活性介導之疾病或病症的藥劑。實施例13：一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如實施例1至10中任一實施例所定義之式(I)化合物，以及一或多種醫藥學上可接受之載劑。實施例14：一種調節個體中PI3K酶、較佳PI3Kδ同功異型物之活性的方法，其包含向個體投與治療有效量之如實施例1至10中任一實施例所定義之式(I)化合物的步驟。實施例15：一種治療由PI3K酶、較佳由PI3Kδ同功異型物介導之病症或疾病的方法，其包含向個體投與治療有效量之如實施例1至10中任一實施例所定義之式(I)化合物的步驟。
實施例16：根據實施例15之方法，其中該病症或疾病係選自自體免疫病症、發炎疾病、過敏性疾病、氣管疾病(例如哮喘及COPD)、移植物排斥反應；抗體產生、抗原呈遞、細胞因子產生或淋巴器官形成異常或不良的病症或疾病，包括類風濕性關節炎、尋常天疱瘡、特發性血小板減少性紫癜、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、重症肌無力、休格連氏症候群、自體免疫性溶血性貧血、ANCA相關之血管炎、冷凝球蛋白血症、血栓性血小板減少性紫癜、慢性自體免疫性蕁麻疹、過敏症(異位性皮炎、接觸性皮炎、過敏性鼻炎)、古巴士德氏症候群、AMR(抗體介導之移植物排斥反應)、B細胞介導之超急性、急性及慢性移植物排斥反應、及造血根源之癌症(包括(但不限於)多發性骨髓瘤、白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴細胞白血症、骨髓白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴瘤、真性紅血球增多症、原發性血小板增多症、伴有骨髓組織異生之骨髓纖維化及瓦爾登斯特倫氏疾病)。
實施例17：一種如實施例1至10中任一實施例所定義之式(I)化合物的用途，其係用於治療由PI3K酶活性、較佳由PI3Kδ同功異型物活性介導之疾病或病症。
實施例18：一種如實施例1至10中任一實施例所定義之式(I)化合物的用途，其係用於治療選自以下之病症或疾病：自體免疫病症、發炎疾病、過敏性疾病、氣管疾病(諸如哮喘及COPD)、移植物排斥反應；抗體產生、抗原呈遞、細胞因子產生或淋巴器官形成異常或不良的病症或疾病，包括類風濕性關節炎、尋常天疱瘡、特發性血小板減少性紫癜、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、重症肌無力、休格連氏症候群、自體免疫性溶血性貧血、ANCA相關之血管炎、冷凝球蛋白血症、血栓性血小板減少性紫癜、慢性自體免疫性蕁麻疹、過敏症(異位性皮炎、接觸性皮炎、過敏性鼻炎)、古巴士德氏症候群、AMR(抗體介導之移植物排斥反應)、B細胞介導之超急性、急性及慢性移植物排斥反應、及造血根源之癌症(包括(但不限於)多發性骨髓瘤、白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴細胞白血症、骨髓白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴瘤、真性紅血球增多症、原發性血小板增多症、伴有骨髓組織異生之骨髓纖維化及瓦爾登斯特倫氏疾病)。
<110>　瑞士商諾華公司
<120>　四氫吡啶并嘧啶衍生物
<130>　PAT054234P1
<140>　100123736
<141>　2011-07-05
<150>　61/361,589
<151>　2010-07-06
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<170>　PatentIn version 3.3
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Claims (32)

  1. 一種式(I)之四氫吡啶并嘧啶化合物，及/或其互變異構體及/或N-氧化物及/或醫藥學上可接受之鹽， 其中Y係選自O或NR3；R1係選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基，或-C(O)-R4其中R4係選自C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、C1-C8烷基-磺醯基-C1-C8烷基、雜環基、雜環基-氧基、雜環基-C1-C8烷基、C3-C12環烷基、C3-C12環烷基-C1-C8烷基、雜芳基、雜芳基-氧基、雜芳基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基或N,N-二C1-C8烷基-胺基，其中N-C1-C8烷基-胺基及N,N-二C1-C8烷基-胺基中之『C1-C8烷基』可未經取代或經鹵素、羥基或C1-C4烷氧基取代； 其中C3-C12環烷基及C3-C12環烷基-C1-C8烷基中之『C3-C12環烷基』可未經取代或經1-5個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基、N,N-二C1-C8烷基-胺基、C1-C8烷基-羰基、鹵基-C1-C8烷基-羰基、羥基-C1-C8烷基-羰基或C1-C8烷氧基-C1-C8烷基-羰基；其中『雜環基』係選自環氧乙烷基、氮雜環丙烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫呋喃基、2,3-二氫噻吩基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、四氫哌喃基、哌啶基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基、氮雜環庚烷基、硫雜環庚烷基或氧雜環庚烷基；各未經取代或經1-5個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基、N,N-二C1-C8烷基-胺基、C1-C8烷基-羰基、鹵基-C1-C8烷基-羰基、羥基-C1-C8烷基-羰基或C1-C8烷氧基-C1-C8烷基-羰基；其中『雜環基』可在雜原子或碳原子上連接且其中該等N及/或S雜原子亦可視情況氧化成各種氧化 態；其中『雜芳基』係選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基；各未經取代或經1-5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基、N,N-二C1-C8烷基-胺基、C1-C8烷基-羰基、鹵基-C1-C8烷基-羰基、羥基-C1-C8烷基-羰基或C1-C8烷氧基-C1-C8烷基-羰基；其中『雜芳基』可在雜原子或碳原子上連接且其中該等N及/或S雜原子亦可視情況氧化成各種氧化態；R2係選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基或異喹啉基，各未經取代或經1-5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、硝基、C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基、N,N-二C1-C8烷基-胺基、C1-C8烷基-羰基、鹵基-C1- C8烷基-羰基、羥基-C1-C8烷基-羰基或C1-C8烷氧基-C1-C8烷基-羰基；R3係選自H、C1-C4烷基或鹵基-C1-C4烷基；且m係選自0或1。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式(Id')， 及/或其互變異構體及/或N-氧化物及/或醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其具有式(Ie')， 及/或其互變異構體及/或N-氧化物及/或醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2係選自萘基、吡啶基或嘧啶基；各未經取代或經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、硝基、C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、羥基-C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、胺基、N-C1-C8烷基-胺基、N,N-二C1-C8烷基-胺基、C1-C8烷基-羰基、鹵 基-C1-C8烷基-羰基、羥基-C1-C8烷基-羰基或C1-C8烷氧基-C1-C8烷基-羰基。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1為-C(O)-R4，其中R4係選自雜環基、C4-C8環烷基或雜芳基；其中『C4-C8環烷基』可未經取代或經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：氟基、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基；其中『雜環基』係選自吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、四氫硫哌喃基、嗎啉基或哌嗪基；各未經取代或經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵素、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷基-羰基；其中『雜環基』可在雜原子或碳原子上連接且其中該等N及/或S雜原子亦可視情況氧化成各種氧化態；其中『雜芳基』係選自呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、吡嗪基；各未經取代或經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C4烷基、羥基；其中『雜芳基』可在雜原子或碳原子上連接且其中該等N及/或S雜原子亦可視情況氧化成各種氧化態。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1為-C(O)-R4，且R4係選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、C1-C8烷 氧基或N,N-二C1-C8烷基-胺基，其中N,N-二C1-C8烷基-胺基中之『C1-C8烷基』可未經取代或經鹵素、羥基或C1-C4烷氧基取代。
  7. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮；{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮；{(S)-3-[6-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮；{3-[6-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮；2-甲氧基-5-{4-[(S)-1-(四氫-哌喃-4-羰基)-吡咯啶-3-基氧基]-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基}-菸鹼腈；2-甲氧基-5-{4-[1-(四氫-哌喃-4-羰基)-吡咯啶-3-基氧基]-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基}-菸鹼腈；1-{(S)-3-[6-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-丙-1-酮；1-{3-[6-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-丙-1-酮； {(S)-3-[6-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮；{3-[6-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮；2-胺基-5-{4-[(S)-1-(四氫-哌喃-4-羰基)-吡咯啶-3-基氧基]-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基}-菸鹼腈；2-胺基-5-{4-[1-(四氫-哌喃-4-羰基)-吡咯啶-3-基氧基]-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基}-菸鹼腈；(S)-(3-(6-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮；(3-(6-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮；(S)-2-甲氧基-5-(4-(1-(2-甲氧基乙醯基)吡咯啶-3-基氧基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)菸鹼腈；2-甲氧基-5-(4-(1-(2-甲氧基乙醯基)吡咯啶-3-基氧基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)菸鹼腈；(S)-5-(4-(1-(環戊烷羰基)吡咯啶-3-基氧基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲氧基菸鹼腈；5-(4-(1-(環戊烷羰基)吡咯啶-3-基氧基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲氧基菸鹼腈； (2,4-二甲基-噁唑-5-基)-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮；(2,4-二甲基-噁唑-5-基)-{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮；呋喃-3-基-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮；呋喃-3-基-{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮；呋喃-3-基-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮；呋喃-3-基-{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮；{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮；{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮；{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(2-甲基-噁唑- 4-基)-甲酮；{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(2-甲基-噁唑-4-基)-甲酮；(3-甲氧基-環丁基)-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮；(3-甲氧基-環丁基)-{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮；({(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-噁唑-4-基-甲酮；({3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-噁唑-4-基-甲酮；1-(4-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-羰基}-哌啶-1-基)-乙酮；1-(4-{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-羰基}-哌啶-1-基)-乙酮；{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(4-甲基-噁唑-5-基)-甲酮； {3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(4-甲基-噁唑-5-基)-甲酮；5-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-羰基}-1H-吡啶-2-酮；5-{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-羰基}-1H-吡啶-2-酮；{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲酮；{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲酮；{(S)-3-[6-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-噁唑-4-基-甲酮；{3-[6-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-噁唑-4-基-甲酮；{(S)-3-[6-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-噁唑-5-基-甲酮；{3-[6-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-噁唑-5-基-甲酮；{(S)-3-[6-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(2-甲基-噁唑-4-基)-甲酮；{3-[6-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(2-甲基-噁唑-4-基)-甲酮；{(S)-3-[6-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(2,2-二甲基-四氫-哌喃-4-基)-甲酮；{3-[6-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(2,2-二甲基-四氫-哌喃-4-基)-甲酮；{(S)-3-[6-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(2,4-二甲基-噁唑-5-基)-甲酮；{3-[6-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(2,4-二甲基-噁唑-5-基)-甲酮；(4,4-二氟-環己基)-{(S)-3-[6-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮；(4,4-二氟-環己基)-{3-[6-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮；2-甲氧基-5-{4-[(S)-1-(2-四氫-哌喃-4-基-乙醯基)-吡咯啶 -3-基氧基]-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基}-菸鹼腈；2-甲氧基-5-{4-[1-(2-四氫-哌喃-4-基-乙醯基)-吡咯啶-3-基氧基]-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基}-菸鹼腈；5-{4-[(S)-1-(2,4-二甲基-噁唑-5-羰基)-吡咯啶-3-基氧基]-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基}-2-甲氧基-菸鹼腈；5-{4-[1-(2,4-二甲基-噁唑-5-羰基)-吡咯啶-3-基氧基]-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基}-2-甲氧基-菸鹼腈；5-{4-[(S)-1-(2,2-二甲基-四氫-哌喃-4-羰基)-吡咯啶-3-基氧基]-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基}-2-甲氧基-菸鹼腈；5-{4-[1-(2,2-二甲基-四氫-哌喃-4-羰基)-吡咯啶-3-基氧基]-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基}-2-甲氧基-菸鹼腈；{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(5-甲基-噁唑-4-基)-甲酮；{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(5-甲基-噁唑-4-基)-甲酮；{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(5-甲基-異噁唑-4-基)-甲酮； {3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(5-甲基-異噁唑-4-基)-甲酮；{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(3-甲基-異噁唑-4-基)-甲酮；{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(3-甲基-異噁唑-4-基)-甲酮；{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(3-甲基-異噁唑-4-基)-甲酮；{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(3-甲基-異噁唑-4-基)-甲酮；異噁唑-3-基-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮；異噁唑-3-基-{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮；異噁唑-5-基-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮；異噁唑-5-基-{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8- 四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮；2-甲氧基-5-{4-[(S)-1-(噻唑-4-羰基)-吡咯啶-3-基氧基]-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基}-菸鹼腈；2-甲氧基-5-{4-[1-(噻唑-4-羰基)-吡咯啶-3-基氧基]-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基}-菸鹼腈；2-甲氧基-5-{4-[(S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-吡咯啶-3-基氧基]-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基}-菸鹼腈；2-甲氧基-5-{4-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-吡咯啶-3-基氧基]-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基}-菸鹼腈；2-甲氧基-5-{4-[(S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-吡咯啶-3-基氧基]-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基}-菸鹼腈；2-甲氧基-5-{4-[1-(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-吡咯啶-3-基氧基]-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基}-菸鹼腈；(2,2-二甲基-四氫-哌喃-4-基)-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮；(2,2-二甲基-四氫-哌喃-4-基)-{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮；(1,1-二側氧基-六氫-1λ*6*-硫哌喃-4-基)-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； (1,1-二側氧基-六氫-1λ*6*-硫哌喃-4-基)-{3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-甲酮；(S)-(2,4-二甲基噁唑-5-基)(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)甲酮；(2,4-二甲基噁唑-5-基)(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)甲酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(噻唑-5-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(噻唑-5-基)甲酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酮；4-((S)-3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-羰基)吡咯啶-2-酮； 4-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-羰基)吡咯啶-2-酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(吡啶-3-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(吡啶-3-基)甲酮；(S)-(1H-咪唑-4-基)(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)甲酮；(1H-咪唑-4-基)(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)甲酮；5-((S)-3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-羰基)吡咯啶-2-酮；5-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-羰基)吡咯啶-2-酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(吡啶-4-基)甲酮； (3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(吡啶-4-基)甲酮；(S)-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)甲酮；(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)甲酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(1H-吡唑-4-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(1H-吡唑-4-基)甲酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(吡嗪-2-基)甲酮； (3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(吡嗪-2-基)甲酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲酮；{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲酮；{3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲酮；{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-噻唑-4-基-甲酮；{3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-噻唑-4-基-甲酮；{(S)-3-[6-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮； {3-[6-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮；(S)-(3-(6-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮；(3-(6-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)氮雜環丁烷-1-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮；{(S)-3-[6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮；{3-[6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮；[(S)-3-(6-喹啉-3-基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-基]-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮；[3-(6-喹啉-3-基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯啶-1-基]-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮； (3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮；(S)-1-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基丁-1-酮；1-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基丁-1-酮；1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-丙-1-酮；1-{3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-丙-1-酮；2-甲氧基-5-[4-((S)-1-丙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-菸鹼腈；2-甲氧基-5-[4-(1-丙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-菸鹼腈；(S)-6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(1-(吡啶-2-基)吡咯啶-3-基氧基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(1-(吡啶-2-基)吡咯啶-3-基氧基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(1-(嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基氧基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶； 6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(1-(嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基氧基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶；(S)-1-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)丙-1-酮；1-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)丙-1-酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮；(S)-2-甲氧基-5-(4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)吡咯啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)菸鹼腈；2-甲氧基-5-(4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)吡咯啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)菸鹼腈；(S)-1-(4-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-基)乙酮；1-(4-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-基)乙酮；(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)((S)-3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4- 基胺基)吡咯啶-1-基)甲酮；(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)甲酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)(噁唑-5-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)(噁唑-5-基)甲酮；((S)-3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)((1s,4R)-4-甲氧基環己基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)((1s,4R)-4-甲氧基環己基)甲酮；((S)-3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)((1r,4S)-4-甲氧基環己基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)((1r,4S)-4-甲氧基環己基)甲酮；((1s,4R)-4-羥基環己基)((S)-3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡 咯啶-1-基)甲酮；((1S,4R)-4-羥基環己基)(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)甲酮；((1r,4S)-4-羥基環己基)((S)-3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)甲酮；((1r,4S)-4-羥基環己基)(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)甲酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)(噁唑-5-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)(噁唑-5-基)甲酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)(噁唑-4-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)(噁唑-4-基)甲酮； (2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)((S)-3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)甲酮；(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)(3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)甲酮；(S)-1-(3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)丙-1-酮；1-(3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)丙-1-酮；(S)-(3-(6-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮；(3-(6-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮；(四氫-哌喃-4-基)-{(S)-3-{6-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基}- 甲酮；(四氫-哌喃-4-基)-{3-{6-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基)吡咯啶-1-基}-甲酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(嗎啉基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(嗎啉基)甲酮；(S)-(4-羥基哌啶-1-基)(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)甲酮；4-羥基哌啶-1-基)(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)甲酮；(S)-N-(2-羥基乙基)-3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-N-甲基吡咯啶-1-甲醯胺； N-(2-羥基乙基)-3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-N-甲基吡咯啶-1-甲醯胺；(S)-1-(4-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮；1-(4-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮；(S)-2-甲氧基-5-(4-(1-(嗎啉-4-羰基)吡咯啶-3-基氧基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)菸鹼腈；2-甲氧基-5-(4-(1-(嗎啉-4-羰基)吡咯啶-3-基氧基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)菸鹼腈；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(噁唑-4-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)(噁唑-4-基)甲酮；1-(4-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-羰基}-哌啶-1-基)-乙酮；1-(4-{3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-羰基}-哌啶- 1-基)-乙酮；{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮；{3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮；{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-噁唑-5-基-甲酮；{3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-噁唑-5-基-甲酮；{(S)-3-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮；及{3-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮。
  8. 如請求項1之式(I)化合物，其呈選自以下之鹽形式：a)檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽或萘二磺酸鹽；或b)磷酸鹽、鹽酸鹽或馬尿酸鹽。
  9. 如請求項1之化合物，其係{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮，及/或其互變異構體及/ 或N-氧化物及/或醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項1之化合物，其係{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲酮，及/或其互變異構體及/或N-氧化物及/或醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項1之化合物，其係1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基]-吡咯啶-1-基}-丙-1-酮，及/或其互變異構體及/或N-氧化物及/或醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項1之化合物，其係{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基]-吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮，及/或其互變異構體及/或N-氧化物及/或醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項1之化合物，其係1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基]-吡咯啶-1-基}-丙-1-酮，及/或其互變異構體及/或N-氧化物及/或醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項1之化合物，其係{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮之檸檬酸鹽。
  15. 如請求項14之化合物，其呈單水合物之形式，且特徵在於X光粉末繞射圖案在2-θ(°)處包含以下波峰：5.7、11.5、12.1、14.3、15.4、17.2、17.9、19.3、20.2、20.7、21.9、23.3、23.9、25.5、27.0、27.7、29.8及 30.3。
  16. 如請求項1之化合物，其係{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮之反丁烯二酸鹽。
  17. 如請求項16之化合物，其呈單水合物之形式，且特徵在於X光粉末繞射圖案在2-θ(°)處包含以下波峰：6.0、6.5、9.8、12.3、13.1、15.6、17.7、19.1、19.7、23.9、24.7、24.9、25.2、26.4及27.0。
  18. 如請求項1之化合物，其係{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯啶-1-基}-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮之萘二磺酸鹽。
  19. 如請求項18之化合物，其呈單水合物之形式，且特徵在於X光粉末繞射圖案在2-θ(°)處包含以下波峰：4.3、8.5、9.4、12.2、12.9、13.5、15.0、15.6、16.0、17.7、18.9、19.3、20.0、20.8、21.2、22.0、23.0、24.5及26.5。
  20. 如請求項1之化合物，其係1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基]-吡咯啶-1-基}-丙-1-酮之磷酸鹽。
  21. 如請求項20之化合物，其呈無水形式，且特徵在於X光粉末繞射圖案在2-θ(°)處包含以下波峰：5.2、9.8、10.3、11.6、14.9、15.5、15.9、16.6、19.5、20.7、21.5、22.1、23.3、25.8、26.4、27.2及28.2。
  22. 如請求項1之化合物，其係1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟 甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基]-吡咯啶-1-基}-丙-1-酮之鹽酸鹽。
  23. 如請求項22之化合物，其呈無水形式，且特徵在於X光粉末繞射圖案在2-θ(°)處包含以下波峰：5.6、11.0、11.3、11.8、14.7、17.1、18.7、19.4、22.0、22.6、23.1、23.7、24.9及25.5。
  24. 如請求項1之化合物，其係1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基胺基]-吡咯啶-1-基}-丙-1-酮之馬尿酸鹽。
  25. 如請求項24之化合物，其特徵在於X光粉末繞射圖案在2-θ(°)處包含以下波峰：5.2、7.5、10.3、10.9、11.8、13.1、16.1、16.7、17.7、18.4、21.2、23.2、24.2及26.2。
  26. 如請求項1至3、7及9至25中任一項之式(I)化合物，其係用作藥物。
  27. 一種組合，其包含治療有效量之如請求項1至25中任一項之式(I)化合物，及一或多種治療活性劑。
  28. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至25中任一項之式(I)化合物，及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
  29. 一種如請求項1至25中任一項之式(I)化合物的用途，其係用於製造供治療由PI3K酶活性介導之疾病或病症的藥劑。
  30. 如請求項29之用途，其中該病症或疾病係由PI3Kδ同功 異型物活性介導。
  31. 如請求項29或30之用途，其中該病症或疾病係選自類風濕性關節炎(RA)、尋常天疱瘡(PV)、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、血栓性血小板減少性紫癜(TTP)、自體免疫性溶血性貧血(AIHA)、後天型血友病A型(AHA)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、多發性硬化症(MS)、重症肌無力(MG)、休格連氏症候群(Sjögren's syndrome，SS)、ANCA相關之血管炎、冷凝球蛋白血症、慢性自體免疫性蕁麻疹(CAU)、過敏症、古巴士德氏症候群(goodpasture's syndrome)、移植物排斥反應及造血根源之癌症。
  32. 如請求項31之用途，其中該過敏症係選自異位性皮炎、接觸性皮炎及過敏性鼻炎。
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