JP2016534038A - Rhoキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年10月7日に提出されたU.S.61/887,935号の優先権を主張し、参照によりその全体は本明細書に援用される。
R1は、HまたはC1−C6アルキルから成る群から選択され、
R2は、アリール、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、最大3個のヘテロ原子を含む3〜12員の複素環から成る群から選択され、それぞれハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
Xは、NまたはCR3から選択され、
Yは、NまたはCR3から選択され、
Zは、NまたはCR4から選択され、
Wは、CR5から選択され、
ここで、X、Y及びZは、独立して選択され、その少なくとも1つがNであり、
ここでR3はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−NR31R32、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)から成る群から独立して選択され、
R31及びR32は、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)から成る群から独立して選択され、
R4及びR5は、H、ハロ、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C6アルコキシ、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−NR41R42、−(CH2)xNR41R42、及び―O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)から成る群から独立して選択され、
R41及びR42は、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)から成る群から独立して選択され、
またはR41及びR42は一緒になって、3〜12員のシクロアルキルまたはハロ、C1−C6アルキル及びC1−C6アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい最大3個のヘテロ原子を有する複素環を形成してもよく、
xは0〜6から選択され、
またはR4及びR5は一緒になって、3〜12員の複素環またはハロ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい最大3個のヘテロ原子を有する芳香族環を形成してもよく、
aは0〜2から選択され、
bは0〜2から選択され、
ここで、aまたはbは独立して選択され、その1つは少なくとも1である。
Aは、3〜12員の複素環またはハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、C3−C7シクロアルキル、オキソ、アシル、−S−(C1−C6アルキル)、OH、NH2、CN、及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい最大3個のヘテロ原子を有する芳香族環である。
(i)CDR−1H配列はGFTFSWYX1MX2(配列番号:185)であり、ここで、X1はVまたはIであり、X2はGまたはLであり、
(ii)CDR−2H配列はSIX1X2SGGX3TX4YADSVKG(配列番号:186)であり、ここで、X1はYまたはGであり、X2はPまたはSであり、X3はAまたはFであり、X4はNまたはDであり、
(iii)CDR−3H配列はGNYFDY(配列番号:3)またはGLAAPRS(配列番号:11)である。
(i)CDR−1L配列は、X1GX2X3LX4X5X6X7X8S(配列番号:187)であり、ここでX1はS、QまたはTであり、X2はD、EまたはQであり、X3はK、S、N、IまたはAであり、X4はGまたはRであり、X5はD、S、H、EまたはNであり、X6はE、Y、Q、RまたはNであり、X7はY、FまたはSであり、X8はAもしくはSまたはSGSX1SNX2X3X4X5X6X7X8(配列番号:188)であり、ここでX1はSまたはTであり、X2はIまたはLであり、X3はEまたはGであり、X4はT、SまたはNであり、X5はNまたはYであり、X6はT、P、AまたはYであり、X7はVまたはLであり、X8はN、IもしくはYまたはX1GX2SX3DX4GX5YDYVS(配列番号:189)であり、ここでX1はAまたはTであり、X2はSまたはTであり、X3はH、SまたはNであり、X4はIまたはVであり、X5はSまたはAであり、
(ii)CDR−2L配列は、X1X2X3X4X5PS(配列番号:190)であり、ここで、X1はQ、D、T、Y、SまたはAであり、X2はD、N、S、T、V、またはVであり、X3はD、N、S、T、またはYであり、X4はQ、K、N、またはLであり、X5はRまたはLであり、
(iii)CDR−3L配列は、QX1WX2X3X4X5X6X7X8(配列番号:191)であり、ここで、X1はAまたはTであり、X2はDまたはGであり、X3はRまたはアミノ酸なしであり、X4はS、FまたはNであり、X5はS、TまたはNであり、X6はS、TまたはPであり、X7は、A、V、L、IまたはYであり、X8はVまたはLまたはAX1WDDX2LX3X4X5X6(配列番号:192)であり、ここでX1はA、SまたはTであり、X2はNまたはSであり、X3はN、IまたはGであり、X4はGまたはSであり、X5はP、WまたはVであり、X6はVまたはL、またはMYSTITX1LL(配列番号:193)でありここでX1はAまたはTである。
(i)CDR−1L配列は、RASX1X2X3X4X5X6X7YX8X9(配列番号:194)であり、ここで、X1はQ、EまたはHであり、X2はS、R、またはNであり、X3はV、I、またはLであり、X4はS、R、GまたはNであり、X5はSまたはNであり、X6はS、N、W、またはDであり、X7はGまたはアミノ酸なしであり、X8はLまたはFであり、X9はA、G、MまたはSであり、
(ii)CDR−2L配列は、GASX1RAT(配列番号:195)であり、ここで、X1はS、T、I、またはNであり、
(iii)CDR−3L配列は、QQX1X2X3X4X5X6X7X8(配列番号:196)であり、ここで、X1はFまたはYであり、X2はD、GまたはYであり、X3はS、TまたはNであり、X4はS、LまたはWであり、X5はPまたはアミノ酸なしであり、X6はPまたはTであり、X7はL、I、V、P、WまたはYであり、X8はTまたはSである。
R1は、HまたはC1−C6アルキルから成る群から選択され、
R2はアリール、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、最大3個のヘテロ原子を含有する3〜12員の複素環から成る群から選択され、それぞれハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
Xは、NまたはCR3から選択され、
Yは、NまたはCR3から選択され、
Zは、NまたはCR4から選択され、
Wは、CR5から選択され、
ここで、X、Y及びZは、独立して選択され、その少なくとも1つがNであり、
ここでR3はそれぞれ、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−NR31R32、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)から成る群から独立して選択され、
R31及びR32は、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)から成る群から独立して選択され、
R4及びR5は、H、ハロ、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C6アルコキシ、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−NR41R42、−(CH2)xNR41R42、及びO−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)から成る群から独立して選択され、
R41及びR42は、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)から成る群から独立して選択され、
またはR41及びR42は一緒になって、3〜12員のシクロアルキルまたはハロ、C1−C6アルキル及びC1−C6アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい最大3個のヘテロ原子を有する複素環を形成してもよく、
xは0〜6から選択され、
またはR4及びR5は一緒になって、3〜12員の複素環またはハロ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい最大3個のヘテロ原子を有する芳香族環を形成してもよく、
aは0〜2から選択され、
bは0〜2から選択され、
ここで、aまたはbは独立して選択され、その1つは少なくとも1である。
Aは、3〜12員の複素環またはハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、C3−C7シクロアルキル、オキソ、アシル、−S−(C1−C6アルキル)、OH、NH2、CN、及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい最大3個のヘテロ原子を有する芳香族環である。
X、Z=N;W=CR3、または
X、Y=N;Z=CR4である。
R6はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、C3−C7シクロアルキル、オキソ、アシル、−S−(C1−C6アルキル)、OH、NH2、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから成る群から独立して選択され、
dは0〜3から選択される。
R6はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、C3−C7シクロアルキル、オキソ、アシル、−S−(C1−C6アルキル)、OH、NH2、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから成る群から独立して選択され、
dは0〜3から選択される。
(i)CDR−1H配列は、GFTFSWYX 1MX2(配列番号:185)であり、ここで、X1はVまたはIであり、X2はGまたはLであり、
(ii)CDR−2H配列は、SIX1X2SGGX3TX4YADSVKG(配列番号:186)であり、ここで、X1はYまたはGであり、X2はPまたはSであり、X3はAまたはFであり、X4はNまたはDであり、及び
(iii)CDR−3H配列はGNYFDY(配列番号:3)またはGLAAPRS(配列番号:11)である。
(i)CDR−L1配列はX1GX2X3LX4X5X6X7X8S(配列番号:187)であり、ここでX1は、S、Q、またはTであり、X2はD、E、またはQであり、X3はK、S、N、I、またはAであり、X4はGまたはRであり、X5はD、S、H、E、またはNであり、X6はE、Y、Q、R、Nであり、X7はY、F、またはSであり、X8はAまたはS、またはSGSX1SNX2X3X4X5X6X7X8(配列番号:188)であり、ここでX1はSまたはTであり、X2はIまたはLであり、X3はEまたはGであり、X4はT、SまたはNであり、X5はNまたはYであり、X6はT、P、AまたはYであり、X7はVまたはLであり、X8はN、I、Y、またはX1GX2SX3DX4GX5YDYVS(配列番号:189)であり、ここでX1はAまたはTであり、X2はSまたはTであり、X3はH、SまたはNであり、X4はIまたはVであり、X5はSまたはAであり、
(ii)CDR−L2配列は、X1X2X3X4X5PS(配列番号:190)であり、ここで、前記X1はQ、D、T、Y、S、またはAであり、X2はD、N、S、T、またはVであり、X3はD、N、S、T、またはYであり、X4はQ、K、N、またはLであり、X5はRまたはLであり、及び
(iii)CDR−L3配列はQX1WX2X3X4X5X6X7X8(配列番号:191)であり、ここで、X1はAまたはTであり、X2はDまたはGであり、X3はRまたはアミノ酸なしであり、X4はS、F、またはNであり、X5はS、TまたはNであり、X6はS、TまたはPであり、X7はA、V、L、IまたはYであり、X8はVまたはL、またはAX1WDDX2LX3X4X5X6(配列番号:192、ここで、X1はA、S、またはTであり、X2はNまたはSであり、X3はN、I、またはGであり、X4はGまたはSであり、X5はP、W、またはVであり、X6はVまたはLであり、またはMYSTITX1LL(配列番号:193)であり、ここで、X1はAまたはTである。
(i)CDR−L1配列は、RASX1X2X3X4X5X6X7YX8X9(配列番号:194)であり、ここで、X1はQ、E、またはHであり、X2はS、R、またはNであり、X3はV、I、またはLであり、X4はS、R、GまたはNであり、X5はSまたはNであり、X6はS、N、W、またはDであり、X7はGまたはアミノ酸なしであり、X8はLまたはFであり、X9はA、G、M、またはSであり、
(ii)CDR−L2配列はGASX1RAT(配列番号:195)であり、ここで、X1はS、T、I、またはNであり、
(iii)CDR−L3配列はQQX1X2X3X4X5X6X7X8(配列番号:196)、ここで、X1はFまたはYであり、X2はD、G、またはYであり、X3はS、T、またはNであり、X4はS、L、またはWであり、X5はPまたはアミノ酸なしであり、X6はPまたはTであり、X7はL、I、V、P、W、またはYであり、X8はTまたはSである。
Ac2O 無水酢酸
AcOH 酢酸
Bn ベンジル
セライト(登録商標) 珪藻土
DCM ジクロロメタン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DME 1,2−ジメトキシルエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジ
イミド塩酸塩
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エチルアルコールまたはエタノール
Et2O エチルエーテル
Et3N トリエチルアミン
g グラム
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
h 時間
MeCN アセトニトリル
min 分
MeOH メチルアルコールまたはメタノール
mL ミリリットル
mmol ミリモル
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴
iPrOH イソ−プロパノール
PyBOP(登録商標) ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホス
ホニウム
rt 室温
s シングレット
t トリプレット
THF テトラヒドロフラン
N−(2−(5−メトキシイソインドリン−2−イル)ピリミジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−アミン
N−(2−(イソインドリン−2−イル)ピリミジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−アミン
N−(5−フルオロ−2−(5−メトキシイソインドリン−2−イル)ピリミジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−アミン
N−(5−クロロ−2−(5−メトキシイソインドリン−2−イル)ピリミジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−アミン
N−(2−(5−メトキシルイソインドリン−2−イル)−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−アミン
N−(2−(5−メトキシイソインドリン−2−イル)−6−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−アミン
N−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(5−メトキシイソインドリン−2−イル)−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
N−(4−(5−メトキシイソインドリン−2−イル)ピリミジン−2−イル)−1H−インダゾール−5−アミン
N−(2−(5−フルオロイソインドリン−2−イル)ピリミジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−アミン
N−(2−(5−クロロイソインドリン−2−イル)ピリミジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−アミン
N−(2−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピリミジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−アミン
N−(2−(6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)ピリミジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−アミン
N−(6−(5−メトキシイソインドリン−2−イル)ピリミジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−アミン
N−(6−(5−メトキシイソインドリン−2−イル)−2−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−アミン
N−(2−(1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2(3H)−イル)ピリミジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−アミン
N−(2−(5−メトキシイソインドリン−2−イル)−5,6−ジメチルピリミジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−アミン
N−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(イソインドリン−2−イル)−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
N−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−2−(5−メトキシイソインドリン−2−イル)ピリミジン−4−アミン
2−(5−メトキシイソインドリン−2−イル)−N−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン
2−(5−メトキシイソインドリン−2−イル)−N−(4−(ピリジン−4−イル)フェニル)ピリミジン−4−アミン
N−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(5−メトキシイソインドリン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−5H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−アミン
N−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(5−メトキシイソインドリン−2−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
N−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(5−メトキシイソインドリン−2−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
N−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(5−メトキシイソインドリン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
N−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(5−メトキシイソインドリン−2−イル)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
2−(4−((1H−インダゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)イソインドリン−5−カルボニトリル
N−(2−(5−(メトキシメチル)イソインドリン−2−イル)ピリミジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−アミン
N−(2−(4−メトキシイソインドリン−2−イル)ピリミジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−アミン
N−(2−(4−フルオロイソインドリン−2−イル)ピリミジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−アミン
2−(5−フルオロイソインドリン−2−イル)−N−(1H−インダゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
2−(5−クロロイソインドリン−2−イル)−N−(1H−インダゾール−5−イル)−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
N−(2−(イソインドリン−2−イル)−5,6−ジメトキシピリミジン−4−イル)−1H−インダゾール−5−アミン
ROCK1 siRNAではなくROCK2 siRNAがIL−17及びIL−21の分泌を阻害する。
ROCK1及びROCK2化合物の選択性
実施例1のROCK2選択的阻害剤は、ヒトCD4+T細胞において、in vitroで、IL−17とIL−21の分泌を阻害するが、INF−γまたはIL−2の分泌は阻害しない。
実施例1のROCK2阻害剤は、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)に関連する麻痺を低減する。
VEGFR2抗体
Claims (36)
- 式Iの化合物:
R1はHまたはC1−C6アルキルから成る群から選択され、
R2はアリール、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、最大3個のヘテロ原子を含む3〜12員の複素環から成る群から選択され、それぞれがハロ及びC1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
XはNまたはCR3から選択され、
YはNまたはCR3から選択され、
ZはNまたはCR4から選択され、
WはCR5から選択され、
ここでX、Y及びZは独立して選択され、その少なくとも1つはNであり、
ここで、R3はそれぞれH、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−NR31R32、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)から成る群から独立して選択され、
R31及びR32は独立してH、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)から成る群から独立して選択され、
R4及びR5はH、ハロ、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C6アルコキシ、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−NR41R42、−(CH2)xNR41R42及び−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキルから成る群から独立して選択され、
R41及びR42はH、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)から成る群から独立して選択され、
またはR41及びR42は一緒になって3〜12員のシクロアルキルもしくはハロ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい最大3個のヘテロ原子を有する芳香族環を形成してもよく、
xは0〜6から選択され、
またはR4及びR5は一緒になって3〜12員の複素環もしくはハロ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい最大3個のヘテロ原子を有する芳香族環を形成してもよく、
aは0〜2から選択され、
bは0〜2から選択され、
ここで、aまたはbは独立して選択され、その1つは少なくとも1であり、
Aは、3〜12員の複素環またはハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、C3−C7シクロアルキル、オキソ、アシル、−S−(C1−C6アルキル)、OH、NH2、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい、最大3個のヘテロ原子を有する芳香族環である、前記化合物。 - 式IIを有する請求項1に記載の化合物であって、
R2はアリール、ヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、最大3個のヘテロ原子を含む3〜12員の複素環から成る群から選択され、それぞれハロ、C1−C6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく、
R4及びR5は、H、ハロ、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C6アルコキシ、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、−NR41R42、−(CH2)xNR41R42及び−O−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキルから成る群から独立して選択され、
R41及びR42は、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)から成る群から独立して選択され、
またはR41及びR42は、一緒になって、3〜12員のシクロアルキルまたはハロ、C1−C6アルキル及びC1−C6アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい最大3個のヘテロ原子を有する複素環であり、
xは0〜6から選択され、
またはR4及びR5は一緒になって3〜12員のハロ、C1−C6アルキル及びC1−C6アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい最大3個のヘテロ原子を有する芳香族環であり、
R6はそれぞれハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、C3−C7シクロアルキルまたはオキソ、アシル、−S−(C1−C6アルキル)、OH、NH2、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから成る群から独立して選択され、
dは0〜3から選択される、前記化合物。 - 式IIIを有する請求項1に記載の化合物であって、
R41及びR42は、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、及び−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)から成る群から独立して選択され、
またはR41及びR42は、一緒になって3〜12員のシクロアルキルまたはハロ、C1−C6アルキル及びC1−C6アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい最大3個のヘテロ原子を有する複素環を形成してもよく、
xは0〜6から選択され、
またはR4及びR5は、一緒になって3〜12員の複素環またはハロ、C1−C6アルキル及びC1−C6アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい最大3個のヘテロ原子を有する芳香族環を形成してもよく、
R6はそれぞれハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、C3−C7シクロアルキル、オキソ、アシル、−S−(C1−C6アルキル)、OH、NH2、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから成る群から独立して選択され、
dは0〜3から選択され、
R6はそれぞれ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル)、C3−C7シクロアルキル、オキソ、アシル、−S−(C1−C6アルキル)、OH、NH2、CN及びC1−C3ペルフルオロアルキルから成る群から独立して選択され、
dは0〜3から選択される、前記化合物。 - R1がHである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、インダゾール、シクロヘキシルピリジン、フェニルピリジン、フェニル−1H−ピラゾール、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、1H−ピラゾール、ピリジン、イソキノリン、キノリン、及び1,3−チアゾリルピリジンから選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- R2が以下:
- X、Z=N;W=CR3、または
X、Y=N;Z=CR4
である、請求項1に記載の化合物。 - R4及びR5が、一緒になって5員の環を形成する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 薬学的に許容される担体と一緒になった請求項1に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物を対象に投与することを含む、当該対象の自己免疫障害の治療方法。
- 前記自己免疫障害が、関節リウマチ、(多発性硬化症)、全身性エリテマトーデス(SLE;ループス)、乾癬、クローン病、アトピー性皮膚炎、湿疹、または移植片対宿主病(GVHD)である、請求項10に記載の方法。
- 前記化合物が選択的ROCK2阻害剤である、請求項10に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物を対象に投与することを含む、当該対象の心血管障害の治療方法。
- 前記心血管障害が、高血圧症、アテローム性動脈硬化、再狭窄、心肥大、高眼圧症、脳虚血、脳血管攣縮、または***不全である、請求項13に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物を対象に投与することを含む、当該対象の炎症の治療方法。
- 前記炎症が、喘息、心血管性炎症、腎性炎症または動脈硬化症である、請求項15に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物を対象に投与することを含む、当該対象の中枢神経系障害の治療方法。
- 前記中枢神経系障害が、神経退化または脊髄損傷である、請求項17に記載の方法。
- 前記中枢神経系障害が、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、または多発性硬化症である、請求項17に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物を対象に投与することを含む、当該対象の動脈血栓性障害の治療方法。
- 前記動脈血栓性障害が、血小板凝集、または白血球凝集である、請求項20に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物を対象に投与することを含む、当該対象の線維性障害の治療方法。
- 前記線維性障害が、肝線維症、肺線維症、または腎線維症である、請求項22に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物を対象に投与することを含む、当該対象の緑内障の治療または眼内圧の制御方法。
- 前記緑内障が、原発開放隅角緑内障、急性閉塞隅角緑内障、色素性緑内障、先天性緑内障、正常眼圧緑内障、または続発緑内障である、請求項24に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物を対象に投与することを含む、当該対象の腫瘍疾患の治療方法。
- 前記腫瘍障害が、リンパ腫、癌腫、白血病、肉腫、または芽細胞腫である、請求項26に記載の方法。
- 前記腫瘍障害が、扁平上皮癌、小細胞肺癌、下垂体癌、食道癌、星状細胞腫、軟部肉腫、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌、膵臓癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、大腸癌、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、肝癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、脳癌、子宮内膜癌、精巣癌、胆管癌、胆嚢癌、胃癌、メラノーマ、または頭頸部癌である、請求項26に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物を対象に投与することを含む、当該対象のメタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、高インスリン血症、2型糖尿病、または耐糖能障害の治療方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物を対象に投与することを含む、当該対象の骨粗鬆症の治療または骨形成の促進方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物及び血管新生阻害薬を当該対象に投与することを含む、血管新生成分を有する眼障害の治療方法。
- 前記眼障害が、加齢黄斑変性(AMD)、脈絡膜新生血管(CNV)、糖尿病黄斑浮腫(DME)、虹彩血管新生、ブドウ膜炎、血管新生緑内障、または未熟児網膜症(ROP)である、請求項31に記載の方法。
- 前記血管新生阻害薬が、VEGRアンタゴニストである、請求項31に記載の方法。
- 前記VEGRアンタゴニストが、VEGFR2に結合する抗体である、請求項33に記載の方法。
- 前記VEGFR2抗体が、リガンド結合をブロックする、請求項34に記載の方法。
- アテローム性動脈硬化症、リューマチ性関節炎(RA)、血管腫、血管線維腫、乾癬、角膜移植後拒絶反応、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、重症筋無力症、クローン病、自己免疫性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、急性膵炎、同種移植片拒絶、アレルギー性炎症、接触性皮膚炎、遅延型過敏症、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、骨粗鬆症、骨関節炎、神経性炎症、オスラー・ウェバー症候群、再狭窄、真菌症、寄生虫感染症、及びウイルス感染症から選択される血管新生成分を有する障害の治療方法であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物及び血管新生阻害剤を当該対象に投与することを含む、前記方法。
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