JP2010526825A - アリール置換およびヘテロアリール置換テトラヒドロベンゾ−１，４−ジアゼピンならびにノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその使用 - Google Patents

アリール置換およびヘテロアリール置換テトラヒドロベンゾ−１，４−ジアゼピンならびにノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその使用 Download PDF

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Abstract

本発明のアリール置換およびヘテロアリール置換テトラヒドロベンゾ-1,4-ジアゼピン誘導体化合物は、以下の構造を有する式I(A〜D)によって示され、式中、置換基XおよびR1〜R8は本明細書において定義される通りである。

Description

本出願は2007年5月10日付で出願された米国特許仮出願第60/917,189号の恩典を主張し、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
発明の分野
本発明はさまざまな神経学的および心理学的疾患の治療のための化合物、組成物、方法、ならびに併用療法でのその化合物の使用に関する。具体的には、本発明はそのような化合物、組成物および方法に関し、化合物は新規のアリール置換およびヘテロアリール置換テトラヒドロベンゾ-1,4-ジアゼピン誘導体である。
発明の背景
神経伝達物質のドーパミン(DA)、ノルエピネフリン(NE)およびセロトニン(5-HT)がいくつかの生物学的過程を調節すること、ならびにDA、NEおよび5-HTのレベル低下がいくつかの神経学的障害およびその物理的発現と関連することは周知である。所望の薬理効果をもたらすよう、これらの神経伝達物質のレベルを調整する方法の考案に著しい努力が費やされてきた。これらの神経伝達物質の1つ、2つまたは3つ全ての任意の組み合わせにおいて、それらの再取り込みを阻止することは、これらの障害を治療するのに効果的である可能性が高い。ドーパミン輸送体(DAT)、ノルエピネフリン輸送体(NET)およびセロトニン輸送体(SERT)タンパク質を標的にすることは、それぞれのモノアミンのレベルを増大させる効果的な方法であることが見出された。
注意欠陥多動性障害の治療に現在使われているメチルフェニデートは、DATの阻害に選択的であることが知られている。また、米国特許第5,444,070号(特許文献1)ではパーキンソン病、コカインおよびアンフェタミンを含む薬物の中毒または乱用の治療として、ドーパミン再取り込みの選択的阻害剤を開示している。
選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(NARI)も開示されている。米国特許第6,352,986号(特許文献2)では、レボキセチンを用いて注意欠陥多動性障害(ADHD)、嗜癖障害、および精神活性物質使用障害を治療する方法について記載している。また、アトモキセチン(ストラテラ(登録商標))は、ADHDに対する選択的NET再取り込み阻害剤として現在市販されている。
選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)の使用は、抑うつ障害を治療するのに効果的であることが明らかにされている。セルトラリン、シタロプラムおよびパロキセチンは、うつ病、強迫性障害およびパニック発作などの障害を治療するために使われているSSRIの周知の例である。作用の遅発性、望ましくない副作用、およびSSRI療法に反応性を示さないかなりの部分の集団の存在を含めて、SSRIクラスの治療薬でのいくつかの公知の問題がある。
DAT、NETおよびSERT再取り込みの選択的阻害剤を、互いにまたは他の薬物と同時投与することもできる。米国特許第5,532,244号(特許文献3)では、強迫性障害、うつ病、および肥満症の治療のため、セロトニン1Aアンタゴニストとの併用におけるセロトニン再取り込み阻害剤の使用を開示している。ADHDの治療のため、ニューロキニン-1受容体アンタゴニストとの併用における、セロトニンまたはノルエピネフリン再取り込み阻害剤の使用が、米国特許第6,121,261号(特許文献4)に開示されている。米国特許第4,843,071号(特許文献5)では、肥満症、薬物乱用、またはナルコレプシーの治療における、ノルエピネフリン前駆体と併用する場合の、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤の使用を開示している。米国特許第6,596,741号(特許文献6)では、多種多様な状態の治療のためのニューロキニン-1受容体アンタゴニストまたはセロトニン-1Dアンタゴニストのいずれかを伴う、NE、DAまたは5-HT阻害剤の使用を開示している。
神経伝達物質の1つまたは複数を同時に阻害する化合物の使用もまた、有利である。NETおよびSERT再取り込み二重阻害剤デュロキセチンの抗うつ剤特性が、欧州特許第273658号(特許文献7)に開示されている。ベンラファキシンは、抑うつ障害の治療のためのNEと5-HTの双方の再取り込み阻害剤として、米国特許第4,535,186号(特許文献8)に開示されている。米国特許第6,635,675号(特許文献9)では、慢性疲労症候群および線維筋痛症候群の治療のための、NEおよび5-HT再取り込み二重阻害剤ミルナシプランの使用を開示している。さらに、うつ病の治療のためNEおよび5-HT再取り込み二重阻害剤もまた、米国特許第6,136,083号(特許文献10)に開示されている。本明細書に具体的に述べられていない、さまざまな比率でNE、DAおよび5-HTの再取り込みを阻害する化合物も好都合であることも認識されよう。
併用療法または「三重阻害剤」のいずれかを通じて、前記モノアミンの3つ全ての再取り込みを阻害することにより病気を治療することもまた臨床的有益性を有する可能性がある。抗うつ剤療法にドーパミン増強成分を含めることの理論的な根拠としては、ドーパミン作動性機能の不足が認められること、ドーパミンアゴニストおよび従来の抗うつ剤での併用療法の成功、ならびに長期にわたる抗うつ剤投与によるドーパミン受容体の感受性増大が挙げられる(Skolnick et al., Life Sciences, 73:3175-3179 (2003)(非特許文献1))。SSRIならびにノルアドレナリンおよびドーパミン再取り込み阻害剤との併用療法は、治療の効かないうつ病を有する患者においていっそう有効であることが示された(Lam et al, J. Clin. Psychiatry, 65(3):337-340 (2004)(非特許文献2))。ノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込み阻害剤と、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤との組み合わせを用いた別の研究によって、以前はいずれかの薬剤のみには反応できなかった難治性大うつ病性障害を有する患者において、抑うつ症状の大幅な減少が報告された(Papkostas, G. I., Depression and Anxiety, 23:178-181 (2006)(非特許文献3))。さらに、SSRIまたはノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込み阻害剤のいずれかと、ブプロピオン-SRとの組み合わせは、単剤療法よりも性機能障害を引き起こしにくいことが判明した(Kennedy et al, J. Clin. Psychiatry, 63(3):181-186 (2002)(非特許文献4))。したがって、NEおよび5-HT再取り込みに加えて、DA再取り込みに対する阻害活性は、DATを上回りNETおよびSERTに選択的なその他の混合型阻害剤よりも、抗うつ作用の速やかな発現をもたらすと予想される。PCT国際公開公報第WO 03/101453号(特許文献11)および第WO 97/30997号(特許文献12)では、全3種のモノアミン輸送体に対して活性を有する化合物のクラスを開示している。またPCT国際公開公報第WO 03/049736号(特許文献13)は、一連の4-置換ピペリジンを開示し、その各々はDA、NEおよび5-HT輸送体に対して類似の活性を示している。ビシクロ[2.2.1]ヘプタン(Axford et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 13:3277-3280 (2003)(非特許文献5))およびアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(Skolnick et al., Eur. J. Pharm., 461:99-104 (2003)(非特許文献6))も、3種の前記モノアミン輸送体の三重阻害剤として記載されている。
Lehman et al., Archiv der Pharmazie, 317(7):595-606 (1984)(非特許文献7)では、2-[クロロアセチル(フェニル)アミノ]安息香酸塩の環化および還元の生成物として、式(1)の化合物について記載している。上記の参考文献にこれらの化合物の生物学的活性は報告されていなかった。
Figure 2010526825
Misiti et al., Journal of Heterocyclic Chemistry, 8:231-236 (1971)(非特許文献8)では、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-オンに対するシュミット反応の後の還元の生成物として、式(2)の化合物について記載している。構造の詳細を明確にするためにこの化合物が調製された。上記の参考文献にこの化合物の生物学的活性は報告されていなかった。
Figure 2010526825
ノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを遮断してさまざまな神経学的および心理学的障害を治療する化合物に対する必要性が依然として大いに存在する。
本発明はこの目的を達成することに向けられる。
米国特許第5,444,070号 米国特許第6,352,986号 米国特許第5,532,244号 米国特許第6,121,261号 米国特許第4,843,071号 米国特許第6,596,741号 欧州特許第273658号 米国特許第4,535,186号 米国特許第6,635,675号 米国特許第6,136,083号 PCT国際公開公報第WO 03/101453号 PCT国際公開公報第WO 97/30997号 PCT国際公開公報第WO 03/049736号
Skolnick et al., Life Sciences, 73:3175-3179 (2003) Lam et al, J. Clin. Psychiatry, 65(3):337-340 (2004) Papkostas, G. I., Depression and Anxiety, 23:178-181 (2006) Kennedy et al, J. Clin. Psychiatry, 63(3):181-186 (2002) Axford et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 13:3277-3280 (2003) Skolnick et al., Eur. J. Pharm., 461:99-104 (2003) Lehman et al., Archiv der Pharmazie, 317(7):595-606 (1984) Misiti et al., Journal of Heterocyclic Chemistry, 8:231-236 (1971)
本発明は、以下の構造を有する式I(A〜D)によって示される化合物またはその酸化物、もしくは薬学的に許容されるその塩に関する:
Figure 2010526825
式中、
Xは、R9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニル、ピリジル、2-オキソ-ピリジン-1(2H)-イル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピラニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群より選択される5員もしくは6員芳香族もしくは非芳香族単環式炭素環もしくは複素環、または、R9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有するその他の5員もしくは6員芳香族もしくは非芳香族単環式炭素環もしくは複素環を表すか; あるいは
Xは、R9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、インデニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、4H-クロメニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル、インドリジニル、キノリジニル、6aH-チエノ[2,3-d]イミダゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]フラニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、フロ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-b]ピラジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル、3,3-ジメチル-2-オキソインドリニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニルおよび3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イルからなる群より選択される[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環、または、R9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するその他の[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環であり;
R1およびR2はH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6-アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群より各々が独立して選択され、この各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; または
R2はgem-ジメチルであり;
R3、R5およびR6はH、ハロゲン、-OR11、-NR12R13、S(O)nR14、-CN、-C(O)R15、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群より各々が独立して選択され、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; あるいは
R3、R5およびR6は、各々が独立してR9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、5員もしくは6員単環式炭素環もしくは複素環または酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環であり;
R4はH、ハロゲン、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-CN、-C(O)R15、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルまたはC4〜C7シクロアルキルアルキルであり、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; あるいは
R4は、R9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニル、ピリジル、2-オキソ-ピリジン-1(2H)-イル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピラニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インダニル、インデニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、4H-クロメニル、インドリジニル、キノリジニル、6aH-チエノ[2,3-d]イミダゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]フラニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、フロ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-b]ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル、3,3-ジメチル-2-オキソインドリニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イル、あるいは、R9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するその他の5員もしくは6員単環式炭素環もしくは複素環または[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環であり;
式IAの化合物の場合、Xは置換フェニルであり、かつR4は置換単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリールであり;
式IBの化合物の場合、Xは置換二環式アリールまたはヘテロアリールであり、かつR4は置換単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリールであり;
式ICの化合物の場合、Xは置換単環式もしくは二環式アリールまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、かつR4はH、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15、-CN、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルであり、ここでC1〜C6アルキルの各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; ならびに
式IDの化合物の場合、Xは置換単環式ヘテロアリールであり、かつR4は置換単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリールであり;
R7およびR8はH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6-アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群より各々が独立して選択され、この各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; または
R7およびR8の一方だけがgem-ジメチルであるという条件で、R2、R7およびR8はgem-ジメチルであり;
R9は各出現時にハロゲン、-NO2、-CN、-OR11、-NR12R13、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R10は各出現時に-CN、ハロゲン、C1〜C3アルキル、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、C(O)R15、アリールおよびヘテロアリールからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでアリールまたはヘテロアリール基の各々がR9において上記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよく;
R11はH、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7シクロアルキルアルキルおよび-C(O)R15からなる群より選択され、ここでC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR10において上記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; または
R11は、R9において上記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニル、ベンジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するその他の5員もしくは6員芳香族単環式複素環、ならびに[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環からなる群より選択され;
R12およびR13はH、-C(O)R15、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群より各々が独立して選択され、ここでC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR10において上記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R12およびR13はフェニル、ベンジルおよびその他の5員もしくは6員単環式複素環からなる群より各々が独立して選択され、ここでフェニル、ベンジルおよび5員もしくは6員単環式複素環の各々がR9において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R12およびR13の一方だけが架橋二環式環であるという条件で、R12およびR13は、各々が独立して、6〜12個の炭素原子を含有しかつ酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子を任意で含有してもよい架橋二環式環であり、ここで前記架橋二環式環はC1〜C3アルキル、-S(O)nR14および-C(O)R15からなる群より選択される置換基で1〜3回置換されてもよく;
R12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、[1,2]オキサジナン、イソオキサゾリジン、2-オキソピペリジン、2-オキソピロリジン、3-オキソモルホリン、3-オキソチオモルホリン、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン、ならびに酸素、窒素および硫黄より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有するその他の単環式もしくは縮合二環式複素環からなる群より選択される飽和したまたは部分的に飽和した単環式または二環式複素環を形成し、その各出現時にハロゲン、シアノ、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15およびC1〜C4アルキルからなる群より独立して選択される置換基で1〜3回置換されてもよく、ここでC1〜C4アルキルの各々がR10において上記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、2-オキソピペラジニル、2-オキソ-1,4-ジアゼパニル、5-オキソ-1,4-ジアゼパニル、1,4-ジアゼパン、およびさらに1個の窒素原子を環中に含有するその他の複素環からなる群より選択される複素環を形成し、ここで前記複素環はその各出現時にハロゲン、シアノ、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15およびC1〜C4アルキルからなる群より独立して選択される置換基で1〜3回環炭素にて、またはその各出現時にS(O)nR14、-C(O)R15およびC1〜C4アルキルからなる群より独立して選択される置換基で1〜3回さらなる窒素原子にて置換されてもよく、その際にC1〜C4アルキルの各々がR10において上記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、2-オキソピペラジニル、2-オキソ-1,4-ジアゼパニル、5-オキソ-1,4-ジアゼパニル、1,4-ジアゼパン、およびさらに1個の窒素原子を環中に含有するその他の複素環からなる群より選択される複素環を形成し、ここで前記複素環はその各出現時にフェニル、ベンジル、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員または6員芳香族複素環からなる群より独立して選択される置換基でさらなる窒素原子にて置換されてもよく、ここでフェニル、ベンジル、ならびに5員および6員複素環の各々がR9において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; あるいは
R4が-NR12R13もしくは-C(O)NR12R13である場合、R12もしくはR13のいずれかは、6〜12個の炭素原子を含有しかつ酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1つもしくは複数のヘテロ原子を任意で含有してもよい架橋二環式環であり、ここで前記架橋二環式環はC1〜C3アルキル、-C(O)R15および-S(O)nR14からなる群より選択される置換基で1〜3回置換されてもよく、またはR12もしくはR13のいずれかは、6〜12個の炭素原子を含有しかつ酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1つもしくは複数のヘテロ原子を任意で含有してもよい架橋二環式環で置換されているC1〜C3アルキルであり、ここで前記架橋二環式環はC1〜C3アルキル、-C(O)R15および-S(O)nR14からなる群より選択される置換基で1〜3回置換されてもよく;
R14はH、-NR12R13、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群より選択され、ここでC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR10において上記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; または
R14は、R9において上記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニル、ベンジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する5員もしくは6員芳香族単環式複素環、ならびに[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環からなる群より選択され;
R15はH、-OR11、-NR12R13、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群より選択され、ここでC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR10において上記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; または
R15は、R9において上記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニル、ベンジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する5員もしくは6員芳香族単環式複素環、ならびに[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環からなる群より選択され;
nは0、1または2であり;
ただし
(1) R1がHまたはベンジルである場合、Xはフェニルとすることができない; かつ
(2) R1がn-プロピルである場合、Xはフェニルまたは3-(トリフルオロメチル)フェニルとすることができない。
デュロキセチン、ベンラファキシン、アトモキセチン、および輸送体再取り込み阻害を通じて機構的に働くその他のものなどの、薬物での最近の臨床試験の結果から、有効性および選択性は、効力の改善、治療指数の改善および新たな臨床的徴候の治療に対する有用性を有する薬物をもたらすうえで重要な要因であることが証明されている。二重作用の輸送体再取り込み阻害剤であるデュロキセチンは、セロトニン輸送体タンパク質およびノルエピネフリン輸送体タンパク質の再取り込みに対する選択的阻害剤であり(Sorbera et al., Drugs of the Future, 25(9):907-916 (2000)、これはその全体が参照により本明細書に組み入れられる)、うつ病および糖尿病性末梢神経因性疼痛の治療用に市販されている。臨床研究では、情動性および有痛性の身体症状ならびに不安を含め、広範囲のうつ病症状に及ぼす医用薬剤の効果は、セロトニンおよびノルエピネフリン双方のその再取り込み二重阻害に起因すると研究者らにより考えられている。選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRIクラス)であるとも報告されているベンラファキシンは、さらに速やかな作用の発現を示すことが報告されている。作用の発現が遅いことは第一世代の抗うつ剤、すなわち、単一作用のセロトニン選択的再取り込み阻害剤(SSRIクラス)の欠点であった。例えば、このクラスの原型薬プロザック(登録商標)は、完全な抗うつ活性の効果がでるまでに4週間またはそれ以上かかることもある。
ノルエピネフリン選択的輸送体再取り込み阻害剤であるアトモキセチン(ストラテラ(登録商標))は、ADHDの治療用に市販されている。ADHDの治療のために最もよく使われる薬物の1つであるリタリン(登録商標)とは異なり、アトモキセチンはドーパミン輸送体での活性がほとんどまたは全くない。結果として、アトモキセチンは物質乱用の可能性がごく小さいので、規制物質として指定されないという利点がある。
アトモキセチン、デュロキセチンおよびベンラファキシンのような、より新しい臨床薬と類似の方法で、本発明の化合物はより広範なうつ病症状に対する効力の改善を示しうる。本発明の化合物はまた、うつ病などの中枢神経系(CNS)疾患の治療において、さらに速やかな作用の発現を示す可能性がある。効力の改善を提供することに加えて、本発明の化合物はまた、望ましくない副作用を示す可能性がいっそう少ない。最後に、本発明の化合物は多様な輸送体再取り込み阻害プロファイルを有することから、それらはいっそう幅広いCNS障害に有用であると予想される。
発明の詳細な説明
本発明は、以下の構造を有する式I(A〜D)によって示される化合物またはその酸化物、もしくは薬学的に許容されるその塩に関する:
Figure 2010526825
式中、
Xは、R9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニル、ピリジル、2-オキソ-ピリジン-1(2H)-イル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピラニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群より選択される5員もしくは6員芳香族もしくは非芳香族単環式炭素環もしくは複素環、または、R9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有するその他の5員もしくは6員芳香族もしくは非芳香族単環式炭素環もしくは複素環を表すか; あるいは
Xは、R9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、インデニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、4H-クロメニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル、インドリジニル、キノリジニル、6aH-チエノ[2,3-d]イミダゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]フラニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、フロ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-b]ピラジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル、3,3-ジメチル-2-オキソインドリニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニルおよび3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イルからなる群より選択される[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環、または、R9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するその他の[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環であり;
R1およびR2はH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6-アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群より各々が独立して選択され、この各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; または
R2はgem-ジメチルであり;
R3、R5およびR6はH、ハロゲン、-OR11、-NR12R13、S(O)nR14、-CN、-C(O)R15、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群より各々が独立して選択され、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; あるいは
R3、R5およびR6は、各々が独立してR9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、5員もしくは6員単環式炭素環もしくは複素環または酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環であり;
R4はH、ハロゲン、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-CN、-C(O)R15、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルまたはC4〜C7シクロアルキルアルキルであり、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; あるいは
R4は、R9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニル、ピリジル、2-オキソ-ピリジン-1(2H)-イル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピラニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インダニル、インデニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、4H-クロメニル、インドリジニル、キノリジニル、6aH-チエノ[2,3-d]イミダゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]フラニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、フロ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-b]ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル、3,3-ジメチル-2-オキソインドリニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イル、あるいは、R9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するその他の5員もしくは6員単環式炭素環もしくは複素環または[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環であり;
式IAの化合物の場合、Xは置換フェニルであり、かつR4は置換単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリールであり;
式IBの化合物の場合、Xは置換二環式アリールまたはヘテロアリールであり、かつR4は置換単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリールであり;
式ICの化合物の場合、Xは置換単環式もしくは二環式アリールまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、かつR4はH、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15、-CN、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルであり、ここでC1〜C6アルキルの各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; ならびに
式IDの化合物の場合、Xは置換単環式ヘテロアリールであり、かつR4は置換単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリールであり;
R7およびR8はH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6-アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群より各々が独立して選択され、この各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; または
R7およびR8の一方だけがgem-ジメチルであるという条件で、R2、R7およびR8はgem-ジメチルであり;
R9は各出現時にハロゲン、-NO2、-CN、-OR11、-NR12R13、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R10は各出現時に-CN、ハロゲン、C1〜C3アルキル、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、C(O)R15、アリールおよびヘテロアリールからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでアリールまたはヘテロアリール基の各々がR9において上記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよく;
R11はH、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7シクロアルキルアルキルおよび-C(O)R15からなる群より選択され、ここでC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR10において上記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; または
R11は、R9において上記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニル、ベンジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するその他の5員もしくは6員芳香族単環式複素環、ならびに[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環からなる群より選択され;
R12およびR13はH、-C(O)R15、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群より各々が独立して選択され、ここでC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR10において上記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R12およびR13はフェニル、ベンジルおよびその他の5員もしくは6員単環式複素環からなる群より各々が独立して選択され、ここでフェニル、ベンジルおよび5員もしくは6員単環式複素環の各々がR9において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R12およびR13の一方だけが架橋二環式環であるという条件で、R12およびR13は、各々が独立して、6〜12個の炭素原子を含有しかつ酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子を任意で含有してもよい架橋二環式環であり、ここで前記架橋二環式環はC1〜C3アルキル、-S(O)nR14および-C(O)R15からなる群より選択される置換基で1〜3回置換されてもよく;
R12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、[1,2]オキサジナン、イソオキサゾリジン、2-オキソピペリジン、2-オキソピロリジン、3-オキソモルホリン、3-オキソチオモルホリン、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン、ならびに酸素、窒素および硫黄より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有するその他の単環式もしくは縮合二環式複素環からなる群より選択される飽和したまたは部分的に飽和した単環式または二環式複素環を形成し、その各出現時にハロゲン、シアノ、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15およびC1〜C4アルキルからなる群より独立して選択される置換基で1〜3回置換されてもよく、ここでC1〜C4アルキルの各々がR10において上記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、2-オキソピペラジニル、2-オキソ-1,4-ジアゼパニル、5-オキソ-1,4-ジアゼパニル、1,4-ジアゼパン、およびさらに1個の窒素原子を環中に含有するその他の複素環からなる群より選択される複素環を形成し、ここで前記複素環はその各出現時にハロゲン、シアノ、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15およびC1〜C4アルキルからなる群より独立して選択される置換基で1〜3回環炭素にて、またはその各出現時にS(O)nR14、-C(O)R15およびC1〜C4アルキルからなる群より独立して選択される置換基で1〜3回さらなる窒素原子にて置換されてもよく、その際にC1〜C4アルキルの各々がR10において上記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、2-オキソピペラジニル、2-オキソ-1,4-ジアゼパニル、5-オキソ-1,4-ジアゼパニル、1,4-ジアゼパン、およびさらに1個の窒素原子を環中に含有するその他の複素環からなる群より選択される複素環を形成し、ここで前記複素環はその各出現時にフェニル、ベンジル、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員または6員芳香族複素環からなる群より独立して選択される置換基でさらなる窒素原子にて置換されてもよく、ここでフェニル、ベンジル、ならびに5員および6員複素環の各々がR9において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; あるいは
R4が-NR12R13もしくは-C(O)NR12R13である場合、R12もしくはR13のいずれかは、6〜12個の炭素原子を含有しかつ酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1つもしくは複数のヘテロ原子を任意で含有してもよい架橋二環式環であり、ここで前記架橋二環式環はC1〜C3アルキル、-C(O)R15および-S(O)nR14からなる群より選択される置換基で1〜3回置換されてもよく、またはR12もしくはR13のいずれかは、6〜12個の炭素原子を含有しかつ酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1つもしくは複数のヘテロ原子を任意で含有してもよい架橋二環式環で置換されているC1〜C3アルキルであり、ここで前記架橋二環式環はC1〜C3アルキル、-C(O)R15および-S(O)nR14からなる群より選択される置換基で1〜3回置換されてもよく;
R14はH、-NR12R13、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群より選択され、ここでC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR10において上記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; または
R14は、R9において上記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニル、ベンジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する5員もしくは6員芳香族単環式複素環、ならびに[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環からなる群より選択され;
R15はH、-OR11、-NR12R13、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群より選択され、ここでC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR10において上記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; または
R15は、R9において上記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニル、ベンジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する5員もしくは6員芳香族単環式複素環、ならびに[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環からなる群より選択され;
nは0、1または2であり;
ただし
(1) R1がHまたはベンジルである場合、Xはフェニルとすることができない; かつ
(2) R1がn-プロピルである場合、Xはフェニルまたは3-(トリフルオロメチル)フェニルとすることができない。
上記で使用される場合、および本発明の記載全体を通じて、以下の用語は、特に指定のない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
「単環式炭素環」という用語は5個〜約8個、好ましくは5個または6個の環炭素原子の単環式環系を意味する。この環は非芳香性であるが、1つまたは複数の炭素-炭素二重結合を含んでもよい。代表的な単環式炭素環としてはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
「単環式複素環」という用語は約5個〜8個、好ましくは5個または6個の環原子からなる単環式環系であって、環系中の原子の1個または複数個が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄であるものを意味する。複素環の前に付く接頭語アザ、オキサまたはチオは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するN-酸化物に任意で酸化されてもよい。この環は非芳香性であるが、しかし芳香環に縮合されてもよい。代表的な単環式複素環としてはピロリジン、ピペリジン、ピペラジンなどが挙げられる。
「芳香族単環式炭素環」という用語は5個〜約8個、好ましくは6個の環炭素原子の単環式環系を意味する。この環は芳香性である。代表的な単環式炭素環としてはフェニルなどが挙げられる。
「芳香族単環式複素環」という用語は約5個〜8個、好ましくは5個または6個の環原子からなる単環式環系であって、環系中の原子の1個または複数個が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄であるものを意味する。複素環の前に付く接頭語アザ、オキサまたはチオは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するN-酸化物に任意で酸化されてもよい。この環は芳香性である。代表的な芳香族単環式複素環としてはピロール、ピリジン、オキサゾール、チアゾールなどが挙げられる。ピリジン-2(1H)-オン、ピリダジン-3(2H)-オンなどの「芳香族単環式複素環」のラクタム類似体に関して、これらのラクタム類似体がラクタムカルボニルに隣接した窒素原子を通じて構造的に連結している場合、芳香族単環式複素環のこれらのラクタム類似体は本発明に係る「芳香族単環式複素環」であると考えられる。
「縮合二環式炭素環」という用語は約8個〜11個、好ましくは9個または10個の環炭素原子からなる二環式環系を意味する。この環の一方または両方が芳香性である。代表的な縮合二環式炭素環としてはインデニル、インダニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニルなどが挙げられる。
「縮合二環式複素環」という用語は約8個〜13個、好ましくは9個または10個の環原子からなる二環式環系であって、環系中の原子の1個または複数個が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄であるものを意味する。複素環の前に付く接頭語アザ、オキサまたはチオは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するN-酸化物に任意で酸化されてもよい。この環の一方または両方が芳香性である。代表的な縮合二環式複素環としてはベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、クロメニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、キノリニル、イソキノリニル、4H-キノリジニル、9aH-キノリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノキサリニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニルなどが挙げられる。[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3(2H)-オンなどの「縮合二環式複素環」のラクタム類似体に関して、これらのラクタム類似体がラクタムカルボニルに隣接した窒素原子を通じて構造的に連結している場合、芳香族単環式複素環のこれらのラクタム類似体は本発明に係る「縮合二環式複素環」であると考えられる。
「架橋二環式環」という用語は、6〜12個の炭素原子を含有し、かつ酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子を任意で含有してもよい架橋二環式環を意味する。代表的な架橋二環式環としてはキヌクリジン、9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンなどが挙げられる。
「アルキル」という用語は、約1個〜約6個の炭素原子を鎖の中に持ち、直鎖でもまたは分枝していてもよい脂肪族炭化水素基を意味する。分枝したとは、メチル、エチルまたはプロピルなどの、1つまたは複数の低級アルキル基が直線状アルキル鎖に結合していることを意味する。代表的なアルキル基としてはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルおよび3-ペンチルが挙げられる。
「アルケニル」という用語は、炭素-炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは2個〜約6個の炭素原子を鎖の中に持ち、直鎖でもまたは分枝していてもよい。好ましいアルケニル基は2個〜約4個の炭素原子を鎖の中に持つ。分枝したとは、メチル、エチルまたはプロピルなどの、1つまたは複数の低級アルキル基が直線状アルケニル鎖に結合していることを意味する。代表的なアルケニル基としてはエテニル、プロペニル、n-ブテニルおよびi-ブテニルが挙げられる。
「アルキニル」という用語は、炭素-炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは2個〜約6個の炭素原子を鎖の中に持ち、直鎖でもまたは分枝していてもよい。好ましいアルキニル基は2個〜約4個の炭素原子を鎖の中に持つ。分枝したとは、メチル、エチルまたはプロピルなどの、1つまたは複数の低級アルキル基が直線状アルキニル鎖に結合していることを意味する。代表的なアルキニル基としてはエチニル、プロピニル、n-ブチニル、2-ブチニル、3-メチルブチニルおよびn-ペンチニルが挙げられる。
「シクロアルキル」という用語は約3個〜約7個の炭素原子の、好ましくは約5個〜約7個の炭素原子の非芳香族単環式または多環式環系を意味する。代表的な単環式シクロアルキルとしてはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキルおよびアルキルが本明細書において定義される通りのシクロアルキル-アルキル基を意味する。代表的なシクロアルキルアルキル基としてはシクロプロピルメチルおよびシクロペンチルメチルが挙げられる。
「アリール」という用語は6個〜約14個の炭素原子の、好ましくは6個〜約10個の炭素原子の芳香族単環式または多環式環系を意味する。代表的なアリール基としてはフェニルおよびナフチルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、6個〜約14個の環原子の、好ましくは6個〜約10個の環原子の芳香族単環式または多環式環系であって、環系中の原子の1個または複数個が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄であるものを意味する。代表的なヘテロアリール基としてはピリジニル、ピリダジニルおよびキノリニルが挙げられる。
「アルコキシ」という用語は、アルキル基が本明細書において記載される通りであるアルキル-O-基を意味する。代表的なアルコキシ基としてはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
「ハロアルキル」という用語は、アルキル基が本明細書において記載される通りである、1個または複数個のハロゲンで置換されている分枝および直鎖両方のアルキルを意味する。
「ハロアルコキシ」という用語は、アルコキシ基が本明細書において記載される通りである、少なくとも1個のハロゲン原子によって置換されているC1〜4アルコキシ基を意味する。
原子の「置換」または「置換された」という用語は、指し示された原子の通常の原子価を越えないことを条件に、指し示された原子上の1個または複数個の水素が、示された群から選択されたものによって置き換えられていることを意味する。「非置換」原子は、その原子価によって規定される水素原子の全てを有する。置換基がケト(すなわち、=O)である場合、原子上の2個の水素が置き換えられる。置換基および/または変数の組み合わせは、そのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合に限って許容され、「安定な化合物」または「安定な構造」とは、有用な純度になるまでの反応混合物からの単離、および有効な治療薬への処方に耐える程度に十分強固である化合物を意味する。
「本発明の化合物」という用語および同等の表現は、前述のように、一般式I(A〜D)の化合物を包含するよう意図されており、この表現には文脈上妥当であれば、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、および溶媒和物、例えば水和物が含まれる。また、中間体への言及は、それら自体が主張されているか否かを問わず、文脈上妥当であれば、その塩および溶媒和物を包含するよう意図される。明確にする目的で、文脈上妥当である特定の例が本明細書で示されることがあるものの、これらの例は純粋に例示であって、文脈上妥当であるその他の例を除外するよう意図されない。
「薬学的に許容される塩」という用語は、比較的毒性のない、本発明の化合物の無機および有機酸付加塩、ならびに塩基付加塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチューで調製することができる。具体的には、酸付加塩は、遊離塩基の形態の精製化合物を適当な有機酸または無機酸と別々に反応させ、このようにして形成された塩を単離することにより調製することができる。代表的な酸付加塩としては臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、メチレン-ビス-b-ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ-p-トルオイル酒石酸塩、メタン-スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸ラウリル硫酸塩などが挙げられる(例えば、その全体が参照により本明細書に組み入れられるBerge et al., J Pharm Sci, 66:1-sup.19 (1977)およびRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed, p. 1418, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)を参照されたい)。塩基付加塩もまた、酸の形態の精製化合物を適当な有機塩基または無機塩基と別々に反応させ、このようにして形成された塩を単離することにより調製することができる。塩基付加塩としては薬学的に許容される金属塩およびアミン塩が挙げられる。適当な金属塩としてはナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウムおよびアルミニウム塩が挙げられる。ナトリウムおよびカリウム塩が好ましい。適当な無機塩基付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛を含む金属塩基から調製される。適当なアミン塩基付加塩は、安定な塩を形成するのに十分な塩基性を有するアミンから調製され、その低毒性および医学的用途に対する許容性のため、医薬品化学においてよく使われる以下のアミン: アンモニア、エチレンジアミン、N-メチル-グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェンアミン、ジヒドロアビエチルアミン、N-エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、例えば、リジンおよびアルギニン、ならびにジシクロヘキシルアミンなどを含むことが好ましい。
本明細書において用いられる「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応などを示すヒトおよびヒトより下等な動物の組織と接触させて用いるのに適しており、妥当な損益比に相応し、その目的の用途に有効である本発明による有用な化合物のプロドラッグ、ならびに本発明の化合物の、可能であれば、両性イオン形態を意味する。「プロドラッグ」という用語は、例えば血中での加水分解により、インビボで速やかに変換されて、上記式の親化合物をもたらす化合物を意味する。インビボで、代謝的開裂により、速やかに変換されうる官能基は、本発明の化合物のカルボキシル基と反応性の基のクラスを形成する。それらはアルカノイル(アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのような)、非置換および置換アロイル(ベンゾイルおよび置換ベンゾイルのような)、アルコキシカルボニル(エトキシカルボニルのような)、トリアルキルシリル(トリメチルシリルおよびトリエチルシリルのような)、ジカルボン酸(スクシニルのような)を用いて形成されるモノエステルなどのような基を含むが、これらに限定されない。本発明による有用な化合物の代謝的に開裂可能な基はインビボで開裂されることが容易なため、そのような基を有する化合物はプロドラッグとして作用する。代謝的に開裂可能な基を有する化合物には、その代謝的に開裂可能な基の存在によって親化合物に与えられる溶解度および/または吸収速度の促進の結果としてそれらが生物学的利用能の改善を示すことができるという利点がある。プロドラッグの徹底的な考察は以下: Bundgaard, ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder et al., Methods in Enzymology, ed., Academic Press, 42:309-396 (1985); 「Design and Applications of Prodrugs」, Krogsgaard-Larsen, ed., A Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5:113-191 (1991); Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); Nakeya et al., Chem Pharm Bull, 32:692 (1984); Higuchi, 「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」 Roche, ed., A.C.S. Symposium Series, Vol. 14、および「Bioreversible Carriers in Drug Design」 American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)に示されており、これらはその全体が参照により本明細書に組み入れられる。プロドラッグの例としては、本発明の化合物中のアルコールおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸ならびに安息香酸誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
「治療的有効量」という用語は、シナプスにおいてセロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンのレベルを増大し、したがって望ましい治療効果をもたらすのに有効な本発明の化合物の量を表すことを意味する。このような量は、これを決定および算出するために本明細書において示される記載を前提として、十分に当業者の範囲内のいくつかの要因により一般に変化する。これらは非限定的に以下を含む: 特定の対象、およびその年齢、体重、身長、全身的な身体状態および病歴、使われる特定の化合物、およびその化合物が処方される担体およびその化合物のために選択される投与経路; ならびに治療される状態の性質および重症度。
「薬学的組成物」という用語は、式I(A〜D)の化合物と、投与方法および剤形の性質に応じて、保存剤、増量剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香料添加剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤などの、薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、賦形剤、または媒体を含む群より選択される少なくとも1つの成分とを含んだ組成物を意味する。懸濁化剤の例としては、エトキシ化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天ならびにトラガント、またはこれらの物質の混合物が挙げられる。微生物の作用の阻止はさまざまな抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確実にすることができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含めることも望ましい場合がある。注入可能な薬学的形態の持続的吸収は吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらすことができる。適当な担体、希釈剤、溶媒または媒体の例としては水、エタノール、多価アルコール、それらの適当な混合物、植物油(オリーブ油などの)およびオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが挙げられる。賦形剤の例としては、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムが挙げられる。崩壊剤の例としては、デンプン、アルギン酸およびある種の複合シリケートが挙げられる。滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。
「薬学的に許容される」という用語は、それが正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよびヒトより下等な動物の細胞と接触させて用いるのに適しており、妥当な損益比に相応していることを意味する。
「薬学的に許容される剤形」という用語は、本発明の化合物の剤形を意味し、例えば、錠剤、糖衣錠、粉末剤、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁液を含む液体調製物、スプレー、吸入用錠剤、トローチ剤、乳濁液、溶液、顆粒剤、カプセル剤および坐剤、ならびにリポソーム調製物を含む注入用の液体調製物を含む。技術および処方は概ね、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed, Easton, Pa., Mack Publishing Company (1985)に見出すことができ、この文献はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明の1つの態様は、Xが置換フェニルであり、かつR4が置換単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリールである、式(IA)の化合物に関する。
本発明の別の態様は、Xが置換二環式アリールまたはヘテロアリールであり、かつR4が置換単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリールである、式(IB)の化合物に関する。
本発明の別の態様は、Xが置換単環式もしくは二環式アリールまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、かつR4がH、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15、-CN、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルであり、ここでC1〜C6アルキルの各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよい、式(IC)の化合物に関する。
本発明の別の態様は、Xが置換単環式ヘテロアリールであり、かつR4が置換単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリールである、式(ID)の化合物に関する。
本発明の別の態様は、式I(A〜D)の化合物に関し、式中、
Xは、R9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニルであり;
R1はH、メチル、エチルまたはイソプロピルであり;
R2はH、メチルまたはgem-ジメチルであり;
R3はH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
R4はH、ハロゲン、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-CN、-C(O)R15、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルまたはC4〜C7シクロアルキルアルキルであり、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R5はH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
R6はH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
R7はH、gem-ジメチルまたはC1〜C4アルキルであり、ここでC1〜C4アルキルの各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R8はH、gem-ジメチルまたはC1〜C4アルキルであり、ここでC1〜C4アルキルの各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R9は各出現時にハロゲン、-NO2、-CN、-OR11、-NR12R13、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; ならびに
R10は各出現時に-CN、ハロゲン、C1〜C3アルキル、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、C(O)R15、アリールおよびヘテロアリールからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでアリールまたはヘテロアリール基の各々がR9において上記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい。
本発明の別の態様は、式I(A〜D)の化合物に関し、式中、
Xは、R9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニルであり;
R1はH、メチル、エチルまたはイソプロピルであり;
R2はH、メチルまたはgem-ジメチルであり;
R3はH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
R4は、R9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニル、ピリジル、2-オキソ-ピリジン-1(2H)-イル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピラニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インダニル、インデニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、4H-クロメニル、インドリジニル、キノリジニル、6aH-チエノ[2,3-d]イミダゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]フラニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、フロ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-b]ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル、3,3-ジメチル-2-オキソインドリニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イル、あるいは、R9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するその他の5員もしくは6員単環式炭素環もしくは複素環または[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環であり;
R5はH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
R6はH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
R7はH、gem-ジメチルまたはC1〜C4アルキルであり、ここでC1〜C4アルキルの各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R8はH、gem-ジメチルまたはC1〜C4アルキルであり、ここでC1〜C4アルキルの各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R9は各出現時にハロゲン、-NO2、-CN、-OR11、-NR12R13、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; ならびに
R10は各出現時に-CN、ハロゲン、C1〜C3アルキル、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、C(O)R15、アリールおよびヘテロアリールからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでアリールまたはヘテロアリール基の各々がR9において上記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい。
本発明の別の態様は、式I(A〜D)の化合物に関し、式中、
Xは、R9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、ピリジル、2-オキソ-ピリジン-1(2H)-イル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピラニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群より選択される5員もしくは6員芳香族もしくは非芳香族単環式炭素環もしくは複素環、または、R9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有するその他の5員もしくは6員芳香族もしくは非芳香族単環式炭素環もしくは複素環を表し;
R1はH、メチル、エチルまたはイソプロピルであり;
R2はH、メチルまたはgem-ジメチルであり;
R3はH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
R4はH、ハロゲン、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-CN、-C(O)R15、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルまたはC4〜C7シクロアルキルアルキルであり、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R5はH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
R6はH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
R7はH、gem-ジメチルまたはC1〜C4アルキルであり、ここでC1〜C4アルキルの各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R8はH、gem-ジメチルまたはC1〜C4アルキルであり、ここでC1〜C4アルキルの各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R9は各出現時にハロゲン、-NO2、-CN、-OR11、-NR12R13、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; ならびに
R10は各出現時に-CN、ハロゲン、C1〜C3アルキル、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、C(O)R15、アリールおよびヘテロアリールからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでアリールまたはヘテロアリール基の各々がR9において上記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい。
本発明の別の態様は、式I(A〜D)の化合物に関し、式中、
Xは、R9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、ピリジル、2-オキソ-ピリジン-1(2H)-イル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピラニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群より選択される5員もしくは6員芳香族もしくは非芳香族単環式炭素環もしくは複素環、または、R9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有するその他の5員もしくは6員芳香族もしくは非芳香族単環式炭素環もしくは複素環を表し;
R1はH、メチル、エチルまたはイソプロピルであり;
R2はH、メチルまたはgem-ジメチルであり;
R3はH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
R4は、R9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニル、ピリジル、2-オキソ-ピリジン-1(2H)-イル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピラニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インダニル、インデニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、4H-クロメニル、インドリジニル、キノリジニル、6aH-チエノ[2,3-d]イミダゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]フラニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、フロ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-b]ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル、3,3-ジメチル-2-オキソインドリニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イル、あるいは、R9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するその他の5員もしくは6員単環式炭素環もしくは複素環または[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環であり;
R5はH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
R6はH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
R7はH、gem-ジメチルまたはC1〜C4アルキルであり、ここでC1〜C4アルキルの各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R8はH、gem-ジメチルまたはC1〜C4アルキルであり、ここでC1〜C4アルキルの各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R9は各出現時にハロゲン、-NO2、-CN、-OR11、-NR12R13、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; ならびに
R10は各出現時に-CN、ハロゲン、C1〜C3アルキル、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、C(O)R15、アリールおよびヘテロアリールからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでアリールまたはヘテロアリール基の各々がR9において上記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい。
本発明の別の態様は、式I(A〜D)の化合物に関し、式中、
Xは、R9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、インデニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、4H-クロメニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル、インドリジニル、キノリジニル、6aH-チエノ[2,3-d]イミダゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]フラニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、フロ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-b]ピラジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル、3,3-ジメチル-2-オキソインドリニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニルおよび3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イルからなる群より選択される[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環、または、R9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するその他の[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環であり;
R1はH、メチル、エチルまたはイソプロピルであり;
R2はH、メチルまたはgem-ジメチルであり;
R3はH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
R4はH、ハロゲン、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-CN、-C(O)R15、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルまたはC4〜C7シクロアルキルアルキルであり、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R5はH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
R6はH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
R7はH、gem-ジメチルまたはC1〜C4アルキルであり、ここでC1〜C4アルキルの各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R8はH、gem-ジメチルまたはC1〜C4アルキルであり、ここでC1〜C4アルキルの各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R9は各出現時にハロゲン、-NO2、-CN、-OR11、-NR12R13、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; ならびに
R10は各出現時に-CN、ハロゲン、C1〜C3アルキル、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、C(O)R15、アリールおよびヘテロアリールからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでアリールまたはヘテロアリール基の各々がR9において上記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい。
本発明の別の態様は、式I(A〜D)の化合物に関し、式中、
Xは、R9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、インデニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、4H-クロメニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル、インドリジニル、キノリジニル、6aH-チエノ[2,3-d]イミダゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]フラニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、フロ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-b]ピラジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル、3,3-ジメチル-2-オキソインドリニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニルおよび3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イルからなる群より選択される[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環、または、R9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するその他の[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環であり;
R1はH、メチル、エチルまたはイソプロピルであり;
R2はH、メチルまたはgem-ジメチルであり;
R3はH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
R4は、R9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニル、ピリジル、2-オキソ-ピリジン-1(2H)-イル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピラニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インダニル、インデニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、4H-クロメニル、インドリジニル、キノリジニル、6aH-チエノ[2,3-d]イミダゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]フラニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、フロ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-b]ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル、3,3-ジメチル-2-オキソインドリニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イル、あるいは、R9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するその他の5員もしくは6員単環式炭素環もしくは複素環または[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環であり;
R5はH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
R6はH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
R7はH、gem-ジメチルまたはC1〜C4アルキルであり、ここでC1〜C4アルキルの各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R8はH、gem-ジメチルまたはC1〜C4アルキルであり、ここでC1〜C4アルキルの各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R9は各出現時にハロゲン、-NO2、-CN、-OR11、-NR12R13、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; ならびに
R10は各出現時に-CN、ハロゲン、C1〜C3アルキル、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、C(O)R15、アリールおよびヘテロアリールからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでアリールまたはヘテロアリール基の各々がR9において上記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい。
本発明の別の態様は、式I(A〜D)の化合物に関し、式中、
Xは、R9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、5員もしくは6員単環式炭素環もしくは複素環または酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環であり;
R1はH、メチル、エチルまたはイソプロピルであり;
R2はH、メチルまたはgem-ジメチルであり;
R4はH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
R3、R5およびR6の一つだけが5員もしくは6員単環式炭素環もしくは複素環または[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環であるという条件で、R3、R5およびR6は、各々が独立してR9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、5員もしくは6員単環式炭素環もしくは複素環または酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環であり;
R7はH、gem-ジメチルまたはC1〜C4アルキルであり、ここでC1〜C4アルキルの各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R8はH、gem-ジメチルまたはC1〜C4アルキルであり、ここでC1〜C4アルキルの各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R9は各出現時にハロゲン、-NO2、-CN、-OR11、-NR12R13、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; ならびに
R10は各出現時に-CN、ハロゲン、C1〜C3アルキル、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、C(O)R15、アリールおよびヘテロアリールからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでアリールまたはヘテロアリール基の各々がR9において上記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい。
本発明の式I(A〜D)の具体的な化合物は、以下のテトラヒドロベンゾ-1,4-ジアゼピン化合物である:
1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-フルオロ-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-カルボニトリル;
1-フェニル-7-(トリフルオロメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン
7-メトキシ-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-フェニル-7-(トリフルオロメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
4-エチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
4-イソプロピル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
4,7-ジメチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-フルオロ-4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-クロロ-4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-ブロモ-4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-カルボニトリル;
4-メチル-1-フェニル-7-(トリフルオロメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-メトキシ-4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
4-メチル-1-フェニル-7-(トリフルオロメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-オール;
1-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(2-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-カルボニトリル;
1-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-カルボニトリル;
1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-カルボニトリル;
1-(2-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-カルボニトリル;
1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-カルボニトリル;
1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-カルボニトリル;
7-フルオロ-1-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-フルオロ-1-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-フルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(2-クロロフェニル)-7-フルオロ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3-クロロフェニル)-7-フルオロ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-クロロフェニル)-7-フルオロ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(2-クロロフェニル)-4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3-フルオロフェニル)-7-メトキシ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(2-クロロフェニル)-7-メトキシ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3-クロロフェニル)-7-メトキシ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-クロロフェニル)-7-メトキシ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(トリフルオロメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(トリフルオロメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(トリフルオロメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(2-クロロフェニル)-4-メチル-7-(トリフルオロメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7-(トリフルオロメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-7-(トリフルオロメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)エタノン;
1-(1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)エタノン;
1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-カルボニトリル;
1-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-カルボニトリル;
1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-カルボニトリル;
1-(3,5-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(2,4-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,4-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-ブロモ-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-ブロモ-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-ブロモ-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(トリフルオロメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(トリフルオロメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(トリフルオロメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,5-ジフルオロフェニル)-7-メトキシ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(2,4-ジフルオロフェニル)-7-メトキシ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,4-ジフルオロフェニル)-7-メトキシ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-カルボニトリル;
1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-7-(トリフルオロメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,4-ジクロロフェニル)-7-フルオロ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,4-ジクロロフェニル)-7-メトキシ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-ブロモ-1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-カルボニトリル;
7-フルオロ-4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-ブロモ-4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-7-(トリフルオロメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-7-(トリフルオロメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)エタノン;
1-(4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリジン-2(1H)オン;
4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-カルボニトリル;
7-フルオロ-4-メチル-1-(ナフタレン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-ブロモ-4-メチル-1-(ナフタレン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
4-メチル-1-(ナフタレン-1-イル)-7-(トリフルオロメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
4-メチル-1-(ナフタレン-1-イル)-7-(トリフルオロメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-メチル-1-(ナフタレン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)エタノン;
1-(1-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-カルボニトリル;
1-(4-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-カルボニトリル;
1-(5-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-カルボニトリル;
1-(1-(1-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)エタノン;
1-(1-(4-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)エタノン;
1-(1-(5-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)エタノン;
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-7-ブロモ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-カルボニトリル;
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4-メチル-7-(トリフルオロメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-7-メトキシ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-カルボニトリル;
1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-カルボニトリル;
1-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-カルボニトリル;
1-(ベンゾフラン-2-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-カルボニトリル;
1-(ベンゾフラン-5-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-カルボニトリル;
1-(ベンゾフラン-6-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-カルボニトリル;
4-(4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)モルホリン;
4-メチル-1-フェニル-7-(ピペラジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
4-メチル-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-(4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-(4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン;
3-(4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)オキサゾリジン-2-オン;
1-(4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-2-オン;
1-(4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピペリジン-2-オン;
4-(1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)モルホリン;
1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピペラジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-(4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-(1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン;
3-(1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)オキサゾリジン-2-オン;
1-(1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-2-オン;
1-(1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピペリジン-2-オン;
4-(1-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)モルホリン;
1-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピペラジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-(4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-1-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-(1-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン;
3-(1-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)オキサゾリジン-2-オン;
1-(1-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-2-オン;
1-(1-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピペリジン-2-オン;
4-(1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)モルホリン;
4-(1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ベンズアミド;
1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-7-(ピペラジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-(4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-(1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン;
3-(1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)オキサゾリジン-2-オン;
1-(1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-2-オン;
1-(1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピペリジン-2-オン;
1-(1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)モルホリン;
1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピペラジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,5-ジフルオロフェニル)-7-(4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン;
3-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)オキサゾリジン-2-オン;
1-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-2-オン;
1-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピペリジン-2-オン;
4-(1-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)モルホリン;
1-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピペラジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(2,4-ジフルオロフェニル)-7-(4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-(1-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン;
3-(1-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)オキサゾリジン-2-オン;
1-(1-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-2-オン;
1-(1-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピペリジン-2-オン;
4-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)モルホリン;
1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピペラジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,4-ジフルオロフェニル)-7-(4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン;
3-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)オキサゾリジン-2-オン;
1-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-2-オン;
1-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピペリジン-2-オン;
4-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)モルホリン;
1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-7-(ピペラジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン;
3-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)オキサゾリジン-2-オン;
1-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピロリジン-2-オン;
1-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピペリジン-2-オン;
4-メチル-7-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
4-メチル-7-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
4-メチル-7-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
2-(4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ベンゾニトリル;
3-(4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ベンゾニトリル;
4-(4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ベンゾニトリル;
-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-7-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-7-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-7-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
4-メチル-7-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
4-メチル-7-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
2-(4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)チアゾール;
2-(4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)オキサゾール;
4-メチル-1-フェニル-7-(1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
4-メチル-1-フェニル-7-(1H-ピラゾール-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
2-(4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)-1,3,4-チアジアゾール;
5-(4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)-1,2,4-チアジアゾール;
2-(4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)-1,3,4-オキサジアゾール;
4-メチル-1-フェニル-7-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
2-(1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)チアゾール;
2-(1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)オキサゾール;
1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(1H-ピラゾール-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
2-(1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)-1,3,4-オキサジアゾール;
2-(1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)-1,3,4-チアジアゾール;
5-(1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)-1,2,4-チアジアゾール;
1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
2-(1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)チアゾール;
2-(1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)オキサゾール;
1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-7-(1H-ピラゾール-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-7-(1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
2-(1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)-1,3,4-オキサジアゾール;
2-(1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)-1,3,4-チアジアゾール;
5-(1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)-1,2,4-チアジアゾール;
1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-7-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
2-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)オキサゾール;
2-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)チアゾール;
1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(1H-ピラゾール-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
2-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)-1,3,4-オキサジアゾール;
2-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)-1,3,4-チアジアゾール;
5-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)-1,2,4-チアジアゾール;
1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
2-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)オキサゾール;
2-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)チアゾール;
1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(1H-ピラゾール-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
2-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)-1,3,4-オキサジアゾール;
2-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)-1,3,4-チアジアゾール;
5-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)-1,2,4-チアジアゾール;
1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
2-(4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)オキサゾール;
2-(4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)チアゾール;
4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-7-(1H-ピラゾール-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-7-(1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
2-(4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)-1,3,4-オキサジアゾール;
2-(4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)-1,3,4-チアジアゾール;
5-(4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)-1,2,4-チアジアゾール;
4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-7-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
4-メチル-1-フェニル-7-(ピリジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
4-メチル-1-フェニル-7-(ピリジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
4-メチル-1-フェニル-7-(ピリジン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
6-(4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリジン-2-アミン;
4-メチル-1-フェニル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
4-メチル-7-(6-メチルピリダジン-3-イル)-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
(6-(4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3-イル)メタノール;
6-(4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3-アミン;
4-メチル-1-フェニル-7-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-3-イル)-4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
4-メチル-1-フェニル-7-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
4-メチル-1-フェニル-7-(ピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
4-メチル-1-フェニル-7-(ピラジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
6-(4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-(4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
1-(4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
6-(4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-メチル-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
3-(4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-1-イル)ベンゾニトリル;
4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリジン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
6-(1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリジン-2-アミン;
1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(6-メチルピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
(6-(1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3-イル)メタノール;
6-(1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3-アミン;
1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-3-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
6-(1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
1-(1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-8-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
2-(1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-8-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
6-(1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-8-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
1-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリジン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
6-(1-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリジン-2-アミン;
1-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(6-メチルピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
(6-(1-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3-イル)メタノール;
6-(1-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3-アミン;
1-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-3-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
6-(1-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
1-(1-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-8-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
2-(1-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-8-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
6-(1-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-8-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
1-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリジン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
6-(1-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリジン-2-アミン;
1-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(6-メチルピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
(6-(1-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3-イル)メタノール;
6-(1-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3-アミン;
1-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-1-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-3-イル)-1-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
6-(1-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
1-(1-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-8-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
2-(1-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-8-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
6-(1-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-8-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-7-(ピリジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-7-(ピリジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-7-(ピリジン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
6-(1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリジン-2-アミン;
1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-7-(6-メチルピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
(6-(1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3-イル)メタノール;
6-(1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3-アミン;
1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-7-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-クロロフェニル)-7-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-クロロフェニル)-7-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-3-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
6-(1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
1-(1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-8-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
2-(1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-8-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
6-(1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-8-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7-(ピリジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7-(ピリジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7-(ピリジン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
6-(1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリジン-2-アミン;
1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7-(6-メチルピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
(6-(1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3-イル)メタノール;
6-(1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3-アミン;
1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3-クロロフェニル)-7-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3-クロロフェニル)-7-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-3-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
6-(1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
1-(1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-8-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
2-(1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-8-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
6-(1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-8-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
1-(2-クロロフェニル)-4-メチル-7-(ピリジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(2-クロロフェニル)-4-メチル-7-(ピリジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(2-クロロフェニル)-4-メチル-7-(ピリジン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
6-(1-(2-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリジン-2-アミン;
1-(2-クロロフェニル)-4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(2-クロロフェニル)-4-メチル-7-(6-メチルピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
(6-(1-(2-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3-イル)メタノール;
6-(1-(2-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3-アミン;
1-(2-クロロフェニル)-4-メチル-7-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(2-クロロフェニル)-7-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(2-クロロフェニル)-7-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-3-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(2-クロロフェニル)-4-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(2-クロロフェニル)-4-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(2-クロロフェニル)-4-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
6-(1-(2-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
1-(1-(2-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-8-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
2-(1-(2-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-8-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
6-(1-(2-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-8-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリジン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
6-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリジン-2-アミン;
1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(6-メチルピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
(6-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3-イル)メタノール;
6-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3-アミン;
1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
6-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-8-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
6-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリジン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
6-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリジン-2-アミン;
1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(6-メチルピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
(6-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3-イル)メタノール;
6-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3-アミン;
1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
6-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-8-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
6-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-7-(ピリジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-7-(ピリジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-7-(ピリジン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
6-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリジン-2-アミン;
1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-7-(6-メチルピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
(6-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3-イル)メタノール;
6-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3-アミン;
1-(3,5-ジクロロフェニル)-4-メチル-7-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-3-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
6-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-8-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
6-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
7-(4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリジン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
6-(4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリジン-2-アミン;
4-メチル-1-(ナフタレン-1-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
4-メチル-7-(6-メチルピリダジン-3-イル)-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
(6-(4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3-イル)メタノール;
6-(4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3-アミン;
4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-7-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-3-イル)-4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-N-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-アミン;
4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピラジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
6-(4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
1-(4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
2-(4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
6-(4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
1-(1-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(1-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-7-(6-メチルピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
(6-(1-(1-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3-イル)メタノール;
1-(1-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(1-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(1-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(1-(1-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
6-(1-(1-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
6-(1-(1-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-(1-(1-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
1-(4-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-7-(6-メチルピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
(6-(4-(1-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3-イル)メタノール;
1-(4-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(1-(4-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
6-(1-(4-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
6-(1-(4-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-(1-(4-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
1-(5-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(5-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-7-(6-メチルピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
(6-(1-(5-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3-イル)メタノール;
1-(5-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(5-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(5-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(1-(5-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
6-(1-(5-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
6-(1-(5-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-(1-(5-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(ベンゾフラン-2-イル)-4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
2-(4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3(2H)-オン;
4-メチル-1-フェニル-7-(3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
2-(1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3(2H)-オン;
1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
2-(1-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3(2H)-オン;
1-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-1-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
2-(1-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3(2H)-オン;
1-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
2-(1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3(2H)-オン;
1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-7-(3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
2-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3(2H)-オン;
1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
2-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3(2H)-オン;
1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
2-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3(2H)-オン;
1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-7-(3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
2-(4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3(2H)-オン;
4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-7-(3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
6-フルオロ-4-メチル-1-フェニル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
6-(6-フルオロ-4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3-アミン;
6-フルオロ-4-メチル-1-フェニル-7-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-6-フルオロ-4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-3-イル)-6-フルオロ-4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
6-フルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
6-(6-フルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3-アミン;
6-フルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-6-フルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-3-イル)-6-フルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-クロロフェニル)-6-フルオロ-4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
6-(1-(4-クロロフェニル)-6-フルオロ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3-アミン;
1-(4-クロロフェニル)-6-フルオロ-4-メチル-7-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-クロロフェニル)-7-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-6-フルオロ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(4-クロロフェニル)-7-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-3-イル)-6-フルオロ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
6-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3-アミン;
1-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-4-メチル-7-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-3-イル)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
6-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3-アミン;
1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-4-メチル-7-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
7-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-3-イル)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-フルオロ-4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
6-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-6-フルオロ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3-アミン;
1-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-6-フルオロ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
6-フルオロ-4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン;
6-(6-フルオロ-4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3-アミン; および
7-(6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-6-フルオロ-4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン。
これらの態様のなかで、R1〜R8のいずれか1つでの特定の好ましい置換基の選択は、R1〜R7の他のいずれかでの置換基の選択に影響を及ぼすことはない。すなわち、本明細書において提供される好ましい化合物は、任意の位置において任意の好ましい置換基を有する。例えば、前述のとおり、R1は好ましくはC1〜C6アルキルであり; C1、C2、C3、C4、C5またはC6アルキルのいずれか1つとしてのR1の選択がR2の選択をH、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルのいずれか1つに特に限定することはない。むしろ、C1、C2、C3、C4、C5またはC6アルキルのいずれかとしてのR1の場合、R2はH、C1、C2、C3、C4、C5もしくはC6アルキルまたはC1、C2、C3、C4、C5もしくはC6ハロアルキルのいずれかである。同様に、H、C1、C2、C3、C4、C5もしくはC6アルキルまたはC1、C2、C3、C4、C5もしくはC6ハロアルキルのいずれかとしてのR2の選択がR3の選択をH、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7シクロアルキルアルキルまたは置換C4〜C7シクロアルキルアルキルのいずれか1つに特に限定することはない。
本発明の化合物の単一の鏡像異性体、ラセミ混合物を含む、鏡像異性体の任意の混合物、またはジアステレオ異性体(別個のおよび任意の混合物としての両方)も本発明の範囲内に含まれる。
本発明の範囲には本発明の化合物の活性代謝物も包含される。
本発明の別の態様は、式I(A〜D)の化合物が放射能標識されている、すなわち、記載されている原子の1個または複数個がその原子の放射性同位体によって置換されている(例えば、14Cによって置換されているC、および3Hによって置換されているH)、式I(A〜D)の化合物の混合物である。そのような化合物には、例えば、潜在的医用薬剤が神経伝達物質タンパク質に結合する能力を測定する際の、標準物質および試薬としてのさまざまな潜在的用途がある。
本発明の別の態様は、治療的有効量の式I(A〜D)の化合物および薬学的に許容される担体を含有する薬学的組成物である。
本発明の別の局面は、セロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンの利用能の低下によって生じるまたは左右される障害を治療する方法に関する。この方法はそのような治療を必要としている患者に、治療的有効量の式I(A〜D)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む。本発明の方法は、非限定的に、腰痛、注意欠陥多動性障害(ADHD)、認識機能障害、不安障害とりわけ全般性不安障害(GAD)、パニック障害、躁うつ病または躁うつ性障害としても知られる双極性障害、強迫性障害(OCD)、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、急性ストレス障害、社会恐怖症、単純恐怖症、月経前不快気分障害(PMDD)、社会不安障害(SAD)、大うつ病性障害(MDD)、産後うつ病、気分変調症、アルツハイマー病に伴ううつ病、パーキンソン病に伴ううつ病、精神病に伴ううつ病、核上性麻痺、摂食障害、とりわけ肥満症、拒食症、過食症および大食症、無痛覚症、ニコチン中毒、コカイン中毒、アルコールおよびアンフェタミン中毒などの物質乱用障害(化学物質依存を含む)、レッシュ・ナイハン症候群、パーキンソン病、黄体期後期症候群またはナルコレプシーなどの神経変性疾患、怒りなどの精神医学的症状、拒絶感受性、錐体外路症候群、チック障害および下肢静止不能症候群(RLS)などの運動性疾患、遅発性ジスキネジア、核上性麻痺、睡眠関連摂食障害(SRED)、夜食症候群(NES)、腹圧性尿失禁(SUI)、片頭痛、神経因性疼痛、とりわけ糖尿病性神経障害、線維筋痛症候群(FS)、慢性疲労症候群(CFS)、性機能障害、とりわけ早漏および男性性不能症、ならびに体温調節障害(例えば、閉経に伴うほてり)を含む、さまざまな神経障害および精神障害に苦しむ対象を治療することができる。
本明細書において提供される化合物は、少なくとも一部には、ある種の神経化学物質に対する輸送タンパク質に、その他の神経化学物質に対する輸送タンパク質に結合するよりも強い親和性で選択的に結合するその能力により、これらのおよびその他の障害の治療において特に有用である。
本発明の別の態様では、上記の方法は、治療的有効量のセロトニン1A受容体アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩を投与する段階をさらに含む。適当なセロトニン1A受容体アンタゴニストは、WAY 100135およびスピペロンを含む。WAY 100135 (N-(t-ブチル)-3-[a-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2フェニルプロパンアミド)は、Abou-Gharbiaらの米国特許第4,988,814号においてセロトニン1A受容体に親和性を有すると開示されており、この特許はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。また、Cliffe et al., J Med Chem 36:1509-10 (1993)によって該化合物がセロトニン1Aアンタゴニストであることが示されており、この文献はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。スピペロン(8-[4-(4-フルオロフェニル)-4-オキソブチル]-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4,5]デカン-4-オン)は周知の化合物であり、米国特許第3,155,669号および第3,155,670号に開示されており、これらの特許はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。セロトニン1Aアンタゴニストとしてのスピペロンの活性は、Middlemiss et al., Neurosc and Biobehav Rev. 16:75-82 (1992)に記載されており、この文献はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明の別の態様では、上記の方法は治療的有効量の選択的ニューロキニン-1受容体アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩を投与する段階をさらに含む。本発明における式I(A〜D)の化合物との併用で使用できるニューロキニン-1受容体アンタゴニストは、例えば、
Figure 2010526825
に十分に記載されており、これらの特許はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。そのような化合物の調製は、上記の特許および刊行物に十分に記載されている。
本発明の別の態様では、上記の方法は治療的有効量のノルエピネフリン前駆体または薬学的に許容されるその塩を投与する段階をさらに含む。適当なノルエピネフリン前駆体はL-チロシンおよびL-フェニルアラニンを含む。
本発明の別の局面は、その必要のある患者においてシナプスでのノルエピネフリンの取り込みを阻害する方法である。この方法は治療的に有効な阻害量の式I(A〜D)の化合物を投与する段階を含む。
本発明の別の局面は、その必要のある患者においてシナプスでのセロトニンの取り込みを阻害する方法である。この方法は治療的に有効な阻害量の式I(A〜D)の化合物を投与する段階を含む。
本発明の別の局面は、その必要のある患者においてシナプスでのドーパミンの取り込みを阻害する方法である。この方法は治療的に有効な阻害量の式I(A〜D)の化合物を投与する段階を含む。
本発明の別の局面は、式I(A〜D)の化合物、ならびにセロトニン1A受容体アンタゴニスト化合物、選択的ニューロキニン-1受容体アンタゴニスト化合物、およびノルエピネフリン前駆体化合物からなる群より選択される少なくとも1つの化合物を含むキットである。
本発明の別の局面は、その必要のある患者において上記の態様中に言及されている障害を治療する方法に関する。この方法は、二重作用の、セロトニンおよびノルエピネフリン双方の取り込み阻害剤として機能する、式I(A〜D)の化合物の治療的に有効な阻害量を投与することにより、シナプスでのセロトニンおよびノルエピネフリンの取り込みを阻害する段階を含む。
本発明の別の局面は、その必要のある患者において上記の態様中に言及されている障害を治療する方法に関する。この方法は、二重作用の、セロトニンおよびドーパミン双方の取り込み阻害剤として機能する、式I(A〜D)の化合物の治療的に有効な阻害量を投与することにより、シナプスでのセロトニンおよびドーパミンの取り込みを阻害する段階を含む。
本発明の別の局面は、その必要のある患者において上記の態様中に言及されている障害を治療する方法に関する。この方法は、二重作用の、ドーパミンおよびノルエピネフリン双方の取り込み阻害剤として機能する、式I(A〜D)の化合物の治療的に有効な阻害量を投与することにより、シナプスでのドーパミンおよびノルエピネフリンの取り込みを阻害する段階を含む。
本発明の別の局面は、その必要のある患者において上記の態様中に言及されている障害を治療する方法に関する。この方法は、三重作用の、ノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニン取り込み阻害剤として機能する、式I(A〜D)の化合物の治療的に有効な阻害量を投与することにより、シナプスでのノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの取り込みを阻害する段階を含む。
本発明の別の局面は、哺乳動物においてセロトニンの取り込みを阻害する方法に関する。この方法は式I(A〜D)の化合物の薬学的有効量を、セロトニンの神経伝達の増大を必要とする哺乳動物に投与する段階を含む。
本発明の別の局面は、ヒトにおいてドーパミンの取り込みを阻害する方法に関する。この方法は式I(A〜D)の化合物の薬学的有効量を、ドーパミンの神経伝達の増大を必要とするヒトに投与する段階を含む。
本発明の別の局面は、ヒトにおいてノルエピネフリンの取り込みを阻害する方法に関する。この方法は式I(A〜D)の化合物の薬学的有効量を、ノルエピネフリンの神経伝達の増大を必要とするヒトに投与する段階を含む。
本発明の別の局面は、ヒトの喫煙欲求を抑制する方法に関する。この方法は式I(A〜D)の化合物の有効量を、喫煙欲求を取り除くため、そのような抑制を必要とするヒトに投与する段階を含む。
本発明の別の局面は、ヒトのアルコール摂取欲求を抑制する方法に関する。この方法は式I(A〜D)の化合物の有効量を、アルコール摂取欲求を取り除くため、そのような抑制を必要とするヒトに投与する段階を含む。
明確にするために別個の態様との関連で記載されている本発明のある種の特徴は、単一の態様のなかで組み合わせて提供されてもよいことを理解されたい。逆に、簡潔にするために単一の態様との関連で記載されている本発明の種々の特徴は、別々にまたは任意の適当な下位の組み合わせにおいて提供されてもよい。
本発明による化合物、例えば、出発材料、中間体または生成物は、本明細書において記載されているように、または以前に用いられたかもしくは文献に記載された方法を意味する公知の方法の活用もしくは適用により調製される。
本発明による有用な化合物は、公知の方法の活用または適用により調製することができる。公知の方法とは、以前に用いられたかまたは文献に記載された方法、例えばLarock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, (1989)によって記載された方法を意味し、この文献はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
1個または複数個の窒素環原子を含有する基を含んだ式I(A〜D)の化合物は、その基の1個または複数個の窒素環原子が、ほぼ室温から還流までの温度で、好ましくは高温で、好ましくは過酸、例えば、酢酸中の過酢酸またはジクロロメタンなどの不活性溶媒中のm-クロロペルオキシ安息香酸と反応することによってN-酸化物に酸化されている、対応する化合物に変換されてもよい。
以下に記載される反応において、反応性の官能基、例えばヒドロキシル基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシ基が最終生成物の中に望まれる場合、反応でのその不要な関与を回避するため、これらの基を保護する必要がある場合がある。従来の保護基を標準的技法にしたがって使用することができる; 例えばその全体が参照により本明細書に組み入れられる、Green, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons (1991)およびMcOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973)を参照されたい。
以下に記載される反応スキームにおいて、アリール、ヘテロアリールまたは複素環基により、R4で官能化されている式I(A〜D)のテトラヒドロベンゾ-1,4-ジアゼピンの合成を記載する。アリール、ヘテロアリールまたは複素環基により、R3、R5またはR6で官能化されている式I(A〜D)のテトラヒドロベンゾ-1,4-ジアゼピンの合成は、有機合成分野の当業者には明らかな、類似の経路を介して達成することができる。
本発明の式(I; R4 = アリール、ヘテロアリールまたは複素環)の新規のテトラヒドロ-1,4-ベンゾジアゼピン再取り込み阻害剤は、その全体が参照により本明細書に組み入れられるWalser A. and Fryer, R. I., Bicyclic Diazepines, Diazepines with an Additional Ring, Volume 50, John Wiley and Sons (1991)によって概説されているようないくつかの公知の方法によって調製することができる。上記の参考文献に記載されている1つの方法の概要を以下に述べる(スキーム1)。そのいくつかを商業的供給源から得ることができる式(II)の適切に置換された無水イサト酸を、限定されないが、サルコシンメチルエステルなどの式(III)のアミノエステルで処理することで、式(IV)の対応するベンゾ-1,4-ジアゼピン-2,5-ジオンが得られる。反応は、最大で利用される溶媒の還流点までの高温で、限定されないが、ピリジンなどの溶媒中で行われる。式(V)のテトラヒドロベンゾ-1,4-ジアゼピンへの式(IV)のベンゾ-1,4-ジアゼピン-2,5-ジオンの還元は、例えば水素化アルミニウムリチウムを含む還元剤で進行する。この還元は、最大でも、利用される溶媒の還流点までの高温で、4時間から8時間の間行われる。当業者であれば、必要とされる還元剤および反応条件の最適な組み合わせを理解し、またはその全体が参照により本明細書に組み入れられるLarock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)から手引を求めることができる。
スキーム1
Figure 2010526825
本発明の式(I; R4 = アリール、ヘテロアリール)の化合物は、式(V; R4 = Br)の対応するテトラヒドロベンゾ-1,4-ジアゼピンから、N-1位に置換基を配置するための逐次N-アリール化の後、C-7位に置換基を配置するための第2のN-アリール化またはクロスカップリング反応のいずれかによって調製することができる。
したがって、式(V; R4 = Br)のテトラヒドロベンゾ-1,4-ジアゼピンを、不活性溶媒中にて塩基有りまたは無しで金属触媒の存在下、適切なハロアレーンまたはアリールボロン酸もしくはヘテロアリールボロン酸と最初に反応させる。金属触媒としては、限定されないが、CuもしくはPdの塩または錯体(例えば、CuI、Cu(OAc)2、Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3)が挙げられる。塩基としてはトリエチルアミン、およびアルカリ金属アルコキシド(好ましくはカリウムtert-ブトキシド)を挙げることができるが、これらに限定されない。限定されないが、X-PhosまたはBINAPなどの、支持配位子が使用されることが多い。不活性溶媒としては芳香族炭化水素(好ましくはベンゼンまたはトルエン)、脂肪族アルコール(好ましくはtert-ブタノール)、およびハロゲン化溶媒（例えばジクロロメタン)を挙げることができるが、これらに限定されない。好ましい反応温度は、室温から最大で、利用される溶媒の沸点までの範囲に及ぶ。反応は従来のガラス製品中でまたは密閉反応容器中で行うことができる。
このようにして得られた1-アリール/ヘテロアリール-7-ブロモ-テトラヒドロベンゾ-1,4-ジアゼピンを、不活性溶媒中にて塩基有りまたは無しで金属触媒の存在下、適切なアミン、アミドまたはラクタムと反応させることで、本発明の式(I; R4 = アリール、ヘテロアリール)のベンゾ-1,4-ジアゼピン化合物を得ることができる。金属触媒としては、限定されないが、Cu、PdもしくはNiの塩または錯体(例えば、CuI、Cu(OAc)2、PdCl2(dppf)、NiCl(OAc)2、Ni(COD)2)が挙げられる。塩基としてはアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩(好ましくはリン酸カリウム)、アルカリ金属アルコキシド(好ましくはナトリウムtert-ブトキシド)、およびアルカリ金属ビス(トリアルキルシリル)アミド(好ましくはリチウムビス(トリメチルシリル)アミド)を挙げることができるが、これらに限定されない。限定されないが、L-プロリンまたはジメチルエチレンジアミンなどの、支持配位子が使用されることが多い。不活性溶媒としては環状エーテル(好ましくはテトラヒドロフランもしくは1,4-ジオキサン)、N,N-ジアルキルホルムアミド(好ましくはジメチルホルムアミド)、ジアルキルスルホキシド(好ましくはジメチルスルホキシド)、または芳香族炭化水素(好ましくはベンゼンもしくはトルエン)を挙げることができるが、これらに限定されない。好ましい反応温度は、室温から最大で、利用される溶媒の沸点までの範囲に及ぶ。反応は従来のガラス製品中でまたは密閉反応容器中で行うことができる。
以前に得られた1-アリール/ヘテロアリール-7-ブロモ-テトラヒドロベンゾ-1,4-ジアゼピンを、不活性溶媒中にて塩基有りまたは無しで金属触媒の存在下、ZがB(OH)2もしくはB(ORa)(ORb) (式中RaおよびRbは低級アルキル、すなわち、C1〜C6であり、もしくは一緒になって、RaおよびRbは低級アルキレン、すなわち、C2〜C12である)に等しく、かつR4が対応するアリール基もしくはヘテロアリール基である式R4-Zの、適切なアリールボロン酸もしくはヘテロアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルもしくはヘテロアリールボロン酸エステルと反応させることで、本発明の式(I; R4 = アリール、ヘテロアリール)のベンゾ-1,4-ジアゼピン化合物を得ることもできる。金属触媒としては、限定されないが、Cu、PdもしくはNiの塩またはホスフィン錯体(例えば、Cu(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、NiCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4)が挙げられる。塩基としてはアルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物(好ましくは水素化ナトリウム)、アルカリ金属アルコキシド(好ましくはナトリウムメトキシドもしくはナトリウムエトキシド)、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属ジアルキルアミド(好ましくはリチウムジイソプロピルアミド)、アルカリ金属ビス(トリアルキルシリル)アミド(好ましくはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド)、トリアルキルアミン(好ましくはジイソプロピルエチルアミンもしくはトリエチルアミン)または芳香族アミン(好ましくはピリジン)を挙げることができるが、これらに限定されない。不活性溶媒としてはアセトニトリル、ジアルキルエーテル(好ましくはジエチルエーテル)、環状エーテル(好ましくはテトラヒドロフランもしくは1,4-ジオキサン)、N,N-ジアルキルアセトアミド(好ましくはジメチルアセトアミド)、N,N-ジアルキルホルムアミド(好ましくはジメチルホルムアミド)、ジアルキルスルホキシド(好ましくはジメチルスルホキシド)、芳香族炭化水素(好ましくはベンゼンもしくはトルエン)またはハロアルカン(好ましくは塩化メチレン)を挙げることができるが、これらに限定されない。好ましい反応温度は、室温から最大で、利用される溶媒の沸点までの範囲に及ぶ。反応は従来のガラス製品中でまたは多くの市販されているパラレル合成装置の1つで行うことができる。市販されていないボロン酸またはボロン酸エステルは、全体が参照により本明細書に組み入れられるGao et al., Tetrahedron, 50:979-988 (1994)に記載されているように、対応する置換されてもよいハロゲン化アリールから得ることができる。
全体が参照により本明細書に組み入れられるBaudoin et al., J. Org. Chem. 67:1199-1207 (2002)によって記載されているように、別個の段階でまたは相前後して、以前に得られた1-アリール/ヘテロアリール-7-ブロモ-テトラヒドロベンゾ-1,4-ジアゼピンをボロン酸またはボロン酸エステルに変換し、引き続き所望の置換されてもよいハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールで処理してもよいことを当業者は同様に理解しているであろう。
あるいは、以前に記載した1-アリール/ヘテロアリール-7-ブロモ-テトラヒドロベンゾ-1,4-ジアゼピンをアリールスタンナンまたはヘテロアリールスタンナンとカップリングさせることで、本発明の式(I; R4 = アリール、ヘテロアリール)のベンゾ-1,4-ジアゼピン化合物を得ることができる。当業者は、所望の変換を実行するために利用する必要がある触媒および反応条件を熟知しているであろう。
さらに、式(V; R4 = Br)の化合物を、限定されないが、アセチルおよびベンゾイルなどの適切な保護基を用いてN-1位で保護することで、式(VI; Y = アセチルまたはベンゾイル)の化合物を得ることができる。適切な不活性溶媒中にて、限定されないが、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下、式(V; R = Br)の化合物を、限定されないが、塩化アセチルまたは塩化ベンゾイルなどの塩化アシルと反応させることによってアシル保護基を導入することができる。不活性溶媒としては、例えばジクロロメタンおよびジクロロエタンが挙げられる。保護基の選択は当業者には自明であろう; さらなる手引については、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、Green, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons (1991)およびMcOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973)を参考にすることもできる。
次に、式(VI; Y = アセチルまたはベンゾイル; R4 = Br) の化合物を、C-7位に置換基を配置するための逐次クロスカップリングまたはN-アリール化の後、保護基の除去、およびN-1位に置換基を配置するための第2のN-アリール化工程によって、本発明の式(I; R4 = アリール、ヘテロアリール)のベンゾ-1,4-ジアゼピン化合物に変換することができる。したがって、式(VI; Y = アセチルまたはベンゾイル; R4 = Br)の化合物を、アリールボロン酸もしくはヘテロアリールボロン酸、アリールボロン酸エステルもしくはヘテロアリールボロン酸エステル、アリールスタンナンもしくはヘテロアリールスタンナン、アミン、アミドまたはラクタムと上記の通り反応させることができる。アシル保護基の除去は、塩酸などの強酸による高温での処理によって実行することができる。最後に、上記の反応条件の下での適切なハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールを用いる第2のN-アリール化によって、本発明の式I(A-D)のテトラヒドロベンゾ-1,4-ジアゼピンが得られる。
式I(A〜D)の化合物は、当業者には周知のキラル塩を用いた結晶化により、鏡像異性的に純粋な(R)および(S)の形態で得ることができ、または代替として、市販のキラルカラムを利用したキラルHPLCによって単離することもできる。
本発明による化合物は不斉中心を含みうることを理解されたい。これらの不斉中心は、独立してR配置またはS配置のいずれかであればよく、そのような化合物は偏光計で偏光面を回転することができる。化合物によって偏光面が反時計回りに回転するようになる場合、その化合物は(-)立体異性体の化合物であると考えられる。化合物によって偏光面が時計回りに回転するようになる場合、その化合物は(+)立体異性体の化合物であると考えられる。本発明による有用なある種の化合物が幾何学異性も示しうることは当業者には明らかであろう。本発明は上記の式I(A〜D)の化合物の、個々の幾何学的異性体および立体異性体、ならびにラセミ混合物を含め、それらの混合物を含むと理解されるべきである。このような異性体は公知の方法の適用または適合により、例えばクロマトグラフィー技術および再結晶技術により、それらの混合物から分離することができ、またはそれらはその中間体の適切な異性体から別途調製される。
本発明の放射性標識化合物は、当業者に周知のいくつかの手段によって、例えば、1つまたは複数の放射性同位体を取り入れた出発材料を用いることによって合成される。炭素-14、トリチウム、ヨウ素-121、または別の放射性同位体などの、安定な放射性同位体が合成的に導入されている本発明の化合物は、ノルエピネフリン、ドーパミンまたはセロトニン輸送体、およびそれらの取り込み機構が関与している障害の影響を受けうる脳または中枢神経系の領域を特定するのに有用な診断薬である。
本発明は、具体的には治療的有効量の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を含め、本明細書において記載されている化合物を含有する組成物を提供する。
本発明のさらなる目的は、本発明の新規の併用治療を行うのに、ともに効果的に利用されうる複数の活性成分(担体有りまたは無し)を有するキットを提供することである。
本発明によって利用されうる複数の活性成分を含むことから、本発明の別の目的は、有益な併用治療での利用のため、それ自体として有効な新規の薬学的組成物を提供することである。
本発明はまた、疾患の治療に有用な2つ以上の活性成分を組み合わせたキットまたは単一の包装を提供する。キットは式I(A〜D)の化合物、ならびにセロトニン1A受容体アンタゴニスト、選択的ニューロキニン-1受容体アンタゴニストおよびノルエピネフリン前駆体より選択されるさらなる活性成分(単独でまたは希釈剤もしくは担体との併用で)を、(単独でまたは薬学的に許容される希釈剤もしくは担体との併用で)提供することができる。
実行するうえで、本発明の化合物は一般に、非経口的に、静脈内に、皮下に、筋肉内に、結腸内に、鼻腔内に、腹腔内に、直腸内にまたは経口的に投与することができる。
本発明による生成物は最も適した経路による投与を可能にする形態で提示することができ、本発明はまた、ヒト医学または獣医学で用いるのに適した本発明による少なくとも1つの生成物を含有する薬学的組成物に関する。これらの組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容されるアジュバントまたは賦形剤を用い、通例の方法によって調製することができる。アジュバントには、とりわけ、希釈剤、無菌性の水性媒体および種々の非毒性の有機溶媒が含まれる。該組成物は錠剤、丸剤、顆粒剤、粉末剤、水性の溶液もしくは懸濁液、注射可能な溶液、エリキシル剤またはシロップ剤の形態で与えることができ、薬学的に許容される調製物を得るため甘味料、香味料、着色料、または安定剤を含む群より選択される1つまたは複数の物質を含むことができる。
ビヒクルの選択およびビヒクル中の活性物質の含有量は、生成物の溶解性および化学的性質、特定の投与方法ならびに薬学的実践において守られるべき規定にしたがって一般に決定される。例えば、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウムなどの賦形剤、ならびにデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、ならびにステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤と併用したある種の複合シリケートを錠剤の調製に使用することができる。カプセル剤を調製するには、ラクトースおよび高分子量のポリエチレングリコールを使用することが好都合である。水性懸濁液を使用する場合、それらは乳化剤または懸濁を容易にする物質を含むことができる。スクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールおよびクロロホルム、またはそれらの混合物などの希釈剤を使用してもよい。
非経口投与の場合、植物油、例えばゴマ油、ラッカセイ油もしくはオリーブ油、または水およびプロピレングリコールなどの水性有機溶液、オレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステル、ならびに薬学的に許容される塩の滅菌水溶液中の本発明による生成物の乳濁液、懸濁液または溶液が使用される。本発明による生成物の塩の溶液は、筋肉内注射または皮下注射による投与にとくに有用である。蒸留水中の塩溶液も含めて、水溶液はそのpHが適当に調整されるという条件で、それらが十分な量のグルコースまたは塩化ナトリウムで慎重に緩衝化され、等張にされるという条件で、およびそれらが加熱、照射または微量ろ過により滅菌されるという条件で、静脈内投与に使用することができる。
本発明の化合物を含有する適当な組成物は、従来の手段によって調製することができる。例えば、本発明の化合物は、噴霧器で用いるのに適した担体または懸濁液もしくは溶液エアロゾルに、溶解または懸濁されてもよく、あるいは乾燥粉末吸入器で用いるのに適した固体担体に吸収または吸着されてもよい。
直腸投与用の固体組成物には、公知の方法によって処方され、かつ式I(A〜D)の少なくとも1つの化合物を含有した坐剤が含まれる。
本発明の組成物中の活性成分の割合は変化してもよいが、適当な投与量が得られるような比率を構成する必要がある。当然、いくつかの単位投与剤形がほぼ同時に投与されてもよい。利用される用量は医師が決定し、所望の治療効果、投与経路および治療期間、ならびに患者の状態に依存する。成人の場合、用量は一般に、吸入では1日あたり約0.01〜約100 mg/kg体重、好ましくは約0.01〜約10 mg/kg体重であり、経口投与では1日あたり約0.01〜約100 mg/kg体重、好ましくは0.1〜70 mg/kg体重、特に0.5〜10 mg/kg体重であり、および静脈内投与では1日あたり約0.01〜約50 mg/kg体重、好ましくは0.01〜10 mg/kg体重である。いずれの具体的事例でも、用量は年齢、体重、全身健康状態および医用薬剤の効力に影響を与える可能性のあるその他の特徴など、治療される対象に特有の要因にしたがって決定されるであろう。
本発明による生成物は、所望の治療効果を得るために必要な頻度で投与することができる。患者のなかにはより高いまたはより低い用量に素早く反応する場合もあり、はるかに少ない維持量で十分と分かる可能性もある。他の患者では、各特定の患者の生理的要求にしたがって、1日あたり1〜4用量の割合での長期的治療を行う必要がある場合がある。一般に、活性な生成物は1日あたり1〜4回経口的に投与してもよい。その他の患者では、1日あたり1用量または2用量以下を処方する必要があるであろうことは言うまでもない。
本発明はシナプスでのノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの取り込みを阻害する化合物であって、したがってセロトニン、ノルエピネフリンもしくはドーパミンの利用性の減少によって引き起こされるか、またはその減少によって左右される障害の治療に有用であると考えられる化合物を提供する。式I(A〜D)の化合物は、シナプスでのノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの取り込みを阻害するが、個々の任意の化合物において、これらの阻害効果は同じもしくは大きく異なる濃度または用量で現れてもよい。結果として、式I(A〜D)のいくつかの化合物は、シナプスでのノルエピネフリンの取り込みは実質的に阻害されうるが、シナプスでのセロトニンの取り込みもしくはドーパミンの取り込みは実質的に阻害されないか、またはその逆であるような用量で、そのような障害の治療に有用である。また、式I(A〜D)のいくつかの化合物は、シナプスでのドーパミンの取り込みが実質的に阻害されうるが、シナプスでのノルエピネフリンもしくはセロトニンの取り込みは実質的に阻害されないか、またはその逆であるような用量で、そのような障害の治療に有用である。さらに反対に、式I(A〜D)のいくつかの化合物は、シナプスでのセロトニンの取り込みが実質的に阻害されうるが、シナプスでのノルエピネフリンもしくはドーパミンの取り込みは実質的に阻害されないか、またはその逆であるような用量で、そのような障害の治療に有用である。式I(A〜D)のその他の化合物は、シナプスでのノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの取り込みが実質的に阻害される用量で、そのような障害の治療に有用である。
本発明は、セロトニンおよびノルエピネフリンの取り込みに及ぼす阻害効果が、これらの化合物の類似の濃度でまたは場合により同じ濃度で起こるのに対し、ドーパミンの取り込みの阻害に及ぼす効果は広く異なる濃度または用量で起こる化合物を提供する。結果として、式I(A〜D)のいくつかの化合物は、シナプスでのセロトニンおよびノルエピネフリンの取り込みが実質的に阻害されうるが、シナプスでのドーパミンの取り込みは実質的に阻害されないか、またはその逆であるような用量で、そのような障害の治療に有用である。
本発明は、セロトニンおよびドーパミンの取り込みに及ぼす阻害効果が、これらの化合物の類似の濃度でまたは場合により同じ濃度で起こるのに対し、ノルエピネフリンの取り込みの阻害に及ぼす効果は広く異なる濃度または用量で起こる化合物を提供する。結果として、式I(A〜D)のいくつかの化合物は、シナプスでのセロトニンおよびドーパミンの取り込みが実質的に阻害されうるが、シナプスでのノルエピネフリンの取り込みは実質的に阻害されないか、またはその逆であるような用量で、そのような障害の治療に有用である。
本発明は、ノルエピネフリンおよびドーパミンの取り込みに及ぼす阻害効果が、これらの化合物の類似の濃度でまたは場合により同じ濃度で起こるのに対し、ドーパミンの取り込みの阻害に及ぼす効果は広く異なる濃度または用量で起こる化合物を提供する。結果として、式I(A〜D)のいくつかの化合物は、シナプスでのノルエピネフリンおよびドーパミンの取り込みが実質的に阻害されうるが、シナプスでのセロトニンの取り込みは実質的に阻害されないか、またはその逆であるような用量で、そのような障害の治療に有用である。
本発明は、ノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの取り込みに及ぼす阻害効果が、類似の濃度でまたは場合により同じ濃度で起こる化合物を提供する。結果として、式I(A〜D)のいくつかの化合物は、シナプスでのノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの取り込みが全て実質的に阻害されうる用量で、そのような障害の治療に有用である。
試験化合物がシナプスでのノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの取り込みを阻害する濃度または用量は、当業者に認識されている周知の標準的なアッセイおよび技術の使用により容易に決定される。例えば、ラットにおける特定の用量での阻害度は、その全体が参照により本明細書に組み入れられるDudley, J Pharmacol Exp Ther 217:834-840 (1981)の方法によって決定することができる。
治療的に有効な阻害用量は、シナプスでのノルエピネフリンの取り込み、シナプスでのドーパミンの取り込みもしくはシナプスでのセロトニンの取り込みを実質的に阻害するのに、またはノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの取り込みのうち2つもしくはそれ以上のシナプスでの取り込みを阻害するのに有効なものである。当業者は治療的に有効な阻害用量を、従来の用量反応域検出技術および上記の試験系において得られる類似した結果を用いることにより容易に決定することができる。
本発明の化合物は、同様の障害の治療に利用可能な他の化合物と比較して、特に有益な治療指数をもたらす。理論によって制限することを意図するわけではないが、これは、少なくとも一部には、神経伝達物質輸送体の1つまたは2つに対し高い結合親和性を有する、例えば、他の神経化学物質に対する輸送体、例えば、ドーパミン輸送体タンパク質(「DAT」)およびセロトニン輸送体タンパク質(「SERT」)よりも、ノルエピネフリン輸送体タンパク質(「NET」)に対し選択性を有する化合物のいくつかによるものと考えられる。
本発明の他の化合物は、他の神経化学物質に対する輸送体、例えば、DATおよびNETよりもSERTに対する選択性を示すことができる。
本発明の他の化合物は、他の神経化学物質に対する輸送体、例えば、SERTおよびNETよりもDATに対する選択性を示すことができる。
本発明の他の化合物は、他の神経化学物質に対する輸送体、例えば、DATよりもSERTおよびNETに対する選択性を示すことができる。
本発明の他の化合物は、他の神経化学物質に対する輸送体、例えば、NETよりもSERTおよびDATに対する選択性を示すことができる。
本発明の他の化合物は、他の神経化学物質に対する輸送体、例えば、SERTよりもNETおよびDATに対する選択性を示すことができる。
最後に、他の化合物は、NET、DATおよびSERTに対するほとんど同一の親和性を保有する。
結合親和性は、非限定的に、以下の実施例の項に記載されているものを含め、当業者に周知のいくつかの手段によって実証される。簡潔には、例えば輸送体タンパク質を発現する細胞、例えばHEK293E細胞由来のタンパク質含有抽出物を、このタンパク質に対する放射性標識リガンドと共にインキュベートする。このタンパク質と放射性リガンドとの結合は他のタンパク質リガンド、例えば、本発明の化合物の存在下では可逆的であり、この可逆性によって、下記のように、タンパク質に対する化合物の結合親和性(KiまたはIC50)を測定する手段が得られる。化合物に対するKiまたはIC50値が高ければ、その化合物が、より低いKiまたはIC50を有する化合物に関してよりも、タンパク質に対するより低い結合親和性を有することが示され、反対に、KiまたはIC50値が低ければより高い結合親和性が示される。
したがって、タンパク質に対する化合物の選択性の相違は、化合物が高い選択性を示す場合の、タンパク質に対する低いKiまたはIC50、および化合物が低い選択性を示す場合の、タンパク質に対する高いKiまたはIC50によって示される。このように、化合物の、タンパク質Bに対するタンパク質AのKiまたはIC50値の比が高ければ、タンパク質Aよりもタンパク質Bに対する化合物の選択性はそれだけ高くなる(その化合物に対しタンパク質Aは高いKiまたはIC50を有し、タンパク質Bは低いKiまたはIC50を有する)。本明細書において提供される化合物は、実験的に決定されたKiまたはIC50値の比によって示されるノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニン輸送体に対する広範な選択性プロファイルを保有する。
本発明の選択された化合物(「単作用の輸送体再取り込み阻害剤」)は、生体アミン輸送体NET、DATまたはSERTの各々に対し強力な結合親和性を有する。例えば、本発明の選択された化合物は、NETに対する強力(NETのKiまたはIC50＜100 nM)かつ選択的な結合親和性を保有し、この場合にDAT/NETおよびSERT/NETのKiまたはIC50比は10:1よりも大きい。本発明の他の選択された化合物は、SERTに対する強力(SERTのKiまたはIC50＜100 nM)かつ選択的な結合親和性を保有し、この場合にNET/SERTおよびDAT/SERTのKiまたはIC50比は10:1よりも大きい。本発明の他の選択された化合物は、DATに対する強力(DATのKiまたはIC50＜100 nM)かつ選択的な結合親和性を保有し、この場合にNET/DATおよびSERT/DATのKiまたはIC50比は10:1よりも大きい。
本発明の選択された化合物(「二重作用の輸送体再取り込み阻害剤」)は、生体アミン輸送体NET、DATまたはSERTの2つに対し強力な結合親和性を有する。例えば、本発明の選択された化合物は、NETおよびSERTに対する強力(NETおよびSERTのKiまたはIC50値＜100 nM)かつ選択的な結合親和性を保有し、この場合にDAT/NETおよびDAT/SERTのKi比は10:1よりも大きいのに対し、SERT/NETまたはNET/SERTのKiまたはIC50比は10:1よりも小さい。本発明の他の選択された化合物は、NETおよびDATに対する強力(NETおよびDATのKiまたはIC50値＜100 nM)かつ選択的な結合親和性を保有し、この場合にSERT/NETおよびSERT/DATのKi比は10:1よりも大きいのに対し、DAT/NETまたはNET/DATのKiまたはIC50比は10:1よりも小さい。本発明の他の選択された化合物は、DATおよびSERTに対する強力(DATおよびSERTのKiまたはIC50値＜100 nM)かつ選択的な結合親和性を保有し、この場合にNET/DATおよびSERT/DATのKiまたはIC50比は10:1よりも大きいのに対し、SERT/NETまたはNET/SERTのKiまたはIC50比は10:1よりも小さい。
本発明の選択された化合物(「三重作用の輸送体再取り込み阻害剤」)は、生体アミン輸送体NET、DATまたはSERTの3つ全てに対し同時に強力な結合親和性を有する。例えば、本発明の選択された化合物は、強力(NET、DATおよびSERTのKiまたはIC50値＜100 nM)な結合親和性を保有し、この場合にNET/DAT、NET/SERT、DAT/NET、DAT/SERT、SERT/NETおよびSERT/DATのKiまたはIC50比は全て10:1よりも小さい。
本発明の選択された化合物は、生体アミン輸送体NET、DATおよびSERTの1つ、2つまたは3つに対し強力な結合親和性(KiまたはIC50値＜100 nM)を有し、この場合にNET/SERT、NET/DAT、DAT/NET、DAT/SERT、SERT/NETおよびSERT/DATのいずれかに対するKiまたはIC50比は、上記に定義の「単作用、二重作用または三重作用の輸送体再取り込み阻害剤」について定義される結合の範囲外となる。
本発明の選択された化合物は、生体アミン輸送体NET、DATおよびSERTの1つ、2つまたは3つに対し、さほど強力ではない結合親和性(KiまたはIC50値100 nM〜1000 nM)を有し、この場合にNET/SERT、NET/DAT、DAT/NET、DAT/SERT、SERT/NETおよびSERT/DATのいずれかに対するKiまたはIC50比は、上記に定義の「単作用、二重作用または三重作用の輸送体再取り込み阻害剤」について定義される結合の範囲内に入る。
最後に、本発明の選択された化合物は、生体アミン輸送体NET、DATおよびSERTの1つ、2つまたは3つに対し、さほど強力ではない結合親和性(KiまたはIC50値100 nM〜1000 nM)を有し、この場合にNET/SERT、NET/DAT、DAT/NET、DAT/SERT、SERT/NETおよびSERT/DATのいずれかに対するKiまたはIC50比は、上記に定義の「単作用、二重作用または三重作用の輸送体再取り込み阻害剤」について定義される結合の範囲外となる。
実施例
下記実施例は、本発明の態様を説明するために提供されるが、その範囲を限定することを意図するものではない。
実施例1
1-(1-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩の調製
工程A：
無水イサト酸(16.30g, 100mmol)、サルコシンエチルエステル(15.40g, 100mmol)およびピリジン(40mL)の混合物を還流下で7時間加熱した。冷却後、沈殿が形成されるまでエタノールを混合物に添加した。濾過によりラクタムを帯黄白色固形物(11.04g, 58%)として得た。ESI MS m/z 191 [M + H]+
工程B：
水素化アルミニウムリチウム(9.92g, 261mmol)のTHF(250mL)中懸濁液に、先の工程Aのラクタム(11.04g, 58.1mmol)を0℃で添加した。次に、添加が完了した後、混合物を7時間還流させた。冷却した反応混合物を水(200mL)で注意深く反応停止させ、得られた混合物を室温で1時間攪拌した。次に、混合物を塩化メチレン(3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ベンゾジアゼピン(8.90g, 95%)を明黄色油状物として得た。ESI MS m/z 163 [M + H]+
工程C：
先の工程Bのベンゾジアゼピン(8.90g, 54.9mmol)のDMF(100mL)中溶液に、N-ブロモスクシンイミド(10.3g, 57.7mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で3時間攪拌した。次に、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチル(500mL)に溶解させた。混合物を1N NaOHで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(90:10塩化メチレン/メタノール)によって精製して、所望のブロモベンゾジアゼピン(9.90g, 75%)を黄色固形物として得た。
Figure 2010526825
工程D：
先の工程Cのブロモベンゾジアゼピン(4.80g, 20mmol)およびピリジン(3.8mL)の塩化メチレン(50mL)中溶液に、塩化ベンゾイル(6.18g, 44.0mmol)を0℃で滴下した。混合物を0℃で1時間攪拌し、その時点で白色沈殿が形成された。飽和NaHCO3(50mL)を添加して反応液を反応停止させ、2N NaOHを添加して混合物をpH9〜10にした。二相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル、次に90:10酢酸エチル/メタノール)によって精製して、ベンゾイルベンゾジアゼピン(6.18g, 90%)を黄色固形物として得た。
Figure 2010526825
工程E：
丸底フラスコに、先の工程Dのベンゾイルベンゾジアゼピン(6.18g, 17.9mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(5.00g, 19.7mmol)および酢酸カリウム(5.27g, 53.7mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(1.31g, 1.79mmol)、ならびにDMF(80mL)を充填した。混合物を窒素(3x)で脱気し、次に60℃で一晩攪拌した。次に、混合物を室温に冷却し、炭酸セシウム(17.5g, 53.7mmol)、3,6-ジクロロ-ピリダジン(4.00g, 26.9mmol)および水(41mL)をそれに添加した。混合物を窒素(3x)で脱気し、次に60℃で3時間攪拌した。冷却後、混合物を塩化メチレンと水との間で分配した。水相を塩化メチレン(3x100mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(100:0から85:15酢酸エチル/メタノール)によって精製して、所望のクロロピリダジノベンゾジアゼピン(5.64g, 83%)を灰色固形物として得た。
Figure 2010526825
工程F：
先の工程Eのクロロピリダジノベンゾジアゼピン(1.93g, 5.09mmol)、ギ酸アンモニウム(1.61g, 25.5mmol)、10%パラジウム炭素(0.32g)およびメタノール(100mL)の混合物を一晩加熱した。冷却後、混合物をセライトパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を水(50mL)と塩化メチレン(50mL)との間で分配した。2N NaOHを添加して水相をpH9まで塩基性にした。二相を分離し、水相を塩化メチレン(50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(100:0から90:10塩化メチレン/メタノール)によって精製して、所望のピリダジノベンゾジアゼピン(1.60g, 91%)を帯黄白色固形物として得た。
Figure 2010526825
工程G：
先の工程Fのピリダジノベンゾジアゼピン(1.58g, 4.59mmol)および6N HCl(10mL)の混合物を4時間還流させた。溶媒を真空中で除去し、2N NaOHを添加して残渣をpH9まで塩基性にした。混合物を塩化メチレン(3x50mL)で抽出した。一緒にした抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(80:19:1塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム)によって精製して、所望のベンゾジアゼピン(1.12g, 定量)を黄色固形物として得た。
Figure 2010526825
工程H：
密閉チューブに、先の工程Gのピリダジノベンゾジアゼピン(55mg, 0.23mmol)、2-ブロモ-1-フルオロナフタレン(77mg, 0.34mmol)、酢酸パラジウム(1.2mg, 5μmmol)、X-phos(4.8mg, 0.01mmol)、カリウムtert-ブトキシド、ならびにtert-ブチルアルコールおよびトルエンの混合物(1/5, 1.2mL)を充填した。反応をマイクロ波照射(200W)下、120℃で20分間行った。混合物をセライトパッドを通して濾過し、塩化メチレンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン、次に10:1塩化メチレン/メタノール)によって精製して、所望のベンゾジアゼピン(39mg, 43%)を無色油状物として得た。
Figure 2010526825
工程I：
先の工程Hのベンゾジアゼピン(39mg, 0.1mmol)のメタノール(1mL)中溶液に、L-酒石酸(15mg, 0.1mmol)を添加した。混合物を室温で10分間攪拌した後、水(10mL)をそれに添加した。得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、1-(1-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩(49mg, 89%, AUC HPLC 98.2%)を黄色粉末として得た。
Figure 2010526825
実施例2
4-メチル-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩の調製
実施例1の工程Hのそれと同様の手順を使用して、4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンと1-ブロモ-4-(メチルスルホニル)ベンゼンとをカップリングさせた。所望の遊離塩基を収率37%で無色油状物として得た。実施例1の工程Iのそれと同様の手順を使用して、L-酒石酸塩を収率75%で帯黄白色粉末として得た。
Figure 2010526825
実施例3
1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩の調製
実施例1の工程Hのそれと同様の手順を使用して、4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンと1,3-ジフルオロ-5-ヨードベンゼンとをカップリングさせた。所望の遊離塩基を収率67%で無色油状物として得た。実施例1の工程Iのそれと同様の手順を使用して、L-酒石酸塩を収率75%で帯黄白色粉末として得た。
Figure 2010526825
実施例4
1-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩の調製
実施例1の工程Hのそれと同様の手順を使用して、4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンと1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼンとをカップリングさせた。所望の遊離塩基を収率6%で無色油状物として得た。実施例1の工程Iのそれと同様の手順を使用して、L-酒石酸塩を収率83%で帯黄白色粉末として得た。
Figure 2010526825
実施例5
4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩の調製
実施例1の工程Hのそれと同様の手順を使用して、4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンと1-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンとをカップリングさせた。所望の遊離塩基を収率64%で無色油状物として得た。実施例1の工程Iのそれと同様の手順を使用してL-酒石酸塩を得た。所望の塩を収率90%で帯黄白色粉末として得た。
Figure 2010526825
実施例6
1-(5-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩の調製
密閉チューブに、4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(55mg, 0.23mmol)、5-フルオロナフタレン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(100mg, 0.34mmol)、酢酸パラジウム(1.2mg, 5μmmol)、X-phos(4.8mg, 0.01mmol)、炭酸セシウム(111mg, 0.34mmol)、セライト(89mg)、ならびにtert-ブチルアルコールおよびトルエンの混合物(1/5, 1.2mL)を充填した。反応をマイクロ波照射(250W)下、140℃で20分間行った。混合物をセライトパッドを通して濾過し、塩化メチレンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン、次に10:1塩化メチレン/メタノール)によって精製して、所望のベンゾジアゼピン(61mg, 70%)を無色油状物として得た。実施例1の工程Iのそれと同様の手順によって、所望の塩を収率88%で帯黄白色粉末として得た。
Figure 2010526825
実施例7
1-(4-フルオロナフタレン-2-イル)-4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩の調製
実施例1の工程Hのそれと同様の手順を使用して、4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンと3-ブロモ-1-フルオロナフタレンとをカップリングさせた。所望の遊離塩基を収率74%で黄色固形物として得た。実施例1の工程Iのそれと同様の手順を使用して、L-酒石酸塩を収率83%で帯黄白色粉末として得た。
Figure 2010526825
実施例8
3-(4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-1-イル)ベンゾニトリルL-酒石酸塩の調製
実施例1の工程Hのそれと同様の手順を使用して、4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンと3-ブロモベンゾニトリルとをカップリングさせた。所望の遊離塩基を収率59%で黄色固形物として得た。実施例1の工程Iのそれと同様の手順を使用して、L-酒石酸塩を収率97%で帯黄白色粉末として得た。
Figure 2010526825
実施例9
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩の調製
実施例1の工程Hのそれと同様の手順を使用して、4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンと5-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソールとをカップリングさせた。所望の遊離塩基を収率10%で無色油状物として得た。実施例1の工程Iのそれと同様の手順を使用して、L-酒石酸塩を収率88%で帯黄白色粉末として得た。
Figure 2010526825
実施例10
4-メチル-1-(ナフタレン-1-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩の調製
実施例1の工程Hのそれと同様の手順を使用して、4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンと1-ブロモナフタレンとをカップリングさせた。所望の遊離塩基を収率10%で無色油状物として得た。実施例1の工程Iのそれと同様の手順を使用して、L-酒石酸塩を収率88%で帯黄白色粉末として得た。
Figure 2010526825
実施例11
4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩の調製
実施例1の工程Hのそれと同様の手順を使用して、4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンとブロモベンゼンとをカップリングさせた。所望の遊離塩基を収率36%で黄色固形物として得た。実施例1の工程Iのそれと同様の手順を使用して、L-酒石酸塩を収率95%で帯黄白色粉末として得た。
Figure 2010526825
実施例12
1-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩の調製
実施例1の工程Hのそれと同様の手順を使用して、4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンと4-ブロモ-1,2-ジフルオロベンゼンとをカップリングさせた。所望の遊離塩基を収率47%で無色油状物として得た。実施例1の工程Iのそれと同様の手順を使用して、L-酒石酸塩を収率88%で帯黄白色粉末として得た。
Figure 2010526825
実施例13
1-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩の調製
実施例1の工程Hのそれと同様の手順を使用して、4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンと1-ブロモ-3-フルオロベンゼンとをカップリングさせた。所望の遊離塩基を収率57%で無色油状物として得た。実施例1の工程Iのそれと同様の手順を使用して、L-酒石酸塩を収率76%で帯黄白色粉末として得た。
Figure 2010526825
実施例14
4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩の調製
実施例1の工程Hのそれと同様の手順を使用して、4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンと2-ブロモナフタレンとをカップリングさせた。所望の遊離塩基を収率52%で黄色固形物として得た。実施例1の工程Iのそれと同様の手順を使用して、L-酒石酸塩を収率72%で帯黄白色粉末として得た。
Figure 2010526825
実施例15
1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩の調製
実施例1の工程Hのそれと同様の手順を使用して、4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンと4-ブロモ-1,2-ジクロロベンゼンとをカップリングさせた。所望の遊離塩基を収率26%で黄色油状物として得た。実施例1の工程Iのそれと同様の手順を使用して、L-酒石酸塩を収率82%で帯黄白色粉末として得た。
Figure 2010526825
実施例16
1-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩の調製
実施例1の工程Hのそれと同様の手順を使用して、4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンと1-ブロモ-2-フルオロベンゼンとをカップリングさせた。所望の遊離塩基を収率28%で黄色油状物として得た。実施例1の工程Iのそれと同様の手順を使用して、L-酒石酸塩を収率65%で帯黄白色粉末として得た。
Figure 2010526825
実施例17
1-(3-クロロフェニル)-4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩の調製
実施例1の工程Hのそれと同様の手順を使用して、4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンと1-ブロモ-3-クロロベンゼンとをカップリングさせた。所望の遊離塩基を収率70%で黄色油状物として得た。実施例1の工程Iのそれと同様の手順を使用して、L-酒石酸塩を収率99%で黄色固形物として得た。
Figure 2010526825
実施例18
4-メチル-1-フェニル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩の調製
4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(48mg, 0.2mmol)、ブロモベンゼン(47mg, 0.3mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.9mg, 1.0μmmol)、ラセミ体2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(1.9mg, 3.0μmmol)、カリウムtert-ブトキシド(34mg, 0.3mmol)およびトルエン(1mL)の混合物を、密閉チューブ中で窒素下80℃で24時間加熱した。冷却後、混合物を塩化メチレン(10mL)と水(10mL)との間で分配した。水相を塩化メチレン(10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン、次に90:10塩化メチレン/メタノール)によって精製して、所望の遊離塩基(12mg, 19%)を明黄色固形物として得た。実施例1の工程Iのそれと同様の手順を使用して、L-酒石酸塩を収率92%で帯黄白色粉末として得た。
Figure 2010526825
実施例19
1-(1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリジン-2(1H)-オンL-酒石酸塩の調製
工程A：
7-ブロモ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(2.25g, 9.33mmol)、1-クロロ-4-ヨードベンゼン(3.10g, 12.1mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2',4',6'-トリ-i-イソプロピル-1,1'-ビフェニル(444mg, 0.933mmol)および炭酸セシウム(6.1g, 18.7mmol)のトルエン(60mL)中混合物をアルゴンで10分間掃流した後、酢酸パラジウム(II)(210mg, 0.993mmol)を添加した。アルゴンで5分間掃流後、反応混合物を一晩還流加熱した。混合物を冷却し、水(100mL)および酢酸エチル(3x50mL)で分配した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、10:1塩化メチレン/メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、3:1塩化メチレン/酢酸エチルで溶出する再クロマトグラフィーによって精製して、7-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(694mg, 21%)を褐色泡状物として得た。
Figure 2010526825
工程B：
先の工程Aのブロモベンゾジアゼピン(95mg, 0.270mmol)、2-ヒドロキシピリジン(35mg, 0.378mmol)、リン酸カリウム(114mg, 0.540mmol)およびN,N-ジメチルエチレンジアミン(10mg, 0.054mmol)の1,4-ジオキサン(2.0mL)中混合物をアルゴンで10分間掃流した後、ヨウ化銅(I)(10mg, 0.0413mmol)を添加した。アルゴンで10分間掃流後、密閉チューブの反応液を110℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、水(50mL)および酢酸エチル(3x50mL)で分配した。一緒にした有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって1回、および塩化メチレン/メタノール(9:1)で溶出する分取薄層クロマトグラフィーによって1回精製して、所望のベンゾジアゼピン(10mg, 10%)を白色固形物として得た。該ベンゾジアゼピン(10mg, 0.027mmol)のメタノール(1mL)および水(3mL)中溶液にL-酒石酸(4.1mg, 0.027mmol)を添加し、得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、1-(1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリジン-2(1H)-オンL-酒石酸塩(12.4mg, 98%, AUC HPLC＞99%)を白色固形物として得た。
Figure 2010526825
実施例20
1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩の調製
実施例18のそれと同様の手順を使用して、4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンと1-ブロモ-4-クロロベンゼンとをカップリングさせた。所望の遊離塩基を収率50%で無色油状物として得た。実施例1の工程Iのそれと同様の手順を使用して、L-酒石酸塩を収率87%で帯黄白色粉末として得た。
Figure 2010526825
実施例21
1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩の調製
4-メチル-7-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(48mg, 0.2mmol)、4-フルオロ-フェニルボロン酸(84mg, 0.6mmol)、酢酸銅(II)(54mg, 0.3mmol)、トリエチルアミン(61mg, 0.6mmol)および塩化メチレンの混合物を室温で1日間攪拌した。混合物を塩化メチレン(10mL)と水(10mL)との間で分配した。水相を塩化メチレン(10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(100:0から90:10塩化メチレン/メタノール)によって精製して、所望の遊離塩基(15mg, 22%)を黄色固形物として得た。実施例1の工程Iのそれと同様の手順を使用して、L-酒石酸塩を収率88%で帯黄白色粉末として得た。
Figure 2010526825
実施例22
4-メチル-7-(6-メチルピリダジン-3-イル)-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩の調製
工程A：
7-ブロモ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(1.20g, 5mmol)、フェニルボロン酸(1.83g, 15mmol)、酢酸銅(II)(1.36g, 7.5mmol)およびトリエチルアミン(1.52g, 15mmol)の塩化メチレン(25mL)中混合物を室温で2日間攪拌した。混合物を塩化メチレン(50mL)と水(50mL)との間で分配した。水相を塩化メチレン(50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン、次に90:10塩化メチレン/メタノール)によって精製して、所望の遊離塩基(0.92g, 38%)を黄色固形物として得た。
Figure 2010526825
実施例1の工程Iのそれと同様の手順を使用して、この物質の一部を対応するL-酒石酸塩に収率85%で帯黄白色粉末として変換した。
Figure 2010526825
工程B：
丸底フラスコに、先の工程Aの7-ブロモ-4-メチル-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(0.22g, 0.7mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.20g, 0.77mmol)、酢酸カリウム(0.21g, 2.1mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(57mg, 0.07mmol)およびDMF(3.5mL)を充填した。混合物を窒素(3x)で脱気し、次に60℃で一晩攪拌した。混合物を室温に冷却し、炭酸セシウム(0.68g, 2.1mmol)、3-クロロ-6-メチルピリダジン(0.14g, 1.1mmol)および水(1.8mL)をそれに添加した。混合物を窒素(3x)で脱気し、次に60℃で3時間攪拌した。冷却後、混合物を塩化メチレンと水との間で分配した。水相を塩化メチレン(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン、次に10:1塩化メチレン/メタノール)によって精製して、所望の4-メチル-7-(6-メチルピリダジン-3-イル)-1-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(0.16g, 67%)を灰色固形物として得た。
工程C：
実施例1の工程Iのそれと同様の手順を使用して、L-酒石酸塩を収率82%で黄緑色粉末として得た。
Figure 2010526825
実施例23
1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩の調製
工程A：
7-ブロモ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(1.20g, 5mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(2.10g, 15mmol)、酢酸銅(II)(1.36g, 7.5mmol)、トリエチルアミン(1.52g, 15mmol)の塩化メチレン(25mL)中混合物を室温で2日間攪拌した。混合物を塩化メチレン(50mL)と水(50mL)との間で分配した。水相を塩化メチレン(50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(100:0から90:10塩化メチレン/メタノール)によって精製して、所望の遊離塩基(0.53g, 32%)を黄色固形物として得た。
Figure 2010526825
工程B：
丸底フラスコに、DMF(1mL)中の先の工程Aの7-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(75mg, 0.22mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(62mg, 0.25mmol)および酢酸カリウム(66mg, 0.67mmol)、ならびにジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(16mg, 0.02mmol)を充填した。混合物を窒素で3回補給(refill)し、次に65℃で一晩攪拌した。混合物を室温に冷却した。炭酸セシウム(219mg, 0.67mmol)、3-クロロ-6-トリフルオロメチルピリダジン(49mg, 0.67mmol)および水(0.5mL)を加えた。混合物を窒素で3回補給(refill)し、次に60℃で3時間攪拌した。冷却後、混合物を塩化メチレンと水との間で分配した。水相を塩化メチレン(3x20mL)で抽出した。一緒にした抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(100:0から10:1塩化メチレン/メタノール)によって精製して、所望の1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-7-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(71mg, 79%)を灰色固形物として得た。
工程C：
実施例1の工程Iのそれと同様の手順を使用して、L-酒石酸塩を収率85%で黄緑色粉末として得た。
Figure 2010526825
実施例24
1-(4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリジン-2(1H)オンL-酒石酸塩の調製
工程A：
7-ブロモ-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(2.3g, 9.53mmol)、2-ブロモナフタレン(3.95g, 19.1mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2',4',6'-トリ-i-イソプロピル-1,1'-ビフェニル(450mg, 0.953mmol)および炭酸セシウム(6.2g, 19.1mmol)のトルエン(100mL)中混合物をアルゴンで10分間掃流した後、酢酸パラジウム(II)(214mg, 0.953mmol)をそれに添加した。アルゴンで5分間掃流後、反応混合物を一晩還流下で加熱した。混合物を冷却し、水(100mL)と酢酸エチル(3x50mL)との間で分配した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(9:1塩化メチレン/メタノール)によって精製した後、再クロマトグラフィー(3:1塩化メチレン/酢酸エチル)によって精製して、所望の化合物(850mg, 25%)を褐色泡状物として得た。
Figure 2010526825
工程B：
先の工程Aのブロモベンゾジアゼピン(76mg, 0.207mmol)、2-ヒドロキシピリジン(24mg, 0.248mmol)、リン酸カリウム(87mg, 0.414mmol)およびN,N-ジメチルエチレンジアミン(7.0mg, 0.0827mmol)の1,4-ジオキサン(2.0mL)中混合物をアルゴンで10分間掃流した後、ヨウ化銅(I)(8.0mg, 0.0413mmol)を添加した。アルゴンで10分間掃流後、密閉チューブの反応液を110℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、水(50mL)と酢酸エチル(3x50mL)との間で分配した。一緒にした有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(9:1塩化メチレン/メタノール)によって2回精製して、所望のベンゾジアゼピン(9.0mg, 12%)を白色固形物として得た。該ベンゾジアゼピン(9.0mg, 0.024mmol)のメタノール(1mL)および水(3mL)中溶液にL-酒石酸(3.6mg, 0.024mmol)を添加し、得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、1-(4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリジン-2(1H)オンL-酒石酸塩(12.4mg, 98%, AUC HPLC＞99%)を白色固形物として得た。
Figure 2010526825
実施例25
7-(4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩の調製
7-ブロモ-4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(100mg, 0.272mmol)、1-エチルスルホニルピペラジン(63mg, 0.354mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2',4',6'-トリ-i-イソプロピル-1,1'-ビフェニル(13mg, 0.0272mmol)および炭酸セシウム(177mg, 0.544mmol)のトルエン(2mL)中混合物をアルゴンで10分間掃流した後、酢酸パラジウム(II)(6.2mg, 0.0272mmol)を添加した。アルゴンで5分間掃流後、反応混合物を一晩還流加熱した。混合物を冷却し、水(50mL)および酢酸エチル(3x50mL)で分配した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、9:1塩化メチレン/メタノールで溶出する分取薄層クロマトグラフィーによって精製して粘稠な油状物(47mg, 37%)を得た。該ベンゾジアゼピン(47mg, 0.101mmol)のメタノール(1mL)および水(3mL)中溶液にL-酒石酸(15.2mg, 0.101mmol)を添加し、得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、7-(4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩(60mg, 94%, AUC HPLC＞99%)を明褐色固形物として得た。
Figure 2010526825
実施例26
4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩の調製
7-ブロモ-4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(100mg, 0.272mmol)、3-ピリジン-ボロン酸(50mg, 0.408mmol)、リン酸カリウム(116mg, 0.544mmol)および2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル(4.6mg, 0.0108mmol)のn-ブタノール(1.5mL)中混合物をアルゴンで10分間掃流した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(2.5mg, 0.0027mmol)をそれに添加した。アルゴンで10分間掃流後、密閉チューブの反応液を110℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、セライトのショートパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(9:1塩化メチレン/メタノール)によって2回精製して、所望のベンゾジアゼピン(8.0mg, 8%)を白色固形物として得た。該ベンゾジアゼピン(8.0mg, 0.022mmol)のメタノール(1mL)および水(3mL)中溶液にL-酒石酸(3.4mg, 0.022mmol)を添加し、得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩(11.2mg, 99%, AUC HPLC 96.0%)を暗黄色固形物として得た。
Figure 2010526825
実施例27
4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-N-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-アミンL-酒石酸塩の調製
7-ブロモ-4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(100mg, 0.272mmol)、2-アミノピリミジン(34mg, 0.354mmol)、炭酸セシウム(222mg, 0.681mmol)および2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル(12mg, 0.0272mmol)のDMF(2.0mL)中混合物をアルゴンで10分間掃流した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(7.5mg, 0.0081mmol)をそれに添加した。アルゴンで10分間掃流後、密閉チューブの反応液を110℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、水(50mL)と酢酸エチル(3x50mL)との間で分配した。一緒にした有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(9:1塩化メチレン/メタノール)によって2回精製して、所望のベンゾジアゼピン(17mg, 17%)を白色固形物として得た。該ベンゾジアゼピン(16.7mg, 0.044mmol)のメタノール(1mL)および水(3mL)中溶液にL-酒石酸(6.5mg, 0.044mmol)を添加し、得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-N-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-アミンL-酒石酸塩(23.0mg, 99%, AUC HPLC 97.4%)を暗黄色固形物として得た。
Figure 2010526825
実施例28
4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピラジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩の調製
7-ブロモ-4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(76mg, 0.207mmol)および2-トリブチルスタンニルピラジン(92mg, 0.248mmol)のトルエン(2.0mL)中混合物をアルゴンで10分間掃流した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12mg, 0.010mmol)をそれに添加した。アルゴンで10分間掃流後、密閉チューブの反応液を110℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、水(50mL)と酢酸エチル(3x50mL)との間で分配した。一緒にした有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(9:1塩化メチレン/メタノール)によって2回精製して、所望のベンゾジアゼピン(9.0mg, 10%)を白色固形物として得た。該ベンゾジアゼピン(9.0mg, 0.024mmol)のメタノール(1mL)および水(3mL)中溶液にL-酒石酸(3.6mg, 0.024mmol)を添加し、得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピラジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩(12.4mg, 97%, AUC HPLC 97.3%)を暗黄色固形物として得た。
Figure 2010526825
実施例29
4-メチル-7-(4-(メタンスルホニル)フェニル)-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩の調製
7-ブロモ-4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(110mg, 0.299mmol)、4-(メタンスルホニル)フェニルボロン酸(90mg, 0.449mmol)、臭化カリウム(107mg, 0.898mmol)および水酸化カリウム(50mg, 0.898mmol)のトルエン(2.0mL)中混合物をアルゴンで10分間掃流した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(17mg, 0.015mmol)をそれに添加した。アルゴンで10分間掃流後、密閉チューブの反応液を110℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、水(50mL)と酢酸エチル(3x50mL)との間で分配した。一緒にした有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、塩化メチレン/メタノール(9:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって2回精製して、所望のベンゾジアゼピン(23.0mg, 17%)を粘稠な油状物として得た。該ベンゾジアゼピン(23.0mg, 0.05mmol)のメタノール(1mL)および水(3mL)中溶液にL-酒石酸(8.0mg, 0.05mmol)を添加し、得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、4-メチル-7-(4-(メタンスルホニル)フェニル)-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩(30.0mg, 97%, AUC HPLC 97.2%)を明黄色固形物として得た。
Figure 2010526825
実施例30
4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-7-(1H-ピラゾール-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩の調製
7-ブロモ-4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(100mg, 0.272mmol)、ピラゾール(37mg, 0.544mmol)、L-プロリン(13mg, 0.109mmol)および炭酸カリウム(113mg, 0.816mmol)のDMSO(1.5mL)中混合物をアルゴンで10分間掃流した後、ヨウ化銅(I)(10mg, 0.015mmol)をそれに添加した。アルゴンで10分間掃流後、密閉チューブの反応液を110℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、水(50mL)と酢酸エチル(3x50mL)との間で分配した。一緒にした有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(9:1塩化メチレン/メタノール)によって2回精製して、所望のベンゾジアゼピン(22.8mg, 24%)を粘稠な油状物として得た。該ベンゾジアゼピン(22.8mg, 0.06mmol)のメタノール(1mL)および水(3mL)中溶液にL-酒石酸(8.0mg, 0.06mmol)を添加し、得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-7-(1H-ピラゾール-1-イル(1H-pyrazol-1-ly))-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩(32.0mg, 97%, AUC HPLC %)を明黄色固形物として得た。
Figure 2010526825
実施例31
4-メチル-7-(6-メチルピリダジン-3-イル)-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩の調製 - ハロゲン化ヘテロアリールのボロン酸エステルカップリング
工程A：
7-ブロモ-4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(100mg, 0.272mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(76mg, 0.299mmol)および酢酸カリウム(80mg, 0.817mmol)のDMSO(2mL)中溶液をアルゴンで10分間掃流した後、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(23mg, 0.0272mmol)をそれに添加した。アルゴンで10分間掃流後、反応混合物をアルゴン下80℃で2時間攪拌した。混合物を水(50mL)と酢酸エチル(3x50mL)との間で分配し、一緒にした有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して得た紫色油状物を、精製することなく次の反応に直接使用した。
工程B：
先の工程Aのボロン酸エステルのDMF(2.0mL)および水(0.5mL)中溶液に、炭酸セシウム(266mg, 0.817mmol)、3-メチル-6-クロロピリダジン(39mg, 0.299mmol)およびジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(23mg, 0.0272mmol)、ならびに水(0.5mL)を添加した。次に、反応液を2時間加熱し、その後水(50mL)と酢酸エチル(3x50mL)との間で分配した。一緒にした有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(9:1塩化メチレン/メタノール)によって2回精製して、所望のベンゾジアゼピン(19mg, 25%)を黄色固形物として得た。該ベンゾジアゼピン(19mg, 0.1mmol)のメタノール(1mL)および水(3mL)中溶液にL-酒石酸(7.6mg, 0.1mmol)を添加し、得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、4-メチル-7-(6-メチルピリダジン-3-イル)-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩(26.5mg, 99%, AUC HPLC 96.6%)を黄色固形物として得た。
Figure 2010526825
実施例32
7-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩の調製
実施例31のそれと同様の手順に従って、DMF(2.0mL)および水(0.5mL)中の4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(92mg, 0.222mmol)、6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(53mg, 0.266mmol)、炭酸セシウム(216mg, 0.666mmol)およびジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(18mg, 0.0222mmol)によって所望の生成物(22.8mg, 25%)を無色油状物として得た。該ベンゾジアゼピン(22.8mg, 0.06mmol)のメタノール(1mL)および水(3mL)中溶液にL-酒石酸(8.7mg, 0.06mmol)を添加し、得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、7-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ(bezno)[e]ジアゼピンL-酒石酸塩(30.0mg, 94%, AUC HPLC 96.2%)を帯黄白色固形物として得た。
Figure 2010526825
実施例33
7-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩の調製
実施例31のそれと同様の手順に従って、DMF(2.0mL)および水(0.5mL)中の4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(92mg, 0.222mmol)、6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(53mg, 0.266mmol)、炭酸セシウム(216mg, 0.666mmol)およびジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(18mg, 0.0222mmol)によって所望の生成物(28.6mg, 32%)を無色油状物として得た。該ベンゾジアゼピン(28.6mg, 0.07mmol)のメタノール(1mL)および水(3mL)中溶液にL-酒石酸(10.9mg, 0.07mmol)を添加し、得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、7-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ(bezno)[e]ジアゼピンL-酒石酸塩(38.0mg, 96%, AUC HPLC＞99%)を明黄色固形物として得た。
Figure 2010526825
実施例34
4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩の調製
実施例31のそれと同様の手順に従って、DMF(2.0mL)および水(0.5mL)中の4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(92mg, 0.22mmol)、5-ブロモピリミジン(42mg, 0.266mmol)、炭酸セシウム(216mg, 0.66mmol)およびジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(18mg, 0.022mmol)によって所望の生成物(29.5mg, 36%)を無色油状物として得た。該ベンゾジアゼピン(29.5mg, 0.08mmol)のメタノール(1mL)および水(3mL)中溶液にL-酒石酸(12.5mg, 0.08mmol)を添加し、得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ジアゼピンL-酒石酸塩(38.0mg, 96%, AUC HPLC＞99%)を明黄色固形物として得た。
Figure 2010526825
実施例35
4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩の調製
実施例31のそれと同様の手順に従って、DMF(2.0mL)および水(0.5mL)中の4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(92mg, 0.22mmol)、2-ブロモピリミジン(42mg, 0.266mmol)、炭酸セシウム(216mg, 0.66mmol,)およびジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(18mg, 0.022mmol)によって所望の生成物(26.0mg, 32%)を無色油状物として得た。該ベンゾジアゼピン(26.0mg, 0.07mmol)のメタノール(1mL)および水(3mL)中溶液にL-酒石酸(11.0mg, 0.07mmol)を添加し、得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ジアゼピンL-酒石酸塩(36.9mg, 99%, AUC HPLC＞99%)を明黄色固形物として得た。
Figure 2010526825
実施例36
1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩の調製
工程A：
7-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(694mg, 1.97mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(551mg, 2.17mmol)および酢酸カリウム(580mg, 5.92mmol)のDMSO(10mL)中溶液をアルゴンで10分間掃流した後、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(160mg, 0.197mmol)を添加した。アルゴンで10分間掃流後、反応混合物をアルゴン下80℃で2時間攪拌した。混合物を水(50mL)および酢酸エチル(3x50mL)で分配し、一緒にした有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して得た紫色油状物を、精製することなく次の反応に直接使用した。
工程B：
先の工程Aのボロン酸エステル(100mg, 0.251mmol)の溶液に、DMF(2.0mL)および水(0.5mL)中の炭酸セシウム(245mg, 0.752mmol)、2-クロロピラジン(34mg, 0.301mmol)およびジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(20mg, 0.0251mmol)を添加した。次に、反応液を2時間加熱し、水(50mL)および酢酸エチル(3x50mL)で分配した。一緒にした有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、塩化メチレン/メタノール(10:1)で溶出する分取薄層クロマトグラフィーによって2回精製して、所望のベンゾジアゼピン(14.0mg, 16%)を黄色固形物として得た。該ベンゾジアゼピン(14.0mg, 0.040mmol)のメタノール(1mL)および水(3mL)中溶液にL-酒石酸(7.0mg, 0.040mmol)を添加し、得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-7-(ピラジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩(19.3mg, 95%, AUC HPLC 98%)を黄色固形物として得た。
Figure 2010526825
実施例37
1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-7-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩の調製
実施例36のそれと同様の手順に従って、DMF(2.0mL)および水(0.5mL)中の1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(100mg, 0.251mmol)、4-(メタンスルホニル)ブロモベンゼン(76mg, 0.301mmol)、炭酸セシウム(245mg, 0.752mmol)およびジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(20mg, 0.0251mmol)によって所望の生成物(11.2mg, 11%)を無色油状物として得た。該ベンゾジアゼピン(11.2mg, 0.026mmol)のメタノール(1mL)および水(3mL)中溶液にL-酒石酸(4.1mg, 0.026mmol)を添加し、得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-7-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩(15.0mg, 98%, AUC HPLC＞99%)を黄色固形物として得た。
Figure 2010526825
実施例38
1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-7-(ピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩の調製
実施例36のそれと同様の手順に従って、DMF(2.0mL)および水(0.5mL)中の1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(100mg, 0.251mmol)、5-ブロモピリミジン(47mg, 0.301mmol)、炭酸セシウム(245mg, 0.752mmol)およびジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(20mg, 0.0251mmol)によって所望の生成物(21.0mg, 24%)を無色油状物として得た。該ベンゾジアゼピン(21.0mg, 0.06mmol)のメタノール(1mL)および水(3mL)中溶液にL-酒石酸(9.0mg, 0.06mmol)を添加し、得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、4-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-7-(ピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ジアゼピンL-酒石酸塩(26.9mg, 99%, AUC HPLC＞99%)を明褐色固形物として得た。
Figure 2010526825
実施例39
1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩の調製
実施例36のそれと同様の手順に従って、DMF(2.0mL)および水(0.5mL)中の1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(100mg, 0.251mmol)、2-ブロモピリミジン(47mg, 0.301mmol)、炭酸セシウム(245mg, 0.752mmol)およびジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(20mg, 0.0251mmol)によって所望の生成物(12.1mg, 14%)を無色油状物として得た。該ベンゾジアゼピン(12.1mg, 0.034mmol)のメタノール(1mL)および水(3mL)中溶液にL-酒石酸(5.2mg, 0.034mmol)を添加し、得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-7-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ジアゼピンL-酒石酸塩(17.0mg, 98%, AUC HPLC＞99%)を黄色固形物として得た。
Figure 2010526825
実施例40
4-(1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ベンズアミドL-酒石酸塩の調製
実施例36のそれと同様の手順に従って、DMF(2.0mL)および水(0.5mL)中の1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(100mg, 0.251mmol)、4-ブロモベンズアミド(60mg, 0.301mmol)、炭酸セシウム(245mg, 0.752mmol)およびジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(20mg, 0.0251mmol)によって所望の生成物(10.0mg, 10%)を無色油状物として得た。該ベンゾジアゼピン(10.0mg, 0.025mmol)のメタノール(1mL)および水(3mL)中溶液にL-酒石酸(4.0mg, 0.025mmol)を添加し、得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、4-(1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ベンズアミドL-酒石酸塩(13.6mg, 97%, AUC HPLC＞99%)を黄色固形物として得た。
Figure 2010526825
実施例41
7-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩の調製
実施例36のそれと同様の手順に従って、DMF(2.0mL)および水(0.5mL)中の1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(100mg, 0.251mmol)、6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(60mg, 0.301mmol)、炭酸セシウム(245mg, 0.752mmol)およびジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(20mg, 0.0251mmol)によって所望の生成物(10.1mg, 10%)を無色油状物として得た。該ベンゾジアゼピン(10.1mg, 0.026mmol)のメタノール(1mL)および水(3mL)中溶液にL-酒石酸(4.0mg, 0.026mmol)を添加し、得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、7-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩(13.8mg, 98%, AUC HPLC 96.9%)を帯黄白色固形物として得た。
Figure 2010526825
実施例42
7-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩の調製
実施例36のそれと同様の手順に従って、DMF(2.0mL)および水(0.5mL)中の1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(100mg, 0.251mmol)、6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(60mg, 0.301mmol)、炭酸セシウム(245mg, 0.752mmol)およびジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(20mg, 0.0251mmol)によって所望の生成物(10.0mg, 10%)を無色油状物として得た。該ベンゾジアゼピン(10.0mg, 0.026mmol)のメタノール(1mL)および水(3mL)中溶液にL-酒石酸(10.9mg, 0.026mmol)を添加し、得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、7-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンL-酒石酸塩(13.2mg, 94%, AUC HPLC 94.7%)を褐色固形物として得た。
Figure 2010526825
実施例43
6-(1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3-アミンL-酒石酸塩の調製
実施例36のそれと同様の手順に従って、DMF(2.0mL)および水(0.5mL)中の1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(100mg, 0.251mmol)、3-アミノ-6-クロロピリダジン(40mg, 0.301mmol)、炭酸セシウム(245mg, 0.752mmol)およびジクロロ[1.1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(20mg, 0.0251mmol)によって所望の生成物(6.0mg, 7%)を無色油状物として得た。該ベンゾジアゼピン(6.0mg, 0.016mmol)のメタノール(1mL)および水(3mL)中溶液にL-酒石酸(2.0mg, 0.016mmol)を添加し、得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、6-(1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イル)ピリダジン-3-アミンL-酒石酸塩(7.2mg, 90%, AUC HPLC 97.0%)を黄色固形物として得た。
Figure 2010526825
実施例44
一次結合アッセイ
膜調製
hSERT、hDAT、またはhNETタンパク質のいずれかを発現している組換えHEK-293細胞を、以下のように、T-175フラスコから収集した。培地を、フラスコから除去し、細胞をCa非存在およびMg非存在のHBSSですすいだ。その後細胞を、10mMトリス-Cl、pH7.5、5mM EDTA中で5〜10分間インキュベーションし、その後細胞を、必要に応じ、ピペッティングおよびスクレーピングの組合せにより浮き上がらせた(lift)。細胞懸濁液を、遠心管に収集し、ポリトロンホモジナイザーで30秒間ホモジナイズした。懸濁液を32,000xg、4℃で30分間遠心した。上清をデカントし、ペレットを、50mMトリス-Cl、pH7.5、1mM EDTA中に再懸濁し、10秒間ホモジナイズした。その後懸濁液を、32,000xg、4℃で30分間再度遠心した。上清をデカントし、ペレットを50mMトリス-Cl、pH7.5、1mM EDTA中で再懸濁し、短時間ホモジナイズした。Bradfordアッセイ(Bio-rad)を行い、膜調製物を、50mMトリス-Cl、pH7.5、1mM EDTAにより、2mg/mlに希釈した。アリコートを調製し、その後-80℃で凍結貯蔵した。
SERT放射性リガンド結合アッセイ
化合物を、100%DMSOに、所望の最高アッセイ濃度の100倍の濃度で溶解し、100%DMSO中に1:3で連続希釈し、各溶液の0.4μl/ウェルを、Nuncポリプロピレン製丸底384-ウェルプレートに分配した。100%阻害を、DMSO中に溶解した1mMフルオキセチンの0.4μl/ウェルにより規定した。2x膜調製物(50mMトリス-Cl、pH7.5、120mM NaCl、5mM KCl中15μg/ml)の20μl/ウェルおよび2x放射性リガンド溶液(50mMトリス-Cl、pH7.5、120mM NaCl、5mM KCl中の520pM [125I]RTI-55)の20μl/ウェルを、各ウェルに添加し、この反応液を室温で1時間インキュベーションした。その後アッセイプレートの内容物を、0.5%PEIで少なくとも1時間前処理したMillipore MultiscreenHTS GF/Bフィルタープレートに移した。プレートを、真空濾過し、4℃に氷冷した、50mMトリス-Cl、pH7.5、120mM NaCl、5mM KClの100μl/ウェルによる7回洗浄で洗浄した。濾過および洗浄は、90秒未満で完了した。プレートを一晩風乾し、MicroScintシンチレーション液12μl/ウェルを添加し、プレートをTriluxでカウントした。
DAT放射性リガンド結合アッセイ
化合物を、100%DMSOに、所望の最高アッセイ濃度の100倍の濃度で溶解し、100%DMSO中に1:3で連続希釈し、各溶液の0.4μl/ウェルを、Nuncポリプロピレン製丸底384-ウェルプレートに分配した。100%阻害を、DMSO中に溶解した1mMGBR-12935の0.4μl/ウェルにより規定した。2x膜調製物(30mMリン酸ナトリウム緩衝液、pH7.9、4℃中で12.5μg/ml)の20μl/ウェルおよび2x放射性リガンド溶液(30mMリン酸ナトリウム緩衝液、pH7.9、4℃中の250pM [125I]RTI-55)の20μl/ウェルを、各ウェルに添加し、この反応液を室温で1時間インキュベーションした。その後アッセイプレートの内容物を、0.5%PEIで少なくとも1時間前処理したMillipore MultiscreenHTS GF/Bフィルタープレートに移した。プレートを、真空濾過し、4℃に氷冷した、50mMトリス-Cl、pH7.5、120mM NaCl、5mM KClの100μl/ウェルによる7回洗浄で洗浄した。濾過および洗浄は、90秒未満で完了した。プレートを一晩風乾し、MicroScintシンチレーション液12μl/ウェルを添加し、プレートをTriluxでカウントした。
NET放射性リガンド結合アッセイ
化合物を、100%DMSOに、所望の最高アッセイ濃度の100倍の濃度で溶解し、100%DMSO中に1:3で連続希釈し、各溶液の1.0μl/ウェルを、Nuncポリプロピレン製丸底384-ウェルプレートに分配した。100%阻害を、DMSO中に溶解した10mMデシプラミンの1.0μl/ウェルにより規定した。2x膜調製物(50mMトリス-Cl、pH7.5、120mM NaCl、5mM KCl、0.4mg/ml)の50μl/ウェルおよび2x放射性リガンド溶液(50mMトリス-Cl、pH7.5、120mM NaCl、5mM KCl中の4nM [3H]ニソキセチン)の50μl/ウェルを、各ウェルに添加し、この反応液を室温で1時間インキュベーションした。その後アッセイプレートの内容物を、0.5%PEIで少なくとも1時間前処理したMillipore MultiscreenHTS GF/Bフィルタープレートに移した。プレートを、真空濾過し、4℃に氷冷した、50mMトリス-Cl、pH7.5、120mM NaCl、5mM KClの100μl/ウェルによる7回洗浄で洗浄した。濾過および洗浄は、90秒未満で完了した。プレートを一晩風乾し、MicroScintシンチレーション液12μl/ウェルを添加し、プレートをTriluxでカウントした。
データ解析
生データは、各プレート上で試行する、0%(DMSOのみ)および100%(選択されたインヒビター)の阻害を規定する対照ウェルを使用し、阻害率に標準化した。各化合物に関するIC50値を決定するために、各プレートは3つ組で試行し、その結果作製された濃度反応曲線を、4-パラメータ用量反応式 Y＝下限＋(上限−下限)／(1＋10Λ((LogIC50−X)*ヒル勾配)) を用いフィットさせる。各アッセイについて選択された放射性リガンド濃度は、各アッセイに関して飽和結合分析により決定されたKd濃度に対応する。
本発明は、例証を目的として、詳細に説明されているが、そのような詳細は、その目的のためであり、当業者は、「特許請求の範囲」に規定された本発明の精神および範囲を逸脱しない変更を行うことができることは理解される。

Claims (24)

  1. 以下の構造を有する式I (A〜D)の化合物、またはその酸化物、もしくは薬学的に許容されるその塩:
    Figure 2010526825
    式中、
    Xは、R9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニル、ピリジル、2-オキソ-ピリジン-1(2H)-イル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピラニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群より選択される5員もしくは6員芳香族もしくは非芳香族単環式炭素環もしくは複素環、または、R9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有するその他の5員もしくは6員芳香族もしくは非芳香族単環式炭素環もしくは複素環を表すか; あるいは
    Xは、R9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、インデニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、4H-クロメニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル、インドリジニル、キノリジニル、6aH-チエノ[2,3-d]イミダゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]フラニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、フロ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-b]ピラジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル、3,3-ジメチル-2-オキソインドリニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニルおよび3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イルからなる群より選択される[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環、または、R9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するその他の[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環であり;
    R1およびR2はH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6-アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群より各々が独立して選択され、この各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; または
    R2はgem-ジメチルであり;
    R3、R5およびR6はH、ハロゲン、-OR11、-NR12R13、S(O)nR14、-CN、-C(O)R15、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群より各々が独立して選択され、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; あるいは
    R3、R5およびR6は、各々が独立して、R9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、5員もしくは6員単環式炭素環もしくは複素環、または酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環であり;
    R4はH、ハロゲン、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-CN、-C(O)R15、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルまたはC4〜C7シクロアルキルアルキルであり、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; あるいは
    R4は、R9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニル、ピリジル、2-オキソ-ピリジン-1(2H)-イル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピラニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インダニル、インデニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、4H-クロメニル、インドリジニル、キノリジニル、6aH-チエノ[2,3-d]イミダゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]フラニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、フロ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-b]ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル、3,3-ジメチル-2-オキソインドリニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イル、あるいは、R9において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するその他の5員もしくは6員単環式炭素環もしくは複素環または[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環であり;
    式IAの化合物の場合、Xは置換フェニルであり、かつR4は置換単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリールであり;
    式IBの化合物の場合、Xは置換二環式アリールまたはヘテロアリールであり、かつR4は置換単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリールであり;
    式ICの化合物の場合、Xは置換単環式もしくは二環式アリールまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、かつR4はH、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15、-CN、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルであり、ここでC1〜C6アルキルの各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; ならびに
    式IDの化合物の場合、Xは置換単環式ヘテロアリールであり、かつR4は置換単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリールであり;
    R7およびR8はH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6-アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群より各々が独立して選択され、この各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; または
    R7およびR8の一方だけがgem-ジメチルであるという条件で、R2、R7およびR8はgem-ジメチルであり;
    R9は各出現時にハロゲン、-NO2、-CN、-OR11、-NR12R13、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR10において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
    R10は各出現時に-CN、ハロゲン、C1〜C3アルキル、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、C(O)R15、アリールおよびヘテロアリールからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでアリールまたはヘテロアリール基の各々がR9において上記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよく;
    R11はH、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7シクロアルキルアルキルおよび-C(O)R15からなる群より選択され、ここでC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR10において上記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; または
    R11は、R9において上記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニル、ベンジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するその他の5員もしくは6員芳香族単環式複素環、ならびに[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環からなる群より選択され;
    R12およびR13はH、-C(O)R15、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群より各々が独立して選択され、ここでC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR10において上記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
    R12およびR13はフェニル、ベンジルおよびその他の5員もしくは6員単環式複素環からなる群より各々が独立して選択され、ここでフェニル、ベンジルおよび5員もしくは6員単環式複素環の各々がR9において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
    R12およびR13の一方だけが架橋二環式環であるという条件で、R12およびR13は、各々が独立して、6〜12個の炭素原子を含有しかつ酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子を任意で含有してもよい架橋二環式環であり、ここで前記架橋二環式環はC1〜C3アルキル、-S(O)nR14および-C(O)R15からなる群より選択される置換基で1〜3回置換されてもよく;
    R12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、[1,2]オキサジナン、イソオキサゾリジン、2-オキソピペリジン、2-オキソピロリジン、3-オキソモルホリン、3-オキソチオモルホリン、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン、ならびに酸素、窒素および硫黄より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有するその他の単環式もしくは縮合二環式複素環からなる群より選択される飽和したまたは部分的に飽和した単環式または二環式複素環を形成し、その各出現時にハロゲン、シアノ、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15およびC1〜C4アルキルからなる群より独立して選択される置換基で1〜3回置換されてもよく、ここでC1〜C4アルキルの各々がR10において上記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
    R12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、2-オキソピペラジニル、2-オキソ-1,4-ジアゼパニル、5-オキソ-1,4-ジアゼパニル、1,4-ジアゼパン、およびさらに1個の窒素原子を環中に含有するその他の複素環からなる群より選択される複素環を形成し、ここで前記複素環はその各出現時にハロゲン、シアノ、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15およびC1〜C4アルキルからなる群より独立して選択される置換基で1〜3回環炭素にて、またはその各出現時にS(O)nR14、-C(O)R15およびC1〜C4アルキルからなる群より独立して選択される置換基で1〜3回さらなる窒素原子にて置換されてもよく、その際にC1〜C4アルキルの各々がR10において上記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
    R12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、2-オキソピペラジニル、2-オキソ-1,4-ジアゼパニル、5-オキソ-1,4-ジアゼパニル、1,4-ジアゼパン、およびさらに1個の窒素原子を環中に含有するその他の複素環からなる群より選択される複素環を形成し、ここで前記複素環はその各出現時にフェニル、ベンジル、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員または6員芳香族複素環からなる群より独立して選択される置換基でさらなる窒素原子にて置換されてもよく、ここでフェニル、ベンジル、ならびに5員および6員複素環の各々がR9において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; あるいは
    R4が-NR12R13もしくは-C(O)NR12R13である場合、R12もしくはR13のいずれかは、6〜12個の炭素原子を含有しかつ酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1つもしくは複数のヘテロ原子を任意で含有してもよい架橋二環式環であり、ここで前記架橋二環式環はC1〜C3アルキル、-C(O)R15および-S(O)nR14からなる群より選択される置換基で1〜3回置換されてもよく、またはR12もしくはR13のいずれかは、6〜12個の炭素原子を含有しかつ酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1つもしくは複数のヘテロ原子を任意で含有してもよい架橋二環式環で置換されているC1〜C3アルキルであり、ここで前記架橋二環式環はC1〜C3アルキル、-C(O)R15および-S(O)nR14からなる群より選択される置換基で1〜3回置換されてもよく;
    R14はH、-NR12R13、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群より選択され、ここでC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR10において上記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; または
    R14は、R9において上記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニル、ベンジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する5員もしくは6員芳香族単環式複素環、ならびに[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環からなる群より選択され;
    R15はH、-OR11、-NR12R13、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群より選択され、ここでC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR10において上記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; または
    R15は、R9において上記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニル、ベンジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する5員もしくは6員芳香族単環式複素環、ならびに[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環からなる群より選択され;
    nは0、1または2であり;
    ただし
    (1) R1がHまたはベンジルである場合、Xはフェニルとすることができない; かつ
    (2) R1がn-プロピルである場合、Xはフェニルまたは3-(トリフルオロメチル)フェニルとすることができない。
  2. Xが置換フェニルであり、かつR4が置換単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリールである、請求項1記載の化合物。
  3. Xが置換二環式アリールまたはヘテロアリールであり、かつR4が置換単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリールである、請求項1記載の化合物。
  4. Xが置換単環式もしくは二環式アリールまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、かつR4がH、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-C(O)R15、-CN、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルであり、ここでC1〜C6アルキルの各々がR10において定義の置換基で1〜3回置換されてもよい、請求項1記載の化合物。
  5. Xが置換単環式ヘテロアリールであり、かつR4が置換単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリールである、請求項1記載の化合物。
  6. Xが、R9において定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニルであり;
    R1がH、メチル、エチルまたはイソプロピルであり;
    R2がH、メチルまたはgem-ジメチルであり;
    R3がH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
    R5がH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
    R6がH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
    R7がH、gem-ジメチルまたはC1〜C4アルキルであり、ここでC1〜C4アルキルの各々がR10において定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; および
    R8がH、gem-ジメチルまたはC1〜C4アルキルであり、ここでC1〜C4アルキルの各々がR10において定義の置換基で1〜3回置換されてもよい、
    請求項1記載の化合物。
  7. R4がH、ハロゲン、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-CN、-C(O)R15、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルまたはC4〜C7シクロアルキルアルキルであり、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR10において定義の置換基で1〜3回置換されてもよい、請求項6記載の化合物。
  8. R4が、R9において定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニル、ピリジル、2-オキソ-ピリジン-1(2H)-イル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピラニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インダニル、インデニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、4H-クロメニル、インドリジニル、キノリジニル、6aH-チエノ[2,3-d]イミダゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]フラニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、フロ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-b]ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル、3,3-ジメチル-2-オキソインドリニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イルである、請求項6記載の化合物。
  9. Xが、R9において定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、ピリジル、2-オキソ-ピリジン-1(2H)-イル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピラニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群より選択される5員もしくは6員芳香族もしくは非芳香族単環式炭素環もしくは複素環を表し;
    R1がH、メチル、エチルまたはイソプロピルであり;
    R2がH、メチルまたはgem-ジメチルであり;
    R3がH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
    R5がH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
    R6がH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
    R7がH、gem-ジメチルまたはC1〜C4アルキルであり、ここでC1〜C4アルキルの各々がR10において定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; および
    R8がH、gem-ジメチルまたはC1〜C4アルキルであり、ここでC1〜C4アルキルの各々がR10において定義の置換基で1〜3回置換されてもよい、
    請求項1記載の化合物。
  10. R4がH、ハロゲン、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-CN、-C(O)R15、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルまたはC4〜C7シクロアルキルアルキルであり、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR10において定義の置換基で1〜3回置換されてもよい、請求項9記載の化合物。
  11. R4が、R9において定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニル、ピリジル、2-オキソ-ピリジン-1(2H)-イル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピラニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インダニル、インデニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、4H-クロメニル、インドリジニル、キノリジニル、6aH-チエノ[2,3-d]イミダゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]フラニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、フロ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-b]ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル、3,3-ジメチル-2-オキソインドリニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イルである、請求項9記載の化合物。
  12. Xが、R9において定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、インデニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、4H-クロメニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル、インドリジニル、キノリジニル、6aH-チエノ[2,3-d]イミダゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]フラニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、フロ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-b]ピラジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル、3,3-ジメチル-2-オキソインドリニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニルおよび3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イルからなる群より選択される[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環であり;
    R1がH、メチル、エチルまたはイソプロピルであり;
    R2がH、メチルまたはgem-ジメチルであり;
    R3がH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
    R5がH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
    R6がH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
    R7がH、gem-ジメチルまたはC1〜C4アルキルであり、ここでC1〜C4アルキルの各々がR10において定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; および
    R8がH、gem-ジメチルまたはC1〜C4アルキルであり、ここでC1〜C4アルキルの各々がR10において定義の置換基で1〜3回置換されてもよい、
    請求項1記載の化合物。
  13. R4がH、ハロゲン、-OR11、-NR12R13、-S(O)nR14、-CN、-C(O)R15、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルまたはC4〜C7シクロアルキルアルキルであり、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR10において定義の置換基で1〜3回置換されてもよい、請求項12記載の化合物。
  14. R4が、R9において定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニル、ピリジル、2-オキソ-ピリジン-1(2H)-イル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピラニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インダニル、インデニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、4H-クロメニル、インドリジニル、キノリジニル、6aH-チエノ[2,3-d]イミダゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]フラニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、フロ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-b]ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル、3,3-ジメチル-2-オキソインドリニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イルである、請求項12記載の化合物。
  15. Xが、R9において定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、5員もしくは6員単環式炭素環もしくは複素環、または酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環であり;
    R1がH、メチル、エチルまたはイソプロピルであり;
    R2がH、メチルまたはgem-ジメチルであり;
    R4がH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
    R3、R5およびR6の一つだけが5員もしくは6員単環式炭素環もしくは複素環または[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環であるという条件で、R3、R5およびR6が、各々が独立してR9において定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、5員もしくは6員単環式炭素環もしくは複素環、または酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環であり;
    R7がH、gem-ジメチルまたはC1〜C4アルキルであり、ここでC1〜C4アルキルの各々がR10において定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; および
    R8がH、gem-ジメチルまたはC1〜C4アルキルであり、ここでC1〜C4アルキルの各々がR10において定義の置換基で1〜3回置換されてもよい、
    請求項1記載の化合物。
  16. Xが、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、カルバモイル、C1〜C3アルキル置換カルバモイル、トリフルオロメトキシ、アセトアミド、メタンスルホニルおよび置換C1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい、フェニル、ピリジニル、ナフチル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリルまたは2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルであり;
    R1がH、メチル、エチルまたはイソプロピルであり;
    R2がHであり;
    R3がHまたはフルオロであり;
    R4がH、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、アセチル、モルホリノ、ピペラジニル、4-アセチルピペラジン-1-イル、4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル、2-オキソオキサゾリジン-3-イル、2-オキソピロリジン-1-イル、2-オキソピペリジン-1-イル、2-シアノフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、2-(メタンスルホニル)フェニル、3-(メタンスルホニル)フェニル、4-(メタンスルホニル)フェニル、1H-ピラゾール-1-イル、1H-ピラゾール-4-イル、オキサゾール-2-イル、チアゾール-2-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、1,3,4-チアジアゾール-2-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-イル、1,2,4-チアジアゾール-5-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、6-アミノピリジン-2-イル、ピリダジン-3-イル、6-メチルピリダジン-3-イル、6-(ヒドロキシメチル)ピリダジン-3-イル、6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル、6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-イル、6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-3-イル、6-アミノピリダジン-3-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-2-イルアミノ、ピリミジン-5-イル、ピラジン-2-イル、2-オキソピリジン-1(2H)-イル、6-オキソピリダジン-1(6H)-イル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イルまたは[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルであり;
    R5がHまたはフルオロであり;
    R6がHまたはフルオロであり;
    R7がHであり; および
    R8がHである、
    請求項1記載の化合物。
  17. 薬学的に許容される担体および治療的有効量の請求項1記載の化合物を含む、薬学的組成物。
  18. そのような治療を必要としている患者に、治療的有効量の請求項1記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む、ノルエピネフリン、ドーパミンまたはセロトニンの利用能の低下によって生じるまたは左右される障害を治療する方法。
  19. 治療的有効量のセロトニン1A受容体アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩を投与する段階をさらに含む、請求項18記載の方法。
  20. セロトニン1A受容体アンタゴニストがWAY 100135またはスピペロンである、請求項19記載の方法。
  21. 治療的有効量の選択的ニューロキニン-1受容体アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩を投与する段階をさらに含む、請求項18記載の方法。
  22. 治療的有効量のノルエピネフリン前駆体または薬学的に許容されるその塩を投与する段階をさらに含む、請求項18記載の方法。
  23. ノルエピネフリン前駆体がL-チロシンまたはL-フェニルアラニンである、請求項22記載の方法。
  24. 障害が以下からなる群より選択される、請求項18記載の方法:
    腰痛、注意欠陥多動性障害(ADHD)、認識機能障害、不安障害、全般性不安障害(GAD)、パニック障害、双極性障害または躁うつ病もしくは躁うつ性障害、強迫性障害(OCD)、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、急性ストレス障害、社会恐怖症、単純恐怖症、月経前不快気分障害(PMDD)、社会不安障害(SAD)、大うつ病性障害(MDD)、産後うつ病、気分変調症、アルツハイマー病に伴ううつ病、パーキンソン病に伴ううつ病、精神病に伴ううつ病、核上性麻痺、摂食障害、肥満症、拒食症、過食症、大食症、無痛覚症、物質乱用障害、化学物質依存、ニコチン中毒、コカイン中毒、アルコールおよびアンフェタミン中毒、レッシュ・ナイハン症候群、神経変性疾患、パーキンソン病、黄体期後期症候群またはナルコレプシー、精神医学的症状、怒り、拒絶感受性、運動性疾患、錐体外路症候群、チック障害、下肢静止不能症候群(RLS)、遅発性ジスキネジア、核上性麻痺、睡眠関連摂食障害(SRED)、夜食症候群(NES)、腹圧性尿失禁(SUI)、片頭痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経障害、線維筋痛症候群(FS)、慢性疲労症候群(CFS)、性機能障害、早漏、男性性不能症、ならびに体温調節障害。
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