TW201617338A - 取代的雜芳基化合物及其組合物和用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種取代的雜芳基化合物及其組合物和用途。該化合物為式(I)所示的化合物或者式(I)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥。本發明還提供包含該化合物的藥物組合物，該化合物和該藥物組合物可以調節蛋白激酶的活性，用於預防、處理、治療和減輕蛋白激酶媒介的疾病或紊亂。

Description

取代的雜芳基化合物及其組合物和用途
本發明屬於藥物領域，具體涉及一類作為激酶活性抑制劑的新化合物、製備它們的方法、包含該化合物的藥物組合物以及該化合物及其藥物組合物在治療多種不同疾病中的應用。更具體地說，本發明所述的化合物可以作為JAK激酶家族(包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)、FLT3激酶(也稱FLK-2)和Aurora激酶(包括Aurora-A、Aurora-B和Aurora-C)的活性或功能的抑制劑。
蛋白激酶家族包含一大類結構相關的酶，它們控制細胞內的各種信號轉導過程，通常含有相似的250-300個氨基酸催化域，催化靶標蛋白質基質的磷酸化。據報告許多疾病與蛋白激酶媒介的事件引發的異常細胞應答有關。這些疾病包括良性的和惡性的增殖性疾病、免疫系統不適當啟動導致的疾病、同種異體移植排斥、移植物抗宿主疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、骨疾病、代謝病、神經疾病和神經變性疾病、癌症、心血管疾病、變態反應和哮喘、阿爾茨海默病和激素相關疾病。相應地，醫藥化學領域已進行大量努力以尋找作為治療劑有效的蛋白激酶抑制劑。
激酶可以透過磷酸化的基質分為多個家族(例如，蛋白質-酪氨酸，蛋白質-絲氨酸/蘇氨酸，脂質，等)。酪氨酸磷酸化是調節各種生物學過程比如細胞增殖、遷移、分化和生存的中心事件之一。多個家族的受體和非受體酪氨酸激酶家族控制這些事件：催化磷酸從ATP轉移至特定細胞蛋白質靶標的酪氨酸殘餘物。目前，已確認上述各個激酶家族一般相應的基序(Hanks et al.,FASEB J.,1995,9,576-596；Knighton et.al.,Science,1991,253,407-414；Garcia-Bustos en al.EMBOJ.,1994,13：2352-2361)。蛋白激酶家族中的激酶的實例包括，但不限於，Aurora、Axl、abl、Akt、bcr-abl、Blk、Brk、Btk、c-Met、c-src、c-fms、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRaf1、CSF1R、GSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、 Flt-3、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、Fps、Frk、Fyn、Hck、JAK、IGF-1R、INS-R、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、Tie、Tie-2、TRK、Yes、和Zap70，等。
Aurora激酶家族是一類高度有關的絲氨酸/蘇氨酸激酶，其是有絲***的關鍵調節劑，對於自母細胞至子細胞的基因組物質的精確且相等分隔(segtion)是必需的。Aurora激酶家族的成員包括三類有關的激酶類，稱為Aurora-A、Aurora-B和Aurora-C(也稱為Aurora-1、Aurora-2和Aurora-3)。儘管這些激酶具有顯著的程式同源性，但其局域化和功能彼此仍大有不同(Richard D.Carvajal,et al.,Clin.Cancer Res.,2006,12(23)：6869-6875；Daruka Mahadevan,et al.,Expert Opin.Drug Discov.,2007,2(7)：1011-1026)。
Aurora-A普遍地表達並調節從晚期S期經M期發生的細胞週期事件，包括中心體成熟(Berdnik D,et al.,Curr.Biol.,2002,12：640-647)，有絲***進入(Hirota T,et al.,Cell,2003,114：585-598；Dutertre S,et al.,J.Cell Sci.,2004,117：2523-2531)，中心體分離(Marumoto T,et al.,J.Biol.Chem.,2003,278：51786-51795)，兩極紡錘體組裝物(Eyers PA,et al.,Curr Biol.,2003,13：691-7)，赤道板上的染色體排列(Marumoto T,et al.,J.Biol.Chem.,2003,278：51786-95；Kunitoku N,et al.,Dev Cell, 2003,5：853-64)，胞質***(Marumoto T，et al.,J Biol Chem.,2003,278：51786-95)，和有絲***結束。從G2經M期Aurora-A蛋白質水準和激酶活性都增加，其峰值活性在前中期。一旦活化，Aurora-A透過與各種基質包括中心體蛋白(centrosomin)相互作用媒介其多種功能，轉化酸性捲曲的-捲曲蛋白質、cdc25b、Eg5和著絲粒蛋白質A。
Aurora-B是對精確的染色體隔離，胞質***(Hauf S，et al.,J.Cell Biol.,2003,161：281-94；Ditchfield C,et al.,J.Cell Biol.,2003,161：267-280；Giet R,et al.,J.Cell Biol.,2001,152：669-682；Goto H,et al.,J.Biol.Chem., 2003,278：8526-8530)，蛋白質局域化至著絲點和著絲粒，正確的微管-著絲粒附著(Murata-Hori M,et al.,Curr.Biol.,2002,12：894-899)，和調節有絲***關卡關鍵的染色體乘客蛋白。Aurora-B首先在前期期間局域化於染色體，然後在前中期和中期期間局域化於姊妹染色單體之間的內著絲點區(Zeitlin SG,et al.,J.Cell Biol.,2001,155：1147-1157)。Aurora-B參與確立染色體的生物取向，其中姊妹著絲粒經由雙取向附著連接至兩極紡錘的相反極。該過程的錯誤，表 現為部分取向連接狀態(一個著絲粒連接至來自雙極的微管)或共取向連接狀態(兩個姊妹著絲粒連接至來自相同級的微管)，如果在後期開始之前不加校正，將導致染色體的不穩定性和非整倍性。在有絲***點的Aurora-B的主要作用是修補不正確的微管-著絲粒附著(Hauf S,et al.,J.Cell Biol.,2003,161：281-294；Ditchfield C,et al.,J.Cell Biol.,2003,161：267-280；Lan W,et al.,Curr.Biol.,2004,14：273-286)。在Aurora-B失活的情況下，有絲***關卡受到損壞，引起增加數量的非整倍體細胞，基因不穩定性和腫瘤發生(Weaver BA,et al.,Cancer Cell,2005,8：7-12)。
Aurora-A過表達是Aurora-A-誘導的腫瘤發生的必需特徵。在具Aurora-A過表達的細胞中，有絲***的特徵是存在多個中心體和多極紡錘體(Meraldi Pet al.,EMBO J.,2002,21：483-492.)。儘管得到異常微管-著絲粒附著，細胞仍廢除有絲***關卡並從中期進展至後期，引起許多染色體分離缺陷。這些細胞不會發生胞質***，並且發展出另外的細胞週期，多倍性和進行性染色體不穩定性(Anand S,et al.,Cancer Cell,2003,3：51-62)。
經證實Aurora過表達和多種惡性增殖性疾病，如直腸癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、***癌、膀胱癌、頭頸癌、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌和胃癌等，密切相關，激發了開發用於癌症治療的Aurora抑制劑的興趣。在正常細胞中，Aurora-A抑制引起延緩但並非阻斷有絲***進入、單極有絲***紡錘體的中心體分離缺陷和胞質***失敗(Marumoto T,et al.,J.Biol.Chem.,2003,278：51786-51795)。Aurora-A抑制劑令人鼓舞的抗腫瘤效果示於三種人類胰腺癌細胞系(Pane-I,MIA PaCa-2dnSU.86.86)中，其中在細胞培養物中具有生長抑制以及小鼠異種移植物中的致腫瘤性的近乎全部消除(Hata T,et al.,Cancer Res.,2005,65：2899-2905)。
Aurora-B抑制引起異常著絲粒-微管附著、無法實現染色體的生物取向、胞質***失敗(Goto H,et al.,J.Biol.Chem.,2003,278：8526-8530；Severson AF,et al.,Curr.Biol., 2000,10：1162-1171)。不包括胞質***的異常有絲***的重複迴圈引起巨大的多倍性並最終導致細胞凋亡(Hauf S,et al.,J.Cell Biol., 2003,161：281-94；Ditchfield C,et al.,J.Cell Biol.,2003,161：267-80；Giet R，et al.,J.Cell Biol., 2001；152：669-82；Murata-Hori M,Curr.Biol.,2002,12：894-899；Kallio M J,et al.,Curr.Biol.,2002,12：900-905)。
在腫瘤細胞中抑制Aurora-A或Aurora-B活性引起染色體排列損傷，有絲***關卡的廢除、多倍性和隨後的細胞死亡。這些體外效果在轉化的細胞中比在非轉化的或非分化的細胞中更好(Ditchfield C,et al.,J.Cell Biol.,2003,161：267-280)，進而，靶標Aurora可以實現對癌症的體內選擇性。儘管預見到其可能對造血系統和胃腸道系統的快速分化細胞具有一定毒性，但異種移植物模型中的活性和臨床耐受性仍顯示出合理的治療指數。在臨床前抗腫瘤活性和腫瘤選擇性潛力的前提下，目前已開發了數種Aurora激酶抑制劑。
FLT3(Flt3，FMS-相關的酪氨酸激酶3)，也稱為FLK-2(胎兒肝激酶2)和STK-I(人類幹細胞激酶1)，屬於受體酪氨酸激酶(RTK-III)家族的成員(Gtirewalt DL et al.,Nat.Rev.Cancer,2003,3：650-665；Rosnet O,et al.,Genomics,1991,9：380-385；Yarden Y,et al.,Nature, 1986；323：226-232；Stanley E R,et al.,J.Cell Biochem.,1983,21：151-159；Yarden Y,et al.,EMBO J., 1987,6：3341-3351)。FLT3是跨膜蛋白質，由四個結構域組成，包含五個免疫球蛋白類結構組成的細胞外配體-結合域，跨膜(TM)域，近膜(JM)域和細胞質C-末端酪氨酸激酶(TK)域(Agnes F,et al.Gene, 1994,145：283-288；Scheijen B,et al.,Oncogene,2002,21：3314-3333)。
FLT3的配體在1993年得以複製，據研究表明，其是造血骨髓微環境細胞包括骨髓成纖維細胞和其它細胞中表達的類型I跨膜蛋白質(Lyman SD,et al.,Cell, 1993,75,1157-1167)。膜結合和可溶形式均能活化受體的酪氨酸激酶活性並刺激骨髓和血液中的祖細胞生長。配體-受體的結合誘導受體二聚體化，並活化激酶域；然後其自磷酸化並催化各種信號轉導途徑的基質蛋白磷酸化，比如轉錄5的信號轉導物和活化劑(STAT5)、RAS/絲裂原活化的蛋白激酶(RAS/MAPK)、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、Src同種的和膠原基因(SHC)、含有SH2的肌醇-5-磷酸酶(SHIP)和具有2個Src-同源性2(SH2)域(SHP2)的細胞質酪氨酸磷酸酶，其在細胞增殖、分化和生存中發揮重要作用(Dosil M.,et al.,Mol.Cell Biol.,1993,13：6572-6585.Zhang S,Biochem.Biophys.Res.Commun.,1999,254：440-445)。除了造血細胞之外，FLT3基因也在胎盤、性腺和腦中表達(Maroc N,et al.,Oncogene,1993,8：909-918)並且在免疫反應中發揮重要作用(deLapeyriere O.et al.,Leukemia,1995,9：1212-1218)。
FLT3還與惡性增殖性病變前的造血系統功能障礙，如血小板 增多症、真性血小板增多症、骨髓纖維化(MF)、慢性先天性骨髓纖維化(IMF)、紅細胞增多症(PV)、癌變前得到骨髓增生異常綜合症、血液惡性腫瘤包括，但不限於，白血病、(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金氏病(又稱霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤，例如，急性淋巴細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性早幼粒細胞白血病(APL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性中性粒細胞白血病(CNL)，密切相關。FLT3在70-100%的急性髓性白血病(AML)中，和在高百分比的急性淋巴細胞白血病(ALL)中以各水準過表達(Griffin JD,et al.,Haematol J., 2004,5：188-190)。在原始細胞危象中，其也在慢性髓性白血病(CML)的較小亞型中過表達。研究已顯示B譜系白血病細胞ALL和AML頻繁地共表達FL，引起FLT3組成型活化的自分泌或旁分泌信號轉導迴圈(Zheng R,et.al.Blood.,2004,103：267-274)。此外，FLT3配體在朗格漢斯細胞組織細胞增生症和系統性紅斑狼瘡患者細胞血清中以高水準表達，進一步顯示FLT3與自身免疫性疾病的樹突細胞信號調節異常密切相關。
越來越多的證據顯示多種類型的白血病和骨髓增生綜合症具有酪氨酸激酶的突變。FLT3突變是AML中最頻繁的體變更之一，發生在大約1/3的患者中。白血病患者中描述了兩種類型的FLT3活化突變。這些包括一系列在自抑制性近膜域中發生的內部串聯複製(ITD)(Nakao M,et al.,Leukemia,1996,10：1911-1918；Thiede C et al.,Blood,2002,99：4326-4335)，和活化迴圈突變，其包括Asp835Tyr(D835Y)，Asp835Val(D835V)，Asp835His(D835H)，Asp835Glu(D835E)，Asp835Ala(D835A)，Asp835Asn(D835N)，Asp835缺失和Ile836缺失(Yamamoto Y,et al.,Blood,2001,97：2434-2439；Abu-Duhier FM,et al.,Br.J.Haematol.,2001,113：983-988)。JM域內的內部串聯複製(ITD)突變有助於AML中約17-34%的FLT3活化突變。FLT3-ITD也以低頻率在骨髓增生異常綜合症得以檢測(MDS)(Yokota S.,et al.,Leukemia,1997,11：1605-1609；Horiike S,et al.,Leukemia,1997,11：1442-1446)。ITDs總是框內的，並局限於JM域。然而，在不同患者中，其長度和位置有變化。這些重複程式可以用來破壞JM域的自抑制活性，引起FLT3組成型活化。FLT3-ITD和FLT3-Asp835突變均與FLT3自磷酸化和下游靶標的磷酸化有關(Mizuki M,et al.,Blood,2000,96：3907-3914；Mizuki M,et al.,Blood,2003,101：3164-3173；Hayakawa F,et al., Oncogene,2000,19：624-631)。
目前，正在研究的FLT3抑制劑作為某些或全部具有FLT3突變的復發或頑固AML患者的單一療法已達到臨床試驗。總體地，這些資料表明FLT3是用來開發用於AML和其它有關疾病的激酶抑制劑的有吸引力的治療靶標。
Janus激酶(JAK)是一個細胞內的非受體型酪氨酸激酶家族，透過轉JAK-STAT通路，轉導細胞因數媒介的信號。JAK家族在細胞因數依賴的增殖調節和涉及免疫反應的細胞功能中發揮著重要的作用。細胞因數與它們的受體結合，引起受體二聚，這樣能促使JAKs相互磷酸化，也能促使細胞因數受體內特異性酪氨酸基序磷酸化。識別這些磷酸化基序的STATs被聚集到受體上，然後在JAK依賴的酪氨酸磷酸化過程中被活化。由於活化，STATs與受體解離，二聚，並移位到細胞核，與特定的DNA位點結合，並改變轉錄。
目前，存在四種已知的哺乳動物JAK家族成員：JAK1(Janus激酶-1)，JAK2(Janus激酶-2)，JAK3(Janus激酶，白細胞；JAKL；L-JAK和Janus激酶-3)和TYK2(蛋白酪氨酸激酶2)。JAK1，JAK2和TYK2是泛表達的，而JAK3被報導優先在自然殺傷(NK)細胞中表達，而不在其它的T細胞中表達(“Biology and significance of the JAK/STAT signaling pathways.”Growth Factors,April 2012；30(2)：88)。
JAK1對某些I型和II型細胞因數的信號轉導是必要的。它與I型細胞因數受體的γ公共鏈(γc)相互作用，誘導IL-2受體家族，IL-4受體家族，gp130受體家族發出信號。它對I型(IFN-α/β)和II型(IFN-γ)干擾素的信號，以及透過II型細胞因數受體的IL-10家族成員的信號轉導也很重要。遺傳和生物學研究顯示，JAK1在功能上和生理上與I型干擾素(例如，IFNalpha)、II型干擾素(例如，IFNgamma)、IL-2和IL-6細胞因數受體複合物相關。更進一步地，對來源於JAK1敲除小鼠的組織的表徵證明了該激酶在IFN，IL-IO，IL-2/IL-4和IL-6通路中的關鍵作用。
癌症細胞中的JAK1表達能促使個體細胞萎縮，潛在地使它們逃離腫瘤，轉移至身體的其他部位。透過JAK1轉導信號的細胞因數，其水準的提高牽涉到大量的免疫和炎症疾病。JAK1或JAK家族激酶抑制劑可用於調節或治療這些疾病(Kisseleva et al.,2002,Gene 285：1-24；Levy et al.,2005,Nat. Rev.Mol.Cell Biol.,3：651-662)。靶向IL-6通路的人類單株抗體(托珠單抗Tocilizumab)被歐盟委員會批准用於治療中度至重度類風濕性關節炎(Scheinecker et al.,2009,Nat.Rev.Drug Discov.,8：273-274)。
JAK2與II型細胞因數受體家族(例如干擾素受體)、GM-CSF受體家族、gp130受體家族成員的信號轉導有關聯。JAK2信號在催乳素受體的下游被啟動。研究表明在骨髓增生性疾病例如真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症和特發性骨髓纖維化等疾病中，普遍存在獲得性啟動的JAK2突變(JAK2V617F)。突變的JAK2蛋白能夠在沒有細胞因數刺激的情況下活化下游信號，導致自發增長和/或對細胞因數的過敏反應，其被認為對這些疾病的過程起著促進的作用。導致JAK2功能失調的更多突變或易位可見於對其他惡性腫瘤的描述中(Ihle J.N.and Gilliland D.G.,Curr.Opin.Genet.Dev.,2007,17：8；Sayyah J.and Sayeski P.P.,Curr.Oncol.Rep.,2009,11：117)。JAK2抑制劑已經被描述為對增殖性疾病有作用(Santos et al,Blood,2010,115：1131；Barosi G.and Rosti.V.,Curr.Opin.Hematol,2009,16：129,Atallah E.and Versotvsek S.,Exp.Rev.Anticancer Ther.,2009,9：663)。
JAK3僅與存在於IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21細胞因數受體複合物中的公共γ細胞因數受體鏈相關。JAK3主要在免疫細胞中表達，並通過白介素受體的酪氨酸磷酸化活化，轉導信號。由於JAK3多限於在造血幹細胞表達，相對於其他JAKs，它在細胞因數信號轉導中的作用更加嚴格。JAK3的突變會導致嚴重合併性免疫缺陷(SCID).(O'Shea et al.,2002,Cell,109(suppl.)：S121-S131)。基於其在調節淋巴細胞中的作用，靶向JAK3和JAK3媒介的通路已被用於治療免疫抑制適應症(例如，移植排斥和類風濕性關節炎)(Baslund et al.,2005,Arthritis & Rheumatism 52：2686-2692；Changelian et al.,2003,Science 302：875-878)。
TYK2與IFN-α，IL-6，IL-10和IL-12信號轉導相關。生物化學研究和基因敲除小鼠揭示了TYK2在免疫方面的重要作用。TYK2缺陷小鼠能生長繁殖，但表現出多種免疫缺陷，主要是對感染存在高敏感性和在腫瘤監視方面存在缺陷。相反地，抑制TYK2可提高抵抗過敏、自體免疫和炎性疾病的能力。特別地，靶向TYK2似乎成為治療IL-12-，IL-23-或I型IFN-媒介的疾病的創新策略。所述疾病包括但不限於類風濕性關節炎，多發性硬化症，狼瘡，銀屑 病，銀屑病性關節炎，炎症性腸病，葡萄膜炎，結節病，和癌症(Shaw,M.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,2003,100,11594-11599；Ortmann,R.A.,and Shevach,E.M.Clin.Immunol,2001,98,109-118；Watford et al,Immunol.Rev.,2004,202：139).[“Janus Kinase(JAK)Inhibitors in Rheumatoid Arthritis.”Current Rheumatology Reviews,2011,7,306-312]。
歐洲委員會最近批准了靶向IL-12和IL-23細胞因數共有的p40亞單位的完全人類單株抗體(Ustekinumab)，用於治療中度至重度斑塊狀銀屑病(Krueger et al.,2007,N.Engl.J.Med.,356：580-92；Reich et al.,2009,Nat.Rev.Drug Discov.,8：355-356)。此外，靶向IL-12和IL-23通路的抗體進行了用於治療克羅恩病的臨床試驗(Mannon et al.,N.Engl.J.Med.,2004,351：2069-79)。
調節失常時，JAK-媒介的響應能夠正向或負向地影響細胞，分別導致過度活化惡性腫瘤，或者免疫和造血缺陷，這暗示了JAK激酶抑制劑的實用性。JAK/STAT信號通路牽涉到許多增殖和癌症相關過程，包括細胞週期進程，凋亡，血管生成，浸潤，轉移和免疫系統逃避(Haura et al.,Nature Clinical Practice Oncology, 2005,2(6),315-324；Verna et al.,Cancer and Metastasis Reviews, 2003,22,423-434)。此外，JAK/STAT信號通路對造血幹細胞的生成和分化，促炎和抗炎雙重調節，以及免疫反應有重要作用(O' Sullivan et al.,Molecular Immunology,2007,44：2497)。
因此，JAK/STAT通路，特別是JAK家族的全部四個成員，被認為在哮喘反應，慢性阻塞性肺病，支氣管炎，以及其他相關的下呼吸道炎性疾病的發病機制中起作用。JAK/STAT通路同樣在眼部炎性疾病(diseases)/症狀(conditions)(包括，但不限於，虹膜炎、葡萄膜炎、鞏膜炎、結膜炎)和慢性過敏性反應中起作用。由於細胞因數應用各種不同形式的JAK激酶(O'Sullivan et al.,Mol.Immunol,2007,44：2497；Murray J.,Immunol,2007,178：2623)，拮抗家族內不同選擇性的JAK激酶，來治療特定細胞因數相關的疾病或JAK/STAT通路中變異性或多態性相關的疾病可能是有用的。
類風濕性關節炎(RA)是一種以慢性關節發炎為特徵的自體免疫疾病。服用JAK抑制劑的類風濕性關節炎患者顯示出對多種細胞因數引發的JAK1和JAK3模組信號的抑制，它對淋巴細胞功能，包括白介素-2(IL-2)，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15和IL-21是很重要的[Fleischmann,R.et al., “Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis.”N.Engl.J.Med.,2012,367,495-507]。據推測，直接使特定JAK亞型失活的小分子抑制劑不僅可以減輕RA的臨床症狀，也可以抑制那些促使RA疾病惡化的許多促炎細胞因數的過分調節(“Inhibitors of JAK for the treatment of rheumatoid arthritis：rationale and clinical data.”Clin.Invest.,2012,2(1),39-47)。
STAT3或STAT5的持續啟動已經被證明存在於許多實體人腫瘤中，包括乳瘤，胰腺瘤，***瘤，卵巢瘤和肝癌，同時也存在於大量的血液瘤中，包括淋巴瘤和白血病。在這方面，血液腫瘤中的JAK/STAT信號的失活可抑制細胞增殖和/或誘導細胞凋亡。儘管腫瘤細胞中的STAT3能夠被許多激酶活化，JAK2仍被看作是最重要的上游啟動者，它可以活化源於各種實體腫瘤的人腫瘤細胞系內的STAT3(Mohamad Bassam Sonbol,Belal Firwana,Ahmad Zarzour,Mohammad Morad,Vishal Rana and Ramon V.Tiu“Comprehensive review of JAK inhibitors in myeloproliferative neoplasms.”Therapeutic Advances in Hematology 2013,4(1),15-35；Hedvat M,Huszar D,Herrmann A,Gozgit J M,Schroeder A,Sheehy A,et al.“The JAK2 inhibitor AZD1480 potently blocks Stat3 signaling and oncogenesis in solid tumors.”Cancer Cell 2009,16(6)：487-97)。因此，抑制JAK激酶對這些疾病的治療發揮著有益的作用。
清楚地知道，蛋白激酶抑制劑作為新的免疫抑制、抗炎雙重作用藥和抗癌症藥聚集了眾多關注。因此，抑制蛋白激酶如Aurora激酶、FLT3激酶和JAK激酶的新試劑或改進試劑被長期需要，它可作為器官移植的免疫抑制劑、抗腫瘤劑，也可用於預防和治療自體免疫疾病(例如，多發性硬化症、銀屑病、類風濕性關節炎、哮喘、I型糖尿病、炎症性腸病、克羅恩病、真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症、骨髓纖維化、自身免疫性甲狀腺病、阿爾茲海默病)，涉及過度活化炎症反應的疾病(例如，濕疹)，過敏，慢性阻塞性肺病，支氣管炎，癌症(例如，***癌、急性髓細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、急性淋巴細胞白血病、白血病、多發性骨髓瘤)和其他治療引起的免疫反應(例如，皮疹、接觸性皮炎或腹瀉)，等等。本發明描述的化合物、組合物和方法直接對應這些需要和其他目的。
本發明提供了一類抑制、調節和/或調控一種或多種蛋白激 酶，如JAK激酶、FLT3激酶和Aurora激酶活性的化合物，用於治療增殖性疾病、自體免疫疾病、過敏性疾病、炎性疾病、移植排斥以及它們的併發症。本發明也提供了製備這些化合物的方法，使用這些化合物治療哺乳動物，尤其是人類的上述疾病的方法，以及包含這些化合物的藥物組合物。本發明的化合物及其組合物具備較好的臨床應用前景。與已有的同類化合物相比，本發明的化合物具有更好的藥理活性、藥代性質、理化性質和/或毒理特性。具體而言，本發明化合物對目標激酶顯示出較好的抑制活性和優化的激酶選擇性，在動物體內的藥代動力學試驗中顯示出良好的吸收和很高的生物利用度。因此，本發明化合物具更優良的成藥性。
具體地說：一方面，本發明涉及一種如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥， 其中，W、Ar、Z、B和R1具有如本發明所述的含義。
在一些實施方案中，W為4-7個原子組成的飽和的單環雜環基基團，其任選地被1、2、3、4或5個R2基團所取代；Ar為C6-C12芳基或5-12個原子組成的雜芳基，其中，Ar任選地被1、2、3、4或5個R8基團所取代；Z為H、C1-C12烷基、C3-C12環烷基或3-12個原子組成的雜環基，其中，所述各C1-C12烷基、C3-C12環烷基和3-12個原子組成的雜環基獨立任選地被1、2、3、4或5個R3基團所取代；B為吡唑基、咪唑基或吲唑基，其中，B任選地被1、2、3、4或5個R4基團所取代；R1為H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、C3-C12環烷基、3-12個原子組成的雜環基、C6-C12芳基、5-12個原子組成的雜芳基、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、 -(CR6R7)nC(=O)R5、-(CR6R7)nOC(=O)R5、-O(CR6R7)n-R5、-N(Rc)C(=O)R5、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-C(=NRc)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-(CR6R7)nS(=O)mR5、-N(Rc)S(=O)mR5或-S(=O)mNRaRb，其中，所述各C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、C3-C12環烷基、3-12個原子組成的雜環基、C6-C12芳基和5-12個原子組成的雜芳基獨立任選地被1、2或3個R9基團所取代；各R2、R3、R4和R8分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、NO2、CN、N3、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、C1-C12羥基烷基、C3-C12環烷基、C6-C12芳基、3-12個原子組成的雜環基、5-12個原子組成的雜芳基、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nC(=O)R5、-(CR6R7)nOC(=O)R5、-O(CR6R7)n-R5、-N(Rc)C(=O)R5、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-C(=NRc)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-(CR6R7)nS(=O)mR5、-N(Rc)S(=O)mR5或-S(=O)mNRaRb，其中，所述各C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、C1-C12羥基烷基、C3-C12環烷基、C6-C12芳基、3-12個原子組成的雜環基和5-12個原子組成的雜芳基獨立任選地被1、2、3、4或5個R9基團所取代；各R5獨立地為H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12鹵代烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12羥基烷基、C1-C12烷基氨基、C1-C12氨基烷基、C3-C12環烷基、C6-C12芳基、3-12個原子組成的雜環基或5-12個原子組成的雜芳基，其中，所述各C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12鹵代烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12羥基烷基、C1-C12烷基氨基、C1-C12氨基烷基、C3-C12環烷基、C6-C12芳基、3-12個原子組成的雜環基和5-12個原子組成的雜芳基獨立任選地被1、2或3個R9基團所取代；各R6和R7分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12環烷基、C6-C12芳基、3-12個原子組成的雜環基或5-12個原子組成的雜芳基，或者R6、R7，和與它們相連的碳原子一起，形成C3-C12環烷基、C6-C12芳基、3-12個原子組成的雜環基或5-12個原子組成的雜芳基基團，其中，上述各C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12環烷基、C6-C12芳基、3-12個原子組成的雜環基和5-12個原子組成的雜芳基獨立任選地被1、2或3個R9基團所取代； 各R9獨立地為F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、NH2、OH、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12鹵代烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12羥基烷基、C1-C12烷基氨基、C1-C12氨基烷基、C3-C12環烷基、C6-C12芳基、3-12個原子組成的雜環基、5-12個原子組成的雜芳基、-NH(CH2)n-(C3-C12環烷基)、-NH(CH2)n-(C6-C12芳基)、-NH(CH2)n-(3-12個原子組成的雜環基)、-NH(CH2)n-(5-12個原子組成的雜芳基)、-N[(CH2)n-(C3-C12環烷基)]2、-N[(CH2)n-(C6-C12芳基)]2、-N[(CH2)n-(3-12個原子組成的雜環基)]2、-N[(CH2)n-(5-12個原子組成的雜芳基)]2、-O(CH2)n-(C3-C12環烷基)、-O(CH2)n-(C6-C12芳基)、-O(CH2)n-(3-12個原子組成的雜環基)或-O(CH2)n-(5-12個原子組成的雜芳基)；各Ra、Rb和Rc分別獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、-(C1-C4亞烷基)-(C3-C6環烷基)、3-6個原子組成的雜環基、-(C1-C4亞烷基)-(3-6個原子組成的雜環基)、C6-C12芳基、-(C1-C4亞烷基)-(C6-C12芳基)、5-12個原子組成的雜芳基或-(C1-C4亞烷基)-(5-12個原子組成的雜芳基)，或者Ra、Rb，和與他們相連的氮原子一起，形成3-8個原子組成的雜環基基團，其中，上述各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、-(C1-C4亞烷基)-(C3-C6環烷基)、3-6個原子組成的雜環基、-(C1-C4亞烷基)-(3-6個原子組成的雜環基)、C6-C10芳基、-(C1-C4亞烷基)-(C6-C12芳基)、5-12個原子組成的雜芳基、-(C1-C4亞烷基)-(5-12個原子組成的雜芳基)和3-8個原子組成的雜環基基團任選地被1、2、3或4個獨立選自F、Cl、Br、CN、N3、OH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的取代基所取代；各n獨立地為0、1、2、3或4；和各m獨立地為1或2。
在另一些實施方案中，Ar為苯基或5-6個原子組成的雜芳基，其中，Ar任選地被1、2、3或4個R8基團所取代。
在一些實施方案中，Ar為苯基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、嘧啶酮基、噠嗪基、噻唑基、異噻唑基、四氮唑基、三氮唑基、噻吩基、吡唑基、氧二氮唑基、硫二氮唑基、吡嗪基或三嗪基，其中，Ar任選地被1、2或3個R8基團所取代。
在另一些實施方案中，Z為H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基或3-6 個原子組成的雜環基，其中，所述各C1-C6烷基、C3-C6環烷基和3-6個原子組成的雜環基獨立任選地被1、2或3個R3基團所取代。
在一些實施方案中，Z為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基或環丁基。
在另一實施方案中，R1為H、F、Cl、Br、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C3-C6環烷基、3-6個原子組成的雜環基、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nC(=O)R5、-(CR6R7)nOC(=O)R5、-O(CR6R7)n-R5、-N(Rc)C(=O)R5、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb或-S(=O)mNRaRb，其中，所述各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C3-C6環烷基和3-6個原子組成的雜環基獨立任選地被1、2或3個R9基團所取代。
在一些實施方案中，R1為H、F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、甲氨基、二甲氨基、呱啶基、吡咯烷基、嗎啉基或呱嗪基，其中，所述各甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、甲氨基、二甲氨基、呱啶基、吡咯烷基、嗎啉基和呱嗪基獨立任選地被1、2或3個R9基團所取代。
在另一些實施方案中，各R2、R4和R8分別獨立地為H、F、Cl、Br、CN、N3、NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6羥基烷基、C3-C6環烷基、3-6個原子組成的雜環基、苯基、5-6個原子組成的雜芳基、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nC(=O)R5、-(CR6R7)nOC(=O)R5、-O(CR6R7)n-R5、-N(Rc)C(=O)R5、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb或-S(=O)mNRaRb，其中，所述各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6羥基烷基、C3-C6環烷基、3-6個原子組成的雜環基、苯基和5-6個原子組成的雜芳基獨立任選地被1、2或3個R9基團所取代。
在一些實施方案中，各R2、R4和R8分別獨立地為H、F、Cl、CN、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、2-羥基丙-2-基、C3-C6環烷 基、4-6個原子組成的雜環基、苯基、5-6個原子組成的雜芳基、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nC(=O)R5、-(CR6R7)nOC(=O)R5、-N(Rc)C(=O)R5、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb或-S(=O)mNRaRb，其中，所述各甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、2-羥基丙-2-基、C3-C6環烷基、4-6個原子組成的雜環基、苯基和5-6個原子組成的雜芳基獨立任選地被1、2或3個R9基團所取代。
在另一些實施方案中，各R5獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6氨基烷基、C3-C6環烷基、苯基、3-6個原子組成的雜環基或5-6個原子組成的雜芳基，其中，所述各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6氨基烷基、C3-C6環烷基、苯基、3-6個原子組成的雜環基和5-6個原子組成的雜芳基獨立任選地被1、2或3個R9基團所取代。
在一些實施方案中，各R6和R7分別獨立地為H、F、Cl、Br、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、苯基、3-6個原子組成的雜環基或5-6個原子組成的雜芳基，或者R6、R7，和與他們相連的碳原子一起形成C3-C6環烷基、苯基、3-6個原子組成的雜環基或5-6個原子組成的雜芳基基團，其中，上述各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、苯基、3-6個原子組成的雜環基和5-6個原子組成的雜芳基獨立任選地被1、2或3個R9基團所取代。
在另一些實施方案中，各R9獨立地為F、Cl、Br、CN、N3、OH、NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6氨基烷基、C3-C6環烷基、苯基、3-6個原子組成的雜環基、5-6個原子組成的雜芳基、-NH(CH2)n-(C3-C6環烷基)、-NH(CH2)n-苯基、-NH(CH2)n-(3-6個原子組成雜環基)、-NH(CH2)n-(5-6個原子組成的雜芳基)、-N[(CH2)n-(C3-C6環烷基)]2、-N[(CH2)n-苯基]2、-N[(CH2)n-(3-6個原子組成的雜環基)]2、-N[(CH2)n-(5-6個原子組成的雜芳基)]2、-O(CH2)n-(C3-C6環烷基)、-O(CH2)n-苯基、-O(CH2)n-(3-6個原子組成的雜環基)或-O(CH2)n-(5-6 個原子組成的雜芳基)。
在一些實施方案中，各Ra、Rb和Rc分別獨立地為H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環烷基、-(C1-C2亞烷基)-(C3-C6環烷基)、3-6個原子組成的雜環基、-(C1-C2亞烷基)-(3-6個原子組成的雜環基)、苯基、-(C1-C2亞烷基)-苯基、5-6個原子組成的雜芳基或-(C1-C2亞烷基)-(5-6個原子組成的雜芳基)，或者Ra、Rb，和與他們相連的氮原子一起，形成3-6個原子組成的雜環基基團，其中，上述各C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環烷基、-(C1-C2亞烷基)-(C3-C6環烷基)、3-6個原子組成的雜環基、-(C1-C2亞烷基)-(3-6個原子組成的雜環基)、苯基、-(C1-C2亞烷基)-苯基、5-6個原子組成的雜芳基和-(C1-C2亞烷基)-(5-6個原子組成的雜芳基)任選地被1、2或3個獨立選自F、Cl、CN、N3、OH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基氨基的取代基所取代。
在另一些實施方案中，W為以下雜環化合物形成的雜環基基團之一： 其中，式(W-1)~(W-20)所示的雜環所形成的各雜環基基團獨立任選地被1、2或3個R2基團所取代。
在一些實施方案中，W為以下的子結構之一： 、、或，其中，上述式(W-31)~(W-65)所 示的各子結構式獨立任選地被1、2或3個R2基團所取代。
在另一些實施方案中，B為以下子結構式： 、或，其中，式(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、 (M)、(N)、(O)、(P)或(Q)所示的子結構獨立任選地被1、2或3個R4基團所取代。
另一方面，本發明涉及一種藥物組合物，其包含本發明公開的化合物。
在一實施方案中，本發明所述的藥物組合物進一步包含藥學上可接受的輔料、賦形劑、載體、溶媒或它們的組合。
在另一些實施方案中，本發明所述的藥物組合物，其中更進一步包含治療劑，所述治療劑選自化療劑、抗增殖劑、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑、β2-腎上腺素受體激動劑、皮質類固醇、非甾體類GR激動劑、抗膽鹼能藥、抗組胺藥、抗炎性試劑、免疫抑制劑、免疫調節劑、用於治療動脈粥樣硬化的藥物、用於治療肺纖維化的藥物以及它們的組合。
另一方面，本發明涉及本發明公開的化合物或藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於預防、處理、治療或減輕患者蛋白激酶媒介的疾病。
在一些實施方案中，本發明所述的蛋白激酶媒介的疾病為JAK-、FLT3-或Aurora-媒介的疾病。
在另一些實施方案中，本發明所述的蛋白激酶媒介的疾病為增殖性疾病、自體免疫疾病、過敏性疾病、炎性疾病或移植排斥。
在另一些實施方案中，本發明所述蛋白激酶媒介的疾病為癌症、真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症、急性髓細胞性白血病、急性淋巴細胞白血病、骨髓纖維化、急性髓細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、系統性紅斑狼瘡、皮膚型紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、乾燥綜合症、銀屑病、I型糖尿病、呼吸道過敏性疾病、鼻竇炎、濕疹、麻疹、食物過敏、昆蟲毒液過敏、炎性腸病、克羅恩病、類風濕性關節炎、幼年型關節炎、銀屑病性關節炎、器官移植排斥、組織移植排斥或細胞移植排斥。
另一方面，本發明涉及本發明公開的化合物或藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於調解蛋白激酶的活性。
在一些實施方案中，本發明所述的蛋白激酶為JAK激酶、FLT3激酶、Aurora激酶或它們的組合。
另一方面，本發明涉及式(I)所包含的化合物的製備、分離和純化的方法。
生物試驗結果表明，本發明提供的化合物可作為較好的蛋白激酶抑制劑。
本發明的任一方面的任一實施方案，可以與其它實施方案進行組合，只要它們不會出現矛盾。此外，在本發明任一方面的任一實施方案中，任一技術特徵可以適用於其它實施方案中的該技術特徵，只要它們不會出現矛盾。
前面所述內容只概述了本發明的某些方面，但並不限於這些方面。這些方面及其他的方面的內容將在下面作更加具體完整的描述。
定義和一般術語
現在詳細描述本發明的某些實施方案，其實例由隨附的結構式和化學式說明。本發明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術方案，它們均包括在如申請專利範圍定義的本發明範圍內。本領域技術人員應認識到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用於實踐本發明。本發明絕不限於本文所述的方法和材料。在所結合的文獻、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下(包括但不限於所定義的術語、術語應用、所描述的技術，等等)，以本申請為準。
應進一步認識到，本發明的某些特徵，為清楚可見，在多個獨立的實施方案中進行了描述，但也可以在單個實施例中以組合形式提供。反之，本發明的各種特徵，為簡潔起見，在單個實施方案中進行了描述，但也可以單獨或以任意適合的子組合提供。
除非另外說明，本發明所使用的所有科技術語具有與本發明所屬領域技術人員的通常理解相同的含義。本發明涉及的所有專利和公開出版物透過引用方式整體併入本發明。
除非另外說明，應當應用本文所使用的下列定義。出於本發明的目的，化學元素與元素週期表CAS版，和《化學和物理手冊》，第75版，1994一致。此外，有機化學一般原理可參考“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999，和“March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley & Sons,New York：2007中的描述，其全部內容透過引用併入本文。
除非另有說明或者上下文中有明顯的衝突，本文所使用的冠詞「一」、「一個(種)」和「所述」旨在包括「至少一個」或「一個或多個」。因此，本文所使用的這些冠詞是指一個或多於一個(即至少一個)賓語的冠詞。例如，「一組分」指一個或多個組分，即可能有多於一個的組分被考慮在所述實施方案的實施方式中採用或使用。
本發明所使用的術語「受試物件」是指動物。典型地所述動物是哺乳動物。受試物件，例如也指靈長類動物(例如人類，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施方案中，所述受試物件是靈長類動物。在其他實施方案中，所述受試物件是人。
本發明所使用的術語「患者」是指人(包括成人和兒童)或者其他動物。在一些實施方案中，「患者」是指人。
術語「包含」為開放式表達，即包括本發明所指明的內容，但並不排除其他方面的內容。
「立體異構體」是指具有相同化學構造，但原子或基團在空間上排列方式不同的化合物。立體異構體包括鏡像異構體、非鏡像異構體、構象異構體(旋轉異構體)、幾何異構體(順/反)異構體、阻轉異構體，等等。
「對掌性」是具有與其鏡像不能重疊性質的分子；而「非對掌性」是指與其鏡像可以重疊的分子。
「鏡像異構體」是指一個化合物的兩個不能重疊但互成鏡像關係的異構體。
「非鏡像異構體」是指有兩個或多個對掌性中性並且其分子不互為鏡像的立體異構體。非鏡像異構體具有不同的物理性質，如熔點、沸點、光譜性質和反應性。非鏡像異構體混合物可透過高分辨分析操作如電泳和色譜，例如HPLC來分離。
本發明所使用的立體化學定義和規則一般遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；and Eliel,E.and Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1994。
許多有機化合物以光學活性形式存在，即它們具有使平面偏振光的平面發生旋轉的能力。在描述光學活性化合物時，使用首碼D和L或R和S 來表示分子關於其一個或多個對掌性中心的絕對構型。首碼d和l或(+)和(-)是用於指定化合物所致平面偏振光旋轉的符號，其中(-)或l表示化合物是左旋的。首碼為(+)或d的化合物是右旋的。一種具體的立體異構體是鏡像異構體，這種異構體的混合物稱作鏡像異構體混合物。鏡像異構體的50：50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，當在化學反應或過程中沒有立體選擇性或立體特異性時，可出現這種情況。
本發明公開化合物的任何不對稱原子(例如，碳等)都可以以外消旋或不對稱富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-構型形式存在。在某些實施方案中，各不對稱原子在(R)-或(S)-構型方面具有至少50%鏡像體過量，至少60%鏡像體過量，至少70%鏡像體過量，至少80%鏡像體過量，至少90%鏡像體過量，至少95%鏡像體過量，或至少99%鏡像體過量。
依據起始物料和方法的選擇，本發明化合物可以以可能的異構體中的一個或它們的混合物，例如外消旋體和非鏡像異構體混合物(這取決於不對稱碳原子的數量)的形式存在。光學活性的(R)-或(S)-異構體可使用對掌性合成子或對掌性試劑製備，或使用常規技術拆分。如果化合物含有一個雙鍵，取代基可能為E或Z構型；如果化合物中含有二取代的環烷基，環烷基的取代基可能有順式或反式構型。
所得的任何立體異構體的混合物可以依據組分物理化學性質上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構體，鏡像異構體，非鏡像異構體，例如，透過色譜法和/或分步結晶法。
可以用已知的方法將任何所得終產物或中間體的外消旋體透過本領域技術人員熟悉的方法拆分成光學鏡像體，如，透過對獲得的其非鏡像異構的鹽進行分離。外消旋的產物也可以透過對掌性色譜來分離，如，使用對掌性吸附劑的高效液相色譜(HPLC)。特別地，鏡像異構體可以透過不對稱合成製備，例如，可參考Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of Asymmetric Synthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques：A Practical Approach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
術語「互變異構體」或「互變異構形式」是指具有不同能量的可透過低能障(low energy barrier)互相轉化的結構異構體。若互變異構是可能的(如在溶液中)，則可以達到互變異構體的化學平衡。例如，質子互變異構體(protontautomer)(也稱為質子轉移互變異構體(prototropic tautomer))包括透過質子遷移來進行的互相轉化，如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵互變異構體(valence tautomer)包括透過一些成鍵電子的重組來進行的互相轉化。酮-烯醇互變異構的具體實例是戊烷-2,4-二酮和4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構體的互變。互變異構的另一個實例是酚-酮互變異構。酚-酮互變異構的一個具體實例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互變異構體的互變。除非另外指出，本發明化合物的所有互變異構體形式都在本發明的範圍之內。
像本發明所描述的，本發明的化合物可以任選地被一個或多個取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像實施例裡面特殊的例子，子類，和本發明所包含的一類化合物。
應瞭解「任選取代的」這個術語與「取代或非取代的」這個術語可以交換使用。一般而言，術語「取代的」表示所給結構中的一個或多個氫原子被具體取代基所取代。「任選地」除非其他方面表明，一個任選的取代基團可以在基團各個可取代的位置進行取代。當所給出的結構式中不只一個位置能被選自具體基團的一個或多個取代基所取代，那麼取代基可以相同或不同地在各個位置取代。
術語「任選」或者「任選地」意味著隨後所描述的事件或者環境可以但不必發生，該說明包括該事情或者環境發生或者不發生的場合。例如，「任選被烷基取代的雜環基團」意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情景和雜環基團不被烷基取代的情景。
術語「任選地被……所取代」，可以與術語「未取代或被……所取代」交換使用，即所述結構是未取代的或者被一個或多個本發明所述的取代基取代，本發明所述的取代基包括，但不限於D、F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、OH、SH、NH2、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基烷基、烷硫基、烷基氨基、氨基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CR6R7)n-ORc、 -(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nC(=O)R5、-(CR6R7)nOC(=O)R5、-O(CR6R7)n-R5、-N(Rc)C(=O)R5、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-C(=NRc)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-(CR6R7)nS(=O)mR5、-N(Rc)S(=O)mR5或-S(=O)mNRaRb，等等。其中，R5、R6、R7、Ra、Rb、Rc、m和n具有如本發明所述的含義。
另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本發明中所採用的描述方式「各……獨立地為」與「……各自獨立地為」和「……獨立地為」可以互換，均應做廣義理解，其既可以是指在不同基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響，也可以表示在相同的基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響。
在本說明書的各部分，本發明公開化合物的取代基按照基團種類或範圍公開。特別指出，本發明包括這些基團種類和範圍的各個成員的每一個獨立的次級組合。例如，術語「C1-C6烷基」特別指獨立公開的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基；術語「4-7個原子組成的雜環基」是指獨立的公開的4個原子組成的雜環基、5個原子組成的雜環基、6個原子組成的雜環基或7個原子組成的雜環基。
在本發明的各部分，描述了連接取代基。當該結構清楚地需要連接基團時，針對該基團所列舉的馬庫什變數應理解為連接基團。例如，如果該結構需要連接基團並且針對該變數的馬庫什基團定義列舉了「烷基」、「雜環基」或「芳基」，則應該理解，該「烷基」、「雜環基」或「芳基」分別代表連接的亞烷基基團、亞雜環基基團或亞芳基基團。
本發明使用的術語「烷基」或「烷基基團」，表示含有1至20個碳原子，飽和的直鏈或支鏈一價烴基基團，其中，所述烷基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。除非另外詳細說明，烷基基團含有1-20個碳原子。在一實施方案中，烷基基團含有1-12個碳原子；在另一實施方案中，烷基基團含有1-6個碳原子；在又一實施方案中，烷基基團含有1-4個碳原子；還在一實施方案中，烷基基團含有1-3個碳原子。所述烷基基團可以任選地被本發明所述的取代基所取代。
烷基基團的實例包含，但並不限於，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，異丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，異丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，二級丁基 (s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，三級丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
術語「亞烷基」表示從飽和的直鏈或支鏈烴基中去掉兩個氫原子所得到的飽和的二價烴基基團。除非另外詳細說明，亞烷基基團含有1-12個碳原子。在一些實施方案中，亞烷基基團含有1-6個碳原子；在另一實施方案中，亞烷基基團含有1-4個碳原子；在另一些實施方案中，亞烷基基團含有0-4個碳原子；還在一些實施方案中，亞烷基基團含有0-3個碳原子；還在另一些實施方案中，亞烷基基團含有1-2個碳原子。亞烷基含有0個碳原子是指亞烷基不存在，其直接為一個單鍵。亞烷基的實例包括，但不限於亞甲基(-CH2-)，亞乙基(-CH2CH2-)，亞異丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。
術語「烯基」表示含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈一價烴基，其中至少有一個不飽和位點，即有一個碳-碳sp2雙鍵，其中，所述烯基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代，其包括「cis」和「tans」的定位，或者「E」和「Z」的定位。在一實施方案中，烯基基團包含2-8個碳原子；在另一實施方案中，烯基基團包含2-6個碳原子；在又一實施方案中，烯基基團包含2-4個碳原子。烯基基團的實例包括，但並不限於，乙烯基(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)等等。
術語「炔基」表示含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈一價烴基，其中至少有一個不飽和位點，即有一個碳-碳sp三鍵。在一實施方案中，炔基基團包含2-8個碳原子；在另一實施方案中，炔基基團包含2-6個碳原子；在又一實施方案中，炔基基團包含2-4個碳原子。炔基基團的實例包括，但並不限 於，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、丙炔基(-C≡C-CH3)等等。所述炔基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語「烷氧基」表示烷基基團透過氧原子與分子其餘部分相連，其中烷基基團具有如本發明所述的含義。除非另外詳細說明，所述烷氧基基團含有1-12個碳原子。在一實施方案中，烷氧基基團含有1-6個碳原子；在另一實施方案中，烷氧基基團含有1-4個碳原子；在又一實施方案中，烷氧基基團含有1-3個碳原子。所述烷氧基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。
烷氧基基團的實例包括，但並不限於，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、正丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、異丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、正丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-1-丙氧基(i-BuO、異丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、二級丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、三級丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(正戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
術語「鹵代烷基」，「鹵代烯基」或「鹵代烷氧基」表示烷基，烯基或烷氧基基團被一個或多個鹵素原子所取代，這樣的實例包含，但並不限於，三氟甲基(-CF3)、三氟甲氧基(-OCF3)、二氟乙基(-CH2CHF2,-CF2CH3,-CHFCH2F)、三氟乙基(-CH2CF3,-CF2CH2F,-CFHCHF2)、等。
術語「羥基烷基」和「羥基烷氧基」表示烷基或烷氧基，視情況而定，被一個或多個羥基基團所取代，其中，「羥基烷基」與「羥烷基」可以交換使用，這樣的實例包含，但並不限於，羥甲基(-CH2OH)、2-羥乙基(-CH2CH2OH)、1-羥乙基(-CH(OH)CH3)、2-羥基丙-2-基(-COH(CH3)2)、2-羥基-2-甲基丙基(-CH2COH(CH3)2)、3-羥基丙基(-CH2CH2CH2OH)、2-羥基丙基(-CH2CH(OH)CH3)、羥基甲氧基(-OCH2OH)等。
術語「碳環基」或「碳環」表示含有3-12個碳原子的，單價或多價的非芳香性的飽和或部分不飽和單環、雙環或者三環體系。碳雙環基包括 螺碳雙環基和稠合碳雙環基，合適的碳環基基團包括，但並不限於，環烷基、環烯基和環炔基。碳環基基團的實例進一步包括，但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊基-1-烯基、1-環戊基-2-烯基、1-環戊基-3-烯基、環己基、1-環己基-1-烯基、1-環己基-2-烯基、1-環己基-3-烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基、環十二烷基，等等。
術語「環烷基」表示含有3-12個碳原子的，單價或多價的飽和單環，雙環或三環體系。雙環環烷基包含螺雙環烷基、稠合雙環烷基和橋雙環烷基。在一實施方案中，環烷基包含3-12個碳原子；在另一實施方案中，環烷基包含3-8個碳原子；在又一實施方案中，環烷基包含3-6個碳原子。環烷基的實例包括，但不限於：C3-C6環烷基具體是指環丙基、環丁基、環戊基和環己基。所述環烷基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語「雜環基」和「雜環」在此處可交換使用，都是指包含3-12個環原子的，單價或多價的，飽和或部分不飽和的，非芳香性的單環、雙環或三環，其中至少一個環原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說明，雜環基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團可以任選地被-C(=O)-替代，環的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物，環的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。所述的雜環基具有一個或多個連接點與分子的其餘部分相連。雜環基包含飽和的雜環基(雜環烷基)和部分不飽和的雜環基。雜環基的實例包括，但不限於：環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、1,3-二氧環戊基、二硫環戊基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氫噻喃基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、呱嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高呱嗪基、高呱啶基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氮單雜環庚烷、氧氮雜基(如，1,4-氧氮雜基、1,2-氧氮雜基)、二氮雜基(如，1,4-二氮雜基、1,2-二氮雜基)、二氧雜基(如，1,4-二氧雜基、1,2-二氧雜基)、硫氮雜基(如1,4-硫氮雜基、1,2-硫氮雜基)、吲哚啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,3-苯並二噁茂基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基、2-氮雜螺[4.4]壬烷基、1,6-二氧雜螺[4.4]壬烷基、2-氮雜螺[4.5]癸烷基、8-氮雜螺[4.5]癸烷基、7-氮雜螺[4.5]癸烷基、3-氮雜螺[5.5]十一烷基、 2-氮雜螺[5.5]十一烷基、八氫-1H-異吲哚基、八氫環戊烷並[c]吡咯基、六氫呋喃並[3,2-b]呋喃基和十二氫異喹啉基，等。雜環基中-CH2-基團被-C(=O)-替代的實例包括，但不限於，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-呱啶酮基和3,5-二氧代呱啶基。雜環基中硫原子被氧化的實例包括，但不限於，環丁碸基、1,1-二氧代硫代嗎啉基。所述的雜環基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
還在一實施方案中，雜環基為3-8個原子組成的雜環基，是指包含3-8個環原子的單價或多價的，飽和或部分不飽和的非芳香性的單環或雙環，其中至少一個環原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說明，3-8個原子組成的雜環基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團可以任選地被-C(=O)-替代。環的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。所述3-8個原子組成的雜環基具有一個或多個連接點與分子的其餘部分相連。3-8個原子組成的雜環基的實例包括，但不限於：氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氫噻喃基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、呱嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高呱嗪基、高呱啶基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氧氮雜基、二氮雜基和硫氮雜基。所述的3-8個原子組成的雜環基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
在另一實施方案中，雜環基為4個原子組成的雜環基，是指包含4個環原子的單價或多價的，飽和或部分不飽和的，非芳香性的單環，其中至少一個環原子選自氮、硫和氧原子所取代。4個原子組成的雜環基包含4個原子組成的飽和的雜環基和部分不飽和的雜環基。除非另外說明，4個原子組成的雜環基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團可以任選地被-C(=O)-替代。環的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。所述的4個原子組成的雜環基具有一個或多個連接點與分子的其餘部分相連。4個原子組成的雜環基的實例包括，但不限於：氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、環丁碸基。所述的4個原子組成的雜環基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
在另一實施方案中，雜環基為5個原子組成的雜環基，是指包含5個環原子的單價或多價的，飽和或部分不飽和的，非芳香性的單環，其中至少一個環原子選自氮、硫和氧原子。5個原子組成的雜環基包含5個原子組成的飽和的雜環基和部分不飽和的雜環基。除非另外說明，5個原子組成的雜環基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團可以任選地被-C(=O)-替代。環的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。所述的5個原子組成的雜環基具有一個或多個連接點與分子的其餘部分相連。5個原子組成的雜環基的實例包括，但不限於：吡咯烷基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、二氫吡唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、1,3-二氧環戊基、二硫環戊基、異惡唑烷基、異噻唑烷基。雜環基中-CH2-基團被-C(=O)-替代的實例包括，但不限於，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基。雜環基中硫原子被氧化的實例包括，但不限於，1,1-二氧代四氫噻吩基。所述的5個原子組成的雜環基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
在另一實施方案中，雜環基為6個原子組成的雜環基，是指包含6個環原子的單價或多價的，飽和或部分不飽和的，非芳香性的單環，其中至少一個環原子選自氮、硫和氧原子。6個原子組成的雜環基包含6個原子組成的飽和的雜環基和部分不飽和的雜環基。除非另外說明，6個原子組成的雜環基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團可以任選地被-C(=O)-替代。環的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。所述的6個原子組成的雜環基具有一個或多個連接點與分子的其餘部分相連。6個原子組成的雜環基的實例包括，但不限於：四氫吡喃基、二氫吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氫噻喃基、呱啶基、二氫吡啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、呱嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氫噠嗪基。雜環基中-CH2-基團被-C(=O)-替代的實例包括，但不限於，2-呱啶酮基和3,5-二氧代呱啶基。雜環基中硫原子被氧化的實例包括，但不限於，1,1-二氧代硫代嗎啉基、1,1-二氧代-2H-四氫噻喃基。所述的6個原子組成的雜環基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
在另一實施方案中，雜環基為7個原子組成的雜環基，是指包含7個環原子的單價或多價的，飽和或部分不飽和的，非芳香性的單環，其中 至少一個環原子選自氮、硫和氧原子。7個原子組成的雜環基包含7個原子組成的飽和的雜環基和部分不飽和的雜環基。除非另外說明，7個原子組成的雜環基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團可以任選地被-C(=O)-替代。環的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。所述的7個原子組成的雜環基具有一個或多個連接點與分子的其餘部分相連。7個原子組成的雜環基的實例包括，但不限於：高呱嗪基、高呱啶基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氧氮雜卓基(1,4-氧氮雜卓基、1,2-氧氮雜卓基)、二氮雜卓基(1,4-二氮雜卓基、1,2-二氮雜卓基)、二氧雜卓基(1,4-二氧雜卓基、1,2-二氧雜卓基)、硫氮雜卓基(1,4-硫氮雜卓基、1,2-硫氮雜卓基)。雜環基中-CH2-基團被-C(=O)-替代的實例包括，但不限於，7-氧代氮雜環庚烷基。雜環基中硫原子被氧化的實例包括，但不限於1,1-二氧代硫雜環庚烷基。所述的7個原子組成的雜環基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
在一實施方案中，雜環基為3-6個原子組成的雜環基，是指包含3-6個環原子的單價或多價的，飽和或部分不飽和的非芳香性的單環，其中至少一個環原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說明，3-6個原子組成的雜環基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團可以任選地被-C(=O)-替代。環的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。所述的3-6個原子組成的雜環基具有一個或多個連接點與分子的其餘部分相連並且可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
在一實施方案中，雜環基為4-6個原子組成的雜環基，是指包含4-6個環原子的單價或多價的，飽和或部分不飽和的非芳香性的單環，其中至少一個環原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說明，4-6個原子組成的雜環基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團可以任選地被-C(=O)-替代。環的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。所述的4-6個原子組成的雜環基具有一個或多個連接點與分子的其餘部分相連並且可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
在一實施方案中，雜環基為4-7個原子組成的飽和的單環雜環基，是指包含4-7個環原子的單價或多價的、飽和的、非芳香性的單環，其中至少一個環原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說明，4-7個原子組成的飽和的單環雜環基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團可以任選地被-C(=O)-替代。環 的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物，環的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。所述的4-7個原子組成的飽和的單環雜環基具有一個或多個連接點與分子的其餘部分相連。所述的4-7個原子組成的飽和的單環雜環基包括4個原子組成的飽和的單環雜環基、5個原子組成的飽和的單環雜環基、6個原子組成的飽和的單環雜環基和7個原子組成的飽和的單環雜環基。所述的4-7個原子組成的飽和的單環雜環基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
4-7個原子組成的飽和的單環雜環基的實例包括，但不限於：4個原子組成的飽和的單環雜環基，如氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基；5個原子組成的飽和的單環雜環基，如吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、1,3-二氧環戊基、二硫環戊基、異惡唑烷基、異噻唑烷基；6個原子組成的飽和的單環雜環基，如1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氫噠嗪基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、呱嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基；7個原子組成的飽和的單環雜環基，如高呱嗪基、高呱啶基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氧氮雜卓基(1,4-氧氮雜卓基、1,2-氧氮雜卓基)、二氮雜卓基(1,4-二氮雜卓基、1,2-二氮雜卓基)、二氧雜卓基(1,4-二氧雜卓基、1,2-二氧雜卓基)、硫氮雜卓基(1,4-硫氮雜卓基、1,2-硫氮雜卓基)。4-7個原子組成的飽和的單環雜環基雜環基中-CH2-基團被-C(=O)-替代的實例包括，但不限於，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-呱啶酮基和3,5-二氧代呱啶基。雜環基中硫原子被氧化的實例包括，但不限於，環丁碸基、1,1-二氧代四氫噻吩、1,1-二氧代四氫噻喃、1,1-二氧代硫代嗎啉基。
術語「稠合雙環」和「稠合雙環基」在此處可交換使用，都是指單價或多價的飽和或部分不飽和但非芳香性的環體系，所述環體系中的兩個環共用一個鍵。這樣的體系可以包含獨立的或共軛的不飽和體系，但其核心結構不包含芳香環或芳雜環(但是芳香族基團可以作為其上的取代基)。
術語「螺雙環基」和「螺雙環」在此處可交換使用，是指單價或多價的飽和或部分不飽和環體系，其中一個環起源於另一個環上特定的環碳原子，並且兩個環只共用這一個原子。例如，像下面式a所描述的，一個飽和的環體系(環U和U')被稱為「稠合雙環」，而環V和環U共用一個碳原子，被稱為「螺雙環」。稠合雙環基和螺雙環基中的每個環都可以是碳環基或雜環 基，並且每個環任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語「雜環烷基」是指含有3-12個環原子的單價或多價的飽和單環、雙環或者三環體系，其中至少一個環原子選自氮、硫或氧原子。
術語「n個原子組成的」，其中n是整數，典型地描述分子中成環原子的數目，在所述分子中成環原子的數目是n。例如，呱啶基是6個原子組成的雜環烷基，而1,2,3,4-四氫萘基是10個原子組成的碳環基基團。
在本發明中所使用的術語「不飽和的」表示基團中含有一個或多個不飽和度。
術語「雜原子」是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化態的形式；一級、二級、三級胺和四級銨鹽的形式；或者雜環中氮原子上的氫被取代的形式，例如，N(像3,4-二氫-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
術語「鹵素」是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
術語「疊氮基」或「N3」表示一個疊氮結構。這種基團可以與其他基團相連接，例如，可與一個甲基相連形成疊氮甲烷(MeN3)，或者與一個苯基相連形成疊氮苯(PhN3)。
術語「芳基」表示含有6-14個環原子，或6-12個環原子，或6-10個環原子的單環、雙環和三環的碳環體系，其中，至少一個環體系是芳香族的，其中每一個環體系包含3-7個原子組成的環，且有一個或多個連接點與分子的其餘部分相連。術語「芳基」可以和術語「芳香環」交換使用。芳基基團的實例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基團可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語「雜芳基」表示含有5-12個環原子，或5-10個環原子，或5-6個環原子的單環、雙環和三環體系，其中至少一個環是芳香族的，且至少一個芳香環包含一個或多個雜原子，其中每一個環體系包含5-7個原子組成的 環，且有一個或多個連接點與分子其餘部分相連。術語「雜芳基」可以與術語「雜芳環」或「雜芳族化合物」交換使用。在一實施方案中，雜芳基為包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子的5-12個原子組成的雜芳基。在另一實施案中，雜芳基為包含1,2,3或4個獨立選自O，S和N的雜原子的5-10個原子組成的雜芳基。在另一實施方案中，雜芳基為包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子的5-6個原子組成的雜芳基。所述雜芳基基團任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
5-12個原子組成的雜芳基基團的實例包括，但絕不限於下面的這些雙環雜芳基：苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)、異喹啉基(如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)、吲唑基(如3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基)、咪唑並[1,2-a]吡啶基、吡唑並[1,5-a]吡啶基、吡唑並[4,3-c]吡啶基、吡唑並[3,4-b]吡啶基、吡唑並[1,5-a]嘧啶基、咪唑並[1,2-b]噠嗪基、[1,2,4]***並[4,3-b]噠嗪基、[1,2,4]***並[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]***並[1,5-a]吡啶基，等等。5-12個原子組成的雜芳基基團的實例還包括5-6個原子組成的單環雜芳基基團，其實例包括，但並不限於以下的單環，呋喃基(如2-呋喃基、3-呋喃基)、咪唑基(如1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、異噁唑基(如3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基)、噁唑基(如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、吡咯基(如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡啶基(如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡啶酮基、嘧啶基(如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、噠嗪基(如3-噠嗪基、4-噠嗪基)、吡嗪基(如2-吡嗪基、3-吡嗪基)、噻唑基(如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、四唑基(如5-四唑基)、***基(如2-***基和5-***基)、噻吩基(如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡唑基(如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基)、吡唑啉酮基、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-***基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基和1,3,5-三嗪基等。
術語「唑基」是指包含至少兩個雜原子且其中至少有一個為氮原子的，由5個或9個原子組成的雜芳環體系。唑基的實例包括，但並不限於吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、 二唑基、***基、吲唑基、吡唑並吡啶基和苯並[d]咪唑基。
術語「羧基」，無論是單獨使用還是和其他術語連用，如「羧烷基」，表示-CO2H；術語「羰基」，無論是單獨使用還是和其他術語連用，如「氨基羰基」或「醯氧基」，表示-(C=O)-。
術語「烷基氨基」或「烷氨基」包括「N-烷基氨基」和「N,N-二烷基氨基」，其中，氨基基團分別獨立地被一個或兩個烷基基團所取代。其中，一些實施方案是，烷氨基是一個或兩個C1-C12烷基連接到氮原子上形成的較低級的烷基氨基基團。在另一些實施方案中，烷氨基是一個或兩個C1-C6烷基連接到氮原子上形成的較低級的烷基氨基基團。在另一些實施方案中，烷氨基是一個或兩個C1-C4烷基連接到氮原子上形成的較低級的烷基氨基基團。還在另外一些實施方案中，烷氨基是一個或兩個C1-C3烷基連接到氮原子上形成的較低級的烷基氨基基團。合適的烷基氨基基團可以是單烷基氨基或二烷基氨基，烷氨基的實例包括，但並不限於，N-甲氨基(-NHCH3)，N-乙氨基，N,N-二甲氨基(-NH(CH3)2)，N,N-二乙氨基，N-乙基丙基-2-氨基等等。
術語「芳氨基」表示氨基基團被一個或兩個芳基基團所取代，這樣的實例包括，但並不限於N-苯氨基。其中一些實施例是，芳氨基上的芳環可以進一步被取代。
術語「氨基烷基」包括被一個或多個氨基所取代的C1-C12直鏈或支鏈烷基基團。在一些實施方案中，氨基烷基是被一個或多個氨基基團所取代的C1-C12烷基；在另一些實施方案中，氨基烷基是被一個或多個氨基基團所取代的C1-C6「較低級的氨基烷基」，在另一些實施方案中，氨基烷基是被一個或多個氨基基團所取代的C1-C4烷基；還在另一些實施方案中，氨基烷基是被一個或多個氨基基團所取代的C1-C3烷基。氨基烷基的實例包括，但並不限於，氨甲基(-CH2NH2)，氨乙基(-CH2CH2NH2,-CH(NH2)CH3)，氨丙基，氨丁基和氨己基。
像本發明所描述的，畫一個鍵將取代基連接到環的中心形成的環體系(如式b所示)代表取代基在該環體系上任何可取代的位置都可以取代。例如，式b代表取代基可以在C環和D環上任何可能被取代的位置，如式c~式g所示。
像本發明所描述的，兩個連接鍵連接到環的中心上形成的環體系(如式h所示)代表兩個連接鍵均可以在環體系上任何可連接的位置與分子其餘部分相連，並且兩個連接端點K和K'是可以相互交換的。式h代表W環上兩個任何可能連接的位置均可與分子其餘部分相連。
例如下式j所示的，兩個連接鍵連接到呱啶環的中心，代表兩個連接鍵均可以在呱啶環上任意兩個可以連接的位置與分子的其餘部分相連，並且連個連接端點各K2和K22是可以相互交換的。式j表示呱啶環M可以在任意兩個可以連接的位置與分子其餘部分相連，如式j-1~j-12所示。
術語「保護基團」或「PG」是指一個取代基與其他官能團起反應的時候，通常用來阻斷或保護特殊的功能性。例如，「氨基的保護基團」是指一個取代基與氨基基團相連來阻斷或保護化合物中氨基的功能性，合適的 氨基保護基團包括乙醯基，三氟乙醯基，三級丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴亞甲氧羰基(Fmoc)。相似地，「羥基保護基團」是指羥基的取代基用來阻斷或保護羥基的功能性，合適的保護基團包括乙醯基和甲矽烷基。「羧基保護基團」是指羧基的取代基用來阻斷或保護羧基的功能性，一般的羧基保護基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基矽烷基)乙基，2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基，2-(對甲苯磺醯基)乙基，2-(對硝基苯磺醯基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。對於保護基團一般的描述可參考文獻：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.
本發明所使用的術語「前藥」，代表一個化合物在體內轉化為式(I)所示的化合物。這樣的轉化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經酶轉化為母體結構的影響。本發明前體藥物類化合物可以是酯，在現有的發明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類，脂肪族(C1-24)酯類，醯氧基甲基酯類，碳酸酯，氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發明裡的一個化合物包含羥基，即可以將其醯化得到前體藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經母體上的羥基磷酸化得到的。關於前體藥物完整的討論可以參考以下文獻：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,J.Rautio et al.,Prodrugs：Design and Clinical Applications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al.,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
「代謝產物」是指具體的化合物或其鹽在體內透過代謝作用所得到的產物。一個化合物的代謝產物可以透過所屬領域公知的技術來進行鑒定，其活性可以透過如本發明所描述的那樣採用試驗的方法進行表徵。這樣的產物可以是透過給藥化合物經過氧化，還原，水解，醯氨化，脫醯氨作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等等方法得到。相應地，本發明包括化合物的代謝產物，包括將本發明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產生的代謝產物。
本發明所使用的「藥學上可接受的鹽」是指本發明的化合物的 有機鹽和無機鹽。藥學上可接受的鹽在所屬領域是為我們所熟知的，如文獻：S.M.Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66：1-19.所記載的。藥學上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但並不限於，與氨基基團反應形成的無機酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有機酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，或透過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。透過適當的鹼得到的鹽包括鹼金屬，鹼土金屬，銨和N+(C1-4烷基)4的鹽。本發明也擬構思了任何所包含N的基團的化合物所形成的四級銨鹽。水溶性或油溶性或分散產物可以透過四級銨化作用得到。鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學上可接受的鹽進一步包括適當的、無毒的銨，四級銨鹽和相對離子形成的胺慢離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本發明的「溶劑化物」是指一個或多個溶劑分子與本發明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但並不限於，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞碸，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。術語「水合物」是指溶劑分子是水所形成的締合物。
如本發明所使用的術語「治療」任何疾病或病症，在其中一些實施方案中指改善疾病或病症(即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一些實施方案中，「治療」指緩和或改善至少一種身體參數，包括可能不為患者所察覺的身體參數。在另一些實施方案中，「治療」指從身體上(例如穩定可察覺的症狀)或生理學上(例如穩定身體的參數)或上述 兩方面調節疾病或病症。在另一些實施方案中，「治療」指預防或延遲疾病或病症的發作、發生或惡化。
本發明所使用的「炎性疾病」是指由於過度或失控的炎性響應所導致的過度的炎性症狀、宿主組織損害或組織功能喪失的任何疾病，紊亂或症狀。「炎性疾病」還指受白細胞流入和/或嗜中性粒細胞趨化性媒介的病理學狀態。
本發明所使用的「炎症」是指由組織受損或破壞引起的局部保護性響應，它用於破壞、稀釋或隔開(隔絕)有害的物質和受損的組織。炎症與白細胞流入和/或嗜中性粒細胞趨化性有顯著的聯繫。炎症可以產生於病原性生物體和病毒的感染以及非傳染性方式，如心肌梗塞或中風後的創傷或再灌注，對外來抗原的免疫反應和自身免疫反應。因此，可以用本發明公開化合物治療的炎性疾病包括：與特異性防禦系統反應以及非特異性防禦系統反應相關的疾病。
「特異性防禦系統」是指免疫系統的組分對特定抗原的存在起反應。產生於特異性防禦系統反應的炎症的實例包括對外來抗原的經典反應、自身免疫疾病和遲發性過敏反應(由T-細胞媒介的)。慢性炎性疾病、移植實體組織和器官的排斥(如腎臟和骨髓移植的排斥)以及移植物抗宿主疾病(GVHD)是特異性防禦系統炎性反應的其它實例。
本發明所使用的「自體免疫疾病」是指與體液或細胞媒介的對身體自身組分反應相關的組織損傷的任意疾病的集合。
本發明所使用的「過敏」是指產生過敏的任意症狀、組織損害或組織功能喪失。如本發明所使用的「關節炎疾病」是指以可歸因於各種病因學的關節炎性損傷為特徵的任意疾病。如本發明所使用的「皮炎」是指以可歸因於各種病因學的皮膚炎症為特徵的皮膚疾病的大家族中的任意一種。如本發明所使用的「移植排斥」是指以移植或周圍組織的功能喪失、疼痛、腫脹、白細胞增多和血小板減少為特徵的對抗移植組織，如器官或細胞(如骨髓)的任意免疫反應。本發明的治療方法包括用於治療與炎性細胞活化相關的疾病的方法。
術語「癌症」和「癌的」是指或描述患者中通常以失控的細胞生長為特徵的生理學病症。「腫瘤」包含一種或多種癌細胞。癌症的實例包括 但不限於癌(carcinoma)、淋巴瘤、胚細胞瘤、肉瘤和白血病，或惡性淋巴增殖性疾病(lymphoid malignancies)。此類癌症的更具體的實例包括鱗狀細胞癌(如上皮鱗狀細胞癌)、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌和肺鱗狀癌)、腹膜癌、肝細胞癌(hepatocellular cancer)、胃癌(gastric or stomach cancer)(包括胃腸癌)、胰腺癌、惡性膠質瘤、宮頸癌、卵巢癌、肝癌(liver cancer)、膀胱癌、肝細胞瘤(hepatoma)、乳腺癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、子宮內膜癌或子宮癌、唾液腺癌、腎癌或腎臟癌(kidney or renal cancer)、***癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝臟癌(hepatic carcinoma)、肛門癌、陰莖癌以及頭頸癌。
本發明的化合物的描述
本發明公開了一類新穎的化合物，可作為蛋白激酶活性，特別是JAK激酶、FLT3激酶和Aurora激酶活性的抑制劑。作為蛋白激酶抑制劑的化合物可用於治療與不適當的蛋白激酶活性，特別是不適當的JAK激酶、FLT3激酶和Aurora激酶活性相關的疾病，例如治療和預防涉及信號通路的JAK激酶、FLT3激酶和Aurora激酶媒介的疾病。這樣的疾病包括增殖性疾病、自體免疫疾病、過敏性疾病、炎性疾病、移植排斥、以及它們的併發症。特別地，本發明化合物可以用來治療下列疾病，例如癌症、真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症、骨髓纖維化、性髓細胞性白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞性白血病(CML)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、系統性紅斑狼瘡、皮膚型紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、乾燥綜合症、銀屑病、I型糖尿病、呼吸道過敏性疾病、鼻竇炎、濕疹、麻疹、食物過敏、昆蟲毒液過敏、炎性腸病、克羅恩病、類風濕性關節炎、幼年型關節炎、銀屑病性關節炎、器官移植排斥、組織移植排斥、細胞移植排斥，等等。
在一實施方案中，本發明公開化合物可顯示對一種或多種蛋白激酶顯示較強的抑制活性。
一方面，本發明涉及一種如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥， 其中，W、Ar、Z、B和R1具有如本發明所述的含義。
在一實施方案中，在一些實施方案中，W為4-7個原子組成的飽和的單環雜環基基團，其任選地被1、2、3、4或5個R2基團所取代；Ar為C6-C12芳基或5-12個原子組成的雜芳基，其中，Ar任選地被1、2、3、4或5個R8基團所取代；Z為H、C1-C12烷基、C3-C12環烷基或3-12個原子組成的雜環基，其中，所述各C1-C12烷基、C3-C12環烷基和3-12個原子組成的雜環基獨立任選地被1、2、3、4或5個R3基團所取代；B為吡唑基、咪唑基或吲唑基，其中，B任選地被1、2、3、4或5個R4基團所取代；R1為H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、C3-C12環烷基、3-12個原子組成的雜環基、C6-C12芳基、5-12個原子組成的雜芳基、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nC(=O)R5、-(CR6R7)nOC(=O)R5、-O(CR6R7)n-R5、-N(Rc)C(=O)R5、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-C(=NRc)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-(CR6R7)nS(=O)mR5、-N(Rc)S(=O)mR5或-S(=O)mNRaRb，其中，所述各C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、C3-C12環烷基、3-12個原子組成的雜環基、C6-C12芳基和5-12個原子組成的雜芳基獨立任選地被1、2或3個R9基團所取代；各R2、R3、R4和R8分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、NO2、CN、N3、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、C1-C12羥基烷基、C3-C12環烷基、C6-C12芳基、3-12個原子組成的雜環基、5-12個原子組成的雜芳基、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nC(=O)R5、-(CR6R7)nOC(=O)R5、-O(CR6R7)n-R5、-N(Rc)C(=O)R5、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-C(=NRc)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-(CR6R7)nS(=O)mR5、 -N(Rc)S(=O)mR5或-S(=O)mNRaRb，其中，所述各C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、C1-C12羥基烷基、C3-C12環烷基、C6-C12芳基、3-12個原子組成的雜環基和5-12個原子組成的雜芳基獨立任選地被1、2、3、4或5個R9基團所取代；各R5獨立地為H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12鹵代烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12羥基烷基、C1-C12烷基氨基、C1-C12氨基烷基、C3-C12環烷基、C6-C12芳基、3-12個原子組成的雜環基或5-12個原子組成的雜芳基，其中，所述各C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12鹵代烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12羥基烷基、C1-C12烷基氨基、C1-C12氨基烷基、C3-C12環烷基、C6-C12芳基、3-12個原子組成的雜環基和5-12個原子組成的雜芳基獨立任選地被1、2或3個R9基團所取代；各R6和R7分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12環烷基、C6-C12芳基、3-12個原子組成的雜環基或5-12個原子組成的雜芳基，或者R6、R7，和與它們相連的碳原子一起，形成C3-C12環烷基、C6-C12芳基、3-12個原子組成的雜環基或5-12個原子組成的雜芳基基團，其中，上述各C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12環烷基、C6-C12芳基、3-12個原子組成的雜環基和5-12個原子組成的雜芳基獨立任選地被1、2或3個R9基團所取代；各R9獨立地為F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、NH2、OH、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12鹵代烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12羥基烷基、C1-C12烷基氨基、C1-C12氨基烷基、C3-C12環烷基、C6-C12芳基、3-12個原子組成的雜環基、5-12個原子組成的雜芳基、-NH(CH2)n-(C3-C12環烷基)、-NH(CH2)n-(C6-C12芳基)、-NH(CH2)n-(3-12個原子組成的雜環基)、-NH(CH2)n-(5-12個原子組成的雜芳基)、-N[(CH2)n-(C3-C12環烷基)]2、-N[(CH2)n-(C6-C12芳基)]2、-N[(CH2)n-(3-12個原子組成的雜環基)]2、-N[(CH2)n-(5-12個原子組成的雜芳基)]2、-O(CH2)n-(C3-C12環烷基)、-O(CH2)n-(C6-C12芳基)、-O(CH2)n-(3-12個原子組成的雜環基)或-O(CH2)n-(5-12個原子組成的雜芳基)；各Ra、Rb和Rc分別獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、-(C1-C4亞烷基)-(C3-C6環烷基)、3-6個原子組成的雜環基、-(C1-C4 亞烷基)-(3-6個原子組成的雜環基)、C6-C12芳基、-(C1-C4亞烷基)-(C6-C12芳基)、5-12個原子組成的雜芳基或-(C1-C4亞烷基)-(5-12個原子組成的雜芳基)，或者Ra和Rb，和與他們相連的氮原子一起，形成3-8個原子組成的雜環基基團，其中，上述各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、-(C1-C4亞烷基)-(C3-C6環烷基)、3-6個原子組成的雜環基、-(C1-C4亞烷基)-(3-6個原子組成的雜環基)、C6-C10芳基、-(C1-C4亞烷基)-(C6-C12芳基)、5-12個原子組成的雜芳基、-(C1-C4亞烷基)-(5-12個原子組成的雜芳基)和3-8個原子組成的雜環基基團任選地被1、2、3或4個獨立選自F、Cl、Br、CN、N3、OH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的取代基所取代；各n獨立地為0、1、2、3或4；和各m獨立地為1或2。
在另一些實施方案中，Ar為苯基或5-6個原子組成的雜芳基，其中，Ar任選地被1、2、3或4個R8基團所取代。
在一些實施方案中，Ar為苯基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、嘧啶酮基、噠嗪基、噻唑基、異噻唑基、四氮唑基、三氮唑基、噻吩基、吡唑基、氧二氮唑基、硫二氮唑基、吡嗪基或三嗪基，其中，Ar任選地被1、2或3個R8基團所取代。
在另一些實施方案中，Z為H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基或3-6個原子組成的雜環基，其中，所述各C1-C6烷基、C3-C6環烷基和3-6個原子組成的雜環基獨立任選地被1、2或3個R3基團所取代。
在一些實施方案中，Z為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基或環丁基。
在另一實施方案中，R1為H、F、Cl、Br、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C3-C6環烷基、3-6個原子組成的雜環基、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nC(=O)R5、-(CR6R7)nOC(=O)R5、-O(CR6R7)n-R5、-N(Rc)C(=O)R5、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb或-S(=O)mNRaRb，其中，所述各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C3-C6環烷基和3-6個原子組成的雜環基獨立任選地被1、2或3個R9基團所取代。
在一些實施方案中，R1為H、F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、 正丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、甲氨基、二甲氨基、呱啶基、吡咯烷基、嗎啉基或呱嗪基，其中，所述各甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、甲氨基、二甲氨基、呱啶基、吡咯烷基、嗎啉基和呱嗪基獨立任選地被1、2或3個R9基團所取代。
在另一些實施方案中，各R2、R4和R8分別獨立地為H、F、Cl、Br、CN、N3、NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6羥基烷基、C3-C6環烷基、3-6個原子組成的雜環基、苯基、5-6個原子組成的雜芳基、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nC(=O)R5、-(CR6R7)nOC(=O)R5、-O(CR6R7)n-R5、-N(Rc)C(=O)R5、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb或-S(=O)mNRaRb，其中，所述各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6羥基烷基、C3-C6環烷基、3-6個原子組成的雜環基、苯基和5-6個原子組成的雜芳基獨立任選地被1、2或3個R9基團所取代。
在一些實施方案中，各R2、R4和R8分別獨立地為H、F、Cl、CN、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、2-羥基丙-2-基、C3-C6環烷基、4-6個原子組成的雜環基、苯基、5-6個原子組成的雜芳基、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nC(=O)R5、-(CR6R7)nOC(=O)R5、-N(Rc)C(=O)R5、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb或-S(=O)mNRaRb，其中，所述各甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、2-羥基丙-2-基、C3-C6環烷基、4-6個原子組成的雜環基、苯基和5-6個原子組成的雜芳基獨立任選地被1、2或3個R9基團所取代。
在另一些實施方案中，各R5獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6氨基烷基、C3-C6環烷基、苯基、3-6個原子組成的雜環基或5-6個原子組成的雜芳基，其中，所述各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵 代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6氨基烷基、C3-C6環烷基、苯基、3-6個原子組成的雜環基和5-6個原子組成的雜芳基獨立任選地被1、2或3個R9基團所取代。
在一些實施方案中，各R6和R7分別獨立地為H、F、Cl、Br、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、苯基、3-6個原子組成的雜環基或5-6個原子組成的雜芳基，或者R6、R7，和與他們相連的碳原子一起形成C3-C6環烷基、苯基、3-6個原子組成的雜環基或5-6個原子組成的雜芳基基團，其中，上述各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、苯基、3-6個原子組成的雜環基和5-6個原子組成的雜芳基獨立任選地被1、2或3個R9基團所取代。
在另一些實施方案中，各R9獨立地為F、Cl、Br、CN、N3、OH、NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6氨基烷基、C3-C6環烷基、苯基、3-6個原子組成的雜環基、5-6個原子組成的雜芳基、-NH(CH2)n-(C3-C6環烷基)、-NH(CH2)n-苯基、-NH(CH2)n-(3-6個原子組成雜環基)、-NH(CH2)n-(5-6個原子組成的雜芳基)、-N[(CH2)n-(C3-C6環烷基)]2、-N[(CH2)n-苯基]2、-N[(CH2)n-(3-6個原子組成的雜環基)]2、-N[(CH2)n-(5-6個原子組成的雜芳基)]2、-O(CH2)n-(C3-C6環烷基)、-O(CH2)n-苯基、-O(CH2)n-(3-6個原子組成的雜環基)或-O(CH2)n-(5-6個原子組成的雜芳基)。
在一些實施方案中，各Ra、Rb和Rc分別獨立地為H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環烷基、-(C1-C2亞烷基)-(C3-C6環烷基)、3-6個原子組成的雜環基、-(C1-C2亞烷基)-(3-6個原子組成的雜環基)、苯基、-(C1-C2亞烷基)-苯基、5-6個原子組成的雜芳基或-(C1-C2亞烷基)-(5-6個原子組成的雜芳基)，或者Ra、Rb，和與他們相連的氮原子一起，形成3-6個原子組成的雜環基基團，其中，上述各C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環烷基、-(C1-C2亞烷基)-(C3-C6環烷基)、3-6個原子組成的雜環基、-(C1-C2亞烷基)-(3-6個原子組成的雜環基)、苯基、-(C1-C2亞烷基)-苯基、5-6個原子組成的雜芳基和-(C1-C2亞烷基)-(5-6個原子組成的雜芳基)任選地被1、2或3個獨立選自F、Cl、CN、N3、OH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基氨基的取代基所取代。
在另一些實施方案中，W為以下雜環化合物形成的雜環基基團之一： 其中，式(W-1)~(W-20)所示的雜環所形成的各雜環基基團獨立任選地被1、2或3個R2基團所取代。
在一些實施方案中，W為以下的子結構之一： 、、或，其中，上述式(W-31)~(W-65)所 示的各子結構式獨立任選地被1、2或3個R2基團所取代。
在另一些實施方案中，B為以下子結構式： 、或，其中，式(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、 (M)、(N)、(O)、(P)或(Q)所示的子結構獨立任選地被1、2或3個R4基團所取代。
還在一些實施方案中，本發明涉及到以下其中之一的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥，但絕不限於這些化合物：
除非另作說明，式(I)所示化合物的立體異構體、互變異構體、溶劑化物、代謝產物、鹽和藥學上可接受的前藥都包含在本發明範圍內。
本發明公開化合物可含有不對稱或對掌性中心，因此可以不同的立體異構體形式存在。本發明旨在使式(I)所示化合物的所有立體異構體形式，包括但不限於非鏡像異構體、鏡像異構體、阻轉異構體和幾何(或構象)異構體，以及它們的混合物如外消旋混合物，成為本發明的組成部分。
在本發明公開的結構中，當任意特定的對掌性原子的立體化學未指明時，則該結構的所有立體異構體都考慮在本發明之內，並且作為本發明公開化合物包括在本發明中。當立體化學被表示特定構型的實楔形線(solid wedge)或虛線指明時，則該結構的立體異構體就此明確和定義。
式(I)所示化合物可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這些互變異構體，如申請專利範圍所述的，都包括在本發明範圍內。
式(I)所示化合物可以以鹽的形式存在。在一實施方案中，所 述鹽是指藥學上可接受的鹽。術語「藥學上可接受的」是指物質或組合物必須與包含製劑的其它成分和/或用其治療的哺乳動物化學上和/或毒理學上相容。在另一實施方案中，所述鹽不一定是藥學上可接受的鹽，可以是用於製備和/或提純式(I)所示化合物和/或用於分離本式(I)所示化合物的鏡像體的中間體。
可藥用的酸加成鹽可與無機酸和有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。
可以由其衍生得到鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其衍生得到鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、磺基水楊酸等。
可藥用鹼加成鹽可與無機鹼和有機鹼形成。
可以由其衍生得到鹽的無機鹼包括，例如銨鹽和週期表的I族至XII族的金屬。在某些實施方案中，該鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別適合的鹽包括銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。
可以由其衍生得到鹽的有機鹼包括一級胺、二級胺和三級胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、環狀胺、鹼性離子交換樹脂等。某些有機胺包括，例如，異丙胺、苄星青黴素(benzathine)、膽鹼鹽(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、賴氨酸、葡甲胺(meglumine)、呱嗪和氨丁三醇。
本發明的可藥用鹽可以用常規化學方法由母體化合物、鹼性或酸性部分來合成。一般而言，該類鹽可以透過使這些化合物的游離酸形式與化學計量量的適宜鹼(如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反 應，或者透過使這些化合物的游離鹼形式與化學計量量的適宜酸反應來進行製備。該類反應通常在水或有機溶劑或二者的混合物中進行。一般地，在適當的情況中，需要使用非水性介質如***、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。在例如“Remington's Pharmaceutical Sciences”,20th,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；和「藥用鹽手冊：性質、選擇和應用」(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use)，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中可找到另外一些適宜鹽的列表。
另外，本發明公開的化合物、包括它們的鹽，也可以以它們的水合物形式或包含其溶劑(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用於它們的結晶。本發明公開化合物可以與藥學上可接受的溶劑(包括水)固有地或透過設計形成溶劑化物；因此，本發明旨在包括溶劑化的和未溶劑化的形式。
本發明給出的任何結構式也意欲表示這些化合物未被同位素濃縮的形式以及同位素濃縮的形式。同位素濃縮的化合物具有本發明給出的通式描繪的結構，除了一個或多個原子被具有所選擇原子量或質量數的原子替換。可引入本發明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。
另一方面，本發明所述化合物包括同位素濃縮的本發明所定義的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H、14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。該類同位素濃縮的化合物可用於代謝研究(使用14C)、反應動力學研究(使用例如2H或3H)、檢測或成像技術，如正電子發射斷層掃描術(PET)或包括藥物或基質組織分佈測定的單光子發射電腦斷層成像術(SPECT)，或可用於患者的放療中。18F濃縮的化合物對PET或SPECT研究而言是特別理想的。同位素濃縮的式(I)所示化合物可以透過本領域技術人員熟悉的常規技術或本發明中的實施例和製備過程所描述使用合適的同位素標記試劑替代原來使用過的未標記試劑來製備。
此外，較重同位素特別是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治療優點，這些優點是由代謝穩定性更高帶來的。例如，體內半衰期增加或劑量需求降低或治療指數得到改善帶來的。應當理解，本發明中的氘被看作式(I)所示化合物的取代基。可以用同位素濃縮因數來定義該類較重同位素特別是氘 的濃度。本發明所使用的術語「同位素濃縮因數」是指所指定同位素的同位素豐度和天然豐度之間的比例。如果本發明化合物的取代基被指定為氘，該化合物對各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子處52.5%的氘摻入)、至少4000(60%的氘摻入)、至少4500(67.5%的氘摻入)，至少5000(75%的氘摻入)，至少5500(82.5%的氘摻入)、至少6000(90%的氘摻入)、至少6333.3(95%的氘摻入)、至少6466.7(97%的氘摻入)、至少6600(99%的氘摻入)或至少6633.3(99.5%的氘摻入)的同位素濃縮因數。本發明可藥用的溶劑化物包括其中結晶溶劑可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d 6 、DMSO-d 6 的那些溶劑化物。
另一方面，本發明涉及製備式(I)所示化合物的中間體。
另一方面，本發明涉及式(I)所示化合物的製備、分離和純化的方法。
另一方面，本發明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發明化合物。在一實施方案中，本發明所述藥物組合物，更進一步包括藥學上可接受的載體、賦形劑、佐劑、溶媒或它們的組合。在另一實施方案中，藥物組合物可以是液體、固體、半固體、凝膠或噴霧劑型。
另一方面，本發明涉及治療一種或多種蛋白激酶，如JAK激酶、FLT3激酶和Aurora激酶調節的疾病或紊亂的方法，所述治療方法包括給予哺乳動物有效量的本發明公開化合物或藥物組合物。在一些實施方案中，所述疾病或紊亂選自增殖性疾病、自體免疫疾病、過敏性疾病、炎性疾病、或移植排斥。
另一方面，本發明涉及使用本發明公開的本發明化合物或藥物組合物治療疾病或紊亂，所述疾病或紊亂選自增殖性疾病、自體免疫疾病、過敏性疾病、炎性疾病、或移植排斥。
另一方面，本發明涉及本發明公開的化合物或藥物組合物在製備治療疾病或紊亂的藥品的用途，所述疾病選自增殖性疾病、自體免疫疾病、過敏性疾病、炎性疾病、或移植排斥。
另一方面，本發明涉及本發明公開的化合物或藥物組合物來製備藥物的用途，所述藥物用於調節蛋白激酶的活性。
本發明化合物的藥物組合物、製劑和給藥
本發明提供一種藥物組合物，其包含本發明公開化合物，或實 施例中所列化合物；和藥學上可接受的輔料、賦形劑、載體、溶媒或它們的組合。本發明公開的藥物組合物中化合物的量是指能有效檢測到抑制生物樣本或患者體內蛋白激酶的量。
也應認識到，本發明的某些化合物可以以游離形式存在用於治療，或者如果適當可以以其藥學上可接受的衍生物的形式存在。藥學上可接受衍生物的一些非限制性的實施方案包括藥學上可接受的前藥，鹽，酯，這些酯的鹽，或者對有需要的患者給藥時能直接或間接提供本發明所述化合物或其代謝產物或殘留物的任何另外的加合物或衍生物。
本發明公開的藥物藥物組合物可製備並包裝為散裝(bulk)形式，其中可提取安全有效量的式(I)所示的化合物，然後以粉末或糖漿形式給予患者。或者，本發明公開的藥物組合物可製備並包裝為單位劑型，其中每個物理上離散的單位含有安全有效量的式(I)所示的化合物。當以單位劑型製備時，本發明公開的藥物組合物通常可含，例如，0.5mg至1g、或1mg至700mg、或5mg至100mg的本發明公開的化合物。
本發明所用「藥學上可接受的輔料」意指與給藥劑型或藥物組合物一致性相關的藥學上可接受的材料，混合物或溶媒。每種輔料在混合時必須與藥物組合物的其它成分相容，以避免對患者給藥時會大大降低本發明公開化合物的功效的相互作用和會導致不是藥學上可接受的藥物組合物的相互作用。此外，每種輔料必須是藥學上可接受的，例如，具有足夠高的純度。
合適的藥學上可接受的輔料會依所選具體劑型而不同。此外，可根據它們在組合物中的特定功能來選擇藥學上可接受的輔料。例如，可選擇能有助於生產均一劑型的某些藥學上可接受的輔料。可選擇能有助於生產穩定劑型的某些藥學上可接受的輔料。可選擇對患者給藥時有助於攜帶或運輸本發明公開化合物從身體的一個器官或部分到身體的另一個器官或部分的某些藥學上可接受的輔料。可選擇增強患者依從性的某些藥學上可接受的輔料。
合適的藥學上可接受的輔料包括以下類型的輔料：稀釋劑、填充劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、造粒劑、包衣劑、潤濕劑、溶劑、共溶劑、助懸劑、乳化劑、甜味劑、矯味劑、掩味劑、著色劑、防結塊劑、保濕劑、螯合劑、塑化劑、增黏劑、抗氧化劑、防腐劑、穩定劑、表面活性劑和緩沖劑。技術人員可認識到，某些藥學上可接受的輔料可提供不止一種功能， 並提供可供選擇的功能，這取決於製劑中存在多少該輔料和製劑中存在哪些其他輔料。
技術人員掌握本領域的知識和技能，以使他們能選擇用於本發明的適當量的合適的藥學上可接受的輔料。此外，存在大量技術人員可獲得的資源，他們描述藥學上可接受的輔料，並用於選擇合適的藥學上可接受的輔料。實例包括Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company),The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited),and The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)。
在Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York中披露了用於配置藥學上可接受的組合物的各種載體，和用於其製備的公知技術，這些文獻各自的內容透過引用併入本發明。除任何諸如因產生任何不期望的生物作用，或以有害方式與藥學上可接受組合物中的任何其它成分發生相互作用而與本發明公開化合物不相容的任何常用載體外，關注其應用屬於本發明的範圍。
本發明公開的藥物組合物使用本領域技術人員已知的技術和方法來製備。本領域一些常用方法的描述可參見Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)。
因此，另一方面，本發明涉及製備藥物組合物的工藝，所述藥物組合物包含本發明公開化合物和藥學上可接受的輔料、賦形劑、載體、溶媒或它們的組合，該工藝包括混合各種成分。包含本發明公開化合物的藥物組合物，可以在例如環境溫度和大氣壓下混合來製備。
本發明公開的化合物通常被配製成適合於透過所需途徑對患者給藥的劑型。例如，劑型包括那些適合於以下給藥途徑的劑型：(1)口服給藥，例如片劑、膠囊劑、囊片劑、丸劑、含片劑、粉劑、糖漿劑、酏劑、混懸劑、溶液劑、乳劑、香包劑和扁囊劑；(2)胃腸外給藥，例如無菌溶液劑、混懸劑和複溶粉末；(3)透皮給藥，例如透皮貼片劑；(4)直腸給藥，例如栓劑；(5)吸入，例如氣霧劑、溶液劑和乾粉劑；和(6)局部給藥，例如乳膏劑、油 膏劑、洗劑、溶液劑、糊劑、噴霧劑、泡沫劑和凝膠劑。
在一實施方案中，本發明公開的化合物可以配製成口服劑型。在另一實施方案中，本發明公開的化合物可以配製成吸入劑型。在另一實施方案中，本發明公開的化合物可以配製成經鼻給藥劑型。在又一實施方案中，本發明公開的化合物可以配製成透皮給藥劑型。還在一實施方案中，本發明公開的化合物可以配製成局部給藥劑型。
本發明提供的藥物組合物可以以壓製片、研製片、可咀嚼錠劑、即溶片、複壓片、或腸溶片、糖衣或薄膜衣片來提供。腸溶片是用能抗胃酸作用但在腸中溶解或崩解的物質包衣的壓製片，進而防止了活性成分接觸胃的酸性環境。腸包衣包括，但不限於，脂肪酸、脂肪、水楊酸苯酯、蠟、紫膠、氨化紫膠和鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯。糖衣片為糖衣包圍的壓製片，其可利於掩蓋令人不愉快的味道或氣味並且能防止片劑氧化。薄膜包衣片為用水溶性物質的薄層或薄膜覆蓋的壓製片。薄膜包衣包括，但不限於，羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000和鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯。薄膜包衣賦有和糖包衣相同的一般特性。複壓片為經過超過一個壓縮週期製備的壓製片，包括多層片、和壓製包衣或乾包衣片。
片劑劑型可以由呈粉末、結晶或顆粒狀的活性成分單獨的或與本發明描述的一種或多種載體或賦形劑組合來製備，所述載體和賦形劑包括黏合劑、崩解劑、控釋聚合物、潤滑劑、稀釋劑和/或著色劑。增香劑和甜味劑在形成咀嚼片和錠劑時特別有用。
本發明提供的藥物組合物可以以軟膠囊或硬膠囊來提供，其可以由明膠、甲基纖維素、澱粉或海藻酸鈣來製備。所述硬明膠膠囊也稱為乾填充膠囊(DFC)，由兩段組成，一段塞入另一段中，因此完全包封了活性成分。軟彈性膠囊(SEC)是軟的、球形殼，比如明膠殼，其透過加入甘油、山梨醇或類似的多元醇塑化。軟明膠殼可以包含防腐劑來預防微生物生長。合適的防腐劑為如本發明所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，以及山梨酸。本發明提供的液體、半固體和固體劑型可以包囊在膠囊中。合適的液體和半固體劑型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混懸劑。包含這樣的溶液的膠囊可以如在美國專利U.S.Pat.Nos.4,328,245；4,409,239和4,410,545中描述的來製備。所述膠囊也可以採用如本領域技術人員已知的塗層，進而改善 或維持活性成分的溶出。
本發明提供的藥物組合物可以以液體和半固體劑型來提供，包括乳劑、溶液、混懸劑、酏劑和糖漿劑。乳劑為二相系統，其中一種液體以小球形式完全分散在另一種液體中，其可以是水包油型或油包水型。乳劑可以包括藥學上可接受的非水液體和溶劑、乳化劑和防腐劑。混懸劑可以包括藥學上可接受的助懸劑和防腐劑。含水醇溶液可以包括藥學上可接受的縮醛，比如低級烷基醛的二(低級烷基)縮醛，例如乙醛二乙基縮醛；和具有一個或多個羥基的水溶性溶劑，比如丙二醇和乙醇。酏劑是透明的、甜味的水醇溶液。糖漿劑是濃的糖例如蔗糖的水溶液，並且還可以包含防腐劑。對於液體劑型，例如，在聚乙二醇中的溶液可以用足量的藥學上可接受的液體載體例如水稀釋，以精確方便地給藥。
其它有用的液體和半固體劑型包括，但不限於包含本發明提供的活性成分和二級化單-或聚-烷撐二醇的那些劑型，所述單-或聚-烷撐二醇包括：1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚、其中350、550、750指聚乙二醇的近似平均分子量。這些製劑可以進一步包括一種或多種抗氧劑，比如丁羥甲苯(BHT)、丁羥茴醚(BHA)，沒食子酸丙酯、維生素E、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鈉、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。
適當時，可以將口服給藥的劑量單位製劑微囊包封。也可以將其製備成延長或維持釋放的組合物，例如透過將微粒材料包衣或包埋在聚合物、蠟或類似物中。
本發明提供的口服藥物組合物還可以以脂質體、膠束、微球或奈米體系的形式提供。膠束劑型可以用美國專利第6,350,458號描述的方法來製備。
本發明提供的藥物組合物可以以非發泡或發泡的顆粒劑和粉劑來提供，以重構成液體劑型。在非發泡顆粒劑或粉劑中使用的藥學上可接受的載體和賦形劑可以包括稀釋劑、甜味劑和潤濕劑。在發泡顆粒劑或粉劑中使用的藥學上可接受的載體和賦形劑可以包括有機酸和二氧化碳源。
在所有上述劑型中可以使用著色劑和調味劑。
本發明所公開的化合物也可以與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物結合。這樣的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥乙基天冬醯胺苯酚或棕櫚醯殘基取代的聚氧乙烯聚賴氨酸。此外，本發明所公開的化合物可以與在實現藥物的控制釋放中使用的一類生物可降解的聚合物結合，例如，聚乳酸、聚ε-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯或兩親嵌段共聚物。
本發明提供的藥物組合物可以配製成立即或改性釋放劑型，包括延遲-、緩釋-、脈衝-、控制-、靶向-和程式化釋放形式。
本發明提供的藥物組合物可以與不會損害預期的治療作用的其它活性成分共同配製，或者與補充預期的作用的物質共同配製。
本發明提供的藥物組合物可以透過注射、輸注或植入腸胃外給藥，用於局部或全身給藥。如本發明使用的腸胃外給藥包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內、滑膜內和皮下給藥。
本發明提供的藥物組合物可以配製成適於腸胃外給藥的任何劑型，包括溶液、混懸劑、乳劑、膠束、脂質體、微球、奈米體系和適於在注射前在液體中製成溶液或混懸液的固體形式。這樣的劑型可以根據藥物科學領域的技術人員已知的常規方法來製備(參見Remington：The Science和Practice of Pharmacy，同上)。
預期用於腸胃外給藥的藥物組合物可以包括一種或多種藥學上可接受的載體和賦形劑，包括，但不限於，含水運載體、水混溶性運載體、非水運載體、抗微生物劑或抗微生物生長的防腐劑、穩定劑、溶解增強劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧劑、局部麻醉劑、助懸劑和分散劑、濕潤劑或乳化劑、絡合劑、多價螯合劑或螯合劑、防凍劑、冷凍保護劑、增稠劑、pH調節劑和惰性氣體。
合適的含水運載體包括，但不限於：水、鹽水、生理鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、Ringers注射液、等滲葡萄糖注射液、無菌水注射液、葡萄糖和乳酸化的Ringers注射液。非水運載體包括，但不限於，植物來源的非揮發油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、豆油、氫化植物油、氫化豆油和椰子油的中鏈甘油三酯、及棕櫚種子油。水混溶性運載體包括，但不限於，乙醇、1,3-丁二醇、液體聚乙 二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙醯胺和二甲亞碸。
合適的抗微生物劑或防腐劑包括，但不限於，苯酚、甲酚、汞劑、苯甲醇、氯代丁醇、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯紮氯銨(例如苄索氯銨)、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯及山梨酸。合適的等滲劑包括，但不限於，氯化鈉、甘油和葡萄糖。合適的緩衝劑包括，但不限於，磷酸鹽和檸檬酸鹽。合適的抗氧化劑為如本發明描述的那些，包括亞硫酸氫鹽和偏亞硫酸氫鈉。合適的局部麻醉劑包括，但不限於鹽酸普魯卡因。合適的助懸劑和分散劑為如本發明描述的那些，包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。合適的乳化劑包括本發明描述的那些，包括聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯。聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯80和油酸三乙醇胺酯。合適的多價螯合劑或螯合劑包括，但不限於EDTA。合適的pH調節劑包括，但不限於氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸和乳酸。合適的絡合劑包括，但不限於環糊精，包括α-環糊精、β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、磺基丁基醚-β-環糊精和磺基丁基醚7-β-環糊精(CAPTISOL®,CyDex,Lenexa,KS)。
本發明提供的藥物組合物可以配製成單劑量或多劑量給藥。所述單劑量製劑被包裝在安瓿劑、小瓶或注射器中。所述多劑量腸胃外製劑必須包含抑菌或抑真菌濃度的抗微生物劑。所有的腸胃外製劑都必須是無菌的，如本領域已知和實踐的。
在一實施方案中，藥物組合物以即用型無菌溶液來提供。在另一實施方案中，藥物組合物以無菌乾燥可溶性產品提供，包括凍乾粉末和皮下注射片劑，其在使用前用運載體重構。在又一實施方案中，藥物組合物被配製成即用型無菌懸浮液。在又一實施方案中，藥物組合物被配製成使用之前用運載體重構的無菌乾燥不可溶性產品。還在一實施方案中，藥物組合物被配製成即用型無菌乳劑。
本發明所公開的藥物組合物可以配置成立即或改性釋放劑型，包括延遲-、緩釋-、脈衝-、控制-、靶向-和程式化釋放形式。
藥物組合物可以配置成混懸劑、固體、半固體或觸變液體，用作植入的貯庫給藥。在一實施方案中，本發明所公開的藥物組合物分散在固體內部基質中，其被不溶於體液但允許藥物組合物中的活性成分擴散透過的外部 聚合膜所包圍。
適合的內部基質包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基丙烯酸甲酯、增塑的或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龍、增塑的聚對苯二甲酸乙二酯、增塑的聚對苯二甲酸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、矽酮橡膠、聚二甲矽氧烷、矽酮碳酸酯共聚物、親水性聚合物比如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝膠、膠原、交聯聚乙烯醇及教練的部分水解的聚乙酸乙烯酯。
適合的外部聚合膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙烯基乙酸酯共聚物、矽酮橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯化乙烯與乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、離子交聯聚合物聚對苯二甲酸乙二酯、丁基橡膠氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。
另一方面，本發明所公開的藥物組合物可以配製成適於對患者吸入給藥的任何劑型，例如乾粉劑、氣霧劑、混懸劑或溶液組合物。在一實施方案中，本發明所公開的藥物組合物可以配製成適於用乾粉劑對患者吸入給藥的劑型。在又一實施方案中，本發明所公開的藥物組合物可以配製成適於透過噴霧器對患者吸入給藥的劑型。透過吸入遞送至肺的乾粉組合物通常包含精細粉末狀的本發明所公開的化合物和一種或多種精細粉末狀的藥學上可接受的賦形劑。特別適合用作乾粉劑的藥學上可接受的賦形劑為本領域技術人員所知曉，其包括乳糖、澱粉、甘露醇、和單-、二-和多糖。精細粉末可透過例如微粉化和研磨製備得到。一般來說，尺寸減小的(如微粉化的)化合物可以透過約1至10微米的D50值(例如，用鐳射衍射法測量的)來定義。
氣霧劑可以透過將本發明所公開的化合物懸浮或溶解在液化推進劑中配製。適合的推進劑包括氯代烴、烴類和其它液化氣體。代表性的推進劑包括：三氯氟甲烷(推進劑11)、二氯氟甲烷(推進劑12)、二氯四氟乙烷(推進劑114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、異丁烷和戊烷。包含本發明所公開的化合物的氣霧劑通常透過計量劑量吸入器(MDI)對患者給藥。這樣的裝置為本領域技術人員所知曉。
氣霧劑可包含額外的、可透過MDIs使用的藥學上可接受的賦形劑，例如表面活性劑、潤滑劑、共溶劑和其它賦形劑，以改善製劑的物理穩定性、改善閥門特性、改善溶解性、或者改善口味。
適合於透皮給藥的藥物組合物可製備成不連續的貼片劑，意在與患者的表皮保持緊密接觸一段延長的時間。例如，可透過離子滲透從貼片劑中遞送活性成分，如Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)中的一般描述。
適合於局部給藥的藥物組合物可以被配製成油膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、粉劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。例如，油膏劑、乳膏劑和凝膠劑可以用水或油基質，和適合的增稠劑和/或凝膠劑和/或溶劑來配置。這樣的基質可以包括，水，和/或油例如液體液體石蠟和植物油(例如花生油或蓖麻油)，或溶劑例如聚乙二醇。根據基質性質使用的增稠劑和凝膠劑包括軟石蠟、硬脂酸鋁、鯨蠟硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蠟、聚羧乙烯和纖維素衍生物，和/或單硬脂酸甘油脂和/或非離子型乳化劑。
洗劑可以用水或油基質配製，並且通常也含有一種或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、助懸劑或增稠劑。
外用粉劑可以在任意適合的粉基質例如滑石粉、乳糖或澱粉的存在下成型。滴劑可以用包含一種或多種分散劑、增溶劑、助懸劑或防腐劑的水或非水基質配製而成。
局部製劑可以透過在患處每天應用一次或多次來給藥；覆蓋皮膚的封閉敷料優先被使用。黏附性儲庫系統可實現連續或延長的給藥。
治療眼腈，或其它器官如嘴巴和皮膚時，可施用作為局部油膏劑或乳膏劑的組合物。當配製為油膏劑時，本發明所公開的化合物可與石蠟或水溶的油膏劑基質一起使用。或者，本發明所公開的化合物可以與水包油乳膏劑基質或水包油基質一起配製成乳膏劑。
本發明化合物和組合物的用途
本發明提供使用本發明所公開的化合物和藥物組合物治療、預防，或改善由一種或多種蛋白激酶，如JAK激酶(包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2激酶)，FLT3激酶(也稱FLK-2)或Aurora激酶(包括Aurora-A、Aurora-B和Aurora C)行為媒介或以其他方式影響的疾病或紊亂或者由一種或多種蛋白激酶，如JAK激酶(包括JAK1、JAK2、JAK3和TVK2激酶)，FLT3激酶(也稱 FLK-2)或Aurora激酶(包括Aurora-A、Aurora-B和Aurora C)行為媒介或以其他方式影響的疾病或紊亂的一種或多種症狀的方法。
FLT3激酶可以是FLT3激酶的野生型和/或突變。
JAK激酶可以是JAK1、JAK2、JAK3或TYK2激酶的野生型和/或突變。
在一實施方案中，本發明提供一類本發明所公開的化合物或包含本發明所公開化合物的藥物組合物，用於治療、預防或改善由不適當的JAK1激酶行為媒介或以其他方式影響的疾病或紊亂或者由不適當的JAK1激酶行為媒介或以其他方式影響的疾病或紊亂的一種或多種症狀。在另一實施方案中，所述疾病、紊亂或者疾病或紊亂的一種或多種症狀與不適當的JAK2激酶行為相關。還在一實施方案中，所述疾病、紊亂或者疾病或紊亂的一種或多種症狀與不適當的JAK3激酶行為相關。
在一些實施方案中，本發明提供一類本發明所公開的化合物或包含本發明所公開化合物的藥物組合物，用於治療、預防或改善由不適當的FLT3激酶行為媒介或以其他方式影響的疾病或紊亂或者由不適當的FLT3激酶行為媒介或以其他方式影響的疾病或紊亂的一種或多種症狀。
在一些實施方案中，本發明提供一類本發明所公開的化合物或包含本發明所公開化合物的藥物組合物，用於治療、預防或改善由不適當的Aurora-A激酶行為媒介或以其他方式影響的疾病或紊亂或者由不適當的Aurora-A激酶行為媒介或以其他方式影響的疾病或紊亂的一種或多種症狀。在另一些實施方案中，所述疾病、紊亂或者疾病或紊亂的一種或多種症狀與不適當的Aurora-B激酶行為相關。還在一些實施方案中，所述疾病、紊亂或者疾病或紊亂的一種或多種症狀與不適當的Aurora C激酶行為相關。
「不適當的JAK激酶行為」是指發生在特定患者身上偏離正常JAK激酶行為的JAK激酶行為。不適當的JAK激酶行為可以表現為例如活性的不正常增長、或JAK激酶行為時間點和控制上的偏差的形式。這種不適當的激酶行為源於，例如，蛋白激酶的過度表達或突變而導致的不適當或不受控的行為。因此，本發明提供治療這些疾病和紊亂的方法。
同上面的描述相一致，這樣的疾病或紊亂包括但不限於：骨髓增殖性疾病，例如真性紅細胞增多症(PCV)、特發性血小板增多症、特發性 骨髓纖維化(IMF)；白血病，例如髓系白血病包括慢性髓系白血病(CML)、耐伊馬替尼的CML形式、急性髓系白血病(AML)和AML的亞型、急性成巨核細胞白血病(AMKL)；淋巴增殖性疾病，例如急性淋巴細胞白血病(ALL)和骨髓瘤等；癌症包括頭頸部癌、***癌乳癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、腦腫瘤、胰腺癌和腎癌；和與免疫功能紊亂、免疫缺陷、免疫調節有關的炎症性疾病或紊亂、自身免疫性疾病、組織移植排斥、移植物抗宿主病、傷口癒合、腎病、多發性硬化、甲狀腺炎、I型糖尿病、結節病、銀屑病、變應性鼻炎、炎症性腸病包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎(UC)、系統性紅斑狼瘡(SLE)、關節炎、骨關節炎、類風濕性關節炎、骨質疏鬆症、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)和乾眼綜合症(或乾燥性角膜結膜炎(KCS))。
一方面，本發明提供一類本發明所公開的化合物或包含本發明所公開化合物的藥物組合物，用於預防和/或治療哺乳動物(包括人類)的增殖性疾病、自體免疫疾病、過敏性疾病、炎性疾病、或移植排斥。
在另一方面，本發明提供一種治療罹患或有風險罹患本文所公開疾病的哺乳動物的方法，所述方法包括給予有效治療病症量或有效預防病症量的一種或多種本文公開的藥物組合物或化合物。在另一方面，本文提供一種治療罹患或有風險罹患增殖性疾病、自體免疫疾病、過敏性疾病、炎性疾病、或移植排斥的哺乳動物的方法。
在治療方面的一種方法中，本發明提供治療和/或預防易患或患有增殖性疾病的哺乳動物的方法，所述方法包括給予有效治療量或有效預防量的一種或多種本文公開的藥物組合物或化合物。在特定實例中，增殖性疾病選自癌症(例如，實體瘤例如子宮平滑肌肉瘤或***癌)、真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症、骨髓纖維化、白血病(例如，AML、CML、ALL或CLL)、和多發性骨髓瘤。
另一方面，本文提供一類本文公開的化合物，用於治療和/或預防增殖性疾病。在特定的實施方案中，增殖性疾病選自癌症(例如，實體瘤例如子宮平滑肌肉瘤或***癌)、真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症、骨髓纖維化、白血病(例如，AML、CML、ALL或CLL)、和多發性骨髓瘤。
另一方面，本文提供一類本文公開的化合物，或包含本文公開化合物的藥物組合物，用於製備治療或預防增殖性疾病的藥品。在特定實例 中，增殖性疾病選自癌症(例如，實體瘤例如子宮平滑肌肉瘤或***癌)、真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症、骨髓纖維化、白血病(例如，AML、CML、ALL或CLL)、和多發性骨髓瘤。
在另一方面，本文提供治療和/或預防易患或患有自體免疫疾病的哺乳動物的方法，所述方法包括給予有效治療量或有效預防量的一種或多種本文公開的藥物組合物或化合物。在特定實例中，自體免疫疾病選自COPD，哮喘，系統性紅斑狼瘡，皮膚型紅斑狼瘡，狼瘡性腎炎，皮肌炎，乾燥綜合症，銀屑病，I型糖尿病和炎性腸病。
另一方面，本文提供一類本文公開的化合物，用於治療和/或預防自體免疫疾病。在特定的實施方案中，自體免疫疾病選自COPD，哮喘，系統性紅斑狼瘡，皮膚型紅斑狼瘡，狼瘡性腎炎，皮肌炎，乾燥綜合症，銀屑病，I型糖尿病和炎性腸病。
另一方面，本文提供一類本文公開的化合物，或包含本文公開化合物的藥物組合物，用於製備治療或預防自體免疫疾病的藥品。在特定的實施方案中，自體免疫疾病選自COPD，哮喘，系統性紅斑狼瘡，皮膚型紅斑狼瘡，狼瘡性腎炎，皮肌炎，乾燥綜合症，銀屑病，I型糖尿病和炎性腸病。
在另一方面，本文提供治療和/或預防易患或患有過敏性疾病的哺乳動物的方法，所述方法包括給予有效治療量或有效預防量的一種或多種本文公開的藥物組合物或化合物。在特定的實施方案中，過敏性疾病選自呼吸道過敏性疾病，鼻竇炎，濕疹和麻疹，食物過敏和昆蟲毒液過敏。
另一方面，本文提供一類本文公開的化合物，用於治療和/或預防過敏性疾病。在特定的實施方案中，過敏性疾病選自呼吸道過敏性疾病，鼻竇炎，濕疹和麻疹，食物過敏和昆蟲毒液過敏。
另一方面，本文提供一類本文公開的化合物，或包含本文公開化合物的藥物組合物，用於製備治療或預防過敏性疾病的藥品。在特定的實施方案中，過敏性疾病選自呼吸道過敏性疾病，鼻竇炎，濕疹和麻疹，食物過敏和昆蟲毒液過敏。
在另一方面，本文提供治療和/或預防易患或患有炎性疾病的哺乳動物的方法，所述方法包括給予有效治療量或有效預防量的一種或多種本立公開的藥物組合物或化合物。在特定的實施方案中，炎性疾病選自炎性腸 病、克羅恩病、類風濕性關節炎、幼年型關節炎和銀屑病性關節炎。
另一方面，本文提供一類本文公開的化合物，用於治療和/或預防炎性疾病。在特定的實施方案中，炎性疾病選自炎性腸病、克羅恩病、類風濕性關節炎、幼年型關節炎和銀屑病性關節炎。
另一方面，本文提供一類本文公開的化合物，或包含本文公開化合物的藥物組合物，用於製備治療或預防炎性疾病的藥品。在特定的實施方案中，炎性疾病選自炎性腸病、克羅恩病、類風濕性關節炎、幼年型關節炎和銀屑病性關節炎。
在另一方面，本文提供治療和/或預防易患或患有移植排斥的哺乳動物的方法，所述方法包括給予有效治療量或有效預防量的一種或多種本文公開的藥物組合物或化合物。在特定實例中，移植排斥是器官移植排斥、組織移植排斥和細胞移植排斥。
另一方面，本文提供一類本文公開的化合物，用於治療和/或預防移植排斥。在特定的實施方案中，移植排斥是器官移植排斥、組織移植排斥和細胞移植排斥。
另一方面，本文提供一類本文公開的化合物，或包含本文公開化合物的藥物組合物，用於製備治療或預防移植排斥的藥品。在特定實例中，移植排斥是器官移植排斥、組織移植排斥和細胞移植排斥。
在另一方面，本文提供一類用作藥物尤其用作治療和/或預防前面所述疾病藥物的本文公開的化合物。也提供使用本文公開化合物製造治療和/或預防前面所述疾病的藥物。
本方法的一個特別方案包括給予患有炎症的受試對象有效量的本發明公開化合物一段時間，所述時間足以降低受試對象的炎症水準，並且優選終止所述炎症的進程。該方法的特別實施方案包括給予患有或易患骨類風濕性關節炎的受試患者有效量的本發明公開化合物一段時間，所述時間足以分別降低或預防所述患者的關節炎症，並且優選終止所述炎症的進程。
本方法的另一個特別方案包括給予患有增殖性疾病的受試物件有效量的本發明公開化合物一段時間，所述時間足以降低受試對象的增殖疾病水準，並且較佳終止所述增殖性疾病的進程。該方法的特別實施方案包括給予患有癌症的受試患者有效量的本文公開化合物一段時間，所述時間足以分別 降低或預防所述患者的癌症病徵，並且較佳終止所述癌症的進程。
聯合治療
本發明化合物可以作為單獨的活性試劑給藥，或者可以與其它治療劑聯合給藥，包括具有相同或相似治療活性並且對於此類聯合給藥確定為安全且有效的其它化合物。
一方面，本發明提供治療、預防或改善疾病或病症的方法，包括給予安全有效量的包含本發明公開化合物與一種或多種治療活性劑的聯合藥物。在一實施方案中，聯合藥物包含一種或兩種其他治療劑。
其它治療劑的實例包括包括但不限於：抗癌劑，包括化療劑和抗增殖劑；抗炎劑；和免疫調劑劑或免疫抑制劑。
另一方面，本發明提供包括本發明化合物和至少一種其它治療劑的產品，可製備成在治療中同時、分別或順序施用的組合。在一些實施方案中，治療是針對由一種或多種蛋白激酶，如JAK激酶、FLT3激酶或Aurora激酶活性媒介的疾病或病徵的治療。聯合製備提供的產品包括存在於同一藥物組合物中包含本文公開化合物和其他治療劑的組合物，或者以不同形式存在的本文公開化合物和其他治療劑，例如，藥盒。
另一方面，本發明提供一種包含本文公開化合物和另外一種或多種治療劑的藥物組合物。在一實施方案中，藥物組合物可以包含如上所述的藥學上可接受的賦形劑、載體、佐劑或溶媒。
另一方面，本發明提供包含兩種或以上的單獨藥物組合物的藥盒，其中至少一種藥物組合物包含本發明公開化合物。在一實施方案中，藥盒包括單獨保持所述組合物的工具，例如容器、分開的瓶或分開的箔盒。這類藥盒的實例是泡罩包裝，其通常用於包裝片劑、膠囊劑等。
本發明還提供了本發明化合物在治療蛋白激酶活性媒介的疾病或病徵中的用途，其中患者先前(例如在24小時內)已羥用其他治療劑進行了治療。本發明還提供了其他治療劑在治療蛋白激酶，如JAK激酶、FLT3激酶和Aurora激酶活性媒介的疾病和病徵中的用途，其中患者先前(例如在24小時內)已羥用本發明化合物進行了治療。
本文公開化合物可以作為單一活性組分施用或作為例如佐劑，與其它治療劑共同施用。
在一些實施方案中，所述其它治療劑包括，化療劑和/或抗增殖劑。已知的化療藥物包括，但並不限於，可與本發明化合物聯合使用的其他療法或抗癌藥物、手術、放射療法(少許例子如γ輻射，中子束放射療法，電子束放射療法，質子療法，近距離放射療法和系統放射性同位素療法)，內分泌療法、紫杉烷類(紫杉醇(taxol)，多西紫杉醇(taxotere)等)、鉑衍生物(順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin))、生物反應調節劑(干擾素，白細胞間素)、腫瘤壞死因數(TNF，TRAIL受體靶向物)、過熱和冷凍療法、減輕任何不良反應的試劑(如止吐藥)、和其他被認可的化療藥物、包括但並不限於，烷化藥物(氮芥(mechlorethamine)，苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、馬法蘭(melphalan)、異環磷醯胺(ifosfamide))、抗代謝物(甲氨蝶呤(methotrexate)、培美曲塞(pemetrexed)等等)、嘌呤拮抗劑和嘧啶拮抗劑(6-巰嘌呤(6-mercaptopurine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、阿糖胞苷(cytarabile)、吉西他濱(gemcitabine))、紡錘體抑制劑(長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine))、鬼臼毒素(依託泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan))、抗生素(多柔比星(doxorubicin)、博萊黴素(bleomycin)、絲裂黴素(mitomycin))、亞硝基脲(卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine))、細胞***週期抑制劑(KSP透過有絲***驅動蛋白抑制劑，CENP-E和CDK抑制劑)、酶(天門冬醯胺酶(asparaginase))、激素(它莫昔芬(tamoxifen)、亮丙瑞林(leuprolide)、氟他胺(flutamide)、甲地孕酮(megestrol)、***(dexamethasone)等等)。抗血管生成試劑(阿瓦斯丁(avastin)等)。單抗(貝利單抗(belimumab)，brentuximab、西妥昔單抗(cetuximab)、吉妥單抗(gemtuzumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、帕尼單抗(panitumumab)、雷珠單抗(ranibizumab)、利妥昔單抗(rituximab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzurnab))。激酶抑制劑(伊馬替尼(imatinib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、達沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、拉帕替尼(lapatinib)、克卓替尼(crizotinib)、盧梭利替尼(ruxolitinib)、威羅菲尼(vemurafenib)、凡德他尼(vandetanib)、帕唑帕尼(pazopanib)，等等)。藥物抑制或啟動癌症的途徑如mTOR，HIF(缺氧誘導因數)途徑及其他。癌症治療較廣泛的論壇見http：//www.nci.nih.gov/， FAD認可的腫瘤學藥物清單見http：//www.fda.gov/cder/cancer/druglist-rame.htm，和默克手冊，第十八版，2006，所有的內容都是結合了參考文獻。在另外一些實施方案中，本發明的化合物可以結合細胞毒素抗癌劑。這樣的抗癌劑可以在第十三版默克索引(2001)裡找到。這些抗癌劑包括，但絕不限於，天門冬醯胺酶、博來黴素、卡鉑、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉑、L-天冬醯胺酶、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素D、柔紅黴素、阿黴素(多柔比星)、表柔比星、依託泊苷、5-氟脲嘧啶、六甲基三聚氰胺、羥基脲、異環磷醯胺、伊立替康、亞葉酸、環己亞硝脲、氮芥、6-巰基嘌呤、美司鈉、甲氨蝶呤、絲裂黴素C、米托蒽醌、潑尼松龍、潑尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、鏈唑黴素、他莫昔芬、硫鳥嘌呤、托泊替康、長春鹼、長春新鹼和長春地辛。與本發明的化合物聯合用藥的其他合適的細胞毒類藥物包括，但並不限於，這些公認地應用於腫瘤性疾病治療的化合物，如以下文獻中所描述的：Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(Ninth Edition,1996,McGraw-Hill.)；這些抗癌劑包括，但絕不限於，氨魯米特(aminoglutethimide)、1-門冬醯胺酶、硫唑嘌呤、5-氮雜胞苷、克拉屈濱(cladribine)，白消安(busulfan)、己烯雌酚、2'，2'-二氟去氧胞二磷膽鹼、多西紫杉醇、赤羥基壬烷基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine)、乙炔***、5-氟尿嘧啶去氧核苷、5-氟去氧尿苷單磷酸、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、氟***(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、己酸羥孕酮、伊達比星(idarubicin)、干擾素、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、美法侖(melphalan)、米托坦(mitotane)、紫杉醇、噴司他丁(pentostatin)、N-磷酸乙醯基-L-天冬氨酸(PALA)、普卡黴素(plicamycin)、甲基環己亞硝脲(semustine)、替尼泊苷(teniposide)、丙酸***、塞替派(thiotepa)、三甲基三聚氰胺、尿核苷和長春瑞濱。
其他合適的與本發明的化合物聯合應用的細胞毒素類抗癌劑包括新發現的細胞毒素物質，其中包括，但並不限於，奧沙利鉑(oxaliplatin)、吉西他濱(gemcitabine)、卡培他濱(capecitabine)、大環內酯類抗腫瘤藥及其天然或合成的衍生物，替莫唑胺(temozolomide)(Quinn et al.,J.Clin.Oncology,2003,21(4),646-651)，托西莫單抗(bexxar)，trabedectin(Vidal et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology,2004,23,abstract 3181)，和驅動蛋白紡錘體蛋白抑制劑Eg5(Wood et al.,Curr.Opin.Pharmacol. 2001,1,370-377)。
還在另外一些實施方案中，本發明的化合物可以結合信號轉導抑制劑。信號轉導抑制劑把EGFR家族作為目標，如EGFR，HER-2和HER-4(Raymond et al.,Drugs, 2000,60(Suppl.1),15-23；Harari et al.,Oncogene,2000,19(53),6102-6114)和它們各自的配體。這樣的試劑包括，但絕不限於，抗體療法如曲妥珠單抗(trastuzumab)，西妥昔單抗(cetuximab)，伊匹單抗(ipilimumab)和帕妥珠單抗(pertuzumab)。這樣的療法也包括，但絕不限於，小分子激酶抑制劑如伊馬替尼(imatinib)，舒尼替尼(sunitinib)，索拉非尼(sorafenib)，厄洛替尼(erlotinib)，吉非替尼(gefitinib)，達沙替尼(dasatinib)，尼洛替尼(nilotinib)，拉帕替尼(lapatinib)，克卓替尼(crizotinib)，盧梭利替尼(ruxolitinib)，威羅菲尼(vemurafenib)，凡德他尼(vandetanib)，帕唑帕尼(pazopanib)，阿法替尼(afatinib)，amuvatinib，阿西替尼(axitinib)，波舒替尼(bosutinib)，布利瓦尼(brivanib)，卡內替尼(canertinib)，卡博替尼(cabozantinib)，西地尼布(cediranib)，達拉非尼(dabrafenib)，達可替尼(dacomitinib)，達魯舍替(danusertib)，多韋替尼(dovitinib)，佛瑞替尼(foretinib)，格尼替布(ganetespib)，依魯替尼(ibrutinib)，依尼帕瑞(iniparib)，瑞瓦替尼(lenvatinib)，列尼凡尼(linifanib)，林西替尼(linsitinib)，馬賽替尼(masitinib)，莫羅替尼(momelotinib)，莫替沙尼(motesanib)，來那替尼(neratinib)，尼拉帕尼(niraparib)，oprozomib，歐拉帕里(olaparib)，pictilisib，普納替尼(ponatinib)，奎扎替尼(quizartinib)，瑞戈非尼(regorafenib)，里格色替(rigosertib)，魯卡帕尼(rucaparib)，塞卡替尼(saracatinib)，薩拉德格(saridegib)，坦度替尼(tandutinib)，塔索替尼(tasocitinib)，替拉替尼(telatinib)，替凡替尼(tivantinib)，替伏扎尼(tivozanib)，托法替尼(tofacitinib)，曲美替尼(trametinib)，伐他拉尼(vatalanib)，維利帕里(veliparib)，維莫德吉(vismodegib)，沃拉色替(volasertib)，BMS-540215，BMS777607，JNJ38877605，TKI258，GDC-0941(Folkcs,et al.,J.Med.Chem. 2008,51,5522)，BZE235，等等。
在一些實施方案中，本文公開化合物還可以與其它藥物共同施 用。所述其它藥物包括，免疫抑制劑、免疫調節劑、其它抗炎劑，例如用於治療或預防同種異體-或異種移植物急性或慢性排斥、炎性、自身免疫性疾病的藥物；或化療劑，例如惡性細胞抗增殖劑。例如，本發明公開化合物可以與如下活性組分聯合：鈣神經素抑制劑，例如環孢菌素A或FK506；mTOR抑制劑，例如雷帕黴素、40-O-(2-羥基乙基)-雷帕黴素、CCI779、ABT578、AP23573、TAFA-93、biolimus-7或biolimus-9；具有免疫抑制特性的子囊黴素，例如ABT-281、ASM981等；皮質類固醇；環磷醯胺；咪唑硫嘌呤；甲氨蝶呤；來氟米特；咪唑立賓；麥考酚酸或鹽；麥考酚酸嗎乙酯；15-去氧精胍菌素或其免疫抑制同源物、類似物或衍生物；PKC抑制劑，例如WO 02/38561或WO 03/82859中所述的，例如實施例56或70的化合物；免疫抑制單株抗體，例如白細胞受體的單株抗體，例如，MHC，CD2，CD3，CD4，CD7，CD8，CD25，CD28，CD40，CD45，CD52，CD58，CD80，CD86或其配體；其它免疫調節化合物，例如具有CTLA4的至少部分胞外域的重組結合分子或其突變體，例如與非CTLA4蛋白質序列相連的CTLA4的至少胞外部分或其突變體，例如CTLA4Ig(例如命名為ATCC 68629)或其突變體，例如LEA29Y；黏著分子抑制劑，例如LFA-1拮抗劑，ICAM-1或-3拮抗劑，VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑；或化療劑，例如紫杉醇、吉西他濱、順鉑、多柔比星或5-氟尿嘧啶；或抗感染劑。
在本發明公開化合物與其它免疫治療劑/免疫調節劑、抗炎劑、化學治療或抗感染治療聯合給藥的情況下，聯合給藥的免疫抑制劑、免疫調節劑、抗炎劑、化學治療劑或抗感染化合物的劑量當然會根據所用的聯合藥物的類型，例如其是否是甾體或鈣調磷酸酶抑制劑，所用的具體藥物，待治療的病症等而變化。
一方面，本發明提供一種包含本發明公開化合物和β2-腎上腺素受體激動劑的聯合。β2-腎上腺素受體激動劑的實例包括沙美特羅、沙丁胺醇、福莫特羅、沙甲胺醇、非諾特羅、卡莫特羅、伊坦特羅、那明特羅、克倫特羅、吡布特羅、氟丁特羅、茶丙特羅、頒佈特羅、茚達特羅、特布他林，以及它們的鹽，例如沙美特羅的昔萘酸鹽(1-羥基-2-萘甲酸鹽)、沙丁胺醇的硫酸鹽或游離鹼、或福莫特羅的富馬酸鹽。在一實施方案中，長效β2-腎上腺素受體激動劑，例如優選的，是提供有效支氣管擴張達12小時或更長時間的化合 物。
β2-腎上腺素受體激動劑可以與藥學上可接受的酸形成鹽的形式。所述藥學上可接受的酸選自硫酸、鹽酸、富馬酸、羥萘甲酸(如1-或3-羥基-2-萘甲酸)、肉桂酸、取代的肉桂酸、三苯基乙酸、氨基磺酸、對氨基苯磺酸、3-(1-萘基)丙烯酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羥基苯甲酸、4-氯苯甲酸和4-苯基苯甲酸。
另一方面，本發明提供一種包含本發明公開化合物和皮質類固醇的聯合。合適的皮質類固醇是指那些口服和吸入的皮質類固醇，及其有抗炎活性的前藥。實例包括甲基潑尼松龍、潑尼松龍(prednisolone)、***(dexamethasone)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸-S-氟甲酯、6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸-S-氟甲酯(糠酸氟替卡松)、6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙醯氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸-S-(2-氧代-四氫呋喃-3S-基)酯、6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2,2,3,3-四甲基環丙基羰基)氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸-S-氰基甲酯和6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(1-乙基環丙基羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸-S-氟甲基酯、倍氯米松酯(如17-丙酸酯或17,21-二丙酸脂)、布***(budesonide)、氟尼縮松(flunisolide)、莫米松酯(如糠酸莫米松)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、羅氟萘德(rofleponide)、環索奈德(ciclesonide)(16α,17-[[(R)-環己基亞甲基]雙(氧基)]-11β,21-二羥基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮)、丙酸布替可特(butixocort propionate)、RPR-106541和ST-126。優選的皮質類固醇包括丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸-S-氟甲基酯、6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸-S-氟甲基酯、6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2,2,3,3-四甲基環丙基羰基)氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸-S-氰基甲酯和6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(1-甲基環丙基羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸-S-氟甲酯。在一些實施方案中，皮質類固醇為6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫 代羧酸-S-氟甲基酯。
另一方面，本發明提供一種包含本發明公開化合物和非甾體類GR激動劑的聯合。對轉錄抑制具有選擇性(與轉錄啟動相比)、可用於聯合治療的具有糖皮質激素激動活性的非甾體化合物包括那些被涵蓋在下列專利中的化合物：WO 03/082827、WO 98/54159、WO 04/005229、WO 04/009017、WO 04/018429、WO 03/104195、WO 03/082787、WO 03/082280、WO 03/059899、WO 03/101932、WO 02/02565、WO 01/16128、WO 00/66590、WO 03/086294、WO 04/026248、WO 03/061651和WO 03/08277。更多的非甾體化合物在WO 2006/000401、WO 2006/000398和WO 2006/015870中被涵蓋。
另一方面，本發明提供一種包含本發明公開化合物和非甾體抗炎藥物(NSAID's)的聯合。NSAID's的實例包括色甘酸鈉、奈多羅米鈉(nedocromil sodium)、磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(如茶鹼、PDE4抑制劑、或混合型PDE3/PDE4抑制劑)、白三烯拮抗劑、白三烯合成抑制劑(如孟魯司特)、iNOS抑制劑、胰蛋白酶和彈性蛋白酶抑制劑、β-2整聯蛋白拮抗劑和腺苷受體激動劑或拮抗劑(如，腺苷2a受體激動劑)、細胞因數拮抗劑(如趨化因數受體拮抗劑，包括CCR3拮抗劑)、細胞因數合成抑制劑、或5-脂氧化酶抑制劑。其中，iNOS(誘導性一氧化氮合酶)抑制劑優選口服給藥。iNOS抑制劑的實例包括那些在WO 93/13055、WO 98/30537、WO 02/50021、WO 95/34534和WO 99/62875中公開的化合物。CCR3抑制劑包括那些在WO 02/26722中所公開的化合物。
在一實施方案中，本發明涉及本發明公開化合物在與磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑的聯合中的應用，尤其是在吸入劑型中的應用。用於本發明該方面的PDE4特異性抑制劑可以是已知的抑制PDE4酶或被發現用作PDE4抑制劑的任何化合物，它們僅僅是PDE4抑制劑，不是抑制PDE家族中其他成員，如PDE3和PDE5的化合物。化合物包括順式-4-氰基-4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)環己烷-1-羧酸，2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己烷-1-酮和順式-[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己烷-1-醇]；也包括順式-4-氰基-4-[3-(環丙氧基)-4-甲氧基苯基]環己烷-1-羧酸(也稱西洛司)及其鹽，酯，前藥或物理形式，其在1996年09月03號授予的美國專利第5,552,438號中公開，這篇專利和其公開的化合物透過引用整體併入本文。
另一方面，本發明提供一種包含本發明公開化合物和抗膽鹼能劑的聯合。抗膽鹼能劑的實例是那些用作毒蕈鹼受體拮抗劑的化合物，特別是那些作為M1或M3受體拮抗劑、M1/M3或M2/M3受體雙重拮抗劑或M1/M2/M3受體泛拮抗劑的化合物。吸入給藥的示例化合物包括異丙托銨(例如，作為溴化物，CAS 22254-24-6，以愛喘樂®(ATROVENT®)為商品名售賣)，氧托銨(例如，作為溴化物，CAS 30286-75-0)和噻托銨(例如，作為溴化物，CAS 136310-93-5，以思力華®(SPIRIVA®)為商品名售賣)；同樣感興趣的還有瑞伐托酯(例如，作為氫溴酸鹽，CAS 262586-79-8)和在WO 01/04118中公開的LAS-34273。口服給藥的示例化合物包括呱侖西平(CAS 28797-61-7)，達非那新(CAS 133099-04-4，或其氫溴酸鹽CAS 133099-07-7，以ENABLEX®為商品名售賣)，奧昔布寧(CAS 5633-20-5，以達多幫®(DITROPAN®)為商品名售賣)，特羅地林(CAS 15793-40-5)，托特羅定(CAS 124937-51-5，或其酒石酸鹽CAS 124937-52-6，以得妥®(DETROL®)為商品名售賣)，奧替銨(例如，作為溴化物，CAS 26095-59-0，以SPASMOMEN®為商品名售賣)，曲司氯銨(CAS 10405-02-4)和索非那新(CAS 242478-37-1，或其琥珀酸鹽CAS 242478-38-2，即化合物YM-905，以衛喜康®(VESICARE®)為商品名售賣)。
另一方面，本發明提供一種包含本發明公開化合物和H1拮抗劑的聯合。H1拮抗劑的實例包括，但不限於，氨來呫諾(amelexanox)、西斯咪唑(astemizole)、阿紮他定(azatadine)、氮卓斯汀(azelastine)、阿伐斯汀(acrivastine)、溴苯那敏(brompheniramine)、西替利嗪(cetirizine)、左西替利嗪(levocetirizine)、乙氟利嗪(efletirizine)、氯苯吡胺(chlorpheniramine)、氯馬斯汀(clemastine)、賽克利嗪(cyclizine)、卡瑞斯汀(carebastine)、賽庚啶(cyproheptadine)、卡比沙明(carbinoxamine)、去羧乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)、多西拉敏(doxylamine)、二甲茚(dimethindene)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、乙氟利嗪(efletirizine)、非索非那定(fexofenadine)、羥嗪(hydroxyzine)、酮替芬(ketotifen)、氯雷他定(loratadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、咪唑斯汀(mizolastine)、美喹他嗪(mequitazine)、米安色林(mianserin)、諾伯斯汀(noberastine)、敏克靜(meclizine)、諾爾阿司咪唑(norastemizole)、奧洛他定(olopatadine)、呱西他嗪(picumast)、比拉明(pyrilamine)、普魯米近(promethazine)、特非那定 (terfenadine)、曲吡那敏(tripelennamine)、替美斯汀(temelastine)、異丁嗪(trimeprazine)和曲普利啶(triprolidine)，優選西替利嗪(cetirizine)、左西替利嗪(levocetirizine)、乙氟利嗪(efletirizine)和非索非那定(fexofenadine)。在另一實施方案中，本發明提供一種包含本發明公開化合物和H3拮抗劑(和/或反激動劑)的聯合。H3拮抗劑的實例包括那些在WO 2004/035556和WO 2006/045416中公開的化合物。可用於與本發明公開化合物聯合的其他組胺受體拮抗劑包括H4受體拮抗劑(和/或反激動劑)，例如在Jablonowski et al.,J.Med.Chem.,2003,46：3957-3960中公開的化合物。
又一方面，本發明提供一種包含本發明公開化合物，與PDE4抑制劑和β2-腎上腺素受體激動劑的聯合。
還在一方面，本發明提供一種包含本發明公開化合物，與抗膽鹼能藥和PDE-4抑制劑的聯合。
以上所述的聯合可以方便地製備成藥物組合物來使用，因此，包括以上定義的組合與藥學上可接受的賦形劑或載體的藥物組合物代表本發明的另一個方面。
這些聯合的各化合物可以以單獨的或組合的藥物製劑形式順序給藥或同時給藥。在一個實施例中，各化合物組分是以組合的藥物製劑形式同時給藥的。已知治療劑的適合劑量易於為本領域的技術人員所理解。
因此，另一方面，本發明提供一種藥物組合物，包含本發明公開的化合物與其他治療活性劑的聯合。
在一些實施方案中，本發明提供的藥物組合物包含本發明公開化合物與化療劑的聯合。
在一些實施方案中，本發明提供的藥物組合物包含本發明公開化合物與抗增殖劑的聯合。
在一實施方案中，本發明提供的藥物組合物包含本發明公開化合物與磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑的聯合。
在另一實施方案中，本發明提供的藥物組合物包含本發明公開化合物與β2-腎上腺素受體激動劑的聯合。
在另一實施方案中，本發明提供的藥物組合物包含本發明公開化合物與皮質類固醇的聯合。
在另一實施方案中，本發明提供的藥物組合物包含本發明公開化合物與非甾體類GR激動劑的聯合。
在另一實施方案中，本發明提供的藥物組合物包含本發明公開化合物與抗膽鹼能藥的聯合。
在又一實施方案中，本發明提供的藥物組合物包含本發明公開化合物與抗組胺藥的聯合。
在又一些實施方案中，本發明提供的藥物組合物包含本發明公開化合物與抗炎試劑的聯合。
在又一些實施方案中，本發明提供的藥物組合物包含本發明公開化合物與免疫調節劑的聯合。
在又一些實施方案中，本發明提供的藥物組合物包含本發明公開化合物與用於動脈粥樣硬化的藥物的聯合。
在又一些實施方案中，本發明提供的藥物組合物包含本發明公開化合物與用於治療肺纖維化的藥物的聯合。
在內科腫瘤學領域，使用不同治療形式的聯合來治療癌症患者是常用手段。在內科腫瘤學中，加入到本發明組合物的一種或多種其它共同治療形式可以是，例如，手術、放療、化療、單轉導抑制劑或調節劑(例如，激酶抑制劑或調節劑)和/或單抗。
本發明公開化合物也可以有利地用在與其他化合物的組合，或與其他治療劑，尤其是抗增殖劑的組合中。這樣的抗增殖劑包括，但不限於，芳香酶抑制劑；抗***；拓撲異構酶I抑制劑；拓撲異構酶II抑制劑；微管活性劑；烷化劑；組蛋白去乙醯化酶抑制劑；誘導細胞分化過程的化合物；環氧合酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗腫瘤抗代謝藥；鉑化合物；靶向/降低蛋白或脂質激酶活性的化合物和其他抗血管生成的化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂質磷酸酯酶活性的化合物；戈那瑞林類激動劑；抗雄激素；蛋氨酸氨肽酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調節劑；抗增殖抗體；乙醯肝素酶抑制劑；Ras致癌亞型抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；治療血液腫瘤的藥劑；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制劑；替莫唑胺(TEMODAL®)；和亞葉酸鈣。
本發明所用術語「芳香酶抑制劑」，是指抑制***產生的化 合物，即抑制基質雄烯二酮和睾酮分別轉化成雌酮和***的化合物。該術語包括，但不限於：甾族化合物，尤其是阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)和福美坦(formestane)；以及，特別是非甾族化合物，尤其是氨魯米特(aminoglutethimide)、洛太米特(roglethimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾內酯(testolactone)、酮康唑(ketoconazole)、氟氯唑(vorozole)、法倔唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和來曲唑(letrozole)。依西美坦可以以市售的，如商標為阿諾新®(AROMASIN®)的形式給藥。福美坦(formestane)可以以市售的，如商標為蘭他隆®(LENTARON®)的形式給藥。法倔唑(fadrozole)可以以市售的，如商標為AFEMA®的形式給藥。阿那曲唑(anastrozole)可以以市售的，如商標為瑞寧得®(ARIMIDEX®)的形式給藥。來曲唑(letrozole)可以以市售的，如商標為氟隆®(FEMARA®)或FEMAR®的形式給藥。氨魯米特(aminoglutethimide)可以以市售的，如商標為奧美定®(ORIMETEN®)的形式給藥。本發明包括芳香酶抑制劑化療藥的組合特別用於治療激素受體呈陽性的腫瘤，如乳腺腫瘤。
本發明所用術語「抗***」，是指在***受體水準拮抗***效用的化合物。該術語包括，但不限於，他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)和雷洛昔芬鹽酸鹽(raloxifene hydrochloride)。他莫昔芬(tamoxifen)可以以市售的，如商標為諾瓦得士®(NOLVADEX®)的形式給藥。雷洛昔芬鹽酸鹽(raloxifene hydrochloride)可以以市售的，如商標為易維特®(EVISTA®)的形式給藥。氟維司群(fulvestrant)可以以美國專利第4,659,516號中公開的劑型，或者市售的，如商標為FASLODEX®的形式給藥。本發明包括抗***化療藥的組合特別用於治療***受體呈陽性的腫瘤，如乳腺腫瘤。
本發明所用術語「抗雄激素」是指任何能抑制雄性激素生物學作用的物質，它包括，但不限於，比卡魯胺(bicalutamide，商品名CASODEX®)，其劑型可以按照美國專利第4,636,505號來製備。
本發明所用術語「戈那瑞林類激動劑」包括，但不限於，阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在美國專利US 4,100,274中被公開，可以以市售的，如商標為諾雷德®(ZOLADEX®)的形 式給藥。阿巴瑞克(abarelix)可以按照美國專利第5,843,901號中公開的方法製備劑型。
本發明所用術語「拓撲異構酶I抑制劑」，包括，但不限於拓撲替康(topotecan)、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜樹鹼(camptothecian)及其類似物、9-硝基喜樹鹼(9-nitrocamptothecin)和大分子喜樹鹼共軛化合物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以以市售的，如商標為開普拓®(CAMPTOSAR®)的形式給藥。拓撲替康可以以市售的，如商標為和美新®(HYCAMTIN®)的形式給藥。
本發明所用術語「拓撲異構酶II抑制劑」包括，但不限於蒽環類化合物，如多柔比星(doxorubicin)，它的脂質體劑型，商品名為凱萊®(CAELYX®)；道諾黴素(daunorubicin)；表柔比星(epirubicin)；伊達比星(idarubicin)；萘莫柔吡星(nemorubicin)；蒽醌類米托蒽醌(mitoxantrone)和洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼毒素類依託泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。依託泊苷可以以市售的，如商標為凡畢複®(ETOPOPHOS®)的形式給藥。替尼泊苷可以以市售的，如商標為VM 26-BRISTOL®的形式給藥。多柔比星可以以市售的，如商標為亞德里亞黴素®(ADRIBLASTN®)或阿黴素®(ADRIAMYCIN®)的形式給藥。表柔比星可以以市售的，如商標為法瑪新®(PHARMORUBICIN®)的形式給藥。伊達比星可以以市售的，如商標為善唯達®(ZAVEDOS®)的形式給藥。米托蒽醌可以以市售的，如商標為能滅瘤®(NOVANTRON®)的形式給藥。
術語「微管活性劑」是指微管穩定劑，微波失穩劑和微管聚合抑制劑。其包括，但不限於紫杉烷類，如紫杉醇(paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel)；長春花生物鹼，如長春鹼(vinblastine)，尤其是硫酸長春鹼，長春新鹼，尤其是硫酸長春新鹼和長春瑞濱(vinorelbine)；圓皮海綿內酯(discodermolides)；秋水仙鹼；以及埃博黴素和其衍生物，如埃博黴素B或D或其衍生物。紫杉醇可以以市售的，如商標為泰素®(TAXOL®)的形式給藥。多西紫杉醇可以以市售的，如商標為泰帝素®(TAXOTERE®)的形式給藥。硫酸長春鹼可以以市售的，如商標為VINBLASTIN R.P.®的形式給藥。硫酸長春新鹼可以以市售的，如商標為FARMISTIN®的形式給藥。圓皮海綿內酯(Discodermolide)可以按照美國專利第5,010,099號中公開的方法得到。還包括在WO 98/10121、美國專利第6,194,181號、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中所公開的埃博黴素類衍生物，尤其較佳為埃博黴素A和/或B。
本發明所用術語「烷化劑」包括，但不限於，環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)或亞硝脲(nitrosourea，如BCNU或卡氮芥)。環磷醯胺可以以市售的，如商標為癌得星®(CYCLOSTIN®)的形式給藥。異環磷醯胺可以以市售的，如商標為和樂生®(HOLOXAN®)的形式給藥。
術語「組蛋白去乙醯化酶抑制劑」或「HDAC抑制劑」是指抑制組蛋白去乙醯化酶，且具有抗增殖活性的化合物。其包括在WO 02/22577中公開的化合物，尤其是N-羥基-3-[4-[[(2-羥乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺，N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺及其藥學上可接受的鹽。尤其包括辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)。
術語「抗腫瘤的抗代謝藥」包括，但不限於，5-氟脲嘧啶(5-fluorouracil)或5-FU；卡培他濱(capecitabine)；吉西他濱(gemcitabine)；DNA去甲基化試劑，如5-氮胞苷(5-azacytidine)和地西他濱(decitabine)；甲氨蝶呤(methotrexate)和依達曲沙(edatrexate)；及葉酸拮抗劑，如培美曲塞(pemetrexed)。卡培他濱可以以市售的，如商標為希羅達®(XELODA®)的形式給藥。吉西他濱可以以市售的，如商標為健擇®(GEMZAR®)的形式給藥。本術語還包括單株抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)，可以以市售的，如商標為赫賽汀®(HERCEPTIN®)的形式給藥。
本發明所用術語「鉑化合物」包括，但不限於卡鉑(carboplatin)、順-鉑(cis-platin)、順鉑(cisplatinum)和奧沙利鉑(oxaliplatin)。卡鉑可以以市售的，如商標為CARBOPLAT®的形式給藥。奧沙利鉑可以以市售的，如商標為樂沙定®(ELOXATIN®)的形式給藥。
本發明所用術語「靶向/降低蛋白或脂質激酶活性、或蛋白或脂質磷酸酶活性的化合物，或者其他抗血管生成的化合物」包括，但不限於，蛋白酪氨酸激酶和/或絲氨酸和/或蘇氨酸抑制劑，或脂質激酶抑制劑，例如a)靶向，降低或抑制血小板衍生生長因數受體(PDGFR)活性的化合物；靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受體的化合物包 括N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊馬替尼(imatinib)，SU101，SU6668、GFB-111等；b)靶向、降低或抑制成纖維細胞生長因數受體(FGFR)活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰島素樣生長因數受體-1(IGF-1R)活性的化合物；靶向、降低或抑制IGF-1R活性的化合物，尤其是抑制IGF-1受體活性的化合物包括那些在專利WO 02/092599中公開的化合物；d)靶向、降低或抑制Trk受體酪氨酸激酶家族活性的化合物；e)靶向、降低或抑制Axl受體酪氨酸激酶家族活性的化合物；f)靶向、降低或抑制c-Met受體活性的化合物；g)靶向、降低或者抑制Kit/SCFR受體酪氨酸激酶活性的化合物；h)靶向、降低或者抑制C-kit受體酪氨酸激酶(PDGFR家族中的一部分)活性的化合物；靶向、降低或抑制C-kit受體酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受體的化合物，包括伊馬替尼(imatinib)等；i)靶向、降低或者抑制c-Abl家族及它們基因融合產物，如BCR-Abl激酶活性的化合物；靶向、降低或者抑制c-Abl家族成員及它們基因融合物的化合物包括N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊馬替尼、PD180970、AG957、NSC 680410、來自ParkeDavis的PD173955；j)靶向、降低或者抑制蛋白激酶C(PKC)和絲/蘇氨酸激酶中Raf家族成員，MEK、SRC、JAK、FAK、PDK和Ras/MAPK家族成員，Pl(3)激酶家族成員，或Pl(3)激酶相關激酶家族成員，和/或細胞週期蛋白依賴性激酶家族(CDK)成員活性的化合物；特別是那些在美國專利第5,093,330號中公開的星形孢菌素衍生物，如米哚妥林(midostaurin)；更多的化合物實例還包括，UCN-01；沙芬戈(safingol)；BAY 43-9006；苔蘚抑素1；呱立福新(Perifosine)；伊莫福新(llmofosine)；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物，如在WO 00/09495中被公開的那些；FTIs；PD184352；或QAN697(一種P13K抑制劑)；k)靶向、降低或者抑制蛋白酪氨酸激酶抑制劑活性的化合物；靶向、降低或者抑制蛋白酪氨酸激酶抑制劑活性的化合物包括伊馬替尼甲磺酸鹽(GLEEVEC®)或酪氨酸磷酸化抑制劑；酪氨酸磷酸化抑制劑優選低分子量(Mr<1500)化合物，或其藥學上可接受的鹽，尤其選自苄烯丙二腈類或S-芳基本 丙二腈類或雙基質喹啉類的化合物，更進一步選自酪氨酸磷酸化抑制劑A23/RG-50810、AG 99、酪氨酸磷酸化抑制劑AG 213、酪氨酸磷酸化抑制劑AG 1748、酪氨酸磷酸化抑制劑AG 490、酪氨酸磷酸化抑制劑B44、酪氨酸磷酸化抑制劑B44(+)鏡像體、酪氨酸磷酸化抑制劑AG 555、AG 494、酪氨酸磷酸化抑制劑AG 556、AG 957和adaphostin(4-{[(2,5-二羥基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金剛烷酯、NSC 680410、adaphostin)；和I)靶向、降低或抑制受體酪氨酸激酶中表皮生長因數受體家族(EGFR,ErbB2,ErbB3,ErbB4的均或雜二聚體)活性的化合物；靶向、降低或抑制表皮生長因數受體家族的化合物尤其是指能抑制EGF受體家族成員(如EGF受體、ErbB2、ErbB3、ErbB4，或可以與EGF或EGF相關配體結合的物質)的化合物，蛋白或抗體，特別是在下列文獻中被概括或具體公開的化合物、蛋白或單抗：WO 97/02266(如實施例39)，EP 0564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0566226、EP 0787722、EP 0837063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688和WO 97/38983，WO 96/30347(如CP 358774)，WO 96/33980(如化合物ZD 1839)，WO 95/03283(如化合物ZM105180)，曲妥珠單抗(赫賽汀)，西妥昔單抗，易瑞沙，特羅凱，OSI-774，CI-1033，EKB-569，GW-2016，E1.1，E2.4，E2.5，E6.2，E6.4，E2.11，E6.3，E7.6.3，以及在WO 03/013541中被公開的7H-吡咯並-[2,3-d]嘧啶衍生物。
此外，抗血管生成化合物包括具有其他活性機制(例如，與蛋白或脂質激酶抑制不相關)的化合物，例如沙利度胺(THALOMID®)和TNP-470。
靶向、降低或抑制蛋白或脂質激酶活性的化合物是磷酸酶-1抑制劑，磷酸酶2A抑制劑，PTEN抑制劑或CDC25抑制劑，例如岡田酸或其衍生物。
誘導細胞分化過程的化合物為維甲酸，α-，γ-或δ-生育酚，α-，γ-或δ-生育三烯酚。
本發明所用術語「環氧合酶抑制劑」包括，但不限於，Cox-2抑制劑，5-烷基取代的2-芳氨基苯乙酸和其衍生物，如塞來考昔(CELEBREX®)、羅非考昔(VIOXX®)、艾托考昔、伐地考昔，或者5-烷基-2-芳氨基苯乙酸，如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸或蘆米考昔。
本發明所用術語「雙膦酸鹽」包括，但不限於，依替膦酸、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸。依替膦酸可以以市售的，如商品名為帝羅奈®(DIDRONEL®)的形式給藥。氯膦酸可以以市售的，如商品名為骨膦®(BONEFOS®)的形式給藥。替魯膦酸可以以市售的，如商品名為SKELID®的形式給藥；帕米膦酸(Pamidronic acid)可以以市售的，如商品名為阿可達TM(AREDIATM)的形式給藥；阿侖膦酸可以以市售的，如商品名為福善美®(FOSAMAX®)的形式給藥；伊班膦酸可以以市售的，如商品名為邦羅力®(BONDRANAT®)的形式給藥；利塞膦酸可以以市售的，如商品名為安妥良®(ACTONEL®)的形式給藥；唑來膦酸可以以市售的，如商品名為澤泰®(ZOMETA®)的形式給藥。
術語「mTOR抑制劑」是指抑制哺乳動物雷帕黴素(mTOR)靶蛋白，具有抗增殖活性的化合物，例如西羅莫司(sirolimus，RAPAMUNE®)，依維莫司(CERTICANTM)，CCI-779和ABT578。
本發明所用術語「乙醯肝素酶抑制劑」是指，靶向、降低或抑制乙醯硫酸肝素降解的化合物。本術語包括，但不限PI-88。
本發明所用術語「生物反應調節劑」是指淋巴因數或干擾素，例如干擾素γ。
本發明所用術語「Ras致癌亞型(如H-Ras、K-Ras或N-Ras)抑制劑」是指靶向、降低或抑制Ras致癌活性的化合物，例如「法尼基轉移酶抑制劑」，如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
本發明所用術語「端粒酶抑制劑」是指靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是指抑制端粒酶受體的化合物，例如端粒黴素。
本發明所用術語「蛋氨酸氨肽酶抑制劑」是指靶向、降低或抑制蛋氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋氨酸氨肽酶活性的化合物包括泵阿米德(bengamide)或其衍生物。
本發明所用術語「蛋白酶體抑制劑」是指靶向、降低或抑制蛋白酶體活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶體活性的化合物包括PS-341和MLN 341。
本發明所用術語「基質金屬蛋白酶抑制劑」或「MMP inhibitor」 包括，但不限於，膠原蛋白肽類和非肽類抑制劑，四環素衍生物，如氧肟酸肽類抑制劑巴馬司他(batimastat)和它的口服生物等效同系物馬立馬司他(marimastat、BB-2516)，普馬司他(prinomastat、AG3340)，美他司他(metastat、NSC 683551)，BMS-279251，BAY 12-9566，TAA211，MMI270B或AAJ996。
本發明所用術語「用來治療血液腫瘤的試劑」包括，但不限於，FMS-樣酪氨酸激酶抑制劑。靶向、降低或抑制FMS-樣酪氨酸激酶受體(Flt-3R)活性的化合物；干擾素，1-b-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)和bisulfan；和ALK抑制劑，如靶向、降低或抑制間變性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向、降低或抑制FMS-樣酪氨酸激酶受體(Flt-3R)的化合物尤其指抑制Flt-3受體激酶家族成員的化合物，蛋白或抗體，例如PKC412，米哚妥林(midostaurin)，星形孢菌素衍生物，SU11248和MLN518。
本發明所用術語「HSP90抑制劑」包括，但不限於靶向、降低或抑制HSP90的內源性ATP酶活性的化合物；透過泛素蛋白體酶途徑降解、靶向、降低或抑制HSP90客戶蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的內源性ATP酶活性的化合物尤其是指抑制HSP90的內源性ATP酶活性的化合物，蛋白或抗體，例如，17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格爾德黴素(17AAG)，其他格爾德黴素相關的化合物，赤殼菌素和HDAC抑制劑。
本發明所用術語「抗增殖抗體」包括，但不限於，曲妥珠單抗(HERCEPTINTM)，曲妥珠單抗-DM1，厄洛替尼(TARCEVATM)，貝伐單抗(AVASTINTM)，利妥昔單抗(RITUXAN®)，PR064553(anti-CD40)和2C4抗體。抗體意指完整的單株抗體、多株抗體、由至少2個完整的抗體形成的多特異性抗體和抗體片段(只要他們具有期望的生物活性)。對於急性髓細胞樣白血病(AML)的治療來講，可以將本發明公開化合物與標準的白血病療法聯合使用，尤其是與用於AML治療的療法聯合使用。具體來講，可以將本發明公開化合物與例如法呢基轉移酶抑制劑和/或其他用於AML治療的藥物如柔紅黴素、阿黴素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊達比星、卡鉑和PKC412聯合給藥。
本發明公開的化合物也可以有利地用在與其他化合物的組合、或與其他治療劑的組合中，尤其是其他抗瘧劑。這樣的抗瘧劑包括，但不限於氯胍(proguanil)、氯丙胍(chlorproguanil)、甲氧苄啶(trimethoprim)、氯 喹(chloroquine)、甲氟喹(mefloquine)、本芴醇(lumefantrine)、阿托伐醌(atovaquone)、乙胺嘧啶-磺胺(pyrimethamine-sulfadoxine)、乙胺嘧啶-氯苯(pyrimethamine-dapsone)、鹵泛群(halofantrine)、奎寧(quinine)、奎尼丁(quinidine)、阿莫地喹(amodiaquine)、阿莫吡喹(amopyroquine)、磺胺類藥物、青蒿素、阿替夫林(arteflene)、蒿甲醚、青蒿琥酯、伯氨喹、吸入NO、L-精氨酸、二丙烯三胺NONO酯(NO donor)、羅格列酮(PPARy激動劑)、活性炭、促紅細胞生成素、左旋咪唑、和咯萘啶。
本發明公開的化合物也可以有利地用於與其他化合物的組合、或其他治療劑的組合中，例如治療利什曼病、錐蟲病、弓形體病和腦囊蟲病的其他治療劑。這樣的藥劑包括，但不限於硫酸氯喹、阿托伐醌-氯胍、蒿甲醚-本芴醇、硫酸奎寧、青蒿琥酯、奎寧、強力黴素(doxycycline)、克林黴素(clindamycin)、葡甲胺銻(meglumine antimoniate)、葡萄糖酸銻鈉(sodium stibogluconate)、米替福新(miltefosine)、酮康唑(ketoconazole)、噴他脒(pentamidine)、兩性黴素B(AmB)、AmB脂質體、巴龍黴素(paromomycine)、依氟鳥氨酸(eflornithine)、硝呋莫司(nifurtimox)、蘇拉明(suramin)、美拉胂醇(melarsoprol)、潑尼松龍(prednisolone)、苯並咪唑、磺胺嘧啶、乙胺嘧啶、增效磺胺甲基異惡唑、新諾明、阿奇黴素(azitromycin)、阿托伐醌、***、吡喹酮、阿苯達唑(albendazole)、β-內醯胺、氟喹諾酮類藥、大環內酯類藥、氨基糖苷類藥、磺胺嘧啶和乙胺嘧啶。
由代號、通用名或商品名所確定的活性成分的結構及其製備可以從標準著作「The Merck Index(默克索引)」的現行版本(例如M.J.O’Neil等人編.‘The MerckIndex’,13th,Merck Research Laboratories,2001)或者從資料庫(例如Patents International(例如IMS World Publications))中獲知。
以上所述的、可以與本發明公開化合物組合使用的化合物，可以由本領域技術人員，按照上述文獻所記載的方法製備和給藥。
本發明公開的化合物還可以與治療過程聯合，提高療效。例如，給予激素治療或者特殊的放射治療。本發明公開的化合物尤其被用作放射增敏劑，特別用於對那些放射治療敏感性弱地腫瘤治療。
「聯合」表示在單個劑量單位形式中的固定聯合或用於聯合給藥的部分的藥盒，其中本發明公開的化合物和聯合伴侶可以在同一時間獨立施 用或者可以在一定的時間間隔內分別施用，特別是使聯合伴侶表現出合作、例如協同作用。如本文所用的術語「共同給藥」或「聯合給藥」等意欲囊括將所選的聯合伴侶施用於需要其的單個個體(例如患者)，並且意欲包括其中物質不必透過相同給藥途徑或同時給藥的治療方案。如本文所用的術語「藥物聯合」表示將一種以上活性成分混合或聯合所得到的產品，並且既包括活性成分的固定聯合也包括非固定聯合。術語「固定聯合」表示活性成分如本發明公開的化合物，和聯合伴侶以單一實體或劑量的形式同時施用於患者。術語「非固定聯合」表示活性成分如本發明公開的化合物化合物，和聯合伴侶均作為單獨實體同時、共同或無特定時間限制地先後對患者給藥，其中該給藥方式在患者體內提供了兩種化合物的治療有效水準。後者還適用於雞尾酒療法，例如施用三種或更多種活性成分。
治療方法
在一實施方案中，本發明公開的治療方法包括對有需要的患者給予安全有效量的本發明化合物或包含本發明化合物的藥物組合物。本發明公開的各實施方案包括透過對有需要的患者給予安全有效量的本發明公開化合物或包含本發明公開化合物的藥物組合物，來治療上面所提到疾病的方法。
在一實施方案中，本發明公開化合物或包含本發明公開化合物的藥物組合物可以透過任何適合的給藥途徑來給藥，包括全身給藥和局部給藥。全身給藥包括口服給藥、胃腸外給藥、透皮給藥和直腸給藥。典型的胃腸外給藥是指透過注射或輸注給藥，包括靜脈內、肌內和皮下注射或輸注給藥。局部給藥包括施用於皮膚以及眼內、耳、***內、吸人和鼻內給藥。在一個實施方案中，本發明公開化合物或包含本發明公開化合物的藥物組合物可以是口服給藥。在另一實施方案中，本發明公開化合物或包含本發明公開化合物的藥物組合物可以是吸入給藥。還有一實施例中，本發明公開化合物或包含本發明公開化合物可以是經鼻內給藥。
在一實施方案中，本發明公開化合物或包含本發明公開化合物的藥物組合物可以一次性給藥，或者根據給藥方案，在指定時間段內，在不同的時間間隔給藥若干次。例如，每天給藥一次、兩次、三次或四次。在一實施方案中，每天給藥一次。在又一實施方案中，每天給藥兩次。可以給藥直至達到想要的治療效果或無限期地維持想要的治療效果。本發明公開化合物或包含 本發明公開化合物的藥物組合物的合適給藥方案取決於該化合物的藥代動力學性質，例如稀釋、分佈和半衰期，這些可以由技術人員測定。此外，本發明公開化合物或包含本發明公開化合物的藥物組合物的合適給藥方案，包括實施該方案的持續時間，取決於被治療的疾病，被治療疾病的嚴重程度、被治療患者的年齡和身體狀況、被治療患者的醫療史、同時療法的性質、想要的治療效果等在技術人員知識和經驗範圍內的因素。這樣的技術人員還應該理解，對於個體患者對給藥方案的反應，或隨著時間推移個體患者需要變化時，可要求調整事宜的給藥方案。
本發明公開化合物可以與一種或多種其它治療劑同時，或在其之前或之後給藥。本發明化合物可以與其他治療劑透過相同或不同給藥途徑分別給藥，或與之以同以藥物組合物形式給藥。
對於約50-70kg的個體，本發明公開藥物組合物和聯合物可以是含有約1-1000mg、或約1-500mg、或約1-250mg、或約1-150mg、或約0.5-100mg、或約1-50mg活性成分的單位劑量形式。化合物、藥物組合物或其聯合物的治療有效量是取決於個體的物種、體重、年齡及個體情況、被治療的病症(disorder)或疾病(disease)或其嚴重程度。具備常用技能的醫師、臨床醫師或獸醫可以容易決定預防、治療或抑制病症(disorder)或疾病(disease)發展過程中所需各活性成分的有效量。
以上所引用的劑量特性已在採用有利的哺乳動物(例如小鼠、大鼠、狗、猴)或其離體器官、組織及標本的體外及體內試驗中證實。本發明公開化合物以溶液，例如水溶液形式在體外使用，也可以例如懸浮液或水溶液形式在體內的腸內，胃腸外，尤其是靜脈內使用。
在一實施方案中，本發明公開化合物的治療有效劑量為每天約0.1mg至約2,000mg。其藥物組合物應當提供約約0.1mg至約2,000mg劑量的該化合物。在一特定實施方案中，製備的藥物劑量單位形式能提供約1mg至約2,000mg，約10mg至約1,000mg，約20mg至約500mg，或約25mg至約250mg的主要活性成分或每劑量單位形式中各主要成分的組合。在一特定實施方案中，製備的藥物劑量單位形式能提供約10mg、20mg、25mg、50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg或2000mg主要活性成分。
此外，本發明公開的化合物可以以前藥形式給藥。在本發明 中，本發明公開化合物的「前藥」是對患者給藥時，最終能在體內釋放出本發明公開化合物的功能性衍生物。以前藥形式給予本發明公開的化合物時，本領域技術人員可實施下列方式中的一種及以上：(a)變更化合物的體內起效時間；(b)變更化合物的體內作用持續時間；(c)變更化合物的體內輸送或分佈；(d)變更化合物的體內溶解度；及(e)克服化合物所面臨的副作用或其他難點。用於製備前藥的典型的功能性衍生物，包含在體內以化學方式或酶的方式裂解的化合物的變體。包含製備磷酸鹽、醯胺、酯、硫代酯、碳酸鹽及氨基甲酸鹽的這些變體對本領域技術人員來講是眾所周知的。
一般合成步驟
為描述本發明，以下列出了實施例。但需要理解，本發明不限於這些實施例，只是提供實踐本發明的方法。
一般地，本發明的化合物可以透過本發明所描述的方法製備得到，除非有進一步的說明，其中取代基的定義如式(I)所示。下面的反應方案和實施例用於進一步舉例說明本發明的內容。
所屬領域的專業人員將認識到：本發明所描述的化學反應可以用來合適地製備許多本發明的其他化合物，且用於製備本發明的化合物的其它方法都被認為是在本發明的範圍之內。例如，根據本發明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領域的技術人員透過修飾方法完成，如適當的保護干擾基團，透過利用其他已知的試劑除了本發明所描述的，或將反應條件做一些常規的修改。另外，本發明所公開的反應或已知的反應條件也公認地適用於本發明其他化合物的製備。
下面所描述的實施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購買於商品供應商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company，使用時都沒有經過進一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工廠，廣東光華化學試劑廠，廣州化學試劑廠，天津好寓宇化學品有限公司，天津市福晨化學試劑廠，武漢鑫華遠科技發展有限公司，青島騰龍化學試劑有限公司，和青島海洋化工廠購買得到。
無水四氫呋喃，二氧六環，甲苯，***是經過金屬鈉回流乾燥得到。無水二氯甲烷和氯仿是經過氫化鈣回流乾燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙醯胺和N,N-二甲基甲醯胺是經無水硫酸鈉事先乾燥使 用。
以下反應一般是在氮氣或氬氣正壓下或在無水溶劑上套一乾燥管(除非其他方面表明)，反應瓶都塞上合適的橡皮塞，基質透過注射器打入。玻璃器皿都是乾燥過的。
層析管柱是使用矽膠柱。矽膠(300-400目)購於青島海洋化工廠。
1H NMR譜使用Bruker 300MHz、400MHz或600MHz核磁共振譜儀記錄。1H NMR譜以CDCl3、DMSO-d 6 、CD3OD或丙酮-d 6 為溶劑(以ppm為單位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作為參照標準。當出現多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰)、d(doublet，雙峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，寬峰)、dd(doublet of doublets，雙二重峰)、dt(doublet of triplets，雙三重峰)。偶合常數，用赫茲(Hz)表示。
低解析度質譜(MS)資料的測定條件是：Agilent 6120四級杆HPLC-M(柱子型號：Zorbax SB-C18，2.1×30mm，3.5微米，6min，流速為0.6mL/min。流動相：5%-95%(含0.1%甲酸的CH3CN)在(含0.1%甲酸的H2O)中的比例)，採用電噴霧電離(ESI)，在210nm/254nm下，用UV檢測。
純的化合物的使用Agilent 1260 pre-HPLC或Calesep pump 250 pre-HPLC(柱子型號：NOVASEP 50/80mm DAC)，在210nm/254nm用UV檢測。
下面簡寫詞的使用貫穿本發明：AcOH、HOAc、CH3COOH 乙酸
ACN,MeCN,CH3CN 乙腈
Boc2O 二碳酸二三級丁酯
BOC、Boc 三級丁氧基羰基
BINAP 1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦
n-BuOH 正丁醇
Cbz-Cl 氯甲酸苄酯
CH2Cl2、DCM 二氯甲烷
CDCl3 氘代氯仿
Cs2CO3 碳酸銫
DIEA、DIPEA、i-Pr2NEt 二異丙基乙基胺
DMF 二甲基甲醯胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMSO 二甲基亞碸
EDC、EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽
EDTA 乙二胺四乙酸
Et3N、TEA 三乙胺
EtOAc、EA 乙酸乙酯
g 克
h 小時
HATU 2-(7-氮雜-1H-苯並***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯
HCl 鹽酸
HOAT 1-羥基-7-氮雜苯並***
K2CO3 碳酸鉀
LDA 二異丙基胺基鋰
mL、ml 毫升
min 分鐘
NaHCO3 碳酸氫鈉
NH4Cl 氯化銨
M mol/L
Na2CO3 碳酸鈉
Na2SO4 硫酸鈉
NaOH 氫氧化鈉
NaH 氫化鈉
t-BuONa 三級丁醇鈉
Pd/C 鈀/碳
Pd(OH)2 氫氧化鈀
Pd(OAc)2 醋酸鈀
Pd2(dba)3 三(二亞苄基茚丙酮)二鈀
PE 石油醚(60~90℃)
RT、rt、r.t. 室溫
Rt 保留時間
TFA 三氟乙酸
製備本發明公開化合物的典型合成步驟如下面的合成方案1~8所示。除非另外說明，各R1、R2、R4、Z、Ar和W具有如本發明所述的定義；PG是保護基團，X為鹵素原子；p是0、1、2、3、4或5；q是0、1、2或3。
具有如式 (5) 所示結構的本發明公開化合物可以透過合成方案1描述的一般合成方法製備得到，具體步驟可參考實施例。合成方案1中，取代的2,4-二氯嘧啶( 1 )與胺類化合物( 2 )在合適的鹼，如三乙胺或二異丙基乙基胺，存在下反應，得到化合物(3)。化合物(3)與任選取代的1H-吡唑-4-胺( 4 )或其鹽酸鹽，在酸，如三氟乙酸或鹽酸水溶液的作用下，或在鹼，如三乙胺、二異丙基乙基胺或碳酸銫的作用下，或者在合適的Pd催化劑，如Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2或Pd2(dba)3的作用下，在微波照射條件下發生反應，該反應的適合溫度範圍在50℃~200℃之間，生成激酶抑制劑(5)。
具有如式 (7) 所示結構的本發明公開化合物可以透過合成方案2描述的一般合成方法製備得到，具體步驟可參考實施例。合成方案2中，中間體(3)與任選取代的1H-吡唑-3-胺( 6 )或其鹽酸鹽，在酸，如三氟乙酸或鹽酸水溶液的作用下，或在鹼，如三乙胺、二異丙基乙基胺或碳酸銫的作用下，或者在合適的Pd催化劑，如Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2或Pd2(dba)3的作用下，在微 波照射條件下發生反應，該反應的適合溫度範圍在50℃~200℃之間，生成激酶抑制劑(7)。
具有如式(9)所示結構的本發明公開化合物可以透過合成方案3描述的一般合成方法製備得到，具體步驟可參考實施例。合成方案3中，中間體(3)與任選取代的6-氨基-2H-吲唑( 8 )或其鹽酸鹽，在酸，如三氟乙酸或鹽酸水溶液的作用下，或在鹼，如三乙胺、二異丙基乙基胺或碳酸銫的作用下，或者在合適的Pd催化劑，如Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2或Pd2(dba)3的作用下，在微波照射下發生反應，該反應的適合溫度範圍在50℃~200℃之間，生成激酶抑制劑(9)。
具有如式(3)所示結構的中間體化合物還可以透過合成方案4描述的一般合成方法製備得到，具體步驟可參考實施例。合成方案4中，取代的2,4-二氯嘧啶( 1 )與胺類化合物( 10 )在合適的鹼，如三乙胺或二異丙基乙基胺存在下反應，得到化合物(11)。接著，化合物( 11)與碘化物(12)在強鹼，如氫化鈉或氫氧化鈉的作用下發生反應生成中間體化合物(3)。
合成方案5：
具有如式 (17) 所示結構的本發明公開化合物可以透過合成方案5描述的一般合成方法製備得到，具體步驟可參考實施例。合成方案5中，取代的2，4-二氯嘧啶( 1 )與胺類化合物( 13 )在合適的鹼，如三乙胺或二異丙基乙基胺存在下反應，得到化合物(14)。化合物(14)與任選取代的1H-吡唑-4-胺( 4 )或其鹽酸鹽，在酸，如三氟乙酸或鹽酸水溶液的作用下，或在鹼，如三乙胺、二異丙基乙基胺或碳酸銫的作用下，或者在合適的Pd催化劑，如Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2或Pd2(dba)3的作用下，在微波照射條件下發生反應，該反應的適合溫度範圍在50℃~200℃之間，生成化合物(15)。化合物(15)中的保護基在酸性條件下，如三氟乙酸，鹽酸的乙酸乙酯溶液，或者其他合適的條件下脫除，得到化合物(16)。化合物(16)與芳香化合物 (20) 在鹼性條件下發生反應生成激酶抑制劑(17)。
具有如式 (14) 所示結構的中間體化合物還可以透過合成方案6描述的一般合成方法製備得到，具體步驟可參考實施例。合成方案6中，取代的2,4-二氯嘧啶( 1 )與胺類化合物( 18 )在合適的鹼，如三乙胺或二異丙基乙基胺存在下反應，得到化合物(19)。接著，化合物(19)與碘化物(12)在 強鹼，如氫化鈉或氫氧化鈉，的作用下發生反應生成中間體化合物(14)。
具有如式 (23) 所示結構的本發明公開化合物可以透過合成方案7描述的一般合成方法製備得到，具體步驟可參考實施例。合成方案7中，化合物(14)與任選取代的1H-吡唑-3-胺( 6 )或其鹽酸鹽，在酸，如三氟乙酸或鹽酸水溶液的作用下，或在鹼，如三乙胺、二異丙基乙基胺或碳酸銫的作用下，或者在合適的Pd催化劑，如Pd(OAc)2、Pd(dppt)Cl2或Pd2(dba)3的作用下，在微波照射條件下發生反應，該反應的適合溫度範圍在50℃~200℃之間，生成化合物(21)。化合物(21)中的保護基在酸性條件下，如三氟乙酸，鹽酸的乙酸乙酯溶液，或者其他合適的條件下脫除，得到化合物(22)。化合物(22)與芳香化合物 (20) 在鹼性條件下發生反應生成激酶抑制劑(23)。
具有如式 (26) 所示結構的本發明公開化合物可以透過合成方案8描述的一般合成方法製備得到，具體步驟可參考實施例。合成方案8中，化合物(14)與任選取代的6-氨基-2H-吲唑( 8 )或其鹽酸鹽，在酸，如三氟乙酸或鹽酸水溶液的作用下，或在鹼，如三乙胺、二異丙基乙基胺或碳酸銫的作用下，或者在合適的Pd催化劑，如Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2或Pd2(dba)3的作用下，在微波照射條件下發生反應，該反應的適合溫度範圍在50℃~200℃之間，生成化合物(24)。化合物(24)中的保護基在酸性條件下，如三氟乙酸，鹽酸的乙酸乙酯溶液，或者其他合適的條件下脫除，得到化合物(25)。化合物(25)與芳香化合物 (20) 在鹼性條件下發生反應生成激酶抑制劑(26)。
實施例 實施例1 6-(4-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)呱啶-1-基)-3-氰基吡啶
步驟1)(1-(5-氰基吡啶-2-基)呱啶-4-基)氨基甲酸三級丁酯
將呱啶-4-基氨基甲酸三級丁酯(3.00g,15.00mmol)、6-氯-3-氰基吡啶(2.08g,15.00mmol)和Na2CO3(3.20g,30.19mmol)溶解在DMF(40mL)中，反應液在90℃下攪拌4小時。反應結束後，冷卻至室溫，加入水(120mL)，並用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(300mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。所得的殘留物經石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑(10/1(v/v),80mL)打漿，過濾得到標題化合物為白色固體(4.50g，產率99%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：247.0[(M-C4H8)+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.40(d,J=2.36Hz,1H),7.62-7.59(dd,J=2.36Hz,9.08Hz,1H),6.63(d,J=9.08Hz,1H),4.45(m,1H),4.36-4.33(m,2H),3.75(m，1H),3.14-3.07(m,2H),2.08-2.06(m,2H),1.45(s,9H),1.43-1.37(m,2H)。
步驟2)6-(4-氨基呱啶-1-基)-3-氰基吡啶
將(1-(5-氰基吡啶-2-基)呱啶-4-基)氨基甲酸三級丁酯(1.79g,5.92mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，並在0℃下，向其中加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(3.0M,6.0mL,18mmol)，反應體系在室溫下攪拌過夜後，減壓濃縮。殘渣用水(20mL)稀釋，並用二氯甲烷(30mL×2)萃取，分出的有機層棄去，水相用飽和碳酸鈉水溶液調至pH=9，然後，用二氯甲烷和甲醇(10/1(v/v),30mL×3)的混合溶液萃取。合併有機相，用飽和鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到標題化合物為白色固體(1.08g，產率90%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：203.0[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)8.39(d,J=2.37Hz,1H),7.58(dd,J=9.06Hz,2.37Hz,1H),6.61(d,J=9.09Hz,1H),4.39-4.32(m,2H),3.05-2.05(m,3H),1.96-1.90(m,2H),1.45-1.26(m,2H)。
步驟3)6-(4-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)呱啶-1-基)-3-氰基吡啶
向2,4,5-三氯嘧啶(500mg,2.75mmol)和6-(4-氨基呱啶-1-基)-3-氰基吡啶(670mg,3.3mmol)的異丙醇(35mL)溶液中，加入三乙胺(560mg,5.5mmol)。所得反應體系在80℃下攪拌2小時，冷卻至室溫，減壓濃縮。向所得的殘留物中加入DCM(50mL)和水(25mL)，分層，分出有機相，飽和食鹽水洗(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，所得的殘留物經管柱層析(DCM/EtOAc(v/v)=15/1)純化，得到標題化合物為白色固體(750mg，產率78%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：348.8[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.42(d,J=3Hz,1H),8.05(s,1H),6.66(dd,J=3Hz,3Hz,1H),6.66(d,J=9Hz,1H),5.35(d,J=9Hz,1H),4.38(m,3H),3.20(t,J=12Hz,2H),2.19(d,J=9Hz,2H),1.55(m,2H)。
步驟4)6-(4-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)呱啶-1-基)-3-氰基吡啶
向6-(4-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)呱啶-1-基)-3-氰基吡啶(120mg,0.34mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-胺(40mg,0.41mmol)的異丙醇(7mL)溶液中，加入3M的鹽酸水溶液(1.5mL)。所得反應體系升溫至80℃，攪拌12 小時。反應結束後，冷卻至室溫，減壓濃縮。向所得殘留物中加入DCM(30mL)和水(15mL)，分層，分出有機相，飽和食鹽水洗(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，所得的殘留物經管柱層析(DCM/MeOH(v/v)=120/1)純化，得到標題化合物為米色固體(90mg，產率63.8%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：409.8[M+H]+； 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)：9.05(s,1H),8.50(d,J=3Hz，1H),7.85(m,2H),7.77(s,1H),7.43(s,1H),6.99(d,J=6Hz,1H),6.75(d,J=6Hz,1H),4.53(m,2H),4.28(m,1H),3.78(s,3H),3.08(t,J=13.5Hz,2H),1.97(m,2H),1.59(m,2H)。
實施例2 6-(4-(5-氯-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)呱啶-1-基)-3-氰基吡啶
向6-(4-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)呱啶-1-基)-3-氰基吡啶(100mg,0.286mmol)的正丁醇(5mL)溶液中加入1,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(40mg,0.41mmol)和三氟乙酸(212μL,2.86mmol)。所得反應體系升溫至120℃，封管反應24小時，待反應體系冷卻至室溫後，減壓濃縮。向所得的殘留物中加入乙酸乙酯(50mL)稀釋，然後依次用水(15mL×3)洗，飽和食鹽水洗(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，所得的殘留物經管柱層析(DCM/EtOAc/MeOH(v/v/v)=25/5/1)純化，得到標題化合物為白色固體(53mg，產率44%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：423.7[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)：9.17(s,1H),8.49(d,J=2.3Hz,1H),7.87(s,1H),7.84(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.00(d,J=9.2Hz,1H),6.78(d,J=7.8Hz,1H),6.35(s,1H),4.57-4.51(m,2H),4.32-4.19(m,1H),3.60(s,3H),3.07-2.99(m,2H),2.22(s,3H),2.00-1.95(m,2H),1.65-1.52(m,2H)。
實施例3 6-(4-(5-氯-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)呱啶-1- 基)-3-氰基吡啶
向6-(4-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)呱啶-1-基)-3-氰基吡啶(100mg,0.286mmol)的異丙醇溶液(10mL)中加入5-甲基-1H-吡唑-3-胺(114mg,0.858mmol)和三氟乙酸(106μL,1.43mmol)。所得反應體系升溫至80℃，封管反應48小時，待反應體系冷卻至室溫後，減壓濃縮至0.5mL。向所得殘留物中加入水(20mL)稀釋，然後用1M的NaHCO3水溶液調至pH=8，然後用二氯甲烷(15mL×5)萃取。合併的有機相，用飽和食鹽水洗(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，所得的殘留物經管柱層析(DCM/MeOH(v/v)=30/1)純化，得到標題化合物為白色固體(48mg，產率41%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：409.7[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)：11.76(brs,1H),9.11(s,1H),8.49(d,J=1.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.84(dd,J=9.1,2.4Hz,1H),7.00(d,J=9.1Hz,1H),6.80(brs,1H),6.32(brs,1H),4.57-4.51(m,2H),4.33-4.21(m,1H),3.07-2.98(m,2H),2.19(s,3H),2.00-1.95(m,2H),1.67-1.50(m,2H)。
實施例4 6-(4-((5-氯-2-((2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)呱啶-1-基)-3-氰基吡啶
向6-(4-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)呱啶-1-基)-3-氰基吡啶(100mg,0.29mmol)和2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺鹽酸鹽(68mg,0.35mmol)的異丙醇(10mL)溶液中，加入3M的鹽酸水溶液(1mL)。所得反應體系升溫至80℃，攪拌24小時。待反應體系冷卻至室溫後，減壓濃縮。向所得的殘留物中加 入DCM(30mL)和水(15mL)，分層，分出有機相，飽和食鹽水洗(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，所得的殘留物經管柱層析(DCM/MeOH(v/v)=100/1)純化，得到標題化合物為白色固體(90mg，產率63.8%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：474.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)：9.23(s,1H),8.51(d,J=2.4Hz,1H),8.12(d,J=1.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.86(dd,J=9.0Hz,J=2.4Hz,1H),7.48(d,J=5.7Hz,1H),7.15(dd,J=9.0Hz,J=1.5Hz,1H),7.02(d,J=9.3Hz,1H),6.92(d,J=7.8Hz,1H),4.58-4.52(m,2H),4.43-4.30(m,1H),3.94(s,3H),3.08-3.17(m,2H),2.53(s,3H),2.05-1.98(m,2H),1.69-1.55(m,2H)。
實施例5 6-(4-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)呱啶-1-基)-3-氰基吡啶
步驟1)(1-(5-氰基吡啶-2-基)呱啶-4-基)(甲基)氨基甲酸三級丁酯
向甲基(呱啶-4-基)-氨基甲酸三級丁酯(620mg,2.88mmol)、6-氯-3-氰基吡啶(200mg,1.44mmol)的DMF(20mL)溶液中，加入K2CO3(600mg,4.32mmol)。反應體系在120℃下攪拌2小時後，冷卻至室溫，並減壓濃縮。向所得的殘留物中加入DCM(40mL)，並用水(20mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，所得的殘留物經管柱層析(100% DCM)純化，得到標題化合物為白色固體(394mg，產率86%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：316.8[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.40(d,J=2.4Hz,1H),7.60(dd,J=2.4Hz,J=9Hz,1H),6.61(d,J=9Hz,1H),4.51-4.56(m,3H),2.91-3.01(m,1H),2.70(s,4H),1.80-1.74(m,2H),1.55-1.69(m,2H),1.45(s,9H)。
步驟2)6-(4-(甲基)氨基)呱啶-1-基)-3-氰基吡啶
向(1-(5-氰基吡啶-2-基)呱啶-4-基)(甲基)氨基甲酸三級丁酯(430mg,1.36mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中，加入三氟乙酸(2.33g,20.4 mmol)，反應體系在50℃下攪拌6小時，然後冷卻至室溫，並減壓濃縮。向所得的殘留物中加入DCM(40mL)稀釋，並依次用1M的氫氧化鈉水溶液(30mL)洗滌，飽和食鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到標題化合物為黃色油狀物(265mg，產率100%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：216.9[M+1]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.39(d,J=2.4Hz,1H),7.58(dd,J=2.4Hz,J=9Hz,1H),6.61(d,J=9Hz,1H),4.33(m,2H),3.07(m,2H),2.69(m,1H),2.47(s,3H),1.99(m,2H),1.36(m,2H)。
步驟3)6-(4-((2,5-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)呱啶-1-基)-3-氰基吡啶
向2,4,5-三氯嘧啶(185mg,1.02mmol)和6-(4-(甲基)氨基)呱啶-1-基)-3-氰基吡啶(265mg,1.224mmol)的異丙醇(40mL)溶液中，加入三乙胺(206mg,2.04mmol)。所得反應體系在80℃下攪拌2小時，冷卻至室溫，並減壓濃縮。向所得的殘留物中加入DCM(50mL)和水(30mL)，分層，分出有機相，飽和食鹽水(20mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，所得的殘留物經管柱層析(PE/EtOAc(v/v)=8/1)純化，得到標題化合物為白色固體(266mg，產率72%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.42(d,J=2.4Hz,1H),8.09(s,1H),7.62(dd,J=2.1Hz,J=9.3Hz,1H),6.66(d,J=9Hz,1H),5.66-4.73(m,1H),4.56-4.64(m,2H),3.06(s,3H),3.10-3.00(m,2H),1.96-1.91(m,2H),1.87-1.74(m,2H)。
步驟4)6-(4-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)呱啶-1-基)-3-氰基吡啶
向6-(4-((2,5-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)呱啶-1-基)-3-氰基吡啶(250mg,0.69mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-胺(80mg,0.82mmol)的異丙醇(25mL)溶液中，加入3M的鹽酸水溶液(2.5mL)。所得反應體系升溫至80℃，攪拌24小時，然後冷卻至室溫，並減壓濃縮。向所得的殘留物中加入DCM(50mL)和水(30mL)，分層，分出有機相，飽和食鹽水洗(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，所得的殘留物經管柱層析(DCM/MeOH(v/v)=100/1)純化，得到標題化合物為白色固體(230mg，產率78.8%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：423.7[M+H]+； 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)：9.15(brs,1H),8.49(d,J=2.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.83(dd,J=2.4Hz,J=6.3Hz,1H),7.74(brs,1H),7.44(s,1H),7.01(d,J=9.0Hz,1H),4.65-4.59(m,2H),4.42-4.53(m,1H),3.78(s,3H),3.06-2.97(m,2H),2.98(s,3H),1.85-1.72(m,4H)。
實施例6 6-(4-(甲基(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)呱啶-1-基)-3-氰基吡啶
步驟1)6-(4-((2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)呱啶-1-基)-3-氰基吡啶
向2,4-二氯-5-甲基嘧啶(401.3mg,2.462mmol)的乙醇(25mL)溶液中加入三乙胺(747.5mg,7.387mmol)和6-(4-氨基呱啶-1-基)-3-氰基吡啶鹽酸鹽(704.2mg,2.950mmol)。所得反應體系升溫至回流，攪拌22小時，待反應體系冷卻至室溫，減壓濃縮。所得的殘留物經管柱層析(PE/EtOAc(v/v)=1/1)純化，得到標題化合物為白色固體(490mg，產率60.7%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：328.9[M+H]+。
步驟2)6-(4-((2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)(甲基)氨基)呱啶-1-基)-3-氰基吡啶
0℃下，向氫化鈉(91.1mg,2.28mmol,60%分散在礦物油中)的無水四氫呋喃(10mL)混懸液中，滴入6-(4-((2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)呱啶-1-基)-3-氰基吡啶(490mg,1.490mmol)的無水四氫呋喃(15mL)溶液。所得反應混合物移至室溫攪拌30分鐘後，向其中滴加碘甲烷(423.8mg,2.986mmol)。加完後，反應體系在室溫下繼續攪拌6小時，再次加入碘甲烷(423.8mg,2.986mmol)。攪拌過夜後，向反應體系中加水(50mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合併的有機層經飽和食鹽水洗(100mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，所得的殘留物經管柱層析(PE/EtOAc(v/v)=3/2)純化，得到標題化合物為淡黃色固體(120mg，產率23.5%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：342.9[M+H]+。
步驟3)6-(4-(甲基(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-氨基)呱啶-1-基)-3-氰基吡啶
將6-(4-((2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)(甲基)氨基)呱啶-1-基)-3-氰基吡啶(120mg,0.3501mmol)、DIPEA(146.2mg,1.131mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(76.7mg,0.574mmol)溶於n-BuOH(3mL)中，所得反應體系升溫至150℃，封管反應20小時，待反應體系冷卻至室溫，減壓濃縮。所得殘留物經管柱層析(DCM/MeOH(v/v)=40/1)純化，得到淡黃色固體。將此粗產物在丙酮中重結晶得到標題化合物為白色固體(78.6mg，產率55.7%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：404.0[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)：9.13(s,1H),8.48(d,J=2.3Hz,1H),7.83(dd,J=9.1,2.4Hz，1H),7.77(s,2H),7.47(s,1H),6.99(d,J=9.1Hz,1H),4.60(d,J=12.9Hz,2H),4.38(s,1H),3.78(s,3H),3.03(t,J=11.6Hz,2H),2.88(s,3H),2.17(s,3H),1.83-1.70(m,4H)。
實施例7 6-(3-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-氰基吡啶
步驟1)(1-(5-氰基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸三級丁酯
向甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸三級丁酯(1.01g,5.04mmol)的乙醇(25mL)溶液中，加入三乙胺(1.52g,15.0mmol)和6-氯-3-腈基吡啶(692.6mg,4.999mmol)，所得反應體系在室溫下攪拌14小時，然後減壓濃縮。所得的殘留物經管柱層析(PE/EtOAc(v/v)=4/1)純化，得到標題化合物為白色固體(1.02g，產率66.6%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：303.0[M+H]+。
步驟2)6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氰基吡啶鹽酸鹽
向(1-(5-氰基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸三級丁酯(1.02g,3.37mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液中，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液 (3M,20mL,60mmol)，所得反應體系在室溫下攪拌2小時，然後減壓濃縮，得到標題化合物為白色固體(800mg，產率99%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：203.1[M+H]+。
步驟3)6-(3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-氰基吡啶
向2,4,5-三氯嘧啶(303mg,1.6519mmol)的乙醇(25mL)溶液中，加入三乙胺(665.7mg,6.579mmol)和6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氰基吡啶鹽酸鹽(587.9mg,2.463mmol)，所得反應體系在室溫下反應18小時，然後減壓濃縮。所得的殘留物經管柱層析(PE/EtOAc(v/v)=4/1)純化，得到標題化合物為白色固體(350mg，產率40.7%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：349.2[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.45(dd,J=2.2,0.6Hz,1H),8.16(s,1H),7.65(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),6.43-6.39(m,1H),5.24(dd,J=8.9,7.8Hz,1H),3.96(s,1H),3.83(s,1H),3.60-3.48(m,2H),3.20(s,3H),2.41(dd,J=8.5,4.1Hz,1H),2.31(dd,J=12.7,9.0Hz,1H)。
步驟4)6-(3-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-氰基吡啶
將6-(3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-3-氰基吡啶(330mg,0.9450mmol)、DIPEA(491.3mg,3.801mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(254.1mg,1.902mmol)溶解在n-BuOH(5mL)中，所得反應體系升溫至150℃，封管反應16小時，待反應體系冷卻至室溫後減壓濃縮。所得的殘留物經管柱層析(DCM/MeOH(v/v)=80/1)純化，得到淡黃色固體，此粗產物在丙酮中重結晶得到標題化合物為白色固體(220mg，產率56.7%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：410.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.45(d,J=1.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.71-7.59(m,2H),7.49(s,1H),6.74(s,1H),6.39(d,J=8.9Hz,1H),5.15-5.04(m,1H),3.91(s,1H),3.85(s,3H),3.82-3.73(m,1H),3.52(dd,J=18.1,9.0Hz,2H),3.11(s,3H),2.43-2.23(m,2H)。
實施例8 6-(4-((5-氯-2-((2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)呱啶-1-基)-3-氰基吡啶
6-(4-((2,5-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)呱啶-1-基)-3-氰基吡啶(250mg,0.6883mmol)、2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺鹽酸鹽(138.6mg,0.7012mmol)、醋酸鈀(30.2mg,0.135mmol)、BINAP(83.5mg,0.134mmol)和碳酸銫(675.4mg,2.073mmol)混懸於無水1,4-二氧六環(10mL)中。反應體系升溫至150℃，微波照射下攪拌反應2小時，然後減壓濃縮。所得的殘留物經管柱層析(DCM/MeOH(v/v)=60/1)純化，得到粗產物為白色固體。粗產物在甲醇中(10mL)重結晶得到標題化合物為白色固體(145mg，產率43%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：488.30[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.38(d,J=2.1Hz,1H),7.98(s,1H),7.93(s,1H),7.59(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.42(d,J=8.9Hz,1H),6.94(dd,J=8.9,1.5Hz,1H),6.64(d,J=9.1Hz,1H),4.65(ddd,J=12.0,8.0,4.1Hz,1H),4.54(d,J=13.5Hz,2H),3.96(d,J=17.3Hz,3H),3.07(t,J=10.6Hz,2H),3.03(s,3H),2.51(d,J=18.2Hz,3H),2.02-1.90(m,2H),1.78(qd,J=12.4,4.1Hz,2H)。
實施例9 6-(4-((5-氯-2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)呱啶-1-基)-3-氰基吡啶
向6-(4-((2,5-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)呱啶-1-基)-3-氰基吡碇(250mg,0.6883mmol)和1,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(153mg,1.3766mmol)的1,4-二氧六環(15mL)溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(392.5mg,3.442mmol)。反應體系升溫至100℃攪拌過夜，然後減壓濃縮。所得的殘留物經管柱層析 (DCM/MeOH(v/v)=100/1)純化，得到標題化合物為白色固體(155mg，產率51.42%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：438.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)：9.59(s,1H),8.48(s,1H),7.94(s,1H),7.88-7.79(m,1H),7.00(d,J=9.1Hz,1H),6.24(s,1H),4.62(d,J=13.1Hz,2H),4.56(s,1H),3.64(s,3H),3.01(d,J=12.4Hz,2H),2.95(s,3H),2.23(s,3H),1.83(d,J=10.7Hz,2H),1.74(dd,J=20.9,11.9Hz,2H)。
實施例10 6-(4-((5-氯-2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)(氨基)呱啶-1-基)-3-氰基吡啶
將6-(4-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)呱啶-1-基)-3-氰基吡啶(153.2mg,0.4387mmol)、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(104.2mg,0.7059mmol)和DIPEA(230.8mg,1.786mmol)的n-BuOH(5mL)溶液升溫至150℃，封管反應10小時。然後，反應溶液減壓濃縮，所得的殘留物經管柱層析(DCM/MeOH(v/v)=80/1)純化，得到粗產物為黃色固體。粗產物經製備薄層層析(DCM/MeOH)(v/v)=20/1)純化，得到標題化合物為類白色固體(43.9mg，產率23.6%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：424.20[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.41(s,1H),7.88(s,1H),7.67(s,1H),7.61(d,J=9.0Hz,1H),6.65(d,J=9.1Hz,1H),6.58-6.34(m,1H),5.11(d,J=7.3Hz,1H),4.42(d,J=13.6Hz,2H),4.24(dt,J=10.2,6.8Hz,1H),3.81(s,3H),3.17(t,J=12.4Hz,2H),2.23(s,3H),2.21-2.14(m,2H),1.54(td,J=15.0,3.9Hz,2H)。
實施例11 6-(4-((5-氯-2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)(氨基)呱啶-1-基)噠嗪-3-甲腈
步驟1)(1-(6-氰基噠嗪-3-基)呱啶-4-基)氨甲酸三級丁酯
向呱啶-4-基氨甲酸三級丁酯(1.40g,6.99mmol)和6-氯噠嗪-3-甲腈(967.4mg,6.93mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入三乙胺(976.2mg,9.65mmol)。反應體系在室溫下攪拌過夜，然後減壓濃縮。所得的殘留物用乙醇和水的混合溶劑(10mL/1mL)打漿0.5小時，過濾，得到標題化合物為淺棕色固體(2.13g，產率100%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：304.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)：7.83(d,J=9.7Hz,1H),7.36(d,J=9.7Hz,1H),6.89(d,J=7.3Hz,1H),4.40(d,J=13.4Hz,2H),3.60(s,1H),3.18(m,2H),1.84(d,J=10.1Hz,2H),1.35(m,2H),1.39(s,9H)。
步驟2)6-(4-氨基呱啶-1-基)噠嗪-3-甲腈
向(1-(6-氰基噠嗪-3-基)呱啶-4-基)氨甲酸三級丁酯(2.03g,6.69mmol)的DCM(15mL)溶液中加入氯化氫的乙酸乙酯(4M,15mL,60mmol)溶液。反應體系室溫下攪拌0.5小時，然後減壓濃縮。所得殘留物溶解於水(30mL)中，並用飽和碳酸鈉水溶液調節至pH=10，然後用二氯甲烷(250mL×3)萃取。合併的有機相經飽和食鹽水(250mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到標題化合物為橘黃色固體(1.20g，產率88.2%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：204.2[M+H]+。
步驟3)6-(4-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)呱啶-1-基)噠嗪-3-甲腈
向6-(4-氨基-1-呱啶)噠嗪-3-甲腈(1.20g,5.90mmol)和2,4,5-三氯嘧啶(1.50g,8.18mmol)的EtOH(30mL)混懸液中加入三乙胺(1.74g,17.20mmol)。反應混合物室溫下攪拌4小時，然後加水(50mL)淬滅反應，用EtOAc(250mL×3)萃取。合併的有機相經飽和食鹽水(250mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。所得的殘留物經管柱層析(EtOAc/PE(v/v)=1/2)純化，得到標題化合物為橘黃色固體(1.06g，產率51.3%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：349.9[M+H]+：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.07(s,1H),7.47(d,J=9.6Hz,1H),6.92(d,J=9.6Hz,1H),5.42(d,J=7.5Hz,1H),4.59(d,J=13.7Hz,2H),4.43(m,1H),3.33(m,2H),2.27(dd,J=12.6,2.8Hz,2H),1.62(dd,J=12.0,3.7Hz,2H)。
步驟4)6-(4-((5-氯-2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)(氨基)呱啶-1-基)-噠嗪-3-甲腈
向6-(4-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)呱啶-1-基)噠嗪-3-甲腈(276.6mg,0.79mmol)和1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(210.0mg,1.42mmol)的1,4-二氧六環(15mL)溶液中，加入Pd(OAc)2(51.5mg,0.23mmol)、BINAP(105.6mg,0.16mmol)和碳酸銫(778.9mg,2.39mmol)。反應體系升溫至150℃在微波照射下反應2小時，然後減壓濃縮。所得的殘留物經管柱層析(MeOH/DCM(v/v)=1/40)純化，得到標題化合物為淺褐色固體(64.4mg，產率19.2%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：425.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.92(s,1H),7.69(s,1H),7.48(d,J=9.6Hz,1H),6.91(d,J=9.6Hz,1H),6.32(br.s,1H),5.12(d,J=7.2Hz,1H),4.56(d,J=13.7Hz,2H),4.31(m,1H),3.84(s,3H),3.32(m,2H),2.28(m,5H),1.67(m,2H)。
實施例12 6-(4-((5-氯-2-((2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)氨基)嘧啶-4-基)(氨基)呱啶-1-基)噠嗪-3-甲腈
向6-(4-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)呱啶-1-基)噠嗪-3-甲腈(167.3mg,0.478mmol)和2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺鹽酸鹽(199.5mg,1.01mmol)的1,4-二氧六環(15mL)溶液中，加入Pd(OAc)2(30.2mg,0.14mmol)、BINAP(78.6mg,0.12mmol)和碳酸銫(481.0mg,1.48mmol)。反應體系升溫 至150℃在微波照射下反應2小時，然後減壓濃縮。所得的殘留物經管柱層析(MeOH/DCM(v/v)=1/40)純化，得到標題化合物為淺褐色固體(94.2mg，產率41.5%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：475.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)：9.22(s,1H),8.12(s,1H),7.99(s,1H),7.89(d,J=9.7Hz,1H),7.47(dd,J=15.0,9.3Hz,2H),7.16(dd,J=9.0,1.5Hz,1H),6.92(d,J=7.8Hz,1H),4.65(d,J=13.1Hz,2H),4.40(m,1H),3.95(s,3H),3.24(t,J=11.9Hz,2H),2.54(s,3H),2.07(d,J=12.2Hz,2H),1.68(qd,J=12.6,3.9Hz,2H)。
實施例13 6-(4-((5-氯-2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)呱啶-1-基)噠嗪-3-甲腈
向6-(4-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)呱啶-1-基)噠嗪-3-甲腈(167.2mg,0.478mmol)和1,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺鹽酸鹽(145.1mg,1.31mmol)的1,4-二氧六環(15mL)溶液中，加入Pd(OAc)2(26.9mg,0.12mmol)、BINAP(80.7mg,0.12mmol)和碳酸銫(346.6mg,1.06mmol)。反應體系升溫至150℃在微波照射下反應2小時，然後減壓濃縮。所得的殘留物經管柱層析(MeOH/DCM(v/v)=1/40)純化，得到標題化合物為淺褐色固體(143.5mg，產率70.7%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：425.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)：9.14(s,1H),7.88(d,J=3.5Hz,1H),7.87(d,J=6.1Hz,1H),7.43(d,J=9.7Hz,1H),6.80(d,J=7.6Hz,1H),6.36(s,1H),4.63(d,J=12.7Hz,2H),4.28(m,1H),3.60(s,3H),3.14(m,2H),2.23(s,3H),2.04(d,J=11.4Hz,2H),1.63(qd,J=12.7,3.8Hz,2H)。
實施例14 6-(4-((5-氯-2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)呱啶-1-基)-3-氰基吡啶
6-(4-((2,5-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)呱啶-1-基)-3-氰基吡啶(156.7mg,0.4314mmol)、DIPEA(242.5mg,1.876mmol)和1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(122.4mg,0.8292mmol)的n-BuOH(4mL)溶液升溫至150℃封管反應16小時。反應體系減壓濃縮。所得的殘留物經管柱層析(DCM/MeOH(v/v)=60/1)純化和製備薄層層析(DCM/MeOH)(v/v)=20/1)純化後，得到標題化合物為灰色固體(87.5mg，產率46%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：438.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.41(d,J=2.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.65-7.57(m,2H),6.65(d,J=9.0Hz,1H),6.25-6.38(m,1H),4.63-4.47(m,3H),3.81(s,3H),3.02-2.91(m,5H),2.22(s,3H),1.88-1.94(m,2H),1.85-1.77(m,2H)。
實施例15 6-(4-((5-氯-2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-乙基呱啶-1-基)-噠嗪-3-甲腈
步驟1)(S)-N-(1-苄基呱啶-4-亞基)-1-苯基乙胺
1-苄基呱啶-4-酮(30.06g,158.8mmol)和(1S)-1-苯基乙胺(28.92g,238.7mmol)的甲苯(300mL)溶液升溫至回流，攪拌反應46小時，安裝分水器以除去反應產生的水。反應體系冷卻至室溫並減壓濃縮，得到粗產物。粗產物不經進一步純化直接用於下一步。
步驟2)1-苄基-3-乙基-N-((R)-1-苯基乙基)呱啶-4-胺
在-10℃下，向(S)-N-(1-苄基呱啶-4-亞基)-1-苯基乙胺(46.35 g,158.5mmol)的THF(250mL)溶液中滴加入LDA的四氫呋喃溶液(125mL,2M)。反應體系在氮氣氛圍中攪拌2小時。然後，將碘乙烷(20.5mL,255mmol)加入上述反應體系中，加完後，攪拌2小時。將體系降溫至-78℃，向其中加入乙醇(250mL)和硼氫化鈉(9.62g,254mmol)。所得反應混合物維持-78℃繼續攪拌15分鐘後，移至-10℃攪拌過夜。反應加水(500mL)淬滅，然後用乙酸乙酯萃取(200mL×3)。合併的有機相經飽和食鹽水(300mL)洗滌，然後減壓濃縮。所得的殘留物經管柱層析(EtOAc/PE(v/v)=1/3到1/1到100%EtOAc)純化，得到標題化合物為黃色油狀物(12.50g，產率24.5%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：323.4[M+H]+。
步驟3)3-乙基-N-((R)-1-苯基乙基)呱啶-4-胺
在0℃下，向1-苄基-3-乙基-N-[(1R)-1-苯基乙基]呱啶-4-胺(12.50g,38.76mmol)的1,2-二氯乙烷(200mL)溶液中滴加入氯甲酸1-氯乙基酯(5.0mL,46mmol)。反應體系攪拌30分鐘後，升溫至回流並繼續攪拌1小時。反應體系減壓濃縮，所得殘留物溶解於甲醇(200mL)中。所得混合物升溫至回流並攪拌過夜，然後減壓濃縮。所得的殘留物經管柱層析(3M的氨的甲醇溶液MeOH/DCM=1/30到1/10)純化，得到目標產物為棕色油狀物(6.15g，產率68.3%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：233.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.35-7.27(m,4H),7.24-7.21(m,1H),3.96(q,J=6.6Hz,1H),3.10-3.00(m,2H),2.41(td,J=12.3,2.6Hz,1H),2.14-2.07(m,2H),2.00-1.94(m,1H),1.86-1.80(m,1H),1.32(d,J=6.6Hz,3H),1.17-0.95(m,3H),0.81(t,J=7.5Hz,3H)。
步驟4)3-乙基-4-(((R)-1-苯基乙基)氨基)呱啶-1-甲酸三級丁酯
在0℃下，向3-乙基-N-((1R)-1-苯基乙基)呱啶-4-胺(6.15g,26.5mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入三乙胺(9.2mL,66mmol)和Boc2O(9.1mL,40mmol)。反應體系在室溫下攪拌過夜，然後減壓濃縮得標題化合物為棕色油狀物(8.80g，產率100%)。所得的粗產物不經進一步純化直接用於下一步反應。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：333.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.36-7.20(m,5H),3.96-3.89(m,2H), 2.68(s,1H),2.06-1.97(m,2H),1.79(s,1H),1.44(s,9H),1.33(d,J=6.5Hz,3H),1.27-0.96(m,5H),0.84(t,J=7.4Hz,3H)。
步驟5)4-氨基-3-乙基呱啶-1-甲酸三級丁酯乙酸鹽
向3-乙基-4-(((R)-1-苯基乙基)氨基)呱啶-1-甲酸三級丁酯(8.80g,26.5mmol)的乙酸(100mL)溶液中加入氫氧化鈀/碳(0.90g)。反應體系升溫至70℃，於氫氣氛圍中，攪拌過夜。反應混合物經矽藻土漏斗過濾，濾液減壓濃縮，得到目標產物為黃色油狀物(7.63g，產率100%)。粗產物不經進一步純化直接用於下一步反應。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：173.2[M-55]+。
步驟6)4-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-3-乙基呱啶-1-甲酸三級丁酯
向4-氨基-3-乙基呱啶-1-甲酸三級丁酯乙酸鹽(6.04g,26.5mmol)的乙醇(100mL)溶液中，加入2,4,5-三氯嘧啶(4.85g,26.4mmol)和三乙胺(14.7mL,105mmol)。反應體系在室溫下攪拌12小時，然後減壓濃縮。所得的殘留物經管柱層析(EtOAc/PE(v/v)=1/10到1/8)純化，得到標題化合物為白色固體(4.80g，產率48.3%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：375.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.00(s,1H),5.27(d,J=8.7Hz,1H),4.31-4.10(m,1H),4.10-3.98(m,2H),3.00-2.84(m,1H),2.56(s,1H),2.05-1.92(m,1H),1.55-1.50(m,1H),1.45(s,9H),1.40-1.38(m,2H),1.24-1.10(m,1H),0.91(t,J=7.5Hz,3H)。
步驟7)4-((5-氯-2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-乙基呱啶-1-甲酸三級丁酯
4-((2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-乙基呱啶-1-甲酸三級丁酯
4-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-3-乙基呱啶-1-甲酸三級丁酯(0.27g,0.71mmol)懸浮在無水1,4-二氧六環(6.0mL)中，向其中加入1,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(0.16g,1.44mmol)、醋酸鈀(32mg,0.14mmol)、BINAP(90mg,0.14mmol)和碳酸銫(0.47g,1.43mmol)。反應混合物置於封管中，抽盡體系中的空氣，重新充入氮氣，重複多次，然後將反應升溫至150℃，微波照射下反應2小時。反應混合物減壓濃縮。所得的殘留物經管柱層析(DCM/3M的NH3的MeOH溶液(v/v)=100/1到50/1到30/1到10/1)純化，得到4-((5-氯-2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-乙基呱啶-1-甲酸三級丁酯為黃色固體(0.19g，產率60%)和4-((2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-乙基呱啶-1-甲酸三級丁酯為棕色固體(0.20g，粗產率67%，非純品)。
4-((5-氯-2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-乙基呱啶-1-甲酸三級丁酯：LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：450.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.90(s,1H),7.19(s,1H),6.38(s,1H),4.99(d,J=8.4Hz,1H),4.12-3.91(m,3H),3.67(s,3H),2.93(t,J=12.0Hz,1H),2.61(br,1H),2.25(s,3H),2.14-2.06(m,1H),1.77-1.66(m,1H),1.48(s,9H),1.45-1.38(m,2H),1.22(s,1H),0.94(t,J=7.5Hz,3H)。
4-((2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-乙基呱啶-1-甲酸三級丁酯：LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：416.0[M+H]+。
步驟8)5-氯-N 2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-N 4-(3-乙基呱啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺
4-((5-氯-2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-乙基呱啶-1-甲酸三級丁酯(0.19g,0.42mmol)混懸在DCM(10mL)中，向其中加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(10mL,30mmol,3M)。反應體系在室溫下攪拌 4小時，然後減壓濃縮。所得的殘留物用DCM(10mL)稀釋，然後加入飽和的Na2CO3水溶液(10mL)，混合物在室溫下攪拌15分鐘。靜置，分出有機層，水層依次用DCM(20mL×3)和DCM/MeOH(v/v=10/1,20mL×3)萃取。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。所得的殘留物經管柱層析(DCM/3M的NH3的MeOH溶液(v/v)=30/1到20/1)純化，得到標題化合物為白色固體(0.13g，產率88%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：350.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.89(s,1H),7.20(s,1H),6.41(s,1H),5.00(d,J=8.6Hz,1H),3.99-3.87(m,1H),3.67(s,3H),3.27(dd,J=12.5,3.5Hz,1H),3.19-3.10(m,1H),2.76-2.67(m,1H),2.45-2.36(m,1H),2.25(s,3H),2.18-2.11(m,1H),1.65-1.59(m,1H),1.44-1.37(m,2H),1.22-1.13(m,1H),0.89(t,J=7.5Hz,3H)。
步驟9)6-(4-((5-氯-2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-乙基呱啶-1-基)-噠嗪-3-甲腈
5-氯-N 2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-N 4-(3-乙基呱啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺(0.12g,0.34mmol)混懸於EtOH(10.0mL)中，向其中加入6-氯噠嗪-3-甲腈(96mg,0.69mmol)和三乙胺(0.15mL,1.10mmol)。反應體系在40℃下攪拌過夜，然後減壓濃縮。所得的殘留物經管柱層析(DCM/3M的NH3的MeOH溶液(v/v)=100/1到75/1到50/1)純化，得到標題化合物為黃色固體(45mg，產率29%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：453.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.95(s,1H),7.48(d,J=9.6Hz,1H),7.15(s,1H),6.91(d,J=9.6Hz,1H),6.41(s,1H),5.09-4.97(m,1H),4.78-4.65(m,1H),4.56-4.42(m,1H),4.27-4.14(m,1H),3.70(s,3H),3.35-3.22(m,1H),3.05-2.93(m,1H),2.28(s,3H),1.81-1.70(m,1H),1.69-1.61(m,2H),1.40-1.30(m,2H),1.03(t,J=7.5Hz,3H)。
實施例16 6-(4-((5-氯-2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-乙基呱啶-1-基)-3-氰基吡啶
步驟1)4-((5-氯-2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-乙基呱啶-1-甲酸三級丁酯
4-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-3-乙基呱啶-1-甲酸三級丁酯(306.2mg,0.8159mmol)、DIPEA(423.4mg,3.276mmol)和1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(234.6mg,1.589mmol)混合於正丁醇(5mL)中，反應體系升溫至150℃並封管反應過夜。反應結束後，混合物減壓濃縮，所得的殘留物經管柱層析(DCM/MeOH(v/v)=90/1)純化，得到標題化合物為棕色半固體(204mg，產率55%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：449.95[M+H]+。
步驟2)5-氯-N 2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N 4-(3-乙基呱啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺
向4-((5-氯-2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-乙基呱啶-1-甲酸三級丁酯(204mg,0.4533mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(20mL,30mmol,1.5M)。反應體系在室溫下攪拌過夜，然後減壓濃縮。所得的殘留物經飽和碳酸鈉水溶液(40mL)中和，所得混合物經DCM和MeOH的混合溶劑(v/v=10/1,100mL×4)萃取。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。所得的殘留物經製備薄層層析(DCM/3M的NH3的MeOH溶液(v/v)=10/1)純化，得到標題化合物為白色固體(98mg，產率62%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：349.95[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.90(s,1H),7.71(s,1H),6.28(s,1H),5.05(d,J=8.7Hz,1H),4.32(t,J=6.7Hz,1H),3.99-3.89(m,2H),3.83(s,3H),3.40(dd,J=12.6,2.9Hz,1H),3.30(d,J=12.5Hz,1H),2.81(t,J=11.3Hz,1H),2.51(t,J=11.7Hz,1H),2.25(s,3H),2.17(dd,J=13.2,3.7Hz,1H),1.76-1.68(m,2H),1.50-1.42(m,1H),0.92(t,J=7.4Hz,4H)。
步驟3)6-(4-((5-氯-2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)(氨基)-3-乙基 呱啶-1-基)-3-氰基吡啶
向5-氯-N 2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N 4-(3-乙基呱啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺(98mg,0.2801mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入三乙胺(89.7mg,0.886mmol)和6-氯吡啶-3-甲腈(51.2mg,0.370mmol)。所得的混合物升溫至回流並攪拌過夜，然後減壓濃縮。粗產物經製備薄層層析(DCM/MeOH)(v/v)=20/1)純化，得到標題化合物為白色固體(54mg，產率42%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：452.30[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.42(d,J=1.9Hz,1H),7.88(s,1H),7.68(s,1H),7.62(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),6.64(d,J=9.0Hz,1H),6.26(s,1H),4.99(d,J=8.6Hz,1H),4.54(d,J=12.1Hz,1H),4.39(d,J=13.6Hz,1H),4.11(d,J=5.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.13(t,J=11.5Hz,1H),2.83(dd,J=13.6,10.7Hz,1H),2.23(s,3H),2.18(d,J=3.2Hz,1H),1.74-1.66(m,2H),1.33-1.27(m,2H),1.00(t,J=7.5Hz,3H)。
實施例17 6-(4-((5-氯-2-((2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-乙基呱啶-1-基)噠嗪-3-甲腈
步驟1)4-((5-氯-2-((2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-乙基呱啶-1-甲酸三級丁酯
向4-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-3-乙基呱啶-1-甲酸三級丁酯(457mg,1.218mmol)、2,3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑鹽酸鹽(288.8mg,1.461mmol)和碳酸鈉(387.5mg,3.656mmol)的1,4-二氧六環(10mL)中，加入醋酸鈀(54.7mg,0.244mmol)和BINAP(152.5mg,0.245mmol)。除盡反應體系中的空氣並重新充入氮氣，反復置換10分鐘。所得的反應混合物升溫至150℃，攪拌2小時，反應結束後，減壓濃縮。所得的殘留物經快速管柱層析(DCM/MeOH(v/v)=100/1)純化，得到標題化合物為黃色固體(365mg，產率59.95%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：500.4[M+H]+。
步驟2)5-氯-N 2-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N 4-(3-乙基呱啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺
向4-((5-氯-2-((2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-乙基呱啶-1-甲酸三級丁酯(365mg,0.730mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(5mL,15mmol,3M)。反應體系在室溫下攪拌3小時，然後減壓濃縮。所得的殘留物溶解於水(20mL)中，並用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至pH=10，然後用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(DCM/MeOH(v/v)=10/l,50m1×3)萃取。合併的有機相經飽和食鹽水(50mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。所得的殘留物經管柱層析(MeOH/DCM(v/v)=1/50到1/20)純化，得到標題化合物為黃色固體(138mg,產率47.27%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：200.7[(M+H)/2]+。
步驟3)6-(4-((5-氯-2-((2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-乙基呱啶-1-基)噠嗪-3-甲腈
向5-氯-N 2-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N 4-(3-乙基呱啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺(138mg,0.345mmol)和6-氯噠嗪-3-甲腈(72.5mg,0.520mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入三乙胺(70mg,0.692mmol)。反應體系在室溫下攪拌過夜，然後減壓濃縮。所得的殘留物經管柱層析(DCM/MeOH(v/v)=100/1到20/1)純化，得到標題化合物為黃色固體(62mg，產率35.72%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：503.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.07(s,1H),7.93(s,1H),7.43(t,J=9.4Hz,2H),7.34(s,1H),6.99(dd,J=8.9,1.5Hz,1H),6.86(d,J=9.7Hz,1H),5.08(d,J=8.3Hz,1H),4.73(d,J=12.4Hz,1H),4.42(d,J=13.1Hz,1H),4.23(dt,J=10.1,6.4Hz,1H),4.04(s,3H),3.35(dd,J=18.7,7.1Hz,1H),3.02-2.93(m,1H),2.56(s,3H),2.37(dd,J=13.1,3.5Hz,1H),1.80-1.67(m,1H),1.59(dt,J=17.0,7.0Hz,1H),1.32(dd,J=15.1,7.1Hz,2H),0.98(t,J=7.5Hz,3H)。
實施例18 6-(4-((5-氯-2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-3-乙基呱啶-1-基)-3-氰基吡啶
步驟1)4-((2,5-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-3-乙基呱啶-1-甲酸三級丁酯
0℃下，向4-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-3-乙基呱啶-1-甲酸三級丁酯(1.31g,3.49mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液中加入氫化鈉(60%懸浮於礦物油中，98.6mg,2.47mmol)所得反應體系維持在0℃下攪拌30分鐘。將碘甲烷(0.2mL,3mmol)滴加入上述反應體系中。所得的混合物移至室溫並攪拌反應8小時。加水(50mL)淬滅反應，並用EtOAc(100mL×3)萃取。合併的有機相減壓濃縮，所得的殘留物經管柱層析(EtOAc/PE(v/v)=1/10)純化，得到標題化合物為白色固體(662.3mg，產率48.7%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：389.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.05(s,1H),4.36-4.29(m,2H),3.04(s,3H),2.86-2.79(m,1H),2.42-2.36(m,1H),1.86-1.83(m,1H),1.78-1.63(m,2H),1.48(s,9H),1.45-1.38(m,1H),1.27-1.24(m,1H),1.03-0.93(m,1H),0.89(t,J=7.3Hz,3H)。
步驟2)4-((5-氯-2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-3-乙基呱啶-1-甲酸三級丁酯
向4-((2,5-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-3-乙基呱啶-1-甲酸三級丁酯(212.4mg,0.55mmol)和1,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(94.2mg,0.85mmol)的1,4-二氧六環(5mL)溶液中加入醋酸鈀(12.5mg,0.06mmol)、BINAP(69.1mg,0.11mmol)和碳酸鈉(117.8mg,1.11mmol)。反應混合物在氮氣保護下，升溫至150℃，微波照射下反應2小時。反應結束後，混合物減壓濃縮，所得的殘留物經管柱層析(DCM/MeOH(v/v)=1/100)純化，得到標題化合物為黃色油狀物(203.0mg，產率80.2%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：463.9[M+H]+。
步驟3)5-氯-N 2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-N 4-(3-乙基呱啶-4-基)-N 4-甲基嘧啶-2,4-二胺
向氯化氫的乙酸乙酯溶液(10mL,3M)中加入4-((5-氯-2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-3-乙基呱啶-1-甲酸三級丁酯(203.0mg,0.44mmol，參照實施例15步驟7的方法製備)。反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後，加水(50mL)淬滅反應，並用1M的氫氧化鈉水溶液調節至pH=8。然後，混合物用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合併的有機相減壓濃縮，所得的殘留物經管柱層析(3M的NH3的MeOH溶液/DCM(v/v)=1/50到1/30)純化，得到標題化合物為白色固體(87.3mg，產率54.8%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：364.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.94(s,1H),6.40(s,1H),4.25-4.18(m,1H),3.67(s,3H),3.31-3.15(m,2H),3.02(s,3H),2.75-2.69(m,1H),2.34-2.27(m,1H),2.25(s,3H),1.98-1.86(m,1H),1.76-1.65(m,2H),1.48-1.42(m,1H),0.99-0.91(m,1H),0.83(t,J=7.4Hz,3H)。
步驟4)6-(4-((5-氯-2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-3-乙基呱啶-1-基)-3-氰基吡啶
5-氯-N 2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-N 4-(3-乙基呱啶-4-基)-N 4-甲基嘧啶-2,4-二胺(80.0mg,0.22mmol)混懸於EtOH(3mL)中，向其中加入6-氯吡啶-3-甲腈(57.2mg,0.41mmol)和三乙胺(0.15mL,1.1mmol)。反應體系升溫至70℃攪拌反應8小時，然後減壓濃縮。所得的殘留物經製備薄層層析(MeOH/DCM(v/v)=1/10)純化，得到標題化合物為白色固體(68.5mg，產率66.9%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：466.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.42(d,J=2.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.62(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),7.17(s,1H),6.64(d,J=9.1Hz,1H),6.37(s,1H),4.66-4.56(m,2H),4.42(t,J=9.2Hz,1H),3.67(s,3H),3.03-2.98(m,1H),2.96(s,3H),2.66-2.59(m,1H),2.25(s,3H),2.06-2.02(m,1H),1.83-1.69(m,2H),1.15-1.04(m,1H),0.95(t,J=7.4Hz,3H)。
實施例19 6-(4-((5-氯-2-((2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-3-乙基呱啶-1-基)噠嗪-3-甲腈
步驟1)5-氯-N 2-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N 4-(3-乙基呱啶-4-基)-N 4-甲基嘧啶-2,4-二胺
向4-((2,5-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-3-乙基呱啶-1-甲酸三級丁酯(662.3mg,1.70mmol)和2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺鹽酸鹽(505.1mg,2.56mmol)的1,4-二氧六環(10mL)溶液中加入醋酸鈀(38.7mg,0.17mmol)、BINAP(213.2mg,0.34mmol)和碳酸鈉(542.8mg,5.12mmol)。反應體系在氮氣氛圍中，升溫至150℃，在微波照射下反應2小時，混合物減壓濃縮。所得的殘留物經管柱層析(3M的NH3的MeOH溶液/DCM(v/v)=1/100到1/10)純化，得到標題化合物為白色固體(293.3mg，產率41.6%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：207.6[(M+2H)/2]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.02(s,1H),7.95(s,1H),7.44(d,J=8.9Hz,1H),6.99-6.96(m,1H),4.32-4.29(m,1H),4.06(s,3H),3.33-3.17(m,2H),3.08(s,3H),2.68-2.81(m,1H),2.57(s,3H),2.39-2.33(m,1H),1.98-1.95(m,1H),1.81-1.70(m,2H),1.49-1.41(m,1H),0.98-0.94(m,1H),0.83(t,J=7.4Hz,3H)。
步驟2)6-(4-((5-氯-2-((2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-3-乙基呱啶-1-基)噠嗪-3-甲腈
5-氯-N 2-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N 4-(3-乙基呱啶-4-基)-N 4-甲基嘧啶-2,4-二胺(134.5mg,0.33mmol)混懸於EtOH(5mL)中，向其中加入6-氯吡啶-3-甲腈(69.1mg,0.50mmol)和三乙胺(0.15mL,1.1mmol)。反應體系保持30℃攪拌過夜，然後減壓濃縮。所得的殘留物經製備薄層層析(MeOH/DCM(v/v)=1/15)純化，得到標題化合物為黃色固體(87.4mg，產率52.0%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：517.3[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.05(s,1H),7.99(s,1H),7.48-7.42(m,2H),7.05(s,1H),6.91(dd,J=8.9,1.3Hz,1H),6.88(d,J=9.6Hz,1H),4.83-4.81 (m,1H),4.61-4.54(m,2H),4.03(s,3H),3.33(t,J=12.1Hz,1H),3.04(s,3H),2.84-2.76(m,1H),2.57(s,3H),2.17-2.14(m,1H),1.85-1.77(m,2H),1.63-1.59(m,1H),1.16-1.09(m,1H),0.95(t,J=7.5Hz,3H)。
實施例20 6-(4-((5-氯-2-((2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-3-乙基呱啶-1-基)-3-氰基吡啶
5-氯-N 2-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N 4-(3-乙基呱啶-4-基)-N 4-甲基嘧啶-2,4-二胺(155.3mg,0.38mmol)混懸於EtOH(5mL)中，向其中加入6-氯吡啶-3-甲腈(78.6mg,0.57mmol)和三乙胺(0.16mL,1.1mmol)。所得的混合物升溫至回流並攪拌過夜，然後減壓濃縮。所得的殘留物經製備薄層層析(3M的NH3的MeOH溶液/DCM(v/v)=1/30)純化，得到標題化合物為黃色固體(67.3mg，產率34.8%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：516.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.42(d,J=2.1Hz,1H),8.03(s,1H),7.98(s,1H),7.61(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),7.44(d,J=8.9Hz,1H),6.97(s,1H),6.94(dd,J=8.9,1.6Hz,1H),6.65(d,J=9.1Hz,1H),4.67(d,J=12.2Hz,1H),4.59-4.42(m,2H),4.03(s,3H),3.18(t,J=11.8Hz,1H),3.03(s,3H),2.75-2.60(m,1H),2.57(s,3H),2.08(d,J=12.6Hz,1H),1.86-1.61(m,3H),1.12-1.06(m,1H),0.95(t,J=7.4Hz,3H)。
實施例21 6-(4-((5-氯-2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-乙基呱啶-1-基)-3-氰基吡啶
向5-氯-N 2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N 4-(3-乙基呱啶-4-基)-嘧啶-2,4-二胺(202.7mg,0.58mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入6-氯吡啶-3-甲腈(162.3mg,1.17mmol)和三乙胺(0.35mL,2.5mmol)。所得的混合物升溫至回流並攪拌過夜，然後減壓濃縮。所得的殘留物經製備薄層層析(3M的氨的MeOH溶液/DCM(v/v)=1/20)純化，得到標題化合物為白色固體(91.9mg,產率35.1%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：452.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.42(d,J=2.1Hz,1H),7.92(s,1H),7.61(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),7.36(s,1H),6.64(d,J=9.1Hz,1H),6.39(s,1H),5.02(d,J=8.4Hz,1H),4.55-4.52(m,1H),4.40-4.37(m,1H),4.17-4.10(m,1H),3.68(s,3H),3.20-3.09(m,1H),2.88-2.82(m,1H),2.25(s,3H),2.22-2.20(m,1H),1.72-1.66(m,2H),1.56-1.50(m,1H),1.34-1.28(m,1H),1.00(t,J=7.5Hz,3H)。
實施例22 6-(4-((2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-乙基呱啶-1-基)噠嗪-3-甲腈
步驟1)N 2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-N 4-(3-乙基呱啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺
向4-((2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶4-基)氨基)-3-乙基呱啶-1-甲酸三級丁酯(0.20g,0.48mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(10mL,15mmol,3M)。反應體系室溫下攪拌過夜，然後減壓濃縮。所得殘留物用DCM(20mL)稀釋，然後向其中加入飽和的Na2CO3水溶液(20mL)，混合物在室溫下攪拌15分鐘。靜置，分出有機層，水層依次用DCM(20mL×3)和DCM/MeOH(v/v=10/1,20mL×3)萃取。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。所得的殘留物經管柱層析(DCM/3M的NH3的MeOH溶液(v/v)=50/1到30/1)純化，得到標題化合物為棕色固體(70mg，產率46%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：316.1[M+H]+； 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.93(d,J=5.5Hz，1H),7.24(s,1H),6.48(s,1H),5.81(d,J=5.9Hz,1H),4.63(br,1H),3.69(s,3H),3.28(dd,J=12.5,3.3Hz,1H),3.19-3.09(m,1H),2.71(td,J=12.2,2.4Hz,1H),2.46-2.34(m,1H),2.27(s,3H),2.18-2.06(m,1H),1.75-1.69(m,1H),1.42-1.30(m,3H),1.21-1.12(m,1H),0.90(t,J=7.5Hz,3H)。
步驟2)6-(4-((2-氯-2-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-乙基呱啶-1-基)噠嗪-3-甲腈
N 2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-N 4-(3-乙基呱啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺(70mg,0.22mmol)懸浮於EtOH(3.0mL)中，向其中加入6-氯噠嗪-3-甲腈(63mg,0.45mmol)和三乙胺(0.10mL,0.72mmol)。反應體系在35℃下攪拌過夜然後減壓濃縮。所得的殘留物經管柱層析(DCM/3M的NH3的MeOH溶液(v/v)=50/1到30/1到15/1)純化，得到標題化合物為黃色固體(46mg，產率50%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：419.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.90-7.81(m,1H),7.44(d,J=9.6Hz,1H),6.87(d,J=9.7Hz,1H),6.36(s,1H),5.99(br,1H),4.69-4.58(m,J=12.8Hz,1H),4.47-4.35(m,J=13.5Hz,1H),3.94(s,1H),3.67(s,3H),3.31-3.19(m,1H),3.00-2.90(m,1H),2.25(s,3H),1.79-1.69(m,2H),1.62-1.53(m,2H),1.33-1.28(m,1H),0.97(t,J=7.5Hz,3H)。
實施例23 6-(4-((5-氯-2-((2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-乙基呱啶-1-基)-3-氰基吡啶
向5-氯-N 2-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N 4 -(3-乙基呱啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺(85mg,0.21mmol)的EtOH(3mL)溶液中加入6-氯吡啶-3-甲腈(44mg,0.32mmol)和三乙胺(64mg,0.63mmol)。反應體系升溫至80℃並攪拌反應8小時，然後減壓濃縮。所得的殘留物經製備薄層層析(MeOH/DCM (v/v)=1/20)純化，得到標題化合物為綠色固體(57.3mg，產率53.7%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：501.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.42(d,J=2.3Hz,1H),8.01(s,1H),7.93(s,1H),7.61(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),7.45(d,J=8.8Hz,1H),7.03(d,J=9.0Hz,1H),6.92(s,1H),6.65(d,J=9.1Hz,1H),5.02(d,J=8.7Hz,1H),4.59(d,J=11.8Hz,1H),4.38(d,J=14.2Hz,1H),4.20(d,J=12.2Hz,2H),4.04(s,3H),3.25(d,J=11.7Hz,1H),2.93-2.86(m,1H),2.57(s,3H),2.32(d,J=9.6Hz,2H),2.26-2.18(m,1H),2.01(d,J=5.8Hz,1H),1.00(q,J=7.4Hz,3H)。
實施例24 6-(4-((5-氯-2-((2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)呱啶-1-基)噠嗪-3-甲腈
步驟1)(1-(6-氰基噠嗪-3-基)呱啶-4-基)(甲基)氨甲酸三級丁酯
向甲基(呱啶-4-基)氨甲酸三級丁酯(605.8mg,2.83mmol)和6-氯噠嗪-3-甲腈(796.5mg,5.71mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入三乙胺(1.14g,11.30mmol)。反應體系在室溫下攪拌過夜，然後減壓濃縮。所得的殘留物經管柱層析(EtOAc/PE(v/v)=1/1)純化，得到標題化合物為黃色固體(252.0mg，產率28.1%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：318.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.45(d,J=9.6Hz,1H),6.87(d,J=9.6Hz,1H),4.68(d,J=13.0Hz,2H),4.33(t,J=6.7Hz,1H),3.11(t,J=12.2Hz,2H),2.73(s,3H),1.85(d,J=11.8Hz,2H),1.71(m,2H),1.50(s,9H)。
步驟2)6-(4-(甲基氨基)呱啶-1-基)噠嗪-3-甲腈鹽酸鹽
(1-(6-氰基噠嗪-3-基)呱啶-4-基)(甲基)氨甲酸三級丁酯(235.4mg,0.74mmol)混懸於DCM(10mL)中，向其中加入氯化氫的乙酸乙酯(4M,10mL,40mmol)溶液。反應混合物室溫下攪拌20分鐘，然後減壓濃縮，得到標題化合物為黃色固體(188.2mg，產率100%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：218.2[M+H]+。
步驟3)6-(4-((2,5-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)呱啶-1-基)噠嗪-3-甲腈
6-(4-(甲基氨基)-呱啶-1-基)噠嗪-3-甲腈鹽酸鹽(188.2mg,0.74mmol)和2,4,5-三氯嘧啶(208.9mg,1.14mmol)混懸於EtOH(10mL)中，向其中加入三乙胺(270.6mg,2.67mmol)。反應體系在室溫下攪拌過夜，然後減壓濃縮。所得的殘留物經管柱層析(EtOAc/PE(v/v)=1/1)純化，得到標題化合物為淡黃色固體(85.4mg，產率31.6%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：364.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.13(s,1H),7.48(d,J=9.6Hz,1H),6.92(d,J=9.6Hz,1H),4.74(m,3H),3.19(dd,J=18.8,7.2Hz,2H),3.09(s,3H),2.03(d,J=10.7Hz,2H),1.88(ddd,J=24.6,12.3,4.1Hz,2H)。
步驟4)6-(4-((5-氯-2-((2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)呱啶-1-基)噠嗪-3-甲腈
向6-(4-((2,5-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)呱啶-1-基)噠嗪-3-甲腈(66.9mg,0.18mmol)和2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺鹽酸鹽(60.8mg,0.31mmol)的1,4-二氧六環(12mL)溶液中，加入Pd(OAc)2(14.0mg,0.06mmol)、BINAP(31.0mg,0.05mmol)和碳酸銫(207.0mg,0.64mmol)。反應體系在氮氣氛圍中，升溫至150℃在微波照射下反應2小時，然後減壓濃縮。所得的殘留物經管柱層析(MeOH/DCM(v/v)=1/60)純化，得到標題化合物為淺褐色固體(29.5mg，產率32.8%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：488.8[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)：8.08(s,1H),8.03(s,1H),7.47(d,J=9.7Hz,2H),6.98(s,1H),6.92(m,2H),4.76(m,1H),4.73(m,2H),4.05(s,3H),3.29(t,J=12.1Hz,2H),3.09(s,3H),2.59(s,3H),2.08(d,J=13.8Hz,2H),1.88(qd,J=12.5,4.2Hz,2H)。
實施例25 6-(4-((5-氯-2-((2-甲基-2H-吲唑-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)呱啶-1-基)噠嗪-3-甲腈
步驟1)N-(二苯基亞甲基)-2-甲基-2H-吲唑-6-胺
向6-溴-2-甲基-2H-吲唑(1.0g,4.738mmol)、二苯甲酮亞胺(1.29g,7.12mmol)和三級丁醇鈉(911mg,9.480mmol)的1,4-二氧六環(25mL)溶液中，加入BINAP(295mg,0.474mmol)和Pd2(dba)3(224mg,0.237mmol)。反應體系除空氣5分鐘，然後重新充入氮氣。所得的反應混合物升溫至100℃過夜，然後減壓濃縮。所得的殘留物經管柱層析(PE/EtOAc(v/v)=10/1到1/1)純化，得到標題化合物為黃色固體(1.45g，產率98.3%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：312.4[M+H]+。
步驟2)2-甲基-2H-吲唑-6-胺
向N-(二苯基亞甲基)-2-甲基-2H-吲唑-6-胺(1.45g,4.66mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，加入HCl的EtOAc溶液(10mL 4M)。所得反應體系室溫下攪拌4小時，然後減壓濃縮。所得殘留物溶解於水中，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液調至pH=8~9。混合物用二氯甲烷(40mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮。所得的殘留物經管柱層析(DCM/MeOH(v/v)=50/1到10/1)純化，得到標題化合物為黃色固體(678mg，產率98.9%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：148.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.70(s,1H),7.43(d,J=8.8Hz,1H),6.79(s,1H),6.58(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),4.10(s,3H),3.66(s,2H)。
步驟3)4-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)呱啶-1-甲酸三級丁酯
向2,4,5-三氯嘧啶(2g,10.904mmol)的乙醇(50mL)溶液中，加入4-氨基呱啶-1-甲酸三級丁酯(2.62g,13.1mmol)和三乙胺(2.21g,21.8mmol)。反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後減壓濃縮。所得的殘留物經管柱層析(EtOAc/PE(v/v)=1/20 to 1/10)純化，得到標題化合物為白色固體 (3.2g，產率85%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：347.3[M+H]+。
步驟4)4-((5-氯-2-((2-甲基-2H-吲唑-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)呱啶-1-甲酸三級丁酯
向4-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)呱啶-1-甲酸三級丁酯(300mg,0.864mmol)、2-甲基-2H-吲唑-6-胺(191mg,1.298mmol)和碳酸銫(845mg,2.594mmol)的1,4-二氧六環(25mL)溶液中，加入醋酸鈀(19.5mg,0.0869mmol)和BINAP(54mg,0.0867mmol)。反應體系除盡空氣2分鐘，然後重新充入氮氣。所得的反應混合物升溫至100℃攪拌4小時，然後減壓濃縮。所得的殘留物經管柱層析(DCM/MeOH(v/v)=50/1)純化，得到標題化合物為黃色固體(385mg，產率97.29%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：458.5[M+H]+。
步驟5)5-氯-N 2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-N 4-(呱啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺
向4-((5-氯-2-((2-甲基-2H-吲唑-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)呱啶-1-甲酸三級丁酯(385mg,0.8406mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入氯化氫的乙酸乙酯(10mL,4M)溶液。反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後減壓濃縮。所得殘留物溶解於水(15mL)中，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液調至pH=8~9。混合物用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮。所得的殘留物經管柱層析(DCM/MeOH(v/v)=10/1)純化，得到標題化合物為白色固體(277mg，產率92.10%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：358.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)：9.20(s,1H),8.16(d,J=11.2Hz,2H),7.96(s,1H),7.51(d,J=8.9Hz,1H),7.20(d,J=9.0Hz,1H),6.81(d,J=7.7Hz,1H),4.08(s,4H),3.04(d,J=12.3Hz,2H),2.67(t,J=11.7Hz,2H),1.88(d,J=11.2Hz,2H),1.57(tt,J=11.7,6.0Hz,2H)。
步驟6)6-(4-((5-氯-2-((2-甲基-2H-吲唑-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)呱啶-1-基)噠嗪-3-甲腈
向5-氯-N 2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-N 4-(呱啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺(257mg,0.718mmol)的乙醇溶液(10mL)中加入6-氯噠嗪-3-甲腈(151mg, 1.082mmol)和三乙胺(145.5mg,1.438mmol)。反應混合物室溫下攪拌過夜，然後過濾，濾餅用乙醇(50mL×3)洗滌。收集濾餅得到標題化合物為淡黃色固體(252.2mg，產率76.18%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：461.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)：9.27(s,1H),8.22(s,1H),8.15(s,1H),7.99(s,1H),7.88(d,J=9.7Hz,1H),7.54(d,J=8.9Hz,1H),7.45(d,J=9.7Hz,1H),7.22(dd,J=9.0,1.4Hz,1H),6.92(d,J=7.7Hz,1H),4.64(d,J=12.9Hz,2H),4.46-4.32(m,1H),4.07(s,3H),3.23(t,J=12.2Hz,2H),2.08(d,J=10.9Hz,2H),1.75-1.63(m,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)：159.1,158.6,157.2,153.9,149.5,138.4,131.6,128.8,124.5,120.3,118.0,117.7,111.6,103.8,102.9,48.6,44.4,40.2,31.0；HRMS(ESI,pos.ion)m/z：461.1759[M+H]+,C22H22ClN10[M+H]+理論值為461.1712。
實施例26 6-(4-((5-氯-2-((5-(2-羥基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)呱啶-1-基)-3-氰基吡啶
步驟1)3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑
向1-甲基-1H-吡唑-3-胺(3.90g,40.16mmol)和己烷-2,5-二酮(4.58g,40.13mmol)的甲苯(80mL)溶液中加入乙酸(0.73g,12.16mmol)。反應混合物升溫至155℃，攪拌過夜，然後冷卻至室溫並減壓濃縮。所得的殘留物經管柱層析(EtOAc/PE(v/v)=1/10)純化，得到標題化合物為黃色固體(6.90g，產率98.1%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：176.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.41(d,J=2.1Hz,1H),6.17(d,J=2.2 Hz,1H),5.87(s,2H),3.94(s,3H),2.13(s,6H)。
步驟2)2-(3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇
在-78℃下，向3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑(708.5mg,4.04mmol)的THF(8mL)溶液中滴加入n-BuLi(2.4M的四氫呋喃溶液，2.5mL,6.0mmol)。反應體系維持-78℃攪拌0.5小時，然後移至0℃繼續攪拌2小時。向體系中加入丙酮(362.1mg,6.24mmol)，所得的混合物在室溫下攪拌3小時，然後加水(20mL)淬滅反應，並用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合併的有機相經飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮。所得的殘留物經管柱層析(EtOAc/PE(v/v)=1/5)純化，得到標題化合物為黃色油狀物(353.0mg，產率37.4%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：234.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：5.99(s,1H),5.85(s,2H),4.10(s,3H),2.12(s,6H),1.88(br.s,1H),1.70(s,6H)。
步驟3)2-(3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇
向鹽酸羥胺(1.13g,16.26mmol)的乙醇(20mL)溶液中，加入氫氧化鉀(85%,544.0mg,8.24mmol)的水和乙醇(12mL/12mL)溶液、2-(3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇(619.7mg,2.66mmol)。反應混合物在室溫下攪拌48小時，加水(20mL)淬滅反應，並用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合併的有機相經飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮。所得的殘留物經管柱層析(MeOH/DCM(v/v)=1/50)純化，得到標題化合物為黃色油狀物(400.2mg，產率97.1%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：156.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：5.39(s,1H),3.82(s,3H),3.21(br.s,2H),1.56(s,6H)。
步驟4)6-(4-((5-氯-2-((5-(2-羥基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)呱啶-1-基)-3-氰基吡啶
向6-(4-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)呱啶-1-基)噠嗪-3-甲腈(70.1mg,0.20mmol)和2-(3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇(39.9mg,0.26mmol)的1,4-二氧六環(8mL)溶液中加入Pd(OAc)2(11.8mg,0.05mmol)、BINAP(98%,29.2mg,0.05mmol)和碳酸銫(98%,145.2mg,0.44mmol)。反應 混合物升溫至100℃攪拌過夜後減壓濃縮。所得的殘留物經管柱層析(MeOH/DCM(v/v)=1/40)純化，得到標題化合物為米黃色固體(41.2mg，產率43.9%)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z：468.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ(ppm)9.19(s,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.85(dd,J=9.1,2.2Hz,1H),7.00(d,J=9.1Hz,1H),6.77(d,J=8.1Hz,1H),6.41(s,1H),5.27(s,1H),4.52(d,J=13.2Hz,2H),4.32(m,1H),3.85(s,3H),3.00(t,J=12.3Hz,2H),1.95(m,2H),1.61(m,2H),1.51(s,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d 6 )：δ(ppm)158.8,157.5,156.8,153.4,152.5,148.5,146.0,139.9,118.6,106.4,102.7,94.8,94.2,66.8,47.7,43.8,37.8,30.5,30.2；HRMS(ESI,pos.ion)m/z：468.2018[M+H]+,C22H27ClN9O[M+H]+理論值為468.2027。
生物試驗
分析用的LC/MS/MS系統包括Agilent 1200系列真空脫氣爐、二元注射泵、孔板自動採樣器、柱恒溫箱、帶電噴霧電離(ESI)源的Agilent G6430三級四級杆質譜儀。定量分析在MRM模式下進行，MRM轉換的參數如表A所示：
分析使用Agilent XDB-C18，2.1×30mm，3.5μM柱，注入5μL樣品。分析條件：流動相為0.1%的甲酸水溶液(A)和0.1%的甲酸甲醇溶液(B)。流速為0.4mL/min。流動相梯度如表B所示：表B
此外，用於分析的還有Agilent 6330系列LC/MS/MS光譜儀，配備有G1312A二元注射泵，G1367A自動採樣器和G1314C UV檢測器；LC/MS/MS光譜儀採用ESI放射源。使用標準液對每一個分析物進行合適的陽離子模型處理和MRM轉換進行最佳的分析。在分析期間使用Capcell MP-C18柱，規格為：100×4.6mm I.D.，5μM(Phenomenex,Torrance,California,USA)。流動相是5mM醋酸銨，0.1%甲醇水溶液(A)：5mM醋酸銨，0.1%甲醇乙腈溶液(B)(70：30，v/v)；流速為0.6mL/min；柱溫保持在室溫；注入20μL樣品。
實施例A 人和大鼠肝微粒體中的穩定性
將人或大鼠肝微粒體置於聚丙烯試管中雙複孔孵育。典型的孵育混合液包括人或大鼠肝微粒體(0.5mg蛋白質/mL)，目標化合物(5μM)和總體積為200μL的NADPH(1.0mM)磷酸鉀緩衝液(PBS，100mM，pH值為7.4)，將待測化合物溶解在DMSO中，並使用PBS將其稀釋，使其最終的DMSO溶液的濃度為0.05%。並在37℃下與空氣相通的水浴中進行孵育，預孵育3分鐘後向混合液中加入蛋白並開始反應。在不同的時間點(0，5，10，15，30和60分鐘)，加入同體積冰冷乙腈終止反應。樣品於-80℃下保存直到進行LC/MS/MS分析。
化合物在人或大鼠肝微粒體孵育混合物中的濃度是透過LC/MS/MS的方法來測定的。濃度範圍的線性範圍是透過每一個受試化合物來確定的。
平行孵育試驗使用變性的微粒體作為陰性對照，在37℃下孵化，反應在不同的時間點(0，15和60分鐘)終止。
維拉帕米(1μM)作為陽性對照，在37℃下孵化，反應在不同的時間點(0，5，10，15，30和60分鐘)終止。每一種測定方法中都包括陽性和陰性對照樣品，以保證微粒體孵化體系的完整性。
此外，本發明所述化合物在人或大鼠肝微粒體中的穩定性資料也可由以下試驗得到。將人或大鼠肝微粒體置於聚丙烯試管中雙複孔孵育。典型的孵育混合物包括人或大鼠肝微粒體(最終濃度：0.5mg蛋白/mL)，待測化合物(最終濃度：1.5μM)和總體積為30μL的磷酸鉀緩衝溶液(含1.0mM EDTA,100mM,pH 7.4)。將待測化合物溶解在DMSO中，並用磷酸鉀緩衝溶液稀釋，使DMSO的最終濃度為0.2%。預孵育10分鐘後，加入15μL NADPH(最終濃度：2mM)進行酶促反應，整個試驗在37℃的孵育管中進行。在不同的時間點(0，15，30和60分鐘)，加入135μL乙腈(含IS)終止反應。以4000rpm離心10分鐘，除去蛋白，收集上層清液，用LC-MS/MS分析。在上述試驗中，酮色林(1μM)被選作陽性對照，在37℃下孵化，反應在不同的時間點(0，15，30和60分鐘)終止。每一種測定方法中都包括陽性和陰性對照樣品，以保證微粒體孵化體系的完整性。
資料分析
對於每一個反應，將化合物在人或大鼠肝微粒體孵育中的濃度(以百分比表示)按相對零時間點的百分比作圖，以此來推斷體內肝固有清除率CLint(ref.：Naritomi Y,Terashita S,Kimura S,Suzuki A,Kagayama A,Sugiyama Y.Prediction of human hepatic clearance from in vivo animal experiments and in vitro metabolic studies with liver microsomes from animals and humans.Drug Metabolism and Disposition 2001,29：1316-1324.)。結果參見表1，表1為本發明部分實施例提供的化合物在人和大鼠肝微粒中穩定性的實驗結果。
由表1可知，將本發明化合物孵育在人和大鼠肝微粒體中時，本發明所述化合物表現出合適的穩定性。
實施例B 小鼠、大鼠、犬和猴子口服或靜脈注射定量本發明化合物後的藥代動力學評價
對本發明化合物在小鼠、大鼠、犬或猴子體內的藥代動力學研究進行了評估。本發明化合物以水溶液或2% HPMC+1%土溫-80的水溶液，5% DMSO+5%的鹽水溶液，4% MC或膠囊形式進行給藥。對於靜脈注射給藥，動物給予1或2mg/kg的劑量。對於口服劑量(p.o.)，大鼠和小鼠是5或10mg/kg，大和猴子是10mg/kg。在時間點為0.25，0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，12和24小時取血(0.3mL)，並在3,000或4,000rpm下離心10分鐘。收集血漿溶液，並於-20℃或-70℃下保存直到進行上述的LC/MS/MS分析。結果參見表2，表2為本發明部分實施例提供的化合物在大鼠體內的藥代特徵的實驗結果。
由表2可知，將本發明提供的化合物靜脈注射給藥或口服給藥時，本發明所述化合物表現出良好的藥代動力學性質，吸收良好且具有理想的半衰期(T1/2)和較高的口服生物利用度(F)。
實施例C 激酶活性試驗
本發明公開化合物作為蛋白激酶抑制劑的效用可以透過下面的實驗來評價。
激酶試驗的一般描述
激酶試驗透過檢測摻入γ-33P-ATP的髓磷脂鹼基蛋白(MBP)來完成的。製備20μg/ml的MBP(Sigma #M-1891)三羥甲基氨基甲烷緩衝鹽溶液(TBS；50mM Tris pH 8.0,138mM NaCl,2.7mM KCl)，包被高結合性的白384孔板(Greiner)，每孔60μL。4℃下，孵育24小時。之後用100μL TBS洗板3次。激酶反應在總體積為34μL的激酶緩衝液(根據需要配製，例如，5mM Hepes pH 7.6,15mM NaCl,0.01%牛血清白蛋白(Sigma #I-5506),10mM MgCl2,1mM DTT,0.02% TritonX-100)中進行。將化合物溶解在DMSO中，加入各孔中，DMSO溶液中化合物的最終濃度為1%。每個化合物的測定至少進行兩次試驗。比如，酶的最終濃度為10nM或20nM。加入沒有標記的ATP(10μM)和γ-33P標記的ATP(每孔2×106cpm，3000Ci/mmol)開始反應。反應在室溫下震盪進行1個小時。384孔板用7×的PBS清洗，然後加入每孔50μL的閃爍 液。用Wallac Trilux計數器檢測結果。對於所屬領域的技術人員來說，這僅是眾多檢測方法中的一種，其他的方法亦可。
上述試驗方法可以得到抑制的IC50和/或抑制常數Ki。IC50定義為在試驗條件下，抑制50%酶活性時的化合物濃度。利用½log的稀釋倍數做出包含10個濃度點的曲線，估算IC50值(例如，透過以下化合物濃度做出一條典型的曲線：3μM、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM、0.001μM、0.0003μM、0μM)。
JAK1(h)
JAK1(h)在20mM Tris/HCl pH 7.5，0.2mM EDTA，500μM GEEPLYWSFPAKKK，10mM醋酸鎂和[γ-33P-ATP](比活性約500cpm/pmol，濃度根據需求確定)存在的條件下進行孵育。加入MgATP混合物後開始反應。室溫下孵育40分鐘之後，向其中加入3%磷酸溶液來終止反應。將10μL的反應液呈斑點狀分佈於P30篩檢程式上，並用75mM磷酸在5分鐘內清洗3次，並在乾燥和閃爍計數之前立刻放入甲醇溶液中保存。
JAK2(h)
JAK2(h)在8mM MOPS pH 7.0，0.2mM EDTA，100μM KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC，10mM醋酸鎂和[γ33P-ATP](比活性約500cpm/pmol，濃度根據需求確定)存在的條件下進行孵育。加入MgATP混合物後開始反應。室溫下孵育40分鐘之後，向其中加入3%磷酸溶液來終止反應。將10μL的反應液呈斑點狀分佈於P30篩檢程式上，並用75mM磷酸在5分鐘內清洗3次，並在乾燥和閃爍計數之前立刻放入甲醇溶液中保存。
JAK3(h)
JAK3(h)在8mM MOPS pH 7.0，0.2mM EDTA，500μM GGEEEEYFELVKKKK，10mM醋酸鎂和[γ-33P-ATP](比活性約500cpm/pmol，濃度根據需求確定)存在的條件下進行孵育。加入MgATP混合物後開始反應。室溫下孵育40分鐘之後，向其中加入3%磷酸溶液來終止反應。將10μL的反應液呈斑點狀分佈於P30篩檢程式上，並用75mM磷酸在5分鐘內清洗3次，並在乾燥和閃爍計數之前立刻放入甲醇溶液中保存。
TYK2(h)
TYK2(h)在8mM MOPS pH 7.0，0.2mM EDTA,250μM GGMEDIYFEFMGGKKK,10mM醋酸鎂和[γ-33P-ATP](比活性約500cpm/pmol，濃度根據需求確定)存在的條件下進行孵育。加入MgATP混合物後開始反應。室溫下孵育40分鐘之後，向其中加入3%磷酸溶液來終止反應。將10μL的反應液呈斑點狀分佈於P30篩檢程式上，並用75mM磷酸在5分鐘內清洗3次，並在乾燥和閃爍計數之前立刻放入甲醇溶液中保存。
FLT3(h)
FLT3(h)在8mM MOPS pH 7.0，0.2mM EDTA,50μM EAIYAAPFAKKK,10mM醋酸鎂和[γ-33P-ATP](比活性約500cpm/pmol，濃度根據需求確定)存在的條件下進行孵育。加入MgATP混合物後開始反應。室溫下孵育40分鐘之後，向其中加入3%磷酸溶液來終止反應。將10μL的反應液呈斑點狀分佈於P30篩檢程式上，並用75mM磷酸在5分鐘內清洗3次，並在乾燥和閃爍計數之前立刻放入甲醇溶液中保存。
Aurora-A(h)
Aurora-A(h)在8mM MOPS pH 7.0,0.2mM EDTA,200μM LRRASLG(Kemptide),10mM醋酸鎂和[γ-33P-ATP](比活性約500cpm/pmol，濃度根據需求確定)存在的條件下進行孵育。加入MgATP混合物後開始反應。室溫下孵育40分鐘之後，向其中加入3%磷酸溶液來終止反應。將10μL的反應液呈斑點狀分佈於P30篩檢程式上，並用75mM磷酸在5分鐘內清洗3次，並在乾燥和閃爍計數之前立刻放入甲醇溶液中保存。
Aurora-B(h)
Aurora-B(h)在8mM MOPS pH 7.0,0.2mM EDTA,30μM AKRRRLSSLRA,10mM醋酸鎂和[γ-33P-ATP](比活性約500cpm/pmol，濃度根據需求確定)存在的條件下進行孵育。加入MgATP混合物後開始反應。室溫下孵育40分鐘之後，向其中加入3%磷酸溶液來終止反應。將10μL的反應液呈斑點狀分佈於P30篩檢程式上，並用75mM磷酸在5分鐘內清洗3次，並在乾燥和閃爍計數之前立刻放入甲醇溶液中保存。
本發明中的激酶試驗是由英國Millipore公司來完成的(Millipore UK Ltd,Dundee Technology Park,Dundee DD2 1SW,UK)。
另外，化合物的激酶活性可以透過KINOMEscanTM檢測，這種 檢測是基於使用活性位元點導向型競爭結合試驗方法定量檢測化合物。該試驗透過與三種化合物結合進行，即DNA標記酶，固定化配體和檢測化合物，透過DNA標記進行qPCR檢測化合物與固定配體的競爭能力。
大部分實驗都是從BL21菌株衍生的大腸桿菌宿主中培養激酶標記的T7噬菌體菌株，用T7噬菌體感染處在對數生長期的大腸桿菌後，32℃振盪孵育至溶菌，將溶菌產物離心過濾去除細胞碎片，剩餘的激酶轉到HEK-293細胞中用DNA標記進行qPCR檢測。鏈黴親和素包被的顆粒用生物素化的小分子配體室溫處理30min後，可產生親和樹脂用於激酶實驗。配體顆粒經多餘的生物素封閉後，經封閉液(SEABLOCKTM(Pierce),1%牛血清白蛋白，0.05%吐溫20,1mM DTT)清洗未結合的配體，減少非特異性結合。透過在1×的結合緩衝液(20% SEABLOCKTM,0.17×磷酸鹽緩衝溶液，0.05%吐溫20,6mM DTT)中結合激酶，配體親和顆粒和測試化合物進行結合反應，所有反應都是在96孔板中進行，反應終體積為0.135mL，室溫振盪孵育1小時，加入洗滌緩衝液(1×磷酸鹽緩衝溶液，0.05%吐溫20)清洗親和顆粒，加入洗脫緩衝液重懸(1×磷酸鹽緩衝溶液，0.05%吐溫20,0.5μM非生物素化的親和配體)後，室溫振盪孵育30min，透過qPCR檢測洗脫液中激酶的濃度。文中所述的激酶活性測定是在美國DiscoveRx公司(Albrae St.Fremont,CA 94538,USA)的KINOMEscanTM部門，進行測定。激酶活性試驗結果參見表3和表4。表3為本發明部分實施例所提供的化合物的JAK1和JAK2激酶試驗結果，表4為本發明部分實施例所提供的化合物的TYK2、JAK3、Aurora A和FLT3激酶試驗結果。
NT：未做測試
NT：未做測試
由表3和表4可知，本發明所述化合物在激酶試驗中顯示出非常好的JAK激酶、FLT3激酶和Aurora激酶抑制活性，尤其對JAK1、JAK2、JAK3、和FLT3激酶抑制活性顯著。
最後，需要注意的是，還有其他方式用來實施本發明。相應地，本發明的實施例是將作為例證進行說明，但並不限於本發明所描述的內容，還可能是在本發明範圍內所作的修改或在申請專利範圍中所添加的等同內容。本發明所引用的所有出版物或專利都將作為本發明的參考文獻。

Claims (24)

  1. 一種化合物，其為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥， 其中，W為4-7個原子組成的飽和的單環雜環基基團，其任選地被1、2、3、4或5個R2基團所取代；Ar為C6-C12芳基或5-12個原子組成的雜芳基，其中，Ar任選地被1、2、3、4或5個R8基團所取代；Z為H、C1-C12烷基、C3-C12環烷基或3-12個原子組成的雜環基，其中，所述各C1-C12烷基、C3-C12環烷基和3-12個原子組成的雜環基獨立任選地被1、2、3、4或5個R3基團所取代；B為吡唑基、咪唑基或吲唑基，其中，B任選地被1、2、3、4或5個R4基團所取代；R1為H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1-C12烷基、C3-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、C3-C12環烷基、3-12個原子組成的雜環基、C6-C12芳基、5-12個原子組成的雜芳基、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nC(=O)R5、-(CR6R7)nOC(=O)R5、-O(CR6R7)n-R5、-N(Rc)C(=O)R5、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-C(=NRc)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-(CR6R7)nS(=O)mR5、-N(Rc)S(=O)mR5或-S(=O)mNRaRb，其中，所述各C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、C3-C12環烷基、3-12個原子組成的雜環基、C6-C12芳基和5-12個原子組成的雜芳基獨立任選地被1、2或3個R9基團所取代；各R2、R3、R4和R8分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、NO2、CN、N3、 C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、C1-C12羥基烷基、C3-C12環烷基、C6-C12芳基、3-12個原子組成的雜環基、5-12個原子組成的雜芳基、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nC(=O)R5、-(CR6R7)nOC(=O)R5、-O(CR6R7)n-R5、-N(Rc)C(=O)R5、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb、-C(=NRc)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-(CR6R7)nS(=O)mR5、-N(Rc)S(=O)mR5或-S(=O)mNRaRb，其中，所述各C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、C1-C12羥基烷基、C3-C12環烷基、C6-C12芳基、3-12個原子組成的雜環基和5-12個原子組成的雜芳基獨立任選地被1、2、3、4或5個R9基團所取代；各R5獨立地為H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12鹵代烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12羥基烷基、C1-C12烷基氨基、C1-C12氨基烷基、C3-C12環烷基、C6-C12芳基、3-12個原子組成的雜環基或5-12個原子組成的雜芳基，其中，所述各C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12鹵代烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12羥基烷基、C1-C12烷基氨基、C1-C12氨基烷基、C3-C12環烷基、C6-C12芳基、3-12個原子組成的雜環基和5-12個原子組成的雜芳基獨立任選地被1、2或3個R9基團所取代；各R6和R7分別獨立地為H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、CN、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12環烷基、C6-C12芳基、3-12個原子組成的雜環基或5-12個原子組成的雜芳基，或者R6、R7，和與它們相連的碳原子一起，形成C3-C12環烷基、C6-C12芳基、3-12個原子組成的雜環基或5-12個原子組成的雜芳基基團，其中，上述各C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12環烷基、C6-C12芳基、3-12個原子組成的雜環基和5-12個原子組成的雜芳基獨立任選地被1、2或3個R9基團所取代；各R9獨立地為F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、NH2、OH、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12鹵代烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12羥基烷基、C1-C12烷基氨基、C1-C12氨基烷基、C3-C12環烷基、C6-C12芳基、3-12個原子組成的雜環基、5-12個原子組成的雜芳基、-NH(CH2)n-(C3-C12環烷基)、-NH(CH2)n-(C6-C12芳基)、-NH(CH2)n-(3-12個原子組成的雜環基)、-NH(CH2)n-(5-12個原子組成的雜芳基)、-N[(CH2)n-(C3-C12環烷基)]2、 -N[(CH2)n-(C6-C12芳基)]2、-N[(CH2)n-(3-12個原子組成的雜環基)]2、-N[(CH2)n-(5-12個原子組成的雜芳基)]2、-O(CH2)n-(C3-C12環烷基)、-O(CH2)n-(C6-C12芳基)、-O(CH2)n-(3-12個原子組成的雜環基)或-O(CH2)n-(5-12個原子組成的雜芳基)；各Ra、Rb和Rc分別獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、-(C1-C4亞烷基)-(C3-C6環烷基)、3-6個原子組成的雜環基、-(C1-C4亞烷基)-(3-6個原子組成的雜環基)、C6-C12芳基、-(C1-C4亞烷基)-(C6-C12芳基)、5-12個原子組成的雜芳基或-(C1-C4亞烷基)-(5-12個原子組成的雜芳基)，或者Ra、Rb，和與他們相連的氮原子一起，形成3-8個原子組成的雜環基基團，其中，上述各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、-(C1-C4亞烷基)-(C3-C6環烷基)、3-6個原子組成的雜環基、-(C1-C4亞烷基)-(3-6個原子組成的雜環基)、C6-C10芳基、-(C1-C4亞烷基)-(C6-C12芳基)、5-12個原子組成的雜芳基、-(C1-C4亞烷基)-(5-12個原子組成的雜芳基)和3-8個原子組成的雜環基基團任選地被1、2、3或4個獨立選自F、Cl、Br、CN、N3、OH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的取代基所取代；各n獨立地為0、1、2、3或4；和各m獨立地為1或2。
  2. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，Ar為苯基或5-6個原子組成的雜芳基，其中，Ar任選地被1、2、3或4個R8基團所取代。
  3. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，Ar為苯基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、嘧啶酮基、噠嗪基、噻唑基、異噻唑基、四氮唑基、三氮唑基、噻吩基、吡唑基、氧二氮唑基、硫二氮唑基、吡嗪基或三嗪基，其中，Ar任選地被1、2或3個R8基團所取代。
  4. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，Z為H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基或3-6個原子組成的雜環基，其中，所述各C1-C6烷基、C3-C6環烷基和3-6個原子組成的雜環基獨立任選地被1、2或3個R3基團所取代。
  5. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，Z為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基或環丁基。
  6. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，R1為H、F、Cl、Br、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C3-C6環烷基、3-6個原子組成的雜環基、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nC(=O)R5、-(CR6R7)nOC(=O)R5、-O(CR6R7)n-R5、-N(Rc)C(=O)R5、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb或-S(=O)mNRaRb，其中，所述各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C3-C6環烷基和3-6個原子組成的雜環基獨立任選地被1、2或3個R9基團所取代。
  7. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，R1為H、F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、甲氨基、二甲氨基、呱啶基、吡咯烷基、嗎啉基或呱嗪基，其中，所述各甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、甲氨基、二甲氨基、呱啶基、吡咯烷基、嗎啉基和呱嗪基獨立任選地被1、2或3個R9基團所取代。
  8. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，各R2、R4和R8分別獨立地為H、F、Cl、Br、CN、N3、NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6羥基烷基、C3-C6環烷基、3-6個原子組成的雜環基、苯基、5-6個原子組成的雜芳基、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nC(=O)R5、-(CR6R7)nOC(=O)R5、-O(CR6R7)n-R5、-N(Rc)C(=O)R5、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb或-S(=O)mNRaRb，其中，所述各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6羥基烷基、C3-C6環烷基、3-6個原子組成的雜環基、苯基和5-6個原子組成的雜芳基獨立任選地被1、2或3個R9基團所取代。
  9. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，各R2、R4和R8分別獨立地為H、F、Cl、CN、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、2-羥基丙-2-基、C3-C6環烷基、4-6個原子組成的雜環基、苯基、5-6個原子組成的雜芳基、-(CR6R7)n-ORc、-(CR6R7)n-NRaRb、-(CR6R7)nC(=O)R5、-(CR6R7)nOC(=O)R5、-N(Rc)C(=O)R5、-(CR6R7)nC(=O)ORc、-(CR6R7)nC(=O)NRaRb或-S(=O)mNRaRb，其中，所述各甲基、乙基、正丙基、 異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、2-羥基丙-2-基、C3-C6環烷基、4-6個原子組成的雜環基、苯基和5-6個原子組成的雜芳基獨立任選地被1、2或3個R9基團所取代。
  10. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，各R5獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6氨基烷基、C3-C6環烷基、苯基、3-6個原子組成的雜環基或5-6個原子組成的雜芳基，其中，所述各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6氨基烷基、C3-C6環烷基、苯基、3-6個原子組成的雜環基和5-6個原子組成的雜芳基獨立任選地被1、2或3個R9基團所取代。
  11. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，各R6和R7分別獨立地為H、F、Cl、Br、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、苯基、3-6個原子組成的雜環基或5-6個原子組成的雜芳基，或者R6、R7，和與他們相連的碳原子一起形成C3-C6環烷基、苯基、3-6個原子組成的雜環基或5-6個原子組成的雜芳基基團，其中，上述各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、苯基、3-6個原子組成的雜環基和5-6個原子組成的雜芳基獨立任選地被1、2或3個R9基團所取代。
  12. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，各R9獨立地為F、Cl、Br、CN、N3、OH、NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6氨基烷基、C3-C6環烷基、苯基、3-6個原子組成的雜環基、5-6個原子組成的雜芳基、-NH(CH2)n-(C3-C6環烷基)、-NH(CH2)n-苯基、-NH(CH2)n-(3-6個原子組成雜環基)、-NH(CH2)n-(5-6個原子組成的雜芳基)、-N[(CH2)n-(C3-C6環烷基)]2、-N[(CH2)n-苯基]2、-N[(CH2)n-(3-6個原子組成的雜環基)]2、-N[(CH2)n-(5-6個原子組成的雜芳基)]2、-O(CH2)n-(C3-C6環烷基)、-O(CH2)n-苯基、-O(CH2)n-(3-6個原子組成的雜環基)或-O(CH2)n-(5-6個原子組成的雜芳基)。
  13. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，各Ra、Rb和Rc分別獨立地為H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環烷基、-(C1-C2亞烷基)-(C3-C6環烷基)、3-6個原子組成的雜環基、-(C1-C2亞烷基)-(3-6個原子組成的雜環基)、苯基、-(C1-C2亞烷基)-苯基、5-6個原子組成的雜芳基或-(C1-C2亞烷基)-(5-6個原子組成的雜芳基)，或者Ra、Rb，和與他們相連的氮原子一起，形成3-6個原子組成的雜環基基團，其中，上述各C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環烷基、-(C1-C2亞烷基)-(C3-C6環烷基)、3-6個原子組成的雜環基、-(C1-C2亞烷基)-(3-6個原子組成的雜環基)、苯基、-(C1-C2亞烷基)-苯基、5-6個原子組成的雜芳基和-(C1-C2亞烷基)-(5-6個原子組成的雜芳基)任選地被1、2或3個獨立選自F、Cl、CN、N3、OH、NH2、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基氨基的取代基所取代。
  14. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，W為以下雜環化合物形成的雜環基基團之一： 其中，式(W-1)~(W-20)所示的雜環所形成的各雜環基基團獨立任選地被1、2或3個R2基團所取代。
  15. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，W為以下的子結構之一： 、、或，其中，上述式(W-31)~(W-65)所 示的各子結構式獨立任選地被1、2或3個R2基團所取代。
  16. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，B為以下子結構式： 、或，其中，式(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、 (M)、(N)、(O)、(P)或(Q)所示的子結構獨立任選地被1、2或3個R4基團所取代。
  17. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物，其為具有以下之一結構的化合物或以下之一結構的化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物或藥學上可接受的鹽：
  18. 一種藥物組合物，其包含申請專利範圍第1項至第17項中任一項所述的化合物。
  19. 根據申請專利範圍第18項所述的藥物組合物，其中進一步包含藥學上可接受的輔料、賦形劑、載體、溶媒或它們的組合。
  20. 根據申請專利範圍第18項或第19項所述的藥物組合物，其中進一步包含治療劑，所述治療劑選自化療劑、抗增殖劑、磷酸二酯酶4抑制劑、β2-腎上腺素受體激動劑、皮質類固醇、非甾體類GR激動劑、抗膽鹼能藥、 抗組胺藥、抗炎性試劑、免疫抑制劑、免疫調節劑、用於治療動脈粥樣硬化的藥物、用於治療肺纖維化的藥物以及它們的組合。
  21. 一種根據申請專利範圍第1項至第17項中任一項所述的化合物或申請專利範圍第18項至第20項中任一項所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於預防、處理、治療或減輕蛋白激酶媒介的疾病。
  22. 根據申請專利範圍第21項所述的用途，其中所述蛋白激酶媒介的疾病為JAK-媒介的疾病、FLT3-媒介的疾病、Aurora-媒介的疾病、增殖性疾病、自體免疫疾病、過敏性疾病、炎性疾病、移植排斥、癌症、真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症、骨髓纖維化、急性髓細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、系統性紅斑狼瘡、皮膚型紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、乾燥綜合症、銀屑病、I型糖尿病、呼吸道過敏性疾病、鼻竇炎、濕疹、麻疹、食物過敏、昆蟲毒液過敏、炎性腸病、克羅恩病、類風濕性關節炎、幼年型關節炎、銀屑病性關節炎、器官移植排斥、組織移植排斥或細胞移植排斥。
  23. 一種根據申請專利範圍第1項至第17項中任一項所述化合物或申請專利範圍第18項至第20項中任一項所述藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於調節蛋白激酶的活性。
  24. 根據申請專利範圍第23項所述的用途，其中，所述蛋白激酶為JAK激酶、FLT3激酶、Aurora激酶或它們的組合。
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