KR20020059826A - 면역 억제제로 유용한 2,4-디아미노피리미딘 화합물 - Google Patents

면역 억제제로 유용한 2,4-디아미노피리미딘 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20020059826A
KR20020059826A KR1020027006941A KR20027006941A KR20020059826A KR 20020059826 A KR20020059826 A KR 20020059826A KR 1020027006941 A KR1020027006941 A KR 1020027006941A KR 20027006941 A KR20027006941 A KR 20027006941A KR 20020059826 A KR20020059826 A KR 20020059826A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
aryl
heteroaryl
dihydro
amino
Prior art date
Application number
KR1020027006941A
Other languages
English (en)
Inventor
토드 앤드류 블루멘코프
아일린 엘리엇 뮐러
에릭 잰 로스캠프
Original Assignee
데이비드 존 우드
화이자 프로덕츠 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 데이비드 존 우드, 화이자 프로덕츠 인크. filed Critical 데이비드 존 우드
Publication of KR20020059826A publication Critical patent/KR20020059826A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

하기 화학식 I의 화합물, 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염, 용매화물 또는 수화물; 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물; 자가 면역 질병, 염증성 질병, 알레르기, 이식 거부, 및 면역 억제제의 투여가 치료적 유용성을 가져다 주는 또 다른 경우를 치료하기 위한 방법.
[화학식 I]
(상기 식에서,
각각의 A는 CH 또는 N에서 독립적으로 선택되고,
X는 -CH2-,-O-, -NH-, (C1-C6)알킬아미노-, (C1-C6)알킬아미노카르보닐아미노-, (C1-C6)알킬카르보닐아미노-, (C1-C6)알킬설포닐아미노-, 페닐설포닐아미노-, 카르보닐, -NH-C(O)-, -N(C1-C6)알킬-C(O)-, 및 -S(O)y-(여기서 y는 0, 1 또는 2임)로 구성되는 군에서 선택되고,
(CH2)n의 n은 1, 2 또는 3이고,
R1, R2, 및 R3은 명세서에 정의된 것과 같음)

Description

면역 억제제로 유용한 2,4-디아미노피리미딘 화합물 {2,4-DIAMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS USEFUL AS IMMUNOSUPPRESSANTS}
T-세포는 다양한 세포 매개 면역 과정을 수행하기 위해 항원(일반적으로 외래 거대 분자)를 인식하면 여기에 반응해 분화하고 증식한다. 이러한 T-세포의 기능적 형태적 변화에 의한 항원의 인식은 "활성화"라고 불려 진다. 분화된 T-세포는 (1) 바이러스에 의해 감염된 자기 세포(self cell)를 제거하고, (2) 외래 세포를 제거하고, (3) 외래 입자(예를 들면 박테리아, 바이러스)를 포식할 수 있고 또한 다른 T-세포에 제공되거나 다른 T-세포를 활성화시킬 수 있는 거대 분자를 가공할 수 있는 다른 세포(예를 들면, 대식 세포)를 활성화시키고, (4) 예를 들면 면역 내성을 일으킬 수 있는 항원에 대한 B-세포 또는 T-세포의 면역 반응을 억제하고, (5) 다른 T-세포를 활성화시키고, (6) 항원에 의해 T-세포가 일단 활성화되면 B-세포가 외래 항원에 반응하는 것을 도와 항체가 생성되도록 하는 역할을 한다. T-세포는 표적 물질과 직접 접촉하여 이러한 기능을 수행하기도 하고, 다양한 물질(일반적으로 림포카인으로 불림)을 분비하여 멀리서 표적 세포를 활성화시키기도 하고, 두 메카니즘을 동시에 수행하기도 한다.
앞에서 언급했듯이, 자가 면역 질병, 이식 거부, 알레르기, 및 염증은 원하지 않는 항원 특이적인 T-세포 활성이 원하지 않는 임상적 상태를 유도 및(또는) 진행시키는 데 필요한 것으로 보여 지는 질병 상태를 대표하는 것이다. 예를 들면 T-세포에 의한 몇몇 림포카인의 분비는 감염되었거나 또는 조직이 손상된 자리로대식 세포가 이동하도록 할 뿐 아니라 다른 가용성 인자를 분비하도록 하여 원하지 않는 염증(예를 들면, 지연성 과민 반응)을 천천히 유발할 수 있다. 따라서 특정 환경 하에서 T-세포의 활성 또는 특정 다운스트림 신호 이벤트를 억제하는 제약 화합물은 그 치료적 가치가 매우 클 것으로 생각된다(문헌[J. H. Hanke, et al., Inflammation Research, 44, pp. 357-371, 1995] 참조).
T-세포는 TcR로 불리는 막 당단백질 수용체를 통해 항원을 인식하는데, TcR의 일부는 B-세포 항체의 구조 및 서열과 유사하다. 이들 두 단백질이 발현되는 유전 성분은 의심의 여지 없이 기원이 동일하다. 일반적으로 T-세포는 다른 세포 표면에 가공된 형태로 자신에 제공되는 항원만 인식한다. 항체 생산 B-세포와 마찬가지로 각각의 선조 T-세포는 가공된 항원에서 특정 아미노산 또는 탄수화물 서열 및(또는) 다른 분자 구조(에피토프)-일반적으로 항원이 독특하게 갖는 분자 구조-만 인식한다. 이와 같이 항원을 특이적으로 인식할 수 있기 때문에 다양한 외래 거대 분자에 대해 반응할 수 있다. 항원을 특이적으로 인식할 수 있는 것은 자기 분자에 대한 면역 반응을 방지할 수 있는 메카니즘의 필수적인 특징이다.
항원이 T-세포 표면에 결합하면 세포막 및 T-세포 내에서 매우 많은 이벤트가 일어나 T-세포를 활성화시킨다. 한케(Hanke) 등에 의해 검토된 바와 같이 T-세포의 활성은 다른 세포막 당단백질(예를 들면, CD4, CD8, CD3, 및 CD28)과 TcR의 결합 및 이들 단백질의 티로신 아미노산 부분의 인산화와 관계 있다(문헌[C. H. June et al., Journal of Immunology, 144, pp. 15911599 (1990), 및 D. B. Strauss et al., Cell, 70, pp. 585-593, 1992] 참조). 티로신 아미노산 부분의인산화는 단백질 티로신 키나제(PTKs)라 알려진 효소에 의해 수행된다. 티로신 키나제에 의한 인산화를 억제하면 T-세포 활성 및 매우 많은 T-세포 매개 면역 반응을 조절할 수 있음이 밝혀 졌다(문헌[C. H. June et al., Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, 87, pp. 7722-7726, 1990] 참조). 따라서 특정 PTKs의 선택적 억제에 의한 T-세포 활성(또는 이 다음의 신호 전달 이벤트)의 조절은 매우 흥미있는 일이다.
그러나 막 경계 및 세포질 단백질에 있는 티로신 부분의 인산화는 일반적인 메카니즘이다. 이것은 면역계 뿐 아니라 매우 많은 신호 경로에서 중요한 역할을 한다. 예를 들면 표피 성장 인자(EGF), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 신경 성장 인자(NGF), 및 인슐린과 같은 성장 인자의 결합에 대한 응답으로 티로신 인산화가 일어 난다. 매우 많은 세포 과정이 티로신 인산화에 의존하고 있다는 사실을 고려하면 T-세포 활성 및(또는) 이 다음의 면역계 신호 이벤트를 억제하는 바람직한 화합물은 오직 하나(또는 많아도 매우 적은 수)의 티로신 키나제만 억제하여 다른 다양한 세포 대사 경로를 방해하지 않아야 한다는 것은 명백하다.
또한, 특정 억제 화합물의 특이성은 모든 티로신 키나제에 대해 시험할 수 없고, 더군다나 아직도 많은 키나제가 새롭게 발견되고 있기 때문에 특정 티로신 키나제에 대해 매우 특이적인 화합물을 제공하는 것이 가장 바람직하다. T-세포 활성에 관여한다고 알려진 티로신 키나제 단백질에 대한 일반적인 개괄은 문헌[J. H. Hanke et al., 1995]에 기재되어 있다. T-세포 활성에 관여하는 티로신 키나제(PTKs)에는
(a) TcR 복합체와 결합하고 있는 lck (56,000 MW 단백질, p56lck로도 알려져 있음)(이것은 src-키나제 패밀리에 속한다),
(b) src-키나제 패밀리에 속하는 fyn,
(c) src-키나제와 약간의 상동성을 갖는 Zap-70와 syk,
(d) CD28 수용체와 결합할 수 있는 itk 키나제, 및
(e) 다른 PTKs의 작용을 음으로(negatively) 조절할 수 있는 csk 유사 키나제가 있다.
T-세포 활성에 lck가 관여한다는 매우 많은 증거가 밝혀 졌다. 이것은 lck의 활성을 억제하는 것이 치료적 수단으로 매우 중요함을 암시한다. 디.비. 슈트라우스 등(D.B. Strauss et al., 1992)은 수용체 자극 후에 칼슘 수준의 증가를 보여 주지 않는 돌연변이 주르캣 세포(JcaM1)는 기능적 lck 티로신 키나제의 발현이 부족하다고 결론을 내렸다. 티.제이. 몰리나 등(T.J. Molina et al., Nature, 357, pp. 161-164, 1992)은 쥐의 배아 간세포(stem cell)에서 상동 재조합에 의해 lck가 없는 돌연변이를 생산하였다. Lck가 부족한 쥐는 뚜렷한 흉선 쇠약을 나타내었고, 소량의 CD4+, CD8+, 또는 CD4+/CD8+ 흉선 세포가 검출되었다. 또한 에프.디. 골드만 등(F.D. Goldman et al., Journal of Clinical Investigation, 102, pp. 421-429, 1998)은 lck 수준의 뚜렷한 감소가 있음에도 불구하고 p59fyn 및 ZAP-70 키나제가 정상적인 수준으로 발현된 SCID(severe combined immune deficiency) 표현형 유아 환자를 보고하였다. lck 유전자의 엑손 7에 의해 제공되는 키나제 코딩 영역이 없는, 교대로 접합된 lck 전사가 환자에서 확인된 것은 흥미로운 일이다.
T-세포가 매개된 면역 작용 및(또는) 수용체 및 비수용체형 티로신 키나제를 억제하는 화합물에 대한 많은 보고가 과학 논문에 실려 있다. 예를 들면 국제 특허 출원 공개 WO 98/54156 및 WO 98/54157는 혈소판 유래 성장 인자 PTK 및(또는) lck를 억제하여 T-세포 활성 및 증식에 영향을 미치는 화합물에 관해 기술하고 있다. 또한 WO 97/40019는 lck 선택적 억제제로 유용한 5-아미노피라졸 화합물을 개시하고 있다. WO 98/11095는 치환된 2-피리미딘아민, 및 ZAP-70, 단백질 키나제 C 및 lck와 같은 단백질 키나제 억제제로서의 이들의 용도를 언급하고 있다. 상기 화합물들은 면역계 또는 세포 과증식에 관련된 질병 또는 상태에 관해 유용한 것으로 기재되어 있다. 언급해야 하는 또 다른 문헌에는 WO 99/24035, WO 98/41525, WO 97/19065, WO 98/28281 및 WO 98/18782 등이 있다.
본 발명은 부적절한 T-세포 활성에 관계된 임상학적 상태를 치료하기에 유용한 제약 화합물을 제공한다. 특히 lck 티로신 키나제 고특이 억제제가 개시된다.
본 발명은 T-세포가 매개된 세포 과정을 치료 목적으로 조절하는 것에 관한 것이다. T-세포 ("흉선 유래" 세포)는 매우 많은 세포 매개 면역 작용을 담당하고 있고, B-세포를 자극함으로써 간접적으로 항체 생성에 기여하고 있다. T-세포의 세포막은 T-세포를 활성화 시키고, T-세포를 다양한 아형으로의 분화시키고, 다른 세포 또는 세포 성분들과 T-세포의 상호 작용을 촉진시키는 매우 많은 수용체 및 부착 단백질 분자를 포함한다.
일반적으로 T-세포가 매개된 면역 반응은 매우 유용하지만, 활성화된 T-세포에 의해 매개되는 면역 반응을 억제하거나 조절해야 할 필요가 있는 경우가 있다. 중요한 예로는 기관, 조직, 또는 세포 이식을 들 수 있는데, 이들 경우에는 이식편(동종 이식편 또는 이종 이식편)에 대한 면역 반응을 억제하는 것이 필수적이다. 또 다른 예로는 알레르기 치료, 자가 면역 질병, 및 염증에 관계된 질병 상태를 들 수 있다. T-세포는 매우 많은 면역 매개 과정에 관여하고 있고 이러한 과정은 일반적으로 다양한 T-세포 단백질 및 신호 작용이 함께 관여하기 때문에 다른 바람직한 세포 과정에 나쁜 영향을 미치지 않고 특정 T-세포 작용만 조절하는 것은 매우 어렵다. 본 발명은 T-세포가 활성화되는 동안 나타나는 특정 신호 이벤트를선택적으로 억제하여 면역 반응을 선택적으로 조절하는 것을 가능하게 하는 치료용 화합물에 관한 것이다.
발명의 요약
하기 화학식 I의 화합물, 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염, 용매화물 또는 수화물이 제공된다.
[화학식 I]
상기 식에서,
각각의 A는 CH 또는 N에서 독립적으로 선택되고,
X는 -CH2-,-O-, -NH-, (C1-C6)알킬아미노-, (C1-C6)알킬아미노카르보닐아미노-, (C1-C6)알킬카르보닐아미노-, (C1-C6)알킬설포닐아미노-, 페닐설포닐아미노-, 카르보닐, -NH-C(O)-, -N(C1-C6)알킬-C(O)-, 및 -S(O)y-(여기서 y는 0, 1 또는 2임)로 구성되는 군에서 선택되고,
(CH2)n의 n은 1, 2 또는 3이고,
R1은 (C6-C10)아릴-, (C1-C9)헤테로아릴-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴-, (C6-C10)아릴(C1-C9)헤테로아릴-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C9)헤테로아릴-, (C1-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴-, (C6-C10)아릴설피닐-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴설피닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴설피닐-, (C6-C10)아릴설포닐-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴설포닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴설포닐-, (C1-C9)헤테로아릴설피닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C9)헤테로아릴설피닐-, (C6-C10)아릴(C1-C9)헤테로아릴설피닐-, (C1-C9)헤테로아릴설포닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C9)헤테로아릴설포닐-,(C6-C10)아릴(C1-C9)헤테로아릴설포닐-, (R4)설피닐-, (R4)설포닐-, (C6-C10)아릴(R4)설피닐-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(R4)설피닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴(R4)설피닐-, (C6-C10)아릴(R4)설포닐-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴 (R4)설포닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴(R4)설포닐-, (C1-C9)헤테로아릴(R4) 설피닐-, (C6-C10)아릴(C1-C9)헤테로아릴(R4)설피닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C9)헤테로아릴(R4)설피닐-, (C1-C9)헤테로아릴(R4)설포닐-, (C6-C10)아릴(C1-C9)헤테로아릴(R4)설포닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C9)헤테로아릴(R4)설포닐-, (C6-C10)아릴아미노카르보닐-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴아미노카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴아미노카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴아미노카르보닐-, (C6-C10)아릴(C1-C9)헤테로아릴아미노카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C9)헤테로아릴아미노카르보닐-, (C6-C10)아릴카르보닐-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴카르보닐-, (C6-C10)아릴(C1-C9)헤테로아릴카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C9)헤테로아릴카르보닐-, (C6-C10)아릴옥시카르보닐-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴옥시카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴옥시카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴옥시카르보닐-, (C6-C10)아릴(C1-C9)헤테로아릴옥시카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C9)헤테로아릴옥시카르보닐-, (R4)카르보닐-, (R4)옥시카르보닐-, (R4)아미노카르보닐-, (C6-C10)아릴(R4)카르보닐-, (C6-C10)아릴(R4)옥시카르보닐-, (C6-C10)아릴(R4)아미노카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴(R4)카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴(R4)옥시카르보닐-, 및(C1-C9)헤테로아릴(R4)아미노카르보닐- 로 구성되는 군에서 선택되고,
여기서, R4는 하기 (a) 내지 (c)로 구성되는 군에서 선택되고,
(a) (C1-C6)알킬-, (C2-C6)알케닐-, 또는 (C2-C6)알키닐- (이때, 알킬-, 알케닐- 및 알키닐- 기는 하이드록시, 할로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록시(C2-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시-, (C1-C6)아실옥시-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C6)알킬)2아미노-, (C1-C6)아실아미노-, 시아노, 니트로, (C1-C6)알킬-, (C2-C6)알케닐-, (C2-C6)알키닐-, (C1-C6)아실아미노-, 시아노(C1-C6)알킬-, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬-, (C1-C3)알킬(디플루오로메틸렌)(C1-C3)알킬-, 또는 니트로(C1-C6)알킬- 에 의해 임의적으로 치환됨),
(b) (C3-C10)시클로알킬- (이때, 시클로알킬- 기는 하이드록시, 할로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록시(C2-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시-, (C1-C6)아실옥시-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C6)알킬)2아미노-, (C1-C6)아실아미노-, 시아노, 니트로, (C1-C6)알킬-, (C2-C6)알케닐-, (C2-C6)알키닐-, (C1-C6)아실아미노-, 시아노(C1-C6)알킬-, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬-, (C1-C3)알킬(디플루오로메틸렌)(C1-C3)알킬-, 또는 니트로(C1-C6)알킬- 에 의해 임의적으로 치환됨), 및
(c) (C3-C10)헤테로시클로알킬- (이때, 헤테로시클로알킬- 기는 하이드록시, 할로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록시(C2-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시-, (C1-C6)아실옥시-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C6)알킬)2아미노-, (C1-C6)아실아미노-,시아노, 니트로, (C1-C6)알킬-, (C2-C6)알케닐-, (C2-C6)알키닐-, (C1-C6)아실아미노-, 시아노(C1-C6)알킬-, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬-, (C1-C3)알킬(디플루오로메틸렌)(C1-C3)알킬-, 또는 니트로(C1-C6)알킬- 에 의해 임의적으로 치환됨)
이때, R1기의 임의의 (C6-C10)아릴- 또는 (C1-C9)헤테로아릴- 기는 하기 (a) 내지 (c)에서 선택되는 1개 내지 5개의 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있고,
(a) 중수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 트리플루오로메틸, 카르복시, (C1-C6)알콕시-, (C1-C6)아실옥시-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C6)알킬)2아미노-, (C1-C6)아실아미노-, 시아노, 니트로, (C1-C6)알킬-, (C2-C6)알케닐-, (C2-C6)알키닐-, (C1-C6)아실아미노-, 시아노(C1-C6)알킬-, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬-, 또는 니트로 (C1-C6)알킬-, (C1-C3)알킬(디플루오로메틸렌)(C1-C3)알킬-, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노-, 아미노(C1-C6)아실-, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실-, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실-, (C3-C10)시클로알킬(C1-C6)알킬-, (C1-C6)아실옥시 (C1-C6)알킬-, (C2-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, 피페라지닐(C1-C6)알킬-, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, (C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴티오(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬설피닐(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴설피닐(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬설포닐(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴설포닐(C1-C6)알킬-, 아미노(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬(디플루오로메틸렌)-, (C1-C3)알킬(디플루오로메틸렌)(C1-C3)알킬-, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실-, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실-, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실-, (C6-C10)아릴-, (C1-C9)헤테로아릴-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C1-C6)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-, (C3-C6)시클로알킬(C1-C6)알킬-, (C3-C10)헤테로시클로알킬-, (C3-C10)헤테로시클로알킬(C1-C6)알킬-, 하이드록시(C2-C6)알킬-, (C1-C6)아실옥시(C2-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알킬-, 피페라지닐(C1-C6)알킬-, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴티오(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬설피닐(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴설피닐(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬설포닐(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴설포닐(C1-C6)알킬-, 아미노(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬-, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬-,
(b) R5OCO(C1-C6)알킬- (이때, R5는 수소, (C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬- 로 구성되는 군에서 선택됨),
(c) R6(C0-C6)알킬- (이때, R6은 피페라지노, (C1-C6)아실피페라지노-, (C6-C10)아릴피페라지노, (C5-C9)헤테로아릴피페라지노, (C1-C6)알킬피페라지노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페라지노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페라지노-, 모르폴리노-, (C1-C6)아실모르폴리노-, (C6-C10)아릴모르폴리노-, (C1-C9)헤테로아릴모르폴리노-, (C1-C6)알킬모르폴리노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬모르폴리노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬모르폴리노-, 티오모르폴리노-, (C1-C6)아실티오모르폴리노-, (C6-C10)아릴티오모르폴리노-, (C1-C9)헤테로아릴티오모르폴리노-, (C1-C6)알킬티오모르폴리노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬티오모르폴리노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬티오모르폴리노-, 피페리디노-, (C1-C6)아실피페리디노-, (C6-C10)아릴피페리디노-, (C1-C9)헤테로아릴피페리디노-, (C1-C6)알킬피페리디노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)피페리디노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페리디노-, 피롤리디노-, (C1-C6)아실피롤리디노-, (C6-C10)아릴피롤리디노-, (C1-C9)헤테로아릴피롤리디노-, (C1-C6)알킬피롤리디노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)피롤리디노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피롤리디노-, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실-, (C1-C6)알킬아미노(C6-C10)아릴-, 및 ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실-로 구성되는 군에서 선택됨)
R2는 하기 (a) 내지 (f)에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 임의적인 치환기(이 1개 내지 4개의 임의적인 치환기이거나 또는 그 일부를 포함하는 임의의 (C1-C6)알킬-, (C2-C6)알케닐-, (C2-C6)알키닐-, (C3-C10)시클로알킬- 또는 (C3-C10)헤테로시클로알킬- 기는 중수소-, 하이드록시-, 아미노-, 트리플루오로메틸-, 시아노-, 니트로-, 카르복시-, (C1-C4)알콕시-, (C1-C6)아실옥시-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C6)알킬)2아미노-, (C1-C6)알킬- (C2-C6)알케닐-, (C2-C6)알키닐-, (C1-C6)아실아미노-, (C3-C10)시클로알킬-, (C3-C10)헤테로시클로알킬-,시아노(C1-C6)알킬-, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬-, 니트로(C1-C6)알킬-, 및 (C1-C6)아실아미노에 의해 임의적으로 치환됨)를 나타내고,
(a) 중수소, 할로, 하이드록시, 카르복시, 아미노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알킬-, (C2-C6)알케닐-, (C2-C6)알키닐-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C6)(알킬))2아미노-, 시아노알킬-, (C3-C10)시클로알킬-, (C3-C10)헤테로시클로알킬-, (C3-C10)시클로알콕시-, (C1-C6)알킬티오-, (C1-C6)알킬설피닐-, (C1-C6)알킬설포닐-, 아미노-CO-NH-, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-CO-NH-(C1-C6)알콕시-, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알콕시-, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알콕시-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬-, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬-, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-카르복시, 카르복시(C1-C6)알킬-, 카르복시(C1-C6)알콕시-, 벤질옥시카르보닐(C1-C6)알콕시-, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C1-C6)아실아미노-, (C1-C6)알콕시-, (C1-C6)아실-, (C1-C6)아실옥시-, (C1-C6)아실(C1-C6)알킬아미노-, (C1-C6)알콕시아실-, (C1-C6)알킬아미노아실-, ((C1-C6)알킬)2아미노아실-, 아미노(C1-C6)아실-, 아미노(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시카르보닐아미노-, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시카르보닐아미노-, 트리할로메틸-, 트리할로메틸(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬디할로메틸렌-, (C1-C3)알킬(디할로메틸렌)(C1-C3)알킬-, (C3-C6)시클로알킬-, (C3-C6)시클로알킬(C1-C6)알킬-, 하이드록시(C1-C6)알킬-, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시카르보닐-, (C1-C6)알킬설피닐(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬설포닐(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬설포닐-, (C1-C6)알킬설포닐아미노-, (C1-C6)알킬설포닐아미노(C1-C6)알킬-, 아미노(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬-, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬-, (C1-C6)CO(C1-C6)알킬-,
(b) (C6-C10)아릴-, (C1-C9)헤테로아릴-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴-, (C6-C10)아릴(C1-C9)헤테로아릴-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C9)헤테로아릴-, (C1-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴-, (C6-C10)아릴설피닐-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴설피닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴설피닐-, (C6-C10)아릴설포닐-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴설포닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴설포닐-, (C1-C9)헤테로아릴설피닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C9)헤테로아릴설피닐-, (C6-C10)아릴(C1-C9)헤테로아릴설피닐-, (C1-C9)헤테로아릴설포닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C9)헤테로아릴설포닐-, (C6-C10)아릴(C1-C9)헤테로아릴설포닐-, (R4)설피닐-, (R4)설포닐-, (C6-C10)아릴(R4)설피닐-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(R4)설피닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴(R4)설피닐-, (C6-C10)아릴(R4)설포닐-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(R4)설포닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴(R4)설포닐-, (C1-C9)헤테로아릴(R4)설피닐-, (C6-C10)아릴(C1-C9)헤테로아릴(R4)설피닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C9)헤테로아릴(R4)설피닐-, (C1-C9)헤테로아릴(R4)설포닐-, (C6-C10)아릴(C5-C9)헤테로아릴(R4)설포닐-,(C1-C9)헤테로아릴(C1-C9)헤테로아릴(R4)설포닐-, (C6-C10)아릴아미노카르보닐-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴아미노카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴아미노카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴아미노카르보닐-, (C6-C10)아릴(C1-C9)헤테로아릴아미노카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C9)헤테로아릴아미노카르보닐-, (C6-C10)아릴카르보닐-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴카르보닐-, (C6-C10)아릴(C1-C9)헤테로아릴카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C9)헤테로아릴카르보닐-, (C6-C10)아릴옥시카르보닐-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴옥시카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴옥시카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴옥시카르보닐-, (C6-C10)아릴(C1-C9)헤테로아릴옥시카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C9)헤테로아릴옥시카르보닐-, (R4)카르보닐-, (R4)옥시카르보닐-, (R4)아미노카르보닐-, (C6-C10)아릴(R4)카르보닐-, (C6-C10)아릴(R4)옥시카르보닐-, (C6-C10)아릴(R4)아미노카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴(R4)카르보닐-, (C5-C9)헤테로아릴(R4)옥시카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴(R4)아미노카르보닐-[이때, R4는 앞에서 정의된 것과 같고, R2의 임의의 (C6-C10)아릴- 또는 (C1-C9)헤테로아릴- 은 하기 (i) 내지 (iii)에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음]
(i) 하이드록시, 할로, 아미노, 트리플루오로메틸, 카르복시, (C1-C6)알콕시-, (C1-C6)아실옥시-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C6)알킬)2아미노-, (C1-C6)아실아미노-, 시아노, 니트로, (C1-C6)알킬-, (C2-C6)알케닐-, (C2-C6)알키닐-, (C1-C6)아실아미노-, 시아노(C1-C6)알킬-, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬-, 또는 니트로(C1-C6)알킬-, (C1-C3)알킬(디플루오로메틸렌)(C1-C3)알킬-, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노-, 아미노(C1-C6)아실-, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실-, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실-, (C3-C10)시클로알킬(C1-C6)알킬-, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬-, (C2-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, 피페라지닐(C1-C6)알킬-, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴티오(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬설피닐(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴설피닐(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬설포닐(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴설포닐 (C1-C6)알킬-, 아미노(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬(디플루오로메틸렌)-, (C1-C3)알킬(디플루오로메틸렌)(C1-C3)알킬-, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실-, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실-, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실-, (C6-C10)아릴-, (C1-C9)헤테로아릴-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C1-C6)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-, (C3-C6)시클로알킬(C1-C6)알킬-, (C3-C10)헤테로시클로알킬-, (C3-C10)헤테로시클로알킬(C1-C6)알킬-, 하이드록시(C2-C6)알킬-, (C1-C6)아실옥시(C2-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알킬-, 피페라지닐(C1-C6)알킬-, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬-,(C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴티오(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬설피닐(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴설피닐(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬설포닐(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴설포닐(C1-C6)알킬-, 아미노(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬-, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬-,
(ii) R5OCO(C1-C6)알킬- (이때, R5는 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬- 로 구성되는 군에서 선택됨),
(iii) R6(C2-C6)알킬- (이때, R6은 피페라지노, (C1-C6)아실피페라지노-, (C6-C10)아릴피페라지노-, (C5-C9)헤테로아릴피페라지노-, (C1-C6)알킬피페라지노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페라지노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페라지노-, 모르폴리노-, (C1-C6)아실모르폴리노-, (C6-C10)아릴모르폴리노-, (C1-C9)헤테로아릴모르폴리노-, (C1-C6)알킬모르폴리노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬모르폴리노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬모르폴리노-, 티오모르폴리노-, (C1-C6)아실티오모르폴리노-, (C6-C10)아릴티오모르폴리노-, (C1-C9)헤테로아릴티오모르폴리노-, (C1-C6)알킬티오모르폴리노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬티오모르폴리노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬티오모르폴리노-, 피페리디노-, (C1-C6)아실피페리디노-, (C6-C10)아릴피페리디노-, (C1-C9)헤테로아릴피페리디노-, (C1-C6)알킬피페리디노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)피페리디노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페리디노-, 피롤리디노-, (C1-C6)아실피롤리디노-, (C6-C10)아릴피롤리디노-, (C1-C9)헤테로아릴피롤리디노, (C1-C6)알킬피롤리디노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피롤리디노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피롤리디노, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실-, (C1-C6)알킬아미노 (C6-C10)아릴-, 및 ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실- 로 구성되는 군에서 선택됨)
(c) R7, 또는 R7Y- (이때, R7은 피페라지노-, (C6-C10)아릴피페라지노-, (C1-C9)헤테로아릴피페라지노-, (C1-C6)알킬피페라지노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페라지노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페라지노-, 모르폴리노-, (C6-C10)아릴모르폴리노-, (C1-C9)헤테로아릴모르폴리노-, (C1-C6)알킬모르폴리노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬모르폴리노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬모르폴리노-, 티오모르폴리노-, (C6-C10)아릴티오모르폴리노-, (C1-C9)헤테로아릴티오모르폴리노-, (C1-C6)알킬티오모르폴리노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬티오모르폴리노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬티오모르폴리노-, 피페리디노-, (C6-C10)아릴티오피페리디노-, (C1-C9)헤테로아릴티오피페리디노-, (C1-C6)알킬티오피페리디노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬티오피페리디노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬티오피페리디노-, 피롤리디노-, (C6-C10)아릴티오피롤리디노-, (C1-C9)헤테로아릴티오피롤리디노-, (C1-C6)알킬티오피롤리디노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬티오피롤리디노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬티오피롤리디노- 로 구성되는 군에서 선택되고, Y는 존재할 경우 (C1-C6)알킬-, (C2-C6)알케닐-, (C2-C6)알키닐, 아미노, 산소, 티오, 설피닐, 설포닐, 할로(C1-C6)알킬-, 및 하이드록시(C2-C6)알킬- 로 구성되는 군에서 선택됨),
(d) ZR8 (이때, R8은 피페라지노-, (C6-C10)아릴피페라지노-, (C1-C9)헤테로아릴피페라지노-, (C1-C6)알킬피페라지노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페라지노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페라지노-, 모르폴리노-, (C6-C10)아릴모르폴리노-, (C1-C9)헤테로아릴모르폴리노-, (C1-C6)알킬모르폴리노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬모르폴리노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬모르폴리노-, 티오모르폴리노-, (C6-C10)아릴티오모르폴리노-, (C1-C9)헤테로아릴티오모르폴리노-, (C1-C6)알킬티오모르폴리노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬티오모르폴리노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬티오모르폴리노-, 피페리디노-, (C6-C10)아릴티오피페리디노-, (C1-C9)헤테로아릴티오피페리디노-, (C1-C6)알킬티오피페리디노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬티오피페리디노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬티오피페리디노-, 피롤리디노-, (C6-C10)아릴티오피롤리디노-, (C1-C9)헤테로아릴티오피롤리디노-, (C1-C6)알킬티오피롤리디노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬티오피롤리디노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬티오피롤리디노- 로 구성되는 군에서 선택되고, Z는 (C1-C6)알킬-, (C2-C6)알케닐-, (C2-C6)알키닐-, 아미노, 산소, 티오, 설피닐, 설포닐, 할로(C1-C6)알킬-, 및 하이드록시(C2-C6)알킬- 로 구성되는 군에서 선택됨),
(e) 2 이상의 R2가 인접해 있을 경우 함께 페닐-, 나프틸-, 푸릴-, 티에닐-, 티아졸릴-, 피라졸릴-, 이소티아졸릴-, 옥사졸릴-, 이속사졸릴-, 피롤릴-, 트리아졸릴-, 테트라졸릴-, 이미다졸릴-, 1,3,5-옥사디아졸릴-, 1,2,4-옥사디아졸릴-, 1,2,3-옥사디아졸릴-, 1,3,5-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴-, 1,2,4-티아디아졸릴-, 피리딜-, 피리미딜-, 피라지닐-, 피리다지닐-, 1,2,4-트리아지닐-, 1,2,3-트리아지닐-, 1,3,5-트리아지닐-, 피라졸로[3,4-b]피리디닐-, 시놀리닐-, 프테리디닐-, 퓨리닐-, 6,7-디하이드로-5H-[1]피리딘일-, 벤조[b]티오페닐-, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일, 벤족사졸릴-, 벤조티아졸릴-, 벤즈이소티아졸릴-, 벤즈이속사졸릴-, 벤즈이미다졸릴-, 티아나프테닐-, 이소티아나프테닐-, 벤조푸라닐-, 이소벤조푸라닐-, 이소인돌릴-, 인돌릴-, 인돌리지닐-, 인다졸릴-, 이소퀴놀릴-, 퀴놀릴-, 프탈아지닐-, 퀴녹살리닐-, 퀴나졸리닐-, 벤족사지닐- 로 구성되는 군에서 선택되는, 1개 이상의 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성하고(이 고리는 1개 이상의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐-, (C2-C6)알키닐-, 아미노-, 할로-, 하이드록시-, 카르복시-, 티올-, 니트로-, 시아노-, 설포닉-, 할로(C1-C6)알킬-, 및 하이드록시(C2-C6)알킬- 에 의해 임의적으로 치환됨),
(f) 2 이상의 R2가 인접해 있을 경우 함께 하기 (i) 및 (ii)로부터 선택되는 3, 4, 5, 6, 또는 7원 고리를 1개 이상 형성하고,
(i) 시클로프로필-, 시클로부틸-, 시클로펜틸-, 시클로헥실-, 시클로헵틸-, 시클로프로페닐-, 시클로부테닐-, 시클로펜테닐-, 시클로헥세닐-, 시클로헵테닐-, 1,3-시클로부타디에닐-, 1,3-시클로펜타디에닐-, 1,3-시클로헥사디에닐-, 1,4-시클로헥사디에닐-, 1,3시클로헵타디에닐-, 1,4-시클로헵타디에닐-, 바이시클로[3.2.1] 옥탄-, 바이시클로[2.2.1]헵탄, 포화되지 않은 노르본-2-엔 등으로 구성되는 군에서 선택되는, 0 내지 2개의 불포화 부분을 갖는 (C3-C10)시클로알킬- (이때, 이 고리는 하이드록시-, 할로-, 아미노-, 트리플루오로메틸-, 하이드록시(C2-C6)알킬-,(C1-C6)알콕시-, (C1-C6)아실옥시-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C6)알킬)2아미노-, (C1-C6)아실아미노-, 시아노-, 니트로-, 카르복시-, 티올-, 설포닐-, (C1-C6)알킬-, (C2-C6)알케닐-, (C2-C6)알키닐-, (C1-C6)아실아미노-, 시아노(C1-C6)알킬-, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬-, (C1-C3)알킬(디플루오로메틸렌)(C1-C3)알킬-, 할로(C1-C6)알킬- 또는 니트로(C1-C6)알킬- 에 의해 임의적으로 치환됨),
(ii) 피롤리디닐-, 테트라하이드로푸라닐-, 디하이드로푸라닐-, 테트라하이드로피라닐-, 피라닐-, 티오피라닐-, 아지리디닐-, 옥시라닐-, 메틸렌디옥실-, 이속사졸리디닐-, 1,3-옥사졸리딘-3-일-, 이소티아졸리디닐-, 1,3-티아졸리딘-3-일-, 1,2-피라졸리딘-2-일-, 1,3-피라졸리딘-1-일-, 피페리디닐-, 티오모르폴리닐-, 1,2-테트라하이드로티아진-2-일-, 1,3-테트라하이드로티아진-3-일-, 테트라하이드로티아디아지닐-, 모르폴리닐-, 1,2-테트라하이드로디아진-2-일-, 1,3-테트라하이드로디아진-1-일-, 테트라하이드로아제피닐-, 피페라지닐-, 크로메닐-, 크로마닐- 로 구성되는 군에서 선택되는 (C3-C10)헤테로시클로알킬- (이때, 이 고리는 하이드록시-, 할로-, 아미노-, 트리플루오로메틸-, 하이드록시(C2-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시-, (C1-C6)아실옥시-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C6)알킬)2아미노-, (C1-C6)아실아미노-, 시아노-, 니트로-, 카르복시-, 티올-, 설포닐-, (C1-C6)알킬-, (C2-C6)알케닐-, (C2-C6)알키닐-, (C1-C6)아실아미노-, 시아노(C1-C6)알킬-, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬-, (C1-C3)알킬(디플루오로메틸렌)(C1-C3)알킬-, 할로(C1-C6)알킬- 또는 니트로(C1-C6)알킬- 에 의해 임의적으로 치환됨)
R3은 (C1-C6)알킬-, 트리할로(C1-C6)알킬-, 바람직하게는 트리플루오로메틸-, 중수소, 및 불소로 구성되는 군에서 선택되는, 고리 탄소 원자(X가 -CH2-인 경우에는 X 포함) 상의 임의적으로 치환된 1개 이상의 치환기를 나타낸다.
본 발명을 실시하기 위한 화학식 I의 화합물의부분의 바람직한 예에는 상기 고리 구조가 각각 아래에 도시한 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린, 3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린으로도 명명함), 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 2,3-디하이드로-1H-인돌, 및 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진인 것들이 포함된다.
상기 6개 구조의 바람직한 예에는 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 7-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 6-벤질옥시-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 6,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린, 1-페닐설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린, 6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인돌, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린, 및 3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌이 포함된다.
또 다른 실시 태양으로는부분이 예를 들면 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,2-d][1,2,3]트리아진, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-d][1,2,3]트리아진, 1,4,5,7-테트라아자-인단, 1,4,6,7-테트라아자-인단, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-c]피리다진, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,2-c]피리다진, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-b]피라진, 6,7-디하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진, 5,6,7,8-테트라하이드로-프테리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-b]피라진, 1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[3,4-b]피라진, 1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[3,4-b]피라진, 1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-b]피라진, 5,6,7,8-테트라하이드로-피라지노[2,3-c]피리다진, 5,6,7,8-테트라하이드로-프테리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[2,3-d]피리다진, 5,6,7,8-테트라하이드로-피라지노[2,3-c]피리다진, 1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[2,3-b]피라진, 5,6,7,8-테트라하이드로-피라지노[2,3-e][1,2,4]트리아진, 5,6,7,8-테트라하이드로-피라지노[2,3-e][1,2,4]트리아진, 5,6,7,8-테트라하이드로-피라지노[2,3-d][1,2,3]트리아진, 5,6,7,8-테트라하이드로-피라지노[2,3-d][1,2,3]트리아진, 2,3-디하이드로-1H-4-옥사-1,5-디아자-나프탈렌, 2,3-디하이드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-나프탈렌, 3,4-디하이드로-2H-1-옥사-4,6-디아자-나프탈렌, 3,4-디하이드로-2H-1-옥사-4,5-디아자-나프탈렌, 7,8-디하이드로-6H-5-옥사-1,2,8-트리아자-나프탈렌, 3,4-디하이드로-2H-1-옥사-4,6,7-트리아자-나프탈렌, 6,7-디하이드로-5H-8-옥사-1,2,5-트리아자-나프탈렌, 3,4-디하이드로-2H-1-옥사-4,5,8-트리아자-나프탈렌, 7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진, 6,7-디하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진, 6,7-디하이드로-5H-8-옥사-1,2,3,5-테트라아자-나프탈렌, 6,7-디하이드로-5H-8-옥사-1,2,4,5-테트라아자-나프탈렌, 7,8-디하이드로-6H-5-옥사-1,2,3,8-테트라아자-나프탈렌, 6,7-디하이드로-5H-8-옥사-1, 2,4,5-테트라아자-나프탈렌, 2,3-디하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]티아진, 2,3-디하이드로-1H-4-티아-1,6-디아자-나프탈렌, 3,4-디하이드로-2H-1-티아-4,6-디아자-나프탈렌, 3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진, 7,8-디하이드로-6H-5-티아-1,2,8-트리아자-나프탈렌, 3,4-디하이드로-2H-1-티아-4,6,7-트리아자-나프탈렌, 6,7-디하이드로-5H-8-티아-1,2,5-트리아자-나프탈렌,6,7-디하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]티아진, 7,8-디하이드로-6H-피리미도[5, 4b][1,4]티아진, 3,4-디하이드로-2H-1-티아-4,5,8-트리아자-나프탈렌, 6,7-디하이드로-5H-8-티아-1,2,4,5-테트라아자-나프탈렌, 7,8-디하이드로-6H-5-티아-1,2,4, 8-테트라아자-나프탈렌, 7,8-디하이드로-6H-5-티아-1,2,3,8-테트라아자-나프탈렌, 6,7-디하이드로-5H-8-티아-1,2,3,5-테트라아자-나프탈렌, 5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,2-d]피리미딘, 1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리다진, 5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[2,3-b]피라진, 5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,2-e][1,2,4]트리아진, 5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[2,3-e][1,2,4]트리아진, 5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,2-d][1,2,3]트리아진, 및 5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[2,3-d][1,2,3]트리아진인 것들이다.
1개 이상의 R2 치환기가
(a) (C1-C6)알킬-, (C1-C6)알키닐-, (C1-C6)알콕시-, 트리할로(C1-C6)알킬-, 바람직하게는 트리플루오로메틸-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C6)2)디알킬아미노-, 아미노-, 시아노, 및 할로-, 및
(b) (C1-C6)알킬-, (C2-C6)알키닐-, 트리할로(C1-C6)알킬-, 바람직하게는 트리플루오로메틸-, (C1-C6)알콕시-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C6)2)알킬아미노-, 및 할로로 구성되는 군에서 선택되는 1개 이상의 기에 의해 임의적으로 치환된 벤질옥시-, 페닐설포닐-, 페닐아미노카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴설포닐, 및 (C1-C9)헤테로아릴아미노카르보닐-
로 구성되는 군에서 선택되는 것이 또한 바람직하다.
본 발명의 실시 태양에서 바람직한 R1의 예에는 하이드록시, 할로, 아미노, (C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시-, 트리할로(C1-C6)알킬-, 바람직하게는 트리플루오로메틸-, (C1-C6)알키닐-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C6)2)디알킬아미노-, 카르복시-, (C1-C6)알콕시카르보닐-, (C1-C6)아실옥시-, 및 (C1-C6)아실아미노- 에서 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기에 의해 임의적으로 치환되는 (C6-C10)아릴-, 및 (C1-C9)헤테로아릴- 이 포함된다.
바람직한 실시 태양에서 R1은 피리딜-, 인다졸릴-, 인돌릴-, 1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온, 티에닐-, 옥사조일-, 2H-피라졸릴-, 1H-피라졸릴-, 이소옥사조일-, 티아졸릴(fix, name), 및 이소티아조일- 로 구성되는 군에서 선택되는 (C1-C9)헤테로아릴- 기이고, 하이드록시-, 할로-, 아미노-, (C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시-, 트리할로(C1-C6)알킬-, 바람직하게는 트리플루오로메틸-, (C1-C6)알키닐-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C6)2)디알킬아미노-, 카르복시-, (C1-C6)알콕시카르보닐-, (C1-C6)아실옥시-, 및 (C1-C6)아실아미노- 로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된다.
또 다른 바람직한 실시 태양에서 R1은 하이드록시-, 할로-, 아미노-, (C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시-, 트리할로(C1-C6)알킬-, 바람직하게는 트리플루오로메틸-, (C1-C6)알키닐-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C6)2)디알킬아미노-, 카르복시, (C1-C6)알콕시카르보닐-, (C1-C6)아실옥시-, 및 (C1-C6)아실아미노-에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 페닐이다.
특히 바람직한 R1의 예에는 3,4,5-트리메톡시페닐-, 2,3-디메틸-1H-인돌-5-일, 3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일, 및 6-모르폴린4-일-피리딘-3-일이 포함된다.
본 발명의 대표적인 화합물에는
(a) 1-[(2-아닐리노)-4-피리미디닐]-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린,
(b) 1-[2-[(4-브로모페닐)아미노]-4-피리미디닐]-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린,
(c) 1-[2-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-피리미디닐]-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린,
(d) 1-[2-[(1H-인다졸-5-일)]-4-피리미딜]-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린,
(e) 1-[2-[(4-페녹시페닐)아미노]-4-피리미디닐]-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린,
(f) 1-[2-[(3,4-디메톡시페닐)아미노]-4-피리미디닐]-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린,
(g) 1-[2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-4-피리미디닐]-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린,
(h) 1-[2-[(4,N-페닐아미노페닐)아미노]-4-피리미디닐]-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린,
(i) [4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일]-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아민,
(j) 5-[4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온,
(k) (2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-[4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)피리미딘-2-일]-아민,
(l) [4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일]-(2-메틸-2H피라졸-3-일)-아민,
(m) (6-메톡시-피리딘-3-일)-[4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일]-아민,
(n) (4-플루오로-3-메틸-페닐)-[4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)- 피리미딘-2-일]-아민,
(o)(5-시클로프로필-2H-피라졸-3-일)-[4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)- 피리미딘-2-일]-아민,
(p)4-벤질-N 3-[4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일]-1H-피라졸-3,5-디아민,
(q) [4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일]-(4-메틸-티아졸-2-일)-아민, 및
(r) [4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일]-(5-메틸-1H피라졸-3-일)-아민이 포함된다.
또 다른 바람직한 화합물에는 [4-(3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일]-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아민, (1-시클로펜틸-1H-인돌-6-일)-[4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일]-아민, [4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일]-옥사졸-4-일-아민, (3,4-디클로로-페닐)-[4-(6-메틸-3, 4디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일]-아민, 및 [4-(3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)피리미딘-2-일]-이소티아졸-3-일-아민이 포함된다.
또 다른 바람직한 본 발명 화합물에는
2-({5-[4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-피리미딘-2-일아미노]-피리딘-2-일}-메틸아미노)-에탄올,
N-{5-[4-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-피리딘-2-일}-아세트아미드,
3-클로로-N-[4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-피리미딘-2-일]-벤즈아미드,
4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]티아진-4-일)-피리미딘-2-일]-옥사졸-4-일-아민,
N-[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-피리미딘-2-일]-3-메톡시-벤젠설폰아미드,
[4-(5,6-디하이드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피리미딘-2-일]-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아민,
6-메톡시-1-[2-(피리다진-3-일아미노)-피리미딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온,
2-{5-[4-(3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-인돌-1-일}-에탄올,
(2H-피라졸-3-일)-[4-(7-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일]-아민,
1-[4-(3,4-디하이드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-3-에틸-우레아,
1-[4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-피리미딘-2-일]-3-(2-에톡시-에틸)-우레아,
[4-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-피리미딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르,
3-시아노-N-[4-(7-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-일)-피리미딘-2-일]-벤즈아미드,
이속사졸-4-일-[4-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)-피리미딘-2-일]-아민,
(3,4-디클로로-페닐)-[4-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아제핀-5-일)-피리미딘-2-일]-아민,
(6-아지리딘-1-일-피리딘-3-일)-[4-(5-메탄설포닐-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-피리미딘-2-일]-아민,
N2-시클로프로필-N5-[4-(6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일]-피리딘-2,5-디아민, 및
벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산 [4-(6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일]-아미드가 포함된다.
본 발명 화합물 및 제약 조성물은 화학식 I의 화합물의 모든 형태 이성질체(예를 들면, 이중 결합 포함 여부에 관계 없이 시스 및 트랜스 이성질체)를 포함한다. 본 발명 화합물은 화학식 I의 화합물의 모든 광학 이성질체(예를 들면, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체)뿐 아니라 이들 이성질체의 라세미체, 부분입체 이성질체 및 다른 혼합물을 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 호변 이성질체, 입체 이성질체, 및 앞에서 언급한 임의의 형태의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 산부가염에 관한 것이다. 상기한 본 발명의 염기성 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 산부가염을 제조하기 위해 사용되는 산은 독성이 없는 산부가염을 형성하는 것이다. 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오드, 나이트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 바이타르트레이트트, 숙시네이트, 말레이네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 및 파모에이트와 같은 제약학적으로 허용 가능한 음이온을 함유하는 염을 들 수 있다(예, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)]염).
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염기부가염에 관한 것이다. 산성인 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염기염을 제조하기 위한 물질로 사용될 수 있는 화학적 염기는 상기 화합물들과 독성이 없는 염기염을 형성하는 것이다. 이러한 비독성 염기염에는 알칼리 금속 양이온(예, 칼륨, 나트륨) 및 알칼리토 금속 양이온(예, 칼슘, 마그네슘)과 같은 제약학적으로 허용 가능한 양이온, 암모늄 또는 수용성 아민 부가염(예, N-메틸글루카민-(메글루민)), 및 저급 알칸올알루미늄으로부터 유도된 것들, 및 제약학적으로 허용 가능한 유기 아민의 염기염이 포함되지만 여기에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 동위 원소로 표지화된 화합물, 즉 1개 이상의 원자가 원자 질량 즉 질량수가 자연에서 흔히 발견되는 것과는 다른 원자로 치환된 것을 제외하고는 화학식 I의 화합물과 동일한 화합물을 포함한다. 본 발명 화합물과 결합할 수 있는 동위 원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 및 염소의 동위 원소, 예를 들면,2H,3H,13C,14C,15N,17O,18O,31P,32P,35S,18F 및36Cl가 포함된다. 상기 동위 원소 및(또는) 다른 동위 원소를 포함하는 본 발명 화합물, 이들의 프로드럭, 본 발명 화합물 및 이들의 프로드럭의 제약학적으로 허용 가능한 염은 본 발명의 범위에 포함된다. 동위 원소로 표지화된 본 발명 화합물(예를 들면, 방사능 동위 원소(예,3H,14C)가 포함된 것)은 약 및(또는) 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 3중 수소, 즉3H, 및 탄소-14, 즉14C 동위 원소가 제조 및 검출의 용이성으로인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소(2H)와 같은 무거운 동위 원소를 사용하여 치환하게 되면 대사 안정성이 높아지기 때문에(예를 들면, 생체내 반감기의 증가 또는 투여량의 감소)유용한 치료 효과를 줄 수 있어 어떤 경우에는 바람직할 수 있다. 동위 원소 표지화된 화학식 I의 화합물 및 이들의 프로드럭은 일반적으로 동위 원소로 표지화 되지 않은 물질을 동위 원소로 표지화된 쉽게 구할 수 있는 물질을 사용하여 치환함으로써 하기 반응식 및(또는) 실시예, 제조예에 기술되어 있는 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 실시 태양에서 바람직한 포유 동물 환자는 사람이지만, 본 발명은 가축, 반려 동물과 같은 다른 포유 동물의 치료에도 광범위하게 적용할 수 있다.
본 발명은 T-세포가 매개된 면역 반응을 하강 조절함으로써 치료적 유용성을 달성하는 포유 동물 환자의 상태를 치료 또는 예방하기 위한, 유효량의 화학식 I의 화합물 및 제약 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 포유 동물의 이식 거부를 치료 또는 예방하기 위한, 유효량의 화학식 I의 화합물 및 제약 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 포유 동물의 자가 면역 질병을 치료 또는 예방하기 위한, 유효량의 화학식 I의 화합물 및 제약 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 포유 동물의 염증성 질병을 치료 또는 예방하기 위한, 유효량의 화학식 I의 화합물 및 제약 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 포유 동물의 알레르기를 치료 또는 예방하기 위한, 유효량의 화학식 I의 화합물 및 제약 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 포유 동물의 T-세포 백혈병 및 T-세포 임파종을 치료하기 위한, 유효량의 화학식 I의 화합물 및 제약 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 T-세포의 활성 또는 T-세포의 활성 결과를 억제함으로써 치료할 수 있는 포유 동물의 질병을 치료하기 위한, 유효량의 화학식 I의 화합물 및 제약 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 포유 동물의 이식 거부를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유 동물의 자가 면역 질병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유 동물의 알레르기 질병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유 동물의 염증성 질병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 면역 작용이 정상적인 범위에 있다 하더라도 포유 동물 환자의 T-세포 매개 면역 반응을 억제하는 것이 포유 동물에게 유용한 것인, T-세포가 매개된 면역 반응의 억제에 관한 것이다.
상기 방법들을 실행하기 위해서는 화학식 I의 화합물 및 제약 담체를 포함하는 제약 조성물을 투여한다.
본 발명의 또 다른 실시 태양은 항염증 효과를 나타내는 1종 이상의 추가적인 제제 또는 포유 동물 면역계의 1종 이상의 성분 또는 과정을 조절할 수 있는 추가적인 제제와 함께 제약학적으로 허용 가능한 형태로 투여하기 위한 화학식 I의 화합물, 제약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 포함한다.
정의
본 발명의 실시 태양에서 일반적으로 하기의 정의를 따른다.
"치료한다"라는 용어는 이 용어가 적용되는 장애 또는 상태 또는 이러한 장애 또는 상태의 1 이상의 증상을 역전시키거나 경감시키거나 진행을 억제하거나 예방하는 것을 뜻한다. "치료"라는 용어는 치료 행위를 뜻하고, 치료 행위는 바로 앞에서 설명한 것과 같다.
"이식편"이라는 용어는 이식된 세포, 조직, 및 기관 또는 기관의 일부를 뜻한다. 또한 "이식편"이라는 용어는 그 속성이 세포내, 막, 또는 세포외이냐에 관계 없이 일반적으로 이식된 세포, 조직, 및 기관에 관계된 거대 분자를 뜻한다. 이와 관련하여 특히 관심이 있는 거대 분자의 카테고리는 이식된 조직의 세포외 기질과 관계된 것이다. 이러한 거대 분자에 대한 T-세포 매개 면역 반응은 이식을 완전히 불가능하게 만들 수 있다. "이식편"은 동종 이식편 및 이종 이식편을 포함한다.
"알킬"이라는 용어는 달리 표시하지 않으면 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭 부분 또는 이들의 조합을 갖는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 뜻한다. 마찬가지로 "알케닐" 및 "알키닐"이라는 용어는 각각 1개 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합이 존재하는, 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭 부분을 갖는 탄화수소 라디칼을 뜻한다. 이러한정의는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기가 다른 기 내에 존재할 경우(예, 알콕시 또는 알킬아민)에도 그대로 적용된다.
"알콕시"라는 용어는 O-알킬기를 포함하고, 여기서 "알킬"은 앞에서 정의된 것과 같다.
"할로"라는 용어는 달리 표시하지 않으면 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 포함한다.
"아릴"기는 달리 표시하지 않으면 아릴 화합물의 고리 탄소에서 수소를 제거하여 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C6-C10) 방향족 탄화수소 화합물에서 유도할 수 있는 유기 라디칼을 포함한다. 아릴기는 임의적으로 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 달리 언급하지 않으면 각각의 임의적인 치환기는 다른 임의적인 치환기와 독립적이고, 임의적인 치환기의 갯수는 0 내지 3개가 바람직하고, 0 내지 2개가 더 바람직하다. 치환기의 바람직한 갯수는 어느 정도는 합성의 용이함에 의해 결정된다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 대표적인 아릴기는 페닐 및 나프틸이다.
"헤테로아릴"기는 달리 표시하지 않으면 헤테로아릴 화합물의 고리 원자에서 수소 라디칼을 제거함으로써 모노시클릭 또는 바이시클릭 (C1-C9) 방향족 헤테로시클릭 화합물로부터 유도할 수 있는 유기 라디칼을 포함한다. 상기 고리 원자는 변화하지 않는다. 헤테로아릴기는 1개 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되고, 달리언급하지 않으면 각각의 임의적인 치환기는 다른 임의적인 치환기와 독립적이고, 임의적인 치환기의 갯수는 0 내지 3개가 바람직하고, 0 내지 2개가 더 바람직하다. 치환기의 바람직한 갯수는 어느 정도는 합성의 용이함에 의해 결정된다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 대표적인 헤테로아릴기에는 푸릴-, 티에닐-, 티아졸릴-, 피라졸릴-, 이소티아졸릴-, 옥사졸릴-, 이속사졸릴-, 피롤릴-, 트리아졸릴-, 테트라졸릴-, 이미다졸릴-, 1,3,5-옥사디아졸릴-, 1,2,4-옥사디아졸릴-, 1,2,3-옥사디아졸릴-, 1,3,5-티아디아졸릴-, 1,2,3-티아디아졸릴-, 1,2,4-티아디아졸릴-, 피리딜-, 피리미딜-, 피라지닐-, 피리다지닐-, 1,2,4-트리아지닐-, 1,2,3-트리아지닐-, 1,3,5-트리아지닐-, 피라졸로[3,4-b]피리디닐-, 시놀리닐-, 프테리디닐-, 퓨리닐-, 6,7-디하이드로-5H-[1]피리디닐-, 벤조[b]티오페닐-, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일-, 벤즈옥사졸릴-, 벤조티아졸릴-, 벤즈이소티아졸릴-, 벤즈이속사졸릴-, 벤즈이미다졸릴-, 티아나프테닐-, 이소티아나프테닐-, 벤조푸라닐-, 이소벤조푸라닐-, 이소인돌릴-, 인돌릴-, 인돌리지닐-, 인다졸릴, 이소퀴놀릴-, 퀴놀릴-, 프탈아지닐-, 퀴녹살리닐-, 퀴나졸리닐-, 벤족사지닐- 등이 포함된다.
"시클로알킬"기는 달리 표시하지 않으면 시클로알킬 화합물의 고리 탄소에서 수소를 제거함으로써 모노시클릭 (C3-C10)시클로알킬 화합물로부터 유도할 수 있는 유기 라디칼을 포함한다. 시클로알킬기는 1개 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되고, 달리언급하지 않으면 각각의 임의적인 치환기는 다른 임의적인 치환기와 독립적이고, 임의적인 치환기의 갯수는 0 내지 3개가 바람직하고, 0 내지 2개가 더 바람직하다. 치환기의 바람직한 갯수는 어느 정도는 합성의 용이함에 의해 결정된다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 대표적인 시클로알킬기에는 시클로프로필-, 시클로부틸-, 시클로펜틸-, 시클로헥실-, 시클로헵틸-, 시클로프로페닐-, 시클로부테닐-, 시클로펜테닐-, 시클로헥세닐-, 시클로헵테닐-, 1,3-시클로부타디에닐-, 1,3-시클로펜타디에닐-, 1,3-시클로헥사디에닐-, 1,4-시클로헥사디에닐-, 1,3-시클로헵타디에닐-, 1,4-시클로헵타디에닐-, 바이시클로[3.2.1]옥탄-, 바이시클로-[2.2.1]헵탄-, 노르본-2-엔, 및 이들의 포화되지 않은 형태가 포함된다. 따라서 시클로알킬이라는 용어는 1개 또는 2개의 이중 결합을 갖고 있는 시클로알케닐기를 포함한다.
"헤테로시클로알킬"기는 달리 표시하지 않으면 헤테로시클로알킬 화합물의 고리 원자에서 수소를 제거함으로써 모노시클릭 (C3-C10)헤테로시클로알킬 화합물로부터 유도할 수 있는 유기 라디칼을 포함한다. 헤테로시클로알는 1개 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되고, 달리 언급하지 않으면 각각의 임의적인 치환기는 다른 임의적인 치환기와 독립적이고, 임의적인 치환기의 갯수는 0 내지 3개가 바람직하고, 0 내지 2개가 더 바람직하다. 치환기의 바람직한 갯수는 어느 정도는 합성의 용이함에 의해 결정된다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 대표적인 헤테로시클로알킬기에는 피롤리디닐-, 테트라하이드로푸라닐-, 디하이드로푸라닐-, 테트라하이드로피라닐-, 피라닐-, 티오피라닐-, 아지리디닐-, 옥시라닐-, 메틸렌디옥실-, 크로메닐-, 이속사졸리디닐-, 1,3-옥사졸리딘-3-일-, 이소티아졸리디닐-, 1,3-티아졸리딘-3-일-, 1,2-피라졸리딘-2-일-, 1,3-피라졸리딘-1-일-, 피페리디닐-, 티오모르폴리닐-, 1,2-테트라하이드로티아진-2-일-, 1,3-테트라하이드로티아진-3-일-, 테트라하이드로티아디아지닐-, 모르폴리닐-, 1,2-테트라하이드로디아진-2-일-, 1,3-테트라하이드로디아진-1-일-, 테트라하이드로다제피닐-, 피페라지닐-, 및 크로마닐- 이 포함된다.
"아릴"기, "헤테로아릴"기, "시클로알킬"기, 및 "헤테로시클로알킬"기와 관련하여 "임의적으로 치환된"이라는 용어는 1개 이상의 화학적으로 및 제약학적으로 허용 가능한 작용기가 여기에 결합될 수 있음을 의미한다. 이들 치환기는 본 발명 화합물을 생산, 저장 또는 제약으로 사용하기에 유용한 성질에 공헌하거나 적어도 제약학적 활성에 부정적인 영향을 미치지는 않는다. 당업자는 이러한 치환기를 결정할 수 있다. 적절한 치환기의 예에는 하이드록시, 할로, 아미노, 트리플루오로메틸, 카르복시, (C1-C6)알콕시-, (C1-C6)아실옥시-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C6)알킬)2아미노-, (C1-C6)아실아미노-, 시아노, 니트로, (C1-C6)알킬-, (C2-C6)알케닐-, (C2-C6)알키닐-, (C1-C6)아실아미노-, 시아노(C1-C6)알킬-, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬-, 니트로(C1-C6)알킬-, (C1-C3)알킬(디플루오로메틸렌)(C1-C3)알킬-, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노-, 아미노(C1-C6)아실-, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실-, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실-, (C3-C10)시클로알킬(C1-C6)알킬-, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬-, (C2-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, 피페라지닐(C1-C6)알킬-, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴티오(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬설피닐(C1-C6)알킬- (C6-C10)아릴설피닐(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬설포닐(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴설포닐(C1-C6)알킬-, 아미노(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬(디플루오로메틸렌)-, (C1-C3)알킬(디플루오로메틸렌)(C-1C3)알킬-, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실-, (C1-C6)알킬아미노 (C1-C6)아실-, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실-, (C6-C10)아릴-, (C5-C9)헤테로아릴-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬-, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴 (C6-C10)아릴-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C1-C6)알킬- (C3-C10)시클로알킬-, (C3-C6)시클로알킬(C1-C6)알킬-, (C3-C10)헤테로시클로알킬-, (C3-C10)헤테로시클로알킬(C1-C6)알킬-, 하이드록시(C2-C6)알킬-, (C1-C6)아실옥시(C2-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알킬-, 피페라지닐(C1-C6)알킬-, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴티오(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬설피닐(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴설피닐(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬설포닐(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴설포닐(C1-C6)알킬-, 아미노(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬아미노 (C1-C6)알킬-, 및 ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬이 포함되지만 여기에 한정되는 것은 아니다.
본 발명 및 또 다른 실시 태양은 바로 다음에 나오는 발명의 상세한 설명에서 더 자세히 설명한다.
발명의 상세한 설명
발명의 실시
가장 넓은 의미에서 본 발명은 T-세포가 매개된 면역 반응을 하강 조절하여 치료적 유용성을 얻을 수 있는 상태를 인식하는 것에 관한 것이다. 관련된 임상학적 상태에 따라 하강 조절되어야 하는 면역 반응은 정상 또는 비정상일 수 있고, 또는 다르게 유용할 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시 태양에서 T-세포가 매개된 과정을 치료 목적으로 조절하는 것은 T-세포 활성 및(또는) 이러한 활성의 결과 얻어 지는 다른 T-세포 작용을 억제하거나 달리 조절하는 화합물을 포유 동물에게 투여함으로써 수행할 수 있다. 일반적으로 그러한 이벤트는 항원(자기 항원 포함)이 T-세포에 결합하는 것이다.
T-세포가 매개된 면역 반응은 예를 들면 지연성 과민 반응, 종양 세포 또는 바이러스 항원을 발현하는 세포의 용해, 세포내 병원균에 대한 내성, 알레르기성 접촉 피부염, 동종 이식편 및 이종 이식편의 거부, 이식편 대 숙주 반응, 특정 자가 면역 질병, 및 다양한 알레르기와 관련 되어 있다. 따라서 T-세포 활성을 억제하는 것은 이것이 치료의 목적으로 적절할 경우 세포 매개 면역 반응을 중재하는 중요한 역할을 한다.
본 발명의 실시에 의해 치료할 수 있는 임상학적 상태는 3가지 주요한 카테고리로 분류할 수 있다.
(1) 환자에게 이식된 세포, 조직, 또는 기관(또는 기관의 일부)의 이식 거부의 방지, 이식편에 대한 정상적이고 기타 적절한 면역 반응의 방지;
(2) 정상적인 면역계의 활동이 직접 또는 간접적으로 원하지 않는 임상학적 징후를 나타내는 다양한 질병 상태의 치료, 예를 들면 염증 및 알레르기를 공격하는 경우;
(3) 전적으로 또는 부분적으로는 자신의 조직에 대한 면역 반응으로 특징 지워 지는 다양한 질병 상태.
본 발명은 이러한 모든 질병, 임상학적 상태 등에 실시할 수 있고, 이에 관해 아래에 설명한다.
물론 많은 질병 상태 또는 임상학적 상태의 복잡성 때문에 상기 카테고리의 1가지 이상의 경우에 해당하는 경우도 있을 수 있다. 상기 카테고리는 임의적인 것이고 단지 기술을 위한 것이다. 예를 들면 인슐린 의존성 당뇨병(연소성/유형 I)의 경우 초기의 치료는 자가 면역 질병의 방지로 가장 잘 특징지워 질 수 있지만 질병이 성숙한 경우에는 이식된 이자 베타 세포를 보호하기 위한 면역 억제로 특징지워 질 수 있다.
또 다른 카테고리는 환자에게 투여된(또는 환자에서 발현된) 치료용 거대 분자에 대한 면역 반응의 억제에 관한 것이다. 여기서 거대 분자는 치료 목적으로 투여되지 않았다면 환자에게 외래 물질인 것이다. 예로는 유전자 치료에 의해 발현된 단백질 및 공유 결합을 변형시킨 단백질, 예를 들면 PEG를 붙인 단백질을 들 수 있다. 종종 환자 자신의 게놈에 의해 코딩된 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 갖는 단백질에 대해서도 면역 반응이 나타날 수 있다는 것을 알아야 한다. 이러한 상황 하에서 단백질은 신체 내에서 어떤 경우에는 비정상적인 수준으로 발현되거나 또는 비정상적으로 다른 거대 분자와 함께 발현될 수 있다. 또는 알려지지 않은 이유로 인해 면역 반응이 일어날 수도 있다.
예시한 대표적인 카테고리를 좀 더 자세히 설명하자면, T-세포 활성의 방지 및(또는) T-세포가 매개된 면역 반응의 하강 조절이 적절한 경우의 예로는 다음의 경우를 들 수 있다.
(1) 동종 개체 간에 기관, 조직 및 세포를 이식하는 것은 대체할 만한 다른 방법이 없는 중요한 의료 시술인데, 왜냐하면 예를 들어 신장, 심장, 골수, 허파, 또는 간의 복잡한 작용은 복제될 수 없기 때문이다. 불행히도 개체 간의 이식은 종종 이식편의 거부로 끝이 난다. 예를 들면, 공여 피부 동종 이식편을 수용 환자의 절개 부위에 이식하면 이식편은 처음에는 성공적으로 혈관을 발달시키고 증식할 것이다. 그러나 조금만 지나면(아마도 7-10일) 그 부위에 심각한 염증이 발생하여 이식된 피부는 부패되어 벗겨져 나갈 것이다. 동일한 공여자로부터 이식을 반복하면 거부는 더 빨리 일어 난다. 이러한 이벤트가 20개의 유전자로부터 발현되는 당단백질 주요 조직 복합체(MHC, 사람의 경우에는 HLA라고도 함)를 포함하는 이식 항원에 의해 매개된다는 것은 잘 알려진 사실이다. HLA 단백질 생성물이 세포 표면에서 발현되면 항원의 펩티드 단편을 T-세포의 항원 특이적 수용체 TcR에 제공하는 중요한 역할을 담당한다. HAL 당단백질은 개인에 따라 매우 다양하고 따라서 수용체 T-세포에 의해 인식되면 전형적으로 공여 조직에 대한 완전한 거부를 일으킨다. T-세포의 활성을 억제하면 많은 이식이 성공적으로 수행될 것이다.
이종 이식편 역시 거부된다. 이러한 이식의 중요한 예로는 영장류에서 사람으로 이식되는 것, 돼지에서 사람으로 이식되는 것을 들 수 있고, 매우 많은 기관 및 조직(심장, 심장 판막, 신장, 피부, 이자 등을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아님)을 포함한다.
(2) 항원이 순환하고 있는 항체의 수준과는 별 관계 없는 세기의 염증 반응을 유발할 수 있다는 것은 잘 알려져 있다. 활성화된 T-세포가 관계하는 지연형 과민 반응(DTH)은 이러한 반응의 한 예이다.
일반적으로 염증은 국소적인 손상 또는 다른 비정상적인 상태에 대한 보호 반응이고, 혈관, 혈관 내를 순환하고 있는 세포, 및 근처의 결합 조직 세포에 관여 되어 있다. 염증 반응의 초기는 전형적으로 충혈, 부종, 및 백혈구의 마지네이션(margination)과 함께 시작한다. 그러면 백혈구(식균 백혈구 및 임파종 포함)는 혈관벽의 내피 세포 사이를 관통해 조직으로 들어 간다. 손상된 부위(부종)로 물 및 단백질이 새어 들어 가면 항체가 출입할 수 있게 되고 독성 물질 및 세포 파편을 씻어 내리는 것을 촉진하게 되고 식균 백혈구를 포함한 방어 백혈구와 감염원이 직접 접촉하게 한다. 국소적인 염증 반응은 또한 열, 순환하는 백혈구 수의 증가를 포함한 전신성 변화와도 관계 있다.
매우 많은 수의 또 다른 세포 성분이 염증 반응에 관여하고 있다. 이에 관해서는 보체계를 언급해야 한다. 보체는 약 25 내지 30개의 단백질로 이루어져 있고 이들 중 일부는 혈장 내를 순환하고 있고, 일부는 막에 결합되어 있다. 몇몇 보체 단백질은 정해진 순서대로 표적 세포 상의 항원 항체 복합체에 결합되어 세포 용해를 촉진한다. 다른 보체 단백질은 신체로부터 항체 항원 복합체를 제거하는 것을 촉진한다. 보체 단백질의 펩티드 단편이 염증을 자극하기도 하지만 또 다른 보체 단백질은 세포 용해 또는 과도한 염증을 방지한다.
활성화된 보체 단백질(및 이들의 단편)의 특별한 염증 전 활동에는 비대 세포로부터 히스타민 및 다른 혈관 활동 매개 인자를 분비하게 하여 침해된 부위의 모세관 투과성을 증가시키는 것, 염증 부위에 다형핵 백혈구 및 대식 세포를 불러 모아 이들의 활성을 증가시키는 것, 그람 음성 박테리아를 용해시키는 것, 외래 항원을 가지고 있는 자기 세포를 포함한 많은 다른 유형의 표적 세포의 막에 손상을 주는 것, 백혈구 및 대식 세포가 항원 항체 복합체를 통해 분해 표적 세포(예를 들면, 박테리아, 바이러스, 또는 자기 세포)의 표면에 쉽게 결합하게 하는 것는 것을 들 수 있다.
면역계, 보체계, 및 염증 상태의 일반적인 상호 관계는 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들면, CD4+ T-세포는 침해된 부위의 염증을 증가시키는 물질을 분비하는 대식 세포를 자극하여 침입 병원균을 파괴하게 하는 λ-인터페론과 같은 림포카인을 분비한다고 알려져 있다. 염증 반응 및 세포 매개 면역 과정이 손상 및 감염에 반응하게 하는 서로 밀접히 연관되어 있는 복잡함 메카니즘을 나타내는 것임은 자명하다. 불행히도 이러한 복잡한 계의 성분 이동 경로는 종종 신체에 해롭게 작용하여 질병 상태에 적절히 반응하게 하는 것을 막거나 또는 그러한 질병 상태를 스스로 만들기도 한다. 결과적으로 본 발명 화합물의 특이성은 치료적 유용성에 공헌을 한다.
본 발명의 실시에 의해 치료할 수 있는 특정 염증성 질병에는 건선, 궤양성 대장염 및 크론병과 같은 위장관의 염증성 질병이 포함된다.
적절치 못한 면역 반응의 또 다른 카테고리에는 항체가 매개된(항체 매개형)과민 반응에 관계된 과정들(전형적으로 IgE 항체를 포함함)을 포함하고, 이것들은 종종 알레르기라고 불린다. 일반적으로 알레르기 또는 과민 반응은 항원 또는 이와 구조가 비슷한 물질에 노출되었을 때 병리학적 반응이 곧이어 발생하는, 항원에 의해 유도된 변동 상태라 정의할 수 있다. 대표적인 예에는 천식, 건초열, 두드러기, 영아 습진, 아토피 피부염, 및 위장 장애가 포함된다.
(3) 매우 많은 수의 질병 상태는 개체가 자기 자신의 단백질 또는 세포에 해로운 항체 및 활성 T-세포를 생산하는 경우를 포함한다. 이러한 상태는 자기 분자는 면역 반응을 일으키지 않는다는 자기 내성의 일반적인 원리에 대한 중요한 예외이다. 자기 항원에 대한 자가 면역 반응을 유발할 수 있는 매우 많은 메카니즘이 발견되었다. 자기 항원은 리보솜에서 생성된 후 변성되거나 또는 달리 변형되어 새로운 에피토프(면역 인식 영역, 전형적으로 짧은 펩티드 또는 탄수화물 서열임)를 노출시키고 항원 제공 세포가 이것을 인식하고 반응하여 수용체 T-세포에 의해 인식 가능하게 된 자기 단백질을 나타낼 수도 있다. 만성 티로이드 염증(하시모토병)에 이은 티로이드 작용의 부전은 이러한 자가 면역 경로에 관계할 수도 있다. 다른 티로이드 병변, 갑상선염에 이은 갑상선 기능 항진증은 티로이드 자극 호르몬에 대한 세포 표면 수용체의 면역 인식으로 설명될 수 있지만, 항체가 인식된 세포에 결합함으로써 세포를 죽이는 것이 아니라 자극한다는 것은 전형적인 결과는 아니다.
마찬가지로 자가 면역 반응은 변경된 자기 항원 분포와 관계 있을 수 있다. 예를 들면, 기관에서 유래된 자기 항원은 심각한 손상 후에야 노출될 수 있고, 그러면 면역 매개 염증(하기 참조)은 1차 반응을 강화시키고 계속하게 한다. 잠복기가 긴 바이러스 감염은 자가 면역과 유사한 질병을 유발할 수 있다. 숙주 항체가 바이러스 입자를 중화시키지 않고 바이러스 입자에 결합하는 것은 흔히 있는 일이고, 이렇게 생성된 바이러스 항체 복합체는 오랫동안 항-자기 항체로 여겨지는 물질을 생산할 수 있다. 또한 억제 세포(Ts)라 명명된 특정 T-세포는 특정 자기 항원에 대한 면역 반응을 억제할 수 있다. 이러한 Ts 세포의 불완전한 생성은 자가 반응 T-세포를 활성화시킬 수 있고, 이것은 치료적 중재를 통해 억제되어야 한다.
마지막으로, 널리 알려진 대부분의 그리고 심각한 자가 면역 질병은 항원 모방 현상에 그 기원을 두고 있을 수 있다. 감염 박테리아 및 바이러스의 항원 에피토프(면역 인식 영역)는 포유 동물 단백질과 그 구조적 기초(예를 들면 펩티드 서열)가 매우 유사할 수 있다. 따라서 침입 병원균의 구조적 특징에 대한 특이적인 면역 반응은 자기 단백질의 동일하거나 거의 동일한 거대 분자 구조 요소에 반응을 보일 수도 있다.
몇몇 바이러스에 의한 감염은 통계적으로 중증 근무력증 및 인슐린 의존성(연소성/유형 I) 당뇨병의 발병과 관계 있다. 유형 I 당뇨병의 경우 인슐린을 생성하는 이자 베타(섬세포) 세포는 특이적으로 파괴된다. 상기 사람 질병은 활성화된 CD4+ T-세포에 의존하는 것으로 보이고, 특이적 HLA 대립 유전자의 존재와 관련이 있다(예를 들면, DR3 또는 DR4 동질 접합체, 및 DR4/DR3 이질 접합체는 이 질병을 유발시킬 가능성이 매우 크다). 정확한 베타 세포 자가 항원 및 자가 항원 에피토프는 알려져 있지 않지만, 콕사키 B 바이러스 단백질과 상동성이 있는 것이 아닌가생각 되고 있다. 특정 HLA 대립 유전자를 갖고 있는 감염되기 쉬운 개체에서 바이러스 항원을 T-세포에 제공하게 되면 불행히도 면역계에 의해 베타 세포 표면 단백질을 교차 인식하게 되고 따라서 모든 베타 세포의 점진적인 죽음을 일으키는 것이 아닌 가하는 의견이 제안되었다.
따라서 유형 I 질병 과정처럼 환자는 인슐린 의존성이 된다. 그러나 유형 I 질병에 대한 감염의 용이성을 진단하는 방법은 당업게에 공지되어 있고, 위험한 처지에 있는 환자를 자가 면역 질병의 완전한 발병을 방지하기 위해 평생 면역 억제 프로그램을 실시할 수 있다(이렇게 함으로써 인슐린을 생산하는 이자 세포가 살아 남는 것을 보호할 수 있다). 인슐린 생산 세포가 하나도 살지 못하는 경우(완전한 유형 I 질병)에는 이자 섬세포를 이삭하여 질병을 치료할 수 있다. 이러한 경우에 본 발명에 대한 접근은 이식 거부의 예방으로 가장 잘 특징 지을 수 있다.
류마티스 관절염의 원인 및 과정에 대한 메카니즘은 유형 I 당뇨병과 비슷한 특징을 갖는다. 류마티스 관절염의 경우 관절 공간을 둘러싸고 있는 활액 막은 임파구, 대식 세포, 및 다른 세포의 심각한 공격을 받는다. 대조 환자들과 비교해 볼 때, 류마티스 관절염 환자들은 DR4, DR1, 및 DRw10 HAL 일체배형(haplotype)을 높은 빈도로 발현하는 경향이 있다. 특정 표면 HAL 분자에 의해 자기 펩티드를 수용체 T-세포에 제공하는 것이 질병의 진행에 필수적인 것으로 보인다. 결과적으로 T-세포 활성의 억제 및 신호 이벤트의 하강 조절이 치료적 중재의 중요한 전략이다. 본 발명의 실시에 의해 치료할 수 있는 또 다른 자가 면역 질병에는 루푸스(전신 홍반성 루푸스 및 루푸스 신염을 포함), 심상성천포창(인식된 자기 항원이 표피 세포에서 발견됨), 혈소판감소성 자반증(작용성 혈소판의 수준이 매우 낮은 정도까지 떨어짐), 및 다발성 경화증(바이러스에 의한 신경계의 감염이 탈수초성 활성을 유도하고, 적당한 항원이 T-세포와 접촉하도록 함)이 포함된다.
본 발명은 T-세포 lck 티로신 키나제를 매우 특이적으로 억제한다. 본 발명 화합물을 투여하게 되면 T-세포 활성을 억제하고, 이어서 신호 이벤트를 억제하고, 이렇게 하여 상기 언급한 세포 매개 면역 반응에 대한 효과적인 중재 수단을 제공한다.
또한 본 발명은 감염된 세포가 순환하고 있는 지 순환하지 않고 있는 지에 관계 없이 T-세포 백혈병, T-세포 임파종, 및 다른 T-세포 종양을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 이 실시 태양에서는 관계된 T-세포가 활성화되는 것이 필요 없다.
본 발명은 또한 알츠하이머병의 다양한 병변 및 합병증을 치료하는 방법을 제공한다.
제약 제제
그 성질이 염기성인 본 발명 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 함께 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 동물에 투여하기 위해 제약학적으로 허용되는 것이어야 하지만, 실제에 있어서는 먼저 본 발명 화합물을 제약학적으로 허용 되지 않는 염의 혼합물로부터 분리해 내고 이 염의 혼합물을 알칼리 제제로 처리하여 다시 유리 염기 화합물로 전환시키고, 유리 염기 화합물을 제약학적으로 허용 가능한 산부가염으로 전환시키는 것이 바람직하다. 본 발명 염기 화합물의 산부가염은 예를 들면 염기 화합물을 실질적으로 수성 용매 매질 또는 적절한 유기 용매(예, 메탄올 또는 에탄올) 중의 당량의 미네랄 또는 유기산으로 처리하여 쉽게 제조할 수 있다. 조심스럽게 용매를 증발시키고 나면 원하는 고체염을 얻을 수 있다. 적절한 미네랄 또는 유기산을 유기 용매 중의 유리 염기에 첨가함으로써 원하는 산염을 용액으로부터 침전시킬 수 있다.
그 성질이 산성인 본 발명 화합물은 제약학적으로 허용 가능한 다양한 양이온과 함께 염기염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예에는 알칼리 금속염, 알칼리토 금속염, 특히 나트륨염 및 칼륨염이 포함된다. 이러한 염은 모두 통상적인 기술로 제조할 수 있다. 본 발명의 제약학적으로 허용 가능한 염기염을 제조하기 위한 물질로 사용되는 염기는 본 발명 산성 화합물과 비독성 염기염을 형성하는 것들이다. 그러나 비독성 염기염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등과 같은 제약학적으로 허용 가능한 양이온으로부터 유도된 것을 포함한다. 이러한 염들은 대응하는 산성 화합물을 제약학적으로 허용 가능한 원하는 양이온을 함유하는 수성 용액으로 처리하고, 생성된 용액을 바람직하게는 감압 하에서 증발시켜 고체로 만들어 제조할 수 있다. 또는 산성 화합물의 저차 알칸올 용액을 원하는 알칼리 금속 알콕사이드와 함께 혼합하고, 생성된 용액을 앞에서와 같은 방법으로 증발시켜 제조할 수도 있다. 어떤 경우든지 반응의 완전한 종결 및 원하는 최종 생성물의 최대 수율을 확보하기 위해 화학량론적 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명 화합물의 조성물은 1종 이상의 제약학적으로 허용 가능한 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 따라서 본 발명 화합물의 활성 성분은경구, 버칼, 비강, 비경구(예, 정맥내, 근육내, 피하), 또는 직장 투여형으로 또는 흡입(inhalation) 또는 취입(insufflation)에 적합한 형태로 제제화 될 수 있다. 본 발명의 활성 성분은 일정하게 지속적으로 전달되는 형태로 제제화 될 수도 있다.
경구 투여를 위해 제약 조성물은 예를 들면 통상적인 수단을 사용하여 제약학적으로 허용 되는 부형제, 예를 들면 결합제(예, 미리 젤라틴화한 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 충전제(예, 락토스, 미세 결정 셀룰로스 또는 칼슘 포스페이트), 윤활제(예, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 또는 실리카), 붕해제(예, 감자 전분 또는 소듐 스타치 글리콜레이트), 또는 습윤제(예, 소듐 라우릴 설페이트)와 함께 정제 또는 캡슐 형태로 될 수 있다. 정제는 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는 예를 들면 용액, 시럽, 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있고, 또는 건조 생성물 형태로 제공되어 사용하기 전에 물 또는 다른 적절한 비히클과 함께 재구성 될 수 있다. 이러한 액체 제제는 통상적인 수단을 사용하여 제약학적으로 허용 되는 첨가제, 예를 들면 현탁제(예, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스 또는 수소화된 식용 지방), 유화제(예, 레시틴 또는 아카시아), 비수성 비히클(예, 아몬드유, 에스테르 또는 에틸 알콜), 및 방부제(예, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르빈산)와 함께 제제화 될 수 있다.
버칼 투여를 위해 제약 조성물은 통상적인 방법으로 제제화된 정제 또는 로젠지 형태로 될 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 통상적인 카테트르 기술 또는 주입을 포함하여 주사를 통한 비경구 투여형으로 제제화될 수 있다. 주사를 위한 제제는 첨가된 방부제와 함께 단일 투여형(예를 들면 앰플)으로 또는 다회 투여 용기형으로 제제화 될 수 있다. 상기 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액, 또는 에멀션 형태로 될 수 있고, 제제화제, 예를 들면 현탁제, 안정화제, 및(또는) 분산제를 포함할 수 있다. 또는, 상기 활성 성분은 사용하기 전에 적절한 비히클(예, 파이로젠이 없는 살균한 물)과 함께 재구성할 수 있도록 분말 형태로 될 수 있다.
본 발명의 활성 성분은 예를 들면 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 기재를 포함하는 좌약 또는 정체 관장과 같은 직장 조성물 형태로 제제화 될 수 있다.
비강 투여 또는 흡입 투여를 위해 본 발명의 활성 화합물은 통상적으로 환자가 펌핑하거나 짜 내는 펌프 스프레이 용기로부터 용액 또는 현탁액 형태로 전달 될 수 있거나, 또는 적절한 추진제, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 기체를 사용하여 압력 용기 또는 연무기로부터 에어로졸 스프레이 프리젠테이션 형태로 전달될 수 있다.
압축 에어로졸의 경우, 계량한 일정량을 전달할 수 있는 밸브를 제공함으로써 투여 단위를 결정할 수 있다. 압축 용기 또는 연무기는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들면, 젤라틴으로 만듦)는 본 발명 화합물과 적절한 분말 기재(예, 락토스 또는 전분)의 혼합 분말을 포함할 수 있다.
상기한 상태(예, 류마티스 관절염)를 치료하기 위해 평균 성인에게 경구, 비경구, 또는 버칼 투여하기 위한 본 발명 화합물의 양은 1회 투여당 활성 성분 0.1 내지 1000 mg이 권장되고, 에를 들면 하루에 1 내지 4회 투여할 수 있다.
상기한 상태(예, 천식)을 치료하기 위해 평균 성인에게 투여하기 위한 에어로졸 제제는 각 계량 투여량 또는 에어로졸의 "퍼프(puff)"가 본 발명 화합물 20 ㎍ 내지 1000 ㎍을 함유할 수 있도록 조절된다. 에어로졸의 1일 전체 투여량은 0.1 mg 내지 1000 mg이다. 하루에 여러번(예를 들면 2, 3, 4, 또는 8회) 투여할 수 있고 각 투여시에 1, 2, 또는 3 투여량을 사용할 수 있다.
잘 알고 있겠지만 정확한 투여량, 투여 방법, 투여 시간은 당업자가 결정할 수 있고, 치료 화합물의 활성, 제제의 성질, 표적 조직의 성질 및 위치, 특정 환자에 존재하는 질병 상태의 특이점을 포함한 여러 가지 요인에 따라 달라진다.
화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 포유 동물 면역계를 조절하는 1종 이상의 추가적인 제제 또는 1종 이상의 항염증제와 함께 제약학적으로 허용 가능한 형태로 투여할 수 있다. 이러한 추가적인 제제에는 시클로스포린 A(예, 산디뮨TM또는 네오랄TM), 라파마이신, FK-506(타크로리무스), 레플루노미드, CD40L Ab, 메토트렉세이트, FTY720, 데옥시스페르구알린 및 이들의 유사체, 미코페놀레이트(예, 셀셉트TM), 아자티오프린(예, 뮤란TM), 다클리주맙(예, 제나팍스TM), OKT3(예, 오르쏘콜론TM), AtGam, 아스피린, 악타미노펜, 이부프로펜, 나프록센, 피록시캄, 및 항염증 스테로이드(예, 프레드니솔론 또는 덱사메타손)이 포함된다. 이러한 제제는 표준 제약 관행을 따라 같거나 다른 투여 스케줄에 의해 같거나 다른 투여 경로를 통해 같은 투여형의 일부로 또는 별개의 투여형으로 투여될 수 있다.
예를 들면 FK506(타크로리무스)는 수술 후 48시간 이내에 12시간 마다 체중(kg)당 0.10 내지 0.15 mg의 양으로 경구 투여될 수 있다. 혈청 타크로리무스 수준을 측정하여 투여량을 모니터링할 수 있다.
시클로스포린 A(산디뮨TM경구 또는 정맥내 제제 또는 네오랄TM경구 용액 또는 캡슐)은 수술 후 48시간 이내에 12시간 마다 체중(kg)당 5 mg의 양으로 경구 투여될 수 있다. 혈액 시클로스포린 수준을 측정하여 투여량을 모니터링할 수 있다.
본 발명 화합물은 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 일정하게 지속적으로 전달할 수 있는 제제로 될 수 있다. 이러한 제제의 예는 미국 특허 제3,538,214호, 제4,060,598호, 제4,173,626호, 제3,119,742호, 및 제3,492,397호에서 찾을 수 있다. 또한 본 발명 화합물은 예를 들면 미국 특허 제4,612,008호에 설명되어 있는 것과 같은 삼투압계를 포함하는 소화관을 통해 연속적인 투여를 제공하는 기술을 사용하여 제제화될 수 있다.
본 발명 화합물의 합성
하기의 반응식은 본 발명 화합물을 제조하는 방법을 보여 준다.
일반적인 반응 조건
일반적으로 본 발명 화합물은 2단계 과정으로 제조한다. 제1단계에서, 화합물4의 반응성 질소 원자(화살표로 나타냄)가 염기성 조건 하에서 우선적으로 2,4-디클로로피리미딘(화합물3)의 4-클로로 기를 치환하여 화합물2를 형성한다. 제2단계에서, 일반적으로 산 촉매 존재 하에 화합물2를 아민으로 처리하여 아민 질소가 피리미딘의 2-클로로 원자를 치환하게 하여 화합물1을 형성한다.
화합물4와3의 반응은 염기성 조건 하에서 가장 잘 수행할 수 있다. 적절한 반응 조건의 예로는 알콜 용매(예, 에탄올) 중에서 트리알킬아민(예, 트리에틸아민)과 함께 환류시키는 것을 들 수 있다. 앞에서 언급했듯이 2,4-디클로로피리미딘의 4-클로로기는 화합물2를 형성할 때 선택적으로 치환된다.
이어서 화합물2를 아민으로 처리하면 화합물1을 생성한다. 적절한 아민의 선택은 생성물의 요구되는 구조에 따라 결정한다. 반응 용매는 아민의 용해도를 증가시키고 후속 반응을 촉진하기 위해 선택한다. 예를 들면 아닐린 또는 치환된 아닐린의 경우 아민은 촉매량의 HCl의 존재 하에 아세톤/물 용액에 용해될 수 있고, 이어서 50℃에서 18시간 동안 가열할 수 있다. THF/물의 혼합물이 또한 일반적으로 유용한 용매 및 반응 조건의 조합을 제공한다. 임의의 특정 아민의 반응에 적절한 조건은 쉽게 결정할 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 반응식 II에 나타낸 2단계 과정에 의해 제조할 수 있다. 제1단계에서, 화합물4의 반응성 질소는 염기성 조건 하에서 2-아미노-4-클로로피리미딘(화합물5)의 4-클로로 기를 치환하여 화합물6을 형성한다. 제2단계에서, 임의적으로 트리에틸아민과 같은 3차 아민 염기의 존재 하에 화합물6을 적절한 물질(예를 들면 아실화제 또는 설포닐화제)로 처리하여 화합물1을 생성한다.아실화제의 예에는 산 클로라이드, 설포닐 클로라이드, 예를 들면 아릴 또는 헤테로아릴설포닐 클로라이드, 카르바모일 클로라이드, 클로로포르메이트, 및 이소시아네이트, 또는 적절한 커플링제(예, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드) 존재 하에 적절한 용매(예, THF) 중의 카르복실산을 들 수 있지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 이와 관련하여 아실화제는 화학식 I의 R1을 전달할 수 있도록 선택된다는 것을 이해해야 한다.
화합물3(2,4-디클로로피리미딘)과 화합물5(2-아미노-4클로로피리미딘)는 쉽게 제조할 수 있고 구매할 수도 있다.
화합물4도 또한 쉽게 제조할 수 있거나 구매할 수 있다. 화합물4는 1개 이상의 임의적인 R2 치환기 및 1개 이상의 R3 치환기를 포함할 수 있다. 여기서 R3 기는 아래에 도시한 것처럼 고리 탄소(X가 메틸렌기인 경우에는 X도 포함)에 결합된다는 것을 알아야 한다.
화합물4의 대표적인 고리 구조는 아래 도시한 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린, 3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린), 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(3,4-2H-2H-벤조(1,4)옥사진-6-올), 2,3-디하이드로-1H-인돌, 및 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진을 포함한다.
예를 들면, R2 및 R3이 수소인 상기4a내지4f의 구조의 화합물은 구매할 수 있다. 구매할 수 있는 또 다른 종류에는 7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 6-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 2-메틸-1,2,3,4 테트라하이드로퀴놀린, 2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온, 6-메톡시-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린4-온, 2-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌, 2,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌, 5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인돌, 5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인돌, 5-메탄설피닐-2,3-디하이드로-1H-인돌, 5-메탄설포닐-2,3-디하이드로-1H-인돌, 및 2,3-디하이드로벤조티아졸이 포함된다.
4구조의 화합물을 합성하는 또 다른 방법에는 하기의 것들이 포함된다.
(1) 2,3-디하이드로-1H-인돌 고리계의 합성에 대해서는 문헌[E.C. Taylor et al.,Tetrahedron, 43, p. 5145 (1987)]에 방법이 기재되어 있다.
(2) 3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온 고리계의 합성에 대해서는 문헌[R.W. Holley, et al., J.A. Chem. Soc., 74, p. 3069, 1952 and R. E. TenBrink,J. Med. Chem.37, p. 758, 1994]에 방법이 기재되어 있다
(3) 1,2,3,4-테트라하이드로-[1,5]나프티리딘 고리계의 합성에 대해서는 문헌[C. E. Neipp et al.,Tetrahedron Letters, 38, p. 7499, 1997]에 방법이 기재되어 있다.
(4) 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀 고리계의 합성에 대해서는 문헌[E. M. Hawes et al,Tetrahedron10, p. 39, 1973]에 방법이기재되어 있다.
(5) 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘 고리계의 합성에 대해서는 문헌[S. Kobayashi, Bull. Chem. Soc. Jpn., 46, p. 2835, 1973]에 방법이 기재되어 있고, δ-발레로락탐과 포름아미드의 반응을 포함한다.
(6) 5,6,7,8-테트라하이드로피롤로[2,3-d]피리미딘 고리계의 합성에 대해서는 문헌[S. Kobayashi, Bull. Chem. Soc. Jpn., 46, p. 2835, 1973]에 방법이 기재되어 있고, γ-부티로락탐과 포름아미드의 반응을 포함한다.
(7) 많은 종류의 피리도피리딘은 구매할 수 있고, 문헌[N. Ikekawa, et al.,Chem. Pharm Bull., 6, p. 408, 1958: W. L. F. Armarego,J. Chem. Soc. (C), VIOL?, p. 377, 1967, and H. Rapoport et al.,J. Orq. Chem., 28, p. 1753, 1963]에 인용되어 있는 방법을 포함하여 공지된 환원 방법을 사용하여 대응하는 시클릭 아민으로 환원시킬 수 있다. 예를 들면
(8) 많은 종류의 시클릭 아미드 및 디아미드는 구매할 수 있고, 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 업계에 알려진 다른 적절한 환원제를 사용하여 환원시켜 대응하는 아민으로 환원시킬 수 있다. 예를 들면
앞에서 언급했듯이 바람직한 R2기는 예를 들면 할로, 트리플루오로메틸, (Cl-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시-, 및 벤질옥시를 포함하고, 이들을 포함하는 반응식 I 및 II의 화합물4는 구매하거나 쉽게 합성할 수 있다.
또한 화합물4가 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린(4b)인 경우, 이것의 고리 질소 원자는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설포닐, 또는 페닐설포닐 등에 의해 치환될 수 있다. 이 경우에는 다른 모든 화학 반응이 완결된 후 예를 들면 (C1-C6)알킬브로마이드, (C1-C6)알킬설포닐클로라이드 또는 페닐설포닐클로라이드를 사용하여 이 치환기를 붙이는 것이 바람직하다.
본 발명은 하기의 실시예를 통해 증명할 수 있다.
실시예 1
1-[(2-아닐리노)-4-피리미디닐]-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린의 제조
6-메틸-1,2,3,4 테트라하이드로퀴놀린 (33.7 mmol)을 EtOH (62 mL) 중의 2,4-디클로로피리미딘 (33.5 mmol) 및 트리에틸아민 (37 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각한 후, 회전 증발기를 사용하여 휘발 성분을 제거하였다. 잔류 고체를 EtOAc/H2O를 사용하여 추출하였다. EtOAc 층을 합치고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 후 회전 증발기를 사용하여 휘발 성분을 제거하였다. 잔류 고체를 EtOAc/헥산에서 재결정화하여 아래 도시한 화합물61-(2-클로로-피리미딘-4-일)-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 얻었다.
[1H-NMR (DMSO-d6) : 8.87 (d, J=6, 1H) 7.28 (d, J=8, 1H) 7.04 (s, 1H) 7.00 (d, J=8, 1H) 6.93 (d, J=6, 1H) 3.79 (m, 2H) 2.65 (m, 2H) 1.85 (m, 2H), m/z 260 (M+1)]
2,4-디클로로피리미딘의 4-클로로기는 선택적으로 치환하였다.
이어서 화합물8을 적절한 아민(이 경우에는 아닐린)으로 처리하여 생성물7을 얻었고, 피리미딘의 2-클로로 원자는 의도하는 치환기로 치환하였다.아닐린(0.173 mmol)을 아세톤/물/염산(10:15:0.2) 3 mL 중의 1-(2-클로로-피리미딘-4-일)-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (0. 154 mmol)에 첨가하고, 50℃까지 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 침전된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트에서 재결정화하여 1-[(2-아닐리노)- 4-피리미디닐]-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 얻었다.
[1H-NMR (DMSO-d6) : 7.95 (d, J=8, 1H) 7.54 (d, J=8, 2H) 7.35 (m, 3H) 7.14 (m, 1H) 7.08 (m, 2H) 6.60 (d, J=8, 1H) 3.91 (m, 2H) 2.67 (m, 2H) 2.28 (s, 3H) 1.93 (m, 2H). m/z : 317 (M+1)]
아래의 실시예 2-8은 피리미딘 고리의 2-클로로 위치에서 반응할 적절한 아민을 선택하는 것만 빼고는 유사한 합성 방법을 사용하였다.
실시예 2
1-[2-[(4-브로모페닐)아미노]-4-피리미디닐]-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
실시예 3
1-[2-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-피리미디닐]-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
실시예 4
1-[2-[(1H-인다졸-5-일)]-4-피리미딜]-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
실시예 5
1-[2-[(4-페녹시페닐)아미노]-4-피리미디닐]-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
실시예 6
1-[2-[(3,4-디메톡시페닐)아미노]-4-피리미디닐]-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
m/z : 377 (M+1)
실시예 7
1-[2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-4-피리미디닐]-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
m/z : 407 (M+1)
실시예 8
1-[2-[(4,N-페닐아미노페닐)아미노]-4-피리미디닐]-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
m/z : 408 (M+1)
실시예 9
[4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일]-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아민
m/z 403 (M+1)
실시예 10
5-[4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온
m/z 373 (M+1)
실시예 11
(2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-[4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일]-아민
m/z 384 (M+1)
실시예 12
[4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일]-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민
m/z 321 (M+1)
실시예 13
(6-메톡시-피리딘-3-일)-[4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일]-아민
m/z 348 (M+1)
실시예 14
(4-플루오로-3-메틸-페닐)-[4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일]-아민
m/z 349 (M+ 1)
실시예 15
(5-시클로프로필-2H-피라졸-3-일)-[4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일]-아민
m/z 347 (M+1)
실시예 16
4-벤질-N％3＆-[4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘2-일]-1H-피라졸-3,5-디아민
실시예 17
[4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일]-(4-메틸-티아졸-2-일)-아민
m/z 338 (M+1)
실시예 18
[4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
m/z 321 (M+1)
화학식 I의 화합물이 면역계 작용을 하강 조절하는 능력은 하기의 실시예에 의해 확인할 수 있다.
실시예 19
lck, ZAP-70 및 itk 효소를 억제하는 화합물의 단기 전세포 분석
이 분석은 자극을 받은 T-세포로부터 분비된 후 공지된 효현제, 항-CD3 항체, 및 항-CD28 항체에 의해 세포(TcR 위치)에 결합하는 인터루킨-2(IL-2)을 측정한다. PTK 억제 화합물은 그렇지 않다면 항원 결합의 결과로 발생 되는 다운스트림 신호 이벤트(이어서 TcR에의 결합)를 위해 필요한 T-세포 폴리펩티드 인산화를 억제함으로써 다운스트림 신호 및 표적 세포의 활성을 억제한다.
신약 후보 물질을 사용하여 1시간 동안 주르캣 세포를 배양한 후, 회수 가능한 자성 비드 상에 제공된 항-CD3 및 항-CD28 항체를 사용하여 자극하여 분석을 수행하였다. 자극을 가한 지 18시간이 지난 후, 면역 분석법을 사용하여 세포 상청액을 인터루킨 2에 대해 분석하였다. 하기의 물질을 사용하였다.
(a) 양-항쥐(sheep-antimouse) IgG(Dynal Co., 제품 번호 110.02)를 코팅한 다이나비드TMM-450
(b) 가교 결합되었을 때 T-세포 수용체 복합체를 통해 신호를 전달할 수 있는 항-CD3 모노클로날 항체(예, OKT3)
(c) 가교 결합되었을 때 T-세포 수용체 복합체를 통해 신호를 전달할 수 있는 항-CD28 모노클로날 항체
(d) RPMI 배지 (Gibco),
(e) 10％ 태아 송아지 혈청, 비필수 아미노산(Gibco # 00467, 최후 농도: 모액의 1/100), 충분한 양의 페니실린/스트렙토마이신, 및 임의적으로 중량％(w/w) L-글루타민을 첨가한 보강 RPMI
(f) 사람 IL-2 분석 키트 (R ＆ D Systems, 카탈로그 번호 D2050),
(g) 디메틸설폭사이드 (DMSO), Sigma Chemical Co., 카탈로그 번호 D2650,
(h) 96 웰 평바닥 플레이트(U-bottom, Costar 카탈로그 번호 3365).
항-CD28 항체 6 마이크로그램 및 항-CD3 항체 120 마이크로그램을 보강 RPMI 용액 1 ml 중의 4 x 106비드에 첨가한 후, 가볍게 흔들면서 실온에서 1 내지 3시간 동안 배양하여 분석용 다이나비드TM을 준비하였다. 다음 RPMI 배지 1 ml를 사용하여 완전히 복합체를 이룬 비드를 3회 세척하고, 보강 RPMI에서 비드 밀도가 2.5 x 107/ml가 될 때까지 희석하였다. 비드는 4℃에서 보관할 수 있다. 사람 CD3 및 CD28 당단백질 표면 항원은 모노클로날 항체가 생산될 수 있고 분석이 적절히 수행될 수 있도록 충분한 친화도를 갖고 있는 에피토프를 가질 수 있다는 것을 잘 알 수 있을 것이다. 일반적으로 항체는 약 10-8또는 그 이하의 KA를 갖는 것이 바람직하다. 또 다른 항-사람 CD3 및 항-CD28 항체는 당업계에 공지되어 있고(거나) 구매할 수 있다.
분석을 수행하기에 앞서 약물 희석 플레이트를 반드시 준배해야 한다. 1/2로그 희석을 사용하여 96 웰 폴리프로필렌 플레이트에서 시험 화합물을 960 마이크로몰에서 960 나노몰까지 시험 화합물을 연속적으로 희석시켰다(3번 실시). 희석액은 시험 화합물이 희석되는 동안 9.6％ DMSO (v/v)를 유지할 수 있는 농도의 DMSO를 포함한다. 분석은 DMSO에 의해 억제되고 따라서 DMSO의 농도를 일정하게 유지하는 것이 필수적이다.
시험 프로토콜은 다음과 같다.
전형적으로 시험 화합물 5 마이크로리터(최종 희석 플레이트의 농도는 960 마이크로몰 내지 960 나노몰 범위임)를 최종 희석 플레이트에서 주르캣 세포 시험 플레이트(96 웰 평바닥 플레이트)에 옮기고, 보강 RPMI를 사용하여 최종 부피 150 마이크로리터를 만들었다. 1 내지 30번의 희석 결과 최종 DMSO 농도는 0.32 ％(v/v)이었다. (1 x 106/ml의 세포를 함유하는 보강 RPMI 배지 125 마이크로리터를 사용하여) 1.25 x 105주르캣 세포를 각 웰에 첨가하였다. 시험 억제 화합물을 사용하여 세포를 37℃에서 1시간 동안 배양하였다.
배양 후, 완전히 복합체를 이룬 비드 현탁액 20 마이크로리터(보강 RPMI 중의 비드 밀도 2.5 x 107/ml)를 각 시험 웰에 첨가하고(결과적으로 5 x 105비드/웰이 됨), 37℃에서 18시간 동안 배양을 계속하였다. 세포 및 비드를 펠릿으로 만들기 위해 각 웰의 상청액을 96 웰 V 바닥 플레이트로 옮겼다. 사람 IL-2 키트(R＆D, #D2050)를 사용하여 여기에 들어 있는 설명서대로 인터루킨-2에 대해 상청액을 분석하였다.
이 분석은 lck, ZAP-70, 및 itk PTK 효소의 억제 또는 이들의 조합에 의한 T-세포 활성의 억제를 특별히 구분하지는 않지만 가능성 있는 화합물을 선별하는 역할을 한다. 다항 회귀 및 MACRO 프로그램을 사용하여 데이타를 분석하였다. 약 5 μM 미만의 IC50이 바람직하다.
실시예 20
lck 효소의 키나제 활성을 억제하는 면역 억제 화합물의 선별
아래의 분석에서 시험 화합물의 능력은 IC50으로 측정하였다. IC50은 분석 조건에서 lck 인산화 활성을 50％ 억제하는 데 필요한 농도이다. lck 기질로는 PGT(폴리(glu-tyr)) 나트륨염을 사용하였다. 하기의 물질을 사용하였다.
(a) DMSO (Sigma, 카탈로그 번호 D2650)
(b) PBS를 사용하여 1:1로 희석된 둘베코 배지(Sigma, 카탈로그 번호 14190-136),
(c) 트윈-20 세정제 (Sigma, 카탈로그 번호 P1379),
(d) 송아지 혈청 알부민 (Sigma, 카탈로그 번호 A-7030),
(e) ATP (Sigma, 카탈로그 번호 A5394),
(f) PGT (Sigma, 카탈로그 번호 P-0275),
(g) 넝크 맥시소프 플레이트(Nunc Maxisorp plates) (Van Waters ＆ Rogers, 카탈로그 번호 62409-004),
(h) lck-GST 효소 (lck/글루타티온 -S- 전이 효소의 융합 단백질, 배큘로바이러스 백터계에서 발현, 글루타티온 친화 칼럼에서 정제)
(i) 플레이트 코팅 완충액 (PBS 중의 100 μg/ml PGT),
(j) 블록킹 완충액 (PBS 중의 3％ 송아지 혈청 알부민),
(k) 인산화 완충액 (50mM Hepes, pH 7.4, 125 mM NaCl, 24 mM MgC12),
(l) 분석 완충액 (완충액 k 중의 0.3 μM ATP),
(m) 세척 완충액 (PBS 중의 0.05％ 트윈-20),
(n)검출 항체로 항-포스포티로신 항체, PY-20(서영고추냉이 과산화효소(HRP) 컨주게이트로 제공, ICN 카탈로그 번호 69-151-1),
(o) TMB 마이크로웰 과산화효소 기질 (Kirkegaard and Perry, 카탈로그 번호 50-7605),
(p) 종결 용액(0.09M H2SO4), 및
(q) 96 웰 폴리프로필렌 플레이트 (Costar, U 바닥, 카탈로그 번호 3365)
플레이트 상에서 시험 화합물의 연속적 희석
시험 화합물을 DMSO (100％)에 용해시키고, 10mM로 만들어 모액으로 삼았다. 각 96 웰 폴리프로필렌 약물 희석 플레이트는 매번 희석할 때마다 4배씩 8번 연속적으로 희석시킨 3가지 화합물을 담고 있다. 50％ DMSO에서 희석을 하였다. 연속적으로 행한 각각의 희석은 3번씩 실시하였다.
첫번째 희석을 하기 전 시험 화합물의 농도는 250 μM이었다(10 mM 화합물 5 μl를 50％ DMSO 195 μl에 첨가하여 준비함). 이 농도에서부터 연속적으로 4배씩희석시켰다. 예를 들면, 희석액 1 25μl를 50％ DMSO 75μl와 혼합하여 희석액 2를 만들고, 희석액 2 25μl를 50％ DMSO 75μl와 혼합하여 희석액 3을 만들고, 이런 식으로 계속 하였다. 4배씩 연속적으로 희석한 결과는 250 μM, 62.5 μM, 15.6 μM, 3.9 μM, 0.98 μM, 0.24 μM, 0.06 μM, 및 0.015 μM이었다. 따라서 시험 화합물 1에 대한 연속적인 희석은 웰 A(1-3)에서 A(4-6)으로, A(7-9)로, A(10-12)로, B(1-3)으로, B(4-6)으로, B(7-9)로, B(10-12)로 옮겨 가며 수행하였다. 시험 화합물 2에 대한 연속적인 희석은 웰 C(1-3)에서 C(4-6)으로, C(7-9)로, C(10-12)로, D(4-6)으로, D(10-12)로, E(1-3)으로, E(4-6)으로 옮겨 가며 수행하였다. 시험 화합물 3에 대한 연속적인 희석은 웰 E(7-9)에서 E(10-12)로, F(1-3)으로, F(4-6)으로, F(7-9)로, F(10-12)로, G(1-3)으로, G(4-6)으로 옮겨 가며 수행하였다. 또한 웰 D(1-3) 및 D(7-9)는 50％ DMSO만 담아(화합물은 없음) 양성 및 음성 대조군으로 사용하였다. 플레이트의 다른 모든 웰 즉 G(7-12) 및 H(1-12)는 사용하지 않고 그대로 두었다. 이어서 생성된 시험 화합물 샘플(5 μl)을 약물 희석 플레이트에서 각각 분석 성분 120 μl를 담고 있는 분석 플레이트 웰로 옮겨서 25배 희석을 행하였다. 따라서 분석에 사용한 시험 화합물의 농도는 10 μM, 2.5 μM, 0.625 μM, 0.156 μM, 0.039 μM, 0.0098 μM, 0.0024 μM, 및 0.0006 μM이었다. 이렇게 준비를 한 후, 아래와 같이 분석을 행하였다.
맥시소프 분석 플레이트를 플레이트 코팅 완충액 100 μl를 사용하여 코팅하고, 증발을 막기 위해 뚜껑을 덮고, 37℃에서 밤새 배양하였다. 사용한 PGT의 농도는 포화 농도라는 것을 알아야 한다. 밤새 배양한 후, 분석 플레이트를 세척 완충액으로 3회 세정하였다(350 μl/세정)
시험 화합물 샘플 5 μl를 시험 화합물 플레이트로부터 적당한 웰로 옮겼다. 다음 분석 완충액 100 μl를 각각의 웰에 첨가하였다(분석 완충액은 분석을 행하기 직전에 ATP를 인산화 완충액에 첨가하여 제조하였다). 마지막으로, 적정을 통해 결정한 적정양의 LCK를 20 μl 부피로 각각의 웰에 첨가하였다(일반적으로, LCK 수준은 선형 반응 범위의 바로 위, 즉 약 이들의 80％ 이어야 한다). 이렇게 준비한 분석 플레이트를 실온에서 30분 동안 부드럽게 흔든 후, 세척 완충액으로 플레이트를 3회 세척하였다.
다음 각각의 플레이트 웰에 블록킹 완충액 150 μl를 첨가하여 37℃에서 30분 동안 블록킹을 행하고, 그 동안 플레이트를 흔들고 증발을 방지하기 위해 뚜꺼을 덮었다. 플레이트를 다시 세척 완충액으로 3회 세척하였다.
검출 항체 모액을 블록킹 완충액에서 1:2000으로 희석시키고, 이 희석액 50 μl를 각각의 웰에 첨가한 후, 플레이트를 다시 흔들었지만(실온에서 25분) 뚜껑을 덮지는 않았다. 다시 웰을 세척 완충액으로 3회 세척하였다.
다음 각각의 웰에 TMB 마이크로웰 과산화효소 기질을 첨가하고, 양성 대조군(450 nm)의 OD 값이 약 1.0이 될 때까지 청색이 나타나게 두었다(약 1-5분). 이 순간에 각각의 웰에 종결 용액 50 μl를 첨가하고, 플레이트를 450 nm에서 플레이트 판독기(Softmax Pro)에서 판독하였다.
다항 회귀를 사용하여 IC50을 결정하고 MACRO 프로그램을 사용하여 분석하였다. 약 3 μM 미만의 IC50이 바람직하다.

Claims (33)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염, 용매화물 또는 수화물.
    [화학식 I]
    상기 식에서,
    각각의 A는 CH 또는 N에서 독립적으로 선택되고,
    X는 -CH2-,-O-, -NH-, (C1-C6)알킬아미노-, (C1-C6)알킬아미노카르보닐아미노-, (C1-C6)알킬카르보닐아미노-, (C1-C6)알킬설포닐아미노-, 페닐설포닐아미노-, 카르보닐, -NH-C(O)-, -N(C1-C6)알킬-C(O)-, 및 -S(O)y-(여기서 y는 0, 1 또는 2임)로 구성되는 군에서 선택되고,
    (CH2)n의 n은 1, 2 또는 3이고,
    R1은 (C6-C10)아릴-, (C1-C9)헤테로아릴-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴-, (C6-C10)아릴(C1-C9)헤테로아릴-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C9)헤테로아릴-, (C1-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴-, (C6-C10)아릴설피닐-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴설피닐-,(C1-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴설피닐-, (C6-C10)아릴설포닐-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴설포닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴설포닐-, (C1-C9)헤테로아릴설피닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C9)헤테로아릴설피닐-, (C6-C10)아릴(C1-C9)헤테로아릴설피닐-, (C1-C9)헤테로아릴설포닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C9)헤테로아릴설포닐-, (C6-C10)아릴(C1-C9)헤테로아릴설포닐-, (R4)설피닐-, (R4)설포닐-, (C6-C10)아릴(R4)설피닐-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(R4)설피닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴(R4)설피닐-, (C6-C10)아릴(R4)설포닐-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴 (R4)설포닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴(R4)설포닐-, (C1-C9)헤테로아릴(R4) 설피닐-, (C6-C10)아릴(C1-C9)헤테로아릴(R4)설피닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C9)헤테로아릴(R4)설피닐-, (C1-C9)헤테로아릴(R4)설포닐-, (C6-C10)아릴(C1-C9)헤테로아릴(R4)설포닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C9)헤테로아릴(R4)설포닐-, (C6-C10)아릴아미노카르보닐-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴아미노카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴아미노카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴아미노카르보닐-, (C6-C10)아릴(C1-C9)헤테로아릴아미노카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C9)헤테로아릴아미노카르보닐-, (C6-C10)아릴카르보닐-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴카르보닐-, (C6-C10)아릴(C1-C9)헤테로아릴카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C9)헤테로아릴카르보닐-, (C6-C10)아릴옥시카르보닐-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴옥시카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴옥시카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴옥시카르보닐-, (C6-C10)아릴(C1-C9)헤테로아릴옥시카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C9)헤테로아릴옥시카르보닐-, (R4)카르보닐-, (R4)옥시카르보닐-, (R4)아미노카르보닐-, (C6-C10)아릴(R4)카르보닐-, (C6-C10)아릴(R4)옥시카르보닐-, (C6-C10)아릴(R4)아미노카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴(R4)카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴(R4)옥시카르보닐-, 및 (C1-C9)헤테로아릴(R4)아미노카르보닐- 로 구성되는 군에서 선택되고,
    여기서, R4는 하기 (a) 내지 (c)로 구성되는 군에서 선택되고,
    (a) (C1-C6)알킬-, (C2-C6)알케닐-, 또는 (C2-C6)알키닐- (이때, 알킬-, 알케닐- 및 알키닐- 기는 하이드록시, 할로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록시(C2-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시-, (C1-C6)아실옥시-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C6)알킬)2아미노-, (C1-C6)아실아미노-, 시아노, 니트로, (C1-C6)알킬-, (C2-C6)알케닐-, (C2-C6)알키닐-, (C1-C6)아실아미노-, 시아노(C1-C6)알킬-, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬-, (C1-C3)알킬(디플루오로메틸렌)(C1-C3)알킬-, 또는 니트로(C1-C6)알킬- 에 의해 임의적으로 치환됨),
    (b) (C3-C10)시클로알킬- (이때, 시클로알킬- 기는 하이드록시, 할로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록시(C2-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시-, (C1-C6)아실옥시-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C6)알킬)2아미노-, (C1-C6)아실아미노-, 시아노, 니트로, (C1-C6)알킬-, (C2-C6)알케닐-, (C2-C6)알키닐-, (C1-C6)아실아미노-, 시아노(C1-C6)알킬-, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬-, (C1-C3)알킬(디플루오로메틸렌)(C1-C3)알킬-, 또는 니트로(C1-C6)알킬- 에 의해 임의적으로 치환됨), 및
    (c) (C3-C10)헤테로시클로알킬- (이때, 헤테로시클로알킬- 기는 하이드록시, 할로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록시(C2-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시-, (C1-C6)아실옥시-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C6)알킬)2아미노-, (C1-C6)아실아미노-, 시아노, 니트로, (C1-C6)알킬-, (C2-C6)알케닐-, (C2-C6)알키닐-, (C1-C6)아실아미노-, 시아노(C1-C6)알킬-, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬-, (C1-C3)알킬(디플루오로메틸렌)(C1-C3)알킬-, 또는 니트로(C1-C6)알킬- 에 의해 임의적으로 치환됨)
    이때, R1기의 임의의 (C6-C10)아릴- 또는 (C1-C9)헤테로아릴- 기는 하기 (a) 내지 (c)에서 선택되는 1개 내지 5개의 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있고,
    (a) 중수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 트리플루오로메틸, 카르복시, (C1-C6)알콕시-, (C1-C6)아실옥시-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C6)알킬)2아미노-, (C1-C6)아실아미노-, 시아노, 니트로, (C1-C6)알킬-, (C2-C6)알케닐-, (C2-C6)알키닐-, (C1-C6)아실아미노-, 시아노(C1-C6)알킬-, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬-, 또는 니트로 (C1-C6)알킬-, (C1-C3)알킬(디플루오로메틸렌)(C1-C3)알킬-, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노-, 아미노(C1-C6)아실-, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실-, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실-, (C3-C10)시클로알킬(C1-C6)알킬-, (C1-C6)아실옥시 (C1-C6)알킬-, (C2-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, 피페라지닐(C1-C6)알킬-, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-,(C5-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴티오(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬설피닐(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴설피닐(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬설포닐(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴설포닐(C1-C6)알킬-, 아미노(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬(디플루오로메틸렌)-, (C1-C3)알킬(디플루오로메틸렌)(C1-C3)알킬-, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실-, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실-, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실-, (C6-C10)아릴-, (C1-C9)헤테로아릴-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C1-C6)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-, (C3-C6)시클로알킬(C1-C6)알킬-, (C3-C10)헤테로시클로알킬-, (C3-C10)헤테로시클로알킬(C1-C6)알킬-, 하이드록시(C2-C6)알킬-, (C1-C6)아실옥시(C2-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알킬-, 피페라지닐(C1-C6)알킬-, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴티오(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬설피닐(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴설피닐(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬설포닐(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴설포닐(C1-C6)알킬-, 아미노(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬-, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬-,
    (b) R5OCO(C1-C6)알킬- (이때, R5는 수소, (C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬- 로 구성되는 군에서 선택됨),
    (c) R6(C0-C6)알킬- (이때, R6은 피페라지노, (C1-C6)아실피페라지노-, (C6-C10)아릴피페라지노, (C5-C9)헤테로아릴피페라지노, (C1-C6)알킬피페라지노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페라지노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페라지노-, 모르폴리노-, (C1-C6)아실모르폴리노-, (C6-C10)아릴모르폴리노-, (C1-C9)헤테로아릴모르폴리노-, (C1-C6)알킬모르폴리노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬모르폴리노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬모르폴리노-, 티오모르폴리노-, (C1-C6)아실티오모르폴리노-, (C6-C10)아릴티오모르폴리노-, (C1-C9)헤테로아릴티오모르폴리노-, (C1-C6)알킬티오모르폴리노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬티오모르폴리노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬티오모르폴리노-, 피페리디노-, (C1-C6)아실피페리디노-, (C6-C10)아릴피페리디노-, (C1-C9)헤테로아릴피페리디노-, (C1-C6)알킬피페리디노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)피페리디노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페리디노-, 피롤리디노-, (C1-C6)아실피롤리디노-, (C6-C10)아릴피롤리디노-, (C1-C9)헤테로아릴피롤리디노-, (C1-C6)알킬피롤리디노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)피롤리디노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피롤리디노-, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실-, (C1-C6)알킬아미노(C6-C10)아릴-, 및 ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실-로 구성되는 군에서 선택됨)
    R2는 하기 (a) 내지 (f)에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 임의적인 치환기(이 1개 내지 4개의 임의적인 치환기이거나 또는 그 일부를 포함하는 임의의 (C1-C6)알킬-, (C2-C6)알케닐-, (C2-C6)알키닐-, (C3-C10)시클로알킬- 또는 (C3-C10)헤테로시클로알킬- 기는 중수소-, 하이드록시-, 아미노-, 트리플루오로메틸-, 시아노-, 니트로-, 카르복시-, (C1-C4)알콕시-, (C1-C6)아실옥시-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C6)알킬)2아미노-, (C1-C6)알킬- (C2-C6)알케닐-, (C2-C6)알키닐-, (C1-C6)아실아미노-, (C3-C10)시클로알킬-, (C3-C10)헤테로시클로알킬-, 시아노(C1-C6)알킬-, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬-, 니트로(C1-C6)알킬-, 및 (C1-C6)아실아미노에 의해 임의적으로 치환됨)를 나타내고,
    (a) 중수소, 할로, 하이드록시, 카르복시, 아미노, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알킬-, (C2-C6)알케닐-, (C2-C6)알키닐-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C6)(알킬))2아미노-, 시아노알킬-, (C3-C10)시클로알킬-, (C3-C10)헤테로시클로알킬-, (C3-C10)시클로알콕시-, (C1-C6)알킬티오-, (C1-C6)알킬설피닐-, (C1-C6)알킬설포닐-, 아미노-CO-NH-, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-CO-NH-(C1-C6)알콕시-, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알콕시-, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알콕시-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬-, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬-, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-카르복시, 카르복시(C1-C6)알킬-, 카르복시(C1-C6)알콕시-, 벤질옥시카르보닐(C1-C6)알콕시-, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C1-C6)아실아미노-, (C1-C6)알콕시-, (C1-C6)아실-, (C1-C6)아실옥시-, (C1-C6)아실(C1-C6)알킬아미노-, (C1-C6)알콕시아실-, (C1-C6)알킬아미노아실-, ((C1-C6)알킬)2아미노아실-, 아미노(C1-C6)아실-, 아미노(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시카르보닐아미노-, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시카르보닐아미노-, 트리할로메틸-, 트리할로메틸(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬디할로메틸렌-, (C1-C3)알킬(디할로메틸렌)(C1-C3)알킬-, (C3-C6)시클로알킬-, (C3-C6)시클로알킬(C1-C6)알킬-, 하이드록시(C1-C6)알킬-, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시카르보닐-, (C1-C6)알킬설피닐(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬설포닐(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬설포닐-, (C1-C6)알킬설포닐아미노-, (C1-C6)알킬설포닐아미노(C1-C6)알킬-, 아미노(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬-, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬-, (C1-C6)CO(C1-C6)알킬-,
    (b) (C6-C10)아릴-, (C1-C9)헤테로아릴-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴-, (C6-C10)아릴(C1-C9)헤테로아릴-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C9)헤테로아릴-, (C1-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴-, (C6-C10)아릴설피닐-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴설피닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴설피닐-, (C6-C10)아릴설포닐-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴설포닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴설포닐-, (C1-C9)헤테로아릴설피닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C9)헤테로아릴설피닐-, (C6-C10)아릴(C1-C9)헤테로아릴설피닐-, (C1-C9)헤테로아릴설포닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C9)헤테로아릴설포닐-, (C6-C10)아릴(C1-C9)헤테로아릴설포닐-, (R4)설피닐-, (R4)설포닐-, (C6-C10)아릴(R4)설피닐-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(R4)설피닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴(R4)설피닐-, (C6-C10)아릴(R4)설포닐-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(R4)설포닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴(R4)설포닐-, (C1-C9)헤테로아릴(R4)설피닐-, (C6-C10)아릴(C1-C9)헤테로아릴(R4)설피닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C9)헤테로아릴(R4)설피닐-, (C1-C9)헤테로아릴(R4)설포닐-, (C6-C10)아릴(C5-C9)헤테로아릴(R4)설포닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C9)헤테로아릴(R4)설포닐-, (C6-C10)아릴아미노카르보닐-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴아미노카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴아미노카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴아미노카르보닐-, (C6-C10)아릴(C1-C9)헤테로아릴아미노카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C9)헤테로아릴아미노카르보닐-, (C6-C10)아릴카르보닐-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴카르보닐-, (C6-C10)아릴(C1-C9)헤테로아릴카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C9)헤테로아릴카르보닐-, (C6-C10)아릴옥시카르보닐-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴옥시카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴옥시카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴옥시카르보닐-, (C6-C10)아릴(C1-C9)헤테로아릴옥시카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C9)헤테로아릴옥시카르보닐-, (R4)카르보닐-, (R4)옥시카르보닐-, (R4)아미노카르보닐-, (C6-C10)아릴(R4)카르보닐-, (C6-C10)아릴(R4)옥시카르보닐-, (C6-C10)아릴(R4)아미노카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴(R4)카르보닐-, (C5-C9)헤테로아릴(R4)옥시카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴(R4)아미노카르보닐-[이때, R4는 앞에서 정의된 것과 같고, R2의 임의의 (C6-C10)아릴- 또는 (C1-C9)헤테로아릴- 은 하기 (i) 내지 (iii)에서 독립적으로선택되는 1개 내지 5개의 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음]
    (i) 하이드록시, 할로, 아미노, 트리플루오로메틸, 카르복시, (C1-C6)알콕시-, (C1-C6)아실옥시-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C6)알킬)2아미노-, (C1-C6)아실아미노-, 시아노, 니트로, (C1-C6)알킬-, (C2-C6)알케닐-, (C2-C6)알키닐-, (C1-C6)아실아미노-, 시아노(C1-C6)알킬-, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬-, 또는 니트로(C1-C6)알킬-, (C1-C3)알킬(디플루오로메틸렌)(C1-C3)알킬-, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노-, 아미노(C1-C6)아실-, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실-, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실-, (C3-C10)시클로알킬(C1-C6)알킬-, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬-, (C2-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, 피페라지닐(C1-C6)알킬-, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴티오(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬설피닐(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴설피닐(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬설포닐(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴설포닐 (C1-C6)알킬-, 아미노(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬(디플루오로메틸렌)-, (C1-C3)알킬(디플루오로메틸렌)(C1-C3)알킬-, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실-, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실-, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실-, (C6-C10)아릴-, (C1-C9)헤테로아릴-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴-,(C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C1-C6)알킬-, (C3-C10)시클로알킬-, (C3-C6)시클로알킬(C1-C6)알킬-, (C3-C10)헤테로시클로알킬-, (C3-C10)헤테로시클로알킬(C1-C6)알킬-, 하이드록시(C2-C6)알킬-, (C1-C6)아실옥시(C2-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알킬-, 피페라지닐(C1-C6)알킬-, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴티오(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬설피닐(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴설피닐(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬설포닐(C1-C6)알킬-, (C6-C10)아릴설포닐(C1-C6)알킬-, 아미노(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬-, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬-,
    (ii) R5OCO(C1-C6)알킬- (이때, R5는 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬- 로 구성되는 군에서 선택됨),
    (iii) R6(C2-C6)알킬- (이때, R6은 피페라지노, (C1-C6)아실피페라지노-, (C6-C10)아릴피페라지노-, (C5-C9)헤테로아릴피페라지노-, (C1-C6)알킬피페라지노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페라지노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페라지노-, 모르폴리노-, (C1-C6)아실모르폴리노-, (C6-C10)아릴모르폴리노-, (C1-C9)헤테로아릴모르폴리노-, (C1-C6)알킬모르폴리노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬모르폴리노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬모르폴리노-, 티오모르폴리노-, (C1-C6)아실티오모르폴리노-, (C6-C10)아릴티오모르폴리노-, (C1-C9)헤테로아릴티오모르폴리노-, (C1-C6)알킬티오모르폴리노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬티오모르폴리노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬티오모르폴리노-, 피페리디노-, (C1-C6)아실피페리디노-, (C6-C10)아릴피페리디노-, (C1-C9)헤테로아릴피페리디노-, (C1-C6)알킬피페리디노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)피페리디노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페리디노-, 피롤리디노-, (C1-C6)아실피롤리디노-, (C6-C10)아릴피롤리디노-, (C1-C9)헤테로아릴피롤리디노, (C1-C6)알킬피롤리디노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피롤리디노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피롤리디노, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실-, (C1-C6)알킬아미노 (C6-C10)아릴-, 및 ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실- 로 구성되는 군에서 선택됨)
    (c) R7, 또는 R7Y- (이때, R7은 피페라지노-, (C6-C10)아릴피페라지노-, (C1-C9)헤테로아릴피페라지노-, (C1-C6)알킬피페라지노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페라지노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페라지노-, 모르폴리노-, (C6-C10)아릴모르폴리노-, (C1-C9)헤테로아릴모르폴리노-, (C1-C6)알킬모르폴리노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬모르폴리노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬모르폴리노-, 티오모르폴리노-, (C6-C10)아릴티오모르폴리노-, (C1-C9)헤테로아릴티오모르폴리노-, (C1-C6)알킬티오모르폴리노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬티오모르폴리노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬티오모르폴리노-, 피페리디노-, (C6-C10)아릴티오피페리디노-, (C1-C9)헤테로아릴티오피페리디노-, (C1-C6)알킬티오피페리디노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬티오피페리디노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬티오피페리디노-, 피롤리디노-, (C6-C10)아릴티오피롤리디노-, (C1-C9)헤테로아릴티오피롤리디노-, (C1-C6)알킬티오피롤리디노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬티오피롤리디노-,(C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬티오피롤리디노- 로 구성되는 군에서 선택되고, Y는 존재할 경우 (C1-C6)알킬-, (C2-C6)알케닐-, (C2-C6)알키닐, 아미노, 산소, 티오, 설피닐, 설포닐, 할로(C1-C6)알킬-, 및 하이드록시(C2-C6)알킬- 로 구성되는 군에서 선택됨),
    (d) ZR8 (이때, R8은 피페라지노-, (C6-C10)아릴피페라지노-, (C1-C9)헤테로아릴피페라지노-, (C1-C6)알킬피페라지노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬피페라지노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬피페라지노-, 모르폴리노-, (C6-C10)아릴모르폴리노-, (C1-C9)헤테로아릴모르폴리노-, (C1-C6)알킬모르폴리노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬모르폴리노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬모르폴리노-, 티오모르폴리노-, (C6-C10)아릴티오모르폴리노-, (C1-C9)헤테로아릴티오모르폴리노-, (C1-C6)알킬티오모르폴리노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬티오모르폴리노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬티오모르폴리노-, 피페리디노-, (C6-C10)아릴티오피페리디노-, (C1-C9)헤테로아릴티오피페리디노-, (C1-C6)알킬티오피페리디노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬티오피페리디노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬티오피페리디노-, 피롤리디노-, (C6-C10)아릴티오피롤리디노-, (C1-C9)헤테로아릴티오피롤리디노-, (C1-C6)알킬티오피롤리디노-, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬티오피롤리디노-, (C1-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬티오피롤리디노- 로 구성되는 군에서 선택되고, Z는 (C1-C6)알킬-, (C2-C6)알케닐-, (C2-C6)알키닐-, 아미노, 산소, 티오, 설피닐, 설포닐, 할로(C1-C6)알킬-, 및 하이드록시(C2-C6)알킬- 로 구성되는 군에서 선택됨),
    (e) 2 이상의 R2가 인접해 있을 경우 함께 페닐-, 나프틸-, 푸릴-, 티에닐-,티아졸릴-, 피라졸릴-, 이소티아졸릴-, 옥사졸릴-, 이속사졸릴-, 피롤릴-, 트리아졸릴-, 테트라졸릴-, 이미다졸릴-, 1,3,5-옥사디아졸릴-, 1,2,4-옥사디아졸릴-, 1,2,3-옥사디아졸릴-, 1,3,5-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴-, 1,2,4-티아디아졸릴-, 피리딜-, 피리미딜-, 피라지닐-, 피리다지닐-, 1,2,4-트리아지닐-, 1,2,3-트리아지닐-, 1,3,5-트리아지닐-, 피라졸로[3,4-b]피리디닐-, 시놀리닐-, 프테리디닐-, 퓨리닐-, 6,7-디하이드로-5H-[1]피리딘일-, 벤조[b]티오페닐-, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일, 벤족사졸릴-, 벤조티아졸릴-, 벤즈이소티아졸릴-, 벤즈이속사졸릴-, 벤즈이미다졸릴-, 티아나프테닐-, 이소티아나프테닐-, 벤조푸라닐-, 이소벤조푸라닐-, 이소인돌릴-, 인돌릴-, 인돌리지닐-, 인다졸릴-, 이소퀴놀릴-, 퀴놀릴-, 프탈아지닐-, 퀴녹살리닐-, 퀴나졸리닐-, 벤족사지닐- 로 구성되는 군에서 선택되는, 1개 이상의 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성하고(이 고리는 1개 이상의 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐-, (C2-C6)알키닐-, 아미노-, 할로-, 하이드록시-, 카르복시-, 티올-, 니트로-, 시아노-, 설포닉-, 할로(C1-C6)알킬-, 및 하이드록시(C2-C6)알킬- 에 의해 임의적으로 치환됨),
    (f) 2 이상의 R2가 인접해 있을 경우 함께 하기 (i) 및 (ii)로부터 선택되는 3, 4, 5, 6, 또는 7원 고리를 1개 이상 형성하고,
    (i) 시클로프로필-, 시클로부틸-, 시클로펜틸-, 시클로헥실-, 시클로헵틸-, 시클로프로페닐-, 시클로부테닐-, 시클로펜테닐-, 시클로헥세닐-, 시클로헵테닐-, 1,3-시클로부타디에닐-, 1,3-시클로펜타디에닐-, 1,3-시클로헥사디에닐-, 1,4-시클로헥사디에닐-, 1,3시클로헵타디에닐-, 1,4-시클로헵타디에닐-, 바이시클로[3.2.1]옥탄-, 바이시클로[2.2.1]헵탄, 포화되지 않은 노르본-2-엔 등으로 구성되는 군에서 선택되는, 0 내지 2개의 불포화 부분을 갖는 (C3-C10)시클로알킬- (이때, 이 고리는 하이드록시-, 할로-, 아미노-, 트리플루오로메틸-, 하이드록시(C2-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시-, (C1-C6)아실옥시-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C6)알킬)2아미노-, (C1-C6)아실아미노-, 시아노-, 니트로-, 카르복시-, 티올-, 설포닐-, (C1-C6)알킬-, (C2-C6)알케닐-, (C2-C6)알키닐-, (C1-C6)아실아미노-, 시아노(C1-C6)알킬-, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬-, (C1-C3)알킬(디플루오로메틸렌)(C1-C3)알킬-, 할로(C1-C6)알킬- 또는 니트로(C1-C6)알킬- 에 의해 임의적으로 치환됨),
    (ii) 피롤리디닐-, 테트라하이드로푸라닐-, 디하이드로푸라닐-, 테트라하이드로피라닐-, 피라닐-, 티오피라닐-, 아지리디닐-, 옥시라닐-, 메틸렌디옥실-, 이속사졸리디닐-, 1,3-옥사졸리딘-3-일-, 이소티아졸리디닐-, 1,3-티아졸리딘-3-일-, 1,2-피라졸리딘-2-일-, 1,3-피라졸리딘-1-일-, 피페리디닐-, 티오모르폴리닐-, 1,2-테트라하이드로티아진-2-일-, 1,3-테트라하이드로티아진-3-일-, 테트라하이드로티아디아지닐-, 모르폴리닐-, 1,2-테트라하이드로디아진-2-일-, 1,3-테트라하이드로디아진-1-일-, 테트라하이드로아제피닐-, 피페라지닐-, 크로메닐-, 크로마닐- 로 구성되는 군에서 선택되는 (C3-C10)헤테로시클로알킬- (이때, 이 고리는 하이드록시-, 할로-, 아미노-, 트리플루오로메틸-, 하이드록시(C2-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시-, (C1-C6)아실옥시-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C6)알킬)2아미노-, (C1-C6)아실아미노-, 시아노-, 니트로-, 카르복시-, 티올-, 설포닐-, (C1-C6)알킬-, (C2-C6)알케닐-, (C2-C6)알키닐-, (C1-C6)아실아미노-, 시아노(C1-C6)알킬-, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬-, (C1-C3)알킬(디플루오로메틸렌)(C1-C3)알킬-, 할로(C1-C6)알킬- 또는 니트로(C1-C6)알킬- 에 의해 임의적으로 치환됨)
    R3은 (C1-C6)알킬-, 트리할로(C1-C6)알킬-, 바람직하게는 트리플루오로메틸-, 중수소, 및 불소로 구성되는 군에서 선택되는, 고리 탄소 원자(X가 -CH2-인 경우에는 X 포함) 상의 임의적으로 치환된 1개 이상의 치환기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,부분이 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린, 3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 2,3-디하이드로-1H-인돌, 또는 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 표시 구조 부분이 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 7-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 6-벤질옥시-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 6,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린, 1-페닐설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린, 6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인돌, 및 3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌로 구성되는 군에서 선택되는 구조를 포함하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 피리딜-, 인다졸릴-, 인돌릴-, 1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온, 티에닐-, 옥사조일-, 2H-피라졸릴-, 1H-피라졸릴-, 이소옥사조일-, 티아졸릴(fix, name), 및 이소티아조일- 로 구성되는 군에서 선택되는 (C1-C9)헤테로아릴- 기이고, 이는 하이드록시-, 할로-, 아미노-, (C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시-, 트리할로메틸, (C1-C6)알키닐-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C6)2)디알킬아미노-, 카르복시-, (C1-C6)알콕시카르보닐-, (C1-C6)아실옥시-, 및 (C1-C6)아실아미노- 로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 하이드록시-, 할로-, 아미노-, (C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시-, 트리할로(C1-C6)알킬-, 바람직하게는 트리플루오로메틸-, (C1-C6)알키닐-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C6)2)디알킬아미노-, 카르복시, (C1-C6)알콕시카르보닐-, (C1-C6)아실옥시-, 및 (C1-C6)아실아미노- 에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 페닐인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1이 3,4,5-트리메톡시페닐-, 2,3-디메틸-1H-인돌-5-일, 3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일, 및 6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일로 구성되는 군에서 선택되는 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 1개 이상의 R2 치환기가
    (a) (C1-C6)알킬-, (C1-C6)알키닐-, (C1-C6)알콕시-, 트리할로(C1-C6)알킬-, 바람직하게는 트리플루오로메틸-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C6)2)디알킬아미노-, 아미노-, 시아노, 및 할로-, 및
    (b) (C1-C6)알킬-, (C2-C6)알키닐-, 트리할로(C1-C6)알킬-, 바람직하게는 트리플루오로메틸-, (C1-C6)알콕시-, (C1-C6)알킬아미노-, ((C1-C6)2)알킬아미노-, 및 할로로 구성되는 군에서 선택되는 1개 이상의 기에 의해 임의적으로 치환된 벤질옥시-, 페닐설포닐-, 페닐아미노카르보닐-, (C1-C9)헤테로아릴설포닐, 및 (C1-C9)헤테로아릴아미노카르보닐-
    로 구성되는 군에서 선택되는 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 1개 이상의 R3 치환기가 (C1-C6)알킬-, 트리할로(C1-C6)알킬-, 중수소, 및 불소로 구성되는 군에서 선택되는 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R3이 트리플루오로메틸인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    (a) 1-[(2-아닐리노)-4-피리미디닐]-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린,
    (b) 1-[2-[(4-브로모페닐)아미노]-4-피리미디닐]-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린,
    (c) 1-[2-[(4-메톡시페닐)아미노]-4-피리미디닐]-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린,
    (d) 1-[2-[(1H-인다졸-5-일)]-4-피리미딜]-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린,
    (e) 1-[2-[(4-페녹시페닐)아미노]-4-피리미디닐]-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린,
    (f) 1-[2-[(3,4-디메톡시페닐)아미노]-4-피리미디닐]-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린,
    (g) 1-[2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-4-피리미디닐]-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린,
    (h) 1-[2-[(4,N-페닐아미노페닐)아미노]-4-피리미디닐]-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린,
    (i) [4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일]-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-아민,
    (j) 5-[4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온,
    (k) (2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-[4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)피리미딘-2-일]-아민,
    (l) [4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일]-(2-메틸-2H피라졸-3-일)-아민,
    (m) (6-메톡시-피리딘-3-일)-[4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일]-아민,
    (n) (4-플루오로-3-메틸-페닐)-[4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)- 피리미딘-2-일]-아민,
    (o)(5-시클로프로필-2H-피라졸-3-일)-[4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)- 피리미딘-2-일]-아민,
    (p)4-벤질-N 3-[4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일]-1H-피라졸-3,5-디아민,
    (q) [4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일]-(4-메틸-티아졸-2-일)-아민, 및
    (r) [4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일]-(5-메틸-1H피라졸-3-일)-아민
    으로 구성되는 군에서 선택되는 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    (a) [4-(3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일]-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아민,
    (b) (1-시클로펜틸-1H-인돌-6-일)-[4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일]-아민,
    (c) [4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일]-옥사졸-4-일-아민,
    (d) (3,4-디클로로-페닐)-[4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일]-아민, 및
    (e) [4-(3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일]-이소티아졸-3-일-아민
    으로 구성되는 군에서 선택되는 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    (a)2-({5-[4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-피리미딘-2-일아미노]-피리딘-2-일}-메틸아미노)-에탄올,
    (b) N-{5-[4-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-피리딘-2-일}-아세트아미드,
    (c) 3-클로로-N-[4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-피리미딘-2-일]-벤즈아미드,
    (d)[4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]티아진-4-일)-피리미딘-2-일]-옥사졸-4-일-아민,
    (e) N-[4-(5-플루오로-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-피리미딘-2-일]-3-메톡시-벤젠설폰아미드,
    (f) [4-(5,6-디하이드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피리미딘-2-일]-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아민,
    (g) 6-메톡시-1-[2-(피리다진-3-일아미노)-피리미딘-4-일]-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온,
    (h)2-{5-[4-(3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-인돌-1-일}-에탄올,
    (i) (2H-피라졸-3-일)-[4-(7-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일]-아민,
    (j)1-[4-(3,4-디하이드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-3-에틸-우레아,
    (k) 1-[4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-피리미딘-2-일]-3-(2-에톡시-에틸)-우레아,
    (l) [4-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-피리미딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르,
    (m) 3-시아노-N-[4-(7-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-일)-피리미딘-2-일]-벤즈아미드,
    (n)이속사졸-4-일-[4-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)-피리미딘-2-일]-아민,
    (o) (3,4-디클로로-페닐)-[4-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아제핀-5-일)-피리미딘-2-일]-아민,
    (p) (6-아지리딘-1-일-피리딘-3-일)-[4-(5-메탄설포닐-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-피리미딘-2-일]-아민,
    (q) N2-시클로프로필-N5-[4-(6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일]-피리딘-2,5-디아민, 및
    (r) 벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산 [4-(6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-피리미딘-2-일]-아미드
    로 구성되는 군에서 선택되는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, X가 메틸렌인 화합물.
  14. 제1항에 있어서,부분이 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,2-d][1,2,3]트리아진, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-d][1,2,3]트리아진, 1,4,5,7-테트라아자-인단, 1,4,6,7-테트라아자-인단, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-c]피리다진, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리다진, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,2-c]피리다진, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-b]피라진, 6,7-디하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진, 5,6,7,8-테트라하이드로-프테리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-b]피라진, 1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[3,4-b]피라진, 1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[3,4-b]피라진, 1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-b]피라진, 5,6,7,8-테트라하이드로-피라지노[2,3-c]피리다진, 5,6,7,8-테트라하이드로-프테리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[2,3-d]피리다진, 5,6,7,8-테트라하이드로-피라지노[2,3-c]피리다진, 1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[2,3-b]피라진, 5,6,7,8-테트라하이드로-피라지노[2,3-e][1,2,4]트리아진, 5,6,7,8-테트라하이드로-피라지노[2,3-e][1,2,4]트리아진, 5,6,7,8-테트라하이드로-피라지노[2,3-d][1,2,3]트리아진, 5,6,7,8-테트라하이드로-피라지노[2,3-d][1,2,3]트리아진, 2,3-디하이드로-1H-4-옥사-1,5-디아자-나프탈렌, 2,3-디하이드로-1H-4-옥사-1,6-디아자-나프탈렌, 3,4-디하이드로-2H-1-옥사-4,6-디아자-나프탈렌, 3,4-디하이드로-2H-1-옥사-4,5-디아자-나프탈렌, 7,8-디하이드로-6H-5-옥사-1,2,8-트리아자-나프탈렌, 3,4-디하이드로-2H-1-옥사-4,6,7-트리아자-나프탈렌, 6,7-디하이드로-5H-8-옥사-1,2,5-트리아자-나프탈렌, 3,4-디하이드로-2H-1-옥사-4,5,8-트리아자-나프탈렌, 7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진, 6,7-디하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]옥사진, 6,7-디하이드로-5H-8-옥사-1,2,3,5-테트라아자-나프탈렌, 6,7-디하이드로-5H-8-옥사-1,2,4,5-테트라아자-나프탈렌, 7,8-디하이드로-6H-5-옥사-1,2,3,8-테트라아자-나프탈렌, 6,7-디하이드로-5H-8-옥사-1, 2,4,5-테트라아자-나프탈렌, 2,3-디하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]티아진, 2,3-디하이드로-1H-4-티아-1,6-디아자-나프탈렌, 3,4-디하이드로-2H-1-티아-4,6-디아자-나프탈렌, 3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진, 7,8-디하이드로-6H-5-티아-1,2,8-트리아자-나프탈렌, 3,4-디하이드로-2H-1-티아-4,6,7-트리아자-나프탈렌, 6,7-디하이드로-5H-8-티아-1,2,5-트리아자-나프탈렌, 6,7-디하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]티아진, 7,8-디하이드로-6H-피리미도[5, 4b][1,4]티아진, 3,4-디하이드로-2H-1-티아-4,5,8-트리아자-나프탈렌, 6,7-디하이드로-5H-8-티아-1,2,4,5-테트라아자-나프탈렌, 7,8-디하이드로-6H-5-티아-1,2,4, 8-테트라아자-나프탈렌, 7,8-디하이드로-6H-5-티아-1,2,3,8-테트라아자-나프탈렌, 6,7-디하이드로-5H-8-티아-1,2,3,5-테트라아자-나프탈렌, 5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,2-d]피리미딘, 1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리다진, 5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[2,3-b]피라진, 5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,2-e][1,2,4]트리아진, 5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[2,3-e][1,2,4]트리아진, 5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[3,2-d][1,2,3]트리아진, 및 5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[2,3-d][1,2,3]트리아진
    으로 구성되는 군에서 선택되는 기를 포함하는 것인 화합물.
  15. 유효량의 제1항의 화합물 및 제약 담체를 포함하는 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, T-세포가 매개된 세포 과정을 조절함으로써 치료적 유용성이 달성되는 포유 동물의 상태를 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 포유 동물의 이식 거부를 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  18. 제15항에 있어서, 포유 동물의 자가 면역 질병을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  19. 제15항에 있어서, 포유 동물의 염증성 질병을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  20. 제15항에 있어서, 포유 동물의 알레르기를 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  21. 제15항에 있어서, 포유 동물의 T-세포 백혈병 또는 T-세포 임파종을 치료하기 위한 제약 조성물.
  22. 제15항에 있어서, 포유 동물의 T-세포 활성 또는 T-세포 활성에 의한 결과를 억제함으로써 포유 동물의 질병을 치료하기 위한 제약 조성물.
  23. 제15항에 있어서, 포유 동물의 면역계를 조절하는 제제 또는 항염증제를 추가적으로 포함하는 제약 조성물.
  24. 제15항에 있어서, 천식, 고초열, 두드러기, 영아 습진, 아토피 피부염, 항체가 매개된(항체 매개형) 과민 반응을 포함하는 다른 알레르기 질병, 이식 거부, 건선, 궤양성 대장염, 크론병, 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 유형 I 당뇨병, 자가 면역 티로이드 장애, T-세포 백혈병 및 T-세포 임파종을 포함하는 T-세포 악성 종양, 및 알츠하이머병으로 구성되는 군에서 선택되는 포유 동물의 장애 또는 상태를 치료하기에 유용한 제약 조성물.
  25. 제15항에 있어서, 포유 동물의 티로신 키나제 Lck를 억제하기에 유용한 제약 조성물.
  26. 제15항에 있어서, 상기 화합물이 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염, 용매화물, 또는 수화물로 제공되는 것인 제약 조성물.
  27. 유효량의 제15항의 조성물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 단백질 티로신 키나제 Lck의 억제 방법.
  28. 제27항에 있어서, 포유 동물 면역 반응을 조절하는 1종 이상의 추가적인 제제 또는 항염증제인 1종 이상의 추가적인 제제를 제15항의 조성물과 함께 또는 따로 투여하는 방법.
  29. 천식, 고초열, 두드러기, 영아 습진, 아토피 피부염, 항체가 매개된(항체 매개형) 과민 반응을 포함하는 다른 알레르기 질병, 이식 거부, 건선, 궤양성 대장염, 크론병, 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 유형 I 당뇨병, 자가 면역 티로이드 장애, T-세포 백혈병 및 T-세포 임파종을 포함하는 T-세포 악성 종양, 및 알츠하이머병으로 구성되는 군에서 선택된 포유 동물의 장애 또는 상태를 치료하기 위한 유효량의 제15항의 제약 조성물을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애 또는 상태의 치료 또는 예방법.
  30. 유효량의 제15항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 이식 거부의 치료 또는 예방법.
  31. 유효량의 제15항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 자가 면역 질병의 치료 또는 예방법.
  32. 유효량의 제15항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 염증성 질병의 치료 또는 예방법.
  33. 유효량의 제15항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 알레르기 질병의 치료 또는 예방법.
KR1020027006941A 1999-11-30 2000-11-09 면역 억제제로 유용한 2,4-디아미노피리미딘 화합물 KR20020059826A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16822499P 1999-11-30 1999-11-30
US60/168,224 1999-11-30
PCT/IB2000/001628 WO2001040215A1 (en) 1999-11-30 2000-11-09 2,4-diaminopyrimidine compounds usful as immunosuppressants

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20020059826A true KR20020059826A (ko) 2002-07-13

Family

ID=22610621

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027006941A KR20020059826A (ko) 1999-11-30 2000-11-09 면역 억제제로 유용한 2,4-디아미노피리미딘 화합물

Country Status (33)

Country Link
EP (1) EP1242403B1 (ko)
JP (1) JP3955468B2 (ko)
KR (1) KR20020059826A (ko)
CN (1) CN1402720A (ko)
AP (1) AP2002002530A0 (ko)
AT (1) ATE315036T1 (ko)
AU (1) AU1047601A (ko)
BG (1) BG106695A (ko)
BR (1) BR0015995A (ko)
CA (1) CA2392971C (ko)
CO (1) CO5261519A1 (ko)
CZ (1) CZ20021703A3 (ko)
DE (1) DE60025385T2 (ko)
EA (1) EA200200411A1 (ko)
EE (1) EE200200275A (ko)
ES (1) ES2253266T3 (ko)
GT (1) GT200000200A (ko)
HN (1) HN2000000264A (ko)
HU (1) HUP0203300A3 (ko)
IL (1) IL149103A0 (ko)
IS (1) IS6339A (ko)
MA (1) MA26846A1 (ko)
MX (1) MXPA02005350A (ko)
NO (1) NO20022557D0 (ko)
OA (1) OA12097A (ko)
PA (1) PA8506801A1 (ko)
PE (1) PE20010900A1 (ko)
PL (1) PL355946A1 (ko)
SV (1) SV2002000231A (ko)
TN (1) TNSN00232A1 (ko)
TR (1) TR200201431T2 (ko)
UY (1) UY26455A1 (ko)
WO (1) WO2001040215A1 (ko)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3704101A (en) * 2000-02-17 2001-08-27 Amgen Inc Kinase inhibitors
AP2001002266A0 (en) * 2000-08-31 2001-09-30 Pfizer Prod Inc Pyrazole derivatives.
EP1317450B1 (en) 2000-09-15 2006-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
NZ526471A (en) 2000-12-21 2005-08-26 Vertex Pharma Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2003030909A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
PT1532145E (pt) 2002-08-02 2007-01-31 Vertex Pharma Composiçoes de pirazole úteis como inibidores de gsk-3
DE10237423A1 (de) * 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
US20040204458A1 (en) 2002-08-16 2004-10-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases
AU2005205167A1 (en) * 2004-01-16 2005-07-28 Novartis Ag 2, 4 - diaminopyrimidines and their use for inducing cardiomyogenesis
MX2007004526A (es) * 2004-10-12 2007-09-21 Decode Genetics Inc Arilsulfonamidas biciclicas peri-sustituidas para la enfermedad arterial oclusiva.
US20060161001A1 (en) * 2004-12-20 2006-07-20 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
NZ570530A (en) 2006-02-14 2011-09-30 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions comprising 6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-b][1,4)diazepine derivatives
AU2007227602A1 (en) * 2006-03-16 2007-09-27 Novartis Ag Heterocyclic organic compounds for the treatment of in particular melanoma
EA017249B8 (ru) 2007-05-10 2013-01-30 Олбани Молекьюлар Рисерч, Инк. Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидробензо-1,4-диазепины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
US8232287B2 (en) * 2007-10-16 2012-07-31 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyrimidyl indoline compound
SG179207A1 (en) 2009-09-25 2012-04-27 Vertex Pharma Methods for preparing pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors
JP2013505927A (ja) 2009-09-25 2013-02-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼ阻害剤として有用なピリミジン誘導体の調製方法
TWI513694B (zh) * 2010-05-11 2015-12-21 Amgen Inc 抑制間變性淋巴瘤激酶的嘧啶化合物
KR101708761B1 (ko) * 2012-04-13 2017-02-21 주식회사 머쉬메드 퓨린 유도체 또는 그의 염을 포함하는 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 조성물
EP3055301B1 (en) * 2013-10-07 2019-11-20 Kadmon Corporation, LLC (2-(5-isoindolin-2-yl)pyrimidin-4-yl)-amine derivatives as rho kinase inhibitors for treating autoimmune diseases
CN110582491B (zh) 2017-06-30 2023-09-29 北京泰德制药股份有限公司 Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
CN110573501B (zh) * 2017-06-30 2023-09-29 北京泰德制药股份有限公司 Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
AU2018294054B2 (en) * 2017-06-30 2022-05-26 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Rho-associated protein kinase inhibitor, pharmaceutical composition comprising same, and preparation method and use thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP0837063A1 (en) * 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
GB9905075D0 (en) * 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20021703A3 (cs) 2003-06-18
CA2392971A1 (en) 2001-06-07
PE20010900A1 (es) 2001-09-08
EE200200275A (et) 2003-10-15
NO20022557L (no) 2002-05-29
CO5261519A1 (es) 2003-03-31
HN2000000264A (es) 2001-05-21
ES2253266T3 (es) 2006-06-01
NO20022557D0 (no) 2002-05-29
TR200201431T2 (tr) 2002-09-23
JP3955468B2 (ja) 2007-08-08
IL149103A0 (en) 2002-11-10
EP1242403B1 (en) 2006-01-04
IS6339A (is) 2002-04-12
PA8506801A1 (es) 2002-04-25
MA26846A1 (fr) 2004-12-20
BG106695A (bg) 2002-12-29
SV2002000231A (es) 2002-07-16
BR0015995A (pt) 2002-08-06
WO2001040215A1 (en) 2001-06-07
CA2392971C (en) 2008-10-07
DE60025385T2 (de) 2006-08-24
MXPA02005350A (es) 2002-12-11
PL355946A1 (en) 2004-05-31
OA12097A (en) 2006-05-04
CN1402720A (zh) 2003-03-12
UY26455A1 (es) 2001-07-31
EP1242403A1 (en) 2002-09-25
GT200000200A (es) 2002-05-23
AU1047601A (en) 2001-06-12
HUP0203300A3 (en) 2003-10-28
AP2002002530A0 (en) 2002-06-30
TNSN00232A1 (fr) 2005-11-10
DE60025385D1 (de) 2006-03-30
JP2003515602A (ja) 2003-05-07
ATE315036T1 (de) 2006-02-15
HUP0203300A2 (hu) 2003-02-28
EA200200411A1 (ru) 2002-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7101869B2 (en) 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants
KR20020059826A (ko) 면역 억제제로 유용한 2,4-디아미노피리미딘 화합물
KR102085121B1 (ko) 이미다조[1,2-b]피리다진계 화합물, 그를 포함하는 조성물 및 그의 용도
CN106536480B (zh) 吡咯烷-2,5-二酮衍生物、药物组合物及用作ido1抑制剂的方法
ES2368876T3 (es) Derivados de 2-heteroarilaminopirimidina como inhibidores de cinasa.
TWI534145B (zh) 四氫吡啶并嘧啶衍生物
JP5830094B2 (ja) 置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンおよび−ピリジン
JP2021508703A (ja) Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
RU2559895C2 (ru) Азотосодержащие производные гетероарилов
CN103998042B (zh) Pi3k的活性或功能的抑制剂的应用
US20060074102A1 (en) Kinase inhibitors as therapeutic agents
TW200904819A (en) Substituted imidazo-and triazolopyrimidines
KR20110053266A (ko) 아미노트리아졸로피리딘 및 이것의 키나제 억제제로서의 용도
CN101730699A (zh) 可用于治疗增殖性、变应性、自身免疫性和炎症性疾病的稠合杂环化合物
EA020301B1 (ru) Ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы (parp)
CN102695710A (zh) 三环吡唑胺衍生物
TW201219391A (en) Inhibitors of PI3K-delta and methods of their use and manufacture
JP6472454B2 (ja) 炎症性疾患治療のためのベンゾイミダゾール誘導体及びその医薬組成物
US20230339891A1 (en) Uracil derivatives as mer-axl inhibitors
TW201120042A (en) N-((1R,2S,5R)-5-(tert-butylamino)-2-((S)-3-(7-tert-butylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ylamino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)cyclohexyl)acetamide, a dual modulator of chemokine receptor activity, crystalline forms and processes
JP2008517933A (ja) ｃ−ＪＵＮＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）およびＰ−３８キナーゼ阻害剤としての、ピロロ［１，２−Ｄ］［１，２−４］トリアジン
WO2014026467A1 (zh) 双环取代的嘧啶类化合物
CN101006055B (zh) 作为酪蛋白激酶Iε抑制剂的3-取代的-5-和6-氨基烷基吲哚-2-羧酸酰胺以及相关类似物
CA2742306A1 (en) Compounds for the treatment of osteoporosis and cancers
KR102511209B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체 및 염증 질환의 치료를 위한 그의 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application