HU226522B1 - Substituted oxazolidinones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them their use - Google Patents

Substituted oxazolidinones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them their use Download PDF

Info

Publication number
HU226522B1
HU226522B1 HU0203902A HUP0203902A HU226522B1 HU 226522 B1 HU226522 B1 HU 226522B1 HU 0203902 A HU0203902 A HU 0203902A HU P0203902 A HUP0203902 A HU P0203902A HU 226522 B1 HU226522 B1 HU 226522B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
chloro
oxo
preparation
methyl
hplc
Prior art date
Application number
HU0203902A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Straub
Jens Pohlmann
Susanne Roehrig
Elizabeth Perzborn
Karl-Heinz Schlemmer
Joseph Pernerstorfer
Thomas Lampe
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7934434&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU226522(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Healthcare Ag filed Critical Bayer Healthcare Ag
Publication of HUP0203902A2 publication Critical patent/HUP0203902A2/hu
Publication of HUP0203902A3 publication Critical patent/HUP0203902A3/hu
Publication of HU226522B1 publication Critical patent/HU226522B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Az aktában kiegészítő műszaki információ található. A leírás terjedelme 66 oldal (ezen belül 18 lap ábra)
HU 226 522 Β1 amely közvetlenül a kapcsolódó nitrogénatom mellett egy karbonilcsoportot hordoz, és amelyben egy széngyűrűtagot egy a kén-, nitrogén- és oxigénatomok közül választható heteroatomra cserélhetnek; ahol a fent definiált „A” csoport az oxazolidinhez való kapcsolódási pontjához képest meta-helyzetben adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituálva lehet egy a következők közül választható csoporttal: fluor-, klóratom, nitro-, amino-, trifluor-metil-, metil- és cianocsoport,
R3, R4, R5, R6, R7 és R8 jelentése egyaránt hidrogénatom.
A találmány a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóira, hidrátjaira, a sók hidrátjaira és elővegyületeikre is vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületeknek véralvadásgátló hatásuk van.
A találmány a véralvadással kapcsolatos. Közelebbről, a találmány új oxazolidinonszármazékokra, az előállításukra alkalmazható módszerekre, gyógyszerkészítményekben hatóanyagként történő alkalmazásukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
A véralvadás a szervezet védekezési mechanizmusa, amellyel a véredények falának folytonossági hiányait gyorsan és megbízhatóan elzárja. Ily módon el lehet kerülni vagy minimalizálni lehet a vérveszteséget. Az erek sérülése után a vérzés elállítását elsősorban a koagulációs rendszer végzi, amely a plazmaproteinek komplex enzimatikus reakcióinak a sorát aktiválja. Ebben a folyamatban számos véralvadási faktor vesz részt, amelynek során az aktiválását követően mindegyik faktor aktiválja a következő inaktív prekurzort. A kaszkád végén az oldható fibrinogén oldhatatlan fibrinné alakul, amely a véralvadékot képezi. A véralvadási folyamatban hagyományosan megkülönböztetünk egy belső (intrinsic) és egy külső (extrinsic) mechanizmust, amely egy közös reakcióútban egyesül. Ebben a proenzim X faktorból képződő Xa faktor játszik kulcsszerepet, mivel ez köti össze a két alvadási útvonalat. Az aktivált Xa szerin proteáz hasítja a protrombint trombinná. A keletkező trombin pedig a fibrinogént hasítja fibrinné, egy rostos/zselatinszerű koagulátummá. Ezenkívül a trombin a vérlemezke-aggregáció hatékony előidézője, amely ugyancsak jelentősen hozzájárul a homeosztázishoz.
A normális homeosztázis - a vérzés és a trombózis közötti átmenet - fenntartása egy bonyolult szabályozómechanizmus eredménye. Az alvadási folyamat kontrollálatlan aktiválása vagy az aktiválás folyamatok hibás gátlása helyi trombózisokat vagy embóliákat okozhat az erekben (artériákban, vénákban, nyirokerekben) vagy a szív üregeiben. Ez súlyos betegségeket, például szívinfarktust, angina pectorist (beleértve az instabil anginát is), angioplasztika vagy koronária bypass műtét után bekövetkező újbóli szűkületet vagy elzáródást, szélütést, átmeneti ischaemiás rohamokat, perifériális érrendszeri elzáródásokat, tüdőembóliát vagy mélyvénás trombózist eredményezhet; az alábbiakban ezeket a betegségeket összefoglaló jelleggel tromboembóliás betegségeknek nevezzük. Ezenkívül véralvadási rendellenességek és a magas alvadékonyság kiterjedt érrendszeren belüli véralvadáshoz vezethetnek.
A legtöbb iparilag fejlett országban a megbetegedések és halálozások leggyakoribb okai a tromboembóliás betegségek [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch (klinikai szótár), 257. kiadás, Walter de Gryter Verlag, 199. old., bekezdés „Blutgerinnung” (véralvadás) (1994)]; [Römpp Lexikon Chemie, 1.5 verzió, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, bekezdés „Blutgerinnung” (1998)]; [Lubert Stryer, Biochemie (biokémia), Spektrum dér Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH, Heidelberg, 259. old. (1990)].
A szakterületen ismert véralvadásgátlóknak, azaz azoknak az anyagoknak, amelyek gátolják vagy megelőzik a véralvadást, különböző, gyakran súlyos hátrányaik vannak. Ezért a gyakorlatban tromboembóliás betegségek megelőzése vagy hatékony kezelése nagyon nehéz és nem kielégítő.
A tromboembóliás betegségek megelőzésére és gyógykezelésére elsősorban a heparint alkalmazzák, amelyet parenterálisan vagy bőr alá adagolják. Az utóbbi időben a kedvező farmakokinetikai tulajdonságai miatt egyre inkább az alacsony molekulasúlyú heparint alkalmazzák; azonban még az alacsony molekulatömegű heparin alkalmazásával sem lehet elkerülni a heparin alkalmazásával járó, alábbiakban ismertetett hátrányokat, így például a heparin orálisan alkalmazva nem hat és viszonylag rövid a félideje. Mivel a heparin a véralvadási kaszkád több tényezőjét gátolja egyidejűleg, hatása nem szelektív. Továbbá nagy a vérzés kockázata; elsősorban agyi vérömlenyek és emésztőszervi vérzések fordulhatnak elő, amely trombopéniát, gyógyszer által előidézett alopéciát vagy oszteoporózist idézhet elő [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. kiadás, 610. old., Walter de Gruyter Verlag (1994) (bekezdés: 'Heparin')]; [Ullman’s Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5. kiadás, VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim (bekezdés: 'vitamin K’) (1985-1996); Römpp Lexikon Chemie, 1.5 verzió, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, bekezdés „Heparin” (1998)].
Az alvadásgátló anyagok második csoportját a K-vitamin antagonisták alkotják. Ezek közé tartoznak például az 1,3-indán-dionok, különösen a warfarin, fenprokumon, dikumarol és más kumarinszármazékok, amelyek a májban nem szelektív módon gátolják bizonyos K-vitamin dependens koagulációs faktorok különböző termékeit. A hatásmechanizmus tulajdonságai miatt azonban ez a hatás csak hosszabb idő elteltével (36-48 óra múlva) jelentkezik. E vegyületeket orálisan adagolhatjuk; a vérzés kialakulásának magas veszélye
HU 226 522 Β1 és az alacsony terápiás index miatt azonban Időt igénylő egyéni alkalmazkodás és a beteg megfigyelése szükséges. Továbbá, más hátrányos hatásokat, például az emésztési rendszer zavarait, a haj kihullását és bőr nekrózisokat is megfigyelték [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. kiadás, 292. old., Walter de Gruyter Verlag (1994) (bekezdés: ’coumarin derivatives')]; [Ullman's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5. kiadás, VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim (bekezdés: 'vitamin K’) (1985-1996)].
Az utóbbi Időben egy új terápiás eljárást írtak le a tromboembóliás betegségek megelőzésére és kezelésére. Ez az új kezelési eljárás az Xa faktor gátlására irányul [lásd WO-A-99/37304 és a WO-A-99/06371 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentéseket; valamint a Hauptman, J.; Stürzebecher, J., Thrombosis Research 93, 203 (1999); Al-Obeidi, F.; Ostrem, J. A., Factor Xa inhibitors by classical and combinatorial chemistry, DDT 3, 223 (1998); Al-Obeidi, F.; Ostrem, J. A., Factor Xa inhibitors, Exp. Opin. Ther. Patents 9, 931 (1999); Kaiser, B., Thrombin and factor Xa inhibitors, Drugs of the Future, 23, 423 (1998); Uzan, A. Antithromobic agents, Emerging Drugs 3, 189 (1998); Zhu, B.-Y.; Scarborough, R. M., Curr. Opin. Card. Púim. Ren. Inv. Drugs 1(1), 63 (1999) közleményeket]. Állatkísérletekben kimutatták, hogy különböző peptid és nem peptid típusú vegyületek hatékony faktor Xa-gátló hatással rendelkeznek.
Ennek megfelelően a találmány új, széles hatásspektrummal rendelkező, betegségek gyógyítására alkalmas vegyületekre vonatkozik.
Közelebbről, e vegyületeknek alkalmasaknak kell lenniük a tromboembóliás betegségek még hatékonyabb megelőzésére és kezelésére, valamint menteseknek kell lenniük - legalábbis részben - a fentiekben említett korábbi módszerek hátrányaitól, ahol a tromboembóliás betegségek alatt olyan súlyos betegségeket értünk, mint például a szívinfarktus, angina pectoris (instabil angina is), angioplasztika vagy koronária bypass műtét után bekövetkező újbóli szűkület vagy elzáródás, szélütés, átmeneti ischaemiás rohamok, perifériális érrendszeri elzáródások, tüdőembólia vagy mélyvénás trombózisok.
A találmány továbbá új véralvadásgátlókra vonatkozik, amelyek fokozott szelektivitással gátolják az Xa faktort és elkerülik - legalábbis részben - a tromboembóliás betegségek kezelésére alkalmazott korábbi módszerek problémáit.
Ennek megfelelően a találmány (I) általános képletű szubsztituált oxazolidinonokra, valamint gyógyászatiig elfogadható sóikra, hidrátjaikra, a sók hidrátjaira és elővegyületeikre vonatkozik, ahol
R1 jelentése 2-tioféncsoport, amely az 5-helyzetben egy a következők közül választható csoporttal van szubsztituálva: klór- vagy brómatom, metil- és trifluor-metil-csoport,
R2 jelentése D-A-, ahol az „A” csoport jelentése feniléncsoport; a „D csoport jelentése telített 5 vagy 6 tagú heterociklusos csoport, amely az „A” csoporthoz egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódik, amely közvetlenül a kapcsolódó nitrogénatom mellett egy karbonilcsoportot tartalmaz, és amelyben egy szén gyűrűtagot a kén-, nitrogén- és oxigénatom közül választható heteroatomra cserélhetünk; ahol a fent definiált „A” csoport az oxazolidinhez való kapcsolódási pontjához képest meta-helyzetben adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen lehet szubsztituálva egy a következők közül választható csoporttal: fluor-, klóratom, nitro-, amino-, trifluormetil-, metil- és cianocsoport,
R3, R4, R5, R6, R7 és R8 jelentése egyaránt hidrogénatom.
A találmány szerint különösen előnyös a (Vili) képletű vegyület, valamint gyógyászatilag elfogadható sói, hidrátjai, a sók hidrátjai és elővegyületei.
Eddig az oxazolidineket lényegében antibiotikumként ismerték és csak egyedi esetben említették őket mint MAO inhibitorokat és fibrinogén antagonistákat [összefoglaló tanulmány: Riedl, B.; Endermann, R.; Exp. Opin. Ther. Patents 9(5), 625 (1999)], ahol egy kisméretű 5-[acil-amino-metil]-csoport [előnyösen 5-(acil-amino-metll)-csoport] látszik az antibakteriális aktivitás szempontjából lényegesnek.
Az US-A-5 929 248, US-A-5 801 246, US—A-5 756 732, US-A-5 654 435, US-A-5 654 428 és US-A-5 565 571 számú amerikai szabadalmi leírásokból olyan antibakteriális vegyületekként alkalmazott szubsztituált aril- és heteroaril-fenil-oxazolidlnonok ismeretesek, amelyekben egy egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenilcsoport kapcsolódhat az oxazolidinon nitrogénatomjához, és amelyekben az oxazolidinon gyűrű 5-helyzetében egy szubsztituálatlan N-metil-2-tiofén-karboxamid-csoport kapcsolódhat. Továbbá, a benzamidincsoportot tartalmazó oxazolidinonok ismertek mint Xa faktor inhibitorok és/vagy fibrinogén antagonisták előállításához szükséges intermedierek (WO-A-99/31092 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés és EP-A-623615 számú európai szabadalmi leírás).
A vegyületen elhelyezkedő szubsztituensektől függően a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek lehetnek sztereoizomerek, amelyek vagy egymásnak tükörképei (enantiomerek) vagy egymásnak nem tükörképei (diasztereomerek). A találmány egyaránt vonatkozik enantiomerekre és diasztereomerekre és ezek keverékeire. A racém formák a diasztereomerekhez hasonlóan ismert módon sztereoizomer komponensekké választhatók szét.
Továbbá, bizonyos (I) általános képletű vegyületek tautomer formákban is lehetnek. Ez a gyakorlott szakember számára ismert jelenség, és az ilyen vegyületek is a találmány oltalmi körébe tartoznak.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal fiziológiásán elfogadható, azaz gyógyászatilag kompatibilis sókat alkothatnak. Előnyösek a szervetlen savakkal alkotott sók, például a sósav, hidrogén-bromid, foszforsav vagy kénsav sói, vagy a szerves karbonsavak vagy szulfonsavak, például ecetsav, trifluor-ecetsav, propionsav, maleinsav, fumársav, almasav, citromsav, borkősav,
HU 226 522 Β1 tejsav, benzoesav vagy metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, toluolszulfonsav és naftalindiszulfonsav sói.
Más szóba jöhető gyógyászatilag elfogadható sók az ismert bázisokkal alkotott sók, mint például az alkálifémsók (például a nátrium- és káliumsók), alkáliföldfémsók (például a kalcium- vagy magnéziumsók) vagy ammóniumsók, amelyeket ammóniából vagy szerves aminokból képezünk, mint például a dietil-amin, trietilamin, etil-diizopropil-amin, prokain, dibenzil-amin, N-metil-morfolin, dihidroabietil-amin vagy metilpiperidin által alkotott sók.
A találmány szerinti „hidrátok” a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek olyan formái, amelyek szilárd vagy folyadék állapotban a vízzel hidrátot alkotnak. A hidrátokban a vízmolekulák intermolekuláris kölcsönhatások által képezett másodlagos kötésekkel, elsősorban hidrogénhídkötésekkel kapcsolódnak. A szilárd hidrátok a vizet sztöchiometriai arányban, úgynevezett kristályvíz formájában tartalmazzák, ahol a vízmolekuláknak a kötési állapotukat illetően nem kell egyenrangúnak lenniük. Hidrátok például a szeszkvihidrátok, monohidrátok, dihidrátok és a trihidrátok. A találmány szerinti vegyületek sóinak hidrátjai a találmány céljaira egyaránt alkalmasak.
A találmány szerinti „elővegyületek” (prodrug) a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek olyan formái, amelyek önmagukban biológiailag aktívak vagy inaktívak lehetnek és a megfelelő biológiailag aktív formává alakíthatók (például metabolizmus vagy szolvolízis által vagy valamely más módon).
Egy 5-6 tagú telített heterociklusos csoport, amely a nitrogénatomon kívül kénatom, nitrogénatom és oxigénatom közül adott esetben még egy heteroatomot tartalmaz, például a pirrolidinil-, piperidinil-, piperazinil-, morfolinil- és a tiomorfolinilcsoport. Előnyös a piperidinil-, morfolinil- és pirrolidinilcsoport.
A találmány eljárást is magában foglal az (I) általános képletű vegyületet előállítására, amelyet úgy végzünk, hogy az
a) eljárásváltozat szerint egy (II) általános képletű vegyületet, ahol
R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű karbonsavval reagáltatunk, ahol
R1 jelentése a fenti vagy a megfelelő karbonil-halogeniddel, előnyösen karbonil-kloriddal, vagy a fent definiált (III) általános képletű karbonsav megfelelő szimmetrikus vagy vegyes karbonsavanhidridjével reagáltatunk, inért oldószerben, adott esetben aktiváló vagy kapcsoló reagens és/vagy bázis jelenlétében, előállítjuk az (I) általános képletű vegyületet, ahol
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 és R8 jelentése a fenti vagy a
b) eljárásváltozat szerint egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol
R1, R3, R4, R5, R6, R7 és R8 jelentése a fenti, inért oldószerben, megfelelő szelektív oxidálószer alkalmazásával, a megfelelő (V) általános képletű epoxiddá alakítunk, ahol
R1, R3, R4, R5, R6, R7 és R8 jelentése a fenti, majd inért oldószerben, adott esetben katalizátor jelenlétében, egy (VI) általános képletű aminnal reagáltatjuk, ahol
R2 jelentése a fenti, amelynek eredményeképpen a (VII) általános képletű közbenső vegyület kapjuk, ahol R1, R2, R3, R4, R5, R8, R7 és R8 jelentése a fenti, majd az így kapott vegyületet inért oldószerben, foszgén vagy foszgénként funkcionáló reagens, például di(1-imidazolil)-keton jelenlétében ciklizálva az (I) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 és R8 jelentése a fenti, és kívánt esetben a bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet sójává, hidrátjává vagy sója hidrátjává alakítjuk.
A találmány szerinti eljárást egy konkrét esetet bemutatva az 1. reakcióvázlat illusztrálja. Szulfon, szulfoxid vagy N-oxid is előállítható, az oxidációs lépést a 2. reakcióvázlat illusztrálja.
E reakciók kivitelezésére olyan szerves oldószerek alkalmasak, amelyek az adott reakciókörülmények között inertek. Ilyen oldószer például a metilén-diklorid, triklór-metán, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán, triklóretán, tetraklór-etán, 1,2-diklór-etilén és a triklór-etilén, éterek, például a dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, glikol, dimetil-éter és a dietilénglikol-dimetil-éter, alkoholok, például a metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol és terc-butanol, szénhidrogének, például a benzol, xilol, toluol, hexán vagy ciklohexán, N,N-dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, acetonitril, piridin, hexametil-foszforil-triamid és a víz.
A fenti oldószerek keverékeit is alkalmazhatjuk.
A fenti reakciók kivitelezésére alkalmas, szokásosan alkalmazott aktiváló- és kapcsolóreagenseket is használhatunk, mint például az N’-(3-dimetil-aminopropil)-N-etil-karbodiimid hidrokloridsót, N,N’-diciklohexil-karbodiimidet, 1-hidroxi-1H-benztriazol hidrátot és hasonlókat.
Alkalmas bázisok a szokásos szervetlen vagy szerves bázisok. Ezek közé tartozik előnyösen a nátriumhidroxid, kálium-hidroxid és az alkálifém-karbonátok, például a nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátriummetoxid, kálium-metoxid, nátrium-etoxid, és a káliumterc-butoxid, amidok, például a nátrium-amid, lítiumbisz(trimetil-szilil)-amid és a lítium-diizopropil-amid, valamint az aminok, például trietil-amin, diizopropil-etilamin, diizopropil-amin, 4-N,N-dimetil-amino-piridin és a piridin.
A bázist 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva 1-5 mól mennyiségben, előnyösen 1-2 mól mennyiségben alkalmazhatjuk.
A reakciókat általában -78 °C és az oldószer forrási hőmérséklete közötti tartományban, előnyösen 0 °C és az oldószer forrási hőmérséklete közötti tartományban hajtjuk végre.
A reakciókat atmoszferikus, valamint fokozott, vagy csökkentett nyomáson (például 0,5-5 bar, azaz 50 kPa-500 kPa között) hajtjuk végre. A reakciókat általában atmoszferikus nyomáson hajtjuk végre.
HU 226 522 Β1
Epoxidok előállítására és adott esetben szulfon, szulfoxid vagy N-oxid oxidációval történő előállítására alkalmazott szelektív oxidálóreagensek a m-klór-perbenzoesav (MCPBA), nátrium-metaperjodát, N-metilmorfolin-N-oxid (NMO), monoperoxi-ftálsav és az ozmium-tetroxid.
Az epoxidok előállítására, az ilyen reakcióknál alkalmazott szokásos reakciókörülményeket alkalmazzuk.
Adott esetben a szulfon, szulfoxid és N-oxid-származékok előállítására alkalmazott oxidációs reakciókra vonatkozó részletesebb leírásokat a következő helyeken találjuk: Barbachyn, M. R. és mtsai. J. Med. Chem. 39, 680 (1996) irodalmi helyen és a WO-A-97/10223 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben.
Továbbá lásd a 14-16. példákat a kísérleti részben.
Adott esetben az amidálást a szokásos reakciókörülmények között hajtjuk végre. Részletek a 31-35 és 140-147. példákban találhatók.
A (II), (III), (IV) és (VI) általános képletű vegyületek vagy ismertek a szakember számára vagy pedig a szokásos módon előállíthatok. Az oxazolidinok, különösen a szükséges 5-(amino-metil)-2-oxo-oxazolidinok előállítására nézve lásd a következő irodalmi forrásokat: WO-A-98/01446, WO-A-93/23384 és WO-A-97/03072 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentések; Tucker J. A. és mtsai. J. Med. Chem. 41, 3727 (1998); Brickner, S. J. és mtsai. J. Med. Chem. 39, 673 (1996); Gregory, W. A. és mtsai. J. Med. Chem. 32,1673 (1989).
Az (I) általános képletű vegyületeknek előre nem látott farmakológiai hatásspektruma van és ezért különösen alkalmasak betegségek megelőzésére és/vagy kezelésére.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek elsősorban alvadásgátló tulajdonsággal rendelkeznek, ezért főleg tromboembóliás betegségek megelőzésére és/vagy kezelésére gyógyszerként alkalmazzuk őket. Találmányunk esetében a „tromboembóliás betegségek közé sorolt súlyos betegségek közé tartozik elsősorban a szívinfarktus, angina pectoris (instabil angina is), angioplasztika vagy koronária bypass műtét után újból bekövetkező érszűkület vagy érelzáródás, szélütés, átmeneti ischaemiás roham, perifériális érrendszeri elzáródások, tüdőembólia és a mélyvénás trombózisok.
Továbbá, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmasak a kiterjedt érrendszeren belüli alvadás kezelésére is.
Végül, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmasak az érelmeszesedés és artritisz megelőzésére és/vagy kezelésére, valamint az Alzheimer-kór és a rák megelőzésére és/vagy kezelésére is.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek elsősorban az Xa véralvadási faktor szelektív inhibitoraiként hatnak és nem gátolják vagy csak jelentősen magasabb koncentrációban gátolják a többi szerin proteázt, például a trombint, plazmint és a tripszint. A találmányban azokat a Xa véralvadási faktor inhibitorokat nevezzük szelektívnek, amelyeknek az Xa véralvadási faktorral szemben mért IC50-gátló értékei 100-szor, előnyösen 500-szor és különösen előnyösen 1000-szer alacsonyabbak, mint a többi szerin-proteázok, például trombinnal, plazminnal és a tripszinnel szemben mért IC50-értékek; a szelektivitás mérésére alkalmazott módszerek tekintetében lásd az alábbi az A—1) a.1) és az a.2) példákat.
Továbbá, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók az alvadás gátlására ex vivő, például az Xa faktort tartalmazó biológiai minták vagy tárolt vér esetében.
A találmány tehát az (I) általános képletű oxazolidinokra vonatkozik, amelyek elsősorban váratlan, erős és szelektív Xa faktor gátlóhatást mutatnak.
A találmány továbbá gyógyszerekre és gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, amelyek egy találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet, valamint egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyagot vagy kötőanyagot tartalmaznak, amely gyógyszerek és gyógyszerkészítmények a fenti indikációk esetében alkalmazhatók.
A találmány szerinti (I) képletű vegyületek az emberi vagy állati szervezet betegségeinek, különösen a fent említett betegségeinek megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmazhatók.
Továbbá, a találmány a véralvadás in vitro körülmények között való gátlására, előnyösen Xa faktort tartalmazó biológiai minták vagy tárolt vér esetében alkalmazható módszerre is vonatkozik, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet hozzáadjuk.
Minden szokásos adagolási forma alkalmas a találmány szerinti vegyületek adagolására. Az adagolást előnyösen orálisan, nyelvre, nyelv alá, szájba, végbélbe vagy parenterálisan (azaz, az emésztőcsatornát megkerülve, intravénásán, intraartériálisan, szívbe, bőrbe, bőr alá, bőrön át, hashártyába vagy izomba) végezhetjük. Különösen előnyös az orális és intravénás adagolás. A legelőnyösebb az orális adagolás, amely előnyöket mutat a tromboembóliás betegségek korábbi kezelési módszereivel szemben.
A találmány szerinti új, (I) általános képletű aktív vegyületeket ismert módon, inért nem toxikus gyógyászatilag elfogadható kötőanyagok vagy oldószerek felhasználásával készítményekké, például tablettává, cukorral bevont tablettává, pirulává, granulátummá, aeroszollá, sziruppá, emulzióvá, szuszpenzióvá vagy oldattá alakíthatjuk. A terápiásán aktív vegyület koncentrációja a készítmény teljes tömegére számolva minden esetben 0,1-95 tömeg%, előnyösen 0,5-90 tömeg%, még előnyösebben 1-85 tömeg% kell hogy legyen, amely elegendő ahhoz, hogy a javasolt dózistartományt elérjük.
Ennek ellenére, ha kívánatos, szükség lehet arra, hogy eltérjünk az említett mennyiségektől, ha a testtömeg, az adagolás módja, a gyógyszerre adott egyéni válaszreakció, a formulázás módja és az adagolás időpontja és időzítése azt megkívánja, (gy bizonyos esetekben kevesebb mint a fent említett minimális dózis is megfelelő, más esetben pedig a fent említett maximális dózisnál több a kívánatos. Viszonylag nagy mennyiségű gyógyszer adagolása esetén tanácsos lehet azt a nap során több részletben, kisebb adagokban beadni.
HU 226 522 Β1
A készítményeket például oly módon állítjuk elő, hogy a hatóanyagot kiegészítjük oldószerekkel és/vagy kötőanyagokkal, a kívánatos emulgeálószereket és/vagy diszpergálószereket hozzáadjuk, és abban az esetben ha hígítószerként vizet használunk, akkor segédoldószerként szerves oldószert is alkalmazhatunk.
Tapasztalataink szerint jó eredményt érünk el, ha intravénás adagolás esetében körülbelül 0,001-10 mg/kg, előnyösen körülbelül 0,01-10 mg/kg, különösen előnyösen körülbelül 0,1-8 mg/kg testtömeg dózist alkalmazunk.
Tapasztalataink szerint jó eredményt érünk el ha orális adagolás esetében körülbelül 0,01-50 mg/kg, előnyösen körülbelül 0,1-10 mg/kg, különösen előnyösen körülbelül 0,5-8 mg/kg testtömegdózist alkalmazunk.
Bizonyos esetekben azonban szükség lehet arra, hogy az intravénás vagy orális adagolás esetében eltérjünk a fent említett mennyiségektől, ha a testtömeg, az adagolás módja, a gyógyszerre adott egyéni válaszreakció, a formulázás módja, valamint az adagolás időpontja és időzítése azt megkívánja. így, bizonyos esetekben kevesebb mint a fent említett minimális dózis a megfelelő, más esetben pedig a fent említett maximális dózisnál több a kívánatos. Viszonylag nagy mennyiségű gyógyszer adagolása esetén tanácsos lehet azt a nap során több részletben, kisebb adagokban, vagy folyamatos infúzió formájában beadni.
A tromboembóliás betegségek esetében alkalmazott szokásos készítményekkel összehasonlítva a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek elsősorban abban különböznek, hogy az Xa faktor szelektív gátlásával szélesebb terápiás alkalmazási kör érhető el. A beteg számára ez a vérzés kisebb kockázatát jelenti, a kezelőorvos számára pedig azt, hogy a beteg könnyebben alkalmazkodik. Továbbá a hatásmechanizmus miatt a hatás gyorsan jelentkezik. A legfontosabb azonban az, hogy a találmány szerinti vegyületeket orálisan lehet adagolni, amely a találmány szerinti vegyületeket alkalmazó kezelés további előnye.
A találmányt az alábbi példákkal illusztráljuk, amelyek semmilyen értelemben nem korlátozzák a találmány oltalmi körét.
Példák
A A fiziológiai aktivitás mérése
1. Általános teszt módszerek
A találmány szerinti vegyületek különlegesen előnyös biológiai tulajdonságait a következő módszerekkel határozzuk meg.
a) A teszt leírása (in vitro) aA.) Az Xa faktor gátlásának a mérése
A humán Xa faktor (FXa) enzimaktivitását egy a
FXa-ra nézve specifikus kromogén szubsztrát átalakításának alkalmazásával mértük. FXa p-nitro-anilint hasít le a kromogén szubsztrátról. A méréseket mikrotálcák alkalmazásával a következő módon végeztük.
A kísérleti vegyületeket különböző koncentrációkban dimetil-szulfoxidban oldottuk, majd 25 °C-on humán FXa jelenlétében {0,5 nmol/l FXa-t oldottuk 50 mmol/l trisz-puffer [C,C,C-trisz(hidroxi-metil)-aminometán], 150 mmol/l nátrium-klorid, 0,1% BSA (borjúszérumalbumin) elegyében, pH=8,3} 10 percen át inkubáltuk. Kontrollként tiszta dimetil-szulfoxidot használtunk. A kromogén szubsztrátot az elegyhez adtuk (150 μπηοΙ/Ι Pefachrome FXa, Pentapharm). 20 perc inkubálás után, 25 °C-on, 405 nm-nél meghatároztuk az elnyelést. A kísérleti vegyületet tartalmazó elegyek elnyelését összehasonlítottuk a kísérleti vegyületet nem tartalmazó kontrollelegyek elnyelésével, és ebből kiszámítottuk az IC50-értékeket.
a. 2.) A szelektivitás meghatározása
A kísérleti vegyületek FXa-val szemben mutatott szelektivitásának meghatározása céljából, megmértük a vegyületeknek a trombint, tripszint és plazmint gátló hatását. A trombin (75 mU/ml), tripszin (500 mU/ml) és plazmin (3,2 nmol/ml) enzimaktivitásának meghatározása céljából ezeket az enzimeket feloldottuk trisz-pufferben (100 mmol/l, 20 mmol/l kalcium-klorid, pH=8,0), majd a kísérleti vegyülettel vagy oldószerrel 10 percen át inkubáltuk. Ekkor a megfelelő kromogén szubsztrátok hozzáadásával (Chromozym Thrombin, Boehringer Mannheim; Chromozym Trypsin, Boehringer Mannheim; és a Chromozym Plasmin, Boehringer Mannheim) elindítottuk az enzimatikus reakciót, majd 20 perc elteltével 404 nm-nél megmértük az elnyelést. A méréseket 37 °C-on hajtottuk végre. A kísérleti vegyületet tartalmazó elegyek elnyelését összehasonlítottuk a kísérleti vegyületet nem tartalmazó kontroll elegyek elnyelésével, és ebből kiszámítottuk az IC50-értékeket.
a. 3.) Az alvadásgátló hatás meghatározása
A kísérleti vegyületek alvadásgátló hatását in vitro körülmények között humán plazmában határoztuk meg. Ebből a célból, vért vettünk és egy 1/9 térfogatarányú nátrium-citrát/vér elegyet képeztünk oly módon, hogy a szedőbe 0,11 M nátrium-citrát oldatot helyeztünk. Közvetlenül a vérvétel után az elegyet alaposan összekevertük és 10 percen át körülbelül 2000 g gyorsulással centrifugáltuk. A felülúszót lepipettáztuk. Egy kereskedelmi tesztkit (Neoplastin, Boehringer Mannheim) alkalmazásával az oldószer vagy a kísérleti vegyület különböző koncentrációinak jelenlétében meghatároztuk a protrombin időt (PT, szinonimák: tromboplasztin idő, gyorsteszt). A kísérleti vegyületeket a plazmával együtt 10 percen át 37 °C-on inkubáltuk. Az alvadást tromboplasztin hozzáadásával indítottuk meg és az alvadás időpontját mértük. A kísérleti vegyületnek azt a koncentrációját határoztuk meg, amelynek hatására a protrombin idő megkétszereződött.
b) Az antitrombotikus hatás meghatározása (in vivő)
b. 1.) Artériás-vénás sönt modell (patkány)
200-250 g-os éhező hím patkányokat (törzs: HSD
CPB: WU) Romput/Ketavet oldat (12 mg/kg/50 mg/kg) alkalmazásával elaltattunk. A trombust képződését egy
HU 226 522 Β1 artériás-vénás sönt kialakításával a Berry, C. N. és mtsai. Br. J. Pharmacol. 113, 1209-1214 (1994) irodalmi helyen leírt módszerrel indukáltuk. E célból kipreparáltuk a bal oldali nyaki vénát és a jobb oldali nyaki artériát. A két eret testen kívüli sönt, egy 10 cm hosszúságú polietiléncső (PE 60) alkalmazásával összekötöttük. A polietiléncső közepéhez egy másik, 3 cm hosszúságú polietiléncsövet csatlakoztattunk, amely egy hurok formájúra alakított, érdesített, trombogén felszínű nejlon fonalat tartalmazott. A testen kívüli keringetést 15 percen át folytattuk. A söntöt ekkor eltávolítottuk és a nejlon fonalat a trombussal együtt azonnal megmértük. A nejlon fonal tömegét a még a kísérlet megkezdése előtt megmértük. A kísérleti anyagokat a testen kívüli keringetés megkezdése előtt a farokvénán keresztül intravénásán vagy egy gyomorszondán keresztül orálisan adtuk be az éber állapotban levő állatoknak.
Az eredményeket az 1. táblázat mutatja:
1. táblázat
A hatóanyagok antitrombotikus hatásának meghatározása (patkányban) az artériás-vénás sönt model alkalmazásával orális vagy intravénás adagolás után
Példa ED50 (mg/kg, po.) ED50 (mg/kg, iv.)
1. 10
17. 6
44. 3
95. 3
114. 3
115. 3
123. 3
162. 3
b. 2.) Artériás trombózis modell (patkány)
Éhező hím patkányokat (törzs: HSD CPB: WU) a fent ismertetett módszer alkalmazásával elaltattunk. A patkányok testtömege átlagosan körülbelül 200 g volt. A bal oldali nyaki artériát körülbelül 2 cm hosszan kipreparáltuk. Ezután Meng, K. és mtsai. módszerét alkalmazva [Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 301,115-119 (1977)] az ér mechanikus megsértésével egy artériás trombust indukáltunk. E célból a kipreparált artériát érfogóval leválasztottuk a keringésről, egy fémtálban 2 percig -12 °C-on hűtöttük, majd ezzel egyidejűleg a trombus méretének standardizálása céljából egy 200 g tömegű súllyal nyomást gyakoroltunk rá. Ezenkívül a véráramot a sérült érszakasztól távolabb egy a nyaki artéria köré helyezett szorítócsipesszel csökkentettük. A sérült részhez közeli fogót eltávolítottuk, a sebet lezártuk, majd 4 órával később ismét megnyitottuk, hogy a sérült érszakaszt eltávolítsuk. Az érszakaszt hosszában felnyitottuk és az ér sérült szakaszából eltávolítottuk a trombust. A trombus tömegét nedves állapotban azonnal megmértük. A kísérleti anyagokat a kísérlet kezdetekor a farokvénán keresztül intravénásán vagy egy gyomorszondán keresztül orálisan adtuk be az éber állapotban levő állatoknak.
b. 3.) Vénás trombózis modell (patkány)
Éhező hím patkányokat (törzs: HSD CPB: WU) a fent ismertetett módszer alkalmazásával elaltattunk. A patkányok testtömege átlagosan körülbelül 200 g volt. A bal oldali nyaki vénát körülbelül 2 cm hosszan kipreparáltuk. Ezután Meng, K. és mtsai. módszerét alkalmazva [Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 301, 115-119 (1977)] az ér mechanikus megsértésével egy vénás trombust indukáltunk. E célból a kipreparált nyaki vénát érfogóval leválasztottuk a keringésről, egy fémtálban 2 percig -12 °C-on hűtöttük, majd ezzel egyidejűleg a trombus méretének standardizálása céljából egy 200 g tömegű súllyal nyomást gyakoroltunk rá. A véráramlást felszabadítottuk és a sebet lezártuk. 4 órával később a sebet ismét megnyitottuk, hogy a sérült érszakaszból kivegyük a trombust. A trombus tömegét nedves állapotban azonnal megmértük. A kísérleti anyagokat a kísérlet kezdetekor a farokvénán keresztül intravénásán vagy egy gyomorszondán keresztül orálisan adtuk be az éber állapotban levő állatoknak.
B Előállítási példák
Kiindulási anyagok
A 3-morfolinon előállítását az US 5 349 045 számú szabadalmi leírásban ismertetik.
Az N-(2,3-epoxi-propil)-ftálimid előállítása a Chern, J.-W. és mtsai., Tetrahedron Lett. 39, 8483 (1998) helyen van leírva.
A szubsztituált anilineket például oly módon állíthatjuk elő, hogy a 4-fluor-nitro-benzolt, 2,4-difluor-benzolt vagy 4-klór-nitro-benzolt bázis jelenlétében a megfelelő aminnal reagáltatjuk. Ezt a reakciót kivitelezhetjük palládiumkatalizátor, például Pd(OAc)2/DPPF/NaOterc-Bu alkalmazásával [Tetrahedron Lett. 40, 2035 (1999)] vagy réz alkalmazásával [Renger, Synthesis 586 (1985); Aebischerés mtsai. Heterocycles 48, 2225 (1998)] alkalmazásával. Hasonlóképpen, úgy is el lehet járni, hogy a nitrogéncsoportot nem tartalmazó halogénezett aromás vegyületet először a megfelelő amiddá alakítjuk, majd ezután visszük be a nitrocsoportot a 4-helyzetbe (US 3 279 880 számú szabadalmi leírás).
I. 4-(4-Morfolin-3-onil)-nitro-benzol előállítása (3. reakcióvázlat)
202 g (2 mól) morfolin-3-on-t [Pfeil, E.; Harder, U. Angew. Chem. 79, 188 (1967)] feloldunk 2 liter N-metilpirrolidonban (NMP). 2 óra alatt, kis adagokban 88 g (2,2 mól) nátrium-hidridet (60% NaH paraffinolajban) adunk az elegyhez. A hidrogéngáz-fejlődés megszűnése után szobahőmérsékleten, hűtés közben, 1 óra alatt 282 g (2 mól) 4-fluor-nitro-benzolt csepegtetünk az elegybe, majd az reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. 76 °C-on és 1200 Pa nyomáson az elegyből ledesztillálunk 1,7 térfogatú folyadékot, a maradékot 2 liter vízbe öntjük, majd az elegyet 2*1 liter etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist
HU 226 522 Β1 vízzel mossuk, az elegyet vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás módszerrel szilikagél hordozó, valamint 1:1 térfogatarányú hexán-etilacetát összetételű eluens elegy alkalmazásával tisztítjuk, majd etil-acetátból átkristályosítjuk. Eredményül színtelen-barnás színű szilárd anyag formájában 78 g terméket kapunk. A hozam: 17,6%.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 3,86 (m, 2H, CH2CH2),
4,08 (m, 2H, CH2CH2), 4,49 (s, 2H, CH2CO), 7,61 (d, 2H, 3J=8,95 Hz, CHCH), 8,28 (d, 2H, 3J=8,95 Hz, CHCH). MS (r.l%) 222 (74, M+), 193 (100), 164 (28), 150 (21), 136 (61), 117 (22), 106 (24), 90 (37), 76 (38), 63 (32), 50 (25).
A következőkben felsorolt vegyületeket analóg módon állítjuk elő:
3- fluor-4-(4-morfolin-3-onil)-nitro-benzol;
4- (N-piperidonil)-nitro-benzol;
3- fluor-4-(N-piperidonil)-nitro-benzol;
4- (N-pirrolidonil)-nitro-benzol;
3-fluor-4-(N-pirrolidonil)-nitro-benzol.
II. 4-(4-Morfolin-3-onil)-anilin előállítása (4. reakcióvázlat)
Autoklávba helyezzük 63 g (0,275 mól) 4-(4-morfolin-3-onil)-nitro-benzol 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, hozzáadunk 3,1 g aktív szénre csapatott 5% palládiumkatalizátort, majd 70 °C-on és 5000 kPa hidrogéngáznyomáson 8 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, az oldószert vákuum alatt ledesztilláljuk, majd a terméket etil-acetátból átkristályosítva tisztítjuk. Eredményül 20 g kékes színű szilárd anyagot kapunk. A hozam: 37,6%.
A maradékot kromatográfiás módszerrel szilikagél hordozó, valamint hexán-etil-acetát összetételű eluens elegy alkalmazásával tisztítjuk.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 3,67 (m, 2H, CH2CH2),
3,99 (m, 2H, CH2CH2), 4,27 (s, 2H, CH2CO), 6,68 (d, 2H, 3J=8,71 Hz, CHCH), 7,03 (d, 2H, 3J=8,71 Hz, CHCH). MS (r.l%) 192 (100 M+), 163 (48), 133 (26), 119 (76), 106 (49), 92 (38), 67 (27), (45), 52 (22), 28 (22).
A következőkben felsorolt vegyületeket analóg módon állítjuk elő:
3- fluor-4-(4-morfolin-3-onil)-anilin;
4- (N-piperidonil)-anilin;
3- fluor-4-(N-piperidonil)-anilin;
4- (N-pirrolidonil)-anilin;
3-fluor-4-(N-pirrolidonil)-anilin.
Általános módszer a 4-szubsztituált anilinek előállítására olymódon, hogy az 1 -fluor-4-nitrobenzolokat és 1-klőr-4-nitro-benzolokat primer vagy szekunder aminokkal reagáltatjuk, majd redukáljuk (5. reakcióvázlat)
A fluor-nitro-benzol vagy klór-nitro-benzol és az amin ekvivalens mennyiségeit feloldjuk dimetilszulfoxidban vagy acetonitrilben (0,1-1 mól koncentrációjú oldatok), majd az reakcióelegyet éjszakán át 100 °C-on keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletűre hűtjük, éterrel hígítjuk, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd a szürletet bepároljuk. Ha a reakcióelegyben csapadék képződik, a csapadékot leszűrjük és éterrel vagy acetonitrillel mossuk. Ha az anyalúg is tartalmaz terméket, azt éter és víz alkalmazásával az ismert módon feldolgozzuk. A nyerstermékeket kromatográfiás módszerrel szilikagél hordozó metiléndiklorid/ciklohexán és metilén-diklorid/etanol összetételű eluens elegyek alkalmazásával tisztítjuk.
A redukció végrehajtása céljából a nitrovegyületet feloldjuk metanolban, etanolban vagy etanol/metiléndiklorid elegyben (0,01-0,5 mól koncentrációjú oldatok), hozzáadunk aktív szénre csapatott 10% palládiumkatalizátort, majd normálnyomáson éjszakán át keverjük. Az elegyet szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket kromatográfiás módszerrel szilikagél hordozó, valamint metilén-diklorid/etanol összetételű eluens elegy alkalmazásával vagy pedig fordított fázisú (RP) HPLC és acetonitril/víz eluens elegyek alkalmazásával tisztítjuk.
Más megoldásként az alkalmazott redukáló anyag vaspor is lehet. Ez esetben a nitrovegyületet feloldjuk ecetsavban (0,1-0,5 mól koncentrációjú oldatok), majd 90 °C-on hozzáadunk 6 ekvivalens vasport és 10-15 perc alatt kis részletekben beadagoljuk az ecetsav 0,3-0,5-szeres térfogatának megfelelő térfogatú vizet. 90 °C-on további 30 perc múlva az elegyet leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etilacetáttal és vizes 2 N nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A nyersterméket kromatográfiás módszerrel szilikagél hordozó, valamint metilén-diklorid/etanol összetételű eluens elegy alkalmazásával vagy pedig RP-HPLC és acetonitril/víz eluens elegyek alkalmazásával tisztítjuk.
A következőkben felsorolt vegyületeket analóg módon állítjuk elő:
111-1. L-Prolin-terc-butil-1-(4-amino-fenil)-észter MS (ESI): m/z (%)=304 (M+H+MeCN, 100), 263 (M+H,
20);
HPLC (4. módszer): rt=2,79 perc.
Ili—2. 1-(4-Amino-fenil)-3-piperidin-karboxamid MS (ESI): m/z (%)=220 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=0,59 perc.
111-3. 1 -(4-Amino-fenil)-4-piperidin-karboxamid MS (ESI): m/z (%)=220 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=0,57 perc.
111-4. 1 -(4-Amino-fenil)-4-piperidinon MS (ESI): m/z (%)=191 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=0,64 perc.
Ili—5. 1-(4-Amino-fenil)-L-prolin-amid MS (ESI): m/z (%)=206 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=0,72 perc.
HU 226 522 Β1
Ili—6. [1-(4-Amino-fenil)-3-piperidinil]-metanol MS (ESI): m/z (%)=207 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=0,60 perc.
111-7. [1 -(4-Amino-fenil)-2-piperidinil]-metanol MS (ESI): m/z (%)=207 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=0,59 perc.
111-8. 1 -(4-Amino-fenil)-2-piperidin-karbonsav-etilészter
MS (ESI): m/z (%)=249 (M+H, 35), 175 (100);
HPLC (4. módszer): rt=2,43 perc.
111-9. [1 -(4-Amino-fenil)-2-pirrolidinil]-metanol MS (ESI): m/z (%)=193 (M+H, 45);
HPLC (4. módszer): rt=0,79 perc.
111-10. 4-(2-Metil-hexahidro-5Hpirrolo[3,4-d]izoxazol-5-il)-fenil-amin kiindulási anyag: 2-metil-hexahidro-2H-pirrolo[3,4-d]izoxazol [Ziegler, C. B. és mtsai., J. Heterocycl. Chem. 25(2), 719-723 (1988)]
MS (ESI): m/z (%)=220 (M+H, 50), 171 (100)
HPLC (4. módszer): rt=0,54 perc.
111-11. 4-(1-Pirrolidinil)-3-(trifluor-metil)-anilin MS (ESI): m/z (%)=231 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=3,40 perc.
111-12. 3-Klór-4-( 1 -pirrolidinil)-anilin MS (ESI): m/z (%)=197 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=0,78 perc.
II1—13. 5-Amino-2-(4-morfolinil)-benzamid MS (ESI): m/z (%)=222 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=0,77 perc.
111-14. 3-Metoxi-4-(4-morfolinil)-anilin MS (ESI): m/z (%)=209 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=0,67 perc.
111-15. 1-[5-Amino-2-(4-morfolinil)-feniljetanon
MS (ESI): m/z (%)=221 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=0,77 perc.
Általános módszer 4-szubsztituált anilinek előállítására olymódon, hogy az 1-ftuor-4-nitrobenzolokat amidokkal reagáltatjuk, majd redukáljuk (6. reakcióvázlat).
Az amidot feloldjuk Ν,Ν-dimetil-formamidban majd 1,5 ekvivalens kálium-terc-butoxidot adunk hozzá, A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd kis részletekben 1,2 ekvivalens 1-fluor-4-nitro-benzolt adunk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, éterrel vagy etil-acetáttal hígítjuk, majd telített vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A nyersterméket kromatográfiás módszerrel szilikagél hordozó, valamint metilén-diklorid/metanol összetételű eluens elegy alkalmazásával tisztítjuk.
Az ezt követő redukció céljából a nitrovegyületet feloldjuk etanolban (0,01 M-0,5 mólos oldat), aktív szénre csapatott 10% palládiumot adunk hozzá, majd éjszakán át normálnyomású hidrogénatmoszféra alatt keverjük. Az elegyet leszűrjük és bepároljuk. A nyersterméket kromatográfiás módszerrel szilikagél hordozó, valamint metilén-diklorid/metanol összetételű eluens elegy alkalmazásával vagy preparatív fordított fázisú HPLC módszerrel és acetonitril/víz összetételű eluens elegy alkalmazásával tisztítjuk.
Más megoldás szerint, redukálószerként vasport is alkalmazhatunk. E célból, a nitrovegyületet feloldjuk ecetsavban (0,1-0,5 mólos oldat), majd 90 °C-on 6 ekvivalens vasport és kis részletekben, 10-15 perc alatt, az ecetsav 0,3-0,5-szeres térfogatának megfelelő térfogatú vizet adunk az elegyhez. 90 °C-on további 30 perc elteltével az elegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal és vizes 2 N nátrium-hidroxidoldattal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket kromatográfiás módszerrel szilikagél hordozó, valamint metilén-diklorid/metanol összetételű eluens elegy alkalmazásával vagy preparatív fordított fázisú HPLC módszerrel és acetonitril/víz összetételű eluens elegy alkalmazásával tisztítjuk.
A következőkben felsorolt vegyületeket analóg módon állítjuk elő:
IV—1. 1-[4-Amino-2-(trifluor-metil)-fenil]-2pirrolidinon
MS (ESI): m/z (%)=245 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=2,98 perc.
IV-2. 1 -[4-Amino-2-(trifluor-metil)-fenil]-2morfolinon
MS (ESI): m/z (%)=261 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=2,54 perc.
IV-3. 4-(4-Amino-2-klór-fenH)-3-morfolinon MS (ESI): m/z (%)=227 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=1,96 perc.
IV—4. 4-(4-Amino-2-metil-fenil)-3-morfolinon MS (ESI): m/z (%)=207 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=0,71 perc.
IV-5. 5-Amino-2-(3-oxo-4-morfolinil)-benzonitril MS (ESI): m/z (%)=218 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=1,85 perc.
IV-6. 1-(4-Amino-2-klór-fenil)-2-pirrolidinon MS (ESI): m/z (%)=211 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=2,27 perc.
IV-7. 4-(4-Amino-2,6-dimetil-fenil)-3morfolinon kiindulási anyag: 2-fluor-1,3-dimetil-5-nitro-benzol [Bartoli és mtsai. J. Org. Chem. 40, 872 (1975)]:
HU 226 522 Β1
MS (ESI): m/z (%)=221 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=0,77 perc.
IV—8. 4-(2,4-Diamino-fenil)-3-morfolinon kiindulási anyag: 1-fluor-2,4-nitro-benzol:
MS (ESI): m/z (%)=208 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=0,60 perc.
IV-9. 4-(4-Amino-2-klór-fanil)-2-metil-3-morfolinon kiindulási anyag: 2-metil-3-morfolinon [Pfeil, E.; Harder,
U. Angew. Chem. 79, 188 (1967)]:
MS (ESI): m/z (%)=241 (M+H, 100);
HPLC (4, módszer): rt=2,27 perc.
IV—10. 4-(4-Amino-2-klór-fenil)-6-metil-3-morfolinon kiindulási anyag: 6-metil-3-morfolinon (EP 350 002 számú európai szabadalmi leírás):
MS (ESI): m/z (%)=241 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=2,43 perc.
Előállítási példák fkz 1-13., 17-19. és 36-57. példák az a) eljárásváltozatot szemléltetik.
1. példa
5-Klór-N-{[(5S)-3-(3-fluor-4-morfolino-fenil)-2-oxo1,3-oxazolidin-5-il]-metil}-2-tiofén-karboxamid előállítása (XII)
0,45 g (1,52 mmol) (5S)-5-(amino-metil)-3-(3-fluor4-morfolino-feníl)-1,3-oxazolídin-2-ont [előállítása: Brickner, S. J. és mtsai., J. Med. Chem. 39, 673 (1996)], 0,25 g (1,52 mól) 5-klór-tiofén-2-karbonsavat és 0,3 g (1,3 ekvivalens) 1-hidroxi-1H-benztriazol-hidrátot (HOBT) feloldunk 9,9 ml Ν,Ν-dimetilformamidban. 0,31 g (1,98 mmol, 1,3 ekvivalens) N-(3-dimetil-amino-propil)-N-etil-karbodiimidet (EDCI) adunk az elegyhez, majd szobahőmérsékleten becsepegtetünk 0,39 g (0,53 ml, 3,05 mmol, 2 ekvivalens) diizopropil-etil-amint (DIEA). A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. 2 g szilikagélt adunk az elegyhez, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiás módszerrel szilikagél hordozó, valamint toluol/etil-acetát gradienselúcióval tisztítjuk, amelynek eredményeként 0,412 g cím szerinti vegyületet kapunk. A hozam 61,5%. Olvadáspont: 197 ’C.
Rf (SiO2, toluol/etil-acetát 1:1)=0,29 (kiindulási anyag=0,0);
MS (DCI): 440,2 (M+H), Cl izotóparány;
1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) 2,95 (m, 4H), 3,6 (t,
2H), 3,72 (m, 4H), 3,8 (dd, 1H), 4,12 (t, 1H),
4,75-4,85 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,15-7,2 (m, 3H),
7,45 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,95 (t, 1H).
2. példa
5-Klór-N-{[(5S)-3-(4-morfolino-fenil)-2-oxo-1,3oxazolidin-5-il]-metil}-2-tiofén-karboxamid előállítása (XIII)
A cím szerinti vegyületet előállítása az (5S)-5(amino-metil)-3-(4-morfolino-fenil)-1,3-oxazolidin-2-on közbenső terméken keresztül a 4-morfolino-fenil-karbaminsav-benzil-észter kiindulási anyagból hasonló módon történt (lásd 1. példa).
Olvadáspont: 198 ’C;
IC50-érték=43 nM;
Rf (SiO2, toluol/etil-acetát 1:1)=0,24.
3. példa
5-Klór-N-({(5S)-3-[3-fluor-4-(1,4-tiazinan4- il)-fenH]-2-oxo-1l3-oxazolidin-5-H}metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása (XIV)
A cím szerinti vegyületet az (5S)-5-(amino-metil)-3[3-fluor-4-( 1,4-tiazinan-4-il)-fenil]-1,3-oxazolidin-2-on kiindulási anyagból hasonló módon állítjuk elő [lásd Barbachyn, M. R. és mtsai., J. Med. Chem. 39, 680 (1996)].
Olvadáspont: 193 ’C;
Hozam: 82%;
Rf (SiO2, toluol/etil-acetát 1:1)=0,47 (kiindulási anyag=0,0).
4. példa
5- Bróm-N-({(5S)-3-[3-fluor-4-(1,4tiazinan-4-íl)-fenH]-2-oxo-1,3-oxazolidin5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása (XV)
A cím szerinti vegyületet hasonló módon, az
5-bróm-tiofén-2-karbonsavból állítjuk elő.
Olvadáspont: 200 ’C.
5. példa
N-({(5S)-3-[3-Fluor-4-(1,4-tiazinan-4-il)-fenil]-2-oxo1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-5-metil-tiofén-karboxamid előállítása (XVI)
A cím szerinti vegyületet hasonló módon, az 5-metil-tiofén-2-karbonsavból állítjuk elő.
Olvadáspont: 167 ’C.
6. példa
5-Klór-N-{[(5S)-3-(6-metiltieno[2,3-b]piridin-2-il)-2-oxo-1,3oxazolidin-5-il]-metil}-2-tiofén-karboxamid előállítása (XVII)
A cím szerinti vegyületet hasonló módon, az (5S)-5(amino-metil)-3-(6-metil-tieno[2,3-b]piridin-2-il)-1,3-oxazolidin-2-on-ból állítjuk elő (lásd az EP-A-785 200 számú európai szabadalmi leírást).
Olvadáspont: 247 ’C.
7. példa
5-Klór-N-{[(5S)-3-(3-metil-2-oxo-2,3dihidro-1,3-benztiazol-6-il)-2-oxo-1,3oxazolidin-5-il]-metil}-2-tiofén-karboxamid előállítása (XVIII)
A cím szerinti vegyületet hasonló módon, a 6-[(5S)5-(amino-metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-3-metil-1,3benztiazol-2(3H)-on-ból állítjuk elő (lásd az EP-A-738 726 számú európai szabadalmi leírást). Olvadáspont: 217 ’C.
HU 226 522 Β1
8. példa
5-Klór-N-[((5S)-3-{3-fluor-4-[4-(4piridinil)-piperazino]-fenil}-2-oxo-1,3oxazolldin-5-il)-metil]-2-tiofén-karboxamid előállítása (XIX)
A cím szerinti vegyületet hasonló módon, az (5S)5-(amino-metil)-3-{3-fluor-4-[4-(4-piridinil)-piperazino]-fenil}-1,3-oxazolidin-2-on-ból állítjuk elő [analóg eljárás: Tucker és mtsai. J. Med. Chem. 41, 3727 (1998)].
MS (ESI) 516 (M+H), Cl izotóparány.
9. példa
5-Klór-N-({(5S)-3-[3-fluor-4-(4-metilpiperazino)-fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása (XX)
A cím szerinti vegyületet hasonló módon, az (5S)-5(amino-metil)-3-[3-fluor-4-(4-metil-piperazino)-fenil]1,3-oxazolidin-2-on-ból állítjuk elő.
10. példa
5-Klór-N-({(5S)-3-[3-fluor-4-(4-terc-butoxikarbonil-piperazln-1-il)-fenil]-2-oxo-1,3oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása (XXI)
A cím szerinti vegyületet hasonló módon, az (5S)-5(amino-metil)-3-[3-fluor-4-(4-terc-butoxi-karbonil-piperazin-1-il)-fenil]-1,3-oxazolidin-2-on-ból állítjuk elő (analóg eljárás: a WO-A-93/23384 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés ismertetett eljárás, amelyre fent már hivatkoztunk).
Olvadáspont: 184 °C.
Rf (SiO2, toluol/etil-acetát 1:1)=0,42
11. példa
5-Klór-N-({(5S)-3-[3-fluor-4-(piperazin1 -il)-fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5il}-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása (XXII)
A cím szerinti vegyületet metilén-diklorid-oldatban a 10. reakcióban előállított termékből trifluor-ecetsawal való reakcióval állítjuk elő.
IC50=140 Nm;
1H-NMR [d6-DMSO]: 3,01-3,25 (m, 8H), 3,5-3,65 (m,
2H), 3,7-3,9 (m, 1H), 4,05-4,2 (m, 1H), 4,75-4,9 (m, 1H), 7,05-7,25 (m, 3H), 7,5 (dd, 1H), 7,7 (d,
1H), 8,4 (széles s, 1H), 9,0 (t, 1H).
12. példa
5-Klór-N-[((5S)-3-(2,4’-bipiridinil5-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofén-karboxamid előállítása (XXIII)
A cím szerinti vegyület hasonló módon, az (5S)-5amino-metil-3-(2,4’-bipiridinil-5-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin2-on-ból állítjuk elő (lásd az EP-A-789 026 számú európai szabadalmi leírást).
Rf (SiO2, etil-acetát/etanol 1:2)=0,6;
MS (ESI) 515 (M+H), Cl izotóparány.
13. példa
5-Klór-N-{[(5S)-2-oxo-3-(4-piperidinofenil)-1,3-oxazolidin-5-il]-metil}-2tiofén-karboxamid előállítása (XXIV)
A cím szerinti vegyületet 5-(hidroxi-metil)-3-(4-piperidino-fenil)-1,3-oxazolidin-2-on-ból (lásd a 2 708 236 számú német szabadalmi leírást) mezilezés után, káliumftálimiddel való reakció és hidrazinolízis végrehajtása után 5-klór-tiofén-2-karbonsawal való reakcióval állítjuk elő. Rf (SiO2, etil-acetát/toluol 1:1)=0,31;
Olvadáspont: 205 °C.
17. példa
5-Klór-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo1 -pirrolidinil)-fenil]-1,3-oxazolidin5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása (XXV)
Az ismert előállítási utat követve [lásd Brickner, S. J. és mtsai. J. Med. Chem. 39, 673 (1996)] az 1-(4-amino-fenil)-pirrolidin-2-on-t [előállítása a Reppe és mtsai., Justus Liebigs Ann. Chem. 596, 209 (1955) helyen van leírva] benzil-oxi-karbonil-kloriddal, majd R-glicidil-butiráttal reagáltatjuk, mezilezzük, kálium-ftálimiddel reagáltatjuk, metanolban hidrazinolízisnek vetjük alá és végül 5-klór-tiofén-2-karbonsawal reagáltatjuk, amelynek eredményeképpen 5-klór-N-({(5S)-2-oxo-3[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)2-tiofén-karboxamidot kapunk. Az ily módon kapott 5-klór-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-fenil]1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamid IC50 értéke 4 nM (az IC50-érték mérésére alkalmazott módszer fent az A-1.a.1 példában van leírva: „a faktor Xa gátlásának mérése”).
Olvadáspont: 229 °C.
Rf (SiO2, toluol/etil-acetát 1:1)=0,05 (kiindulási anyag=0,0);
MS (ESI) 442,0 (21%, M+Na, Cl izotóparány), 420,0 (72%,
M+H, Cl izotóparány), 302,3 (12%), 215 (52%), 145 (100%);
1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) 2,05 (m, 2H), 2,45 (m,
2H), 3,6 (t, 2H), 3,77-3,85 (m, 3H), 4,15 (t, 1H),
4,75-4,85 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,65 (d,
2H), 7,69 (d, 1H), 8,96 (t, 1H).
A 17. példa fent ismertetett egyes lépései a megfelelő kiindulási anyagok előállításával együtt a következők:
g (22,7 mmoi) 1-(4-amino-fenil)-pirrolidin-2-on-t és 3,6 ml (28,4 mmoi) Ν,Ν-dimetil-anilint feloldunk 107 ml tetrahidrofuránban, majd -20 °C-on lassan 4,27 g (24,03 mmoi) hangyasav-benzil-észterrel elegyítjük. A reakcióelegyet -20 °C-on 30 percen át keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletűre melegedni. 0,5 liter etil-acetátot adunk az elegyhez, majd a szerves fázist 0,5 liter telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldatot vákuum alatt bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd vákuummal leszűrjük.
HU 226 522 Β1
Eredményül világossárga kristályok formájában 5,2 g 4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-fenil-karbaminsav-benzilésztert kapunk.
Hozam: 73,8%. Olvadáspont: 174 °C.
-10 °C-on, argonatmoszféra alatt, 1,47 g (16,66 mmol) izoamil-alkohol 200 ml tetrahidrofuránnal alkotott oldatához cseppenként hozzáadjuk 7,27 ml 2,5 M n-butil-lítium (BuLi) hexános oldatát, és további 8 ml BuLi-oldatot igényel az, hogy az elegyhez adott N-benzilidén-benzil-amin indikátor színt váltson. Az elegyet 10 percen át -10 °C-on keverjük, lehűtjük -78 °C-ra, majd lassan hozzáadjuk 4,7 g (15,14 mmol) 4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-fenii-karbamát-oldatát. Ezután további 4 ml BuLi-oldatot adunk a reakcióelegyhez, amíg az indikátor színe rózsaszínű lesz. Az elegyet 10 percen át -78 °C-on keverjük, hozzáadunk 2,62 g (18,17 mmol) R-glicidil-butirátot, majd -78 °C-on további 30 percen át keverjük.
A reakcióelegyet éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletűre melegedni, hozzáadunk 200 ml vizet, majd a tetrahidrofuránfrakciót vákuum alatt ledesztilláljuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuum alatt bepároljuk. A maradékot 500 ml dietil-éterel eldörzsöljük, majd a kiváló kristályokat vákuummal leszűrjük.
Eredményül 3,76 g (5R)-5-(hidroxi-metil)-3[4-(2-oxo-1 -pirrolidinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-2-on-t kapunk. Hozam: 90%. Olvadáspont: 148 °C.
Rf (SÍO2, toluol/etil-acetát 1:1)=0,04 (kiindulási anyag=0,3).
°C-on, 160 ml metilén-dikloridban keverés közben feloldunk 3,6 g (13,03 mmol) (5R)-5-(hidroxi-metil)-3[4-(2-oxo-1-pÍrrolidinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-2-on-t és 2,9 g (28,67 mmol) trietil-amint. Keverés közben az elegyhez adunk 1,79 g (15,64 mmol) metánszulfonilkloridot, majd az elegyet 1,5 órán át 0 °C-on, majd szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük.
A reakcióelegyet vízzel mossuk, majd a vizes fázist ismét metiién-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároijuk. Az 1,67 g tömegű maradékot feloldjuk 70 ml acetonitrilben, hozzáadunk 2,62 g (14,16 mmol) ftálimid-káliumot, majd zárt edényben, egy mikrohullámú készülékben 180 °C-on 45 percen át keverjük.
Az elegyből kiszűrjük az oldhatatlan komponenseket, a szűrietet vákuumban bepároljuk, a maradékot (1,9 g) feloldjuk metanolban, majd hozzáadunk 0,47 g (9,37 mmol) hidrazin-hidrátot. Az elegyet 2 órán át forraljuk, lehűtjük, telített nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá, majd összesen 2 liter metilén-diklorid felhasználásával 6-szor extraháljuk. A nyers (5R)-5-(aminometil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-2on-t tartalmazó egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuum alatt bepároljuk.
Az 5-klór-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1 -pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamid végterméket oly módon állítjuk elő, hogy 0,32 g (1,16 mmol) fent előállított (5R)-5-(amino-metil)-3[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-2-on-t, 0,19 g (1,16 mmol) 5-klór-tiofén-karbonsavat és 0,23 g (1,51 mmol) 1-hidroxi-1H-benztriazol hidrátot (HOBT) feloldunk 7,6 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban. Az elegyhez adunk 0,29 g (1,51 mmol) N’-(3-dimetilamino-propil)-N-etil-karbodiimidet (EDCI), majd szobahőmérsékleten becsepegtetünk 0,3 g (0,4 ml, 2,32 mmol, 2 ekvivalens) diizopropil-etil-amint (DIEA). A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük.
A reakcióelegyet vákuum alatt szárazra pároljuk, feloldjuk 3 ml dimetil-szulfoxidban, majd RP-MPLC módszerrel acetonitril/víz/0,5% trifluor-ecetsavgradiens alkalmazásával tisztítjuk. A megfelelő frakciók acetonitriltartalmát ledesztilláljuk, majd a kicsapódó vegyületet leszivatjuk. Eredményül 0,19 g cím szerinti vegyületet kapunk, Hozam: 39%.
A következőkben felsorolt vegyületeket analóg módon állítjuk elő:
18. példa
5-Klór-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(1-pirrolidinil)-fenil]-1,3oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
Az 5-klór-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(1-pirrolidinil)-fenil]1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamidot a 17. példában ismertetett módon 4-pirrolidin-1-il-anilinből a [Reppe és mtsai. Justus Liebigs Ann. Chem. 596, 151 (1955)] állítjuk elő.
ICso=4O nM;
Olvadáspont: 216 °C.
Rf (SiO2, toluol/etil-acetát 1:1)=0,31 (kiindulási anyag=0,0).
19. példa
5-Klór-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(dietil-amino)-fenil]-1,3oxazolidin-5-il}-metil)-2-tlofén-karboxamid előállítása
A cím szerinti vegyületet hasonló módon, N,N-dietilfenil-1,4-diamin alkalmazásával (US-A-2 811 555 számú amerikai szabadalmi leírás, 1955) állítjuk elő az 5-klór-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(dietil-amino)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamidot.
IC5q=270 nM;
Olvadáspont: 181 °C;
Rf (SiO2, toluol/etil-acetát 1:1)=0,25 (kiindulási anyag=0,0).
36. példa
5-Klór-N-({(5S)-3-[2-metil-4-(4morfolinil)-fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin5-il}-metil)-2-tlofén-karboxamid előállítása
A cím szerinti vegyületet a 2-metil-4-(4-morfolinil)anilin kiindulási vegyületből állítjuk elő [LuValle, J. E. és mtsai. J. Am. Chem. Soc. 70, 2223 (1948)]:
MS (ESI) m/z (%)=436 [M+H]+, (100), Cl izotóparány; HPLC (1. módszer): rt (%)=3,77 (98);
IC50=1,26 μΜ.
HU 226 522 Β1
37. példa
5-Klór-N-{[(5S)-3-(3-klór-4-morfolino-fenil)-2-oxo1,3-oxazolidin-5-il]-metil}-2-tiofén-karboxamid előállítása
A cím szerinti vegyületet a 3-klór-4-(4-morfolinil)anilin [Snyder, H. R. és mtsai., J. Pharm. Sci. 66, 1204 (1977)] kiindulási vegyületből állítjuk elő:
MS (ESI) m/z (%)=456 [M+H]+, (100), Cl2 izotóparány; HPLC (2. módszer): rt (%)=4,31 (100);
ICso=33 nM.
38. példa
5-Klór-N-({(5S)-3-[4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil]-2oxo-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
A cím szerinti vegyületet a 4-(4-morfolinil-szulfonil)anilin kiindulási vegyületből állítjuk elő [Adams és mtsai., J. Am. Chem. Soc. 61, 2342 (1939)]:
MS (ESI) m/z (%)=486 [M+H]+, 100), Cl izotóparány; HPLC (3. módszer): rt (%)=4,07 (100);
Ιθ50=2 μΜ.
39. példa
5-Klór-N-({(5S)-3-[4-( 1 -azetidinil-szulfonil)-fenil]-2oxo-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
A cím szerinti vegyületet a 4-(1-azetidinil-szulfonil)anilin kiindulási vegyületből állítjuk elő:
MS (DCI, NH3): m/z (%)=473 [(M+NH4]+, 100), Cl izotóparány;
HPLC (3. módszer): rt (%)=4,10 (100);
IC50=0,84 μΜ.
40. példa
5-Klór-N-[((5S)-3-(4-{(dímetil-amino)-szulfonil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)-metil]-2-tiofénkarboxamid előállítása
A cím szerinti vegyületet a 4-amino-N,N-dimetilbenzolszulfonamid kiindulási vegyületből állítjuk elő [Khanna, I. K. és mtsai., J. Med. Chem. 40, 1619 (1997)]:
MS (ESI): m/z (%)=444 [(M+H)+, 100), Cl izotóparány; HPLC (3. módszer): rt (%)=4,22 (100);
IC50=90 μΜ.
Általános módszer az 5-(amino-metil)-3[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-2-on karbonil-klorídokkal való acilezésére (7. reakcióvázlat)
Szobahőmérsékleten, argonatmoszféra alatt száraz metilén-dikloridban elkészítjük 1,0 ekvivalens 5-(amino-metil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-2-on (lásd 45. példa) 0,1 mólos oldalát, hozzáadunk körülbelül 6 ekvivalens száraz piridint, majd ezt az oldatot cseppenként hozzáadjuk a megfelelő 2,5 ekvivalens savkloridhoz. A reakcióelegyet körülbelül 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 5,5 ekvivalens PS-trisz-amint (Argonaut Technologies). A szuszpenziót 2 órán át óvatosan keverjük, 3:1 térfogatarányú metilén-diklorid/N,N-dimetilformamid eleggyel hígítjuk, majd szűrjük. A gyantát metilén-diklorid/N,N-dimetil-formamid eleggyel mossuk, majd a szűrletet betöményítjük. Ha szükséges, a kapott terméket preparatív RP-HPLC módszerrel tisztítjuk.
A következőkben felsorolt vegyületeket analóg módon állítjuk elő:
41. példa
N-({2-Oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-fenil]-1,3oxazolldin-5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
LC-MS (6. módszer): m/z (%)=386 (M+H, 100);
LC-MS: rt (%)=3,04 (100);
IC50=1,3 μΜ.
Általános módszer acilszármazékok előállítására az 5-(amino-metil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-fenil]-1,3oxazolidin-2-on karbonsavakkal való acilezésével (8. reakcióvázlat).
Körülbelül 2 ekvivalens karbonsavat felvesszük körülbelül 9:1 térfogatarányú száraz metilén-diklorid/N,Ndimetil-formamid elegyben, majd hozzáadjuk 2,9 ekvivalens gyantához kötött karbodiimidhez (PS-karbodiimid, Argonaut Technologies). Az elegyet 15 percen át szobahőmérsékleten óvatosan rázzuk, 1,0 ekvivalens 5-(amino-metil)-3-[4-(2-oxo-1 -pi rrol id i n i I )-fen i I]-1,3oxazolidin-2-on-t (45. példa) adunk hozzá, éjszakán át rázzuk, a gyantát kiszűrjük, metilén-dikloriddal mossuk, majd a szűrletet bepároljuk. Ha szükséges, a kapott terméket preparatív RP-HPLC technikával tisztítjuk.
A következőkben felsorolt vegyületeket analóg módon állítjuk elő:
42. példa
5-Metil-N-({2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-fenil]1.3- oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
LC-MS: m/z (%)=400 (M+H, 100);
LC-MS (6. módszer): rt (%)=3,23 (100);
IC50=0,016 μΜ.
43. példa
5-Bróm-N-((2-oxo-3-[4-(2-oxo-1 -pirrolidinil)-fenil]1.3- oxazolidin-5-il)-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
LC-MS: m/z (%)=466 (M+H, 100);
LC-MS (6. módszer): rt (%)=3,48 (78);
IC50=0,014 μΜ.
44. példa
5-Klór-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása (9. reakcióvázlat)
a) 2-((2R)-2-Hidroxi-3-{[4-(3-oxo-4-morfollnil)fenil]-amino}-propil)-IH-ízoindol-1,3(2H)-dion előállítása
5,68 g (27,9 mmol) 2-[(2S)-2-oxiranil-metil]-1Hizoindol-1,3(2H)-diont [Gutcait és mtsai., Tetrahedron
HU 226 522 Β1
Asym. 7, 1641 (1996)] és 5,37 g (27,9 mmol) 4-(4-amino-fenil)-3-morfolinont felszuszpendáljuk 140 ml 9:1 térfogatarányú etanol/vfz elegyében, majd 14 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk (a csapadék először feloldódik, majd ismét képződik egy csapadék). A csapadékot (cím szerinti termék) kiszűrjük, háromszor dietil-éterrel mossuk, majd megszárítjuk. Az egyesített anyalúgokat vákuum alatt bepároljuk, majd egy második adag 2,84 g (14,0 mmol) 2-[(2S)-2-oxiranil-metil]1H-izoindol-1,3(2H)-dion 70 ml 9:1 térfogatarányú etanol/víz elegyével alkotott szuszpenzióját adjuk hozzá, majd az elegyet 13 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk (a csapadék először feloldódik, majd ismét képződik egy csapadék). A csapadékot (cím szerinti termék) kiszűrjük, háromszor dietil-éterrel mossuk, majd megszárítjuk. 10,14 g cím szerinti terméket kapunk. A hozam: 92%.
MS (ESI): m/z (%)=418 ([M+Na]+, 84), 396 ([M+H]+,
93);
HPLC (3. módszer): rt (%)=3,34 (100).
b) 2-({(5S)-2-Oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-1 H-izoindol-1,3(2H)-dlon előállítása
Szobahőmérsékleten, argonatmoszféra alatt 3,58 g (9,05 mmol) amino-alkohol 90 ml tetrahidrofuránnal alkotott oldatához adunk 2,94 g (18,1 mmol) di(1-imidazolil)-ketont és katalitikus mennyiségű dimetil-aminopiridint. A szuszpenziót 12 órán át 60 °C-on keveijük (a csapadék először feloldódik, majd egy idő múlva ismét képződik), hozzáadunk egy további adag 2,94 g (18,1 mmol) di(1-imidazolil)-ketont, majd további 12 órán át 60 °C-on keverjük. A csapadékot (cím szerinti termék) kiszűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk, majd szárítjuk. A szűrletet vákuum alatt bepároljuk, majd a terméket flashkromatográfiás módszerrel metiléndiklorid/metanol összetételű eluens elegy alkalmazásával tisztítjuk. Eredményül 3,32 g terméket kapunk. Hozam: 87%.
MS (ESI): m/z (%)=422 ([M+H]+, 100);
HPLC (4. módszer): rt (%)=3,37 (100).
c) 5-Klór-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolldin-5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
Szobahőmérsékleten, 10,2 ml (0,142 mmol) 40%-os vizes metil-amin-oldatot cseppenként beadagolunk 4,45 g (10,6 mmol) oxazolídinon 102 ml etanollal készített oldatába. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuum alatt bepároljuk. A nyersterméket a következő lépésben tisztítás nélkül felhasználjuk. 0 °C-on, argonatmoszféra alatt 2,29 g (12,7 mmol) 5-klór-tiofén-2-karbonil-kloridot becsepegtetjük az amin 90 ml piridinnel alkotott oldatába. A jeges hűtést megszüntetjük, a reakcióelegyet 1 órán szobahőmérsékleten keverjük, majd vizet adunk hozzá. Az elegyhez metilén-dikloridot adunk, a fázisokat elválasztjuk, majd a vizes fázist metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd vákuum alatt bepároljuk. A cím szerinti terméket flashkromatográfiás módszerrel metilén-diklorid/metanol összetételű eluens elegy alkalmazásával tisztítjuk. Eredményül 3,92 g terméket kapunk. Hozam: 86%. Olvadáspont: 232-233 °C.
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 9,05-8,90 (t, J=5,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J=4,1 Hz), 1H), 7,56 (d, J=9,9,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J=4,1 Hz, 1H), 4,93-4,75 (m, 1H), 4,27-4,12 (m, 3H), 4,02-3,91 (m, 2H), 3,91-3,79 (dd, J=6,1 Hz, 9,2 Hz, 1H), 3,76-3,66 (m, 2H), 3,66-3,54 (m, 2H);
MS (ESI): m/z (%)=436 ([M+H]+, 100, Cl izotóparány); HPLC (2. módszer): rt (%)=3,60 (100);
[a]$=-38° (c 0,2985, DMSO); ee: 99%;
IC50=0,7 nM.
A következőkben felsorolt vegyületeket analóg módon állítjuk elő:
45. példa
5-Metil-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=831 ([2M+H]*, 100), 416 ([M+H]+, 66);
HPLC (3. módszer): rt (%)=3,65 (100);
IC50=4,2 nM.
46. példa
5-Bróm-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=480 ([M+H]+, 100, Br izotóparány); HPLC (3. módszer): rt (%)=3,87 (100);
IC5o=0,3 nM.
47. példa
5-Klór-N-{[(5S)-3-(3-izopropil-2-oxo-2,3dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2oxo-1,3-oxazolidin-5-il]-metil}-2tiofén-karboxamid előállítása (10. reakcióvázlat)
200 mg (0,61 mmol) 6-[(5S)-5-(amino-metil)-2-oxo1,3-oxazolidin-3-il]-3-izopropil-1,3-benzoxazol-2(3H)on-hidrokloridot (EP 738726 számú európai szabadalmi leírás) felszuszpendálunk 5 ml tetrahidrofuránban, majd hozzáadunk 0,26 ml (1,83 mmol) trietil-amint és 132 mg (0,73 mmol) 5-klór-tiofén-2-karbonil-kloridot. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A terméket oszlopkromatográfiás módszerrel szilikagél hordozó, valamint 50:1-20:1 térfogatarányú metilén-diklorid/etanol összetételű eluens elegy alkalmazásával tisztítjuk, amelynek eredményeként 115 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A hozam 43%.
MS (ESI): m/z (%)=436 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=3,78 perc.
A 2. táblázatban bemutatott vegyületeket analóg módon készítettük:
HU 226 522 Β1
2. táblázat
Példa száma Szerkezet Op.: (°C) ΙΟ50{μΜ)
48. I o o 210 0,12
49. O OM 234 0,074
50. I CNM ΧΟΛ 195 1,15
51. 212 1,19
52. 160 0,19
53. MS (ESI): m/z (%)=431 ([M+H]+, 100), Cl izotóparány 0,74
54. 5-amino-2-pirrolidino-benzonitril-ből [Grell, W„ Hurnaus, R., Griss, G., Sauter, R„ Rupprecht, E. és mtsai., J. Med. Chem., 41, 5219(1998)] 221 0,13
HU 226 522 Β1
2. táblázat (folytatás)
Példa száma Szerkezet Op.: (°C) ic50 (μΜ)
55. 3-(4-amino-fenil)-oxazolidin-2-on-ból [Artico, M. és mtsai, Farmaco Ed. Sci., 24, 179 (1969)] 256 0,04
56. 218 0,004
57. O CMnl 226 0,58
255. 228-230
A következőkben ismertetett 20-30. és 58-139. példák a b) eljárásváltozatra vonatkoznak, a kiindulási 30 anyagok előállítását pedig a 20-21. példák ismertetik.
20. példa
N-Allil-5-klór-2-tiofén-karboxamid előállítása (11. reakcióvázlat) 35
2,63 ml (35 mmol) allil-amint feloldunk 14,2 ml száraz piridin és 14,2 ml száraz tetrahidrofurán elegyében majd jeges hűtés közben becsepegtetünk 7,61 g (42 mmol) 5-klór-tiofén-2-karbonil-kloridot. A hűtést megszüntetjük, a reakcióelegyet 3 órán át szobahő- 40 mérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk.
A maradékot felvesszük vízben, majd a szilárd terméket leszűrjük. A nyersterméket flashkromatográfiás módszerrel szilikagél hordozó, valamint metiléndiklorid-elegy alkalmazásával tisztítjuk, amelynek ered- 45 ményeként 7,20 cím szerinti terméket kapunk. A hozam: 99%.
MS (DCI, NH4): m/z (%)=219 (M+NH4,100), 202 (M+H,
32);
HPLC (1. módszer): rt=3,96 perc (98,9). 50
21. példa
5-Klór-N-(2-oxiranil-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása (12. reakcióvázlat)
2,0 g (9,92 mmol) N-allil-5-klór-2-tiofén-karboxami- 55 dót feloldunk 10 ml metilén-dikloridban, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 3,83 g (körülbelül 60%-os) meta-klór-perbenzoesavat. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, közben hagyjuk szobahőmérsékletűre melegedni, majd háromszor 10%-os nátrium-hidrogén-szul- 60 fát-oldattal mossuk. A szerves fázist kétszer mossuk telített nátrium-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd a szűrletet bepároljuk. A terméket kromatográfiás módszerrel szilikagél hordozó, valamint 1:1 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát összetételű eluens elegy alkalmazásával tisztítjuk, amelynek eredményeként 837 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A hozam 39%.
MS (DCI, NH4): m/z (%)=253 (M+NH4,100), 218 (M+H,
80);
HPLC (1. módszer): rt (%)=3,69 perc (körülbelül 80).
Általános eljárás szubsztituált N-(3-amino-2hidroxi-propil)-5-klór-2-tiofén-karboxamid származékok előállítására 5-klór-N-(2-oxiranilmetil)-2-tiofén-karboxamidból kiindulva (13. reakcióvázlat)
1,5-2,5 ekvivalens primer amint vagy anilin származékot feloldunk 1,4-dioxánban vagy 1,4-dioxán/víz elegyben vagy etanolban vagy etanol/víz elegyben (körülbelül 0,3-1,0 mól/literes oldatot kapunk), majd szobahőmérséklet -80 °C-os hőmérséklet-tartományban, kis részletekben az oldatba adagolunk 1,0 ekvivalens 5-klórN-(2-oxiralil-metil)-2-tiofén-karboxamidot. Az elegyet
2-6 órán át keverjük, majd bepároljuk. A reakcióelegyből a terméket kromatográfiás módszerrel szilikagél hordozó, valamint ciklohexán/etil-acetát-, metilén-diklorid/metanol- vagy metilén-diklorid/metanol/trietil-amin összetételű eluens elegy alkalmazásával nyerjük ki.
A következőkben felsorolt vegyületeket analóg módon állítjuk elő:
HU 226 522 Β1
22. példa
N-[3-(Benzil-amino)-2-hidroxi-propil]-5-klór-2-tiofénkarboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=325 (M+H, 100);
HPLC (1. módszer): rt (%)=3,87 perc (97,9).
23. példa
5-Klór-N-[3-(3-ciano-anilino)-2-hidroxi-propil]-2tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=336 (M+H, 100);
HPLC (2. módszer): rt (%)=4,04 perc (100).
24. példa
5-Klór-N-[3-(4-ciano-anilino)-2-hidroxi-propil]-2tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=336 (M+H, 100);
HPLC (1. módszer): rt (%)=4,12 perc (100).
25. példa
5-Klőr-N-{3-[4-(ciano-metil)-anilino]2-hidroxi-prOpil}-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=350 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt (%)=3,60 perc (95,4).
26. példa
5-Klór-N-{3-[3-(ciano-metil)-anilino]-2-hídroxipropil}-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=350 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt (%)=3,76 perc (94,2).
58. példa
4-[(3-{[(5-Klór-2-tienil)-karbonil]-amino}-2-hidroxlpropil)-aminoj-benzil-karbaminsav-terc-butil-észter előállítása
A cím szerint vegyületet 4-amino-benzil-karbaminsav-terc-butil-észterből [Bioorg. Med. Chem. Lett. 1921-1926 (1997)] kiindulva állítjuk elő:
MS (ES-pos): m/z (%)=440 (M+H, 100), (ES-neg): m/z (%)=438 (M-H, 100);
HPLC (1. módszer): rt (%)=4,08 (100).
59. példa
4-[(3-{[(5-Klór-2-tienil)-karbonil]-amino}-2-hidroxipropil)-amino]-fenil-karbaminsav-terc-butil-észter előállítása
A cím szerint vegyületet N-terc-butíl-oxi-karbonil1,4-fenilén-diaminból kiindulva állítjuk elő:
MS (ESI): m/z (%)=426 (M+H, 45), 370 (100);
HPLC (1. módszer): rt (%)=4,06 (100).
60. példa
2-Hidroxi-3-{[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-fenil]amino}-propil-karbaminsav-terc-butil-észter előállítása
A cím szerint vegyületet 1-(4-amino-fenil)-2-pirrolidinonból [Justus Liebig Ann. Chem.; 596, 204 (1955)] kiindulva állítjuk elő:
MS (DCI, NH3): m/z (%)=350 (M+H, 100);
HPLC (1. módszer): rt (%)=3,57 (97).
61. példa
5-Klőr-N-(3-{[3-fluor-4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]amino}-2-hidroxi-propil]-2-tiofén-karboxamid előállítása
800 mg (3,8 mmol) 4-(4-amino-2-fluor-fenil)-3morfolinont és 700 mg (3,22 mmol) 5-klór-N(2-oxiranil-metil)-2-tiofén-karboxamidot feloldunk 15 ml etanol és 1 ml víz elegyébe, majd 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet vákuum alatt bepároljuk, etil-acetátot adunk hozzá, a kiváló kristályokat leszívatjuk, az anyalúgot kromatográfiás módszer alkalmazásával tisztítjuk, amelynek eredményeként 276 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A hozam 17%.
Rf (etil-acetát): 0,25.
62. példa
N-(3-Anilino-2-hidroxi-propil)5-klór-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (DCI, NH3): m/z (%)=311 ([M+H]+, 100), Cl izotóparány;
HPLC (3. módszer): rt (%)=3,79 (100).
63. példa
5-Klór-N-(2-hidroxi-3-{[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-amino}-propil-2-tiofén-karboxamid előállítása
A cím szerint vegyületet 4-(4-amino-fenil)-3-morfolinonból kiindulva állítjuk elő:
MS (ESI): m/z (%)=410 [M+H]+, 50), Cl izotóparány; HPLC (3. módszer): rt (%)=3,58 perc (100).
64. példa
N-[3-({4-[Acetil-(ciklopropil)-amino]-fenil}-amino)-2hidroxi-propil]-5-klór-2-tiofén-karboxamld előállítása
A cím szerint vegyületet N-(4-amino-fenil)-N-ciklopropil-acetamidból kiindulva állítjuk elő:
MS (ESI): m/z (%)=408 [M+H]*, 100), Cl izotóparány; HPLC (3. módszer): rt (%)=3,77 perc (100).
65. példa
N-[3-({4-[Acetil-(metil)-amino]-fenil}-amino-2hidroxi-propil]-5-klór-2-tiofén-karboxamld előállítása
A cím szerint vegyületet N-(4-amino-fenil)-N-metilacetamidból kiindulva állítjuk elő:
MS (ESI): m/z (%)=382 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=3,31 perc.
66. példa
5-Klór-N-(2-hidroxi-3-{[4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-amino}-propil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
A cím szerint vegyületet 4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)anilinből [Bouchet és mtsai., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2; 449 (1974)] kiindulva állítjuk elő:
MS (ESI): m/z (%)=378 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=3,55 perc.
HU 226 522 Β1
67. példa
1-{4-[(3-{[(5-Klór-2-tienil)-karbonil]-amino}-2hidroxi-propil)-amino]-fenil}-L-prolin-terc-butilésztar előállítása
MS (ESI): m/z (%)=480 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=3,40 perc.
68. példa
1-{4-[(3-{[(5-Klór-2-tienil)-karbonil]-amino}-2hidroxi-propil)-amino]-fenil}-4-piperidin-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=437 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=2,39 perc.
69. példa
1-{4-[(3-{[(5-Klór-2-tienil)-karbonil]-amino}-2hidroxi-propil)-amino]-fenil}-3-piperidin-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=437 (M+H, 100); HPLC (4. módszer): rt=2,43 perc.
70. példa
3-Klór-N-(2-hidroxi-3-{[4-(4-oxo-1 -piperídinil)-fenil]amino}-propil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=408 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt (%)=2,43 perc.
71. példa
1-{4-[(3-{[(5-Klór-2-tienil)-karbonil]-amino}-2hidroxi-propil)-amino]-fenil}-L-prolinamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=423 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=2,51 perc.
72. példa
5-Klór-N-[2-hidroxi-3-({4-[3-(hidroxi-metil)-1piperídinil]-fenil}-amino)-propil]-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=424 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=2,43 perc.
73. példa
5-Klór-N-[2-hidroxi-3-({4-[2-(hidroxi-metil)-1 piperidinil]-fenil}-amino)-propil]-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=424 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=2,49 perc.
74. példa
1-{4-[(3-{[(5-Klór-2-tienil)-karbonil]-amino}-2hidroxi-propil)-amino]-fenil}-2-piperidin-karbonsavetil-észter előállítása
MS (ESI): m/z (%)=466 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=3,02 perc.
75. példa
5-Klór-N-[2-hidroxi-3-({4-[2-(hidroxi-metil)-1pirrolidinil]-fenil}-amino)-propil]-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=410 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=2,48 perc.
76. példa
5-KI6r-N-(2-hidroxi-3-{[4-(2-(metll-hexahidro-5Hpirrolo[3,4-d]izoxazol-5-il)-fenH]-amino}-propil)-2tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=437 (M+H, 100);
HPLC (5. módszer): rt=1,74 perc.
77. példa
5-Klór-N-(2-hidroxi-3-{[4-(1-pirrolidinil)-3-(trifluormetil)-fenH]-amino}-propil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=448 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=3,30 perc.
78. példa
5-Klór-N-(2-hidroxi-3-{[4-(1-oxo-1-pirrolidinil)-3(trífluor-metil)-fenil]-amino}-propil)-2-tiofénkarboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=462 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=3,50 perc.
79. példa
5-Klór-N-(3-{[3-klór-4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]amlno}-2-hidroxi-propil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=444 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=3,26 perc.
80. példa
5-Klór-N-(2-hidroxi-3-{[4-(3-oxo-4-morfolinil)-3(trifluor-metil)-fenil]-amino}-propil)-2-tiofénkarboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=478 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=3,37 perc.
81. példa
5-Klór-N-(2-hidroxi-3-{[3-metil-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-amino}-propil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=424 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=2,86 perc.
82. példa
5-Klór-N-(3-([3-ciano-4-(3-oxo-morfolinil)-fenil]amino)-2-hldroxi-propil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=435 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=3,10 perc.
83. példa
5-Klór-N-(3-{[3-klór-4-( 1 -pirrolidiníl)-fenil]-amino}-2 hidroxi-propil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=414 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=2,49 perc.
84. példa
5-Klór-N-(3-{[3-klór-4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-fenil]amino}-2-hidroxi-propil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=428 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=3,39 perc.
HU 226 522 Β1
85. példa
5-Klór-N-(3-{[3,5-dimetil-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-amino}-2-hidroxi-propil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=438 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=2,84 perc.
86. példa
N-(3-{[3-(Amino-karbonil)-4-(4-morfolinil)-fenil]amino}-2-hidroxi-propil)-5-klór-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=439 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=2,32 perc.
87. példa
5-Klór-N-(2-hidroxi-3-{[3-metoxi-4-(4-morfolinil)fenil]-amino}-propil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=426 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=2,32 perc.
88. példa
N-(3-{[3-Acetil-4-(4-morfolinil)-fenil]-amino}-2hidroxi-propil)-5-klór-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=438 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=2,46 perc.
89. példa
N-(3-{[3-Amino-4-(3-oxo-4-morfolinH)-fenil]-amino}2-hldroxi-propil)-5-klór-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=425 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=2,45 perc.
90. példa
5-Klór-N-(3-{[3-klór-4-(2-metil-3oxo-4-morfolinil)-fenil]-amino}-2hidroxi-propil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=458 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=3,44 perc.
91. példa
5-Klór-N-(3-{[3-klór-4-(2-metil-5oxo-4-morfolinil)-fenH]-amino}-2hidroxi-propil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=458 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=3,48 perc.
91a. példa
5-Klór-N-[2-hidroxi-3-({4-[(3-oxo-4-morfolinil)metil]-fenil}-amino)-propil]-2-tiofén-karboxamid előállítása
A cím szerint vegyületet 4-(4-amino-benzil)-3-morfolinonból [Surrey és mtsai., J. Amer. 77, 633 (1955)] kiindulva állítjuk elő:
MS (ESI): m/z (%)=424 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=2,66 perc.
Általános eljárás a 3-helyzetben szubsztituált
5-klór-N-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)-metil]-2-tiofénkarboxamid előállítására N-(3-amino-2-hidroxipropil)-5-klór-2-tiofén-karboxamid származékokból kiindulva (14. reakcióvázlat)
Szobahőmérsékleten, 1,2-1,8 ekvivalens di(1-imidazolil)-ketont vagy egy hasonló foszgén funkciójú analógot adunk 1,0 ekvivalens N-(3-amino-2-hidroxipropil)-5-klór-2-tiofén-karboxamid-származék körülbelül 0,1 mól/literes koncentrációjú tetrahidrofurános oldatához. A terméket kromatográfiás módszerrel szilikagél hordozó, valamint metilén-diklorid/metanol vagy ciklohexán/etil-acetát összetételű eluens elegy alkalmazásával tisztítjuk.
A következőkben felsorolt vegyületeket analóg módon állítjuk elő:
27. példa
N-[(3-Benzil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)-metil]-5-klór2-tiofén-karboxamid előállítása MS (DCI, NH4): m/z (%)=372 (M+Na, 100), 351 (M+H,
45);
HPLC (1. módszer): rt (%)=4,33 perc (100).
28. példa
5-Klór-N-([3-(3-ciano-fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin5-il]-metil}-2-tiofén-karboxamid előállítása MS (DCI, NH4): m/z (%)=362 (M+H, 42), 145 (100); HPLC (2. módszer): rt=4,13 perc (100).
29. példa
5-Klór-N-({3-[4-(ciano-metil)-fenil]-2-oxo-1,3oxazolidin-5-ll}-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása.
MS (ESI): m/z (%)=376 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=4,12 perc.
30. példa
5-Klór-N-({3-[3-(ciano-metil)-fenil]-2-oxo-1,3oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=376 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=4,17 perc.
92. példa
4-[5-({[(5-Klór-2-tienil)-karbonil]-amino}-metil)-2oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-benzil-karbaminsav-tercbutil-észter előállítása
Az 58. példából kiindulva:
MS (ESI): m/z (%)=488 (M+Na, 23), 349 (100);
HPLC (1. módszer): rt=4,51 (98,5).
93. példa
4-[5-({[(5-Klór-2-tienil)-karbonil]-amino}-metil)-2oxo-1,3-oxazolidln-3-il]-fenil-karbaminsav-terc-butilészter előállítása
Az 59. példából kiindulva:
MS (ESI): m/z (%)=493 (M+Na, 70), 452 (M+H, 10),
395(100);
HPLC (1. módszer): rt=4,41 (100).
HU 226 522 Β1
94. példa
2-Oxo-{3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-fenil]-1,3oxazolidin-5-il}-metil-karbaminsav-terc-butil-észter előállítása
A 60. példából kiindulva: MS (DCI, NH3): m/z (%)=393 (M+NH4) 100);
HPLC (3. módszer): rt=3,97 (100).
95. példa
5-KI6r-N-({3-[3-fluor-4-(3-oxo-4morfolinil)-fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása (XXVI)
260 mg (0,608 mmol) 5-klór-N-(3-{[3-fluor-4-(3-oxo4-morfolinil)-fenil]-amino}-2-hidroxi-propil)-2-tiofén-karboxamidot (61. példa szerint előállítva), 197 mg (1,22 mmol) di(1-imidazolil)-ketont és 7 mg dimetilamino-piridint feloldunk 20 ml dioxánban, majd 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyhez adunk 5 ml 20 ml acetonitrilt, majd 180 °C-on, zárt edényben mikrohullámú készülékben 30 percen át keverjük. Az oldatot rotációs desztilláló készülékben bepároljuk, majd RP-HPLC oszlopon kromatografáljuk. Eredményül 53 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 19%.
NMR (300 MHz, d6-DMSO): 0=3,6-3,7 (m, 4H), 3,85 (dd, 1H), 3,95 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 4,21 (s, 2H),
4,85 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 7,19 (d, 1H, tiofén), 7,35 (dd, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H, tiofén), 8,95 (t, 1H, CONH).
96. példa
5-Klór-N-[(2-oxo-3-fenil-1,3oxazolidin-5-il)-metil]-2-tiofén-karboxamid előállítása
A 62. példából kiindulva:
MS (ESI): m/z (%)=359 ([M+Na]+, 71), 337 ([M+H]+,
100), Cl izotóparány;
HPLC (3. módszer): rt (%)=4,39 (100);
IC50=2 μΜ.
97. példa
5-Klór-N-({2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
A 63. példából kiindulva:
MS (ESI): m/z (%)=458 ([M+Na]+, 66), 436 ([M+Hf,
100), Cl izotóparány:
HPLC (3. módszer): rt (%)=3,89 (100);
IC50=1,4nM.
98. példa
N-[(3-{4-[Acetil-(ciklopropil)-amino]-fenil)-2-oxo-1,3oxazolidin-5-il)-metil]-5-klór-2-tiofén-karboxamid előállítása
A 64. példából kiindulva:
MS (ESI): m/z (%)=456 ((M+Na]+, 55), 434 ([M+H]+,
100), Cl izotóparány;
HPLC (3. módszer): rt (%)=4,05 (100);
IC50=50 nM.
99. példa
N-[(3-{4-[Acetil-(metil)-amino]-fenil}-2-oxo-1,3oxazolidin-5-il)-metil]-5-klőr-2-tiofén-karboxamid előállítása.
MS (ESI): m/z (%)=408 (M+H, 30), 449 (M+H+MeCN, 100);
HPLC (4. módszer): rt (%)=3,66 perc.
100. példa
5-Klór-N-((2-oxo-3-[4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-fenil]1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=404 (M+H, 45), 445 (M+H+MeCN, 100);
HPLC (4. módszer): rt (%)=3,77 perc.
101. példa
1-{4-[5-({[(5-Klór-2-tienil)-karbonil]amino}-metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin3-il]-fenil}-L-prolin-terc-butil-észter előállítása
MS (ESI): m/z (%)=450 (M+H-56, 25), 506 (M+H, 100); HPLC (4. módszer): rt=5,13 perc.
102. példa
1-{4-[5-({[(5-Klór-2-tienil)-karbonil]-amino}-metil)-2oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-4-piperidinkarboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=463 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=2,51 perc.
103. példa
1-{4-[5-({[(5-Klór-2-tienil)-karbonil]aminoj-metil) -2-oxo-1,3-oxazolidin3-il]-fenil}-3-piperidin-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=463 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=2,67 perc.
104. példa
5-Klór-N-({2-oxo-3-[4-(4-oxo-1 -piperídinil)-fenil]-1,3oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=434 (M+H, 40), 452 (M+H+H2O, 100), 475 (M+H+MeCN, 60);
HPLC (4. módszer): rt=3,44 perc.
105. példa
1- {4-[5-({[(5-Klór-2-tienil)-karbonil]-amino}-metil)-2oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-L-prolinamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=449 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=3,54 perc.
106. példa
5-Klór-N-[(3-{4-[3-(hidroxi-metil)-1-piperidinil]-fenil}2- oxo-1,3-oxazolidin-5-il)-metil]-2-tiofénkarboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=450 (M+H, 100);
HPLC (5. módszer): rt=2,53 perc.
HU 226 522 Β1
107. példa
5-Klór-N-[(3-{4-[2-(hidroxi-metil)-1-piperidinil]-fenil}2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)-metil]-2-tiofénkarboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=450 (M+H, 100);
HPLC (5. módszer): rt=2,32 perc.
108. példa
1-(4-[5-({[(5-Klór-2-tienil)-karbonil]amino}-metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-2-piperidin-karbonsav-etil-észter előállítása
MS (ESI): m/z (%)=492 (M+H, 100);
HPLC (5. módszer): rt=4,35 perc.
109. példa
5-Klór-N-[(3-{4-[2-(hidroxi-metil)1-pirrolidinil]-fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin5-il)-metil]-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=436 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=2,98 perc.
110. példa
5-KI6r-N-({2-oxo-3-[4-(1-pirrolidinil)-3-(trifluormetil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofénkarboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=474 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=4,63 perc.
111. példa
5-Klór-N-({3-[4-(2-metil-hexahidro-5Hpirrolo[3,4-d]izoxazol-5-il)-fenil]-2-oxo-1,3oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=463 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=2,56 perc.
112. példa
5-Klór-N-({2-oxo-3-[4-(2-oxo-1pirrolidinil)-3-(trifluor-metil)-fenil]-1,3oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=488 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=3,64 perc.
113. példa
5-Klór-N-({3-[3-klór-4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-2oxo-1,3-oxazolidin-5-ll}-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=470 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=3,41 perc.
114. példa
5-Klór-N-({2-oxo-3-[4-(3-oxo-4morfolinil)-3-(trífluor-metil)-fenil]-1,3oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=504 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=3,55 perc.
115. példa
5-Klór-N-({3-[3-metil-4-(3-oxo-4-moríolinil)-fenil]-2oxo-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=450 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=3,23 perc.
116. példa
5-Klór-N-({3-[3-ciano-4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-2oxo-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=461 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=3,27 perc.
117. példa
5-Klór-N-({3-[3-klór-4-(1-pirrolidinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=440 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=3,72 perc.
118. példa
5-Klór-N-({3-[3-klór-4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-fenil]-2oxo-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=454 (M+H, 100);
HPLC (4, módszer): rt=3,49 perc.
119. példa
5-Klór-N-({3-[3,5-dimetil-4-(3oxo-4-morfolinil)-fenil]-2-oxo-1,3oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=464 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=3,39 perc.
120. példa
N-({3-[3-(Amino-karbonil)-4-(4morfolinil)-fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin5-ll}-metil)-5-klór-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=465 (M+H, 100); HPLC (4. mód szer): rt=3,07 perc.
121. példa
5-Klór-N-({3-[3-metoxi-4-(4morfollnil)-fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=452 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=2,86 perc.
122. példa
N-({3-[3-Acetil-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-klór-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=464 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=3,52 perc.
HU 226 522 Β1
123. példa
N-({3-[3-Amino-4-(3-oxo-4morfolinil)-fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin5-il}-metil)-5-klór-2-tiofén-karboxamid előállítása 5
MS (ESI): m/z (%)=451 (M+H, 100);
HPLC (6. módszer): rt=3,16 perc.
124. példa
5-Klór-N-({3-[3-klór-4-(2-metil-3- 10 oxo-4-morfolinil)-fenil]-2-oxo-1,3oxazolidin-5-il}-metíl)-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=484 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=3,59 perc. 15
125. példa
5-Klór-N-({3-[3-klór-4-(2-metil-5-oxo-4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolídin-5-!l}-metil)-2-tiofénkarboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=484 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=3,63 perc.
125a. példa
5-Któr-N-[(2-oxo-3-{4-[(3-oxo-4-morfolinil)-metil]fenil}-1,3-oxazolidin)-5-il]-metil]-2-tiofénkarboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=450 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=3,25 perc.
Az epoxidgyűrű aminnal végzett felnyitásával, majd ebből a megfelelő oxazolidinon ciklizálással történő előállításával a 3. táblázatban bemutatott vegyületeket tudjuk előállítani.
3. táblázat
Példa száma Szerkezet Op.: (’C) IC50 (μΜ)
126. 229Z 0,013
127. ‘Q-Ö-kají.jQ-·- ο o 159 0,0007
128. 198 0,002
129. C^O-’vX.a^Q-·» 196 0,001
130. 206 0,0033
130a. Q-Ó-kXjl/H. o o 194
HU 226 522 Β1
3. táblázat (folytatás)
Példa száma Szerkezet Op.: (’C) ΙΟ50(μΜ)
131. 195 0,85
132. 206 0,12
133. o 217 0,062
134. 1-(4-amino-fenil)-piperidin-3-olból [Tong. L.K.J. és munkatársai, J. Amer. Chem. Soc., 82, 1960 (1968)] 207 0,48
135. 202 1,1
136. fAf ο*ο 239 1,2
137. o T O-*»O 219 0,044
138. 95 0,42
HU 226 522 Β1
3. táblázat (folytatás)
Példa száma Szerkezet Op·: (°C) IC50 (μΜ)
139. o 217 1,7
A következőkben ismertetett 14-16. példák az elvégezhető oxidációs reakciólépés végrehajtását ismertetik.
14. példa
S-Klór-N-MföSj-S-fí-fluor^-fl-oxo-ipambda]4^tiazinan-4-il)-fanil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)2-tiofén-karboxamid előállítása (XXVII) °C-on, 0,1 g (0,22 mmol) 3. példa szerinti 5-klórN-({(5S)-3-[3-fluor-4-(1,4-tiazinan-4-il)-fenil]-2-oxo-1,3oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamidot feloldunk 0,77 ml metanolban, az oldatot hozzáadjuk 0,05 g (0,23 mmol) nátrium-perjodát 0,54 ml vízzel készített oldatához, majd az elegyet 0 °C-on 4 órán át keverjük. 1 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk az elegyhez, majd szobahőmérsékleten további 8 órán át keverjük. További 50 mg nátrium-peijodátot adunk az elegyhez, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez adunk 50 ml vizet, majd az oldhatatlan csapadékot vákuummal leszívatjuk. A terméket vízzel mossuk, amelynek eredményeképpen 60 mg kristályos terméket kapunk. Hozam: 58%. Olvadáspont: 257 °C. Rf (szilikagél, toluol/etil-acetát 1:1)=0,54 (kiindulási anyag=0,46);
IC50=1,1 μΜ;
MS (DCI) 489 (M+NH4), Cl izotóparány.
15. példa
5-Klór-N-({(5S)-3-[4-(1,1-dioxo-1[lambda]6,4tiazinan-4-il)-3-fluor-fenil]-2-oxo-1,3oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása (XXVIII)
0,1 g (0,22 mmol) 5-klór-N-({(5S)-3-[3-fluor-4-(1,4tiazinan-4-il)-fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2tiofén-karboxamidot (3. példa) felveszünk 3,32 ml 1 térfogatrész víz és 3 térfogatrész aceton elegyében, majd hozzáadjuk 80 mg (0,66 mmol) N-metil-morfolinN-oxid (NMO) és 0,1 ml 2,5% koncentrációjú ozmiumtetroxid 2-metil-2-propanolos oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, majd további 40 mg N-metil-morfolin-N-oxidot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet egy további éjszakán át keverjük, majd 50 ml vízbe öntjük és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk, amelynek eredményeként 23 mg, a vízből az oldhatatlan anyagot kiszűrve pedig további 19 mg cím szerinti terméket kapunk. Hozam: 39%. Olvadáspont: 238 °C.
Rf (toluol/etil-acetát 1:1)=0,14 (kiindulási anyag=0,46); IC50=210 nM;
MS (DCI) 505 (M+NH4), Cl izotóparány.
16. példa
5-Klör-N-{[(5S)-3-(3-fluor-4-morfolino-fenil)-2-oxo1,3-oxazolidin-5-il]-metil}-2-tiofén-karboxamid-Noxid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában előállított 5-klór-N-{[(5S)-3-(3-fIuor-4-morfolino-fenil)-2-oxo-1,3oxazolidin-5-il]-metil}-2-tiofén-karboxamidból monoperoxi-ftálsav-magnézium-sójával reagáltatva állítjuk elő.
MS (ESI): 456 (M+H, 21%, Cl izotóparány), 439 (100%).
Az alábbiakban ismertetett 31-35. és a 140-147. példák az adott esetben elvégzett amidin előállítását tartalmazó lépést írják le.
Általános módszer amidinek és amldinszármazékok előállítására ciano-metil-fenil-csoporttal szubsztituált 5-klór-N-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tíofén-karboxamid-származékokból kiindulva
1,0 ekvivalens 5-klór-N-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofén-karboxamid, valamint 8,0 ekvivalens trietil-amin hidrogén-szulfiddal telített, körülbelül 0,05-0,1 mól/liter koncentrációjú piridines oldatát 1-2 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd 2 N sósavval mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk.
A nyersterméket feloldjuk acetonban (0,01-0,1 mól/liter), majd 40 ekvivalens metil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2-5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk.
A maradékot feloldjuk metanolban (0,01-0,1 mól/liter), majd a szubsztituálatlan amidin előállítása céljából 3 ekvivalens ammónium-acetátot és 2 ekvivalens ammónium-kloridot adunk hozzá. A szubsztituált amidin előállítása esetében 1,5 ekvivalens szekunder amint és 2 ekvivalens ecetsavat adunk a metanolos oldathoz. 5-30 óra elteltével az oldószert vákuum alatt ledesztilláljuk, majd a maradékot kromatográfiás módszerrel RP8 szilikagél oszlop, valamint víz/acetonitril 9:1-1/1+0,1% trifluor-ecetsav összetételű eluens elegy alkalmazásával tisztítjuk.
HU 226 522 Β1
A következőkben felsorolt vegyületeket analóg módon állítjuk elő:
31. példa
N-({3-[4-[(2-Amino-2-ímino-etil)-fenil]-2-oxo-1,3oxazolidin-5-il}-metil)-5-klór-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=393 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=2,63 perc.
32. példa
5-Klór-N-((3-[3-(4,5-dihidro-1Himidazol-2-il-metil)-fenil]-2-oxo-1,3oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=419 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=2,61 perc.
33. példa
5-Klór-N-[(3-(3-[2-imino-2-(4-morfolinil)-etil]-fenil)-2oxo-1,3-oxazolidin-5-il)-metil]-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=463 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=2,70 perc.
34. példa
5-Klór-N-[(3-{3-[2-imino-2-(1-pirrolidinil)-etil]-fenil}2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)-metil]-2-tiofénkarboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=447 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=2,82 perc.
35. példa
N-({3-[3-(2-Amino-2-imino-etil)-fenil]-2-oxo-1,3oxazolidin-5-il}-metil)-5-klór-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=393 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=2,60 perc.
140. példa
5-Klór-N-({3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-metil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofénkarboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=419 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=2,65 perc.
141. példa
5-Klór-N-[(3-{4-[2-imino-2-(4-morfolinil)-etil]-fenil}-2oxo-1,3-oxazolidin-5-il)-metil]-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=463 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=2,65 perc.
142. példa
5-Klór-N-[(3-{4-[2-imino-2-(1-piperidinil)etil]-fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=461 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=2,83 perc.
143. példa
5-Klór-N-[(3-{4-[2-imino-2-(1-pirrolidinil)-etil]-fenil}2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)-metil]-2-tiofénkarboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=447 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=2,76 perc.
144. példa
5-Klór-N-[(3-{4-[2-(ciklopentil-amino)-2-imino-etil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)-metil]-2-tiofénkarboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=461 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=2,89 perc.
145. példa
5-Klór-N-[3-(4-(2-imino-2-[(2,2,2trifluor-etil)-amino]-etil)-fenil)-2-oxo1,3-oxazolidin-5-il)-metil]-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=475 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=2,79 perc.
146. példa
N-({3-[4-(2-Anilino-2-imino-etil)-fenil]-2-oxo-1,3oxazolidin-5-íl}-metH)-5-klór-2-tíofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=469 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=2,83 perc.
147. példa
5-Klór-N-[(3-{4-[2-imino-2-(2-piridinil-amino)-etil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)-metil]-2-tiofénkarboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=470 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=2,84 perc.
Az alábbi 148-151. példák a Boc-amino-védőcsoportok eltávolítását ismertetik.
Általános módszer a Boc-(terc-butilkarbonil)-védőcsoport eltávolítására (15. reakcióvázlat)
A Boc-védőcsoporttal védett vegyület körülbelül 0,1-0,3 mól/literes koncentrációjú jéghideg kloroformos vagy metilén-dikloridos oldatához cseppenként körülbelül 90%-os vizes trífluor-ecetsav-oldatot adagolunk. Körülbelül 15 perc elteltével a jeges hűtést megszüntetjük, az oldatot körülbelül 2-3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk és erős vákuum alatt szárítjuk. A maradékot felvesszük metilén-dikloridban vagy metilén-diklorid/metanol elegyében, majd telített nátrium-karbonát-oldattal vagy 1 N nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, kismennyiségű vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Ha szükséges, a terméket dietil-éterből vagy dietil-éter/metilén-diklorid elegyből átkristályosítjuk.
A következőkben felsorolt vegyületeket analóg módon, a megfelelő Boc-védőcsoporttal védett kiindulási anyagokból állítjuk elő:
HU 226 522 Β1
148. példa
N-({3-[4-(Amino-metil)-fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin5-il}-metil)-5-klór-2-tiofén-karboxamid előállítása
A 92. példából kiindulva:
MS (ESI): m/z (%)=349 (M-NH2, 25), 305 (100);
HPLC (1. módszer): rt (%)=3,68 (98);
IC50:2,2 μΜ.
149. példa
N-{[3-(4-Amino-fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-5-klór-2-tiofén-karboxamid előállítása A 93. példából kiindulva:
MS (ESI): m/z (%)=352 (M+H, 25);
HPLC (1. módszer): rt (%)=3,50 (100);
IC50: 2 μΜ.
A 16. reakcióvázlat e vegyület tiszta enantiomerjének elállítását mutatja (lásd továbbá, Delalande, S. A., 2 836 305 számú német szabadalmi leírást; Chem. Abstr. 90, 186926).
150. példa
5-Klór-N-({3-[4-(glicil-amino)-fenil]-2-oxo-1,3oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
A 152. példából kiindulva:
MS (ES-pos): m/z (%)=408 (100);
HPLC (3. módszer): rt (%)=3,56 (97);
IC50: 2 μΜ.
151. példa
5-(Amino-metil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-fenil]-1,3oxazolidin-2-on előállítása A 60. példából kiindulva:
MS (ESI): m/z (%)=276 (M+H, 100);
HPLC (3. módszer): rt (%)=2,99 (100);
'θ50:2 μΜ.
Az alábbi 152-166. példák az anilinnal- vagy benzil-aminnal szubsztituált oxazolidinonok aminocsoportjának különböző reagensekkel végzett derlvatizálását ismertetik.
152. példa
5-Klór-N-({3-[4-(N-terc-butil-oxl-karbonil-glicilamino)-fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2tiofén-karboxamid előállítása (XXIX) °C-on 751 mg (4,3 mmol) Boc-glicint, 870 mg (6,4 mmol) 1-hidroxi-1H-benztriazol x H2O-t (HOBT), 1790 mg (4,7 mmol) O-(benztriazol-1-ll)-N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátot (HBTU) és 1,41 ml (12,9 mmol) N-metil-morfolint feloldunk 15 ml N,N-dimetil-formamid/CH2CI2 1:1 térfogatarányú elegyében, majd az oldathoz adunk 754 mg (2,1 mmol) N-{[3-(4-amino-fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]-metil}-5klór-2-tiofén-karboxamidot (149 példa). A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk. A kiváló csapadékot kiszűrjük és szárítjuk, amelynek eredményeként 894 mg terméket kapunk. Hozam: 79,7%);
MS (DCI, NH3): m/z (%)=526 (M+NH4,100);
HPLC (3. módszer): rt (%)=4,17 (97).
153. példa
N-[(3-{[4-(Acetil-amino)-metil]-fenil}-2-oxo-1,3oxazolidin-5-il)-metil]-5-klőr-2-tiofén-karboxamid előállítása (XXX)
1,5 ml száraz tetrahidrofurán, 1,0 ml száraz metilén-diklorid és 0,02 ml száraz piridin elegyében 0 °C-on feloldunk 30 mg (0,082 mmol) N-({3-[4-(aminometil)-fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-5-klór-2tiofén-karboxamidot (148. példa), majd hozzáadunk 0,015 ml (0,164 mmol) ecetsavanhidridet. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Dietil-éter hozzáadása és átkristályosítás eredményeként 30 mg cím szerinti terméket kapunk. Hozam: 87%.
MS (ESI): m/z (%)=408 (M+ H, 18), 305 (85);
HPLC (1. módszer): rt (%)=3,78 (97);
IC50: 0,6 μΜ.
154. példa
N-{[3-(4-{[(Amino-karbonil)-amino]-metil}-fenil)-2oxo-1,3-oxazolidin-5-il]-metil}-5-klór-2-tiofénkarboxamid előállítása (XXXI) Szobahőmérsékleten 30 mg (0,082 mmol)
N-({3-[4-(amino-metil)-fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-klór-2-tiofén-karboxamid (148. példa) és 1 ml metilén-diklorid elegyéhez cseppenként hozzáadunk 0,19 ml (0,82 mmol) trimetil-szilil-oktánt. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, étert adunk hozzá, majd a terméket szűréssel elkülönítjük, amelynek eredményeként 21,1 mg terméket kapunk. Hozam: 52%.
MS (ESI): m/z (%)=409 (M+H, 5), 305 (72);
HPLC (1. módszer): rt (%)=3,67 (83);
IC50: 1,3 μΜ.
Általános módszer az N-{[3-(4-amlno-fenil)-2-oxo1,3-oxazolidin-5-il]-metil}-5-klór-2-tiofénkarboxamid karbonil-kloridokkal való acilezésére (17. reakcióvázlat)
N-{[3-(4-amino-fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]-metil}-5-klór-2-tiofén-karboxamid (149. példa) 19:1 térfogatarányú száraz metilén-diklorid/piridin eleggyel készítetett körülbelül 0,1 mólos oldatát argonatmoszféra alatt cseppenként hozzáadjuk a megfelelő, 2,5 ekvivalens mennyiségű savkloridhoz. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd körülbelül 5 ekvivalens PS triszamin (Argonaut Technologies) és 2 ml száraz metiléndiklorid keverékével elegyítjük. Az elegyet óvatosan 1 órán át keverjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Ha szükséges, a termékeket preparatív RP-HPLC technikával tisztítjuk.
A következőkben felsorolt vegyületeket analóg módon állítjuk elő:
155. példa
N-({3-[4-(Acetil-amino)-fenil]-2-oxo-1,3oxazolidin-5-il}-metil)-5-klór-2-tiofén-karboxamid előállítása
LC-MS: m/z (%)=394 (M+H, 100);
LC-MS (6. módszer): rt (%)=3,25 (100);
IC50: 1,2 μΜ.
HU 226 522 Β1
156. példa
5-Klór-N-[(2-oxo-3-{4-[(2-tienil-karbonil)-amino]fenil}-1,3-oxazolidin-5-il)-metil]-2-tiofén-karboxamid előállítása
LC-MS: m/z (%)=462 (M+H, 100);
LC-MS (6. módszer): rt (%)=3,87 (100);
IC50:1,3 μΜ.
157. példa
5-Klór-N-[(3-(4-[(metoxi-acetil)-amino]-fenil)-2-oxo1,3-oxazolidin-5-il)-metil]-2-tíofén-karboxamid előállítása
LC-MS: m/z (%)=424 (M+H, 100);
LC-MS (6. módszer): rt (%)=3,39 (100);
IC50: 0,73 μΜ.
158. példa
N-{4-[5-({[(5-Klór-2-tienH)-karbonil]-amíno}-metil)-2oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-3,5-dimetil-4-izoxazolkarboxamid előállítása
LC-MS: m/z (%)=475 (M+H, 100);
IC50: 0,46 μΜ.
159. példa
5-Klór-N-{[3-(4-{[(3-klőr-propil)-szulfonil]-amino}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]-metil}-2-tiofénkarboxamid előállítása (XUII)
26.4 mg (0,15 mmol) 3-klór-propánszulfonil-kloridot és 0,03 ml (0,2 mmol) trietil-amint feloldunk 3,5 ml száraz metilén-dikloridban, majd a jéghideg oldathoz adunk 35 mg (0,1 mmol) N-{[3-(4-amino-fenil)-2-oxo1,3-oxazolidin-5-il]-metil}-5-klór-2-tiofén-karboxamidot (149. példa). 30 perc elteltével a jeges hűtést megszüntetjük, a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 150 mg (körülbelül 5,5 ekvivalens) PS-trisz-amint (Argonaut Technologies) és 0,5 ml metilén-dikloridot adunk hozzá. A szuszpenziót 2 órán át óvatosan keverjük, szűrjük (a gyantát metiléndiklorid/metanol eleggyel mossuk), majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot preparatív RP-HPLC technikával tisztítjuk, amelynek eredményeként 19,6 g terméket kapunk. Hozam: 40%.
LC-MS: m/z (%)=492 (M+H, 100);
LC-MS (5. módszer): rt (%)=3,82 (91);
IC50:1,7 μΜ.
160. példa
5-Klór-N-({3-[4-(1,1-dioxido-2-izotiazolidinil)-fenil]2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofénkarboxamid előállítása (XXXII)
13.5 mg (0,027 mmol) 5-klór-N-{[3-(4-{[(3-klór-propil)-szulfonil]-amino}-fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofén-karboxamidot (159. példa) és 7,6 mg (0,055 mmol) kálium-karbonátot felveszünk 0,2 ml N,Ndimetil-formamidban, majd 2 órán át 100 °C-on melegítjük. Lehűlés után az elegyet metilén-dikloriddal hígítjuk, majd vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel szilikagél hordozó, valamint 95:5 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol összetételű eluens elegy alkalmazásával tisztítjuk, amelynek eredményeként 1,8 mg terméket kapunk. A hozam 14,4%.
MS (ESI): m/z (%)=456 (M+H, 15), 412 (100);
LC-MS (4. módszer): rt (%)=3,81 (90);
IC50: 0,14 μΜ.
161. példa
5-Klór-N-[((5S)-3-{4-[(5-klór-pentanoil)-amino]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)-metil]-2-tiofénkarboxamid előállítása (XXXIII)
0,5 g (1,29 mmol) N-{[(5S)-3-(4-amino-fenil)-2-oxo1,3-oxazolidin-5-il]-metil}-5-klór-2-tiofén-karboxamidot (149. példa) feloldunk 27 ml tetrahidrofuránban majd hozzáadunk 0,2 g (1,29 mmol) 5-klór-valeril-kloridot és 0,395 ml (2,83 mmol) trietil-amint. Az elegyet vákuum alatt bepároljuk és a maradékot kromatográfiás módszerrel szilikagél hordozó, valamint 1:1 térfogatarányú toluol/etil-acetát ® etil-acetát gradiens alkalmazásával tisztítjuk, amelynek eredményeként 315 mg (38) szilárd terméket kapunk. A hozam 52%. Olvadáspont: 211 °C.
162. példa
5-KI6r-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-piperidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása (XXXIV)
Inért körülmények között 5 ml dimetil-szulfoxidot adunk 30 mg nátrium-hidridhez (60% NaH paraffinolajban), majd az elegyet 30 percen át 70 °C-on melegítjük, amíg a gázfejlődés megszűnik. Ezután becsepegtetjük 290 mg (0,617 mmol) 5-klór-N-[((5S)-3{4-[(5-klór-pentanoil)-amino]-fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)-metil]-2-tiofén-karboxamid (161. példa) 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát, majd a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót befejezzük, az elegyet 100 ml vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, a maradékot pedig kromatográfiás módszerrel RP-8 oszlop, valamint acetonitril/víz eluens elegy alkalmazásával tisztítjuk, amelynek eredményeként 20 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A hozam 7,5%. Olvadáspont: 205 °C;
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5=1,85 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,85 (m, 1H), 4,2 (t, 1H), 4,82 (m, 1H), 7,18 (d, 1H, tiofén), 7,26 (d, 2H), 7,5 (d,
2H), 2,68 (d, 1H, tiofén), 9,0 (t, 1H, CONH).
IC50: 2,8 nM.
163. példa
5-Klór-N-[((5S)-3-{4-[(3-bróm-pmpionil)-amino]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)-metil]-2-tiofénkarboxamid előállítása (XXXV)
A cím szerinti vegyületet a 149. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítjuk elő.
164. példa
5-Klór-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-azetidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása (XXXVI)
A cím szerinti vegyületet a 163. példában ismertetett nyitott láncú bróm-propionil származék ciklizációjá27
HU 226 522 Β1 val, nátrium-hidrid/dimetil-szulfoxid alkalmazásával állítjuk elő.
MS (ESI): m/z (%)=406 ([M+H]+, 100), Cl izotóparány; IC5Q: 380 nM.
165. példa
4-{4-[5-({[(5-Klór-2-tienil)-karbonil]-amino}-metil)-2oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-3,5-dioxo-1 -piperazinkarbonsav-terc-butil-észter előállítása (XXXVII)
199 mg (0,85 mmol) Boc-imino-diecetsavat, 300 mg (2,2 mmol) HOBT-ot, 0,66 ml (6 mmol) N-metil-morfolint és 647 mg (1,7 mmol) HBTU-t hozzáadunk 300 mg (0,85 mmol) N-{[3-(4-amlno-fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin5-il]-metil}-5-klór-2-tiofén-karboxamid 6 ml N,N-dimetilformamid és metilén-diklorid 1:1 térfogatarányú keverékével készített elegyéhez. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, metilén-dikloriddal hígítjuk, vízzel és telített vizes ammónium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A nyersterméket kromatográfiás módszerrel szilikagél hordozó, valamint metilén-diklorid/metanol összetételű eluens elegy alkalmazásával tisztítjuk, amelynek eredményeként 134 mg terméket kapunk. A hozam 29%.
MS (ESI): m/z (%)=571 ([M+Na, 82], 493 (100);
HPLC (3. módszer): rt (%)=4,39 (90);
IC50: 2 μΜ.
166. példa
N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-Amino-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)-metil]-5-klór-2tiofén-karboxamid-trifluor-acetát előállítása (18. reakcióvázlat)
N2-(terc-Butoxi-karbonil)-N1-{4-[(5S)-5-({[(5-klór-2tienil)-karbonil]-amino}-metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin3- il]-fenil}-D-metionin-amid előállítása
4- 9 mg (1,72 mmol) N-Boc-D-metionint, 605 mg (1,72 mmol) N-{[(5S)-3-(4-amino-fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]-metil}-5-klór-2-tiofén-karboxamidot és 527 mg (3,44 mmol) HOBT hidrátot feloldunk 35 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, hozzáadunk 660 mg (3,441 mmol) EDCI hidrokloridot, majd becsepegtetünk 689 mg (5,334 mmol) N-etil-diizopropil-amint. A reakcióelegyet két napon át szobahőmérsékleten keverjük. A keletkezett szuszpenziót vákuummal leszívatjuk, és a terméket Ν,Ν-dimetil-formamiddal mossuk. Az egyesített szűrletekhez egy kevés szilikagélt adunk, vákuum alatt bepároljuk, majd a maradékot kromatográfiás módszerrel szilikagél hordozó, valamint toluol ® T10EA7 gradiens alkalmazásával tisztítjuk, amelynek eredményeként 170 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A hozam 17%. Olvadáspont: 183 °C.
Rf (SiO2, toluol/etil-acetát 1:1)=0,2.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ=1,4 (s, 1H, Boc),
1,88-1,95 (m, 2H), 2,08 (s, 3H, SMe), 2,4-2,5 (m,
2H, a DMSO csúcs részben zavarja), 3,6 (m, 2H),
3,8 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 7,2 (1H, tiofén), 7,42 (d, egy AB rendszer része, 2H), 7,6 (d egy AB rendszer része, 2H), 7,7 (d, 1H, tiofén), 8,95 (t, 1H, CH2NHCO), 9,93 (bs, 1H, NH).
(3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-Klór-2-tienil)-karbonil]amino}-metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-2oxo-3-pirrolidinil-karbaminsav-terc-butil-észter előállítása
170 mg (0,292 mmol) N2-(terc-butoxi-karbonil)-N1{4-[(5S)-5-({[(5-klór-2-tienil)-karbonil]-amino}-metil)-2oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-D-metionin-amidot feloldunk 2 ml dimetil-szulfoxidban, hozzáadunk 178,5 mg (0,875 mmol) trimetil-szulfónium-jodidot és 60,4 mg (0,437 mmol) kálium-karbonátot, majd az elegyet 80 °C-on 3,5 órán át keverjük. Az elegyet erős vákuumban bepároljuk és a maradékot etanollal mossuk, amelynek eredményeként 99 mg cím szerinti vegyület marad.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ=1,4 (s, 1H, Boc),
1,88-2,05 (m, 1H), 2,3-2,4 (m, 1H), 3,7-3,8 (m,
3H), 3,8-3,9 (m, 1H), 4,1-4,25 (m, 1H), 4,25-4,45 (m, 1H), 4,75-4,95 (m, 1H), 7,15 (1H, tiofén), 7,25 (d, 1H), 7,52 (d, egy AB rendszer része, 2H), 7,65 (d, egy AB rendszer része, 2H), 7,65 (d, 1H, tiofén),
9,0 (széles s, 1H).
N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-Amino-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidín-5-íl)-metil]-5-klór-2tiofén-karboxamid-trifluor-acetát előállítása 97 mg (0,181 mmol) (3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-klór-2tienil)-karbonil]-amino}-metil)-2-oxo-1,3-oxazolídin-3-il]fenil)-2-oxo-3-pirrolidinil-karbaminsav-terc-butil-észtert felszuszpendálunk 4 ml metilén-dikloridban, hozzáadunk 1,5 ml trifluor-ecetsavban és az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot RP-HPLC módszerrel és acetonitril/víz/0,1% trifluor-ecetsavgradiens alkalmazásával tisztítjuk. A megfelelő frakció bepárlásával 29 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 37%. Olvadáspont: 241 °C (bomlik).
Rf (SiO2, etil-alkohol/trietil-amin 17:1)=0,19.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ=1,92-2,2 (m, 1H),
2,4-2,55 (m, 1H a DMSO csúcs részben zavarja),
3,55-3,65 (m, 2H), 3,75-3,95 (m, 3H), 4,1-4,3 (m,
2H), 4,75-4,9 (m, 1H), 7,2 (1H, tiofén), 7,58 (d, egy
AB rendszer része, 2H), 7,7 (d, egy AB rendszer része, 2H), 7,68 (d, 1H, tiofén), 8,4 (széles s, 3H, NH3), 8,9 (t, 1H, NHCO).
Az alábbi 167-170. példák illusztrálják a szulfonamidcsoportok bevitelét a fenilszubsztituált oxazolidinonokba.
Általános módszer szubsztituált szulfonamidok előállítására 5-klór-N-[(2-oxo-3-fenil-1,3-oxazolidin5-il)-metil]-2-tiofén-karboxamldból kiindulva (19. reakcióvázlat)
Argonatmoszféra alatt, 5 °C-on, 5-klór-N-[(2-oxo-3fenil-1,3-oxazolidin-5-il)-metil]-2-tiofén-karboxamldot (96. példa) adunk 12 ekvivalens klór-szulfonsavhoz. A reakcióelegyet két órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jég-víz elegyre öntjük. A keletkezett csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A csapadékot argonatmoszféra alatt és szobahőmérsékleten tetrahidrofuránban oldjuk (0,1 mól/liter), majd a megfe28
HU 226 522 Β1 lelő amint (3 ekvivalens), trietil-amint (1,1 ekvivalens) és dimetil-amino-piridint (0,1 ekvivalens) hozzáadjuk az elegyhez. A reakcióelegyet 1-2 órán át keverjük, majd vákuum alatt bepároljuk. A cím szerinti terméket flashkromatográfiás módszerrel metilén-diklorid/metanol összetételű eluens elegy alkalmazásával tisztítjuk.
A következőkben felsorolt vegyületeket analóg módon állítjuk elő:
167. példa
5-Klór-N-({2-oxo-3-[4-(1-Pirrolidinil-szulfonil)-fenil]1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=492 ([M+Na]+, 100), 470 ([M+H]+, 68), Cl izotóparány;
HPLC (3. módszer): rt (%)=4,34 (100);
IC50: 0,5 μΜ.
168. példa
5-Klór-N-[(3-{[4-metil-(1-piperazinil)-szulfonil]-fenil}2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)-metil]-2-tiofénkarboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=499 ([M+H]+, 100), Cl izotóparány; HPLC (2. módszer): rt (%)=3,3 (100).
169. példa
5-Klór-N-({2-oxo-3-[4-( 1 -piperidinil-szulfonilj-fenilj1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=484 ([M+H]+, 100), Cl izotóparány; HPLC (2. módszer): rt (%)=4,4 (100).
170. példa
5-Klór-N-[(3-{4-[(4-hidroxi-1-piperídinil)-szulfonil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)-metil]-2-tiofénkarboxamid előállítása
MS (ESI): m/z (%)=500 ([M+H]+, 100), Cl izotóparány; HPLC (3. módszer): rt (%)=3,9 (100).
171. példa
5-Klór-N-({2-oxo-3-[4-(1-pirrolidinil)-fenil]-1,3oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofén-karboxamid előállítása (20. reakcióvázlat)
780 mg (1,54 mmol) 1-{4-[5-({[(5-klór-2-tienil)-karbonil]-amino}-metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-Lprolin-terc-butil-észtert feloldunk 6 ml metilén-diklorid és 9 ml trifluor-ecetsav elegyében, majd a reakcióelegyet két napon át 40 °C-on keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, majd dietil-éter és vizes 2 N nátrium-hidroxid-oldat elegyével keverjük. A vizes fázist bepároljuk, majd dietil-éterrel és 2 N sósavoldattal keverjük. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A nyersterméket kromatográfiás módszerrel szilikagél hordozó, valamint 100/1/0,1-20/1/0,1 térfogatarányú CH2CI2/EtOH/konc. vizes NH3-oldat összetételű eluens elegy alkalmazásával tisztítjuk, amelynek eredményeként 280 mg terméket kapunk. Hozam 40%.
MS (ESI): m/z (%)=406 (M+H, 100);
HPLC (4. módszer): rt=3,81 perc.
HPLC paraméterek és LC-MS paraméterek a fenti példákban megadott HPLC és LC-MS mérési adatokra [a retenciós idő (rt) dimenziója: perc]:
[1] Oszlop: Kromasil C18, L-R hőmérséklet: 30 °C, áramlási sebesség 0,75 ml/perc, eluens A=0,01 M HCIO4, eluens B=CH3CN, gradiens:->0,5 perc 98% A—» 4,5 perc 10% A->6,5 perc 10% A.
[2] Oszlop: Kromasil C18 60*2, L-R hőmérséklet: 30 °C, áramlási sebesség 0,75 ml/perc, eluens A=0,01 M H3PO4, eluens B=CH3CN, gradiens:->0,5 perc 90% A->4,5 perc 10% A->6,5 perc 10% A.
[3] Oszlop: Kromasil C18 60*2, L-R hőmérséklet: 30 °C, áramlási sebesség 0,75 ml/perc, eluens A=0,005 M HCIO4, eluens B=CH3CN, gradiens:-»0,5 perc 98% A->4,5 perc 10% A->6,5 perc 10% A.
[4] Oszlop: Symmetry C18 2,1*150 mm, oszlop technikával 50 °C, áramlási sebesség 0,6 ml/perc, eluens A=0,6 30% HCI-liter víz, eluens B=CH3CN, gradiens:-^,0 perc 90% A->4,0 perc 10% A->9 perc 10% A.
[5] Oszlop: MHZ-2Q, Instrument Micromass Quattro LCZ Column Symmetry C18, 50 mm*2,1 mm, 3,5 pm, hőmérséklet: 40 °C, áramlási sebesség 0,5 ml/perc, eluens: A=CH3CN+ 0,1% hangyasav, eluens B=víz+0,1% hangyasav, gradiens:->0,0 perc 10% A—>4 perc 90% A-> 6 perc 90% A.
[6] Oszlop: MHZ-2P, Instrument Micromass Platform LCZ Column Symmetry C18, 50 mm*2,1 mm, 3,5 pm, hőmérséklet: 40 °C, áramlási sebesség 0,5 ml/perc, eluens: A=CH3CN+0,1% hangyasav, eluens B=víz+0,1% hangyasav, gradiens:-»0,0 perc 10% A->4 perc 90% A ->6 perc 90% A.
[7] Oszlop: MHZ-7Q, Instrument Micromass Quattro LCZ Column Symmetry C18, 50 mm*2,1 mm, 3,5 pm, hőmérséklet: 40 °C, áramlási sebesség 0,5 ml/perc, eluens: A=CH3CN+0,1% hangyasav, eluens B=víz+0,1% hangyasav, gradiens:->0,0 perc 5% A-»1 perc 5% A-»5 perc 90% A->6 perc 90% A.
Általános, szilárd fázisú hordozót alkalmazó módszer a B általános képletű oxazolidinonok előállítására
A különböző gyantához kötött termékeket alkalmazó reakciókat egy sor külön-külön reakcióedényben hajtottuk végre.
1,20 g (3,75 mmol) 5-(bróm-metil)-3-(4-fluor-3-nitrofenil)-1,3-oxazolidin-2-on-t A [előállítása epibróm-hidrinből és 4-fluro-3-nitro-fenil-izocianátból, LiBr/Bu3PO alkalmazásával, xilolban, a 4 128 654 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett módszerhez (2. példa) hasonló eljárással] és 1,91 ml (4,13 mmol) diizopropiletil-amint feloldunk 70 ml dimetil-szulfoxidban, hozzáadunk 1,1 ekvivalens szekunder amint (1. komponens), majd az elegyet 5 órán át 55 °C-on reagáltatjuk. 5,00 g (0,25 mmol/g) TentaGel SAM gyantát adunk az oldathoz, majd a reakcióelegyet 48 órán át 75 °C-on reagáltatjuk. A gyantát szűrjük, egymás után metanollal, N,Ndimetil-formamiddal, metanollal, metilén-dikloriddal és dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. 5,00 g gyantát felszuszpendálunk 80 ml metilén-dikloridban, hozzáadunk
HU 226 522 Β1 ekvivalens diizopropil-etil-amint és 5-klór-tiofén-2karbonil-kloridot [előállítása szobahőmérsékleten, 5 ekvivalens 5-klór-tiofén-2-karbonsav és 5 ekvivalens 1-klór-1-dimetil-amino-2-metil-propén 20 ml metiléndikloridban végrehajtott reakciójával (15 perc) történik], majd az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A gyantát leszűrjük, egymás után metanollal, metilén-dikloriddal és dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. A gyantát ezután felszuszpendáljuk 80 ml Ν,Ν-dimetilformamid/víz 9:2 térfogatarányú elegyében, hozzáadunk 5 ekvivalens SnCI2 x2H2O-t, majd 18 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A gyantát egymás után metanollal, Ν,Ν-dimetil-formamiddal, vízzel, metanollal, metilén-dikloriddal és dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. A gyantát felszuszpendáljuk metilén-dikloridban, hozzáadunk 10 ekvivalens diizopropil-etil-amint, majd 0 °C-on 5 ekvivalens savkloridot (1. savszármazék), majd a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A reakció előtt a karbonsavakat metiléndikloridban, a karbonsavra számított 1 ekvivalens mennyiségű 1-dimetil-amino-1-klór-2-metil-propén alkalmazásával, szobahőmérsékleten, 15 perces reakció során alakítjuk savkloridokká. A gyantát egymás után Ν,Ν-dimetil-formamiddal, vízzel, Ν,Ν-dimetil-formamiddal, metanollal, metilén-dikloriddal és dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. Ha az alkalmazott 1. savszármazék F-moc csoporttal védett aminosav, akkor az F-moc védőcsoportot az utolsó lépésben szobahőmérsékleten, 15 perc alatt távolítjuk el piperidin/N.N-dimetilformamid 1:1 térfogatarányú elegyével, a gyantát leszűrjük, Ν,Ν-dimetil-formamiddal, metanollal, metiléndikloriddal, és dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. A terméket trifluor-ecetsav/metilén-diklorid 1:1 térfogatarányú elegyével leválasztjuk a gyantáról, a gyantát kiszűrjük és a reakcióoldatot betöményítjük. A nyerstermékeket szilikagélen keresztül szűrjük, a gélt metiléndiklorid/metil-alkohol 9:1 térfogatarányú elegyével mossuk, az oldatot bepároljuk, amelynek eredményeként a B általános képletű vegyületeket kapjuk (21. reakcióvázlat).
A következő vegyületeket szilárd fázisú hordozón állítottuk elő:
172. példa
N-({3-[3-Amino-4-( 1 -pirrolidinil)-fenil]-2-oxo-1,3oxazolidin-5-il}-metil)-5-klór-2-tiofén-karboxamid előállítása (XXXVIII)
A B általános képletű vegyületek előállítására alkalmazott általános módszerhez hasonlóan 5 g (1,25 mmol) TentaGel SAM gyantát pirrolidinnel reagáltatunk (1. aminszármazék). Az SnCI2 x2H2O-val végzett redukció eredményeképpen kapott anilint további acilezés nélkül eltávolítjuk a szilárd fázisról és bepároljuk. A nyersterméket megosztjuk etil-acetát és nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között, a szerves fázist nátrium-klorid hozzáadásával kisózzuk, dekantáljuk és szárazra pároljuk. A nyersterméket vákuum alatt flashkromatográfiás módszerrel szilikagél hordozó, valamint 3:1-1:2 térfogatarányú metilén-diklorid/etil-acetát összetételű eluens elegy alkalmazásával tisztítjuk.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 1,95-2,08, br, 4H;
3,15-3,30, br, 4H; 3,65-3,81, m, 2H; 3,89, ddd, 1H;
4,05, dd, 1H; 4,81, dddd, 1H; 6,46, dd, 1H; 6,72, dd,
1H; 6,90, dd, 1H; 6,99, dd, 1H; 7,03, dd, 1H; 7,29, d, 1H.
173. példa
N-[(3-{3-(^-Alanil-amino)-4-[(3-hidroxi-propil)amino]-fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)-metil]-5-klór2-tiofén-karboxamid előállítása (XXXIX)
A B általános képletű vegyületek előállítására alkalmazott általános módszerhez hasonlóan 5 g (1,25 mmol) TentaGel SAM gyantát azetidinnel (1. aminszármazék) és Fmoc-p-alaninnal reagáltatunk (1. savszármazék). A nyersterméket az eltávolítása után szobahőmérsékleten, 48 órán át metanolban keveijük, majd szárazra pároljuk. A maradékot RP-HPLC módszerrel víz/trifluor-ecetsav/acetonitril összetételű eluens elegy alkalmazásával tisztítjuk.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 2,31, tt, 2H; 3,36, t, 2H;
3,54, t, 2H; 3,62, t, 2H; 3,72, dd, 1H; 3,79, dd, 1H;
4,01, dd, 1H; 4,29, dd, 2H; 4,43, t, 2H; 4,85-4,95, m, 1H; 7,01, d, 1H; 4,48-7,55, m, 2H; 7,61, d, 1H; 7,84, d, 1H.
174. példa
N-({3-[4-(3-Amino-1 -pirrolidinil)-3-nitro-fenil]-2-oxo1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-5-klór-2-tiofénkarboxamld előállítása (XL)
A B általános képletű vegyületek előállítására alkalmazott általános módszerhez hasonlóan 130 mg (32,5 pmol) TentaGel SAM gyantát 3-pírrolidínil-karbaminsav-terc-butil-észterrel (1. aminszármazék) reagáltatunk. Az 5-klór-tiofén-karbonsawal végzett acilezés után nyert nitro-benzol-származékot eltávolítjuk a szilárd fázisról és bepároljuk. A nyersterméket RP-HPLC módszerrel víz/trifluor-ecetsav/acetonitril összetételű eluens elegy alkalmazásával tisztítjuk.
1H-NMR (400 MHz, CD3OH): 2,07-2,17 m, 1H;
2,39-2,49, m, 1H; 3,21-3,40, m, 2H; 3,45, dd, 1H;
3,50-3,60, m, 1H; 3,67, dd, 1H; 3,76, dd, 1H;
3,88-4,00, m, 2H; 4,14-4,21, t, 1H; 4,85-4,95, m,
1H; 7,01, d, 1H; 7,11, d, 1H; 7,52, d, 1H; 7,66, dd,
1H; 7,93, d, 1H.
175. példa
N-({3-[3-Amino-4-(1-piperídinil)-fenil]-2-oxo-1,3oxazolidin-5-il}-metil)-5-klór-2-tiofén-karboxamid előállítása (XLI)
A B általános képletű vegyületek előállítására alkalmazott általános módszerhez hasonlóan 130 mg (32,5 pmol) TentaGel SAM gyantát piperidinnel (1. aminszármazék) reagáltatunk. A redukcióval kapott anilint további acilezés nélkül eltávolítottuk a gyantáról és bepároltuk. A nyersterméket RP-HPLC módszerrel víz/trifluor-ecetsav/acetonitril összetételű eluens elegy alkalmazásával tisztítjuk.
1H-NMR (400 MHz, CD3OH): 1,65-1,75, m, 2H;
1,84-1,95, m, 4H; 3,20-3,28, m, 4H; 3,68, dd, 1H;
3,73, dd, 1H; 3,90, dd, 1H; 4,17, dd, 1H; 4,80-4,90,
HU 226 522 Β1 m, 1H; 7,00, d, 1H; 7,05, dd, 1H; 7,30-7,38, m, 2H;
7,50, d, 1H.
176. példa
N-({3-[3-(Acetil-amino)-4-(1-pirrolidinil)-fenil]-2-oxo- 5
1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-5-klór-2-tiofénkarboxamid előállítása (XLII)
A B általános képletű vegyületek előállítására alkalmazott általános módszerhez hasonlóan 130 mg (32,5 μιτιοΙ) TentaGel SAM gyantát pirrolidinnel (1. 10 aminszármazék) és acetil-kloriddal (1. savszármazék) reagáltatunk. A nyersterméket megosztjuk etil-acetát és nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között, a szerves fázist nátrium-klorid hozzáadásával kisózzuk, dekantáljuk és szárazra pároljuk. A nyersterméket vákuum alatt flashkromatográfiás módszerrel szilikagél hordozó, valamint 1:1-0:1 térfogatarányú metiléndiklorid/etil-acetát összetételű eluens elegy alkalmazásával tisztítjuk.
1H-NMR (400 MHz, CD3OH): 1,93-2,03 br, 4H; 2,16, s, 3H; 3,20-3,30, br, 4H; 3,70, d, 2H; 3,86, dd, 1H; 4,10, dd, 1H; 4,14, dd, 1H; 4,80-4,90, m, 1H; 7,00, d, 1H; 7,07, d, 1H; 7,31, dd, 1H; 7,51, d, 1H; 7,60, d, 1H.
Az 4, táblázatban bemutatott vegyületeket az általános módszerrel analóg módon állítottuk elő.
4. táblázat
Példa Szerkezet Retenciós idő HPLC (%)
177. 0 ’ '' i (V° \-o z V1 o 2,62 79,7
178. o 2,49 33,7
179. 0 4,63 46,7
180. 0 3,37 44,8
HU 226 522 Β1
4. táblázat (folytatás)
Példa Szerkezet Retenciós idő HPLC (%)
181. s α 2,16 83
182. =? 2,31 93,3
183. °γ-ο. Ν 2,7 100
184. V °%- <Γ b 3,91 51
185. °-\^ _ 0 Ν 'P'Q >ο 0 α 2,72 75,2
HU 226 522 Β1
4. táblázat (folytatás)
Példa Szerkezet Retenciós idő HPLC (%)
186. o o=^ Q-OO 0 3,17 46
187. Q-n 0 4,61 50,2
188. «Λ) £tN O 3,89 56,6
189. uj ος 3,37 52,9
190. 5 0 O=< VlHj 1, 3,6 63,9
HU 226 522 Β1
4. táblázat (folytatás)
Példa Szerkezet Retenciós idő HPLC (%)
191. 4 0 2,52 70,1
192. O _ Ο 3,52 46,6
193. 0-f° Ν ζ 2,87 50,1
194. 3,25 71,1
195. 9 Ν 2,66 67
HU 226 522 Β1
4. táblázat (folytatás)
Példa Szerkezet Retenciós idő HPLC (%)
196. 0 ψ N 2,4 52,1
197. 9 N 3,13 48,9
198. y<í?/ c-o <r N 2,67 75,5
199. ytfyo ~e xr 2,72 65,7
200. vx.r° °·/ U5 Qr N 2,71 57,3
HU 226 522 Β1
4. táblázat (folytatás)
Példa Szerkezet Retenciós idő HPLC (%)
201. 0=^ 0 2,22 100
202. Vő* crO cr o 3,89 75,7
203. Vn'-CT y<?° o 3,19 49,6
204. q °v-O crO O; N 2,55 88,2
205. O-Ö W N-\ N 2,44 58,6
HU 226 522 Β1
4. táblázat (folytatás)
Példa Szerkezet Retenciós idő HPLC (%)
206. s UJ φ N 2,86 71,8
207. u/ cr ς> N 2,8 63,6
208. / ^0 0 2,41 77
209. ° O=N w x n-< y~N i \=/ 'Λ 0 2,56 67,9
210. x^cy „Xi 3,67 78,4
HU 226 522 Β1
4. táblázat (folytatás)
Példa Szerkezet Retenciós idő HPLC (%)
211. f °·^~ 0 2,54 69,8
212. „xf Xq 3,84 59,2
213. θ' Ν 2,41 67,8
214. Ν 2,41 75,4
215. ν<Γ° γθ «-ο cr Ο 4,01 81,3
HU 226 522 Β1
4. táblázat (folytatás)
Példa Szerkezet Retenciós idő HPLC (%)
216. cZf w o 3,46 49,5
217. 0γ° °γ-°ν “X 4,4 60,2
218. 3,79 70,9
219. ύ> Ρ ci7 > v^y 4,57 51,5
220. j vr X cr 9 2,68 100
HU 226 522 Β1
4. táblázat (folytatás)
Példa Szerkezet Retenciós idő HPLC (%)
221. o 4,53 63,5
222. o 0JF N 2,66 89,2
223. J-XXL °rO c,45 cr 0 4,76 59,3
224. 0 °Ky Cl**~rí ff 'C / \ V# I N-C Z“N / 3,45 77,4
225. 0 3,97 63,2
HU 226 522 Β1
4. táblázat (folytatás)
Példa Szerkezet Retenciós idő HPLC (%)
226. o M X cc 3,94 61,4
227. 4,15 66,3
228. uf cr o 4,41 55,1
229. N 0 2,83 41,1
230. 0 V Dd 2,7 83
HU 226 522 Β1
4. táblázat (folytatás)
Példa Szerkezet Retenciós idő HPLC (%)
231. 4,39 64,2
232. ο ^ύ°τ° °γΛ- 4,85 74,9
233. MM crO W o 4,17 41
234. 0 4,21 61,8
235. Λ- ve 2,75 100
HU 226 522 Β1
4. táblázat (folytatás)
Példa Szerkezet Retenciós idő HPLC (%)
236. o 3,94 50
237. Ό 4,65 75,8
238. / 0 4,4 75,3
239. 0 4,24 62,2
240. O 4,76 75,1
HU 226 522 Β1
4. táblázat (folytatás)
Példa Szerkezet Retenciós idő HPLC (%)
241. J-XC °rO crtf W Q 4,17 72,5
242. 4,6 74,8
243. 0 4,12 51,6
244. «-v 0Ν Ο 4,71 56,2
245. CÁf° °γ-8, αα 4,86 62
HU 226 522 Β1
4. táblázat (folytatás)
Példa Szerkezet Retenciós idő HPLC (%)
246. o y7” o 5,23 58,3
247. °rC crO cr o 4,17 72,4
248. &Y° N °=\ 3,35 59,6
249. ¥ p-f° °*Λ N 2,41 60,3
250. oUl V-T^rv” οΛ> Q °< 3,31 65,2
HU 226 522 Β1
4. táblázat (folytatás)
Példa Szerkezet Retenciós idő HPLC (%)
251. 2,86 36,5
252. vQ n N 2,69 89,8
253. Cr N 2,81 67,4
254. -4 ος 2,19 75,4
Az összes szilárd fázisú hordozón előállított terméket LC-MS módszerrel analizáltuk. Standard módszerként a következő elválasztási rendszert alkalmaztuk: UV detektorral (208-400 nm) ellátott HP 1100 készülék, kemencehőmérséklet 40 °C, Waters-Symmetry C18 oszlop (50 mmx2,1 mm, 3,5 pm), A mozgófázis: 99,9% acetonitril/0,1 % hangyasav, B mozgófázis: 99,9% víz/0,1% hangyasav; gradiens:
Idő A{%) S(%) Áramlási arány
0,00 10,0 90,0 0,50
4,00 90,0 10,0 0,50
6,00 90,0 10,0 0,50
6,10 10,0 90,0 1,00
7,50 10,0 90,0 0,50
Az anyagokat Micromass Quatro LCZ MS ionizációs technikával detektáltuk: ESI pozitív/negatív.
A fent felsorolt szerkezetekben az -N-, -N és -O csoportok jelentése minden esetben a megfelelő >N-H, -NH2 és -OH csoport.

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése 2-tioféncsoport, amely az 5-helyzetben egy a következők közül választható csoporttal van szubsztituálva: klór-, brómatom, metil- és trifluormetil-csoport,
    R2 jelentése D-A-, ahol az „A” csoport jelentése feniléncsoport; a „D” csoport jelentése telített 5 vagy 6 tagú heterociklusos csoport,
    HU 226 522 Β1 amely az „A” csoporthoz egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódik, amely közvetlenül a kapcsolódó nitrogénatom mellett egy karbonilcsoportot hordoz, és amelyben egy széngyűrűtagot egy a kén-, nitrogén- és oxigénatomok közül választható heteroatomra cserélhetünk; ahol a fent definiált „A” csoport az oxazolidinhez való kapcsolódási pontjához képest meta-helyzetben adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituálva lehet egy a következők közül választható csoporttal: fluor-, klóratom, nitro-, amino-, trifluor-metil-, metil- és cianocsoport,
    R3, R4, R5, R6, R7 és R8 jelentése egyaránt hidrogénatom, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik, hidrátjaik, a sók hidrátjai és elővegyületeik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a (Vili) képletű vegyület, valamint gyógyászatilag elfogadható sói, hidrátjai, a sók hidrátjai és elővegyületei.
  3. 3. Eljárás az 1. vagy 2. igénypont szerinti szubsztituált oxazolidinonok előállítására, azzal jellemezve, hogy az
    a) eljárásváltozat szerint egy (II) általános képletű vegyületet, ahol
    R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése az 1. igénypontban definiált, egy (III) általános képletű karbonsavval reagáltatunk, ahol
    R1 jelentése az 1. igénypontban definiált vagy a megfelelő karbonil-halogeniddel, előnyösen karbonil-kloriddal, vagy a fent definiált (III) általános képletű karbonsav megfelelő szimmetrikus vagy vegyes karbonsavanhidridjével reagáltatunk, inért oldószerben, adott esetben aktiváló vagy kapcsoló reagens és/vagy bázis jelenlétében, előállítjuk az (I) általános képletű vegyületet, ahol
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 és R8 jelentése az 1. igénypontban definiált, vagy a
    b) eljárásváltozat szerint egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol
    R1, R3, R4, R5, R6, R7 és R8 jelentése az 1. igénypontban definiált, inért oldószerben, megfelelő szelektív oxidálószer alkalmazásával, a megfelelő (V) általános képletű epoxiddá alakítunk, ahol
    R1, R3, R4, R5, R6, R7 és R8 jelentése az 1. igénypontban definiált, majd inért oldószerben, adott esetben katalizátor jelenlétében, egy (VI) általános képletű aminnal reagáltatjuk, ahol
    R2 jelentése az 1. igénypontban definiált, amelynek eredményeképpen a (VII) általános képletű közbenső vegyület kapjuk, ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 és R8 jelentése az 1. igénypontban definiált, majd az így kapott vegyületet inért oldószerben, foszgén vagy foszgénként funkcionáló reagens, például di(1-imidazolil)-keton jelenlétében ciklizálva az (I) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7és R8 jelentése az 1. igénypontban definiált, és kívánt esetben a bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet sójává, hidrátjává vagy sója hidrátjává alakítjuk.
  4. 4. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületet és egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyagot vagy kötőanyagot tartalmaz.
  5. 5. Egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület alkalmazása tromboembóliás betegségek, különösen szívinfarktus, angina pectoris (instabil angina is), angioplasztika vagy koronába bypass műtét után újból bekövetkező érszűkület vagy érelzáródás, szélütés, átmeneti ischaemiás rohamok, perifériális érrendszeri elzáródások, tüdőembólia vagy mélyvénás trombózis megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmas gyógyszerek vagy gyógyszerkészítmények előállítására.
  6. 6. Egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület alkalmazása az Xa faktor gátlására jól reagáló betegségek megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmas gyógyszerek vagy gyógyszerkészítmények előállítására.
  7. 7. Egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület alkalmazása a kiterjedt érrendszeren belüli alvadás kezelésére alkalmas gyógyszerek vagy gyógyszerkészítmények előállítására.
  8. 8. Egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület alkalmazása betegségek, például ateroszklerózis, artritisz, Alzheimer-kór vagy rák megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmas gyógyszerek vagy gyógyszerkészítmények előállítására.
  9. 9. Egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület alkalmazása Xa faktor gátlására alkalmas gyógyszerek vagy gyógyszerkészítmények előállítására.
  10. 10. Eljárás a véralvadás in vitro körülmények között bekövetkező megakadályozására különösen Xa faktort tartalmazó biológiai minták vagy tárolt vér esetén, azzal jellemezve, hogy egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületet adunk hozzájuk.
  11. 11. Egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület alkalmazása véralvadás megakadályozására ex vivő.
  12. 12. Egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület alkalmazása Xa faktort tartalmazó biológiai minták apadásának megakadályozására ex vivő.
HU0203902A 1999-12-24 2000-12-11 Substituted oxazolidinones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them their use HU226522B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19962924A DE19962924A1 (de) 1999-12-24 1999-12-24 Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
PCT/EP2000/012492 WO2001047919A1 (de) 1999-12-24 2000-12-11 Substituierte oxazolidinone und ihre verwendung im gebiet der blutgerinnung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0203902A2 HUP0203902A2 (hu) 2003-03-28
HUP0203902A3 HUP0203902A3 (en) 2003-07-28
HU226522B1 true HU226522B1 (en) 2009-03-30

Family

ID=7934434

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0203902A HU226522B1 (en) 1999-12-24 2000-12-11 Substituted oxazolidinones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them their use

Country Status (50)

Country Link
US (8) US7157456B2 (hu)
EP (2) EP1261606B1 (hu)
JP (2) JP4143297B2 (hu)
KR (3) KR20070044075A (hu)
CN (3) CN1900074B (hu)
AR (1) AR032436A1 (hu)
AT (1) ATE289605T1 (hu)
AU (2) AU775126C (hu)
BE (1) BE2008C046I2 (hu)
BG (1) BG65683B1 (hu)
BR (1) BR0017050B1 (hu)
CA (1) CA2396561C (hu)
CO (1) CO5251440A1 (hu)
CU (2) CU23208A3 (hu)
CY (2) CY2008019I1 (hu)
CZ (1) CZ301432B6 (hu)
DE (3) DE19962924A1 (hu)
DK (2) DK1261606T3 (hu)
DO (2) DOP2000000114A (hu)
EE (1) EE05169B1 (hu)
ES (2) ES2237497T3 (hu)
FR (1) FR08C0051I2 (hu)
GT (1) GT200000216A (hu)
HK (3) HK1057556A1 (hu)
HN (1) HN2000000267A (hu)
HR (2) HRP20020617B1 (hu)
HU (1) HU226522B1 (hu)
IL (2) IL149896A0 (hu)
LT (1) LTC1261606I2 (hu)
LU (1) LU91497I2 (hu)
MA (1) MA25646A1 (hu)
MX (1) MXPA02006241A (hu)
MY (1) MY140488A (hu)
NL (1) NL300370I2 (hu)
NO (4) NO323699B1 (hu)
NZ (2) NZ537058A (hu)
PE (1) PE20010963A1 (hu)
PL (2) PL200413B1 (hu)
PT (2) PT1261606E (hu)
RU (1) RU2297415C2 (hu)
SG (1) SG130939A1 (hu)
SI (2) SI1526132T1 (hu)
SK (1) SK287272B6 (hu)
SV (1) SV2002000245A (hu)
TR (2) TR200401314T2 (hu)
TW (2) TWI226330B (hu)
UA (1) UA73339C2 (hu)
UY (1) UY34152A (hu)
WO (1) WO2001047919A1 (hu)
ZA (1) ZA200204188B (hu)

Families Citing this family (247)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
US6710058B2 (en) 2000-11-06 2004-03-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors
DE10105989A1 (de) 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) * 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
AU2002367959A1 (en) 2001-10-18 2003-12-31 Michigan State University Process for the preparation of oxazolidinones and method of use thereof
DE10152460A1 (de) * 2001-10-24 2003-05-08 Bayer Ag Stents
JP2005512975A (ja) 2001-10-25 2005-05-12 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌薬として有用なイソキサゾリン誘導体
CA2477604A1 (en) 2002-03-13 2003-09-25 Signum Biosciences, Inc. Modulation of protein methylation and phosphoprotein phosphate
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
US7012088B2 (en) 2003-02-24 2006-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Indolone oxazolidinones and derivatives thereof
DE10322469A1 (de) * 2003-05-19 2004-12-16 Bayer Healthcare Ag Heterocyclische Verbindungen
DE10336716A1 (de) * 2003-08-11 2005-03-10 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-Aryl-morpholinonen
DE10342570A1 (de) 2003-09-15 2005-04-14 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Aminophenyl)-3-morpholinon
DE10355461A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004002044A1 (de) * 2004-01-15 2005-08-04 Bayer Healthcare Ag Herstellverfahren
US7371743B2 (en) 2004-02-28 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as medicaments
EP1571154A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-07 Aventis Pharma Deutschland GmbH Beta-aminoacid-derivatives as factor Xa inhibitors
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
RU2006143842A (ru) 2004-05-13 2008-08-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Новые замещенные тиофенкарбоксамиды, их получение и их применение в качестве лекарственных средств
JP2007537179A (ja) * 2004-05-13 2007-12-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換チオフェン−２−カルボン酸アミド、その製法及び薬物としての使用
JP5020073B2 (ja) 2004-06-18 2012-09-05 ミレニアム ファーマシューティカルズ インク． 第Ｘａ因子阻害剤
US7696352B2 (en) * 2004-06-18 2010-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
US7429661B2 (en) 2004-07-20 2008-09-30 Symed Labs Limited Intermediates for linezolid and related compounds
PE20060619A1 (es) * 2004-07-29 2006-07-11 Ferrer Int Derivados de oxazolidinona como antibacterianos
DE102004047840A1 (de) * 2004-09-29 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Thiophencarbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004050283A1 (de) * 2004-10-15 2006-04-27 Lanxess Deutschland Gmbh 4-Aminophenyl-morpholinon-Derivate und deren Herstellung
US7645755B2 (en) 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
NZ555289A (en) 2004-10-22 2010-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of c-fms kinase
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
MX2007008434A (es) 2005-01-19 2007-07-25 Squibb Bristol Myers Co Derivados de 2-fenoxi-n-(1,3,4-tiadizol-2il)piridin-3-amina y compuestos relacionados como inhibidores del receptor p2y1 para el tratamiento de trastornos tromboembolicos.
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
US8221804B2 (en) * 2005-02-03 2012-07-17 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
US7923041B2 (en) 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
DE102005018690A1 (de) * 2005-04-22 2006-10-26 Bayer Healthcare Ag Imino-oxazolidine und ihre Verwendung
US20060281788A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
WO2007002634A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7728008B2 (en) 2005-06-27 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company N-linked heterocyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1899299B1 (en) 2005-06-27 2010-10-20 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE602006020871D1 (de) 2005-06-27 2011-05-05 Bristol Myers Squibb Co Lineare harnstoffmimetika-antagonisten des p2y1-rezeptors zur behandlung von thromboseleiden
PE20070171A1 (es) * 2005-06-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim Int GLICINAMIDAS SUSTITUIDAS CON EFECTO ANTITROMBOTICO E INHIBIDOR DEL FACTOR Xa
WO2007007588A1 (ja) * 2005-07-08 2007-01-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 平面性を有する環状基を母核とする化合物
US20070032473A1 (en) * 2005-07-19 2007-02-08 Kai Gerlach Substituted amides and their use as medicaments
AR057976A1 (es) * 2005-08-29 2008-01-09 Boehringer Ingelheim Int Biarilos sustituidos y su uso como medicamentos.
DE102005045518A1 (de) * 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005047558A1 (de) * 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
PT1934208E (pt) * 2005-10-04 2011-06-01 Bayer Schering Pharma Ag Nova forma polimorfa de 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3- oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2- tiofenocarboxamida
DE102005047564A1 (de) 2005-10-04 2007-05-31 Bayer Healthcare Ag Amorphe Form von 5-Chlor-N-({(5S)2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl)-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
DE102005048824A1 (de) * 2005-10-10 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien
JP2009511628A (ja) 2005-10-18 2009-03-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｆｌｔ３キナーゼの阻害方法
US7962847B2 (en) * 2005-10-20 2011-06-14 International Business Machines Corporation Method for providing dynamic process step annotations
DE102005052174A1 (de) 2005-11-02 2007-06-06 Bayer Healthcare Ag Phenylen-bis-oxazolidin-Derivate und ihre Verwendung
JP2007154330A (ja) * 2005-12-01 2007-06-21 Nippon Paper Industries Co Ltd 印刷用塗工紙
AU2006332681B2 (en) * 2005-12-30 2011-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 1, 3-oxazolidin-2-one derivatives useful as CETP inhibitors
DE102006007146A1 (de) 2006-02-16 2007-08-23 Bayer Healthcare Ag Aminoacyl-Prodrugs
WO2007114326A1 (ja) 2006-03-31 2007-10-11 Research Foundation Itsuu Laboratory ヘテロ環を有する新規化合物
CA2649739C (en) 2006-04-20 2015-09-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
CA2649919C (en) 2006-04-20 2019-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Phenyl-or pyridinyl amides as inhibitors of protein tyrosine kinases
CA2649755C (en) 2006-04-20 2014-12-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of inhibiting c-kit kinase
US7414050B2 (en) 2006-04-20 2008-08-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Inhibitors of c-fms kinase
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
TW200813017A (en) * 2006-05-05 2008-03-16 Millennium Pharm Inc Factor XA inhibitors
DE102006025314A1 (de) * 2006-05-31 2007-12-06 Bayer Healthcare Ag Arylsubstituierte Heterozyklen und ihre Verwendung
DE102006025319A1 (de) * 2006-05-31 2007-12-06 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Heterozyklen und ihre Verwendung
DE102006034916A1 (de) * 2006-07-28 2008-01-31 Bayer Healthcare Ag Beschichtung künstlicher Oberflächen von medizinischen Hilfsmitteln und Geräten sowie Reinigung und/oder Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten
DE102006039589A1 (de) * 2006-08-24 2008-03-06 Bayer Healthcare Ag Aminoacyl-Prodrugs II
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE102006051625A1 (de) * 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
US8410155B2 (en) 2006-12-15 2013-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor XIA inhibitors
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
AU2008205093A1 (en) * 2007-01-05 2008-07-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
US7998992B2 (en) 2007-03-30 2011-08-16 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Oxazolidinone derivative having inhibitory activity on 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
DE102007018662A1 (de) 2007-04-20 2008-10-23 Bayer Healthcare Ag Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie
BRPI0810462A2 (pt) 2007-04-23 2014-10-14 Sanofi Aventis Derivados de quinolina-carboxamida como antagonistas de p2y12
WO2008140220A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Legochem Bioscience Ltd. Fxa inhibitors with cyclic amidines as p4 subunit, processes for their preparations, and pharmaceutical compositions and derivatives thereof
KR101009594B1 (ko) 2007-05-09 2011-01-20 주식회사 레고켐 바이오사이언스 Ｐ4 위치에 사이클릭 아미딘을 가지는 ＦＸａ 저해제, 이의유도체, 제조방법 및 이를 함유하는 의약 조성물
DE102007028318A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von Sepsis
DE102007028320A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028407A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028319A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028406A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007037373A1 (de) 2007-08-06 2009-02-19 Schebo Biotech Ag Neue Pharmazeutika, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie
WO2009018807A1 (de) * 2007-08-06 2009-02-12 Schebo Biotech Ag Oxazolidinone als faktor xa- inhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der therapie
US20090076264A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched rivaroxaban
CN101883768A (zh) 2007-10-02 2010-11-10 财团法人乙卯研究所 具有7元杂环的噁唑烷酮衍生物
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
WO2009063028A2 (en) * 2007-11-15 2009-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted amides, manufacturing and use thereof as medicaments
UA99638C2 (ru) * 2007-12-11 2012-09-10 Баер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Оксазолидиноны для лечения и/или профилактики сердечной недостаточности
EP2238128B1 (en) 2007-12-26 2012-08-22 Sanofi Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
AU2009239430B2 (en) 2008-04-21 2015-01-22 Signum Biosciences, Inc. Compounds, compositions and methods for making the same
DE102008028071A1 (de) 2008-06-12 2009-12-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Cokristall-Verbindung von Rivaroxaban und Malonsäure
EP2138178A1 (en) 2008-06-28 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidninones for the treatment fo chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and/or asthma
KR100898361B1 (ko) * 2008-07-03 2009-05-20 주식회사 레고켐 바이오사이언스 Ｐ4 위치에 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존기를 가지는 ＦＸａ 저해제, 이의 유도체, 제조방법 및이를 함유하는 의약 조성물
EP2140866A1 (en) 2008-07-04 2010-01-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidinones for the treatment of inflammatory conditions of the gastrointestinal tract
RU2011104360A (ru) 2008-07-08 2012-08-20 Рациофарм ГмбХ (DE) Фармацевтические соединения, содержащие 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-митил)-2-тиофенкарбоксамид
KR101023174B1 (ko) * 2008-09-24 2011-03-18 주식회사 레고켐 바이오사이언스 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
US20100168111A1 (en) * 2008-12-31 2010-07-01 Apotex Pharmachem Inc. Polymorphic form of 5 chloro n {[(5s) 2 oxo 3 [4 (3 oxomorpholin 4 yl)phenyl]oxa-zolidin 5 yl]-methyl}thiophene 2 carboxamide
UA106740C2 (uk) * 2009-01-30 2014-10-10 Глаксосмітклайн Ллс Кристалічний гідрохлорид n-{(1s)-2-аміно-1-[(3-фторфеніл)метил]етил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1h-піразол-5-іл)-2-тіофенкарбоксаміду
US7816355B1 (en) 2009-04-28 2010-10-19 Apotex Pharmachem Inc Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
PL2442799T5 (pl) 2009-06-18 2019-09-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Kompozycja farmaceutyczna w postaci stałej zawierająca rywaroksaban
EP2266541A1 (en) 2009-06-18 2010-12-29 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban
KR101037051B1 (ko) * 2009-07-08 2011-05-26 주식회사 레고켐 바이오사이언스 (ｓ)-5-클로로-ｎ-((3-(4-(5,6-다이하이드로-4ｈ-1,2,4-옥사다이아진-3-일)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)싸이오펜-2-카르복사미드 유도체의 제조방법
KR101037052B1 (ko) * 2009-07-08 2011-05-26 주식회사 레고켐 바이오사이언스 5-클로로-ｎ-(((5ｓ)-2-옥소-3-(4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4ｈ)-일)페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드 유도체의 제조방법 및 그 제조중간체
PL2459555T3 (pl) 2009-07-31 2022-03-28 Krka, D.D., Novo Mesto Sposoby krystalizacji rywaroksabanu
US20120231076A1 (en) 2009-10-06 2012-09-13 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban
EP2308472A1 (en) 2009-10-06 2011-04-13 ratiopharm GmbH Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban
WO2011061760A1 (en) * 2009-11-18 2011-05-26 Cadila Healthcare Limited Novel antithrombotic agents
EP2513094B1 (en) * 2009-12-17 2015-12-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Crystalline salts of a factor xa inhibitor
US8742120B2 (en) 2009-12-17 2014-06-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparing factor xa inhibitors and salts thereof
EP2521723A1 (en) * 2010-01-04 2012-11-14 Enantia, S.L. Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
EP2354128A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-10 Sandoz Ag Method for the preparation of rivaroxaban
US8940720B2 (en) 2010-02-11 2015-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles as factor XIa inhibitors
EA015918B1 (ru) 2010-03-03 2011-12-30 Дмитрий Геннадьевич ТОВБИН УРЕТАНЫ, МОЧЕВИНЫ, АМИДЫ И РОДСТВЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Xa
DE102010018299A1 (de) 2010-04-23 2011-10-27 Archimica Gmbh Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Aminophenyl)-morpholin-3-on
DE102010028362A1 (de) 2010-04-29 2011-11-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Herstellverfahren
KR101799429B1 (ko) * 2010-05-03 2017-11-21 에스케이바이오팜 주식회사 신경 세포 사멸 또는 신경 퇴화를 억제하기 위한 약학적 조성물
EP2388260A1 (de) 2010-05-21 2011-11-23 Archimica GmbH Herstellungsverfahren für einen Inhibitor eines Blutgerinnungsfaktors
CN102311400A (zh) * 2010-06-29 2012-01-11 翔真生物科技股份有限公司 制备5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类的方法
EP2404920A1 (en) 2010-07-06 2012-01-11 Sandoz AG Crystalline form of Rivaroxaban dihydrate
US20130253187A1 (en) * 2010-09-14 2013-09-26 Medichem, S.A. Process for Determining the Suitability for Distribution of a Batch of Thiophene-2-Carboxamide Derivative
CZ2010714A3 (cs) 2010-09-30 2012-04-11 Farmak, A. S. Zpusob výroby 2-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-1,3oxazolidin-5-yl}methyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu ve vysoké optické cistote
CA2815063C (en) * 2010-10-18 2016-11-22 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
CN102464658B (zh) * 2010-11-03 2014-04-16 天津药物研究院 噁唑烷酮衍生物及其制备方法和用途
DE102010063127A1 (de) 2010-12-15 2012-06-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
WO2012098089A1 (en) 2011-01-19 2012-07-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Binding proteins to inhibitors of coagulation factors
CN102199150A (zh) * 2011-04-01 2011-09-28 中国药科大学 光学活性噁唑烷酮类衍生物及其制备方法与在制药中的用途
US9221771B2 (en) 2011-04-11 2015-12-29 Sandoz Ag Method for the preparation of substituted oxazolidinones
GEP20156397B (en) * 2011-05-06 2015-11-10 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Process for the preparation of a rivaroxaban and intermediates formed in said process
WO2012156983A1 (en) * 2011-05-16 2012-11-22 Symed Labs Limited Processes for the preparation of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl) phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophenecarboxamide
ES2395304B1 (es) 2011-05-20 2014-01-16 Interquim, S.A. Procedimiento de obtención de una tiofen-2-carboxamida.
CN102796092B (zh) * 2011-05-24 2015-04-08 北大方正集团有限公司 噁唑烷酮衍生物及其制备方法和应用
CN102796091A (zh) * 2011-05-24 2012-11-28 北大方正集团有限公司 取代的噁唑烷酮化合物及其制备方法和应用
CN102320988B (zh) * 2011-06-03 2014-04-09 中国科学院上海有机化学研究所 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮中间体酰胺、合成方法和用途
CN102827154B (zh) 2011-06-14 2015-04-22 上海科胜药物研发有限公司 一种合成利伐沙班中间体4-{4-[(5s)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的方法
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
EP2753619A2 (en) 2011-09-08 2014-07-16 Cadila Healthcare Limited Processes and intermediates for preparing rivaroxaban
EP2573084A1 (en) 2011-09-22 2013-03-27 Enantia, S.L. Novel crystalline forms of rivaroxaban and processes for their preparation
WO2013046211A1 (en) * 2011-09-27 2013-04-04 Symed Labs Limited Processes for the preparation of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl) phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophene-carboxamide and intermediates thereof
WO2013053739A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Laboratorios Lesvi, S. L. Process for preparing factor xa inhibitors
HU230734B1 (hu) 2011-10-10 2017-12-28 EGIS Gyógyszergyár Nyrt Gyógyászati készítmény előállítására alkalmazható rivaroxaban kokristályok
EP2766373B1 (en) * 2011-10-11 2016-08-17 Council of Scientific & Industrial Research Sila analogs of oxazolidinone derivatives and synthesis thereof
RS56168B1 (sr) 2011-10-14 2017-11-30 Bristol Myers Squibb Co Supstituisana jedinjenja tetrahidroizohinolina kao inhibitori xia faktora
US9079929B2 (en) 2011-10-14 2015-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor XIa inhibitors
JP6033317B2 (ja) 2011-10-14 2016-11-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ｘｉａ因子阻害剤としての置換テトラヒドロイソキノリン化合物
CN102408420B (zh) * 2011-10-19 2014-10-22 汕头经济特区鮀滨制药厂 一种利伐沙班及其中间体的制备方法以及中间体化合物
US20150011756A1 (en) 2012-02-06 2015-01-08 Megafine Pharma (P) Ltd Process for preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
CZ2012111A3 (cs) 2012-02-16 2013-08-28 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na vyuzití (S)-epichlorhydrinu
CZ2012114A3 (cs) 2012-02-17 2013-02-20 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na úspore 1,1´ -karbonyldiimidazolu
CN103288814B (zh) 2012-02-24 2016-07-06 国药集团国瑞药业有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
WO2013151719A2 (en) * 2012-04-05 2013-10-10 Scifluor Life Sciences, Llc Fluorinated oxazolidinone derivatives
US9562040B2 (en) 2012-04-06 2017-02-07 Indiana University Research And Technology Corporation Processes for preparing Rivaroxaban
AU2013250801A1 (en) 2012-04-16 2014-11-06 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
WO2013164833A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Symed Labs Limited Improved process for preparing rivaroxaban using novel intermediates
SG11201407518SA (en) * 2012-05-24 2014-12-30 Ranbaxy Lab Ltd Process for the preparation of rivaroxaban
CN102746287B (zh) * 2012-06-21 2014-05-28 成都苑东药业有限公司 一种恶唑烷酮化合物及其制备方法
UY34856A (es) 2012-07-03 2013-12-31 Bayer Pharma AG Formas de presentación farmacéuticas que contienen 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4- morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofencarboxamida
CN102757424B (zh) * 2012-07-09 2014-10-15 云南大学 2-苄基取代苯并呋喃—咪唑盐类化合物及其制备方法
CN102746288B (zh) * 2012-07-24 2015-04-08 常州制药厂有限公司 一种抗凝血药及其关键中间体的制备方法
SG11201500271UA (en) 2012-08-03 2015-03-30 Bristol Myers Squibb Co Dihydropyridone p1 as factor xia inhibitors
AU2013296258A1 (en) 2012-08-03 2015-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone P1 as factor XIa inhibitors
EP2882757B1 (en) 2012-08-07 2016-10-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
CN103626749A (zh) * 2012-08-21 2014-03-12 苏州泽璟生物制药有限公司 取代的噁唑烷酮化合物和包含该化合物的药物组合物及其用途
US20150218145A1 (en) 2012-09-26 2015-08-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban
CN103864773B (zh) * 2012-12-13 2017-03-15 北京藏卫信康医药研发有限公司 利伐沙班及其中间体的制备方法
EP2935255B1 (en) * 2012-12-21 2017-08-16 Farma GRS, d.o.o. A process for preparation of rivaroxaban
CN105431429A (zh) * 2012-12-26 2016-03-23 Wanbury有限公司 取代的噁唑烷酮类的醛衍生物
DK2895176T3 (en) 2012-12-26 2017-01-30 Wanbury Ltd RIVAROXABAN INTERMEDIATE PRODUCTS AND MANUFACTURING THEREOF
EP2978751B1 (en) 2013-03-25 2018-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors
WO2014155259A2 (en) * 2013-03-25 2014-10-02 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of rivaroxaban
CN104098556B (zh) * 2013-04-09 2019-01-08 浙江九洲药物科技有限公司 一种利伐沙班的合成工艺
CN103242307B (zh) * 2013-05-17 2015-08-12 天津药物研究院有限公司 一种噁唑烷酮类衍生物晶型ⅰ及其制备方法和用途
WO2014183667A1 (zh) * 2013-05-17 2014-11-20 天津药物研究院 一种噁唑烷酮衍生物的乙酸溶剂化物及其制备方法和用途
US20160108027A1 (en) * 2013-06-03 2016-04-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzoxazoles
UY35592A (es) 2013-06-03 2014-12-31 Bayer Pharma AG Benzoxazoles sustituidos
CN105408331A (zh) * 2013-06-03 2016-03-16 拜耳制药股份公司 作为用于治疗血栓栓塞病症的凝血酶抑制剂的***并吡啶
WO2015011617A1 (en) 2013-07-23 2015-01-29 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban
IN2013MU02699A (hu) * 2013-08-19 2015-06-19 Amneal Pharmaceuticals Llc
WO2015104605A1 (en) 2014-01-08 2015-07-16 Wockhardt Limited A process for preparing rivaroxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof
IN2014CH00290A (hu) * 2014-01-23 2015-08-14 Symed Labs Ltd
MX2016009230A (es) 2014-01-31 2016-10-03 Bristol Myers Squibb Co Macrociclicos con grupos p2'heterociclicos como inhibidores del factor xia.
NO2760821T3 (hu) 2014-01-31 2018-03-10
WO2015124995A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Aurobindo Pharma Ltd Solid dosage forms of rivaroxaban
EP2929885A1 (en) 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors
CN104974149B (zh) * 2014-04-14 2018-05-01 北大方正集团有限公司 一种利伐沙班的制备方法
KR101499867B1 (ko) * 2014-04-22 2015-03-06 에스케이케미칼주식회사 활성 성분 (i) 함유 조성물 및 이의 제조 방법
CN105085371B (zh) * 2014-04-22 2017-06-16 北大方正集团有限公司 (s)‑{1‑(氯甲酸酯基)‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐及其制备方法
CN105085370B (zh) * 2014-04-22 2017-04-12 北大方正集团有限公司 (s)‑1‑卤代‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯及其制备方法
WO2015169957A1 (en) 2014-05-09 2015-11-12 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and h2-receptor antagonists
CN104031036A (zh) * 2014-05-16 2014-09-10 南通常佑药业科技有限公司 一种利伐沙班的制备方法
WO2015176625A1 (zh) 2014-05-22 2015-11-26 南京明德新药研发股份有限公司 作为凝血因子Xa抑制剂的酰肼类化合物
CN103980221B (zh) * 2014-05-26 2016-03-23 山东康美乐医药科技有限公司 4-（硝基苯基）-3-吗啉酮的制备方法及利用其制备利伐沙班的方法
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
WO2015198259A1 (en) 2014-06-26 2015-12-30 Erregierre S.P.A. Process for the synthesis of rivaroxaban and intermediate for the production thereof
EP3169666B1 (en) 2014-07-15 2018-06-06 Grünenthal GmbH Substituted azaspiro(4.5)decane derivatives
TW201607923A (zh) 2014-07-15 2016-03-01 歌林達有限公司 被取代之氮螺環（４．５）癸烷衍生物
CN104086539A (zh) * 2014-07-17 2014-10-08 天津炜捷制药有限公司 一种利伐沙班的制备方法
WO2016030669A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 Cipla Limited Process for the preparation of rivaroxaban
NO2721243T3 (hu) 2014-10-01 2018-10-20
CN104356124A (zh) * 2014-10-30 2015-02-18 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其组合物和用途
CN104402876A (zh) * 2014-11-25 2015-03-11 沈阳药科大学 噁唑烷酮类化合物及其应用
CN104447728B (zh) * 2014-12-05 2017-01-04 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104447729A (zh) * 2014-12-05 2015-03-25 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104478869B (zh) * 2014-12-05 2017-04-12 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104478866B (zh) * 2014-12-05 2017-07-07 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104530029B (zh) * 2014-12-09 2017-04-12 广东东阳光药业有限公司 作为Xa因子抑制剂的杂环化合物及其使用方法和用途
CN104496978A (zh) * 2014-12-09 2015-04-08 广东东阳光药业有限公司 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途
CN104497008B (zh) * 2014-12-09 2016-11-16 广东东阳光药业有限公司 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途
CN104530030A (zh) * 2014-12-10 2015-04-22 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104530031A (zh) * 2014-12-10 2015-04-22 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104530080B (zh) * 2014-12-10 2017-01-11 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN105777734A (zh) * 2014-12-22 2016-07-20 常州方楠医药技术有限公司 一种利伐沙班中间体的合成方法
CN104557900A (zh) * 2014-12-23 2015-04-29 中国药科大学 噁唑烷酮类化合物及其制备方法与医药用途
CN105820161A (zh) * 2015-01-08 2016-08-03 常州方楠医药技术有限公司 一种利伐沙班中间体5-羟基甲基噁唑烷酮衍生物的合成方法
TR201501970A2 (en) 2015-02-19 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of dronedarone.
US10047081B2 (en) 2015-03-20 2018-08-14 Hoffman-La Roche Inc. BACE1 inhibitors
WO2016150937A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 Lonza Ltd Method for preparation of thiophenecarbonyl chlorides
CN104926807B (zh) * 2015-06-04 2017-10-31 沈阳药科大学 一种利伐沙班相关物质“二胺”及其合成方法
EP3310777B1 (en) 2015-06-19 2019-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles as factor xia inhibitors
KR20180033267A (ko) 2015-07-29 2018-04-02 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 비-방향족 P2' 기를 갖는 인자 XIa 신규 마크로사이클
ES2754599T3 (es) 2015-08-05 2020-04-20 Bristol Myers Squibb Co Nuevos inhibidores de FXIa derivados de glicina sustituidos
JP6410989B2 (ja) * 2015-11-04 2018-10-24 ロンザ・リミテッド 塩化オキサリルを用いたチオフェン−２−カルボニルクロリド類の調製方法
RS62797B1 (sr) 2016-02-23 2022-02-28 Morgandane Scientific Llc Postupak tretmana pacijenata zajedničkom primenom rivaroksabana i verapamila
WO2017151746A1 (en) 2016-03-02 2017-09-08 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles having factor xia inhibiting activity
WO2018001914A1 (en) 2016-06-28 2018-01-04 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical capsule composition of rivaroxaban
CN106588905A (zh) * 2016-12-13 2017-04-26 重庆英斯凯化工有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
US11034683B2 (en) 2017-01-04 2021-06-15 Unichem Laboratories Ltd Process for the preparation of rivaroxaban involving novel intermediate
CN107586291B (zh) * 2017-11-03 2019-08-20 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种利伐沙班代谢物5的合成方法
CN107857739A (zh) * 2017-11-14 2018-03-30 安徽华胜医药科技有限公司 一种氘代利伐沙班关键中间体及其制备方法
CN107857761A (zh) * 2017-11-14 2018-03-30 安徽华胜医药科技有限公司 一种氘代利伐沙班及其制备方法
CN108164519A (zh) * 2017-12-28 2018-06-15 江苏悦兴医药技术有限公司 利伐沙班工艺杂质的合成方法
EP3505160A1 (en) 2017-12-31 2019-07-03 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Preparation of a solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban and production thereof
HU231119B1 (hu) 2018-01-12 2020-11-30 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás 4-(4-aminofenil)morfolin-3-on előállítására
US10828310B2 (en) 2018-02-02 2020-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Reducing the risk of cardiovascular events
GB201807014D0 (en) 2018-04-30 2018-06-13 Univ Leeds Innovations Ltd Factor xlla inhibitors
CN108546265A (zh) * 2018-06-22 2018-09-18 苏州中联化学制药有限公司 一种利伐沙班中间体的合成方法
US10722486B2 (en) 2018-08-13 2020-07-28 Morgandane Scientific, LLC Method of treating patients with a factor Xa inhibitor, aspirin, and verapamil
CN110054621A (zh) * 2019-03-12 2019-07-26 浙江天宇药业股份有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
CN110615756A (zh) * 2019-06-28 2019-12-27 南京红杉生物科技有限公司 1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮及其合成方法和应用
US11608320B2 (en) 2020-02-02 2023-03-21 Kuwait University Oxazolidinone hydroxamic acid derivatives
CN111253383A (zh) * 2020-03-27 2020-06-09 南京国星生物技术研究院有限公司 一种利伐沙班的合成方法
CN112159402B (zh) * 2020-10-28 2022-04-05 南京法恩化学有限公司 一种利伐沙班的制备方法
GB202102575D0 (en) 2021-02-23 2021-04-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Fixed-dose pharmaceutical compositions
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
GB202107722D0 (en) 2021-05-28 2021-07-14 Lunac Therapeutics Ltd Factor XIIA Inhibitors
CN115260117B (zh) * 2022-08-09 2024-05-28 江苏法安德医药科技有限公司 一种4-(4-氨基苯基)***啉-3-酮的合成方法

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1035546B (de) 1955-02-16 1958-07-31 Max Ruf Torbegrenzung fuer Ballspiele
US2811555A (en) 1955-05-02 1957-10-29 Eastman Kodak Co Reduction of 2-nitroso-5-diethylaminotoluene
US3279880A (en) 1965-07-12 1966-10-18 Eastman Kodak Co Polyester textile material dyed with 1-hydroxy-4-n-p-(2'-pyrrolidonyl-1-) phenyl-amino anthraquinones
LU80081A1 (fr) 1977-08-26 1979-05-15 Delalande Sa Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4128654A (en) 1978-02-10 1978-12-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones
US4500519A (en) 1978-11-06 1985-02-19 Choay S.A. Mucopolysaccharides having biological properties, preparation and method of use
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
HU190072B (en) 1983-03-11 1986-08-28 Biogal Gyogyszergyar,Hu Process for production of medical preparatives with sinergetic influence
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
NZ206600A (en) 1983-05-11 1987-01-23 Alza Corp Osmotic drug delivery device
ES533097A0 (es) 1983-06-07 1985-08-01 Du Pont Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno.
ATE95176T1 (de) 1987-10-21 1993-10-15 Du Pont Merck Pharma Aminomethyl-oxo-oxazolidinyl-ethenylbenzenderivate, nuetzlich als antibakterielles mittel.
DE3822650A1 (de) 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5254577A (en) 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
KR100257418B1 (ko) 1991-11-01 2000-05-15 로렌스 티. 마이젠헬더 치환된 아릴-및 헤테로아릴-페닐옥사졸리디논
SK283420B6 (sk) 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
US5349045A (en) 1993-01-26 1994-09-20 United States Surgical Corporation Polymer derived from cyclic amide and medical devices manufactured therefrom
EP0623615B1 (de) 1993-05-01 1999-06-30 MERCK PATENT GmbH Substituierte 1-Phenyl-oxazolidin-2-on Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US5688792A (en) 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
DE4332384A1 (de) 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
JPH10513446A (ja) 1995-02-03 1998-12-22 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー ヘテロ芳香族環置換フェニルオキサゾリジノン抗微生物剤
HRP960159A2 (en) 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
DE19524765A1 (de) 1995-07-07 1997-01-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5968962A (en) 1995-09-01 1999-10-19 Pharmacia & Upjohn Company Phenyloxazolidinones having a C-C bond to 4-8 membered heterocyclic rings
ATE257829T1 (de) 1995-09-15 2004-01-15 Upjohn Co Aminoaryl oxazolidinone n-oxide
DE19601264A1 (de) 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone
DE19604223A1 (de) 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
HRP970049A2 (en) 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
GB9614238D0 (en) 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
RU2183128C2 (ru) 1996-07-15 2002-06-10 Санкио Компани Лимитед Фармацевтическая композиция
US6273913B1 (en) 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
NZ501412A (en) 1997-05-30 2001-11-30 Upjohn Co Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
CA2294293A1 (en) 1997-07-11 1999-01-21 Pharmacia & Upjohn Company Thiadiazolyl and oxadiazolyl phenyl oxazolidinone antibacterial agents
DE19730847A1 (de) 1997-07-18 1999-01-28 Bayer Ag Tricyclisch substituierte Oxazolidinone
GB9715894D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
DE19747261A1 (de) 1997-10-25 1999-04-29 Bayer Ag Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem
CA2303959A1 (en) 1997-11-12 1999-05-20 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions
US6083967A (en) 1997-12-05 2000-07-04 Pharmacia & Upjohn Company S-oxide and S,S-dioxide tetrahydrothiopyran phenyloxazolidinones
DE19755268A1 (de) 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
DE19802239A1 (de) 1998-01-22 1999-07-29 Bayer Ag Neue mit Bicyclen substituierte Oxazolidinone
US6239152B1 (en) 1998-01-23 2001-05-29 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
AU745425B2 (en) 1998-01-27 2002-03-21 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted oxoazaheterocyclyl factor Xa inhibitors
DE19805117A1 (de) 1998-02-09 1999-08-12 Bayer Ag Neue Oxazolidinone mit azolhaltigen Tricyclen
US20010029351A1 (en) 1998-04-16 2001-10-11 Robert Falotico Drug combinations and delivery devices for the prevention and treatment of vascular disease
AU746606B2 (en) 1998-05-18 2002-05-02 Pharmacia & Upjohn Company Enhancement of oxazolidinone antibacterial agents activity by using arginine derivatives
DE19842753A1 (de) 1998-09-18 2000-03-23 Bayer Ag Agitationsunabhängige pharmazeutische Retardzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6413981B1 (en) 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
PE20010851A1 (es) 1999-12-14 2001-08-17 Upjohn Co Esteres del acido benzoico de oxazolidinonas que tienen un substituyente hidroxiacetilpiperazina
MXPA02006233A (es) 1999-12-21 2002-12-05 Upjohn Co Oxazolidinonas que tienen un grupo funcional sulfoximina y su uso como agentes antimicrobianos.
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
EP1245573A1 (en) 1999-12-28 2002-10-02 Ajinomoto Co., Inc. Aspartame derivative crystals
DE10105989A1 (de) 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10110438A1 (de) 2001-03-05 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110747A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10110754A1 (de) 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115922A1 (de) 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115945A1 (de) 2001-03-30 2002-10-02 Bayer Ag Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10134481A1 (de) 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10152460A1 (de) 2001-10-24 2003-05-08 Bayer Ag Stents
DE10238113A1 (de) 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
US20030161882A1 (en) 2002-02-01 2003-08-28 Waterman Kenneth C. Osmotic delivery system
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004002044A1 (de) 2004-01-15 2005-08-04 Bayer Healthcare Ag Herstellverfahren
DE102004062475A1 (de) 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
NZ597997A (en) 2005-02-14 2013-10-25 Epitopix Llc Antibody compositions that bind polypeptides from staphylococcus aureus
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
PT1934208E (pt) 2005-10-04 2011-06-01 Bayer Schering Pharma Ag Nova forma polimorfa de 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3- oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2- tiofenocarboxamida
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
DE102005047558A1 (de) 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
DE102005048824A1 (de) 2005-10-10 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien
KR101378695B1 (ko) * 2007-04-18 2014-03-31 삼성전자주식회사 통신 시스템에서의 훈련 시퀀스 코드 생성 방법 및 장치

Also Published As

Publication number Publication date
LU91497I9 (hu) 2019-01-02
TWI277615B (de) 2007-04-01
EE05169B1 (et) 2009-06-15
EP1526132A3 (de) 2005-08-31
US20060258724A1 (en) 2006-11-16
GT200000216A (es) 2002-06-12
KR20070044075A (ko) 2007-04-26
PT1261606E (pt) 2005-07-29
LTC1261606I2 (lt) 2021-05-10
DE19962924A1 (de) 2001-07-05
BG106825A (en) 2003-02-28
HRP20020617A2 (en) 2004-12-31
US7576111B2 (en) 2009-08-18
EP1526132A2 (de) 2005-04-27
HRP20060251B1 (hr) 2016-08-12
NO20070981L (no) 2002-08-14
IL205242A (en) 2011-12-29
CN1900074B (zh) 2012-07-11
CO5251440A1 (es) 2003-02-28
CN1434822A (zh) 2003-08-06
CY2008019I2 (el) 2009-11-04
PL200413B1 (pl) 2009-01-30
ZA200204188B (en) 2003-05-27
NL300370I1 (nl) 2009-02-02
PT1526132E (pt) 2014-04-15
SI1526132T1 (sl) 2014-07-31
US20100137274A1 (en) 2010-06-03
HK1057556A1 (en) 2004-04-08
UY34152A (es) 2013-02-28
DK1261606T3 (da) 2005-05-09
NO2021009I1 (no) 2021-02-25
MXPA02006241A (es) 2003-01-28
US7585860B2 (en) 2009-09-08
SK9082002A3 (en) 2003-04-01
ES2237497T3 (es) 2005-08-01
DE122009000014I1 (de) 2009-11-05
RU2297415C2 (ru) 2007-04-20
HUP0203902A3 (en) 2003-07-28
ATE289605T1 (de) 2005-03-15
CA2396561C (en) 2008-10-14
FR08C0051I1 (hu) 2008-10-17
TWI226330B (en) 2005-01-11
CU23208A3 (es) 2007-06-20
HRP20060251A2 (en) 2006-12-31
JP2003519141A (ja) 2003-06-17
HK1103235A1 (en) 2007-12-14
LU91497I2 (fr) 2009-01-19
EP1526132B1 (de) 2014-03-12
LTPA2008018I1 (lt) 2021-04-12
TR200401314T2 (tr) 2004-08-23
JP4143297B2 (ja) 2008-09-03
HN2000000267A (es) 2001-06-13
CN1772751A (zh) 2006-05-17
NO2009001I1 (no) 2009-02-02
DOP2000000114A (es) 2002-07-15
US20130316999A1 (en) 2013-11-28
US8530505B2 (en) 2013-09-10
US7592339B2 (en) 2009-09-22
EE200200341A (et) 2003-10-15
PL355665A1 (en) 2004-05-04
WO2001047919A9 (de) 2002-12-19
TW200422299A (en) 2004-11-01
US8822458B2 (en) 2014-09-02
MY140488A (en) 2009-12-31
NO20023043L (no) 2002-08-14
ES2457021T3 (es) 2014-04-24
CY1115117T1 (el) 2016-12-14
UA73339C2 (en) 2005-07-15
BE2008C046I2 (hu) 2019-12-16
DE50009607D1 (de) 2005-03-31
NO20023043D0 (no) 2002-06-21
AU2004218729A1 (en) 2004-11-04
CY2008019I1 (el) 2009-11-04
CN1900074A (zh) 2007-01-24
DK1526132T3 (da) 2014-06-16
MA25646A1 (fr) 2002-12-31
CZ20022202A3 (cs) 2002-11-13
US20080200674A1 (en) 2008-08-21
RU2002120456A (ru) 2004-01-10
CN1262551C (zh) 2006-07-05
JP5190173B2 (ja) 2013-04-24
US20030153610A1 (en) 2003-08-14
BG65683B1 (bg) 2009-06-30
AR032436A1 (es) 2003-11-12
AU775126B2 (en) 2004-07-15
SK287272B6 (sk) 2010-05-07
CA2396561A1 (en) 2001-07-05
NZ537058A (en) 2006-04-28
WO2001047919A1 (de) 2001-07-05
CU23423B7 (es) 2009-09-08
KR20020067569A (ko) 2002-08-22
US20130005701A1 (en) 2013-01-03
PL201121B1 (pl) 2009-03-31
HK1092140A1 (en) 2007-02-02
BR0017050A (pt) 2002-11-05
EP1261606A1 (de) 2002-12-04
HUP0203902A2 (hu) 2003-03-28
TR200201636T2 (tr) 2002-10-21
AU2841401A (en) 2001-07-09
EP1261606B1 (de) 2005-02-23
KR20070094672A (ko) 2007-09-20
CZ301432B6 (cs) 2010-03-03
FR08C0051I2 (fr) 2009-12-18
CN100549008C (zh) 2009-10-14
US20080090815A1 (en) 2008-04-17
US8129378B2 (en) 2012-03-06
NZ519730A (en) 2005-02-25
JP2005068164A (ja) 2005-03-17
IL149896A0 (en) 2002-11-10
HRP20020617B1 (en) 2006-09-30
US7157456B2 (en) 2007-01-02
SG130939A1 (en) 2007-04-26
SI1261606T1 (hu) 2005-08-31
AU775126C (en) 2005-09-01
PE20010963A1 (es) 2001-11-10
SV2002000245A (es) 2002-01-15
NO2009001I2 (hu) 2010-05-11
BR0017050B1 (pt) 2012-06-12
KR100804932B1 (ko) 2008-02-20
DOP2008000001A (es) 2010-01-15
NL300370I2 (nl) 2009-05-06
NO323699B1 (no) 2007-06-25
US20150166568A1 (en) 2015-06-18
IL205242A0 (en) 2011-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226522B1 (en) Substituted oxazolidinones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them their use
JP4667744B2 (ja) 置換オキサゾリジノン類の組合せ治療
JP5379012B2 (ja) 置換オキサゾリジノン類の併用療法
US20100160301A1 (en) Microangiopathy treatment and prevention
JP2009510141A (ja) 脳血流機能障害の予防および処置のための置換オキサゾリジノンの組合せ治療

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): BAYER AG., DE; BAYER HEALTHCARE AG., DE

AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: RIVAROXABANE AND IT'S PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS, HYDRATES, HYDRATES OF THE SALTS AND PRODR ; REG. NO/DATE: EU/1/08/472/004-008 20080903

Spc suppl protection certif: S0900008

Filing date: 20090428

Expiry date: 20201211

Free format text: PRODUCT NAME: RIVAROXABAN/XALERTO ; NATIONAL REGISTRATION NR AND DATE:EU/1/08/472/004-008 2008.09.03;

Spc suppl protection certif: S0900008

Filing date: 20090428

Expiry date: 20201211

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: RIVAROXABANE AND IT'S PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS, HYDRATES, HYDRATES OF THE SALTS AND PRODR ; REG. NO/DATE: EU/1/08/472/001-008 20080930

Spc suppl protection certif: S0900008

Filing date: 20090428

Expiry date: 20201211

Extension date: 20231001

GB9A Succession in title

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): BAYER AG., DE; BAYER HEALTHCARE AG., DE; BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, DE