KR100257418B1 - 치환된 아릴-및 헤테로아릴-페닐옥사졸리디논 - Google Patents

치환된 아릴-및 헤테로아릴-페닐옥사졸리디논 Download PDF

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로렌스 티. 마이젠헬더
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Abstract

본 발명은 살균제로 유용한 신규한 치환된 아릴 및 헤테로아릴페닐옥사졸리디논을 개시한다. 보다 특히, 본 발명의 치환된 아릴- 및 헤테로아릴페닐옥사졸리디논은 3-페닐 고리의 p-위치에 아릴또는 헤테로아릴 그룹 및 3-페닐 고리의 m-위치(들)에 또다른 치환체를 갖는 옥사졸리디논을 특징으로 한다. 상기 새로운 부류의 옥사졸리디논중 대표적 화합물은 (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(3-피리딜)-3,5-디플루오로페닐]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥사졸리디논이다.

Description

[발명의 명칭]
치환된 아릴-및 헤테로아릴-페닐옥사졸리디논
[발명의 분야]
본 발명은 살균제로 유용한 신규한 치환된 아릴- 및 헤테로아릴페닐옥사졸리디논에 관한 것이다.
[발명의 배경]
옥사졸리디논은 경구적으로 활성을 갖는 합성 살균제의 한부류이며, 당해분야에 다양한 옥사졸리디논 유도체를 개시하고 있는 많은 참조 문헌이 있다. 예를 들면, 페닐 고리상에 1 또는 2개의 치환체를 갖는 3-페닐-2-옥사졸리디논에 관한 많은 참조문헌이 있다. 페닐 고리가 단일 치환된 화합물을 개시하고 있는 참조문헌으로는 미국 특허 제 4,948,801, 4,461,773, 4,340,606, 4,476,136, 4,250,318, 4,128,654호 및 재특허 제 29,607 호가 포함된다. 3-[(일치환된)페닐]-2-옥사졸리디논에 관한 또다른 참조는 유럽 특허 공개 제 0 312 000 호, 문헌[Gregory, et, al., J. Med, Chem. 32: 1673(1989); Gregory, et al., J. Med, Chem. 33; 2569(1990); and Wang, et al., Tetrahedron 45; 1323(1989)]에서 찾아볼 수 있다. 상기 유형의 화합물에는 살균성 DuP721 도 또한 포함된다.
3-[(이- 또는 융합-고리 치환된)페닐]-2-옥사졸리디논은 미국 특허 제 4,977,173, 4,921,869 및 4,801,600 호; 유럽 특허 공개 제 0 316 594, 0 184 170 및 0 127 902 호; 및 PCT 출원 제 PCT/US89/03548 및 PCT/US90/06220 호에 개시되어 있다.
본 출원인은 살균제로서 효과적인 3-[(이- 및 삼- 치환된)페닐]-2-옥사졸리디논을 찾아내었다. 본 발명의 화합물은 3-페닐 고리의 p-위치에 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 갖고, 또한 페닐 고리의 m- 위치에 전자-유인 효과를 갖는 라디칼을 갖는 다른 치환체(들)을 갖는 옥사졸리디논을 특징으로 한다. 이들 화합물은 그레고리 등(Gregory, et al.)의 초기 연구[J. Med. Chem. 33: 2569(1990)]에서 페닐 고리의 p-위치에 상기 라디칼을 갖는 화합물이 살균제로서 효과가 보다 적다고 제시한 이래로, 놀랍게도 살균제로서 효과적이다.
3-페닐-2-옥사졸리디논 및 그의 유도체의 합성은 당해분야에 공지되어 있다. 그러나, 라디칼의 성질로 인해, 본 발명의 치환된 페닐은 합성하기에 어렵다. 따라서, 본 출원인은 또한 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 개시한다.
[정보개시]
하기 참조문헌은 페닐 고리상에 단일 치환체를 갖는 3-페닐-2-옥사졸리디논을 개시하고 있다:
미국 특허 제4,948,801 호는 살균 활성을 갖는 3-[(아릴 및 헤테로아릴)페닐]-2-옥사졸리디논을 개시하고 있다.
미국 특허 제 4,476,136 호는 살균 활성을 갖는 3-[(p-아릴알킬, 아릴알케닐 및 아릴아세틸렌 치환된)페닐]-5-(아미노메틸)-2-옥사졸리디논을 개시하고 있다.
미국 특허 제4,461,773 호는 살균 활성을 갖는 치환된 3-페닐-5-(하이드록시메틸)-2-옥사졸리디논을 개시하고 있다.
미국 특허 제 4,340,606 호는 포유동물에서 살균 활성을 갖는 치환된 3-[(p-알킬설포닐)페닐]-5-(하이드록시메틸)- 또는 (아실옥시메틸)-2-옥시졸리디논을 개시하고 있다.
미국 특허 제 4,250,318 호는 우울증 치료 용도를 갖는 치환된 3-페닐-5-(하이드록시메틸)-2-옥사졸리디논을 개시하고 있다.
미국 특허 제 4,128,654 호는 식물의 곰팡이 및 세균 질병을 방제하는데 유용한 치환된 3-페닐-5-(할로메틸)-2-옥사졸리디논을 개시하고 있다.
미국 재특허 제 29,607 호는 우울증치료 및 진정 용도를 갖는 치환된 3-페닐-5-(하이드록시메닐)-2-옥사졸리디논을 개시하고 있다.
벨기에 특허 제 892,270 호는 상기 열거한 미국 특허 제 4,476,136 호에 상응하는 3-[(아릴알킬, 아릴알케닐 또는 아릴아세틸렌 치환된)페닐]-5-(아미노메틸)-2-옥사졸리디논을 개시하고 있다.
유럽 특허 공개 제 0 352 781 호는 상기 열거한 미국 특허 제 4,948,801 호에 상응하는 아릴 및 헤테로아릴 치환된 3-페닐-2-옥사졸리디논을 개시하고 있다.
유럽 특허 공개 제 0 312 000 호는 Chemical Abstracts 89-116142/16 에 보고된 바와 같이 페닐메틸 및 피리디닐메틸 치환된 3-페닐-2-옥사졸리디논을 개시하고 있다.
문헌[W.A. Gregory, et al., J. Med. Chem. 33: 2569(1990) and J. Med. Chem. 32: 1673(1989); C.J. Wang, et al., Tetrahedron 45: 1323(1989); and A.M. Slee, et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1791(1987)]은 3-[(p-치환된)페닐]-2-옥사졸리디논을 개시하고 있는 또다른 최근의 참조문헌이다.
상기 참조문헌들은 본 발명의 3-[(이- 또는 삼-치환된)페닐]-2-옥사졸리디논을 개시하고 있지 않다.
하기 참조문헌들은 3-[(이-치환된)페닐]- 또는 3-[(융합-고리 치환된)페닐]-2-옥사졸리디논을 개시하고 있다:
미국 특허 제 4,977,173 호는 페닐 고리의 p-위치에 락탐 및 m-위치에 불소를 갖는 3-페닐-2-옥사졸리디논(일반식(XIII))을 개시하고 있다. 그러나, 본 발명의 3-[(이- 또는 삼-치환된)페닐]-2-옥사졸리디논은 p-위치에 방향족 고리를 갖는다.
미국 특허 제 4,921,869 호 및 4,801,600 호는 6'-인돌리닐- 또는 알칸옥사졸리디논(여기서, 인돌리닐 질소는 옥사졸리디논 질소에 대해 메타 위치이다)을 개시하고 있다.
미국 특허 제 4,705,799 호는 설파이드, 설폭사이드, 설폰 및 설폰아미드를 포함한, 살균 활성을 갖는 치환된 아미노메틸옥소 옥사졸리디닐 벤젠 유도체를 개시하고 있다. 그러나, 본 발명의 화합물은 페닐 고리의 p-위치에 아릴 또는 헤테로아릴을 갖는다.
유럽 특허 공개 제 0 316 594 호는 상기 열거한 미국 특허 제 4,977,173 호에 상응하는 치환된 3-(스티릴)-2-옥사졸리디논을 개시하고 있다.
유럽 특허 공개 제 0 184 170 및 0 127 902 호는 상기 고찰한 미국 특허 제 4,705,799 호에 상응한다.
PCT/US89/03548 및 PCT/US90/06220 은 살균제로 유용한 3-[(융합-고리 치환된)페닐]-2-옥사졸리디논을 개시하고 있다.
상기 참조문헌들은 본 발명의 3-[(이- 또는 삼-치환된)페닐]-2-옥사졸리디논은 개시하고 있지 않다.
[발명의 요약]
본 발명은 하기 일반식(XII)의 치환된 아릴- 및 헤테로아릴-페닐 옥사졸리디논 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 개시한다:
상기식에서, (I) R1및 R2는 같거나 다르고, (a) -H, (b) -F, (c) -Cl, (d) -CF3및 (e) -OCH3로 이루어진 그룹중에서 선택되나, 단 R1및 R2중 하나만이 수소일 수 있고, (II) R3는 (a) 페닐, (b) 피리딜, (c) 피라지닐, (d) 피리다지닐, (e) 피리미디닐, (f) 1,2,3-, (g) 1,2,4-, 및 (h) 1,2,5-트리아지닐, (i) 퀴놀리닐, (j) 이소퀴놀리닐, (k) 퀴녹살리닐, (l) 퀴나졸리닐, (m) 프탈라지닐, (n) 신놀리닐, (o) 나프티리디닐, (p) R5-1로 임의 치환된 질소를 갖는 인돌릴[여기서, R5-1은 -H, 하나이상의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C4알킬 C3-C6사이클로알킬 또는 - C(O)R5-2이고, R5-2는 -H, 하나이상의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C4알킬 또는 하나이상의 할로겐으로 임의 치환된 페닐이다], (q) R5-1로 치환된 포화된 질소를 갖는 피롤로피리디닐 (여기서, R5-1은 상기 정의한 바와 같다), (r) 푸라노피리디닐, (s) 티에노피리디닐, (t) 벤조티아졸릴, (u) 벤즈옥사졸릴, (v) R5-1로 치환된 포화된 질소를 갖는 이미다졸릴 (여기서, R5-1은 상기 정의한 바와 같다), (w) R5-1로 치환된 포화된 질소를 갖는 피라졸릴 (여기서, R5-1은 상기 정의한 바와 같다), (x) 티아졸릴, (y) 이소티아졸릴, (z) 옥사졸릴, (aa) 이속사졸릴, (bb) R5-1로 치환된 질소를 갖는 피로일(여기서, R5-1은 상기 정의한 바와 같다), (cc) 푸라닐, (dd) 티오페닐[상기 치환체 (a) 내지 (dd) 는 X 및 Y로 임의로 치환된다], (ee) R5-1로 치환된 포화된 질소를 갖는 1,2,3- 및 (ff) 1,2,4-트리아졸릴(여기서, R5-1은 상기 정의한 바와 같으며, [상기 치환체 (ee) 및 (ff) 는 X 로 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹중에서 선택되고, (III) Y 는 독립적으로 (a) -H, (b) -Fl (c) -Cl, (d) -Br, (e) -I, (f) - R3-1, (g) -OR3-1[여기서, R3-1은 H 또는 C1-C4알킬이다] 또는 (h) -NO2이고, (IV) X는 독립적으로 (a) -H, (b) 하나이상의 할로겐, -OH, α-위치 이외의 위치에서 =O, -S(O)nR3-2[여기서, R3-2는 C1-C4알킬 또는 C3-C8사이클로 알킬이다] 또는 -NR3-3R3-4[여기서, R3-3및 R3-4는 독립적으로 -H, C1-C8알킬, C3- C8사이클로알킬, -(CH2)tCHOR3-5, -(CH2)tNR3-6R3-7이거나 또는 함께 - (CH2)O(CH2)-, -(CH2)tCH(CO)R3-8또는 -(CH2)N(R3-8)(CH2)2- 이고, 이때, R3-5는 -H 또는 C1-C4알킬이고, R3-6및 R3-7은 독립적으로 -H, C1-C4알킬이거나 함께 -(CH2)r- 이다]로 임의 치환된 C1-C8알킬, (c) C2-C5알케닐, (d) C3-C8사이클로알킬, (e) -OR3-8(여기서, R3-3은 상기 정의한 바와 같다), (f) -CN, (g) -S-(0)n-R3-3[여기서, R3-8은 하나이상의 할로겐, -OH, -CN, -NR3-3R3-4(여기서, R3-3및 R3-4는 상기 정의한 바와 같다) 또는 -CO2R3-5(여기서, R3-5는 상기 정의한 바와 같다)로 임의 치환된 C1-C4알킬; C2-C4알케닐; -NR3-9R3-10(여기서, R3-9는 -H, C1-C4알킬 또는 C3-C8사이클로알킬이고, R3-10은 -H, C1-C4알킬, C1-C4알케닐, C3-C4사이클로알킬, -OR3-5또는 NR3-6R3-7이고, R3-5, R3-6및 R3-7은 상기 정의한 바와 같다), -N3; 또는 -NHC(O)R3-11은 (여기서, R3-11은 하나이상의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C4알킬이다)이다], (h) -S(O)2-N=S(O)pR3-4R3-15[여기서, R3-14및 R3-15는 독립적으로 C1-C2알킬이거나 함께 -(CH2)q- 이다], (i) -S-C(O)-R3-11(여기서, R3-11은 상기 정의한 바와 같다), (j) 테트라졸릴, (k) -NR3-3R3-4(여기서, R3-3및 R3-4는 상기 정의한 바와 같다), (l) -N(R3-3)COR3-11(여기서, R3-3및 R3-11은 상기 정의한 바와 같다), (m) -N(R3-3)S(O)nR3-11(여기서, R3-3및 R3-11은 상기 정의한 바와 같다), (n) -CONR3-3R3-4(여기서, R3-3및 R3-4는 상기 정의한 바와 같다), (o) -C(O)R3-16[여기서, R3-16은 -H; 하나이상의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C8알킬; -OR3-5, -OC(O)R3-5, -NR3-3R3-4, -S(O)nR3-17로 임의 치환된 C1-C4알킬; C3-C8사이클로알킬;또는 -CHO 또는 -CO2R3-5로 임의 치환된 C2-C5알케닐이고, R3-3, R3-4및 R3-5는 상기 정의한 바와 같으며, R3-17은 C1-C4알킬 또는 C3-C8사이클로알킬이다], (p) -C(=NR3-18)R3-16[여기서, R3-16은 상기 정의한 바와 같고, R3-18은 -NR3-3R3-4, -OR3-3또는 -NHC(O)R3-3이며, R3-3및 R3-4는 상기 정의한 바와 같다], (q) -CR3-16(OR3-19)OR3-20[여기서, R3-16은 상기 정의한 바와 같고, R3-19및 R3-20은 독립적으로 C1-C4알킬이거나 함께 -(CH2)m- 이다],
[여기서, R3-21은 R3-4또는 -NR3-4R3-5이고, R3-3, R3-4, R3-5, R3-9및 R3-16은 상기 정의한 바와 같으며, m은 2 또는 3이고, n은 0,1 또는 2이며, p는 0 또는 1이고, q는 3,4 또는 5이고, t는 1,2 또는 3이다] 이고, (V) R4는 (a) -H, (b) 1 내지 3개의 Cl로 임의 치환된 C1-C12알킬, (c) C3-C12사이클로알킬, (d) 1개의 2중 결합을 함유하는 C5-C12알케닐, (e) 1 내지 3개의 -OH, -OCH3, -OC2H5, -NO2, -F, -Cl, -Br, -COOH 및 -SO3H, -N(R4-1)(R4-2)(여기서, R4-1및 R4-2는 독립적으로 -H 또는 C1-C5알킬이다)로 임의 치환된 페닐, (f) 푸라닐, (g) 테트라하이드로푸라닐, (h) 2-티오펜, (i) 피롤리디닐, (j) 피리디닐, (k) -O-R4-3(여기서, R4-3은 C1-C4알킬이다), (l) -NH2, (m) -NHR4-4(여기서, R4-4는 C1-C3알킬 또는 -φ이다), (n) -NR4-4R4-5(여기서, R4-4는 상기 정의한 바와 같고, R4-5는 C1-C3알킬이거나 또는 결합된 질소 원자와 함께 -O-를 포함하는 포화모노-질소 C5-C7헤테로사이클릭 고리(모르폴린)를 형성한다), (o) -CH2-OH, 및 (p) -CH2-OR4-6(여기서, R4-6은 C1-C4알킬 또는 -CO-R4-7이고, R4-7은 C1-C4알킬 또는 φ이다)로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
보다 특히, 본 발명은 R3가 -H, C1-C4알킬 또는 -NR3-3R3-4로 임의 치환된 피리딜 또는 페닐 고리인 일반식(XII) 화합물을 개시한다.
보다 특히는, (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(3-피리딜)-3,5-디플루오로페닐]-2-옥사졸리디논 및 (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(4-피리딜)-3,5-디플루오로페닐]-2-옥사졸리디논 화합물을 개시한다.
본 발명의 또다른 태양은 하기 (a) 내지 (c)를 포함하는 일반식 (XII) 화합물의 제조방법을 개시한다: (a) 치환된 아닐린을 스타베이스 유도체로 전환시키고, (b) 상기 스타베이스 유도체를 처리하여 아릴- 또는 헤테로아릴- 치환된 아닐린을 형성시키고, (c) 상기 아릴- 또는 헤테로아릴- 치환된 아닐린을 아릴- 또는 헤테로아릴 치환된 페닐옥사졸리디논으로 전환시킨다.
보다 특히는, 본 발명의 상기 태양은 상기 단계(b)에서 스타베이스 유도체를 적절한 알킬- 또는 아릴리튬으로 처리하여 리튬화유도체를 형성시키고, 적절한 친전자성 금속 종으로 금속전이시키고, 적절한 금속 촉매의 존재하에서 적절한 아릴- 또는 헤테로아릴 할라이드 또는 설포네이트 전구체를 첨가하여 보호된 아릴- 또는 헤테로아릴아닐린을 형성시키고, 스타베이스 보호 그룹을 수성무기산으로 제거함을 포함하는, 일반식(XII) 화합물의 제조방법을 개시한다.
보다 특히, 본 발명의 상기 태양은 상기 단계(b)를, 스타베이스 유도체를 테트라하이드로푸란중의 n-부틸리튬으로 탈보호시켜 리튬화 유도체를 형성시키고, 염화 아연으로 금속전이시키고, 아릴- 또는 헤테로아릴 브로마이드, 요오다이드, 트리플레이트 또는 플루오로설포네이트를 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 촉매의 존재하에 첨가하여 보호된 아릴- 또는 헤테로아릴- 아닐린을 형성시키고 수성 염산으로 탈보호시킴을 포함하는 원- 포트(one-pot) 반응 순서로 수행하는, 일반식(XII) 화합물의 제조방법을 개시한다.
본 발명의 또다른 태양은 2 내지 20 몰당량 범위의 과량의 피리딘 및 요오드의 존재하에서 카보벤질옥시 알릴 화합물을 반응시킴을 포함하는, 옥사졸리디논 요오다이드의 제조방법을 개시한다.
보다 특히, 본 발명의 상기 태양은 5 내지 15몰 당량 범위의 과량의 피리딘 및 요오드의 존재하에서 카보벤질옥시 알릴 화합물을 반응시킴을 포함하는, 옥사졸리디논 요오다이드의 제조방법을 개시한다.
보다 특히, 본 발명의 상기 태양은 8 내지 10 몰 당량 범위의 과량의 피리딘 및 요오드의 존재하에서 카보벤질옥시 알릴 화합물을 반응시킴을 포함하는, 옥사졸리디논 요오다이드의 제조방법을 개시한다.
[발명의 상세한 설명]
R1또는 R2가 -F 또는 -CF3인 것이 바람직하며, R1또는 R2가 -F인 것이 가장 바람직하다.
R3가 페닐 또는 피리딜인 것이 바람직하며, R3가 3-피리딜 또는 4-피리딜인 것이 바람직하다.
X가 -H, C1-C4알킬 또는 -NR3-3R3-4인 것이 바람직하며, X가 -H인 것이 가장 바람직하다.
Y가 -H 또는 C1-C4알킬인 것이 바람직하며, Y가 -H인 것이 가장 바람직하다.
R4가 1 내지 3개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C5알킬, C3-C5사이클로알킬, -NR3-3R3-4및 -OR3-3으로 임의 치환된 아실 그룹인 것이 바람직하며, R4가 -CH3인 것이 가장 바람직하다.
R5가 C1-C4알킬인 것이 바람직하다.
R3를 포함하는 아릴 및 헤테로아릴 그룹의 구조(I-XII)는 챠트 C에 나타나 있다. 구조식(o) (나프티리디닐), (q) (피롤로피리디닐), (r) (푸라노피리디닐) 및 (s) (티에노피리디닐)은 Z (여기서, Z는 1개의 질소와 3개의 탄소를 갖는 불포화 4-원자 링커이다)로 약칭되는 질소-함유 헤테로아릴을 나타낸다. 이러한 방식으로, 헤테로아릴 질소에 대한 4개의 가능한 위치 각각이 구조식(o), (q), (r) 및 (s)에 포함된다.
본 발명의 아릴- 및 헤테로아릴- 치환된 페닐옥사졸리디논(XII)은 그람-양성 및 혐기성 균 감염에 의해 야기되는 포유동물에서의 감염을 치료하는데 항균제로서 유용하다. 인간, 및 소, 말, 양, 돼지, 개, 고양이 등과 같은 온혈 동물을 본 발명의 아릴-및 헤테로아릴-치환된 페닐 옥사졸리디논(XII)으로 치료하는 것이 바람직하다.
본 발명의 아릴- 및 헤테로아릴- 치환된 페닐옥사졸리디논(XII)은 또한 하나이상의 마이코박테리움 속(Mycobacterium spp.)에 의해 감염된 환자를 치료하는데 또한 유용하다. 특히 유리한 것중에서, 본 발명의 아릴- 및 헤테로아릴- 치환된 페닐옥사졸리디논(XII)이 엠. 투베르큘로시스(M. tuberculosis) 및 엠. 아비움(M. avium)으로 감염된 환자를 치료하는데 유용하다.
본 발명의 아릴- 및 헤테로아릴- 치환된 페닐옥사졸리디논(XII)은 전술한 공지된 페닐옥사졸리디논과 유사한 방식 및 투여형으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 비경구적(정맥내, 근육내, 피하) 또는 경구적으로 투여할 수 있다. 일일 투여량은 약 3 내지 약 30mg/kg이다. 상기 용량은 분할 용량으로 하루에 2 내지 4회 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 바람직한 투여 경로 뿐 아니라 비경구 또는 경구적 경로에 대한 특정 투여 형태는 감염 성질 및 환자의 상태를 포함한 특정상황에 따라 달라진다. 비경구적(용액, 유중 현탁액) 및 경구적(정제, 캡슐, 시럽, 현탁액 등) 투여에 적절한 통상적인 약학적 투여형은 당해분야에 숙련된 자에게 공지되어 있으며, 아릴- 및 헤테로아릴- 치환된 페닐옥사졸리디논(XII)을 갖는 투여형을 사용하는데 대해 특별한 것은 없다. 투여될 아릴- 및 헤테로아릴- 치환된 페닐옥사졸리디논(XII)의 정확한 투여량, 투여횟수, 투여경로 및 투여형은 감염성 질환을 치료하는 의사에게 공지된 바와 같이, 환자의 연령, 체중, 성별, 일반적 육체적 상태, 감염 성질(수반된 특정 미생물, 그의 독성, 감염 정도), 기타 환자의 의료상 문제점 등을 비롯한 당해분야에 숙련된 자에게 공지된 많은 요인에 따라 달라질 것이다.
아릴- 및 헤테로아릴- 치환된 페닐옥사졸리디논(XII)은 당해분야에 숙련된 자에게 공지된 바와 같이 단독으로 또는 다른 살균제와 함께 사용될 수 있다. 또한, 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 페닐옥사졸리디논(XII)은 당해분야에 숙련된 자에게 공지된 바와 같이 비-살균제와 함께 사용될 수 있다.
적합한 약학적 염으로는 바람직한 피리딜 그룹의 경우와 같이 염기성 그룹이 존재할 경우 산 부가염이 포함된다. 산 부가염에는 무기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등, 유기 설폰산, 예를 들면 메탄설폰산, 유기카복실산, 예를 들면 아미노, 및 탄화수소산, 예를 들면 글루콘산, 갈락투론산 등으로 부터 제조된 것들이 포함된다.
당해분야에 숙련된 자라면 R3헤테로아릴 및 3급 아미노 치환된 아릴의 적절한 N-옥사이드가 본 발명의 아릴- 및 헤테로아릴- 치환된 페닐옥사졸리디논(XII)의 범위에 포함됨을 또한 인지할 것이다.
본 발명의 약학적으로 활성인 아릴- 및 헤테로아릴- 치환된 페닐옥사졸리디논(XII)은 여기에서 간단히 기술하고 하기 실시예에서 보다 상세히 설명하는 바와 같이 제조한다. 챠트 A는 아릴- 및 헤테로아릴- 치환된 아닐린(VI)화합물의 합성을 기술한다.
이어서, 이들 아닐린 화합물(VI)을 공지되거나 당해 분야에 숙련된 자가 용이하게 알 수 있는 하기 절차로 차례로 반응시킨다.
이들 연속적 절차는 미국 특허 제 4,705,799, PCT/US90/06220, PCT/US89/03548 호 및 문헌[W. A. Gregory et al., J. Med Chem., 32:1673(1989)])(이들 모두는 본원에 참고로 인용된다)에 기술된 방법과 유사하다. 카르딜로-오노(Cardillo-Ohno) 반응은 또한 본 발명에 참고로 인용한 문헌[Tetrahedron 43: 2505(1979) and Tetrahedron Lett. 28: 3123(1987)]에 개시되어 있다.
챠트 A 는 본 발명의 아릴- 및 헤테로아릴- 치환된 아닐린의 제조 방법을 나타낸다. 출발점은 일- 또는 이치환된 아닐린(I)이다.
이들 물질은 많은 상업적 판매처로 부터 입수가능하며, 상기 판매처중 하나가 위스콘신 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)이다. 또는, 아닐린(I)은 화학 문헌에 공지되어 있으며 당해분야에 숙련된 자가 용이하게 제조할 수 있다. 치환된 아닐린(I)을 n-부틸리튬 및 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄으로 처리하여 스타베이스(SB)유도체(II)를 생성시킨다. SB유도체(II)는 원-포트 반응 순서로 조 아릴- 및 헤테로아릴- 치환된 아닐린(VI)으로 전환시킨다. 이 순서는 n-부틸리튬을 유도체(II)에 서서히 첨가하여 아릴리튬(III)을 생성시킴을 포함한다. 아릴리튬(III)을 테트라하이드로푸란(THF)중의 무수 염화 아연으로 금속전이시켜 유기 아연 유도체(IV)를 생성시킨다. 또는, 트리메틸보레이트를 사용하여 금속전이를 수행하여 상응하는 붕산을 얻거나 또는 염화 트리부틸주석을 사용하여 상승하는 스탠난을 얻을 수 있다. 이들 종을 유기 아연 유도체(IV)와 유사한 방식으로 반응시킨다. 적절한 아릴 또는 헤테로아릴 요오다이드, 브로마이드, 트리플루오로메탄 설포네이트(트리플레이트) 또는 플루오로설포네이트 및 팔라듐 촉매, 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐을 첨가한후 환류 온도로 가온시켜 커플링된 생성물(V)을 수득한다. 반응을 수성 무기산, 바람직하게는 염산으로 중단시켜 아릴- 또는 헤테로아릴- 치환된 아닐린(VI)을 수득한다. 이어서, 생성물(VI)을 당해분야에 공지된 크로마토그래픽 기법으로 더 정제할 수 있다. 또는, 카보벤즈옥시그룹이 결합된 후까지 크로마토그래피 정제를 지연시킬 수도 있다.
본 발명의 아릴- 및 헤테로아릴- 치환된 페닐 옥사졸리디논(XII)을 유도하는 나머지 합성 단계는 챠트 B에 개략되어 있으며 미국 특허 제 4,705,799, PCT/US90/06220, PCT/US89/03548 호 및 문헌[W.A.Gregory, et al., J. Med. Chem., 32: 1673(1989)]에 개시된 절차와 매우 유사하다. 간략하게 아닐린(VI)을 염기 및 THE의 존재하에서 카보벤즈옥시 유도체(VII)로 전환시킨다. 알릴 할라이드, 바람직하게는 브로마이드로 상기 유도체(VII)를 알킬화시켜 알릴화 생성물(VIII)을 수득한다. 상기 중간체(VIII)를 변형된 카르딜로-오노요오도사이클로카바메이트화 반응에 적용시켜 과량의 피리딘을 요오드와 함께 첨가하여 옥사졸리디논 요오다이드(IX)의 생성을 촉진시킨다.
카르딜로-오노에 의해 개시된 바와 같은 요오도사이클로카바메이트화 반응은 2 내지 3 당량의 요오드(I2)를 필요로 하는 반면에, 본 발명의 화합물을 합성할 경우에는 각 화합물의 2 내지 20몰 당량 범위량의 피리딘 및 요오드를 첨가한다. 바람직하게는, 5 내지 15 당량, 가장 바람직하게는 8 내지 10 당량을 사용해야 한다. 또한, 상기 공정은 벤질 요오다이드를 형성시키는 반응에 유용하며, 상기와 같이 형성된 생성물이 기질 및/또는 생성물에 대한 반응에서 경쟁하여 원치않는 벤질화된 생성물을 형성시키는 것으로 밝혀졌다. 상기 공정은 수율을 개선시키는데 유용한데 그 이유는 과량의 피리딘이 벤질요오다이드를 포획하여 상기 경쟁 반응을 억제하기 때문인 것으로 생각된다. 본 발명화합물의 합성시, 과량의 피리딘이 필요하며, 피리딘이 반응혼합물로부터 빠질 경우, 본질적으로 본 발명의 화합물이 전혀 회수되지 않는다.
요오다이드(IX)의 생성후에, 당해분야에 공지된 크로마토그래피절차에 따라 정제를 수행할 수도 있다. 그러나, 요오다이드(IX)를 DMF의 존재하에 나트륨 아지드로 처리하여 상응하는 아지드(X)로 직접 전환시킬 수도 있으므로 정제는 필수적인 것은 아니다. 수소, 메탄올 또는 에틸 아세테이트 및 팔라듐 촉매의 존재하에서 화합물(X)을 환원시켜 아민(XI)을 수득한다. 아민(XI)을 아세틸화시켜 본 발명의 아릴- 및 헤테로아릴- 치환된 페닐옥사졸리디논(XII)을 수득한다.
본 발명의 아릴- 및 헤테로아릴- 치화된 페닐옥사졸리디논(XII)은 하나이상의 키랄 중심을 함유한다. 당해분야에 숙련된 자에게, 하나의 키랄 중심이 존재할 경우 화합물은 2개의 가능한 광학이성체(R) 및 (S) 에난티오머) 중 하나 또는 이들 둘의 라세미혼합물로서 존재할 수 있음은 명백하다. 각각의 (R) 및 (S) 에난티오머 둘 다 뿐 아니라 이들의 혼합물은 본 발명의 아릴- 및 헤테로아릴- 치환된 페닐옥사졸리디논(XII)의 범위내에 속한다. 제 2 의 키랄 중심이 본 발명의 아릴- 및 헤테로아릴- 치환된 페닐옥사졸리디논(XII)에 존재할 경우, 라세미 또는 에난티오머가 풍부한 형태의 생성된 다이아스테레오머는 또는 본 발명의 화합물(XII)의 범위내에 포함된다.
약리학적으로 활성인 에난티오머는 "S" 배위를 갖는 에난티오머이다. 라세미 혼합물은 순수한 S-에난티오머와 동일한 방식으로 및 동일한 목적으로 유용하며, 차이점은 2배의 라세미 물질이 사용되어야만 순수한 S-에난티오머와 동일한 효과를 나타낸다는 것이다.
경우에 따라, 에난티오머 혼합물을 당해분야에 숙련된 자에게 공지된 수단으로 분리한다. 당해분야에 숙련된 자에게 공지된 방법을 사용하여 아미노 화합물(XI)의 단계에서 라세미 혼합물을 분리하는 것이 바람직하다.(예를 들면, 문헌[Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, Vol 1; Amines and Related Compounds, Paul Newman, Optical Resolution Information Center, Manhattan College, Riverdale, NY, 10471, 1978]을 참조하시오). 예를 들면, d, l-아미노 혼합물(XI)을 (+)-타르타르산과 같은 광학적으로 활성인 산 또는 (-)-타르타르산으로 처리하면 다이아스테레오머 염의 혼합물이 수득될 것이며, 이것은 대부분 편리하게 분별 결정화에 의해 분리하여 라세미 혼합물중 하나의 에난티오머만을 함유하는 염을 수득할 수 있다. 다른 적합한 광학적 활성 산으로는 (-)-디벤조일타르타르산, (+)-캄포르산, (+)- 및 (-)-말산 및 (+)-캄포르-10-설폰산이 포함된다. 다이아스테레오머 염을 염기와 반응시켜 에난티오머를 유리 아미노 화합물(XI)로서 수득한다. 이어서, 이들 광학적으로 순수한 화합물을 라세미 혼합물과 동일한 방식으로 사용한다.
챠트 D 및 E는 본 발명의 에난티오머가 풍부한 치환된 아릴- 및 헤테로아릴페닐옥사졸리디논에 대한 또다른 바람직한 경로를 나타낸다. 당해분야에 숙련된 자에게, 이러한 방법은 단지 대표적인 예일 뿐이며 제공된 합성 프로토콜의 약간의 변형에 의해 본 발명의 옥사졸리디논의 에난티오머가 보다 풍부한 예가 제조될 수 있음은 명백할 것이다.
이소시아네이트와 라세미 및 에난티오머가 풍부한 글리시돌 유도체와의 반응에 의해 옥사졸리디논을 수득하는 것은 공지되어 있고 가능한 공정이다(예를 들면, 문헌[J. E. Herweh, W. J. Kauffman, Tetrahedron Letter., 809(1971); W. A. Gregory, et al., J. Med. Chem., 32: 1673(1989); W. A. Gregory, et al., J. Med. Chem. 33: 2569(1990); C. H. Park, et al., J. Med. Chem., 35: 1156(1992); W. A. Gregory, 미국 특허 제 4,705,799 (1987)참조). 챠트 D에 나타낸 바와 같이, 구조식(I)의 이소시아네이트를 촉매성 브롬화 리튬 및 트리부틸포스핀 옥사이드의 존재하에서 및 크실렌과 같은 적합한 용매중에서, 적합한 온도(예를 들면, 환류 온도)에서 상업적으로 시판하는 (R)-글리시딜 부티레이트(예를 들면, 문헌[W. E. Ladner, G. M. Whitesides; J. Am. Chem. Soc., 106: 7250 (1984)] 참조, 알드리치 케미칼 캄파니, 인코포레이티드에서 시판함)와 반응시켜 옥사졸리디논 중간체(2)를 수득할 수 있다. 이어서, 알콕사이드, 바람직하게는 메탄올증의 나트륨 메톡사이드와 반응시켜 부틸 그룹을 제거하여 중요한 하이드록시메틸옥사졸리디논 중간체(3)를 제공한다. 알콜(3)을 생성하는 가장 바람직한 경로는 표준 쇼튼-바우만(Schotten-Baumann) 조건 또는 당해분야에 숙련된 자에게 공지된 기타 변형 조건에 의해 용이하게 제조되는 구조식(4)의 적절한 CBz-보호된 아닐린을 테트라 하이드로푸란과 같은 적절한 용매중에서 및 -78°내지 -60℃와 같은 적합한 온도에서 n-부틸리튬과 같은 적합한 염기로 탈보호시킴을 포함한다. (R)-글리시딜 부티레이트를 첨가한 후 주위온도로 가온시켜 이소시아네이트 순서에 의해 제조된 물질과 모든 면에서 동일한 하이드록시메틸옥사졸리디논(3)을 직접 수득한다. 이어서, 화합물(3)을 메탄설포닐 클로라이드/피리딘 또는 메탄설포닐 클로라이드/ 트리에틸아민/디클로로메탄 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드/피리딘의 작용에 의해 상응하는 메탄설포네이트(메실레이트) 또는 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 유도체(5)등으로 전환시킨다. 그런다음, 생성된 설포네이트를 50°내지 90℃의 온도에서 18-크라운-6과 같은 촉매의 존재하에 임의로 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 1-메틸-2-피롤리디논과 같은 이극성 비양자성 용매중에서 아지드 공급원, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨 아지드와 반응시켜 아지드(6)를 수득한다. 상기 아지드(6)를 에틸 아세테이트 또는 메탄올(또는 그의 혼합물)과 같은 적절한 용매중에서 탄소상 팔라듐 또는 백금-기본 촉매로 수소화시켜 환원시킴으로써 아미노메틸옥사졸리디논(7)을 수득한다. 또는, 상기 아지드를 물의 존재하에 테트라하이드로푸란 (THF)과 같은 적절한 용매중에서 트리페닐포스핀과 같은 3가 인 화합물로 처리하여 환원시킬 수도 있다. 이어서, 화합물(7)을 당해분야에 숙련된 자에게 공지된 반응으로 아실화시켜 구조식(8)의 중간체를 수득한다. 이어서, 화합물(8)을 0°내지 70℃의 온도에서 아세트산 또는 아세트산/트리플루오로아세트산중의 일염화 요오드[W. A. Gregory, 미국 특허 제 4,705,799 호(1987)참조]로 또는 요오드 및 트리플루오로아세트산 은 [W. A. Gregory, et al., J. Med. Chem. 33: 2569(1990); and C. H. Park, et al., J. Med. Chem., 35: 1156(1992)]으로 요오드화시켜 에난티오머가 풍부한 치환된 요오도페닐옥사졸리디논 중간체(9)를 제공한다. 또는, 화합물(8)을 N-브로모숙신이미드로 브롬화시켜 구조식(9)의 상응하는 브로모페닐옥사졸리디논을 수득할 수 있다.
본 발명의 에난티오머가 풍부한 치환된 아릴- 및 헤테로아릴페닐옥사졸리디논을 제조하기 위한 일반식(9) 중간체의 다른 제조공정이 챠트 E에 개략되어 있다. 화합물(9)을 적합한 온도(전형적으로 70 내지 100℃)에서 DMF 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매중에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드와 같은 적당한 팔라듐 촉매의 존재하에서 식 R3M(M은 트리알킬주석, 붕산 또는 붕산 에스테르, 또는 할로아연이다)의 바람직한 아릴- 또는 헤테로아릴- 치환된 금속과 반응시켜 구조식(XII)의 커플링된 아릴- 또는 헤테로아릴페닐옥사졸리디논 생성물을 수득한다. 또는, 일반식(9)의 요오도- 또는 브로모페닐옥사졸리디논을 적당한 온도(전형적으로 70 내지 100℃)에서 DMF 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매중에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드와 같은 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에서 헥사-메틸디주석으로 처리하여 상응하는 트리메틸주석 유도체(11)로 전환시킨다. 이어서, 중간체(11)을 적당한 온도(전형적으로 70 내지 100℃)에서 DMF 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매중에서 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드와 같은 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에서 식 R3X(X는 Br 또는 I이다)의 바람직한 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드로 처리하여 본 발명의 구조식(XII)의 에난티오머가 풍부한 아릴- 또는 헤테로아릴-페닐옥사졸리디논 생성물을 수득한다. 후자의 경로(화합물(11)을 통해 진행되는)가 라세미 실시예 55의 보충 실험 부분에서 예시되어 있다.
하기 정의 및 설명은 본 명세서와 특허청구범위를 포함하는 모든 서류에서 사용된 용어에 관한 것이다.
[약정]
본 명세서 및 특허청구범위에서 각종 화합물 또는 분자분절을 나타내는 화학구조식에는, 표현된 정의의 구조특징 이외에 가변성 치환체를 포함할 수도 있다. 이들 가변성 치환체는 문자 또는 문자에 이어 문자 아래의 숫자, 예를 들어 "Z1" 또는 "Ri" (여기서, "i" 는 정수이다)로 표시한다. 이 가변성 치환체는 일가 또는 이가이며, 즉, 구조식에 1 또는 2개의 화학결합에 의해 부착되는 그룹이다. 예를 들어, 구조식 CH3-C(=Z1)H에 부착되어 있다면, 그룹 Z1은 이가 가변체일것이다. 구조식 CH3-CH2-C(Ri)(Rj)H2에 부착되어 있다면 그룹 Ri및 Rj는 일가 가변성 치환체일 것이다. 상기한 바와 같이, 화학구조식을 선상으로 표시할 경우, 괄호안에 들어 있는 가변성 치환체는 괄호안의 그 가변성 치환체의 바로 왼쪽에 있는 원자와 결합된 것이다. 괄호안에 둘 이상의 연속적 가변성 치환체가 들어 있는 경우, 이 연속 가변성치환체 각각이 괄호에 들어 있지 않은, 왼쪽으로 바로 앞의 원자에 결합된다. 그러므로, 상기 구조식에서 Ri 및 Rj는 모두, 선행 탄소원자에 결합된다.
선상으로 표시된 화학구조식 또는 그의 부분은 선상쇄에서의 원자들을 표시한다. 부호 "-"는 일반적으로 쇄에서의 두 원자들 사이의 결합을 표시한다. 그러므로, CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3는 2-치환된-1-메톡시프로판 화합물이다. 유사하게, 부호 "="는 이중결합을 나타내며[예, CH2=C(Ri)-O-CH3], 부호 "≡"는 삼중결합을 나타낸다[예, HC≡C-CH(Ri)-CH2-CH3]. 카보닐 그룹은 -CO- 또는 -C(=O)-로 표시하며 전자가 간단하기 때문에 바람직하다.
환상(고리) 화합물 및 분자 분절의 화학구조식은 선상으로 표시할 수 있다. 그러므로 4-클로로-2-메틸피리딘 화합물을, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성한다는 약정과 함께, 선상으로 -N*=C(CH3)-CH=CC1-CH=C*H로 표시할 수 있다. 유사하게, 환상 분자분절, 4-(에틸)-1-피페라지닐은 -N*-C(CH3)2-N(C2H5)-CH2-C*H2로 표시될 수 있다.
본 명세서의 임의 화합물의 경질 환상(고리) 구조는 이 경질환상 화합물의 각 탄소원자에 부착된 치환체에 대해 고리의 면에 대한 배향을 정의해준다. 환상 시스템, -C(X1)(X2)-의 일부인 탄소 원자에 부착된 2개의 치환체를 갖는 포화 화합물의 경우, 상기 2개의 치환체는 고리에 대해 축 또는 적도 위치일 수도 있으며 축/적도 사이에서 변화될 수도 있다. 그러나, 고리 및 서로에 대해 2개의 치환체의 위치는 고정된 채로 유지된다. 때때로 어느 한 치환체가 평면(축)의 위 또는 아래이외의 고리 면(적도)에 위치할 수도 있는 반면에 치환체 하나가 항상 다른 치환체 위에 존재한다. 상기 화합물을 나타내는 화학구조식에서, 다른 치환체(X2)의 "아래에" 위치하는 치환체(X1)는 알파(α) 배위로 구별하고 탄소 원자에 파선, 또는 점선을 붙여, 즉 기호 "---" 또는 "···"로 표시한다. 다른 치환체(X1) "위에" 부착된 상응하는 치환체(X2)는 베타(β) 배위로 구별하며 실선을 탄소원자에 붙여 나타낸다.
가변성치환체가 이가인 경우, 가변체의 정의에서 원자가를 함께 또는 별개로 또는 양자 모두의 형태를 취할 수 있다. "예를 들어, -C(=Ri)-로서 탄소원자에 부착된 가변체 Ri는 이가일 수 있고, 옥소 또는 케토(그리하여 카보닐 그룹(-CO-)을 형성함)로서 또는 두개의 별개로 부착된 일가 가변성치환체 α-Ri-j및 β-Ri-k로서 표시된다. 이가 가변체 Ri가 두개의 일가 가변성 치환체로 구성된 것으로 정의될 경우, 그 이가 가변체를 정의하기 위해 사용된 약정은 "α-Ri-j: β-Ri-k" 또는 그의 약간의 변형된 형태이다. 그러한 경우 α-Ri-j및 β-Ri-k는 모두 탄소원자에 결합되어 -C(α-Ri-j)(β-Ri-k)-를 형성한다. 예를 들어, 이가 가변체 R6, -C(=R6)가 두개의 일가 가변성 치환체로 구성된 것으로 정의되는 경우, 두개의 일가 가변성 치환체들은 α-R6-1:β-R6-2, …α-R6-9:β-R6-10, 등이고 따라서 -C(α-R6-1)(β-R6-2)-, …, -C(α-R6-9)(β-R6-10)-, 등이 형성된다. 유사하게, 이가 가변체 R11, -C(=R11)- 의 경우 두개의 일가 가변성 치환체들은 α-R11-1:β-R11-2이다. α 및 β 배향이 존재하지 않는 (예, 고리에 탄소탄소 이중결합이 존재하기 때문에) 고리치환체의 경우, 그리고 고리 일부가 아닌 탄소원자에 결합된 치환체의 경우 상기 약정이 사용되지만 α 및 β 표시는 삭제한다.
이가 가변체 두개의 별개의 일가 가변성 치환체로 정의될 수 있는 것과 마찬가지로, 두개의 별개의 일가 가변성 치환체도 함께 결합하여 이가 가변체를 형성하는 것으로 정의될 수 있다. 예를 들어, 구조식 -C1(Ri)H-C2(Rj)H-(여기서, C1및 C2는 각각 첫번째 탄소원자와 두번째 탄소원자를 임의로 정의한 것이다)에서, Ri및 Rj는 함께 결합하여 (1) C1과 C2사이에 제2의 결합 또는 (2) 옥사(-O-)와 같은 이가 그룹을 형성하는 것으로 정의될 수 있으며 따라서 그 구조식은 에폭사이드를 기술한다. Ri및 Rj가 함께 결합하여 그룹 -X-Y-와 같이 보다 복잡한 형태를 형성할 경우, 그 형태의 배향은, 상기 구조식에서 C1은 X와 결합되고 C2는 Y와 결합되는 식으로 된다. 그러므로 약정에 의해 "…Ri및 Rj가 함께 결합하여 -CH2-CH2-O-CO-를 형성한다…"라는 표시는 카보닐이 C2에 결합된 락톤을 의미한다. 그러나, "…Rj와 Ri가 함께 결합하여 -CO-O-CH2-H2-를 형성한다…"라고 표시했을때 이 약정은 카보닐이 C1에 결합된 락톤을 의미한다.
가변성 치환체의 탄소원자 함량은 2가지중 한가지로 표시한다. 첫번째 방법은 가변체의 전체 이름에 접두사로서 "C1-C4"와 같이사용한다. 이때 "1"과 "4"는 그 가변체에 있는 최소 탄소원자수와 최대 탄소원자수를 표시하는 정수이다. 이 접두사는 가변체로부터 간격을 두고 떨어져 있다. 예를 들어 "C1-C4알킬"은 탄소원자 1 내 4의 알킬(별단의 표시가 없는 한 그의 이성체 형태도 포함)을 나타낸다. 이러한 단일접두사가 있는 경우, 이 접두사는 정의될 가변체의 총 탄소원자 함량을 나타낸다. 그러므로, C2-C4알콕시카보닐은 그룹 CH3-(CH2)n-O-CO-(여기서, n은 0, 1 또는 2이다)를 표시한다. 두번째 방법에 의하면, 정의 각 부분만의 탄소원자 함량을 괄호 안에 "Ci-Cj" 표시를 넣어 이를 정의될 정의부분 바로(간격없이)전에 삽입하여 별개로 표시한다. 이 임의의 약정에 의해, (C1-C3)알콕시카보닐은 "C1-C3"가 알콕시 그룹의 탄소원자 함량만을 나타내므로 C2-C4알콕시카보닐과 같은 의미를 갖는다. 유사하게, C2-C6알콕시알킬과 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬은 모두 탄소원자 2 내지 6개를 함유하는 알콕시알킬 그룹을 정의하지만 두정의의 차이는, 전자의 정의가 알콕시나 알킬 부분중 어느 하나만 4 내지 5개의 탄소원자를 갖도록 하는 반면에 후자의 정의는 이들 그룹들을 탄소원자 3개 까지로 제한하는 점이다.
[정의]
모든 온도는 섭씨이다.
TLC는 박층 크로마토그래피를 말한다.
염수는 포화 염화나트륨 수용액을 말한다.
DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 말한다.
THF는 테트라하이드로푸란을 말한다.
CBZ은 카보벤질옥시를 말한다.
n-BuLi는 n-부틸 리튬을 말한다.
SG는 실리카겔을 말한다.
IR은 적외선 분광분석을 말한다.
1H-NMR은 핵(양자)자기공명 분광분석을 말하며, 화학적 변환(chemical shifts)은 테트라메틸실란으로부터 ppm(δ)으로 기록한다.
φ는 페닐(C6H5)을 의미한다.
MS는 m/e 또는 질량/전하 단위로 나타낸 질량 분광분석법을 말한다.
[M+H]+는 모화합물의 양이온 +수소원자를 말한다.
EI는 전자 충격을 말한다.
CI는 화학적 이온화를 말한다.
FAB는 고측 원자 충격을 말한다.
에테르는 디에틸 에테르를 말한다.
약학적으로 허용되는 이란 용어는 약리학적/독성학적견지에서 볼때 환자에게 허용되고 또한 조성, 제제, 안정도, 환자수용성 및 생체이용성에 관한 물리화학적 견지에서 볼때 제조하는 약화학자들에게 허용될 수 있는 성질 및/또는 물질을 말한다.
용매 쌍을 사용할 경우, 사용된 용매의 비는 부피/부피(v/v)이다.
용매중의 고체의 용해도를 사용할 경우, 고체 대 용매의 비는 중량/부피(wt/v)이다.
[실시예]
더 이상의 설명이 없이도, 당해 분야에 숙련된 자는 상기 설명을 사용하여 본 발명을 충분히 실시할 수 있다고 생각된다. 하기 상세한 실시예는 어떻게 본 발명의 각종 화합물을 제조하는지 및/또는 어떻게 본 발명의 각종 공정들을 수행하는지를 설명해주며, 어떠한 방식으로 무엇이건간에 상기 개시내용을 한정하려는 것이 아니라 단지 설명하기 위한 것으로 이해해야 한다. 당해 분야에 숙련된 자들은 반응물과 반응조건 및 기법에 대하여 이 공정들로부터 적절히 변화시킬 수 있음을 바로 인식하게 될 것이다.
[제조예 1]
N,N-[1,2-비스(디메틸실릴)에탄]-3,5-디플루오로아닐린
화염 건조된 500㎖ 3-목 환저 플라스크에 클라이젠(Claisen)관, 기계적 교반기 및 저온 온도계를 장착한다. 플라스크에 8.64g(66.9mmol)의 출발 디플루오로아닐린을 채운다. 클라이젠관에 가스 유입 유도관 및 고무 격막을 장착한다. 출발 물질을 질소 대기하에 위치시키고 135㎖의 무수 THF를 가한다. 생성된 용액을 드라이아이스-이소프로판을 욕조중에서 냉각시키고 기계적으로 교반시킨다. 차가운 반응 용액에 88㎖(141mmol, 2.1 당량)의 n-BuLi(헥산중의 1.6M)를 서서히 가한다. 첨가증에 반응 온도를 -70 내지 -40℃로 유지시킨다. 20분 후에, 무수 THF 135㎖ 중의 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄 14.4g(66.9mmol, 1당량)을 서서히 첨가한다. 균질한 용액을 45분간 더 교반시킨 후 실온으로 가온시킨다. 200㎖의 물로 조심스럽게 반응을 중단시키고 디에틸 에테르(4×200㎖)로 추출시킨다.
유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조(황산 나트륨)시키고, 여과시킨 후 감압하에 농축시켜 갈색 왁스상 고형물(19.6g)을 수득한다. 조물질을 승화(5 torr, 40℃)시켜 정제한다. 11.8g(65%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 회수한다(융점: 71-72℃).
[제조예 2]
4-(3-피리딜)-3,5-디플루오로아닐린
화염 건조된 3-목 환저 플라스크에 1.82g(6.72 mmol)의 보호된 아닐린(제조예 1)을 채우고 고무 격막, 저온 온도계 및 가스 유입 유도관을 장착시킨다. 출발 물질을 질소 대기하에 위치시키고 27㎖ 의 무수 THF를 첨가한다. 생성된 용액을 -70℃로 냉각시킨다. 차가운 용액에 5.03㎖(8.06 mmol, 1.2 당량)의 n-BuLi(헥산중의 1.6M)를 주사기 펌프를 통해 (0.12㎖/분) 첨가한다. 첨가 완료후에, 황색 반응 용액을 20분간 더 교반시킨 후 8.06㎖(8.06 mmol, 1.2 당량)의 염화 아연(THF 중의 1.0M)을 첨가한다. 반응을 15분간 -40℃로 가온시킨다. 황색 용액에 THF 50㎖중의 Pd(PPh3)4773mg(0.672mmol, 0.10 당량)을 가한 후 647㎕(6.72 mmol, 1.0 당량)의 3-브로모피리딘을 가한다. 냉각 욕조를 제거하고 반응을 실온으로 가온시킨다. 온도계를 응축기로 대체하고 유리 마개를 격막으로 대체한다. 반응물을 16시간 동안 환류 온도로 가열한다. 상기 16시간 후에, 반응을 100㎖의 10% HCl(수성)로 중단시킨다. 생성된 현탁액을 0.5시간 동안 격렬히 교반시킨 후 디에틸 에테르(3×50㎖)로 세척한다. 회수된 수성층을 50% 수산화 나트륨(수성)을 사용하여 pH14로 조정한 후 4×50㎖의 디에틸에테르로 추출한다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조(황산 나트륨)시키고, 여과시킨 후 감압하에 농축시켜 황색 고형물(935mg)을 수득한다. 상기 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피(200g의 SG, 1ℓ×5% CH3CN/CHCl3, 1ℓ×10% CH3CN/CHCl3, 1ℓ×15% CH3CN/CHCl3로 용출시킴)로 정제한다. 625mg(43%)의 표제 화합물을 백색 고형물(융점 : 141-142℃)로서 회수한다.
C11H8F2N2에 대한 계산치 : C, 64.08; H, 3.91; N, 13.59
실측치 : C, 63.92; H, 3.74; N, 13.24
[제조예 3]
N-카보벤질옥시-4-(3-피리딜)-3,5-디플루오로아닐린
60㎖의 무수 THF를 625mg(3.03mmol)의 출발 아민(제조예 2) 및 382mg(4.55 mmol, 1.5 당량)의 중탄산 나트륨과 합한다. 생성된 혼합물을 질소대기하에 위치시키고 394㎕(4.55 mmol, 1.5 당량)의 벤질클로로포르메이트를 첨가한다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 상기 16시간 후에, 반응물을 150㎖의 메틸렌 클로라이드에 가하고 포화 중탄산 나트륨 및 이어서 염수로 세척하고, 건조(황산 나트륨)시키고 여과시킨 후 감압하에 농축시켜 백색 고형물(1.09g)을 수득한다. 상기 물질을 실리카겔 크로마토그래피(200g의 SG, 1ℓ×3% CH3CH/CHCl3, 2ℓ×5% CH3CN/CHCl3로 용출시킴)로 정제하고, 990mg(96%)의 표제 화합물을 백색 고체(융점 188-190℃)로서 회수한다.
FTIR(니이트) : cm-13030, 1737, 1642, 1478, 1408, 1231, 1029, 723.
분석 C19H14F2N2O2에 대한 계산치 : C, 67.06; H, 4.15; N, 8.23
실측치 : C, 66.18; H, 4.22; N, 7.34
[제조예 4]
N-알릴-N-카보벤질옥시-4-(3-피리딜)-3,5-디플루오로아닐린
무수 THF 40㎖ 중의 출발 카바메이트(제조예 3) 543mg(1.60mmol)의 용액을 128mg(3.19mmol, 2 당량)의 수소화 나트륨(광유중의 60% 분산액)으로 처리한다. 반응물을 질소 대기하에 실온에서 0.5시간동안 유지한다. 0.5시간 후에, 691㎕(7.99 mmol, 5 당량)의 브롬화 알릴을 첨가한다. 실온에서 16시간 동안 교반을 지속한다. 상기 16시간 후에, 반응을 20㎖의 물로 조심스럽게 중단한다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(3×25㎖)로 추출시킨다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조(황산 나트륨)시키고, 여과시킨 후 감압하에 농축시켜 진황갈색 오일을 수득한다. 상기 물질을 실리카겔크로마토그래피(125g의 SG, 1ℓ×3% CH3CN/CHCl3로 용출시킴)로 정제하고, 497mg(82%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 회수한다. 예비 TLC(SG, 6% CH3CN/CHCl3)로 분석용 샘플을 제조한다. 분석용 샘플을 백색 고체(융점 92-93℃)로서 회수한다.
FTIR(멀) : cm-13068, 3061, 1710, 1705, 1643, 1635, 1412, 1263, 1024, 733.
C22H18F2N2O2에 대한 계산치 : C, 69.47; H, 4.77; N, 7.36
실측치 : C, 68.38; H, 4.83; N, 7.19
[제조예 5]
(±)-5-(요오도메틸)-3-[4-(3-피리딜)-3,5-디플루오로페닐]-2-옥사졸리디논
25㎖의 클로로포름중에서 496mg(1.31 mmol)의 제조예 4 화합물, 1.58㎖(19.66mmol, 15당량)의 피리딘 및 4.97g(19.6mmol, 15 당량)의 I2를 혼합한다. 생성된 혼합물을 질소대기하에 위치시키고 교반하에 50℃로 가열한다. 1.5시간 후에, 반응물을 70㎖의 클로로포름WND으로 경사분리시킨다. 잔류 슬러지를 클로로포름(3×15㎖)으로 헹군다. 유기층을 합하여 20% 티오황산 나트륨 및 이어서 염수로 세척하고, 건조(황산 나트륨)시키고, 여과시킨 후 감압하에 농축시켜 황색의 고형 포움(491mg)을 수득한다. 상기 물질을 실리카겔크로마토그래피(100g의 SG, 1ℓ×0.5% MeOH/CHCl3, 1ℓ×1% MeOH/CHCl3로 용출시킴)로 정제한다. 269mg(49%)의 표제 화합물을 황색 고체(융점 133-134℃)로서 회수한다.
FTIR(멀) : cm-13130, 1758, 1650, 1414, 1241, 1017, 846.
C15H11F2IN2O4에 대한 계산치 : C, 43.29; H, 2.66; N, 6.73
실측치 : C, 43.19; H, 2.56; N, 6.59
[제조예 6]
(±)-5-(아지도메틸)-3-[4-(3-피리딜)-3,5-디플루오로페닐]-2-옥사졸리디논
15㎖의 DMF(4A 체상에서 건조)중에서 577mg(1.31 mmol)의 출발 요오다이드(제조예 5) 및 681mg(10.5 mmol, 8 당량)의 나트륨 아지드를 혼합한다. 반응물을 질소대기하에 위치시키고 55℃로 가열한다. 2시간 후에, 반응물을 100㎖의 물에 첨가한 후 에틸아세테이트(4×25㎖)로 추출시킨다. 유기층을 합하여 물 및 이어서 염수로 세척하고, 건조(황산 나트륨)시키고, 여과시킨 후 감압하에 농축시켜 황갈색 오일(354mg, 85% 조 수율)을 수득한다. 상기 조아지드는 더 정제하지 않고 환원시키기에 적합하다. 예비 TLC(SG, 10% CH3CN/CHCl3)로 분석용 샘플을 제조한다. 22mg의 표제 화합물을 회색 고체(융점 97-98℃)로서 회수한다.
FTIR(멀) cm-13483, 2110, 1746, 1640, 1417, 1237, 1064, 716.
C15H11F2N5O2에 대한 계산치 : C, 54.38; H, 3.35; N, 21.14
실측치 : C, 54.33; H, 3.38; N, 19.39
[제조예 7]
(±)-5-(아미노메틸)-3-[4-(3-피리딜)-3,5-디플루오로페닐]-2-옥사졸리디논
40㎖의 메탄올중에서 354mg(약 1.07 mmol)의 조아지드(제조예 6) 및 50mg의 10% Pd/C를 혼합한다. 혼합물을 질소로 퍼지시킨 후 수소대기(1 atm)하에 위치시킨다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시키다. 상기 16시간 후에, 반응물을 여과시키고 감압하에 농축시켜 황갈색의 고형 포움(291mg, 약 89% 조수율)을 수득한다. 상기 조 아민은 더 정제하지 않고 아세틸화하기에 적합하다. 예비 TLC(SG, 10% MeOH/CHCl3)로 분석용 샘플을 제조한다. 표제 화합물을 백색 고체(융점 143-145℃)로서 회수한다.
FTIR(니이트) cm-13368(b), 1757, 1646, 1412, 1244, 1025, 714.
C15H13F2N3O2에 대한 계산치 : C, 59.02; H, 4.29; N, 13.76
실측치 : C, 57.94; H, 4.21; N, 13.13
[제조예 8]
4-(4-피리딜)-3,5-디플루오로아닐린
제조예 2에서 전술한 바와 유사한 방법으로, 2.00g(7.38 mmol)의 제조예 1의 화합물을 금속전이시키고, Pd(PPh3)4(0.1 당량) 및 4-브로모피리딘(1 당량)과 혼합한다. 4-브로모피리딘을 후술하는 바와 같이 HCl 염으로부터 새로 제조한다. 상기 염을 과량의 포화 중탄산나트륨으로 중화시킨다. 이어서, 유리 염기를 디에틸 에테르로 추출시킨다. 유기층을 합하여 15분간 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 유리 염기를 질소하에 마개로 막힌 플라스크에 보관하여 사용전에 드라이아이스중에서 냉동시킨다. 유리 염기는 실온에서 신속히 분해된다. 반응을 전술한 바와 같이 후처리한다. 889mg의 조 생성물을 단리한다.1H NMR은 상기 물질이 목적 생성물과 그의 염화아연착화합물의 혼합물(약 1:1)임을 나타낸다. 예비 TLC(SG, 10% CH3CN/CHCl3)로 제조한다.
[제조예 9]
N-카보벤질옥시-4-(4-피리딜)-3,5-디플루오로아닐린
제조예 3에서 전술한 바와 같은 방법으로, 236mg(1.15 mmol)의 출발 아민(제조예 8)을 카바메이트 유도체로 전환시킨다. 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(100g의 SG, 3 내지 5% CH3CN/CHCl3구배로 용출시킴)로 정제한다. 171mg(44%)의 표제 화합물을 백섹 고체로 회수한다. 융점 185-186℃.
FTIR(니이트) : cm-11743, 1642, 1605, 1254, 1072.
HRMS : C19H14F2N2O2에 대한 계산치 : 340.1023. 실측치 : 340.1029.
[제조예 10]
N-알릴-N-카보벤질옥시-4-(4-피리딜)-3,5-디플루오로아닐린
제조예 4에서 전술한 바와 유사한 방법으로, 468mg(1.38 mmol)의 출발 카바메이트(제조예 9)를 알릴화시킨다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(125g의 SG, 2ℓ×3% CH3CN/CHCl3로 용출시킴)로 정제한다. 216mg(41%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 회수한다. 융점 82-83℃.
FTIR(니이트) : cm-11713, 1635, 1598, 1396, 1312, 1235, 1028
C22H18F2N2O2에 대한 계산치 : C, 69.47; H, 4.77; N, 7.36
실측치 : C, 69.06; H, 4.80; N, 7.31.
[제조예 11]
(±)-5-요오도메틸-3-[4-(4-피리딜)-3,5-디플루오로페닐]-2-옥시졸리디논
전술한 바와 같은 방법으로, 241mg(0.634 mmol)의 환화전구체(제조예 10)를 옥사졸리디논 요오다이드로 전환시킨다. 조생성물은 더 정제하지 않는다.
[실시예 1]
(±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(3-피리딜)-3,5-디플루오로페닐]-2-옥사졸리디논
10㎖의 무수 메틸렌 클로라이드중에서 135mg(0.433 mmol)의 출발 아민(제조예 7), 143㎕(1.77 mmol, 4 당량)의 피리딘 및 167㎕(1.77 mmol, 4 당량)의 아세트산 무수물을 혼합한다. 반응물을 질소하에 실온에서 교반시킨다. 2.5시간 후에, 반응물을 30㎖의 메틸렌클로라이드에 가하고 포화 중탄산 나트륨 및 이어서 염수로 세척하고, 건조(황산 나트륨)시키고, 여과시킨 후, 감압하에 농축시켜 황색고체(138mg)를 수득한다. 이 물질을 실리카겔 크로마토그래피(70g의 SG, 1 내지 4% MeOH/CHCl3구배로 용출시킴)로 정제하고, 109mg(71%)의 표제 화합물을 백색 고체(융점 218-219℃)로서 회수한다.
FTIR(멀) : cm-13347, 1742, 1679, 1648, 1563, 1409, 1247, 755.
C17H15F2N3O3에 대한 계산치 : C, 58.79; H, 4.35; N, 12.10
실측치 : C, 57.29; H, 4.35; N, 11.73
[실시예 1a]
(±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(3-피리딜)-3,5-디플루오로페닐]-2-옥사졸리디논, 메탄설폰산염
4㎖의 메탄올WND에서 74mg(0.21 mmol)의 (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(3-피리딜]-3,5-디플루오로페닐-2-옥사졸리디논(실시예 1) 및 14㎕(0.21 mmol)의 CH3SO3H를 혼합한다. 혼합물을 3분간 환류온도로 가온시키면 반응물은 균질해진다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 및 이어서 진공하에 농축시켜 황갈색 고무상고체를 수득한다. 회수된 고체를 연마하고, 회수된 황색 고체(80mg)를 8㎖의 물에 용해시킨 후, 여과시키고 동결건조시킨다. 55mg(58%)의 표제 화합물을 황색 흡습성 고체(융점 203-205℃)로서 회수한다.
[실시예 2]
(±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(4-피리딜)-3,5-디플루오로페닐]-2-옥사졸리디논
10㎖의 DMF(4A 체상에서 건조시킴)중에서, 213mg의 제조예 11 화합물 및 166mg(2.56 mmol, 약 5 당량)의 나트륨 아지드를 혼합한다. 반응물을 질소 대기하에 위치시키고 55℃로 가열한다. 2시간 후에, TLC(6% CH3CN/CHCl3)에 의해 반응이 완료된다. 반응물을 50㎖의 물에 첨가하고 에틸 아세테이트(5×25㎖)로 추출시킨다. 유기층을 합하여 물 및 이어서 염수로 세척하고, 건조(황산 나트륨)시킨 후, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 황갈색오일을 수득한다(주의: 아지드는 폭발적으로 분해되는 것으로 공지되어 있음). 조 물질을 20㎖의 메탄올 및 30mg의 10% Pd-C와 혼합한다. 반응물에 질소를 퍼지시킨 후 수소 대기하에 위치시킨다. 16시간 후에,반응물을 여과시키고 감압하에 농축시켜 백색 고체를 수득한다. 상기 물질을 11㎖의 메틸렌 클로라이드중에서 64㎕의 아세트산 무수물 및 55㎕의 피리딘과 혼합한다. 반응물을 실온에서 질소하에 12시간 동안 교반시킨다. 상기 12시간 후에, 반응물을 50㎖의 메틸렌클로라이드에 가하고 포화 중탄산 나트륨 및 이어서 염수로 세척하고, 건조(황산 나트륨)시킨 후, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 황갈색 오일을 수득한다. 최종 생성물을 실리카겔크로마토그래피(100g의 SG, 1 내지 4%의 MeOH/CHCl3구배로 용출시킴)로 정제한다. 103mg의 표제 화합물을 황색 고체(4단계에 걸쳐 47%)(융점 147-149℃)로서 회수한다.
FTIR(니이트) : cm-11741, 1651, 1646, 1412, 1246, 1027, 745.
C17H15F2N3O3에 대한 계산치 : C, 58.79; H, 4.35; N, 12.10
실측치 : C, 57.53; H, 4.48; N, 11.65
[실시예 3-54]
제조예 1 내지 11 및 상기 실시예의 일반적 절차에 따라서, (i) 각 실시예에 대해 하기 열거한 아닐린 시약(I)으로 출발하고 (ii) 팔라듐-촉매 커플링 반응(IV→V)에 적절한 아릴 또는 헤테로아릴요오다이드, 브로마이드, 트리플레이트 또는 플루오로설포네이트를 사용하여 각 실시예에 대한 표제 화합물을 수득한다.
[제조예 12]
(R)-[3-(3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 부티레이트
브롬화 리튬(0.181g, 2.08mmol, 트리-n-부틸포스핀 옥사이드(0.454g, 2.08mmol) 및 무수 o-크실렌(10㎖)의 혼합물을 1시간동안 공비 건조시킨다. 환류온도 미만으로 냉각시킨 후에, 무수 o-크실렌(10㎖)중의 (R)-글리시딜 부티레이트(5.000g, 34.68 mmol) 및 3-플루오로페닐 이소시아네이트(4.755g 또는 3.96㎖, 34.68mmol)의 용액을 10분간 뜨거운 용액(일부는 첨가시 환류가 관찰됨)에 첨가한다. 첨가가 완료되면, 용액을 2시간 동안 가열 환류시킨 후 실온으로 냉각시킨다. 용매를 진공하에 제거하고 헥산/에틸 아세테이트(6:1, 4:1 및 2:1)로 용출시키면서 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 8.758g(90%)의 표제 화합물을 하기 특성을 갖는 무색 시럽으로서 수득한다:
[제조예 13]
(R)-3-(3-플루오로페닐)-5-(하이드록시메틸)-2-옥소옥사졸리디논
메탄올(10㎖)중의 제조예 12 화합물(2.789g. 9.91 mmol)의 용액을 주위 온도에서 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드 25 중량% 용액(57㎕, 0.99 mmol)으로 처리한다, 45분 후에, TLC(5% 메탄올/클로로포름)에 의해 출발 물질이 소비됨을 확인한다. 반응 혼합물을 1N HCl(0.99㎖, 0.99 mmol)을 첨가하여 조심스럽게 중단시킨 후 진공하에 농축시킨다. 1:1 헥산/에틸 아세테이ㅌ로 먼저 용출시킨 후 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔상에서 조 생성물을 크로마토그래피하여 1,903g(91%)의 표제 화합물을 하기 특성을 갖는 백색 고체로서 수득하였다:
융점 : 106.5-107.5℃.
에난티오머 과량의 옥사졸리디논 알콜을 (R)-(+)-α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐아세트산(DCC, DMAP, CH2Cl2, 실온)과 반응시키고 생성 모셔(Mosher) 에스테르의1H-NMR 스펙트럼을 시험하여 측정한다. 에난티오머 과잉% 는 95% 이상인 것으로 평가된다.
[제조예 14]
(R)-3-(3-플루오로페닐)-5-(하이드록시메틸)-2-옥소옥사졸리딘
무수 테트라하이드로푸란(10㎖)중의 N-(카보벤질옥시)-3-플루오로아닐린 (1.000g, 4.08 mmol)의 용액을 드라이 아이스/아세톤 욕을 사용해 약 -78℃ 로 냉각시킨 후, n-부틸리튬(헥산중의 1.6M 용액 1.87㎖, 2.91 mmol)을 가한다. 이어서, 주사기로 (R)-글리시딜 부티레이트(0.420g 또는 0.413㎖, 2.91 mmol)을 가하고, 냉각조를 밤새 작동시켜 반응 혼합물이 주위 온도에 도달한다. 포화 수성 염화 암모늄을 조심스럽게 첨가하여 반응 혼합물을 급냉시키고, 전체혼합물을 디클로로메탄 세척물과 함께 분리 깔대기로 옮긴 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기 추출물을 합하여 화산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 오일을 수득한 후 이것을 1% 메탄올을 함유하는 10% 아세토니트릴/클로로포름으로 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제시켜 0.555g(글리시딜 부티레이트 기본 90%, 아닐린의 CBz 유도체 기본 64%)의 표제 화합물을 선행 실험 절차에서 기술한 바와 같이 수득한 샘플과 모든 면에서 동일한 백색 고체로서 수득한다.
[제조예 15]
(R)-[3-(3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸-4-메틸벤젠설포네이트
무수 피리딘(10㎖)중의 제조예 14 화합물(1.800g, 8.52 mmol)의 용액을 약 5℃로 냉각시킨 후 p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.706g, 8.95 mmol)로 처리한다. 상기 용액을 상기 온도에서 밤새 방치한다. TLC(5% 메탄올/클로로포름 또는 1:1 헥산/에틸 아세테이트) 결과 출발 물질이 소비된 것으로 나타난다. 반응 혼합물을 빙수(30㎖)중에 가하고 생성된 침전물을 중간-다공도 소결 유리 깔대기를 통해 진공 여과시켜 수거한다. 수거된 고체를 냉수로 완전히 세척하고, 진공하에 건조시키고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 2.743g(88%)의 표제 화합물을 하기 특성을 갖는 고체로서 수득한다:
융점: 114-115℃.
[제조예 16]
(R)-[3-(3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸 아지드
무수 DMF(60㎖)중의 토실레이트(제조예 15: 2.340g, 6.40 mmol)의 용액을 주위 온도에서 고형 나트륨 아지트(3.331g. 51.23 mmol)로 처리한다. 생성된 슬러리를 4.5시간 동안 65℃ 로 가온하고 주위온도로 냉각시킨 후 밤새 방치시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테티트 및 물로 희석하고, 분리 깔대기로 옮긴 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 물로 완전히 세척하고, 건조(황산 나트륨)시키고, 여과시킨 후 진공하에 농축시켜 1,492g(99%)의 "조" 아지드를 필수적으로 순수한 백색고체로서 수득한다. 하기 특성이 주목된다:
융점: 81-82℃.
[제조예 17]
(S)-N-[[3-(3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
에틸 아세테이트(100㎖)중의 아지드(제조예 16; 8.200g, 34.71 mmol)의 용액을 질소하에서 10% 탄소상 팔라듐(0.820g)으로 처리한다. 이어서 대기를 진공 및 충진을 반복하여 수소(밸룬)으로 대체한다. 수소하에서 17시간 동안 교반한 후, TLC(5% 메탄올/클로로포름)로 아지드가 소비된 것을 확인한다. 대기를 질소로 대체한 후, 피리딘(6㎖) 및 아세트산 무수물(4.1㎖, 43.40 mmol)을 반응 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 주위온도에서 1시간 동안 교반한 후 셀라이트를 통해 여과시키고 패드를 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시킨다. 디에틸 에테르를 가하여 침전물을 수득한다. 밤새 냉장고에서 정치시킨 후에, 진공 여과에 의해 고체를 수거하고, 차가운 핵산으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 4.270g 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. 추가로 3.700g 을 모액으로 부터 수득하여 91% 의 총수율을 얻었다. 추가의 실시로, 조 생성물을 5% 메탄올/클로로포름으로 용출시킴으로써 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제한다. 하기 특성이 주목된다: 융점: 140.0-140.5℃ .
-6.6°(c 1.0, CHCl3).
[제조예 18]
(S)-N-[[3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
제조예 17에서 기술한 옥사졸리디논 중간체(0.280g, 1.11 mmol)를 아세트산(20㎖)과 트리플루오로아세트산(5㎖)의 혼합물에 용해시키고, 주위 온도에서 일염화 요오드(2.343g, 14.43 mmol)로 처리한다, 진적갈색 혼합물을 실온에서 질소하에 교반시킨다. 유기침전물이 서서히 형성된다. 약 24시간 후에, 반응 혼합물을 디에틸에테르로 희석하고, 중간-다공도 소결 유리 필터를 통해 진공 여과시켜 고체를 수거한 후 Et20 로 세척한다, 조 고체를 뜨거운 클로로포름에 용해시키고(소량의 메탄올을 첨가하여 용해를 용이하게 한다), 분리 깔대기로 옮긴 후, 포화 수성 중탄산 나트륨, 20% 수성 티오황산 나트륨 및 염수로 세척한다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공하에 농축시켜 0.295g(70%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다, 하기 특성이 주묵된다: 융점:185.5-186.5℃.
-37.6°(c 1.0, DMF).
[제조예 19]
(±)-N-[[3-[3-플루오로-4-(트리메틸스탠닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
1,4-디옥산(10㎖)중에서 (±)-N-[[3-[3-플루오로-4-요오드페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(제조예 18; 0.091g, 0.24 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.017g. 0.024 mmol) 및 헥사메틸디주석 (0.105g, 0.321 mmol)을 혼합한다, 반응 혼합물을 질소로 완전히 퍼지시키고 1.5시간 동안 환류 온도로 가열한다. 상기 1.5시간 후에, 반응물을 감압하에 농축시킨 후, 실리카겔크로마토그래피(10g 의 실리카겔, 각각 0.5, 1 및 최종적으로 1.5% 메탄올/클로로포름 100㎖ 씩으로 용출시킴)로 정제한다, 적절한 분획을 눙축한 후에, 0.100g(100%)의 라세미 표제 화합물을 하기 특성을 갖는 황색 고체로 수득한다:
융점 : 127-130℃.
[실시예 55]
(±)-N-[[3-[3-플루오로-4-(트리메틸스탠닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
(±)-N-[[3-[3-플루오로-4-(6-퀴놀릴)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(제조예 19; 0.367g, 0.88 mmol), 6-브로모퀴놀린(0.239g, 1.15mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.062g, 0.088 mmol)를 DMF(10㎖)와 혼합한다, 반응혼합물을 질소로 완전히 퍼지한 후 질소하에 80℃로 가열한다. 2시간후에 TLC로 진행이 거의 되지 않음을 확인하여 반응 혼합물을 2시간동안 더 95℃로 가열한다, 이 시점에서, TLC 로 반응이 완료됨을 확인한다. 혼합물을 주위온도로 냉각시키고 감압하에 농축시켜 조물질을 수득한 후 실리카겔상에서 크로마토그래피(10g 의 실리카겔; 메탄올/클로로포름, 1→4% 로 용출시킴)하여 정제시켜 0.136g(51%)의 라세미 표제 화합물을 하기 특성을 갖는 회색 고체로서 수득한다:
융점 216-219℃(분해).
[실시예 56]
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-피리딜)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드
1,4-디옥산(5㎖)중의 제조예 18 에서 기술한 옥사졸리디논 요오다이드(0.063g, 0.165 mmol) 및 트리메틸(4-피리딜) 주석(0.060g, 0.248 mmol)의 슬러리를 배기 및 질소로의 충진을 반복하여 탈기시킨다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.012g, 0.0165 mmol)를 가하고, 반응물을 다시 탈기시킨 후 혼합물을 질소하에 환류시킨다. 4시간 후에, TLC(실리카겔, 10% 메탄올/클로로포름)로 일부의 요오다이드가 여전이 잔류하는 것을 확인한다, 혼합물을 20시간 동안 더 환류시키고, 주위 온도로 냉각시킨후 감압하에 농축시킨다, 잔사를 소량의 클로로포름 및 이어서 메탄올/클로로포름(1%, 2% 및 5%)으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 0.046g(84%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하여1H-NHR 및 크로마토그래피 양태에 의해 확인하여 라세미 샘플을 완전히 특성화한다, 에난티오머가 풍부한 물질에 대해 하기 특성이 주목된다:
융점:190.5-191.0℃.
하기 특성이 라세미 샘플에 대해 주목된다:
융점 : 179-180℃.
[챠트 A]
[챠트 B]
[챠트 C]
[챠트 D]
[챠트 E]

Claims (16)

  1. 하기 일반식(XII)의 치환된 아릴- 및 헤테로아릴-페닐
    옥사졸리디논 및 그의 약학적으로 허용되는 염:
    상기식에서, (I) R1은 (a) -H, (b) -F, (c) -Cl, (d) -CF3및 (e) -OCH3중에서 선택되고, (II) R3는 (a) 페닐, (b) 피리딜, (c) 피라지닐, (d) 피리다지닐, (e) 피리미디닐, (f) 1,2,3-트리아지닐, (g) 1,2,4-트리아지닐, (h) 1,2,5-트리아지닐, (i) 퀴놀리닐, (j) 이소퀴놀리닐, (k) 퀴녹살리닐, (l) 퀴나졸리닐, (m) 프탈라지닐. (n) 신놀리닐, (o) 나프티리디닐, (p) R5-1로 임의 치환된 질소를 갖는 인돌릴[여기서, R5-1은 -H, 하나이상의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C4알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 -C(O)R5-2이고, R5-2는 -H, 하나이상의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C4알킬 또는 하나이상의 할로겐으로 임의 치환된 페닐이다], (q) R5-1로 치환된 포화된 질소를 갖는 피롤로피리디닐(여기서, R5-1은 상기 정의한 바와 같다), (r) 푸라노피리디닐, (s) 티에노피리디닐, (t) 벤조티아졸릴, (u) 벤즈옥사졸릴, (v) R5-1로 치환된 포화된 질소를 갖는 이미다졸릴 (여기서, R5-1은 상기 정의한 바와 같다), (w) R5-1로 치환된 포화된 질소를 갖는 피라졸릴 (여기서, R5-1은 상기 정의한 바와 같다), (x) 티아졸릴, (y) 이소티아졸릴, (z) 옥사졸릴, (aa) 이속사졸릴, (bb) R5-1로 치환된 질소를 갖는 피로일(여기서, R5-1은 상기 정의한 바와 같다), (cc) 푸라닐, (dd) 티오페닐[상기 치환제 (a) 내지 (dd) 는 X 및 Y 로 임의로 치환된다], (ee) R5-1로 치환된 포화된 질소를 갖는 1,2,3,-트리아졸릴 및 (ff) R5-1로 치환된 포화된 질소를 갖는 트리아졸릴(여기서, R5-1은 상기 정의한 바와 같으며, 상기 치환체 (ee) 및 (ff) 는 X로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹중에서 선택되고, (III) Y 는 독립적으로 (a) -H, (b) -Fl, (c) -Cl, (d) -Br, (e) -I, (f) -R3-1, (g) -OR3-1[여기서, R3-1은 H 또는 C1-C4알킬이다] 또는 (h) -NO2이고, (IV) X 는 독립적으로 (a) -H, (b) 하나이상의 할로겐, -OH, α -위치 이외의 위치에서 =O, -S(O)nR3-2[여기서 R3-2는 C1-C4알킬 또는 C3-C8사이클로알킬이다] 또는 -NR3-3R3-4[여기서, R3-3및 R3-4는 독립적으로 -H, C1-C8알킬, C3-C8사이클로알킬, -(CH2)tCHOR3-5, -(CH2)tNR3-6R3-7이거나 또는 함께 -(CH2)O(CH2)-, -(CH2)tCH(CO)R3-8또는 -(CH2)N(R3-8)(CH2)2- 이고, 이때, R3-5는 -H 또는 C1-C4알킬이고, R3-6및 R3-7은 독립적으로 -H, C1-C4알킬이거나 함께 -(CH2)r- 이다]로 임의 치환된 C1-C8알킬, (c) C2-C5알케닐, (d) C3-C8사이클로알킬, (e) -OR3-3(여기서, R3-3은 상기 정의한 바와 같다), (f) -CN (g) -S-(O)n-R3-8[여기서, R3-8은 하나이상의 할로겐, -OH, -CN, -NR3-3R3-4(여기서 R3-3및 R3-4는 상기 정의한 바와 같다) 또는 -CO2R3-5(여기서, R3-5는 상기 정의한 바와 같다)로 임의 치환된 C1-C4알킬; C2-C4알케닐; -NR3-9R3-10(여기서, R3-9는 -H, C1-C4알킬 또는 C3-C8사이클로알킬이고, R3-10은 -H, C1-C4알킬, C1-C4알케닐, C3-C4사이클로알킬, -OR3-5또는 -NR3-6R3-7이고, R3-5, R3-6및 R3-7은 상기 정의한 바와 같다); -N3; 또는 -NHC(O)R3-11(여기서 R3-11은 하나이상의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C4알킬이다)이다], (h) -S(O)2-N=S(O)pR3-14R3-15[여기서, R3-14및 R3-15는 독립적으로 C1-C2알킬이거나 함께 -(CH2)q- 이다], (i) -S-C(O)-R3-11(여기서, R3-11은 상기 정의한 바와 같다), (j) 테트라졸릴, (k) -NR3-3R3-4(여기서, R3-3및 R3-4는 상기 정의한 바와 같다), (l) -N(R3-3)COR3-11(여기서 R3-3및 R3-11은 상기 정의한 바와 같다), (m) -N(R3-3)S(0)nR3-11(여기서 R3-3및 R3-11은 상기 정의한 바와 같다), (n) -CONR3-3R3-4(여기서, R3-3및 R3-4는 상기 정의한 바와 같다), (o) -C(O)R3-16[여기서, R3-16은 -H; 하나이상의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C8알킬; -OR3-5, -OC(O)R3-5, -NR3-3R3-4, -S(O)nR3-17로 임의 치환된 C1-C4알킬; C3-C8사이클로알킬; 또는 -CHO 또는 -CO2R3-5로 임의 치환된 C2-C5알케닐이고, R3-3, R3-4및 R3-5는 상기 정의한 바와 같으며, R3-17은 C1-C4알킬 또는 C3-C8사이클로알킬이다], (p) -C(=NR3-18)R3-16[여기서, R3-16은 상기 정의한 바와 같고, R3-18은 -NR3-3R3-4, -OR3-3또는 -NHC(O)R3-3이며, R3-3및 R3-4는 상기 정의한 바와 같다], (q) -CR3-16(OR3-19)OR3-20[여기서, R3-16은 상기 정의한 바와 같고, R3-19및 R3-20은 독립적으로 C1-C4알킬이거나 함께 -(CH2)m-이다],
    [여기서, R3-21은 R3-4또는 -NR3-4R3-5이고, R3-3, R3-4, R3-5, R3-9및 R3-16은 상기 정의한 바와 같다], m 은 2 또는 3이고, n 은 0, 1 또는 2 이며, p는 0 또는 1 이고, q 는 3, 4 또는 5 이고, t 는 1, 2 또는 3 이고, (V) R4는 (a) -H, (b) 1 내지 3개의 Cl로 임의 치환된 C1-C12알킬, (c) C3-C12사이클로알킬, (d) 1개의 2중 결합을 함유하는 C5-C12알케닐, (e) 1 내지 3개의 -OH, -OCH3, -OC2H5, -NO2, -F, -Cl, -Br, -COOH 및 -SO3H, -N(R4-1)(R4-2)(여기서, R4-1및 R4-2는 독립적으로 -H 및 C1-C5알킬이다)로 임의 치환된 페닐, (f) 푸라닐, (g) 테트라하이드로푸라닐, (h) 2-티오펜, (i) 피롤리디닐, (j) 피리디닐, (k) -O-R4-3(여기서, R4-3은 C1-C4알킬이다), (l) -NH2, (m) -NHR4-4(여기서, R4-4는 C1-C3알킬 또는 -φ 이다), (n) -NR4-4R4-5(여기서, R4-4는 상기 정의한 바와 같고, R4-5는 C1-C3알킬이거나 또는 결합된 질소원자와 함계 -O- 를 포함하는 포화 모노-질소 C5-C7헤테로사이클릭 고리(모르폴린)를 형성한다), (o) -CH2-OH 및 (p) -CH2-OR4-6(여기서, R4-6은 C1-C4알킬 또는 -CO-R4-7이고, R4-7은 C1-C4알킬 또는 φ 이다)로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 H 또는 F 인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R3가 X 및 Y 로 임의 치환된 페닐인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 하기 화합물중 하나인 화합물; (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-(4-페닐-3-플루오로페닐)-2-옥사졸리디논, (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-피리딜)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드, (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(4-디메틸아미노)페닐)-3-플루오로페닐]-2-옥사졸리디논, (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-(4-페닐-3,5-플루오로페닐)-2-옥사졸리디논, 및 (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(4-(디메틸아미노)페닐-3,5-디플루오로페닐]-2-옥사졸리디논,
  5. 제2항에 있어서, R3가 X 및 Y 로 임의 치환된 피리딜인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 하기 화합물중 하나인 화합물: (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(3-피리딜)-3-플루오로페닐]-2-옥사졸리디논, (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(4-피리딜)-3-플루오로페닐]-2-옥사졸리디논, (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥사졸리디논, (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥사졸리디논, (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(2-에틸피리딘-4-일)-3-플루오로페닐]-2-옥사졸리디논, (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(3-피리딜)-3,5-디플루오로페닐]-2-옥사졸리디논, (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(3-피리딜)-3,5-디플루오로페닐]-2-옥사졸리디논, 메탄설폰산 염, (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(4-피리딜)-3,5-디플루오로페닐]-2-옥사졸리디논, (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-2-옥사졸리디논, (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(2-메틸피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-2-옥사졸리디논, 및 (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(2-에틸피리딘-4-일)-3,5-디플루오로페닐]-2-옥사졸리디논.
  7. 제2항에 있어서, R3가 X 및 Y로 임의 치환된 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 하기 화합물중 하나인 화합물: (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(3-퀴놀릴)-3-플루오로페닐]-2-옥사졸리디논, (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(4-퀴놀릴)-3-플루오로페닐]-2-옥사졸리디논, (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(6-퀴놀릴)-3-플루오로페닐]-2-옥사졸리디논, (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(4-이소퀴놀릴)-3-플루오로페닐]-2-옥사졸리디논, (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(3-퀴놀릴)-3,5-디플루오로페닐]-2-옥사졸리디논, (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(4-퀴놀릴)-3,5-디폴루오로페닐]-2-옥사졸리디논, (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(6-퀴놀릴)-3,5-디플루오로페닐]-2-옥사졸리디논, 및 (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(4-이소퀴놀릴)-3,5-디플루오로페닐]-2-옥사졸리디논.
  9. 제2항에 있어서, R3가, R5-1로 임의 치환된 질소를 갖고 X 및 Y로 임의 치환된 인돌릴인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 하기 화합물중 하나인 화합물: (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(5-인돌릴)-3-플루오로페닐]-2-옥사졸리디논, (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(1-메틸-5-인돌릴)-3-플루오로페닐]-2-옥사졸리디논, (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(5-인돌릴)-3,5-디플루오로페닐]-2-옥사졸리디논, 및 (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(1-메틸-5-인돌릴)-3,5-디플루오로페닐]-2-옥사졸리디논.
  11. 제2항에 있어서, R3가 X 및 Y로 임의 치환된 벤조티아졸릴 또는 벤즈옥사졸릴인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 하기 화합물중 하나인 화합물 : (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(6-벤조티아졸릴)-3-플루오로페닐]-2-옥사졸리디논, (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(6-벤즈옥사졸릴)-3-플루오로페닐]-2-옥사졸리디논, (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(6-벤조티아졸릴)-3,5-디플루오로페닐]-2-옥사졸리디논, 및 (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(6-벤즈옥사졸릴)-3,5-디플루오로페닐]-2-옥사졸리디논.
  13. 제2항에 있어서, R3가 X 및 Y 로 임의 치환된 티아졸릴 또는 옥사졸릴인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 하기 화합물중 하나인 화합물:(±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(2-아미노-4-티아졸릴)-3-플루오로페닐]-2-옥사졸리디논, (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(2-아미노-4-옥사졸릴)-3-플루오로페닐]-2-옥사졸리디논, (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(2-디메틸아미노)-4-티아졸릴)-3,5-디플루오로페닐]-2-옥사졸리디논, (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(2-아미노-4-티아졸릴)-3,5-디플루오로페닐]-2-옥사졸리디논, (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(2-디메틸아미노)-4-옥사졸릴)-3,5-디플루오로페닐]-2-옥사졸리디논, 및 (±)-5-(아세트아미도메틸)-3-[4-(2-아미노-4-옥사졸릴)-3,5-디플루오로페닐]-2-옥사졸리디논.
  15. 제1항 내지 제14항중 어느 한 항에 있어서, R1이 F인 화합물.
  16. (a) 치환된 아닐린을 스타베이스 유도체로 전환시키고, (b) 상기 스타베이스 유도체를 처리하여 아릴- 또는 헤테로아릴- 치환된 아닐린을 형성시키고, (c) 상기 아릴- 또는 헤테로아릴- 치환된 아닐린을 아릴- 또는 헤테로아릴-치환된 페닐옥사졸리디논으로 전환시킴을 포함하는, 제1항의 일반식(XII) 화합물의 제조방법.
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