DE19802239A1 - Neue mit Bicyclen substituierte Oxazolidinone - Google Patents

Neue mit Bicyclen substituierte Oxazolidinone

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DE19802239A1
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Walter Dr Guarnieri
Dieter Dr Haebich
Siegfried Dr Raddatz
Bernd Dr Riedl
Ulrich Dr Rosentreter
Martin Dr Ruppelt
Andreas Dr Stolle
Hanno Dr Wild
Rainer Dr Endermann
Hein-Peter Dr Kroll
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Bayer AG
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, mit Bicyclen substituierte Oxazolidinone, Ver­ fahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als anti­ bakterielle Arzneimittel.
Aus den Publikationen US 5 254 577, US 4 705 799, EP 311 090, EP 312 000 und C.H. Park et al., J. Med. Chem. 35, 1156 (1992), sind N-Aryloxazolidinone mit antibakterieller Wirkung bekannt. Außerdem sind 3-(Stickstoff-substituierte)phenyl-5-beta-amidomethyl­ oxazolidin-2-one aus der EP 609 905 A1 bekannt.
Ferner sind in der EP 609 441 und EP 657 440 Oxazolidinonderivate mit einer Mono­ aminoxidase-inhibitorischen Wirkung und in der EP 645 376 mit Wirkung als Adhäsionsrezeptor-Antagoristen publiziert.
Weitere Oxazolidinone mit antibakterieller Wirkung wurden bereits in unseren Anmel­ dungen EP 694 543, EP 693 491, EP 694 544, EP 697 412, EP 738 726, EP 785 197, EP 785 201, EP 785 200, EP 789 025 und EP 789 026 beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, mit Bicyclen substituierte Oxazolidinone der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Reste der Formeln
oder
steht,
worin
D, D' und D'' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carboxy, Halogen, Cyano, Formyl, Trifluormethyl, Nitro, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylthio oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
E und E' gleich oder verschieden sind und die -CH2-Gruppe, ein Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -SO oder -SO2 bedeuten,
L ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel =NR13 bedeutet,
worin
R13 Wasserstoff, Phenyl, Hydroxy oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasser­ stoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, die ihrerseits ein- bis mehrfach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen substituiert sein können,
oder
R2 und R3, R4 und R5, R7 und R8 und/oder R9 und R10 gemeinsam Gruppen der Formel =O, =CH2 oder =CHR14 bilden,
worin
R14 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero­ atomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis mehrfach durch Halogen, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R6, R1 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder einen Rest der Formel -CO-R15 bedeuten,
worin
R15 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein 5- bis 7-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebe­ nenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei die unter R15 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen substituiert sind,
R1 für Azido oder für einen Rest der Formel -OR16, -O-SO2-R17 oder -NR18R19 steht,
worin
R16 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R17 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R18 und R19Wasserstoff bedeuten,
oder
R18 Wasserstoff bedeutet,
und
R19 einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, oder
R20 Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gege­ benenfalls durch Halogen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlen­ stoffatomen substutiert ist, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 6- gliedrigen gesättigten oder aromatischen Heterocylcus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die unter R20 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituiert sind,
oder
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyloxy, Carboxyl, Halogen oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch einen 5-bis 6-gliedrigen Hetero­ cylcus aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
oder
R20 einen Rest der Formel -NR23R24 bedeutet,
worin
R23 und R24 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch über N gebundenes Morpholin substituiert ist,
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racem­ formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Folgendes Formelschema veranschaulicht die entsprechend gekennzeichneten Schreibweisen für enantiomerenreine und racemische Formen:
Im Rahmen der Erfindung kann das Oxazolidingerüst an den heterocyclischen Rest über folgende Positionen angebunden werden:
Bevorzugt wird das Oxazolidinongerüst in den Positionen 2 und 3 angebunden. Besonders bevorzugt wird das Oxazolidinongerüst in der Position 3 angebunden.
Physiologisch unbedenkliche Salze der neuen, mit Bicyclen substituierten Oxazolidinone können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom­ wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können weiterhin Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl- Piperidin.
Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, der als Heteroatome bis zu 3 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome enthalten kann. Beispielsweise werden genannt: Pyrrolyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl. Bevorzugt sind Pyrrolyl, Pyridyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl und Oxazolyl.
Im weiteren Substitutionsfeld steht Heterocyclus auch für einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten Ring, der als Heteroatome bis zu 2 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome enthalten kann. Bevorzugt werden genannt: Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl.
Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist der Cyclopropyl-, Cyclopentan- und der Cyclo­ hexanring. Beispielsweise seien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.
Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
Acyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Niedrigacylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Acylreste sind Acetyl und Propionyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Niedrigalkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, tert.Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Niedrigalkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Reste der Formeln
oder
steht,
worin
D, D' und D''gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carboxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Formyl, Trifluormethyl oder Nitro bedeuten,
E und E' gleich oder verschieden sind und die -CH2-Gruppe, ein Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -SO oder -SO2 bedeuten,
L ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel =NR13 bedeutet,
worin
R13 Wasserstoff Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, die ihrerseits ein- bis mehrfach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein können,
oder
R2 und R3, R4 und R5, R7 und R8 und/oder R9 und R10 gemeinsam Gruppen der Formel =O, =CH2 oder =CHR14 bilden,
worin
R14 Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis mehrfach durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R6, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
einen Rest der Formel -CO-R15 bedeuten,
worin
R15 Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Pyri­ dazolyl, Pyrimidyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, wobei die unter R15 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis mehrfach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R1für Azido oder für einen Rest der Formel -OR16, -O-SO2-R17 oder -NR18R19 steht,
worin
R16 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R17 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R18 und R19 Wasserstoff bedeuten,
oder
R18 Wasserstoff bedeutet,
und
R19 einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, oder
R20 Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclobutyl oder Cyclo­ hexyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Phenyl substituiert sind, oder Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Oxazolyl, Furyl, Imidazolyl, Pyridazolyl oder Pyrimidyl bedeutet, wobei die unter R20 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituiert sind,
oder
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyloxy, Carboxyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Pyrimidyl substituiert ist,
oder
R20 einen Rest der Formel -NR23R24 bedeutet,
worin
R23 und R24 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch über N-gebundenes Morpholin substituiert ist,
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
A für Reste der Formeln
oder
steht,
worin
D, D' und D''gleich oder verschieden sind und Wasserstoff bedeuten,
E und E' gleich oder verschieden sind und die -CH2-Gruppe, ein Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -SO oder -SO2 bedeuten,
L ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel =NR13 bedeutet,
worin
R13 Wasserstoff, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Was­ serstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, die ihrerseits ein- bis mehrfach durch Methoxy, Fluor oder Chlor substituiert sein können,
R2 und R3, R4 und R5, R7 und R8 und/oder R9 und R10 gemeinsam Gruppen der Formel =O, =CH2 oder =CHR14 bilden,
worin
R14 Phenyl oder Pyridyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebe­ nenfalls ein- bis mehrfach durch Fluor, Chlor, oder durch Methoxy substituiert sind,
R6, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Koh­ lenstoffatomen bedeuten, oder
einen Rest der Formel -CO-R15 bedeuten,
worin
R15 Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Pyrida­ zolyl, Pyrimidyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, wobei die unter R15 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis mehrfach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen sub­ stituiert sind,
R1 für Azido oder für einen Rest der Formel -OR16, -O-SO2-R17 oder -NR18R19 steht,
worin
R16 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R17 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R18 und R19 Wasserstoff bedeuten,
oder
Wasserstoff bedeutet, und
R19 einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, oder
R20 Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclobutyl oder Cyclohexyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Phenyl substituiert sind, oder
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Oxazolyl, Furyl, Imidazolyl, Pyridazolyl oder Pyrimidyl bedeutet, wobei die unter R20 auf­ geführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituiert sind,
oder
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff­ atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyl­ oxy, Carboxyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Koh­ lenstoffatomen oder durch Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Pyrimidyl substituiert ist,
oder
R20 einen Rest der Formel -NR23R24 bedeutet,
worin
R23 und R24 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, das ge­ gebenenfalls durch über N-gebundenes Morpholin sub­ stituiert ist,
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für einen Rest der Formel
steht, worin
E ein Sauerstoff- oder Schwefelato bedeutet,
R1 für Azido oder für einen Rest der Formel -OR16, -O-SO2-R17 oder -NR18R19 steht,
worin
R16 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R17 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R18 und R19 Wasserstoff bedeuten,
oder
R18 Wasserstoff bedeutet,
und
R19 einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, oder
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff­ atomen bedeutet,
oder
R20 einen Rest der Formel -NR23R24 bedeutet,
worin
R23 und R24 Wasserstoff bedeutet,
und deren Salze.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
    A-NO2 (II)
    in welcher
    A die oben angegebene Bedeutung hat,
    zunächst durch eine Reduktion in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III),
    A-NH2 (III)
    in welcher
    A die oben angegebene Bedeutung hat,
    überführt,
    in einem nächsten Schritt mit Chlorameisensäurebenzylester die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV),
    A-NH-CO2-CH2-C6H5 (IV)
    in welcher
    A die oben angegebene Bedeutung hat,
    herstellt,
    und abschließend mit Basen in inerten Lösemitteln und nachfolgender Umsetzung mit (R)-(-)-Glycidylbutyrat die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia),
    in welcher
    A die oben angegebene Bedeutung hat,
    herstellt,
    und
  • [B] diese durch Umsetzung mit (C1-C4)-Alkyl- oder Phenylsulfonsäurechloriden in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib),
    in welcher
    A und R17 die oben angegebene Bedeutung haben,
    überführt,
    anschließend mit Natriumazid in inerten Lösemitteln die Azide der allgemeinen Formel (Ic),
    in welcher
    A die oben angegebene Bedeutung hat,
    herstellt,
    in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit (C1-C4-O)3-P oder Ph3P, vorzugsweise (CH3O)3P, in inerten Lösemitteln und mit Säuren oder durch katalytische Hydrierung in die Amine der allgemeinen Formel (Id),
    in welcher
    A die oben angegebene Bedeutung hat,
    überführt,
    und durch Umsetzung mit Acetanhydrid, Acetylchlorid oder anderen Acylierungsmitteln der allgemeinen Formel (V),
    Y-CO-R20 (V)
    in welcher
    R20 die oben angegebene Bedeutung hat,
    und
    Y für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder für den Rest -OCOR20 steht,
    in Gegenwart einer Base in inerten Lösemitteln die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie),
    in welcher
    A und R20 die oben angegebene Bedeutung haben,
    herstellt,
    oder
  • [C] im Fall R1 = -NH-CO-R20
    Verbindungen der allgemeinen Formel (III) direkt mit enantiomerenreinen Verbindungen der allgemeinen Formel (VI),
    in welcher
    R20 die oben angegebene Bedeutung hat,
    in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit eines Hilfsmittels zu enantiomerenreinen Ver­ bindungen der allgemeinen Formel (Ie) umsetzt
    und im Fall der S-Oxide eine Oxidation mit m-Chlorperbenzoesäure anschließt und gegebenenfalls im Fall R6, R11 und/oder R12 ≠ H eine Akylierung nach üblichen Methoden durchführt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
Bevorzugt werden die Reduktionen mit Hydriden wie komplexen Borhydriden oder Aluminiumhydriden sowie Boranen durchgeführt. Besonders bevorzugt werden hierbei Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiunihydrid (Red-Al) oder Boran-Tetrahydrofuran eingesetzt.
Die Reduktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -50°C bis zum jeweiligen Siedepunkt des Lösemittels, bevorzugt von -20°C bis +90°C.
Die Reduktionen können im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen oder deren Gemischen mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin oder mit Hydriden oder Boranen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators, durchgeführt werden.
Bevorzugt wird die Reaktion mit Hydriden wie komplexen Borhydriden oder Alumi­ niumhydriden durchgeführt. Besonders bevorzugt werden hierbei Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumcyanoborhydrid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich hierbei alle inerten organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether oder Amide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid oder Essigsäure. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Besonders bevorzugt ist Methanol.
Die Umsetzung mit Chlorameisensäurebenzylester erfolgt in einem der oben aufgeführten Ether, vorzugsweise in Tetrahydrofuran.
Als Basen eignen sich im allgemeinen Natriumhydrogencarbonat, Natriummethanolat, Hydrazinhydrat, Kaliumcarbonat oder Caesiumcarbonat. Bevorzugt ist Natriumhydrogen­ carbonat.
Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (III), eingesetzt.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -30°C bis +30°C, vorzugsweise bei 0°C.
Die Cyclisierung zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Ether, vorzugsweise in Tetrahydrofuran.
Als Basen eignen sich ihr diesen Schritt im allgemeinen Lithiumalkylverbindungen oder Lithium-N-silylamide, wie beispielsweise n-Butyllithium, Lithiumdiiso-propylamid oder Lithium-bistrimethylsilylamid, vorzugsweise Lithium-bis-trimethylsilylamid oder n-Butyl­ lithium.
Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), eingesetzt.
Im allgemeinen wird in einem Temperaturbereich von -78°C bis -50°C, vorzugsweise bei -78°C gearbeitet.
Alle Umsetzungen werden im allgemeinen bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Lösemittel für das Verfahren [B] eignen sich die üblichen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol oder Ether wie Diethylether, Dioxan, 1,2- Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder tert.Butylmethylether oder Ketone wie Aceton oder Butanon, oder Amine wie Dimethylformamid oder Hexamethyl­ phosphorsäuretriamid, oder Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Benzol, Dichlorbenzol, Xylol oder Toluol oder Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Essigester oder Halogenkohlenwasser­ stoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff oder Pyridin, Picolin oder N-Methylpiperidin. Ebenso können Gemische der genannten Lösemittel verwendet werden.
Als Basen eignen sich in Abhängigkeit von den einzelnen Verfahrensschritten für das Verfahren [B] die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Alkali­ carbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Alkalialkoholate wie beispielsweise Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder organische Amine wie Ethyldiisopropylamin, Triethylamin, Picolin, Pyridine oder N-Methylpiperidin, oder Amide wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid oder Lithium-N-silylalkyl­ amide, wie beispielsweise Lithium-N-(bis)triphenysilylamid oder Lithiumalkyle wie n- Butyllithium.
Alle Umsetzungen werden im allgemeinen bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Lösemittel für das Verfahren [C] eignen sich die üblichen Lösemittel. Bevorzugt sind Dichlormethan und Chloroform für die Umsetzung mit dem Epoxid und THF für den Ringschluß mit Carbonyldiimidazol (CDI).
Im allgemeinen wird in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, gearbeitet. Beim Ringschluß mit CDI liegt die Reaktionstemperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Tetrahydrofurans.
Alle Umsetzungen werden im allgemeinen bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Oxidation erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugs­ weise in Methylenchlorid mit Oxidationsmitteln wie beispielsweise Metachlorperbenzoe­ säure, Wasserstoffperoxid oder Peressigsäure, vorzugsweise mit Magnesiummonoperoxy­ phthalinsalz in einem Temperaturbereich von 0°C bis 80°C, bevorzugt von 0°C bis 40°C.
Als Lösemittel für die Alkylierung eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethyl­ ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlen­ wasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Tri­ chlorethylen oder Chlorbenzol oder Essigester oder Triethylamin, Pyridin, Dimethyl­ sulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Di­ methylsulfoxid und Dimethylformamid.
Die Alkylierung wird in den oben aufgeführten Lösemitteln bei Temperaturen von 0°C bis +150°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis +100°C, bei Normaldruck durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (H) sind in Abhängigkeit von der Definition des Substituenten A an sich bekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren [vgl. D. R. Shridhar et al. SYNTHESIS 1982, 986-987] hergestellt werden, wobei im Fall, daß das unter A aufgeführte heterocyclische Ringsystem eine freie N-Funk­ tion trägt, diese zunächst nach der oben beschriebenen Alkylierungsmethode alkyliert wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (IV) sind teilweise bekannt oder neu und können dann beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind an sich bekannt oder nach publi­ zierten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind an sich bekannt oder nach übli­ chen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia)-(Ie) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die MHK-Werte wurden mit Hilfe der Mikrodilutionsmethode in BH-Medium bestimmt. Jede Prüfsubstanz wurde im Nähmedium gelöst. In der Mikrotiterplatte wurde durch se­ rielle Verdünnung eine Konzentrationsreihe der Prüfsubstanzen angelegt. Zur Inokulation wurden Übernachtkulturen der Erreger verwandt, die zuvor im Nährmedium 1 : 250 ver­ dünnt wurden. Zu 100 µ1 der verdünnten, wirkstoffhaltigen Nährlösungen wurden je 100 µl Inokulationslösung gegeben.
Die Mikrotiterplatten wurden bei 37°C bebrütet und nach ca. 20 Stunden oder nach 3 bis 5 Tagen abgelesen. Der MHK-Wert (µg/ml) gibt die niedrigste Wirkstoffkonzentration an, bei der kein Wachstum zu erkennen war.
MHK-Werte (µg/ml)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) und (Ie) weisen bei geringer Toxizität ein breites antibakterielles Spektrum, speziell gegen gram-positive Keime und einige gram-negative Bakterien sowie Mycobacterien, Coryne­ bakterien, Haemophilus influenzae und anaerobe Keime auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Human- und Tiermedizin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen ein breites Spektrum von Mikro­ organismen wirksam, das heißt sie haben eine breite antimikrobielle Wirkung. Mit ihrer Hilfe können gram-positive Keime, gram-negative Bakterien und bakterienähnliche Mikro­ organismen wie Mycoplasmen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkränkungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.
Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien und bak­ terienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch solche Erreger hervorgerufen werden.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht­ toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere erfindungs­ gemäße Verbindungen enthalten, oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angege­ benen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeu­ tischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung, vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungs­ gemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vor­ teilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gege­ benenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vor­ zugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg, Körper­ gewicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Zweck der Erweiterung des Wir­ kungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen, auch mit anderen Antibiotika kombiniert werden.
Ausgangsverbindungen Beispiel 1A 7-Nitro-2H-1,4-benzoxazin-3-on
Die Substanz ist literaturbekannt und wurde nach 2 Vorschriften hergestellt:
  • 1. nach D. R. Shridhar et al. OPPI 14 (3)1982, 195 - 7 aus 2-Amino-5-nitro­ phenol (käuflich bei FLUKA), Chloressigsäurechlorid und Natriumhydrogen­ carbonat in Isobutylmethylketon und Wasser
    oder
  • 2. nach D. R. Shridhar et al. SYNTHESIS 1982, 986 - 7 aus käuflichem 2- Amino-5-nitrophenol und Bromessigsäureethylester in DMF mit Kaliumfluorid gelbe Kristalle, Fp < 225° C (Zers.)
Beispiel 2A 4-Methyl-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3-on
0,1 g (0,515 mmol) der Verbindung 1A werden unter Argonathinosphäre in 2 ml DMF gelöst, mit 75 mg (0,515 mmol) wasserfreiem K2CO3 versetzt, auf 0°C abge­ kühlt und tropfenweise unter Rühren mit 0,32 ml Methyljodid (d= 2,28) versetzt.
Man läßt noch 2 h bei RT nachrühren und gießt dann auf Eis. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und i.V. getrocknet.
gelbliche Kristalle,
Fp: 198°C
Rf (Dichlormethan/Methanol= 100/3)= 0,89
Ausbeute: 90 mg (84,3% d. Th.)
Beispiel 3A 4-Methyl-7-amino-2H-1,4-benzoxazin-3-on
1 g (4,8 mol) der Verbindung 2A wird in 30 ml THF abs. gelöst, mit 100 mg Pd-C, 10%ig, suspendiert in wenig Methanol p. a., versetzt und bei 5 bar 6 h lang hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung i.V. zur Trockne eingedampft und i.V. getrocknet.
fbl. Kristalle,
Fp: 155°C
Rf (Dichlormethan/Methanol= 9/1)= 0,55
Ausbeute: 0,82 g (96% d. Th.)
Beispiel 4A 4-Methyl-7-benzyloxycarbonylamino-2H-1,4-benzoxazin-3-on
2 g (11,2 mmol) der Verbindung 3A werden in 25 ml THF, 25 ml Wasser und 25 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst, auf 0°C abgekühlt und tropfen­ weise mit 3,88 g (22,4 mmol) Chlorameisensäurebenzylester versetzt. Anschließend läßt man noch vier Stunden bei RT nachrühren. Man extrahiert die Reaktionslösung mehrfach mit Chloroform, trocknet die organische Phase, dampft sie i.V. zur Trockne ein und rekristallisiert den Rückstand aus 2-Propanol.
fbl. Kristalle,
Fp: 163°C
Rf (Toluol/Ethanol= 10/1)= 0,35
Ausbeute: 2,56 g (73% d. Th.)
Beispiel 5A 4-Ethyl-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 2A aus 2 g (10,3 mmol) der Verbindung des Beispiels 1A, 1,57 g (10,3 mmol) DBU und 2,4 g (15,45 mmol) Ethyliodid in 50 ml DMF hergestellt.
gelbe Kristalle (rekrist. aus 2-Propanol),
Fp: 116°C
Rf (Toluol/Ethanol=10/1)=0,52
Ausbeute: 1.34 g (59% d.Th.)
Beispiel 6A 4-Ethyl-7-amino-2H-1,4-benzoxazin-3-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 3A aus 10,57 g (48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A in 170 ml THF (hydriert mit 3 bar Wasser­ stoff und Pd-C 10%ig als Katalysator) bei 60°C hergestellt.
fbl. Kristalle,
Fp: 135°C
Rf (Toluol/Ethanol= 10/1)= 0,28
Beispiel 7A 4-Ethyl-7-benzyloxycarbonylamino-2H-1,4-benzoxazin-3-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 4A aus 0,7 g (3,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A in THF und gesättigter NaHCO3-Lösung mit 1,25 g (7,2 mmol) Chlorameisensäurebenzylester hergestellt.
fbl. Kristalle
Rf (Toluol/Ethanol=10/1)=0,3
Ausbeute: 0,68 g (58% d.Th.)
Beispiel 8A 2-Methyl-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3-on
100 g (0,64 mol) 5-Nitro-2-aminophenol wurden in 480 ml p.a. DMF gelöst, mit 96,9 g (1,67 mol) Kaliumhydroxid versetzt und auf 50-60°C erwärmt. Hierzu läßt man unter Rühren 115,8 g (0,64 mol) α-Brompropionsäureethylester tropfen. Man läßt die Temperatur nach der Zugabe noch 6 h bei 50-60°C, über Nacht bei RT und fällt das Produkt mit Eiswasser. Der gelbe Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
gelbe Kristalle,
Fp: 215-6°C (Zers.)
Rf (Toluol/Ethanol 10/1)= 0,63
Ausbeute, roh: 130° (96,2%)
Beispiel 9A 2,4-Dimethyl-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3-on
100 g (0,48 mol) der Verbindung aus Beispiel 8A werden in 2,31 DMF gelöst, mit 72,9 g (0,48 mol) DBU versetzt und 1 h bei 50°C gerührt. Hierzu läßt man 102 g (0,72 mol) Methyliodid tropfen und rührt anschließend über Nacht bei 100°C. Nach dem Erkalten dampft man das Lösungsmittel im Vakuum weitgehend ab, filtriert den gelben Niederschlag und wäscht ihn mit Benzyl-isopropyl-ether nach. Die Rekristalli­ sation erfolgt aus 2-Propanol.
gelbe Kristalle,
Fp: 181°C
Rf (Toluol/Ethanol= 10/1)= 0,35
Ausbeute (nach Rekristallisation): 78 g (73,1% d.Th.)
Beispiel 10A 2,4-Dimethyl-7-amino-2H-1,4-benzoxazin-3-on
62,5 g (0,3 mol) der Verbindung aus Beispiel 9A werden in 2,5 l abs. THF gelöst, mit 4,6 g Pd-C, 10%ig versetzt und über Nacht bei 60°C bei 1-3 bar Wasserstoff hydriert (im 3 l-Autoklaven). Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft.
fbl. Kristalle
Fp: 132°C
Rf (Toluol/Ethanol= 10/1)= 0,2
Ausbeute: 51 g (94,4% d.Th.)
Beispiel 11A 2,4-Dimethyl-7-benzyloxycarbonylamino-2H-1,4-benzoxazin-3-on
52 g (0,27 mol) des Amins aus Beispiel 10A werden in 546 ml THF gelöst und mit 650 ml Wasser und 650 ml gesättigter NaHCO3-Lösung versetzt. Hierzu tropft man unter Rühren bei 0°C 100,8 g (0,58 mol) Chlorameisensäurebenzylester. Anschließend läßt man noch 4h bei RT nachrühren. Es wird 4× mit 500 ml Chloroform extrahiert, über MgSO4 getrocknet und i.V. eingeengt. Rekristallisation aus 2-Propanol.
fbl. Kristalle,
Fp: 120°C
Rf (Toluol/Ethanol= 10/1)= 0,4
Ausbeute: 46 g (52,2% d.Th.)
Beispiel 12A 4-Methoxycarbonyl-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3-on
1 g (5,15 mmol) der Verbindung 1A und 5,15 ml (5,15 mmol) Bis-(trimethylsilyl)- lithiumamid (LiHMDS) werden in 25 ml abs. THF gelöst und bei 0°C unter Rühren tropfenweise mit 0,6 ml (1 molar in Hexan) (7,65 mmol) Chlorameisensäuremethyl­ ester (stark exotherm) versetzt. Danach rührt man noch 3 Stunden bei RT. Anschließend wird das Lösemittel i.V. abdestilliert und der Rückstand aus 2-Propanol rekristallisiert.
gelbl. Kristalle,
Fp: 190°C
Rf (Toluol/Ethanol= 10/3)= 0,11
Ausbeute: 0,89 g (68,5% d.Th.)
Beispiel 13A 4-Methoxycarbonyl-7-amino-2H-1,4-benzoxazin-3-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 3A aus 13 g (51,5 mmol) der Nitroverbindung aus Beispiel 12A und 2 g Pd-C, 10%ig, in 400 ml abs. THF bei 60°C und 3 bar Wasserstoff (dreimal Wasserstoff nachpressen, Dauer insgesamt 18 Stunden) hergestellt.
fbl. Kristalle,
Fp: 180°C
Rf (Dichlormethan/Methanol= 15/1)= 0,69
Ausbeute: 8,9 g (77,8% d.Th.)
Beispiel 14A 4-Methyl-7-amino-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin
4,8 g (27 mmol) der Verbindung des Beispiels 3A werden unter Argonatmosphäre in 50 ml abs. THF gelöst, auf 5-10°C abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 27 ml (94 mmol ≅ 3 5 Equivalenten) Red-Al (Lösung von Natrium-bis-(2-methoxy­ ethoxy)-aluminiumhydrid in Toluol, [(CH3-OCH2CH2O)2AlH2]Na) in 75 ml THF tropfenweise versetzt. Dabei tritt eine starke Gasentwicklung auf. Man läßt über Nacht bei RT nachrühren, zersetzt dann überschüssiges Red-Al durch vorsichtige Zu­ gabe von Eiswasser, filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab und dampft das Filtrat i.V. zur Trockene ein. Der Rückstand wird säulenchromatographisch getrennt, Kiesel­ gel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol= 9/1.
fbl. Öl
Rf (Dichlormethan/Methanol= 9/1)= 0,48
Ausbeute: 2,22 g (50,1% d.Th.)
Beispiel 15A 4-Methyl-7-benzyloxycarbonylamino-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin
Die Titelverbidung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 4A aus 2,22 g (13,5 mmol) des Amins aus Beispiels 14A, und 2,53 g (14,8 mmol ≅ Equivalen­ ten) Chlorameisensäurebenzylester in Dioxan hergestellt.
leicht gelbliches Öl
Rf (Dichlormethan/Methanol= 100/3)=0,92
Ausbeute: 4,8 g (roh).
Nach erneuter Säulenchromatographle (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlor­ methan/Methanol= 100/1) beträgt die
Ausbeute: 2,6 g (65,2% d.Th.)
Beispiel 16A 9-Benzyloxycarbonyl-6,7-dihydro-5H-pyrido[1,2,3-de]-2H-1,4-benzoxazin-3-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 4A aus 10 g (0,049 mol) 9-Amino-6,7-dihydro-5H-pyrido-[1,2,3,-de]-2H-1,4-benzoxazin-3-on, 50 ml Dioxan, 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 9,2 g (0,054 mol) Chlorameisensäure-benzylester hergestellt.
fbl. Kristalle,
Fp: 165-7°C
Rf (Dichlormetan/ Methanol= 100/2)= 0,39
Ausbeute: 13 g (78,5% d.Th.)
Beispiel 17A 9-Amino-6,7-dihydro-5H-pyrido[1,2,3,-de]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 14A aus 3 g (0,0147 mol) der Verbindung 9-Amino-6,7-dihydro-5H-pyrido-[1,2,3,-de]-2H-1,4- benzoxazin-3-on und 20,55 ml (5,25 mmol) Red-Al in THF hergestellt.
fbl. Öl
Rf (Dichlormethan/Methanol= 100/7)= 0,3
Ausbeute: 750 mg (26,9% d.Th.)
Beispiel 18A 9-Benzyloxycarbonylamino-6,7-dihydro-SH-pyrido[1,2,3,-de]-3,4-dihydro-2H-1,4- benzoxazin
Die Titelverbindung wird in Analogie zu Beispiel 4A aus 0,4 g (2,11 mmol) des Amins aus Beispiel 17A, 0,4 g (2,332 mmol) Chlorameisensäurebenzylester, 2,5 ml Dioxan und 4 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung hergestellt. Die chroma­ tographische Trennung erfolgt in Dichlormethan/Methanol= 100/1.
Rf (Dichlormethan/Methanol= 100/7)= 0,83
Ausbeute: 600 mg (87,8% d.Th.)
Beispiel 19A 1-Methyl-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on
50 g (0,266 mol) 6-Nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on werden unter Argon­ athmosphäre in 500 ml Dimethoxyethan gelöst, unter Rühren zunächst mit 36,7 g (0,266 mol) Kaliumcarbonat und anschließend mit 33,1 ml (d= 2,28, 0,532 mol) Methyliodid versetzt und zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten fällt man die Haupt­ menge mit Wasser (26 g), extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit Essigester, trock­ net die organische Phase mit Natriumsulfat, dampft i.V. zur Trockene ein und trock­ net im Hochvakuum (22 g).
gelbliche Kristalle
Ausbeute: 48 g (97,5% d.Th.)
Beispiel 20A 1-Methyl-6-amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on
50 g (0,242 mol) der Verbindung aus Beispiel 19A werden in 200 ml Methanol und 200 ml DMF gelöst, mit 2 g Katalysator (Pd-C, 5%ig) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur bei 3 bar mit Wasserstoff hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Kata­ lysators wird das Filtrat i.V. auf ein kleines Volumen eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch getrennt (Kieselgel 60, Petrolether/Essigester= 10/1)
fbl. Kristalle
Ausbeute: 29 g (68,0% d.Th.)
Beispiel 21A 1-Methyl-6-benzyloxycarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on
29 g (0,164 mol) des Amins aus Beispiel 20A werden in 300 ml abs. Dichlormethan gelöst, mit 26,2 ml (0,189 mol) Triethylamin versetzt, auf 0°C abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 29,5 ml (0,173 mol) Chlorameisensäurebenzylester versetzt. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren, dampft i.V. das Lösemittel weitgehend ab und fällt das Produkt durch Zugabe von Wasser. Es wird abfiltriert, ge­ trocknet (30 g, roh) und säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 60, Laufmittel:
Petrolether/Essigester= 1/1).
fbl. Kristalle
Ausbeute: 6 g (11,7% d.Th.)
Beispiel 22A 1-Ethyl-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 19A aus 50 g (0,266 mol) 6-Nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on, 36,7 g (0,266 mol) Kalium­ carbonat und 39,7 ml (0,532 mmol) Ethylbromid hergestellt.
gelbliche Kristalle
Ausbeute: 49 g (83,6% d.Th.)
Beispiel 23A 1-Ethyl-6-amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 20A aus 29 g (0,132 mol) der Nitroverbindung aus Beispiel 25A und 2 g Katalysator, Pd-C, 5%ig, hergestellt.
fbl. Produkt
Ausbeute, roh: 35 g (<100% d.Th.)
Beispiel 24A 1-Ethyl-6-benzyloxycarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 21A aus 50 g (0,263 mol) des Amins aus Beispiel 26A, 12,6 g (0,526 mol) Natriumhydrid und 123 ml (0,867 mol) Chlorameisensäurebenzylester in 500 ml Dimethoxyethan und anschließender Neutralisation mit IN Salzsäure hergestellt.
fbl. Produkt
Ausbeute: 66 g (77,4% d.Th.)
Beispiel 25A 1-Isopropyl-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 19A aus 50 g (0,266 mol) 6-Nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on (21A), 36,7 g (0,266 mol) Ka­ liumcarbonat und 52 ml (0,532 mmol, d= 1,743) Isopropyliodid hergestellt. Säulen­ chromatographische Trennung: Kieselgel 60, Laufmittel: Petrolether/Essigester = 20/1 bis 10/1
gelbliches Produkt
Ausbeute: 24 g (38,5% d.Th.)
Beispiel 26A 1-Isopropyl-6-amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 20A aus 24 g (0,102 mol) der Nitroverbindung aus Beispiel 28A und 2 g Pd-C, 5%ig, in 300 ml DMF/Methanol= 1/1, bei 3 bar Wasserstoffdruck über 3 Tage hergestellt.
fbl. Produkt
Ausbeute, roh: (<100%)
Beispiel 27A 1-Isopropyl-6-benzyloxycarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 21A hergestellt. 7,52 g (0,313 mol) Natriumhydrid werden in 300 ml THF vorgelegt und in 15 min. tropfenweise unter Rühren mit 32 g (0,1568 mol) des Amins aus Beispiel 26A ver­ setzt. Dazu tropft man bei 0°C 73,6 ml (0,518 mol) Chlorameisensäurebenzylester. Anschließend wird über Nacht bei RT gerührt.
fbl. Produkt
Ausbeute: 12 g (22,6% d.Th.).
Analog der Umsetzung von 7-Nitro-2H-1,4-benzthiazin-3-on [Herstellung erfolgt nach: A. Martani et al., Ann. Chim. (Rome) 1968), 58(11), 1226-1237] wurden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen erhalten:
Tabelle I
Beispiel 30A 1,1-Dioxo-7-nitro-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin
5,7 g (25 mmol) 1,1-Dioxo-7-nitro-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin [hergestellt ana­ log F. Babudri, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 8, 1984, 1949-55 aus dem entspre­ chenden Thiazin und Chlorperbenzoesäure] werden zu einem Gemisch von 1 g (25 mmol) Natriumhydrid (60%) in 250 ml THF p.A. portionsweise zugegeben. Es wird 30 Minuten nachgerührt, anschließend 200 mg Natriumhydrid zugegeben und nochmals 30 Minuten gerührt. Danach wird die Lösung von 4,97 g (35 mmol) Methyliodid in 10 ml THF zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Der Ansatz wird eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, mit Was­ ser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol= 100/0,75) chromatographiert.
Ausbeute 5,6 g (92,6% d.Th.)
Schmelzpunkt: 201°C
Rf (Dichlormethan/Methanol= 100/2,5)= 0,62.
Analog zu Beispiel 30A werden die in Tabelle 11 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle II
Beispiel 34A 1,1-Dioxo-4-methyl-7-amino-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin
5,6 g (23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30A werden in 560 ml THF mit 500 mg Pd/C (10%) 1 Stunde bei 3 bar hydriert. Der Katalysator wird über Celite abgesaugt und das Lösungsmittel einrotiert. Ausbeute: 4,9 g (quantitativ)
Schmelzpunkt: 165°C
Rf (Dichlormethan/Methanol= 9/1)= 0,56
Beispiel 35A 4-Methyl-7-amino-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin
21,6 g (0,096 mol) der Verbindung aus Beispiel 31A werden in 675 ml Ethanol und 6,72 g Calciumchlorid in 163 ml Wasser vorgelegt. Anschließend wird portionsweise 22 g Zink-Staub zugegeben und eine Stunde am Rückfluß gekocht. Es wird heiß ab­ gesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenom­ men, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 7,8 g (42% d.Th.)
Fp: Öl
Rf (Dichlormethan/Methanol = 100/5) = 0,45
Analog zum Beispiel 35A werden die Verbindungen in Tabelle III erhalten:
Tabelle III
Beispiel 38A 1,1-Dioxo-4-methyl-7-benzyloxycarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin
4,86 g (22,2 mmol) 7-Amino-1,1-dioxo-4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo-1,4-thiazin (Beispiel 34A) werden in 46,6 ml Wasser, 38 ml THF und 46,6 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung bei 0°C vorgelegt. Anschließend werden 3,6 ml Chlorameisensäurebenzylester zugegeben; es wird 1 Stunde nachgerührt. Der Ansatz wird auf Wasser gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt und das erhaltene Rohprodukt an Kieselgel (Laufmittel: Dichlor­ methan/Methanol 100/5 bis 100/3) chromatographiert. Das erhaltene Produkt wird in Dichlormethan aufgenommen und mit Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 4,8 g (55% d.Th.)
Schmelzpunkt: 157°C
Analog zum Beispiel 38A wurden die Verbindungen in Tabelle IV erhalten:
Tabelle IV
Beispiel 42A 1,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
Zu einer gerührten Suspension von 7,99 g (199,76 mmol) Natriumhydrid in 200 ml wasserfreiem DMF gibt man portionsweise 32,40 g (199,76 mmol) 3,4-Dihydro-3- methyl-2(1H)-chinazolinon zu und rührt noch 0,5 Stunden bei Raumtemperatur nach. Dazu tropft man langsam 12,49 ml (199,76 mmol) Iodmethan und rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 500 ml Wasser versetzt. Man extrahiert mit 3×100 ml Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Extrakte mit MgSO4. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Chromatographle des Rückstands an 350 g Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat= 4/1) erhält man 32,40 g (88% d. Th.) der Titelverbindung als farbloses Öl.
Rf= 0,35 (Dichlormethan/Methanol= 95/5)
Beispiel 43A 1,3-Dimethyl-3,4-dihydro-6-nitro-2(1H)-chinazolinon
Zu 27,76 ml (0,50 mol) 96%iger Schwefelsäure tropft man unter Rühren bei 0°C langsam 8,81 g (50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42A und dann bei 15-20°C vorsichtig 2,07 ml (50 mmol) Salpetersäure. Man rührt 3 Stunden bei Raumtempe­ ratur und rührt das Reaktionsgemisch in 500 ml Eiswasser ein. Der Niederschlag wird filtriert und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 4,70 g (43% d. Th.) der Titelver­ bindung als helle Kristalle.
Rf= 0,67 (Dichlormethan/Methanol= 95/5)
Beispiel 44A 6-Amino-1,3-dimethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
Eine Lösung von 29,50 g (84 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43A in einem Ge­ misch aus 200 ml Methanol und 100 ml DMF wird in Gegenwart von 1 g Palladium auf Kohle (5%) über Nacht bei einem Druck von 3 bar Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration abgetrennt, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Chromatographle an 500 g Kieselgel (Ethylacetat/Cyclohexan= 7/3) gereinigt. Man erhält 15,9 g (98% d.Th.) der Titelverbindung als hellgelbe Kristalle.
Fp: 157°C
Rf= 0,12 (Essigester/Cyclohexan= 7/3)
Beispiel 45A 6-Benzyloxycarbonylamino-1,3-dimethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
Zu einer auf 0°C gekühlten, gerührten Lösung von 4,20 g (21,96 mmol) der Verbin­ dung des Beispiels 44A in 100 ml Wasser und 50 ml THF werden innerhalb von 30 min. 4,12 g (14,16 mmol) Chlorameisensäurebenzylester getropft, wobei der pH= 10 durch gleichzeitige Zugabe einer 4N NaOH-Lösung gehalten wird. Man rührt noch 2 h bei 0°C nach, dampft das THF im Vakuum ab und extrahiert den Rückstand mit 3×40 ml Essigester. Die vereinigten organischen Extrakte werden über MgSO4 ge­ trocknet, das Lösemittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Ver­ reiben mit Ether kristallisiert. Man erhält 6,90 g (95% d.Th.) der Titelverbindung als farblose Kristalle.
Fp: 143°C
Rf= 0,32 (Essigester/Cyclohexan= 7/3)
Beispiel 46A 7-Nitro-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin
6 ml einer 1 molaren Lösung von BH3×THF (5,9 mmol) werden vorgelegt, auf 0°C abgekühlt und unter Argonatmosphäre mit 0,5 g (0,2575 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A versetzt. Nach 2-stündigem Sieden läßt man abkühlen, versetzt vorsichtig mit 0,75 ml Methanol und erhitzt eine weitere Stunde am Rückfluß. Nach Zusatz von 0,75 ml konzentrierter Salzsäure und weiterem Erhitzen am Rückfluß (ca. 1 Stunde), läßt man erkalten und dampft das Lösemittel i.V. bis zur Trockne ab. Man verrührt den Rückstand mit Diethylether, löst den Rückstand in 1 n Natronlauge (ggfs. etwas Methanolzusatz) und extrahiert mit Essigester. Nach Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat und Filtrieren dampft man das Lösemittel im Vakuum zur Trockne ab.
leicht bräunliche Kristalle
Fp.: 184°C
Ausbeute: 280 mg (60,3% d.Th.)
Rf (Dichlormethan/Methanol= 100/1)= 0,79
Beispiel 47A 4-Methoxycarbonyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin
200 mg (1,11 mmol) des Beispiels 46A werden unter Argonatmosphäre in 1 ml Di­ chlormethan gelöst und innerhalb 1 Minute bei 0°C mit 0,33 ml (1,33 mmol) N,O-Bis- (trimethylsilyl)-acetamid (Aldrich) in 1 ml Dichlormethan versetzt. Anschließend läßt man noch 1 Stunde nachreagieren, wobei die Temperatur auf RT ansteigt. Kurzes Erwärmen und Weiterreagieren bei RT über Nacht vervollständigen die Reaktion. Nach Zusatz von 4,5 ml pH 7-Pufferlösung extrahiert man mit Dichlormethan und dampft die organische Phase i.V. zur Trockne ein. Die Reinigung des verbleibenden Restes erfolgt säulenchromatographisch an Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/­ Methanol= 100/1.
fbl. Kristalle
Fp.: 116°C
Ausbeute: 100 mg (37,8% d.Th.)
Rf (Dichlormethan/Methanol= 100/1)= 0,48
Beispiel 48A 4-Methoxycarbonyl-7-amino-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin
0,958 g (4,022 mol) der Verbindung aus Beispiel 47A werden in 10 ml Methanol gelöst, mit 100 mg Pd-C (5%ig) versetzt und 1,5 Stunden unter 2 bar Wasserstoff­ druck hydriert. Der Katalysator wird über Kieselgel abfiltriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
fbl. Schaum
Ausbeute: 0,78 g (93,2% d.Th.)
Rf (Dichlormethan/Methanol= 100/1)= 0,78
Herstellungsbeispiele Beispiel 1 (5R)-3-(4-Methyl-2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-yl)-5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-on
1 g (3,2 mmol) der Verb. 4A wird unter Argon-Atmosphäre in abs. THF gelöst und bei -78 °C tropfenweise unter Rühren mit 2,4 g (3,84 mmol) Butyllithium versetzt. Man läßt 1 Stunde bei -78°C rühren, stellt dann -15°C ein und versetzt tropfenweise mit 0,54 g (3,84 mmol) (R)-(-)-Glycidylbutyrat. Anschließend läßt man die Temperatur auf RT ansteigen und rührt über Nacht nach. Man versetzt mit einer Spatelspitze Cäsiumcarbonat und erhitzt ca. 1 h zum Sieden. Anschließend versetzt man mit gesättigter NH4Cl-Lösung und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, i. V. zur Trockne eingedampft und getrocknet (Hochvakuum).
fbl. Kristalle;
Fp: 167°C
Rf (Toluol/Ethanol= 10/1)= 0,12
Ausbeute: 0,58 g (65% d. Th.)
Beispiel 2 (5R)-3-(4-Methyl-2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-yl)-5-methansulfonyloxymethyl­ oxazolidin-2-on
2,8 g (10,1 mmol) der Verbindung 1 werden in 60 ml Dichlormethan gelöst, mit 1,02 g (10,1 mmol) Triethylamin versetzt, auf 0°C abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 1,35 g (11,8 mmol) Mesylchlorid in 10 ml Dichlormethan versetzt. Nach einer Stunde Reaktionszeit bei 0°C erhöht man auf RT und läßt über Nacht nachreagieren.
fbl: Kristalle
Rf (Toluol/Ethanol= 10/1)= 0,16
Ausbeute: 3,0 g (84% d. Th.)
Beispiel 3 (5R)-3-(4-Methyl-2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-yl)-5-azidomethyl-oxazolidin-2-on
3,0 g (84 mmol) der Verbindung 2 werden in 12 ml abs. DMF gelöst, mit 0,77 g (11,8 mmol) Natriumazid versetzt und über Nacht auf 70°C erwärmt. Die Reaktions­ mischung wird abschließend mit Wasser versetzt, der ausgefallene Niederschlag abge­ saugt, gewaschen und getrocknet.
fbl. Kristalle
Rf (Toluol/Ethanol= 10/1)= 0,13
Ausbeute: ≈ quantitativ, 2,5 g
Beispiel 4 (5S)-3-(4-Methyl-2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-yl)-5-aminomethyl-oxazolidin-2-on
2,5 g (8,2 mmol) der Verbindung 3 werden in 170 ml Essigsäureethylester gelöst, mit 1 g Pd-C (10%ig) versetzt und bei 3 bar Wasserstoffdruck bei 60°C hydriert (die Ka­ talysatorzugabe muß ggf. wiederholt werden). Nach Beendigung der Hydrierung wird der Katalysator abgesaugt, das Filtrat i.V. zur Trockne eingeengt und aus 2-Propanol rekristallisiert.
fbl. Kristalle,
Fp: 154°C
Rf (Dichlormethan/Methanol= 9/1)= 0,31
Ausbeute: 1,42 g (62% d. Th.)
Beispiel 5 (5S)-3-(4-Methyl-2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-yl)-5-acetylaminomethyl-oxazolidin-2- on
150 mg (0,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 werden in 10 ml abs. Dichlor­ methan gelöst, mit 122 mg (1,22 mmol) Triethylamin versetzt, auf 0°C abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 60 mg (0,75 mmol) Acetylchlorid in 2 ml Dichlor­ methan versetzt. Anschließend läßt man über Nacht bei RT nachreagieren. Man dampft i.V. zur Trockne ein und rekristallisiert den Rest aus 2-Propanol.
fbl: Kristalle,
Fp: 167°C
Rf (Toluol/Ethanol= 5/1)= 0,36
Ausbeute: 148 mg (80% d. Th.)
Beispiel 6 (5S)-3-(4-Methyl-2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-yl)-5-methoxycarbonylaminomethyl­ oxazolidin-2-on
150 mg (0,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 und 122 mg (1,2 mmol) Triethyl­ amin werden in 10 ml abs. Dichlormethan gelöst, auf 0°C abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 71 mg (0,75 mmol) Chlorameisensäuremethylester versetzt.
Anschließend läßt man über Nacht bei Raumtemperatur nachreagieren. Man engt i.V. zur Trockne ein und reinigt den Rest säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Lauf­ mittel: Toluol/Ethanol= 6/1).
fbl. Kristalle,
Fp: 169°C
Rf (Toluol/Ethanol= 5/1)= 0,27
Ausbeute: 130 mg (71,7% d. Th.)
Beispiel 7 (5S)-3-(4-Methyl-2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-yl)-5-bromacetylaminomethyl-oxazo­ lidin-2-on
0,6 g (2,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 und 0,47 g (4,6 mmol) Triethylamin werden in 30 ml abs. Dichlormethan gelöst, auf 0°C abgekühlt und unter Rühren trop­ fenweise mit 0,72 g (4,6 mmol) Bromacetylchlorid in 10 ml abs. Dichlormethan ver­ setzt. Anschließend läßt man über Nacht bei RT nachreagieren. Man dampft die Reak­ tionslösung i.V. zur Trockne ein und rekristallisiert den Rest aus 2-Propanol.
fbl. Kristalle,
Fp < 250°C (Zers.)
Rf (Toluol/Ethanol= 10/3)= 0,28
Ausbeute: 0,34 g (38,4% d. Th.)
Beispiel 8 (5S)-3-(4-Methyl-2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-yl)-5-propionylaminomethyl-oxazolidin- 2-on
0,6 g (2,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 und 30 ml ≅ 0,44 g (4,3 mmol) Tri­ ethylamin werden in 30 ml abs. Dichlormethan gelöst, auf 0°C abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 0,43 g (4,3 mmol) Propionsäurechlorid versetzt. Anschlie­ ßend läßt man über Nacht bei RT nachreagieren. Die Reaktionslösung wird über Kieselgel 60 filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und aus 2-Propanol rekristallisiert.
fbl. Kristalle,
Fp < 250°C (Zers.)
Rf (Toluol/Ethanol= 10/3)= 0,35
Ausbeute: 190 mg (23,7% d. Th.)
Beispiel 9 (5S)-3-(4-Methyl-2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-yl)-5-(oxazol-5-yl-carbonylamino­ methyl)-oxazolidin-2-on
0,6 g (2,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 und 30 ml ≅ 0 44 g (4,3 mmol) Tri­ ethylamin werden in 30 ml abs. Dichlormethan gelöst, auf 0°C abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 0,62 (4,6 mmol) Oxazol-5-carbonsäurechlorid in 10 ml abs. Dichlormethan versetzt. Man läßt über Nacht bei RT nachreagieren. Die Reak­ tionslösung wird i. V. zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus 2-Propanol rekristallisiert.
fbl. Kristalle,
Fp: 229°C (Zers.)
Rf (Toluol/Ethanol= 10/3)= 0,47
Ausbeute: 320 mg (37% d. Th.)
Beispiel 10 (5S)-3-(4-Methyl-2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-yl)-5-[(1R,2R)-2-fluorcyclopropan­ carbonylamino-methyl]-oxazolidin-2-on
150 mg (0,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 und 122 mg (1,2 mmol) Tri­ ethylamin werden in 10 ml abs. Dichlormethan gelöst, auf 0°C abgekühlt und tropfen­ weise mit 0,2 mg (0,75 mmol) (1R,2R)-2-Fluorcyclopropylcarbonylchlorid versetzt. Man läßt anschließend über Nacht bei RT nachreagieren. Die Reaktionslösung wird i.V. eingedampft und säulenchromatographisch getrennt (Kieselgel 60, Laufmittel:
Toluol/Ethanol= 6/1).
fbl. Kristalle
Rf (Toluol/Ethanol= 5/1)= 0,37
Ausbeute: 82 mg (36% d. Th.)
Beispiel 11 (5R)-3-(4-Ethyl-2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-yl)-5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 0,68 g (2,1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A, 1,6 g (25 mmol) Butyllithium und 0,35g (2,5 mmol) (R)-(-)-Glycidylbutyrat hergestellt.
fbl. Kristalle
Rf (Toluol/Ethanol= 10/1)= 0,12
Ausbeute (roh): 0,83g (quantitativ)
Beispiel 12 (5R)-3-(4-Ethyl-2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-yl)-5-methansulfonyloxymethyl-oxa­ zolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 6A aus 2,57g (ca. 8,8 mmol) rohen Materials der Verbindung 11, 0,88 g (8,8 mmol) Triethylamin und 1,2 g (10,6 mmol) Mesylchlorid hergestellt.
fbl. Kristalle,
Rf (Toluol/Ethanol= 10/1)= 0,17
Ausbeute: 1 g (31% d.Th.)
Beispiel 13 (5R)-3-(4-Ethyl-2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-yl)-5-azidomethyl-oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 3 aus 1 g (2,7 mmol) der Verbindung 11 in 10 ml abs DMF und 250 mg (3,78 mmol) Natrium­ azid hergestellt.
fbl. Kristalle,
Rf (Toluol/Ethanol= 10/1)= 0,37
Ausbeute: 1,0 g (roh)
Beispiel 14 (5S)-3-(4-Ethyl-2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-yl)-5-aminomethyl-oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 4 aus 1 g (2,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13 und 0,1 g Pd-C-Katalysator 10%ig herge­ stellt.
fbl. Kristalle,
Fp: 158°C
Rf (Toluol/Ethanol= 5/1)=0,47
Ausbeute: 0,3 g (32,7% d.Th.)
Beispiel 15 (5S)-3-(4-Ethyl-2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-yl)-5-bromacetylaminomethyl-oxazolidin- 2-on
Die Titelverhindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 7 aus 0,6 g (2,04 mmol) des Amins aus Beispiel 14, 0,42 g (4,08 mmol) Triethylamin und 0,64 g (4,10 mmol) Bromacetylchlorid hergestellt.
fbl. Kristalle,
Fp: 138,9°C
Rf (Toluol/Ethanol= 10/3)= 0,14
Ausbeute: 0,66 g (81,2% d.Th.)
Beispiel 16 (5S)-3-(4-Ethyl-2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-yl)-5-(furan-2-yl-carbonylaminomethyl)- oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 9 aus 0,6 g (2,04 mmol) des Amins aus Beispiels 14, 0,42 g (4,08 mmol) Triethylamin und 0,36 g (2,55 mmol) Furan-2-yl-carbonylchlorid hergestellt.
fbl. Kristalle
Fp: < 250°C (Zers.) rekrist. aus 2-Propanol
Rf (Toluol/Ethanol= 10/3)= 0,48
Ausbeute: 50 mg (6,6% d.Th.)
Beispiel 17 (5S)-3-(4-Ethyl-2H-1,4-benzoxazin-2-on-7-yl)-5-trifluoracetylaminomethyl-oxazo­ lidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 5 aus 0,6 g (2,04 mmol) des Amins aus Beispiel 14, 0,42 g (4,08 mmol) Triethylamin und 0,54 g (2,55 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid hergestellt.
fbl. Kristalle
Fp: < 250°C (Zers.)
Rf: (Toluol/Ethanol= 10/3)= 0,46
Ausbeute: 160 mg (20,25% d.Th.)
Beispiel 18 (5S)-3-(4-Ethyl-2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-yl)-5-methoxycarbonylaminomethyl-oxa­ zolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 6 aus 1 g (3,4 mmol) des Amins aus Beispiel 14, 6 g (6,8 mmol) Triethylamin und 0,36 g (3,75 mmol) Chlorameisensäuremethylester hergestellt.
fbl. Kristalle, rekrist. aus 2-Propanol
Fp: 135,6°C
Rf:(Toluol/Ethanol 10/3 )= 0,29
Ausbeute: 360 mg (30,3% d.Th.)
Beispiel 19 (5S)-3-(4-Ethyl-2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-yl)-5-propionylaminomethyl-oxazolidin-2- on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 8 aus 1 g (3,4 mmol) des Amins aus Beispiel 14, 0,6 g (6,8 mmol) Triethylamin und 0,4 g (3,75 mmol) Propionsäurechlorid hergestellt.
fbl. Kristalle, rekristallisiert aus n-Hexan
Fp: 218°C
Rf: (Toluol/Ethanol= 10/3)= 0,39
Ausbeute: 350 mg (28,8% d.Th.)
Beispiel 20 (5S)-3-(4-Ethyl-2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-yl)-5-acetylaminomethyl-oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 5 aus 0,3 g (1 mmol) des Amins aus Beispiel 14, 0,2 g (2 mmol) Triethylamin und 0,1 g (1,25 mmol) Acetylchlorid hergestellt.
fbl. Kristalle, rekristallisiert aus 2-Propanol
Fp: 132°C
Rf: (Toluol/Ethanol 10/1)= 0,24
Beispiel 21 (5R)-3-(2,4-Dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-yl)-5-hydroxymethyl-oxazolidin-2- on
46 g (0,14 mol) der Verbindung aus Beispiel 11A werden in 11 abs. THF gelöst, auf -78°C abgekühlt und mit 105 g (0,168 mol) n-Butyllithiumlösung versetzt. Man rührt 1 h bei -78°C und tropft 23,6 g (0,168 mol) (R)-(-)-Glycidylbutyrat zu. Anschließend läßt man die Temperatur auf RT ansteigen und über Nacht nachrühren. Dann gibt man 140 ml abs. Methanol und einen Löffelspatel K2CO3 zu und erwärmt ca. 3 h auf 50°C. Nach dem Abkühlen versetzt man mit gesättigter NH4Cl-Lösung und extrahiert mehr­ fach mit Dichlormethan. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit MgSO4 ge­ trocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand wird abgesaugt und mit wenig Methanol gewaschen.
fbl. Kristalle
Fp: 183°C
Rf (Toluol/Methanol= 10/3)= 0,17
Ausbeute: 19 g (46,1% d.Th.)
Beispiel 22 (5R)-3-(2,4-Dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-yl)-5-methansulfonyloxvmethyl­ oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 2 aus 17,9 g (61 mmol) des Alkohols aus Beispiel 21, 6,16 g (61 mmol) Triethylamin und 8,37 g (73,2 mmol) Methansulfonsäurechlorid hergestellt
fbl. Kristalle
Fp: 124,5°C
Rf (Toluol/Ethanol= 10/3)= 0,5
Ausbeute: 19,8 g (88% d.Th.)
Beispiel 23 (5R)-3-(2,4-Dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-yl)-5-azidomethyl-oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 3 aus 19 g (51,3 mmol) des Mesylats aus Beispiel 22 in 80 ml abs. DMF und 5,02 g (77 mmol) Natriumazid hergestellt.
fbl. Kristalle
Fp: 108°C
Rf (Toluol/Ethanol= 10/3)= 0,4
Ausbeute: 16,3 g (quantitativ)
Beispiel 24 (5S)-3-(2,4-Dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-yl)-5-aminomethyl-oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 4 aus 15,3 g (48,2 mmol) des Azids aus Beispiel 23, 3 g Pd-C, 10%ig, in 200 ml THF bei 60°C mit 3 bar Wasserstoff hergestellt.
fbl. Kristalle
Fp: 131°C
Rf (Toluol/Ethanol= 10/3)= 0,05
Ausbeute: 14 g (quantitativ)
Beispiel 25 (5S)-3-(2,4-Dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-yl)-5-methoxycarbonyl­ aminomethyl-oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 6 aus 1 g (3,4 mmol) des Amins aus Beispiel 24, 0,34 g (3,4 mmol) Triethylamin und 0,39 g (4,1 mol) Chlorameisensäuremethylester hergestellt.
fbl. Kristalle, rekrist. aus 2-Propanol
Fp: 168°C
Rf (Toluol/Ethanol= 10/3)= 0,43
Ausbeute: 0,956 g (81% d.Th.)
Beispiel 26 (5S)-3-(2,4-Dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-yl)-5-bromacetylaminomethyl- oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 7 aus 1 g (3,4 mmol) des Amins aus Beispiel 24, 0,34 g (3,4 mmol) Triethylamin und 0,65 g (4, 1 mmol) Bromacetylchlorid hergestellt.
fbl. Kristalle, rekristallisiert aus 2-Propanol
Fp: 158°C
Rf (Toluol/Ethanol= 10/3)= 0,41
Ausbeute: 0,983 g (73% d.Th.)
Beispiel 27 (5S)-3-(2,4-Dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-yl)-5-propionylaminomethyl-oxazo­ lidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 8 aus 1 g (3,4 mmol) des Amins aus Beispiel 24, 0,34 g (3,4 mmol) Triethylamin und 0,63 g (6,8 mmol) Propionsäurechlorid hergestellt.
fbl. Kristalle
Fp: 172°C
Rf(Toluol/Ethanol= 10/3)= 0,5
Ausbeute: 360 mg (29,6% d.Th.)
Beispiel 28 (5S)-3-(2,4-Dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-yl)-5-acetylaminomethyl-oxazolidin- 2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 5 aus 1 g (3,4 mmol) des Amins aus Beispiels 24, 0,34 g (3,4 mmol) Triethylamin und 0,53 g (6,8 mmol) Acetylchlorid hergestellt.
fbl. Kristalle,
Fp: 183°C
Rf (Toluol/Ethanol= 10/3)= 0,39
Ausbeute: 370 mg (38,5% d.Th.)
Beispiel 29 (5S)-3-(2,4-Dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-yl)-5-(turan-2-yl-carbonylamino­ methyl)-oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 16 aus 1 g (3,4 mmol) des Amins aus Beispiel 24, 0,34 g (3,4 mmol) Triethylamin und 0,96 g (6,8 mmol) Furan-2-carbonsäurechlorid hergestellt.
fbl. Kristalle
Fp: 84°C
Rf(Toluol/ Ethanol= 10/3)= 0,45
Ausbeute: 270 mg (20,5% d.Th.)
Beispiel 30 (5S)-3-(2,4-Dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-yl)-5-(trifluoracetylaminomethyl)- oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zu Beispiel 17 aus 1 g (3,4 mmol) des Amins aus Beispiel 24, 0,34 g (3,4 mmol) Triethylamin und 1,44 g 6,8 mmol Trifluoressig­ säureanhydrid hergestellt.
fbl. Kristalle,
Fp: 197°C
Rf (Toluol/Ethanol= 10/3)= 0,58
Ausbeute: 380 mg (31,9% d. Th.)
Beispiel 31 (5S)-3-(2,4-Dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-yl)-5-[(1R,2S)-2-fluorcyciopropyl­ carbonylaminomethyl]-oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 10 aus 0,6 g (2,05 mmol) des Amins aus Beispiel 24, 0,21 g (2,1 mmol) Triethylamin und 0,5 g (4,08 mmol) (1R,2S)-2-Fluorcyclopropancarbonsäurechlorid hergestellt.
fbl. Kristalle
Fp: 104,3°C
Rf (Toluol/Ethanol= 10/3)= 0,4
Ausbeute: 430 mg (55,4% d.Th.)
Beispiel 32 (5S)-3-(2,4-Dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-yl)-5-[(1S,2S)-2-fluorcyclopropan­ carbonylaminomethyl]-oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zu den Vorschriften der Beispiele 10 und 31 aus 0,6 g (2,05 mmol) des Amins aus Beispiel 24, 0,21 g (2,1 mmol) Triethylamin und 0,5 g (4,08 mmol) (1S,2S)-2-Fluorcyclopropancarbonsäurechlorid hergestellt.
fbl. Kristalle,
Fp: 144°C
Rf (Toluol/Ethanol)= 10/3)= 0,3
Ausbeute: 210 mg (27,1% d.Th.)
Beispiel 33 (5S)-3-(2,4-Dimethyl-2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-yl)-5-(oxazol-5-yl-carbonylamino­ methyl)-oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 9 aus 0,5 g (1,7 mmol) des Amins aus Beispiel 24, 0,17 g (1,7 mmol) Triethylamin und 0,35 g (2,6 mmol) Oxazol-5-carbonsäurechlorid hergestellt.
fbl. Kristalle
Fp: 143°C
Rf (Toluol/Ethanol= 10/3)= 0,48
Ausbeute: 200 mg (30,3% d.Th.)
Beispiel 34 (5R,S)-3-(4-Methoxycarbonyl-2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-yl)-5-tert.-butyloxy­ carbonyl-aminomethyl-oxazolidin-2-on
4 g (18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A und 3,12 g 2-tert.Butyloxycarbonyl­ amino-methyl-oxiran [Tetrahedron Lett. (1996), 37(44), 7934-7940] werden mit 100 ml abs. THF gelöst, mit 45 g Kieselgel 60 verrührt, eine halbe Stunde kräftig ge­ rührt, und anschließend wird das Lösemittel i.V. abgedampft. Man läßt das so be­ schichtete Kieselgel zwei Tage bei RT stehen und rührt es dann mit Dichlor­ methan/Methanol 49804 00070 552 001000280000000200012000285914969300040 0002019802239 00004 49685 (1/1) aus. Das Kieselgel wird abfiltriert und das Lösemittel i.V. ab­ gedampft. Das so gewonnene Rohprodukt enthält das gewünschte Aminoethanol- Derivat (1 : 1-Addukt).
Ausbeute: 6,9 g
Rf (Dichlormethan/Methanol= 15/1)= 0,54.
Es wird in 80 ml THF aufgenommen, mit der äquivalenten Menge Carbonyldiimidazol (CDI) versetzt und über Nacht gerührt. Man versetzt mit 5 ml Wasser, rührt eine Stunde und extrahiert mit Dichlormethan. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das Lösemittel im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand säulenchro­ matographisch gereinigt (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol= 50/1)
fbl. Kristalle
Fp.: 154°C
Ausbeute: 1,4 g (19%, bezogen auf das Amin aus Beispiel 13A)
Rf (Dichlormethan/Methanol= 9/1)= 0,62
Beispiel 35 (5R,S)-3-(4-Methoxycarbonyl-2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-yl)-5-aminomethyl-oxazo­ lidin-2-on-hydrochlorid
1,3 g (3,085 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34 werden in Dioxan gelöst und bei RT solange in 4 N Salzsäure gerührt, bis der Boc-Rest abgespalten ist (6 h, DC-Kon­ trolle). Das Lösemittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand i.V. ge­ trocknet.
fbl. Kristalle Fp.: 110-118°C (Zers.)
Ausbeute: 0,56 g (50.7% d.Th.)
Beispiel 36 (5R,S)-3-(4-Methoxycarbonyl-2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-yl)-5-acetylaminomethyl- oxazolidin-2-on
0,56 g (1,565 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35 werden zusammen mit 10 ml Essigsäureanhydrid und 0,48 g (4,7 mmol) Triethylamin bei RT gerührt. Nach 1 Stun­ de wird noch ein weiteres Äquivalent Triethylamin zugesetzt und über Nacht weiter­ gerührt. Anschließend wird mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase wird mit Wasser ausgeschüttelt und anschließend mit Dichlormethan reextrahiert. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird i.V. zur Trockne eingedampft.
fbl. Kristalle
Fp.: 174°C
Ausbeute: 150 mg (26,4% d.Th.)
Rf (Dichlormethan/Methanol= 9/1)= 0,44
Beispiel 37 (5R)-3-(4-Methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl)-5-hydroxymethyl-oxazolidin- 2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 26 g (87,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A, 36,4 ml Butyllithium-Lösung, 2,5 n in Hexan, und 12,5 ml (12,73 g ≅ 88,3 mmol, d= 1,018) (R)-(-)-Glycidylbutyrat in 520 ml THF hergestellt. Die säulenchromatographische Trennung erfolgt an Kieselgel 60 mit dem Laufmittel: Dichlormethan/Methanol= 100/5.
fbl. Kristalle
Fp: 150°C
Rf (Dichlormethan/Methanol)= 0,52
Ausbeute: 20 g (86,9% d.Th.)
Beispiel 38 (5R)-3-(4-Methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl)-5-methansulfonyloxy-methyl- oxazoldin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 2 aus 4 g (15,2 mmol) des Alkohols aus Beispiel 37, 2,8 g 1,9 ml (24,3 mmol, 1,6 Equivalen­ te) Mesylchlorid und 3,6 ml (25,8 mmol) Triethylamin hergestellt. Säulenchromato­ graphische Trennung mit Dichlormethan/Methanol= 100/3 als Laufmittel
fbl. Kristalle Rf (Dichlormethan/Methanol= 100/5)= 0,69
Ausbeute: 3g (57,7% d.Th.)
Beispiel 39 (5R)-3-(4-Methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl)-5-azidomethyl-oxazolidin-2- on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 3 aus 0,65 g (1,9 mmol) des Mesylats aus Beispiel 38 und 0,12 g Natriumazid hergestellt. Säulen­ chromatographische Trennung an Kieselgel 60 mit Dichlormethan/Methanol= 100/5 als Laufmittel
gelbliches Öl
Rf (Dichlormethan /Methanol= 100/5)= 0,77
Ausbeute: 260 mg (47,3% d.Th)
Beispiel 40 (5S)-3-(4-Methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl)-5-aminomethyl-oxazolidin-2- on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 4
  • a) aus 0,7 g (2,42 mmol) des Azids aus Beispiel 39 und 70 mg Pd-C, 10%ig, hergestellt. Säulenchromatographische Reinigung mit Methylenchlorid/Metha­ nol= 9/1 als Laufmittel.
    Ausbeute 0,38 g (59,7% d.Th.)
    oder
  • b) 0,98 g (3,4 mmol) des Azids aus Beispiel 39 werden unter Argon-Atmosphäre in 25 ml Methanol gelöst und mit 0,5 g Pd-C-Katalysator (10%ig) in wenig Methanol versetzt. Man gibt 1,1 g (17,45 mmol 5 Equivalente) Ammo­ niumformiat zu und rührt 10 Minuten bei Rückfluß. Nach Abkühlen und Abfiltrieren des Katalysators dampft man zur Trockene ein und trennt den Rest säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel Dichlormethan/­ Methanol= 85/15 bis 8/2)
    Ausbeute: 0,41 g (46% d.Th.)
    Rf (Dichlormethan /Methanol= 100/7)= 0,27
    fbl. Öl
Beispiel 41 (5S)-3-(4-Methyl-3,4-dihydrn-2H-1,4-benzoxazin-7-yl)-5-acetylaminomethyl-oxazoli­ din-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 5 aus 50 mg (0,19 mmol) des Amins aus Beispiel 40, 0,016 ml (1,2 Equivalente) Acetylchlorid und 0,035 ml (1,35 Equivalente) Triethylamin hergestellt.
fbl. Schaum
Rf (Dichlormethan/Methanol= 9/1)= 0,67
Ausbeute: 55 mg (94,9% d.Th.)
Beispiel 42 (5S)-3-(4-Methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl)-5-acetylaminomethyl-oxazo­ lidin-2-on-hydrochlorid
230 mg (0,754 mmol) der Verbindung aus Beispiel 41 werden in 5 ml 1molarer HCl und 20 ml Wasser gelöst, filtriert und das Filtrat über Nacht lyophilisiert.
fbl. Schaum
Ausbeute: quantitativ (255 mg)
Beispiel 43 (5S)-3-(4-Methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl)-5-propionylaminomethyl-oxa­ zolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 8 aus 220 mg (0,836 mmol) des Amins aus Beispiel 40, 1,1 mmol= 0,09 ml (1,2 Equivalente) Propionylchlorid und 0,16 ml Triethylamin (1,09 mmol) hergestellt.
fbl. Schaum
Rf (Dichlormethan /Methanol= 9/1)= 0,76
Ausbeute: 260 mg (97,4% d.Th.)
Beispiel 44 (5S)-3-(4-Methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl)-5 -propionylaminomethyl-oxa­ zolidin-2-on-hydrochlorid
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 42 aus 260 mg (0,814 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43, 4 ml 1n Salzsäure und 20 ml Wasser hergestellt.
fbl. Schaum
Ausbeute: 240 mg (92,3% d.Th.)
Beispiel 45 (5S)-3-(4-Methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl)-5-cyclopropyl-carbonyl­ aminomethyl-oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 5 aus 80 mg (0,304 mmol) des Amins aus Beispiel 40, 0,04 ml (0,365 mmol) Cyclopropancarbon­ säurechlorid und 0,06 ml (0,41 mmol) Triethylamin hergestellt.
fbl. Öl
Rf (Dichlormethan/Methanol= 100/7)= 0,35
Ausbeute: 67 mg (66,6% d.Th.)
Beispiel 46 (5S)-3-(4-Methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl)-5-methoxycarbonyl-amino­ methyl-oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 6 aus 80 mg (0,304 mmol) des Amins aus Beispiel 40, 0,03 ml (d= 1,223 ≅ 36,7 mg, 0,39 mmol) Cyclopropancarbonsäurechlorid und 0,06 ml (0,41 mmol) Triethylamin hergestellt.
fbl. Schaum
Rf (Dichlormethan/Methanol= 100/5)= 0,64
Ausbeute: 84 mg (86% d.Th.)
Beispiel 47 (5S)-3-(4-Methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl)-5-methylthiocarbamoyl­ aminomethyl-oxazolidin-2-on
50 mg (0,19 mmol) des Amins aus Beispiel 40 werden in 2 ml THF gelöst, mit 14 mg (0,19 mmol) Methylisothiocyanat versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Säulen­ chromatographische Trennung mit Kieselgel 60 und Dichlormethan/Methanol= 100/5 als Laufmittel.
fbl. Schaum
Rf (Dichlormethan/Methanol= 100/5)= 0,6
Ausbeute: 58 mg (86,7% d.Th.)
Beispiel 48 (5S)-3-(4-Methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl)-5-morpholino-propylthio­ carbamoyl-aminomethyl-oxazolidin-2-on
Analog Beispiel 47 wird die Titelverbindung aus 30 mg (0,114 mmol) der Verbindung aus Beispiel 40 und 21 mg (0,114 mmol) Morpholinopropylisothiocyanat in 2 ml THF hergestellt. Säulenchromatographische Trennung mit Kieselgel 60 und Dichlormethan­ /Methanol= 9/1 als Laufmittel.
fbl. Schaum
Rf (Dichlormethan/Methanol= 9/1)= 0,54
Ausbeute. 41 mg (80% d.Th.)
Beispiel 49 (5S)-3-(4-Methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl)-5 -(3-pyridylthiocarbamoyl­ amino-methyl)-oxazolidin-2-on
Analog Beispiel 47 wird die Titelverbindung aus 30 mg (0,114 mmol) des Amins aus Beispiel 40 und 160 mg (0,114 mmol) 3-Pyridylisothiocyanat in 2 ml THF herge­ stellt. Säulenchromatographische Trennung mit Kieselgel 60 und Dichlormethan/­ Methanol= 100/7 als Laufmittel.
fbl. Schaum
Rf (Dichlormethan/Methanol= 100/7)= 0,49
Ausbeute: 31 mg (67,1% d.Th.)
Beispiel 50 (5S)-3-(4-Methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl)-5 -carbamoyl-aminomethyl- oxazolidin-2-on
0,2 g (0,76 mmol) des Amins aus Beispiel 40, 64 mg (0,76 mmol) Kaliumcyanat und 0,76 ml (0,76 mmol) 1molare HCl-Lösung in 333 ml Wasser werden 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen rührt man mit 10 ml Essigwasser aus, trennt die organische Phase ab, dampft i.V. zur Trockene ein und trennt den Rückstand säulen­ chromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol= 9/1)
fbl. Schaum
Rf (Dichlormethan/ Methanol= 9/1)= 0,55
Ausbeute: 120 mg (51,6% d.T.)
Beispiel 51 (5R,S)-3-(4-Methoxycarbonyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl)-5-acetyl-amino­ methyl-oxazolidin-2-on
250 mg (1,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A werden in 1 ml Dichlormethan gelöst, mit 194 mg (1,68 mmol) 2-Acetylaminomethyl-oxiran (Lit.: analog J. Kitchin et al., J. Med. Chem. 37, 1994, 3707-16) und mit 3 g Kieselgel versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Da laut DC die Umsetzung nur gering ist, versetzt man mit weiteren 70 mg ( ≈ 1/2 Equivalent) Oxiran und läßt 2 Tage bei RT reagieren. Dann wird das Kieselgel mit 5 ml Dichlormethan und 3 ml Methanol eluiert, das Kieselgel abfiltriert und die organische Phase i.V. zur Trockne eingedampft. Die säulenchroma­ tographische Trennung an Kieselgel 60 mit Dichlormethan/Methanol= 100/5 als Laufmittel (Rf= 0,4) ergibt 70 mg (18% d.Th.) des gewünschten Aminoalkohols. Dieser wird in 2 ml THF aufgenommen, mit 120 mg (1,4 Equivalenten) Carbonyl­ diimidazol versetzt und über Nacht bei 50°C gerührt. Der Ansatz wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und säulenchromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/­ Methanol= 100/5, Rf= 0,5).
fbl. Schaum
Ausbeute: 74 mg (17,6% d.Th.)
Beispiel 52 (5R)-3-(6,7-Dihydro-5H-pyrido-[1,2,3-de]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-9-yl)-5-hydroxy­ methyl-oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 0,5 g (1,48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A, 0,78 g (1,35 mmol) n-Butyllithium- Lösung in n-Pentan (1,7N) und 0,19 ml (1,35 mmol) (R)-(-)-Glycidylbutyrat in THF hergestellt.
fbl. Kristalle
Fp 183-5°C
Rf (Dichlormethan/Methanol= 100/5)= 0,33
Ausbeute: 165 mg (36,7% d.Th.)
Beispiel 53 (5R)-3-(6,7-Dihydro-5H-pyrido-[1,2,3-de]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-9-yl)-5-methan­ sulfonyloxy-methyl-oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 2 aus 1 g (3,3 mmol) des Alkohols aus Beispiel 52, 0,6 g (5,28 mmol) (1,6 Equivalenten 0,41 ml) Mesylchlorid und 0,57 g (5,61 mmol, 1,7 Equivalenten 0,8 ml) Triethyl­ amin hergestellt. Säulenchromatographische Trennung mit Kieselgel 60 und Dichlor­ methan/Methanol= 100/5 als Laufmittel.
fbl. Kristalle
Ausbeute 0,94 g (74,6% d.Th.)
Beispiel 54 (5R)-3-(6,7-Dihydro-5H-pyrido-[1,2,3-de]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-9-yl)-5-azido­ methyl-oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 3 aus 0,9 g (2,36 mmol) des Mesylats aus Beispiel 53 und 0,15 g (2,34 mmol) Natriumazid in 6 ml DMF hergestellt.
fbl. Kristalle, Fp: 135°C
Rf (Dichlormethan/ Methanol = 100/5) = 0,86
Ausbeute: 0,65 g (83,% d.Th.)
Beispiel 55 (5S)-3-(6,7-Dihydro-5H-pyrido-[1,2,3-de]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-9-yl)-5-amino­ methyl-oxazolidin-2-on
0,5 g (1,52 mmol) des Azids aus Beispiel 54 werden unter Argonatmosphäre in 2,5 ml Dimethoxyethan vorgelegt und unter Rühren bei 50°C tropfenweise mit 0,22 ml (1,82 mmol ≅ 1,2 Equivalenten) Trimethylphosphlt (P(OCH3)3) in 2,5 ml Dimethoxy­ ethan versetzt. Dann erhitzt man 3 Stunden zum Sieden. Man versetzt mit 0,3 ml 6 n Salzsäure und erhitzt weitere 3 Stunden zum Sieden. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 3 ml gesättigter Natrium-hydrogencarbonatlösung und extrahiert mit Di­ chlormethan. Die organische Phase wird i.V. zur Trockne eingedampft und der Rückstand säulenchromatographiert (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Metha­ nol= 9/1).
fbl. Schaum
Ausbeute: 0,28 g (60,8% d.Th.)
Beispiel 56 (5S)-3-(6,7-Dihydro-5H-pyrido-[1,2,3-de]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-9-yl)-5-acetyl­ aminomethyl-oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 5 aus 250 mg (0,822 mmol) des Amins aus Beispiel 55, 0,08 ml (1,15 mmol 1,4 Equivalenten, d= 1,104) Acetylchlorid und 0,17 ml (1,23 mmol 1,5 Equivalenten) Triethylamin hergestellt. Chromatographische Trennung mit Kieselgel 60 und als Laufmittel Di­ chlormethan/ Methanol= 100/4.
fbl. Schaum
Ausbeute: 170 mg (59,9% d.Th.)
Beispiel 57 (5S)-3-(6,7-Dihydro-5H-pyrido-[1,2,3-de]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-9-yl)-5-propio­ nyl-aminomethyl-oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 8 aus 300 mg (0,99 mmol) des Amins aus Beispiel 55, 0,1 ml (1,19 mmol d= 1,065) Propionyl­ chlorid und 0,19 ml (1,36 mmol) Triethylamin hergestellt. Chromatographie : Kiesel­ gel 60, Dichlormethan/Methanol= 100/7
fbl. Schaum
Ausbeute: 210 mg (59,1% d.Th.)
Beispiel 58 (5S)-3-(6,7-Dihydro-5H-pyrido-[1,2,3-de]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-9-yl)-5-cyclo­ propan-carbonylaminomethyl-oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 10 aus 250 mg (0,825 mmol) des Amins aus Beispiel 55, 0,09 ml (0,1 g, 0,99 mmol, 1,2 Equivalenten d= 1,152) Cyclopropancarbonsäureclorid und 0,15 ml (1,1 mmol, 1,35 Equivalenten) Triethylamin hergestellt.
fbl. Schaum
Ausbeute: 198 mg (64,7% d.Th.)
Beispiel 59 (5S)-3-(6,7-Dihydro-5H-pyrido-[1,2,3-de]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-9-yl)-5-methoxy­ carbonylaminomethyl-oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 6 aus 300 mg (0,99 mmol) des Amins aus Beispiel 55, 0,11 g (1,19 mmol, 1,2 Equivalenten, 0,9 ml) Chlorameisensäuremethylester und 0,18 ml (1,29 mmol) Triethylamin hergestellt.
fbl. Schaum
Ausbeute: 90 mg (25,2% d.Th.)
Beispiel 60 (5R)-3-(6,7-Dihydro-5H-pyrido-[1,2,3-de]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-9-yl)-5- hydroxymethyl-oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 0,54 g (1,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27A, 0,66 ml (1,7 mmol) n-Butyllithium- Lösung in n-Hexan, 2,5 n, und 0,24 ml (1,7 mmol, d= 1,018) (R)-(-)-Glycidylbutyrat hergestellt. Chromatographische Trennung: Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/­ Methanol= 100/3
fbl. Öl
Ausbeute: 356 mg (72,3% d.Th.)
Beispiel 61 (5R)-3-(6,7-Dihydro-5H-pyrido-[1,2,3-de]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-9-yl)-5- methansulfonyloxymethyl-oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 2 aus 0,22 g (0,76 mmol) des Alkohols aus Beispiel 60, 0,14 g (1,21 mmol, 1,6 Equivalenten, 0,09 ml) Mesylchlorid und 0,18 ml (1,29 mmol, 1,7 Equivalenten) Triethylamin herge­ stellt.
fbl. Öl
Ausbeute: 0,35 g, roh (<100% d.Th.)
Nach chromatographischer Trennung an Kieselgel 60 und Dichlormethan/Methanol = 100/5 als Laufmittel erhält man 77,5% d.Th.
Beispiel 62 (5R)-3-(6,7-Dihydro-5H-pyrido-[1,2,3-de]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-9-yl)-5- azidomethyl-oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 3 aus 3,12 g (8,48 mmol) des Mesylats aus Beispiel 61 und 0,55 g (8,48 mmol) Natriumazid in 30 ml DMF hergestellt. Chromatographische Trennung: Kieselgel 60, Laufmittel: Di­ chlormethan/Essigester= 9/1
fbl., zähes Öl
Ausbeute: 2,15 g (80,5% d.Th.)
Beispiel 63 (5S)-3-(6,7-Dihydro-5H-pyrido-[1,2,3-de]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-9-yl)-5- aminomethyl-oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 55 aus 0,3 g (0,95 mmol) des Azids aus Beispiel 62 und 0,13 ml (1,14 mmol) Triethylphosphit (1,2 Equivalenten) in 3 ml Dimethoxyethan hergestellt. Chromatographische Trennung:
Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol= 9/1)= 0,26
Ausbeute: 80 mg (29,1% d.Th.)
Das folgende Nebenprodukt wurde isoliert:
Beispiel 64 (5S)-3-(6,7-Dihydro-5H-pyrido-[1,2,3-de]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-9-yl)-5- dimethoxyphosphonylaminomethyl-oxazolidin-2-on
Rf (Dichlormethan/Methanol= 9/1)= 0,62
Ausbeute: 50 mg (13,3% d.Th.)
Beispiel 65 (5S)-3-(6,7-Dihydro-5H-pyrido-[1,2,3-de]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-9-yl)-5- acetylamino-methyl-oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 5 aus 80 mg (0,28 mmol) des Amins aus Beispiel 63, 0,03 ml (1,4 Equivalenten) Acetylchlorid und 0,06 ml (1,5 Equivalenten) Triethylamin hergestellt. Chromatographische Trennung: Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol= 9/1)= 0,53
Ausbeute: 70 mg (76,3% d.Th.)
Beispiel 66 (5S)-3-(6,7-Dihydro-5H-pyrido-[1,2,3-de]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-9-yl)-5- propionyl-aminomethyl-oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 8 aus 0,1 g (0,346 mmol) des Amins aus Beispiel 63, 0,04 ml (0,416 mmol, 1,2 Equivalenten) Propionylchlorid und 0,065 1(0,467 mol) Triethylamin hergestellt. Chromatographi­ sche Trennung, Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 9/1
fbl. Schaum
Rf (Dichlormethan/Methanol = 9/1) = 0,7
Ausbeute 85 mg (71,2% d.Th.)
Beispiel 67 (5S)-3-(6,7-Dihydro-5H-pyrido-[1,2,3-de]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-9-yl)-5- cylopropan-carbonylaminomethyl-oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 10 aus 150 mg (0,52 mmol) des Amins aus Beispiel 63, 0,056 ml (0,623 mmol, 1,2 Equivalenten d = 1,152) Cyclopropancarbonsäurechlorid und 0,1 ml (0,702 mmol, 1,35 Equivalenten) Triethylamin hergestellt. Chromatographische Trennung: Kieselgel 60, Laufmittel:
Dichlormethan/Methanol= 9/1
fbl. Schaum
Rf (Dichlormethan/Methanol= 9/1)= 0,64
Ausbeute: 80 mg (43,1% d.Th.)
Beispiel 68 (5S)-3-(6.7-Dihydro-5H-pyrido-[1,2,3-de]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-9-yl)-5- methoxycarbonylaminomethyl-oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 6 aus 190 mg (0,66 mmol) des Amins aus Beispiel 63, 0,075 g (0,79 mmol, 1,2 Equivalenten) Chlorameisensäuremethylester und 0,12 ml (0,89 mol) Triethylamin hergestellt.
fbl. Schaum
Rf (Dichlormethan/Methanol= 9/1)= 0,66
Ausbeute: 100 mg (43,7% d.Th.)
Beispiel 69 (5R)-3-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-6-yl-5-hydroxymethyl-oxazolidin- 2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 aus 6 g (19,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21A, 7,2 ml (19,2 mmol) Butyllithiumlö­ sung (2,5 molar) und 3 ml (21 mmol) (R)-(-)-Glycidylbutyrat hergestellt.
fbl. Kristalle
Ausbeute: 4,5 g (84,8% d.Th.)
Beispiel 70 (5R)-3-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-6-yl)5-methansulfonyloxymethyl- oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 2 aus 4,2 g (15,2 mmol) des Alkohols aus Beispiel 69, 3,5 ml (25,7 mmol) Triethylamin und 1,75 ml (25,3 mmol) Mesylchlorid in 50 ml Pyridin hergestellt.
fbl. Produkt
Ausbeute, roh: 6 g (< 100% d.Th.)
Beispiel 71 (5R)-3-(1-Methyl-1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-on-6-yl)-5-azidomethyl-oxazolidin-2- on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 3 aus 0,5 g (1,47 mmol) des Mesylats aus Beispiel 70 und 110 mg (169 mmol) Natriumazid in 10 ml DMF bei 80°C hergestellt.
Beispiel 72 (5S)-3-(1-Methyl-1,2,3,4-terahydrochindin-2-on-6-yl)-5-aminomethyloxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 4 aus 1 g (3,3 mmol) des Azids aus Beispiel 71 und 100 mg Pd-C, 5%ig, bei 3 bar Wasserstoff und RT hergestellt.
fbl. Produkt
Ausbeute: 0,9 g ( quantitativ)
Beispiel 73 (5S)-3-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-6-yl)-5-acetylaminomethyl-oxazo­ lidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiel 5 aus 400 mg (1,45 mmol) des Amins aus Beispiel 71, 10 ml Pyridin und 0,153 ml (2,17 mmol) Acetylchlorid hergestellt. Säulenchromatographische Trennung: Kieselgel 60, Lauf­ mittel: Dichlormethan/Methanol= 100/1
fbl. Kristalle,
Fp: 233°C (Zers.)
Ausbeute: 140 mg (30,4% d.Th.)
Beispiel 74 (5S)-3-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-6-yl)-5-propionylaminomethyl­ oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 8 aus 0,39 mg (1,09 mmol) des Amins aus Beispiel 72, 10 ml Pyridin und 0,141 g (1,63 mmol) Propionylchlorid hergestellt. Säulenchromatographische Trennung: Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol= 100/1
fbl. Kristalle,
Fp: 187°C (Zers.)
Ausbeute: 208 mg (57,6% d.Th.)
Beispiel 75 (5S)-3-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-6-yl)-5-methoxycarbonyl-amino­ methyl-oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 6 aus 300 mg (1,09 mmol) des Amins aus Beispiel 72, 10 ml Pyridin und 0,126 ml (1,63 mmol) Chlorameisensäuremethylester hergestellt. Säulenchromatographische Trennung: Kie­ selgel 60: Dichlormethan/Methanol= 100/1
fbl. Kristalle,
Fp: 181°C (Zers.)
Ausbeute: 150 mg (41,3% d.Th.)
Beispiel 76 (5R)-3-(1-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-6-yl)-5-hydroxymethyl-oxazolidin-2- on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 69 aus 1 g (3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A, 1,1 ml (3 mmol) Buthyllithiumlösung (2,5M) und 0,46 ml (3,3 mmol) (R)-(-)-Glycidylbutyrat hergestellt. Säulenchromato­ graphische Trennung: Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol= 100/1
fbl. Produkt
Ausbeute: 20,6 mg (23,7% d.Th.)
Beispiel 77 (5R)-3-(1-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-6-yl)-5-methansulfonyloxymethyl- oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 70 aus 12 g (41,4 mmol) des Alkohols aus Beispiel 76, 100 ml Pyridin, 9,36 ml (69,6 mmol, d = 0,73) Triethylamin und 4,68 ml (68,76 mmol, d= 1,474) Mesylchlorid hergestellt.
fbl. Produkt
Ausbeute: 9 g (59,0% d.Th.)
Beispiel 78 (5R)-3-(1-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-6-yl)-5-azidomethyl-oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 71 aus 9 g (24,4 mmol) des Mesylats aus Beispiel 73 und 1,74 g (26,9 mmol) Natriumazid in 100 ml DMF hergestellt.
fbl. Produkt
Ausbeute: 6,4 g (83,2% d.Th.)
Beispiel 79 (5S)-3-(1-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-6-yl)-5-aminomethyl-oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 72 aus 6 g (19 mmol) des Azids aus Beispiel 78 und 500 mg Pd-C, 5%-ig, bei 3 bar Wasserstoff und RT über Nacht hergestellt.
fbl. Produkt
Ausbeute: 3g (54,5% d.Th.)
Beispiel 80 (5S)-3-(1-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-6-yl)-5-acetylaminomethyl-oxazoli­ din-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 73 aus 0,4 g (1,38 mmol) des Amins aus Beispiel 79, 10 ml Pyridin und 0,15 ml (2,7 mmol) Acetylchlorid hergestellt. Säulenchromatographische Trennung: Kieselgel 60, Lauf­ mittel: Dichlormethan/Methanol= 10/1
fbl. Kristalle
Fp: 185°C (Zers.)
Ausbeute: 110 mg (24,1% d.Th.)
Beispiel 81 (5S)-3-(1-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-6-yl)-5-propionylaminomethyl-oxa­ zolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 74 aus 0,4 g (1,38 mmol) des Amins aus Beispiel 79, 10 ml Pyridin und 0,18 ml (2,07 mmol Propionylchlorid hergestellt. Säulenchromatographische Trennung: Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol= 100/1
fbl. Kristalle
Fp: 120°C
Ausbeute: 260 mg (54,5% d.Th.)
Beispiel 82 (5S)-3-(1-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-6-yl)-5-methoxycarbonyl­ aminomethyl-oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 76 aus 0,4 g (1,38 mmol) des Amins aus Beispiel 79, 10 ml Pyridin und 0,15 ml (2,07 mmol) Chlorameisensäuremethylester hergestellt. Säulenchromatographische Trennung: Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/1.
fbl. Kristalle,
Fp: 188°C (Zers.)
Ausbeute: 200 mg (41,7% d.Th.)
Beispiel 83
(5R)-3-(1-Isopropyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-6-yl)-5-hyroxymethyl-oxazo­ lidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 69 aus 12 g (35,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27A, 13,27 ml (35,4 mmol) Butyllithium, (2,5 molar) und 5,5 ml (38,7 mmol) (R)-(-)-Glycidylbutyrat hergestellt.
fbl. Produkt
Ausbeute, roh: 12 g (< 100%, 10,8 g)
Beispiel 84 (5R)-3-(1-Isopropyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-6-yl)-5-methansulfonyl-oxy­ methyl-oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 70 aus 10,8 g (35,5 mmol) des Alkohols aus Beispiel 83, 100 ml Pyridin, 8,2 ml (60,3 mmol) Tri­ ethylamin und 4,08 ml (59 mmol) Mesylchlorid bei 0°C hergestellt. Säulenchromato­ graphische Trennung: Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol 100/1
fbl. Kristalle,
Fp: 156°C
Ausbeute: 1,1 g (8,1% d.Th.); 4 g Edukt zurückgewonnen
Beispiel 85 (5R)-3-(1-Isopropyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-6-yl)-5-azidomethyl-oxazolidin- 2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 71 aus 5 g (13,6 mmol) des Mesylats aus Beispiel 84 und 1,02 g (15,6 mmol) Natriumazid in 50 ml DMF hergestellt.
fbl. Produkt
Ausbeute, roh: 5 g
Beispiel 86 (5S)-3-(1-Isopropyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-6-yl)-5-aminomethyl-oxazolidin- 2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 72 aus 5 g (15,2 mmol) des Azids aus Beispiel 85 und 500 mg Pd-C, 5%ig, in 50 ml Metha­ nol/DMF (1/1) hergestellt.
fbl. Produkt
Ausbeute: 4,2 g (91,1% d.Th.)
Beispiel 87 (5S)-3-(1-Isopropyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-6-yl)-5-acetylarninomethyl-oxa­ zolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 73 aus 0,6 g (2 mmol) des Amins aus Beispiel 86, 10 ml Pyridin und 0,21 ml (3 mmol) Acetyl­ chlorid hergestellt. Säulenchromatographische Trennung: Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 100/1
fbl. Produkt
Ausbeute: 270 mg (39,1% d.Th.)
Beispiel 88 (5S)-3-(1-Isopropyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-6-yl)-5-propionylaminomethyl- oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 74 aus 0,3 g (1 mmol) des Amins aus Beispiel 86, 10 ml Pyridin und 0,13 IM (1,5 mmol) Propionylchlorid hergestellt. Säulenchromatographische Trennung: Kieselgel 60,
Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol= 100/1
fbl. Produkt
Ausbeute: 160 mg (44,5% d.Th.)
Beispiel 89 (5S)-3-(1-Isopropyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-6-yl)-5-methoxycarbonyl­ aminomethyl-oxazolidin-2-on
Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 75 aus 0,3 g (1 mmol) des Amins aus Beispiel 86, 10 ml Pyridin und 0,11 ml (1,5 mmol) Chlor­ ameisensäuremethylester hergestellt. Säulenchromatographische Trennung: Dichlor­ methan/ Methanol= 100/1
fbl. Produkt
Ausbeute: 140 mg (38,7% d.Th.)
Beispiel 90 (5R)-3-(4-Methyl-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzthiazin-7-yl)-5-hydroxymethyl- oxazolidin-2-on
14,3 g (41,3 mmol) 7-Benzyloxycarbonylamino-4-methyl-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H- 1,4-benzothiazin werden in 85 ml DMSO mit 7 ml (50 mmol) R-(-)-Glycidylbutyrat und 1 ml tert.Butylimino-tris-(dimethylamino)-phosphoran bei 90°C über Nacht ge­ rührt. Anschließend werden 0,91 g Kaliumcarbonat und 13 ml Methanol zugegeben.
Das Gemisch wird 30 Minuten bei 40°C gerührt. Der Ansatz wird auf Wasser gege­ ben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/1,5) chromatographiert.
Ausbeute: 1,3 g (10% d.Th.)
Beispiel 91 (5R)-3-(4-Methyl-2H-1,4-benzthiazin-3-on-7-yl)-5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-on
27,6g (0,084 mol) 4-Methyl-2H-1,4-benzthiazin-3-on werden in 480 ml THF p.a. bei -78°C unter Argon vorgelegt. Es werden 33,6 ml (0,084 mol) n-Butyllithium (2,5N in Hexan) und anschließend 11,76 ml (0,084 mol) (R)-(-)-Glycidylbutyrat zugetropft und unter Erwärmung auf Raumtemperatur über Nacht nachgerührt. Der Ansatz wird mit gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt, mit Essigester extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wird mit Metha­ nol verrieben und getrocknet.
Ausbeute: 18 g (73% d.Th.)
Rf (Dichlormethan/Methanol= 100/5)= 0,29
Analog zum Beispiel 91 werden die Verbindungen in Tabelle 1 erhalten:
Tabelle 1
Beispiel 94 (5R)-3-(4-Methyl-1,1-dioxo-2H-1,4-benzthiazin-3-on-7-yl)-5-methan-sulfonyloxy­ methyl-oxazolidin-2-on
2,4 g (7,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 91 werden mit 1,54 ml Triethylamin in 40 ml Dichlormethan bei 0°C vorgelegt. Es wird die Lösung von 0,96 ml Methan­ sulfonylchlorid in 3 ml Dichlormethan zugetropft und 30 Minuten nachgerührt. Alle flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Eiswasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Es wird über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wird mit Ether verrieben.
Ausbeute: 1,6 g (53% d.Th.)
fbl. Öl
Rf (Dichlormethan/Methanol = 9/1) = 0,59
Analog zum Beispiel 94 werden die in Tabelle 2 enthaltenen Verbindungen synthe­ tisiert:
Tabelle 2
Beispiel 98 (5R)-3-(4-Methyl-1,1-dioxo-1,4-benzthiazin-7-yl)-5-azidomethyl-oxazolidin-2-on
1,6 g (4,1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 94 werden mit 346 mg (5,33 mmol) Natriumazid in 5 ml DMF 6 Stunden bei 70°C gerührt. Der abgekühlte Ansatz wird auf Eiswasser gegeben, mit Dichlormethan extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert.
Rohausbeute: 1,3 g
Analog zum Beispiel 98 werden die Verbindungen in Tabelle 3 erhalten:
Tabelle 3
Beispiel 102 (5S)-3-(4-Methyl-1,1-dioxo-2H-1,4-benzthiazin-7-yl)-5 -aminomethyl-oxazolidin-2- on-hydrochlorid
2 g (4,1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 98 werden in 200 ml Essigester mit 200 mg Pd/C bei 3 bar bis zur vollständigen Umsetzung hydriert. Der Ansatz wird über Celite filtriert und einrotiert. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel:
Dichlormethan /Methanol= 10/1) chromatographiert.
Ausbeute: 400 mg (32% d.Th.)
Fp: amorph, fbl.
Rf (Dichlormethan /Methanol= 9 : 1): 0,13
Beispiel 103 (5S)-3-(4-Methyl-2H-1,4-benzthiazin-3-on-7-yl)-5 -aminomethyl-oxazolidin-2-on- hydrochlorid
9 g (28,13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 99 werden in 40 ml Ethylenglycoldi­ methylether vorgelegt. Bei 50°C werden 4,22 g (33,75 mmol) Trimethylphosphit zugetropft und 1 Stunde bei 1 00°C gerührt. Der abgekühlte Ansatz wird mit 5 ml 6N Salzsäure versetzt und 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird im Argonstrom abdestilliert, der Rückstand in Methanol aufgenommen und das Produkt mit Ether ausgefällt.
Ausbeute: 5,9 g (65% d.Th.)
Schmelzpunkt: < 250°C
Analog zum Beispiel 103 werden die Verbindungen in Tabelle 4 erhalten:
Tabelle 4
Beispiel 106 (5S)-3-(4-Methyl-2H-1,4-benzthiazin-3-on-7-yl)-5-acetylaminomethyl-oxazolidin-2- on
822 mg (2,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 103 werden mit 0,76 ml (5,5 mmol) Triethylamin in 30 ml Dichlormethan vorgelegt. Bei 0°C wird die Lösung von 216 mg Acetylchlorid in 1 ml Dichlormethan zugetropft und 30 Minuten nachgerührt. Der Ansatz wird einrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlor­ methan/ Methanol= 100/5) chromatographiert. Das erhaltene Produkt wird mit Ether verrieben.
Ausbeute: 700 mg (83% d.Th.)
Schmelzpunkt: 216°C
Rf (Dichlormethan/Methanol = 100/5) = 0,21
Die in Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen werden in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 106 hergestellt.
Tabelle 5
Beispiel 161 (5S)-3-(2H-1,4-Benzothiazin-3-on-7-yl)-5-acetylaminomethyl-oxazolidin-2-on
4 g (13,6 mmol) (5S)-3-(Benzothiazol-6-yl)-5-acetylaminomethyl-oxazolidin-2-on werden in 9,6 ml Ethanol und 4,8 ml Hydrazinhydrat 2 Stunden bei 80°C gerührt. Anschließend werden 1,376 g (14,56 mmol) Chloressigsäure und 1,456 g Natrium­ hydroxid in 14,6 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird ca. 30 Minuten am Rück­ fluß gekocht. Der Ansatz wird auf Wasser gegeben, mit konzentrierter Salzsäure sauer gestellt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 2 g (45% d.Th.)
Beispiel 162 (5S)-3-(4-Ethyl-2H-1,4-benzothiazin-3-on-7-yl)-5-acetylaminomethyl-oxazolidin-2- on
612 mg (2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 161 werden mit 456 mg (3 mmol) DBU in 4 ml DMF 1 Stunde bei 60°C gerührt. Anschließend werden 374 mg (2,4 mmol) Jodethan zugegeben und 2 Stunden bei 100°C gerührt. Der Ansatz wird auf Wasser gegeben, mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Lauf­ mittel: Dichlormethan/Methanol= 100/3) chromatographiert.
Ausbeute: 180 mg (25% d.Th.)
Schmelzpunkt: 174°C
Rf (Dichlormethan/Methanol= 9/1)= 0,53
Beispiel 163 (5S)-3-(4-Isopropyl-2H-1,4-benzothiazin-3-on-7-yl)-5-acetylaminomethyl-oxazolidin- 2-on
1 g (3,1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 161 wird mit 1,95 g (11,5 mmol) Iso­ propyliodid und 1,285 g (9,3 mmol) Kaliumcarbonat in 45 ml 2-Propanol über Nacht am Rückfluß gekocht. Anschließend wird nochmals die gleiche Menge Isopropyliodid nachgegeben und erneut 24 Stunden gekocht. Der Ansatz wird filtriert, eingeengt und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol= 100/3) chromato­ graphiert. Das erhaltene Rohprodukt wird mit Ether verrieben.
Ausbeute: 200 mg (29% d.Th.)
Schmelzpunkt: 150°C
Beispiel 164 (5S)-3-(4-Methyl-1,1-dioxo-2H-1,4-benzothiazin-3-on-7-yl)-5-acetylaminomethyl- oxazolidin-2-on
402 mg (1,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 106 werden mit 1,07 g (2,16 mmol) Magnesiummonoperoxyphthalsäuresalz (80%) in 80 ml Dichlormethan 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Der Ansatz wird mit Natriumhydrogensulfit-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol= 100/4) chromatographiert. Das erhaltene Rohprodukt wird in Essigester aufgenommen und durch Zugabe von Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 45 mg (10% d.Th.)
Schmelzpunkt: 159°C
Rf (Dichlormethan/Methanol= 100/5)= 0,11
Beispiel 165 (5S)-3-(4-Methyl-1-oxo-2H-1,4-benzothiazin-3-on-7-yl)-5-acetylaminomethyl-oxazo­ lidin-2-on
201 mg (0,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 106 werden mit 445 mg (0,72 mmol) Magnesiummonoperoxyphthalsäuresalz in 40 ml Dichlormethan 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird analog Beispiel 164 aufgearbeitet.
Ausbeute: 28 mg (13% d.Th.)
Schmelzpunkt: 166°C
Rf (Dichlormethan/Methanol= 100 : 5)= 0,07
Beispiel 166 (5S)-3-(2-Benzyliden-4-methyl-2H-1,4-benzothiazin-3-on-7-yl-5-acetylamino-methyl- oxazolidin-2-on
335 mg (0,79 mmol) der Verbindung aus Beispiel 106 werden in 2 ml DMF mit 176 mg (1,6 mmol) Benzaldehyd vorgelegt. Anschließend werden 108 mg (1,9 mmol) Natriummethylat zugegeben und 90 Minuten auf 100°C erwärmt. Der abgekühlte Ansatz wird auf Wasser gegeben und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol= 100/4) chromatographiert. Das erhaltene Zwischenprodukt wird mit 92 mg (0,057 mmol) Carbonyldiimidazol in 5 ml Tetra­ hydrofuran über Nacht bei 60°C gerührt. Der Ansatz wird eingeengt und der Rück­ stand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol= 100/3) chromatographiert.
Ausbeute: 110 mg (26% d.Th.)
Schmelzpunkt: 226°C
Rf (Dichlormethan/Methanol = 100/5) = 0,47
Analog zum Beispiel 166 werden die in Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen erhal­ ten:
Tabelle 6
Beispiel 170 (5S)-3-(2-Benzyl-4-methyl-2H-1,4-benzothiazin-3-on-7-yl)-5-acetylaminomethyl-oxa­ zolidin-2-on
250 mg (0,55 mmol) der Verbindung aus Beispiel 166 werden in 100 ml THF mit 50 mg Pd/C (10%) bei 50°C und 3 bar über Nacht hydriert. Der Katalysator wird ab­ filtriert und das Lösungsmittel einrotiert. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Lauf­ mittel: Dichlormethan/Aceton= 2/1) chromatographiert.
Ausbeute: 205 mg (82% d.Th.)
Schmelzpunkt: 120°C
Beispiel 171 (5R)-3-(1,3-Dimethyl-3,4-dihdyro-2(1H)-chinazolinon-6-yl)-5-hydroxymethyl-oxazo­ lidin-2-on
Eine auf -78°C gekühlte, gerührte Lösung von 1,63 g (5,00 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45A und 1 mg 1,10-Phenanthrolinhydrat in 25 ml wasserfreiem THF wird bis zum Farbumschlag langsam mit 3,13 ml (5,00 mmol) einer 1,6-molaren Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan versetzt. Danach tropft man 0,83 g (5,00 mmol) (R)-(-)- Glycidylbutyrat zu und läßt die Temperatur der Reaktionsmischung innerhalb von 16 h auf Raumtemperatur ansteigen. Dann werden innerhalb von 15 min 20 ml einer gesättigten wäßrigen NH4Cl-Lösung zugetropft. Die Wasserphase wird mit 3×50 ml Essigester extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt, mit 2×30 ml NaCl- Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Abdampfen des Lösemittels im Vakuum und Chromatographie des Rückstands an 150 g Kieselgel (Dichlor­ methan/Methanol= 95/5) erhält man 0,87 g (58% d.Th.) der Titelverbindung als farb­ lose Kristalle.
Fp.: 167°C
Rf= 0,21 (Dichlormethan/Methanol= 95/5)
Beispiel 172 (5R)-3-(1,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolin-6-yl)-5-methansulfonyloxy­ methyl-oxazolidin-2-on
Eine auf 0°C gekühlte, gerührte Lösung von 3,20 g (14,42 mmol) der Verbindung aus Beispiel 171 und 3,40 ml (34,51 mmol) Triethylamin in 80 ml wasserfreiem Dichlor­ methan wird langsam mit 1,79 ml (23.07 mmol) Methansulfonsäurechlorid versetzt. Man rührt 10 min bei 0-5°C nach und rührt das Gemisch in 150 ml Eiswasser ein. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 20 ml gesättigter NaHCO3-Lösung und 20 ml Eiswasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösemittel wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 15 ml Methanol verrührt, abgesaugt und im Hochvakuum bei 70°C getrocknet. Man erhält 4,60 g (85% d.Th.) der Titelverbin­ dung als farblose Kristalle.
Fp.: 137°C
Rf= 0,26 (Dichlormethan/Methanol= 95/5)
Beispiel 173 (5R)-3-(1,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon-6-yl)-5-azidomethyl- oxazolidin-2-on
Eine gerührte Lösung von 4,80 g (13 mmol der Verbindung aus Beispiel 172 in 30 ml wasserfreiem DMF wird mit 0,91 g (14,04 mmol) Natriumazid versetzt und 1 h bei 70°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und rührt in 500 ml Eiswasser ein. Der entstandene Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, dreimal mit 20 ml Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 3,70 g (89% d.Th.) der Titelverbindung als helle Kristalle.
Schmp.: ab 146°C (Zers.)
Rf= 0,68 (Dichlormethan/Methanol= 9/1)
Beispiel 174 (5S)-3-(1,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon-6-yl)-5-aminomethyl-oxazo­ lidin-2-on
Eine Lösung von 3,16 g (10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 173 in 20 ml DMF wird in Gegenwart von 100 mg Palladium auf Kohle (5%) bei einem Druck von 3 bar Wasserstoff 2 h bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird über Kieselgur abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie des Rück­ stands an 80 g Kieselgel (Dichlormethan/Methanol= 9/1) erhält man 2,31 g (77% d.Th.) der Titelverbindung als farblose Kristalle.
Fp.: 119°C (Zers.)
Rf= 0,21 (Dichlormethan/Methanol= 9/1)
Beispiel 175 (5S)-3-(1,3-Dimethyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon-6-yl)-5-acetylaminomethyl- oxazolidin-2-on
Zu einer gerührten, auf 0°C gekühlten Lösung von 0,51 g (1,75 mmol) der Verbin­ dung aus Beispiel 174 in 6 ml wasserfreiem Pyridin tropft man langsam 0,19 ml (2,63 mmol) Acetylchlorid und rührt 1 h bei 0°C nach. Danach wird das Reaktionsge­ misch in Eiswasser eingerührt. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockne einge­ dampft, der Rückstand durch Chromatographie an 50 g Kieselgel (Dichlormethan/­ Methanol= 9/1) gereinigt und das erhaltene Produkt durch Verreiben mit wenig Essigester kristallisiert. Man erhält 300 mg (49% d.Th.) der Titelverbindung als farb­ lose Kristalle.
Fp.: 201°C
Rf = 0,29 (Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
Analog zur Vorschrift des Beispiels 175 erhält man die in Tabelle 7 aufgeführten Produkte.
Tabelle 7

Claims (5)

1. Substituierte Oxazolidinone der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Reste der Formeln
oder
steht,
worin
D, D, und D', gleich oder verschieden sind und Wasserstoff Carboxy, Halogen, Cyano, Formyl, Trifluormethyl, Nitro, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylthio oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
E und E, gleich oder verschieden sind und die -CH2-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -SO oder -SO2 bedeuten,
L ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der For­ mel= NR13 bedeutet,
worin
R13 Wasserstoff, Phenyl, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substi­ tuiert sind, die ihrerseits ein- bis mehrfach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Koh­ lenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen substituiert sein kön­ nen,
oder
R2 und R3, R4 und R5, R7 und R8 und/oder R9 und R10 gemeinsam Gruppen der Formel= O,= CH2 oder= CHR14 bilden, worin
R14 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis mehrfach durch Halogen, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R6, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff­ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder einen Rest der Formel -CO-R15 bedeuten,
worin
R15 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein 5- bis 7- gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Hete­ roatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei die unter R15 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy oder durch geradketti­ ges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R1 für Azido oder für einen Rest der Formel -OR16, -O-SO2-R17 oder -NR18R19 steht,
worin
R16 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R17 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R18 und R19Wasserstoff bedeuten,
oder
R18 Wasserstoff bedeutet,
und
R19 einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, oder
R20 Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substutiert ist, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen Heterocylcus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die unter R20 aufgeführten Ring­ systeme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder ver­ schieden durch Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituiert sind,
oder
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh­ lenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyloxy, Carboxyl, Halogen oder gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocylcus aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
oder
R20 einen Rest der Formel -NR23R24 bedeutet,
worin
R23 und R24 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch über N gebundenes Morpholin substituiert ist,
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren Stereoisomere und Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für Reste der Formeln
oder
steht,
worin
D, D, und D'' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carboxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Formyl, Trifluormethyl oder Nitro bedeuten,
E und E' gleich oder verschieden sind und die -CH2-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -SO oder -SO2 bedeuten,
L ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NR13 bedeutet,
worin
R13 Wasserstoff, Hydroxy oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeu­ tet,
R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, die ihrerseits ein- bis mehrfach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein können,
oder
R2 und R3, R4 und R5, R1 und R8 und/oder R9 und R10 gemeinsam Gruppen der Formel =O, =CH2 oder =CHR14 bilden,
worin
R14 Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis mehrfach durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R6, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit je­ weils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
einen Rest der Formel -CO-R15 bedeuten,
worin
R15 Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Pyridazolyl, Pyrimidyl oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeu­ tet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, wobei die unter R15 aufgeführten Ring­ systeme gegebenenfalls ein- bis mehrfach gleich oder ver­ schieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy oder durch geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Koh­ lenstoffatomen substituiert sind,
R1 für Azido oder für einen Rest der Formel -OR16, -O-SO2-R17 oder -NR18R19 steht,
worin
R16 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R17 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen oder Phenyl bedeutet,
R18 und R19 Wasserstoff bedeuten,
oder
R18 Wasserstoff bedeutet,
und
R19 einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, oder
R20 Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclobutyl oder Cyclohexyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Phenyl substituiert sind, oder
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Oxazolyl, Furyl, Imidazolyl, Pyridazolyl oder Pyrimidyl bedeutet, wobei die unter R20 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituiert sind,
oder
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh­ lenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyloxy, Carboxyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Pyrimidyl substituiert ist,
oder
R20 einen Rest der Formel -NR23R24 bedeutet,
worin
R23 und R24 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch über N gebundenes Morpholin substituiert ist,
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren Stereoisomere und Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für Reste der Formeln
oder
steht,
worin
D, D' und D'' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff bedeuten,
E und E' gleich oder verschieden sind und die -CH2-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -SO oder -SO2 bedeuten,
L ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der For­ mel -NR13 bedeutet,
worin
R13 Wasserstoff, Hydroxy oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, die ihrerseits ein- bis mehrfach durch Methoxy, Fluor oder Chlor substituiert sein können,
R2 und R3, R4 und R5, R7 und R8 und/oder R9 und R10 gemeinsam Gruppen der Formel =O, =CH2 oder =CHR14 bilden,
worin
R14 Phenyl oder Pyridyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis mehrfach durch Fluor, Chlor, oder durch Methoxy substituiert sind,
R6, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
einen Rest der Formel -CO-R15 bedeuten,
worin
R15 Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Pyridazolyl, Pyrimidyl oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeu­ tet, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl sub­ stituiert ist, wobei die unter R15 aufgeführten Ring­ systeme gegebenenfalls ein- bis mehrfach gleich oder ver­ schieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy oder durch geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen substituiert sind,
R1 für Azido oder für einen Rest der Formel -OR16, -O-SO2-R17 oder -NR18R19 steht,
worin
R16 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R17 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff­ atomen oder Phenyl bedeutet,
R18 und R19 Wasserstoff bedeuten,
oder
R18 Wasserstoff bedeutet,
und
R19 einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
R20 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, oder
R20 Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclobutyl oder Cyclohexyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Phenyl substituiert sind, oder
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Oxazolyl, Furyl, Imidazolyl, Pyridazolyl oder Pyrimidyl bedeutet, wobei die unter R20 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl sub­ stituiert sind,
oder
R20 geradkettiges verzweigtes Alkyl mit bis 3 Koh­ lenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyloxy, Carboxyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Pyrimidyl substituiert ist,
oder
R20 einen Rest der Formel -NR23R24 bedeutet,
worin
R23 und R24 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff­ atomen bedeuten, das gegebenenfalls durch über N gebundenes Morpholin substituiert ist,
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren Stereoisomere und Salze.
4. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
5. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1.
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