PL201121B1 - Podstawione oksazolidynony, sposób ich wytwarzania, środki lecznicze je zawierające oraz ich zastosowanie - Google Patents

Podstawione oksazolidynony, sposób ich wytwarzania, środki lecznicze je zawierające oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL201121B1
PL201121B1 PL382243A PL38224300A PL201121B1 PL 201121 B1 PL201121 B1 PL 201121B1 PL 382243 A PL382243 A PL 382243A PL 38224300 A PL38224300 A PL 38224300A PL 201121 B1 PL201121 B1 PL 201121B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
compounds
chloro
methyl
morpholinyl
Prior art date
Application number
PL382243A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Straub
Thomas Lampe
Jens Pohlmann
Susanne Rohring
Elisabeth Perzborn
Karl-Heinz Schlemmer
Joseph Pernerstorfer
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7934434&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL201121(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Healthcare Ag filed Critical Bayer Healthcare Ag
Publication of PL201121B1 publication Critical patent/PL201121B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy dziedziny krzepni ecia krwi. Przedmiotem wynalazku s a nowe pochodne oksazolidynonu, sposób ich wytwarzania, srodki lecznicze je zawieraj ace, ich zastosowanie jako substancji czynnych do wytwarzania srodków leczni- czych oraz ich zastosowanie do zapobiegania krzepni eciu krwi ex vivo. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy dziedziny krzepniecia krwi.
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne oksazolidynonu, sposób ich wytwarzania, środki lecznicze je zawierające, ich zastosowanie jako substancji czynnych do wytwarzania środków leczniczych oraz ich zastosowanie do zapobiegania krzepnięciu krwi ex vivo.
Krzepnięcie krwi jest mechanizmem obronnym organizmu, za pomocą którego defekty w ścianie naczynia można „uszczelnić” szybko i niezawodnie. W ten sposób można zapobiegać utracie krwi względnie ją minimalizować. Zatrzymanie krwawienia po uszkodzeniu naczynia następuje zasadniczo poprzez układ krzepnięcia, w którym wyzwala się enzymatyczna kaskada kompleksowych reakcji białek plazmy. Bierze tu udział wiele czynników krzepnięcia krwi, z których każdy po aktywowaniu przeprowadza każdorazowo następny nieczynny etap wstępny w postać aktywną. Na końcu kaskady występuje przekształcanie rozpuszczalnego fibrynogenu w nierozpuszczalną fibrynę tak, że powstaje skrzeplina krwi. Tradycyjnie rozróżnia się w krzepnięciu krwi układ wewnątrzpochodny i zewnątrzpochodny, które spotykają się na końcowej wspólnej drodze reakcyjnej. Rolę kluczową odgrywa tu czynnik Xa, który tworzy się z proenzymu czynnika X, ponieważ wiąże on obydwie drogi krzepnięcia. Aktywowana proteaza serynowa Xa rozszczepia protrombinę do trombiny. Uzyskana trombina z kolei rozszczepia fibrynogen do fibryny, która stanowi włóknisto-galaretowatą substancję krzepliwą. Ponadto trombina jest silnym wyzwalaczem agregacji trombocytów i również przyczynia się znacznie do hemostazy.
Utrzymywanie normalnej hemostazy - pomiędzy krwawieniem i zakrzepicą - podlega kompleksowemu mechanizmowi regulacyjnemu. Niekontrolowane aktywowanie układu krzepnięcia albo wadliwe hamowanie procesów aktywacyjnych może powodować tworzenie się miejscowych skrzeplin albo czopów zatorowych w naczyniach (tętnicach, żyłach, naczyniach limfatycznych) albo w jamach serca. Może to prowadzić do poważnych chorób, takich jak zawał serca, dusznica bolesna (włącznie z anginą chwiejną), ponowne zamknięcie i ponowne zwężenie po angioplastyce albo aortowieńcowym bypassie, udar mózgu, przejściowe ataki niedokrwienia mózgu, schorzenia związane z obwodową niedrożnością tętniczą, zatory płucne albo głębokie zakrzepowe zapalenie żył; choroby te określa się też dalej łącznie jako schorzenia zakrzepowo-zatorowe. Ponadto nadkrzepliwość - systemicznie - przy koagulopatii ze zużycia czynników krzepliwości może prowadzić do rozsianych skrzeplin wewnątrznaczyniowych.
Te zakrzepowo-zatorowe schorzenia są najczęstszą przyczyną zachorowalności i śmiertelności w większości krajów uprzemysłowionych (Pschyrembel, Klinisches Worterbuch, 257. wydanie, 1994, wydawnictwo Walter de Gruyter, str. 199 i następne, hasło „Blutgerinnung”; Rompp Lexikon Chemie, wersja 1.5, 1998, wydawnictwo Georg Thieme Stuttgart, hasło „Blutgerinnung”; Lubert Stryer, Biochemie, Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH Heidelberg, 1990, str. 259 i następne).
Znane ze stanu techniki substancje przeciwkrzepliwe, to jest substancje do hamowania albo zapobiegania krzepnięciu krwi, wykazują różne, niekiedy obciążające wady. Skuteczna metoda leczenia względnie zapobiegania w przypadku chorób zakrzepowo-zatorowych jest więc w praktyce bardzo trudna i niezadowalająca.
W leczeniu i profilaktyce schorzeń zakrzepowo-zatorowych stosuje się heparynę, którą aplikuje się pozajelitowo albo podskórnie. Na podstawie korzystnych właściwości farmakokinetycznych coraz częściej stosuje się dziś niskocząsteczkową heparynę; jednak i tu nie można pominąć niżej podanych znanych wad, które występują podczas leczenia heparyną. I tak heparyna jest nieczynna doustnie i posiada porównawczo tylko niewielki okres półtrwania. Ponieważ heparyna równocześnie hamuje wiele czynników kaskady krzepnięcia krwi, dochodzi do działania nieselektywnego. Ponadto występuje wysokie ryzyko krwawienia, w szczególności mogą powstawać krwawienia w mózgu i krwawienia w przewodzie żołądkowojelitowym i może dochodzić do małopłytkowości, wyłysienia polekowego lub osteoporozy (Pschyrembel, Klinisches Worterbuch, 257. wydanie, 1994, wydawnictwo Walter de Grayter, str. 610, hasło „Heparin”; Rompp Lexikon Chemie, wersja 1.5, 1998, wydawnictwo Georg Thieme Stuttgart, hasło „Heparin”).
Drugą klasę substancji przeciwkrzepliwych stanowią antagoniści witaminy K. Należy tu na przykład 1,3-indanodion, przede wszystkim jednak związki takie jak Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol i inne pochodne kumaryny, które nieselektywnie hamują w wątrobie syntezę różnych produktów określonych czynników krzepliwości zależnych od witaminy K. Działanie uwarunkowane tym mechanizmem następuje jednak bardzo powoli (okres utajenia aż do wystąpienia działania wynosi 36-48 godzin). Związki można, co prawda, podawać doustnie, ze względu jednak na wysokie ryzyko krwawienia
PL 201 121 B1 i wąski wskaź nik terapeutyczny konieczne jest wymagające nakładów indywidualne ustawianie i obserwowanie pacjenta. Ponadto opisane s ą dalsze dział ania uboczne, takie jak zaburzenia ż o łądkowojelitowe, wypadanie włosów i martwica skóry (Pschyrembel, Klinisches Worterbuch, 257. wydanie, 1994, wydawnictwo Walter de Gruyter, str. 292 i następne, hasło „Cumarinderivate”; Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5. wydanie, wydawnictwo VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim, 1985 - 1996, hasło „Vitamin K”).
W ostatnim czasie opisano nowy rodzaj terapii do leczenia i profilaktyki schorzeń zakrzepowo-zatorowych. Celem nowego rodzaju terapii jest hamowanie czynnika Xa (np. WO-A-99/37304; WO-A-99/06371; J. Hauptmann, J. Stiirzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; F. Al-Obeidi, J. A. Ostrem, Factor Xa inhibitors by classical and combinatorial chemistry, DDT 1998, 3, 223; F. Al-Obeidi, J. A. Ostrem, Factor Xa inhibitors, Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9, 931; B. Kaiser, Thrombin and factor Xa inhibitors, Drugs of the Future 1998, 23, 423; A. Uzan, Antithrombotic agents, Emerging Drugs 1998, 3, 189; B.-Y. Zhu, R. M. Scarborough, Curr. Opin. Gard. Pulm. Ren. Inv. Drugs 1999, 1 (1), 63). Wykazano przy tym, że różne, zarówno peptydowe jak i niepeptydowe związki są w testach na zwierzętach czynne jako inhibitory czynnika Xa.
Zadaniem wynalazku jest więc dostarczenie nowych substancji do zwalczania chorób wykazujących duży zakres działania terapeutycznego.
Związki takie powinny w szczególności nadawać się do bardziej skutecznej profilaktyki i/lub leczenia schorzeń zakrzepowo-zatorowych i powinny - przynajmniej częściowo - niewykazywać wyżej opisanych wad stanu techniki, przy czym pod pojęciem „schorzenia zakrzepowo-zatorowe” w myśl niniejszego zgłoszenia należy rozumieć szczególnie obciążające choroby, takie jak zawał serca, dusznica bolesna (włącznie z anginą chwiejną), ponowne zamknięcie i ponowne zwężenie po angioplastyce albo aortowieńcowym bypassie, udar mózgu, przejściowe ataki niedokrwienia mózgu, schorzenia związane z niedrożnością tętnic obwodowych, zatory płucne albo głębokie zakrzepowe zapalenie żył.
Dalszym zadaniem wynalazku jest dostarczenie nowych środków przeciwkrzepliwych, które hamowałyby czynnik krzepnięcia krwi Xa ze zwiększoną selektywnością i usuwały - przynajmniej częściowo - problemy występujące w metodach terapeutycznych znanych ze stanu techniki w przypadku schorzeń zakrzepowo-zatorowych.
Przedmiotem wynalazku są więc podstawione oksazolidynony o ogólnym wzorze I
w którym 1
R1 oznacza grupę tiofenu (tienyl), która jest jedno- lub wielokrotnie podstawiona przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę (C1-C8)-alkilową lub trifluorometylową,
R2 oznacza jedną z następujących grup:
A-,
D-M-A-, gdzie symbol „A” oznacza grupę fenylową, symbol „D” oznacza grupę tetrahydrofurylową, pirolidynylową, pirolinylową, piperydynylową, 1,2-dihydropirydynylową, 1,4-dihydropirydynylową, piperazynylową, morfolinylową, N-tlenek morfolinylowy, grupę tiomorfolinylową, azepinylową lub 1,4-diazepinylową, symbol „M” oznacza grupę -CH2-, -SO2- albo wiązanie kowalencyjne, przy czym
PL 201 121 B1 wyżej zdefiniowane grupy „A” i „D” mogą być każdorazowo ewentualnie jedno- lub wielokrotnie podstawione przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę trifluorometylową, okso, cyjanową, nitrową, karbamoilową, pirydylową, (C1-C6)-alkanoilową, (C1-C4)-hydroksyalkilokarbonylową, grupę -COOR27, -CONR28R29, -SO2NR28R29, -OR30; -NR30R31, grupę (C1-C6)-alkilową i (C3-C7)-cykloalkilową, przy czym grupa (C1-C6)-alkilowa z kolei może być ewentualnie podstawiona przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę cyjanową, grupę -OR27, -NR28R29 i -C(NR27R28)=NR29, gdzie
28 29
R27, R28 i R29 są jednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy (C1-C4)-alkilowe, (C3-C7)-cykloalkilowe, (C1-C4)-alkanoilowe, karbamoilowe, trifluorometylowe, fenylowe albo pirydylowe, i/lub
28 27 29
R27 i R28 względnie R27 i R29 wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą grupę tetrahydrofurylową, pirolidynylową, pirolinylową, piperydynylową, 1,2-dihydropirydynylową, 1,4-dihydropirydynylową, piperazynylową, morfolinylową, N-tlenek morfolinylowy, grupę tiomorfolinylową, azepinylową lub 1,4-diazepinylową,
R30 i R31 są jednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy (C1-C4)-alkilowe, (C3-C7)-cykloalkilowe, (C1-C4)-hydroksyalkilowe albo -COR33, gdzie
R33 oznacza grupę (C1-C6)-alkoksylową, (C1-C4)-alkoksy-(C1-C4)-alkilową, (C1-C4)-alkoksykarbonylo-(C1-C4)-alkilową, (C1-C4)-aminoalkilową, (C1-C4)-alkoksykarbonylową, (C1-C4)-alkanoilo(C1-C4)-alkilową, (C3-C7)-cykloalkilową, (C2-C6)-alkenylową, grupę (C1-C8)-alkilową, która może być ewentualnie podstawiona grupą fenylową lub acetylową, grupę (C6-C14)-arylową, pirydylową, N-tlenek pirydylowy, grupę pirymidylową, pirydazynylową, pirazynylową, tienylową, furylową, pirolilową, pirazolilową, imidazolilową, tiazolilową, oksazolilową albo izoksazolilową, grupę indolizynylową, indolilową, benzo[b]tienylową, benzo[b]furylową, indazolilową, chinolilową, izochinolilową, naftyrydynylową, chinazolinylową, trifluorometylową, tetrahydrofuranylową albo butyrolaktonową i
R3, R4, R5, R6, R7 i R8 oznaczają atomy wodoru, z wyłączeniem jednak zwią zków o ogólnym wzorze I, w których
R1 oznacza grupę 2-tiofenu, która jest podstawiona w pozycji 5 przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej chlor, brom, grupę metylową albo trifluorometylową,
R2 oznacza grupę D-A-, gdzie symbol „A” oznacza grupę fenylenową, symbol „D” oznacza grupę pirolidynylową, piperydynylową, piperazynylową, morfolinylową lub tiomorfolinylową, która poprzez atom azotu jest związana z „A”, która w bezpośrednim sąsiedztwie wiążącego atomu azotu posiada grupę karbonylową i w której pierścieniowy człon stanowiący atom węgla może być zastąpiony przez heteroatom z szeregu S, N i O, przy czym wyżej zdefiniowana grupa „A” w pozycji meta w stosunku do wiązania z oksazolidynonem moż e być ewentualnie jedno- lub dwukrotnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej fluor, chlor, grupę nitrową, aminową, trifluorometylową, metylową lub cyjanową, a R3, R4, R5, R6, R7 i R8 oznaczają atomy wodoru.
Korzystne są związki o ogólnym wzorze I, w którym
R1 oznacza grupę tiofenu (tienyl), która jest jedno- lub wielokrotnie podstawiona przez chlorowiec, grupę (C1-C8)-alkilową lub trifluorometylową,
R2 oznacza jedną z następujących grup:
A-,
D-M-A-, gdzie symbol „A” oznacza grupę fenylową, symbol „D” oznacza grupę tetrahydrofurylową, pirolidynylową, pirolinylową, piperydynylową, 1,2-dihydropirydynylową, 1,4-dihydropirydynylową, piperazynylową, morfolinylową, N-tlenek morfolinylowy, grupę tiomorfolinylową, azepinylową lub 1,4-diazepinylową, symbol „M” oznacza grupę -CH2- albo wiązanie kowalencyjne,
PL 201 121 B1 przy czym wyżej zdefiniowane grupy „A” i „D” mogą być każdorazowo ewentualnie jedno- lub wielokrotnie podstawione przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę trifluorometylową, okso, cyjanową, nitrową, karbamoilową, pirydylową, (C1-C6)-alkanoilową, grupę -COOR27, -CON-R28R29, -SO2NR28R29, -OR30; -NR30R31, grupę (C1-C6)-alkilową i (C3-C7)-cykloalkilową, przy czym grupa (C1-C6)-alkilowa z kolei może być ewentualnie podstawiona przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę cyjanową, grupę -OR27, -NR28R29 i -C(NR27R28)=NR29, gdzie
28 29
R27, R28 i R29 są jednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy (C1-C4)-alkilowe, (C3-C7)-cykloalkilowe, i/lub
R27 i R28 względnie R27 i R29 wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą grupę tetrahydrofurylową, pirolidynylową, pirolinylową, piperydynylową, 1,2-dihydropirydynylową, 1,4-dihydropirydynylową, piperazynylową, morfolinylową, N-tlenek morfolinylowy, grupę tiomorfolinylową, azepinylową lub 1,4-diazepinylową i
R30 i R31 są jednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy (C1-C4)-alkilowe, (C3-C7)-cykloalkilowe, (C1-C4)-hydroksyalkilowe, (C1-C4)-alkanoilowe, (C6-C14)-arylokarbonylowe albo pirydylokarbonyl, N-tlenek pirydylokarbonylu, pirymidylokarbonyl, pirydazynylokarbonyl, pirazynylokarbonyl, tienylokarbonyl, furylokarbonyl, pirolilokarbonyl, pirazolilokarbonyl, imidazolilokarbonyl, tiazolilokarbonyl, oksazolilokarbonyl, izoksazolilokarbonyl, indolizynylokarbonyl, indolilokarbonyl, benzo[b]tienylokarbonyl, benzo[b]furylokarbonyl, indazolilokarbonyl, chinolilokarbonyl, izochinolilokarbonyl, naftyrydynylokarbonyl lub chinazolinylokarbonyl, a R3, R4, R5, R6, R7 i R8 oznaczają atomy wodoru, z wyłączeniem jednak zwią zków o ogólnym wzorze I, w których
R1 oznacza grupę 2-tiofenu, która jest podstawiona w pozycji 5 przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej chlor, brom, grupę metylową albo trifluorometylową,
R2 oznacza grupę D-A-, gdzie symbol „A” oznacza grupę fenylenową, symbol „D” oznacza grupę pirolidynylową, piperydynylową, piperazynylową, morfolinylową lub tiomorfolinylową, która poprzez atom azotu jest związana z „A”, która w bezpośrednim sąsiedztwie wiążącego atomu azotu posiada grupę karbonylową i w której pierścieniowy człon stanowiący atom węgla może być zastąpiony przez heteroatom z szeregu S, N i O, przy czym wyżej zdefiniowana grupa „A” w pozycji meta w stosunku do wiązania z oksazolidynonem może być ewentualnie jedno- lub dwukrotnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej fluor, chlor, grupę nitrową, aminową, trifluorometylową, metylową lub cyjanową, a R3, R4, R5, R6, R7 i R8 oznaczają atomy wodoru.
Szcególnie korzystne są związki o ogólnym wzorze I, w którym
R1 oznacza grupę tiofenu (tienyl), która jest jedno- lub wielokrotnie podstawiona przez chlorowiec, grupę (C1-C8)-alkilową lub trifluorometylową,
R2 oznacza jedną z następujących grup:
A-,
D-M-A-, gdzie symbol „A” oznacza grupę fenylową, symbol „D” oznacza grupę tetrahydrofurylową, pirolidynylową, pirolinylową, piperydynylową, 1,2-dihydropirydynylową, 1,4-dihydropirydynylową, piperazynylową, morfolinylową, N-tlenek morfolinylowy lub grupę tiomorfolinylową, symbol „M” oznacza wiązanie kowalencyjne, przy czym wyżej zdefiniowane grupy „A” i „D” mogą być każdorazowo ewentualnie jedno- lub wielokrotnie podstawione przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę trifluorometylową, okso, cyjanową, pirydylową, (C1-C3)-alkanoilową, -CONR28R29, -SO2NR28R29, -OH, -NR30R31, grupę (C1-C4)-alkilową i grupę cyklopropylową, cyklopentylową lub cykloheksylową,
PL 201 121 B1 przy czym grupa (C1-C4)-alkilowa z kolei może być ewentualnie podstawiona przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę cyjanową, grupę -OH, -OCH3, -NR28R29 i -C(NR27R28)=NR29, gdzie
28 29
R27, R28 i R29 są jednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy (C1-C4)-alkilowe albo grupy cyklopropylowe, cyklopentylowe lub cykloheksylowe, i/lub
28 27 29
R27 i R28 względnie R27 i R29 wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą grupę tetrahydrofurylową, pirolidynylową, pirolinylową, piperydynylową, 1,2-dihydropirydynylową, 1,4-dihydropirydynylową, piperazynylową, morfolinylową, N-tlenek morfolinylowy, grupę tiomorfolinylową, azepinylową lub 1,4-diazepinylową i
R30 i R31 są jednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy (C1-C4)-alkilowe, grupy cyklopropylowe, cyklopentylowe, cykloheksylowe, (C1-C4)-hydroksyalkilowe, (C1-C3)-alkanoilowe albo fenylokarbonylowe, a R3, R4, R5, R6, R7 i R8 oznaczają atomy wodoru, z wyłączeniem jednak zwią zków o ogólnym wzorze I, w których
R1 oznacza grupę 2-tiofenu, która jest podstawiona w pozycji 5 przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej chlor, brom, grupę metylową albo trifluorometylową,
R2 oznacza grupę D-A-, gdzie symbol „A” oznacza grupę fenylenową, symbol „D” oznacza grupę pirolidynylową, piperydynylową, piperazynylową, morfolinylową lub tiomorfolinylową, która poprzez atom azotu jest związana z „A”, która w bezpośrednim sąsiedztwie wiążącego atomu azotu posiada grupę karbonylową i w której pierścieniowy człon stanowiący atom węgla może być zastąpiony przez heteroatom z szeregu S, N i O, przy czym wyżej zdefiniowana grupa „A” w pozycji meta w stosunku do wiązania z oksazolidynonem może być ewentualnie jedno- lub dwukrotnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej fluor, chlor, grupę nitrową, aminową, trifluorometylową, metylową lub cyjanową, a R3, R4, R5, R6, R7 i R8 oznaczają atomy wodoru.
Ponadto szczególnie korzystne są związki o ogólnym wzorze I, w którym
R1 oznacza grupę 2-tiofenu, która jest podstawiona w pozycji 5 przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej chlor, brom, grupę metylową albo trifluorometylową,
R2 oznacza jedną z następujących grup:
A-,
D-M-A-, gdzie symbol „A” oznacza grupę fenylową, symbol „D” oznacza grupę tetrahydrofurylową, pirolidynylową, pirolinylową, piperydynylową, 1,2-dihydropirydynylową, 1,4-dihydropirydynylową, morfolinylową, N-tlenek morfolinylowy lub grupę tiomorfolinylową, symbol „M” oznacza wiązanie kowalencyjne, przy czym wyżej zdefiniowane grupy „A” i „D” mogą być każdorazowo ewentualnie jedno- lub wielokrotnie podstawione przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę trifluorometylową, okso, cyjanową, pirydylową, (C1-C3)-alkanoilową, grupę -CONR28R29, -SO2NR28R29, -OH, -NR30R31, grupę (C1-C4)-alkilową i grupę cyklopropylową, cyklopentylową lub cykloheksylową, przy czym grupa (C1-C4)-alkilowa z kolei może być ewentualnie podstawiona przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę cyjanową, grupę -OH, -OCH3, -NR28R29 i -C(NR27R28)=NR29, gdzie
28 29
R27, R28 i R29 są jednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy (C1-C4)-alkilowe albo grupy cyklopropylowe, cyklopentylowe lub cykloheksylowe, i/lub
28 27 29
R27 i R28 względnie R27 i R29 wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą grupę tetrahydrofurylową, pirolidynylową, pirolinylową, piperydynylową, 1,2-dihydropirydynylową, 1,4-dihydropiryPL 201 121 B1 dynylową, piperazynylową, morfolinylową, N-tlenek morfolinylowy, grupę tiomorfolinylową, azepinylową lub 1,4-diazepinylową i
R30 i R31 są jednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy (C1-C4)-alkilowe, grupy cyklopropylowe, cyklopentylowe, cykloheksylowe, (C1-C4)-hydroksyalkilowe, (C1-C3)-alkanoilowe albo fenylokarbonylowe, a R3, R4, R5, R6, R7 i R8 oznaczają atomy wodoru, z wyłączeniem jednak związków o ogólnym wzorze I, w których
R1 oznacza grupę 2-tiofenu, która jest podstawiona w pozycji 5 przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej chlor, brom, grupę metylową albo trifluorometylową,
R2 oznacza grupę D-A-, gdzie symbol „A” oznacza grupę fenylenową, symbol „D” oznacza grupę pirolidynylową, piperydynylową, piperazynylową, morfolinylową lub tiomorfolinylową, która poprzez atom azotu jest związana z „A”, która w bezpośrednim sąsiedztwie wiążącego atomu azotu posiada grupę karbonylową i w której pierścieniowy człon stanowiący atom węgla może być zastąpiony przez heteroatom z szeregu S, N i O, przy czym wyżej zdefiniowana grupa „A” w pozycji meta w stosunku do wiązania z oksazolidynonem może być ewentualnie jedno- lub dwukrotnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej fluor, chlor, grupę nitrową, aminową, trifluorometylową, metylową lub cyjanową, a R3, R4, R5, R6, R7 i R8 oznaczają atomy wodoru.
Korzystnie w związkach o ogólnym wzorze I
R1 może oznaczać grupę tiofenu (tienyl), zwłaszcza 2-tiofenu, która może być ewentualnie jedno- lub wielokrotnie podstawiona przez chlorowiec, korzystnie chlor lub brom, albo grupę (C1-C8)-alkilową, korzystnie metylową, przy czym grupa (C1-C8)-alkilowa, korzystnie metylowa z kolei może być ewentualnie jedno- lub wielokrotnie podstawiona chlorowcem, korzystnie fluorem.
Również w związkach o wzorze ogólnym I podstawnik R2 korzystnie może oznaczać jedną z następujących grup:
R przy czym
R32 oznacza atom wodoru albo grupę (C1-C4)-alkilową, korzystnie atom wodoru albo grupę metylową, a
W oznacza S, NH albo O, korzystnie S.
2
Ponadto w związkach o ogólnym wzorze I podstawnik R2 może oznaczać grupę o wzorze
HjCT N fc 2
Wreszcie w związkach o ogólnym wzorze I podstawnik R2 może oznaczać grupę o wzorze
Dotychczas oksazolidynony opisane były zasadniczo tylko jako antybiotyki, w szczególności też jako inhibitory MAO i antagony fibrynogenu (przegląd: Riedl, B., Endermann, R., Exp. Opin. Ther.
PL 201 121 B1
Patents 1999, 9 (5), 625), przy czym w przypadku działania przeciwbakteryjnego istotna wydaje się mała grupa 5-[acylo-aminometylowa] (korzystnie 5-[acetylo-aminometylowa]).
Podstawione arylo- i heteroarylofenylooksazolidynony, w których z atomem N pierścienia oksazolidynonu związana jest jedno- lub wielokrotnie podstawiona grupa fenylowa i które w pozycji 5 pierścienia oksazolidynonu mogą wykazywać niepodstawioną grupę N-metylo-2-tiofenokarboksamidową, oraz ich zastosowanie jako substancji o działaniu przeciwbakteryjnym są znane z opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr US-A-5929248, US-A-5801246, US-A-5756732, US-A-5654435, US-A-5654428 i US-A-5565571.
Ponadto znane są oksazolidynony zawierające benzamidynę jako syntetyczne produkty pośrednie do wytwarzania inhibitorów czynnika Xa względnie antagonistów fibrynogenu (WO-A-99/31092, EP-A-623615).
Związki według wynalazku o ogólnym wzorze I w zależności od wzorca podstawienia mogą występować w postaciach stereoizomerycznych, które zachowują się albo jako obraz i odbicie lustrzane (enancjomery) albo które nie zachowują się jak obraz i odbicie lustrzane (diastereomery). Wynalazek dotyczy zarówno enancjomerów lub diastereomerów jak i ich każdorazowych mieszanin. Postacie racemiczne jak i diastereomery można w znany sposób rozdzielać na składniki stereoizomerycznie jednorodne.
Ponadto określone związki o ogólnym wzorze I mogą występować w postaciach tautomerycznych. Jest to znane fachowcom i związki takie są również objęte wynalazkiem.
Fizjologicznie niebudzącymi zastrzeżeń, to jest farmaceutycznie dopuszczalnymi solami mogą być sole związków według wynalazku z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Korzystne są sole z kwasami nieorganicznymi, takimi jak na przykład kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy albo kwas siarkowy, albo sole z organicznymi kwasami karboksylowymi lub sulfonowymi, takimi jak na przykład kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas propionowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas mlekowy, kwas benzoesowy albo kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas toluenosulfonowy albo kwas naftalenodisulfonowy.
Jako sole farmaceutycznie dopuszczalne bierze się też pod uwagę sole ze znanymi zasadami, takie jak sole metali alkalicznych (np. sole sodu lub potasu), sole metali ziem alkalicznych (np. sole wapnia lub magnezu) albo sole amonowe wywodzące się od amoniaku albo amin organicznych, takich jak na przykład dietyloamina, trietyloamina, etylodiizopropyloamina, prokaina, dibenzyloamina, N-metylomorfolina, dihydroabietyloamina lub metylopiperydyna.
Chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom i jod. Korzystny jest chlor lub fluor.
Grupa (C1-C8)-alkilowa oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-8 atomach węgla. Jako przykłady wymienia się grupę metylową, etylową, n-propylową, izopropylową, n-butylową, izobutylową, t-butylową, n-pentylową i n-heksylową. Z tej definicji wywodzą się analogicznie grupy alkilowe o mniejszej liczbie atomów węgla np. grupa (C1-C6)-alkilowa i (C1-C4)-alkilowa. Na ogół przyjmuje się, że korzystna jest grupa (C1-C4)-alkilowa.
Z tej definicji wywodzi się też znaczenie odpowiednich składników podstawników złożonych, takich jak np. alkilosulfonyl, hydroksyalkil, hydroksyalkilokarbonyl, alkoksy-alkil, alkoksykarbonylo-alkil, alkanoiloalkil, aminoalkil albo alkiloaminoalkil.
Grupa (C3-C7)-cykloalkilowa oznacza cykliczną grupę alkilową o 3-7 atomach węgla. Przykładowo wymienia się grupę cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową, cykloheksylową lub cykloheptylową. Z tej definicji wywodzą się analogicznie odpowiednie grupy cykloalkilowe o mniejszej liczbie atomów węgla, takie jak np. grupa (C3-C5)-cykloalkilowa. Korzystna jest grupa cyklopropylowa, cyklopentylowa i cykloheksylowa.
Z tej definicji wyprowadza się też znaczenie odpowiednich sk ł adników podstawników zł o ż onych, takich jak np. cykloalkanoil.
Grupa (C2-C6)-alkenylowa oznacza w ramach wynalazku prostą lub rozgałęzioną grupę alkenylową o 2-6 atomach węgla. Korzystna jest prosta lub rozgałęziona grupa alkenylowa o 2-4 atomach węgla. Jako przykłady takich grup wymienia się grupę winylową, allilową, izopropenylową i n-but-2-en-1-ylową.
Grupa (C1-C8)-alkoksylowa oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkoksylową zawierającą 1-8 atomów węgla. Jako przykłady wymienia się grupę metoksylową, etoksylową, n-propoksylową, izopropoksylową, n-butoksylową, izobutoksylową, t-butoksylową, n-pentoksylową, n-heksoksylową, n-heptoksylową i n-oktoksylową. Z tej definicji wywodzą się też odpowiednie grupy alkoksylowe
PL 201 121 B1 o mniejszej liczbie atomów węgla, takie jak np. grupa (C1-C6)-alkoksylowa i (C1-C4)-alkoksylowa. Na ogół przyjmuje się, że korzystna jest grupa (C1-C4)-alkoksylowa.
Z tej definicji wywodzą się też znaczenia odpowiednich składników podstawników złożonych, takich jak np. alkoksy-alkil, alkoksykarbonylo-alkil i alkoksykarbonyl.
Grupa mono- lub di-(C1-C4)-alkiloaminokarbonylowa oznacza grupę aminową, która jest związana poprzez grupę karbonylową i która posiada jeden prosty lub rozgałęziony względnie dwa jednakowe lub różne proste lub rozgałęzione podstawniki alkilowe każdorazowo o 1-4 atomach węgla. Jako przykłady wymienia się grupę metyloaminową, etyloaminową, n-propyloaminową, izopropyloaminową, t-butyloaminową, N,N-dimetyloaminową, N,N-dietyloaminową, N-etylo-N-metyloaminową, N-metylo-N-n-propyloaminową, N-izopropylo-N-n-propyloaminową i N-t-butylo-N-metyloaminową.
Grupa (C1-C6)-alkanoilowa oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, która w pozycji 1 zawiera podwójnie związany atom tlenu i jest związana poprzez pozycję 1. Jako przykłady wymienia się grupę formylową, acetylową, propionylową, n-butyrylową, izobutyrylową, piwaloilową, n-heksanoilową. Z tej definicji wywodzą się analogicznie grupy alkanoilowe o mniejszej liczbie atomów węgla, jak np. grupa (C1-C5)-alkanoilowa, (C1-C4)-alkanoilowa i (C1-C3)-alkanoilowa. Na ogół przyjmuje się, że korzystna jest grupa (C1-C3)-alkanoilowa.
Z tej definicji wywodzą się też znaczenia odpowiednich składników podstawników złożonych, takich jak np. grupa cykloalkanoilowa i alkanoiloalkilowa.
Grupa (C3-C7)-cykloalkanoilowa oznacza wyżej zdefiniowaną grupę cykloalkilową o 3-7 atomach węgla, która jest związana poprzez grupę karbonylową.
Grupa (C1-C6)-alkanoiloksymetyloksylowa oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkanoiloksymetyloksylową o 1-6 atomach węgla. Jako przykłady wymienia się grupę acetoksymetyloksylową, propionoksymetyloksylową, n-butyroksymetyloksylową, izobutyroksymetyloksylową, piwaloiloksymetyloksylową, n-heksanoiloksymetyloksylową. Z tej definicji wywodzą się analogicznie odpowiednie grupy alkanoiloksymetyloksylowe o mniejszej liczbie atomów węgla, takie jak np. grupa (C1-C3)-alkanoiloksymetyloksylowa. Na ogół przyjmuje się, że korzystna jest grupa (C1-C3)-alkanoiloksymetyloksylowa.
Grupa (C6-C14)-arylowa oznacza grupę aromatyczną o 6-14 atomach węgla. Przykładowo wymienia się grupę fenylową, naftylową, fenantrenylową i antracenylową. Z tej definicji wywodzą się analogicznie odpowiednie grupy arylowe o mniejszej liczbie atomów węgla, jak np. grupa (C6-C10)arylowa. Na ogół przyjmuje się, że korzystna jest grupa (C6-C10)-arylowa.
Z tej definicji wywodzą się też znaczenia odpowiedniego składnika innych podstawników złożonych, takich jak np. arylokarbonyl.
Przedmiotem wynalazku jest też sposób wytwarzania związków według wynalazku o ogólnym wzorze I, przy czym zgodnie z jednym z wariantów postępuje się tak, że
[A] związki o ogólnym wzorze II
w którym podstawniki R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z kwasami karboksylowymi o ogólnym wzorze III ho\/r1 C11)’
T w którym R1 ma znaczenie wyżej podane, albo z odpowiednimi halogenkami kwasów karboksylowych, korzystnie z chlorkami kwasów karboksylowych, albo z odpowiednimi symetrycznymi lub mieszanymi bezwodnikami kwasów karboksylowych wyżej określonych kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze III,
PL 201 121 B1 w obojętnych rozpuszczalnikach, ewentualnie w obecności N'-(3-dimetyloaminopropylo)-N-etylokarbodiimidu.HCI, N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu lub 1-hydroksy-1H-benzotriazolu.H2O i/lub w obecności zasady, takiej jak wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak na przykład wodorotlenek sodu lub potasu albo węglany metali alkalicznych, takie jak węglan sodu lub potasu, albo metanolan sodu lub potasu, albo etanolan sodu lub potasu, albo t-butanolan potasu, albo amidy, takie jak amidek sodu, bis-(trimetylosililo)-amidek litu albo diizopropyloamidek litu albo aminy, takie jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina, diizopropyloamina, 4-N,N-dimetyloaminopirydyna albo pirydyna, uzyskując związki o ogólnym wzorze I
w którym podstawniki R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 mają znaczenie wyżej podane, albo zgodnie z innym wariantem [B] związki o ogólnym wzorze IV
w którym podstawniki R1, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 mają znaczenie wyżej podane, stosując kwas m-chloronadbenzoesowy (MCPBA), metanadjodan sodu, N-tlenek N-metylomorfoliny (NMO), kwas mononadtlenoftalowy albo czterotlenek osmu, w obojętnym rozpuszczalniku przeprowadza się w odpowiedni związek epoksydowy o ogólnym wzorze V
w którym podstawniki R1, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 mają znaczenie wyżej podane, i drogą reakcji w obojętnym rozpuszczalniku ewentualnie w obecności katalizatora z aminą o ogólnym wzorze VI
R2 - NH2 (VI) w którym R2 ma znaczenie wyżej podane, najpierw otrzymuje się związki o ogólnym wzorze VII
w którym podstawniki R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 mają znaczenie wyżej podane, i następnie w obojętnym rozpuszczalniku w obecności fosgenu albo równoważników fosgenu, takich jak np. karbonylodiimidazol (CDI) cyklizuje się do związków o ogólnym wzorze I
PL 201 121 B1
w którym podstawniki R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 mają wyżej podane znaczenie, przy czym zarówno dla wariantu [A] jak i wariantu [B] - w przypadku, gdy R2 oznacza grupę pirolidynylową, pirolinylową, piperydynylową, 1,2-dihydropirydynylową, 1,4-dihydropirydynylową, piperazynylową, morfolinylową, tiomorfolinylową, azepinylową lub 1,4-diazepinylową, można następnie prowadzić utlenianie stosując kwas m-chloronadbenzoesowy (MCPBA), metanadjodan sodu, N-tlenek N-metylomorfoliny (NMO), kwas mononadtlenoftalowy albo czterotlenek osmu, uzyskując odpowiedni sulfon, sulfotlenek albo N-tlenek i/lub zarówno dla wariantu [A] jak i wariantu [B] - w przypadku, gdy w tak otrzymanych związkach występuje grupa cyjanowa, można następnie prowadzić amidynowanie tej grupy cyjanowej znanymi metodami i/lub zarówno dla wariantu [A] jak i wariantu [B] w przypadku, gdy w tak otrzymanych związkach występuje grupa aminoochronna BOC, można następnie odszczepiać tę grupę aminoochronna BOC znanymi metodami i/lub zarówno dla wariantu [A] jak i wariantu [B] w przypadku, gdy w tak otrzymanych związkach występuje grupa anilinowa albo benzyloaminowa, można następnie prowadzić reakcję takiej grupy aminowej z różnymi reagentami, takimi jak kwasy karboksylowe, bezwodniki kwasów karboksylowych, chlorki kwasów karboksylowych, izocyjaniany, chlorki kwasów sulfonowych albo halogenki alkilowe, otrzymując odpowiednie pochodne i/lub zarówno dla wariantu [A] jak i wariantu [B] w przypadku, gdy w tak otrzymanych związkach występuje pierścień fenylowy, można następnie prowadzić reakcję z kwasem chlorosulfonowym i następną reakcję z aminami do odpowiednich sulfonamidów.
Sposoby według wynalazku można wyjaśnić na przykładzie następujących schematów:
PL 201 121 B1
[B]
Wyżej opisany, ewentualnie następujący etap utleniania można przykładowo przedstawić za pomocą następującego schematu:
Jako rozpuszczalniki w wyżej opisanych sposobach nadają się rozpuszczalniki organiczne obojętne w warunkach reakcji. Wymienia się tu chlorowcowodory, takie jak dichlorometan, trichlorometan, tetrachlorometan, 1,2-dichloroetan, trichloroetan, tetrachloroetan, 1,2-dichloroetylen albo trichloroetylen, etery, takie jak eter dietylowy, dioksan, tetrahydrofuran, eter dimetylowy glikolu etylenowego albo eter dimetylowy glikolu dietylenowego, alkohole, takie jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol albo t-butanol, węglowodory, takie jak benzen, ksylen, toluen, heksan albo cykloheksan, dimetyloformamid, sulfotlenek dimetylowy, acetonitryl, pirydynę, heksametylotriamid kwasu fosforowego albo wodę.
Można też stosować mieszaniny wymienionych rozpuszczalników.
Jako środki aktywujące lub sprzęgające w wyżej opisanych sposobach stosuje się, jak wyżej podano, N'-(3-dimetyloaminopropylo)-N-etylokarbodiimid.HCI, N,N'-dicykloheksylokarbodiimid lub 1-hydroksy-1H-benzotriazol.H2O.
Jako zasady bierze się pod uwagę znane zasady nieorganiczne lub organiczne. Wymienia się tu korzystnie wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak na przykład wodorotlenek sodu lub potasu albo węglany metali alkalicznych, takie jak węglan sodu lub potasu, albo metanolan sodu lub potasu, albo etanolan sodu lub potasu, albo t-butanolan potasu, albo amidy, takie jak amidek sodu, bis-(trimetylosililo)-amidek litu albo diizopropyloamidek litu albo aminy, takie jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina, diizopropyloamina, 4-N,N-dimetyloaminopirydyna albo pirydyna.
Zasadę można stosować w ilości 1-5 moli, korzystnie 1-2 mole, w stosunku do 1 mola związków o ogólnym wzorze II.
Reakcję można na ogół prowadzić w temperaturze od -78°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w zakresie od 0°C do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
Reakcję można prowadzić pod ciśnieniem normalnym, podwyższonym lub obniżonym (np. w zakresie 0,5-5 x 105 Pa).
Na ogół proces prowadzi się pod ciśnieniem normalnym.
PL 201 121 B1
Jako odpowiednie środki utleniające do wytwarzania związków epoksydowych, jak również do ewentualnie przeprowadzanego utleniania do sulfonu, sulfotlenku lub N-tlenku bierze się, jak wyżej podano, kwas m-chloronadbenzoesowy (MCPBA), metanadjodan sodu, N-tlenek N-metylomorfoliny (NMO), kwas mononadtlenoftalowy albo czterotlenek osmu.
Do wytwarzania związków epoksydowych stosuje się warunki zwykle stosowane w takich reakcjach.
Odnośnie bliższych danych dotyczących warunków reakcji dla ewentualnie przeprowadzanego utleniania do sulfonu, sulfotlenku lub N-tlenku można wskazać następującą literaturę: M. R. Barbachyn i inni, J. Med. Chem. 1996, 39, 680 oraz WO-A-97/10223.
Ponadto wskazuje się na przykłady 14 do 16 podane w części doświadczalnej.
Ewentualnie stosowane amidynowanie prowadzi się w warunkach konwencjonalnych. Odnośnie szczegółów wskazuje się na przykłady 31-35 i 140-147.
Związki o wzorach ogólnych II, III, IV i VI są znane fachowcom i można je wytwarzać w znany sposób. W przypadku oksazolidynonów, zwłaszcza stosowanych 5-(aminometylo)-2-okso-oksazolidynonów patrz WO-A-98/01446, WO-A-93/23384, WO-A-97/03072, J.A.Tucker i inni, J. Med. Chem. 1998, 41, 3727; S. J. Brickner i inni, J. Med. Chem. 1996, 39, 673; W. A. Gregory i inni, J. Med. Chem. 1989, 32, 1673.
Związki według wynalazku o ogólnym wzorze I wykazują niedający się przewidzieć, cenny zakres działania farmakologicznego i w związku z tym nadają się do stosowania do zapobiegania i/lub leczenia chorób.
Związki według wynalazku o ogólnym wzorze I - włącznie ze związkami wyłączonymi przy omawianiu ochrony produktu - działają zwłaszcza jako środki przeciwkrzepliwe i w związku z tym można je stosować w środkach leczniczych do zapobiegania i/lub leczenia schorzeń zakrzepowo-zatorowych. Do „schorzeń zakrzepowo-zatorowych” w myśl wynalazku zalicza się szczególnie ciężkie schorzenia, takie jak zawał serca, dusznica bolesna (włącznie z anginą chwiejną), ponowne zamknięcie i ponowne zwężenie po angioplastyce albo aortowieńcowym bypassie, udar mózgu, przejściowe ataki niedokrwienia mózgu, schorzenia związane z obwodową niedrożnością tętniczą, zatory płucne albo głębokie zakrzepowe zapalenie żył.
Ponadto związki według wynalazku o ogólnym wzorze I - włącznie ze związkami wyłączonymi przy omawianiu ochrony produktu - nadają się do leczenia rozsianych skrzeplin wewnątrznaczyniowych (DIC).
Ponadto związki według wynalazku o ogólnym wzorze I - włącznie ze związkami wyłączonymi przy omawianiu ochrony produktu - nadają się do zapobiegania i/lub leczenia stwardnienia tętnic i zapalenia stawów, a także do zapobiegania i/lub leczenia choroby Alzheimera i raka.
Związki według wynalazku o ogólnym wzorze I - włącznie ze związkami wyłączonymi przy omawianiu ochrony produktu - działają w szczególności jako selektywne inhibitory czynnika krzepnięcia krwi Xa i nie hamują albo hamują dopiero w wyraźnie wyższych stężeniach inne proteazy serynowe, takie jak trombina, plazmina lub trypsyna.
Jako „selektywne” w ramach wynalazku określa się takie inhibitory czynnika krzepnięcia krwi Xa, w których wartości IC50 dla hamowania czynnika Xa w porównaniu z wartościami IC50 dla hamowania innych proteaz serynowych, zwłaszcza trombiny, plazminy i trypsyny, są 100-krotnie, korzystnie 500-krotnie, zwłaszcza 1000-krotnie mniejsze, przy czym odnośnie metod testowania selektywności wskazuje się na metody testowania opisane w przykładach A-1) a.1) i a.2).
Związki według wynalazku o ogólnym wzorze I - włącznie ze związkami wyłączonymi przy omawianiu ochrony produktu - można ponadto stosować do zapobiegania krzepnięcia ex vivo, np. w przypadku konserwowania krwi albo próbek biologicznych zawierających czynnik Xa.
Przedmiotem wynalazku są więc oksazolidynony o wzorze I, które w szczególności wykazują nieoczekiwane, silne i selektywne hamowanie czynnika Xa, przy czym dotyczy to też związków wyłączonych przy omawianiu ochrony produktu.
Dalszym przedmiotem wynalazku są środki lecznicze, zawierające przynajmniej jeden związek o ogólnym wzorze I oraz jedną lub więcej farmakologicznie dopuszczalnych substancji pomocniczych lub nośników.
Środki te można stosować do zapobiegania i/lub leczenia schorzeń, zwłaszcza w przypadku wyżej wymienionych schorzeń organizmu ludzkiego lub zwierzęcego - włącznie ze związkami wyłączonymi przy omawianiu ochrony produktu.
PL 201 121 B1
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków o ogólnym wzorze I
w którym wszystkie symbole mają wyż ej podane znaczenie, do wytwarzania ś rodków leczniczych albo kompozycji farmaceutycznych do zapobiegania i/lub leczenia w przypadku schorzeń takich jak stwardnienie tętnic, zapalenie stawów, choroba Alzheimera albo rak albo w przypadku chorób zakrzepowo-zatorowych, zwłaszcza takich jak zawał serca, dusznica bolesna (włącznie z anginą chwiejną), ponowne zamknięcie i ponowne zwężenie po angioplastyce albo aortowieńcowym bypassie, udar mózgu, przejściowe ataki niedokrwienia mózgu, schorzenia związane z obwodową niedrożnością tętniczą, zatory płucne albo głębokie zakrzepowe zapalenie żył.
Szczególnie korzystne jest zastosowanie powyższych związków o ogólnym wzorze I do wytwarzania środków leczniczych albo kompozycji farmaceutycznych do zapobiegania i/lub leczenia w przypadku schorzeń , na które dodatni wpł yw wywiera hamowanie czynnika Xa oraz do wytwarzania środków leczniczych albo kompozycji farmaceutycznych do leczenia rozsianych skrzeplin wewnątrznaczyniowych (DIC).
Dalszym przedmiotem wynalazku zastosowanie związków o ogólnym wzorze I do zapobiegania krzepnięciu krwi ex vivo.
Dalszym przedmiotem wynalazku zastosowanie związków o ogólnym wzorze I do zapobiegania krzepnięciu krwi ex vivo w próbkach biologicznych zawierających czynnik Xa.
Do aplikowania związków według wynalazku bierze się pod uwagę wszelkie znane postacie do podawania. Korzystnie stosuje się podawanie doustne, dojęzykowe, podjęzykowe, dopoliczkowe, doodbytnicze lub pozajelitowe (to znaczy z obejściem przewodu jelitowego, a więc dożylne, dotętnicze, dosercowe, śródskórne, podskórne, przezskórne, dootrzewnowe lub domięśniowe). Szczególnie korzystne jest podawanie doustne i dożylne. Korzystne jest zwłaszcza podawanie doustne, co stanowi dodatkową zaletę w porównaniu ze znaną ze stanu techniki terapią schorzeń zakrzepowo-zatorowych.
Nowe substancje czynne o ogólnym wzorze I można w znany sposób przeprowadzać w znane preparaty, takie jak tabletki, drażetki, pigułki, granulaty, aerozole, syropy, emulsje, zawiesiny i roztwory, z zastosowaniem obojętnych, nietoksycznych, farmaceutycznie odpowiednich nośników lub rozpuszczalników.
Terapeutycznie czynny związek powinien przy tym występować każdorazowo w stężeniu około 0,1-95% wagowych, korzystnie 0,5-90% wagowych, zwłaszcza 1-85% wagowych całej mieszaniny, to jest w ilości wystarczającej do uzyskania podanego zakresu dawkowania.
Pomimo to może się ewentualnie okazać pożądane odstąpienie od wyżej podanych ilości, a mianowicie w zależ noś ci od wagi ciał a albo od rodzaju drogi podawania, od indywidualnego zachowania wobec leku, od rodzaju preparatu i od punktu lub przedziału czasowego, w którym zachodzi podawanie. I tak w niektórych przypadkach może być wystarczające stosowanie ilości mniejszych niż wyżej podane minimalne ilości, podczas gdy w innych przypadkach należy przekroczyć podaną górną granicę. W przypadku podawania większych ilości można zalecać podawanie kilku dawek pojedynczych w ciągu dnia.
Preparaty wytwarza się na przykład przez zmieszanie substancji czynnych z rozpuszczalnikami i/lub nośnikami, ewentualnie z zastosowaniem emulgatorów i/lub dyspergatorów, przy czym np. w przypadku stosowania wody jako rozcień czalnika moż na ewentualnie stosować rozpuszczalniki organiczne jako rozpuszczalniki pomocnicze.
Na ogół przy aplikowaniu dożylnym okazało się korzystne podawanie około 0,001-10 mg/kg, korzystnie około 0,01-10 mg/kg, zwłaszcza około 0,1-8 mg/kg wagi ciała, w celu uzyskania skutecznych wyników.
PL 201 121 B1
Na ogół przy aplikowaniu doustnym okazało się korzystne podawanie około 0,01-50 mg/kg, korzystnie około 0,1-10 mg/kg, zwłaszcza około 0,5-8 mg/kg wagi ciała, w celu uzyskania skutecznych wyników.
Pomimo to może się ewentualnie okazać pożądane odstąpienie od wyżej podanych ilości podczas podawania dożylnego względnie doustnego, a mianowicie w zależności od wagi ciała albo od rodzaju drogi podawania, od indywidualnego zachowania wobec leku, od rodzaju preparatu i od punktu lub przedziału czasowego, w którym zachodzi podawanie. I tak w niektórych przypadkach może być wystarczające stosowanie ilości mniejszych niż wyżej podane minimalne ilości, podczas gdy w innych przypadkach należy przekroczyć podaną górną granicę. W przypadku podawania większych ilości można zalecać rozdzielanie takiej dawki w ciągu dnia, a mianowicie przez podawanie kilku dawek pojedynczych albo jako długotrwałą infuzje.
Związki według wynalazku o ogólnym wzorze I - włącznie ze związkami wyłączonymi przy omawianiu ochrony produktu - w porównaniu ze znanymi preparatami do leczenia schorzeń zakrzepowo-zatorowych odznaczają się zwłaszcza tym, że dzięki selektywnemu hamowaniu czynnika Xa uzyskuje się większy zakres terapeutyczny. Dla pacjenta oznacza to mniejsze ryzyko krwawienia, a dla leczącego lekarza lepsze ustawienie pacjenta. Ponadto następuje szybsze - uwarunkowane mechanizmem - rozpoczęcie działania. Przede wszystkim jednak związki według wynalazku pozwalają na doustną postać aplikowania, co jest dalszą zaletą terapii za pomocą związków według wynalazku.
Wynalazek jest bliżej wyjaśniony w następujących przykładach, które jednak w żadnym wypadku nie mogą ograniczać wynalazku.
A. Ocena działania fizjologicznego
1. Ogólne metody testowania
Szczególnie korzystne właściwości biologiczne związków według wynalazku można stwierdzić za pomocą następujących metod.
a) Omówienie testu (in vitro)
a.1) Pomiar hamowania czynnika Xa
Czynność enzymatyczną ludzkiego czynnika Xa (FXa) mierzy się drogą reakcji substratu chromogenowego specyficznego dla FXa, przy czym czynnik Xa odszczepia z substratu chromogenowego p-nitroanilinę. Oznaczenia prowadzi się na płytkach do mikromiareczkowania w sposób następujący.
Badane substancje rozpuszcza się w DMSO w różnych stężeniach i w ciągu 10 minut poddaje się inkubacji z ludzkim FXa (0,5 nmola/litr rozpuszczone w 50 mmoli/litr buforu Tris [C,C,C-tris-(hydroksymetylo)-aminometan], 150 mmoli/litr NaCl, 0,1% BSA (albumina surowicy bydlęcej), pH=8,3) w temperaturze 25°C. Jako kontrolę stosuje się czysty DMSO. Następnie dodaje się substrat chromogenowy (150 gmoii/iitr Pefachrome® FXa firmy Pentapharm). Po upływie 20 minut inkubacji w temperaturze 25°C oznacza się ekstynkcję przy 405 nm. Ekstynkcję testowanych próbek z badaną substancją porównuje się z próbkami kontrolnymi bez badanej substancji i z tego oblicza się wartości IC50.
a.2) Oznaczanie selektywności
Dla określenia selektywnego hamowania FXa badane substancje testuje się pod kątem hamowania innych ludzkich proteaz serynowych, takich jak trombina, trypsyna, plazmina.
W celu oznaczenia czynności enzymatycznej trombiny (76 mU/ml), trypsyny (500 mU/ml) i plazminy (3,2 nmoli/litr) enzymy te rozpuszcza się w buforze Tris (100 mmoli/litr, 20 mmoli/litr CaCl2, pH=8,0) i w ciągu 10 minut poddaje się inkubacji z badaną substancją lub rozpuszczalnikiem. Następnie przez dodawanie odpowiedniego specyficznego substratu chromogenowego (Chromozym Thrombin® firmy Boehringer Mannheim, Chromozym Trypsin® firmy Boehringer Mannheim, Chromozym Plasmin® firmy Boehringer Mannheim) rozpoczyna się reakcję enzymatyczną i oznacza się ekstynkcję po upływie 20 minut przy 405 nm. Wszystkie oznaczenia prowadzi się w temperaturze 37°C. Ekstynkcję testowanych próbek z badaną substancją porównuje się z próbkami kontrolnymi bez badanej substancji i z tego oblicza się wartości IC50.
a.3) Oznaczanie działania przeciwkrzepliwego
Działanie przeciwkrzepliwe badanych substancji oznacza się in vitro w plazmie ludzkiej. W tym celu pobiera się ludzką krew z zastosowaniem 0,11 molarnego roztworu cytrynianu sodu w stosunku w mieszaninie cytrynian sodu/krew 1/9. Krew zaraz po pobraniu dobrze miesza się i poddaje wirowaniu w ciągu 10 minut przy około 2000 g. Ciecz znad osadu usuwa się pipetą. Czas protrombinowy (PT, synonim: czas tromboplastynowy, test Quick) oznacza się w obecności różnych stężeń badanej substancji albo odpowiedniego rozpuszczalnika za pomocą dostępnego w handlu zestawu testowego
PL 201 121 B1 (Neoplastin® firmy Boehringer Mannheim). Testowane związki poddaje się inkubacji w ciągu 10 minut w temperaturze 37°C z plazmą. Następnie przez dodanie tromboplastyny wywołuje się krzepnięcie i oznacza się punkt czasowy wystą pienia krzepnię cia. Ustala się stężenie badanej substancji, które powoduje podwojenie czasu protrombinowego.
b) Oznaczanie działania przeciwzakrzepowego (in vivo) b.1) Model przetoki tętniczo-żylnej (szczur)
Samce wyposzczonych szczurów (szczep: HSD CPB:WU) o wadze 200-250 g usypia się za pomocą roztworu Rompun/Ketavet (12 mg/kg/50 mg/kg). Wywołuje się powstawanie skrzepliny w przetoce tę tniczo-ż ylnej w oparciu o metodę opisaną przez Christopher N. Berry i inni, Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214. W tym celu wypreparowuje się lewą żyłę szyjną i prawą tętnicę szyjną. Pomiędzy tymi dwoma naczyniami umieszcza się pozaustrojową przetokę przy użyciu węża z polietylenu (PE 60) o długości 10 cm. Ten wąż z polietylenu łączy się w środku z dalszym wężem z polietylenu (PE 160) o dł ugoś ci 3 cm, który w celu uzyskania trombogennej powierzchni zawiera uszorstkowioną i złożoną w pętlę nić nylonową. Pozaustrojowe krążenie utrzymuje się w ciągu 15 minut. Następnie przetokę usuwa się, a nić nylonową wraz ze skrzepliną od razu waży się. Wagę samej nici nylonowej ustala się przed rozpoczęciem doświadczenia. Badane substancje podaje się nieuśpionym zwierzętom przed wprowadzeniem krążenia pozaustrojowego dożylnie poprzez żyłę ogonową albo oralnie za pomocą zgłębnika przełykowego.
Wyniki zebrane są w tabeli 1.
T a b e l a 1
Działanie przeciwkrzepliwe w modelu przetoki żylno-tętniczej (szczur) po podaniu oralnym lub dożylnym
Przykład ED50 [mg/kg] oralnie ED50 [mg/kg] dożylnie
1 10
17 6
44 3
95 3
114 3
115 3
123 3
162 3
b.2) Model zakrzepicy tętniczej (szczur)
Samce wyposzczonych szczurów (szczep: HSD CPB: WU) usypia się w sposób wyżej opisany. Średnia waga szczurów wynosi około 200 g. Wypreparowuje się lewą tętnicę szyjną (około 2 cm). Wywołuje się utworzenie tętniczej skrzepliny przez mechaniczne skaleczenie naczynia według metody opisanej przez K. Meng i innych, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119. Następnie wypreparowaną tętnicę szyjną zaciska się hamując przepływ krwi, w ciągu 2 minut chłodzi się w metalowej rynnie do temperatury -12°C i w celu standaryzowania wielkości skrzepliny równocześnie ściska się ciężarem 200 g. Następnie przepływ krwi dodatkowo redukuje się za pomocą klamerki założonej na tętnicę szyjną w położeniu dalszym wobec skaleczonego odcinka naczynia. Bliższy zacisk usuwa się, ranę zamyka się i po upływie 4 godzin ponownie otwiera się, aby usunąć skaleczony odcinek naczynia. Ten odcinek naczynia otwiera się wzdłużnie i usuwa się skrzeplinę ze skaleczonego odcinka naczynia. Wilgotną wagę skrzeplin określa się od razu. Badane substancje podaje się nieuśpionym zwierzętom na początku doświadczenia dożylnie przez żyłę ogonową albo oralnie za pomocą zgłębnika przełykowego.
b.3) Model skrzepliny żylnej (szczur)
Samce wyposzczonych szczurów (szczep: HSD CPB: WU) usypia się w sposób wyżej opisany. Średnia waga szczurów wynosi około 200 g. Wypreparowuje się lewą żyłę szyjną (około 2 cm). Wywołuje się utworzenie żylnej skrzepliny przez mechaniczne skaleczenie naczynia według metody opisanej przez K. Meng i innych, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119. Następnie wypreparowaną żyłę szyjną zaciska się hamując przepływ krwi, w ciągu 2 minut chłodzi się w metalowej rynnie do temperatury -12°C i w celu standaryzowania wielkości skrzepliny równocześnie
PL 201 121 B1 ściska się ciężarem 200 g. Przepływ krwi ponownie otwiera się i ranę zamyka się. Po upływie 4 godzin ranę ponownie otwiera się, aby usunąć skrzeplinę ze skaleczonego odcinka naczynia. Wilgotną wagę skrzeplin określa się od razu. Badane substancje podaje się nieuśpionym zwierzętom na początku doświadczenia dożylnie przez żyłę ogonową albo oralnie za pomocą zgłębnika przełykowego.
B. Przykłady wytwarzania
Związki wyjściowe
Sposób wytwarzania 3-morfolinonu jest opisany w US 5349045.
Sposób wytwarzania N-(2,3-epoksypropylo)-ftalimidu opisany jest w J.-W. Chern i inni, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8483.
Podstawione aniliny można wytwarzać w ten sposób, że np. 4-fluoronitrobenzen, 2,4-difluoronitrobenzen albo 4-chloronitrobenzen poddaje się reakcji z odpowiednimi aminami lub amidami w obecności zasady. Proces ten można też prowadzić z zastosowaniem katalizatorów Pd, takich jak Pd(OAc)2/DPPF/NaO-t-Bu (Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2035) albo miedzi (Renger, Synthesis 1985, 856; Aebischer i inni, Heterocycles 1998, 48, 2225). Podobnie związki chlorowcoaromatyczne bez grupy nitrowej można najpierw przeprowadzać w odpowiednie amidy, aby je następnie nitrować w poł oż eniu 4 (US 3279880).
I. 4-(4-Morfolin-3-onylo)-nitrobenzen
W 2 litrach N-metylopirolidonu (NMP) rozpuszcza się 2 mole (202 g) morfolin-3-onu (E. Pfeil,
U. Harder, Angew. Chem. 79, 1967, 188). W ciągu 2 godzin dodaje się następnie porcjami 88 g (2,2 moli) wodorku sodu (60% w parafinie). Po zakończeniu wydzielania wodoru wkrapla się, chłodząc, w temperaturze pokojowej 282 g (2 mole) 4-fluoronitrobenzenu w ciągu 1 godziny i mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc. Następnie pod ciśnieniem 12 x 0,1 kPa i w temperaturze 76°C oddestylowuje się 1,7 litra objętości cieczy, pozostałość wylewa się do 2 litrów wody i mieszaninę tę dwukrotnie ekstrahuje się porcjami po 1 litrze octanu etylu. Po przemyciu połączonych faz organicznych wodą suszy się nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowuje się w próżni. Oczyszczanie prowadzi się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu (1:1) i drogą następnej krystalizacji z octanu etylu. Otrzymuje się 78 g produktu w postaci bezbarwnej do brązowej substancji stałej z wydajnością 17,6% teorii.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3,86 (m, 2H, CH2CH2), 4,08 (m, 2H, CH2CH2), 4,49 (s, 2H, CH2CO), 7,61 (d, 2H, 3J=8,95 Hz, CHCH), 8,28 (d, 2H, 3J=8,95 Hz, CHCH)
MS (r.I.%) = 222 (74, M+), 193 (100), 164 (28), 150 (21), 136 (61), 117 (22), 106 (24), 90 (37), 76 (38), 63 (32), 50 (25)
W analogiczny sposób otrzymuje się następujące związki:
3- fluoro-4-(4-morfolin-3-onylo)-nitrobenzen,
4- (N-piperydonylo)-nitrobenzen,
3- fluoro-4-(N-piperydonylo)-nitrobenzen,
4- (N-pirolidonylo)-nitrobenzen,
3-fluoro-4-(N-pirolidonylo)-nitrobenzen.
II. 4-(4-Morfolin-3-onylo)-anilina
PL 201 121 B1
W autoklawie 63 g (0,275 mola) 4-(4-morfolin-3-onylo)-nitrobenzenu rozpuszcza się w 200 ml tetrahydrofuranu, dodaje się 3,1 g Pd/C (5%-owy) i uwodornia się w ciągu 8 godzin w temperaturze
70°C. i pod ciśnieniem wodoru 50 x 105 Pa. Po odsączeniu katalizatora rozpuszczalnik oddestylowuje się w próżni i produkt oczyszcza się drogą krystalizacji z octanu etylu. Produkt wytrąca się w ilości g w postaci bezbarwnej do niebieskawej substancji stałej z wydajnością 37,6% teorii.
Oczyszczanie można też prowadzić drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3,67 (m, 2H, CH2CH2) 3,99 (m, 2H, CH2CH2), 4,27 (s, 2H, CH2CO), 6,68 (d, 2H, 3J=8,71 Hz, CHCH), 7,03 (d, 2H, 3J=8,71 Hz, CHCH)
MS (r.I.%) = 192 (100, M+) 163 (48), 133 (26), 119 (76), 106 (49), 92 (38), 67 (27), 65 (45), 52 (22), 28 (22)
W analogiczny sposób otrzymuje się następujące związki:
3- fluoro-4-(4-morfolin-3-onylo)-anilina,
4- (N-piperydonylo)-anilina,
3- fluoro-4-(N-piperydonylo)-anilina,
4- (N-pirolidonylo)-anilina,
3-fluoro-4-(N-pirolidonylo)-anilina.
Ogólny sposób wytwarzania 4-podstawionych anilin drogą reakcji 1-fluoro-4-nitrobenzenów i 1-chloro-4-nitrobenzenów z pierwszorzędowymi lub drugorzędowymi aminami i następnej redukcji
Równomolowe ilości fluoronitrobenzenu względnie chloronitrobenzenu oraz aminy rozpuszcza się w sulfotlenku dimetylowym lub acetonitrylu (roztwór 0,1 M do 1 M) i miesza się przez noc w temperaturze 100°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się eterem i przemywa wodą. Fazę organiczną suszy się nad MgSO4, sączy się i zatęża. Jeżeli w mieszaninie reakcyjnej wytrąca się osad, to odsącza się go i przemywa eterem lub acetonitrylem. Jeżeli produkt znajduje się również w ługu macierzystym, to poddaje się go obróbce w sposób wyżej opisany za pomocą eteru i wody. Surowe produkty można oczyszczać drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszaniny dichlorometan/cykloheksan i dichlorometan/etanol).
Do następnej redukcji związek nitrowy rozpuszcza się w metanolu, etanolu lub w mieszaninach etanol/dichlorometan (roztwór 0,01 M do 0,5 M), dodaje się pallad osadzony na węglu (10%) i miesza się przez noc pod normalnym ciśnieniem wodoru. Następnie sączy się i zatęża. Surowy produkt można oczyszczać drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszaniny dichlorometan/etanol) albo za pomocą preparatywnej HPLC z odwróconą fazą (mieszaniny acetonitryl/woda).
Jako środek redukujący można też stosować sproszkowane żelazo. W tym celu związek nitrowy rozpuszcza się w kwasie octowym (roztwór 0,1 M do 0,5 M) i w temperaturze 90°C dodaje się porcjami 6 równoważników sproszkowanego żelaza i wodę (0,3-0,5-krotna objętość kwasu octowego) w ciągu 10-15 minut. Po upływie dalszych 30 minut w temperaturze 90°C sączy się, a przesącz zatęża się. Pozostałość ekstrahuje się octanem etylu i 2N roztworem wodorotlenku sodu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy się i zatęża. Surowy produkt można oczyszczać drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszaniny dichlorometan/etanol) albo za pomocą preparatywnej HPLC z odwróconą fazą (mieszaniny acetonitryl/woda).
W analogiczny sposób wytwarza się następujące związki wyjściowe:
III-1. Ester t-butylowy 1-(4-aminofenylo)-L-proliny MS (ESI): m/z (%) = 304 (M+H+MeCN, 100), 263 (M+H, 20);
HPLC (metoda 4): rt = 2,79 minut
III-2. 1-(4-Aminofenylo)-3-piperydynokarboksamid MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,59 minut
PL 201 121 B1
III-3. 1-(4-Aminofenylo)-4-piperydynokarboksamid MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,57 minut
III-4. 1-(4-Aminofenylo)-4-piperydynon MS (ESI): m/z (%) = 191 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,64 minut
III-5. 1-(4-Aminofenylo)-L-prolinamid MS (ESI): m/z (%) = 206 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,72 minut
III-6. [1-(4-Aminofenylo)-3-piperydynylo]-metanol MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,60 minut
III-7. [1-(4-Aminofenylo)-2-piperydynylo]-metanol MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,59 minut
III-8. Ester etylowy kwasu 1-(4-aminofenylo)-2-piperydynokarboksylowego MS (ESI): m/z (%) = 249 (M+H, 35), 175 (100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,43 minut
III-9. [1-(4-Aminofenylo)-2-pirolidynylo]-metanol MS (ESI): m/z (%) = 193 (M+H, 45);
HPLC (metoda 4): rt = 0,79 minut
III-10. 4-(2-Metyloheksahydro-5H-pirolo[3,4-d]izoksazol-5-ilo)-fenyloamina
Związek ten otrzymuje się wychodząc z 2-metyloheksahydro-2H-pirolo[3,4-d]izoksazolu (Ziegler, Carl B. i inni; J. Heterocycl. Chem., 25, 2, 1988, 719-723)
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 50), 171 (100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,54 minut
III-11. 4-(1-Pirolidynylo)-3-(trifluorometylo)-anilina MS (ESI): m/z (%) = 231 (M+H, 100);
HPLC (metoda 7): rt = 3,40 minut
III-12. 3-Chloro-4-(1-pirolidynylo)-anilina MS (ESI): m/z (%) = 197 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,78 minut
III-13. 5-Amino-2-(4-morfolinylo)-benzamid MS (ESI): m/z (%) = 222 (M+H, 100); g HPLC (metoda 4): rt = 0,77 minut
III-14. 3-Metoksy-4-(4-morfolinylo)-anilina MS (ESI): m/z (%) = 209 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,67 minut
III-15. 1-[5-Amino-2-(4-morfolinylo)-fenylo]-etanon MS (ESI): m/z (%) = 221 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,77 minut
Ogólny sposób wytwarzania 4-podstawionych anilin przez reakcję 1-fluoro-4-nitrobenzenów z amidami i następną redukcję
Amid rozpuszcza się w DMF i dodaje się 1,5 równoważnika t-butanolanu potasu. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym porcjami dodaje się 1,2 równoważnika 1-fluoro-4-nitrobenzenu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, rozcieńcza się eterem i octanem etylu i przemywa się nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu
PL 201 121 B1 sodu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy się i zatęża. Surowy produkt można oczyszczać drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszaniny dichlorometan/etanol).
Do następnej redukcji związek nitrowy rozpuszcza się w etanolu (roztwór 0,01 M do 0,5 M), dodaje się pallad osadzony na węglu (10%) i miesza się przez noc pod normalnym ciśnieniem wodoru. Następnie sączy się i zatęża. Surowy produkt można oczyszczać drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszaniny dichlorometan/etanol) albo za pomocą preparatywnej HPLC z odwróconą fazą, (mieszaniny acetonitryl/woda).
Jako środek redukujący można też stosować sproszkowane żelazo. W tym celu związek nitrowy rozpuszcza się w kwasie octowym (roztwór 0,1 M do 0,5 M) i w temperaturze 90°C dodaje się porcjami 6 równoważników sproszkowanego żelaza i wodę (0,3-0,5-krotna objętość kwasu octowego) w ciągu 10-15 minut. Po upływie dalszych 30 minut w temperaturze 90°C sączy się, a przesącz zatęża się. Pozostałość ekstrahuje się octanem etylu i 2N roztworem wodorotlenku sodu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy się i zatęża. Surowy produkt można oczyszczać drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszaniny dichlorometan/etanol) albo za pomocą preparatywnej HPLC z odwróconą faza, (mieszaniny acetonitryl/woda).
W analogiczny sposób wytwarza się następujące związki wyjściowe:
IV-1. 1-[4-Amino-2-(trifluorometylo)-fenylo]-2-pirolidynon MS (ESI): m/z (%) = 245 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,98 minut
IV-2. 4-[4-Amino-2-(trifluorometylo)-fenylo]-3-morfolinon MS (ESI): m/z (%) = 261 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,54 minut
IV-3. 4-(4-Amino-2-chlorofenylo)-3-morfolinon MS (ESI): m/z (%) = 227 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 1,96 minut
IV-4. 4-(4-Amino-2-metylofenylo)-3-morfolinon MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,71 minut
IV-5. 5-Amino-2-(3-okso-4-morfolinylo)-benzonitryl MS (ESI): m/z (%) = 218 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 1,85 minut
IV-6. 1-(4-Amino-2-chlorofenylo)-2-pirolidynon MS (ESI): m/z (%) = 211 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,27 minut
IV-7. 4-(4-Amino-2,6-dimetylofenylo)-3-morfolinon otrzymuje się wychodząc z 2-fluoro-1,3-dimetylo-5-nitrobenzenu (Bartoli i inni, J. Org. Chem. 1975, 40, 872)
MS (ESI): m/z (%) = 221 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,77 minut
IV-8. 4-(2,4-Diaminofenylo)-3-morfolinon otrzymuje się wychodząc z 1-fluoro-2,4-dinitrobenzenu
MS (ESI): m/z (%) = 208 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,60 minut
IV-9. 4-(4-Amino-2-chlorofenylo)-2-metylo-3-morfolinon otrzymuje się wychodząc z 2-metylo-3-morfolinonu (Pfeil, E.; Harder, U.; Angew. Chem. 1967, 79, 188)
MS (ESI): m/z (%) = 241 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,27 minut
IV-10. 4-(4-Amino-2-chlorofenylo)-6-metylo-3-morfolinon otrzymuje się wychodząc z 6-metylo-3-morfolinonu (EP 350002)
MS (ESI): m/z (%) = 241 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,43 minut
Przykłady syntezy
Następujące przykłady 1-13, 17-19 i 36-41 i 47-54 dotyczą wariantu [A]. Przykład 17 dotyczy związków wyłączonych z zakresu ochrony i przedstawia jedynie sposób postępowania, cytowany w dalszych przykładach.
P r z y k ł a d 1.
Wytwarzanie 5-chloro-N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-morfolinofenylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo]-metylo}-2-tiofenokarboksamidu
PL 201 121 B1
(5S)-5-(Aminometylo)-3-(3-fluoro-4-morfolinofenylo)-1,3-oksazolidyn-2-on (wytwarzanie patrz S. J. Brickner i inni, J. Med. Chem. 1996, 39, 673) (0,45 g, 1,52 mmoli), kwas 3-chlorotiofeno-2-karboksylowy (0,25 g, 1,52 mmoli) i hydrat 1-hydroksy-1H-benzotriazolu (HOBT) (0,3 g, 1,3 równoważnika) rozpuszcza się w 9,9 ml DMF. Dodaje się 0,31 g (1,98 mmoli, 1,3 równoważnika) N'-(3-dimetyloaminopropylo)-N-etylokarbodiimidu (EDCI) i w temperaturze pokojowej wkrapla się 0,39 g (0,53 ml, 3,05 mmoli, 2 równoważniki) diizopropyloetyloaminy (DIEA). Miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Dodaje się 2 g żelu krzemionkowego i mieszaninę odparowuje się w próżni do sucha. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu toluen-octan etylu. Otrzymuje się 0,412 g (61,5% teorii) związku docelowego o temperaturze topnienia (t.t.) 197°C.
Rf (SiO2, toluen/octan etylu 1:1) = 0,29 (edukt = 0,0);
MS (DCI) 440,2 (M+H), wzorzec-Cl 1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) 2,95 (m, 4H), 3,6 (t, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,8 (dd, 1H), 4,12 (t, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,15-7,2 (m, 3H), 7,45 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,95 (t, 1H).
P r z y k ł a d 2.
5-Chloro-N-{[(5S)-3-(4-morfolinofenylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo]-metylo}-2-tiofenokarboksamid
wytwarza się analogicznie z 4-morfolinofenylokarbaminianu benzylu poprzez etap (5S)-5-(aminometylo)-3-(3-fluoro-4-morfolinofenylo)-1,3-oksazolidyn-2-onu (patrz przykład 1).
Temperatura topnienia 198°C;
Wartość IC50 = 43 nM;
Rf (SiO2, toluen/octan etylu 1:1) = 0,24
P r z y k ł a d 3.
5-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1,4-tiazynan-4-ylo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-
PL 201 121 B1 wytwarza się analogicznie z (5S)-5-(aminometylo)-3-[3-fluoro-4-(1,4-tiazynan-4-ylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-2-onu (wytwarzanie patrz M. R. Barbachyn i inni, J. Med. Chem. 1996, 39, 680).
Temperatura topnienia 193°C;
Wydajność: 82%;
Rf (SiO2, toluen/octan etylu 1:1) = 0,47 (edukt = 0,0);
P r z y k ł a d 4.
5-Bromo-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1,4-tiazynan-4-ylo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
wytwarza się analogicznie z kwasu 5-bromotiofeno-2-karboksylowego.
Temperatura topnienia 200°C.
P r z y k ł a d 5.
N-({(5S)-3-[3-Fluoro-4-(1,4-tiazynan-4-ylo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
wytwarza się analogicznie z kwasu 5-metylotiofeno-2-karboksylowego.
Temperatura topnienia: 167°C.
P r z y k ł a d 6.
5-Chloro-N-{[(5S)-3-(6-metylotieno[2,3-b]pirydyn-2-ylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo]-metylo}-2-tiofenokarboksamid
wytwarza się analogicznie z (5S)-5-(aminometylo)-3-(6-metylotieno[2,3-b]pirydyn-2-ylo)-1,3-oksazolidyn-2-onu (wytwarzanie patrz EP-A-785 200).
Temperatura topnienia: 247°C.
PL 201 121 B1
P r z y k ł a d 7.
5-Chloro-N-{[(5S)-3-(3-metylo-2-okso-2,3-dihydro-1,3-benzotiazol-6-ilo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo]-metylo}-2-tiofenokarboksamid
wytwarza się analogicznie z 6-[(5S)-5-(aminometylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-3-ylo]-3-metylo-1,3-benzotiazol-2(3H)-onu (wytwarzanie patrz EP-A-738 726).
Temperatura topnienia: 217°C.
P r z y k ł a d 8.
5-Chloro-N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-(4-pirydynylo)-piperazyno]-fenylo}-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo)-metylo]-2-tiofenokarboksamid
wytwarza się analogicznie z (5S)-5-(aminometylo)-3-{3-fluoro-4-[4-(4-pirydynylo)-piperazyno]-fenylo}-1,3-oksazolidyn-2-onu (wytwarzanie analogicznie do J. A. Tucker i inni, J. Med. Chem. 1998, 41, 3727).
MS (ESI) 516 (M+H), wzorzec Cl.
P r z y k ł a d 9.
5-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-metylopiperazyno)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
PL 201 121 B1 wytwarza się analogicznie do (5S)-5-(aminometylo)-3-[3-fluoro-4-(4-metylopiperazyno)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-2-onu.
P r z y k ł a d 10.
5-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-t-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
wytwarza się analogicznie z (5S)-5-(aminometylo)-3-[3-fluoro-4-(4-t-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-2-onu (wytwarzanie patrz cytowany już WO-A-93/23384).
Temperatura topnienia: 184°C;
Rf (SiO2, toluen/octan etylu 1:1) = 0,42 P r z y k ł a d 11.
5-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(piperazyn-1-ylo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
wytwarza się przez reakcję związku z przykładu 12 z kwasem trifluorooctowym w chlorku metylenu. Wartość IC50 = 140 nM;
1H-NMR [d6-DMSO]: 3,01-3,25 (m, 8H), 3,5-3,65 (m, 2H), 3,7-3,9 (m, 1H), 4,05-4,2 (m, 1H), 4,75-4,9 (m, 1H), 7,05-7,25 (m, 3H), 7,5 (dd, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,4 (szeroki s, 1H),9,0 (t, 1H).
P r z y k ł a d 12.
5-Chloro-N-[((5S)-3-(2,4'-bipirydynyl-5-ylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo)-metylo]-2-tiofenokarboksamid
PL 201 121 B1 wytwarza się analogicznie z (5S)-5-aminometylo-3-(2,4'-bipirydynyl-5-ylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-2-onu (wytwarzanie patrz EP-A-789026).
Rf (SiO2, octan etylu/etanol 1:2) = 0,6
MS (ESI) 515 (M+H), wzorzec Cl.
P r z y k ł a d 13.
5-Chloro-N-{[(5S)-2-okso-3-(4-piperydynofenylo)-1,3-oksazolidyn-5-ylo]-metylo}-2-tiofenokarboksamid
wytwarza się z 5-(hydroksymetylo)-3-(4-piperydynofenylo)-1,3-oksazolidyn-2-onu (wytwarzanie patrz DE 2708236) po mesylowaniu, reakcji z solą potasową ftalimidu, hydrazynolizie i reakcji z kwasem 5-chlorotiofeno-2-karboksylowym.
Rf (SiO2, octan etylu/toluen 1:1) = 0,31;
Temperatura topnienia: 205°C.
P r z y k ł a d 17.
5-Chloro-N-({(5S)-2-okso-3-[4-(2-okso-1-pirolidynylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
Z 1-(4-aminofenylo)-pirolidyn-2-onu (wytwarzanie patrz Reppe i inni, Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 209) analogicznie do znanego schematu syntezy (patrz S. J. Brickner i inni, J. Med. Chem. 1996, 39, 673) po reakcji z chlorkiem benzyloksykarbonylu, następnej reakcji z estrem R-glicydylowym kwasu masłowego, reakcji z solą potasową ftalimidu, hydrazynolizie w metanolu i reakcji z kwasem 5-chlorotiofeno-2-karboksylowym otrzymuje się na koniec 5-chloro-N-({(5S)-2-okso-3-[4-(2-okso-1-pirolidynylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid. Otrzymany w ten sposób 5-chloro-N-({(5S)-2-okso-3-[4-(2-okso-1-pirolidynylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid wykazuje wartość IC50 = 4 nM (metoda testowania dla wartości IC50 według wyżej opisanego przykładu A-1.a.1) „Pomiar hamowania czynnika Xa”).
Temperatura topnienia: 229°C;
Wartość Rf (SiO2, toluen/octan etylu 1:1) = 0,05 (edukt = 0,0);
MS (ESI): 442,0 (21%, M+Na, wzorzec Cl), 420,0 (72%, M+H, wzorzec Cl), 302,3 (12%), 215 (52%), 145 (100%);
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): 2,05 (m,2H), 2,45 (m,2H), 3,6 (t,2H), 3,77-3,85 (m,3H), 4,15 (t,1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (d,2H), 7,65 (d,2H), 7,69 (d, 1H), 8,96 (t, 1H).
Poszczególne etapy wyżej opisanej syntezy z przykładu 17 wraz z każdorazowymi etapami wstępnymi są następujące:
Do 4 g (22,7 mmoli) 1-(4-aminofenylo)-pirolidyn-2-onu i 3,6 ml (28,4 mmoli) N,N-dimetyloaniliny w 107 ml tetrahydrofuranu dodaje się powoli w temperaturze -20°C 4,27 g (25,03 mmoli) estru benzylowego kwasu chloromrówkowego. Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze -20°C i całość pozostawia się następnie do osiągnięcia temperatury pokojowej. Dodaje się 0,5 litra
PL 201 121 B1 octanu etylu i fazę organiczną przemywa się 0,5 litra nasyconego roztworu NaCl. Oddzieloną fazę organiczną suszy się nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowuje się w próżni. Pozostałość rozciera się z eterem dietylowym i odsysa się . Otrzymuje się 5,2 g (73,8% teorii) 4-(2-okso-1-pirolidynylo)-fenylo-karbaminianu benzylu w postaci jasnobeżowych kryształów o temperaturze topnienia 174°C.
Do 1,47 g (16,66 mmoli) alkoholu izoamylowego w 200 ml tetrahydrofuranu wkrapla się w atmosferze argonu w temperaturze -10°C 7,27 ml 2,5 M roztworu n-butylolitu (BuLi) w heksanie, przy czym potrzeba dalszych 8 ml roztworu BuLi do zmiany barwy dodanego wskaźnika N-benzylidenobenzyloaminy. Miesza się w ciągu 10 minut w temperaturze -10°C, chłodzi się do temperatury -78°C i powoli dodaje się roztwór 4,7 g (15,14 mmoli) 4-(2-okso-1-pirolidynylo)-fenylokarbaminianu benzylu. Następnie ponownie dodaje się do zmiany barwy wskaźnika na różową 4 ml roztworu n-BuLi. Miesza się w ciągu 10 minut w temperaturze -78°C i dodaje się 2,62 g (18,17 mmoli) estru R-glicydylowego kwasu masłowego i miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze -78°C.
Całą mieszaninę pozostawia się przez noc do uzyskania temperatury pokojowej, do mieszaniny dodaje się 200 ml wody i THF odparowuje się w próżni. Wodną pozostałość ekstrahuje się octanem etylu, fazę organiczną suszy się nad MgSO4 i odparowuje w próżni. Pozostałość rozciera się z 500 ml eteru dietylowego i wytrącone kryształy odsysa się w próżni.
Otrzymuje się 3,76 g (90% teorii) (5R)-5-(hydroksymetylo)-3-[4-(2-okso-1-pirolidynylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-2-onu o temperaturze topnienia 148°C i wartości Rf (SiO2, toluen/octan etylu 1:1) = 0,04 (edukt = 0,3).
3,6 g (13,03 mmoli) (5R)-5-(hydroksymetylo)-3-[4-(2-okso-1-pirolidynylo)-fenylo]-1,3oksazolidyn-2-onu i 2,9 g (28,67 mmoli) trietyloaminy w 160 ml dichlorometanu miesza się w temperaturze 0°C. Dodaje się, mieszając, 1,79 g (15,64 mmoli) chlorku kwasu metanosulfonowego i miesza się w ciągu 1,5 godziny w temperaturze 0°C oraz w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej.
Mieszaninę reakcyjną przemywa się wodą i fazę wodną znowu ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad MgSO4 i odparowuje. Następnie pozostałość (1,67 g) rozpuszcza się w 70 ml acetonitrylu, dodaje się 2,62 g (14,16 mmoli) soli potasowej ftalimidu i miesza się w zamkniętym naczyniu w piecu mikrofalowym w ciągu 45 minut w temperaturze 180°C.
Z mieszaniny odsącza się nierozpuszczone składniki, przesącz odparowuje się w próż ni, pozostałość (1,9 g) rozpuszcza się w metanolu i dodaje się 0,47 g (9,37 mmoli) wodzianu hydrazyny. Mieszaninę gotuje się w ciągu 2 godzin, dodaje się nasycony roztwór wodorowęglanu sodu i ekstrahuje się sześciokrotnie łącznie 2 litrami chlorku metylenu. Połączone ekstrakty organiczne surowego (5S)-5-(aminometylo)-3-[4-(2-okso-1-pirolidynylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-2-onu suszy się nad MgSO4 i odparowuje się w próż ni.
Związek końcowy, 5-chloro-N-({(5S)-2-okso-3-[4-(2-okso-1-pirolidynylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid, wytwarza się w ten sposób, że 0,32 g (1,16 mmoli) wyżej wytworzonego (5S)-5-(aminometylo)-3-[4-(2-okso-1-pirolidynylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-2-onu, kwas 5-chlorotiofeno-2-karboksylowy (0,19 g, 1,16 mmoli) i hydrat 1-hydroksy-1H-benzotriazolu (HOBT) (0,23 g, 1,51 mmoli) rozpuszcza się w 7,6 ml DMF. Dodaje się 0,29 g (1,51 mmoli) N'-(3-dimetyloaminopropylo)-N-etylokarbodiimidu (EDCI) i w temperaturze pokojowej wkrapla się 0,3 g (0,4 ml, 2,32 mmoli, 2 równoważniki) diizopropyloetyloaminy (DIEA). Mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej.
Mieszaninę odparowuje się w próżni do sucha, pozostałość rozpuszcza się w 3 ml DMSO i poddaje się chromatografii na RP-MPLC za pomocą gradientu acetonitryl/woda/0,5% TFA. Z odpowiednich frakcji odparowuje się acetonitryl i odsysa się wytr ącony związek. Otrzymuje się 0,19 g (39% teorii) związku docelowego.
W analogiczny sposób wytwarza się :
P r z y k ł a d 18.
5-Chloro-N-({(5S)-2-okso-3-[4-(1-pirolidynylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
Analogicznie do przykładu 17 z 4-pirolidyn-1-ylo-aniliny (Reppe i inni, Justus Liebigs Ann. Chem., 596, 1955, 151) otrzymuje się 5-chloro-N-({(5S)-2-okso-3-[4-(1-pirolidynylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid.
IC50=40 nM,
Temperatura topnienia: 216°C,
Wartość Rf (SiO2, toluen/octan etylu 1:1) = 0,31 [edukt = 0,0].
PL 201 121 B1
P r z y k ł a d 19.
5-Chloro-N-({(5S)-2-okso-3-[4-(dietyloamino)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
Analogicznie z N,N-dietylofenylo-1,4-diaminy (US-A-2811555, 1955) otrzymuje się 5-chloro-N-({(5S)-2-okso-3-[4-(dietyloamino)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid.
IC50=270 nM,
Temperatura topnienia: 181°C,
Wartość Rf (SiO2, toluen/octan etylu 1:1) = 0,25 [edukt = 0,0].
P r z y k ł a d 36.
5-Chloro-N-({(5S)-3-[2-metylo-4-(4-morfolinylo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid otrzymuje się wychodząc z 2-metylo-4-(4-morfolinylo)-aniliny (J.E.Lu Valle i inni, J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 2223).
MS (ESI): m/z (%) = 436 ([M+H]+, 100), wzorzec Cl,
HPLC (metoda 1): rt (%) = 3,77 (98),
IC50: 1,26 μM
P r z y k ł a d 37.
5-Chloro-N-{[(5S)-3-(3-chloro-4-morfolinofenylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo]-metylo}-2-tiofenokarboksamid wytwarza się wychodząc z 3-chloro-4-(4-morfolinylo)-aniliny (H.R.Snyder i inni, J.Pharm.Sci. 1977, 66, 1204).
MS (ESI): m/z (%) = 456 ([M+H]+, 100), wzorzec Cl2,
HPLC (metoda 2): rt (%) = 4,31 (100),
IC50: 33 nM
P r z y k ł a d 38.
5-Chloro-N-({(5S)-3-[4-(4-morfolinylosulfonylo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid otrzymuje się wychodząc z 4-(4-morfolinylosulfonylo)-aniliny (Adams i inni, J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 2342).
MS (ESI): m/z (%) = 486 ([M+H]+, 100), wzorzec Cl,
HPLC (metoda 3): rt (%) = 4,07 (100),
IC50: 2 μ M
P r z y k ł a d 39.
5-Chloro-N-({(5S)-3-[4-(1-azetydynylosulfonylo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid wytwarza się wychodząc z 4-(1-azetydynylosulfonylo)-aniliny.
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 473 ([M+NH4]+, 100), wzorzec Cl,
HPLC (metoda 3): rt (%) = 4,10 (100),
IC50: 0,84 μ M
P r z y k ł a d 40.
5-Chloro-N-[((5S)-3-{4-[(dimetyloamino)-sulfonylo]-fenylo}-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo)-metylo]-2-tiofenokarboksamid wytwarza się wychodząc z 4-amino-N,N-dimetylobenzenosulfonamidu (I.K. Khanna i inni, J. Med. Chem. 1997, 40, 1619).
MS (ESI): m/z (%) = 444 ([M+H]+, 100), wzorzec Cl,
HPLC (metoda 3): rt (%) = 4,22 (100),
IC50: 90 μ M
Ogólny sposób acylowania 5-(aminometylo)-3-[4-(2-okso-1-pirolidynylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-2-onu za pomocą chlorków kwasów karboksylowych
PL 201 121 B1
Do odpowiedniego chlorku kwasowego (2,5 równoważników) wkrapla się w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej okoł o 0,1 molarny roztwór 5-(aminometylo)-3-[4-(2-okso-1-pirolidynylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-2-onu (z przykładu 45) (1,0 równoważnik) i absolutnej pirydyny (około 6 równoważników) w absolutnym dichlorometanie. Mieszaninę miesza się w ciągu około 4 godzin w temperaturze pokojowej, po czym dodaje się okoł o 5,5 równoważ ników PS-Trisaminy (Argonaut Technologies). Zawiesinę miesza się lekko w ciągu 2 godzin, po rozcieńczeniu dichlorometanem/DMF (3:1) sączy się (żywicę przemywa się dichlorometanem/DMF) i przesącz zatęża się. Otrzymany produkt ewentualnie oczyszcza się drogą preparatywnej RP-HPLC.
W analogiczny sposób wytwarza się :
P r z y k ł a d 41.
N-({2-Okso-3-[4-(2-okso-1-pirolidynylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid LC-MS (metoda 6): m/z (%) = 386 (M+H, 100),
LC-MS: rt (%) = 3,04 (100),
IC50: 1,3 μΜ
Ogólny sposób wytwarzania pochodnych acylowych wychodząc z 5-(aminometylo)-3-[4-(2okso-1-pirolidynylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-2-onu i kwasów karboksylowych
Do 2, 9 równoważników związanego z żywicą karbodiimidu (PS-Carbodiimid, Argonaut Technologies) wprowadza się odpowiedni kwas karboksylowy (około 2 równoważników) i mieszaninę absolutnego dichlorometanu/DMF (około 9:1). Po około 15-minutowym lekkim wytrząsaniu w temperaturze pokojowej dodaje się 5-(aminometylo)-3-[4-(2-okso-1-pirolidynylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-2-on (z przykładu 45) (1,0 równoważnik) i mieszaninę wytrząsa się przez noc, po czym żywicę odsącza się (przemywa się dichlorometanem) i przesącz zatęża się. Otrzymany produkt ewentualnie oczyszcza się drogą preparatywnej RP-HPLC.
P r z y k ł a d 47.
5-Chloro-N-{[(5S)-3-(3-izopropylo-2-okso-2,3-dihydro-1,3-benzoksazol-6-ilo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo]-metylo}-2-tiofenokarboksamid
200 mg (0,61 mmola) chlorowodorku 6-[(5S)-5-(aminometylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-3-ylo]-3-izopropylo-1,3-benzoksazol-2(3H)-onu (EP 738726) zawiesza się w 5 ml tetrahydrofuranu i dodaje się 0,26 ml (1,83 mmoli) trietyloaminy i 132 mg (0,73 mmola) chlorku kwasu 5-chlorotiofeno-2PL 201 121 B1
-karboksylowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze pokojowej i następnie zatęża się. Produkt wyodrębnia się drogą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/etanol = 50/1 do 20/1). Otrzymuje się 115 mg (43% teorii) żądanego związku.
MS (ESI): m/z = 436 (M+H, 100);
HPLC (metoda 40: rt=3,78 minut.
W analogiczny sposób wytwarza się nastę pujące zwią zki:
Przykład nr Budowa T.t. [°C] IC50 [μΜ]
48 □ S^IOw* XX 0-7·* <A $ O 210 0,12
49 G «. 234 0,074
50 1 CUM (Ηλα 195 1,15
51 212 1,19
52 n<>2xyy,-y. 160 0,19
53 0 MS (ESI): m/z (%) = 431 ([M+H]+, 100), wzorzec Cl 0,74
54 0 «*· z 5-amino-2-pirolidyno-benzonitrylu (Grell,W.,Humaus,R; Griss,G.,Sauter,R; Rupprecht, E. i inni.; J.Med.Chem. 1998, 41,5219) 221 0,13
PL 201 121 B1
Następujące przykłady 20-30 i 58-94, 96, 98-111, 117, 120-122, 124-126 i 131-139 dotyczą wariantu [B], natomiast przykłady 20 i 21 opisują sposób wytwarzania związków wyjściowych.
P r z y k ł a d 20.
Wytwarzanie N-allilo-5-chloro-2-tiofenokarboksamidu
Do chłodzonego lodem roztworu 2,63 ml (35 mmoli) alliloaminy w 14,2 ml absolutnej pirydyny i 14,2 ml absolutnego THF wkrapla się chlorek kwasu 5-chloro-tiofeno-2-karboksylowego (7,61 g, 42 mmole). Chłodzenie lodem usuwa się i mieszaninę miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zatęża się w próżni. Do pozostałości dodaje się wodę i osad odsącza się. Surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (dichlorometan). Wydajność: 7,20 g (99% teorii);
MS (DCI, NH4): m/z (%) = 219 (M+NH4, 100), 202 (M+H, 32);
HPLC (metoda 1): rt (%) = 3,96 minut (98,9).
P r z y k ł a d 21.
Wytwarzanie 5-chloro-N- (2-oksiranylornetylo)-2-tiofenokarboksamidu
Do ochłodzonego lodem roztworu 2,0 g (9,92 mmoli) N-allilo-5-chloro-2-tiofeno-karboksamidu w 10 ml dichlorometanu wprowadza się kwas meta-chloronadbenzoesowy (3,83 g, okoł o 60%-owy). Mieszaninę miesza się przez noc, przy czym ogrzewa się ona do temperatury pokojowej, po czym przemywa się (trzykrotnie) 10% roztworem wodorosiarczanu sodu. Fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (dwukrotnie) i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża. Produkt oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (cykloheksan/octan etylu 1:1).
Wydajność: 837 mg (39% teorii)
MS (DCI, NH4): m/z (%) = 253 (M+NH4, 100), 218 (M+H, 80);
HPLC (metoda 1): rt (%) = 3,69 minut (około 80).
Ogólny sposób wytwarzania podstawionych pochodnych N-(3-amino-2-hydroksypropylo)-5-chloro-2-tiofenokarboksamidu wychodząc z 5-chloro-N-(2-oksiranometylo)-2-tiofenokarboksamidu
Do roztworu pochodnej pierwszorzędowej aminy albo aniliny (1,5 do 2,5 równoważników) w 1,4-dioksanie, mieszaninach 1,4-dioksan-woda albo w etanolu, mieszaninach etanol-woda (około 0,3 do 1,0 moli/litr) dodaje się w temperaturze pokojowej albo w temperaturze do 80°C porcjami 5-chloro-N-(2-oksiranylometylo) -2-tiofenokarboksamid (1,0 równoważnik). Mieszaninę miesza się w ciągu 2-6 godzin, po czym zatęża się. Z mieszaniny reakcyjnej produkt można wyodrębniać drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszaniny cykloheksan-octan etylu, mieszaniny dichlorometanmetanol albo mieszaniny dichlorometan-metanol-trietyloamina).
W analogiczny sposób wytwarza się :
P r z y k ł a d 22.
N-[3-(Benzyloamino)-2-hydroksypropylo]-5-chloro-2-tiofenokarboksamid MS (ESI): m/z (%) = 325 (M+H, 100);
HPLC (metoda 1): rt (%) = 3,87 minut (97,9)
P r z y k ł a d 23.
5-Chloro-N-[3-(3-cyjanoanilino)-2-hydroksypropylo]-2-tiofenokarboksamid
PL 201 121 B1
MS (ESI): m/z (%) = 336 (M+H, 100);
HPLC (metoda 2): rt (%) = 4,04 minut (100).
P r z y k ł a d 24.
5-Chloro-N- [3-(4-cyjanoanilino)-2-hydroksypropylo]-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 336 (M+H, 100);
HPLC (metoda 1): rt (%) = 4,12 minut (100).
P r z y k ł a d 25.
5-Chloro-N-{3-[4-(cyjanometylo)-anilino]-2-hydroksypropylo}-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt (%) = 3,60 minut (95,4).
P r z y k ł a d 26.
5-Chloro-N-{3-[3-(cyjanometylo)-anilino]-2-hydroksypropylo}-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt (%) = 3,76 minut (94,2).
P r z y k ł a d 58.
4-[(3-{[(5-Chloro-2-tienylo)-karbonylo]-amino}-2-hydroksypropylo)-amino]-benzylokarbaminian t-butylu
Związek ten wytwarza się wychodząc z 4-aminobenzylokarbaminianu t-butylu (Bioorg. Med.
Chem. Lett.; 1997; 1921-1926):
MS (ES-dodatni): m/z (%) = 440 (M+H, 100), (ES-ujemny): m/z (%) = 438 (M-H, 100);
HPLC (metoda 1): rt (%) = 4,08 (100).
P r z y k ł a d 59.
4- [(3-{[(5-Chloro-2-tienylo)-karbonylo]-amino}-2-hydroksypropylo)-amino]-fenylokarbaminian t-butylu
Związek ten wytwarza się wychodząc z N-t-butyloksykarbonylo-1,4-fenylenodiaminy:
MS (ESI): m/z (%) = 426 (M+H, 45), 370 (100);
HPLC (metoda 1): rt (%) = 4,06 (100).
P r z y k ł a d 60.
2-Hydroksy-3-{[4-(2-okso-1-pirolidynylo)-fenylo]-amino}-propylokarbaminian t-butylu
Związek ten wytwarza się wychodząc z 1-(4-aminofenylo)-2-pirolidynonu (Justus Liebigs Ann.
Chem.; 1955, 596, 204):
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC (metoda 1): rt (%) = 3,57 (97).
P r z y k ł a d 61.
5- Chloro-N-(3-fluoro-4-(3-okso-4-morfolinylo)-fenylo]-amino}-2-hydroksypropylo)-2-tiofenokarboksamid
800 mg (3,8 mmoli) 4-(4-amino-2-fluorofenylo)-3-morfolinonu i 700 mg (3,22 mmoli) 5-chloro-N-(2-oksiranylometylo)-2-tiofenokarboksamidu w 15 ml etanolu i 1 ml wody ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 5 godzin. Mieszaninę odparowuje się w próżni i po dodaniu octanu etylu odsysa się wytrącone kryształy, otrzymując po chromatografii ługu macierzystego 276 mg (17% teorii) związku docelowego.
Rf (octan etylu): 0,25
P r z y k ł a d 62.
N-(3-Anilino-2-hydroksypropylo)-5-chloro-2-tiofenokarboksamid otrzymuje się wychodząc z aniliny.
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 311 ([M+H]+, 100), wzorzec Cl;
HPLC (metoda 3): rt (%) = 3,79 (100).
P r z y k ł a d 63.
5-Chloro-N-(2-hydroksy-3-{[4-(3-okso-4-morfolinylo)-fenylo]-amino}-propylo)-2-tiofenokarboksamid otrzymuje się wychodząc z 4-(4-aminofenylo)-3-morfolinonu.
MS (ESI): m/z (%) = 410 ([M+H]+, 50), wzorzec Cl;
HPLC (metoda 3): rt (%) = 3,58 (100).
P r z y k ł a d 64.
N-[3-({4-[Acetylo-(cyklopropylo)-amino]-fenylo}-amino)-2-hydroksypropylo]-5-chloro-2-tiofenokarboksamid otrzymuje się wychodząc z N-(4-aminofenylo)-N-cyklopropyloacetamidu.
MS (ESI): m/z (%) = 408 ([M+H]+, 100), wzorzec Cl;
HPLC (metoda 3): rt (%) = 3,77 (100).
PL 201 121 B1
P r z y k ł a d 65.
N-[3-({4-[Acetylo-(metylo)-amino]-fenylo}-amino)-2-hydroksypropylo]-5-chloro-2-tiofenokarboksamid otrzymuje się wychodząc z N-(4-aminofenylo)-N-metyloacetamidu.
MS (ESI): m/z (%) = 382 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt (%) = 3,31 minut.
P r z y k ł a d 66.
5-Chloro-N-(2-hydroksy-3-{[4-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)-fenylo]-amino}-propylo)-2-tiofenokarboksamid otrzymuje się wychodząc z 4-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)-aniliny (Bouchet i inni, J.Chem.Soc.Perkin
Trans.2, 1974, 449):
MS (ESI): m/z (%) = 378 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,55 minut.
P r z y k ł a d 67.
Ester t-butylowy 1-{4-[(3-{[(5-chloro-2-tienylo)-karbonylo]-amino}-2-hydroksypropylo)-amino]-fenylo}-L-proliny
MS (ESI): m/z (%) = 480 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,40 minut.
P r z y k ł a d 68.
1-{4-[(3-{[(5-Chloro-2-tienylo)-karbonylo]-amino}-2-hydroksypropylo)-amino]-fenylo}-4-piperydynokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,39 minut.
P r z y k ł a d 69.
1-{4-[(3-{[(5-Chloro-2-tienylo)-karbonylo]-amino}-2-hydroksypropylo)-amino]-fenylo}-3-piperydynokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,43 minut.
P r z y k ł a d 70.
5-Chloro-N-(2-hydroksy-3-{[4-(4-okso-1-piperydynylo)-fenylo]-amino}-propylo)-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,43 minut.
P r z y k ł a d 71.
1-{4-[(3-{[(5-Chloro-2-tienylo)-karbonylo]-amino}-2-hydroksypropylo)-amino]-fenylo}-L-prolinamid MS (ESI): m/z (%) = 423 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,51 minut.
P r z y k ł a d 72.
5-Chloro-N-[2-hydroksy-3-({4-[3-(hydroksymetylo)-1-piperydynylo]-fenylo}-amino)-propylo]-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,43 minut.
P r z y k ł a d 73.
5-Chloro-N-[2-hydroksy-3-({4-[2-(hydroksymetylo)-1-piperydynylo]-fenylo}-amino)-propylo]-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,49 minut.
P r z y k ł a d 74.
Ester etylowy kwasu 1-{4-[(3-{[(5-chloro-2-tienylo)-karbonylo]-amino}-2-hydroksypropylo)-amino]-fenylo}-2-piperydynokarboksylowego MS (ESI): m/z (%) = 466 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,02 minut.
P r z y k ł a d 75.
5-Chloro-N-[2-hydroksy-3-({4-[2-(hydroksymetylo)-1-pirolidynylo]-fenylo}-amino)-propylo]-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 410 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,48 minut.
PL 201 121 B1
P r z y k ł a d 76.
5-Chloro-N-(2-hydroksy-3-{[4-(2-metyloheksahydro-5H-pirolo[3,4-d]izoksazol-5-ilo)-fenylo]-amino}-propylo)-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100);
HPLC (metoda 5): rt = 1,74 minut.
P r z y k ł a d 77.
5-Chloro-N-(2-hydroksy-3-{[4-(1-pirolidynylo)-3-(trifluorometylo)-fenylo]-amino}-propylo)-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 448 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,30 minut.
P r z y k ł a d 78.
5-Chloro-N-(2-hydroksy-3-{[4-(2-okso-1-pirolidynylo)-3-(trifluorometylo)-fenylo]-amino}-propylo)-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 462 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,50 minut.
P r z y k ł a d 79.
5-Chloro-N-(3-{[3-chloro-4-(3-okso-4-morfolinylo)-fenylo]-amino}-2-hydroksypropylo)-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 444 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,26 minut.
P r z y k ł a d 80.
5-Chloro-N-(2-hydroksy-3-{[4-(3-okso-4-morfolinylo)-3-(trifluorometylo)-fenylo]-amino}-propylo)-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 478 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,37 minut.
P r z y k ł a d 81.
5-Chloro-N-(2-hydroksy-3-{[3-metylo-4-(3-okso-4-morfolinylo)-fenylo]-amino}-propylo)-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,86 minut.
P r z y k ł a d 82.
5-Chloro-N-(3-{[3-cyjano-4-(3-okso-4-morfolinylo)-fenylo]-amino}-2-hydroksypropylo)-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 435 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,10 minut.
P r z y k ł a d 83.
5-Chloro-N-(3-{[3-chloro-4-(1-pirolidynylo)-fenylo]-amino}-2-hydroksypropylo)-2-tiofeno-karboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 414 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,49 minut.
P r z y k ł a d 84.
5-Chloro-N-(3-{[3-chloro-4-(2-okso-1-pirolidynylo)-fenylo]-amino}-2-hydroksypropylo)-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 428 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 5,39 minut.
P r z y k ł a d 85.
5-Chloro-N-(3-{[3,5-dimetylo-4-(3-okso-4-morfolinylo)-fenylo]-amino}-2-hydroksypropylo)-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 438 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,84 minut.
P r z y k ł a d 86.
N-(3-{[3-(aminokarbonylo)-4-(4-morfolinylo)-fenylo]-amino}-2-hydroksypropylo)-5-chloro-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 439 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,32 minut.
PL 201 121 B1
P r z y k ł a d 87.
5-Chloro-N-(2-hydroksy-3-{[3-metoksy-4-(4-morfolinylo)-fenylo]-amino}-propylo)-2-tiofeno-karboksamid
MS (ESI): m/z {%) = 426 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,32 minut.
P r z y k ł a d 88.
N-(3-{[3-Acetylo-4-(4-morfolinylo)-fenylo]-amino}-2-hydroksypropylo)-5-chloro-2-tiofeno-karboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 438 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,46 minut.
P r z y k ł a d 89.
N-(3-{[3-Amino-4-(3-okso-4-morfolinylo)-fenylo]-amino}-2-hydroksypropylo)-5-chloro-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 425 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,45 minut.
P r z y k ł a d 90.
5-Chloro-N-(3-{[3-chloro-4-(2-metylo-3-okso-4-morfolinylo)-fenylo]-amino}-2-hydroksypropylo)-2-tiofenokarboksamid MS (ESI): m/z (%) = 458 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,44 minut.
P r z y k ł a d 91.
5-Chloro-N-(3-{[3-chloro-4-(2-metylo-5-okso-4-morfolinylo)-fenylo]-amino}-2-hydroksypropylo)-2-tiofenokarboksamid MS (ESI): m/z (%) = 458 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,48 minut.
P r z y k ł a d 91a.
5-Chloro-N-[2-hydroksy-2-({4-[(3-okso-4-morfolinylo)-metylo]-fenylo}-amino)-propylo]-2-tiofenokarboksamid
Związek ten wytwarza się wychodząc z 4-(4-aminobenzylo)-3-morfolinonu (Surrey i inni; J.Amer.Chem.Soc., 77, 1955, 633):
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,66 minut.
Ogólny sposób wytwarzania 3-podstawionych pochodnych 5-chloro-N-[(2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo)-metylo]-2-tiofenokarboksamidu wychodząc z podstawionych pochodnych N-(3-amino-2-hydroksypropylo)-5-chloro-2-tiofenokarboksamidu
Do roztworu podstawionej pochodnej N-(3-amino-2-hydroksypropylo)-5-chloro-2-tiofenokarboksamidu (1,0 równoważnik) w absolutnym THF (około 0,1 mola/litr) wprowadza się w temperaturze pokojowej karbodiimidazol (1,2-1,8 równoważników) albo porównywalny równoważnik fosgenu. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej albo ewentualnie w temperaturze podwyższonej (do 70°C) w ciągu 2-18 godzin, po czym zatęża się w próżni. Produkt można oczyszczać drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszaniny dichlorometan-metanol albo mieszaniny cykloheksan-octan etylu).
W analogiczny sposób wytwarza się :
P r z y k ł a d 27.
N-[(3-Benzylo-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo)-metylo]-5-chloro-2-tiofenokarboksamid MS (DCI, NH4): m/z (%) = 372 (M+Na, 100), 351 (M+H, 45);
HPLC (metoda 1): rt (%) 4,33 minut (100).
P r z y k ł a d 28.
5-Chloro-N-{[3-(3-cyjanofenylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo]-metylo}-2-tiofenokarboksamid
PL 201 121 B1
MS (DCI, NH4): m/z (%) = 362 (M+H, 42), 145 (100);
HPLC (metoda 2): rt (%) 4,13 minut (100).
P r z y k ł a d 29.
5-Chloro-N-({3-[4-(cyjanometylo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 376 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt (%) 4,12 minut.
P r z y k ł a d 30.
5-Chloro-N-({3-[3-(cyjanometylo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 376 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt (%) 4,17 minut.
P r z y k ł a d 92.
4-[5-({[(5-Chloro-2-tienylo)-karbonylo]-amino}-metylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-3-ylo]-benzylokarbaminian t-butylu otrzymuje się wychodząc ze związku z przykładu 58.
MS (ESI): m/z (%) = 488 (M+Na, 23), 349 (100);
HPLC (metoda 1): rt (%) 4,51 (98,5).
P r z y k ł a d 93.
4- [5-({[(5-Chloro-2-tienylo)-karbonylo]-amino}-metylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-3-ylo]fenylokarbaminian t-butylu otrzymuje się wychodząc ze związku z przykładu 59.
MS (ESI): m/z (%) = 493 (M+Na, 70), 452 (M+H, 10), 395 (100);
HPLC (metoda 1): rt (%) 4,41 (100).
P r z y k ł a d 94.
2-Okso-3-[4-(2-okso-1-pirolidynylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo]-metylokarbaminian t-butylu otrzymuje się wychodząc ze związku z przykładu 60.
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 393 (M+NH4, 100);
HPLC (metoda 3): rt (%) 3,97 (100).
P r z y k ł a d 96.
5- Chloro-N-[(2-okso-3-fenylo-1,3-oksazolidyn-5-ylo)-metylo]-2-tiofenokarboksamid otrzymuje się wychodząc ze związku z przykładu 62.
MS (ESI): m/z (%) = 359 ([M+Na]+, 71), 337 ([M+H]+, 100), wzorzec Cl;
HPLC (metoda 3): rt (%) = 4,39 (100),
IC50- 2 μM.
P r z y k ł a d 98.
N-[(3-{4-[Acetylo-(cyklopropylo)-amino]-fenylo}-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo)-metylo]-5-chloro-2-tiofenokarboksamid otrzymuje się wychodząc ze związku z przykładu 64.
MS (ESI): m/z (%) = 456 ([M+Na]+, 55), 434 ([M+H]+, 100), wzorzec Cl;
HPLC (metoda 3): rt (%) = 4,05 (100),
IC50: 50 nM.
P r z y k ł a d 99.
N-[(3-{4-[Acetylo-(metylo)-amino]-fenylo}-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo)-metylo]-5-chloro-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 30), 449 (M+H+MeCN, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,66 minut P r z y k ł a d 100.
5-Chloro-N-({2-okso-3-[4-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 404 (M+H, 45), 445 (M+H+MeCN, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,77 minut.
P r z y k ł a d 101.
Ester t-butylowy 1-{4-[5-({[(5-chloro-2-tienylo)-karbonylo]-amino}-metylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-3-ylo]-fenylo}-L-proliny
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H-56, 25), 506 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 5,13 minut.
PL 201 121 B1
P r z y k ł a d 102.
1-{4-[5-({[(5-Chloro-2-tienylo)-karbonylo]-amino}-metylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-3-ylo]-fenylo}-4-piperydynokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,51 minut.
P r z y k ł a d 103.
1-{4-[5-({[(5-Chloro-2-tienylo)-karbonylo]-amino}-metylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-3-ylo]-fenylo}-3-piperydynokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,67 minut.
P r z y k ł a d 104.
5-Chloro-N-({2-okso-3-[4-(4-okso-1-piperydynylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 434 (M+H, 40), 452 (M+H+H2), 100), 475 (M+H+MeCN, 60);
HPLC (metoda 4): rt = 3,44 minut.
P r z y k ł a d 105.
1-{4-[5-({[(5-Chloro-2-tienylo)-karbonylo]-amino}-metylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-3-ylo]-fenylo}-L-prolinamid
MS (ESI): m/z (%) = 449 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,54 minut.
P r z y k ł a d 106.
5-Chloro-N-[(3-{4-[3-(hydroksymetylo)-1-piperydynylo]-fenylo}-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo)metylo]-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (metoda 5): rt = 2,53 minut.
P r z y k ł a d 107.
5-Chloro-N-[(3-{4-[2-(hydroksymetylo)-1-piperydynylo]-fenylo}-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo)metylo]-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (metoda 5): rt = 2,32 minut.
P r z y k ł a d 108.
Ester etylowy kwasu 1-{4-[5-({[(5-chloro-2-tienylo)-karbonylo]-amino}-metylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-3-ylo]-fenylo}-2-piperydynokarboksylowego MS (ESI): m/z (%) = 492 (M+H, 100);
HPLC (metoda 5): rt = 4,35 minut.
P r z y k ł a d 109.
5-Chloro-N-[(3-{4-[2-(hydroksymetylo)-1-pirolidynylo]-fenylo}-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo)-metylo]-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 436 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,98 minut.
P r z y k ł a d 110.
5-Chloro-N-({2-okso-3-[4-(1-pirolidynylo]-3-(trifluorometylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 474 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 4,63 minut.
P r z y k ł a d 111.
5-Chloro-N-({3-[4-(2-metyloheksahydro-5H-pirolo[3,4-d]izoksazol-5-ilo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,56 minut.
P r z y k ł a d 117.
5-Chloro-N-({3-[3-chloro-4-(1-pirolidynylo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 440 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,72 minut.
PL 201 121 B1
P r z y k ł a d 120.
N-({3-[3-(Aminokarbonylo)-4-(4-morfolinylo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-5-chloro-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 465 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,07 minut.
P r z y k ł a d 121.
5-Chloro-N-({3-[3-metoksy-4-(4-morfolinylo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid MS (ESI): m/z (%) = 452 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,86 minut.
P r z y k ł a d 122.
N-({3-[3-Acetylo-4-(4-morfolinylo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-5-chloro-2-tiofenokarboksamid MS (ESI): m/z (%) = 464 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,52 minut.
P r z y k ł a d 124.
5-Chloro-N-({3-[3-chloro-4-(2-metylo-3-okso-4-morfolinylo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid MS (ESI): m/z (%) = 484 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,59 minut.
P r z y k ł a d 125.
5-Chloro-N-({3-[3-chloro-4-(2-metylo-5-okso-4-morfolinylo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid MS (ESI): m/z (%) = 484 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,63 minut.
P r z y k ł a d 125a.
5-Chloro-N-[(2-okso-3-{4-[(3-okso-4-morfolinylo)-metylo]-fenylo}-1,3-oksazolidyn-5-ylo)-metylo]-2-tiofenokarboksamid MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,25 minut.
Przez otwieranie wiązania epoksydowego za pomocą aminy i następnie przez cyklizację do odpowiedniego oksazolidynonu wytwarza się też następujące związki:
Przykład nr Budowa T.t. [°C] IC50 [μΝΙ]
126 Ύ- 229 rozkład 0,013
131 195 0,85
132 Αρ 206 0,12
133 217 0,062
PL 201 121 B1 ciąg dalszy
134 z 1-(4-amino-fenylo)-piperydyn-3-olu (Tong,L.K.J. i inni.; J.Amer.Chem.Soc 1960; 82,1988) 207 0,48
135 202 1,1
136 oAo 239 1,2
137 f£f 0S> 219 0,044
138 ’'·Ο^.Λ, 95 0,42
139 217 1,7
Następujące przykłady 14-16 są przykładami wykonania fakultatywnego, to znaczy ewentualnie występującego etapu utleniania.
P r z y k ł a d 14.
5-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1-okso-1[lambda]4,4-tiazynan-4-ylo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
PL 201 121 B1
5-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1,4-tiazynan-4-ylo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid (0,1 g, 0,22 mmola) z przykładu 3 w metanolu (0,77 ml) wprowadza się w temperaturze 0°C do roztworu nadjodanu sodu (0,05 g, 0,23 mmola) w wodzie (0,54 ml) i miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 0°C. Następnie dodaje się 1 ml DMF i miesza się w ciągu 8 godzin w temperaturze pokojowej. Po dodaniu dalszych 50 mg nadjodanu sodu ponownie miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie do mieszaniny dodaje się 50 ml wody i odsysa się nierozpuszczalny produkt. Po przemyciu wodą i wysuszeniu otrzymuje się 60 mg (58% teorii) kryształów.
Temperatura topnienia: 257°C;
Rf (żel krzemionkowy, toluen/octan etylu 1:1) =0,54 (edukt = 0,46);
Wartość IC50 = 1,1 μΜ;
MS (DCI) 489 (M+NH4), wzorzec Cl.
P r z y k ł a d 15.
Wytwarzanie 5-chloro-N-({(5S)-3-[4-(1,1-diokso-1[lambda]6,4-tiazynan-4-ylo)-3-fluorofenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamidu
Do 5-chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1,4-tiazynan-4-ylo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamidu z przykładu 3 (0,1 g, 0,22 mmola) w 3,32 ml mieszaniny 1 części wody i 3 części acetonu dodaje się 80 mg (0,66 mmola) N-tlenku N-metylomorfoliny (NMO) i 0,1 ml 2,5% roztworu czterotlenku osmu w 2-metylo-2-propanolu. Mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej i ponownie dodaje się 40 mg NMO. Miesza się przez następną noc, mieszaninę przenosi się do 50 ml wody i ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu. Z fazy organicznej po wysuszeniu i odparowaniu otrzymuje się 23 mg, a z fazy wodnej po odsysaniu nierozpuszczalnego osadu 19 mg (łącznie 39% teorii) związku docelowego.
Temperatura topnienia: 238°C;
Rf (toluen/octan etylu 1:1) = 0,14 (edukt = 0,46);
Wartość IC50 = 210 nM;
MS (DCI): 505 (M+NH4), wzorzec Cl.
P r z y k ł a d 16.
N-Tlenek 5-chloro-N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-morfolinofenylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo]-metylo}-2-tiofenokarboksamidu otrzymuje się przez traktowanie 5-chloro-N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-morfolinofenylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo]-metylo}-2-tiofenokarboksamidu z przykładu 1 solą magnezową kwasu mononadtlenoftalowego.
MS (ESI): 456 (M+H, 21%, wzorzec Cl), 439 (100%).
PL 201 121 B1
Następujące przykłady 31 do 35 i 140 do 147 dotyczą fakultatywnego, to znaczy ewentualnie stosowanego etapu amidynowania.
Ogólny sposób wytwarzania amidyn i pochodnych amidyny wychodząc z pochodnych 5-chloro-N-[(2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo)-metylo]-2-tiofenokarboksamidu podstawionych grupą cyjanometylofenyIową
Każdorazową pochodną 5-chloro-N-[(2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo)-metylo]-2-tiofenokarboksamidu podstawioną grupą cyjanometylofenylową (1,0 równoważnik) wraz z trietyloaminą (8,0 równoważników) miesza się w ciągu 1-2 dni w temperaturze pokojowej w nasyconym roztworze siarkowodoru w pirydynie (około 0,05-0,1 mola/litr). Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylu (EtOAc) i przemywa się 2N kwasem solnym. Fazę organiczną suszy się nad MgSO4, sączy się i zatęża się w próżni.
Surowy produkt rozpuszcza się w acetonie (0,01-0,1 mola/litr) i dodaje się jodek metylu (40 równoważników). Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2-5 godzin w temperaturze pokojowej (RT), po czym zatęża się w próżni.
Pozostałość rozpuszcza się w metanolu (0,01-0,1 mola/litr) i w celu uzyskania niepodstawionej amidyny traktuje się octanem amonu (3 równoważniki) i chlorkiem amonu (2 równoważniki). W celu uzyskania podstawionych pochodnych amidyny do metanolowego roztworu dodaje się pierwszorzędowe lub drugorzędowe aminy (1,5 równoważników) i kwas octowy (2 równoważniki). Po upływie 5-30 godzin rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na kolumnie RP8 z żelem krzemionkowym (woda/acetonitryl 9/1-1/1 + 0,1% kwasu trifluorooctowego).
W analogiczny sposób wytwarza się:
P r z y k ł a d 31.
N-({3-[4-(2-Amino-2-iminoetylo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-5-chloro-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 393 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,63 minut.
P r z y k ł a d 32.
5-Chloro-N-({3-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 419 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,61 minut.
P r z y k ł a d 33.
5-Chloro-N-[(3-{3-[2-imino-2-(4-morfolinylo)-etylo]-fenylo}-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo)-metylo]-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,70 minut.
P r z y k ł a d 34.
5-Chloro-N-[(3-{3-[2-imino-2-(1-pirolidynylo)-etylo]-fenylo}-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo)-metylo]-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 447 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,82 minut.
P r z y k ł a d 35.
N-({3-[3-(2-Amino-2-iminoetylo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-5-chloro-2-tio-fenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 393 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,60 minut.
P r z y k ł a d 140.
5-Chloro-N-({3-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 419 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,65 minut.
P r z y k ł a d 141.
5-Chloro-N-[(3-{4-[2-imino-2-(4-morfolinylo)-etylo]-fenylo}-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo)-metylo]-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,65 minut.
PL 201 121 B1
P r z y k ł a d 142.
5-Chloro-N-[(3-{4-[2-imino-2-(1-piperydynylo)-etylo]-fenylo}-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo)-metylo]-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,83 minut.
P r z y k ł a d 143.
5-Chloro-N-[(3-{4-[2-imino-2-(1-pirolidynylo)-etylo]-fenylo}-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo)-metylo]-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 447 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,76 minut.
P r z y k ł a d 144.
5-Chloro-N-[(3-{4-[2-(cyklopentyloamino)-2-iminoetylo]-fenylo}-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo)metylo]-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,89 minut.
P r z y k ł a d 145.
5-Chloro-N-{[3-(4-{2-imino-2-[(2,2,2-trifluoroetylo)-amino]-etylo}-fenylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn5-ylo]-metylo}-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 475 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,79 minut.
P r z y k ł a d 146.
N-({3-[4-(2-Anilino-2-iminoetylo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-5-chloro-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 469 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,83 minut.
P r z y k ł a d 147.
5-Chloro-N-[(3-{4-[2-imino-2-(2-pirydynyloamino)-etylo]-fenylo}-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo)metylo]-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 470 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,84 minut.
Następujące przykłady 148-151 dotyczą odszczepiania grup aminoochronnych BOC:
Ogólny sposób odszczepiania grup ochronnych Boc (t-butyloksykarbonyl):
R~N Ό Η
Do chłodzonego lodem roztworu chronionego grupą t-butyloksykarbonylową (Boc) związku w chloroformie lub dichlorometanie (około 0,1 do 0,3 mola/litr) wkrapla się wodny kwas trifluorooctowy (TFA, około 90%). Po upływie około 15 minut chłodzenie lodem usuwa się i mieszaninę miesza się w ciągu około 2-3 godzin w temperaturze pokojowej, po czym roztwór zatęża się i suszy w wysokiej próżni. Pozostałość roztwarza się w dichlorometanie lub dichlorometanie/metanolu i przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu albo 1N roztworem wodorotlenku sodu. Fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad niewielką ilością siarczanu magnezu i zatęża się. Ewentualnie prowadzi się oczyszczanie drogą krystalizacji z eteru albo mieszanin eter/dichlorometan.
W analogiczny sposób wytwarza się odpowiednie związki chronione grupą Boc:
P r z y k ł a d 148.
N-({3-[4-(Aminometylo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-5-chloro-2-tiofenokarboksamid otrzymuje się wychodząc ze związku z przykładu 92.
MS (ESI): m/z (%) = 349 (M-NH2, 25), 305 (100);
HPLC (metoda 1): rt (%) = 3,68 (98).
IC50- 2,2 μΜ
P r z y k ł a d 149.
N-{[3-(4-Aminofenylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo]-metylo}-5-chloro-2-tiofenokarboksamid otrzymuje się wychodząc ze związku z przykładu 93.
PL 201 121 B1
MS (ESI): m/z (%) = 352 (M+H, 25);
HPLC (metoda 1): rt (%) = 3,50 (100).
IC50: 2 μM
Enancjomerycznie czysta alternatywna synteza tych związków przedstawiona jest na następującym schemacie (patrz też Delalande S.A., DE 2836305, 1979; Chem. Abstr. 90, 186926):
P r z y k ł a d 150.
5-Chloro-N-({3-[4-(glicyloamino)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid otrzymuje się wychodząc ze związku z przykładu 152.
MS (ES-dodatni): m/z (%) = 408 (100);
HPLC (metoda 3): rt (%) = 3,56 (97);
IC50: 2 μM
P r z y k ł a d 151.
5-(Aminometylo)-3-[4-(2-okso-1-pirolidynylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-2-on otrzymuje się wychodząc z przykładu 60.
MS (ESI): m/z (%) = 276 (M+H, 100);
HPLC (metoda 3): rt (%) = 2,99 (100);
IC50: 2 μM
Następujące przykłady 152-161 i 163-166 dotyczą derywatyzacji grup aminowych anilino- lub benzyloaminopodstawionych oksazolidynonów za pomocą różnych reagentów:
P r z y k ł a d 152.
5-Chloro-N-({3-[4-(N-t-butyloksykarbonyloglicyloamino)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}metylo)-2-tiofenokarboksamid
Do roztworu 751 mg (4,3 mmoli) Boc-glicyny, 870 mg (6,4 mmoli) HOBT (1-hydroksy-1H-benzotriazol x H2O), 1790 mg (4,7 mmoli) HBTU [heksafluorofosforan O-(benzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy] i 1,41 ml (12,9 mmoli) N-metylomorfoliny w 15 ml DMF/CH2Cl2 (1:1) wprowadza się w temperaturze 0°C 754 mg (2,1 mmoli) N-{[3-(4-aminofenylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo]-metylo}-5-chloro-2-tiofenokarboksamidu (z przykładu 149). Mieszaninę miesza się przez
PL 201 121 B1 noc w temperaturze pokojowej, po czym rozcieńcza się wodą. Wytrącony osad odsącza się i suszy.
Wydajność: 894 mg (79, 7% teorii).
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 526 (M+NH4, 100);
HPLC (metoda 3): rt (%) = 4,17 (97).
P r z y k ł a d 153.
N-[(3-{4-[(Acetyloamino)-metylo]-fenylo}-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo)-metylo]-5-chloro-2-tiofenokarboksamid
Do mieszaniny 30 mg (0,082 mmola) N-({3-[4-(aminometylo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-5-chloro-2-tiofenokarboksamidu (z przykładu 148) w 1,5 ml absolutnego THF, 1,0 ml absolutnego dichlorometanu i 0,02 ml absolutnej pirydyny dodaje się w temperaturze 0°C bezwodnik kwasu octowego (0,015 ml, 0,164 mmola). Mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Po dodaniu eteru i krystalizacji otrzymuje się produkt. Wydajność: 30 mg (87% teorii).
MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 18), 305 (85);
HPLC (metoda 1): rt (%) = 3,78 (97);
IC50: 0,6 μΜ
P r z y k ł a d 154.
N-{[3-(4-{[(Aminokarbonylo)-amino]-metylo}-fenylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo]-metylo}-5-chloro-2-tiofenokarboksamid
Do mieszaniny 30 mg (0,082 mmola) N-({3-[4-(aminometylo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-5-chloro-2-tiofenokarboksamidu (z przykładu 148) w 1,0 ml dichlorometanu wkrapla się w temperaturze pokojowej 0,19 ml (0,82 mmola) izocyjanianu trimetylosililu. Mieszaninę miesza się przez noc, po czym dodaje się eter i produkt odsącza się.
Wydajność: 21,1 mg (52% teorii).
MS (ESI): m/z (%) = 409 (M+H, 5), 305 (72);
HPLC (metoda 1): rt (%) = 3,67 (83);
IC50: 1,3 μΜ
Ogólny sposób acylowania N-{[3-(4-aminofenylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo]-metylo}-5-chloro-2-tiofenokarboksamidu za pomocą chlorków kwasów karboksylowych:
PL 201 121 B1
W atmosferze argonu do odpowiedniego chlorku kwasowego (2,5 równoważ ników) wkrapla się około 0,1 molarny roztwór N-{[3-(4-aminofenylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo]-metylo}-5-chloro-2-tiofenokarboksamidu (z przykładu 149) (1,0 równoważnik) w absolutnym dichlorometanie/pirydynie (19:1). Mieszaninę miesza się przez noc, po czym dodaje się około 5 równoważników PS-Tris-aminy (Argonaut Technologies) i 2 ml absolutnego dichlorometanu. Miesza się lekko w ciągu 1 godziny, po czym sączy się i przesącz zatęża. Ewentualnie prowadzi się oczyszczanie produktów za pomocą preparatywnej RP-HPLC.
W analogiczny sposób wytwarza się :
P r z y k ł a d 155.
N-({3-[4-(Acetyloamino)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-5-chloro-2-tiofenokarboksamid
LC-MS: m/z (%) = 394 (M+H, 100);
LC-MS (metoda 6): rt (%) = 3,25 (100);
IC50: 1,2 μΜ
P r z y k ł a d 156.
5-Chloro-N-[(2-okso-3-{4-[(2-tienylokarbonylo)-amino]-fenylo}-1,3-oksazolidyn-5-ylo)-metylo]-2-tiofenokarboksamid
LC-MS: m/z (%) = 462 (M+H, 100);
LC-MS (metoda 6): rt (%) = 3,87 (100);
IC50: 1,3 μM
P r z y k ł a d 157.
5-Chloro-N-[(3-{4-[(metoksyacetylo)-amino]-fenylo}-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo)-metylo]-2-tiofenokarboksamid LC-MS: m/z (%) = 424 (M+H, 100);
LC-MS (metoda 6): rt (%) = 3,39 (100);
IC50: 0,73 μM
P r z y k ł a d 158.
N-{4-[5-({[(5-Chloro-2-tienylo)-karbonylo]-amino}-metylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-3-ylo]-fenylo}-3,5-dimetylo-4-izoksazolokarboksamid LC-MS: m/z (%) = 475 (M+H, 100);
IC50: 0,46 μM
P r z y k ł a d 159.
5-Chloro-N-{[3-(4-{[(3-chloropropylo)-sulfonylo]-amino}-fenylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo]-metylo}-2-tiofenokarboksamid
Do chłodzonego lodem roztworu 26,4 mg (0,15 mmola) chlorku kwasu 3-chloro-1-propanosulfonowego i 0,03 ml (0,2 mmola) trietyloaminy w 3,5 ml absolutnego dichlorometanu wprowadza się 35 mg (0,1 mmola) N-{[3-(4-aminofenylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo]-metylo}-5-chloro-2-tiofenokarboksamidu (z przykładu 149). Po upływie 30 minut usuwa się chłodzenie lodem i mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, po czym dodaje się 150 mg (około 5,5 równoważników) PS-Trisaminy (Argonaut Technologies) i 0,5 ml dichlorometanu. Zawiesinę miesza się lekko w ciągu 2 godzin, sączy się (żywicę przemywa się dichlorometanem/metanolem) i przesącz zatęża się. Produkt oczyszcza się za pomocą preparatywnej RP-HPLC. Wydajność: 19,6 mg (40% teorii).
LC-MS: m/z (%) = 492 (M+H, 100);
LC-MS (metoda 5): rt (%) = 3,82 (91);
IC50: 1,7 μM
P r z y k ł a d 160.
5-Chloro-N-({3-[4-(1,1-ditleno-2-izotiazolidynylo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
PL 201 121 B1
Mieszaninę 13,5 mg (0,027 mmola) 5-chloro-N-{[3-(4-{[(3-chloropropylo)-sulfonylo]-amino}-fenylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo]-metylo}-2-tiofenokarboksamidu (z przykładu 159) i 7,6 mg (0,055 mmola) węglanu potasu w 0,2 ml DMF ogrzewa się w ciągu 2 godzin do temperatury 100°C. Po ochłodzeniu rozcieńcza się dichlorometanem i przemywa się wodą. Fazę organiczną suszy się i zatęża. Pozostałość oczyszcza się za pomocą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (żel krzemionkowy, dichlorometan/metanol, 95:5). Wydajność 1,8 mg (14,4% teorii).
MS (ESI): m/z (%) = 456 (M+H, 15), 412 (100);
LC-MS (metoda 4): rt (%) = 3,81 (90);
IC50: 0,14 μΜ
P r z y k ł a d 161.
5-Chloro-N-[((5S)-3-{4-[(5-chloropentanoilo)-amino]-fenylo}-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo)metylo]-2-tiofenokarboksamid
0,5 g (1,29 mmoli) N-{[(5S)-3-(4-aminofenylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo]-metylo}-5-chloro-2-tiofenokarboksamidu (z przykładu 149) rozpuszcza się w 27 ml tetrahydrofuranu i dodaje się 0,2 g (1,29 mmoli) chlorku kwasu 5-chlorowalerianowego oraz 0,395 ml (2,83 mmoli) trietyloaminy. Mieszaninę odparowuje się w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą gradientów toluen/octan etylu 1:1/octan etylu. Otrzymuje się 315 mg (52% teorii) substancji stałej.
Temperatura topnienia 211°C.
P r z y k ł a d 163.
5-Chloro-N-[((5S)-3-{4-[(3-bromopropionylo)-amino]-fenylo}-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo)metylo]-2-tiofenokarboksamid
wytwarza się analogicznie ze związku z przykładu 149.
P r z y k ł a d 164.
5-Chloro-N-({(5S)-2-okso-3-[4-(2-okso-1-azetydynylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
wytwarza się analogicznie drogą cyklizacji związku bromopropionylowego o otwartym łańcuchu z przykładu 163 za pomocą NaH/DMSO.
MS (ESI): m/z (%) = 406 ([M+H]+, 100), wzorzec Cl;
IC50: 380 nM
PL 201 121 B1
P r z y k ł a d 165.
Ester t-butylowy kwasu 4-{4-[5-({[(5-chloro-2-tienylo)-karbonylo]-amino}-metylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-3-ylo]-fenylo}-3,5-diokso-1-piperazynokarboksylowego
Do roztworu 199 mg (0,85 mmola) kwasu Boc-iminodioctowego, 300 mg (2,2 mmoli) HOBT, 0,66 ml (6 mmoli) N-metylomorfoliny i 647 mg (1,7 mmoli) HBTU wprowadza się 300 mg (0,85 mmola) N-{[3-(4-aminofenylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo]-metylo}-5-chloro-2-tiofenokarboksamidu w 6 ml mieszaniny DMF i dichlorometanu (1:1). Mieszaninę miesza się przez noc, po czym rozcieńcza się dichlorometanem i przemywa się wodą, nasyconym roztworem chlorku amonu, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol 98:2). Wydajność: 134 mg (29% teorii).
MS (ESI): m/z (%) = 571 (M+Na, 82), 493 (100);
HPLC (metoda 3): rt (%) = 4,39 (90);
IC50: 2 μM
P r z y k ł a d 166.
Trifluorooctan N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-amino-2-okso-1-pirolidynylo]-fenylo}-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo)-metylo]-5-chloro-2-tiofenokarboksamidu
N2-(t-Butokskarbonylo)-N1-{4-[(5S)-5-({[(5-chloro-2-tienylo)-karbonylo]-amino}-metylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-3-ylo]-fenylo}-D-metioninoamid
PL 201 121 B1
429 mg (1,72 mmoli) N-BOC-D-metioniny, 605 mg (1,72 mmoli) N-{[(5S)-3-(4-aminofenylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo]-metylo}-5-chloro-2-tiofenokarboksamidu i 527 mg (3,44 mmoli) hydratu HOBT rozpuszcza się w 35 ml DMF, dodaje się 660 mg (3,441 mmoli) chlorowodorku EDCI i nastę pnie wkrapla się 689 mg (5,334 mmoli) N-etylo-diizopropyloaminy. Mieszaninę miesza się w ciągu 2 dni w temperaturze pokojowej. Uzyskaną zawiesinę odsysa się i pozostałość przemywa się DMF. Połączone przesącze traktuje się niewielką ilością żelu krzemionkowego, odparowuje się w próż ni i poddaje się chromatografii za pomocą gradientu toluen > T10EE7. Otrzymuje się 170 mg (17% teorii) związku docelowego o temperaturze topnienia 183°C.
Rf (SiO2, toluen/octan etylu 1:1): 0,2 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 1,4 (s, 1H, BOC), 1,88-1,95 (m,2H), 2,08 (s,3H,SMe), 2,4-2,5 (m,2H, częściowo przykryty przez DMSO), 3,6 (m,2H), 3,8 (m,1H), 4,15 (m,2H), 4,8 (m,1H), 7,2 (1H, tiofen), 7,42 (d, część systemu AB, 2H), 7,6 (d, część systemu AB, 2H), 7,7 (d, 1H, tiofen),
8,95 (t,1H, CH2NHCO), 9,93 (bs,1H,NH).
Ester t-butylowy kwasu (3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-chloro-2-tienylo)-karbonylo]-amino}-metylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-3-ylo]-fenylo}-2-okso-3-pirolidynylokarbaminowego
170 mg (0,292 mmola) N2-(t-butoksykarbonylo)-N1-{4-[(5S)-5-({[(5-chloro-2-tienylo)-karbonylo]-amino}-metylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-3-ylo]-fenylo}-D-metioninoamidu rozpuszcza się w 2 ml DMSO i dodaje się 178,5 mg (0,875 mmola) jodku trimetylosulfoniowego oraz 60,4 mg (0,437 mmola) węglanu potasu i miesza się w ciągu 3,5 godzin w temperaturze 80°C. Następnie odparowuje się w wysokiej próżni i pozostałość przemywa się etanolem. Otrzymuje się 99 mg związku docelowego.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 1,4 (s,1H,BOC), 1,88-2,05 (m,1H), 2,3-2,4 (m,1H), 3,7-3,8 (m,3H), 3,8-3,9 (m,1H), 4,1-4,25 (m,1H), 4,25-4,45 (m,1H), 4,75-4,95 (m,1H), 7,15 (1H, tiofen), 7,25 (d,1H), 7,52 (d, część systemu AB, 2H), 7,65 (d, część systemu AB, 2H), 7,65 (d, 1H, tiofen), 9,0 (szeroki s,1H).
Trifluorooctan N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-amino-2-okso-1-pirolidynylo]-fenylo}-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo)-metylo]-5-chloro-2-tiofenokarboksamidu
Zawiesza się 97 mg (0,181 mmola) estru t-butylowego kwasu (3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-chloro-2-tienylo)-karbonylo]-amino}-metylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-3-ylo]-fenylo}-2-okso-3-pirolidynylokarbaminowego w 4 ml chlorku metylenu, dodaje się 1,5 ml kwasu trifluorooctowego i miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie odparowuje się w próżni i oczyszcza się za pomocą RP-HPLC (gradient acetonitryl/woda/0,1%TFA). Po odparowaniu odpowiedniej frakcji otrzymuje się 29 mg (37% teorii) związku docelowego o temperaturze topnienia 241°C (rozkład).
Rf (SiO2, EtOH/TEA = 17:1) 0,19 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 1,92-2,2 (m,1H), 2,4-2,55 (m,1H, częściowo przykryty przez pik DMSO), 3,55-3,65 (m,2H), 3,75-3,95 (m,3H), 4,1-4,3 (m,2H), 4,75-4,9 (m,1H), 7,2 (1H, tiofen), 7,58 (d, część systemu AB, 2H), 7,7 (d, część systemu AB, 2H), 7,68 (d, 1H, tiofen), 8,4 (szeroki s, 3H,
NH3), 8, 9 (t, 1H,NHCO).
Następujące przykłady 167 do 170 dotyczą wprowadzania grup sulfonamidowych do fenylopodstawionych oksazolidynonów.
Ogólny sposób wytwarzania podstawionych sulfonamidów wychodząc z 5-chloro-N-[(2-okso-3-fenylo-1,3-oksazolidyn-5-ylo)-metylo]-2-tiofenokarboksamidu
PL 201 121 B1
Do kwasu chlorosulfonowego (12 równoważników) w atmosferze argonu w temperaturze 5°C dodaje się 5-chloro-N-[(2-okso-3-fenylo-1,3-oksazolidyn-5-ylo)-metylo]-2-tiofenokarboksamid (z przykładu 96). Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin i następnie przenosi się do wody z lodem. Wytrącony osad odsącza się, przemywa się wodą i suszy.
Następnie otrzymany produkt w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (0,1 mola/litr) i dodaje się odpowiednią aminę (3 równoważniki), trietyloaminę (1,1 równoważników) i dimetyloaminopirydynę (0,1 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1-2 godzin, po czym zatęża się w próżni. Żądany produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (mieszaniny dichlorometan-metanol).
W analogiczny sposób wytwarza się:
P r z y k ł a d 167.
5-Chloro-N-({2-okso-3-[4-(1-pirolidynylosulfonylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 492 ([M+Na]+, 100), 470 ([M+H]+, 68) wzorzec Cl;
HPLC (metoda 3): rt (%) = 4,34 (100);
IC50: 0,5 μM
P r z y k ł a d 168.
5-Chloro-N-[(3-{4-[(4-metylo-1-piperazynylo)-sulfonylo]-fenylo}-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo)-metylo]-2-tiofenokarboksamid MS (ESI): m/z (%) = 499 ([M+H]+, 100) wzorzec Cl;
HPLC (metoda 2): rt (%) =3,3 (100).
P r z y k ł a d 169.
5-Chloro-N-({2-okso-3-[4-(1-piperydynylosulfonylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 484 ([M+H]+, 100) wzorzec Cl;
HPLC (metoda 2): rt (%) = 4,4 (100).
P r z y k ł a d 170.
5-Chloro-N-[(3-{4-[(4-hydroksy-1-piperydynylo)-sulfonylo]-fenylo}-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo)-metylo]-2-tiofenokarboksamid MS (ESI): m/z (%) = 500 ([M+H]+, 100) wzorzec Cl;
HPLC (metoda 3): rt (%) =3,9 (100).
P r z y k ł a d 171.
5-Chloro-N-({2-okso-3-[4-(1-pirolidynylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamid
780 mg (1,54 mmoli) estru t-butylowego 1-{4-[5-({[(5-chloro-2-tienylo)-karbonylo]-amino}-metylo)-2-okso-1,3-oksazolidyn-3-ylo]-fenylo}-proliny rozpuszcza się w 6 ml dichlorometanu i 9 ml kwasu trifluorooctowego i mieszaninę miesza się w ciągu 2 dni w temperaturze 40°C. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się i miesza się z eterem i 2N roztworem wodorotlenku sodu. Fazę wodną zatęża się i miesza się z eterem i 2N kwasem solnym. Fazę organiczną z tej ekstrakcji suszy się nad MgSO4, sączy się i zatęża. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/EtOH/stężony wodny roztwór NH3 = 100/1/0,1 do 20/1/0,1).
Otrzymuje się 280 mg (40% teorii) produktu.
MS (ESI): m/z (%) = 406 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt (%) = 3,81 minut.
PL 201 121 B1
Parametry HPLC i parametry LC-MS podanych w powyższych przykładach metod dotyczących HPLC i LC-MS (jednostką czasu retencji (rt) są minuty):
[1] kolumna: Kromasil C18, L-R temperatura: 30°C, przepływ = 0,75 ml.min-1, eluent: A = 0,01 Μ HClO4, B = CH3CN, gradient: ? 0,5 min 98% A ? 4,5 min 10% A ? 6,5 min 10% A;
[2] kolumna: Kromasil C18 60*2, L-R temperatura: 30°C, przepływ = 0,75 ml.min-1, eluent: A = 0,01 M H3PO4, B = CH3CN, gradient: ? 0,5 min 90% A ? 4,5 min 10% A ? 6,5 min 10% A;
[3] kolumna: Kromasil C18 60*2, L-R temperatura: 30°C, przepływ = 0,75 ml.min-1, eluent: A = 0,005 M HClO4, B = CH3CN, gradient: ? 0,5 min 98% A ? 4,5 min 10% A ? 6,5 min 10% A;
[4] kolumna: Symmetry C18 2,1x150 mm, ogrzewanie kolumny: 50°C, przepływ = 0,6 ml.min-1, eluent: A = 0,6 g 30%-owy HCl/l wody, B = CH3CN, gradient: 0,0 min 90% A ? 4,0 min 10% A ?
min 10% A;
[5] MHZ-2Q, Instrument Micromass Quattro
LCZ kolumna Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 μm, temperatura: 40°C, przepływ = 0,5 ml.min-1, eluent A = CH3CN -1- 0,1% kwasu mrówkowego, eluent B = woda + 0,1% kwasu mrówkowego, gradient: 0,0 min 10% A ? 4 min 90% A ? 6 min 90% A;
[6] MHZ-2P, Instrument Micromass Platform LCZ kolumna Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 μ^ι, temperatura: 40°C, przepływ = 0,5 ml.min- , eluent A = CH3CN + 0,1% kwasu mrówkowego, eluent B = woda + 0,1% kwasu mrówkowego, gradient: 0,0 min 10% A ? 4 min 90% A ? 6 min 90% A;
[7] MHZ-7Q, Instrument Micromass Quattro LCZ kolumna Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 μ m, temperatura: 40°C, przepływ = 0,5 ml.min-1, eluent A = CH3CN + 1% kwasu mrówkowego, eluent B = woda + 0,1% kwasu mrówkowego, gradient: 0,0 min 5% A ? 1 min 5% A ? 5 min 90% A ? 6 min 90% A;
Ogólny sposób wytwarzania oksazolidynonów o ogólnym wzorze B drogą, syntezy opartej na fazie stałej
Reakcje z różnymi produktami związanymi z żywicą odbywają się w jednej partii w oddzielnych naczyniach reakcyjnych.
5-(Bromometylo)-3-(4-fluoro-3-nitrofenylo)-1,3-oksazolidyn-2-on A (otrzymany z epibromohydryny i izocyjanianu 4-fluoro-3-nitrofenylu za pomocą LiBr/Bu3PO w ksylenie analogicznie do opisu patentowego US 4128654, przykład 2) (1,20 g, 3,75 mmoli) i etylodiizopropyloaminę (DIEA, 1,91 ml, 4,13 mmoli) rozpuszcza się w DMSO (70 ml), dodaje się drugorzędową aminę (1,1 równoważników, składnik aminowy 1) i poddaje się reakcji w ciągu 5 godzin w temperaturze 55°C. Do tego roztworu dodaje się żywicę TentaGel SAM (5,00 g, 0,25 mmola/g) i poddaje się reakcji w ciągu 48 godzin w temperaturze 75°C. Żywicę odsącza się i kilkakrotnie przemywa się metanolem (MeOH), dimetyloformamidem (DMF), MeOH, dichlorometanem (DCM) i eterem dietylowym i suszy się. Żywicę (5,00 g) zawiesza się w dichlorometanie (80 ml), dodaje się DIEA (10 równoważników) i chlorek kwasu 5-chlorotiofeno-2-karboksylowego [otrzymany przez reakcję kwasu 5-chlorotiofeno-2-karboksylowego (5 równoważników) i 1-chloro-1-dimetyloamino-2-metylopropenu (5 równoważników) w DCM (20 ml) w temperaturze pokojowej w ciągu 15 minut] i poddaje się reakcji w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzymaną żywicę odsącza się i kilkakrotnie przemywa się MeOH, DCM i eterem dietylowym i suszy się. Następnie żywicę zawiesza się w DMF/wodzie (objętość/objętość v/v 9:2, 80 ml), dodaje się SnCl2*2H2O (5 równoważników) i poddaje się reakcji w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Żywicę ponownie przemywa się kilkakrotnie MeOH, DMF, wodą, MeOH, DCM i eterem dietylowym i suszy się. Żywicę zawiesza się w DCM, dodaje się DIEA (10 równoważników) i w temperaturze 0°C chlorek kwasowy (5 równoważników, pochodna kwasowa 1) i poddaje się reakcji przez noc w temperaturze pokojowej. Kwasy karboksylowe przed tym procesem drogą reakcji z 1-dimetyloamino-1-chloro-2-metylopropenem (1 równoważnik, w odniesieniu do kwasu karboksylowego) w DCM w temperaturze pokojowej w ciągu 15 minut przeprowadza się w odpowiednie chlorki kwasowe. Żywicę ponownie przemywa się DMF, wodą, DMF, MeOH, DCM i eterem dietylowym i suszy się. W przypadku stosowania Fmoc-chronionych aminokwasów jako pochodnej kwasowej 1 grupę ochronną Fmoc w ostatnim etapie odszczepia się drogą reakcji z piperydyną/DMF (v/v, 1/4) w temperaturze pokojowej w ciągu 15 minut i żywicę przemywa się DMF, MeOH, DCM i eterem dietylowym i suszy się. Następnie produkty odszczepia się od fazy stałej za pomocą kwasu trifluorooctowego (TFA)/DCM (v/v, 1/1), żywicę odsącza się, a roztwory reakcyjne odparowuje się. Surowe produkty sączy się przez żel krzemionkowy (DCM/MeOH, 9:1) i odparowuje się, otrzymując partię produktów B.
PL 201 121 B1
Związki otrzymane drogą syntezy opartej na fazie stałej:
P r z y k ł a d 172.
N-({3-[3-Amino-4-(1-pirolidynylo)-fenylo]2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-5-chloro-2-tiofenokarboksamid
Analogicznie do ogólnego sposobu wytwarzania pochodnej B poddaje się reakcji 5 g (1,25 mmoli) żywicy TentaGel SAM z pirolidyną jako pochodną aminową 1. Anilinę otrzymaną po redukcji za pomocą SnCl2*2H2O bez następnego etapu acylowania odszczepia się od fazy stałej i odparowuje się. Surowy produkt rozdziela się pomiędzy octan etylu i roztwór NaHCO3, fazę organiczną
PL 201 121 B1 wysala się za pomocą NaCl, dekantuje się i odparowuje do sucha. Ten surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii próżniowej na żelu krzemionkowym (dichlorometan/octan etylu, 3:1 - 1:2).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1,95 - 2,08, br, 4H; 3,15-3,30, br, 4H; 3,65-3,81, m, 2H; 3,89, ddd,
1H; 4,05, dd, 1H; 4,81, dddd, 1H; 6,46, dd, 1H; 6,72, dd, 1H; 6,90, dd, 1H; 6,99, dd, 1H; 7,03, dd, 1H;
7,29, d, 1H.
P r z y k ł a d 173.
N-[(3-{3-(e-Alanyloamino)-4-[3-hydroksypropylo)-amino]-fenylo}-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo)-metylo]-5-chloro-2-tiofenokarboksamid
Analogicznie do ogólnego sposobu wytwarzania pochodnej B poddaje się reakcji 5 g (1,25 mmoli) żywicy TentaGel SAM z azetydyną jako pochodną aminową 1 i Fmoc-e-alaniną jako pochodną kwasową 1. Surowy produkt otrzymany po odszczepianiu miesza się w ciągu 48 godzin w metanolu w temperaturze pokojowej i odparowuje się do sucha. Ten surowy produkt oczyszcza się za pomocą HPLC z odwróconą fazą z zastosowaniem gradientu woda/TFA/acetonitryl.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 2,31, tt, 2H; 3,36, t, 2H; 3,54, t, 2H; 3,62, t, 2H; 3,72, dd, 1H; 3,79, dd, 1H; 4,01, dd, 1H; 4,29, dd, 2H; 4,43, t, 2H; 4,85-4,95, m, 1H; 7,01, d, 1H; 4,48 - 7,55, m, 2H; 7,61, d, 1H; 7,84, d, 1H.
P r z y k ł a d 174.
N-({3-[4-(3-Amino-1-pirolidynylo)-3-nitrofenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-5-chloro-2-tiofenokarboksamid
Analogicznie do ogólnego sposobu wytwarzania pochodnej B poddaje się reakcji 130 mg (32,5 μmoli) żywicy TentaGel SAM z estrem t-butylowym kwasu 3-pirolidynylokarbaminowego jako pochodną aminową 1. Pochodną nitrobenzenu otrzymaną po acylowaniu odszczepia się od fazy stałej i odparowuje. Ten surowy produkt oczyszcza się za pomocą HPLC z odwróconą fazą z zastosowaniem gradientu woda/TFA/acetonitryl.
1H-NMR (400 MHz, CD3OH): 2,07-2,17, m, 1H; 2,39-2,49, m, 1H; 3,21-3,40, m, 2H; 3,45, dd, 1H; 3,50-3,60, m, 1H; 3,67, dd, 1H; 3,76, dd, 1H; 3,88-4,00, m, 2H; 4,14-4,21, t, 1H; 4,85-4,95, m, 1H; 7,01, d, 1H; 7,11, d, 1H; 7,52, d, 1H; 7,66, dd, 1H; 7,93, d, 1H.
P r z y k ł a d 175.
N-({3-[3-Amino-4-(1-piperydynylo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-5-chloro-2-tiofenokarboksamid
Analogicznie do ogólnego sposobu wytwarzania pochodnej B poddaje się reakcji 130 mg (32,5 μmoli) żywicy TentaGel SAM z piperydyną jako pochodną aminową 1. Anilinę otrzymaną po redukcji
PL 201 121 B1 bez dalszego etapu acylowania odszczepia się od fazy stałej i odparowuje. Ten surowy produkt oczyszcza się za pomocą HPLC z odwróconą fazą z zastosowaniem gradientu woda/TFA/acetonitryl.
1H-NMR (400 MHz, CD3OH): 1,65-1,75, m, 2H; 1,84-1,95, m, 4H; 3,20-3,28, m, 4H; 3,68, dd,
1H; 3,73, dd, 1H; 3,90, dd, 1H; 4,17, dd, 1H; 4,80-4,90, m, 1H; 7,00, d, 1H; 7,05, dd, 1H; 7,30-7,38, m,
2H; 7,50, d, 1H.
P r z y k ł a d 176.
N-({3-[3-(Acetyloamino)-4-(1-pirolidynylo)-fenylo]-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-5-chloro-2-tiofenokarboksamid
Analogicznie do ogólnego sposobu wytwarzania pochodnej B poddaje się reakcji 130 mg (32,5 0moli) żywicy TentaGel SAM z pirolidyną jako pochodną aminową 1 i z chlorkiem acetylu jako pochodną kwasową 1. Surowy produkt rozdziela się pomiędzy octan etylu i roztwór NaHCO3, fazę organiczną wysala się za pomocą NaCl, dekantuje się i odparowuje do sucha. Ten surowy produkt oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii próżniowej na żelu krzemionkowym (dichlorometan/octan etylu, 1:1 - 0:1).
1H-NMR (400 MHz, CD3OH): 1,93 - 2,03, br, 4H; 2,16, s, 3H; 3,20-3,30, br, 4H; 3,70, d, 2H; 3,86, dd, 1H; 4,10, dd, 1H; 4,14, dd, 1H; 4,80-4,90, m, 1H; 7,00, d, 1H; 7,07, d, 1H; 7,31, dd, 1H; 7,51, d, 1H; 7,60, d, 1H.
Analogicznie do ogólnego sposobu postępowania wytwarza się też następujące związki:
Przykład Budowa Czas retencji HPLC [%]
177 N 0 0 2,62 79,7
178 A ,χ 2,49 33,7
179 o 0^0 o-^ 0 4,63 46,7
180 «Ύ φ-Γ 0 3,37 44,8
PL 201 121 B1 ciąg dalszy
181 2,16 83
182 0 o 2,31 93,3
183 0γ° °yo W^w p^ αα· 2,7 100
184 3,91 51
185 P?rt 2,72 75,2
186 p 3,17 46
187 4,61 50,2
188 s>Gf° yO o-O W O 3,89 56,6
189 u-cfF „< <r O 3,37 52,9
PL 201 121 B1 ciąg dalszy
190 5 3,6 63,9
191 Ο 2,52 70,1
193 0 er Ζ 2,87 50,1
194 %τ7Χ° «Λ» 3,25 71,1
195 s Λγ° γΛ α-0 Ρ Ν 2,66 67
196 i ^0C cr^z ιτχ Ν 2,4 52,1
197 ? 3,13 48,9
PL 201 121 B1 ciąg dalszy
198 ...zy Υ w 2,67 75,5
199 aYL νο ς> Ν 2,72 65,7
200 >.·ζΎ“ X ajf W 'ł 2,71 57,3
201 X ΧχΧος 0 2,22 100
202 uAAA Ο 3,89 75,7
203 WAf °rO «λγ w ο 3,19 49,6
204 Q z-fV °J} ClXx N 2,55 88,2
205 XCX uf er N 2,44 68,6
PL 201 121 B1 ciąg dalszy
206 -t Q-r 2,86 71,8
207 k : 2,8 63,6
208 „ 4 a~t#łrYvfS-N/o -p=/ 2,41 77
209 o O=^N “^ΏΤΌ-ΧΧ o 2,56 67,9
210 o 3,67 78,4
211 o °kt~ 0 2,54 69,8
212 wOi°,V - 3,84 59,2
213 7¾° N 2,41 67,8
PL 201 121 B1 ciąg dalszy
214 yKCy 2,41 75,4
215 ΑΎ Ο 4,01 81,3
216 °Υ ' Υ> 3,46 49,5
217 CXf° °νογ ρ 4,4 60,2
218 1 F Y/PPo Ο 3,79 70,9
219 ρ-?° χ Ά° α7^7 > 4,57 51,5
220 ΥΡί η Ν 2,68 100
221 γΧΐΡΡ Α 4,53 63,5
PL 201 121 B1 ciąg dalszy
222 ο ΑΑ° 2,66 89,2
223 „-ο W Ο 4,76 69,3
224 0 3,45 77,4
225 „ =4 ^AcYo Ο 3,97 63,2
226 0 ΥΑ° Μ KYJ <λ> 3,94 61,4
227 Ύ 4,15 66,3
228 νΎ° Α =-ο w Ό 4,41 55,1
229 .γ Α “ΎΑοΥΟ 0 2,83 41,1
PL 201 121 B1 ciąg dalszy
230 >%ρ ο γ α 2,7 83
231 4,39 64,2
232 4,85 74,9
233 0 =λ> cr ο 4,17 41
234 ρ °=^_ 0 4,21 61,8
235 ΥΥζ° 2,75 100
236 Α , /ν °Α α-U 0Α Ο 3,94 50
237 %-<y° Α u? cr ο 4,65 75,8
PL 201 121 B1 ciąg dalszy
238 Ρ 4,4 75,3
239 Μ' /¾ S a 4,24 62,2
240 c-o w o 4,76 75,1
241 syF~^(°rO m w. u 4,17 72,5
242 4,6 74,8
243 0 4,12 51,6
244 o 4,71 66,2
245 0γ° °γ-°ν c?A. 4,86 62
PL 201 121 B1 ciąg dalszy
246 o 5,23 58,3
247 O 4,17 72,4
248 _W° Oyf 3,35 59,6
249 οΎ° <ά Υγ 2,41 60,3
250 0γ° 0<s> 3,31 65,2
251 2,86 36,5
252 ζν1 2,69 89,8
253 Λ10 2,81 67,4
PL 201 121 B1 ciąg dalszy
254
2,19
75,4
Wszystkie produkty syntezy opartej na fazie stałej charakteryzuje się za pomocą LC-MS. W tym celu stosuje się zazwyczaj następujący system rozdzielania: HP 1100 z detektorem UV (208-400 nm), temperatura pieca 40°C, kolumna Waters-Symmetry C18 (50 mm x 2,1 mm, 3,5 μm), eluent A: 99,9% acetonitrylu/0,1% kwasu mrówkowego, eluent B: 99,9% wody/0,1% kwasu mrówkowego; gradient:
Czas A: % B: % Przepływ
0,00 10,0 90,0 0,50
4,00 90,0 10,0 0,50
6,00 90,0 10,0 0,50
6,10 10,0 90,0 1,00
7,50 10,0 90,0 0,50
Wykrywanie substancji prowadzi się za pomocą Micromass Quattro LCZ MS, jonizacja: ESI dodatni/ujemny.
W wyżej podanych strukturach zawierających jedną lub więcej reszt * albo -O, rozumie się zawsze funkcję

Claims (11)

1. Związki o ogólnym wzorze I w którym 1
R1 oznacza grupę tiofenu (tienyl), która jest jedno- lub wielokrotnie podstawiona przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę (C1-C8)-alkilową lub trifluorometylową,
R2 oznacza jedną z następujących grup:
A-,
D-M-A-, gdzie symbol „A” oznacza grupę fenylową,
PL 201 121 B1 symbol „D” oznacza grupę tetrahydrofurylową, pirolidynylową, pirolinylową, piperydynylową, 1,2-dihydropirydynylową, 1,4-dihydropirydynylową, piperazynylową, morfolinylową, N-tlenek morfolinylowy, grupę tiomorfolinylową, azepinylową lub 1,4-diazepinylową, symbol „M” oznacza grupę -CH2-, -SO2- albo wiązanie kowalencyjne, przy czym wyżej zdefiniowane grupy „A” i „D” mogą być każdorazowo ewentualnie jedno- lub wielokrotnie podstawione przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę trifluorometylową, okso, cyjanową, nitrową, karbamoilową, pirydylową, (C1-C6)-alkanoilową, (C1-C4)-hydroksyalkilokarbonylową, grupę -COOR27, -CONR28R29, -SO2NR28R29, -OR30; -NR30R31, grupę (C1-C6)-alkilową i (C3-C7)-cykloalkilową, przy czym grupa (C1-C6)-alkilowa z kolei może być ewentualnie podstawiona przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę cyjanową, grupę -OR27, -NR28R29 i -C(NR27R28)=NR29, gdzie
27 28 29
R27, R28 i R29 są jednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy (C1-C4)-alkilowe, (C3-C7)-cykloalkilowe, (C1-C4)-alkanoilowe, karbamoilowe, trifluorometylowe, fenylowe albo pirydylowe, i/lub
27 28 27 29
R27 i R28 względnie R27 i R29 wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą grupę tetrahydrofurylową, pirolidynylową, pirolinylową, piperydynylową, 1,2-dihydropirydynylową, 1,4-dihydropirydynylową, piperazynylową, morfolinylową, N-tlenek morfolinylowy, grupę tiomorfolinylową, azepinylową lub 1,4-diazepinylową,
R30 i R31 są jednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy (C1-C4)-alkilowe, (C3-C7)-cykloalkilowe, (C1-C4)-hydroksyalkilowe albo -COR33, gdzie
R33 oznacza grupę (C1-C6)-alkoksylową, (C1-C4)-alkoksy-(C1-C4)-alkilową, (C1-C4)-alkoksykarbonylo-(C1-C4)-alkilową, (C1-C4)-aminoalkilową, (C1-C4)-alkoksykarbonylową, (C1-C4)-alkanoilo-(C1-C4)-alkilową, (C3-C7)-cykloalkilową, (C2-C6)-alkenylową, grupę (C1-C8)-alkilową, która może być ewentualnie podstawiona grupą fenylową lub acetylową, grupę (C6-C14)-arylową, pirydylową, N-tlenek pirydylowy, grupę pirymidylową, pirydazynylową, pirazynylową, tienylową, furylową, pirolilową, pirazolilową, imidazolilową, tiazolilową, oksazolilową albo izoksazolilową, grupę indolizynylową, indolilową, benzo[b]tienylową, benzo[b]furylową, indazolilową, chinolilową, izochinolilową, naftyrydynylową, chinazolinylową, trifluorometylową, tetrahydrofuranylową albo butyrolaktonową i
R3, R4, R5, R6, R7 i R8 oznaczają atomy wodoru, z wyłączeniem jednak zwią zków o ogólnym wzorze I, w których
R1 oznacza grupę 2-tiofenu, która jest podstawiona w pozycji 5 przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej chlor, brom, grupę metylową albo trifluorometylową,
R2 oznacza grupę D-A-, gdzie symbol „A” oznacza grupę fenylenową, symbol „D” oznacza grupę pirolidynylową, piperydynylową, piperazynylową, morfolinylową lub tiomorfolinylową,która poprzez atom azotu jest związana z „A”, która w bezpośrednim sąsiedztwie wiążącego atomu azotu posiada grupę karbonylową i w której pierścieniowy człon stanowiący atom węgla może być zastąpiony przez heteroatom z szeregu S, N i O, przy czym wyżej zdefiniowana grupa „A” w pozycji meta w stosunku do wiązania z oksazolidynonem może być ewentualnie jedno- lub dwukrotnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej fluor, chlor, grupę nitrową, aminową, trifluorometylową, metylową lub cyjanową, a R3, R4, R5, R6, R7 i R8 oznaczają atomy wodoru.
2. Związki o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, znamienne tym, że
R1 oznacza grupę tiofenu (tienyl), która jest jedno- lub wielokrotnie podstawiona przez chlorowiec, grupę (C1-C8)-alkilową lub trifluorometylową,
R2 oznacza jedną z następujących grup:
A-,
D-M-A-, gdzie symbol „A” oznacza grupę fenylową,
PL 201 121 B1 symbol „D” oznacza grupę tetrahydrofurylową, pirolidynylową, pirolinylową, piperydynylową, 1,2-dihydropirydynylową, 1,4-dihydropirydynylową, piperazynylową, morfolinylową, N-tlenek morfolinylowy, grupę tiomorfolinylową, azepinylową lub 1,4-diazepinylową, symbol „M” oznacza grupę -CH2- albo wiązanie kowalencyjne, przy czym wyżej zdefiniowane grupy „A” i „D” mogą być każdorazowo ewentualnie jedno- lub wielokrotnie podstawione przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę trifluorometylową, okso, cyjanową, nitrową, karbamoilową, pirydylową, (C1-C6)-alkanoilową, grupę -COOR27, -CONR28R29, -SO2NR28R29, -OR30; -NR30R31, grupę (C1-C6)-alkilową i (C3-C7)-cykloalkilową, przy czym grupa (C1-C6)-alkilowa z kolei może być ewentualnie podstawiona przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę cyjanową, grupę -OR27, -NR28R29 i -C(NR27R28) =NR29, gdzie
27 28 29
R27, R28 i R29 są jednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy (C1-C4)-alkilowe, (C3-C7)-cykloalkilowe, i/lub
R27 i R28 względnie R27 i R29 wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą grupę tetrahydrofurylową, pirolidynylową, pirolinylową, piperydynylową, 1,2-dihydropirydynylową, 1,4-dihydropirydynylową, piperazynylową, morfolinylową, N-tlenek morfolinylowy, grupę tiomorfolinylową, azepinylową lub 1,4-diazepinylową i
R30 i R31 są jednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy (C1-C4)-alkilowe, (C3-C7)-cykloalkilowe, (C1-C4)-hydroksyalkilowe, (C1-C4)-alkanoilowe, (C6-C14)-arylokarbonylowe albo pirydylokarbonyl, N-tlenek pirydylokarbonylu, pirymidylokarbonyl, pirydazynylokarbonyl, pirazynylokarbonyl, tienylokarbonyl, furylokarbonyl, pirolilokarbonyl, pirazolilokarbonyl, imidazolilokarbonyl, tiazolilokarbonyl, oksazolilokarbonyl, izoksazolilokarbonyl, indolizynylokarbonyl, indolilokarbonyl, benzo[b]tienylokarbonyl, benzo[b]furylokarbonyl, indazolilokarbonyl, chinolilokarbonyl, izochinolilokarbonyl, naftyrydynylokarbonyl lub chinazolinylokarbonyl, a R3, R4, R5, R6, R7 i R8 oznaczają atomy wodoru, z wyłączeniem jednak związków o ogólnym wzorze I, w których R1 oznacza grupę 2-tiofenu, która jest podstawiona w pozycji 5 przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej chlor, brom, grupę metylową albo trifluorometylową,
R2 oznacza grupę D-A-, gdzie symbol „A” oznacza grupę fenylenową, symbol „D” oznacza grupę pirolidynylową, piperydynylową, piperazynylową, morfolinylową lub tiomorfolinylową, która poprzez atom azotu jest związana z „A”, która w bezpośrednim sąsiedztwie wiążącego atomu azotu posiada grupę karbonylową i w której pierścieniowy człon stanowiący atom węgla może być zastąpiony przez heteroatom z szeregu S, N i O, przy czym wyżej zdefiniowana grupa „A” w pozycji meta w stosunku do wiązania z oksazolidynonem może być ewentualnie jedno- lub dwukrotnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej fluor, chlor, grupę nitrową, aminową, trifluorometylową, metylową lub cyjanową, a R3, R4, R5, R6, R7 i R8 oznaczają atomy wodoru.
3. Związki o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, znamienne tym, że
R1 oznacza grupę tiofenu (tienyl), która jest jedno- lub wielokrotnie podstawiona przez chlorowiec, grupę (C1-C8)-alkilową lub trifluorometylową,
R2 oznacza jedną z następujących grup:
A-,
D-M-A-, gdzie symbol „A” oznacza grupę fenylową, symbol „D” oznacza grupę tetrahydrofurylową, pirolidynylową, pirolinylową, piperydynylową, 1,2-dihydropirydynylową, 1,4-dihydropirydynylową, piperazynylową, morfolinylową, N-tlenek morfolinylowy lub grupę tiomorfolinylową, symbol „M” oznacza wiązanie kowalencyjne, przy czym
PL 201 121 B1 wyżej zdefiniowane grupy „A” i „D” mogą być każdorazowo ewentualnie jedno- lub wielokrotnie podstawione przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę trifluorometylową, okso, cyjanową, pirydylową, (C1-C3)-alkanoilową, -CONR28R29, -SO2NR28R29, -OH, -NR30R31, grupę (C1-C4)-alkilową i grupę cyklopropylową, cyklopentylową lub cykloheksylową, przy czym grupa (C1-C4)-alkilowa z kolei może być ewentualnie podstawiona przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę cyjanową, grupę -OH, -OCH3, -NR28R29 i -C(NR27R28)=NR29, gdzie
R27, R28 i R29 są jednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy (C1-C4)-alkilowe albo grupy cyklopropylowe, cyklopentylowe lub cykloheksylowe, i/lub
27 28 27 29
R27 i R28 względnie R27 i R29 wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą grupę tetrahydrofurylową, pirolidynylową, pirolinylową, piperydynylową, 1,2-dihydropirydynylową, 1,4-dihydropirydynylową, piperazynylową, morfolinylową, N-tlenek morfolinylowy, grupę tiomorfolinylową, azepinylową lub 1,4-diazepinylową i
R30 i R31 są jednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy (C1-C4)-alkilowe, grupy cyklopropylowe, cyklopentylowe, cykloheksylowe, (C1-C4)-hydroksyalkilowe, (C1-C3)-alkanoilowe albo fenylokarbonylowe, a R3, R4, R5, R6, R7 i R8 oznaczają atomy wodoru, z wyłączeniem jednak związków o ogólnym wzorze I, w których
R1 oznacza grupę 2-tiofenu, która jest podstawiona w pozycji 5 przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej chlor, brom, grupę metylową albo trifluorometylową,
R2 oznacza grupę D-A-, gdzie symbol „A” oznacza grupę fenylenową, symbol „D” oznacza grupę pirolidynylową, piperydynylową, piperazynylową, morfolinylową lub tiomorfolinylową, która poprzez atom azotu jest związana z „A”, która w bezpośrednim sąsiedztwie wiążącego atomu azotu posiada grupę karbonylową i w której pierścieniowy człon stanowiący atom węgla może być zastąpiony przez heteroatom z szeregu S, N i O, przy czym wyżej zdefiniowana grupa „A” w pozycji meta w stosunku do wiązania z oksazolidynonem może być ewentualnie jedno- lub dwukrotnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej fluor, chlor, grupę nitrową, aminową, trifluorometylową, metylową lub cyjanową, a R3, R4, R5, R6, R7 i R8 oznaczają atomy wodoru.
4. Związki o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, znamienne tym, że
R1 oznacza grupę 2-tiofenu, która jest podstawiona w pozycji 5 przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej chlor, brom, grupę metylową albo trifluorometylową,
R2 oznacza jedną z następujących grup:
A-,
D-M-A-, gdzie symbol „A” oznacza grupę fenylową, symbol „D” oznacza grupę tetrahydrofurylową, pirolidynylową, pirolinylową, piperydynylową, 1,2-dihydropirydynylową, 1,4-dihydropirydynylową, morfolinylową, N-tlenek morfolinylowy lub grupę tiomorfolinylową, symbol „M oznacza wiązanie kowalencyjne, przy czym wyżej zdefiniowane grupy „A” i „D” mogą być każdorazowo ewentualnie jedno- lub wielokrotnie podstawione przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę trifluorometylową, okso, cyjanową, pirydylową, (C1-C3)-alkanoilową, grupę -CONR28R29, -SO2NR28R29, -OH, -NR30R31, grupę (C1-C4)-alkilową i grupę cyklopropylową, cyklopentylową lub cykloheksylową, przy czym grupa (C1-C4)-alkilowa z kolei może być ewentualnie podstawiona przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę cyjanową, grupę -OH, -OCH3, -NR28R29 i -C(NR27R28)=NR29, gdzie
27 28 29
R27, R28 i R29 są jednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy (C1-C4)-alkilowe albo grupy cyklopropylowe, cyklopentylowe lub cykloheksylowe,
PL 201 121 B1 i/lub
27 28 27 29
R27 i R28 względnie R27 i R29 wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą grupę tetrahydrofurylową, pirolidynylową, pirolinylową, piperydynylową, 1,2-dihydropirydynylową, 1,4-dihydropirydynylową, piperazynylową, morfolinylową, N-tlenek morfolinylowy, grupę tiomorfolinylową, azepinylową lub 1,4-diazepinylową i
R30 i R31 są jednakowe lub różne i niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy (C1-C4)-alkilowe, grupy cyklopropylowe, cyklopentylowe, cykloheksylowe, (C1-C4)-hydroksyalkilowe, (C1-C3)-alkanoilowe albo fenylokarbonylowe, a R3, R4, R5, R6, R7 i R8 oznaczają atomy wodoru, z wyłączeniem jednak zwią zków o ogólnym wzorze I, w których
R1 oznacza grupę 2-tiofenu, która jest podstawiona w pozycji 5 przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej chlor, brom, grupę metylową albo trifluorometylową,
R2 oznacza grupę D-A-, gdzie symbol „A” oznacza grupę fenylenową, symbol „D” oznacza grupę pirolidynylową, piperydynylową, piperazynylową, morfolinylową lub tiomorfolinylową, która poprzez atom azotu jest związana z „A”, która w bezpośrednim sąsiedztwie wiążącego atomu azotu posiada grupę karbonylową i w której pierścieniowy człon stanowiący atom węgla może być zastąpiony przez heteroatom z szeregu S, N i O, przy czym wyżej zdefiniowana grupa „A” w pozycji meta w stosunku do wiązania z oksazolidynonem może być ewentualnie jedno- lub dwukrotnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej fluor, chlor, grupę nitrową, aminową, trifluorometylową, metylową lub cyjanową, a R3, R4, R5, R6, R7 i R8 oznaczają atomy wodoru.
5. Sposób wytwarzania podstawionych oksazolidynonów o ogólnym wzorze I, określonym w zastrz.1-4, znamienny tym, że albo według wariantu [A] związki o ogólnym wzorze II z kwasami karboksylowymi o ogólnym wzorze III
Y w którym R1 ma znaczenie podane w zastrz. 1-4, albo z odpowiednimi halogenkami kwasów karboksylowych, korzystnie z chlorkami kwasów karboksylowych, albo z odpowiednimi symetrycznymi lub mieszanymi bezwodnikami kwasów karboksylowych wyżej określonych kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze III, w obojętnych rozpuszczalnikach, ewentualnie w obecności N'-(3-dimetyloaminopropylo)-N-etylokarbodiimidu.HCI, N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu lub 1-hydroksy-1H-benzotriazolu.H2O i/lub w obecności zasady, takiej jak wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak na przykład wodorotlenek sodu lub potasu albo węglany metali alkalicznych, takie jak węglan sodu lub potasu, albo metanolan sodu lub potasu, albo etanolan sodu lub potasu, albo t-butanolan potasu, albo amidy, takie jak amidek sodu, bis-(trimetylosililo)-amidek litu albo diizopropyloamidek litu albo aminy, takie jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina, diizopropyloamina, 4-N,N-dimetyloaminopirydyna albo pirydyna,
PL 201 121 B1 uzyskując związki o ogólnym wzorze I w którym podstawniki R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 mają wyżej podane znaczenie, albo zgodnie z alternatywnym wariantem [B] związki o ogólnym wzorze IV w którym podstawniki R1, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 mają wyżej podane znaczenie, stosując kwas m-chloronadbenzoesowy (MCPBA), metanadjodan sodu, N-tlenek N-metylomorfoliny (NMO), kwas mononadtlenoftalowy albo czterotlenek osmu, w obojętnym rozpuszczalniku przeprowadza się w odpowiedni związek epoksydowy o ogólnym wzorze V w którym podstawniki R1, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 mają wyżej podane znaczenie, i w obojętnym rozpuszczalniku, za pomocą reakcji z aminą o ogólnym wzorze VI
R2 - NH2 (VI) 2 w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, najpierw otrzymuje się związki o ogólnym wzorze VII w którym podstawniki R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 mają wyżej podane znaczenie, i następnie w obojętnym rozpuszczalniku w obecności fosgenu albo równoważ ników fosgenu, takich jak np. karbonylodiimidazol (CDI) cyklizuje się do związków o ogólnym wzorze I
PL 201 121 B1 w którym podstawniki R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 mają wyżej podane znaczenie, 2 przy czym zarówno dla wariantu [A] jak i wariantu [B] - w przypadku, gdy R2 oznacza grupę pirolidynylową, pirolinylową, piperydynylową, 1,2-dihydropirydynylową, 1/4-dihydropirydynylową, piperazynylową, morfolinylową, tiomorfolinylową, azepinylową lub 1,4-diazepinylową, można następnie prowadzić utlenianie stosując kwas m-chloronadbenzoesowy (MCPBA), metanadjodan sodu, N-tlenek N-metylomorfoliny (NMO), kwas mononadtlenoftalowy albo czterotlenek osmu, uzyskując odpowiedni sulfon, sulfotlenek albo N-tlenek i/lub zarówno dla wariantu [A] jak i wariantu [B] - w przypadku, gdy w tak otrzymanych związkach występuje grupa cyjanowa, można następnie prowadzić amidynowanie tej grupy cyjanowej znanymi metodami i/lub zarówno dla wariantu [A] jak i wariantu [B] w przypadku, gdy w tak otrzymanych związkach występuje grupa aminoochronna BOC, można następnie odszczepiać tę grupę aminoochronną BOC znanymi metodami i/lub zarówno dla wariantu [A] jak i wariantu [B] w przypadku, gdy w tak otrzymanych związkach występuje grupa anilinowa albo benzyloaminowa, można następnie prowadzić reakcję takiejgrupy aminowej z różnymi reagentami, takimi jak kwasy karboksylowe, bezwodniki kwasów karboksylowych, chlorki kwasów karboksylowych, izocyjaniany, chlorki kwasów sulfonowych albo halogenki alkilowe, otrzymując odpowiednie pochodne i/lub zarówno dla wariantu [A] jak i wariantu [B] w przypadku, gdy w tak otrzymanych związkach występuje pierścień fenylowy, można następnie prowadzić reakcję z kwasem chlorosulfonowym i następną reakcję z aminami do odpowiednich sulfonamidów.
6. Środki lecznicze, znamienne tym, że zawierają przynajmniej jeden związek o ogólnym wzorze I określonym w zastrz. 1-4 oraz jedną lub więcej farmakologicznie dopuszczalnych substancji pomocniczych lub nośników.
7. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1-4 do wytwarzania środków leczniczych albo kompozycji farmaceutycznych do zapobiegania i/lub leczenia w przypadku schorzeń takich jak stwardnienie tętnic, zapalenie stawów, choroba Alzheimera albo rak albo w przypadku chorób zakrzepowo-zatorowych, zwłaszcza takich jak zawał serca, dusznica bolesna (włącznie z anginą chwiejną), ponowne zamknięcie i ponowne zwężenie po angioplastyce albo aortowieńcowym bypassie, udar mózgu, przejściowe ataki niedokrwienia mózgu, schorzenia związane z obwodową niedrożnością tętniczą, zatory płucne albo głębokie zakrzepowe zapalenie żył.
8. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1-4 do wytwarzania środków leczniczych albo kompozycji farmaceutycznych do zapobiegania i/lub leczenia w przypadku schorzeń, na które dodatni wpływ wywiera hamowanie czynnika Xa.
9. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1-4 do wytwarzania środków leczniczych albo kompozycji farmaceutycznych do leczenia rozsianych skrzeplin wewnątrznaczyniowych (DIC).
10. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1-4 do zapobiegania krzepnięciu krwi ex vivo.
11. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1-4 do zapobiegania krzepnięciu krwi ex vivo w próbkach biologicznych zawierających czynnik Xa.
PL382243A 1999-12-24 2000-12-11 Podstawione oksazolidynony, sposób ich wytwarzania, środki lecznicze je zawierające oraz ich zastosowanie PL201121B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19962924A DE19962924A1 (de) 1999-12-24 1999-12-24 Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL201121B1 true PL201121B1 (pl) 2009-03-31

Family

ID=7934434

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL355665A PL200413B1 (pl) 1999-12-24 2000-12-11 Podstawione oksazolidynony, sposób ich wytwarzania, środki lecznicze je zawierające oraz ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych i do zapobiegania krzepnięciu krwi ex vivo
PL382243A PL201121B1 (pl) 1999-12-24 2000-12-11 Podstawione oksazolidynony, sposób ich wytwarzania, środki lecznicze je zawierające oraz ich zastosowanie

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL355665A PL200413B1 (pl) 1999-12-24 2000-12-11 Podstawione oksazolidynony, sposób ich wytwarzania, środki lecznicze je zawierające oraz ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych i do zapobiegania krzepnięciu krwi ex vivo

Country Status (50)

Country Link
US (8) US7157456B2 (pl)
EP (2) EP1261606B1 (pl)
JP (2) JP4143297B2 (pl)
KR (3) KR20070044075A (pl)
CN (3) CN1900074B (pl)
AR (1) AR032436A1 (pl)
AT (1) ATE289605T1 (pl)
AU (2) AU775126C (pl)
BE (1) BE2008C046I2 (pl)
BG (1) BG65683B1 (pl)
BR (1) BR0017050B1 (pl)
CA (1) CA2396561C (pl)
CO (1) CO5251440A1 (pl)
CU (2) CU23208A3 (pl)
CY (2) CY2008019I1 (pl)
CZ (1) CZ301432B6 (pl)
DE (3) DE19962924A1 (pl)
DK (2) DK1261606T3 (pl)
DO (2) DOP2000000114A (pl)
EE (1) EE05169B1 (pl)
ES (2) ES2237497T3 (pl)
FR (1) FR08C0051I2 (pl)
GT (1) GT200000216A (pl)
HK (3) HK1057556A1 (pl)
HN (1) HN2000000267A (pl)
HR (2) HRP20020617B1 (pl)
HU (1) HU226522B1 (pl)
IL (2) IL149896A0 (pl)
LT (1) LTC1261606I2 (pl)
LU (1) LU91497I2 (pl)
MA (1) MA25646A1 (pl)
MX (1) MXPA02006241A (pl)
MY (1) MY140488A (pl)
NL (1) NL300370I2 (pl)
NO (4) NO323699B1 (pl)
NZ (2) NZ537058A (pl)
PE (1) PE20010963A1 (pl)
PL (2) PL200413B1 (pl)
PT (2) PT1261606E (pl)
RU (1) RU2297415C2 (pl)
SG (1) SG130939A1 (pl)
SI (2) SI1526132T1 (pl)
SK (1) SK287272B6 (pl)
SV (1) SV2002000245A (pl)
TR (2) TR200401314T2 (pl)
TW (2) TWI226330B (pl)
UA (1) UA73339C2 (pl)
UY (1) UY34152A (pl)
WO (1) WO2001047919A1 (pl)
ZA (1) ZA200204188B (pl)

Families Citing this family (247)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
US6710058B2 (en) 2000-11-06 2004-03-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors
DE10105989A1 (de) 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) * 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
AU2002367959A1 (en) 2001-10-18 2003-12-31 Michigan State University Process for the preparation of oxazolidinones and method of use thereof
DE10152460A1 (de) * 2001-10-24 2003-05-08 Bayer Ag Stents
JP2005512975A (ja) 2001-10-25 2005-05-12 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌薬として有用なイソキサゾリン誘導体
CA2477604A1 (en) 2002-03-13 2003-09-25 Signum Biosciences, Inc. Modulation of protein methylation and phosphoprotein phosphate
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
US7012088B2 (en) 2003-02-24 2006-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Indolone oxazolidinones and derivatives thereof
DE10322469A1 (de) * 2003-05-19 2004-12-16 Bayer Healthcare Ag Heterocyclische Verbindungen
DE10336716A1 (de) * 2003-08-11 2005-03-10 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-Aryl-morpholinonen
DE10342570A1 (de) 2003-09-15 2005-04-14 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Aminophenyl)-3-morpholinon
DE10355461A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004002044A1 (de) * 2004-01-15 2005-08-04 Bayer Healthcare Ag Herstellverfahren
US7371743B2 (en) 2004-02-28 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as medicaments
EP1571154A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-07 Aventis Pharma Deutschland GmbH Beta-aminoacid-derivatives as factor Xa inhibitors
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
RU2006143842A (ru) 2004-05-13 2008-08-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Новые замещенные тиофенкарбоксамиды, их получение и их применение в качестве лекарственных средств
JP2007537179A (ja) * 2004-05-13 2007-12-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換チオフェン−２−カルボン酸アミド、その製法及び薬物としての使用
JP5020073B2 (ja) 2004-06-18 2012-09-05 ミレニアム ファーマシューティカルズ インク． 第Ｘａ因子阻害剤
US7696352B2 (en) * 2004-06-18 2010-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
US7429661B2 (en) 2004-07-20 2008-09-30 Symed Labs Limited Intermediates for linezolid and related compounds
PE20060619A1 (es) * 2004-07-29 2006-07-11 Ferrer Int Derivados de oxazolidinona como antibacterianos
DE102004047840A1 (de) * 2004-09-29 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Thiophencarbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004050283A1 (de) * 2004-10-15 2006-04-27 Lanxess Deutschland Gmbh 4-Aminophenyl-morpholinon-Derivate und deren Herstellung
US7645755B2 (en) 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
NZ555289A (en) 2004-10-22 2010-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of c-fms kinase
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
MX2007008434A (es) 2005-01-19 2007-07-25 Squibb Bristol Myers Co Derivados de 2-fenoxi-n-(1,3,4-tiadizol-2il)piridin-3-amina y compuestos relacionados como inhibidores del receptor p2y1 para el tratamiento de trastornos tromboembolicos.
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
US8221804B2 (en) * 2005-02-03 2012-07-17 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
US7923041B2 (en) 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
DE102005018690A1 (de) * 2005-04-22 2006-10-26 Bayer Healthcare Ag Imino-oxazolidine und ihre Verwendung
US20060281788A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
WO2007002634A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7728008B2 (en) 2005-06-27 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company N-linked heterocyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1899299B1 (en) 2005-06-27 2010-10-20 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE602006020871D1 (de) 2005-06-27 2011-05-05 Bristol Myers Squibb Co Lineare harnstoffmimetika-antagonisten des p2y1-rezeptors zur behandlung von thromboseleiden
PE20070171A1 (es) * 2005-06-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim Int GLICINAMIDAS SUSTITUIDAS CON EFECTO ANTITROMBOTICO E INHIBIDOR DEL FACTOR Xa
WO2007007588A1 (ja) * 2005-07-08 2007-01-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 平面性を有する環状基を母核とする化合物
US20070032473A1 (en) * 2005-07-19 2007-02-08 Kai Gerlach Substituted amides and their use as medicaments
AR057976A1 (es) * 2005-08-29 2008-01-09 Boehringer Ingelheim Int Biarilos sustituidos y su uso como medicamentos.
DE102005045518A1 (de) * 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005047558A1 (de) * 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
PT1934208E (pt) * 2005-10-04 2011-06-01 Bayer Schering Pharma Ag Nova forma polimorfa de 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3- oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2- tiofenocarboxamida
DE102005047564A1 (de) 2005-10-04 2007-05-31 Bayer Healthcare Ag Amorphe Form von 5-Chlor-N-({(5S)2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl)-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
DE102005048824A1 (de) * 2005-10-10 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien
JP2009511628A (ja) 2005-10-18 2009-03-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｆｌｔ３キナーゼの阻害方法
US7962847B2 (en) * 2005-10-20 2011-06-14 International Business Machines Corporation Method for providing dynamic process step annotations
DE102005052174A1 (de) 2005-11-02 2007-06-06 Bayer Healthcare Ag Phenylen-bis-oxazolidin-Derivate und ihre Verwendung
JP2007154330A (ja) * 2005-12-01 2007-06-21 Nippon Paper Industries Co Ltd 印刷用塗工紙
AU2006332681B2 (en) * 2005-12-30 2011-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 1, 3-oxazolidin-2-one derivatives useful as CETP inhibitors
DE102006007146A1 (de) 2006-02-16 2007-08-23 Bayer Healthcare Ag Aminoacyl-Prodrugs
WO2007114326A1 (ja) 2006-03-31 2007-10-11 Research Foundation Itsuu Laboratory ヘテロ環を有する新規化合物
CA2649739C (en) 2006-04-20 2015-09-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
CA2649919C (en) 2006-04-20 2019-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Phenyl-or pyridinyl amides as inhibitors of protein tyrosine kinases
CA2649755C (en) 2006-04-20 2014-12-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of inhibiting c-kit kinase
US7414050B2 (en) 2006-04-20 2008-08-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Inhibitors of c-fms kinase
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
TW200813017A (en) * 2006-05-05 2008-03-16 Millennium Pharm Inc Factor XA inhibitors
DE102006025314A1 (de) * 2006-05-31 2007-12-06 Bayer Healthcare Ag Arylsubstituierte Heterozyklen und ihre Verwendung
DE102006025319A1 (de) * 2006-05-31 2007-12-06 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Heterozyklen und ihre Verwendung
DE102006034916A1 (de) * 2006-07-28 2008-01-31 Bayer Healthcare Ag Beschichtung künstlicher Oberflächen von medizinischen Hilfsmitteln und Geräten sowie Reinigung und/oder Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten
DE102006039589A1 (de) * 2006-08-24 2008-03-06 Bayer Healthcare Ag Aminoacyl-Prodrugs II
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE102006051625A1 (de) * 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
US8410155B2 (en) 2006-12-15 2013-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor XIA inhibitors
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
AU2008205093A1 (en) * 2007-01-05 2008-07-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
US7998992B2 (en) 2007-03-30 2011-08-16 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Oxazolidinone derivative having inhibitory activity on 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
DE102007018662A1 (de) 2007-04-20 2008-10-23 Bayer Healthcare Ag Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie
BRPI0810462A2 (pt) 2007-04-23 2014-10-14 Sanofi Aventis Derivados de quinolina-carboxamida como antagonistas de p2y12
WO2008140220A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Legochem Bioscience Ltd. Fxa inhibitors with cyclic amidines as p4 subunit, processes for their preparations, and pharmaceutical compositions and derivatives thereof
KR101009594B1 (ko) 2007-05-09 2011-01-20 주식회사 레고켐 바이오사이언스 Ｐ4 위치에 사이클릭 아미딘을 가지는 ＦＸａ 저해제, 이의유도체, 제조방법 및 이를 함유하는 의약 조성물
DE102007028318A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von Sepsis
DE102007028320A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028407A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028319A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028406A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007037373A1 (de) 2007-08-06 2009-02-19 Schebo Biotech Ag Neue Pharmazeutika, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie
WO2009018807A1 (de) * 2007-08-06 2009-02-12 Schebo Biotech Ag Oxazolidinone als faktor xa- inhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der therapie
US20090076264A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched rivaroxaban
CN101883768A (zh) 2007-10-02 2010-11-10 财团法人乙卯研究所 具有7元杂环的噁唑烷酮衍生物
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
WO2009063028A2 (en) * 2007-11-15 2009-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted amides, manufacturing and use thereof as medicaments
UA99638C2 (ru) * 2007-12-11 2012-09-10 Баер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Оксазолидиноны для лечения и/или профилактики сердечной недостаточности
EP2238128B1 (en) 2007-12-26 2012-08-22 Sanofi Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
AU2009239430B2 (en) 2008-04-21 2015-01-22 Signum Biosciences, Inc. Compounds, compositions and methods for making the same
DE102008028071A1 (de) 2008-06-12 2009-12-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Cokristall-Verbindung von Rivaroxaban und Malonsäure
EP2138178A1 (en) 2008-06-28 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidninones for the treatment fo chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and/or asthma
KR100898361B1 (ko) * 2008-07-03 2009-05-20 주식회사 레고켐 바이오사이언스 Ｐ4 위치에 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존기를 가지는 ＦＸａ 저해제, 이의 유도체, 제조방법 및이를 함유하는 의약 조성물
EP2140866A1 (en) 2008-07-04 2010-01-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidinones for the treatment of inflammatory conditions of the gastrointestinal tract
RU2011104360A (ru) 2008-07-08 2012-08-20 Рациофарм ГмбХ (DE) Фармацевтические соединения, содержащие 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-митил)-2-тиофенкарбоксамид
KR101023174B1 (ko) * 2008-09-24 2011-03-18 주식회사 레고켐 바이오사이언스 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
US20100168111A1 (en) * 2008-12-31 2010-07-01 Apotex Pharmachem Inc. Polymorphic form of 5 chloro n {[(5s) 2 oxo 3 [4 (3 oxomorpholin 4 yl)phenyl]oxa-zolidin 5 yl]-methyl}thiophene 2 carboxamide
UA106740C2 (uk) * 2009-01-30 2014-10-10 Глаксосмітклайн Ллс Кристалічний гідрохлорид n-{(1s)-2-аміно-1-[(3-фторфеніл)метил]етил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1h-піразол-5-іл)-2-тіофенкарбоксаміду
US7816355B1 (en) 2009-04-28 2010-10-19 Apotex Pharmachem Inc Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
PL2442799T5 (pl) 2009-06-18 2019-09-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Kompozycja farmaceutyczna w postaci stałej zawierająca rywaroksaban
EP2266541A1 (en) 2009-06-18 2010-12-29 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban
KR101037051B1 (ko) * 2009-07-08 2011-05-26 주식회사 레고켐 바이오사이언스 (ｓ)-5-클로로-ｎ-((3-(4-(5,6-다이하이드로-4ｈ-1,2,4-옥사다이아진-3-일)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)싸이오펜-2-카르복사미드 유도체의 제조방법
KR101037052B1 (ko) * 2009-07-08 2011-05-26 주식회사 레고켐 바이오사이언스 5-클로로-ｎ-(((5ｓ)-2-옥소-3-(4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4ｈ)-일)페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드 유도체의 제조방법 및 그 제조중간체
PL2459555T3 (pl) 2009-07-31 2022-03-28 Krka, D.D., Novo Mesto Sposoby krystalizacji rywaroksabanu
US20120231076A1 (en) 2009-10-06 2012-09-13 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban
EP2308472A1 (en) 2009-10-06 2011-04-13 ratiopharm GmbH Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban
WO2011061760A1 (en) * 2009-11-18 2011-05-26 Cadila Healthcare Limited Novel antithrombotic agents
EP2513094B1 (en) * 2009-12-17 2015-12-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Crystalline salts of a factor xa inhibitor
US8742120B2 (en) 2009-12-17 2014-06-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparing factor xa inhibitors and salts thereof
EP2521723A1 (en) * 2010-01-04 2012-11-14 Enantia, S.L. Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
EP2354128A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-10 Sandoz Ag Method for the preparation of rivaroxaban
US8940720B2 (en) 2010-02-11 2015-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles as factor XIa inhibitors
EA015918B1 (ru) 2010-03-03 2011-12-30 Дмитрий Геннадьевич ТОВБИН УРЕТАНЫ, МОЧЕВИНЫ, АМИДЫ И РОДСТВЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Xa
DE102010018299A1 (de) 2010-04-23 2011-10-27 Archimica Gmbh Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Aminophenyl)-morpholin-3-on
DE102010028362A1 (de) 2010-04-29 2011-11-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Herstellverfahren
KR101799429B1 (ko) * 2010-05-03 2017-11-21 에스케이바이오팜 주식회사 신경 세포 사멸 또는 신경 퇴화를 억제하기 위한 약학적 조성물
EP2388260A1 (de) 2010-05-21 2011-11-23 Archimica GmbH Herstellungsverfahren für einen Inhibitor eines Blutgerinnungsfaktors
CN102311400A (zh) * 2010-06-29 2012-01-11 翔真生物科技股份有限公司 制备5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类的方法
EP2404920A1 (en) 2010-07-06 2012-01-11 Sandoz AG Crystalline form of Rivaroxaban dihydrate
US20130253187A1 (en) * 2010-09-14 2013-09-26 Medichem, S.A. Process for Determining the Suitability for Distribution of a Batch of Thiophene-2-Carboxamide Derivative
CZ2010714A3 (cs) 2010-09-30 2012-04-11 Farmak, A. S. Zpusob výroby 2-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-1,3oxazolidin-5-yl}methyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu ve vysoké optické cistote
CA2815063C (en) * 2010-10-18 2016-11-22 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
CN102464658B (zh) * 2010-11-03 2014-04-16 天津药物研究院 噁唑烷酮衍生物及其制备方法和用途
DE102010063127A1 (de) 2010-12-15 2012-06-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
WO2012098089A1 (en) 2011-01-19 2012-07-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Binding proteins to inhibitors of coagulation factors
CN102199150A (zh) * 2011-04-01 2011-09-28 中国药科大学 光学活性噁唑烷酮类衍生物及其制备方法与在制药中的用途
US9221771B2 (en) 2011-04-11 2015-12-29 Sandoz Ag Method for the preparation of substituted oxazolidinones
GEP20156397B (en) * 2011-05-06 2015-11-10 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Process for the preparation of a rivaroxaban and intermediates formed in said process
WO2012156983A1 (en) * 2011-05-16 2012-11-22 Symed Labs Limited Processes for the preparation of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl) phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophenecarboxamide
ES2395304B1 (es) 2011-05-20 2014-01-16 Interquim, S.A. Procedimiento de obtención de una tiofen-2-carboxamida.
CN102796092B (zh) * 2011-05-24 2015-04-08 北大方正集团有限公司 噁唑烷酮衍生物及其制备方法和应用
CN102796091A (zh) * 2011-05-24 2012-11-28 北大方正集团有限公司 取代的噁唑烷酮化合物及其制备方法和应用
CN102320988B (zh) * 2011-06-03 2014-04-09 中国科学院上海有机化学研究所 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮中间体酰胺、合成方法和用途
CN102827154B (zh) 2011-06-14 2015-04-22 上海科胜药物研发有限公司 一种合成利伐沙班中间体4-{4-[(5s)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的方法
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
EP2753619A2 (en) 2011-09-08 2014-07-16 Cadila Healthcare Limited Processes and intermediates for preparing rivaroxaban
EP2573084A1 (en) 2011-09-22 2013-03-27 Enantia, S.L. Novel crystalline forms of rivaroxaban and processes for their preparation
WO2013046211A1 (en) * 2011-09-27 2013-04-04 Symed Labs Limited Processes for the preparation of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl) phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophene-carboxamide and intermediates thereof
WO2013053739A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Laboratorios Lesvi, S. L. Process for preparing factor xa inhibitors
HU230734B1 (hu) 2011-10-10 2017-12-28 EGIS Gyógyszergyár Nyrt Gyógyászati készítmény előállítására alkalmazható rivaroxaban kokristályok
EP2766373B1 (en) * 2011-10-11 2016-08-17 Council of Scientific & Industrial Research Sila analogs of oxazolidinone derivatives and synthesis thereof
RS56168B1 (sr) 2011-10-14 2017-11-30 Bristol Myers Squibb Co Supstituisana jedinjenja tetrahidroizohinolina kao inhibitori xia faktora
US9079929B2 (en) 2011-10-14 2015-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor XIa inhibitors
JP6033317B2 (ja) 2011-10-14 2016-11-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ｘｉａ因子阻害剤としての置換テトラヒドロイソキノリン化合物
CN102408420B (zh) * 2011-10-19 2014-10-22 汕头经济特区鮀滨制药厂 一种利伐沙班及其中间体的制备方法以及中间体化合物
US20150011756A1 (en) 2012-02-06 2015-01-08 Megafine Pharma (P) Ltd Process for preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
CZ2012111A3 (cs) 2012-02-16 2013-08-28 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na vyuzití (S)-epichlorhydrinu
CZ2012114A3 (cs) 2012-02-17 2013-02-20 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na úspore 1,1´ -karbonyldiimidazolu
CN103288814B (zh) 2012-02-24 2016-07-06 国药集团国瑞药业有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
WO2013151719A2 (en) * 2012-04-05 2013-10-10 Scifluor Life Sciences, Llc Fluorinated oxazolidinone derivatives
US9562040B2 (en) 2012-04-06 2017-02-07 Indiana University Research And Technology Corporation Processes for preparing Rivaroxaban
AU2013250801A1 (en) 2012-04-16 2014-11-06 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
WO2013164833A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Symed Labs Limited Improved process for preparing rivaroxaban using novel intermediates
SG11201407518SA (en) * 2012-05-24 2014-12-30 Ranbaxy Lab Ltd Process for the preparation of rivaroxaban
CN102746287B (zh) * 2012-06-21 2014-05-28 成都苑东药业有限公司 一种恶唑烷酮化合物及其制备方法
UY34856A (es) 2012-07-03 2013-12-31 Bayer Pharma AG Formas de presentación farmacéuticas que contienen 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4- morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofencarboxamida
CN102757424B (zh) * 2012-07-09 2014-10-15 云南大学 2-苄基取代苯并呋喃—咪唑盐类化合物及其制备方法
CN102746288B (zh) * 2012-07-24 2015-04-08 常州制药厂有限公司 一种抗凝血药及其关键中间体的制备方法
SG11201500271UA (en) 2012-08-03 2015-03-30 Bristol Myers Squibb Co Dihydropyridone p1 as factor xia inhibitors
AU2013296258A1 (en) 2012-08-03 2015-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone P1 as factor XIa inhibitors
EP2882757B1 (en) 2012-08-07 2016-10-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
CN103626749A (zh) * 2012-08-21 2014-03-12 苏州泽璟生物制药有限公司 取代的噁唑烷酮化合物和包含该化合物的药物组合物及其用途
US20150218145A1 (en) 2012-09-26 2015-08-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban
CN103864773B (zh) * 2012-12-13 2017-03-15 北京藏卫信康医药研发有限公司 利伐沙班及其中间体的制备方法
EP2935255B1 (en) * 2012-12-21 2017-08-16 Farma GRS, d.o.o. A process for preparation of rivaroxaban
CN105431429A (zh) * 2012-12-26 2016-03-23 Wanbury有限公司 取代的噁唑烷酮类的醛衍生物
DK2895176T3 (en) 2012-12-26 2017-01-30 Wanbury Ltd RIVAROXABAN INTERMEDIATE PRODUCTS AND MANUFACTURING THEREOF
EP2978751B1 (en) 2013-03-25 2018-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors
WO2014155259A2 (en) * 2013-03-25 2014-10-02 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of rivaroxaban
CN104098556B (zh) * 2013-04-09 2019-01-08 浙江九洲药物科技有限公司 一种利伐沙班的合成工艺
CN103242307B (zh) * 2013-05-17 2015-08-12 天津药物研究院有限公司 一种噁唑烷酮类衍生物晶型ⅰ及其制备方法和用途
WO2014183667A1 (zh) * 2013-05-17 2014-11-20 天津药物研究院 一种噁唑烷酮衍生物的乙酸溶剂化物及其制备方法和用途
US20160108027A1 (en) * 2013-06-03 2016-04-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzoxazoles
UY35592A (es) 2013-06-03 2014-12-31 Bayer Pharma AG Benzoxazoles sustituidos
CN105408331A (zh) * 2013-06-03 2016-03-16 拜耳制药股份公司 作为用于治疗血栓栓塞病症的凝血酶抑制剂的***并吡啶
WO2015011617A1 (en) 2013-07-23 2015-01-29 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban
IN2013MU02699A (pl) * 2013-08-19 2015-06-19 Amneal Pharmaceuticals Llc
WO2015104605A1 (en) 2014-01-08 2015-07-16 Wockhardt Limited A process for preparing rivaroxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof
IN2014CH00290A (pl) * 2014-01-23 2015-08-14 Symed Labs Ltd
MX2016009230A (es) 2014-01-31 2016-10-03 Bristol Myers Squibb Co Macrociclicos con grupos p2'heterociclicos como inhibidores del factor xia.
NO2760821T3 (pl) 2014-01-31 2018-03-10
WO2015124995A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Aurobindo Pharma Ltd Solid dosage forms of rivaroxaban
EP2929885A1 (en) 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors
CN104974149B (zh) * 2014-04-14 2018-05-01 北大方正集团有限公司 一种利伐沙班的制备方法
KR101499867B1 (ko) * 2014-04-22 2015-03-06 에스케이케미칼주식회사 활성 성분 (i) 함유 조성물 및 이의 제조 방법
CN105085371B (zh) * 2014-04-22 2017-06-16 北大方正集团有限公司 (s)‑{1‑(氯甲酸酯基)‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐及其制备方法
CN105085370B (zh) * 2014-04-22 2017-04-12 北大方正集团有限公司 (s)‑1‑卤代‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯及其制备方法
WO2015169957A1 (en) 2014-05-09 2015-11-12 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and h2-receptor antagonists
CN104031036A (zh) * 2014-05-16 2014-09-10 南通常佑药业科技有限公司 一种利伐沙班的制备方法
WO2015176625A1 (zh) 2014-05-22 2015-11-26 南京明德新药研发股份有限公司 作为凝血因子Xa抑制剂的酰肼类化合物
CN103980221B (zh) * 2014-05-26 2016-03-23 山东康美乐医药科技有限公司 4-（硝基苯基）-3-吗啉酮的制备方法及利用其制备利伐沙班的方法
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
WO2015198259A1 (en) 2014-06-26 2015-12-30 Erregierre S.P.A. Process for the synthesis of rivaroxaban and intermediate for the production thereof
EP3169666B1 (en) 2014-07-15 2018-06-06 Grünenthal GmbH Substituted azaspiro(4.5)decane derivatives
TW201607923A (zh) 2014-07-15 2016-03-01 歌林達有限公司 被取代之氮螺環（４．５）癸烷衍生物
CN104086539A (zh) * 2014-07-17 2014-10-08 天津炜捷制药有限公司 一种利伐沙班的制备方法
WO2016030669A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 Cipla Limited Process for the preparation of rivaroxaban
NO2721243T3 (pl) 2014-10-01 2018-10-20
CN104356124A (zh) * 2014-10-30 2015-02-18 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其组合物和用途
CN104402876A (zh) * 2014-11-25 2015-03-11 沈阳药科大学 噁唑烷酮类化合物及其应用
CN104447728B (zh) * 2014-12-05 2017-01-04 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104447729A (zh) * 2014-12-05 2015-03-25 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104478869B (zh) * 2014-12-05 2017-04-12 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104478866B (zh) * 2014-12-05 2017-07-07 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104530029B (zh) * 2014-12-09 2017-04-12 广东东阳光药业有限公司 作为Xa因子抑制剂的杂环化合物及其使用方法和用途
CN104496978A (zh) * 2014-12-09 2015-04-08 广东东阳光药业有限公司 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途
CN104497008B (zh) * 2014-12-09 2016-11-16 广东东阳光药业有限公司 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途
CN104530030A (zh) * 2014-12-10 2015-04-22 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104530031A (zh) * 2014-12-10 2015-04-22 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104530080B (zh) * 2014-12-10 2017-01-11 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN105777734A (zh) * 2014-12-22 2016-07-20 常州方楠医药技术有限公司 一种利伐沙班中间体的合成方法
CN104557900A (zh) * 2014-12-23 2015-04-29 中国药科大学 噁唑烷酮类化合物及其制备方法与医药用途
CN105820161A (zh) * 2015-01-08 2016-08-03 常州方楠医药技术有限公司 一种利伐沙班中间体5-羟基甲基噁唑烷酮衍生物的合成方法
TR201501970A2 (en) 2015-02-19 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of dronedarone.
US10047081B2 (en) 2015-03-20 2018-08-14 Hoffman-La Roche Inc. BACE1 inhibitors
WO2016150937A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 Lonza Ltd Method for preparation of thiophenecarbonyl chlorides
CN104926807B (zh) * 2015-06-04 2017-10-31 沈阳药科大学 一种利伐沙班相关物质“二胺”及其合成方法
EP3310777B1 (en) 2015-06-19 2019-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles as factor xia inhibitors
KR20180033267A (ko) 2015-07-29 2018-04-02 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 비-방향족 P2' 기를 갖는 인자 XIa 신규 마크로사이클
ES2754599T3 (es) 2015-08-05 2020-04-20 Bristol Myers Squibb Co Nuevos inhibidores de FXIa derivados de glicina sustituidos
JP6410989B2 (ja) * 2015-11-04 2018-10-24 ロンザ・リミテッド 塩化オキサリルを用いたチオフェン−２−カルボニルクロリド類の調製方法
RS62797B1 (sr) 2016-02-23 2022-02-28 Morgandane Scientific Llc Postupak tretmana pacijenata zajedničkom primenom rivaroksabana i verapamila
WO2017151746A1 (en) 2016-03-02 2017-09-08 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles having factor xia inhibiting activity
WO2018001914A1 (en) 2016-06-28 2018-01-04 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical capsule composition of rivaroxaban
CN106588905A (zh) * 2016-12-13 2017-04-26 重庆英斯凯化工有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
US11034683B2 (en) 2017-01-04 2021-06-15 Unichem Laboratories Ltd Process for the preparation of rivaroxaban involving novel intermediate
CN107586291B (zh) * 2017-11-03 2019-08-20 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种利伐沙班代谢物5的合成方法
CN107857739A (zh) * 2017-11-14 2018-03-30 安徽华胜医药科技有限公司 一种氘代利伐沙班关键中间体及其制备方法
CN107857761A (zh) * 2017-11-14 2018-03-30 安徽华胜医药科技有限公司 一种氘代利伐沙班及其制备方法
CN108164519A (zh) * 2017-12-28 2018-06-15 江苏悦兴医药技术有限公司 利伐沙班工艺杂质的合成方法
EP3505160A1 (en) 2017-12-31 2019-07-03 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Preparation of a solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban and production thereof
HU231119B1 (hu) 2018-01-12 2020-11-30 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás 4-(4-aminofenil)morfolin-3-on előállítására
US10828310B2 (en) 2018-02-02 2020-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Reducing the risk of cardiovascular events
GB201807014D0 (en) 2018-04-30 2018-06-13 Univ Leeds Innovations Ltd Factor xlla inhibitors
CN108546265A (zh) * 2018-06-22 2018-09-18 苏州中联化学制药有限公司 一种利伐沙班中间体的合成方法
US10722486B2 (en) 2018-08-13 2020-07-28 Morgandane Scientific, LLC Method of treating patients with a factor Xa inhibitor, aspirin, and verapamil
CN110054621A (zh) * 2019-03-12 2019-07-26 浙江天宇药业股份有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
CN110615756A (zh) * 2019-06-28 2019-12-27 南京红杉生物科技有限公司 1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮及其合成方法和应用
US11608320B2 (en) 2020-02-02 2023-03-21 Kuwait University Oxazolidinone hydroxamic acid derivatives
CN111253383A (zh) * 2020-03-27 2020-06-09 南京国星生物技术研究院有限公司 一种利伐沙班的合成方法
CN112159402B (zh) * 2020-10-28 2022-04-05 南京法恩化学有限公司 一种利伐沙班的制备方法
GB202102575D0 (en) 2021-02-23 2021-04-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Fixed-dose pharmaceutical compositions
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
GB202107722D0 (en) 2021-05-28 2021-07-14 Lunac Therapeutics Ltd Factor XIIA Inhibitors
CN115260117B (zh) * 2022-08-09 2024-05-28 江苏法安德医药科技有限公司 一种4-(4-氨基苯基)***啉-3-酮的合成方法

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1035546B (de) 1955-02-16 1958-07-31 Max Ruf Torbegrenzung fuer Ballspiele
US2811555A (en) 1955-05-02 1957-10-29 Eastman Kodak Co Reduction of 2-nitroso-5-diethylaminotoluene
US3279880A (en) 1965-07-12 1966-10-18 Eastman Kodak Co Polyester textile material dyed with 1-hydroxy-4-n-p-(2'-pyrrolidonyl-1-) phenyl-amino anthraquinones
LU80081A1 (fr) 1977-08-26 1979-05-15 Delalande Sa Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4128654A (en) 1978-02-10 1978-12-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones
US4500519A (en) 1978-11-06 1985-02-19 Choay S.A. Mucopolysaccharides having biological properties, preparation and method of use
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
HU190072B (en) 1983-03-11 1986-08-28 Biogal Gyogyszergyar,Hu Process for production of medical preparatives with sinergetic influence
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
NZ206600A (en) 1983-05-11 1987-01-23 Alza Corp Osmotic drug delivery device
ES533097A0 (es) 1983-06-07 1985-08-01 Du Pont Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno.
ATE95176T1 (de) 1987-10-21 1993-10-15 Du Pont Merck Pharma Aminomethyl-oxo-oxazolidinyl-ethenylbenzenderivate, nuetzlich als antibakterielles mittel.
DE3822650A1 (de) 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5254577A (en) 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
KR100257418B1 (ko) 1991-11-01 2000-05-15 로렌스 티. 마이젠헬더 치환된 아릴-및 헤테로아릴-페닐옥사졸리디논
SK283420B6 (sk) 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
US5349045A (en) 1993-01-26 1994-09-20 United States Surgical Corporation Polymer derived from cyclic amide and medical devices manufactured therefrom
EP0623615B1 (de) 1993-05-01 1999-06-30 MERCK PATENT GmbH Substituierte 1-Phenyl-oxazolidin-2-on Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US5688792A (en) 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
DE4332384A1 (de) 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
JPH10513446A (ja) 1995-02-03 1998-12-22 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー ヘテロ芳香族環置換フェニルオキサゾリジノン抗微生物剤
HRP960159A2 (en) 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
DE19524765A1 (de) 1995-07-07 1997-01-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5968962A (en) 1995-09-01 1999-10-19 Pharmacia & Upjohn Company Phenyloxazolidinones having a C-C bond to 4-8 membered heterocyclic rings
ATE257829T1 (de) 1995-09-15 2004-01-15 Upjohn Co Aminoaryl oxazolidinone n-oxide
DE19601264A1 (de) 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone
DE19604223A1 (de) 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
HRP970049A2 (en) 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
GB9614238D0 (en) 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
RU2183128C2 (ru) 1996-07-15 2002-06-10 Санкио Компани Лимитед Фармацевтическая композиция
US6273913B1 (en) 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
NZ501412A (en) 1997-05-30 2001-11-30 Upjohn Co Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
CA2294293A1 (en) 1997-07-11 1999-01-21 Pharmacia & Upjohn Company Thiadiazolyl and oxadiazolyl phenyl oxazolidinone antibacterial agents
DE19730847A1 (de) 1997-07-18 1999-01-28 Bayer Ag Tricyclisch substituierte Oxazolidinone
GB9715894D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
DE19747261A1 (de) 1997-10-25 1999-04-29 Bayer Ag Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem
CA2303959A1 (en) 1997-11-12 1999-05-20 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions
US6083967A (en) 1997-12-05 2000-07-04 Pharmacia & Upjohn Company S-oxide and S,S-dioxide tetrahydrothiopyran phenyloxazolidinones
DE19755268A1 (de) 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
DE19802239A1 (de) 1998-01-22 1999-07-29 Bayer Ag Neue mit Bicyclen substituierte Oxazolidinone
US6239152B1 (en) 1998-01-23 2001-05-29 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
AU745425B2 (en) 1998-01-27 2002-03-21 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted oxoazaheterocyclyl factor Xa inhibitors
DE19805117A1 (de) 1998-02-09 1999-08-12 Bayer Ag Neue Oxazolidinone mit azolhaltigen Tricyclen
US20010029351A1 (en) 1998-04-16 2001-10-11 Robert Falotico Drug combinations and delivery devices for the prevention and treatment of vascular disease
AU746606B2 (en) 1998-05-18 2002-05-02 Pharmacia & Upjohn Company Enhancement of oxazolidinone antibacterial agents activity by using arginine derivatives
DE19842753A1 (de) 1998-09-18 2000-03-23 Bayer Ag Agitationsunabhängige pharmazeutische Retardzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6413981B1 (en) 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
PE20010851A1 (es) 1999-12-14 2001-08-17 Upjohn Co Esteres del acido benzoico de oxazolidinonas que tienen un substituyente hidroxiacetilpiperazina
MXPA02006233A (es) 1999-12-21 2002-12-05 Upjohn Co Oxazolidinonas que tienen un grupo funcional sulfoximina y su uso como agentes antimicrobianos.
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
EP1245573A1 (en) 1999-12-28 2002-10-02 Ajinomoto Co., Inc. Aspartame derivative crystals
DE10105989A1 (de) 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10110438A1 (de) 2001-03-05 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110747A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10110754A1 (de) 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115922A1 (de) 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115945A1 (de) 2001-03-30 2002-10-02 Bayer Ag Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10134481A1 (de) 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10152460A1 (de) 2001-10-24 2003-05-08 Bayer Ag Stents
DE10238113A1 (de) 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
US20030161882A1 (en) 2002-02-01 2003-08-28 Waterman Kenneth C. Osmotic delivery system
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004002044A1 (de) 2004-01-15 2005-08-04 Bayer Healthcare Ag Herstellverfahren
DE102004062475A1 (de) 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
NZ597997A (en) 2005-02-14 2013-10-25 Epitopix Llc Antibody compositions that bind polypeptides from staphylococcus aureus
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
PT1934208E (pt) 2005-10-04 2011-06-01 Bayer Schering Pharma Ag Nova forma polimorfa de 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3- oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2- tiofenocarboxamida
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
DE102005047558A1 (de) 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
DE102005048824A1 (de) 2005-10-10 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien
KR101378695B1 (ko) * 2007-04-18 2014-03-31 삼성전자주식회사 통신 시스템에서의 훈련 시퀀스 코드 생성 방법 및 장치

Also Published As

Publication number Publication date
LU91497I9 (pl) 2019-01-02
TWI277615B (de) 2007-04-01
EE05169B1 (et) 2009-06-15
EP1526132A3 (de) 2005-08-31
US20060258724A1 (en) 2006-11-16
GT200000216A (es) 2002-06-12
HU226522B1 (en) 2009-03-30
KR20070044075A (ko) 2007-04-26
PT1261606E (pt) 2005-07-29
LTC1261606I2 (lt) 2021-05-10
DE19962924A1 (de) 2001-07-05
BG106825A (en) 2003-02-28
HRP20020617A2 (en) 2004-12-31
US7576111B2 (en) 2009-08-18
EP1526132A2 (de) 2005-04-27
HRP20060251B1 (hr) 2016-08-12
NO20070981L (no) 2002-08-14
IL205242A (en) 2011-12-29
CN1900074B (zh) 2012-07-11
CO5251440A1 (es) 2003-02-28
CN1434822A (zh) 2003-08-06
CY2008019I2 (el) 2009-11-04
PL200413B1 (pl) 2009-01-30
ZA200204188B (en) 2003-05-27
NL300370I1 (nl) 2009-02-02
PT1526132E (pt) 2014-04-15
SI1526132T1 (sl) 2014-07-31
US20100137274A1 (en) 2010-06-03
HK1057556A1 (en) 2004-04-08
UY34152A (es) 2013-02-28
DK1261606T3 (da) 2005-05-09
NO2021009I1 (no) 2021-02-25
MXPA02006241A (es) 2003-01-28
US7585860B2 (en) 2009-09-08
SK9082002A3 (en) 2003-04-01
ES2237497T3 (es) 2005-08-01
DE122009000014I1 (de) 2009-11-05
RU2297415C2 (ru) 2007-04-20
HUP0203902A3 (en) 2003-07-28
ATE289605T1 (de) 2005-03-15
CA2396561C (en) 2008-10-14
FR08C0051I1 (pl) 2008-10-17
TWI226330B (en) 2005-01-11
CU23208A3 (es) 2007-06-20
HRP20060251A2 (en) 2006-12-31
JP2003519141A (ja) 2003-06-17
HK1103235A1 (en) 2007-12-14
LU91497I2 (fr) 2009-01-19
EP1526132B1 (de) 2014-03-12
LTPA2008018I1 (lt) 2021-04-12
TR200401314T2 (tr) 2004-08-23
JP4143297B2 (ja) 2008-09-03
HN2000000267A (es) 2001-06-13
CN1772751A (zh) 2006-05-17
NO2009001I1 (no) 2009-02-02
DOP2000000114A (es) 2002-07-15
US20130316999A1 (en) 2013-11-28
US8530505B2 (en) 2013-09-10
US7592339B2 (en) 2009-09-22
EE200200341A (et) 2003-10-15
PL355665A1 (pl) 2004-05-04
WO2001047919A9 (de) 2002-12-19
TW200422299A (en) 2004-11-01
US8822458B2 (en) 2014-09-02
MY140488A (en) 2009-12-31
NO20023043L (no) 2002-08-14
ES2457021T3 (es) 2014-04-24
CY1115117T1 (el) 2016-12-14
UA73339C2 (en) 2005-07-15
BE2008C046I2 (pl) 2019-12-16
DE50009607D1 (de) 2005-03-31
NO20023043D0 (no) 2002-06-21
AU2004218729A1 (en) 2004-11-04
CY2008019I1 (el) 2009-11-04
CN1900074A (zh) 2007-01-24
DK1526132T3 (da) 2014-06-16
MA25646A1 (fr) 2002-12-31
CZ20022202A3 (cs) 2002-11-13
US20080200674A1 (en) 2008-08-21
RU2002120456A (ru) 2004-01-10
CN1262551C (zh) 2006-07-05
JP5190173B2 (ja) 2013-04-24
US20030153610A1 (en) 2003-08-14
BG65683B1 (bg) 2009-06-30
AR032436A1 (es) 2003-11-12
AU775126B2 (en) 2004-07-15
SK287272B6 (sk) 2010-05-07
CA2396561A1 (en) 2001-07-05
NZ537058A (en) 2006-04-28
WO2001047919A1 (de) 2001-07-05
CU23423B7 (es) 2009-09-08
KR20020067569A (ko) 2002-08-22
US20130005701A1 (en) 2013-01-03
HK1092140A1 (en) 2007-02-02
BR0017050A (pt) 2002-11-05
EP1261606A1 (de) 2002-12-04
HUP0203902A2 (hu) 2003-03-28
TR200201636T2 (tr) 2002-10-21
AU2841401A (en) 2001-07-09
EP1261606B1 (de) 2005-02-23
KR20070094672A (ko) 2007-09-20
CZ301432B6 (cs) 2010-03-03
FR08C0051I2 (fr) 2009-12-18
CN100549008C (zh) 2009-10-14
US20080090815A1 (en) 2008-04-17
US8129378B2 (en) 2012-03-06
NZ519730A (en) 2005-02-25
JP2005068164A (ja) 2005-03-17
IL149896A0 (en) 2002-11-10
HRP20020617B1 (en) 2006-09-30
US7157456B2 (en) 2007-01-02
SG130939A1 (en) 2007-04-26
SI1261606T1 (pl) 2005-08-31
AU775126C (en) 2005-09-01
PE20010963A1 (es) 2001-11-10
SV2002000245A (es) 2002-01-15
NO2009001I2 (pl) 2010-05-11
BR0017050B1 (pt) 2012-06-12
KR100804932B1 (ko) 2008-02-20
DOP2008000001A (es) 2010-01-15
NL300370I2 (nl) 2009-05-06
NO323699B1 (no) 2007-06-25
US20150166568A1 (en) 2015-06-18
IL205242A0 (en) 2011-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL201121B1 (pl) Podstawione oksazolidynony, sposób ich wytwarzania, środki lecznicze je zawierające oraz ich zastosowanie
KR100904138B1 (ko) 복합 요법을 위한 치환된 옥사졸리디논
US20080306070A1 (en) Combination Therapy Comprising Substituted Oxazolidinones for the Prevention and Treatment of Cerebral Circulatory Disorders
CA2624963A1 (en) Microangiopathy treatment and prevention