CN104031036A - 一种利伐沙班的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利伐沙班的制备方法，其特征在于：依次包括以下步骤：中间体Ⅰ的合成、中间体Ⅱ的合成和利伐沙班的合成，中间体Ⅰ的合成步骤为：以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮和2-[（2S）-2-环氧乙烷基-甲基]-1H-异吲哚-1,3（2H）-二酮为原料，在醇类溶剂中，与缩合剂进行反应，得到中间体Ⅱ；中间体Ⅱ的合成步骤为：中间体Ⅰ置于溶剂中在胺类试剂作用下，反应生成伯胺化合物，并与酸试剂形成铵盐得到中间体Ⅱ；利伐沙班的合成步骤为：5-氯噻吩甲酸置于溶剂中在酰化试剂作用下形成酰化物，再与中间体Ⅱ在碱试剂作用下进行反应，得到利伐沙班。本发明的有益效果是：原料便宜易得，操作简单易控，反应收率高，产品纯度高，成本低。
Description
技术领域
本发明涉及一种利伐沙班的制备方法。
背景技术
利伐沙班( Rivaroxaban) 是由拜耳公司和强生公司共同研发的一种小分子口服抗凝药，商品名为 Xarelto。2008年 9 月15日和 1 0月 l 日分别在加拿大和欧盟获得上市批准。2011 年7 月1 日FDA 批准该药用于预防膝或髋取代手术患者深部静脉血栓形成。其化学名称为：5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺。结构如式1：
式1
血栓的形成是心肌梗死、卒中、深静脉血栓、肺栓塞等心血管疾病的重要致病因素。抗血栓治疗一直是这类疾病抢救措施及预防策略的核心，其中抗凝血是抗血栓治疗的重要方法之一。因此寻找更加安全、 高效的抗凝血药物在临床治疗上具有重要的意义。凝血因子 Xa可促进血栓形成 ，Xa因子抑制剂成为近年来抗凝血药物研究的热点之一。有些抗凝血药物已经上市，如 Organon公司和Sanofi-Synthelabo公司共同开发的磺达肝素钠( fondaparinuxs odium，商品名：方达帕鲁)等。
凝血因子 Xa是一种丝氨酸蛋白酶，位于血液凝集级联的上游，处在连接内源性和外源性激活途径共同通路的中心位置，它既能阻断内源性凝血亦能抑制外源性凝血的发生。Xa因子是凝血酶生成的限速成分，由于在血液凝集级联反应过程中还存在生物信号的放大，估计一个 Xa因子抑制剂分子具有能抑制 138个凝血酶分子的生理效果，Xa因子抑制剂可能比凝血酶抑制剂更为有效。利伐沙班是一个新合成的小分子，能抑制活化的 FXa，其浓度达到 20μmol · L - 1前并不影响相关联的丝氨酸蛋白酶，对 FXa的选择性是其他丝氨酸蛋白酶的1000倍。此外，不需血浆辅助因子的作用来完成其抗凝血过程，不与其他丝氨酸蛋白酶作用，因而其抗凝活性不依赖抗凝血酶 (AT)。
专利US7576111首次报道了利伐沙班化合物及其合成工艺路线，如Scheme1所示。该合成路线反应步骤较长，中间体需经柱色谱分离纯化，路线收率低等不足，不利于大规模工业化生成。
Scheme1
因此，为解决上述问题，特提供一种新的技术方案来满足需求。
发明内容
本发明提供一种利伐沙班的制备方法。
本发明采用的技术方案是：
一种利伐沙班的制备方法，依次包括以下步骤：中间体Ⅰ的合成、中间体Ⅱ的合成和利伐沙班的合成，
所述中间体Ⅰ的合成步骤为：以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮和2-[（2S）-2-环氧乙烷基-甲基]-1H-异吲哚-1,3（2H）-二酮为原料，在醇类溶剂中，与缩合剂进行反应，得到中间体Ⅰ；
所述中间体Ⅱ的合成步骤为：中间体Ⅰ置于溶剂中在胺类试剂作用下，反应生成伯胺化合物，并与酸试剂形成铵盐得到中间体Ⅱ；
所述利伐沙班的合成步骤为：5-氯噻吩甲酸置于溶剂中在酰化试剂作用下形成酰化物，再与中间体Ⅱ在碱试剂作用下进行反应，得到利伐沙班。
在中间体Ⅰ的合成中醇类溶剂为四氢呋喃、乙醇、异丙醇或正丁醇，缩合剂为CDI或DCC，反应温度为50-60℃，4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮、2-[（2S）-2-环氧乙烷基-甲基]-1H-异吲哚-1,3（2H）-二酮和缩合剂的质量配比为1:1～1.5:1.2～1.6。
在中间体Ⅱ的合成中胺类试剂为甲胺或二甲胺，酸试剂为甲磺酸或氢溴酸，溶剂为四氢呋喃、乙腈或乙醇，中间体Ⅰ与胺类试剂的质量配比为1.1～3:1。
在利伐沙班的合成中酰化试剂为氯化亚砜、三氯氧磷或草酰氯，碱试剂为三乙胺，溶剂为四氢呋喃、乙腈或乙醇，中间体Ⅱ与酰化物的质量配比为1:1.5～2.5。
本发明的有益效果是：本工艺方法原料便宜易得，操作简单易控，反应收率高，产品纯度高，成本低，适合于大规模的工业化生产。
具体实施方式
为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，该实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
实施例1
中间体Ⅰ的合成：将19g 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮和20g 2-[（2S）-2-环氧乙烷基-甲基]-1H-异吲哚-1,3（2H）-二酮置于180ml异丙醇和100ml水中，搅拌，加热至50℃，将19.4g CDI溶于50mL四氢呋喃中，缓慢滴加至上述反应液中，然后升温至回流反应，TLC监控反应；反应完毕，冷却时室温，减压蒸除四氢呋喃和异丙醇，然后加热至60摄氏度，缓慢滴加100mL乙醇，搅拌，冷却至20℃，抽滤，烘干，得41g固体粗品，将该固体粗品置于240mL异丙醇中，加热溶清，降温至15℃析晶，抽滤，烘干，得35.4g白色固体产品，收率：85%；
中间体Ⅱ的合成：将35g中间体Ⅰ置于280ml乙腈，搅拌，升温至50℃，滴加20g 25%甲胺；滴毕，升温至回流反应， TLC监控反应；反应完毕，自然降温至35℃；将16.3g甲磺酸溶于60mL乙腈中，滴加上述反应中；滴毕，搅拌反应3小时，然后降温至10℃析晶过夜，抽滤，烘干，得27g白色固体粗品，将该固体粗品至于150ml二氯甲烷打浆，过滤，烘干，得22.9g白色固体产品，收率：84%；
利伐沙班的合成：将11 g 5-氯噻吩甲酸置于50mL四氢呋喃中，搅拌，降温至5℃，慢速滴加13.6g草酰氯，滴毕，升温至25℃反应；20g中间体Ⅱ溶于60mL四氢呋喃中，在上述反应进行4小时后，滴加该溶液上述反应液中，然后再滴加12.3g三乙胺，滴毕，在30℃下反应，TLC监测反应，反应完毕，减压蒸除大部分溶剂，向残留物中加入200mL水，搅拌，抽滤，用少量乙醇洗涤，烘干，得27g白色固体粗品，将该粗品至于135g醋酸中，加热溶解，然后降温至5℃析晶，抽滤，烘干，得21.8g纯度为98.8%的白色固体产品，收率：82 %。
实施例2
中间体Ⅰ的合成：将23g 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮和29g 2-[（2S）-2-环氧乙烷基-甲基]-1H-异吲哚-1,3（2H）-二酮置于240ml异丙醇和120ml水中，搅拌，加热至50℃，将24.7g DCC溶于80mL四氢呋喃中，缓慢滴加至上述反应液中，然后升温至回流反应，TLC监控反应；反应完毕，冷却时室温，减压蒸除四氢呋喃和异丙醇，然后加热至60摄氏度，缓慢滴加150mL乙醇，搅拌，冷却至20℃，抽滤，烘干，得48g固体粗品，将该固体粗品置于280mL异丙醇中，加热溶清，降温至15℃析晶，抽滤，烘干，得43.5g白色固体产品，收率：87%；
中间体Ⅱ的合成：将40g中间体Ⅰ置于350ml四氢呋喃中，搅拌，升温至45℃，滴加36g 25%甲胺，滴毕，升温至回流反应， TLC监控反应，反应完毕，自然降温至35℃，将15.4g氢溴酸滴加上述反应中，滴毕，搅拌反应3小时，然后降温至10℃析晶过夜，抽滤，烘干，得31g白色固体粗品，将该固体粗品至于200ml二氯甲烷打浆，过滤，烘干，得27.1g白色固体产品，收率：87%；
利伐沙班的合成：将14.9g 5-氯噻吩甲酸置于80mL四氢呋喃中，搅拌，降温至5℃，慢速滴加28.5g氯化亚砜，滴毕，升温至25℃反应，27g中间体Ⅱ溶于80mL四氢呋喃中，在上述反应进行4小时后，滴加该溶液上述反应液中，然后再滴加16.6g三乙胺，滴毕，在30℃下反应，TLC监测反应，反应完毕，减压蒸除大部分溶剂，向残留物中加入300mL水，搅拌，抽滤，用少量乙醇洗涤，烘干，得36g白色固体粗品，将该粗品至于180g醋酸中，加热溶解，然后降温至5℃析晶，抽滤，烘干，得30.1g纯度为99.0%的白色固体产品，收率：84 %。
实施例3
中间体Ⅰ的合成：将28g 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮和37g 2-[（2S）-2-环氧乙烷基-甲基]-1H-异吲哚-1,3（2H）-二酮置于300ml异丙醚和150ml水中，搅拌，加热至50℃，将39.1g CDI溶于100mL四氢呋喃中，缓慢滴加至上述反应液中，然后升温至回流反应，TLC监控反应，反应完毕，冷却时室温，减压蒸除四氢呋喃和异丙醚，然后加热至60摄氏度，缓慢滴加200mL乙醇，搅拌，冷却至20℃，抽滤，烘干，得56g固体粗品，将该固体粗品置于350mL异丙醇中，加热溶清，降温至15℃析晶，抽滤，烘干，得51g白色固体产品，收率：85%；
中间体Ⅱ的合成：将48g中间体Ⅰ置于400ml乙醇中，搅拌，升温至45℃，滴加17.6g二甲胺溶液，滴毕，升温至回流反应， TLC监控反应，反应完毕，自然降温至35℃；将18.5g氢溴酸滴加上述反应中，滴毕，搅拌反应3小时，然后降温至10℃析晶过夜，抽滤，烘干，得36g白色固体粗品，将该固体粗品至于200ml二氯甲烷打浆，过滤，烘干，得31.8g白色固体产品，收率：85%；
利伐沙班的合成：将17.1g 5-氯噻吩甲酸置于100mL四氢呋喃中，搅拌，降温至5℃，慢速滴加15.6g三氯氧磷，滴毕，升温至25℃反应，31g中间体Ⅱ溶于100mL四氢呋喃中，在上述反应进行4小时后，滴加该溶液上述反应液中，然后再滴加19.1g三乙胺，滴毕，在30℃下反应，TLC监测反应，反应完毕，减压蒸除大部分溶剂，向残留物中加入400mL水，搅拌，抽滤，用少量乙醇洗涤，烘干，得38g白色固体粗品，将该粗品至于190g醋酸中，加热溶解，然后降温至5℃析晶，抽滤，烘干，得35.4g纯度为99.2%的白色固体产品，收率：86 %。
中间体Ⅰ的合成中醇类溶剂还可以为正丁醇。
在利伐沙班的合成中溶剂还可以为乙腈或乙醇。
本发明的有益效果是：本工艺方法原料便宜易得，操作简单易控，反应收率高，产品纯度高，成本低，适合于大规模的工业化生产。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作任何其他形式的限制，而依据本发明的技术实质所作的任何修改或等同变化，仍属于本发明所要求保护的范围。
Claims (4)
1.一种利伐沙班的制备方法，其特征在于：依次包括以下步骤：中间体Ⅰ的合成、中间体Ⅱ的合成和利伐沙班的合成，
所述中间体Ⅰ的合成步骤为：以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮和2-[（2S）-2-环氧乙烷基-甲基]-1H-异吲哚-1,3（2H）-二酮为原料，在醇类溶剂中，与缩合剂进行反应，得到中间体Ⅰ；
所述中间体Ⅱ的合成步骤为：中间体Ⅰ置于溶剂中在胺类试剂作用下，反应生成伯胺化合物，并与酸试剂形成铵盐得到中间体Ⅱ；
所述利伐沙班的合成步骤为：5-氯噻吩甲酸置于溶剂中在酰化试剂作用下形成酰化物，再与中间体Ⅱ在碱试剂作用下进行反应，得到利伐沙班。
2.根据权利要求1所述的一种利伐沙班的制备方法，其特征在于：在中间体Ⅰ的合成中醇类溶剂为四氢呋喃、乙醇、异丙醇或正丁醇，缩合剂为CDI或DCC，反应温度为50-60℃，4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮、2-[（2S）-2-环氧乙烷基-甲基]-1H-异吲哚-1,3（2H）-二酮和缩合剂的质量配比为1:1～1.5:1.2～1.6。
3.根据权利要求1所述的一种利伐沙班的制备方法，其特征在于：在中间体Ⅱ的合成中胺类试剂为甲胺或二甲胺，酸试剂为甲磺酸或氢溴酸，溶剂为四氢呋喃、乙腈或乙醇，中间体Ⅰ与胺类试剂的质量配比为1.1～3:1。
4.根据权利要求1所述的一种利伐沙班的制备方法，其特征在于：在利伐沙班的合成中酰化试剂为氯化亚砜、三氯氧磷或草酰氯，碱试剂为三乙胺，溶剂为四氢呋喃、乙腈或乙醇，中间体Ⅱ与酰化物的质量配比为1:1.5～2.5。
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