CZ20022202A3 - Substituované oxazolidinony, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich pouľití v oblasti sráľení krve - Google Patents

Substituované oxazolidinony, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich pouľití v oblasti sráľení krve Download PDF

Info

Publication number
CZ20022202A3
CZ20022202A3 CZ20022202A CZ20022202A CZ20022202A3 CZ 20022202 A3 CZ20022202 A3 CZ 20022202A3 CZ 20022202 A CZ20022202 A CZ 20022202A CZ 20022202 A CZ20022202 A CZ 20022202A CZ 20022202 A3 CZ20022202 A3 CZ 20022202A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
phenyl
alkyl
radical
Prior art date
Application number
CZ20022202A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301432B6 (cs
Inventor
Alexander Straub
Thomas Lampe
Jens Pohlmann
Susanne Röhrig
Elisabeth Perzborn
Karl-Heinz Schlemmer
Joseph Pernerstorfer
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7934434&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20022202(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of CZ20022202A3 publication Critical patent/CZ20022202A3/cs
Publication of CZ301432B6 publication Critical patent/CZ301432B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká oblasti srážení krve. Obzvláště se týká nových derivátů oxazolidinonu, způsobu jejich výroby, jakož i jejich použití jako účinných látek v léčivech.
Dosavadní stav techniky
Srážení krve je ochranný mechanismus organismu, pomocí kterého se mohou defekty ve stěnách cév rychle a přijatelně utěsnit. Tak se může ztráta krve vyloučit, popřípadě mínímalisovat. Utišení krvácení po poranění cévy se provádí v podstatě srážecím systémem, při kterém se vyvolává enzymatická kaskáda komplexních reakcí plasmových proteinů. Při tom se účastní početné faktory srážení krve, přičemž u každého, pokud je aktivován, se převede odpovídající inaktivní předstupeň na svojí aktivní formu. Na konci kaskády stojí přeměna rozpustného fibrinogenu na nerozpustný fibrin, takže dochází ke krevní sraženině. Tradičně se rozlišuje při srážení krve mezi intrinsickým a extrinsickým systémem, které vyúsťují v závěrečné společné reakční cestě. Při tom přísluší faktoru Xa, který je tvořen z proenzymu faktoru X, klíčová role, neboť spojuje obě cesty srážení. Aktivovaná serinproteáza Xa štěpí prothrombin na thrombin. Vzniklý thrombin opět štěpí sám fibrinogen na fibrin, vlákni tě-rosolovitou sraženinu. Kromě toho je thrombin potentní iniciátor agregace thrombocytů, která má rovněž značný přínos při hemostase.
Zachování normální hemostasy -mezi krvácením a thrombosou - podléhá komplexnímu regulačnímu mechanismu. Nekontrolovaná aktivace srážecího systému nebo defektní inhibice aktivačních procesů může způsobovat tvorbu lokálních thrombů nebo embolií v cévách (arterie, žíly, lymfatické cévy) nebo srdečnmích dutinách. Toto může vést k závažným onemocněním, jako je srdeční infarkt, angína pectoris (za zahrnutí instabilní angíny), reokkluse a restenosy po angioplastii nebo aortokoronárním bypassu, mozková mrtvice, transitorické ischemické ataky, onemocnění periferní arterielní neprůchodnosti, plicní embolie nebo hluboké žilní thrombosy.
Tato onemocnění jsou dále souhrnně označována také jako thromboembolícká onemocnění. Kromě toho může vést hyperkoagulabilita - systemicky - při spotřební koagulopatii k disseminovanému intravasálnímu srážení.
Tato thromboembolícká onemocněni jsou nej častější příčinou morbidity a mortality ve většině průmyslových zemí (Pscbyrembel,' Klinisches Vórterbuch, 257. vydání, 1994, Valter de Gruyter Verlag, str. 199 a další, klíčové slovo Blutgerinnung; Rómpp Lexikon Chemie, verse 1.5, 1998,
Georg Thieme Verlag Stuttgart, klíčové slovo Blutgerinnung; Lubert Stryer, Biochemie, Spektrum der Vissenschaft Verlagsgesellschaft mbH Heidelberg, 1990, str. 259 a další).
Antikoagulanty, známé ze stavu techniky, to znamená látky pro inhibici nebo potlačení srážení krve, mají různé, často značné nevýhody. Eficientní metoda ošetření, popřípadě profylaxe thromboembolických onemocnění se jeví v praxi proto jako velmi obtížná a neuspokojivá.
Pro terapii a profylaxi thromboembolických onemocnění nachází za prvé použití heparin, který se aplikuje parenterálně nebo subkutáně. Na základě dobrých farmakologických vlastností je sice v současné době stále více nízkomolekulární heparin výhodný, ovšem s tím se v následujícím uváděné nevýhody, které vznikají při terapii s heparinem, nevyloučí. Tak je heparin orálně neúčinný a má pouze poměrně nepatrný poločas. Heparin současně inhibuje více faktorů kaskády srážení krve, dochází tedy k neselektivnímu účinku. Kromě toho existuje vysoké riziko krvácení, obzvláště může se vyskytovat krvácení v mozku a krvácení v gástrointestinálním traktu a může-docházet k thrombopenii, alopecia medicomentose nebo osteoporose (Pschyrembel, Klinisches Vorterbuch, 257. vydání, 1994, Valter de Gruyter Verlag, str. 610 a další, klíčové slovo Heparin; Rompp Lexikon Chemie, verse 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, klíčové slovo Heparin).
Další třídu antikoagulantů představují antagonisty vitaminu K. K těmto patří například 1,3-indandiony, především sloučeniny jako je warfarin, fenoprokumuron, dikumarol a jiné deriváty kumarinu, které neselektivně inhibují syntesu různých produktů určitých na vitaminu K závislých srážecích faktorů v játrech. Mechanismem účinku je způsobeno, že účinek ale nastává velmi pomalu (latentní doba až do nástupu účinku 36 až 48 hodin). loučeniny se sice mohou aplikovat orálně, na základě vysokého rizika krvácení a úzkého terapeutického indexu je ale nutné nkladné individuální nastaveni a pozorování pacientů. Kromě toho jsou popsané další vedlejší účinky, jako jsou gastrointestinální poruchy, vypadávání vlasů a nekrosy kůže (Pschyrembel, Klinisches Vorterbuch, 257. vydání, 1994, Valter de Gruyter Verlag, • · • · • · ·
str. 292 a další, klíčové slovo Cumarinderivate; Ullman’s
Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5. vydání, VCH Verlagsgesellschafΐ, Veinheim, 1985-1996, klíčové slovo
Vitamin K).
V novější době bylo popsáno nové terapeutické použití pro ošetření a profylaxi thromboembolických onemocnění.
Cílem této nové terapeutické aplikace je inhibice faktoru Xa (viz VO-A-(99/37304; VO-A-99/06371; J. Hauptmann, J. Stíirzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; F. Al-Obeidi,
J. A. Ostrém, Factor Xa inhibitors by classicals and combinatorial chemistry, DDT 1998, 3, 223; F- Al-Obeidi, J. A. Ostrém, Factor Xa·inhibitors, Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9, 931; B. Kaiser, Thrombin and factor Xa inhibitors, Drugs of the Future 1998, 23, 423; A. Uzan, Antithrombic agents, Emerging Drugs 1998, 3, 189; B.-Y. Zhu, R. M. Scarborough, Curr. Opin. Card. Pulm. Ren. Inv. Drugs 1999, 1 (1), 63.
Při tom se ukázalo, že jak peptidické, tak nepeptidické sloučeniny jsou na zvířecích modelech účinné jako inhibitory faktoru Xa.
Úkolem předloženého vynálezu je tedy příprava nových substancí pro ošetření onemocnění, které by měly velkou terapeutickou šíři.
Měly by být obzvláště vhodné pro eficientní profylaxi a/nebo ošetření thromboembolických onemocnění a při tom by měly výše uváděné nevýhody stavu techniky - alespoň částečně -odstranit, přičemž se pod pojmem thromboembolicá onemocnění ve smyslu předloženého vynálezu rozumí obzvláště závažná onemocnění, jako je srdeční infarkt, angína pectoris (za zahrnutí instabilní angíny), reokkluse a restenosy po angioplastii nebo aortokoronárním bypassu, mozková mrtvi• 0 •0 00 > 0 0 « ce, transitorické ischemické ataky, periferní arterielní závěrová onemocnění, plicní embolie nebo hluboké žilní thrombosy.
Dalším úkolem předloženého vynálezu je příprava nových antikoagulantů, které inhibují se zvýšenou selektivitou faktor srážení krve Xa, přičemž by měly být, alespoň částečně, vyloučeny problémy metod terapie thrombolických onemocnění, známých ze stavu techniky.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou substituované oxazolidinony obecného vzorce I
ve kterém
R1 značí popřípadě benzokondensovaný thiofen (thienyl), který může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný ,
R2 značí libovolný organický zbytek a
R2, R4, R2, , R2 a r8 jsou stejné nebo různé a značí vo• 9 •9 99 • * 9 9 • · 9 • 9 9 • · · •· · 9 9 9 díkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a prodrugy, vyjma sloučenin obecného vzorce I , ve kterém zbytek R4 zna2 čí nesubstituovaný 2-thiofenový zbytek a současně zbytek R značí jednou nebo vícekrát substituovaný fenylový zbytek a současně zbytky R2, R4, R$, R^, R2 a R& značí vodíkový atom.
Výhodné jsop přitom sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
R4 značí popřípadě benzokondensovaný thiofen (thienyl), který může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný zbytkem ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, aminomethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, která může být sama popřípadě substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, imidazolinylovou skupinu, skupinu -C(=NH)NH2, karbamoylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu a dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu,
R2 značí některou z následujících skupin ;
A- ,
A-M- ,
D-M-A- , ·· ·· ♦· • · · • · · · • · · · • · ♦ · · • · · ·
Β-Μ-Α- ,
Β- ,
Β-Μ- ,
Β-Μ-Β- ,
D-M-B- , přičemž zbytek A značí arylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy, výhodně se 6 až 10 uhlíkovými atomy, obzvláště fenylovou nebo naftylovou skupinu a obzvláště výhodně fenylovou skupinu ;
zbytek B značí pětičlenný nebo šestičlenný aromatický heterocyklus, který obsahuje až 3 heteroatomy a/nebo hetero-členy kruhu, obzvláště až 2 heteroatomy a/nebo hetero-členy kruhu, ze skupiny zahrnující S, N, NO (N-oxid) a 0 ;
zbytek D značí nasycený nebo částečně nenasycený, monocyklický nebo bicyklický, popřípadě benzokondensovaný čtyřčlenný až devítičlenný heterocyklus, který obsahuje až tři heteroatomy a/nebo hetero-členy kruhu ze skupiny zahrnující S, SO, S02, N, NO (N-oxid) a 0;
zbytek M značí skupinu -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -0-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH20-, -C0NH-, -NHCO-, -C00-, -00C-, -S-, -S02- nebo kovalentní vazbu ;
přičemž výše uvedené skupiny A, B a D mohou být popřípadě jednou nebo vícekrát substituované zbytkem ze sku** w· • · · ·
• · ·· ·*·· ·· *· • ♦ · · • · · · • · *·· » • · » »· *· ·· • · · · » · « • Φ ·
9 9
9 9999 piny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, oxoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karbamoylovou skupinu, pyridylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkanoylovou >
skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu, heteroarylkarbonylovou skupinu s 5 až 10 uhlíkovými atomy v heteroarylu, alkanoyloxymethyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkanoylu, hydroxyalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu -COOR27, -SO2R27, -C(NR27R28)=NR29, -CONR28R29, -SO2NR28R29, -OR30, -NR30R31, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy a cykloalkylová skupina se 3 až 7 uhlíkovými atomy mohou být samy popřípadě substituované zbytkem ze skupiny zahrnující kyanoskupinu, skupinu -OR27, NR28R29,
-CO(NH)v(NR27R28) a -C(NR27R28)=NR29, přičemž v značí buď 0 nebo 1 a
R27, R28 a R29 jsou stejné nebo různé a značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupiu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karbamoylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, a/nebo
R27 a R28, popřípadě R27 a R29 tvoří společně s dusíkovým atomem, na • Β Β • Β · • Β · ·· ·Β « Β
9
9
Β « · © • Ť
ΒΒ • '/ 9 ς\ • · «
9 9
9 9 * * Bít· »» který jsou vázané, nasycený nebo nenasycený pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus s až třemi, výhodně až se dvěma, stejnými nebo různými heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a
R a jsou stejné nebo různé a značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo skupinu
-CH2C(Nr27r28)=nr29 nebo -COR33 , přičemž
R33 značí alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyalkylovou skupiu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu i alkoxylu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu i alkoxylu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkanoylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoylu i alkylu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupini se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, která může být popřípadě substituovaná fenylovou nebo acetylovou skupinou, arylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy, heteroarylovou skupinu s 5 až 10 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu, tetrahydro10 furanylovou skupinu nebo butyrolaktonovou skupinu a
R , R , Rd, R°, R' a R° jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a prodrugy, vyjma sloučenin obecného vzorce I , ve kterém zbytek R4 znao čí nesubstituovaný 2-thiofenový zbytek a současně zbytek R značí jednou nebo vícekrát substituovaný fenylový zbytek a současně zbytky,. R3, R4, R5, R6, R7 a R8 značí .vodíkový a t om.
Výhodné jsou přitom rovněž sloučeniny obecného vzorce
I , ve kterém
R1 značí thiofen (thienyl), obzvláště 2-thiofen, který může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný atomem halogenu, výhodně chloru nebo bromu, aminoskupinou, aminomethylovou skupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, výhodně methylovou skupinou, přičemž alkylový zbytek s 1 až 8 uhlíkovými atomy může být popřípadě sám substituovaný jednou nebo vícekrát atomem halogenu, výhodně fluoru,
R2 značí některou z následujících skupin :
A- ,
A-M- ,
D-M-A- ,
B-M-A- , • · • « · · · · · · ··«· • · · · · ······ · · ··· ·· · ···
Β-Μ- ,
B-M-B- ,
D-M-B- , přičemž zbytek A značí arylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy, výhodně se 6 až 10 uhlíkovými atomy, obzvláště fenylovou nebo naftylovou skupinu a obzvláště výhodně fenylovou skupinu ;
zbytek B značí pětičlenný nebo šestičlenný aromatický heterocyklus, který obsahuje až 3 heteroatomy a/nebo hetero-členy kruhu, obzvláště až 2 heteroatomy a/nebo hetero-členy kruhu, ze skupiny zahrnující S, N, NO (N-oxid) a O ;
zbytek D značí nasycený nebo částečně nenasycený, čtyřčlenný až sedmičlenný heterocyklus, který obsahuje až tři heteroatomy a/nebo hetero-členy kruhu ze skupiny zahrnující S, SO, S02, N, NO (N-oxid) a O;
zbytek M značí skupinu -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-,
-NH-CH2-, -CH2-NH-, -0CH2-, -CH20-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S-, -S02- nebo kovalentní vazbu ;
přičemž výše uvedené skupiny A, B a D mohou být popřípadě jednou nebo vícekrát substituované zbytkem ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu., oxoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karbamoylovou skupinu, pyridylovou skupinu, alkanoylovou • 4 • · 4 4 4 4 · · • · · · · *4 · 4 44 ······ 4 4
4 4 4 · · 4 4 · ·· ···· ·· ·4 44 4444 skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkanoylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu, heteroarylkarbonylovou skupinu s 5 až 10 uhlíkovými atomy v heteroarylu, alkanoyloxymethyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkanoylu, skupinu -COOR ,
-so2r27, -C(NR27R28)=NR29, -conr28r29, -so2nr28r29, on o n o -j
-0RJVJ, -NR-^R-^, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy a cykloalkylová skupina se 3 až 7 uhlíkovými atomy mohou být samy popřípadě substituované zbytkem ze skupiny zahrnující kyanoskupinu, skupinu -OR27, NR28R29, -CO(NH)V(NR27R28) a -C(NR27R28)=NR29, přičemž v značí buď 0 nebo 1 a
R27, R28 a R29 jsou stejné nebo různé a značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupiu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, a/nebo
R27 a R28, popřípadě R27 a R29 tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou vázané, nasycený nebo nenasycený pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus s až třemi, výhodně až se dvěma, stejnými nebo různými heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a jsou stejné nebo různé a značí nezávisle na • · ·· ·· ·· 99
9 9 9 9
9 9 9
999 9·· ·
9 9 9
99 9999 sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu, heteroarylkarbonylovou skupinu s 5 až 10 uhlíkovými atomy v heteroarylu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu nebo skupinu -CH2C(NR27R28)=NR29 a
O A c z* *7 Q
R, R , R°, R , R' a R° jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a prodrugy, vyjma sloučenin obecného vzorce I , ve kterém zbytek R2 zna2 čí nesubstituovaný 2-thiofenový zbytek a současně zbytek R značí jednou nebo vícekrát substituovaný fenylový zbytek a současně zbytky R3, R^, R3, R^, R7 a R8 značí vodíkový atom.
Obzvláště výhodné jsou přitom sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
Rl značí thiofen (thienyl), obzvláště 2-thiofen, který může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný atomem halogenu, výhodně chloru nebo bromu, nebo alky14 lovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, výhodně methylovou skupinou, přičemž alkylový zbytek s 1 až 8 uhlíkovými atomy může být popřípadě sám substituovaný jednou nebo vícekrát atomem halogenu, výhodně fluoru,
R značí některou z následujících skupin :
A- ,
A-M- ,
D-M-A- ,
B-M-A- ,
B- ,
B-M- ,
B-M-B- ,
D-M-B- , přičemž zbytek A značí fenylovou nebo naftylovou skupinu a obzvláště fenylovou skupinu ;
zbytek 'B značí pětičlenný nebo šestičlenný aromatický heterocyklus, který obsahuje až 2 heteroatomy ze skupiny zahrnující S, N, NO (N-oxid) a 0 ;
zbytek D značí nasycený nebo částečně nenasycený, pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus, který obsahuje až dva heteroatomy a/nebo hetero-členy kruhu ze skupiny zahrnující S, SO, S02, N, NO (N-oxid) a 0;
zbytek M značí skupinu -NH-, -0-, -NH-CH2-,
-CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -C0NH-, -NHCO- nebo kovalentní vazbu ;
9 · · 44 ·· ·· · 4 · 9 · 4 · · 4 · · · 4 • 4 φ « « ·*444· 4 4
4494 49 44 ·· 4994 přičemž výše uvedené skupiny A, B a D mohou být popřípadě jednou nebo vícekrát substituované zbytkem ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, oxoskupinu, kyanoskupinu, pyridylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu, heteroarylkarbonylovou skupinu s 5 až 10 uhlíkovými atomy v heteroarylů, alkanoyloxymethyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkanoylu, skupinu -c(nr27r28>nr29, -conr28r29, -so2nr28r29,· -OH, -NR^R2·!·, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a cyklopropylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, přičemž alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy a cyklopropylová, cyklopentylová nebo cyklohexylová skupina mohou být samy popřípadě substituované zbytkem ze skupiny zahrnující kyanoskupinu, skupinu -OH, -OCH^, NR28R29, -GO(NH)v(NR27R28) a -C(NR27R28)=NR29, přičemž v značí buď 0 nebo 1, výhodně 0 a
R27 , R28 a R29 jsou stejné nebo různé a značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupiu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu a/nebo
R27 a R28, popřípadě R27 a R29 tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou vázané, nasycený nebo částečně nena16 ·· ♦ · 9 9 9 9 • 9 9 · · · · · • · · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 999
9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 ·· • · · · • · · « • · 9
9 9
9 9
9999 sycený pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus s až dvěma stejnými nebo různými heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a
R a R jsou stejné nebo různé a značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, .alkanoylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo fenylkarbonylovou skupinu a
R3, R4, R3 , r6; R^ a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a prodrugy, d
vyjma sloučenin obecného vzorce I , ve kterem zbytek R zna2 čí nesubstituovaný 2-thiofenový zbytek a současně zbytek R značí jednou nebo vícekrát substituovaný fenylový zbytek a současně zbytky R3 , R4, R5, R6, R7 a R8 značí vodíkový atom.
Dále obzvláště výhodné jsou přitom sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
R1 značí 2-thiofen, který může být popřípadě v poloze 5 substituovaný zbytkem ze skupiny zahrnující atom chlo17
44 Μ 44 ·· 44
44 4 4 44 4 4 * 4 4
4 4444 44 4
4 4 «4 444444 4 4
444 44 4 4 · 4 ru nebo bromu, methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
O
R značí některou z následujících skupin :
A- ,
A-M- ,
D-M-A- ,
B-M-A- ,
B- ,
B-M- ,
B-M-B- ,
D-M-B- , přičemž zbytek A značí fenylovou nebo naftylovou skupinu a obzvláště fenylovou skupinu ;
zbytek ”B značí pětičlenný nebo šestičlenný aromatický heterocyklus, který obsahuje až 2 heteroatomy ze skupiny zahrnující S, N, NO (N-oxid) a 0 ;
zbytek D značí nasycený nebo částečně nenasycený, pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus, který obsahuje dusíkový atom a popřípadě další heteroatom a/nebo hetero-člen kruhu ze skupiny zahrnující S, SO, S02 a 0;
zbytek M značí skupinu -NH-, -0-, -NH-CH2-,
-CH2-NH-, -0CH2-, -CH20-, -CONH-, -NHCO- nebo kovalentní vazbu ;
přičemž
0 0 0 0 0 0
000000 0 0
0 0 0 0 0
00 «0 0000 výše uvedené skupiny A, B a D mohou být popřípadě jednou nebo vícekrát substituované zbytkem ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, oxoskupinu, kyanoskupinu/ pyridylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy v arylu, heteroarylkarbonylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy v heteroarylu, alkanoyloxymethyloxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkanoylu, skupinu -CONR28R29, -SO2NR28R29, -OH, -NR30R31, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a cyklopropylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, přičemž alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy a cyklopropylová, cyklopentylová nebo cyklohexylová skupina mohou být samy popřípadě substituované zbytkem ze skupiny zahrnující kyanoskupinu, skupinu -OH, -OCH^, NR28R29, -CO(NH)v(NR27R28) a -C(NR27R28)=NR29, přičemž v značí buď 0 nebo 1, výhodně 0 a
R27, R28 a R29 jsou stejné nebo různé a značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupiu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu a/nebo
R27 a R28, popřípadě R27 a R29 tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou vázané, nasycený nebo částečně nenasycený pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus s až dvěma stejnými nebo různými heteroatomy ze • · • · ♦ · • 9
9
999 9 skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a a R33 jsou stejné nebo různé a značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkanoylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo fenylkarbonylovou skupinu a
R3 , R^, R3, R^, a R8 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a prodrugy,
-t vyjma sloučenin obecného vzorce I , ve kterém zbytek R zna2 čí nesubstituovaný 2-thiofenový zbytek a současně zbytek R značí jednou nebo vícekrát substituovaný fenylový zbytek a současně zbytky R3 , R4, R5, R6, R7 a R8 značí vodíkový atom.
Zcela obzvláště výhodné jsou přitom sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
R1 značí 2-thiofen, který je v poloze 5 substituovaný zbytkem ze’skupiny zahrnující atom chloru nebo bromu, methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, »0 00 00 00 00 00 • 0 0 0 · 0 0 0» 0 0» · 0000 *0 0 0 0 » 00 000000 t 0
000 00 0 000
0000 00 00 00 0000 π
R značí skupinu D-A , přičemž zbytek A značí fenylenovou skupinu ;
zbytek D značí nasycený pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus, který je přes dusíkový atom spojený se zbytkem A”, který má v přímém sousedství s připojeným dusíkovým atomem karbonylovou skupinu a ve kterém.může být uhlíkový člen kruhu nahrazen heteroatomem ze skupiny zahrnujíc! S, SO, S02 a 0;
přičemž výše uvedená skupina A v meta-poloze vzhledem k připojení k oxazolidinonu může být popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaná zbytkem ze skupiny zahrnující atom fluoru nebo chloru, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, methylovou skupinu nebo kyanoskupinu a , R4 , ; / a r8 značí vodíkový atom, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a prodrugy.
Rovněž zcela obzvláště výhodné jsou přitom sloučeniny vzorce ·9 99 99 ·· ··
9999 9999 9 9*9
9 9999 99 9
9 9 9 9 9 999 9 9 9 9
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a prodrugy.
Obzvláště může značit ve výše uvedených sloučeninách obecného vzorce I zbytek
R4 popřípadě benzokondensovaný thiofen (thienyl), který může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný zbytkem ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, která může být sama popřípadě substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, imidazolinylovou skupinu, skupinu -C.(=NH)NH2, karbamoylovou skupinu, alkylaminokarbohylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu a dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu.
Výhodně může značit ve sloučeninách obecného vzorce
I zbytek
R1 thiofen (thienyl), obzvláště 2-thiofen, který může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný atomem halogenu, výhodně chloru nebo bromu nebo alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, výhodně methylovou skupinou, přičemž alkylový zbytek s 1 až 8 uhlíkovými φφ φφ φφφφ φ φ φ φφφ • φ φφφφ φφφ φ φ φφ φφφφ φ·
ΦΦ φφ φ φ « φφ φφ φ φ φ φ φφφ φ φφφ φφφ φ φ φφφ φφ φφ φφφφ atomy může být popřípadě sám substituovaný jednou nebo vícekrát atomem halogenu, výhodně fluoru.
Ve sloučeninách obecného vzorce I mohou být zbytky
R® , , R“, R^, R^ a R® stejné nebo různé a značit vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, výhodně vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a zcela obzvláště výhodně vodíkový atom.
Zbytek R2, to znamená organický zbytek, může být obzvláště zvolený,z následujících skupin substituentů :
Ve sloučeninách obecného vzorce I může značit zbytek o
R obzvláště skupinu vzorce
Y-X· - (CH2) p-x- (co)n- (CH2)ol- (crV’),-. (CH2)o2přičemž m značí celé číslo 0 až 6, výhodně 1 až 3.
n značí číslo 0 nebo 1, p značí celé číslo 0 až 3, výhodně 0 nebo 1, ol značí celé číslo 0 nebo 1, o2 značí celé číslo 0 nebo 1, jsou stejné nebo různé a značí vodíkový *4 44 44 44 ·· ·· • 44« 4 4·· 4 4 4 4
4 «494 4« 4 • 4 4444 444 »44 4
444 44 4 494
4444 44 44 44 4449 atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, výhodně methylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, výhodně methoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu nebo atom fluoru,
X a X’ jsou stejné nebo různé a značí kyslíkový atom, 1 1 skupinu N-R nebo kovalentní vazbu, přičemž
Ϊ I z
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, výhodně methylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy a
Y značí tříčlenný až sedmičlený nasycený nebo částečně nenasycený cyklický uhlovodíkový zbytek, který popřípadě obsahuje 1 až 3 stejné nebo různé heteroatomy a/nebo hetero-členy kruhu ze skupiny zahrnující N, 0, S, S0 a SO2, přičemž tento zbytek Y může být popřípadě substituovaný pětičlenným nebo šestičlenným aromatickým nebo tříčlenným až sedmičlenným nasyceným nebo částečně nenasyceným cyklickým uhlovodíkovým zbytkem, který popřípadě obsahuje až 3 stejné nebo různé heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a přičemž tento může být popřípadě sám substituovaný zbytkem ze skupiny zahrnující kyanoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, skupinu -C(=NR42)NR43R43 a -NR44R45, přičemž
4
4
4444
44 « 4 4
4 4 4
4 444
4 4
44 ·· 4«
4 4 4
4 4
4 4 4
4 4
4444
9
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy,
1^1^’ o
R a R jsou stejné nebo různé a značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupini se 3 až 7 uhlíkovými atomy a/nebo η α * ί a '
R a R tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou vázané, pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus, který popřípadě může obsahovat až 2 další heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, r14 a R16 jsou stejné nebo různé a značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, a/nebo tento zbytek Y může být kromě toho popřípadě substituovaný zbytkem ze skupiny zahrnující oxoskupinu, kyanoskupinu, thionoskupiu, atom halogenu, skupinu -OR16, =NR16, -NR16R17, • 4
44 4* 44 ···· 4 · · ♦
4 4 4 4 4 4 • 4 4 44 4444 * 4 4 4 ·
4444 44 44 « 4 4 4
4 4
4 4
4 4
4 4 4 4 4
-C(=NR78)NR79R79 ’ uhlíkovými atomy, a alkylovou skupinu s 1 až 4 přičemž alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy může být popřípadě sama substituovaná zbytkem ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, kyanoskupinu skupinu -NR76R77 a -C(=NR78)NR79R79’, přičemž
R7^ a R77 jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,
-i O ,
Rxo značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy a
R79 a R79 jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, a/nebo
R79 a R79 tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou vázané, pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus, který může obsahovat popřípadě až 2 další heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo ' síru.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, «Β
Ί6 • · · Β
Β Β · • · · • * · ·· ·Β·Β ·♦ ·Β ΒΒ • * Β Β Β • β » '
ΒΒΒ ΒΒΒ Β » · « · *· ΒΒ ΒΒ·· ve kterých ο
R značí skupinu vzorce
Y-X--(CH2)p-X-(CO)n-(CH2)ol-(CR9R10)m-(CH2)o2přičemž m značí celé číslo 0 až 3, n značí číslo 0 nebo 1, p značí celé číslo 0 nebo 1, ol značí celé číslo 0 nebo 1, o2 značí celé číslo 0 nebo 1,
R^ a R^O jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu nebo atom fluoru,
X a X’ jsou stejné nebo různé a značí kyslíkový atom, v v v skupinu N-R nebo kovalentní vazbu, pricemz
R3·! značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a
Y značí tříčlenný až sedmičlený nasycený cyklický uhlovodíkový zbytek, který popřípadě obsahuje 1 nebo 2 stejné nebo různé heteroatomy a/nebo hetero-členy kruhu ze skupiny zahrnující N, 0, S, S0 a SO2, obzvláště cyklohexylovou, pipera27
9* 99 • · · 9
9 · • 99
9 9
9999
99« 999 9 * « · 9 9 9 *Λ 99 99 9999 zinylovou, morfolinylovou, thiomorfolinylovou, diazepinylovou, pyrrolidinylovou a piperidinylovou skupinu, přičemž tento zbytek Y může být popřípadě substituovaný pětičlenným nebo šestičlenným aromatickým nebo pětičlenným až sedmičlenným nasyceným nebo částečně nenasyceným cyklickým uhlovodíkovým zbytkem, který popřípadě obsahuje až 2 stejné nebo různé heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a přičepíž tento může být popřípadě sánj substituovaný zbytkem ze skupiny zahrnující kyanoskupinu, hydroxyskupinu, atom fluoru nebo chloru, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, skupinu -C(=Nr12)Nr13r13 a -NR^^R33, přičemž
R3-·3 značí vodíkový atom, methylovou, ethylovou, cyklopropylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu,
R3·3 a R33 jsou stejné nebo různé a značí nezávisle na sobě vodíkový atom, methylovou, ethylovou, cyklopropylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, a/nebo
R13 a R13 tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou vázané, pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus, který popřípadě může obsahovat až 2 další heteroatomy ze » * · · · · · * · « · · « • · · · · « * · · » a ·« ·«·,. «Γ , ·« 1, • · « ··· skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, obzvláště piperidinylovou, piperazinylovou, morfolinylovou a thiomorfolinylovou skupinu, r!4 a jsou stejné nebo různé a značí nezávisle na sobě vodíkový atom, methylovou, ethylovou, cyklopropylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu nebo také acetylovou skupinu, a/nebo tento zbytek Y může být kromě toho popřípadě substituovaný zbytkem ze skupiny zahrnující oxoskupinu, kyanoskupinu, thionoskupinu, atom fluoru nebo chloru, hydroxyskupinu, skupinu -OCH3, =NRl6, aminoskupinu, dimethylaminoskupinu, skupinu -Ca methylovou skupinu, přičemž methylová skupina může být popřípadě sama substituovaná zbytkem ze skupiny zahrnující hydro-1 zT 17 xyskupinu, kyanoskupinu, skupinu -NR °R a -C(=Nr18)nr19r19 , přičemž r!6 a r!7 jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom, methylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo acetylovou skupinu, r18 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7
• · • · ··· · uhlíkovými atomy a r!9 a jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo fcykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, a/nebo i Q IQ’
Rx> a R tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou vázané, pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus, který může obsahovat popřípadě až 2 další heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru, obzvláště piperidinylovou, piperazinylovou, morfolinylovou a thiomorfolinylovou skupinu.
Rovněž může ve sloučeninách obecného vzorce I značit zbytek o
R skupinu vzorce
Z-(có)t-(cr20r21)spřičemž s značí celé číslo 1 až 6 , t značí číslo 0 nebo 1 ,
R2Q a R2'*' jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými ato30
9 9 9 · • 9 «
my, hydroxyskupinu nebo atom fluoru a
Z značí zbytek, zvolený ze skupiny zahrnující kyanoskupinu a skupiny -C(NR22R23)=NR24, -CO(NH)uNR22R23 a -NR25R26, přičemž u značí číslo 0 nebo 1 , výhodně 0,
9 3 94
R , R J a R jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 . až 7 uhlíkovými atomy, výhodně vodíkový atom nebo methylovou skupinu a/nebo
O O o o
R a R tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou vázané, pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus, který může popřípadě obsahovat až dva další heteroatomy a/nebo hetero-členy kruhu ze skupiny zahrnující N, 0, S, SO a/nebo S02 a
R2^ a R2^ jsou stejné nebo různé a značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, výhodně vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu, přičemž alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy a cykloalklylová skupina se 3 až 7 uhlíkovými atomy mohou být samy popřípadě substituované hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až uhlíkovými atomy.
4 4 • · 4· · ♦ • 9 9 · · · · • · 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 • 4 4444 44
44
4 4 4
4 ♦
4 4
4 4
4444
Dále může ve sloučeninách obecného vzorce I značit zbytek :
R následující skupiny :
A-M- ,
D-M-A- ,
B-M-A- ,
B- ,
B-M- ,
B-M-B- ,
D-M-B- , přičemž zbytek A značí arylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy, výhodně se 6 až 10 uhlíkovými atomy, obzvláště fenylovou nebo naftylovou skupinu a obzvláště výhodně fenylovou skupinu ;
zbytek B značí pětičlenný nebo šestičlenný aromatický heterocyklus, který obsahuje až 3 heteroatomy a/nebo hetero-členy kruhu, obzvláště až 2 heteroatomy a/nebo hetero-členy kruhu, ze skupiny zahrnující S, N, NO (N-oxid) a 0 ;
zbytek D značí nasycený nebo částečně nenasycený, čtyřčlenný až sedmičlenný heterocyklus, který obsahuje až tři heteroatomy a/nebo hetero-členy kruhu ze skupiny zahrnující S, SO, S02, N, NO (N-oxid) a 0;
• · « · • · · · • · · • · · » · · ·· ···· zbytek M” značí skupinu -NH-, -CH2~, -CH2CH2~, -0-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -0CH2-, -CH20-, -C0NH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S-, -S02- nebo kovalentní vazbu ;
přičemž výše uvedené skupiny A, B a D mohou být popřípadě jednou nebo vícekrát substituované zbytkem ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, oxoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karbamoylovou skupinu, pyridylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkanoylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu, heteroarylkarbonylovou skupinu s 5 až 10 uhlíkovými atomy v heteroarylu, alkanoyloxymethyloxyskupinu s 1 až 6 2 7 uhlíkovými atomy v alkanoylu, skupinu -COOR ,
-so2r27, -C(NR27R28)=NR29, -conr28r29, -so2nr28r29, -OR39, -NR30R31, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy a cykloalkylová skupina se 3 až 7 uhlíkovými atomy mohou být samy popřípadě substituované zbytkem ze skupiny zahrnující kyanoskupinu, skupinu -OR , NR UR , -CO(NH)V(NR27R28) a -C(NR27R28)=NR29, přičemž v značí buď 0 nebo 1 a
R27, R28 a R29 jsou stejné nebo různé a značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupiu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo cyklo33 ·** 4 · « alkylovou skupinu se a/nebo až 7 uhlíkovými atomy,
R27 a R28 , popřípadě R27 a R29 tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou vázané, nasycený nebo nenasycený pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus s až třemi, výhodně až se dvěma, stejnými nebo různými heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a αη α-ι , o z
R a R jsou stejne nebo ruzne a značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, arylkarbonylovou skupinu se 6. až 14 uhlíkovými atomy v arylu, heteroarylkarbonylovou skupinu s 5 až 10 uhlíkovými atomy v heteroarylů, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu nebo skupinu -CH?C(NR27R28)=NR29 .
Výhodné jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí zbytek
O
R některou z následujících skupin :
A- , A-M- ,
D-M-A- ,
B-M-A- ,
B- ,
B-M- ,
B-M-B- ,
D-M-B- , přičemž zbytek A značí fenylovou nebo naftylovou skupinu a obzvláště fenylovou skupinu ;
zbytek B značí pětičlenný nebo šestičlenný aromatický heterocyklus, který obsahuje až 2 heteroatomy ze skupiny zahrnující S, N, NO (N-oxid) a 0 ;
zbytek D značí nasycený nebo částečně nenasycený, pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus, který obsahuje až dva heteroatomy a/nebo hetero-členy kruhu ze skupiny zahrnující S, SO, S02, N, NO (N-oxid) a 0;
zbytek M značí skupinu -NH-, -0-, -NH-CH2~,
-CH2-NH-, -0CH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO- nebo kovalentní vazbu ;
přičemž výše uvedené skupiny A, B a D mohou být popřípadě jednou nebo vícekrát substituované zbytkem ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, oxoskupinu, kyanoskupinu, pyridylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy ·· ···· ·· ···· v arylu, heteroarylkarbonylovou skupinu s 5 až 10 uhlíkovými atomy v heteroarylu, alkanoyloxymethyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkanoylu, skupinu -C(NR27R28)=NR29, -conr28r29, -so2nr28r29, -OH,
-NR R , alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a cyklopropylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, přičemž alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy a cyklopropylová, cyklopentylová nebo cyklohexylová skupina mohou být samy popřípadě substituované zbytkem ze skupiny zahrnující kyanoskupinu, skupinu -OH, -OCH^, NR28R29, -CO(NH)v(NR27R28) a -C(NR27R28)=NR29, přičemž v značí buď 0 nebo 1, výhodně 0 a
7 9 R 9 Q o
R^', R ° a R y jsou stejné nebo různé a značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupiu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu a/nebo
9ft v 27 29
R·6' a R^0, popřípadě R a R tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou vázané, nasycený nebo částečně nenasycený pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus s až dvěma stejnými nebo různými heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a
Ρ3θ a R37 jsou stejné nebo různé a značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, alkyl36 • 4 4 4 • •44 4
4 4 4 « 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 ·· · · · · ·4 4 · ♦ * * • 4 4
444 4 ·· 44
4 4 4
4 ·
4 ·
4 4 • · ···4 sulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkanoylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo fenylkarbonylovou skupinu .
Také může ve sloučeninách obecného vzorce I značit zbytek skupinu vzorce
ve kterém
R32 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, výhodně vodíkový atom nebo methylovou skupinu a
V značí atom síry, iminoskupinu nebo atom kyslíku, výhodně atom síry.
Kromě toho může ve sloučeninách obecného vzorce I značit zbytek
Rz skupinu vzorce
N
H3C'
999
Konečně může ve sloučeninách obecného vzorce
I značit zbytek
R2
Dosud jsou oxazolidinony popsány v podstatě pouze jako antibiotika, ojediněle také jako MAO-inhibitory a fibrinogen-antagonisty (přehled: Riedl B., Endermann R., Exp. Opin. Ther. Patants 1999, 9 (5), 625), přičemž pro antibakteriální účinek se jeví být jako esenciální malá 5-(acyl-aminomethylová) skupina (výhodně 5-(acetyl-aminomethylová) skupina).
Substituované aryl- a heteroarylfenyloxazolidinony, u kterých může být na dusíkový atom oxazolidinonového kruhu vázaný jednou nebo několikrát substituovaný fenylový zbytek a které mohou mít v poloze 5 oxazolidinonového kruhu nesubstituovaný N-methyl-2-thiofenkarboxamidový zbytek, jakož i jejich použití jako antibakteriálně působící látky, jsou známé z US-patentových spisů US-A-5 929 248, US-A-5 801 246, US-A-5 756 732, US-A-5 756 732, US-A-5 654 435, US-A-5 654 428 a US-A-5 565 571.
Kromě toho jsou známé benzamidin obsahující oxazolidinony jako syntetické mezistupně při syntese faktor Xa-inhibitorů, popřípadě fibrinogenantagonistů (VO-A-99/ 31092, EP-A-623615).
0 •0 00·· ·
0
0
• 0
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I mohou v závislosti na substitučním vzoru existovat ve stereoísomerních formách, které se vyskytují buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) nebo ne jako obraz a zrcad4 lovy obraz (diastereomery). Vynález se týká jak enantiomerů nebo diastereomerů, tak také jejich odpovídajících směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery rozdělit pomocí běžně známých způsobů na stereoisomerně jednotné součásti .
Dále se mohou určité sloučeniny obecného vzorce I vyskytovat v tautomerních formách. Toto je pro odborníky známé a takovéto sloučeniny jsou rovněž zahrnuté do zozsahu vynálezu.
Fyziologicky neškodné, to znamená farmaceuticky přijatelné soli, mohou být soli sloučenin podle předloženého vynálezu s anorganickými nebo organickými kyselinami. Výhodné jsou soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová, nebo soli s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina propionová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina benzoová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalendisulfonová.
Jako farmaceuticky přijatelné soli je možno uvést také soli s obvyklými basemi, jako jsou například soli alkalických kovů (například sodné nebo draselné soli), soli kovů alkalických zemin (například vápenaté nebo hořečnaté soli)
'4 4
4
4 β 4 • 44 4 4
4
4
4 nebo soli amoniové, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je anpříklad diethylamin, triethylamin, ethyldiisopropylamin, prokain, dibenzylamin, N-methylmorfolin, dihydroabietylamin nebo methylpiperidin.
Jako hydráty se podle předloženého vynálezu označují takové formy sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I, které v pevném nebo kapalném stavu tvoří hydratací s vodou molekulovou sloučeninu (solvát). V hydrátech jsou molekuly vody vedlevalentně připojeny mezimolekulárními silami, obzvláště vazbami vodíkovými můstky. Pevné hydráty obsahují vodu jako takzvanou krystalovou vodu ve stechiometzrických poměrech, přičemž molekuly vody nemusí být se zřetelem na *
svůj vazebný stav rovnocenné. Jako příklady hydrátů je možno uvést seskvihydráty, monohydráty, dihydráty nebo trihydráty. Odpovídajícím způsobem přicházejí v úvahu také hydráty solí sloučenin podle předloženého vynálezu.
Jako prodrugy se podle předloženého vynálezu označují takové formy sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I, které mohou být biologicky aktivní nebo inaktivní, avšak mohou se převést na odpovídající biologicky aktivní formu (například metabolicky, solvolyticky nebo jiným způsobem).
Atom halogenu značí aljiom fluoru, chloru, bromu a jodu, výhodný je chlor nebo fluor.
Alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy. Jako příklady je možno uvést methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, isobutylovou, terč.-butylovou, n-pentylovou a n-hexylovou skupinu. Z této definice se odvozují analogicky odpovídající alkylovoé « 0 ·« «· • · « ·
0 0 * • · ··♦ · · ·· *·
0« «0 • 0 0 · • 0 * · · · t 0 ·
0000 skupiny s méně uhlíkovými atomy, jako je například aljkýlová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy a s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Všeobecně platí, že je výhodná alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
Z této definice se odvozuje také význam odpovídající součásti jiných komplexnějších substituentů, jako například u alkylsulfonylové, hydroxyalkylové, hydroxyalkylkarbonylové, alkoxyalkylové, alkoxykarbonylalkylové, alkanoylalkylové, aminoalkylové nebo alkylaminoalkylové skupiny.
Cykloalkylová skupina se 3 až 7 uhlíkovými atomy značí cyklický alkylový zbytek se 3 až 7 uhlíkovými atomy. Příkladně je možno uvést cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinu.
Z této definice se odvozují analogicky odpovídající cykloalkylové skupiny s méně uhlíkovými atomy, jako je například cykloalkylová skupina se 3 až 5 uhlíkovými atomy. Výhodná je cyklopropylová, cyklopentylová a cyklohexylová skupina.
Z této definice se odvozuje také význam odpovídajících součástí jiných komplexnějších substituentů, jako je například cykloalkanoylová skupina.
Alkenylová skupina se 2 až 6 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy. Výhodná je přímá ebo rozvětvená alkenylová skupina se 2 až 4 uhlíkovými atomy. Příkladně je možno uvést vinylovou, allylovou, isopropenylovou a n-hut-2-en-l-ylovou skupinu.
Alkoxyskupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy značí přímou
· » • » • ·* • · · • ·
·*
9 · ·
• · « · «··· nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy. Jako příklady je možno uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, terč.-butoxyskupinu, n-pentoxyskupinu, n-hexoxyskupinu, n-heptoxyskupinu a n-oktoxyskupinu. Z této definice se odvodí analogicky odpovídající alkoxyskupiny s méně uhlíkovými atomy, jako jsou například alkoxyskupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy a alkoxyskupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Všeobecně platí, že výhodná je alkoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
Z této definice se odvozuje také význam odpovídajících součástí jiných komplexnějších substituentů, jako je například alkoxyalkylová, alkoxykarbonylalkylová a alkoxykarbonylová skupina.
Alkylaminokarbonylová a dialkylaminokarbonylová skuina s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu značí aminoskupinu, která je připojená přes karbonylovou skupinu a která má jeden, přímý nebo rozvětvený, popřípadě dva stejné nebo různé přímé nebo rozvětvené alkylové substituenty s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Příkladně je možno uvést methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, n-propylaminoskupinu, isopropylaminoskupinu, terč.-butylaminoskupinu, N,N-dimethylaminoskupinu, N,N-diethylaminoskupinu, N-ethyl-N-methylaminoskupinu, N-methyl-N-n-propylaminoskupinu, N-isopropyl-N-n-propylaminoskupinu a N-terc.-butyl-N-methylaminoskupinu.
Alkanoylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která nese v poloze 1 dvojně vázaný kyslíkový atom a je připojena přes polohu 1. Příkladně je možno uvést formylovou, acetylovou, propionylovou, n-butyrylovou, i-bu• 4 «·* » · • 4 • 4 · • # · * 4 · ·» ··«·
4· • « ♦ · ·<
» 4 • 4
4 4 •
»· • fr »« • · · « • · 4 • 44 4
4« • 9 4*44 tyrylovou, pivaloylovou a n-hexanoylovou skupinu. Z této definice se odvodí analogicky odpovídající alkanoylové skupiny s méně uhlíkovými atomy, jako jsou například alkanoylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkanoylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy a alkanoylové skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atomy. Všeobecně platí, že výhodná je alkanoylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy.
Z této definice se odvozuje také význam odpovídajících součástí jiných komplexnějších substituentů, jako je například cykloalkanoylová skupina a alkanoylalkylová skupina .
Cykloalkanoylová skupina se 3 až 7 uhlíkovými atomy značí výše definovaný cykloalkylový zbytek se 3 až 7 uhlíkovými atomy, který je připojený přes karbonylovou skupinu.
Alkanoyloxymethyloxy skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy značí přímý nebo rozvětvený alkanoyloxymethyloxy-zbytek s 1 až 6 uhlíkovými atomy. Jako příklady je možno uvést acetoxymethyloxyskup-inu, propionoxymethyloxyskupinu, n-butyroxymethyloxyskupinu, i-butyroxymethyloxyskupinu, pivaloyloxymethyloxyskupinu a n-hexanoyloxymethyloxyskupinu. Z této definice se odvodí analogicky odpovídající alkanoyloxymethyloxyskupiny s méně uhlíkovými atomy, jako jsou například alkanoyloxymethyloxyskupiny s 1 až až 3 uhlíkovými atomy. Všeobecně platí, že výhodná je alkanoylooxymethyloxyskupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy.
Arylová skupina se 6 až 14 uhlíkovými atomy značí aromatický zbytek se 6 až 14 uhlíkovými atomy. Jako příklady je možno uvést fenylovou, naftylovou, fenanthrenylovou a anthracenylovou skupinu. Z této definice se odvodí analogicky odpovídající arylové skupiny s méně uhlíkovými atomy, jako jsou například arylové skupiny se 6 až až 10 uhlíkovými atomy. Všeobecně platí, že výhodná je arylová skupina se 6 až 10 uhlíkovými atomy..
Z této definice se odvozuje také význam odpovídajících součástí jiných komplexnějších substituentů, jako je například arylkarbonylová skupina.
Heteroarylová skupina s 5 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až desetičlenný aromatický heterocyklus s až 3 heteroatomy a/nebo hetero-členy kruhu ze skupiny zahrnující S, 0, N a/nebo NO* (N-oxid) značí monocyklické nebo bicyklické heteroaromáty, které jsou připojené přes uhlíkový atom kruhu heteroaromátu, popřípadě také přes dusíkový atom kruhu heteroaromátu. Například je možno uvést pyridylovou, pyrídyl-n-oxidovou, pyrimidylovou, pyridazinylovou, pyrazinylovou, thienylovou, furylovou, pyrrolylovou, pyrazolylovou, imidazolylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, isoxazolylovou, indolizinylovou, indolylovou, benzo[b]thienylovou, benzofb]furylovou, indazolylovou, chinolylovou, isochinolylovou, nafthyridinylovou a chinazolinylovou skupinu. Z této definice se odvodí analogicky odpovídající heterocykleny s menší velikostí kruhu, jako jsou například pětičlenné nebo šestičlenné aromatické heterocykleny. Všeobecně platí, že výhodné jsou pětičlenné nebo šestičlenné aromatické heterocykleny, jako je například pyridylová, pyridyl-N-oxidová, pyrimidylová, pyridazinylová, furylová a thienylová skupina.
Z této definice se odvozuje také význam odpovídajících součástí jiných komplexnějších substituentů, jako je například heteroarylkarbonylová skupina s 5 až 10 uhlíkovými atomy.
• 4 ·· · 4 4 4 4 · · · • 4 · 44 4 4 · 4 4 · 4 · • 4 4444 44 44 44 4444
Tříčlenný až devítičlenný nasycený nebo částečně nenasycený monocyklický nebo bicyklický, popřípadě benzokondensovaný heterocyklus s až 3 heteroatomy a/nebo hetero-členy )
kruhu ze skupiny zahrnující s, SO, S02, N, NO (N-oxid) a/nebo 0 značí heterocyklus, který může obsahovat jednu nebo více dvojných vazeb, který může být monocyklický nebo bicyklický, u kterého může být nakondensovaný benzenový kruh a který je připojený přes uhlíkový atom kruhu nebo dusíkový atom kruhu. Příkladně je možno uvést tetrahydrofurylovou, pyrrolidinylovou, pyrrolinylovou, piperidinylovou, 1,2-dihydropyridinylovou, 1,4-dihydropyridinylovou, piperazinylovou, morfolinylovou, morfolinyl-N-oxidovou, thiomorfolinylovou, azepinylovou, 1,4-diazepinylovou a cyklohexylovou skupinu. Výhodná je piperidinylová, morfolinylová a pyrrolidinylová skupina.
Z této definice se odvodí analogicky odpovídající cykleny s menší velikostí kruhu, jako jsou například pětičlenné až sedmičlenné aromatické heterocykleny.
Předmětem předloženého vynálezu je také způsob výroby substituovaných oxazolidinonů podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , při kterém se podle varianty způsobu [A] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce
II
• · ·· · · ·· ·· ·· ···· · · · · · · · ·
ve kterém mají zbytky R2, R3, R4, R3, , R7 a R® výše uvedený význam, s karboxylovými kyselinami obecného vzorce III ve kterém má R
výše uvedený význam, nebo také s odpovídajícími halogenidy karboxylových kyselin, výhodně chloridy karboxylových kyselin, nebo také s odpovídajícími symetrickými nebo smíšenými anhydridy karboxylových kyselin výše definovaných karboxylových kyselin obecného vzorce III, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti aktivačního nebo kopulačního činidla a/nebo base, na sloučeniny obecného vzorce I ,
nebo se podle varianty způsobu ve kterém mají zbytky R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R® výše uvedený význam, • · · · · · • · · · · ·· ·· · · ·· [B] převedou sloučeniny obecného vzorce IV ?3 R* í?
ΡΛ\\Ακ’ s J
Řs Ř8 ve kterém mají zbytky R-f-, R3 , R^ , R3, R3 , R7 a R8 výše uvedený význam, s vhodným selektivním oxidačním činidlem v inertním rozpou štědle na odpovídající epoxid obecného vzorce V
(V), ve kterém maj i zbytky R3, R3, R^, R3 , R^, R7 a R8 výše uvedený význam, a reakcí v inertním rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti katalyzátoru, s aminem obecného vzorce VI r2-nh2 (VI), o z ve kterém má R výše uvedeny vyznám, se nejprve vyrobí sloučeniny obecného vzorce VII
• · ·· · · ·· ·· · ·
9·· · · · · · · · · • · · · · · · · · · • 9 · 99 99···· · · ··· ·· · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ···· ve kterém mají zbytky R2, R2, R3 , R4, R3 , R^, R2 a R^ výše uvedený význam, a potom cyklisují v inertním rozpouštědle za přítomnosti fosgenu nebo ekvivalentů fosgenu, jako je například karbonyldiimidazol (CDI), na sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém mají zbytky R2 , R2, R3, R4, R3, , R2 a R$ výše uvedený význam, přičemž jak při variantě způsobu [A], tak také při variantě způsobu [B], v případě, že R značí tříčlenný až sedmičlenný nasycený nebo částečně nenasycený cyklický uhlovodíkový zbytek s jedním nebo více stejnými nebo různými heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík a síru, může následovat oxidace se selektivním oxidačním činidlem na odpovídající sulfon, sulfoxid nebo N-oxid, a/nebo přičemž jak při variantě způsobu [A], tak také při variantě způsobu [B], v případě, že tímto způsobem vyrobená sloučeni na má v molekule kyanoskupinu, může následovat amidinace této kyanoskupiny pomocí obvyklých metod, • 4 •4 4444
a/nebo přičemž jak při variantě způsobu [A], tak také při variantě způsobu [Β], v případě, že tímto způsobem vyrobená sloučeni na má v molekule ochrannou skupinu aminoskupiny BOC, může následovat odštěpení této ochranné skupiny aminoskupiny BOC pomocí obvyklých metod, a/nebo přičemž jak při variantě způsobu [A], tak také při variantě způsobu [Β], v případě, že tímto způsobem vyrobená sloučeni na má v molekule anilinový nebo benzylaminový zbytek, může následovat reakce této aminoskupiny s různými reagenciemi, jako jsou karboxylové skupiny, anhydridy karboxylových kyše lin, chloridy karboxylových kyselin, isokyanáty, chloridy sulfonových kyselin nebo alkylhalogenidy, na odpovídající deriváty, a/nebo přičemž jak při variantě způsobu [A], tak také při variantě způsobu [B], v případě, že tímto způsobem vyrobená sloučeni na má v molekule fenylový kruh, může následovat reakce s ky selinou chlorsulfonovou a následující reakce s aminy na odpovídající sulfonamidy.
Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně objasnit pomocí následujícího reakčního schéma :
• · · · «φ φ ·
4 4 4 4 4 4
444 4 4 4 · • · 4 4 4
44 4· 4444 [Α]
Ρ3]
Výše popsaný, popřípadě provedený oxidační krok, je možno znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :
ΒΒ ΒΒ ΒΒ ΒΒ
ΒΒΒΒ Β · · Β
Β Β · ΒΒΒΒ · · · • · · Β Β Β > Β Β Β β Β Β
ΒΒΒ β Β Β ΒΒΒ
ΒΒ ΒΒΒΒ ΒΒ ΒΒ ΒΒ ΒΒΒΒ
Jako rozpouštědla pro výše popsané způsoby jsou vhodná organická rozpouštědla, která jsou za reakčních podmínek inertní. K těm patří halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, trichlorethan, tetrachlorethan, 12-dichlorethylen nebo trichlorethylen, ethery, jako je diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo diethylenglykoldimethylether, alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol,· n-propylalkohol, isopropylalkohol, n-butylalkohol nebo terč.-butylalkohol, uhlovodíky, jako je benzen, xylen, toluen, hexan nebo cyklohexan, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, acetonitril, pyridin, triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo voda.
Stejně tak je možno použít směsí výše uvedených rozpouštědel .
Jako aktivační nebo kopulační reagencie pro výše popsané způsoby jsou vhodné pro toto obvykle používané reagen cie, například N(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylkarbodi51
9« • 9φ 9 • 9 ·
9 · •99
9999
• · 9 9
9 imid.HCl, Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiímid, 1-hydroxy-lH-benzotriazol.l^O a podobně.
Jako base jsou vhodné obvyklé anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo draselný, uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný nebo draselný, methanolát sodný nebo draselný, ethanolát sodný nebo draselný, terč.-butylát draselný, amidy, jako je amid sodný, lithium-bis-(trimethylsilyl)amid nebo lithiumdiisopropylamid, nebo aminy, jako je triethylamin, diisopropylethylamin, diisopropylamin, 4-N,N-dimethylaminopyridin nebo pyridin.
Base se při tom používají v množství 1 až 5 mol, výhodně 1 až 2 mol, vztaženo na 1 mol sloučenin obecného vzorce II.
Reakce se provádějí všeobecně při tepllotě v rozmezí -78 °C až do teploty varu pod zpětným chladičem, výhodně v rozmezí 0 °C až teplota varu pod zpětným chladičem.
Reakce se mohou provádět při normálním, zvýšeném nebo sníženém tlaku (například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa). Obvykle se pracuje za normálního tlaku.
Jako vhodná selektivní oxidační činidla jak pro výrobu epoxidů, tak také pro popřípadě prováděnou oxidaci na sulfon, sulfoxid nebo N-oxid, přicházejí například v úvahu kyselina m-chlorperbenzoová (MCPBA), metajodistan sodný, N-methyImorfolin-N-oxid (NMO), kyselina monoperoxyftalová nebo oxid osmičelý.
0
00 • 0 0 0
0 ·
0 0
0 0
0000
00 00 0 00 0 0 00 0
0 0 0 0 0 ·
000000 0 0 0 0 0 0 0 0
00 00 0000
Pro výrobu epoxidů se používají pro to obvyklé výrobní podmínky.
S ohledem na bližší podmínky způsobu pro popřípadě prováděnou oxidaci na sulfony, sulfoxidy nebo N-oxidy je možno poukázat na následující literaturu : M. R. Barbachyn a kol., J. Med. Chem. 1996, 39, 680 a V0-A-97/10223.
Dále se odkazuje na v experimentální části uvedené příklady 14 až 16.
Popřípadě prováděná amidinace se provádí za obvyklých podmínek. Pro další podrobnosti je možno poukázat na příklady 31 až 35 a 140 až 147.
Sloučeniny obecných vzorců II, III, IV a VI jsou pro odborníky o sobě známé nebo jsou vyrobitelné pomocí obvyklých metod. Pro oxazolidinony, obzvláště potřebné 5-(aminomethyl)-2-oxooxazolidinony, je možno poukázat na VO-A98/01446; V0-A-93/23384; V0-A-97/03072; J. A. Trucker a kol., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727; S. J. Brickner a kol., J. Med. Chem. 1996, 39, 673; V. A. Gregory a kol., J. Med. Chem. 1989, 32, 1673.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se vyznačují nepředpokládatelným cenným spektrem účinku a jsou proto vhodné obzvláště pro profylaxi a/nebo ošetření onemocnění.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I - za zahrnutí také disclaimerem z látkové ochrany vyřazených sloučenin - působí obzvláště jako antikoagulanty a mohou se tedy výhodně použít v léčivech pro profylaxi a/nebo
44 44 44 44 ·4
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4 ·
4 4 44 449444 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4
4444 44 44 44 9444 ošetření thromboembolických onemocnění. Ke thromboembolickým onemocněním ve smyslu předloženého vynálezu se počítají obzvláště závažná onemocnění, jako je srdeční infarkt, angína pectoris (včetně instabilní angíny), reokkluse a restenosy po angioplastii nebo aortokoronárním bypassu, mozková mrtvice, transitorické ischemické ataky, onemocnění periferní arterielní neprůchodnosti, plicní embolie nebo hluboké žilní thrombosy.
Kromě toho jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I - za zahrnutí také disclaimerem z látkové ochrany vyřazených sloučenin - vhodné stejně tak pro ošetření disseminovaného intravasálního srážení (DIC).
Konečně přicházejí sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I - za zahrnutí také disclaimerem z látkové ochrany vyřazených sloučenin - v úvahu pro profylaxi a/nebo ošetření atherosklerosy a arthritidy a kromě toho rovněž pro profylaxi a/nebo ošetření Alzheimerovy choroby a rakoviny.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I - za zahrnutí také disclaimerem z látkové ochrany vyřazených sloučenin - působí obzvláště jako selektivní inhibitory krevního srážecího faktoru Xa a neinhibují, nebo inhibují teprve při značně vyšších koncentracích také ostatní serinproteázy, jako je thrombin, plasmin nebo trypsin.
Jako selektivní se v rámci předloženého vynálezu označují takové inhibitory krevního srážecího faktoru Xa, u kterých je hodnota IC^q pro inhibici faktoru IC^q ve srovnání s hodnotami IC^q pro inhibici ostatních serinproteáz, obzvláště thrombinu, plasminu a trypsinu, o stonásobek, výhodně o pětisetnásobek a obzvláště o tisícinásobek nižší, přičemž co se týká testovacích metod pro selektivitu, poukazuje se na dále popsané testovací metody z příkladů
A-l a 1 a 2 .
*· «9 9« ·9 9* «9 • 99« 9999 999« • 9 9 99 999999 9 9
999 99 9 999 • 9 ···· 9« 99 99 99*9
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I - za zahrnutí také disclaimerem z látkové ochrany vyřazených sloučenin - se mohou kromě toho použít pro potlačení koagulace ex vivo, například u krevních konserv nebo biologických vzorků, které obsahují faktor Xa .
Předmětem předloženého vynálezu jsou tedy oxazolidinony obecného vzorce I , které způsobují neočekávanou, silnou a selektivní inhibici faktoru Xa , přičemž toto platí také pro sloučeniny, vyloučené disclaimerem z látkové ochrany.
Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou také léčiva a farmaceutické přípravky, které obsahují alespoň jednu sloučeninu podle předloženého vynálezu obecného vzorce I společně s jednou nebo více farmakologicky účinnými látkami nebo nosiči a které jsou použitelné pro výše uvedené indikace.
Dále se týká předložený vynález způsobu profylaxe a/nebo ošetření onemocnění lidského nebo zvířecího těla, obzvláště výše uvedenými nemocemi, za použití sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I - za zahrnutí také disclaimerem z látkové ochrany vyřazených sloučenin.
Dále zahrnuje předložený vynález také způsob zabránění koagulace krve in vitro, obzvláště u krevních konserv nebo biologických vzorků, obsahujících faktor Xa , jehož podstata «
spočívá v tom, že se přidají sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I - za zahrnutí také disclaimerem z látkové ochrany vyřazených sloučenin.
Pro aplikaci sloučenin podle předloženého vynálezu přicházejí v úvahu všechny obvyklé aplikační formy. Výhodně se provádí aplikace orálně, linguálně, sublinguálně, bukkálně, rektálně nebo parenterálně (to znamená za obejití intestinálního traktu, tedy intravenosně, intraarteriálně, intrakardiálně, intrakutáně, subkutáně, transdermálně, intraperitoneálně nebo intramuskulárně). Obzvláště vhodné jsou orální a intravenosní aplikace. Zcela obzvláště výhodná je orální, aplikace, v čemž je další výhoda ve srovnání s terapií thromboembolytických onemocnění, známou ze stavu techniky.
Nové účinné látky obecného vzorce I se mohou známými způsoby převést na obvyklé přípravky, jako jsou tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel.
Při tom má být terapeuticky účinná sloučenina přítomná v koncentraci asi 0,1 až 95 % hmotnostních, výhodně 0,5 až 90 % hmotnostních a obzvláště 1 až 85 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs, to znamená v množství, které je dostatečné k tomu, aby se dosáhlo uvedeného prostoru dávkování .
Přesto může být popřípadě potřebné se od výše uvedených množství odchýlit a sice v závislosti na tělesné hmotnosti, popřípadě typu aplikace, na individuálním chování vůči medikamentu, na druhu přípravku a okamžiku, popřípadě « · 0 0 0 0 « 0 * 0 0 0 0
0 0 0 0 0 intervalu, při nebo ve kterém se podávání provádí. Tak může být v některých případech dostatečné vystačit s menším množstvím než je výše uvedené minimální množství, zatímco v jiných případech musí být překročena horní hranice. V případě aplikace větších množství je možno doporučit tyto dávky rozdělit na více dávek během dne.
Přípravky se například vyrobí smísením účinných látek s rozpouštědly a/nebo nosiči, popřípadě za přítomnosti emulgačních a/nebo dispergačních činidel, přičemž například v případě použití vody jako zřeďovacího činidla se může popřípadě použít organické rozpouštědlo jako pomocné rozpouštědlo.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné při intravenosní aplikaci pro dosažení účinných výsledků aplikovat množství asi 0,001 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně asi 0,01 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti a obzvláště asi 0,1 až 8 mg/kg tělesné hmotnosti.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné při orální aplikaci pro dosažení účinných výsledků aplikovat množství asi 0,01 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně asi 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti a obzvláště asi 0,5 až 8 mg/kg tělesné hmotnosti.
Přesto může být popřípadě potřebné se od výše uvedených množství při intravenosní, popřípadě orální aplikaci, odchýlit a sice v závislosti na tělesné hmotnosti, popřípadě typu aplikace, na individuálním chování vůči medikamentu, na druhu přípravku a okamžiku, popřípadě intervalu, při nebo ve kterém se podávání provádí. Tak může být v některých případech dostatečné vystačit s menším množstvím než je výše
• · · · · · • · ··· · uvedené minimální množství, zatímco v jiných případech musí být překročena horní hranice. V případě aplikace větších množství je možno doporučit tyto dávky rozdělit na více dávek během dne a sice buď ve více jednotlivých dávkách nebo jako trvalou infusi.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I - za zahrnutí také disclaimerem z látkové ochrany vyřazených sloučenin - se vyznačují oproti dosavadním preparátům pro ošetření thromboembolických onemocněním obzvláště tím, že se selektivní inhibici faktoru Xa dosáhne větší terapeutické šíře. To znamená pro pacienty nižší risiko krvácení a pro ošetřujícího lékaře lepší regulaci indikace. Kromě toho probíhá - způsobeno mechanismem - rychlejší nástup účinku. Především ale dovolují sloučeniny podle předloženého vynálezu orální formu aplikace, v čemž spočívá další výhoda terapie pomocí sloučenin podle předloženého vynálezu.
Předložený vynález je ozřejměn pomocí následujících příkladů provedení, které by však tento vynález v žádném případě neměly omezovat.
Příklady provedení vynálezu
A. Hodnocení fyziologické účinnosti
1. Všeobecné testovací metody
Obzvláště výhodné biologické vlastnosti sloučenin podle předloženého vynálezu se mohou zjistit pomocí následujících metod.
• ·
a) Popis testů (in vitro)
a.l) Měření inhibice faktoru Xa
Enzymatická aktivita humáního faktoru Xa (FXa) se měří přes reakci pro FXa-specifický chromogenní substrát. Při tom odštěpuje faktor Xa z chromogenního substrátu p-nitroanilin. Stanovení se provádí následujícím způsobem v mikrotitračních destičkách.
Zkoušené látky se v různých koncentracích rozpustí v dimethylsulfoxidu a po dobu 10 minut se při teplotě 25 °C inkubují s humáním FXa (0,5 nmol/1 rozpuštěno v -50 mmol/1 Tris-pufru [C,C,C-Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 150 mmol/1 NaCl, 0,1 % BSA (bovine sérum albumine), pH = 8,3). Jako kontrola slouží čistý dimethylsulfoxid. Potom se přidá chromogenní substrát (150 pmol/l Pefachrome^ FXa firmy Pentapharm). Po 20 minutách inkubační doby při teplotě 25 °C se zjišťuje extinkce při 405 nm. Extinkce testovaných vsázek se zkoušenou substancí se srovnávaj i s kontrolními vsázkami bez zkoušené substance a z toho se vypočtou hodnoty ic50.
a.2) Stanovení selektivity
Pro důkaz selektivní FXa-inhibice se zkoušené substance zkouší na svoji inhibici jiných humáních serinproteáz, jako je thrombin, trypsin a plasmin. Pro stanovení enzymatické aktivity thrombinu (75 mU/ml), trypsinu (500 mU/ml) a plasminu (3,2 nmol/1) se tyto enzymy rozpustí v Tris-pufru (100 mmol/1, 20 mmol/1 CaC^, pH = 8,0) a po dobu 10 minut se inkubují se zkoušenou substancí nebo rozpouštědlem. Potom se přídavkem odpovídajícího speciíic59 . D kého chromogenního substrátu (Cromozym Thrombin firmy
D
Boehringer Mannheim, Chromozym Trypsin firmy Boehringer
O
Mannheim, Chromozym Plasmin firmy Boehringer Mannheim) nastartuje enzymatická reakce a stanovuje se extinkce po 20 minutách při 405 nm. Všechna stanovení se provádějí při teplotě 37 °C . Extinkce testovaných vsázek se zkoušenou substancí se srovnávají s kontrolními vzorky bez zkoušené substance a z toho se vypočtou hodnoty IC^q.
a. 3) Stanovení antikoagulačního účinku
Antikoagulační účinek zkoušených substancí se stanovuje in vitro v humání plasmě. K tomu se odebere humání krev za použití 0,11 moiárního roztoku citrátu sodného jako předlohy vpoměru ve směsi citrát sodný/krev 1/9. Krev se bezprostředně po odběru dobře promísí a 10 minut se odstřeďu j e při asi 2000 g . Supernatant se odpipetuje. Prothrombinová doba (PT, synonymum: thromboplastinová doba, Quick-test) se stanovuje za přítomnosti proměnlivé koncentrace zkoušené substance nebo odpovídajícího rozpouštědla s komerčně obvyklým testovacím křtem (Neoplastin^ firmy Boehringer Mannheim). Testované sloučeniny se inkubují po dobu 10 minut při teplotě 37 °C s plasmou. Potom se přídavkem Thromboplastinu vyvolá srážení a stanovuje se okamžik nástupu srážení. Zjišťuje se koncentrace zkoušené látky, která způsobuje zdvojnásobení prothrombinové doby.
b) Stanovení antithrombotického účinku (in vivo).
b. l) Arteriovenosní Shunt-model (krysy)
Lačné samčí krysy (kmen: HSD CPB: VU) o hmotnosti 200 až 250 g se narkotisují ompun/Ketavet roztokem (12 mg/kg 50 ·· ···· mg/kg). vorba thrombů se vyvolává v arteriovenosním shuntu podle mtody, popsané Cristopherem N. Berrym a kol. v Br. J. Pharmacol (1994) , 113, 1209-1214. K tomu se volně vypreparuje levá Véna jugularis a pravá Arteria carotis. Extraporalní shunt se uloží pomocí 10 cm dlouhé polyethylenové hadičky (PE 60) mezi obě cévy. Tato polyethylenová hadička má ve středu zavázánu další 3 cm dlouhou polyethylenovou hadičku (PE 160), která obsahuje pro dosažení thrombogenního povrchu zdrsněné a do smyčky uložené nylonové vlákno. Extrakorporální oběh se ponechá po dobu 15 minut. potom se shunt odstraní a nylonové vlákno s thrombem se okamžitě zváží. Hmotnost prázdného nylonového vlákna se zjistí před počátkem pokusu. „Zkoušené substance se aplikují před zavedením extrakorporálního oběhu buď intravenosně přes ocasní cévu nebo orálně pomocí jícní sondy u bdících zvířat.
Výsledky j sou uvedené v tabulce 1 :
Tabulka 1: Antithrombotický účinek v modelu arteriovenosního shuntu (krysy) po orální nebo intravenosní dávce
Příklad ED5o [mg/kg] p.o. EDso [mg/kg] i.v.
1 10
17 6
44 3
95 3
114 3
115 3
123 3
162 3
·· · ·
b.2) Arterielní model thrombosy (krysy)
Samčí lačné krysy (kmen: HSD CPB: VU) se narkotisují jak je uvedeno výše. Krysy jsou těžké v průměru 200 g.
Vypreparuje se levá Artería carotis (asi 2 cm). Tvorba arterielního thrombu se indukuje mechanickým poškozením cévy podle metody, popsané K. Mengem a kol., Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharma- col. (1977), 301, 115-119. K tmu se vypreparovaná Arteria carotis odsvorkuje z krevního oběhu, po dobu 2 minut se v kovovém žlábku ochladí na teplotu -12 °C a pro standardisaci velikosti thrombu se současně komprimuje hmotností 200 g. Potom se průtok krve dodatečně redukuje sponkou vloženou okolo Arteria carotis distálně od poškozeného úseku cévy. Proximální svorka se odstraní, rána se uzavře a po 4 hodinách se opět otevře, aby se poraněný úsek cévy odebral. Úsek cévy se longitudinálně otevře a thrombus se ze zraněného úseku cévy odstraní. Ihned se zjistí vlhká hmotnost thrombu. Zkoušené substance se na počátku pokusu aplikují buď íntravenosně přes ocasní tepnu nebo orálně bdělým zvířatům pomocí jícnové sondy.
b.2) Venosní- model thrombosy (krysy)
Samčí lačné krysy (kmen: HSD CPB: VU) se narkotisují jak je uvedeno výše. Krysy jsou těžké v průměru 200 g. Vypreparuje se levá Véna jungularis (asi 2 cm). Tvorba venosní ho thrombu se indukuje mechanickým poškozením cévy podle metody, popsané K. Mengem a kol., Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119. K tmu se vypreparovaná Véna jugularis odsvorkuje z krevního oběhu, po dobu 2 minut se v kovovém žlábku ochladí na teplotu -12 °C a pro standardisaci velikosti thrombu se současně komprimuje hmotností 200 g. Potom se průtok krve opět otevře, • · · ♦♦ ···· rána se uzavře a po 4 hodinách se opět otevře, aby se poraněný úsek cévy odebral. Ihned se zjistí vlhká hmotnost thrombu. Zkoušené substance se na počátku pokusu aplikují buď intravenosně přes ocasní tepnu nebo orálně bdělým zvířatům pomoci jícnové sondy.
B. Výrobní příklady
Výchozí sloučeniny
Příprava 3-morfolinonu je popsaná v US 5
Příprava N-(2,3-epoxypropyl)ftalimidu je J.-V. Chem a kol., Tetrahedron Lett. 1998, 39,
349 045.
popsána v 8483.
Substituované aniliny se mohou získat tak, že se například 4-fluornitrobenzen, 2,4-difluornitrobenzen nebo 4-chlornitrobenzen nechají reagovat s odpovídajícími aminy nebo amidy za přítomnosti base. Toto se může provádět také za přítomnosti Pd-katalyzátorů, jako je Pd(OAc) 2Í>PPF/NaOt-Bu (Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2035) nebo mědi (Renger, Synthesis, 1985, 856; Aebischer a kol., Heterocycles, 1998, 48, 2225). Stejně tak se mohou přeměnit halogenaromáty bez nitroskupiny nejprve na odpovídající amidy a potom se v poloze 4 nitrovat (US 3 279 880).
I. 4-(4-morfolin-3-onyl)nitrobenzen
H
NO,
o
CT • ·
Ve 2 1 N-methylpyrrolidonu (NMP) se rozpustí 2 mol (202 g) morfolin-3-onu (E. Pfeil, U. Harder, Angew. Chem. 79, 1967, 188). Po dobu 2 hodin se potom provádí přídavek 88 g (2,2 mol) hydridu sodného (60% v parafinu). Po ukončení vývinu vodíku se za chlazení pří teplotě místnosti při kape v průběhu jedné hodiny 282 g (1 mol) 4-fluornitrobenzenu a reakční směs se potom míchá přes noc. Potom se při 1,2 kPa a 76 °C oddestiluje 1,7 1 objemu kapaliny, získaný zbytek se vlije do 2 1 vody a tato směs se dvakrát extrahuj vždy 1 1 ethylesteru kyseliny octové. Po promytí spojených organických fází vodou se tyto vysuší pomocí bezvodého síra nu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje. Čištění se provádí pomocí chromatografie na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1 : 1) a následující krystalisací z ethylacetátu. Produkt se vysráží v množství 78 g jako bezbarvá až hnědavá pevná látka, což činí 17,6 % teorie .
7H-NMR (300 MHz, CDC13): 3,86 (m, 2H, CH2CH2), 4,08 (m, 2H, CH2CH2), 4,49 (s, 2H, CH2CO), 7,61 (d, 2H, 3J = 8,95 Hz, CHCH), 8,28 (d, 2H, 3J = 8,95 Hz, CHCH)
MS (r.I.%) = 222 (74, M+), 193 (100), 164 (28), 150 (21), 136 (61), 117 (22), 106 (24), 90 (37), 76 (38), 63 (32), 50 (25)
Analogicky se syntetisují následující sloučeniny:
3- fluor-4-(4-morfolin-3-onyl)nitrobenzen
4- (N-piperidonyl)nitrobenzen
3- f luo.r-4- (N-pipěridonyl) nitrobenzen
4- (N-pyrrolidonyl)nitrobenzen
3-f luo.r-4- (N-pyrrolidonyl)nitrobenzen ·* ···· ·· ·· ♦ ♦ ♦ 1 « · » « ·· «· t * « t * # ·
II. 4-(4-morfolin-3-onyl)anilin
(0,275 mol) 4-(4-morfoV autoklávu se rozpustí 63 g lin-3-onyl)nitrobgnzenu ve 200 ml tetrahydrofuranu, smlsl se se 3,1 g Pd/C (5%) a hydrogenuje se po dobu 8 hodin při teplotě 70 °C a tlaku vodíku 0,5 MPa. Po odfiltrování katalyzátoru se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje a produkt se čistí krystalisací z ethylacetátu. Produkt vypadne v množství 20 g jako bezbarvá až modravá pevná látka, což činí 37,6 % teorie.
Čištění se může provádět také chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu.
1H-NMR (300 MHz, CDClj): 3,67 (m, 2H, CH2CH2), 3,99 (m, 2H, CH2CH2), 4,27 (s, 2H, CH2CO), 6,68 (d, 2H, 3J = 8,71 Hz, CHCH), 7,03 (d, 2H, 3J = 8,71 Hz, CHCH)
MS (r. I.%) = 192 (100, M+), 163 (48), 133 (26), 119 (76), 106 (49), 92 (38), 67 (27), 65 (45), 52 (22), 28 (22)
Analogicky se syntetisují následující sloučeniny:
3-fluor-4-(4-morfolin-3-onyl)anilin
4-(N-piperidonyl)anilin
3- fluor-4-(N-piperidonyl)anilin
4- (N-pyrrolidonyl)anilin
3-fluor-4-(N-pyrrolidonyl)anilin
Všeobecná metoda přípravy 4-substituovaných anilinů reakcí 1-fluor-4-nitrobenzenů a l-chlor-nitrobenzenů s primárními nebo sekundárními aminy a následující redukcí
Ekvimolární množství fluornitrobenzenu, popřípadě ehlornitrobenzenu a aminu se rozpustí v dimethylsulfoxidu nebo acetonitrilu (0,1 M až 1 M roztok) a přes noc se směs míchá při teplotě 100 °C . Po ochlazení na teplotu místnos ti se reakční směs zředí diethyletherem a promyje se vodou. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltruje se a zahustí. Když se v reakční směsi vytvoří sraženina, tak se odfiltruje a promyje se diethyletherem nebo acetonitrilem. Když se v matečném louhu nachází produkt, tak se tento jak je popsáno zpracuje diethyletherem a vodou. Surové produkty se mohou čistit chromatografií na silikagelu (směsi dichlormethanu a cyklohexanu a dichlormethanu a ethylalkoholu).
Pro následující redukci se nitrosloučenina rozpustí v methylalkoholu, ethylalkoholu nebo ve směsích ethylalkoholu a dichlormethanu (0,01 M až 0,5 M roztok), smísí se « · * t * ♦ • · · i · · « • * 9 • · *· · · s palladiem na uhlí (10%) a míchá se přes noc pod vodíkovou atmosférou za normálního tlaku. Potom se reakční směs přefiltruje a zahusti. Surový produkt se může čistit chromatografií na silikagelu (směsi dichlormethanu a ethylalkoholu) nebo pomocí preparativní reversní fázóvé HPLC (směsi acetonitrilu a vody) .
Alternativně se může použít také železný prášek. K tomu se nitrosloučenina rozpustí v kyselině octové (0,1 M až 0,5 M roztok) a při teplotě 90 °C se po částech přidá v průběhu 10 až 15 minut šest ekvivalentů železného prášku a vody (0,3 až 0,5-násobný objem kyseliny octové). Po dalších 30 minutách při teplotě 90 °C se reakční směs přefiltruje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se extraktivně zpracuje s ethylesterem kyseliny octové a 2N hydroxidem sodným. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltruje a zahustí. Surový produkt se může čistit pomocí chromatografie na silikagelu (směsi dichlormethanu a ethylalkoholu) nebo pomocí preparativní reversní fázové HPLC (směsi acetonitrilu a vody).
Analogickým způsobem se vyrobí následující výchozí sloučeniny:
III-l. terč.-butyl-1-(4-aminofenyl)-L-prolinát
MS (ESI): m/z (%) = 304 (M+H+MeCN, 100), 263 (M+H, 20);
HPLC (metoda 4): rt = 2,79 min.
III-2. 1-(4-aminofenyl)-3-piperidinkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,59 min.
• · ·· «« • » · 4 • · 9 • 4 4 • · 9 •9 9999 »
• 4 •4 4 « 9 ♦ 9
9
4« 4 • 4 99 * · 4
9 · • 44 • · 4 • · · 4 4 ·
111 - 3 . 1- (4-amino.fenyl) -4-piperidinkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,57 min.
III-4. 1-(4-aminofenyl)-4-piperidinon
MS (ESI): m/z (%) = 191 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,64 min.
III-5. 1-(4-aminofenyl)-L-prolinamid
MS (ESI): m/z (%) = 206 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,72 min.
111- 6 . [1-(4-aminofenyl)-3-piperidinyl]methanol
MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,60 min.
111- 7. [1-(4-aminofenyl)- 2-piperidinyl]methanol
MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,59 min
111-8. ethyl-1-(4-aminofenyl)-2-piperidinkarboxylát
MS (ESI): m/z (%) = 249 (M+H, 35), 175 (100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,43 min.
111-9 . [1-(4-aminofenyl)-2-pyrrolidinyl]methanol • 9
9 9 * » 9
9 9
9 9 9 • · 9
9999
9 • 9
9
9
9·
9
9
9« 9
99
9 9 9
9 ·
9 9 · 9 • · 999·
MS (ESI): m/z (%) = 193 (M+H, 45);
HPLC (metoda 4): rt = 0,79 min.
III-10. 4-(2-methylhexahydro-5H-pyrrolo[3,4-d]isoxazol-5-yl)fenylamin když se vychází z 2-methylhexahydro-2H-pyrrolo[3,4-d]isoxazolu (Ziegler, Carl B., et al.; J. Heterocycl. Chem.; 25; 2; 1988; 719-723)
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 50), 171 (100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,54 min.
*
III-ll. 4-(1-pyrrolidinyl)- 3-(trifluormethy1)anilin
MS (ESI): m/z (%) = 231 (M+H, 100);
HPLC (metoda 7): rt = 3,40 min.
III-12. 3-chlor-4-(1-pyrrolidinyl)anilin
MS (ESI): m/z (%) = 197 (M+H, 100);
HPLC (metoda .4) : rt = 0,78 min.
III-13. 5-amino-2-(4-morfolinyl)benzamid
MS (ESI): m/z (%) = 222 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,77 min.
III-14. 3-methoxy-4-(4-morfolinyl)anilin
MS (ESI): m/z (%> - 209 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt - 0,67 min.
III-15 . 1-[5-amino-2-(4-morfolinyl)fenyl]ethanon • *
• a • 0
9 *·* < 0
MS (ESI): m/z (%) = 221 (M+H, 100); HPLC (metoda 4): rt = 0,77 min.
Všeobecná metoda pro přípravu 4-substituovaných anilinů reakcí 1-fluor-4-nitrobenzenů s amidy a následující redukcí
Amid se rozpustí v dimethylformamidu a smísí se s 1,5 ekvivalentu terč.-butylátu draselného. Reakčni směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a potom se po částech přidá 1,2 ekvivalentu 1-fluor-4-nitrobenzenu. Reakčni směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, zředí se diethyletherem nebo ethylesterem kyseliny octové a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu horečnatého, přefiltruje a zahustí. Surový produkt se může čistit chromatografii na silikagelu (směsi dichlormethanu a ethylalkoholu).
Pro následující redukci se nitrosloučenina rozpustí v ethylalkoholu (0,01 M až 0,5 M roztok), smísí se s palladiem na uhlí (10%) a přes noc se pod vodíkovou atmosférou míchá za normálního tlaku. Potom se reakčni směs přefiltruje a zahustí. Surový produkt se může čistit chromatografii na silikagelu (směsi dichlormethanu a ethylalkoholu) nebo
• t » * « • « • « ·» *♦»» pomocí preparativní reversní fázové HPLC (směsi acetonitrilu a vody).
Alternativně se může použít také železný prášek. K tomu se nitrosloučenina rozpustí v kyselině octové (0,1 M až 0,5 M roztok) a při teplotě 90 °C se po částech přidá v průběhu 10 až 15 minut šest ekvivalentů železného prášku a vody (0,3 až 0,5-násobný objem kyseliny octové). Po dalších 30 minutách při teplotě 90 °C se reakční směs přefiltruje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se extraktivně zpracuje s ethylesterem kyseliny octové a 2N hydroxidem sodným. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltruje a.zahustí. Surový produkt se může čistit pomocí chromatografie na silikagelu (směsi dichlormethanu a ethylalkoholu) nebo pomocí preparativní reversní fázové HPLC (směsi acetonitrilu a vody).
Analogickým způsobem se vyrobí následující výchozí sloučeniny :
IV-1. 1-[4-amino-2-(trifluormethyl)fenyl]-2-pyrrolidinon
MS (ESI): m/z (%) = 245 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,98 min
IV-2. 4-[4-amino-2-(trifluormethyl)fenyl]-3-morfolinon
MS (ESI): m/z (%) - 261 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,54 min.
IV-3. 4-(4-amino-2-chlorfenyl)-3-morfolinon
MS (ESI): m/z (%) = 227 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 1,96 min.
• ·
- 71 ·* • 9 * 9 • 9 9 « 9
9
IV-4. 4-(4-amino-2-methylfenyl)-3-morfolinon
MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,71 min.
IV-5. 5-amino-2-(3 -oxo-4-morfo1inyl)benzonitril
MS (ESI): m/z (%) = 218 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt - 1,85 min.
IV-6. 1-(4-amino-2-chlorfenyl)-2-pyrrolidinon
MS (ESI): m/z (%) = 211 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,27 min.
IV-7. 4-(4-amino-2,6-dimethylfenyl)-3-morfolinon, když se vychází z 2-fluor-1,3-dimethyl-5-nitrobenzenu (Bartoli a kol., J. Org. Chem. 1975, 40, 872):
MS (ESI): m/z (%) = 221 (M+H, 100); HPLC (metoda 4): rt - 0,77 min.
IV-8. 4-(2,4-diaminofenyl)-3-morfolinon, když se vychází z 1-f luo.r-2,4-dinitrobenzenu;
MS (ESI): m/z (%) = 208 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 0,60 min.
IV-9. 4-(4-amino-2-chlorfenyl)-2-methyl-3-morfolinon, když se vychází z 2-methyl-3-morfolinonu (Pfeil, E.; Harder, U.;
Angew. Chem. 1967, 79, 188):
• 0
• · • 0
0
0 0 · 0 0 • 0
MS (ESI): m/z (%) = 241 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,27 min.
IV-10. 4-(4-amino-2-chlorfenyl)-6-methyl-3-rnorfolinon, když se vychází z 6-methyl-3-morfolinonu (EP 350 002):
MS (ESI): m/z (%) = 241 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,43 min.
Příklady syntesy
V následujících příkladech 1 až 13, 17 až 19 a 36 až 57 se vztahují k variantě způsobu [A]
Příklad 1
Výroba 5-chlor-N-{[(5S)-3-(3-fluor-4-morfolinfenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-2-thiofenkarboxamidu
(5S)-5-(aminomethyl)-3-(3-fluor-4-morfolinfenyl)-1,3-oxazolidin-2-on (výroba viz. S. J. Brickner a kol., J. Med. Chem. 1996, 39, 673) (0,45 g, 1,52 mmol), a kyselina 5-chlorthiofen-2-karboxylová (0,25 g, 1,52 mmol) a hydrát 1-hydroxy-lH-benzotriazolu (HOBT) (0,3 g, 1,3 ekvivalentu) se rozpustí v 9,9 ml dimethylformamidu. Přidá se 0,31 g (1,98 mmol. 1,3 ekvivalentu) N’-(3-dimethylaminopropyl)-N• ·
• * · ·
-ethylkarbodiimidu (EDCI) a při teplotě místnosti se přikape 0,39 g (0,53 ml, 3,05 mmol, 2 ekvivalenty) diisopropylethylaminu (DIEA). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se přidají 2 g silikagelu a vsázka se odpaří za vakua do sucha. Získaný zbytek se chromatogra fuje na silikagelu s gradientem toluen-ethylacetát. Získá se takto 0,412 g (61,5 % teorie) cílové sloučeniny s teplotou tání 197 °C .
Rj? (S.iO2, toluen/ethylacetát 1:1)= 0,29 (edukt = 0,0); MS (DCI) 440,2 (M+H), Cl-Muster;
1H-NMR (dg-DMSO, 300 MHz) 2,95 (m, 4H), 3,6 (t, ,2H), 3,72 (m, 4H), 3,8 (dd, 1H), 4,12 (ΐ, 1H), 4,75 - 4,85 (m, 1H), 7,05 (ΐ, 1H), 7,15 - 7,2 (m, 3H), 7,45 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,95 (t, 1H).
Příklad 2
5-chlor-N-{[(5S)-3-(4-morfolinfenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-2-thiofenkarboxamid .Cl se získá analogicky z benzyl-4-morfolinofenylkarbamátu přes stupeň (5S)-5-(aminomethyl)-3-(3-fluoro-4-morfolinofenyl)-1,3-oxazolidin-2-onu (viz příklad 1)
T. t.: 198 °C
IC5() = 43 nM;
Rjc (S102, toluol/ethylacetát 1 : 1) =0,24.
• ·
♦ » » » • · · • · ♦ • · · ·· ♦*♦· • ♦ • · • · • · ·· ** ·« • * * ♦ • · · • · ♦ ♦ · · ·* ·«· ♦
Příklad 3
5-chlor-Ν-({(5S)-3-[3-fluor-4-(1,4-thiazinan-4-yl)fenyl]- 2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
se získá analogicky z (5S)-5-(aminomethyl)-3-[3-fluoro-4-(1,4-thiazinan-4-yl)fenyl]-1,3-oxazolidin-2-onu (výroba viz M. R. Barbachyn a*kol., J. Med. Chem. 1996, 39, 680).
T. t. ; 193 °C;
Výtěžek; 82 %;
R^ (S1O2, toluen/ethylacetát 1 : 1) =0,47 (edukt = 0,0).
Příklad 4
5-brom-N-({(5S)-3-[3-fluor-4-(1,4-thiazinan-4-yl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
se získá analogicky z 5-bromthiofen-2-karboxylové kyseliny.
T.t.: 200 °C.
ΒΒ ·· ·· ΒΒ
ΒΒΒΒ ΒΒΒΒ ΒΒΒΒ Β · · ΒΒΒΒ Β Β <
Β Β ΒΒΒΒ ΒΒΒ ΒΒΒ Β ΒΒΒ ΒΒ ΒΒΒΒ ·♦ ΒΒΒΒ ΒΒ ΒΒ ·Β Β···
Příklad 5
N-({(5S)-3-[3-fluor-4-(1,4-thiazinan-4-yl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5-methyl-2-thiofenkarboxamid
se získá analogicky z kyseliny 5-methylthiofen-2-karboxylové.
T.t.: 167 °C.
Příklad 6
5-chlo.r-N-{ [ (5S)-3 - (6-methylthieno[2,3-b] pyridin-2-yl) -2-oxo-1,3-oxažolidin-5-yl]methyl}-2-thiofenkarboxamid
se získá analogicky z (5S)-5-(aminomethyl)-3-(6-methylthie no[2,3-b]pyridin-2-yl)-1,3-oxazolidin-2-onu (výroba viz EP-A-785 200).
·
4 4 4 • 4 »
4 ·
4 4
444·
44 • * 4 4 * 4
4 4 · ·
444«
T. t. : 247 °C.
Přiklad 7
5-chlor-N-{ [(5S)-3-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzothiazol-6-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-2-thiofenkarboxamid
se získá analogicky ze 6-[(5S)-5-(aminomethyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]-3-methyl-1,3-benzothiazol-2(3H)-onu (výroba viz EP-A-738 726).
T. t.: 217 °C.
Příklad 8
5-chlor-N-[((5S)-3-{3-fluor-4-[4-(4-pyridinyl)piperazino]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiofenkarboxamid
O
se získá analogicky z (5S)-(aminomethyl)-3-{3-fluoro-4-[4-(4-pyridinyl)piperazino]fenyl}-1,3-oxazolidin-2-onu (výroba viz J. A. Tucker a kol, J. Med. Chem. 1998, 41, 3727).
i
MS (ESI): 516 (M+H), Cl-muster.
Příklad 9
5-chlor-N-({(5S)-3-[3-fluor-4-(4-methylpiperazino)fenyl] - 2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
Cl se získá analogicky z (5S)-5-(aminomethyl)-3-[3-fluoro-4-(4-methylpiperazinio)fenyl]-1,3-oxazolidin-2-onu.
Přiklaď 10
5-chlor-N-({(5S)-3-[3-fluor-4-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
Cl se získá analogicky z (5S)-5-(aminomethyl)-3-[3-fluoro-4-(4-terc.-butoxykarbonylpiperazin-1-yl)fenyl]-1,3-oxazolidin-2-onu (výroba viz již citovaný VO-A-93/23384).
T. t.: 184 °C;
Rf (SÍO2, toluol/ethylacetát 1:1)= 0,42.
Příklad 11
5-chlo.r-N-({(5S)-3-[3-fluor-4-(piperazin-l-yl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
ji.
-/Cl se získá reakcí sloučeniny z příkladu 12 s kyselinou trifluoroctovou v methylenchloridu.
IC5Q = 140 nM;
1H-NMR [d6-DMSO]: 3,01 - 3,25 (m, 8H), 3,5 - 3,65 (m, 2H), 3,7 - 3,9 (m, 1H), 4,05 - 4,2 (m, 1H), 4,75 - 4,9 (m, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 3H), 7,5 (dd, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,4 (široký pás s, 1H), 9,0 (ΐ, 1H).
Příklad 12
5-chlor-N-[((5S)-3-(2,4’-bipyridinyl-5-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiofenkarboxamid
»
Ο se získá analogicky z (5S)-5-aminomethyl-3-(2,4’-bipyridinyl-5-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-2-onu (výroba viz EP-A-789 026) .
Rf (S1O2, ethylacetát/ethanol 1 : 2) = 0,6;
MS (ESI): 515 (M+H), Cl-Muster.
Příklad 13
-chlor-N-{[(5S)-2-oxo-3-(4-piperidinfenyl)-1,3-oxazolidin- 5-yl]methyl}- 2-thiofenkarboxamid
O.
se získá z 5-(hydroxymethyl)-3-(4-piperidinofenyl)-1,3-oxazolidin-2-onu (výroba viz DE 2 708 236) po mesylaci, reakcí se ftalimidem draselným, hydrazinolysou a reakci s kyselinou 5-chlorthiofen-2-karboxylovou.
Rf (S1O2, ethylacetát/toluol 1 : 1) =0,31;
Τ. ΐ.: 205 °C.
Příklad 17
5-chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)fenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
Z 1-(4-aminofenyl)pyrrolidin-2-onu (výroba viz Reppe a kol., Justus Liebigs Ann. Chem. 596, 1955, 209) se získá analogicky jako podle známého syntesního schéma (viz S. J. Brickner a kol., J. Med. Chem. 1996, 39, 673) po reakci s benzyloxykarbonylchloridem, následující reakci s R-glycidylbutyrátem, mesylaci, reakci s ftalimidem draselným, hydrazinolyse v methylalkoholu a reakci s kyselinou 2-chlor thiofen-2-karboxylovou nakonec 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)fenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofen-karboxamid. Tímto způsobem získaný 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)fenyl]-1,3 -oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofen-karboxamid má hodnotu IC5Q 4 nM (testovací metoda pro hodnotu IC^q podle výše popsaného příkladu A-l, a.l) Měření inhibice faktoru Xa).
T. t.: 229 °C;
Rj? (SiO2, toluol/e thylacetát 1:1)= 0,05 (edukt: = 0,0); MS (ESI): 442,0 (21 %, M+Na, Cl-Muster), 420,0 (72 %, M+H, Cl-Muster), 302,3 (12 %), 215 (52 %), 145 (100 %) ;
• 9
1H-NMR (d6 DMSO, 300 MHz): 2,05 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 3,6 (ΐ, 2H), 3,77 - 3,85 (m, 3H), 4,15 (t, 1H), 4,75 - 4,85 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,69 (d, 1H), t
8,96 (t, 1H).
Jednotlivé stupně výše popsané syntesy podle příkladu 17 s odpovídajícími předstupni jsou následující :
g (22,7 mmol) 1-(4-aminofenyl)pyrrolidin-2-onu a 3,6 ml (28,4 mmol) Ν,Ν-dimethylanilinu se ve 107 ml tetrahydrofuranu při teplotě -20 °C pomalu smísí se 4,27 g (25,03 mmol) benzylesteru kyseliny chlormravenčí. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě -20 °C a potom se nechá přejít na teplotu místnosti. Potom se přidá 0,5 1 ethylesteru kyseliny octové a organická fáze se promyje 0,5 1 nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Získaný zbytek se rozetře s diethyletherem a odsaje se. Získá se takto 5,2 g (73,8 % teorie) benzyl-4r(2-oxo-l-pyrrolidinyl)fenylkarbamátu ve formě světle béžové krystalické látky s teplotou tání 174 °C.
Smísí se 1,47 g (16,66 mmol) isoamylalkoholu ve 200 ml tetrahydrofuranu pod argonovou atmosférou při teplotě -10 °C po kapkách se 7,27 ml 2,5 M roztoku n-butyllithia (BuLi) v hexanu, přičemž je nutných dalších 8 ml roztoku BuLi až do přeměny přidaného indikátoru N-benzylidenbenzylaminu. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě -10 °C , ochladí se na teplotu -78 °C a pomalu se přidá roztok 4,7 g (15,14 mmol) benzyl-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)fenylkarbamátu. Potom se přidá ještě až do změny zbarvení indikátoru asi 4 • · «· ·· ·· 9· ·♦ • · · · · · · · · • · · · · ·· * • ·· ······ · · • · · · · · · ···· ·· ·· ······ ml roztoku n-BuLi, míchá se po dobu 10 minut při teplotě -78 °C, přidá se 2,62 g (18,17 mmol) R-glycidylbutyrátu a míchá se po dobu 30 minut při teplotě -78 °C .
Celá reakční směs se nechá přes noc přejít na teplotu míntrwwH i nřidA mm Λ 00 ml voriy IMrahiHlřwfMranový podí l se ve vakuu odpaří. Vodný zbytek se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se rozetře s 500 ml diethyletheru a vypadlé krystaly se ve vakuu odsaj i.
Získá se takto 3,76 g (90 % teorie) (5R)-5-(hydroxymethyl) - 3-[4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)fenyl]-1,3-oxazolidin-2-onu s teplotou tání 148 °C a hodnotou R^ (SiC^, toluen/ethylacetát 1 : 1) 0,04 (edukt = 0,3).
3,6 g (13,03 mmol) (5R)-5-(hydroxymethyl)-3-[4-(2-oxo- + -pyr.rolidinyl) fenyl]-1,3-oxazolidin-2-onu a 2,9 g (28,67 mmol) triethylaminu se za míchání předloží při teplotě 0 °C do 160 ml dichlormethanu. Potom se přidá za míchání 1,79 g (15,64 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové a míchá se po dobu 1,5 hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 3 hodin při. teplotě místnosti.
Reakční směs se promyje vodou a vodná fáze se ještě extrahuje methylenchloridem. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a odpaří, potom se získaný zbytek (1,67 g) rozpustí v 70 ml acetonitrilu, smísí se se 2,62 g (14,16 mmol) ftalimidu draselného a v uzavřené nádobě se v mikrovlnné troubě míchá po dobu 45 minut při teplotě 180 °C .
0» 00 » 0 0 0 » * 0 0» 9 0 • · · · 0 09 · ···* 09 *
900090 0 9
9 0 9 0 0 ·* 00 99 0000
Vsázka se zbaví nerozpustného zbytku filtrací, filtrát se ve vakuu odpaří, získaný zbytek (1,9 g) se rozpustí v methylalkoholu a smísí se s 0,47 g (9,37 mmol) hydrazinhydrátu. Reakčni směs se vaří po dobu 2 hodin, potom se ochladí, smísí se s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se šestkrát celkem 2 1 methylenchlori du. Spojené organické extrakty surového (5S)-5-(amínomethy1)-3-(4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)fenyl] -1,3-oxazolidin-2-onu se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří .
Konečný stupeň, 5-chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)fenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid, se vyrobí tak, že se 0,32 g (1,16 mmol) dříve získaného (5S)-5-(aminomethyl)-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)fenyl]-1,3-oxazolidin-2-onu, kyselina 5-chlorthiofen-2-karboxylová (0,19 g, 1,16 mmol) a 1-hydroxy-lH-benzotriazol-hydrát (HOBT) (0,23 g, 1,51 mmol) rozpustí v 7,6 ml dimethylformamidu, přidá se 0,29 g (1,51 mmol) N’-(3-dimethylaminopropyl) -N-ethylkarbodiimidu (EDCI) a při teplotě místnosti se přikape 0,3 g (0,4 ml, 2,32 mol, 2 ekvivalenty) diisopropylethylaminu (DIEA). Reakčni směs se míchá přes noc při teplotě místnosti.
Vsázka se potom ve vakuu odpaří do sucha, získaný zbytek se rozpustí ve 3 ml dimethylsulfoxidu a chromatografuje se na RP-MPLC za použití gradientu acetonitril/ voda/0,5 % TFA. Z odpovídajících frakcí se odpaří acetonitrilový podíl a vysrážená sloučenina se odsaje. Získá se takto 0,19 g (39 % teorie) cílové sloučeniny.
Analogickým způsobem se vyrobí :
• 9 9 * · 9 999
4 9 9* 9 • 9 49*9 4 · »·
44
4 V 9 • · 4
9 9 ·
4· w · 4 · 4 4
Příklad 18
5-chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(l-pyrrolidinyl)fenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
Analogicky jako v příkladě 17 se získá z 4-pyrrolidin-l-yl-anilinu (Reppe a kol., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596, 1955, 151) sloučenina 5-chloro-n-({(5S)-2-oxo-3-[4-(l-pyrrolidinyl)fenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thio fenkarboxamid.
IC5Q = 40 nM;
T. t.: 216 °C;
Rf (SiO2, toluen/ethylacetát 1 : 1) =0,31 [edukt: = 0,0].
Příklad 19
5-chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(diethylamino)fenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
Analogicky_se získá z N,N-diethylfenyl-4-diaminu (US-A-2 811 555; 1955) sloučenina 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(diethylamino)fenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid.
IC5Q = 270 nM;
T. t.: 181 °C;
Rj? (Si.O2, toluen/ethylacetát 1:1)= 0,25 [edukt: = 0,0].
Příklad 36
5-chlor-N-({(5S)-3-[2-methyl-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid • · • · · ·· ···· ·· ···· ·· ·· ·· ····
Když se vychází z 2-methyl-4-(4-morfolinyl)anilinu (J. E. Lu Valle a kol. J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 2223):
MS (ESI): m/z (%) = 436 ([M+H]+, 100), Cl-Muster;
HPLC (metoda 1): rt (%) =3,77 (98).
IC50: 1,26 μΜ
Příklad 37
5-chlor-N-{[(5S)-3-(3-chlor-4-morfolinfenyl)-2-oxo-l,3-oxa zolidin-5-yl]methyl}-2-thiofenkarboxamid *
Když se vychází z 3-chlor-4-(4-morfolinyl)anilinu (H. R. Snyder a kol. J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1204):
MS (ESI): m/z (%) = 456 ([M+H]+, 100), Cl2-Muster;
HPLC (metoda 2): rt (%) = 4,31 (100).
IC5Q: 33 nM
Příklad -38
5-chlor-N-({(5S)-3-[4-(4-morfolinylsulfonyl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
Když se vychází z 4-(4-morfolinylsulfonyl)anilinu (Adams a kol., J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 2342):
MS (ESI): m/z (%) = 486 ([M+H]+, 100), Cl-Muster;
HPLC (metoda 3):.rt (%) =4,07 (100).
IC50: 2 μΜ • ·
Příklad 39
5-chlor-N-({(5S)-3-[4-(l-azetidinylsulfonyl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)- 2-thiofenkarboxamid
Když se vychází z 4-(l-azetidinylsulfonyl)anilinu:
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 473 ([M+NH4]+, 100), Cl-Muster; HPLC (metoda 3): rt (%) = 4,10 (100).
IC50: 0,84 μΜ
Příklad 40 *
5-chlor-N-[((5S)-3-{4-[(dimethylamino)sulfonyl]fenyl}-2-oxo-1,3 -oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiofenkarboxamid
Když se vychází z 4-amino-N,N-dimethylbenzolsulfonamidu (I. K. Khanna a kol., J. Med. Chem. 1997, 40, 1619):
MS (ESI): m/z (%) = 444 ([M+H]+, 100), Cl-Muster,
HPLC (metoda 3) : rt (%) =4,22 (100).
IC50: 90 nM
Všeobecná metoda pro acylaci 5-(aminomethyl)-3-[4-(2-oxo-l -pyrrolídiny1)fenyl]-1,3-oxazolidin-2-onu chloridy karboxy lových kyselin
• · · · · ······ · · • · · ·· · ··· ·· ···· ·· ·· ·· ····
K odpovídajícímu chloridu kyseliny (2,5 ekvivalentu) se pod argonovou atmosférou při teplotě místnosti přikape asi 0,1 molární roztok 5 -(aminomethyl)- 3-[4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)fenyl]-1,-oxazolidin-2-onu (z příkladu 45)(1,0 ekvivalentu) a absolutního pyridinu (asi 6 ekvivalentů) v absolutním dichlormethanu. Směs se míchá po dobu asi 4 hodin při teplotě místnosti, načež se přidá asi 5,5 ekvivalentu PS-trisaminu (Argonaut Technologie). Suspense se lehce míchá po do^u 2 hodin, po zředění směsí dichlormethanu a dimethylformamidu (3 : 1) se přefiltruje (pryskyřice se promyje směsí dichlormethanu a dimethylformamidu) a filtrát se zahustí. Získaný produkt se popřípadě čistí pomocí preparativní RP-HPLC.
Analogickým způsobem se vyrobí :
Příklad 41
N-({2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)fenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofen-karboxamid
LC-MS (metoda 6): m/z (%) = 386 (M+H, 100);
LC-MS: rt (%) =3,04 (100).
IC5Q: 1,3 μΜ
Všeobecná metoda pro přípravu acylderivátů, vycházející z 5-(aminomethyl)-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)fenyl]-1,3-oxazolidin--onu a karboxylových kyselin ·· ·« » 4 4 «
Ke 2,9 ekvivalentům na pryskyřici vázaného karbodiimi du (PS-karbodiimid, Argonaut Technologies) se přidá odpoví* dající karboxylová kyselina (asi 2 ekvivalenty) a směs absolutního dichlormethanu a dimethylformamidu (asi 9 : 1).
Po asi 15 minutách lehkého třepání při teplotě místnosti se přidá 5-(aminomethyl)-3-[4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)fenyl]-1,3-oxazol.idin-2-onu (z příkladu 45)(1,0 ekvivalentu) a reakční směs se třepe přes noc, načež se odfiltruje pryskyřice (promyje se dichlormethanem) a filtrát se zahustí. Získaný produkt se popřípadě čistí pomocí preparativní RP-HPLC.
Analogickým způsobem se získá :
Příklad 42
5-methyl-N-({2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)fenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiofenkarboxamid
LC-MS: m/z (%) =400 (M+H, 100);
LC-MS (metoda 6): rt (%) = 3,23 (100).
IC5Q; 0,16 μΜ • · ·* ·« · ·
- 89 - · · · · · · ··· · · · « ··· · · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ····
Příklad 43
5-brom-N-({2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)fenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)- 2-thiofenkarboxamid LC-MS : m/z (%) = 466 (M+H, 100);
LC-MS (metoda 5): rt (%) =3,48 (78).
IC50: 0,014 μΜ
Příklad 44
5-chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-1,3 -oxazolidin-5-yl}*methyl) -2-thiofenkarboxamid
O • ·
ΒΒ ·· ·· ΒΒ
Β Β · Β · · * • Β Β Β Β ·
Β ΒΒΒ Β Β Β Β Β ΒΒΒΒ
Β Β Β Β ΒΒ ΒΒΒΒ
a) 2-((2R)-2-hydroxy-3-{[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]amino}propyl)-lH-isoindol-1,3(2H)-dion:
Suspense 2-[(2S)-2-oxiranylmethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu (A. Gutcait a kol., Tetrahedron Asym. 1996, 7, 1641)(5,68 g, 27,9 mmol) a 4-(4-aminofenyl)-3-morfolinonu (5,37 g, 27,9 mmol) ve směsi ethylalkoholu a vody (9:1,
140 ml) se refluxuje po dobu 14 hodin (sraženina přechází do roztoku, po určité době znovu tvorba sraženiny). Sraženina (požadovaný produkt) se odfiltruje, třikrát se promyje diethyletherem a usuší. Spojené matečné louhy se ve vakuu zahustí a po přídavku druhé porce 2-[(2S)-2-oxiranylmethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu (2,84 g, 14,0 mmol) se suspendují ve směsi' ethylalkoholu a vody (9 : 1), 70 ml) a refluxuj i se po dobu 13 hodin (sraženina přechází do roztoku, po nějaké době znovu tvorba sraženiny). Sraženina (požadovaný produkt) se odfiltruje, třikrát se promyje diethyletherem a usuší. Celkový výtěžek činí 10,14 g (92 % teorie).
MS (ESI): m/z (%) = 418 ([M+Na]+, 84), 396 ([M+H]+, 93);
HPLC (metoda 3): rt (%) =3,34 (100).
b) 2-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl] -1,3-oxazolidin-5-yl}methyl-lH-isoindol-l,3(2H)-dion:
·♦ • · 4
4
4 4
4
444 4
44 44 44
4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4 444 4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 44 4 4
K suspensi aminoalkoholu (3,58 g, 9,05 mmol) v tetrahydrofuranu (90 ml) se pod argonovou atmosférou přidá při teplotě místnosti Ν,N’-karbonyldiimidazol (2,94 g, 18,1 mmol) a dimethylaminopyridin (katalytické množství). Reakční suspense se míchá při teplotě 60 °C po dobu 12 hodin (sraženina přechází do roztoku a po určité době dochází znovu ke tvorbě sraženiny), smísí se se druhou porcí N,N’-karbonyldiimidazolu (2,94 g, 18,1 mmol) a míchá se po dobu dalších 12 hodin při teplotě 60 °C . Sraženina (požadovaný produkt) se odfiltruje, promyje se tetrahydrofuranem a usuší. Filtrát se ve vakuu odpaří a další produkt se čistí pomocí mžikové chromatografie. Celkový výtěžek činí 3,32 g, což odpovídá 87 % teorie.
MS (ESI): m/z (%) = 422 ([M+H]+, 100); HPLC (metoda 4): rt (%) =3,37 (100).
c) 5-chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid:
K suspensi oxazolidinonu (4,45 g, 10,6 mmol) v ethylalkoholu (102 ml) se při teplotě místnosti přidá po kapkách methylamin (40% ve vodě, 10,2 ml, 0,142 mol). Reakční směs se zahřívá po dobu jedné hodiny k varu pod zpětným chladičem a ve vakuu se odpaří. Surový produkt se bez dalšího čištění použije v další reakci.
K roztoku aminu v pyridinu (90 ml) se pod argonovou atmosférou při teplotě 0 °C přikape chlorid kyseliny 5-chlorthiofen-2-karboxylové (2,29 g, 12,7 mmol). Chlazení ledem se odstraní a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny, načež se smísí s vodou. Po přídavku dichlormethanu a oddělení fází se vodná fáze extrahuje dichlormethanem.
9* 99 9· ♦· *· ··
9 9 9 9 9 9 9 «99* η λ 99 9 9 ··· · 9 ·
- yZ “ 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 • 99 99 9 9 9 9
9999 99 ·9 99 9999
Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a ve vakuu se zahustí. Požadovaný produkt se čistí pomocí mžikové chromatografie (směsi dichlormethanu a methylalkoholu). Celkový výtěžek činí
3,92 g, což odpovídá 86 % teorie.
T. t.: 232 - 233 °C;
4H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 9,05 - 8,90 (t, J = 5,8 Hz, 1H),
7,70 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,41 (d,
J = 9,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,93 - 4,75 (m,
1H), 4,27 - 4,12 (m, 3H), 4,02 - 3,91 (m, 2H), 3,91 - 3,79 (dd, J = 6,1 Hz, 9,2 Hz, 1H), 3,76 - 3,66 (m, 2H), 3,66 - 3,54 (m, 2H); MS (ESI): m/z (%) = 436 ([M+H]+, 100, Cl-Muster);
HPLC (metoda 2): rt (%) =3,60 (100);
[a]21D = -38° (c 0,2985, DMSO); ee: 99 %.
IC5Q: 0,7 nM
Analogickým způsobem se vyrobí :
Příklad -45
5-methyl-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 831 ([2M+H]+, 100), 416 ([M+H]+, 66); HPLC (metoda 3): rt (%) = 3,65 (100).
IC5(J: 4,2 nM
Příklad 46
5-brom-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
0« »· 0« *0 • 0 0 · · «0 0
0 0 0 0 0 0
0 · 0· €000 0 0 0 0 0 0
00»· 00 »0
0 * • « 0 0
0
0 0 *· 0
MS (ESI): m/z (%) = 480 ([M+H]4, 100, Br-Muster); HPLC (metoda 3): rt (%) =3,87 (100).
IC5Q: 0,3 nM
Příklad 47
5-chlor-N-{[(5S)-3-(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}- 2-thiofenkarboxamid
200 mg (0,61 mmol hydrochloridu 6-[(5S)-aminomethyl) -2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]-3-isopropyl-l,3-benzoxazol-2(3H)-onu (EP 738 726) se suspenduje v 5 ml tetrahydrofuranu a smísí se s 0,26 ml (1,83 mmol) triethylaminu a se 132 mg (0,73 mmol) chloridu kyseliny 5-chlorthiofen-2-karboxylové. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se zahustí. Získaný produkt se isoluje pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, methylenchlorid/ethylalkohol =50 : 1 až 20 : 1). Získá se takto 115 mg (43 % teorie) požadované sloučeniny.
MS (ESI): m/z (%) = 436 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,78 min.
Analogickým způsobem se vyrobí následující sloučeniny :
• « · · • 9 9 · • 9 9 9 • · 9 9 9 • 9 9 • 9 99 ·· 9 9 • · · · · ·
9 9
9 9
9· 9999
Příklad Struktura 1 [°C] t.t. IC50 [μΜ]
48 0 £ .CiOiiral jnT 0 cA) o 210 0,12
49 0 CWral 0 234 0,074
50 1 Cíiiral w *~N 195 1,15
51 Oral 212 1,19
52 0 160 0,19
53 O CtV3l 0 MS (ESI): m/z (%) - 431 (Pví+ET, 100), Cl- MEusíer 0,74
• · • ·
Příklad Struktura [°C] t.t. IC50 [pM]
54 o ChW If 0 ífc 5-<xmino-2-pyrrolidmo- benzonitri3í(Grell, W. JJumaus. R.; Griss, G.,Sauíer, R.; Rupprecht, E. et al.; J.Med.Chem.1998,41; 5219) 221 0,13
55 * 0 0 Cárat 0 ζ_3-(4-Λΐηκιο· f.enyl)- oxa2olidin-2-ont((ArticogM. et al.; Farmaco EíSci. 1969,24; 179) 256 0,04
56 0 ChsroJ qoYy./jh* 0 0 218 0,004
57 0 Chíraí CpYXyQ- 226 0,58
58 228-230
• ·
44
Následující příklady 20 až 30 a 58 až 139 se týkají varianty [B] způsobu, přičemž příklady 20 a 21 popisují přípravu předstupňů.
Příklad 20
Příprava N-allyl-5-chlor-2-thiofenkarboxamidu
K ledem chlazenému roztoku 2,63 ml (35 mmol) allylaminu ve 14,2 ml absolutního pyridinu a 14,2 absolutního tetrahydrofuranu se přikape chlorid kyseliny 5-chlorthiofen-2-karboxylové (7,61 , 42 mmol). Clazení ledem se odstraní a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, načež se ve vakuu zahustí. Získaný zbytek se smísí s vodou a pevná látka se odfiltruje. Surový produkt se čistí pomocí mžikové chromatografie na silikagelu (dichlormethan).
Výtěžek : 7,20 g (99 % teorie)
MS (DCI, NH4): m/z (%) = 219 (M+NH^, 100), 202 (M+H, 32); HPLS (metoda 1): rt (%) = 3,96 min (98,9).
Příklad 21
Příprava 5-chlor-N-(2-oxiranylmethyl)-2-thiofenkarboxamid
4
Ledem chlazený roztok 2,0 g (9,92 mmol) N-allyl-5-chlor-2-thiofenkarboxamidu v 10 ml dichlormethanu se smísí s kyselinou meta-chlorperbenzoovou (3,83 g, asi 60%). Re4 akční směs se míchá přes noc, při tom se zahřeje na teplotu místnosti a potom se třikrát promyje 10% roztokem hydrogensíranu sodného. Organická fáze se dvakrát promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého a zahustí se. Produkt se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (cyklohexan/ethylacetát 1:1).
Výtěžek : 837 mg .(39 % teorie);
MS (DCI, NH4): m/z (%) = 253 (M+NH4, 100), 218 (M+H, 80); HPLC (metoda 1): rt (%) = 3,69 min (ca. 80).
Všeobecná metoda pro přípravu substituovaných derivátů N-(3-amino-2-hydroxypropyl)-5-chlor-2-thiofenkarboxamidu, vycházející z 5-chlor-N-(2-oxiranylmethyl)-2-thiofenkarboxamidu + — vpAťra
K roztoku derivátu primárního aminu nebo anilinu (1,5 až 2,5 ekvivalentu) ve směsích 1,4-dioxanu a vody nebo v ethylalkoholu a ve směsích ethylalkoholu a vody (asi 0,3 až 1,0 mol/1) se při teplotě místnosti nebo teplotě až 80 °C přidá po částech 5-chlor-N-(2-oxiranylmethyl)-2-thiofenka.rboxamid (1,0 ekvivalentu). Reakční směs se míchá po dobu 2 až 6 hodin, načež se zahustí. Z reakční směsi se může produkt isolovat chromatografií na silikagelu (směsi cyklo98 ·· ···· • · · · ·
9
9 9 · ·
hexanu a ethylacetátu, dichlormethanu a methylalkoholu nebo dichlormethanu, methylalkoholu a triethylaminu).
Analogicky se vyrobí :
Příklad 22
N-[3-(benzylamino)-2-hydroxypropyl]-5-chlor-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 325 (M+H, 100);
HPLC (metoda 1): rt (%) =3,87 min (97,9).
Příklad 23
5-chlor-N-[3-(3-kyanoanilino)-2-hydroxypropyl]-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 336 (M+H, 100);
HPLC (metoda 2): rt (%) =4,04 min (100).
Příklad' 24
5-chlor-N-[3-(4-kyanoanilino)-2-hydroxypropyl]-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 336 (M+H, 100);
HPLC (metoda 1): rt (%) = 4,12 min (100).
Příklad 25
5-chlor-N-{3-[4-(kyanomethyl)anilino]-2-hydroxypropyl}-2-thiofenkarboxamid • 4
4
4· 4· 44 • 4 4 4
4 4 4 • 4 4 4 4 4 •· 4444 44
4444
MS (ESI): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt (%) = 3,60 min (95,4).
Příklad 26
5-chlor-N-{3-[3-(kyanomethyl)ani1ino]-2-hydroxypropyl}-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt (%) = 3,76 min (94,2).
Příklad 58 *
terc-butyl-4-[(3-{[(5-chlor-2-thienyl)karbonyl]amino}-2-hydroxypropyl)amino]benzylkarbamát
Když se vychází z terc-butyl-4-aminobenzylkarbamátu (Bioorg. Med. Chem. Lett.; 1997; 1921 - 1926):
MS (ES-pos): m/z (%) = 440 (M+H, 100), (ES-neg): m/z (%) 438 (M-H, 100); .
HPLC (metoda 1): rt (%) = 4,08 (100).
Příklad 59 terc-butyl-4-[(3 -{[(5-chlor-2-thienyl)karbonyl]amino}- 2-hydroxypropyl)amino]fenyl-karbamát
Když se vychází z N-terc.-butyloxykarbonyl-l,4-feny lendiaminu:
MS (ESI): m/z (%) = 426 (M+H, 45), 370 (100);
HPLC (metoda 1): rt (%) =4,06 (100).
<4
4
100 •4 ·* ·4
4 4 · 4
4 4 · • · 4 · 4 4 4
4 4 4
4· 4444
Příklad 60 terč-butyl-2-hydroxy-3-{[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)fenyl]aminoIpropyl-karbamát
Když se vychází z 1-(4-aminofenyl)-2-pyrrolidinonu (Justus Liebigs Ann. Chem.; 1955; 596; 204):
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC (metoda 1): rt (%) =3,57 (97).
Příklad 61
5-chlor-N-(3-{[3-fluor-4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2-thiofenkarboxamid
800 mg (3,8 mmol) 4-(4-amino-2-fluorfenyl)-3-morfolinonu a 700 mg (3,22 mmol) 5-chlor-N-(2-oxiranylmethyl)-2-thiofenkarboxamidu se v 15 ml ethylalkoholu a 1 ml vody zahřívá po dobu 6 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ve vakuu odpaří, po zpracování ethylace tátem se odsaji vysrážené krystaly a chromatografií matečného louhu se získá 276 mg (17 % teorie) cílové sloučeniny.
Rf (ethylacetát): 0,25.
Příklad 62 (N-(3-anilino-2-hydroxypropyl)-5-chlor-2-thiofenkarboxamid
Když se vychází z anilinu:
101
44 49 44 44 ·· · 4 4 · · 4 · 9 * ·
4 4 4444 44
4 4 44 44*444 4 4
444 44 4 4 4 4
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 311 ([M+H]+, 100), Cl-muster, HPLC (metoda 3): rt (%) = 3,79 (100).
Příklad 63
5-chlor-N-(2-hydroxy-3 -{[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]amino} propyl)-2-thiofenkarboxamid
Když se vychází z 4-(4-aminofenyl)-3-morfolinonu: MS (ESI): m/z (%) = 410 ([M+H]+, 50), Cl-muster; HPLC (metoda 3): rt (%) =3,58 (100).
*
Příklad 64
N-[3-({4-[acety1(cyklopropyl)amino]fenyl}amino)-2-hydroxypropyl]- 5-chlor-2-thiofenkarboxamid
Když se vychází z N-(4-aminofenyl)-N-cyklopropylacetamidu:
MS (ESI): m/z (%) = 408 ([M+H]+, 100), Cl-muster;
HPLC (metoda 3): rt (%) = 3,77 (100).
Příklad 65
N-[3-({4-[acety1(methyl)amino]fenyl}amino)- 2-hydroxypropyl] - 5-chlor-2-thiofenkarboxamid
Když se vychází z N-(4-aminofenyl)-N-methylacetamidu:
MS (ESI): m/z (%) = 382 ([M+H], 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,31 min.
102 • · ♦ • · ♦ • 44 •4 4444
4» 44 · · ·
4 4 4 • 4 444
4 4
4· 4 ·
4* 44 ·· ·
4 4 • 4 4 4
4··
4 4 4 4 4
Příklad 66
5-chlor-N-(2-hydroxy-3-{[4-(1H-1,2,3-triazol-l-yl)fenyl]amino}propyl)- 2-thiofenkarboxamid
Když se vychází z 4-(1H-1,2,3-triazol-l-yl)anilinu (Bouchet et al.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2; 1974; 449)
MS (ESI): m/z (%) = 378 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,55 min.
Příklad 67 terc-butyl-l-{4-[(3-{[(5-chlor-2-thienyl)karbonyl]amino}-2 -hydroxypropyl)amino]fenyl}-L-prolinát
MS (ESI): m/z (%) = 480 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,40 min.
Přiklad 68
1-{4-[(3-{[(5-chlor-2-thienyl)karbonyl]amino}- 2-hydroxypropyl) amino] fenyl}-4-piperidinkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4); rt - 2,39 min.
Příklad 69 l-{4-[(3-{[(5-chlor-2-thienyl)karbonyl]amino}- 2-hydroxypropyl) -amino]fenyl}- 3-piperidinkarboxamid
- 103 t * *
0» >
• · * < · · • 00 ·· 00·4
0« * * v · · 0 • * · ·
0 000 • 0 0 »« ··
0# »0 • · 9 * • · * • 0· · • 0 «
0 · ♦ fc 0
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,43 min.
P ř i k 1 a d 7 0
5-chlor-N-(2-hydroxy-3-{[4-(4-oxo-l-piperidinyl)fenyl]amino}-propyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) - 408 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,43 min.
Příklad 71 l-{4-[(3-{[(5-chlor-2-thienyl)karbonyl]amino}- 2-hydroxy propyl)amino]fenyl}-L-prolinamid
MS (ESI): m/z (%) = 423 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,51 min.
P ř i k 1 a d 72
5-chlor-N- [ 2-'hydroxy-3 - ({4- [3- (hydroxymethyl) -1-piperidinyl]fenyl}amino)propyl]-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,43 min.
Příklad 73
5-chlor-N-[2-hydroxy-3-({4-(2-(hydroxymethyl}-1-piperidinyl]fenyl}amino)propyl]-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
·
HPLC (metoda 4): rt = 2,49 min.
Příklad 74 ethyl-1-{4-[(3-{[(5-chlor-2-thienyl)karbonyl]amino}-2-hydroxypropyl)amino]fenyl}-2-piperidinkarboxylát
MS (ESI): m/z (%) = 466 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,02 min.
Příklad 75
5-chlor-N-[2-hydroxy-3-({4-[2-(hydroxymethyl)-1pyrrolidinyl]fenyl}amino)propyl]-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 410 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,48 min.
Příklad 76
5-chlor-N-(2-hydroxy-3-{[4-(2-methylhexahydro-5H-pyrrolo [3,4-d]isoxazol-5-yl)fenyl]amino}propyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100).
HPLC (metoda 5): rt = 1,74 min.
Příklad 77
5-chlor-N-(2-hydroxy-3-{[4-(1-pyrrolidinyl)-3-(trifluormethyl) fenyl ]amino}propyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 448 (M+H, 100);
• · • · β ·
10$.
HPLC (metoda 4): rt = 3,30 min.
Příklad 78
5-chlor-N-(2-hydroxy-3-{[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-3-(trifluormethy1)fenyl]amino}propyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 462 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,50 min.
Příklad 79
5-chlor-N-(3-{[3-chlor-4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 444 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,26 min.
Příklad 80
5-chlor-N-(2-hydroxy-3-{[4-(3-oxo-4-morfolinyl)-3-(trifluormethyl)fenyl]amino}propyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 478 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,37 min.
Příklad 81
5-chlor-N-(2-hydroxy-3-{[3-methyl-4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]amino}propyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,86 min.
- iof‘i • · • · • · · · · · «· ··
Příklad 82
5-chlor-N-(3-{[3-kyano-4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]amino}-2 hydroxypropyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 435 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,10 min.
Příklad 83
5-chlor-N-(3-{[3-chlor-4-(l-pyrrolidinyl)fenyl]amino}-2-hydroxypropyl)- 2»thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 414 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,49 min.
Příklad 84
5-chlor-N-(3 -{[3-chlor-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)fenyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 428 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,39 min.
Příklad 85
5-chlor-N-(3-{[3,5-dimethyl-4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%)’ = 438 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,84 min.
• 0
0 • · • ·
107 • 00 0 0 0 0 • 0 «
Příklad 86
N-(3-{[3-(aminokarbonyl)-4-(4-morfolinyl)fenyl]amino}-2-hydroxypropyl)- 5-chlor-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 439 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,32 min.
Příklad 87
5-chlor-N-(2-hydroxy-3-{[3-methoxy-4-(4-morfolinyl)fenyl] amino}propyl)- 2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 426 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,32 min.
P ř i klad 88
N-(3-{[3-acetyl-4-(4-morfolinyl)fenyllamino}- 2-hydroxypropyl)- 5-chlor-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z' (%) = 438 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,46 min.
Příklad 89
N-(3-{[3-amino-4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]amino}-2-hydroxypropyl)- 5-chlor-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 425 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,45 min.
• * ·
- 10$ -s ·· ·· • · · · · • · * · · · · ·*· • * · • · · · ·
Příklad 90
5-chlor-N-(3 -{[3-chlor-4-(2-methyl-3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 458 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,44 min.
Příklad 91
-chlor-N-(3-{[3-chlor-4-(2-methyl-5-oxo-4-morfolinyl)fenyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 458 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,48 min.
P ř í k 1 a d 91a
5-chlor-N-[2-hydroxy-3-({4-[(3-oxo-4-morfolinyl)methyl]fenyl}amino)propyl]-2-thiofenkarboxamid
Když se' vychází z 4-(4-amino-benzyl)-3-morfolinonu (Surrey et al.; J. Amer. Chem. Soc. ; 77; 1955; 633):
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,66 min.
4 • · 44
4 4 4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 4 4 _ ίηα·_ · · · ·
X V 27 *· 4444 44
4
444 4 • · * » · * • · ♦
4 ·
4 4 » 4 4 4 4
Všeobecná metoda přípravy 3-substituovaných derivátů 5-chlor-N-[(2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiofenkarboxamidu, vycházející ze substituovaných derivátů N-(3-amino-2-hydroxypropyl)- 5-chlor-2-thiofenkarboxamidu
K roztoku substituovaného derivátu N-(3-amino-2-hydroxypropyl)-5-chlor-2-thiofenkarboxamidu (1,0 ekvivalentu) v absolutním tetrahydrofuranu (asi 0,1 mol/1) se při teplotě místnosti přidá karbodíimidazol (1,2 až 1,8 ekvivalentu) nebo srovnatelný ekvivalent fosgenu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti nebo popřípadě při zvýšené teplotě (až 70 °C) po dobu 2 až 18 hodin, načež se ve vakuu zahustí. Produkt se může čistit chromatografií na silikagelu (směsi dichlormethanu a methylalkoholu nebo cyklohexanu a ethylacetátu).
Analogickým způsobem se vyrobí
Příklad 27
N-[(3-benzyl-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-5-chlor-2thiofenkarboxamid
MS (DCI, NH4): m/z (%) = 372 (M+Na, 100), 351 (M+H, 45); HPLC (metoda 1): rt (%) =4,33 min (100).
• ·
- no: 9 ·
Φ Φ ♦ *
Φ Φ Φ Φ φ · · • Φ · Φ • Φ Φ· ΦΦΦΦ
Příklad 28
5-chlor-N-{ [ 3-(3-kyanofenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-2-thiofenkarboxamid
J
MS (DCI, NH4): m/z (%) = 362 (M+H, 42), 145 (100);
HPLC (metoda 2) : rt (%) = 4,13 min (100) .
Příklad 29
5-chlor-N-({3 -[4-(kyanomethyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin -5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 376 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4); rt = 4,12 min
Příklad 30
5-chlor-N-({3 -[3-(kyanomethyl)fenyl]-2-oxo-l, 3-oxazolidin -5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z' (%) = 376 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 4,17 min
Příklad 92 terč-butyl-4-[5-({[(5-chlor-2-thienyl)karbonyl]amino}methyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]benzylkarbamát
Když se vychází z příkladu 58: MS (ESI): m/z (%) 488 (M+Na, 23), 349 (100);
HPLC (metoda 1): rt (%) =4,51 (98,5).
9
99 99 99 99
9 9 9 · 9 9 9 9 * · ♦
9 4 4 9 4 4 9 9 ·
4· 4 4 4 9 444 · 4 · 4
Ί Ί Ί · · * ·· · 9 9 9
111 ”9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 · 99 9 9
Příklad 93 terč-butyl-4-[5-({[(5-chlor-2-thienyl)karbonyllamino}methyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]fenylkarbamát
Když se vychází z příkladu 59:
MS (ESI): m/z (%) = 493 (M+Na, 70), 452 (M+H, 10), 395 (100) ;
HPLC (metoda 1): rt (%) =4,41 (100).
Příklad 94 terč-butyl-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)fenyl]-1,3 oxazolidin-5-yl}methylkarbamát
Když se vychází z příkladu 60:
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 393 (M+NH4, 100);
HPLC (metoda 3):.rt (%) =3,97 (100).
»· lllá
• · 9 • 9
9999
9# · #
9
Příklad 95
5-chlor-N-({3-[3-fluor-4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl) -2-thiofenkarboxamid
F
Cl
260 mg (0,608 mmol) 5-chlor-N-(3-{[3-fluor-4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2-thiofenkarboxamidu (z příkladu 61), 197 mg (1,22 mmol) karbonylimida zolu a 7 mg dimethylaminopyridinu se ve 20 ml dioxanu zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Potom se přidá 20 ml acetonitrilu a míchá se v mikrovlnné troubě
ΒΒ ΒΒ Β Β Β * ιΐ2ϊ-: .· • Β Β ΒΒ ΒΒΒΒ
ΒΒ ΒΒ » » ♦ « Β • · Β · Β • · Β ··· Β ·
Β Β Β Β
Β· ΒΒ • » ♦ ·
Β »
ΒΒΒΒ v uzavřené nádobě po dobu 30 minut při teplotě 180 °C .
Roztok se za vakua odpaří a chromatografuje se za použití
RP-HPLC sloupce. Získá se takto 53 mg (19 % teorie) cílové sloučeniny.
NMR (300 MHz, dg-DMSO): δ = 3,6 - 3,7 (m, 4H), 3,85 (dd,
1H), 3,95 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,85 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 7,19 (d, 1H, thiofen), 7,35 (dd, 1H), 7,45 (ΐ, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H, thiofen), 8,95 (t, 1H, CONH).
Příklad 96
-chlor-N-[(2-oxo-3-fenyl-1,3-oxažolidin-5-yl)methyl]-2thiofenkarboxamid
Když se vychází z příkladu 62:
MS (ESI): m/z (%) = 359 ([M+Na]+, 71), 337 ([M+H]+, 100), Cl-muster;
HPLC (metoda 3):-rt (%) = 4,39 (100). IC^q: 2 μΜ
Příklad 97
5-chlor-N-({2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-1,3oxazolidin-5-yl}methyl)- 2-thiofenkarboxamid
Když se vychází z příkladu 63:
MS (ESI): m/z (%) = 458 ([M+Na]+, 66), 436 ([M+H]+, 100), Cl-muster;
HPLC (metoda 3): rt (%) = 3,89 (100). IC50: 1,4 nM ·· 00 00 00 »0 · 0 * · · ♦ 0 0 0 0 0 · •0 0 00000 0 0
0 0 0 0 0
0· 0· 0000
113
Příklad 98
N-[(3-{4-[acetyl(cyklopropyl)amino]fenyl}-2-oxo-1,3-oxazolidin- 5- yl) methyl ]-5-chlor-2-thiofenkarboxamid
Když se vychází z příkladu 64:
MS (ESI): m/z (%) = 456 ([M+Na]+, 55), 434 ([M+H]+, 100), Cl-muster;
HPLC (metoda 3): rt (%) = 4,05 (100).
IC5Q: 50 nM
Příklad 99
N-[(3-{4-[acetyl(methyl)amino]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin - 5-yl)methyl]- 5-chlor-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 30), 449 (M+H+MeCN, 100); HPLC (metoda 4): rt = 3,66 min.
Příklad 100
-chlor-N-({2-oxo-3-[4-(1H-1,2,3-triazol-l-yl)fenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 404 (M+H, 45), 445 (M+H+MeCN, 100); HPLC (metoda 4): rt = 3,77 min.
PříkladMlOl terč.-butyl-l-{4-[5-({[(5-chlor-2-thienyl)karbonyl]amino} methyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]fenyl}-L-prolinát • · · « • 9 9 · • · ·
- 114·- ϊ ·’ ·· 99 9 9
9· 99 99 99
9 9 9 9 9 9 » • · · · · # » • · 999 999 9
9 ί · 9 ·
9999 99 9999
MS (ESI): m/z (%) = 450 (Μ+Η-56, 25), 506 (Μ+Η, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 5,13 min.
Příklad 102 l-{4-[5-({[(5-chlor-2-thienyl)karbonyl]amino}methyl)- 2-oxo -1,3-oxazolidin-3-yl]fenyl}-4-piperidinkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,51 min.
Příklad 103 *
l-{4-[5-({[(5-chlor-2-thienyl)karbonyl]amino}methyl)-2-oxo -1,3-oxazolidin-3-yl]fenyl}-3-piperidinkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,67 min.
Příklad 104
5-chlor-N-({2-oxo-3-[4-(4-oxo-l-piperidinyl)fenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 434 (M+H, 40), 452 (M+H+H2O, 100), 475 (M+H+MeCN, 60);
HPLC (metoda 4): rt = 3,44 min.
Příklad 105 l-{4-[5-({[(5-chlor-2-thienyl)karbonyl]amino}methyl)- 2-oxo
-1,3-oxazolidin-3-yl]fenyl}-L-prolinamid »9 99 9* 99
9·9 9 99 9
9 9 9 9 9 *
9 999 999 9 • 9 9 9 9 9
99 99 9999
- 115! • 9 • ·
9
9999
MS (ESI): m/z (%) = 449 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt - 3,54 min.
Příklad 106
5-chlor-N-[(3-{4-[3-(hydroxymethyl)-1-piperidinyl]fenyl}- 2 -oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) - 450 (M+H, 100);
HPLC (metoda 5): rt = 2,53 min.
Příklad 107
5-chlor-N-[ (3-{4-[2-(hydroxymethyl)-1-piperidinyl]fenyl}-2 -oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (metoda 5): rt = 2,32 min.
Příklad 108 ethyl-1-{4-[5-({[(5-chlor-2-thienyl)karbonyl]amino}methyl) -2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]fenyl}-2-piperidinkarboxylát
MS (ESI): m/z (%) = 492 (M+H, 100);
HPLC (metoda 5): rt = 4,35 min.
Příklad 109
5-chlor-N-[(3-{4-[2-(hydroxymethyl)-1-pyrrolidinyl]feny1}- 2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 436 (M+H, 100);
• 4 ·*
4 4 4
4 4
4 4
4 4
4444
- 116
44
4 4 ·
4 »
4 4
4 4
4444
HPLC (metoda 4): rt = 2,98 min.
Příklad 110
5-chlor-N-({2-oxo-3-[4-(1-pyrrolidinyl)-3-(trifluormethyl) fenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 474 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 4,63 min.
Příklad 111
5-chlor-N- ( {3 - [ 4-*(2-methylhexahydro- 5H-pyrrol o [ 3,4-d]isoxazol-5-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,56 min.
Příklad 112
5-chlor-N-({2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-3-(trifluormethyl)fenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 488 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,64 min.
Příklad 113
5-chlor-N-({3-[3-chlor-4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid ·« ·♦ • · · ·
- 117: -: .· • · · • · ··φ·
4»« • · ·
9 9
999 9
9
99
9 9 9
9 ·
9 9
9 9
9999
MS (ESI): m/z (%) = 470 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,41 min.
Příklad 114
5-chlor-N-({2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)-3-(trifluormethyl) fenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 504 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,55 min.
Příklad 145
5-chlor-N-({3-[3-methyl-4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,23 min.
Příklad 116
5-chlor-N-({3 -[3-kyano-4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]- 2-oxo -1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,27 min.
Příklad 117
5-chlor-N-({3 -[3-chlor-4-(1-pyrrolidinyl)fenyl]-2-oxo-l,3
-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
4 • 4 *
- 118 :4 ·
4
4
44 4
MS (ESI): m/z (%) = 440 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,72 min.
Příklad 118
5-ch.lor-N- ({ 3 - [ 3-chlor-4 - (2 - oxo-1-pyrrolidinyl) fenyl ] - 2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 454 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,49 min.
Příklad 119
5-chlor-N-({3 -[3,5-dimethyl-4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 464 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,39 min.
Příklad 120
N-({3-[3-(aminokarbonyl)-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-l,3 -oxazolidin-5-yl}methyl)- 5-chlor-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 465 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,07 min.
Příklad 121
5-chlor-N-({3-[3-methoxy-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-1,3 -oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 452 (M+H, 100);
119 ·· • · · «
Φ · ·· ···· »· ·« • · · » ♦ 4 • ··· • · · ·· ·· ·· ··
4
HPLC (metoda 4): rt = 2,86 min.
Příklad 122 i
N-({3-[3-acetyl-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin- 5-yl}methyl)- 5-chlor-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 464 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,52 min.
Příklad 123
N-({3-[3-amino-4 —(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-5-chlor-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 451 (M+H, 100);
HPLC (metoda 6): rt = 3,16 min.
Příklad 124
5-chlor-N- ({3- [ 3--chlor-4 - (2-methyl-3-oxo-4-morf olinyl) fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 484 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,59 min.
P ř í k 1 a d 125
5-chlor-N-({3-[3-chlor-4-(2-methyl-5-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 484 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,63 min.
- 120 ·» «0 ► · 0 ·
I · · fc 0 0 »00
000« *0 *4 • 0 0 ·
0 0 0 > 0 000
0 0
0* 00
0 • 0
I ··»·
Příklad 125a
5-chlor-N-[(2-oxo-3-{4-[(3-oxo-4-morfolinyl)methyl]fenyl}-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]- 2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 3,25 min.
Cestou otevření epoxidu pomocí aminu a následující cyklisací na odpovídající oxazolidinon se kromě toho vyrob následující sloučeniny :
·« • < *
- ι2ϊ
4· ·« H • · · > · * r · · • · · »<· ·»·»
Příklad Struktura [°c; t.t. ICfo [uMI
126 Nx _ YjM-^V-N ? 5-¾ <' }=/ V^í) 't/Vci F _ 0 II “ FV= 0 F 229Z 0,013
127 F 0 θ o 159 0,0007
128 F o QN^“Nt\zíl^Q“Br o 0 198 0,002
129 0 Q-Q-n^h xv£r 0 0 196 ··' 0,001
130 . F)=v 1 0 0 206 0,0033
130a 0 o 194
131 195 0,85
132 0 'Κ'θ''0 206 0,12
133 c F;_ °}.o 0 217 0,062
• · · ·
122
Příklad Struktura ; [°Ci t.t. IC50 [μΜ]
134 ó s í l-(4-Ammo-phenyl)piperiám-3-cXTon.g.L.KJ. et al.; JAmer.Chem.Soc 1960; 82,1988). 207 0,48
135 Μ» 0 202 1,1
136 0 fX? cA0 239 1,2
137 0 fXf <Ao 219 0,044
138 Vo 0 95 0.42
139 0 0 217 1,7
• · • * * ·
123
Následující příklady 14 až 16 jsou příklady provedení pro fakultativní, to znamená popřípadě prováděný oxidační krok způsobu.
Příklad 14
5-chlor-N-({(5S)-3-[3-fluor-4-(1-oxo-l[lambda]4,4-thiazinan-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
- chlor-N-({(5S)-3-[3-fluor-4-(1,4-thiazinan-4-yl)fenyl ] -2-oxo-l, 3-oxazoli din-5-yl}me thy 1) -2-thiofenkarboxamid (0,1 g, 0,22 mmol) z příkladu 3 v methylalkoholu (0,77 ml) se přidá k ro.ztoku jodistanu sodného (0,05 g, 0,23 mmol) ve vodě (0,54 ml) a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě 0 °C. Potom se přidá 1 ml dimethvlformamidu a míchá se po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Po přídavku dalších 50 mg jodistanu draselného se opět míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se vsázka smísí s 50 ml vody a nerozpustný produkt se odsaje. Po promytí vodou a sušení se získá 60 mg krystalické látky (58 % teorie).
T. t.: 257 °C
Rf (silikagel, toluol/ethylacetát 1 0,46) ;
IC50 = 1,1 μΜ;
1) =0,54 (edukt =
124
MS (DCI): 489 (M+NH4), Cl-muster.
Příklad 15
5-chlor-N-({(5S)-3-[4-(l,l-dioxo-l[lambda]8,4-thiazinan-4-yl)-3-fluorfenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
Smísí se 5-chlor-N-({(5S)-3-[3-fluor-4-(1,4-thiazinan-4-yl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamidu (0,1 g, 0,22 mmol) z příkladu 3 ve 3,32 ml směsi 1 dílu vody a 3 dílů acetonu s 80 mg (0,66 mmol) N-methylmorfolin-N-oxidu (NMO) a 0,1 ml 2,5% roztoku oxidu osmičelého ve 2-methyl-2-propanolu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a přidá se ještě NMO. Potom se míchá další noc, do vsázky se přidá 50 ml vody a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Z organické fáze se získá po vysušení a odpaření 23 mg a z vodné fáze po odsátí nerozpustné pevné látky 19 mg (celkem 39 % teorie) cílové sloučeniny .
T. t.: 238 °C
R^ (toluol/ethylacetát 1 : 1) =0,14 (edukt = 0,46);
IC5Q = 210 nM;
MS (DCI): 505 (M+NH4), Cl-muster.
124a • 9 · 9 · · · *
0 0 9 9 0 0 0 ·
9 · 9 · 9 · 0 · ·
0 9 9 9 9 000 9 9 · ·
999 99 9 99«
0900 90 09 ·· 9000
Příklad 16
5-chlor-N-{[(5S)-3-(3-fluor-4-morfolinfenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-2-thiofenkarboxamid-N-oxid
Uvedená sloučenina se získá zpracováním 5-chlor-N-{[(5S)-3-(3-fluor-4-morfolinofenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin
125 • · • · · · ·
-5-yl]methyl}2-thiofenkarboxamidu z příkladu 1 s hořečnatou solí kyseliny monoperoxyftalové.
MS (ESI): 456 (M+H, 21 %, Cl-muster)„ 439 (100 %) .
i
Následující příklady 31 až 35 a 140 až 147 se týkají fakultativního, to znamená případně prováděnéhom amidinačního kroku způsobu.
Všeobecná metoda pro přípravu amidinů a derivátů amidinů, vycházející z kyanomethylfenylsubstituovaných derivátů 5-chlor-N-[(2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiofenkarbamidu Z
Odpovídající kyanomethylfenylsubstituované deriváty 5-chlor-N-[(2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl-2-thiofenkarboxamidu (1,0 ekvivalentu) se společně s triethylaminem (8,0 ekvivalentu) míchá jeden až dva dny při teplotě místnosti v nasyceném roztoku sirovodíku v pyridinu (asi 0,05 až 0,1 mol/1). Reakční směs se zředí ethylacetátem (EtOAc) a promyje se 2 N kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se vysuší pomocí' bezvodého síranu hořečnatého, přefiltruje a ve vakuu se odpaří.
Surový produkt se rozpustí v acetonu (0,01 až 0,1 mol/1) a smísí se s methyljodidem (40 ekvivalentů). Reakční směs se míchá po dobu 2 až 5 hodin při teplotě místnosti a potom se ve vakuu zahustí.
Získaný zbytek se rozpustí v methylalkoholu (0,01 až 0,1 mol/1) a pro přípravu nesubstituovaných amidinů se smísí s octanem amonným (3 ekvivalenty) a chloridem amonným (2 ekvivalenty). Pro přípravu substituovaných amidinových
126 • Φ φφ φφ φφ φφ φφ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φ φφφφ φφ · φ φ φ φφ φφφφφφ φ φ φφφ φφ φφφφ φφ φφφφ ·Φ φφ φφ φφφφ derivátů se přidávají sekundární aminy (1,5 ekvivalentu) a kyselina octová (2 ekvivalenty) k methanolickému roztoku. Po 5 až 30 hodinách se rozpouštědlo ve vakuu odstraní a získaný zbytek se čistí na sloupci .-silikagelu RP8 (voda/ acetonitril 9 : 1 až 1 : 1+0,1% kyseliny trifluoroctové).
Analogickým způsobem se vyrobí :
Příklad 31
N-({3-[4-(2-amino-2-iminoethyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)- 5-chlor-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 393 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,63 min
Příklad 32
5-chlor-N-({3-[3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmethy1)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 419 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,61 min
Příklad 33
5-chlor-N-[(3-{3-[2-imino-2-(4-morfolinyl)ethyl]fenyl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%)‘ = 463 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,70 min • 9 99 ·· >9 ·9 ·9
99 9 9 99 9 9 99 9 « 9999 99 9
12/ ” 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9
999 99 9 999
9999 99 99 9· 9999
Příklad 34
5-chlor-N-[(3-{3 -[2-imino-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]fenyl}- 2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 447 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt - 2,82 min
Příklad 35
N-({3-[3-(2-amino-2-iminoethyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5-chlor-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 393 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,60 min
Příklad 140
5-chlor-N-({3-[4-(4,5-dihvdro-1H-imidazol-2-ylmethvl) fenyl] -2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 419 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,65 min
Příklad 141
5-chlor-N-[(3-{4-[2-imino-2-(4-morfolinyl)ethy1]fenyl}- 2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methvl]-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,65 min
- 128
4
4
4
4
4
4 4 4
4« «9 4» 44
4 4 4 4 44 4
4 4 4 4 4 4
444444 4 4
4 4 4 4 4
49 44 4444
P ř i klad 142
5-chlor-N-[(3-{4-[2-imino-2-(1-piperidinyl)ethyl]fenyl}- 2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H,100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,83 min
Příklad 143
5-chlor-N-[(3-{4-[2-imino-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]fenvl}-2 -oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 447 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,76 min
Příklad 144
5-chlo.r-N- [ (3 - {4 - [2 - (cyklopentylamino) - 2 - iminoethyl ] fenyl} -2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 461 (M-H, 100);
HPLC (metodti 4): rt = 2,89 min
Příklad 145
5-chlor-N-{[3-(4-{2-imino-2-[(2,2,2-trifluorethvl)amino]-ethyl}fenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 475 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,79 min •4
- 129
Λ» •0 II00 «· 0000
Příklad 146
N-({3-[4-(2-anilino-2-iminoethvl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)- 5-chlor-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 469 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,83 min
Příklad 147
5-chlor-N-[(3 -{4 -[2-imino-2-(2-pyridinylamino)ethyl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 470 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): rt = 2,84 min
Následující příklady 148 až 151 se týkají odštěpení ochranných skupin aminoskupin Boc :
Všeobecná metoda odštěpení Boc-ochranných skupin (terc.-butoxykarbonylová skupina):
O I
A J< — R~NK2
R-N O \
H
K ledem chlazenému roztoku sloučeniny, chráněné terč.-butoxvkarbonylovou skupinou (Boc), v chloroformu nebo dichlormethanu (asi 0,1 až 0,3 mol/1) se přikape vodná kyselina trifluoroctová (TFA, asi 90%). Po asi 15 minutách se chlazení ledem odstraní a reakční směs se míchá po dobu 2 až 3 hodin při teplotě místnosti, načež se roztok zahustí a za vysokého vakua se usuší. Získaný zbytek se vyjme do di- 130 chlormethanu nebo směsi dichlormethanu a methylalkoholu a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného nebo 1 N roztokem hydroxidu sodného. Organická fáze se promyje potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí malého množství bezvodého síranu hořečnatéo a zakoncentruje se. Popřípadě se provede čištění krystalisací z diethyletheru nebo směsí diethyletheru a dichlormethanu.
Analogickým způsobem se z odpovídajících BOC-chráněných prekurzorů vyrobí :
Příklad 148 *
N-({3-[4-(aminomethyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)- 5-chlor-2-thiofenkarboxamid
Když se vychází z příkladu 92:
MS (ESI): m/z (%) = 349 (M-NH2, 25), 305 (100);
HPLC (metoda 1): rt (%) = 3,68 (98).
IC5Q: 2,2 μΜ
Příklad 149
N-{[3-(4-aminofenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-5-chlor-2-thiofenkarboxamid
Když se vychází z příkladu 93:
MS (ESI): m/z (%)- = 352 (M+H, 25);
HPLC (metoda 1): rt (%) =3,50 (100).
IC50: 2 μΜ
- 131
Enantiomerně čistá alternativní syntesa této sloučeniny je znázorněna v následujícím reakčním schéma (viz také Delande S.A., DE 2 836 305, 1979; Chem. Abstr. 90, 186926):
1. ElíLí
O
2. R-glycidylbutyrát \ + ---M
2. NK4CI/H2O oZ
//
1. ) ftalimid, DEAD/PPh3
2. ) NH2NH2.H2O v ethanolu ·——...... —— .........
3. ) kyselina 5-ohlor-2-thiofenkarboxylov^, EDC/HOBT
5-chlor-N-({3-[41(glycylamino)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
Když se vychází z příkladu 152:
MS (ES-pos): m/z (%) = 408 (100);
HPLC (metoda 3): rt (%) =3,56 (97).
IC50: 2 μΜ
Příklad 1-51
5-(aminomethvl)- 3 -[4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)fenyl]-1,3-oxazolidin-2-on
132 • · • · · · ·
Když se vychází z příkladu 60:
MS (ESI): m/z (%) = 276 (M+H, 100);
)
HPLC (metoda 3): rt (%) = 2,99 (100).
IC5(): 2 μΜ
Následující příklady 152 až 166 se týkají derivatisace aminoskupin anilinem nebo benzylaminem substituovaných oxazolidinonů různými reagenciemi :
Příklad 152
5-chlor-N-({3-[4-(N-terc.-buty1oxykarbony1-glycylamino)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid O
C!
K roztoku 751 mg (4,3 mmol) Boc-glycinu, 870 mg (6,4 mmol) HOBT (1-hydroxv-lH-benzotriazol x H90) , 1790 mg (4,7 mmol) HBTU [0-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N’,N’-tetramethyluroniumhexafluorofosfát] a ,41 ml (12,9 mmol) N-methylmorfolinu v 15 ml směsi dimethylformamidu a dichlormethanu (1 : 1) se při teplotě 0 °C přidá 754 mg (2,1 mmol) N-{[3-(4-aminofeny1)-2-oxo-l,3-oxazoiidin-5-yl]methyl}-5-chlor-2-thiofenka.rboxamidu (z příkladu 149) . Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se zředí vodou. Vysrážená pevná látka se odfiltruje a usuší. Výtěžek činí 894 mg, což odpovídá 79,7 % teorie.
• ·
133 ·· ·· • · · · • · · • · · ·· ····
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 526 (Μ + NH4, 100);
HPLC (metoda 3): rt (%) = 4,17 (97).
Příklad 153
N-[(3-{4-[(acetylamino)methyl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-5-chlor-2-thiofenkarboxamid
O
Směs 30 mg (0,082 mmol) N-({3-[4-(aminomethyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5-chlor-2-thiofen-karboxamidu (z příkladu 148) v 1,5 ml absolutního tetrahydrofuranu a 1,0 ml absolutního dichlormethanu a 0,02 ml absolutního pyridinu se při teplotě 0 °C smísí s acetanhydridem (0,015 ml, 0,164 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po přídavku diethyletheru a krystalisaci se získá požadovaný produkt ve výtěžku 30 mg (87 % teorie).
MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 18), 305 (85);
HPLC (metoda 1): rt (%) =3,78 (97).
IC^q '· 0,6 μΜ
Příklad 154
N-{[3-(4-{[(aminokarbonyl)amine]methyl}fenyl)-2-oxo-l,3-oxažolidin-5-yl]methyl}-5-chlor-2-thiofenkarboxamid
- 134 ·· ·· ··
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 · 9 9 9 9 9 9 · · · · · · 999 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 9999
Ke směsi 30 mg (0,082 mmol) N-({3-[4-(aminomethyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5-chlor-2-thiofenkarboxamídu (z příkladu 148) v 1,0 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přikape 0,19 ml (0,82 mmol) trimethylsilylisokyanátu. Reakční směs se míchá přes noc, načež se přidá diethylether a produkt se získá filtrací. Výtěžek činí 21,1 mg (52 % teorie).
MS (ESI): m/z (%) = 409 (M+H, 5), 305 (72);
HPLC (metoda 1): rt (%) = 3,67 (83).
IC50: 1,3 μΜ
Všeobecná metoda acylace N-{[3-(4-aminofenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-5-chlor-2-thiofenkarboxamidu pomocí chloridů karboxylových kyselin
Pod argonovou atmosférou se k odpovídajícímu chloridu kyseliny (2,5 ekvivalentu) přikape asi 0,1 molární roztok N-{[3-(4-aminofenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-5« ·
-chlor-2-thiofenkarboxamidu (z příkladu 149)(1,9 ekvivalentu) ve směsi absolutního dichlormethanu a pyridinu (19 : 1) Reakční směs se míchá přes noc, načež se smísí s asi 5 ekvivalenty PS-Tris-amine (Argonaut Technologies) a 2 ml absolutního dichlormethanu. Po jednohodinovém lehkém míchání se reakční směs přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Popřípadě se provede čištění produktu pomocí preparativní RP-HPLC.
Analogickým způsobem se vyrobí :
Příklad 155 *
N-({3-[4-(acetylamino)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5-chlor-2-thiofenkarboxamid
LC-MS: : m/z (%) = 394 (M+H, 100) ;
LC-MS (metoda 6) : rt (%) = 3,25 (100)
IC50: 1,2 μΜ
Pří klad 156
5-chlor-N-[(2-oxo-3-{4-[(2-thienylkarbonyl)amino]fenyl}-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiofenkarboxamid
LC-MS: m/z (%) = 462 (M+H, 100);
LC-MS (metoda 6): rt (%) = 3,87 (100).
IC50 : 1,3 μΜ
Příklad 157
5-chlor-N-[(3-{4-[(methoxyacetyl)amino]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiofenkarboxamid
136 ·· ·· ♦ · ·· ·· ··
9 4 4 4 4 4 4 9 4 9 4
4 · 4 4 9 9 4 4 ·
- · · · · · 4 444 9 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4
4444 44 44 44 4444
LC-MS: m/z (%) = 424 (M+H, 100);
LC-MS (metoda 6): rt (%) = 3,39 (100). IC50: 0,73 μΜ
Příklad 158
N-{4-[5-({[(5-chlor-2-thienyl)karbonyl]amino}methyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]fenyl}-3,5-dimethyl-4-isoxazolkarboxamid
LC-MS: m/z (%) = 475 (M+H, 100). IC50: 0,46 μΜ I
Příklad 159
5-chlor-N-{[3 -(4-{[(3-chlorpropyl)sulfonyl]amino}fenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-2-thiofenkarboxamid
Cl
K ledem chlazenému roztoku 26,4 mg (0,15 mmol) chloridu kyseliny 3-chlor-l-propansulfonové a 0,03 ml (0,2 mmol) triethylaminu ve 3,5 ml absolutního dichlormethanu se přidá 35 mg (0,1 mmol) N-{[-3-(4-aminofenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-5-chlor-2-thiofenkarboxamidu (z příkladu 149). Po 30 minutách se chlazení ledem odstraní a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se přidá 150 mg (asi 5,5 ekvivalentu) PS-Trisamine (Argonaut Tech137
0· 0# 0« 00 00 0000 0000 000 0 • 0 · 0 0 0 0 00 · 0 0 « 00 000000 0 0 000 00 0 000
- 00 0000 00 00 ·· 0000 nologies) a 0,5 ml dichlormethanu. Suspense se lehce míchá po dobu 2 hodin, přefiltruje se (pryskyřice se promyje směsí dichlormethanu a methylalkoholu) a filtrát se zahustí. Produkt se čistí pomocí preparativní, RP-HPLC, přičemž výtěžek činí 19,6 mg (40 % teorie).
LC-MS: m/z (%) = 492 (M+H, 100);
LC-MS (metoda 5): rt (%) = 3,82 (91).
IC50: 1,7 μΜ
Příklad 160
5-chlor-N-({3-[4/1,l-dioxido-2-isothiazolidinyl)fenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
Směs 13,5 mg (0,027 mmol) 5-chlor-N-{[-(4-{[(3-chlorpropyl)sulfonyl]amino}fenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl }-2-thiofenkarboxamidu (z příkladu 159) a 7,6 mg (0,065 mmol) uhličitanu draselného v 0,2 ml dimethylformamidu se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 100 °C . Po ochlazení se reakční směs zředí dichlormethanem a promyje se vodou. Organická fáze se vysuší a zahustí. Získaný zbytek se čistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě (silikagel, dichlormethan/methylalkohol 95 : 5), přičemž se dosáhne výtěžku 1,8 mg (14,4 % teorie).
MS (ESI): m/z (%) = 456 (M+H, 15), 412 (100); LC-MS (metoda 4): rt (%) = 3,81 (90).
IC5Q: 0,14 μΜ
138 -ί •9 09 90
0 0 9 9 · · 0 0
909 09 9
9 9 0 0
Příklad 161
5-chlor-N-[((5S)-3-{4-[(5-chlorpentanoyl)amino]fenvl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]- 2-thiofenkarboxamid
0,5 g (1,29*mmol) N-{ [-3-(4-aminofenyl)-2-·οχο-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}- 5-chlor-2-thiofenkarboxamidu (z příkladu 149) se rozpustí ve 27 ml tetrahydrofuranu a smísí se s 0,2 g (1,29 mmol) chloridu kyseliny 5-chlorvalerové a 0,395 ml (2,83 mmol) triethylaminu. Vsázka se ve vakuu odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluen/ethylacetát 1 : 1 -> ethylacetát-gradient. Získá se takto 315 mg (52 % teorie) pevné látky.
T. t.: 211 °C
Příklad 162
5-chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-piperidinyl)fenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl]-2-thiofenkarboxamid
O
139
44 4« 4» 44 ·· • · 4 · 4 4 4 4 · · 4 4
4 4444 44 ·
44*4 444 4 4 4 4
444 44 4 444
4444 44 44 44 4444
Za inertních podmínek se přidá k 5 ml dimethylsulfoxidu 30 mg 60% hydrídu sodného a zahřívá se po dobu 30 minut na teplotu 75 °C až do ukončení vývinu plynu. Potom se přikape roztok 290 mg (0,617 mmol) 5-chlor-N-[((5S)-3-{4-[(5-chlorpentanoyl)amino]fenyl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiofenkarboxamidu (z příkladu 161) v 5 ml methylenchloridu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakce se potom ukončí a směs se dá do 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Odpařená organická fáze se chromatografuje na sloupci RP-8 a eluuje se směsí acetonitrilu a vody. Získá se takto 20 mg (7,5 % teorie cílové sloučeniny.
T. t.: 205 °C
NMR (300 MHz, dg-DMSO): δ = 1,85 (m, 4H), 2,35 (m, 2H),
3,58 (m, 4H), 3,85 (m, 1H), 4,2 (t, 1H), 4,82 (m, 1H), 7,18 (d, 1H, thiofen), 7,26 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 2,68 (d, 1H, thiofen), 9,0 (t, 1H, CONH).
IC 3 q: 2,8 nM
Příklad 163
5-chlor-N-[((5S)-3-{4-[(3-brompropionyl)amino]fenyl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiofenkarboxamid
se získá analogicky ze sloučeniny z příkladu 149.
140
44*4 44 ·« 44 44
4444 « 4 44 4444
4 4444 44 4 “ · 4 4 44 «444·4 4 4
444 44 4 444
4444 44 44 «· 4444
Příklad 164
5-chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-azetidinyl)fenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)- 2-thiofenkarboxamid o
se získá analogickým způsobem cyklisací brompropionylové sloučeniny s otevřeným řetězcem z příkladu 163 pomocí NaH/DMSO.
MS (ESI): m/z (%) = 406 ([M+H]+, 100), Cl-muster.
IC5Q: 380 nM
Příklad 165
Terč - buty 1-4 - {4-.[5- ({ [ (5-chlor -2 - thienyl)karbonyl]amino} methyl)-2-oxó-l,3-oxazolidin-3-yl]fenyl}-3,5-dioxo-lpiperazinkarboxylát
K roztoku 199 mg (0,85 mmol) kyseliny Boc-iminodioctové, 300 mg (2,2 mmol) HOBT, 0,66 ml (6 mmol) N-methylmorfolinu a 647 mg (1,7 mmol) HBTU se přidá 300 mg (0,85 mmol)
141 «· 44 44 44 44 »4
44 4 4 44 4 4 44 4
4 4444 44 4
4 4 44 4444*4 4 4
444 44 4 444
4444 44 44 44 4444
N-{[3-(4-aminofenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}- 5-chlor-2-thiofenkarboxamidu v 6 ml směsi z dimethylformamidu a dichlormethanu (1 : 1). Reakční směs se míchá přes noc, načež se po zředění dichlormethanem promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu amonného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Surový produkt se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (dichlormethan/methylalkohol 98 : 2), přičemž se dosáhne výtěžku 134 mg (29 % teorie).
MS (ESI): m/z (%): = 571 (M+Na, 82), 493 (100); ;
HPLC (metoda 3): rt (%) = 4,39 (90).
IC50: 2 μΜ
Příklad 166
Trifluoracetát N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-amino-2-oxo-l-pyrrolidinyl]fenyl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]- 5-chlor- 2-thiofenkarboxamidu
142
N2-(terč-butoxykarbonyl)-Nl-{4-[(5S)-5-({[(5-chlor-2-thienyl)karbonyl]amino}methyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]fenyl}-D-methioninamid
429 mg (1,72 mmol) N-Boc-methioninu, 605 mg (1,72 mmol) N-{[(5S)-3-(4-aminofenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-5-chlor-2-thiofenkarboxamidu a 527 mg (3,44 mmol) HOBT-hydrátu se rozpustí ve 35 ml dimethylformamidu, smísí se se 660 mg (3,441 mmol) EDCI-hydrochloridu a potom po kapkách se 689 mg (5,334 mmol) N-ethyl-diisopropylaminu. Reakční směs se míchá po dobu dvou dnů při teplotě místnosti, získaná suspense se odsaje a zbytek se promyje dimethylf ormamidem. Spojené filtráty se smísí s malým množstvím silikagelu, ve vakuu se odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu toluen ->
T10EE7. Získá se takto 170 mg (17 % teorie) cílové sloučeniny s teplotou tání 183 °C .
Rj? (Si09, toluol/ethylacetát = 1 : 1): 0,2.
1H-NMR (300 MHz, dg-DMSO): δ = 1,4 (s, 1H, BOC), 1,88 - 1,95 (m, 2H), 2,08 (s, 3H, SMe), 2,4 - 2,5 (m, 2H, částečné zakrytí pomocí DMSO), 3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 4,15 (m,
2H), 4,8 (m, 1H), 7,2 (1H, thiofen), 7,42 (d, část AB-systému, 2H), -7,6 (d, část AB-systému, 2H), 7,7 (d, 1H, thiofen), 8,95 (ΐ, 1H, CHpíHCO) , 9,93 (bs, 1H, NH) .
Terč.-butyl-(3R)-l-{4-[(5S)-5-({[(5-chlor-2-thienyl)- 143 t 9 9 « · « • · 9 9 » · l 9 6 »4 »019 *4 »• 9 9 9 « » · <9· 9 4 I »4 »91 «4 4 · t*
3-oxazolidin-3-yl]fenvl}· karbonyl]amino}methyl)-2-oxo-l
- 2-oxo-3-pvrrolidinylkarbamát
170 mg (0,292 mmol) N2-(terč.-butoxykarbonyl)-NI-{4~[(5S)-5-({[(5-chlor-2-thienyl)karbonyl]amino}methyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]fenyl}-D-methioninamidu se rozpustí ve 2 ml dimethylsulfoxidu, smísí se se 178,5 mg (0,875 mg (0,875 mmol) trimethylsulfoniumjodidu a 60,4 mg (0,437 mmol) uhličitanu draselného a reakční směs se míchá po dobu 3,5 hodin při teplotě 80 °C . Potom se za vysokého vakua odpaří a získaný zbytek se promyje ethylalkoholem. Získá se takto 99 mg cílové sloučeniny.
1H-NMR (300 MHz, dg-DMSO); δ = 1,4 (s, 1H, BOC), 1,88 - 2,05 (m, 1H), 2,3 - 2,4 (m, 1H), 3,7 - 3,8 (m, 3H), 3,8 - 3,9 (m, 1H), 4,1 - 4,25 (m, 1H), 4,25 - 4,45 (m, 1H), 4,75 - 4,95 (m, 1H), 7,15 (1H, thiofen), 7,25 (d, 1H) , 7,52 (d, část AB-systému, 2H), 7,65 (d, část AB-systému, 2H), 7,65 (d,
1H, thiofen), 9,0 (široký pás s, 1H).
Trifluoracetát Nr [((5S)-3-{4-[(3R)-3-amino-2-oxo-l- pyrrolidinyl'] fenyl}-2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-yl) methyl] -5-chlor-2-thiofenkarboxamidu
Suspenduje se 97 mg (0,181 mmol) terč.-butyl-(3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-chlor-2-thienyl)karbonyl]amino}methyl)- 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]fenyl}-2-oxo-3-pyrrolidinylkarbamátu ve 4 ml methylenchloridu, přidá se 1,5 ml kyseliny trifluoroctové a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se ve vakuu odpaří a získaný zbytek se čistí pomocí RP-HPLC (acetonitril/voda/O,1 % TFA-gradient). Získá se takto po odpaření odpovídající frakce 29 mg (37 % teorie) cílové sloučeniny s teplotou tání 241 °C
144 • Φ ·· · · φ» · * · · • # · φ φ φφ φ φ ·· * • φ φ ΦΦΦΦ ΦΦ * φ Φ φ ΦΦ ΦΦΦΦΦΦ Φ Φ ΦΦΦ ΦΦ Φ ΦΦΦ (rozklad).
Rf (SiO2, ΕΐΟΗ/ΤΕΑ = 17 : 1): 0,19.
1H-NMR (300 MHz, dg-DMSO): 3 = 1,92 - 2,2 (m, 1H), 2,4 2,55 (m, 1H, částečné zakrytí pomocí DMSO-peak), 3,55 - 3,6 (m, 2H), 3,75 - 3,95 (m, 3H), 4,1 - 4,3 (m, 2H), 4,75 - 4,9 (m, 1H), 7,2 (1H, thiofen), 7,58 (d, část AB-systému, 2H), 7,7 (d, část AB-systému, 2H), 7,68 (d, 1H, thiofen), 8,4 (široký pás s, 3H, ΝΗ/, 8,9 (ΐ, 1H, NHCO) .
Následující příklady 167 až 170 se týkají zavedení sulfonamidových skupin do fenyl-substítuovaných oxazolidinonů. ;
Všeobecná metoda přípravy substituovaných sulfonamidů, vycházející z 5-chlor-N-[(2-oxo-3-fenyl-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiofenkarboxamidu
Ke chlorsu-lfonové kyselině (12 ekvivalentů) se přidá pod argonovou atmosférou při teplotě 5 °C 5-chlor-N-[(2-oxo -3-fenvl-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiofenkarboxamid (z příkladu 96). Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin pří • · • ·
- 145 teplotě místnosti a potom se vlije do ledové vody. Vypadlá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a usuší.
Potom se pod argonovou atmosférou při teplotě místnosti rozpustí v tetrahydrofuranu (0,1 mol/1) a smísí se s odpovídajícím aminem (3 ekvivalenty), triethylaminem (1,1 ekvivalentu) a dimethylaminopyridinem (0,1 ekvivalentu). Reakční směs se míchá po dobu jedné až dvou hodin a potom se ve vakuu zahustí. Požadovaný produkt se čistí pomocí mžikové chromatografie (směsi dichlormethanu a methylalkoholu).
Analogickým způsobem se vyrobí :
♦
Příklad 167
5-chlor-N-({2-oxo-3-[4-(1-pyrrolidinylsulfonyl)fenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 492 ([M+Na]+, 100), 470 ([M+H]+, 68), Cl-muster;
HPLC (metoda 3):-rt (%) = 4,34 (100).
IC5Q: 0,5 μΜ
Příklad 168
5-chlor-N-[(3-{4-[(4-methyl-1-piperazinyl)sulfonyl]fenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 499 ([M+H]+,100), Cl-muster;
HPLC (metoda 2): -rt (%) =3,3 (100).
• · · · * ·
146
Příklad 169
5-chlor-Ν-({2-oxo-3-[4-(1-piperidinylsulfonyl)fenyl]-1,3-oxažolidin-5-yl}methyl)- 2-thiofenkarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 484 ((M+H]+, 100), Cl-muster;
HPLC (metoda 2): rt (%) =4,4 (100).
Příklad 170
5-chlor-N-[(3-{4-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)sulfonyl]fenyl}
-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiofenkarboxamid *
MS (ESI): m/z (%) = 500 ([M+H]+, 100), Cl-muster;
HPLC (metoda 3): rt (%) =3,9 (100).
Příklad 171
5-chlor-N-({2-oxo-3-[4-(1-pyrrolidinyl)fenyl]-1,3-oxazolidin- 5 -yl }methyl) -2-thiofenkarboxamid
780 mg (1,54 mmol) terč.-butyl-l-{4-[5-({[(5-chlor-2 -thienyl)karbonyl]amino}methyl)-2-oxo-l,3-oxažolidin-3-yl] fenyl}prolinátu se rozpustí v 9 ml kyseliny trifluoroctové • · a 6 ml dichlormethanu a reakční směs se po dobu 2 dnů míchá při teplotě 40 °C . Potom se směs zahustí a rozmíchá se s diethyletherem a 2 N hydroxidem sodným. Vodná fáze se zahustí a rozmíchá se s diethyletherem:a 2 N kyselinou chlorovodíkovou. Organické fáze z těchto extrakcí se vysuší pomocí bezvodého síranu horečnatého, přefiltrují a zahustí. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/ethylalkohol/koncentrovaný roztok NH-j 100 : 1 : 0,1 až 20 : 1 : 0,1). získá se takto 280 mg produktu (40 % teorie).
MS (ESI): m/z (%) = 406 (M+H, 100);
HPLC (metoda 4): *rt = 3,81 min.
HPLC parametry a LC-MS parametry ve výše uvedených příkladech uváděných HPLC- a LC-MS-dat (jednotkou retenčních dob (rt) jsou minuty) :
[1] Sloupec: Kromasil C18, L-R teplota: 30 °C , tok: 0,75 ml.min-2, eluent: A = 0,01 M HCIO^, B = CH-CN, gradient: ->0,5 -min 98 % A -> 4,5 min 10 % A -> 6,5 min % A [2] Sloupec: Kromasil C18 60*2, L-R teplota: 30 °C , tok: 0,75 ml.min-2, eluent: A = 0,01 Μ H^PO^, B = CH^CN, gradient: ->0,5 min 98 % A -> 4,5 min 10 % A -> 6,5 min 10 % A [3] Sloupec: Kromasil C18 60*2, L-R teplota: 30 °C , tok: 0,75 ml.miri-2, eluent: A = 0,005 M HCIO^, B = CH^CN, gradient: ->0,5 min 98 % A -> 4,5 min 10 % A -> 6,5 min 10 % A • ·
148 ·· · 4 4 4 4 4
4 4 4 • · 4 • 4 • · ·
• 4 · · · ·
Sloupec: Symmetry 2,1 x 150 mm, pec sloupce: 50 °C tok: 0,6 ml.min eluent: A
0,6 g 30% HC1/1 voda. B = CH-CN, gradient: 0,0 min 90 % A -> 4,0 min 10 % A -> 9 min 10 % A
MHZ-2Q, Instrument Micromass Quatro LCZ
Sloupec Symetrv C18, 50 x 2,1 mm, 3,5 pm, teplota: 40 °C, tok: 0,5 ml. min-·'·, eluent A = CH7CN + 0,1 % kyselina mravenčí, eluent B = voda + 0,1% kyselina mravenčí, gradient 6 min 90 % A
0,0 min 10 % A -> 4 min 90 % A
6] MHZ-2P, Instrument Micromass Platform LCZ
Sloupec Symetry C18, 50 x 2,1 mm, 3,5 pm, teplota:
°C, tok: 0,5 ml.min eluent A = CH-CN + 0,1 ,'o kyselina mravenčí, eluent B = voda + 0,1 % kyselina mravenčí, gradient: 0,0 min 10 % A -> 4 min 90 % A -> 6 min 90 % A
7] MHZ-7Q, Instrument Micromass Quatro LCZ
Sloupec Symetry C18, 50 x 2,1 mm, 3,5 pm, teplota: 40 °C, tok: 0,5 ml.min-1, eluent A = CH^CN + 0,1 % kyselina mravenčí, eluent B = voda + 0,1 % kyselina mravenčí, gradient: 0,0 min 5 % 5 min 90 % A, 6 min 90 % A.
> 1 min 5
A ->
Všeobecná metoda pro přípravu oxazolidinonů obecného vzorce B syntešou v pevné fázi
Reakce s různými na pryskyřici vázanými produkty se provádějí v sadě oddělených reakčních nádob.
5-brommethyl)-3-(4-fluor-3-nitrofenyl)-1,3-oxazoli149 dín-2-on A (připravený z epibromhvdrinu a 4-fluor-3-nitrofenylisokyanátu s LiBr/Bu^PO v xylenu analogicky jako je popsáno v US 4 128 654, př. 2)(1,20 g, 3,75 mmol) a ethyldiisopropylamin (DIEA, 1,91 ml, 4,13 mmol) se rozpustí v dimethylsulfoxidu (70 ml), smísí se se sekundárním aminem (1,1 ekvivalentu, aminová komponenta 1) a nechá se reagovat po dobu 5 hodin při teplotě 55 °C . K tomuto roztoku se přidá TentaGel SAM pryskyřice (5?0 g, 0,25 mmol/g) a nechá se reagovat po dobu 48 hodin při teplotě 75 °C . Pryskyřice se odfiltruje a opakovaně se promyje methylalkoholem, dimethylf ormamidem , methylalkoholem, dichlormethanem a diethyletherem a usuší se. Pryskyřice (5,00 g) se suspenduje v dichlormethanu X80 ml), smísí se s ethyldiisopropylaminem (10 ekvivalentů) a chloridem kyseliny 5-chlorthiofen-2-karboxylové [vyrobené reakcí kyseliny 5-chlorthiofen-2-karboxylové (5 ekvivalentů) a l-chlor-l-dimethylamino-2-methylpropenu (5 ekvivalentů) v dichlormethanu (20 ml) při teplotě místnosti po dobu 15 minut] a nechá se reagovat po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Získaná pryskyřice se odfiltruje a opakovaně se promyje methylalkoholem, dichlormethanem a diethyletherem a usuší se. Potom se pryskyřice suspenduje ve směsi dimethylformamidu a vody (v/v 9 : 2, 80 ml), smísí se s dihydrátem chloridu cínatého (5 ekvivalentů) a nechá se reagovat po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Pryskyřice se opět oddělí a opakovaně se promyje methylalkoholem, dimethylformamidem, vodou, methylalkoholem, dichlormethanem a diethyletherem a usuší se. Tato pryskyřice se suspenduje v dichlormethanu, smísí se s diisopropylaminem (10 ekvivalentů) a při teplotě 0 °C s chloridem kyseliny (5 ekvivalentů, derivát kyseliny 1) a nechá se reagovat přes noc při teplotě místnosti. Karboxylové kyseliny jsou před reakcí převedeny reakcí s 1-dimethylamino- 1-chlor-2-methylpropenem (1 ekvivalent, vztaženo na • · ·
150 ·· 0· • * · 0 * 0 0
0 0 0 0 0
0 0 · 0 0 0 0 0 0 0 • 0 000« 00 ·· karboxylovou kyselinu) v dichlormethanu při teplotě místnos ti po dobu 15 minut na korespondující chloridy kyselin. Pryskyřice se opět opakovaně promyje dimethylformamidem, vodou, dimethylformamidem, methylalkoholem, dichlormethanem a diethyletherem a usuší se. V případě použití Fmoc-chráněných aminokyselin jako derivátů kyseliny 1 , tak se Fmoc-ochranná skupina v posledním reakčním kroku odštěpí reakcí se směsí piperidinu a dimethylformamidu (v/v 1 : 4) při teplotě místnosti po dobu 15 minut a pryskyřice se promyje dimethylformamidem, methylalkoholem, dichlormethanem a diethyletherem a usuší se. Produkty se potom odštěpí z pevné fáze pomocí kyseliny trifluoroctové (kyselina trifluoroctová/dichlormethan (v/v, 1 : 1)), pryskyřice se odfiltruje a reakční roztoky se odpaří. Surové produkty se filtrují přes silikagel (dichlormethan/methylalkohol 9 : 1) a odpaří se pro získání produktů B .
Průběh reakce je možno znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :
\GSAM
- 151
4 4 4 4 4 4 4 ·· 4 4 • · · · *··· 4 · 4 · • 4 4 4444 44 ·
4 4 ·4 444444 4 *
4 4 44 · 444
444 · 44 44 4· ····
Analogický je možno vyrobit následující sloučeniny
Příklad 172
N-({3-[3-amino-4-(1-pyrrolidinyl)fenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin.-5-yl}methyl) -5-chlor-2-thiofenkarboxamid
Analogicky jako je popsáno ve všeobecném pracovním • · ··
152 • · * · • ·♦· · · předpisu pro výrobu derivátů B se nechá reagovat 5 g (1,25 mmol) TentaGel SAM pryskyřice s pyrrolidinem jako aminovou komponentou 1 . Po redukci pomocí dihydrátu chloridu cínatého získaný anilin se bez dalšího acylačního kroku od pevné fáze odštěpí a odpaří. Surový produkt se rozdělí mezi ethylacetát a roztok hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se vysolí pomocí chloridu sodného, oddekantuje se a odpaří se do sucha. Tento surový produkt se čistí pomocí vakuové mžikové chromatografie na silikagelu (dichlormethan/ ethylacetát 3 : 1 až 1 : 2).
1H-NMR (300 MHz, CDC13): 1,95 - 2,08 (br, 4H), 3,15 - 3,30 (br, 4H), 3,65 - ?, 81 (m, 2H), 3,89 (ddd, 1H), 4,05 (dd,
1H), 4,81 (dddd, 1H), 6,46 (dd, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,03 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H).
Příklad 173
N-[(3-{3 -(β-alanylamino)-4-[(3-hydroxypropyl)amino]fenyl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-5-chlor-2-thiofenkarboxamid
Analogicky·jako je popsáno ve všeobecném pracovním předpisu pro výrobu derivátů B se nechá reagovat 5 g (1,25 mmol) TentaGel SAM pryskyřice s azetidinem jako aminovou komponentou 1 a Fmoc-β-alaninem jako derivátem kyseliny 1 .
153 ·· ·· 44 4« ·· 44 • 4 · · ···· · « · » • · 4 · 4 · 4 4 4 4 · 4 «4 4 · · · · 4 4 4
4·· 44 4 4··
Surový produkt, získaný po odštěpení se míchá po dobu 48 hodin v methylalkoholu při teplotě místnosti a potom se odpaří do sucha. Tento surový produkt se čistí pomocí reversní fázové HPLC za použití gradientu voda/kyselina P trifluoroctová/acetonitril.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 2,31 (tt, 2H), 3,36 (t, 2H) , 3,54 (t, 2H), 3,62 (ΐ, 2H), 3,72 (dd, 1H), 3,79 (dd, 1H), 4,01 (dd, 1H) , 4,29 (dd, 2H), 4,43 (ΐ, 2H), 4,85 - 4,95 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 4,48 - 7,55 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,84 (d, 1H).
Příklad ; 174
N-({3-[4-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-3-nitrofenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)- 5-chlor-2-thiofenkarboxamid
Analogicky jako je popsáno ve všeobecném pracovním předpisu pro výrobu derivátů B se nechá reagovat 130 mg (32,5 pmol) TentaGel SAM pryskyřice s terč.-butyl-3-pyrrolidinylkarbamátem jako aminovou komponentou 1 . Po acylaci pomocí kyselinou 5-chlorthiofenkarboxylovou získaný derivát nitrobenzenu se od pevné fáze odštěpí a odpaří se. Tento surový produkt se čistí pomocí reversní fázové HPLC za použití gradientu voda/kyselina trifluoroctová/acetonitril.
154
99 *4 44 ·4 ·♦ • 4 · 4 4 · 4 · 44··
4 4 4 4 4 44 4
4 4 4 · 4 ·*· 4 4 4 4
444 44 4 ···
4444 44 44 44 4444 1H-NMR (400 MHz, CD3OH): 2,07 - 2,17 (m, 1H) , 2,39 - 2,49 (m, 1H), 3,21 - 3,40 (m, 2H), 3,45 (dd, 1H), 3,50 - 3,60 (m, 1H), 3,67 (dd, 1H), 3,76 (dd, 1H), 3,88 - 4,00 (m, 2H) ,
4,14 - 4,21 (t, 1H), 4,85 - 4,95 (m,,1H), 7,01 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H) , 7,93 (d, 1H).
Příklad 175
N-({3-[3-amino-4-(1-piperidinyl)fenyl]- 2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5-chlor-2-thiofenkarboxamid
Analogicky jako je popsáno ve všeobecném pracovním předpisu pro výrobu derivátů B se nechá reagovat 130 mg (32,5 μπιοί) TentaGel SAM pryskyřice s piperidinem jako aminovou komponentou 1 . Po redukci získaný anilin se bez dalšího acylačního kroku od pevné fáze odštěpí a odpaří se. Tento surový produkt se čistí pomocí reversní fázové HPLC za použití gradientu voda/kyselina trifluoroctová/acetonitril.
1H-NMR (400 MHz (m, 4H), 3,20 - 3,90 (dd, 1H), 1H), 7,05 (dd, , CD3OH): 3,28 (m, 4,17 (dd, 1H), 7,30 1,65 - 1,75 (m, 2H), 1,84 - 1,95
4H) , 1H) , - 7,: 3,68 (dd, 1H), 3,73 (dd, 1H),
4,80 - 4,90 (m, 1H), 58 (m, 2H), 7,50 (d, 7,00 1H) . (d,
Příklad 176
N-({3-[3-(acetylamino)-4-(1-pyrrolidinyl)fenyl]-2-oxo-l,3·· »4 ·· 44 *· 44 • · » · · · · · · · · 4 • · · 4 4 · 4 «4 4 _ 4 4 4 4 4 4 444 4 4 4 ·
I 5 4 4 4 9 9 9 9 9 9 ~ 44 9999 99 99 99 9999
-oxazolidin-5-yllmethyl)-5-chlor-2-thiofenkarboxamid
Analogicky jako je popsáno ve všeobecném pracovním předpisu pro výrobu derivátů B se nechá reagovat 130 mg (32,5 gmol) TentaGel SAM pryskyřice s pyrrolidinem jako ami novou komponentou 1 a acetylchloridem jako derivátem kyseli ny 1 . Surový produkt se rozdělí mezi ethylacetát a roztok hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se odsolí pomocí chloridu sodného, dekantuje a odpaří se do sucha. Tento surový produkt se čistí pomocí vakuové mžikové chromatografie na silikagelu (dichlormethan/ethylacetát 1 : 1 až 0 : 1).
7H-NMR (400 MHz, CD3OH): 1,93 - 2,03 (br, 4H), 2,16 (s, 3H) 3,20 - 3,30 (br,; 4H) , 3,70 (d, 2H) , 3,86 (dd, 1H) , 4,10 (dd 1H), 4,14 (dd, 1H), 4,80 - 4,90 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,60 (d, 1H).
- 156 • · » · · » • · 4 4 4 444
4 4 4 4
4444 44 44
Analogicky jako ve všeobecném pracovním předpisu se vyrobí následující sloučeniny :
příklad Struktura ret. doba HPLC í%]
177 N οιυΧΊγ·/Ιό °r x-c 0 2,62 79,7
178 tt 2,49 33,7
179 vť «λ» tr 0 4,63 46,7
180 N-r O 3,37 44,8
181 O-O-γο s-< o 2,16 83
157 «0 00 • 0 · 9 « · ·
0 9
0000
00 • 0 0
000
0 0 0 0 0 0 »9
0 9 9
0 0
0 0
0*00
příklad 1 Struktura ' ret. ; doba iHPLC [%]
182 N 0J ‘ o °-An W Γ N-f y-N 1 o 2,31 93,3
183 0γ° °y° γγΑ,ο Y uc, N 2,7 100
184 0 °=N Q Cl 0 3,91 51
185 0 J>-qPo }=o 0 a 2,72 75,2
186 píry yrP o3n_OO \\ 0 3,17 46
137 i—' O b 4,61 50,2
158 «4 4« ** *«
4 4 4 4*4 4
4 4 4 4 4 Λ
4 4 4 · · ··· « 4 4 4 4 4
4**4 44 4 4 «4 ·4 • · 4 4
4 4
4 4 4
4 4 r 4 4 4 4
příklad Struktura ret. doba HPLC l%]
188 ο ~Ζγ° o ry ^~N \-N c,X> w υ 3,89 56,6
189 αΛ> tr o 3,37 52,9
190 -J \\ O 0— CI^/Sx^A N V/ N Y^ rk /> ^-7 i N-f Vn i \=Λ J 0 3,6 63,9
191 5 ° U~N C1 ''Ί vj x n-< y-N Ί θί^'Λι 0 2,52 70,1
192 0 ,°~^θ θ'/. s>n-vT v ci-Ό tr o 3,52 46,6
159 ·* Μ* > ? · * « * * • t w » · · • Φ 19*1 • ι»* • > · • · * • 199
1 »9 «» ·* · · «
1 * « · * i 1 1
9119
r· ' příklad 1 Struktura ret. doba HPLC [%]
193 ,0 0-{ 0 ΚζΛ-Ν^> sA 0^N N ZX / O 2,87 5Q,1
194 c-J “Orý 3,25 71,1
195 N 2,66 67
196 Vrtf OyJ s-< k Γ <Λ> i3> N 2,4 52,1
197 i z-^o^o 7 N 3,13 48,9
• · • ·
- 160
4 · · · • · 4 · · • 4 · · · •4 4 ··· · · · · ·
4 · 4 ·
příklad Struktura ret. doba HPLC í%]
198 J5 Or ς> N 2,67 75,5
199 c+ř Dr c’ N 2,72 65,7
200 c,Xf Qr Q N ?,71 57,3
201 o 0=C 0 2/22 100
202 VtfD c-ď Vr O 3,89 75,7
• ·
- 161 «9 ·· • · · · • · · · • · ··· • · · ·· ·· • · · . · • * · • · · · • · · ·· ····
příklad Struktura ret. doba HPLC [%]
203 c,á> cr 0 3,19 49,6
204 o /-<0Y0 <vO „.ď tr ° Cl 's/ N 2,55 88,2
205 V~&” νΛ =-v Qr N 2,44 68,6
206 VAf ° ty Q- φ N 2,86 71,8
207 M Cr p N 2,8 63,6 -
162 • ·
příklad Struktura ret. doba HPLC [%]
208 / 0 0 0=^ ri w r n—<z y-N 1 o^~vr vAn 0 2,41 77
209 j o 0_an r n-v y-N I ο^Α=ΛνΑν 0 2,56 67,9
210 >ηϊ“ν A w o 3,67 78,4
211 _A O ° N n-ZS^~nAl A λα an 0 2,54 69,8
212 o °y/ c^' A 3,84 59(2
• · ··
- 163
příklad Struktura . ret. doba HPLC [%]
213 s-< 0Á> <A Q N 2,41 67,8
214 °·γ° 0 J H CX c,X>, N 2,41 75,4
215 OOť mO uf or 0 4,01 81,3
216 >.00/ Oí Ol o 3,46 49,5
217 cr hc, 4,4 60,2
- 164 ·· ·· • · · · ··· · · · i ! 1 · · ·· · 9999 99 ·
9 9 9 9 9 ······ * »«· ·· · · 9 ·
- - ·« 99 ·· 9999 ·· 9999
příklad Struktura ret. doba HPLC [%]
218 0 3,79 70,9
219 o o 4,57 51,5
220 U N 2,68 100
221 °,x-V vO 7~N Vn5___ 4,53 3o
222 Q N 2,66 89,2
165 ·· 9999 ·· • 9 9 · • 9 9 9
9 999
• · · * « · · · ·
příklad Struktura ret. doba HPLC [%]
223 Ml X Or” 0 4,76 69,3
224 ox j> X a-~C/ 3,45 77,4
225 - 4 K /-\ w Μ“Ο“*Ο 0 3,97 63,2
226 ?b° O 3,94 61,4
227 0 0 X 0 o 4,15 66,3
- 166 *· ♦ * *
Φ » · φ»·
ΦΦ· φφ ΦΦΦΦ
ΦΦ
Φ · *
Φ » Φ
Φ ·
Φ · > Φ
-s *
Φ • ΦΦ Φ
Φ ♦ »· * * φ Φ Φ · « Φ «
Φ < · » Φ »
ΦΦ ΦΦΦΦ
příklad Struktura ret. doba HPLC [%]
228 /~Ν ν-Ν γ aJ,f €r Ο 4,41 5-5,1
229 Ν Ο θ=λ .jtL '-χ VI/ζ Γ Ν—'/ V-Ν \ 0 2,83 41,1
230 Ν Ο Υ 2,7 83
231 ν' vď Όΐ Ο 4,39 64,2
232 ο ^2 0Jr- c/ “Ότθ 4,85 74,9
- 167
příklad — ' ' · -------- [ Struktura ret. doba HPLC [%)
233 tr o 4,17 4-1
234 y 0 °=( fy χχ N—/ v—N } ^0 4,21 61,8
235 oAj Ct Gi N 2,75 100
236 07 J-^r v^o c-Ajf QZ 0 3,94 50
237 ctf tr 0 4,65 75,8
- 168
přiklad Struktura ret. doba HPLC [%]
238 / C o Q~~\ C1^SK^N*VA _/~í_ 0 4,4 75,3
239 0 $ v i Ff S/N_O^T^N íO v 4,24 62,2
240 °rO c,xf W O 4,76 75,1
241 >XT° vG c,xf w a 4,17 72,5
242 >XG°iG TY4 a 4,6 74,8
243 1 1 <—........... „ J s JÍ n /~v_z—\ w \<H3 0 4,12 51,6
169 «· ·· ·· • · · · · · · • · · · ♦ · • ····· · . · • · · · _· ·· · · ··· ·
příklad. Struktura ret. ; doba HPLC [%]
244 O 4,71 66,2
245 0γ° oy°\ νγΝ'-ΗN-/ ov a. 4,86 62
246 -o o 5/23 58,3
247 °rC~ c,4j W o 4,17 72,4
248 1 í 1 0 °ť o 3,35 o? •Q
- 170
9 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 999999 9 9
9 9 9 9 · · · « • » 9 99 9 99 9 9 9 9 99 9 9
příklad Struktura ret. doba HPLC [%]
249 CrV A A 03-!/ O 2,41 60,3
250 Ο-γ° °·Α N 0=Λ 3,31 65,2
251 N ° r—\ /~~3 0 0 2,86 36,5
252 SL o- o 2,69 89,8
253 >Sy7 / Or p N 2,81 67,4 ..
• · • · ♦· ·» ·· 44
4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 9 4 » • ·····» · · * · 4 4 4 4
4 44 44 4444
- 170^,-
příklad i Struktura ret. doba HPLC [%]
254 Ό; 0 2,19 75,4
Všechny produkty syntesy v pevné fázi jsou charakterisovány pomocí LC-MS. K tomu se standardně používá následující dělící systém : HP 1100 s UV-detektorem (208 až'400 nm), teplota pece 40 °C , sloupec Vaters-Symmetry C18 (50 mm x 2,1 mm, 3,5 pm) , pohyblivá fáze A: 99,9 % acetonitril/ 0,1 % kyselina mravenčí, pohyblivá fáze B: 99,9 % voda/0,1 % kyselina mravenčí; gradient :
Doba A:% B:% Tok
0, 00 10,0 90,0 0,50
4,00 · 90,0 10,0 0,50
6, 00 90,0 10,0 0, 50
6,10 10,0 90,0 1,00
7,50 10, 0 90,0 0,50
Důkaz substancí se provádí pomocí Micromass Quattro LCZ MS, ionisace: ESI positiv/negativ.
U výše uvedených struktur, které obsahuj i zbytek nebo zbytky =N , -N nebo -0 , vždy míněny funkce =NH , NH2 nebo
-OH.
171 ·· · · · · · · · · ·
4· 4444

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované oxazolidinony obecného vzorce I ve kterém
    R3 značí popřípadě benzokondensovaný thiofen (thienyl), který může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný ,
    R značí libovolný organický zbytek a
    R3, R4, R5, R6, R7 a R8 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a prodrugy , vyjma sloučenin obecného vzorce I , ve kterém zbytek R2 značí nesubstituovaný 2-thiofenový zbytek a současně zbytek R2 značí jednou nebo vícekrát substituovaný fenylový zbytek a současně zbytky R3 , R4, R3, R3, R7 a R8 značí vodíkový • · « ♦ • · atom .
  2. 2. Substituované oxazolidinony podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém ,
    R3 značí popřípadě benzokondensovaný thiofen (thienyl), který může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný zbytkem ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, aminomethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, která může být sama popřípadě substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu, cykloalkylovou skupinu se S až 7 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, imidazolinylovou skupinu, skupinu -C(=NH)NH2, karbamoylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu a dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu,
    R značí některou z následujících skupin :
    A- ,
    A-M- ,
    D-M-A- ,
    B-M-A- ,
    Β- ,
    B-M- ,
    B-M-B- ,
    D-M-B- , přičemž zbytek A značí arylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy, výhodně se 6 až 10 uhlíkovými atomy, ob• »
    - 173
    94 9449 zvláště fenylovou nebo naftylovou skupinu a obzvláště výhodně fenylovou skupinu ;
    zbytek B značí pětičlenný nebo šestičlenný aromatický heterocyklus, který obsahuje až 3 heteroatomy a/nebo hetero-členy kruhu, obzvláště až 2 heteroatomy a/nebo hetero-členy kruhu, ze skupiny zahrnující S, N, NO (N-oxid) a 0 ;
    zbytek D značí nasycený nebo částečně nenasycený, monocyklický nebo bicyklický, popřípadě benzokondensovaný čtyřčlenný až devítičlenný heterocyklus, který obsahuje až*tři heteroatomy a/nebo hetero-členy kruhu ze skupiny zahrnující S, SO, S02, N, NO (N-oxid) a 0;
    zbytek M značí skupinu -NH-, -CH2-, -CH2CH2~, -0-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -0CH2-, -CH2O-, -C0NH-, -NHCO-, -C00-, -00C-, -S-, -S02- nebo kovalentní vazbu ;
    přičemž výše uvedené skupiny A, B a D mohou být popřípadě jednou nebo vícekrát substituované zbytkem ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, oxoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karbamoylovou skupinu, pyridylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkanoylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu, heteroarylkarbonylovou skupinu s 5 až 10 uhlíkovými atomy v heteroarylů, alkanoyloxymethyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkanoylu, hydroxyalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, sku• 4 • 4
    174 • » · • · • 4 · • · · • « 4 4 4 • * · * • 4 4 4 4
    4 4 4 4
    44 4444 pinu -COOR27, -SO2R27, -C(NR27R28)=NR29, -CONR28R29, -SO2NR28R29, -OR30, -NR30R31, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, přičemž alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy a cykloalkylová skupina se 3 až 7 uhlíkovými atomy mohou být samy popřípadě substituované zbytkem ze skupiny zahr979290 nujicí kyanoskupinu, skupinu -OR , NR R ,
    -CO(NH)v(NR27R28) a -C(NR27R28)=NR29, přičemž v značí buď O nebo 1 a
    97 9 2 9 o y
    R , R a Ji jsou stejné nebo různé a značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupiu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karbamoylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, a/nebo
    2 7 9 R 97 29
    R a R , popřípadě R a R tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou vázané, nasycený nebo nenasycený pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus s až třemi, výhodně až se dvěma, stejnými nebo různými heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a
    R a R jsou stejné nebo různé a značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou sku999
    175
    9« 99 • · · · • 9 9
    9 9 9
    9 9 9
    99 9999
    9 · 9 • 9 9
    9 9 • 9 9 • 9 99
    99 99 • 9 9 · • 9 9
    9 9 9 9
    9 9 9
    99 9999 pinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoalkylovou skupinu s. 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo skupinu
    -CH2C(NR27R28)=NR29 nebo -COR33 , přičemž a a
    R značí alkoxyskupinu s 1 az 6 uhlíkovými atomy, alkoxyalkylovou skupiu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu i alkoxylu, alkoxykarbonylaikylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu i alkoxylu, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými •atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkanoylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoylu i alkylu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupini se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, která může být popřípadě substituovaná fenylovou nebo acetylovou skupinou, aryl-ovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy, heteroarylovou skupinu s 5 až 10 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu nebo butyrolaktonovou skupinu a
    R3, R4, R3, R3, R7 a R8 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a prodrugy,
    Ί vyjma sloučenin obecného vzorce I , ve kterém zbytek R zna• ·
    176 • · 4 4 4«
    4 · 4 4 4 · 4 4 4
    44 4 4 · 4 4 44 4
    4 4 4 44 444444 · 4 • 44 44 4 444
    4« 4444 44 44 4« 4444
    O čí nesubstituovaný 2-thiofenový zbytek a současně zbytek R znaxčí jednou nebo vícekrát substituovaný fenylový zbytek a současně zbytky R , R^, R , R , Rz a R° značí vodíkový atom.
  3. 3. Substituované oxazolidinony podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém
    R2 značí thiofen (thienyl), obzvláště 2-thiofen, který může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný atomem halogenu, výhodně chloru nebo bromu, aminoskupinou, aminomethylovou skupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až β uhlíkovými atomy, výhodně methylovou skupinou, přičemž alkylový zbytek s 1 až 8 uhlíkovými atomy může být popřípadě sám substituovaný jednou nebo vícekrát atomem halogenu, výhodně fluoru,
    R2 značí některou z následujících skupin :
    A- ,
    A-M- ,
    D-M-A- , B-M-A- ',
    B- ,
    B-M- ,
    B-M-B- ,
    D-M-B- , přičemž zbytek A značí arylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy, výhodně se 6 až 10 uhlíkovými atomy, obzvláště fenylovou nebo naftylovou skupinu a obzvláště výhodně fenylovou skupinu ;
    • ·
    177
    44 44 ♦♦ ·· ··
  4. 4 4 · 44·· ····
    44 4 4444 4· ·
    4 · 4444 4·4 4 4 · ·
    44 4 4 4 4 · 4
    4444 4 · 4 4 · · ···· zbytek Β značí pětičlenný nebo šestičlenný aromatický heterocyklus, který obsahuje až 3 heteroatomy a/nebo hetero-členy kruhu, obzvláště až 2 heteroatomy a/nebo hetero-členy kruhu, ze skupiny zahrnujíc! S, N, NO (N-oxid) a 0 ;
    zbytek D značí nasycený nebo částečně nenasycený, čtyřčlenný až sedmičlenný heterocyklus, který obsahuje až tři heteroatomy a/nebo hetero-členy kruhu ze skupiny zahrnující S, SO, S02, N, NO (N-oxid) a 0;
    zbytek M značí skupinu -NH-, -CH2~, -CH2CH2-, -0-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO-, -C00-, -00C-, -S-, -S02- nebo kovalentní vazbu ;
    přičemž výše uvedené skupiny A, B a D mohou být popřípadě jednou nebo vícekrát substituované zbytkem ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, óxoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karbamoylovou skupinu, pyridylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkanoylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu, heteroarylkarbonylovou skupinu s 5 až 10 uhlíkovými atomy v heteroarylu, alkanoyloxymethyloxyskupinu s 1 až 6 27 uhlíkovými atomy v alkanoylu, skupinu -COOR
    -so2r27, -C(NR27R28)=NR29, -conr28r29, -so2nr28r29, -OR^O, -NR^Qr31, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, přičemž
    178 • · · · • · · · • · · • · · · • · · ·· ···· alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy a cykloalkylová skupina se 3 až 7 uhlíkovými atomy mohou být samy popřípadě substituované zbytkem ze skupiny zahrnující kyanoskupinu, skupinu -OR , NR R , -CO(NH)V(NR27R28) a -C(NR27R28)=NR29, přičemž v značí buď 0 nebo 1 a
    27 2 8 2 Q
    R ', R ° a R jsou stejné nebo různé a značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupiu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, a/nebo
    R27 a R28, popřípadě R27 a R29 tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou vázané, nasycený nebo nenasycený pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus s až třemi, výhodně až se dvěma, stejnými nebo různými heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a sí-ru a
    RJU a RJX jsou stejné nebo různé a značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu, heteroarylkar179 bonylovou skupinu s 5 až 10 uhlíkovými atomy v heteroarylu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu nebo skupinu -CH2C(NR27R28)=NR29 a ,
    R2 , R4, R2 , RÓ, R7 a R& jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a prodrugy, vyjma sloučenin obecného vzorce I , ve kterém zbytek R^ zna2 čí nesubstituovaný 2-thiofenový zbytek a současně zbytek R značí jednou nebo vícekrát substituovaný fenylový zbytek a současně zbytky R2, R4, R5, R6, R7 a R8 značí vodíkový atom.
    4. Substituované oxazolidinony podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém
    R1 značí thiofen (thienyl), obzvláště 2-thiofen, který může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný atomem halogenu, výhodně chloru nebo bromu, nebo alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, výhodně methylovou skupinou, přičemž alkylový zbytek s 1 až 8 uhlíkovými atomy může být popřípadě sám substituovaný jednou nebo vícekrát atomem halogenu, výhodně fluoru,
    R2 značí některou z následujících skupin :
    A- ,
    A-M- ,
    D-M-A- , * ♦
    - 180 ** ΒΒ ·» ΒΒ • ♦ · » · t · Β ΒΒΒΒ
    Β Β Β ΒΒΒΒ Β Β Β
    Β Β · Β Β « ··» ΒΒΒ Β • ΒΒ · Β Β ΒΒΒ
    ΒΒ ΒΒΒΒ «* ·* «Β ΒΒΒΒ
    Β-Μ-Α- ,
    Β- ,
    Β-Μ- ,
    Β-Μ-Β- ,
    D-M-B- , přičemž zbytek A značí fenylovou nebo naftylovou skupinu a obzvláště fenylovou skupinu ;
    zbytek B značí pětičlenný nebo šestičlenný aromatický heterocyklus, který obsahuje až 2 heteroatomy ze skupiny zahrnující S, N, NO (N-oxid) a 0 ;
    zbytek D značí nasycený nebo částečně nenasycený, pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus, který obsahuje až dva heteroatomy a/nebo hetero-členy kruhu ze skupiny zahrnující S, SO, SO2, N, NO (N-oxid) a O;
    zbytek M' značí skupinu -NH-, -0-, -NH-CH2-,
    -CH2-NH-, -OCH2-, -CH20-, -CONH-, -NHCO- nebo kovalentní vazbu ;
    přičemž výše uvedené skupiny A, B a D mohou být popřípadě jednou nebo vícekrát substituované zbytkem ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, oxoskupinu, kyanoskupinu, pyridylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu, heteroarylkarbonylovou skupinu s 5 až 10
    181 «· »0 0«
    0 · · k · • * 0 ♦ · · · 0* 0 0 0 « 000 Λ
    0 0 · 0· 0 0 · »*í< «« 00
    00 ·· • · 0 ·
    0 · 9 ♦ ··
    0 · · • 0 0000 uhlíkovými atomy v heteroarylu, alkanoyloxymethyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkanoylu, skupinu -C(NR27R28)=NR29, -conr28r29, -so2nr28r29, -OH, α n i-i
    -NR R , alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a cyklopropylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, přičemž alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy a cyklopropylová, cyklopentylová nebo cyklohexylová skupina mohou být samy popřípadě substituované zbytkem ze skupiny zahrnující kyanoskupinu, skupinu -OH, -OCH^, Nr28r29, _CO(NH)v(NR27R28) a -C(NR27R28)=NR29, přičemž v značí- buď 0 nebo 1, výhodně 0 a
    R27, R28 a R29 jsou stejné nebo různé a značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupiu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu a/nebo
    R27 a R28,. popřípadě R27 a R29 tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou vázané, nasycený nebo částečně nenasycený pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus s až dvěma stejnými nebo různými heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a
    R29 a R24 jsou stejné nebo různé a značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými
    182 -:
    atomy, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkanoylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo fenylkarbonylovou skupinu a
    R3, R4, R3 *, R3, R7 a R8 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a prodrugy, vyjma sloučenin obecného vzorce I , ve kterém zbytek R2 zna9 čí nesubstituovaný 2-thiofenový zbytek a současně zbytek R značí jednou nebo vícekrát substituovaný fenylový zbytek a současně zbytky R3, R4, R3, R3, R7 a R8 značí vodíkový atom.
  5. 5. Substituované oxazolidinony podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém
    -i
    R značí 2-thiofen, který může být popřípadě v poloze 5 substituovaný zbytkem ze skupiny zahrnující atom chloru nebo bromu, methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
    R značí některou z následujících skupin :
    A- ,
    A-M- ,
    D-M-A- ,
    B-M-A- ,
    B- ,
    B-M- ,
    - 183
    Β-Μ-Β- ,
    D-M-B- , přičemž zbytek A značí fenylovou nebo naftylovou skupinu a obzvláště fenylovou skupinu ;
    zbytek B značí pětičlenný nebo šestičlenný aromatický heterocyklus, který obsahuje až 2 heteroatomy ze skupiny zahrnující S, N, NO (N-oxid) a 0 ;
    zbytek D -značí nasycený nebo částečně nenasycený, pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus, který obsahuje dusíkový atom a popřípadě další heteroatom a/nebo hetero-člen kruhu ze skupiny zahrnující S, SO, S02 a 0;
    zbytek M značí skupinu -NH-, -0-, -NH-CH2~,
    -CH2-NH-, -0CH2-, -CH20-, -CONH-, -NHCO- nebo kovalentní- vazbu ;
    přičemž výše uvedené skupiny A, B a D mohou být popřípadě jednou nebo vícekrát substituované zbytkem ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, oxoskupinu, kyanoskupinu, pyridylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy v arylu, heteroarylkarbonylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy v heteroarylů, alkanoyloxymethyloxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkanoylu, skupinu
    184 • · · · · · • ·· · · *· * · · · « ·· « «··· · · ♦ *· · © · · ······ · · ··· · · · · · ·
    -CONR28R29, -SO2NR28R29, -OH, -NR30R31, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a cyklopropylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, přičemž }
    alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy a cyklopropylová, cyklopentylová nebo cyklohexylová skupina mohou být samy popřípadě substituované zbytkem ze skupiny zahrnující kyanoskupinu, skupinu -OH, -OCH^, Nr28r29, -CO(NH)v(NR27R28) a -C(NR27R28)=NR29, přičemž v značí buď 0 nebo 1, výhodně 0 a
    R ' , R a <R jsou stejné nebo různé a Značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupiu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu a/nebo
    97 9ft 27 29
    R a R , popřípadě R a R tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou vázané, nasycený nebo částečně nenasycený pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus s až dvěma stejnými nebo různými heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a
    R3Q a R33 jsou stejné nebo různé a značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až
    0 0 0 · «0 00 00 00
    0 00 0 0 00 0 0 «0 0
    00 0 0000 00 ·
    - 18S - · · 0 0 0 0 000 0 0 0 ·
    J- Ο 000 00 0 000
    4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkanoylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo fenylkarbonylovou skupinu a
    R3 , R4 , R3 , R^, R7 a R8 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a prodrugy, vyjma sloučenin obecného vzorce I , ve kterém zbytek R7 znao čí nesubstituovaný 2-thiofenový zbytek a současně zbytek R značí jednou nebo»vícekrát substituovaný fenylový zbytek a současně zbytky R3, R4, R3, R^, R7 a R8 značí vodíkový atom.
  6. 6. Substituované oxazolidinony podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém
    -i
    R značí 2-thiofen, který je v poloze 5 substituovaný zbytkem ze- skupiny zahrnující atom chloru nebo bromu, methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
    R značí skupinu D-A , přičemž zbytek A” značí fenylenovou skupinu ;
    zbytek D značí nasycený pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus, který je přes dusíkový atom spojený se zbytkem A, • ♦ • · • 9 9 9 9 9
    9 9 9 · ·
    9 9 9 9 9 » 9999 99 « který má v přímém sousedství s připojeným dusíkovým atomem karbonylovou skupinu a ve kterém může být uhlíkový člen kruhu nahrazen heteroatomem ze skupiny zahrnující S, SO, SC>2 a 0;
    přičemž výše uvedená skupina A v meta-poloze vzhledem k připojení k oxazolidinonu může být popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaná zbytkem ze skupiny zahrnující atom fluoru nebo chloru, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, methylovou skupinu nebo kyanoskupinu a
    R2, R4, r5, R^, R2 a R® značí vodíkový atom, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a prodrugy.
    a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a prodrugy.
  7. 8. Způsob výroby substituovaných oxazolidinonů obecného vzorce I podle nároků 1 až 7 ,
    187 -:
    • · · ♦ · ♦ ♦ · β · · · • · · ♦ · • · * » · • · · · ·· ·· · · ·· vyznačující se tím, že se podle varianty způsobu [A] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II ve kterém mají zbytky R2, R3, R4, R5, R^, R7 a R8 v nároku 1 uvedený význam s karboxylovými kyselinami obecného vzorce III ve kterém má R
    O v nároku 1 uvedený význam, nebo také s odpovídajícími halogenidy karboxylových kyselin, výhodně chloridy karboxylových kyselin, nebo také s odpovídajícími symetrickými nebo smíšenými anhydridy karboxylových kyselin výše definovaných karboxylových kyselin obecného vzorce III, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti aktivačního nebo kopulačního činidla a/nebo base, na sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém maj í zbytky R^, R2, R3 , R^, R3, , R7 a R8 v ná roku 1 uvedený význam, nebo se podle varianty způsobu [B] převedou sloučeniny obecného vzorce IV ve kterém 1 uvedený význam,
    R5, R6, (TV),
    R7 a R8 v nároku s vhodným selektivním oxidačním činidlem v inertním rozpou štědle na odpovídající epoxid obecného vzorce V ve kterém mají zbytky R·^, R3, , R3, R3, R7 a R8 v nároku
    1 uvedený význam,
    189 • · · · ·
    44 4444 · · »4 a reakcí v inertním rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti katalyzátoru, s aminem obecného vzorce VI r2-nh2 (VI),
    O , ve kterém má R v nároku 1 uvedený význam, se nejprve vyrobí sloučeniny obecného vzorce VII
    R4 R3 R6 R7 Q 'K v γ
    Η ,,Λδ 8 ' HO R Ra ve kterém mají zbytky R2, R2, R3 , R4, R3, R3 , R2 a R® v nároku 1 uvedený význam, a potom se cyklisují v inertním rozpouštědle za přítomnosti fosgenu nebo ekvivalentů fosgenu, jako je například karbonyldiimidazol (CDI), na sloučeniny obecného vzorce I
    O ve kterém mají zbytky R2, R2, R3, R4, R3, R3, R2 a v nároku 1 uvedený význam, přičemž jak při variantě způsobu [A] v 2 způsobu [B], v případě, ze R značí , tak také při variantě tříčlenný až sedmičlen- 190 • 0 ·0 99 00 ·· 99
  8. 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 · «0 000000 0 0
    0·0 00 · 0 0 0
    00 0000 00 ·0 00 0000 ný nasycený nebo částečně nenasycený cyklický uhlovodíkový zbytek s jedním nebo více stejnými nebo různými heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík a síru, může následovat oxidace se selektivním oxidačním činidlem na odpovídající sulfon, sulfoxid nebo N-oxid, a/nebo přičemž jak při variantě způsobu [A], tak také při variantě způsobu [Β], v případě, že tímto způsobem vyrobená sloučeni na má v molekule kyanoskupinu, může následovat amidinace této kyanoskupiny pomocí obvyklých metod, a/nebo přičemž jak při variantě způsobu [A], tak také při variantě způsobu [Β], v případě, že tímto způsobem vyrobená sloučeni na má v molekule ochrannou skupinu aminoskupiny BOC, může následovat odštěpení této ochranné skupiny aminoskupiny BOC pomocí obvyklých metod, a/nebo přičemž jak při variantě způsobu [A], tak také při variantě způsobu [Β], v případě, že tímto způsobem vyrobená sloučeni na má v molekule anilinový nebo benzylaminový zbytek, může následovat reakce této aminoskupiny s různými reagenciemi, jako jsou karboxylové skupiny, anhydridy karboxylových kyše lin, chloridy karboxylových kyselin, isokyanáty, chloridy sulfonových kyselin nebo alkylhalogenidy, na odpovídající deriváty, a/nebo
    191
    4« 44 44 44 44
    4 444 4 44 4 4 44 4
    44 4444 444 444 4
    444 44 4 444
    44 4444 44 44 4« 4444 přičemž jak při variantě způsobu [A], tak také při variantě způsobu [B], v případě, že tímto způsobem vyrobená sloučeni na má v molekule fenylový kruh, může následovat reakce s ky selinou chlorsulfonovou a následující reakce s aminy na odpovídající sulfonamidy.
    9. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden substituovaný oxazolidinon obecného vzorce I podle nároků 1 až 7 , jakož i jednu nebo více farmakologicky neškodných pomocných látek nebo nosičů.
  9. 10. ce I
    Použití substituovaných oxazolidinonů obecného vzor- ve kterém
    Rl značí popřípadě benzokondensovaný thiofen (thienyl), který může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný ,
    R2 značí libovolný organický zbytek a
    R3, R4, R5, R6, R7 a R8 jsou stejné nebo různé a značí vo192 «· ·♦ 99 9· 99 99
    9 9 9 9 9 9 9 9 ·+·« • · 9 9 9 9 9 9 9 9 ~ 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    99 9999 99 99 99 9999 díkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů a prodrugů, pro výrobu léčiv nebo farmaceutických přípravků pro profylaxi a/nebo ošetření thromboembolických onemocnění, obzvláště srdečního infarktu, angíny pectoris (včetně instabilní angíny), reokklusí a restenos po angioplastii nebo aortokoronárním bypassu, mozkové mrtvice, transitorických ischemických ataků, onemocnění periferní arterielní neprůchodnosti, plicní embolie nebo hluboké žilní thrombosy.
  10. 11. Použití substituovaných oxazolidinonů obecného vzorce I podle nároku 10 pro výrobu léčiv nebo farmaceutických přípravků pro profylaxi a/nebo ošetření onemocnění, která jsou positivně ovlivňována inhibici faktoru Xa.
  11. 12. Použití substituovaných oxazolidinonů obecného vzorce I podle nároku 10 pro výrobu léčiv nebo farmaceutických přípravků pro profylaxi a/nebo ošetření disseminovaného intravasálního srážení (DIC).
  12. 13. Použití substituovaných oxazolidinonů obecného vzorce I podle nároku 10 pro výrobu léčiv nebo farmaceutických přípravků pro profylaxi a/nebo ošetření onemocnění, jako je atherosklerosa, arthritida, Alzheimerova choroba a rakovina.
  13. 14. Použití substituovaných oxazolidinonů obecného vzorce I podle nároku 10 pro výrobu léčiv nebo farmaceutických přípravků pro inhibici faktoru Xa.
    193 ·· ·· 99 ··» ·» ·· • · « Φ ···· 9 9 9 9
    9 9 · 9 9 9 9 9 9 4 • · · ·· ······ · · ··· ·· · 9 4 4
    44 4494 94 44 44 4494
  14. 15. Způsob potlačení koagulace krve in vitro, obzvláště u krevních konserv nebo biologických vzorků, které obsahuj faktor Xa, vyznačující se tím, že se přidají substi tuované oxazolidinony obecného vzorce I podle nároku 10.
CZ20022202A 1999-12-24 2000-12-11 Substituované oxazolidinony, zpusob jejich výroby, léciva tyto látky obsahující a jejich použití v oblasti srážení krve CZ301432B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19962924A DE19962924A1 (de) 1999-12-24 1999-12-24 Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20022202A3 true CZ20022202A3 (cs) 2002-11-13
CZ301432B6 CZ301432B6 (cs) 2010-03-03

Family

ID=7934434

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022202A CZ301432B6 (cs) 1999-12-24 2000-12-11 Substituované oxazolidinony, zpusob jejich výroby, léciva tyto látky obsahující a jejich použití v oblasti srážení krve

Country Status (50)

Country Link
US (8) US7157456B2 (cs)
EP (2) EP1261606B1 (cs)
JP (2) JP4143297B2 (cs)
KR (3) KR20070044075A (cs)
CN (3) CN1900074B (cs)
AR (1) AR032436A1 (cs)
AT (1) ATE289605T1 (cs)
AU (2) AU775126C (cs)
BE (1) BE2008C046I2 (cs)
BG (1) BG65683B1 (cs)
BR (1) BR0017050B1 (cs)
CA (1) CA2396561C (cs)
CO (1) CO5251440A1 (cs)
CU (2) CU23208A3 (cs)
CY (2) CY2008019I1 (cs)
CZ (1) CZ301432B6 (cs)
DE (3) DE19962924A1 (cs)
DK (2) DK1261606T3 (cs)
DO (2) DOP2000000114A (cs)
EE (1) EE05169B1 (cs)
ES (2) ES2237497T3 (cs)
FR (1) FR08C0051I2 (cs)
GT (1) GT200000216A (cs)
HK (3) HK1057556A1 (cs)
HN (1) HN2000000267A (cs)
HR (2) HRP20020617B1 (cs)
HU (1) HU226522B1 (cs)
IL (2) IL149896A0 (cs)
LT (1) LTC1261606I2 (cs)
LU (1) LU91497I2 (cs)
MA (1) MA25646A1 (cs)
MX (1) MXPA02006241A (cs)
MY (1) MY140488A (cs)
NL (1) NL300370I2 (cs)
NO (4) NO323699B1 (cs)
NZ (2) NZ537058A (cs)
PE (1) PE20010963A1 (cs)
PL (2) PL200413B1 (cs)
PT (2) PT1261606E (cs)
RU (1) RU2297415C2 (cs)
SG (1) SG130939A1 (cs)
SI (2) SI1526132T1 (cs)
SK (1) SK287272B6 (cs)
SV (1) SV2002000245A (cs)
TR (2) TR200401314T2 (cs)
TW (2) TWI226330B (cs)
UA (1) UA73339C2 (cs)
UY (1) UY34152A (cs)
WO (1) WO2001047919A1 (cs)
ZA (1) ZA200204188B (cs)

Families Citing this family (247)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
US6710058B2 (en) 2000-11-06 2004-03-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors
DE10105989A1 (de) 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) * 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
AU2002367959A1 (en) 2001-10-18 2003-12-31 Michigan State University Process for the preparation of oxazolidinones and method of use thereof
DE10152460A1 (de) * 2001-10-24 2003-05-08 Bayer Ag Stents
JP2005512975A (ja) 2001-10-25 2005-05-12 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌薬として有用なイソキサゾリン誘導体
CA2477604A1 (en) 2002-03-13 2003-09-25 Signum Biosciences, Inc. Modulation of protein methylation and phosphoprotein phosphate
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
US7012088B2 (en) 2003-02-24 2006-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Indolone oxazolidinones and derivatives thereof
DE10322469A1 (de) * 2003-05-19 2004-12-16 Bayer Healthcare Ag Heterocyclische Verbindungen
DE10336716A1 (de) * 2003-08-11 2005-03-10 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-Aryl-morpholinonen
DE10342570A1 (de) 2003-09-15 2005-04-14 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Aminophenyl)-3-morpholinon
DE10355461A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004002044A1 (de) * 2004-01-15 2005-08-04 Bayer Healthcare Ag Herstellverfahren
US7371743B2 (en) 2004-02-28 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as medicaments
EP1571154A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-07 Aventis Pharma Deutschland GmbH Beta-aminoacid-derivatives as factor Xa inhibitors
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
RU2006143842A (ru) 2004-05-13 2008-08-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Новые замещенные тиофенкарбоксамиды, их получение и их применение в качестве лекарственных средств
JP2007537179A (ja) * 2004-05-13 2007-12-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換チオフェン−２−カルボン酸アミド、その製法及び薬物としての使用
JP5020073B2 (ja) 2004-06-18 2012-09-05 ミレニアム ファーマシューティカルズ インク． 第Ｘａ因子阻害剤
US7696352B2 (en) * 2004-06-18 2010-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
US7429661B2 (en) 2004-07-20 2008-09-30 Symed Labs Limited Intermediates for linezolid and related compounds
PE20060619A1 (es) * 2004-07-29 2006-07-11 Ferrer Int Derivados de oxazolidinona como antibacterianos
DE102004047840A1 (de) * 2004-09-29 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Thiophencarbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004050283A1 (de) * 2004-10-15 2006-04-27 Lanxess Deutschland Gmbh 4-Aminophenyl-morpholinon-Derivate und deren Herstellung
US7645755B2 (en) 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
NZ555289A (en) 2004-10-22 2010-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of c-fms kinase
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
MX2007008434A (es) 2005-01-19 2007-07-25 Squibb Bristol Myers Co Derivados de 2-fenoxi-n-(1,3,4-tiadizol-2il)piridin-3-amina y compuestos relacionados como inhibidores del receptor p2y1 para el tratamiento de trastornos tromboembolicos.
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
US8221804B2 (en) * 2005-02-03 2012-07-17 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
US7923041B2 (en) 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
DE102005018690A1 (de) * 2005-04-22 2006-10-26 Bayer Healthcare Ag Imino-oxazolidine und ihre Verwendung
US20060281788A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
WO2007002634A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7728008B2 (en) 2005-06-27 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company N-linked heterocyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1899299B1 (en) 2005-06-27 2010-10-20 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE602006020871D1 (de) 2005-06-27 2011-05-05 Bristol Myers Squibb Co Lineare harnstoffmimetika-antagonisten des p2y1-rezeptors zur behandlung von thromboseleiden
PE20070171A1 (es) * 2005-06-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim Int GLICINAMIDAS SUSTITUIDAS CON EFECTO ANTITROMBOTICO E INHIBIDOR DEL FACTOR Xa
WO2007007588A1 (ja) * 2005-07-08 2007-01-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 平面性を有する環状基を母核とする化合物
US20070032473A1 (en) * 2005-07-19 2007-02-08 Kai Gerlach Substituted amides and their use as medicaments
AR057976A1 (es) * 2005-08-29 2008-01-09 Boehringer Ingelheim Int Biarilos sustituidos y su uso como medicamentos.
DE102005045518A1 (de) * 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005047558A1 (de) * 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
PT1934208E (pt) * 2005-10-04 2011-06-01 Bayer Schering Pharma Ag Nova forma polimorfa de 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3- oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2- tiofenocarboxamida
DE102005047564A1 (de) 2005-10-04 2007-05-31 Bayer Healthcare Ag Amorphe Form von 5-Chlor-N-({(5S)2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl)-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
DE102005048824A1 (de) * 2005-10-10 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien
JP2009511628A (ja) 2005-10-18 2009-03-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｆｌｔ３キナーゼの阻害方法
US7962847B2 (en) * 2005-10-20 2011-06-14 International Business Machines Corporation Method for providing dynamic process step annotations
DE102005052174A1 (de) 2005-11-02 2007-06-06 Bayer Healthcare Ag Phenylen-bis-oxazolidin-Derivate und ihre Verwendung
JP2007154330A (ja) * 2005-12-01 2007-06-21 Nippon Paper Industries Co Ltd 印刷用塗工紙
AU2006332681B2 (en) * 2005-12-30 2011-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 1, 3-oxazolidin-2-one derivatives useful as CETP inhibitors
DE102006007146A1 (de) 2006-02-16 2007-08-23 Bayer Healthcare Ag Aminoacyl-Prodrugs
WO2007114326A1 (ja) 2006-03-31 2007-10-11 Research Foundation Itsuu Laboratory ヘテロ環を有する新規化合物
CA2649739C (en) 2006-04-20 2015-09-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
CA2649919C (en) 2006-04-20 2019-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Phenyl-or pyridinyl amides as inhibitors of protein tyrosine kinases
CA2649755C (en) 2006-04-20 2014-12-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of inhibiting c-kit kinase
US7414050B2 (en) 2006-04-20 2008-08-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Inhibitors of c-fms kinase
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
TW200813017A (en) * 2006-05-05 2008-03-16 Millennium Pharm Inc Factor XA inhibitors
DE102006025314A1 (de) * 2006-05-31 2007-12-06 Bayer Healthcare Ag Arylsubstituierte Heterozyklen und ihre Verwendung
DE102006025319A1 (de) * 2006-05-31 2007-12-06 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Heterozyklen und ihre Verwendung
DE102006034916A1 (de) * 2006-07-28 2008-01-31 Bayer Healthcare Ag Beschichtung künstlicher Oberflächen von medizinischen Hilfsmitteln und Geräten sowie Reinigung und/oder Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten
DE102006039589A1 (de) * 2006-08-24 2008-03-06 Bayer Healthcare Ag Aminoacyl-Prodrugs II
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE102006051625A1 (de) * 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
US8410155B2 (en) 2006-12-15 2013-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor XIA inhibitors
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
AU2008205093A1 (en) * 2007-01-05 2008-07-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
US7998992B2 (en) 2007-03-30 2011-08-16 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Oxazolidinone derivative having inhibitory activity on 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
DE102007018662A1 (de) 2007-04-20 2008-10-23 Bayer Healthcare Ag Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie
BRPI0810462A2 (pt) 2007-04-23 2014-10-14 Sanofi Aventis Derivados de quinolina-carboxamida como antagonistas de p2y12
WO2008140220A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Legochem Bioscience Ltd. Fxa inhibitors with cyclic amidines as p4 subunit, processes for their preparations, and pharmaceutical compositions and derivatives thereof
KR101009594B1 (ko) 2007-05-09 2011-01-20 주식회사 레고켐 바이오사이언스 Ｐ4 위치에 사이클릭 아미딘을 가지는 ＦＸａ 저해제, 이의유도체, 제조방법 및 이를 함유하는 의약 조성물
DE102007028318A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von Sepsis
DE102007028320A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028407A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028319A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028406A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007037373A1 (de) 2007-08-06 2009-02-19 Schebo Biotech Ag Neue Pharmazeutika, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie
WO2009018807A1 (de) * 2007-08-06 2009-02-12 Schebo Biotech Ag Oxazolidinone als faktor xa- inhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der therapie
US20090076264A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched rivaroxaban
CN101883768A (zh) 2007-10-02 2010-11-10 财团法人乙卯研究所 具有7元杂环的噁唑烷酮衍生物
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
WO2009063028A2 (en) * 2007-11-15 2009-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted amides, manufacturing and use thereof as medicaments
UA99638C2 (ru) * 2007-12-11 2012-09-10 Баер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Оксазолидиноны для лечения и/или профилактики сердечной недостаточности
EP2238128B1 (en) 2007-12-26 2012-08-22 Sanofi Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
AU2009239430B2 (en) 2008-04-21 2015-01-22 Signum Biosciences, Inc. Compounds, compositions and methods for making the same
DE102008028071A1 (de) 2008-06-12 2009-12-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Cokristall-Verbindung von Rivaroxaban und Malonsäure
EP2138178A1 (en) 2008-06-28 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidninones for the treatment fo chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and/or asthma
KR100898361B1 (ko) * 2008-07-03 2009-05-20 주식회사 레고켐 바이오사이언스 Ｐ4 위치에 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존기를 가지는 ＦＸａ 저해제, 이의 유도체, 제조방법 및이를 함유하는 의약 조성물
EP2140866A1 (en) 2008-07-04 2010-01-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidinones for the treatment of inflammatory conditions of the gastrointestinal tract
RU2011104360A (ru) 2008-07-08 2012-08-20 Рациофарм ГмбХ (DE) Фармацевтические соединения, содержащие 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-митил)-2-тиофенкарбоксамид
KR101023174B1 (ko) * 2008-09-24 2011-03-18 주식회사 레고켐 바이오사이언스 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
US20100168111A1 (en) * 2008-12-31 2010-07-01 Apotex Pharmachem Inc. Polymorphic form of 5 chloro n {[(5s) 2 oxo 3 [4 (3 oxomorpholin 4 yl)phenyl]oxa-zolidin 5 yl]-methyl}thiophene 2 carboxamide
UA106740C2 (uk) * 2009-01-30 2014-10-10 Глаксосмітклайн Ллс Кристалічний гідрохлорид n-{(1s)-2-аміно-1-[(3-фторфеніл)метил]етил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1h-піразол-5-іл)-2-тіофенкарбоксаміду
US7816355B1 (en) 2009-04-28 2010-10-19 Apotex Pharmachem Inc Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
PL2442799T5 (pl) 2009-06-18 2019-09-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Kompozycja farmaceutyczna w postaci stałej zawierająca rywaroksaban
EP2266541A1 (en) 2009-06-18 2010-12-29 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban
KR101037051B1 (ko) * 2009-07-08 2011-05-26 주식회사 레고켐 바이오사이언스 (ｓ)-5-클로로-ｎ-((3-(4-(5,6-다이하이드로-4ｈ-1,2,4-옥사다이아진-3-일)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)싸이오펜-2-카르복사미드 유도체의 제조방법
KR101037052B1 (ko) * 2009-07-08 2011-05-26 주식회사 레고켐 바이오사이언스 5-클로로-ｎ-(((5ｓ)-2-옥소-3-(4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4ｈ)-일)페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드 유도체의 제조방법 및 그 제조중간체
PL2459555T3 (pl) 2009-07-31 2022-03-28 Krka, D.D., Novo Mesto Sposoby krystalizacji rywaroksabanu
US20120231076A1 (en) 2009-10-06 2012-09-13 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban
EP2308472A1 (en) 2009-10-06 2011-04-13 ratiopharm GmbH Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban
WO2011061760A1 (en) * 2009-11-18 2011-05-26 Cadila Healthcare Limited Novel antithrombotic agents
EP2513094B1 (en) * 2009-12-17 2015-12-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Crystalline salts of a factor xa inhibitor
US8742120B2 (en) 2009-12-17 2014-06-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparing factor xa inhibitors and salts thereof
EP2521723A1 (en) * 2010-01-04 2012-11-14 Enantia, S.L. Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
EP2354128A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-10 Sandoz Ag Method for the preparation of rivaroxaban
US8940720B2 (en) 2010-02-11 2015-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles as factor XIa inhibitors
EA015918B1 (ru) 2010-03-03 2011-12-30 Дмитрий Геннадьевич ТОВБИН УРЕТАНЫ, МОЧЕВИНЫ, АМИДЫ И РОДСТВЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Xa
DE102010018299A1 (de) 2010-04-23 2011-10-27 Archimica Gmbh Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Aminophenyl)-morpholin-3-on
DE102010028362A1 (de) 2010-04-29 2011-11-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Herstellverfahren
KR101799429B1 (ko) * 2010-05-03 2017-11-21 에스케이바이오팜 주식회사 신경 세포 사멸 또는 신경 퇴화를 억제하기 위한 약학적 조성물
EP2388260A1 (de) 2010-05-21 2011-11-23 Archimica GmbH Herstellungsverfahren für einen Inhibitor eines Blutgerinnungsfaktors
CN102311400A (zh) * 2010-06-29 2012-01-11 翔真生物科技股份有限公司 制备5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类的方法
EP2404920A1 (en) 2010-07-06 2012-01-11 Sandoz AG Crystalline form of Rivaroxaban dihydrate
US20130253187A1 (en) * 2010-09-14 2013-09-26 Medichem, S.A. Process for Determining the Suitability for Distribution of a Batch of Thiophene-2-Carboxamide Derivative
CZ2010714A3 (cs) 2010-09-30 2012-04-11 Farmak, A. S. Zpusob výroby 2-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-1,3oxazolidin-5-yl}methyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu ve vysoké optické cistote
CA2815063C (en) * 2010-10-18 2016-11-22 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
CN102464658B (zh) * 2010-11-03 2014-04-16 天津药物研究院 噁唑烷酮衍生物及其制备方法和用途
DE102010063127A1 (de) 2010-12-15 2012-06-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
WO2012098089A1 (en) 2011-01-19 2012-07-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Binding proteins to inhibitors of coagulation factors
CN102199150A (zh) * 2011-04-01 2011-09-28 中国药科大学 光学活性噁唑烷酮类衍生物及其制备方法与在制药中的用途
US9221771B2 (en) 2011-04-11 2015-12-29 Sandoz Ag Method for the preparation of substituted oxazolidinones
GEP20156397B (en) * 2011-05-06 2015-11-10 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Process for the preparation of a rivaroxaban and intermediates formed in said process
WO2012156983A1 (en) * 2011-05-16 2012-11-22 Symed Labs Limited Processes for the preparation of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl) phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophenecarboxamide
ES2395304B1 (es) 2011-05-20 2014-01-16 Interquim, S.A. Procedimiento de obtención de una tiofen-2-carboxamida.
CN102796092B (zh) * 2011-05-24 2015-04-08 北大方正集团有限公司 噁唑烷酮衍生物及其制备方法和应用
CN102796091A (zh) * 2011-05-24 2012-11-28 北大方正集团有限公司 取代的噁唑烷酮化合物及其制备方法和应用
CN102320988B (zh) * 2011-06-03 2014-04-09 中国科学院上海有机化学研究所 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮中间体酰胺、合成方法和用途
CN102827154B (zh) 2011-06-14 2015-04-22 上海科胜药物研发有限公司 一种合成利伐沙班中间体4-{4-[(5s)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的方法
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
EP2753619A2 (en) 2011-09-08 2014-07-16 Cadila Healthcare Limited Processes and intermediates for preparing rivaroxaban
EP2573084A1 (en) 2011-09-22 2013-03-27 Enantia, S.L. Novel crystalline forms of rivaroxaban and processes for their preparation
WO2013046211A1 (en) * 2011-09-27 2013-04-04 Symed Labs Limited Processes for the preparation of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl) phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophene-carboxamide and intermediates thereof
WO2013053739A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Laboratorios Lesvi, S. L. Process for preparing factor xa inhibitors
HU230734B1 (hu) 2011-10-10 2017-12-28 EGIS Gyógyszergyár Nyrt Gyógyászati készítmény előállítására alkalmazható rivaroxaban kokristályok
EP2766373B1 (en) * 2011-10-11 2016-08-17 Council of Scientific & Industrial Research Sila analogs of oxazolidinone derivatives and synthesis thereof
RS56168B1 (sr) 2011-10-14 2017-11-30 Bristol Myers Squibb Co Supstituisana jedinjenja tetrahidroizohinolina kao inhibitori xia faktora
US9079929B2 (en) 2011-10-14 2015-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor XIa inhibitors
JP6033317B2 (ja) 2011-10-14 2016-11-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ｘｉａ因子阻害剤としての置換テトラヒドロイソキノリン化合物
CN102408420B (zh) * 2011-10-19 2014-10-22 汕头经济特区鮀滨制药厂 一种利伐沙班及其中间体的制备方法以及中间体化合物
US20150011756A1 (en) 2012-02-06 2015-01-08 Megafine Pharma (P) Ltd Process for preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
CZ2012111A3 (cs) 2012-02-16 2013-08-28 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na vyuzití (S)-epichlorhydrinu
CZ2012114A3 (cs) 2012-02-17 2013-02-20 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na úspore 1,1´ -karbonyldiimidazolu
CN103288814B (zh) 2012-02-24 2016-07-06 国药集团国瑞药业有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
WO2013151719A2 (en) * 2012-04-05 2013-10-10 Scifluor Life Sciences, Llc Fluorinated oxazolidinone derivatives
US9562040B2 (en) 2012-04-06 2017-02-07 Indiana University Research And Technology Corporation Processes for preparing Rivaroxaban
AU2013250801A1 (en) 2012-04-16 2014-11-06 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
WO2013164833A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Symed Labs Limited Improved process for preparing rivaroxaban using novel intermediates
SG11201407518SA (en) * 2012-05-24 2014-12-30 Ranbaxy Lab Ltd Process for the preparation of rivaroxaban
CN102746287B (zh) * 2012-06-21 2014-05-28 成都苑东药业有限公司 一种恶唑烷酮化合物及其制备方法
UY34856A (es) 2012-07-03 2013-12-31 Bayer Pharma AG Formas de presentación farmacéuticas que contienen 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4- morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofencarboxamida
CN102757424B (zh) * 2012-07-09 2014-10-15 云南大学 2-苄基取代苯并呋喃—咪唑盐类化合物及其制备方法
CN102746288B (zh) * 2012-07-24 2015-04-08 常州制药厂有限公司 一种抗凝血药及其关键中间体的制备方法
SG11201500271UA (en) 2012-08-03 2015-03-30 Bristol Myers Squibb Co Dihydropyridone p1 as factor xia inhibitors
AU2013296258A1 (en) 2012-08-03 2015-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone P1 as factor XIa inhibitors
EP2882757B1 (en) 2012-08-07 2016-10-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
CN103626749A (zh) * 2012-08-21 2014-03-12 苏州泽璟生物制药有限公司 取代的噁唑烷酮化合物和包含该化合物的药物组合物及其用途
US20150218145A1 (en) 2012-09-26 2015-08-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban
CN103864773B (zh) * 2012-12-13 2017-03-15 北京藏卫信康医药研发有限公司 利伐沙班及其中间体的制备方法
EP2935255B1 (en) * 2012-12-21 2017-08-16 Farma GRS, d.o.o. A process for preparation of rivaroxaban
CN105431429A (zh) * 2012-12-26 2016-03-23 Wanbury有限公司 取代的噁唑烷酮类的醛衍生物
DK2895176T3 (en) 2012-12-26 2017-01-30 Wanbury Ltd RIVAROXABAN INTERMEDIATE PRODUCTS AND MANUFACTURING THEREOF
EP2978751B1 (en) 2013-03-25 2018-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors
WO2014155259A2 (en) * 2013-03-25 2014-10-02 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of rivaroxaban
CN104098556B (zh) * 2013-04-09 2019-01-08 浙江九洲药物科技有限公司 一种利伐沙班的合成工艺
CN103242307B (zh) * 2013-05-17 2015-08-12 天津药物研究院有限公司 一种噁唑烷酮类衍生物晶型ⅰ及其制备方法和用途
WO2014183667A1 (zh) * 2013-05-17 2014-11-20 天津药物研究院 一种噁唑烷酮衍生物的乙酸溶剂化物及其制备方法和用途
US20160108027A1 (en) * 2013-06-03 2016-04-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzoxazoles
UY35592A (es) 2013-06-03 2014-12-31 Bayer Pharma AG Benzoxazoles sustituidos
CN105408331A (zh) * 2013-06-03 2016-03-16 拜耳制药股份公司 作为用于治疗血栓栓塞病症的凝血酶抑制剂的***并吡啶
WO2015011617A1 (en) 2013-07-23 2015-01-29 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban
IN2013MU02699A (cs) * 2013-08-19 2015-06-19 Amneal Pharmaceuticals Llc
WO2015104605A1 (en) 2014-01-08 2015-07-16 Wockhardt Limited A process for preparing rivaroxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof
IN2014CH00290A (cs) * 2014-01-23 2015-08-14 Symed Labs Ltd
MX2016009230A (es) 2014-01-31 2016-10-03 Bristol Myers Squibb Co Macrociclicos con grupos p2'heterociclicos como inhibidores del factor xia.
NO2760821T3 (cs) 2014-01-31 2018-03-10
WO2015124995A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Aurobindo Pharma Ltd Solid dosage forms of rivaroxaban
EP2929885A1 (en) 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors
CN104974149B (zh) * 2014-04-14 2018-05-01 北大方正集团有限公司 一种利伐沙班的制备方法
KR101499867B1 (ko) * 2014-04-22 2015-03-06 에스케이케미칼주식회사 활성 성분 (i) 함유 조성물 및 이의 제조 방법
CN105085371B (zh) * 2014-04-22 2017-06-16 北大方正集团有限公司 (s)‑{1‑(氯甲酸酯基)‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐及其制备方法
CN105085370B (zh) * 2014-04-22 2017-04-12 北大方正集团有限公司 (s)‑1‑卤代‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯及其制备方法
WO2015169957A1 (en) 2014-05-09 2015-11-12 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and h2-receptor antagonists
CN104031036A (zh) * 2014-05-16 2014-09-10 南通常佑药业科技有限公司 一种利伐沙班的制备方法
WO2015176625A1 (zh) 2014-05-22 2015-11-26 南京明德新药研发股份有限公司 作为凝血因子Xa抑制剂的酰肼类化合物
CN103980221B (zh) * 2014-05-26 2016-03-23 山东康美乐医药科技有限公司 4-（硝基苯基）-3-吗啉酮的制备方法及利用其制备利伐沙班的方法
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
WO2015198259A1 (en) 2014-06-26 2015-12-30 Erregierre S.P.A. Process for the synthesis of rivaroxaban and intermediate for the production thereof
EP3169666B1 (en) 2014-07-15 2018-06-06 Grünenthal GmbH Substituted azaspiro(4.5)decane derivatives
TW201607923A (zh) 2014-07-15 2016-03-01 歌林達有限公司 被取代之氮螺環（４．５）癸烷衍生物
CN104086539A (zh) * 2014-07-17 2014-10-08 天津炜捷制药有限公司 一种利伐沙班的制备方法
WO2016030669A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 Cipla Limited Process for the preparation of rivaroxaban
NO2721243T3 (cs) 2014-10-01 2018-10-20
CN104356124A (zh) * 2014-10-30 2015-02-18 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其组合物和用途
CN104402876A (zh) * 2014-11-25 2015-03-11 沈阳药科大学 噁唑烷酮类化合物及其应用
CN104447728B (zh) * 2014-12-05 2017-01-04 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104447729A (zh) * 2014-12-05 2015-03-25 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104478869B (zh) * 2014-12-05 2017-04-12 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104478866B (zh) * 2014-12-05 2017-07-07 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104530029B (zh) * 2014-12-09 2017-04-12 广东东阳光药业有限公司 作为Xa因子抑制剂的杂环化合物及其使用方法和用途
CN104496978A (zh) * 2014-12-09 2015-04-08 广东东阳光药业有限公司 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途
CN104497008B (zh) * 2014-12-09 2016-11-16 广东东阳光药业有限公司 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途
CN104530030A (zh) * 2014-12-10 2015-04-22 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104530031A (zh) * 2014-12-10 2015-04-22 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104530080B (zh) * 2014-12-10 2017-01-11 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN105777734A (zh) * 2014-12-22 2016-07-20 常州方楠医药技术有限公司 一种利伐沙班中间体的合成方法
CN104557900A (zh) * 2014-12-23 2015-04-29 中国药科大学 噁唑烷酮类化合物及其制备方法与医药用途
CN105820161A (zh) * 2015-01-08 2016-08-03 常州方楠医药技术有限公司 一种利伐沙班中间体5-羟基甲基噁唑烷酮衍生物的合成方法
TR201501970A2 (en) 2015-02-19 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of dronedarone.
US10047081B2 (en) 2015-03-20 2018-08-14 Hoffman-La Roche Inc. BACE1 inhibitors
WO2016150937A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 Lonza Ltd Method for preparation of thiophenecarbonyl chlorides
CN104926807B (zh) * 2015-06-04 2017-10-31 沈阳药科大学 一种利伐沙班相关物质“二胺”及其合成方法
EP3310777B1 (en) 2015-06-19 2019-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles as factor xia inhibitors
KR20180033267A (ko) 2015-07-29 2018-04-02 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 비-방향족 P2' 기를 갖는 인자 XIa 신규 마크로사이클
ES2754599T3 (es) 2015-08-05 2020-04-20 Bristol Myers Squibb Co Nuevos inhibidores de FXIa derivados de glicina sustituidos
JP6410989B2 (ja) * 2015-11-04 2018-10-24 ロンザ・リミテッド 塩化オキサリルを用いたチオフェン−２−カルボニルクロリド類の調製方法
RS62797B1 (sr) 2016-02-23 2022-02-28 Morgandane Scientific Llc Postupak tretmana pacijenata zajedničkom primenom rivaroksabana i verapamila
WO2017151746A1 (en) 2016-03-02 2017-09-08 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles having factor xia inhibiting activity
WO2018001914A1 (en) 2016-06-28 2018-01-04 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical capsule composition of rivaroxaban
CN106588905A (zh) * 2016-12-13 2017-04-26 重庆英斯凯化工有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
US11034683B2 (en) 2017-01-04 2021-06-15 Unichem Laboratories Ltd Process for the preparation of rivaroxaban involving novel intermediate
CN107586291B (zh) * 2017-11-03 2019-08-20 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种利伐沙班代谢物5的合成方法
CN107857739A (zh) * 2017-11-14 2018-03-30 安徽华胜医药科技有限公司 一种氘代利伐沙班关键中间体及其制备方法
CN107857761A (zh) * 2017-11-14 2018-03-30 安徽华胜医药科技有限公司 一种氘代利伐沙班及其制备方法
CN108164519A (zh) * 2017-12-28 2018-06-15 江苏悦兴医药技术有限公司 利伐沙班工艺杂质的合成方法
EP3505160A1 (en) 2017-12-31 2019-07-03 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Preparation of a solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban and production thereof
HU231119B1 (hu) 2018-01-12 2020-11-30 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás 4-(4-aminofenil)morfolin-3-on előállítására
US10828310B2 (en) 2018-02-02 2020-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Reducing the risk of cardiovascular events
GB201807014D0 (en) 2018-04-30 2018-06-13 Univ Leeds Innovations Ltd Factor xlla inhibitors
CN108546265A (zh) * 2018-06-22 2018-09-18 苏州中联化学制药有限公司 一种利伐沙班中间体的合成方法
US10722486B2 (en) 2018-08-13 2020-07-28 Morgandane Scientific, LLC Method of treating patients with a factor Xa inhibitor, aspirin, and verapamil
CN110054621A (zh) * 2019-03-12 2019-07-26 浙江天宇药业股份有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
CN110615756A (zh) * 2019-06-28 2019-12-27 南京红杉生物科技有限公司 1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮及其合成方法和应用
US11608320B2 (en) 2020-02-02 2023-03-21 Kuwait University Oxazolidinone hydroxamic acid derivatives
CN111253383A (zh) * 2020-03-27 2020-06-09 南京国星生物技术研究院有限公司 一种利伐沙班的合成方法
CN112159402B (zh) * 2020-10-28 2022-04-05 南京法恩化学有限公司 一种利伐沙班的制备方法
GB202102575D0 (en) 2021-02-23 2021-04-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Fixed-dose pharmaceutical compositions
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
GB202107722D0 (en) 2021-05-28 2021-07-14 Lunac Therapeutics Ltd Factor XIIA Inhibitors
CN115260117B (zh) * 2022-08-09 2024-05-28 江苏法安德医药科技有限公司 一种4-(4-氨基苯基)***啉-3-酮的合成方法

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1035546B (de) 1955-02-16 1958-07-31 Max Ruf Torbegrenzung fuer Ballspiele
US2811555A (en) 1955-05-02 1957-10-29 Eastman Kodak Co Reduction of 2-nitroso-5-diethylaminotoluene
US3279880A (en) 1965-07-12 1966-10-18 Eastman Kodak Co Polyester textile material dyed with 1-hydroxy-4-n-p-(2'-pyrrolidonyl-1-) phenyl-amino anthraquinones
LU80081A1 (fr) 1977-08-26 1979-05-15 Delalande Sa Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4128654A (en) 1978-02-10 1978-12-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones
US4500519A (en) 1978-11-06 1985-02-19 Choay S.A. Mucopolysaccharides having biological properties, preparation and method of use
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
HU190072B (en) 1983-03-11 1986-08-28 Biogal Gyogyszergyar,Hu Process for production of medical preparatives with sinergetic influence
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
NZ206600A (en) 1983-05-11 1987-01-23 Alza Corp Osmotic drug delivery device
ES533097A0 (es) 1983-06-07 1985-08-01 Du Pont Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno.
ATE95176T1 (de) 1987-10-21 1993-10-15 Du Pont Merck Pharma Aminomethyl-oxo-oxazolidinyl-ethenylbenzenderivate, nuetzlich als antibakterielles mittel.
DE3822650A1 (de) 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5254577A (en) 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
KR100257418B1 (ko) 1991-11-01 2000-05-15 로렌스 티. 마이젠헬더 치환된 아릴-및 헤테로아릴-페닐옥사졸리디논
SK283420B6 (sk) 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
US5349045A (en) 1993-01-26 1994-09-20 United States Surgical Corporation Polymer derived from cyclic amide and medical devices manufactured therefrom
EP0623615B1 (de) 1993-05-01 1999-06-30 MERCK PATENT GmbH Substituierte 1-Phenyl-oxazolidin-2-on Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US5688792A (en) 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
DE4332384A1 (de) 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
JPH10513446A (ja) 1995-02-03 1998-12-22 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー ヘテロ芳香族環置換フェニルオキサゾリジノン抗微生物剤
HRP960159A2 (en) 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
DE19524765A1 (de) 1995-07-07 1997-01-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5968962A (en) 1995-09-01 1999-10-19 Pharmacia & Upjohn Company Phenyloxazolidinones having a C-C bond to 4-8 membered heterocyclic rings
ATE257829T1 (de) 1995-09-15 2004-01-15 Upjohn Co Aminoaryl oxazolidinone n-oxide
DE19601264A1 (de) 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone
DE19604223A1 (de) 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
HRP970049A2 (en) 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
GB9614238D0 (en) 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
RU2183128C2 (ru) 1996-07-15 2002-06-10 Санкио Компани Лимитед Фармацевтическая композиция
US6273913B1 (en) 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
NZ501412A (en) 1997-05-30 2001-11-30 Upjohn Co Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
CA2294293A1 (en) 1997-07-11 1999-01-21 Pharmacia & Upjohn Company Thiadiazolyl and oxadiazolyl phenyl oxazolidinone antibacterial agents
DE19730847A1 (de) 1997-07-18 1999-01-28 Bayer Ag Tricyclisch substituierte Oxazolidinone
GB9715894D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
DE19747261A1 (de) 1997-10-25 1999-04-29 Bayer Ag Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem
CA2303959A1 (en) 1997-11-12 1999-05-20 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions
US6083967A (en) 1997-12-05 2000-07-04 Pharmacia & Upjohn Company S-oxide and S,S-dioxide tetrahydrothiopyran phenyloxazolidinones
DE19755268A1 (de) 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
DE19802239A1 (de) 1998-01-22 1999-07-29 Bayer Ag Neue mit Bicyclen substituierte Oxazolidinone
US6239152B1 (en) 1998-01-23 2001-05-29 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
AU745425B2 (en) 1998-01-27 2002-03-21 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted oxoazaheterocyclyl factor Xa inhibitors
DE19805117A1 (de) 1998-02-09 1999-08-12 Bayer Ag Neue Oxazolidinone mit azolhaltigen Tricyclen
US20010029351A1 (en) 1998-04-16 2001-10-11 Robert Falotico Drug combinations and delivery devices for the prevention and treatment of vascular disease
AU746606B2 (en) 1998-05-18 2002-05-02 Pharmacia & Upjohn Company Enhancement of oxazolidinone antibacterial agents activity by using arginine derivatives
DE19842753A1 (de) 1998-09-18 2000-03-23 Bayer Ag Agitationsunabhängige pharmazeutische Retardzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6413981B1 (en) 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
PE20010851A1 (es) 1999-12-14 2001-08-17 Upjohn Co Esteres del acido benzoico de oxazolidinonas que tienen un substituyente hidroxiacetilpiperazina
MXPA02006233A (es) 1999-12-21 2002-12-05 Upjohn Co Oxazolidinonas que tienen un grupo funcional sulfoximina y su uso como agentes antimicrobianos.
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
EP1245573A1 (en) 1999-12-28 2002-10-02 Ajinomoto Co., Inc. Aspartame derivative crystals
DE10105989A1 (de) 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10110438A1 (de) 2001-03-05 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110747A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10110754A1 (de) 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115922A1 (de) 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115945A1 (de) 2001-03-30 2002-10-02 Bayer Ag Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10134481A1 (de) 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10152460A1 (de) 2001-10-24 2003-05-08 Bayer Ag Stents
DE10238113A1 (de) 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
US20030161882A1 (en) 2002-02-01 2003-08-28 Waterman Kenneth C. Osmotic delivery system
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004002044A1 (de) 2004-01-15 2005-08-04 Bayer Healthcare Ag Herstellverfahren
DE102004062475A1 (de) 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
NZ597997A (en) 2005-02-14 2013-10-25 Epitopix Llc Antibody compositions that bind polypeptides from staphylococcus aureus
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
PT1934208E (pt) 2005-10-04 2011-06-01 Bayer Schering Pharma Ag Nova forma polimorfa de 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3- oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2- tiofenocarboxamida
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
DE102005047558A1 (de) 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
DE102005048824A1 (de) 2005-10-10 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien
KR101378695B1 (ko) * 2007-04-18 2014-03-31 삼성전자주식회사 통신 시스템에서의 훈련 시퀀스 코드 생성 방법 및 장치

Also Published As

Publication number Publication date
LU91497I9 (cs) 2019-01-02
TWI277615B (de) 2007-04-01
EE05169B1 (et) 2009-06-15
EP1526132A3 (de) 2005-08-31
US20060258724A1 (en) 2006-11-16
GT200000216A (es) 2002-06-12
HU226522B1 (en) 2009-03-30
KR20070044075A (ko) 2007-04-26
PT1261606E (pt) 2005-07-29
LTC1261606I2 (lt) 2021-05-10
DE19962924A1 (de) 2001-07-05
BG106825A (en) 2003-02-28
HRP20020617A2 (en) 2004-12-31
US7576111B2 (en) 2009-08-18
EP1526132A2 (de) 2005-04-27
HRP20060251B1 (hr) 2016-08-12
NO20070981L (no) 2002-08-14
IL205242A (en) 2011-12-29
CN1900074B (zh) 2012-07-11
CO5251440A1 (es) 2003-02-28
CN1434822A (zh) 2003-08-06
CY2008019I2 (el) 2009-11-04
PL200413B1 (pl) 2009-01-30
ZA200204188B (en) 2003-05-27
NL300370I1 (nl) 2009-02-02
PT1526132E (pt) 2014-04-15
SI1526132T1 (sl) 2014-07-31
US20100137274A1 (en) 2010-06-03
HK1057556A1 (en) 2004-04-08
UY34152A (es) 2013-02-28
DK1261606T3 (da) 2005-05-09
NO2021009I1 (no) 2021-02-25
MXPA02006241A (es) 2003-01-28
US7585860B2 (en) 2009-09-08
SK9082002A3 (en) 2003-04-01
ES2237497T3 (es) 2005-08-01
DE122009000014I1 (de) 2009-11-05
RU2297415C2 (ru) 2007-04-20
HUP0203902A3 (en) 2003-07-28
ATE289605T1 (de) 2005-03-15
CA2396561C (en) 2008-10-14
FR08C0051I1 (cs) 2008-10-17
TWI226330B (en) 2005-01-11
CU23208A3 (es) 2007-06-20
HRP20060251A2 (en) 2006-12-31
JP2003519141A (ja) 2003-06-17
HK1103235A1 (en) 2007-12-14
LU91497I2 (fr) 2009-01-19
EP1526132B1 (de) 2014-03-12
LTPA2008018I1 (lt) 2021-04-12
TR200401314T2 (tr) 2004-08-23
JP4143297B2 (ja) 2008-09-03
HN2000000267A (es) 2001-06-13
CN1772751A (zh) 2006-05-17
NO2009001I1 (no) 2009-02-02
DOP2000000114A (es) 2002-07-15
US20130316999A1 (en) 2013-11-28
US8530505B2 (en) 2013-09-10
US7592339B2 (en) 2009-09-22
EE200200341A (et) 2003-10-15
PL355665A1 (en) 2004-05-04
WO2001047919A9 (de) 2002-12-19
TW200422299A (en) 2004-11-01
US8822458B2 (en) 2014-09-02
MY140488A (en) 2009-12-31
NO20023043L (no) 2002-08-14
ES2457021T3 (es) 2014-04-24
CY1115117T1 (el) 2016-12-14
UA73339C2 (en) 2005-07-15
BE2008C046I2 (cs) 2019-12-16
DE50009607D1 (de) 2005-03-31
NO20023043D0 (no) 2002-06-21
AU2004218729A1 (en) 2004-11-04
CY2008019I1 (el) 2009-11-04
CN1900074A (zh) 2007-01-24
DK1526132T3 (da) 2014-06-16
MA25646A1 (fr) 2002-12-31
US20080200674A1 (en) 2008-08-21
RU2002120456A (ru) 2004-01-10
CN1262551C (zh) 2006-07-05
JP5190173B2 (ja) 2013-04-24
US20030153610A1 (en) 2003-08-14
BG65683B1 (bg) 2009-06-30
AR032436A1 (es) 2003-11-12
AU775126B2 (en) 2004-07-15
SK287272B6 (sk) 2010-05-07
CA2396561A1 (en) 2001-07-05
NZ537058A (en) 2006-04-28
WO2001047919A1 (de) 2001-07-05
CU23423B7 (es) 2009-09-08
KR20020067569A (ko) 2002-08-22
US20130005701A1 (en) 2013-01-03
PL201121B1 (pl) 2009-03-31
HK1092140A1 (en) 2007-02-02
BR0017050A (pt) 2002-11-05
EP1261606A1 (de) 2002-12-04
HUP0203902A2 (hu) 2003-03-28
TR200201636T2 (tr) 2002-10-21
AU2841401A (en) 2001-07-09
EP1261606B1 (de) 2005-02-23
KR20070094672A (ko) 2007-09-20
CZ301432B6 (cs) 2010-03-03
FR08C0051I2 (fr) 2009-12-18
CN100549008C (zh) 2009-10-14
US20080090815A1 (en) 2008-04-17
US8129378B2 (en) 2012-03-06
NZ519730A (en) 2005-02-25
JP2005068164A (ja) 2005-03-17
IL149896A0 (en) 2002-11-10
HRP20020617B1 (en) 2006-09-30
US7157456B2 (en) 2007-01-02
SG130939A1 (en) 2007-04-26
SI1261606T1 (cs) 2005-08-31
AU775126C (en) 2005-09-01
PE20010963A1 (es) 2001-11-10
SV2002000245A (es) 2002-01-15
NO2009001I2 (cs) 2010-05-11
BR0017050B1 (pt) 2012-06-12
KR100804932B1 (ko) 2008-02-20
DOP2008000001A (es) 2010-01-15
NL300370I2 (nl) 2009-05-06
NO323699B1 (no) 2007-06-25
US20150166568A1 (en) 2015-06-18
IL205242A0 (en) 2011-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20022202A3 (cs) Substituované oxazolidinony, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich pouľití v oblasti sráľení krve
CZ20033451A3 (en) Substituted oxazolidinones for combinational therapy
CA2624963A1 (en) Microangiopathy treatment and prevention
US20080306070A1 (en) Combination Therapy Comprising Substituted Oxazolidinones for the Prevention and Treatment of Cerebral Circulatory Disorders
AU2004202422B2 (en) Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20240402